Definición.

- Son productos naturales, sintéticos o semisintéticos que actúan sobre bacterias selectivas sin hacer daño en lo posible al huésped. Son de origen:Natural, cuando provienen de bacterias, hongos, etc. Semisintéticos, tienen la estructura de los naturales pero modificado uno que otro radical por la tecnología. Sintéticos, tienen estructuras similares a la estructura de los antibióticos naturales pero realizados por completo con la tecnología. Se expresan en mg o UI (Unidades Internacionales):La UI, se entiende como la cantidad de antibiótico necesaria para inhibir una cepa de microorganismos en una determinada cantidad de medio de cultivo (generalmente en 50ml). 1mg 1mg 1mg 1mg Penicilina G Penicilina G Penicilina G Penicilina G sódica potásica procaínica → → → 1667UI 1595UI 1009UI 1211UI

benzatínica →

Clasificación. Por su espectro de acción.  De acuerdo al tipo de acción.  De acuerdo al mecanismo de acción.  De acuerdo a su carga eléctrica
 Clasificación química.

CLASIFICACIÓN.  POR SU ESPECTRO DE ACCIÓN. Rango de bacterias susceptibles al antibiótico. Acción sobre los hongos. RANGO DE BACTERIAS SUCEPTIBLES AL ANTIBIÓTICO. Amplio Espectro Tetraciclinas. Aminoglicósidos. Amoxicilina. Espectro Medio Gram + y Gram – Cefalosporinas. Ampicilina. Cloranfenicol. Alta acción sobre Gram + Baja acción sobre Gram Penicilina G. Fenoxialquilpenicilinas Espectro Corto De acción únicamente sobre Gram +; o De acción únicamente sobre Gram Polipéptidos. Cefalosporinas de última generación. ACCIÓN SOBRE LOS HONGOS. Polienos Griseofulvinas Macrólidos

 DE ACUERDO AL TIPO DE ACCIÓN. Actividad Bacteriostática Inhiben el crecimiento bacteriano y permiten que las defensas del huésped actúen. Cloranfenicol. Tetraciclinas. Macrólidos. Pseudomacrólidos. Actividad Bactericida. Producen la lisis u destrucción de bacterias Cefalosporinas Penicilinas Aminoglicósidos  DE ACUERDO AL MECANISMO DE ACCIÓN. Inhibe la formación de la pared bacteriana Actúan en la síntesis de Mucopéptidos y la cadena de Peptidoglicanos que da la rigidez de la bacteria. Bactericidas Penicilinas Amplio Bactericida

Cefalosporinas Amplio Bactericida Alteran la permeabilidad de la membrana celular Producen la pérdida de nutrientes y por ende la muerte bacteriana Polipéptidos Bajo (Gram-) Bactericida

Inhiben la síntesis de proteínas Actúan sobre una subunidad de los ribosomas 75s, 30s, 50s Bacteriostáticos Tetraciclina Cloranfenicol Amplio Amplio Bacteriostático Bacteriostático

Actúan sobre el ADN girasa o topoisomerasa encargada del enrollamiento del ADN. Quinolonas Corto (Gram -) Bacteriostático

 DE ACUERDO A SU CARGA ELÉCTRICA Hay antibióticos de carácter ácido, básico y anfótero Carácter ácido Penicilinas Cefalosporinas Ácido nalidíxico Carácter básico Macrólidos Aminoglicósidos Carácter Anfotérico Sulfas

 CLASIFICACIÓN QUÍMICA.
 β - Lactámicos

Ácido lábiles.

Penicilinas

Espectro ½

Ácido resistentes. Penicilinasa resistente.

Absorbibles

Cefalosporinas

Absorción

No absorbibles Primera Generación Segunda Generación

Generaciones

Tercera Generación Cuarta Generación

Carbapentenos Monobactamas
 Antibióticos con Estructura de ácido aminado.

Cloranfenicol Tianfenicol
 Tetraciclinas.

Tetraciclinas Hidoxitetroxiciclinas Oxitetroxicilinas Mimociclinas Doxicicllinas Rolitetraciclinas  Macrólidos Macrólidos propiamente dichos Eritromicina Claritromicina Azitromincina Pseudomacrólidos Clindamicina Lincomicina Rifamicinas Rifamicina Rifampicina

 Aminoglicósidos.

Otoxicidad

Gentamicina Kanamicina Amicacina Tobramicina

Falta del equilibrio Neomicina Sisomicina
 Quinolonas.

Primera Generación.- ácido nalidíxico, ácido pipemídico Segunda Generación.- norfloxacina, ciprofloxacina Tercera Generación.- levofloxacina, ofloxacina, enrofloxacina.
 Polipéptidos.

Polimixina Colistin
 Polienos.

Nistatina Anfotencina Griseofulvinas

O CH C NH2 NH O N

S

CH3 CH3 COOH

PENICILINA

R

ANILLO β- LACTÁMICO S CH3 NH CH3

BASE DE CADA COMPUESTO 6-α-penicilámico PENICILINAS

O
R2 NH O

N
S N

COOCH3
CH3 R1

7- α- cefalosporámico CEFALOSPORINAS

COO-

H2N N

H CH3 SO 3R2
Monobactámicas MONNOBACTAMAS

O

R

NH O N

Carbapenámicos CARBAPÉNICOS

COO-

PENICILINAS Descubierta por Fleming 1928 1938 Fleming Hongo Penicilliium Penicilina Obtención de la Penicilina P. notatum Chain Flory P. crisogenum Por alteración genética. (Penicillium crisógenum, más potente) 1941 VÍA ORAL 1954 1959 Stafilococo 1960 1980 Se obtiene Carbenicilina Inhibición de β-lactamasas Penicilina p' Pseudomona Ácido clavulánico. RESISTENCIA Se obtiene Fenoxialquilpenicilinas Se obtiene Meticilina Penicilina U Penicilina para Estudios clínicos Mayor producción

Características.- Si no hay alergia de por medio son los antibióticos más tolerados. El antibiótico ideal debería contener las siguientes características. ♣ Que sean estables a pH ácido, básico, ante β-lactamasas. ♣ Que sean de amplio espectro. ♣ Que sea estables en solución; no sólo de 7 a 10 días. ♣ Que no de efectos tóxicos. ♣ No efectos de hipersensibilización. ♣ Que no generen resistencia. En la actualidad los avances alcanzados han sido:
♣ No se degradan frente a las β-lactamas

♣ Son de amplio espectro ♣ Son estables a pH ácido y básico El resto de los objetivos aún no se han llegado a realizar sin embargo se sigue investigando. Se recomienda que todos los preparados de 1mg de penicilina no debe tener menos de 500UI. Clasificación. Naturales Derivados de la penicilina G (de depósito) Derivados de la penicilina G (Procaínica, benzatínica, clemizol) Semisintéticos Ácido Resistente Fenoxialquilpenicilinas Fenoximetilpenicilina (Penicilina V) Fenoxietilpenicilina Feniticilina Penicilinasas Resistentes Vía Oral (Estable a pH ácido) Intra Venosa Nueva Oxaciclina Cloxaciclina Dicloxaciclina Meticilina Nafticilina

Amplio espectro.- Penicilinas lábiles Ampicilina Amoxicilina Carbenicilina
Bacampicilina Profármacos Pivampicilina

NATURALES O CH2 C NH O N

S

CH3 CH3 COOR

Penicilina G o Bencilpenicilina Obtenida a partir del Penicillium crisógenum, Penicillium notatum. ♣ Espectro corto o medio sobre Gram+ Espectro corto o ligeramente Gram♣ Su tiempo de acción es CORTO de 3 a 4 horas ♣ Inestable frente a pH ácido y pH básico ♣ Degradado por la enzima Penicilasa ♣ El COOR debe estar sustituido por un R nunca libre, formando sales de sodio o potasio que son hidrosolubles, su tiempo de acción corta. ♣ Por vía oral la absorción disminuye por ser inestable a pH ácido ♣ Para mejorar sus cualidades se obtiene derivados estables a pH ácido fenoxialquilpenicilina o se administran con el estómago vacío 2 a 3horas después de las comidas.

♣ SALES DE DEPÓSITO O SALES INSOLUBLES Se obtienen al sustituir del R del COOR por bases orgánicas que liberan el principio activo lentamente prolongando el tiempo de acción. Penicilina G Benzatínica Penicilina G Procaínica Penicilina G Clemizol
O CH2 C NH O N

Bencetacil® Servipen® Megacilina®

S

CH3 CH3 COO-

Penicilina G Benzatínica
CH2 NH2
+

CH2

CH2 NH2

+

CH2

Penicilina G Procaínica
O Et 2 NH
+

CH2

CH2 O

C

NH2

Penicilina G Clemizol
N¨ CH2 HN N CH2
+

Cl

SEMISINTÉTICO  Ácido Resistente.- Espectro ½ Las Fenoxialquilpenicilinas se obtienen a partir del 6APA Fenoxilaquilpenicilina ↑ 6-APA ↑ Bencilpenicilamilasa
O R C NH O N

S

CH3 CH3 COOH

Bencilpenicilamilasa

S H2N O N

O

CH3 CH3 COOH

+R

S NH O N

R2

C

CH3 CH3 COOH

S in t é t ic o

6- APA ♣ Influye en la solubilidad. ♣ Influye en el espectro de acción. ♣ Influye en las características farmacocinéticas.
♣ Espectro medio.

♣ Ácido resistente. Las penicilinas naturales a pH ácido sufren una transposición ácida (anillo βlactámico) produce un reordenamiento genera el ácido penílico (inactivo farmacológicamente).

S R C O NH O O O H3C C HN N N

CH3 CH3 COOR

S

CH3 CH3 COOR

Oxasolina anillo.

HOOC N R

S

CH3 CH3 COOR

Imidazol anillo Ácido penílico

Para evitar la formación del ácido penílico se ingresan grupos atrayentes de electrones en la cadena lateral:
X R H N O O N S CH3 CH3 COOR

Se genera la protonación pero no se da el ataque nucleofílico por lo que se forma el ácido penílico

Fenoxialquilpenicilina. Fenoximetilpenicilina. Penicilina V. Feniticilina. Propicilina. PENICILINA V
H O CH 2 N O O N S CH3 CH3 COOR

atre electrones

Espectro 1/2. Penicilinasa lábil.

Resistente a pH ácido.

Se degrada a pH básico.

Útil para administrar por vía oral.

