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Melanina: implicaciones en la patogénesis de algunas enfermedades y su capacidad de evadir la respuesta inmune del hospedero
Melanin: implications in some disease pathogenesis and its capacity to evade the host immune response
Martha Eugenia Urán1,2, Luz Elena Cano1,3.

Resumen

La melanina es uno de los pigmentos más comunes y de mayor distribución en la naturaleza. Es responsable de la coloración de plantas y animales; se encuentra en los ojos, el cabello, la piel, el plumaje, la cáscara de los huevos, la cutícula de los insectos, la tinta de los cefalópodos y en la pared y el citoplasma de muchos microorganismos. En los humanos este pigmento se ha encontrado también fuera de la piel, en las neuronas de la sustancia nigra y en los hepatocitos. Entre los microorganismos que se han reportado como productores de melanina tenemos Vibrio cholerae, Mycobacterium leprae, Bacillus thurigiensis, Pseudomonas aeruginosa, Schistosoma mansoni, Fasciola gigantita, Trichuris suis, Alternaria alternata, Aspergillus niger, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Cladosporium carionii, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Exophiala (Wangiella) dermatitidis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum,

Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Pneumocystis carinii (jirovecii), Scedosporium prolificans, Scytalidium dimidiatum y Sporothrix schenckii; esto sin tener en cuenta los hongos dematiáceos, entre muchos otros. Esta revisión pretende hacer un compendio de las más recientes publicaciones sobre melanina relacionadas principalmente con su función, su importante contribución a la supervivencia en el ambiente y durante la infección, como factor de virulencia en diversos microorganismos, principalmente en hongos patógenos, y su papel como agente inmunomodulador, así como la reducida susceptibilidad que confiere contra muchos de los antimicóticos usados en la actualidad. Palabras clave: melanina, factor de virulencia, respuesta inmune, complemento, fagocitosis, estrés oxidativo, apoptosis, citocinas, anticuerpos, antimicrobianos.

1 Grupo de Micología Médica y Experimental, Corporación para Investigaciones Biológicas (CIB), Medellín, Colombia. 2 Escuela de Ciencias de la Salud, Maestría en Ciencias Médicas, programa de Microbiología, Universidad Pontificia Bolivariana (UPB), Medellín, Colombia. 3 Grupo de Microbiología Molecular, Escuela de Microbiología, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.

Correspondencia: Martha Eugenia Urán: estudiante de Maestría en Ciencias Médicas, Programa de Microbiología, UPB; Corporación para Investigaciones Biológicas (CIB), Carrera 72 A Nº 78 B 141, Apartado aéreo 7378, Medellín, Colombia.Teléfono: (574) 441 08 55, fax: (574) 441 55 14, muran@cib.org.co y meuj@hotmail.com Fecha recibido: 27/01/2008; Fecha aceptación: 06/06/2008

V o l . 12 - 2 , 2 0 0 8

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M a rt h a E u g e n i a U r á n

Abstract

Melanin is one of the common pigments in nature; it is responsible for pigmentation in plants and animals. It is found in skin, eyes, feathers, egg shell, hair, insect cuticle, cuttlefish ink and wall and/or cytoplasm from many microorganisms. Melanin in humans is also present in substantia nigra and hepatocytes. Some microorganisms that have been reported producing melanin are: Vibrio cholerae, Mycobacterium leprae, Bacillus thurigiensis, Pseudomonas aeruginosa, Schistosoma mansoni, Fasciola gigantita, Trichuris suis, Alternaria alternata, Aspergillus niger, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Cladosporium carionii, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Exophiala (Wangiella) dermatitidis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Pneumocystis carinii (jirovecii), Scedosporium prolificans, Scytalidium dimidiatum, Sporothrix schenckii, and most of the dematiaceous fungi. This review is focused on recent international publications concerning melanin analysing its capacity to survive in nature and during infection inside the host and its evasion of the immune response. Melanin acts as an inmunomodulador particle and it is known that its presence in many of microorganisms could protect them from microbicidal agents presently used. Key words: melanin, virulence factors, immune response, complement, phagocitoses, oxidative stress, apoptosis, cytokines, antibodies, antifungals.

La melanina también funciona como sistema de evasión de los mecanismos inmunológicos del huésped. Se sabe que la melanina de la uva tiene propiedades inmunomoduladoras, principalmente en la disminución de las citocinas de tipo proinflamatorias (12,13). Otras observaciones sugieren que la melanina contribuye a la virulencia de los agentes micóticos, protegiéndolos de la respuesta de defensa del huésped, pueden activar la cascada del complemento (14), protegerlos frente a agentes oxidantes (15-17), reducir la fagocitosis o la inducción de la muerte celular (15,18-20), inducir una fuerte respuesta de anticuerpos (21,22) y generar disminución en la absorción de ciertos medicamentos en los tejidos del huésped, representada por la resistencia o la disminución de la sensibilidad a los compuestos antimicrobianos, como son la anfotericina B y la caspofungina (23-25). El estudio de estas propiedades de la melanina no sólo se ha llevado a cabo in vitro o con cepas mutantes, sino también con modelos animales en ratones; así, se sabe que los ratones son susceptibles a un amplio rango de infecciones microbianas como los humanos. Esto ha hecho de ellos un buen modelo para generar infecciones que simulen lo que ocurre en los humanos (26); a pesar de las muchas diferencias entre ambos (27), el sistema inmune del ratón y el del humano son muy similares y ambos están formados por dos componentes: la respuesta innata, la cual actúa inmediatamente contra los microorganismos, y la respuesta adaptativa, la cual genera memoria inmunológica (28).

Definición de melanina

Introducción

Hasta el momento han sido muchas las características que se le ha conferido a la melanina. Se sabe que protege las bacterias como Vibrio cholerae del choque térmico e hiperosmolar en los estuarios, generando así bacterias resistentes estos cambios ambientales (1-3). En otras especies, la producción de este pigmento es usado en la taxonomía del género, como es el caso de Streptomyces (4), Entre los parásitos más estudiados para melanina y las enzimas que la sintetizan, encontramos Fasciola gigantita (5), Isoparorchis hypselobagri (6), Trichuris suis (7) y Trichuris muris (8). En relación con los hongos, se han estudiado tanto en aquellos patógenos de importancia para el humano, como en otros de tipo ambiental y de interés biotecnológico, en los cuales se ha encontrado que las melaninas son importantes para la supervivencia y la longevidad de las propágulas micóticas (9-11).

La melanina no es una sustancia única: se la considera como un amplio grupo de sustancias (pigmentos) que tienen propiedades similares (29,30). La melanina es un pigmento ubicuo distribuido en todos los reinos biológicos. En general, se ha descrito como un pigmento oscuro, negro o café; sin embargo, puede presentar otros colores. Son moléculas con alto peso molecular, muy estables, amorfas, cargadas negativamente, resistentes a la degradación con ácidos pero susceptibles a la degradación con bases fuertes, hidrofóbicas, insolubles en agua o solventes orgánicos, las cuales son formadas por la polimerización oxidativa de compuesto fenólicos o indólicos. Las melaninas derivadas de levodopa (3,4-dihidroxi-L-fenilalanina) (L-DOPA) son llamadas eumelaninas y característicamente son negras o café; las melaninas amarillas o rojizas son llamadas feomelaninas e incorporan cisteína con L-DOPA; las piomelaninas son otras melaninas de color café, están formadas por compuestos del ácido homogentísico a partir de tirosinasas; y las melaninas de dihidroxinaftaleno (alomelanina) son pigmentos derivados a partir de acetatos por la vía de la polikétido sintasa y, generalmente, son de color negro o café (11,31-33) (figura 1).

