R

e v i s i ó n

d e

Te

m a

Melanina: implicaciones en la patogénesis de algunas enfermedades y su capacidad de evadir la respuesta inmune del hospedero
Melanin: implications in some disease pathogenesis and its capacity to evade the host immune response
Martha Eugenia Urán1,2, Luz Elena Cano1,3.

Resumen

La melanina es uno de los pigmentos más comunes y de mayor distribución en la naturaleza. Es responsable de la coloración de plantas y animales; se encuentra en los ojos, el cabello, la piel, el plumaje, la cáscara de los huevos, la cutícula de los insectos, la tinta de los cefalópodos y en la pared y el citoplasma de muchos microorganismos. En los humanos este pigmento se ha encontrado también fuera de la piel, en las neuronas de la sustancia nigra y en los hepatocitos. Entre los microorganismos que se han reportado como productores de melanina tenemos Vibrio cholerae, Mycobacterium leprae, Bacillus thurigiensis, Pseudomonas aeruginosa, Schistosoma mansoni, Fasciola gigantita, Trichuris suis, Alternaria alternata, Aspergillus niger, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Cladosporium carionii, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Exophiala (Wangiella) dermatitidis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum,

Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Pneumocystis carinii (jirovecii), Scedosporium prolificans, Scytalidium dimidiatum y Sporothrix schenckii; esto sin tener en cuenta los hongos dematiáceos, entre muchos otros. Esta revisión pretende hacer un compendio de las más recientes publicaciones sobre melanina relacionadas principalmente con su función, su importante contribución a la supervivencia en el ambiente y durante la infección, como factor de virulencia en diversos microorganismos, principalmente en hongos patógenos, y su papel como agente inmunomodulador, así como la reducida susceptibilidad que confiere contra muchos de los antimicóticos usados en la actualidad. Palabras clave: melanina, factor de virulencia, respuesta inmune, complemento, fagocitosis, estrés oxidativo, apoptosis, citocinas, anticuerpos, antimicrobianos.

1 Grupo de Micología Médica y Experimental, Corporación para Investigaciones Biológicas (CIB), Medellín, Colombia. 2 Escuela de Ciencias de la Salud, Maestría en Ciencias Médicas, programa de Microbiología, Universidad Pontificia Bolivariana (UPB), Medellín, Colombia. 3 Grupo de Microbiología Molecular, Escuela de Microbiología, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.

Correspondencia: Martha Eugenia Urán: estudiante de Maestría en Ciencias Médicas, Programa de Microbiología, UPB; Corporación para Investigaciones Biológicas (CIB), Carrera 72 A Nº 78 B 141, Apartado aéreo 7378, Medellín, Colombia.Teléfono: (574) 441 08 55, fax: (574) 441 55 14, muran@cib.org.co y meuj@hotmail.com Fecha recibido: 27/01/2008; Fecha aceptación: 06/06/2008

V o l . 12 - 2 , 2 0 0 8

357

M a rt h a E u g e n i a U r á n

Abstract

Melanin is one of the common pigments in nature; it is responsible for pigmentation in plants and animals. It is found in skin, eyes, feathers, egg shell, hair, insect cuticle, cuttlefish ink and wall and/or cytoplasm from many microorganisms. Melanin in humans is also present in substantia nigra and hepatocytes. Some microorganisms that have been reported producing melanin are: Vibrio cholerae, Mycobacterium leprae, Bacillus thurigiensis, Pseudomonas aeruginosa, Schistosoma mansoni, Fasciola gigantita, Trichuris suis, Alternaria alternata, Aspergillus niger, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Cladosporium carionii, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Exophiala (Wangiella) dermatitidis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Pneumocystis carinii (jirovecii), Scedosporium prolificans, Scytalidium dimidiatum, Sporothrix schenckii, and most of the dematiaceous fungi. This review is focused on recent international publications concerning melanin analysing its capacity to survive in nature and during infection inside the host and its evasion of the immune response. Melanin acts as an inmunomodulador particle and it is known that its presence in many of microorganisms could protect them from microbicidal agents presently used. Key words: melanin, virulence factors, immune response, complement, phagocitoses, oxidative stress, apoptosis, cytokines, antibodies, antifungals.