 Penicilinasas Resistentes.- Espectro ½ Las bacterias pueden generar resistencia por diferentes mecanismos. Los mecanismos de resistencia bacteriana descritos contra los ß-lactámicos son básicamente cuatro: ♣ Producción de β-lactamasas: enzimas que inactivan el antibiótico.
♣ Modificación

del

sitio

blanco de

del las

antibiótico: (PLP). ♣ Cambio capacidad en

modificación

proteínas de unión con la penicilina las porinas de la para

membrana externa: disminución de la del medicamento penetrar a través de la membrana y alcanzar las PLP. ♣ Eflujo: impedimento de la entrada o expulsión del antibiótico del interior celular Formas de proteger la cadena: 1. Inducción de Grupos voluminosos en la cadena lateral
OCH3 O CH2 C OCH3 NH O N S CH3 CH3 COO-

2,6-dimetoxifenilo No Vía Oral

donador de e le c tr o n e s
♣ Protege de la destrucción de la β-lactamasa.

♣ Es destruido a pH ácido

♣ Menor afinidad a las transpeptidasas; preseta menor actividad que la Penicilina G. ♣ No es atacada por las β-lactamasas. 2. Introducción de un grupo voluminoso (isoxasole) Sustituyentes atrayente de electrones. Ácido resistente.
Vía Oral Vía Endovenosa

Oxacilina Cloxacilina Dicloxacilina
R1

Flucoxacilina

O CH2 C N CH3 NH2

R2

O

Oxacilina Cloxacilin a Dicloxacili na

R1 H Cl Cl

R2 H H Cl

♣ Los halógenos flúor y cloro son ácido resistentes. ♣ Propiedades farmacocinéticas; la absorción se incrementa en este

sentido. ♣ La que tiene flúor tiene menor afinidad por las proteínas por lo que habrá mayor acción farmacológica.  Penicilinas de amplio espectro. β - lactamasas lábiles El espectro de acción se amplía por introducción de un grupo polar o iónico del tipo amino o carboxílico. Fármac o Ampicilina Amoxicilina Carbenicilina Profármaco Bacampicilina Pivampicilina

S R1 C O NH O N

CH3 CH3 COOR2

CH+ NH3

Ampicilina

VÍA ORAL

HO

CH+ NH3

Amoxicilina

VÍA ORAL NO POR VÍA ORAL

CHCOO-

Carbenicilina

AMPICILINA ♣ Se administra por vía oral. ♣ El grupo amino permite aumentar el espectro
♣ Es un compuesto ácido resistente, en posición α es aceptor de

electrones. ♣ Interactúa con alimentos puede reducir su absorción reduciendo el efecto en un 25,30 hasta un 40%. AMOXICILINA ♣ Se administra por vía oral.
♣ Se obtiene concentraciones plasmáticas efectivas hasta 2,5 veces

mayores que con la ampicilina. ♣ La dosis de administración es menor, cada 8horas. ♣ Es β- lactamasa lábil. ♣ No se ve influenciado por la ingesta de alimentos, así que su absorción es independiente a este factor. CARBENICILINA
♣ No se administra por vía oral; ya que se descarboxila pasando de

carbenicilina a penicilina G que es ácido lábil.

♣ Es un derivado fenilmalónico. ♣ Tiene acción sobre la pseudomona. ♣ Es efectivo frente a gérmenes Gram-.
♣ No es efectivo frente a bacterias Gram + por ser altamente polar.

Propiedades de las penicilinas. Tiene en su estructura el anillo β- lactámico. Estas penicilinas se sintentizan a partir del 6-APA
S N
4-tiolaza bicicloheptano

S N O
Penano

S N O

CH3 CH3 COOH

Ácido penámico

O R1 C NH O N

S

CH3 CH3 COOR 2

H2N N

S

CH3 CH3

O

COOH

Penicilina

6-APA

Las penicilinas se presentan como polvo cristalino que dependiendo del tipo de sal son solubles en el agua como las de sodio y potasio. Son ácidos más fuertes de pKa que varía dependiendo del sustituyente. Penicilina G Ampicilina 2,64 7,4
O R1 C NH O N Penicilina S CH3 CH3 COOR 2

R1.-

Resistencia a la Penicilinasa. El espectro de acción es medio, amplio. Ligeramente afecta en la solubilidad que se relaciona con la absorción.

R2.-

Sólo es responsable de la solubilidad y del tiempo de acción.

El grupo COOH no debe estar libre para que el principio activo tenga una buena absorción por vía oral. VI (vía intravenosa), forma sales de sodio y potasio

VO (vía oral), por tiempo de acción Son degradados en presencia de enzimas y en presencia de grupos amino. Los compuestos de degradación son inactivos y producen efectos tóxicos y adversos. EN pH BÁSICO.- En presencia de etanol y Penicilinasa; se reordena el anillo βlactámico.
O R1 C NH O N Penicilina S CH3 CH3 COOR 2 -CO2 O R1 C NH O N S CH3 CH3 COOR 2

Ácido penilóico.

EN pH ÁCIDO.- En presencia de cloruro de mercurio; se reordena en un principio se rompe el anillo β-lactámico y el anillo tiazolínico.
O R1 C NH O N S HS

CH3 CH3 COOR2

O

CH3 CH3

H+ HgCl

R1 C

NH HC CHO COOH

+

H2N

COOR2

Penicilina

P e n ic ila m in a

Penicilamina; es agente quelante de metales pesados se usa en intoxicaciones y se usa en el tratamiento de la artritis reumatoidea. EN PRESENCIA DE AMINAS.- Es el responsable de la reacción adversa, es decir, alérgico. Provocando un shock anafiláctico.
COOR1 O R1 C NH O N S CH3 CH3 COOR2 NH S HN NH R" CH3 CH3 COOR2

R" - N H

2

CH O

Penicilina

Las Cefalosporinas también generan alergia, pero tienen impedimento estérico. Se puede cambiar con una quinolona.

La principal causa de RESISTENCIA es la Penicilinasa para bloquear esta resistencia hay dos formas: 1. Con el grupo isoxasole, genera impedimento estérico Dicloxacilina Flucoxacilina Cloxacilina Oxaciclina Meticilina Fenoxialquilpenicilina → → → → más resistente. también es ácido-resistente (VO) también es ácido-resistente (VO) también es ácido-resistente (VO) → → es ácido-lábil (IV) no genera casi nada de resistencia.

2. Con inhibidores de las β-lactamasas a. Ácido clavulánico b. Sulfactama c. Tazobactamas Tienen estructuras similares a las penicilinas pero como agente antibacteriano tienen acción muy débil. No actúan sobre la transpeptidasa, no impiden el entrecruzamiento. Se unen a la Penicilinasa y evita que le destruya a la penicilina.
O N CH3 O S N O CH3 CH3 COO-

Inhibidores suicidas.

O

COO-

O

Á c id o c la v u lá n ic o

S u lfo n a d e l á c id o c in á m ic o .

Ácido Clavulánico.- Se obtiene del Clavunigerus. A diferencia de la penicilina presenta tres cambios: No hay cadena lateral. En lugar de azufre está el oxígeno En lugar de ambos grupos metilo en el anillo hay una cadena alquílica Tiene ligera acción sobre Neisseria pero si se combina con Amoxicilina, ampicilina o piperacilina se incrementa la acción de estos compuestos sobre

bacterias Gram- productoras de β-lactamasas; siendo más activas frente a Stafilococo, Gonococo, Streptococo y E. coli. Sulbactama.- Derivado del ácido penicilámico de la que se ha formado la SULFONA. Se la relaciona ampicilina en diferentes proporciones: Ampicilina + Sulfactam (2:1) 250:375; 125:375

Pero hay un compuesto en el que se une la ampicilina con el sulfactam formando un éster llamado Sultamicina (Unasyn®). Al administrar ciertos tipos de penicilinas pueden presentar baja absorción o dificultad para admnistrar por alguna vía; por lo que se usan PROFÁRMACOS: Penicilina; baja absorción en presencia de alimentos. Carbenicilina; ácido lábil, no se administra vía oral. Ampicilina.- Se forman ésteres.
O C NH O N

S

CH3 CH3 COOR2

Ampicilina
O H2C O CH3
-

Pivampicilina

C CH3

Bu

Ftampicilina

O CH3 CH3
+

Bacampicilina

HC CH3

O

CO2

Et

OH

Carbenicilina.- El radical R forma el éster con el grupo COO-; de la cadena lateral.

S HO CH COONH O N

CH3 CH3 COOR2

Carbenicilina

Carfenicilina

H3C

H3C

Carindacilina

Piperacilina.- Es un compuesto fenílico con unión amídica a partir del grupo amino de la ampicilina. Es muy usada a nivel hospitalario. su forma farmacéutica puede ser en inyectables u orales.
O H5 C 6 CH NH NH O N S CH3 CH3 COOR2

O O O

CO

Combina su espectro de acción de la ampicilina y de la carbenicilina. Efectos Adversos. Son los antibióticos que tienen menos efectos tóxicos a excepción del efecto que puede tener en personas alérgicas: Prurito, rash, edema, hinchazón hasta un shock anafiláctico y finalmente la muerte. También puede confundirse con el síndrome de Steven Johnson

Síndrome de Steven Johnson.- formación de vesículas sangrantes que se forman a nivel de las mucosas, conjuntiva y genital, la sintomatología es similar a una quemadura en la que se despelleja la piel. Las personas que presentan alergia representan al 0,7 al 10% pero las alergias se ven creciendo por el abuso de los fármacos que generan una HIPERSENSIBILIZACIÓN. Es independiente de la dosis, con una gota inyectable o tableta se presenta el efecto. A la segunda dosis en el tratamiento, en la primera no porque no creó anticuerpos en fases anteriores. El shock anafiláctico, se genera por vía intravenosa de forma inmediata puede demorarse la reacción hasta 30minutos luego de la exposición; por vía oral el paciente se hincha hasta que se absorba por completo finalmente sufre un cierre de la glotis, muriendo por asfixia o por el shock anafiláctico. La reacción adversa se da por la formación de un complejo entre el hapteno y un componente del huésped. Hapteno, producto de degradación del metabolito. Componente del huésped, proteína, aminiácidos. La penicilina reacciona con la lisina (hapteno-lisina), que actúa como antígeno, generando anticuerpos, responsables de la hipersensibilización. Aspecto analítico. IDENTIFICACIÓN ♣ Ácido cromotrópicoen medio ácido produce una gama de colores.

♣ Espectro IR→UV (previo tratamiento)
♣ Penicilina G-procaínica, con cualquier reactivo para alcaloides.