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Asociación Colombiana

de

Infec tología

eumelanina (B) feomelanina (C) y neuromelanina (D). existen algunos métodos. Aunque la estructura de las melaninas es desconocida por la incapacidad que existe de estudiarlas por cristalografía.8=4HN Scytalone 1. como la resonancia electrónica que ofrece características que establecen si un compuesto tiene electrones no pareados. 2 0 0 8 359 . aunque los reportes hasta el presente se han centrado en los dominios bacteria y eucaria. por lo cual se presentan reacciones cruzadas entre los anticuerpos monoclonales contra melaninas de diferentes microorganismos (37-39). por el contrario.6-Dihydroxyindole-2 -carboxilic acid (DHICA) DHICAoxidase (Tyrp1) B Eumelanin C Pheomelanin Hasta el momento no hay métodos que permitan establecer una identificación confiable de las unidades monoméricas o del polímero total de la melanina. la existencia de melanina en una determinada muestra.Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades F i g u r a 1.2 .Cysteine Leudopachrome 5. En las plantas la melanina es de tipo DNH-melanina y hace parte de los metabolitos secundarios. una gran variedad de funciones se han asociado con la melanina. de modo indirecto y preliminar. los que reconocerían una molécula inorgánica compleja (34). Glucose Dihydroxy acetona-P Glu-6-P Gluconate-5-P Pentosa Phosphate pathway Erythrose-4-P Pyruvate Fatty acid Acetyl CoA Shikimate synthetase Fru-6-P Glyceraldehyde-3-P TCA Cycle 5-dehydroxyshikimate Shikimate Chorismate • Phenylalanine • Tyrosine • Trytophane • Naphthoquine • P-aminobenzoane Tyrosinase Tyrosinose Dopaquinone + Cysteine 5-S-Cysteinyldopa (5-S-CD) Benzothiazine intermediates Pentaketide CO2 Flaviolin 1.36). Importancia de las melaninas en la naturaleza La melanización es un proceso encontrado en casi todos los dominios de la naturaleza (arquea.35. 12 . que tiene iones metálicos de transición.3. el uso de anticuerpos monoclonales es también un mecanismo por el cual puede reconocerse. bacteria y eucaria) (40. lo que generalmente significa que puede ser un radical libre lo cul implica una molécula orgánica o. en este último es donde encontramos los hongos.3. debido a que este compuesto posee una estructura y posibles factores determinantes antigénicos bastante conservados.6-Dihydroxyindole (DHI) Tyrosinase . los animales y las plantas. 41). Síntesis de melanina: vías metabólica para la síntesis de melanina a partir de diversos precursores y generación de las melaninas DHN melanina (A).8=HN Vermelone DHN D Neuromelanin L-DOPA Lacase O2Ascorbate Noradrenaline Adrenaline Tyrosine DOPA A DHN-Melanin Dopachrome 5. puede servir co- V o l . o como la identificación de algunos intermediarios con el uso de la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) (31. Así mismo.6.

como en el caso de la pérdida de color en el núcleo del cerebro que se observa en ciertas enfermedades neurodegenerativas. Las melaninas son pigmentos oscuros que protegen los organismos contra el estrés ambiental.49) (figura 1). algunos fitopatógenos requieren de la melanización en los apresorios para invadir los tejidos del huésped. las frutas (manzanas. las enzimas que participan en su síntesis están distribuidas en varias partes de la planta (50. incluso. o los pigmentos purificados de plantas o comerciales. el agente etiológico de la enfermedad devastadora de las raíces de los cereales (devastating root disease of cereals). por ejemplo. de las legumbres y frutas es posible aislar tirosina. generalmente se producen por sustancias no nitrogenadas. También ocurren cambios de color con la edad. sin embargo. Melanina en mamíferos Melanina en plantas Los pigmentos de origen vegetal. en la sustancia nigra del cerebro humano (48. 55). Muchos de estos estudios muestran que la melanina puede jugar un papel crucial en la virulencia de los patógenos para las plantas. contra el virus de la inmunodeficiencia humana (43) y puede inhibir la formación de sincitios o efectos citopáticos producidos por los virus (44). el proceso de maduración del banano está relacionado con la dopamina. 360 Asociación Colombiana de Infec tología . Los cambios en el metabolismo o la acumulación de la melanina (57) pueden llevar al origen de enfermedades. En general. La coloración del cabello y la melanina en la piel brindan protección contra la luz solar y en cierto grado de resistencia a melanomas en radiaciones terapéuticas (47). Sin embargo. tritici. presentan actividad anti-tumoral en sistemas in vitro (52). dopamina y epinefrina (N-metildopamina). esta última se denomina neuromelanina y también se ha encontrado en primates y carnívoros. etc. el recubrimiento de la retina. como son los carotenoides y las xantinas. por su precursor el dihidroxinaftaleno. Estas sustancias en las plantas se denominan alomelaninas o melaninas DHN.) y en plantas como Vicia faba (habas) se encuentra alta gran cantidad de DOPA. Las melaninas extraídas de semillas y hojas. el cabello. pero no siempre terminan en la formación de melanina. los cuales son acumulados en los lipóforos. el papel de la melanina sigue siendo desconocido en otros casos. Hasta la fecha. en los animales la melanina está localizada en vacuolas especializadas denominadas melanosomas. se conoce que Sarothamnus scoparius (retama) es una de las plantas con mayor contenido de melanógenos. En los mamíferos. En muchos hongos. En todas las plantas las polifenoloxidasas son muy comunes. llegan a perder el color. unir medicamentos y químicos. 51). cuando los animales son más viejos presentan colores más oscuros o. Las melaninas también son usadas como camuflaje y para manifestaciones sexuales. tiramina. por ejemplo. en la penetración (54. La tinta de Sepia officinalis es una suspensión de partículas de melanina que ha mostrado tener actividad antiviral in vitro. el color ennegrecido de los tubérculos (papas). usarlos para las manifestaciones sexuales y apareamiento. las melaninas de las plantas no han sido ampliamente estudiadas. así como los flavonoides extraídos de pétalos y semillas de plantas (50) La melanina está presente en todos los animales y varía en sus colores desde el amarillo hasta el negro. fitopatógenos como Gaeumannomyces graminis var.M a rt h a E u g e n i a U r á n mo transmisora de energía. así mismo. como los gatos y perros (56). siendo éste un proceso de melanogénesis de tirosinasa o DOPA. el oído interno. DOPA. desde rojos y cafés hasta negros. Gracias a todos estos pigmentos los animales pueden camuflarse. En la actualidad se ha reportado la producción de melanina por muchos microorganismos. la médula y la zona reticular de la suprarrenal. tanto ambientales como patógenos para plantas y animales. En humanos. En los mamíferos y las aves está localizada o emigra a los pelos y a las plumas. los melanocitos producen principalmente DOPA-melaninas (eumelanina y feomelanina) (46). en el cual existe una disminución de neuromelanina en la substantia nigra. la melanina ha sido involucrada en muchos procesos fisiológicos. requieren de la producción de melanina para causar enfermedad (53). como en el mal de Parkinson. La neuromelanina se produce químicamente por oxidación de las catecolaminas dopamina y norepinefrina (figura 1). fisiopatológicos y patogénicos (11. como consecuencia de una disminución específica de neuronas dopaminérgicas (58-60). mimetizarse. la melanina es producida por los melanocitos y se localiza en vacuolas especializadas denominadas melanosomas. En contraste con los microorganismos. y afectar la integridad celular (42). Aunque la melanina se localiza en un solo tejido de la planta.30). la substantia nigra y la mancha azul del cerebro o locus ceruleus. Sin embargo. hay algunos pigmentos que los animales no pueden sintetizar y los toman directamente de su alimentación de plantas. y en los anfibios y reptiles se localiza en los melanóforos de las células de la piel en la parte superior de la dermis. en general. Los insectos generan una respuesta inmune contra la melanina expresada por los microorganismos invasores (45). la melanina se encuentra en la piel. como es el caso del encanecimiento en los humanos.