La melanina también funciona como sistema de evasión de los mecanismos inmunológicos del huésped. Se sabe que la melanina de la uva tiene propiedades inmunomoduladoras, principalmente en la disminución de las citocinas de tipo proinflamatorias (12,13). Otras observaciones sugieren que la melanina contribuye a la virulencia de los agentes micóticos, protegiéndolos de la respuesta de defensa del huésped, pueden activar la cascada del complemento (14), protegerlos frente a agentes oxidantes (15-17), reducir la fagocitosis o la inducción de la muerte celular (15,18-20), inducir una fuerte respuesta de anticuerpos (21,22) y generar disminución en la absorción de ciertos medicamentos en los tejidos del huésped, representada por la resistencia o la disminución de la sensibilidad a los compuestos antimicrobianos, como son la anfotericina B y la caspofungina (23-25). El estudio de estas propiedades de la melanina no sólo se ha llevado a cabo in vitro o con cepas mutantes, sino también con modelos animales en ratones; así, se sabe que los ratones son susceptibles a un amplio rango de infecciones microbianas como los humanos. Esto ha hecho de ellos un buen modelo para generar infecciones que simulen lo que ocurre en los humanos (26); a pesar de las muchas diferencias entre ambos (27), el sistema inmune del ratón y el del humano son muy similares y ambos están formados por dos componentes: la respuesta innata, la cual actúa inmediatamente contra los microorganismos, y la respuesta adaptativa, la cual genera memoria inmunológica (28).

Definición de melanina

Introducción

Hasta el momento han sido muchas las características que se le ha conferido a la melanina. Se sabe que protege las bacterias como Vibrio cholerae del choque térmico e hiperosmolar en los estuarios, generando así bacterias resistentes estos cambios ambientales (1-3). En otras especies, la producción de este pigmento es usado en la taxonomía del género, como es el caso de Streptomyces (4), Entre los parásitos más estudiados para melanina y las enzimas que la sintetizan, encontramos Fasciola gigantita (5), Isoparorchis hypselobagri (6), Trichuris suis (7) y Trichuris muris (8). En relación con los hongos, se han estudiado tanto en aquellos patógenos de importancia para el humano, como en otros de tipo ambiental y de interés biotecnológico, en los cuales se ha encontrado que las melaninas son importantes para la supervivencia y la longevidad de las propágulas micóticas (9-11).

La melanina no es una sustancia única: se la considera como un amplio grupo de sustancias (pigmentos) que tienen propiedades similares (29,30). La melanina es un pigmento ubicuo distribuido en todos los reinos biológicos. En general, se ha descrito como un pigmento oscuro, negro o café; sin embargo, puede presentar otros colores. Son moléculas con alto peso molecular, muy estables, amorfas, cargadas negativamente, resistentes a la degradación con ácidos pero susceptibles a la degradación con bases fuertes, hidrofóbicas, insolubles en agua o solventes orgánicos, las cuales son formadas por la polimerización oxidativa de compuesto fenólicos o indólicos. Las melaninas derivadas de levodopa (3,4-dihidroxi-L-fenilalanina) (L-DOPA) son llamadas eumelaninas y característicamente son negras o café; las melaninas amarillas o rojizas son llamadas feomelaninas e incorporan cisteína con L-DOPA; las piomelaninas son otras melaninas de color café, están formadas por compuestos del ácido homogentísico a partir de tirosinasas; y las melaninas de dihidroxinaftaleno (alomelanina) son pigmentos derivados a partir de acetatos por la vía de la polikétido sintasa y, generalmente, son de color negro o café (11,31-33) (figura 1).