VALORACIÓN ♣ Química; estos no determinan la potencia del antibiótico, pero determinan la presencia o no del antibiótico y su concentración ♣ Microbiológica; éstos determinan la presencia del antibiótico y si es activo terapéuticamente. ♣ Métodos químicos
o

Método Yodométrico; se basa en la rotura del anillo β-lactámico por una base como el NaOH dando el ácido peniloico, reacciona con I2 y el I2 no reaccionado se valora con tiosulfato usando almidón como indicador.

o

Método Espectrofotométrico; se basa en la absorción de la radiación de una determinada longitud de onda por parte del compuesto. A la sustancia se somete a un tratamiento con solución buffer (CuSO4 pH=5,2 o HCl) y se forma el ácido penílico. Y este es el compuesto que absorbe en el equipo de UV.

o

Hidroxilamina; es un método largo, consiste en medir la intensidad de color que se forma al reaccionar la penicilina con hidroxilamina en medio básico formando el derivado hidroxámico de la penicilina y éste al reaccionar con FeCl3 se determina en el visible unb compuesto así:

o

Método ácido-base; consiste en añadir un exceso de NaOH rompiendo el anillo β-lactámico y se valora con HCl, el exceso de NaOH con fenolftaleína.

4mL NaOH 0,1N valora: 43,59mg cloxacilina sódica

42,04mg 40,14mg

meticilina sódica oxacilina sódica

Limitante.- El tiempo de desarrollo es de 24h para poder realizar la lectura y se aplica a todos los microorganismos aerobios .

CEFALOSPORINAS Químicamente están formados por 2 anillos el β-lactámico y el dihidrotiazínico.
O R1 O N N COOH S CH3

CH2OAc

Los sustituyentes en R1 yR2 son más grandes, lo que confiere ciertas propiedades farmacocinéticas. La primera cefalosporina, se obtuvo a partir de Cefalosporium, acromonium en 1945 por el científico italiano Giuseppe Brotzu. Él notó que estas cepas producían una sustancia eficaz contra la salmonella, la causa de fiebre tifoidea. La estructura química de las cefalosporinas deriva del ácido-7-cefalosporánico que, de la misma forma que la penicilina, tiene un anillo beta-lactámico, y, además, un anillo dihidrotiazínico. Obtención del 7-ACA
HOOC CH NH2 O COOH
PCl5

(CH 2) 3

NH N

S

CH 2OAc

H2N N O

S

CH 2OAc COOH

La base es el Cefamo
H2N N O COOH S H2N N CH2OAc O COOH S H2N N CH2 OAc O COOH S

CH2 OAc

Cefamo

Ácido cefalosporámico

7-ACA

Es resistente a las β-lactamasas porque tiene sustituyentes grandes pero es lábil a la cefalosporinasa producida por gérmenes GRAMLas primeras Cefalosporinas no eran ácido resistentes por lo que no se podían administrar por vía oral. Clasificación. 1. Por su absorción Absorbibles.- se administran por vía oral. No absorbibles.- Se administran por vía parenteral. ABSORBIBLES Cefalexina Cefradina Cefaloglicina Cefamandol Cefador NO ABSORBIBLES Cefalotina Cefaloridina Céfalo Cefanolina Cefuroxima Ceftriaxona

2. Por generaciones

El núcleo de la cefalosporina se puede modificar para ganar diversas características. Las cefalosporinas son agrupadas en las "generaciones" por sus características antimicrobianas. Las primeras cefalosporinas fueron agrupadas en la "primera generación" mientras que más adelante, espectro cefalosporinas de espectro extendido fueron clasificadas como cefalosporinas de la segunda generación. Sin embargo las primeras generaciones de cefalosporinas tienen mayor espectro de acción ante estafilococo y estreptococo que las generaciones más recientes. Cefalosporinas de primera generación: Actúan sobre flora grampositiva como Estreptococos spp., Staphylococcus spp. (incluyendo S.aureus) pero no contra Enteroccus spp. y contra bacilos gramnegativos como E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis. Cefadroxilo Cefalexina Cefalotina Cefazolina

Cefalosporinas de segunda generación: Mantienen la actividad contra gram positivos y mejor actividad contra Enterobacteriaceae, H. influenzae y catarrhalis. Cefaclor Cefuroxima Cefonicida Cefotetan Cefoxitina Cefamandol M.

Cefalosporinas de tercera generación: Tienen mayor actividad contra gram negativos que contra gram positivos. La única que mantiene actividad anti-gram positivos es la cefotaxima. Ceftriaxona Ceftizoxime Ceftazidima Cefdinir Cefixima Cefotaxima

Cefalosporinas de cuarta generación: Estable frente a ß-lactamasas. Actúan sobre cocos gram positivos S.aureus resistente a meticilina) y sobre enterobacterias. Cefpirome Cefepime Cefecot

Estructura.
R1 O C N N O CH3 S

R2

Primera Generación

R1
CH2 S
N C CH2
-

R2
O
-

H 2C

O

C O

CH3

Cefalotima

acetoximetil
H 2C O C CH3

Cefacetrilo

Vía Parenteral

N

S

CH2

-

O H 2C O C CH3

Cefapirina

Segunda Generación

R1
-H2C N
+

R2 Cefalindima

S CHNH2

CH3-

Cefalexina

CH-

Cl-

Cefaclor

Vía Oral

NH2

R1 Tercera Generación
CO HN OCH3 H 2C

R2
O O C NH2

Cefuroxima

carbamoilmetilo
H H3C N N O

H2N S N CHN OCH3 -H2CS

Ceftriaxona
N H O

Características. Son compuestos β-lactámicos, estables a la temperatura y humedad en donde a nivel del anillo dihidrotiazínico tiene varios sustituyentes. Las cefalosporinas tienen el grupoacetoximetil, metil piperidínico o grupos pequeños no polares como un grupo OH (hidroxilo), Cl (cloro). La sustitución en R2 influye en el espectro de acción Gram+ o Gram -. Influye en la resistencia a las β-lactamasas. La sustitución en R1 y R2 se refiere a la estabilidad frente a las β-lactamasas. La primera cefalosporina semisintética fue la Cefalotima, debido a que tiene un grupo acetoximetil es atacada por las estearasas del suero formando un

alcohol; el alcohol formado reacciona con el carboxílico formando una lactona que es INACTIVO farmacológicamente.
O NH S O COOH N O CH 2 O C CH3

S

Estearasa
O NH S O COOH N CH 2OH S

O NH S O N

S O O COOH

Lactona

Este hidroximetil derivado se elimina rápidamente del sistema debido a que su tiempo de vida media es corto. Para que se pueda administrar por vía oral hay que introducir un grupo residuo de fenilglicina. R1: fenilglicina R2:
-CH2-

CHNH2

Si se reemplaza en R2 con un grupo Cl; en gram – da lugar a los de segunda generación.

Para mejorar la estabilidad frente a estearasas se sustituye el grupo acidoximetil por el grupo carbamoilmetilo que evita la formación de la lactona, inactiva farmacológicamente. La cefuroxima de tercera generación presenta mayor resistencia frente a βlactamasas y mayor acción sobre bacterias Gram- y Gram+ Para que no se destruyan frente a las β-lactamasas se puede: Ingresar un grupo isixasole Combinar con ácido clavulánico Combinar con sulfactam Ingresar grupos metoxílicos en la cadena lateral que producen impedimento estérico e impide la formación de la lactona.
O NH S O N COOH

S O CH2 O C NH2

C a rb a m o il m e tílic o

Cefamicina (natural)

Una cefalosporina semisintética a partir de esta es la cefoxitina (cefalosporina de segunda generación).
O NH S N O COOH OMe

S O CH2 O C NH2

C e fo x itin a

Las Cefalosporinas son BACTERICIDAS, es decir, que inhiben la síntesis de la pared bacteriana. No producen una reacción alérgica a la penicilina.

Ocasionalmente puede generar efectos nefrotóxicos (daño a nivel renal), hay que evitar la asociación con otros compuestos que tengan esta nefrotoxicidad como los Aminoglicósidos. Son inestables a pH ácido, pH básico y en solución. Aspecto analítico. Identificación y valoración; se usa el mismo procedimiento que para las penicilinas. Análisis microbiológico: Gérmen de prueba: Estafilococo aureus Método: cilindro-placa

CLORANFENICOL Se lo obtiene en forma natural del Streptomicis venezuelae, por la Park Davis. Actualmente se obtiene por síntesis. Relación estructura-acción farmacológica
♣ El grupo NO2 en posición para (-p) es importante si se cambia la posición

en orto(-o) o meta(-m) no se modifica su acción; pero sí se reduce a grupo amino o desaparece como consecuencia el compuesto se inactiva.
♣ El grupo –CH2OH alcohol primario debe estar libre para tener acción

farmacológica si está bloqueado se inactiva. Palmitato de Cloranfenicol Succinato de Cloranfenicol Son inactivos invitro pero activos invivo ♣ La ruptura de la unión amídica por acción enzimática inactiva al compuesto ♣ El –Cl puede ser sustituido por isósteros sin que se modifique su acción farmacológica. Propiedades Físicas.
O HN NO2 C CHCl2

HC CH CH2OH OH

Cloranfenicol

♣ Baja solubilidad en agua por ello se forman suspensiones. ♣ Soluble en etanol y acetona ♣ Insoluble en éter y cloroformo ♣ Es un compuesto amargo
♣ Acción farmacológica es el D- (dextro) el L- (levo), es inactivo.

♣ Es polimórfico dependiendo del solvente 4 formas cristalinas y sólo 1 es activa farmacológicamente.
♣ Es termo resistente, soporta altas temperaturas por lo que se puede

esterilizar por autoclave. ♣ Es estable en un rango de pH de 0,5 a 9,57 ♣ Es atacado por enzimas acetilasas bacterianas, las mismas que rompen la unión amídica e inactivan al compuesto.
O HN NO2 HC CH OH C CHCl2

Acetilasas
NO2

NH2 HC CH CH2OH OH

CH2OH

♣ Para mejorar el sabor se preparan ésteres como palmitato y succinato que

permiten la formulación de suspensión. A nivel geriátrico y pediátrico: Se puede usar el Cloranfenicol base para la formulación de formas farmacéuticas sólidas como cápsulas, comprimidos, pero son muy amargos. Es un bacteriostático, inhibe la síntesis de proteínas actúa sobre la unidad 50s. Inhibe a la enzima peptidiltransferasa (responsable de la unión de aminoácidos en cadenas peptídicas). NOTA.- Los Macrólidos y la clindamicina actúan de la misma forma por lo que interaccionan farmacológicamente. No administrar al mismo tiempo. No antibióticos + Cloranfenicol

♣ El Cloranfenicol es lipofílico por lo que atraviesa fácilmente a las

membranas y meninges. Desventajas ♣ Presenta mayores efectos adversos que dan la misma acción farmacológica
♣ Genera resistencia. Cloranfenicol acetiltransferasa.