aunque desde 1859 en el “Tratado del origen de las especies”. la melanina ha mostrado tener actividad antiviral in vitro. la melanina de muchos animales se usa de diversas formas. Alteromonas sp. 72). Diversas especies de Streptomyces producen melanina y la producción de este pigmento es usado en la taxonomía V o l . bacterias de importancia clínica. pero poco comprendida. Proteus mirabilis (71) y Burkholderia cepacia (97. 2 0 0 8 3 61 . 98). Streptomyces (78-80) y Vibrio (1. En otras especies patógenas para los humanos. la producción de melanina ha sido descrita en Vibrio tyrosinaticus y Vibrio cholerae (1). 96).88). 81) (tabla 1). aumenta su actividad de lacasa durante el crecimiento a extremas bajas concentraciones de oxígeno. una bacteria asociada con las raíces de los pastos. P. como Stenotrophomonas maltophilia. la producción de melanina está comprobada para Streptomyces antibioticus (21. Síntesis de melanina en microorganismos Síntesis de melanina en bacterias Entre las bacterias. 106). Mycobacterium (69. Proteus (71. lo cual sugiere que la formación de melanina es una respuesta a las condiciones adversas del medio ambiente (89. lipoferum para respirar en condiciones anaerobias (108). de los cuales. En P. la producción de lacasa por Streptomyces galbus es inducida a 42 °C. lo cual aumenta su patogenicidad al invadir los tejidos del huésped con mayor facilidad (94). mirabilis (71) actúa eliminando radicales libres (scavenger) y en Burkholderia cepacia protege el microorganismo del anión superóxido (98). Bacillus (67). Legionella (68). 91). también. contra el virus de la inmunodeficiencia humana (43). aunque su uso se reduce a artistas especializados. Además. una de las principales enzimas en la vía metabólica de la melanina (67). incluyendo Aeromonas (63-65). aeruginosa y especies relacionadas como P. La melanización de P. como aceptor de electrones terminales (105. Shewanella colwelliana cataliza la piomelanina utilizando ácido homogentísico (99-103). aeruginosa. se apunta que “los gatos que son blancos y tienen ojos azules. Las melaninas han sido caracterizadas como compuestos capaces de captar o aceptar electrones (104). producen melanina. ha sido propuesta como factor de colonización y transmisión. tal es el caso de la tinta de Sepia officinalis. la producción de feomelanina en mutantes de Vibrio las hace sustancialmente más virulentas que las cepas parentales no melánicas (3. En los Vibrios. pulpos y calamares. 12 . Azospirillum brasilense produce un pigmento café tipo melanina durante el enquistamiento (109) y Azospirillum chroococcum sintetiza melanina a partir de catecolaminas (110). 16 de ellos eran melanogénicos (93).Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades El albinismo ocurre en los animales que carecen de melanina y se debe a una mutación genética en la cual está bloqueada la ruta metabólica de la fenilalanina en su paso de DOPA hacia melanina (61). de tono rojizo-marrón que. ya ha sido bien caracterizada la estructura primaria de la enzima responsable de la síntesis de melanina en P. como lo demuestra un estudio de 712 aislamientos clínicos. y puede inhibir la formación de sincitios o efectos citopáticos producidos por los virus (44). aeruginosa es de relevancia clínica. 82). También se conoce que los insectos generan una respuesta inmune contra la melanina generada por los microorganismos invasores (45). putida parecen tener lacasas.90). es usada por dibujantes y pintores artísticos. la melanina es sintetizada intracelularmente en forma constitutiva por tirosinasas (95. (66). aeruginosa tienen gran actividad de lecitinasa y neuroaminidasa. la cual es una 4-dihidroxifenilpiruvato dehidrogenasa (92). microorganismo en el cual la melanina es usada como bomba para electrones solubles de hierro y. la activación de la lacasa ocurre por una vía de dos pasos (107) y es posible que las quinonas intermediarias producidas antes de la formación de la melanina sean el medio de A. en los que colonias hipertoxigénicas producían copiosa cantidad de un pigmento oscuro difusible mientras que colonias nativas no producían dicho pigmento (81). y su principal uso comercial ha sido la elaboración de perfumes. La producción de melanina es inducida en respuesta al estrés.2 . particularmente al cambio hiperosmótico y a elevadas temperatura. aunque también se ha usado como saborizante y en medicina homeopática. generalmente. El ámbar gris es extraído de sepias. una vez preparada. son sordos” (62). Asimismo. 70). y se asocia a su capacidad de sobrevivir en estuarios durante el verano (1-3. las personas o animales con esta deficiencia suelen tener poca visión. Azospirillum lipoferum.84-86) y Streptomyces glaucescens (87. en otros estudios se ha encontrado que cepas melanogénicas de P. escrito por Charles Darwin. Así mismo. y de ahí su importancia (98). la producción de melanina se ha descrito en muchos géneros. La conexión entre el albinismo y la sordera ha sido siempre conocida. en particular. Pseudomonas aeruginosa produce un pigmento café descrito en 1897 como una melanina (piomelanina) sintetizada a partir de la tirosina (75. 83). asimismo. como en el caso de la bacteria marina Shewanella algae. del género (4). No obstante. Pseudomonas (73-77).