358

Asociación Colombiana

de

Infec tología

la existencia de melanina en una determinada muestra. 41).2 .3. los animales y las plantas.8=HN Vermelone DHN D Neuromelanin L-DOPA Lacase O2Ascorbate Noradrenaline Adrenaline Tyrosine DOPA A DHN-Melanin Dopachrome 5.35. o como la identificación de algunos intermediarios con el uso de la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) (31. en este último es donde encontramos los hongos. 2 0 0 8 359 .6-Dihydroxyindole-2 -carboxilic acid (DHICA) DHICAoxidase (Tyrp1) B Eumelanin C Pheomelanin Hasta el momento no hay métodos que permitan establecer una identificación confiable de las unidades monoméricas o del polímero total de la melanina. bacteria y eucaria) (40.6. eumelanina (B) feomelanina (C) y neuromelanina (D). debido a que este compuesto posee una estructura y posibles factores determinantes antigénicos bastante conservados.3.8=4HN Scytalone 1. los que reconocerían una molécula inorgánica compleja (34). una gran variedad de funciones se han asociado con la melanina. el uso de anticuerpos monoclonales es también un mecanismo por el cual puede reconocerse. por lo cual se presentan reacciones cruzadas entre los anticuerpos monoclonales contra melaninas de diferentes microorganismos (37-39). Así mismo.6-Dihydroxyindole (DHI) Tyrosinase . Importancia de las melaninas en la naturaleza La melanización es un proceso encontrado en casi todos los dominios de la naturaleza (arquea. existen algunos métodos.36). En las plantas la melanina es de tipo DNH-melanina y hace parte de los metabolitos secundarios.Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades F i g u r a 1. puede servir co- V o l . Síntesis de melanina: vías metabólica para la síntesis de melanina a partir de diversos precursores y generación de las melaninas DHN melanina (A). 12 . de modo indirecto y preliminar. lo que generalmente significa que puede ser un radical libre lo cul implica una molécula orgánica o. aunque los reportes hasta el presente se han centrado en los dominios bacteria y eucaria. Aunque la estructura de las melaninas es desconocida por la incapacidad que existe de estudiarlas por cristalografía. que tiene iones metálicos de transición. por el contrario. como la resonancia electrónica que ofrece características que establecen si un compuesto tiene electrones no pareados.Cysteine Leudopachrome 5. Glucose Dihydroxy acetona-P Glu-6-P Gluconate-5-P Pentosa Phosphate pathway Erythrose-4-P Pyruvate Fatty acid Acetyl CoA Shikimate synthetase Fru-6-P Glyceraldehyde-3-P TCA Cycle 5-dehydroxyshikimate Shikimate Chorismate • Phenylalanine • Tyrosine • Trytophane • Naphthoquine • P-aminobenzoane Tyrosinase Tyrosinose Dopaquinone + Cysteine 5-S-Cysteinyldopa (5-S-CD) Benzothiazine intermediates Pentaketide CO2 Flaviolin 1.