Efectos Adversos ♣ Síndrome gris.- Se presenta en niños recién nacidos porque no tienen desarrollado el Sistema de Conjugación por lo que no se metaboliza y el fármaco se acumula. Se presenta en niños de hasta 2 años con problemas genéticos, su sistema de metabolización es muy lento. Hay etnias en que el sistema de metabolismo son acetiladores lentos por lo que el intervalo de dosificación es más amplio. (Europeos). Hipotermia, cianosis, falta de oxígeno a tejidos. Colapso cardiovascular, shock respiratorio, muerte del niño.
♣ Anemia aplásica.- Alteración a nivel medular, se debe a las rupturas de las

hebras del ADN. Se da por el grupo nitro del Cloranfenicol, este grupo se reduce y es el responsable de la ruptura. Para solucionar éste problema se reemplaza por un isóstero formándose el TIANFENICOL.

TIANFENICOL
O HN H3CO2S C CHCl2

HC CH CH2OH OH

Es menos activo que el Cloranfenicol y generan reacciones adversas como náuseas, vómitos, diarrea, sensibilización (alergias, rash cutáneo) El Tianfenicol es un antibiótico bacteriostático similar al cloranfenicol, que puede ser eventualmente bactericida frente a bacterias causantes de meningitis. El Tianfenicol se administra por vía oral o parenteral o, para determinadas infecciones pulmonares, por inhalación en forma de aerosol. Mecanismo de acción, actúa por interferencia de la síntesis proteica bacteriana. Presenta una acción especialmente marcada sobre bacterias Gram negativas anaeróbicas y cocos y bacilos Gram positivos, aeróbicos y anaeróbico. Aspecto Analítico del Cloranfenicol Identificación; IR/ Rotación óptica

Valoración; espectrofotométrica 298nm; 10 - 20μg/mL; Solvente metanol, se disuelve en EtOH y afora en agua Microbiológico; Método turbidimétrico. Bacteria de prueba: Escherichia coli

R1
7 8 9 10

R2

6

R3

R4
5

CH3 C CH 3 4
3 2

OH

11

12

OH

1

C O

NH R5

OH

O

OH

O

NOMBRE Tetraciclina Clorotetraciclin a Oxitetraciclina Demeclocidina Metaciclina Doxiciclina Minociclina Rolitetraciclina

R1 H Cl

R2 CH3 CH3

R3 OH OH

R4 H H OH H OH OH H H
H2C
-

R5 H H H H H H H
N

H CH3 OH Cl H OH H =CH2 =CH2 H H CH3 N(CH3) H H H CH3 OH

Anillo pirrolidinico

Relación Estructura-Acción farmacológica En el C2, el grupo carboxamino ♣ Influye en solubilidad del compuesto ♣ Puede ser sustituido 1 sólo Hidrógeno; si se sustituye los 2, el compuesto se Inactiva ♣ La Rolitetraciclina es 200 veces más soluble, se administra por vía parenteral ♣ Mientras más grande es R5 (el radical junto a la amina), aumenta la solubilidad pero disminuye su acción farmacológica. El grupo carboxamino no puede transformarse en grupo aldehído ni grupo nitrilo; ni tampoco se puede generar una ruptura de la unión amídica porque se inactiva.

En el C4, el grupo amino -N(CH3)2 Es el 70-80% responsable de la acción farmacológica. Debe girar -N(CH3)2 o ubicado al plano contrario a los anillos; caso contrario forma EPITETRACICLINAS INACTIVAS. Se da por cambio de pH, temperatura, etc. En el C6, la presencia del grupo OH Influye en la estabilidad de las tetraciclinas; Las que tienen 6-OH cilinas son inestables a pH ácido y pH básico. Las que no tienen en el C6 un grupo OH son estables a pH. El grupo –OH a más de la estabilidad influye en el tiempo ½, tiempo de acción de las tetraciclinas. En el C10, C11 y C1, el grupo –OH; se encuentra alternado. Ya que el grupo OH se encuentra alternado le da características como: Le confiere el color amarillo a la molécula Es el grupo cromofórico. Permiten su determinación analítica especrofotométrica. El C12,del anilloo A, el grupo –OH en posición cis: Los anillos C-D deben fusionarse en cis- para que tenga actividad sobre clamidia, cólera, acné y otros. Propiedades Físicas. ♣ Las tetraciclinas son cristales amarillas
♣ En forma de bases son insolubles en H2O pero forman sales ♣ Tienen diferentes pKa dependiendo de los sustituyentes

♣ A pH intermedio se epimerizan en el C4 y forman las EPITETRACICLINAS que son inactivos que se producen por envejecimiento de las tetraciclilnas producen NECROSIS TUBULAR llamado síndrome de FANCONI ACTIVO INACTIVO

R1

H3C CH H3C
R2 R3 R4 OH

R1

R2

R3

R4

HC

CH3 CH3
OH

OH OH O OH O

C O

NH R 5 OH O OH

OH O

C O

NH

R5

Estabilidad
R1 R2 R3 R4

N(CH3 )2
OH

OH OH O OH O

C O

NH 2

A pH ácido
R1 CH3 R4

N(CH3) 2
OH

Anhidrotetraciclina (INACTIVA)
NH2

OH OH OH O O

C O

Tautómero

A pH básico
R1 CH3 R4

N(CH3) 2
OH

O OH OH O O O C O NH2

Isotetraciclina (INACTIVA) Grupo lactona inactiva farmacológicamente al compuesto.

Para mejorar la estabilidad se forman las 6´deshidroxitetraciclinas; estables a pH ácido y básico. ♣ Forman complejos con el Calcio; formando el orto-fosfato de calciotetraciclina El calcio es tomado de los huesos provocándose una descalcificación; también de los dientes, produciendo color café o marrón al exponerse a radiaciones (LUZ). En niños de hasta 12 años. También forma complejos con el Mg, con Fe y éstos complejos no se absorben. Estos compuestos se encuentran en vitaminas y antiácidos.

El complejo con Fe2+ inhibe la síntesis del colágeno actuando a nivel de la PROTOCOLÁGENO HIDROXILASA ♣ Las hidroxitetraciclinas –OH en C6 son inestables a pH ácido y básico, tienen baja absorción por vía oral y su tiempo de acción es muy corto. Para evitar esto se obtuvo las 6-desoxitetraciclinas Minociclina Metaciclina Doxiciclina Que son más estables, no forman complejos, se absorben por vía oral. Tienen mayor tiempo de acción.
♣ Son bacteriostáticos, inhiben la síntesis de proteínas actuando sobre las

subunidades 3s de los ribosomas.
♣ Las tetraciclinas se usan en el tratamiento contra vibrio colerae, E.coli,

Brucella, Ricketsias, Clamidia vaginal.

Actualmente se usa en el tratamiento de acné Corynobacterium acne acné Las tetraciclinas inhiben la enzima LIPASA. La más usada es la aminociclina Las tetraciclinas son usadas en las infecciones gastrointestinales. Tiene la capacidad de ser captada por células neoplásicas y al ser irradiadas por la luz UV y florecen permitiendo ubicar los carcinomas. → genera (lipasa) → Desdobla la grasa de la piel y libera los AGL (ácido graso libre) → Responsables de los síntomas de

EFECTOS ADVERSOS
♣ Es nefrotóxico, a dosis prolongada y se potencializa si se administra

medicamentos nefrotóxicos también como Aminoglicósidos. ♣ Puede producir epitetraciclinas por envejecimiento de la solución por acetatos, fosfatos, pH intermedios. Esto produce el síndrome de FANCONI que genera necrosis tubular.
♣ Efecto de foto sensibilidad, se debe a un componente de la luz que

degrada a las tetraciclinas generando efectos similares a la quemazón del sol o decoloración de la piel. ♣ Debe administrarse con precaución en personas con insuficiencia renal o hepática. ASPECTO ANALÍTICO Identificación; tiene un pico de Absorción 350nm Valoración: Para tetraciclinas: Espectrofotométrico; tratamiento con NaOH y EDTA. Se prepara una solución de 12,5μg/mL y se lee antes de 6 minutos a 270nm. Para epitetraciclinas, se trata con HCl 0,1N y se lee a 430nm. No hay problemas de degradación. El límite máximo es de 4% en la muestra

Son

compuestos

naturales

como

eritromicina

o

semisintéticos

como

claritromicina. QUIMICAMENTE.- Está formado por una macrolactona, en la que se observan grupos –OH; -NH2; unidos a desoxiazúcares. CLASIFICACIÓN Macrólidos propiamente dicho Tienen la macrolactona, y coinciden en su mecanismo de acción. Eritomicina Roxitromicina Pseudomacrólidos No tienen la macrolactona Tiene el mismo mecanismo de acción Actúan sobre la unidad 50s de los ribosomas Se conocen: lincomicina, clindamicina. Grupo de Rifamicinas Tiene una macrolactona parecida a los Macrólidos Se diferencia en su mecanismo de acción Se conocen: rifamicina y rifampicina Claritromicina Oleandromicina Azitromicina Josamicina

MACRÓLIDOS PROPIAMENTE DICHOS El primer macrólido descubierto fue la eritromicina La eritromicina tiene sus limitantes como: Presenta baja solubilidad, baja absorción Se degrada pH ácido debido a uniones glucosídicas Sus constantes farmacocinéticas son muy bajas, su vida1/2 es1,5horas, es muy baja. Ejerce efectos adversos a nivel gastrointestinal Su absorción se ve disminuida en presencia de alimentos (hasta 50%) Los Macrólidos pueden ser Naturales como la eritromicina, aunque actualmente se obtienen como productos semisintéticos. Los Macrólidos Semisintéticos, se diferencian en el # de carbonos que tiene la macrolactona. Eritromicina 14C Roximicina Olendomicina Claritromicina 16C 15C Azitromicina Josamicina Espiramicina