. antibioticus. Yersinia pestis. V. S. se sabe que M. 111-113 71. 84-90 1-3. Azospirillum lipoferum. 140 142 151 149 37 31. S. algae Stenotrophomonas maltophilia Streptomyces antibioticus. 38 150 146 122 143 20. 72 67. Pseudomonas spp. A. podría generar gérmenes más capaces de sobrevivir en el hospedero y esta DOPA así metabolizada podría ser esencial para la proliferación de la micobacteria (113). Campylobacter jejuni. 138 Síntesis de melanina en microorganismos Bacterias Aeromonas Alteromonas sp. 99-106 95. 73-77. T. 70. Entre las bacterias identificadas se encontraron muchos patógenos humanos como Escherichia coli. brasilense. 98 68 69. ya que éstas sirven en la decoloración de los efluentes resultantes del proceso de tintura. 148 39 144. principalmente en la industria de papel y textil. lo cual ha facilitado la identificación rápida de estos organismos en el laboratorio (112). Por otro lado. 82 5 6 7. sin embargo. 96 21. Referencias Nº 63-65 66 107-110 67 97. 111) y también en DOPA. 8. putida Shewanella colwelliana. lo cual sugiere que este factor. 81. leprae tiene una tirosinasa (O-difenoloxidasa) y que esta enzima puede ser inhibida directamente. lo que se refleja en la supresión de la multiplicación bacteriana en modelos experimenta- les (ratón). 135-137 141 147. chroococcum Bacillus Burkholderia cepacia Legionella Mycobacterium leprae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa. derivados de DOPA o la misma DOPA son metabolizados efectivamente in vitro por la micobacteria. 145 25. sumado a otros. Dicha búsqueda no identificó Mycobacterium leprae entre las posibles bacterias que pudieran tener lacasa. (67). Ta Síntesis de melanina por algunos microorganismos b l a 1. además. glaucescens Vibrio tyrosinaticus. 91-93. S.M a rt h a E u g e n i a U r á n Se ha reportado la identificación de lacasas bacterianas en 14 especies diferentes mediante una búsqueda en bancos de proteínas y usando como blanco una lacasa micótica previamente identificada y clasificada (67). A. 125 202 139. 115). se ha usado la enzima purificada o el microorganismo completo. debido a que la producción y purificación de estas lacasas resulta ser un proceso mucho más económico que la purificación de lacasas provenientes de organismos eucarióticos (116). 78-80. En la ultima década se ha intensificado el interés por el estudio de las lacasas bacterianas como potenciales elementos en la explotación biotecnológica (114.muris Hongos patógenos humanos Alternaria alternata Aspergillus niger Aspergillus spp Blastomyces dermatitidis Candida albicans Cladosporium carionii Coccidioides posadasii Cryptococcus neoformans Exophiala (Wangiella) dermatitidis Fonsecaea pedrosoi Histoplasma capsulatum Madurella mycetomatis Paracoccidioides brasiliensis Penicillium marneffei Pneumocystis carinii (jirovecii) Scedosporium prolificans Scytalidium dimidiatum Sporothrix schenckii 362 Asociación Colombiana de Infec tología . cholerae Protozoos y helmintos Fasciola gigantita Isoparorchis hypselobagri Trichuris suis. 118 124. Bordetella pertussis y Mycobacterium spp. lo cual indica que la producción de esta enzima es la llave en una vía metabólica para el crecimiento de la micobacteria. P. ésta ha sido la única micobacteria a la cual se le ha atribuido la capacidad de oxidar una variedad de difenoles en quinonas (70.

La mayoría de hongos patógenos para humanos son organismos ambientales y pueden incluir hongos melánicos que actualmente incrementan su importancia clínica (122. veremos cómo este componente está interactuado con el sistema inmune. facilitarles la evasión a la respuesta inmune del huésped o. 30% del peso seco de las esporas de Agaricus bisporus (120. Melanina como factor de virulencia Es claro que la melanina hace parte del arsenal de factores de virulencia que los microorganismos poseen para defenderse de las agresiones cuando están en contacto con un huésped extraño diferente a su medio ambiente. Fasciola gigantita tiene una tirosinasa unida a su membrana como una lacasa en forma soluble. Protección contra cambios en la osmolaridad. Sporothrix schenckii (20. Aspergillus spp. La importancia de la melanina en los hongos como un producto metabólico es señalada por el hecho de que los hongos melánicos ofrecen una gran cantidad de este producto (119). 135-137). Scytalidium dimidiatum (143). la melanina aporta. (139. 140). Penicillium marneffei (150) y Candida albicans (151) (tabla 1). En Isoparorchis hypselobagri se encontró actividad de polifenol oxidasas. Trametes versicolor (126-128). Madurella mycetomatis (144. Histoplasma capsulatum (39). 148). En esta revisión veremos cómo la presencia de la melanina en estos microorganismos puede actuar como un factor de virulencia. La melanina se ha estudiado tanto en aquellos patógenos de importancia para el humano como en otros de tipo ambiental y de interés biotecnológico. Agaricus bisporus (131). Síntesis de la melanina en hongos Las melaninas han sido consideradas como el escudo de los hongos (32) por su capacidad de proteger el microorganismo contra un amplio rango de agresiones tóxicas. Paracoccidioides brasiliensis (25. Scedosporium prolificans (122). Este tema ya ha sido revisado ampliamente por algunos autores (31. 12 .2 . así como las fuentes de energía que debe haber usado para sintetizarla. Sin embargo.32. Sin embargo. Por tal motivo. incluso. Blastomyces dermatitidis (142). encontramos Cryptococcus neoformans (31. como son: Alternaria alternata (124. 138). así mismo. Por ejemplo. Podospora anserine (129). 125).Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades Síntesis de melanina en protozoos y helmintos La actividad de las enzimas lacasa y tirosinasa también se ha descrito en muchos parásitos patógenos. 38). la cual parece estar asociada con la formación de los huevos del parásito (6). La mayoría de los hongos contienen melanina y la producción de este pigmento puede proteger el organismo de diversas agresiones ambientales. Pneumocystis carinii (jirovecii) (146). tanto de tipo ambiental como producto de la respuesta inmune del huésped durante la infección. aproximadamente. influenciar la resistencia a algunos antimicrobianos de uso frecuente. 118) (tabla 1). tritici (133. la presencia de la enzima fenol oxidasa tiene la capacidad de convertir la DOPA en dopacromo.120. la temperatura y la desecación Vibrio cholerae sintetiza melanina en respuesta a condiciones fisiológicas de estrés (hiperosmótico) unido con elevada temperatura (más de 30 °C). 153-156). 2 0 0 8 363 . Fonsecaea pedrosoi (147. tanto en Trichuris suis (7) como en Trichuris muris (8. Teniendo en cuenta que en casi todos los microorganismos está presente la melanina. si este componente representa una parte considerable del hongo. podría suponerse que las melaninas en los hongos tienen una función predominante (120). Entre los hongos patogénos en los cuales se ha reportado la presencia de melanina. 134). también se ha dicho que las melaninas pueden proteger contra las agresiones del ambiente y del huésped. Coccidioides posadasii (37). se ha considerado que las melaninas tienen un papel importante en la virulencia de muchos microorganismos (36). Exophiala (Wangiella) dermatitidis (141). y que pueden actuar como componente antigénico y modular la respuesta inmune del hospedero. Rhizoctonia solani (130). 123). la cantidad de toxina detectada disminuyó en respuesta al estrés en condiciones V o l . Cladosporium carrionii (149). 145). 121). pueden bloquear algunos de los mecanismo inmunes que el huésped utiliza para superar la agresión de estos microorganismos. además de los muchos trabajos con mutantes para melanina o las enzimas que participan en su síntesis (20.152). la inhibición de estas enzimas por cloruro de mercurio o yoduro de potasio indica la presencia de grupos tiol y tirosil (5). Pleurotus ostreatus (132) y Gauemannomyces graminis var. En Trichuris.