fisiopatológicos y patogénicos (11. el agente etiológico de la enfermedad devastadora de las raíces de los cereales (devastating root disease of cereals). tiramina. siendo éste un proceso de melanogénesis de tirosinasa o DOPA. 360 Asociación Colombiana de Infec tología . Los cambios en el metabolismo o la acumulación de la melanina (57) pueden llevar al origen de enfermedades. la melanina se encuentra en la piel.49) (figura 1). cuando los animales son más viejos presentan colores más oscuros o. Sin embargo. Sin embargo. los melanocitos producen principalmente DOPA-melaninas (eumelanina y feomelanina) (46). las melaninas de las plantas no han sido ampliamente estudiadas. La coloración del cabello y la melanina en la piel brindan protección contra la luz solar y en cierto grado de resistencia a melanomas en radiaciones terapéuticas (47). 51). usarlos para las manifestaciones sexuales y apareamiento. por ejemplo. algunos fitopatógenos requieren de la melanización en los apresorios para invadir los tejidos del huésped. llegan a perder el color. la melanina es producida por los melanocitos y se localiza en vacuolas especializadas denominadas melanosomas. fitopatógenos como Gaeumannomyces graminis var. tritici. en general. esta última se denomina neuromelanina y también se ha encontrado en primates y carnívoros. el color ennegrecido de los tubérculos (papas). 55). las enzimas que participan en su síntesis están distribuidas en varias partes de la planta (50. el proceso de maduración del banano está relacionado con la dopamina. en la sustancia nigra del cerebro humano (48. En contraste con los microorganismos. tanto ambientales como patógenos para plantas y animales. como los gatos y perros (56). como en el caso de la pérdida de color en el núcleo del cerebro que se observa en ciertas enfermedades neurodegenerativas. el papel de la melanina sigue siendo desconocido en otros casos. Estas sustancias en las plantas se denominan alomelaninas o melaninas DHN. generalmente se producen por sustancias no nitrogenadas. en el cual existe una disminución de neuromelanina en la substantia nigra. el recubrimiento de la retina. así como los flavonoides extraídos de pétalos y semillas de plantas (50) La melanina está presente en todos los animales y varía en sus colores desde el amarillo hasta el negro. Gracias a todos estos pigmentos los animales pueden camuflarse. y afectar la integridad celular (42). la substantia nigra y la mancha azul del cerebro o locus ceruleus. el cabello. Melanina en mamíferos Melanina en plantas Los pigmentos de origen vegetal. En los mamíferos. Los insectos generan una respuesta inmune contra la melanina expresada por los microorganismos invasores (45).30). así mismo. La tinta de Sepia officinalis es una suspensión de partículas de melanina que ha mostrado tener actividad antiviral in vitro. En todas las plantas las polifenoloxidasas son muy comunes. como es el caso del encanecimiento en los humanos. Hasta la fecha. En los mamíferos y las aves está localizada o emigra a los pelos y a las plumas. En general. o los pigmentos purificados de plantas o comerciales. Las melaninas también son usadas como camuflaje y para manifestaciones sexuales. DOPA. requieren de la producción de melanina para causar enfermedad (53). y en los anfibios y reptiles se localiza en los melanóforos de las células de la piel en la parte superior de la dermis. como son los carotenoides y las xantinas.) y en plantas como Vicia faba (habas) se encuentra alta gran cantidad de DOPA. contra el virus de la inmunodeficiencia humana (43) y puede inhibir la formación de sincitios o efectos citopáticos producidos por los virus (44). Las melaninas extraídas de semillas y hojas. También ocurren cambios de color con la edad. dopamina y epinefrina (N-metildopamina). etc. En la actualidad se ha reportado la producción de melanina por muchos microorganismos. incluso. como consecuencia de una disminución específica de neuronas dopaminérgicas (58-60). como en el mal de Parkinson. en la penetración (54.M a rt h a E u g e n i a U r á n mo transmisora de energía. unir medicamentos y químicos. Muchos de estos estudios muestran que la melanina puede jugar un papel crucial en la virulencia de los patógenos para las plantas. por su precursor el dihidroxinaftaleno. por ejemplo. los cuales son acumulados en los lipóforos. se conoce que Sarothamnus scoparius (retama) es una de las plantas con mayor contenido de melanógenos. En muchos hongos. las frutas (manzanas. sin embargo. mimetizarse. la melanina ha sido involucrada en muchos procesos fisiológicos. Las melaninas son pigmentos oscuros que protegen los organismos contra el estrés ambiental. el oído interno. de las legumbres y frutas es posible aislar tirosina. pero no siempre terminan en la formación de melanina. En humanos. Aunque la melanina se localiza en un solo tejido de la planta. presentan actividad anti-tumoral en sistemas in vitro (52). La neuromelanina se produce químicamente por oxidación de las catecolaminas dopamina y norepinefrina (figura 1). hay algunos pigmentos que los animales no pueden sintetizar y los toman directamente de su alimentación de plantas. desde rojos y cafés hasta negros. la médula y la zona reticular de la suprarrenal. en los animales la melanina está localizada en vacuolas especializadas denominadas melanosomas.