Eritromicina (Natural)
CH3 H3C OH H3C H3C Macrolactona O CH3 O OH H3C O
O H3C OH

CH3 OH CH3
O H3C HO O CH3

N

CH3

Dexosamina

OCH3 CH3

Cladinosa

A partir de la Dexosamina se obtiene derivados sales y ésteres y la cladinosa es neutra. ♣ Es una base débil se destruye a pH ácido, tiene sabor amargo como base es insoluble en agua pero soluble en solventes orgánicos. ♣ Por los azúcares tiene rotación óptica, el isómero activo farmacológicamente es el LEVÓGIRO. ♣ Es termolábil, a temperaturas altas se descompone y pierde su actividad.
♣ La eritromicina puede actuar como bactericida o bacteriostático (actúa sobre

la unidad 50s de los ribosomas). Esta característica depende de factores como: o Tipo de bacteria frente a la que actúe o Lugar de acción o Concentración o Ciclo de crecimiento bacteriano. ♣ Para conseguir las diferentes formas farmacéuticas estables se forman sales y ésteres. SALES Lactobionato de eritromicina Glucoheptonato de eritromicina → → Soluciones parenterales Soluciones parenterales

Estearato de eritromicina

Comprimidos

Se forman a partir del grupo dimetilamino de la desoxamina. ÉSTERES Estolato de eritomicina Etilsuccinato de eritomicina → → Comprimidos Suspensiones

Se forman a partir del OH de la desoxamina Los derivados tienen propiedades Fisicoquímicas parecidas pero diferentes aplicaciones. Lactobionato y glucoheptonato, son solubles por lo que sirve para administrar por vía parenteral. Estearato y estolato, sirve para la elaboración de comprimidos. Etilsuccinato, enmascara el sabor por ello se usa en formulaciones de suspensiones. Estolato, lauril sulfato de propionato de eritromicina es uno de los que más resiste a pH ácido Vía Oral.- para administrar hay que proteger con un recubrimiento gastroresistente; resiste 1hora a pH ácido. Para formar derivados más resistentes a pH ácido se forman las sales y ésteres, el más resistente es el ESTOLATO. EFECTOS ADVERSOS
♣ Se concentra en altas cantidades en el hígado, puede generar problemas

hepático como ictericia (orina negra, heces fecales blancas); hepatitis colestásica. Para evitarlo se cambia de medicamento, es reversible. ♣ Trastornos gastrointestinales, vómito, diarrea, dolor abdominal ♣ Reacciones alérgicas, ocasionalmente rash, prurito. ♣ En los ancianos, se observa ototoxicidad pero en este caso es reversible con la suspensión del medicamento.

El Estolato es el más hepatotóxico. Espectro medio, actúa sobre bacilos cocos G+, casi nula sobre G-

Para mejorar estos limitantes se obtienen los nuevos Macrólidos. Mayor estabilidad a pH ácido. Mayor espectro de acción. Mayores constantes farmacocinéticas. Menor interacción con fármacos Menores efectos adversos También están influenciados, su absorción disminuye en presencia de alimentos. Se eliminan por vía biliar. t ½ (tiempo de vida medio) 1,5 h > 8h > 40h Ƭ(intervalo de dosificación) Cada 6h Cada 12h Cada 24h

Principio activo Eritromicina Claritromicina Azitromicina

ASPECTO ANALÍTICO Identificación: Muestra + H2SO4 → Muestra + HCl Valoración: Espectrofotométrica, pero no directamente a UV, previamente hay que alcalinizar la muestra con base y se lee a 236nm. Método microbiológico: Gérmen de prueba, Micrococcus luteus Método; cilindro placa → ROJO Gama de colores

Claritromicina
N(CH 3) 2

X H3C HO HO H3C R2
H3C

H3C

R1 OR
CH3 O

OH O CH3

OH O O
O O CH3

OH H3C OCH3

Claritromicina Roxitromicina Diritromicina

R CH3 H H

R1 H H H

R2 H H H

X O N-OCH2-O(CH2)2OCH3 N=CH-CH2O(CH2)2OCH3

♣ Es un macrólido de 14 carbonos, similar a la eritromicina. ♣ Hay la presencia del grupo metoxi en la posición 6 de este carbono. ♣ Sus propiedades fisicoquímicas son parecidas a las de la eritromicina, pero tiene mayor espectro de acción
♣ Se utiliza en enfermedades de transmisión sexual; en el tratamiento de

Elicobacter pilori. ♣ Se usa junto a rifampicina en el tratamiento de lepra. ♣ Junto a pirimetamina (paludismo), se usa para el tratamiento de toxoplasmosis. ♣ Cuando los pacientes son resistentes a los β- Lactámicos.
♣ La biodisponibilidad es el doble que la eritromicina.

Azítromicina

Es un macróliodo de 15 carbonos. Tiene en su estructura un grupo azólides. Su biodisponibilidad es 1,5veces más biodisponible que la eritromicina. Se concentra en mayor cantidad en los pulmones y riñones unas 100veces más que en el plasma. Es efectiva en enfermedades de transmisión sexual, micobacterium tuberculosis, cocos gram+ y gram-, aerobios y anaerobios Hemofilus influenza y Clamidia (enfermedades de transmisión sexual).
H3C CH3 H3C HO H3C 9 8 7 6 OH HO
CH3 O

N

CH3

N

5 4

O

CH3

HO H3C CH3 3

O

CH3

O

O

2 1 O CH3

CH3

OH H3C OCH3

El nitrógeno con el grupo metilo en el carbono 9 mejora las propiedades farmacocinéticas de la azitromicina. Su biodisponibilidad es mayor. Las concentraciones plasmáticas son mayores. Además de presentar mayor espectro de acción. Es la alternativa en pacientes alérgicos a penicilinas y a Quinolonas. TRATAMIENTO. Se administra por vía oral una dosis por día durante tres días; las concentraciones plasmáticas duran de 2 a 3 días más. Puede ser bactericida o bacteriostático dependiendo del cumplimiento de la dosificación, la gravedad de la infección entre otros factores.

PSEUDOMACRÓLIDOS La lincomicina se obtiene del Streptomicis linconensis, que químicamente se forma por n-propilhígnico (metil prolina) unida por una unión amídica a la azúcar piramídica. GRUPO DE LAS LINCOSAMIDAS: Lincomicina, Clindamicina.
CH3 CH3 N O H3C CH2 CH2 HO NH
HO H HO H OH

CH CH O
H

SCH3
H

HCl

n-propilhígnico piranosa

En caso de romperse la unión amídica, el compuesto se inactiva. No tiene la macrolactona pero su mecanismo de acción es similar a la de los Macrólidos propiamente dichos, que inhiben la síntesis de proteína a nivel de la unidad 50s de los ribosomas. Nota.- No se puede combinar entre los que actúan sobre la unidad 50s. Lincomicina Se encuentra como clorhidrato de clindamicina, de olor azufrado, de sabor amargo que tiene carácter ácido. Estable a la luz y a la temperatura. Por la presencia del azúcar tiene rotación óptica 135-150º. Forma la sal de sulfato de lincomicina pero es inestable y por ello no se usa como dicha sal. Su absorción es baja de 20-30%, baja con la presencia de alimentos. Se recomiéndala administración por vía Intra muscular. Se usa en infecciones severas con Stafilococo, Neumococo, Streptococo. Es bacteriostático.

Es una alternativa para los alérgicos a la penicilina, pero su absorción es menor. REACCIONES ADVERSAS 1) Colitis Pseudomembranosa; evacuaciones, fiebre, cefalea, dolor abdominal. Ya que se produce una irritación gástrica directa o alteración de la flora bacteriana a nivel intestinal. Si las evacuaciones son mayores de cinco veces por día hay que suspender la administración, dicho efecto adverso es reversible.
2) Tiene incidencia del 0,01-0,1% se genera el Clostridium dificille que puede

llegar a ser mortal, aparece luego de terminar el tratamiento y ocasionalmente durante el tratamiento. En cuyo caso habría que usar el metronidazol que trata bacterias anaerobias. Clindamicina
CH3 H Cl O H3C CH2 CH2 NH
HO H HO H OH

CH CH O
H

7-cloro lincomicina. DALACIN Semisintético

N

SCH3
H

n-propilhígnico piranosa

El cloro mejora las propiedades farmacocinéticas. Tiene mayor espectro de acción, mayor absorción. Produce menores efectos adversos que los presenciados con la lincomicina. El más usado es el clorhidrato de clindamicina (sólido), que se administran por vía oral en forma de comprimidos, tabletas; también se usa en la elaboración de cremas. Para la preparación de suspensiones se utiliza el palmitato de clindamicina que enmascara el sabor amargo y se usa para suspensiones. El fosfato de clindamicina, es un profármaco, es decir, inactivo invitro y activo invivo.

RIFAMICINAS o Ansamicinas

La rifamicina es natural se obtiene del Streptomicis mediterráneo. Es inestable y tiene baja absorción por vía oral. Esto se mejoró con la rifampicina que es antibiótico semisintético.

Se presenta en forma de cristales. El halógeno le da mayor estabilidad. La naftohidroquinona es la parte cromogénica de color rojo. La cadena lateral grupos OH, CH3, se asemeja a una estructura similar a los Macrólidos. Si se rompe la cadena lateral del compuesto o el grupo cromogénico se inactiva la acción farmacológica. Rifampicina

Se usa como clorhidrato de rifampicina. Actúa sobre Micobacterias (tuberculosis) ♣ Tratamiento para Tuberculosis Si se usa sólo la rifampicina en el tratamiento de tuberculosis, se genera resistencia por ello debe combinarse con principios activos con el mismo fin terapéutico. Se combina con isocianida y etambutol; a pesar de ser más fuerte que el etambutol y tener la misma acción que la isocianida. ♣ Tratamiento para Lepra Actúa sobre Micobacterium leprosum. Es mejor que la Dapsona en el tratamiento de lepra. La rifampicina inhibe la síntesis de proteína, actúa sobre la DNA polimerasa, interviene en la transcripción genética. Se metaboliza y es eliminada por secreciones biológicas como sudor, lágrimas entre otros con la particularidad de ser un líquido de color rojo. Genera transtornos gastrointestinales como vómito, dolor abdominal. Actúa sobre Neisseria, bacterias Gram+ y tiene poca influencia sobre bacterias Gram-. Aspecto analítico. Identificación; con espectroscopía de IR (infrarrojo). Valoración: Espectrofotometría en una concentración de 20μg/mL. A una longitud de onda de 475nm. Análisis microbiológico: Germen de prueba, Neisseria Método, cilindro placa

Son compuestos naturales obtenidos de Estreptomicetos. Formados por amino azúcares unidos entre sí por puentes glicosídicos. CARACTERÍSTICAS ♣ Son inestables a pH ácido ya que se rompen los enlaces glicosídicos. ♣ No se administran por vía oral, sólo parenteral ♣ Debe existir un pH de 7,5-8 para que ejerza acción; bajo un pH de 7,5 se degrada y sobre un pH de 8 se desactiva ♣ Son policatiónicos. ♣ Vida media corta (±2horas) ♣ Produce rápidamente resistencia, esto depende de los grupos funcionales que poseen, que son atacados por enzimas que degradan al compuesto.

