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4. El Ensayo Clinico (Metodologia)

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TEMA 4: El ENSAYO CLÍNICO (metodología

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1.Definición Ensayo clínico es toda evaluación experimental de una sustancia, medicamento o intervención terapéutica, a través de su aplicación a seres humanos. “toda investigación efectuada en seres humanos, con el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos, y/o demás efectos farmacodinámicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia ” Ley de garantías y uso racional del medicamento 29/2006 2.Objetivos del ensayo clínico • Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos y recoger datos referentes a su farmacocinética • Establecer su eficacia para una indicación concreta: terapéutica, profiláctica o diagnóstica • Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad • Reunir la suficiente información documental que demuestre el adecuado balance beneficio/riesgo • Obtener la información de una manera ética y metodológicamente adecuada y siguiendo la normativa vigente 3.Antecedentes históricos • Primer ensayo clínico controlado conocido: – James Lind (1742): escorbuto que sufrían marineros. A pesar de que los resultados fueron concluyentes siguió recomendando aire puro y seco. Como alternativa frutas frescas y verduras. – La Armada Británica tardó más de 60 años en recomendar de forma continuada el consumo de frutas y verduras frescas a los marineros • Primer ensayo publicado aleatorio y parcialmente ciego: 1931 – Evaluaba la eficacia de una sal de oro frente a agua destilada en el tratamiento de la tuberculosis – Mejores resultados en controles que en los tratados con el fármaco 4.Protocolo del ensayo clínico 1. Resumen 2. Índice 3. Información general 4. Justificación y objetivos 5. Tipo de ensayo clínico y diseño del mismo 6. Selección de los sujetos 7. Descripción del tratamiento 8. Desarrollo del ensayo y evaluación de la respuesta 9. Acontecimientos adversos 10. Aspectos éticos

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11. Consideraciones prácticas 12. Análisis estadísticos – Anexo I: Cuaderno de recogida de datos – Anexo II: Manual del investigador – Anexo III: Procedimientos normalizados de trabajo – Anexo IV: Memoria analítica de las muestras a utilizar 5.Principios que debe cumplir el Protocolo • Objetivos claramente definidos • Necesidad de efectuar el ensayo • Diseño que permita comparación válida con grupo control • Asegurarse de que los sujetos padecen la enfermedad a estudiar • Asignación: grupos comparables • Reducir sesgos de sujetos y observadores • Métodos de registro de la respuesta • Análisis adecuado de resultados • Inclusión de nº suficiente de pacientes (poder estadístico) 6.Elementos metodológicos de un protocolo de ensayo clínico 1. Justificación del ensayo 2. Definición de objetivos (primarios y secundarios) 3.Tipos de ensayo y diseño 4. Definición de variables primarias y secundarias 5. Criterios de inclusión y exclusión 6. Definición de los tratamientos o intervenciones del grupo experimental y grupo de comparación, así como del tratamiento de rescate 7. Proceso de aleatorización 8. Establecimiento del sistema de enmascaramiento 1.Justificación del ensayo • El ensayo debe ser necesario • Si no es necesario no es ético El protocolo debe incluir: – Situación actual del problema terapéutico – Datos disponibles sobre el fármaco en estudio – Presentación y defensa del diseño propuesto 2.Definición de objetivos • Planteamiento de la hipótesis: pregunta que se ha de contestar  clara y concisa • La pregunta (objetivos) determinará los pacientes que participarán, el diseño del estudio y las variables clínicas que deben medirse • Objetivo primario: refleja la pregunta principal – Relevantes y de interés para el desarrollo del estudio – Concretos, claros y factibles

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• Objetivos secundarios: supeditados al principal 3.Tipos de ensayo y diseño

--Diseño del ensayo clínico Conjunto de estrategias que se adoptan para conseguir las condiciones experimentales adecuadas, que permitan conseguir los objetivos del estudio y dar respuesta a la pregunta formulada sin dudas ni ambigüedades