Proteus mirabilis (71) y Burkholderia cepacia (97. Además. 83). las personas o animales con esta deficiencia suelen tener poca visión. pulpos y calamares.88). 96). Bacillus (67). lo cual aumenta su patogenicidad al invadir los tejidos del huésped con mayor facilidad (94). la producción de melanina ha sido descrita en Vibrio tyrosinaticus y Vibrio cholerae (1). la melanina de muchos animales se usa de diversas formas.90). Alteromonas sp. Azospirillum lipoferum. la activación de la lacasa ocurre por una vía de dos pasos (107) y es posible que las quinonas intermediarias producidas antes de la formación de la melanina sean el medio de A. una vez preparada.2 . Legionella (68). Síntesis de melanina en microorganismos Síntesis de melanina en bacterias Entre las bacterias. La melanización de P. Streptomyces (78-80) y Vibrio (1. la melanina ha mostrado tener actividad antiviral in vitro. y se asocia a su capacidad de sobrevivir en estuarios durante el verano (1-3. la producción de melanina está comprobada para Streptomyces antibioticus (21. aunque desde 1859 en el “Tratado del origen de las especies”. ya ha sido bien caracterizada la estructura primaria de la enzima responsable de la síntesis de melanina en P. Asimismo. Proteus (71. particularmente al cambio hiperosmótico y a elevadas temperatura. mirabilis (71) actúa eliminando radicales libres (scavenger) y en Burkholderia cepacia protege el microorganismo del anión superóxido (98). aeruginosa. La producción de melanina es inducida en respuesta al estrés. 2 0 0 8 3 61 . El ámbar gris es extraído de sepias. También se conoce que los insectos generan una respuesta inmune contra la melanina generada por los microorganismos invasores (45). microorganismo en el cual la melanina es usada como bomba para electrones solubles de hierro y. 12 . generalmente. Mycobacterium (69. en los que colonias hipertoxigénicas producían copiosa cantidad de un pigmento oscuro difusible mientras que colonias nativas no producían dicho pigmento (81). se apunta que “los gatos que son blancos y tienen ojos azules. (66). En P. como en el caso de la bacteria marina Shewanella algae. producen melanina. aunque también se ha usado como saborizante y en medicina homeopática. tal es el caso de la tinta de Sepia officinalis. aeruginosa es de relevancia clínica. asimismo. 81) (tabla 1). P. en otros estudios se ha encontrado que cepas melanogénicas de P. En los Vibrios. de tono rojizo-marrón que. La conexión entre el albinismo y la sordera ha sido siempre conocida. como Stenotrophomonas maltophilia. y puede inhibir la formación de sincitios o efectos citopáticos producidos por los virus (44). pero poco comprendida. incluyendo Aeromonas (63-65). en particular. Diversas especies de Streptomyces producen melanina y la producción de este pigmento es usado en la taxonomía V o l . putida parecen tener lacasas.Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades El albinismo ocurre en los animales que carecen de melanina y se debe a una mutación genética en la cual está bloqueada la ruta metabólica de la fenilalanina en su paso de DOPA hacia melanina (61). de los cuales. y su principal uso comercial ha sido la elaboración de perfumes. 82). la melanina es sintetizada intracelularmente en forma constitutiva por tirosinasas (95. del género (4). contra el virus de la inmunodeficiencia humana (43). la producción de melanina se ha descrito en muchos géneros.84-86) y Streptomyces glaucescens (87. son sordos” (62). 72). Shewanella colwelliana cataliza la piomelanina utilizando ácido homogentísico (99-103). una de las principales enzimas en la vía metabólica de la melanina (67). bacterias de importancia clínica. la producción de lacasa por Streptomyces galbus es inducida a 42 °C. 16 de ellos eran melanogénicos (93). 91). 106). Pseudomonas (73-77). lipoferum para respirar en condiciones anaerobias (108). No obstante. también. En otras especies patógenas para los humanos. ha sido propuesta como factor de colonización y transmisión. una bacteria asociada con las raíces de los pastos. aumenta su actividad de lacasa durante el crecimiento a extremas bajas concentraciones de oxígeno. Las melaninas han sido caracterizadas como compuestos capaces de captar o aceptar electrones (104). es usada por dibujantes y pintores artísticos. como aceptor de electrones terminales (105. 98). Pseudomonas aeruginosa produce un pigmento café descrito en 1897 como una melanina (piomelanina) sintetizada a partir de la tirosina (75. y de ahí su importancia (98). aeruginosa tienen gran actividad de lecitinasa y neuroaminidasa. la cual es una 4-dihidroxifenilpiruvato dehidrogenasa (92). 70). la producción de feomelanina en mutantes de Vibrio las hace sustancialmente más virulentas que las cepas parentales no melánicas (3. lo cual sugiere que la formación de melanina es una respuesta a las condiciones adversas del medio ambiente (89. aeruginosa y especies relacionadas como P. escrito por Charles Darwin. aunque su uso se reduce a artistas especializados. Así mismo. como lo demuestra un estudio de 712 aislamientos clínicos. Azospirillum brasilense produce un pigmento café tipo melanina durante el enquistamiento (109) y Azospirillum chroococcum sintetiza melanina a partir de catecolaminas (110).