R1 HC
4' 6' 5' 3'

NH O
2'

R2

A n illo 1

R HO

1'

NH2

O
4

H2N
3 5 6 2

NH2
1

A n illo 2

HO

O
1" 2"

O
3"

5"

R6
4" 4

A n illo 3
R5

HO

NHR3 R

ENZIMAS Amino acetiltransferasa

ACCIÓN Acetilan grupos amino 2 y 6 anillo I 3 anillo II Fosforilan el grupo hidroxilo 3 anillo I Adenila los grupos hidroxilo 2” y 4” anillo III 4” anillo I

Fosofotransferasa

Nucleotidil transferasa

Para evitar la acción de las enzimas se introducen grupos que protegen el compuesto, son altamente nefrotóxicos y ototóxicos en mayor grado. Existen dos tipos de ototoxicidad: Audición (dosis prolongada), pérdida progresiva Sistema vestibular, pérdida del equilibrio. Estreptomicina Se obtiene de la Streptomicis seus Se compone de dos partes la Estreptidina y la Estreptodiasidina
NH

H2N

C
HN

H NH

HN

C

NH2

OH
H

H

E s tr e p tid in a
O

CHO
CH3

E s tr e p to m ic in a ( C H O ) D e h id r o E s tr e p to m ic in a ( C H 2 O H )

O
OH

O
NHR

CH 2OH

E s tr e p to d ia c id in a

OH

ESTREPTIDINA:

Tiene dos grupos amídicos responsables de la ototoxicidad. Se presenta como un polvo inodoro, de leve sabor amargo. Forma varias sales como el clorhidrato, pantotenato y el sulfato. Son sales higroscópicas, la menos higroscópica es el sulfato de estreptomicina. El sulfato de estreptomicina es estable a la luz a condiciones normales y se debe proteger con el agua, solubilidad 250 a 500mg/mL. Se degrada a pH ácido. Existe incompatibilidad con compuestos que tengan grupos acilo del tipo oxidante o reductor. Al formular un inyectable se debe añadir un antioxidante como: Bisulfito de sodio 0,1% BHA o BHT (butilhidroxi tolueno) El agente antioxidante, se oxida con el oxígeno presente evitando que se oxide el producto. ESTREPTOMICINA Inhibe la síntesis de proteínas, actúa sobre la unidad 30s, en la etapa inicial. Es bactericida. Tiene amplio espectro de acción, es decir, actúa frente a bacterias Gram + y Gram-. Actúa sobre Micobacterium leprae y Micobacterium tuberculosis; bacilo de Koch. Genera rápidamente resistencia para lo cual se asocia a otros medicamentos; como rifampicina, trifampicina, isoniacida, etambutol EFECTOS ADVERSOS Afecta al octavo para craneano y al sistema vestibular; taxia cerebelosa. Efecto nefrotóxico por ello no se debe combinar con Cefalosporinas. 1mg de estreptomicina = 650-850μg Potencia antibiótica. = ASPECTO ANALÍTICO 720μg Potencia antibiótica.

Identificación:

Rosa, dehidro estreptomicina, es muy tóxica e inestable. Valoración: Espectrofotométrico; estreptosa. La estreptosa en medio alcalino y en presencia de temperatura genera la γ-pirona derivado que con sulfato amónico férrico forma complejos coloreados determinado espectrofotométricamente. Se lee a 322nm
O CH3 CH3 CH3 CH3 O H3C O HO O

O

E s tre p to s a

g a m a - p ir o n a

H id r o x im e til g a m a - p ir o n a

Análisis microbiológico: Gérmen de prueba: Clepsiella neumoniae Método: Turbidimétrico

Gentamicina Se obtiene del Micromonospora purpurea, es una mezcla de varias gentamicinas. Las más importantes son C1, C2, C1a; que varían en ciertas estructuras.
R1 CH
6' 5' 3' 2'

NHR2 O
1'

R

4'

A n illo I

NH2

O
4

NH2
3 5 6

O
2 1

HO

NH2 A n i l l o I I

R6 R5 R4
NOMBRE Gentamicina C1 Gentamicina C2 Gentamicina C3 Aminoacetiltransferasa Fosfotransferasa Nucleotidiltransferasa PROPIEDADES R H H H

O

O OH NHR3
R1 CH3 CH3 H R2 CH3 H H

A n illo III

R3 CH3 CH3 CH3

R4 OH OH OH

R5 CH3 CH3 CH3

R6 H H H

2'-6' I; 3-II = NH2 3' I = OH 2”, 4” III; 4' = OH

♣ Es el antibiótico más utilizado en general por que es económico, no

genera hipersensibilidad. ♣ Se usa en pacientes resistentes a otros antibióticos y alérgicos a los βlactámicos.

♣ Polvo de sabor amargo, se usa como sulfato de gentamicina; es estable

a la luz, temperatura y resiste durante 30 minutos en ebullición por lo que es posible esterilizar al principio activo en autoclave (20minutos). ♣ Es estable dentro de un rango de pH de 2 a 14 ♣ Es más resistente que la estreptomicina y que el resto de Aminoglicósidos; a excepción de la amikacina frente a la enzima fosfotransferasa. ♣ Resiste a la enzima fosfotransferasa porque no tiene el grupo OH en el carbono 3'. ♣ También es resistente a las nucleotidiltransferasas que adenilan los grupos OH secundarios, porque su posición tiene impedimento estérico.
♣ La gentamicina C1 es resistente a la aminotransferasa que no ataca al

grupo amino del carbono 6' por impedimento estérico. La gentamicina es bactericida, inhibe la síntesis de proteínas de forma irreversible, actúa sobre bacterias gram- como E.coli, Salmonella, Shiguella. Tiene acción frente a bacterias Gram+. No tiene acción sobre Micobacterium. Se usa en infecciones por Pseudomona aeruginosa (bacteria oportunista) presente en heridas por quemaduras. Quemaduras leves Quemaduras fuertes Carbenicilina Carbenicilina + Gentamicina

Se usa en infecciones de la vía respiratoria, genita-urinaria, entre otros. Se absorbe el 1% por vía oral y es ácido lábil, por ello su administración es en crema tópica, gotas oculares. PRECAUCIONES Es el menos ototóxico entre los aminoglicósidos pero afecta al sistema vestibular en mayor proporción que a la audición. Genera nefrotoxicidad, por lo que hay que dar un trato especial a aquellos individuos que presenten insuficiencia renal, como individualizar la dosis.

Cuadro útil, dependiendo de la severidad de la infección. Infección Leve Ampicilina Ampicilina Gentamicina Carbenicilina

Organismo Infectante Escherichia coli (infección de vías urinarias) Haemophilus influenza Proteus Pseudomona aeruginosa

Infección Severa Ampicilina + Gentamicina Ciprofloxacina Ampicilina + Cloranfenicol Gentamicina Carbenicilina + Gentamicina Metronidazol

MÉTODO ANALÍTICO Identificación: No se puede usar espectrometría de UV o IR. Por color.Valoración: No es posible por espectrometría de IR debido a que no hay azúcar en la estructura. Método microbiológico: Gérmen de prueba: Stafilococo epidermis Método: Cilindro placa Muestra + ácido acético glacial + acetato de calcio → + ROJO

Neomicina
NHR

♣ Se

obtiene

de

la

O
HO OH NH2 O

2 - 6 G lu c o s a m in a

Stretomicis fradial ♣ Se usa en forma de sulfato de neomicina ♣ Es soluble en agua, etanol, cloroformo y metanol, acetona, éter. ♣ Estable a pH 2,9 y a temperaturas altas.

H2N

R1

R2

D e s o x ie s tr e p ta m in a
O H OH O OH NH2

CH2OH O R4 H

isopropanol; insoluble en

O
OH HO H2N

H

R ib o s a

N e o s a m in a

♣ La sal del clorhidrato tiene propiedades iguales a los sulfatos.

♣ No es compatible con grupos sulfónicos. ♣ Es ototóxico, no se administra por vía parenteral, únicamente en vía tópica, combinada con gentamicina, bacitracina, nistatina (hongos), betametasona (antiinflamatorio)
♣ No tiene acción frente a Micobacterium pero sí sobre Proteus y

Pseudomona. MÉTODO ANALÍTICO Identificación: Espectro UV e IR Reacciona la ribosa de la estructura Muestra (medio ácido)+ ∆ → derivado del Furfural. Se lee a 270nm Método microbiológico: Gérmen de prueba: Stafilococo epidermis Método: Cilindro placa Gérmen de prueba: Klebssiella neumoniae

Método:

Turbidimétrico

Kannamicina
CH 2 R 5
O

G lu c o s a m in a

OH

R2

O

NH2

D e s o x ie s tr e p ta m ic in a
NHR 1 HO O
O CH2OH

K a n o s a m in a
HO

H2N

OH

Nombre Kannamicina A Kannamicina B

R1 H H

R2 OH NH2

R3 NH2 NH2

♣ Se obtiene del Streptomicis kannamiceticus ♣ Es una mezcla de Kannamicina A, B, C. A(75%), B(10.12%) ♣ La Kannamicina C no se usa debido a su alta toxicidad ♣ Terapéuticamente se usa el sulfato de kannamicina que son cristales que oscurecen con el tiempo pero no pierden su efecto farmacológico. ♣ Son estables en un amplio rango de pH Amikacina
O R1= H2N C CH OH (CH2)2 NH2

♣ Se genera por la acetilación del anillo desoxiestreptamina ♣ El único que puede ser tratado por las acetilasas es el C6' ♣ Compuesto altamente tóxico, genera pérdida de la audición y si los tratamientos son prolongados y repetitivos se puede producir sordera irreversible. ♣ Se administra por vía parenteral, sal insoluble a altas temperaturas.

MÉTODO ANALÍTICO Identificación: Cromatografía de capa fina, como estándar se usa una solución de concentración 6mg/mL. Comparar los Rfs. Análisis microbiológico: Gérmen de prueba: Stafilococo aereus Método: Turbidimétrico.