179). contra la irradiación solar artificial y la desecación (161. esto generó una pérdida de la respuesta inmune en las personas y una infección por hongos mutantes resistentes” (182. manitol y melanina. y Oidiodendron sp. Penicillium sp. Los cuerpos micóticos melánicos son más prevalentes en los hongos aéreos y en los que viven en las rocas (169. cholerae muestran que la capacidad de sintetizar melanina está asociada con la supervivencia en los estuarios.M a rt h a E u g e n i a U r á n de cultivo. es posible que las melaninas atrapen radicales del oxígeno que son liberados de sus membranas con el calentamiento o explicarse por la estrecha relación que existe entre la pared celular y la melanina (30). por lo tanto. las melaninas han sido usadas comercialmente en cremas de protección solar. Finalmente. alternata (176. La protección contra la luz ultravioleta.83). Aspergillus flavus. las cepas pigmentadas son mucho más resistentes que aquéllas que no lo son (167. Cepas melánicas y albinas de S. Existe una indicación más inquietante de los efectos protectores de las melaninas en los microorganismos contra la radiación en los estudios realizados en los pacientes (obreros expuestos a la radiación) y en los suelos de los alrededores del reactor nuclear de Chernobyl (180. 174). y de hecho. se encontraron muestras con hongos (Aspergillus niger. las células melánicas de C. Estos autores proponen una hipótesis: “el polvo radiactivo y los micromicetos mutantes fueron inhalados por las personas durante su trabajo en el reactor. La confirmación directa de las melaninas como escudos contra la luz ultravioleta se obtuvo de la experiencia humana que está llena de detalles y experiencias históricas que indican que la melanina DOPA de la piel humana protege contra la luz solar (163. e incluso. El grado de resistencia a la radiación es asociada con la cantidad de melanina que se produce (173. lo cual indica que estos hongos patógenos están protegidos de la radiación ionizante (172). los estudios realizados con V. thuringiensis capaces de producir melanina.82). A mutantes de B. (120). o sus enzimas e intermediarios para incrementar la producción de melanina. Bacillus subtillis es una bacteria formadora de esporas que produce un pigmento café alrededor de la endospora (166). y se encontró que las cepas melánicas son más resistentes a este tratamiento (20). esta protección podría estar implicada en la estabilidad térmica de muchos de los hongos (157). a través de la producción de quelantes específicos. por lo tanto. como catalasas. y Candida albicans) y melaninas extraídas de sus conidias. Las conidias mutantes albinas de Monilinia fructicola fueron mucho más susceptibles a la luz ultravioleta que las conidias nativas (160). por lo tanto. contra los oxidantes mortales producidos por los macrófagos (30). A. 183). 177) y Cladosporium sp. Por tanto. 164). Las melaninas producidas por Cladospirium sp. Aspergillus fumigatus. (178. Sin embargo. la solar o la radiación gamma también se ha demostrado en Phaeococcomyces sp. protegen contra la luz ultravioleta y la radiación gamma. Las melaninas han mostrado proteger. La microflora del sitio del reactor provee una de las más fuertes asociaciones entre la melanogénesis de los hongos y su capacidad para sobrevivir en ambientes extremos. así como la producción de infección en humanos por cepas de microorganismos que generaron melanina (177. hongos filamentosos como Alternaria alternata (the reactor strains) parecen estar genéticamente adaptados a altas dosis de radiación y una de las características de estas cepas es la producción de melanina (177). De forma similar. En los lavados broncoalveolares y esputos de pacientes (obreros expuestos a la radiación) con patología crónica pulmonar. 181). Aunque las bases para este tipo de protección no están totalmente entendidas. neoformans. no sólo contra el calor sino también contra el frío. en las bacterias es poco lo que se ha estudiado. schenckii fueron sometidas a diferentes niveles y tiempos de radiación. fruticola también se ha observado protección contra la desecación (158-161). 364 Asociación Colombiana de Infec tología . En relación con la protección que ejerce la melanina contra la luz ultravioleta. a altas temperaturas y a la radiación solar directa (1-3. a C. E. les confiere resistencia a la luz ultravioleta y a los plaguicidas (165). 182).170). Relación: melanina Vs.171). neoformans fueron menos susceptibles a los efectos de la luz ultravioleta cuando se compararon con las células no melánicas. dermatitidis (175). es posible que la melanogénesis sea una función específica de supervivencia de la bacteria en los estuarios durante las épocas de verano (1-3. En M. manteniendo su integridad. Protección contra la luz ultravioleta Las melaninas tipo DOPA absorben todo el espectro visible y el ultravioleta (162).168). sistema inmune Los hongos han desarrollado estrategias de inhibición selectiva del estallido respiratorio. Este pigmento de las esporas les confiere resistencia contra la luz ultravioleta y el peróxido de hidrógeno.

las celulas melánicas estuvieron significativamente más protegidas contra la muerte (141. 148. las mutantes de A. formación de granuloma Inducción de apoptosis (independiente de caspasa 3) Efecto modulador. 189 36. eran de un color más claro Complemento que las nativas y exhibían un incremento significativo en su capacidad de unir complemento (C3). Por tanto.Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades Las melaninas son moléculas inmunológicamente activas (12. Se sabe también que la melanina puede activar la cascada del complemento (14. Aunque la fagocitosis de E. Efecto de la melanina de los microorganismos sobre diversos componentes del sistema inmune del hospedero. neoformans son menos susceptibles (188). las células fagocíticas pueden producir defensinas y otros péptidos antimicrobianos a los cuales las células melánicas de C. 211-213 214-221 (216) 12.186). 25. 222-226 138. dependiente del modelo y el tipo de melanina usado Genera respuesta de anticuerpos tanto de tipo IgG como IgM Protección mediada por anticuerpos Influyendo en la patogénesis de algunas enfermedades Referencias Nº 14. pedrosoi (148). 98. (2006) encontraron que las levaduras melánicas de P. 185). la melanina de C. Sin embargo. 232 15. 36. S. Resistencia o disminución de la fagocitosis Resistencia Quelante o estabilizador de radicales libres Proliferación y diferenciación celular. fumigatus. 187). 18. Exophiala (Wangiella) dermatitidis (141).152). gen que codifica para una enzima en la vía de la melanina DHN. De forma similar. En humanos. 186. como es el caso de C. 152. brasiliensis (25) y F. la melanina incrementa ligeramente la carga negativa de las células. al igual que tener un importante papel en la virulencia de algunos microorganismos (14. lo cual afecta su interacción con las células del huésped (184. 13. 230. 18-20. 13). dermatitidis por neutrófilos no fue afectada por la presencia o ausencia de melanina. 227. 2 0 0 8 365 . Componente del sistema inmune Complemento Fagocitosis Péptidos antimicrobianos Radicales libres y productos del estrés oxidativo Celularidad Apoptosis Citoquinas Efecto Activación de la cascada del complemento. 187. esta capacidad podría dilucidar cómo las melaninas pueden contribuir a la patogénesis de muchas enfermedades autoinmunes en humanos y alteraciones degenerativas. Ta b l a 2. fumigatus para arp1. brasiliensis fueron pobremente fagocitadas. el mecanismo de acción en este caso parece ser la absorción de los péptidos microbicidas que les impide alcanzar su blanco de acción (36). el cual es un proceso facilitado por la deposición del complemento en la superficie de las conidias. P. tanto por vía clásica como por vía alterna. neoformans (15. 190-205. neoformans puede activar la vía alterna del complemento e inducir una respuesta inflamatoria (14). 147-148. aun en presencia de complemento (25) (tabla 2). 235-237 14. Sin embargo. en comparación con las conidias de la cepa nativa (186). Es claro que la fagocitosis por opsonización contribuye a la eliminación de muchas conidias inhaladas.2 . como es el caso de A. e incluso. schenckii (20). 12 . da Silva et al. 141. 188 48. las eumelaninas humanas tienen el potencial de activar complemento in vivo. 210 14. 19). Esto se ha demostrado en C. se ha visto que un incremento de la expresión de melanina en el epitelio pigmentado de la retina disminuye la fagocitosis de los ROS (rod outer segment) V o l . neoformans (19). además. 227-228 229-231 Anticuerpos Fagocitosis Se ha visto que las células melánicas son más resistentes a la fagocitosis en comparación con células no melánicas o mutantes para melanina. Además de las especies reactivas del oxígeno. 153.