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Ventajas: • Reducen factores de confusión • Resultados demostrativos y concluyentes • Resultados más sólidos Inconvenientes: • Más costosos y difíciles de realizar  escasos • Retraso autorización de nuevos fármacos: pacientes que no se benefician • No siempre extrapolables a situaciones clínicas habituales 4.Definición de variables primarias y secundarias Parámetros que permiten conocer la influencia de los tratamientos sobre la enfermedad o síntoma • La variable principal – Se corresponde con el objetivo principal – Ha de ser clínicamente relevante – Ha de ser sensible y de fácil medición – Sirve para establecer el tamaño de la muestra • Las variables secundarias – Deben estar supeditadas a la principal – Aportan información adicional – Pueden generar nuevas hipótesis Tipos de variables: • Según el tipo de observación – Objetivas: pruebas de laboratorio, variables fisiológicas, mortalidad – Subjetivas: escalas, valoración del médico o del paciente • Según su relación con el objetivo – Directas: mortalidad, tiempo supervivencia, calidad de vida – Indirectas o subrogadas: glucemia, colesterol, TA

5. Criterios de inclusión y exclusión (Población de estudio) Objetivo EECC: demostrar que un nuevo fármaco es más eficaz y seguro que un placebo o que otro tratamiento • Las características de la muestra deben ser extrapolables a la población a la que se van a aplicar los resultados del ensayo • Las dos muestras que se comparan deben ser homogéneas • Excluir factores que puedan influir en la respuesta al fármaco o estratificar • Asignación aleatoria de los pacientes a los dos grupos de estudio • Evitar sesgos 4

--Población de estudio Establecer la muestra de la población que será objeto de estudio • Criterios de inclusión. – Edad, sexo, tipo de enfermedad – Gravedad de la enfermedad – Procedencia de los pacientes: hospital, ambulatorio – Consentimiento informado Criterios de inclusión estrictos: – Población más homogénea – Menor variabilidad: hallazgos fiables – Fácil observar diferencias entre tratamientos – Conclusiones aplicables a una población más restringida – Validez interna  Criterios de inclusión amplios: – Muestra heterogénea – Dificultad para encontrar diferencias – Aplicabilidad a una población de referencia más amplia – Fácil extrapolación, validez externa • Criterios de exclusión: – Otros tratamientos, otras patologías – Enfermedades graves – Embarazo/lactancia – Contraindicaciones del fármaco – Niños, deficientes mentales – Hábitos/alimentación – Antecedentes personales Población diana  Población de estudio  muestra 6.Definición de los tratamientos Comparación de grupo experimental con grupo que recibe placebo o tratamiento activo convencional (grupo control) • Placebo: propio de ensayos de fase II. • Control activo: propio de ensayos de fase III, frente a fármaco diferente o distinta dosis (detección RAM) • Controles históricos: comparación con observaciones anterio a) Efecto placebo

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Placebo: •Sustancia farmacológicamente inerte con la misma apariencia que el fármaco •Evalúa la eficacia absoluta del tratamiento en estudio •Doble ciego: no lo distingue el paciente ni el médico •Cambio físico o emocional •No es el resultado de una propiedad de la sustancia •Puede ser (+) y reflejar las expectativas del participante en relación a la sustancia que cree que está tomando •Puede producir efectos terapéuticos y adversos FÁRMACOS •Efecto específico •Efecto inespecífico o placebo – Del medicamento – Del acto médico – De regresión a la media – La propia observación (Hawthorne) b)Tratamiento de rescate • Debe establecerse siempre que sea posible • Debe ser empleado cuando los fármacos del estudio no sean eficaces c)Control activo • Permite evaluar la eficacia relativa del nuevo fármaco • Elección del control activo: – Fármaco estándar utilizado para tratar la enfermedad de interés – Fármaco más utilizado para esa patología – Fármaco que produce más RAM – Fármaco que produce una RAM concreta de interés 7.Proceso de aleatorización • Todos los participantes tienen la misma probabilidad de ser asignados al grupo control o al grupo experimental • No depende del investigador • No está determinada por los participantes en el estudio 8.Enmascaramiento • Paciente • Médico, investigador, observador • Analista de datos Ciego Doble ciego Triple ciego…

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Acontecimientos adversos: • Conocer y cuantificar la aparición de efectos colaterales indeseados a consecuencia de la intervención en estudio.

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