Son antibióticos sintéticos, obtenidos a partir de las Quinolinas. Las primeras Quinolonas como la cloroquina y primaquina tienen acción antipalúdica. Al agregarles un radical cloruro cambian su acción a antibacterianas.
R1
5 6 7 8 4 3 2

R1

O

N H
1

R

N H

O

N H

R

Q u in o lo n a s

2 - Q u in o lo n a

4 - Q u in o lo n a

Las quinolonas integran una familia de antibióticos conocida desde la década del 60, a partir de la investigación de antimaláricos. La primer quinolona usada en clínica fue el ácido nalidíxico, introducido en 1962. Junto con el ácido pipemídico, obtenido en 1973, integran la primera generación de quinolonas. El segundo tiene un espectro de acción más amplio y mejores propiedades farmacocinéticas. Ambos fueron considerados antisépticos urinarios. Desde entonces se han sintetizado e investigado gran número de quinolonas, buscando incrementar su actividad y espectro de acción y reducir sus efectos adversos. Las quinolonas de segunda generación son derivados fluorados o

fluoroquinolonas (FQ). Existe una tercera generación integrada por derivados bi y trifluorados y actualmente están en desarrollo las de cuarta generación.

La primer FQ en aparecer fue norfloxacina (1978), lo que significó un importante adelanto por su mayor potencia y espectro antibacteriano. Con posterioridad surgieron: ciprofloxacina (1987), ofloxacina (1991),

enoxacina, lomefloxacina y temafloxacina (1992), levofloxacina y sparfloxacina (1997), trovafloxacina y grepafloxacina (1998), gatifloxacina y moxifloxacina (1999). Gemifloxacina está en investigación. Algunas de ellas fueron retiradas del mercado, por sus efectos tóxicos (sparfloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina). Como consecuencia de su uso extensivo en los últimos años, se ha observado un incremento progresivo de cepas resistentes. Clasificación por generaciones. GENERACIÓN 1ra Generación GramExcepto Pseudomona aeruginosa 2da Generación GramIncluyendo Pseudomona aeruginosa, Stafilococo aereus; Stafilococo neumoniae Tiene ligera acción sobre Gram+ 3ra Generación Acción sobre Gram+ y GramE incluso bacterias anaerobias. 4ta Generación Acción sobre Gram+ y GramBacterias anaerobias y gérmenes atípicos. EJEMPLOS Ácido pipemídico Ácido nalidíxico Ácido oxalámico Norfloxacina Ciprofloxacina Enrofloxacina Ofloxacina Levofloxacina Sparfloxacina Clinafloxacina Trovafloxacina Gatifloxacina Moxifloxacina

Relación estructura-acción farmacológica.
O R2 COOH

R3

N R1

Si R 1=H la q u in o lo n a e s p o c o e fe c tiv a

R1, el nitrógeno trisustituido influye en las propiedades farmacocinéticas, espectro de acción y en la potencia. El grupo COOH influye en la estabilidad del compuesto, transporte a través de la membrana y es muy importante en la unión con la proteína ADN girasa que es la encargada del enrollamiento del ADN. En el C4 debe estar el grupo carbonilo (C=O) caso contrario no tendría acción antibacteriana sino antimalárica. En el C6 se puede ingresar un grupo halogenuro como el flúor obteniendo fluoroquinolonas que dan mayor potencia con mejores propiedades farmacocinéticas. Las quinolonas son antibióticos obtenidos por síntesis. El núcleo central de su estructura es el anillo 4-oxo-1,4-dihidroquinoleína. En su estructura básica las FQ se distinguen de su predecesora, el ácido nalidíxico, en agregar 1 (en posición 6) o más átomos de flúor. Con ello aumenta la capacidad de penetración al interior de la célula bacteriana y la afinidad por la girasa.

La diferencia estructural entre las FQ está basada en los cambios hechos en posición 1, 5, 7 y 8. Ello explica la diferente actividad, vida media y toxicidad de los distintos componentes de la familia y ha llevado a clasificar las quinolonas en primera, segunda, tercera y cuarta generación.

Mecanismo de acción Las quinolonas actúan en el interior de la bacteria, penetrando a través del canal acuoso de las porinas. Son los únicos agentes antibacterianos que ejercen su actividad bactericida uniéndose a topoisomerasas bacterianas e inhibiéndolas; aunque éste no sería el único mecanismo de acción. Las topoisomerasas son enzimas que controlan el superenrollamiento y desenrollamiento del ADN bacteriano. El superenrollamiento permite a la larga molécula de ADN empaquetarse dentro de célula bacteriana. Esta estructura debe ser desenrollada para permitir diferentes funciones como replicación, transcripción y reparación del ADN. La inhibición de la actividad de estas enzimas impide a la célula bacteriana producir las proteínas necesarias para su reparación, crecimiento y reproducción. Una inhibición prolongada conduciría así a la muerte de la célula. Existen 4 tipos de topoisomerasas. Las quinolonas actuarían a nivel de ADN-girasa (también llamada topoisomerasa tipo II) y de la topoisomerasa tipo IV. No actúan a nivel de las topoisomerasas I y III. La compleja interacción de las quinolonas con las topoisomerasas es la base del diferente espectro antibacteriano de las quinolonas y también de la selección de cepas resistentes. La actividad de las quinolonas contra las bacterias grampositivas se debe a su acción "blanco" en las topoisomerasas IV, en cambio la actividad contra las bacterias gramnegativas es por su acción "blanco" en las topoisomerasa II o ADN-girasa.

Obtención de Quinolonas. A partir de la Anilina
CH3 CH3

CH3

+
NH2

O O COOEt

Q

O NH O

Q
N H O

D e s q u in o lo n a

CH3

CH3

O

+
NH2

O O COOEt

Q

EtO

Q
NH O N H CH3

4 - Q u in o lo n a ( A n tib a c te r ia n a )

1ra Generación
O COOH O COOH

H3C

N

N CH3 HN

N

N

N CH3

Á c id o N a lid íx ic o

Á c id o P ip e m íd ic o

2da Generación
O F COOH

O F COOH

N HN

N

N

N HN

N

N CH2CH3

C ip r o flo x a c in a

N o r flo x a c in a

3ra Generación
O F H3C HN CH3 COOH

N

N CH3

N

E s p a r flo x a c in a

4ta Generación
O F COOH

N H N
+

N

N CH3

H2N

T r o v a flo x a c in a

CH3

Propiedades Ácido Nalidíxico Cristales amarillentos, poco solubles en agua, soluble en solventes alcalinas y es fotosensibles. Es estable en un rango de temperatura de 225-235ºC Actúa sobre Gram- excepto Pseudomona aeruginosa Actúa inhibiendo a la topoisomerasa (ADN girasa) enzima responsable del enrollamiento del ADN y otras actividades como: recombinación, conjugación y replicación. Concentración plasmáticas son bajas se concentra mayormente en vías urinarias y por ello se usa en infecciones. Se genera resistencia rápidamente, su tiempo de vida media es 8H, en una dosis de 12horas. En personas con insuficiencia renal el tiempo de vida media es 12h por ello la dosis es cada 24horas. Se debe administrar con precaución en pacientes epilépticos que presenten esclerosis o con problemas neurológicos. Obtención
CH3 COOEt

CH3

+
H3C CH3

OH5C2

CH

C COOEt H3C CH C

COOEt COOEt

2 -a m in o -6 -m e til p irid in a
OH COOEt O

N aO H
H3C N N H3C N N C2H5

COOEt

Aspecto Analítico Identificación Por espectrofotometría de IR Por punto de fusión de 225-235ºC Valoración Volumétrico, como solvente se usa la dimetilformamida y el valorante es el metóxido de sodio 1ml de metóxido de sodio = 23,3mg de ácido nalidíxico. Espectrofotométrico Se lee a una longitud de onda de 258nm, el solvente usado es el metanol

Fluoroquinolonas Por la presencia del flúor en el Carbono 6 de las Quinolonas y por la audición en otras posiciones. Estos compuestos tienen mejores propiedades farmacocinéticas, generan menor resistencia que las Quinolonas de primera generación. Las más representativas son la ciprofloxacina y la norfloxacina que se tienen forma farmacéuticas como colirios y comprimidos. Norfloxacina Se concentra en mayor cantidad en las vías urinarias que en el plasma por ello es eficaz en el tratamiento de infecciones como cistitis. Disminuye su acción por alimentos y antiácidos. Ciprofloxacina Presenta un mayor espectro de acción que la norfloxacina se usa en infecciones gastrointestinales y de vías respiratorias y vías renales. Es efectivo en tratamiento de enfermedades de transmisión sexual. Su acción farmacológica no disminuye en presencia de alimentos; pero los antiácidos sí disminuyen su acción. Producen manchas en la piel, es decir, genera fotosensibilización. Hay que tener cuidado al administrar en pacientes con problemas neurológicos ya que pueden aumentar el aparecimiento de ataques nerviosos. Aspecto Analítico Identificación; con espectrometría IR o con cromatografía de capa fina Cromatografía en capa fina Valoración Norfloxacina.- En medio anhidro con ácido perclórico 1ml HClO4= 31,91mg de Norfloxacina Ciprofloxacina y norfloxacina.- En HPLC La fase móvil: cloroformo-metanol Concentración: 8mg/mL

Efectos adversos Las quinolonas en general son bien toleradas, con un perfil de seguridad similar para todos los componentes del grupo. Existen pequeñas diferencias tanto en la incidencia como en el tipo de reacciones de los fármacos. En su mayoría las manifestaciones son leves y retroceden al suspender la droga. Los efectos adversos más frecuentes son alteraciones gastrointestinales, seguidos de síntomas neurosiquiátricos y de reacciones cutáneas de hipersensibilidad. Al nivel gastrointestinal pueden observarse náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, pérdida del apetito y malestar abdominal. La colitis por Clostridium difficille no es común. Entre las manifestaciones adversas neurológicas más frecuentes se describen mareo, cefalea, insomnio, alucinaciones. Se destacan, por su gravedad, las convulsiones y las reacciones maníacas o psicóticas, especialmente en personas con enfermedades previas del SNC: epilepsia, tumores cerebrales, arterioesclerosis, hipoxemia cerebral o alteraciones metabólicas, por lo que se recomienda evitar estos antibióticos en estos enfermos. El riesgo de convulsiones aumenta con la administración concomitante de algunos fármacos como: antiinflamatorios, teofilina o foscarnet. Las quinolonas pueden alterar el tiempo de reacción y el sentido de alerta, por lo que es importante advertírselo a los pacientes que conducen vehículos o manejan maquinarias peligrosas. Durante el tratamiento con quinolonas pueden observarse reacciones cutáneas de hipersensibilidad, como rash y prurito. En general son leves o moderadas y ceden al suspender el tratamiento.