se sugiere que una disminución en el grado de polimerización o peso molecular del polímero de melanina puede causar una alteración en el estatus redox. 202). dermatitidis y A. como disminución de la concentración de metales libres en el caso de metales tóxicos o la creación de depósitos adyacentes en la célula en el caso de metales esenciales (194). incrementando las cantidades de tirosinasa y de proteína 1 relacionada con la tirosinasa (tyrosinase-related protein 1) y aumentando la generación de formas dendríticas de las células. 203). por lo cual los electrones exportados por la levadura a formar Fe(II) mantienen la capacidad de reducción del tampón redox extracelular (195. schenckii (20). Se considera que los mecanismos por los cuales la melanización puede disminuir la fagocitosis son la alteración del potencial Z de membrana. resultó en un incremento de los niveles de óxido nítrico producido después de la estimulación con lipopolisacáridos. disparando una respuesta inflamatoria por la posible producción de radicales libres y agravando el proceso patogénico degenerativo en esta enfermedad (48. neoformans demostraron ser más resistentes a los radicales del nitrógeno 366 Asociación Colombiana de Infec tología . parece ser que el óxido nítrico juega un papel importante como mediador paracrino de la melanogénesis inducida por luz ultravioleta (207). Por lo tanto.6-dihidroxiindol-2 -carboxílico (DHICA). Azospirillum choococcum (110). En la enfermedad de Parkinson se propone que la capacidad de la neuromelanina de quelar metales puede llevar a la sobrecarga de ésta con hierro y otros metales en las neuronas. radicales libre y estrés oxidativo Otro de los mecanismos es el de la protección que ejerce la melanina frente a agentes oxidantes. Sobre la etiología del melanoma y la degeneración macular se han propuesto muchas hipótesis que implican las melaninas en el papel de redox alterado. la reducción de eventos de fotoisomerización. 208. Estos resultados. se ha indicado que el óxido nítrico (ON) inducido por la radiación ultravioleta estimula la melanogénesis en los queratinocitos. La función como antioxidante de la melanina de C.M a rt h a E u g e n i a U r á n (189). estabilizan radicales libres en sistemas biológicos y atrapan electrones no apareados evitando su potencial dañino (191). de manera similar. S. 196). Así. cepacia protege el microorganismo contra el anión superóxido (98). disminuyendo su crecimiento. A. Azobacter salinestris (110. Las melaninas unen muchos metales de transición. Otros experimentos han mostrado que la preincubación de macrófagos de ratón J774 con el ácido 5. en el cual el equilibrio antioxidante y pro-oxidante de la melanina está perdido. y del oxígeno. causando citotoxicidad y necrosis (210) (tabla 2). la disminución de concentraciones subretinales de Ca+ y la reducción del consumo de oxígeno (189) (tabla 2). como A. Protección contra oxidantes. por lo tanto. se sabe que la melanina de C. precursor de la melanina. La utilidad de esta unión se ha interpreto de varias formas. Estas observaciones también han estado presentes en trabajos realizados con otros hongos. 209). En relación con las melaninas humanas. las células melánicas de C. niger (201. es así como la transferencia de electrones libres del superóxido son estabilizados por la melanina (192. de igual forma sucede con las células de E. este efecto es suprimido con inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducible (NOS2). 204) y Pycularia orizae (Magnaportha grisea) (205). Por resonancia paramagnética de electrones se encontró que las melaninas aumentan su señal cuando están en presencia de iones superóxido. temperatura a la cual la actividad de la superóxido dismutasa es reducida (197). E. además de sus propiedades de transferencia de electrones (190). neoformans mostraron ser menos susceptibles a la muerte por hipoclorito y permanganato (199). que lo lleva a un estado de pro-oxidación por la fuga de moléculas monoméricas fuera de las organelas. También se ha descrito una relación recíproca entre la cantidad de melanina celular y la actividad de superóxido dismutasa. la melanina de B. son quelantes con mucha afinidad por los radicales libres. podrían estar cumpliendo un papel importante en la respuesta inmune inflamatoria epidérmica (206). fumigatus (140. neoformans puede ser particularmente importante a 37 ºC. a diferencia de las células no melánicas o las mutantes albinas (15. las melaninas tienen una fuerte afinidad por los metales. alternata (200). 200). que antes no eran reconocidos para DHICA como un mensajero que media la interacción entre melanocitos y macrófagos. en ranas (198). pues. Células melánicas de C. estos datos soportan un modelo fisiológico de redox en las melaninas micóticas. Por otro lado. 193). neoformans está involucrada en la reducción de Fe(III) a Fe(II). lo cual resulta en un fenotipo alterado. dermatitidis (141. 17).

De igual manera. en los cuales. en comparación con controles caucásicos (214.Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades Celularidad Sin importar el origen de la melanina. y que la melanina de la piel. por ende.5 veces en los rubios y de 3 a 6 veces mayor en los pelirrojos). células deficientes de melanina (mutantes) fallaron en la producción de FNT-α por los macrófagos de ratón (153). la apoptosis inducida por la melanina puede contribuir al incremento de la sensibilidad de individuos albinos. dopamina sintética es idéntica al pigmento natural de la substancia nigra (217-219). al igual que su acumulación en el sistema nervioso. mostraron que la fagocitosis de neuromelanina no es específica de neuronas dopaminérgicas y se puede encontrar en otro tipo de cultivos neuronales promoviendo neurodegeneración en la enfermedad de Parkinson (220. junto con otras citocinas derivadas de la epidermis. la melanina sepia tuvo un efecto significativo sobre el estímulo en la proliferación de queratinocitos. en modelos in vitro con células humanas. la gran mayoría de los datos encontrados sobre la modulación de las citocinas por la melanina están relacionados con su producción o su inhibición. Las funciones de la neuromelanina en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson hasta ahora se desconocen. la formación granulomatosa se dio alrededor de la partículas de melanina de forma muy parecida a las reacciones inflamatorias a cuerpo extraño (14). que protege contra la luz ultravioleta. por la interferencia en los eventos postranscripcionales de éstas (13). requieren de ambos componentes. 12 . como con la melanina purificada. 2 0 0 8 367 . pueden mediar reacciones de inflamación local y sistémica por el huésped contra eventos perjudiciales causados por agentes microbianos o por radiación ultravioleta (223). 215).2 . blancos o pelirrojos a contraer cáncer de piel (216). melanina irradiada. la melanina y las células vivas (222). neoformans. presentados tanto en el reclutamiento celular como en la producción de citocinas. se ha observado que las partículas de melanina aisladas de C. donde el efecto sobre los fibroblastos es más uniforme que sobre los queratinocitos. el cual accede a la circulación. después de la estimulación con lipopolisacáridos o con luz ultravioleta. Sin embargo. mientras que la melanina sintética inhibió la proliferación de queratinocitos y fibroblastos humanos (211-213). produce una respuesta cutánea inflamatoria con participación de cito- Hasta el momento los efectos que causa la melanina sobre la muerte celular sólo se han estudiado en modelos de enfermedad en humanos. En relación con las melaninas micóticas. en estudios de espectroscopía se ha mostrado que la melanina- V o l . otros estudios in vitro han demostrado que las citocinas proinflamatorias disminuyen la melanización por efecto sobre la tirosina. puesto que funciona como una sustancia extraña que no puede ser lisada por las enzimas del huésped. El proceso de fotosensibilización puede contribuir a las manifestaciones clínicas del cáncer de piel en humanos. particularmente la feomelanina. los modelos in vitro que usan melanina-dopamina sintética y cultivos neuronales de rata o una línea celular (PC12) de feocromocitoma. La feomelanina (presente en rubios o pelirrojos) contribuye tres veces más al daño celular por apoptosis que la eumelanina (presente en caucásicos). muchas de las enfermedades micóticas están notoriamente asociadas con latencia y formación de granulomas y para muchos de estos agentes ya se ha descrito la presencia de melanina (36) (tabla 2). neoformans e inyectadas en la cavidad peritoneal de ratones resultaron en la formación de granulomas en hígado. En estudios in vitro con melanina sintética a concentraciones no tóxicas. este grupo presentó una mínima producción de citocinas y de inflamación en comparación con los animales infectados con las células vivas. bazo y pulmón. el el cual los individuos pelirrojos o rubios son más susceptibles a las quemaduras por exposición a la luz solar y tienen un mayor riesgo de contraer cáncer de piel (aproximadamente. neoformans. tanto que. Estas observaciones sugieren que la melanina puede generar una vigorosa reacción inflamatoria. Sin embargo. ésta tiene efecto sobre la proliferación y diferenciación de queratinocitos y fibroblastos humanos in vitro. Por consiguiente. de 1. De hecho. 221) (tabla 2). y. éstas son capaces de sintetizar y liberar FNT-α. Por otro lado. fotosensibiliza queratinocitos a generar apoptosis independiente de la caspasa 3 y. en estudios in vitro con líneas celulares humanas de queratinocitos. principalmente en los modelos de C. se sugiere que estos fenómenos. y FNT-α por monocitos humanos de sangre periférica. IL-6. se suprime la producción de citocinas IL-1β. Por lo tanto. en un modelo de infección pulmonar en ratones que fueron inoculados tanto con células vivas completas no melánicas y melánicas de C. Citocinas Apoptosis El efecto de la melanina de los microorganismos sobre la modulación de las citocinas ha sido estudiada.