70. brasilense. algae Stenotrophomonas maltophilia Streptomyces antibioticus. Por otro lado. lo cual sugiere que este factor. se ha usado la enzima purificada o el microorganismo completo. T. S. A. lo cual indica que la producción de esta enzima es la llave en una vía metabólica para el crecimiento de la micobacteria. 140 142 151 149 37 31.M a rt h a E u g e n i a U r á n Se ha reportado la identificación de lacasas bacterianas en 14 especies diferentes mediante una búsqueda en bancos de proteínas y usando como blanco una lacasa micótica previamente identificada y clasificada (67). 138 Síntesis de melanina en microorganismos Bacterias Aeromonas Alteromonas sp. 118 124. 84-90 1-3.muris Hongos patógenos humanos Alternaria alternata Aspergillus niger Aspergillus spp Blastomyces dermatitidis Candida albicans Cladosporium carionii Coccidioides posadasii Cryptococcus neoformans Exophiala (Wangiella) dermatitidis Fonsecaea pedrosoi Histoplasma capsulatum Madurella mycetomatis Paracoccidioides brasiliensis Penicillium marneffei Pneumocystis carinii (jirovecii) Scedosporium prolificans Scytalidium dimidiatum Sporothrix schenckii 362 Asociación Colombiana de Infec tología . Pseudomonas spp. 81. lo cual ha facilitado la identificación rápida de estos organismos en el laboratorio (112). además. 91-93. Bordetella pertussis y Mycobacterium spp. 111) y también en DOPA. lo que se refleja en la supresión de la multiplicación bacteriana en modelos experimenta- les (ratón). 78-80. 115). S. 98 68 69. Yersinia pestis. chroococcum Bacillus Burkholderia cepacia Legionella Mycobacterium leprae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa. Referencias Nº 63-65 66 107-110 67 97. 96 21. 125 202 139. derivados de DOPA o la misma DOPA son metabolizados efectivamente in vitro por la micobacteria. En la ultima década se ha intensificado el interés por el estudio de las lacasas bacterianas como potenciales elementos en la explotación biotecnológica (114. principalmente en la industria de papel y textil. 145 25. (67). S. A. P.. Azospirillum lipoferum. 99-106 95. sumado a otros. 72 67. Campylobacter jejuni. V. Dicha búsqueda no identificó Mycobacterium leprae entre las posibles bacterias que pudieran tener lacasa. leprae tiene una tirosinasa (O-difenoloxidasa) y que esta enzima puede ser inhibida directamente. 82 5 6 7. 73-77. sin embargo. se sabe que M. antibioticus. ya que éstas sirven en la decoloración de los efluentes resultantes del proceso de tintura. 8. debido a que la producción y purificación de estas lacasas resulta ser un proceso mucho más económico que la purificación de lacasas provenientes de organismos eucarióticos (116). podría generar gérmenes más capaces de sobrevivir en el hospedero y esta DOPA así metabolizada podría ser esencial para la proliferación de la micobacteria (113). 38 150 146 122 143 20. glaucescens Vibrio tyrosinaticus. Ta Síntesis de melanina por algunos microorganismos b l a 1. cholerae Protozoos y helmintos Fasciola gigantita Isoparorchis hypselobagri Trichuris suis. 135-137 141 147. Entre las bacterias identificadas se encontraron muchos patógenos humanos como Escherichia coli. 148 39 144. putida Shewanella colwelliana. 111-113 71. ésta ha sido la única micobacteria a la cual se le ha atribuido la capacidad de oxidar una variedad de difenoles en quinonas (70.