Se han descrito formas más graves, pero con una baja incidencia. La hipersensibilidad es cruzada entre las diferentes quinolonas. Fueron descritas reacciones de fotosensibilidad con esparfloxacina, lomefloxacina y enoxacina, por lo que debe evitarse la exposición al sol hasta 5 días después de discontinuada la droga. Como afectan el desarrollo del cartílago están contraindicadas en los niños, adolescentes, embarazadas y mujeres en lactancia.

Otro efecto adverso es la tendinitis y rotura del tendón de Aquiles. Las FQ causan prolongación del intervalo QT, por lo que no deben usarse en pacientes con síndromes congénitos o adquiridos de prolongación de QT. En la esfera hematológica pueden producir: leucopenia y eosinofilia. También se puede observar aumento de transaminasas. A nivel renal han sido descritas: hiperazoemia, cristaluria y nefritis intersticial.

Son naturales, se obtienen a través de actinomicetos (hongos), se usa como antimicóticos. Pueden actuar: A nivel de piel A nivel de mucosas A nivel sistémico Lo más fácil es tratar una micosis superficial; las más difíciles son las infecciones sistémicas que son de dos tipos: Los producidos por hongos oportunistas se desarrollan en personas con enfermedades inmunosuprimidas; pacientes con lupus, leucemia, diabetes mellitus, SIDA. Alta Incidencia Candidiasis Aspergillius Criptococosis ESTRUCTURA Se forman de una macrolactona insaturada con dos partes de una hidrofílica (cadena alifática) y una lipofílica (cadena alifática insaturada unida a un azúcar generalmente la hexosamina). Baja incidencia Histoplasmosis Plastomicosis Loccidimicosis

CH3
CH3 H3C
Tiene baja solubilidad y es inestable debido a la presencia de la cadena lipofílica.

No se absorben por vía oral, su acción es efectiva por vía tópica o local (gastrointestinal o mucosa) Excepto la anfotericina que es usada en tratamiento de infecciones sistémicas y su vía de administración es parenteral Son fungicidas de amplio espectro Actúan alterando la permeabilidad de la membrana de los hongos y modifican la respiración endógena y exógena. Tiene carácter anfotérico, algunos sólo son de carácter ácido o sólo de carácter básico. Ácido, al prevaleces grupos carboxílicos. Básico, al prevalecer grupos amino. La cadena lipofílica (con dobles enlaces), le da inestabilidad a temperatura, humedad, a la luz y le da el color al compuesto (grupo cromogénico) y permite la clasificación dependiendo del número de insaturaciones. Anfotericina heptaeno Nistatina heptaeno Candicidina hexaeno Son nefrotóxicos, no deben combinarse con otros nefrotóxicos como Aminoglicósidos, Macrólidos o Cefalosporinas. Anfotericina
OH

OH OH
Heptaeno (lipofílico)

OH OH

O CH3

OH

OH

OH

OH

COOH

junto a micosamina

Cristales

Se usa en el tratamiento de micosis sistémicas producidas por Candida albicans, Aspergillius, Blastomyces. En infecciones sistémicas especialmente

cuando el paciente presenta una disminución considerable de su sistema inmunológico como en SIDOSOS. Se obtiene de la Streptomicis micosis, que tiene una macrolactona cuya cadena lipofílica está unida a la micosamida. La anfotericina son cristales anaranjados, solubles en metilformamida y dimetilsulfóxido; poco solubles en etanol y solventes orgánicos e insoluble en agua. Para su almacenamiento debe mantenerse en un rango de temperatura de 48ºC, evitar la humedad y la exposición a la luz. ADMINISTRACIÓN Se realiza por vía intravenosa a velocidad lenta junto a un suero de solución de dextrosa y desoxicolato de sodio. Dosis 0,1mg/mL La velocidad máxima de administración es de 6horas, es decir, 40 gotas/minuto, caso contrario si se inyecta el paciente sufre un Shock anafiláctico y fallece. Si la solución se vuelve turbia o pasa de las 6 horas se debe descartar y cambiar por otra, ya que es tóxica. Se puede aumentar paulatinamente la dosis sin exceder de los límites prescritos. REACCIONES ADVERSAS Presencia de fiebre, escalofrío, delirio y en caso de una mala administración Shock anafiláctico. EVITAR El uso conjunto con medicamentos nefrotóxicos.

Mecanismo de acción.

H3C

CH3 CH3

E s c u a le n o E s c u a le n o e p o x id a s a
CH3

14

L a n o s te ro l

CH3 HO H3C CH3 1 4  d e s m e tila s a 3 O 2, 3 N A D P H

H3C

CH3 CH3

CH3

14

1 4 d e s m e til la n o s te r o l

HO

H3C

CH3

Hongos
CH3 H3C CH3 CH3 CH3 CH3

M a m ífe ro s
H3C CH3 CH3 CH3

HO

HO

E rg o s te ro l S ín te s is d e la s m e m c e lu la r e s d e lo s h o n A d e m á s s e e n c a rg a p e r m e a b ilid a d d e la b ra n a s gos. d e la m e m b ra n a

C o le s te r o l

Enzima del citocromo T450 = 14 α desmetilasa. RESISTENCIA La resistencia a antimicóticos puede deberse a dos mecanismos: 1. Hongos con síntesis reducida de ergosterol 2. Hongos que además del ergosterol tengan otros esteroles en cantidades altas. MÉTODO ANALÍTICO Identificación

Como sustancia cromógena tiene picos de absorción en longitudes de onda como: 272nm, 282nm, 295nm, 405nm. Análisis Microbiológico Gérmen de prueba: Sacharomyces cerevisiae Método: Nistatina Se usa en conjunto con la gentamicina y un corticoide. Es de gran utilidad junto con sulfato de cinc para tratar la pañalitis. Se obtiene del Streptomyces noursei Tiene propiedades de Polienos en cuanto a inestabilidad, parte cromogénica y solubilidad. Es soluble en metanol ligeramente soluble en agua e insoluble en solventes orgánicos. Solubilidad: Sustancia Agua Metanol Etanol Solubilidad 4,0 11,2 1,2 Sustancia Tetracloruro de carbono Cloroformo Benceno Solubilidad 1,23 0,48 0,28 Cilindro placa

MEDICAMENTO DE ELECCIÓN Candida albicans de desarrollo a nivel tópico, de mucosas bucales, gastrointestinales y vaginal. ASOCIADO Se puede encontrar con gentamicina, tetraciclina, β-metasona(antiinflamatorio). FORMAS FARMACÉUTICAS Óvulos, cremas, comprimidos REACCIONES ADVERSAS Problemas a nivel gastrointestinal, náusea, vómito, dolor abdominal. Sin embargo es mejor tolerada que la anfotericina.

MÉTODO ANALÍTICO Identificación Rotación óptica +25º Espectro en IR Valoración Gérmen de prueba: Sacharomices serviciae Método: Griseofulvina
OCH3
5 6 7 4 2' 3

Cilindro placa

OCH3
3' 4' 5' 1' 6'

O

H3CO

8

O
1

Cl

CH3

Se obtiene del Penicillium griseofulvum A pesar de tener estructura similar al de los antibióticos no tiene acción antibacteriana, pero sí acción antimicótica. Químicamente está formada por C8=Cl, acción antimicótica, si se sustituye por isósteros (Br= bromo; O=oxígeno) se inactiva el compuesto, si se sustituye con F=flúor la acción farmacológica disminuye considerablemente. C5' C=O y C7=OCH3; si se eliminan o sustituye por otro disminuye la acción farmacológica La esteroisomería del compuesto es la responsable de la acción anti fúngica del compuesto. Mayor estabilidad a temperatura, humedad y luz.

Son cristales blancos, no coloreados ADMINISTRACIÓN Por vía oral para mejorar su absorción se debe administrar con comida rica en grasa y así se mejora la absorción en un 25 a 30%. Otra manera de mejorar la absorción es con partículas micronizadas. MECANISMO DE ACCIÓN Se ubican en el folículo pilofilacio, de las uñas destruyendo al hongo. Conforme crece la uña nace una nueva y sana REACCIONES ADVERSAS Cefaleas, dolor intenso de cabeza, en algunas personas se mantiene durante 10 o 15 días. Trastornos gastrointestinales, reacción de fotosensibilización. Hay que administrar con precaución al administrar junto a medicamentos anticoagulantes ya que incrementa la acción generando trombosis. MÉTODO ANALÍTICO Identificación H2SO4 + K2Cr2O7 → + Rojo Punto de fusión: Valoración Espectofotométrica, se usa una solución 20mg/mL y se lee a 291nm Análisis microbiológico Germen de prueba: Sacharomyces serviciae Método: Cilindro placa 218 – 224º

Otros Actúan sobre determinadas enzimas inhibiendo la síntesis del ergosterol. Son sintéticos o semisintéticos. Miconazol Econazol Isoconazol Ketokonazol (anillo dioxolano) Fluconazol Itraconazol (anillo tiozolano)

Actúan sobre la enzima 14-α- desmetilasa derivada de la enzima del citocromo T450. Evita la formación del 14 desmetil lanosterol que forman elergosterol (membrana del hongo).
N CH3 N CH2 CH O CH2 CH3 H3C

X2

X1

Miconazol Econazol Isoconazol

X1 2,4 Cl2 2,4 Cl2 2,4 Cl2

X2 2,4 Cl2 4 Cl2 2,6 Cl2

INCONVENIENTE Los primeros en especial el miconazol es altamente lipofílico y se une a las proteínas plasmáticas, metabolizándose rápidamente. Las concentraciones plasmáticas son muy bajas en el organismo.

Para disminuir la liposolubilidad y que la metabolización no sea tan rápida se obtuvieron dos derivados: Ketoconazol, mejorará la liposolubilidad pero no el metabolismo
N N CH2 O O Cl Cl CH2 O N N

Im id a z o l A n illo d io x o la n o
O C

CH3

KETO C O N AZO L

Fliuconazol e Itraconazol, se sustituye el anillo imidazólico por isósteros del triazol.

N T ria z o l

N CH2 O O Cl Cl

D ia z o la n o
CH3 N CH2 O N N N CH CH2 CH3

T ia z o l IT R A C O N A Z O L

N

Hay otros antimicóticos que actúan sobre la escualeno epoxidasa y evita la formación del lanosterol previo para la formación del 14 demetil lanosterol y del ergosterol. Terbinafina (Lamisil®) Naftifina Si actúan sobre la enzima su acción es Sistémica pero si la acción es localizada su administración es Tópica.
CH3 CH3 N

N a ftifin a

CH3 N

CH3 CH3

T e r b in a fin a

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