la anemia. la existencia de melanina en una determinada muestra. parámetros que fueron normalizados por la melanina. ratones infectados con P. de modo indirecto y preliminar. 227. en contraste. 13). 228). incluyendo el FNT-α. como ha sido posible detectar niveles de anticuerpos antimelanina en modelos experimentales de enfermedades producidas por hongos (147. la enfermedad de Addison y la artritis reumatoide. En el modelo experimental con ratones. mientras que la luz ultravioleta genera melanización.M a rt h a E u g e n i a U r á n cinas. en casos de cromoblastomicosis y de infección por Fonsecaea pedrosoi. 13) (tabla 2). y que estas partículas son antigénicas por su capacidad de generar anticuerpos in vivo. pero su asociación con la melanina es similar a lo que ocurre en enfermedades autoinmunes como el vitiligo. cuyos títulos de anticuerpos anti-melanina presentes en el suero fueron de tipo IgG (237) (tabla 2). Se presentaron resultados similares en casos de paracoccidioidomicosis. la melanina en este modelo. brasiliensis. de igual manera. además. está provista de propiedades inmunomoduladoras. que activan el complemento por la vía clásica y que se unen a los melanocitos (230. 236. el cual parece tener múltiples blancos celulares dentro del sistema inmune (12. 232). así mismo. 234). debido a que este compuesto posee una estructura y posibles factores determinantes antigénicos bastante 368 Asociación Colombiana de Infec tología . el hipotiroidismo. sino que también in vivo protegió contra la peoxidación hepática que ocurre en la enfermedad inducida por adjuvante. muchos han sido los blancos encontrados como autoantígenos. Anticuerpos monoclonales anti-melanina El uso de anticuerpos monoclonales es un mecanismo por el cual puede reconocerse. En conclusión. para la infección con C. tanto en suero como en el lavado broncoalveolar (236). el hipertiroidismo. la reducción de los niveles séricos de IL-2 no se afectó. los anticuerpos generados contra la melanina durante la infección pueden ser protectores (14. entre ellas la diabetes. Las citocinas proinflamatorias en suero (IL-1β. ésta a su vez induce la producción de citocinas proinflamatorias que deben estar regulando las células de esta zona de la piel (224-226) (tabla 2). neoformans se detectaron anticuerpos tipo IgM antimelanina en el suero (227. la melanina de las uvas parece ser un producto natural interesante en la inmunomodulación y la respuesta inflamatoria. esto demuestra propiedades citoprotectoras y antioxidantes. Estos datos sugieren una doble vía de retroalimentación. marneffei también presentaron altos niveles de anticuerpos IgG anti-melanina en su suero (150). como se describió anteriormente. La administración de melanina de uva mostró un potente efecto inhibitorio en el modelo de la enfermedad inducida por adjuvante en ratas. neoformans en ratones resultó en una activa respuesta de anticuerpos (227). suprimiendo significativamente la inflamación primaria y casi la totalidad de las lesiones artríticas secundarias. El efecto sobre las células T se muestra por la reducción de la respuesta mitogénica en el bazo y redujo los niveles séricos de IL-2 en ratas tratadas con melanina. se ha encontrado que la melanina de la uva. Por otro lado. Sin embargo. los sueros de pacientes con esta entidad presentaron títulos de anticuerpos IgM anti-melanina (138). no solo inhibió fuertemente la peroxidación de lípidos de membranas del microsoma del hígado de ratas in vitro. 237). se reconoce que muchos de los hongos capaces de producir enfermedad en humanos tienen la capacidad de sintetizar melanina in vivo o in vitro. en los cuales se detectaron niveles altos de anticuerpos IgG anti-melanina. Anticuerpos La melanina actúa como un elemento inmune activo en la medida en que genera una respuesta efectiva de anticuerpos. En la actualidad. IL-6 y FNT-α) fueron elevadas en ratas con enfermedad inducida por adjuvante. se presentaron títulos de anticuerpos IgG contra la melanina de este hongo (148). resultante de la destrucción de los melanocitos y casi siempre se asocia con la presencia de autoanticuerpos circulantes caracterizados como IgG. El vitiligo es un desorden común de despigmentación de la piel. principalmente en la disminución de las citocinas de tipo proinflamatorias. en la cual la respuesta de anticuerpos puede ser deletérea (229-231) (tabla 2). tal es el caso para la esporotricosis. Estos hallazgos son similares a los presentes en los ratones infectados con conidias de P. 235). De manera similar. la melanina puede llevar a una supresión del desarrollo de la enfermedad inducida por adjuvante en un modelo de inmunidad mediada por células (12. sintetizada por una tirosinasa. la subpoblación Th1 (CD4+ o CD8+) de linfocitos es la principal responsable de este efecto inhibitorio y. la inyección de melanina purificada de C. se han podido detectar anticuerpos anti-melanina en sueros de pacientes enfermos de algunas de estas micosis. por ende. puesto que el vitiligo puede asociarse a muchas enfermedades sistémicas. entre muchas otras (233.

neoformans. todos estos anticuerpos monoclonales. schenckii. los anticuerpos monoclonales se han usado en el diagnóstico clínico o en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades. En C. C. Microorganismo Sporothrix schenckii Aspergillus fumigatus Cryptococcus neoformans Paracoccidioides brasiliensis Isotipo de AcM Ig M Ig M Ig M Ig G e Ig M Referencias Nº 138 140 22 237-238 V o l . 238). reportados por nuestro grupo. neoformans (239). melaninas de conidias de A. fumigatus. a saber: melaninas comerciales (Sigma) sintética. puesto que todos los anteriores anticuerpos monoclonales contra melanina de otros hongos han sido del isotipo IgM. 2 0 0 8 369 . fumigatus (140). lo cual siguiere que este anticuerpo estaría mediando un mecanismo de protección en este modelo. Ta Anticuerpos monoclonales (AcMs) anti-melanina b l a 3. S. P. 142). brasiliensis. Así mismo. tanto los isotipo IgM como los IgG. como es el caso del vitiligo (tabla 2). En el caso de P. y melaninas de levaduras de C. marneffei. brasiliensis. en algunos casos. Sin embargo. se generaron otros anticuerpos monoclonales como han sido los producidos contra la melanina de S. albicans y P. los diferentes trabajos revisados sugieren la presencia de anticuerpos anti-melanina que pueden ser tanto de tipo IgG como IgM. brasiliensis (237. es la primera vez que se reporta la generación de anticuerpos monoclonales del isotipo IgG1 contra la melanina (238) (tabla 3). neoformans (235). considerando la teoría de la inmunidad mediada por anticuerpos. estos mismos anticuerpos anti-melanina pueden influenciar la patogénesis de otras enfermedades en su mayoría de tipo autoinmune. en el cual se encontró que el tratamiento con este anticuerpo monoclonal prolongaba la supervivencia de los animales y disminuía la carga micótica. son muy pocos los anticuerpos monoclonales que se han reportado contra la melanina de estos hongos. este anticuerpo monoclonal ha servido para el estudio inicial de presencia de melanina en muchos otros hongos que hasta hoy se han estudiado (37-39. A.Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades conservados. el único de los anticuerpos monoclonales estudiado para la detección indirecta de melanina en otros hongos y su capacidad inmunomoduladora de la infección in vivo o in vitro. pueden proteger por un mecanismo de inmunidad mediada por anticuerpos o. ha sido el anticuerpo monoclonal 6D2 generado contra la melanina de C.2 . Finalmente. Posteriormente. como en el modelo de C. 12 . de forma contraria. tienen la capacidad de reconocer múltiples fuentes de melanina. En la actualidad se ha retornado a su estudio para el tratamiento de enfermedades infecciosas. Sepia officinalis. schenckii (138) y A. En general. Sin embargo hasta el momento. niger y P. neoformans.

las células melánicas presentaban menor susceptibilidad que las células nativas (no melánicas) a antimicóticos como ketoconazol. fluconazol. En P. en general. se ha estudiado cuál es el papel de la melanina en este aspecto para muchos hongos. inducida por diferentes tipos de hongos productores de melanina. sulfametazol y anfotericina B. neoformans. los hongos dematiáceos presenten mayor resistencia a los antimicóticos disponibles condiciona que se haya suscitado un especial interés entre los otros hongos que sintetizan melaninas (240. ketoconazol. Resistencia a los antimicóticos.M a rt h a E u g e n i a U r á n Resistencia a los antimicrobianos Por último. esta última es el antimicótico menos efectivo sobre las células melánicas (25) (tabla 4). capsulatum (24). fluocitosina. como es el caso de C. Microorganismo Antifúngico Referencias Blastomyces dermatitidis Anfotericina B 16 Cryptococcus neoformans Anfotericina B Fluconazol Caspofungina 24. El hecho de que. 241). el cual parece tener menor sensibilidad a la anfotericina B y a la caspofungina (24. brasiliensis se encontró que. se ha observado para H. como anfotericina B. Se sabe que Scedosporium prolificans es uniformemente resistente a todos los antimicóticos de uso más común. En la actualidad. miconazol. 243 Histoplasma capsulatum Anfotericina B Fluconazol Caspofungina Anfotericina B Fluconazol Ketoconazol Itraconazol Sulfametazol Anfotericina B Fluconazol Ketoconazol Itraconazol Miconazol Fluocitosina 24 Paracoccidioides brasiliensis 25 Scedosporium prolificans 242 370 Asociación Colombiana de Infec tología . en general. de igual manera. 243). Ta b l a 4. itraconazol. fluconazol e itraconazol (242) (tabla 4). se ha visto que la presencia de melanina en muchos microorganismos genera mayor resistencia a los compuestos antimicrobianos y principalmente a los antimicóticos.

4.34:895-9.79:155-9.23:337-45. Eisenman y col. También se tuvo la financiación de COLCIENCIAS.and oxygen-derived oxidants. Curr Top Med Mycol. Weiner RM. la penetración en la pared celular de las plantas y la potencia inmunomoduladora durante la infección. Lindholm P.58:2861-5. no todos ellos parecen ser resistentes. Hill DE. neoformans. 1988. 12 . Susceptibility of melanized and nonmelanized Cryptococcus neoformans to nitrogen.38:2648-50. Antimicrob Agents Chemother. la dismutación del ion superóxido. The occurrence of phenol oxidase activity in female Trichuris suis. y que la unión de los anticuerpos a la melanina puede prevenir el paso de nutrientes al bloquear estos espacios. Avramidis N. Wang Y. Casadevall A. The effect of disulfiram on egg shell formation in adult Trichuris muris. 1981. Casadevall A. 1995. Durrell LW. 1963. Gupta SP. Cell Immunol. Ivins BE. en los cuales su papel aún está por dilucidar. (2005) han propuesto un modelo de cómo la melanina presente en la pared de C. Casadevall A. 13. 1115-04-11823 y. 1993. Se propone que a través de ella sólo podrían pasar pequeñas moléculas de nutrientes como azúcares o aminoácidos. 16.Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades Los autores ofrecen dos explicaciones para estos resultados: una. 11. Cryptococcus neoformans melanin and virulence: mechanism of action. 2002. Rosas AL. Bell AA.9:144-8. Valkonen J. Casadevall A.2 . Dhandayuthapani S. incluyendo su unión intima con la pared celular como un escudo contra enzimas hidrolíticas. que la melanina disminuye la permeabilidad de la pared celular.199:25-36.48(7):764-71. Factors affecting phaeomelanin production by a melanin-producing (mel) mutant of Vibrio cholerae. como es el caso de E. V o l . Arzneimittelforschung. 12. Garger SJ.20:307-14. Kourounakis A. Referencias Conflicto de intereses Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar. CIDI-UPB. 7. Fetterer RH. Mycopathol Mycol Appl. entre otras. Kozel TR. no podrían ingresar entre los espacios de los gránulos de melanina (246). son la características hacen de la melanina uno de los componentes más interesante para su estudio. 2 0 0 8 371 . dermatitidis en el que la presencia o ausencia de melanina no interfiere con la actividad antimicótica (244).62:3004-7. el atrapamiento de singletes de electrones. Sin embargo. incluso en la patogénesis de la enfermedad en humanos. 15. del CIDI. casi todas ellos de gran tamaño.63:3131-6. and Shewanella colwelliana. Appl Environ Microbiol. Nosanchuk JD. 8. 1. Synthetic melanin suppresses production of proinflammatory cytokines. el tampón redox. Growth of Cryptococcus neoformans in presence of L-dopa decreases its susceptibility to amphotericin B. la defensa contra los oxidantes derivados del hospedero y la resistencia a muchos de los actúales antimicóticos. Kotob SI. Grill LK. 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