La mayoría de hongos patógenos para humanos son organismos ambientales y pueden incluir hongos melánicos que actualmente incrementan su importancia clínica (122.32. Pleurotus ostreatus (132) y Gauemannomyces graminis var. En Trichuris. Protección contra cambios en la osmolaridad. Rhizoctonia solani (130).2 . y que pueden actuar como componente antigénico y modular la respuesta inmune del hospedero. Sin embargo. 38). Teniendo en cuenta que en casi todos los microorganismos está presente la melanina. En Isoparorchis hypselobagri se encontró actividad de polifenol oxidasas. 153-156). 30% del peso seco de las esporas de Agaricus bisporus (120. como son: Alternaria alternata (124. Scytalidium dimidiatum (143). 145). Sporothrix schenckii (20. 138). encontramos Cryptococcus neoformans (31. Penicillium marneffei (150) y Candida albicans (151) (tabla 1). 118) (tabla 1). Fasciola gigantita tiene una tirosinasa unida a su membrana como una lacasa en forma soluble. Exophiala (Wangiella) dermatitidis (141). la temperatura y la desecación Vibrio cholerae sintetiza melanina en respuesta a condiciones fisiológicas de estrés (hiperosmótico) unido con elevada temperatura (más de 30 °C). Pneumocystis carinii (jirovecii) (146). En esta revisión veremos cómo la presencia de la melanina en estos microorganismos puede actuar como un factor de virulencia. Entre los hongos patogénos en los cuales se ha reportado la presencia de melanina. tanto de tipo ambiental como producto de la respuesta inmune del huésped durante la infección. 135-137). Por tal motivo. Blastomyces dermatitidis (142). Sin embargo. Síntesis de la melanina en hongos Las melaninas han sido consideradas como el escudo de los hongos (32) por su capacidad de proteger el microorganismo contra un amplio rango de agresiones tóxicas. 121). facilitarles la evasión a la respuesta inmune del huésped o. Podospora anserine (129). Este tema ya ha sido revisado ampliamente por algunos autores (31. aproximadamente. Cladosporium carrionii (149). Scedosporium prolificans (122). tritici (133. incluso. 125). 2 0 0 8 363 . Por ejemplo. si este componente representa una parte considerable del hongo. tanto en Trichuris suis (7) como en Trichuris muris (8. Fonsecaea pedrosoi (147. Paracoccidioides brasiliensis (25. Histoplasma capsulatum (39). La mayoría de los hongos contienen melanina y la producción de este pigmento puede proteger el organismo de diversas agresiones ambientales. La melanina se ha estudiado tanto en aquellos patógenos de importancia para el humano como en otros de tipo ambiental y de interés biotecnológico. pueden bloquear algunos de los mecanismo inmunes que el huésped utiliza para superar la agresión de estos microorganismos. 123). la inhibición de estas enzimas por cloruro de mercurio o yoduro de potasio indica la presencia de grupos tiol y tirosil (5). 12 . así como las fuentes de energía que debe haber usado para sintetizarla. 148). la presencia de la enzima fenol oxidasa tiene la capacidad de convertir la DOPA en dopacromo. 134). (139. influenciar la resistencia a algunos antimicrobianos de uso frecuente. Melanina como factor de virulencia Es claro que la melanina hace parte del arsenal de factores de virulencia que los microorganismos poseen para defenderse de las agresiones cuando están en contacto con un huésped extraño diferente a su medio ambiente. la melanina aporta. Aspergillus spp.Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades Síntesis de melanina en protozoos y helmintos La actividad de las enzimas lacasa y tirosinasa también se ha descrito en muchos parásitos patógenos. podría suponerse que las melaninas en los hongos tienen una función predominante (120). también se ha dicho que las melaninas pueden proteger contra las agresiones del ambiente y del huésped. 140). Trametes versicolor (126-128). la cual parece estar asociada con la formación de los huevos del parásito (6). Madurella mycetomatis (144.120. se ha considerado que las melaninas tienen un papel importante en la virulencia de muchos microorganismos (36). además de los muchos trabajos con mutantes para melanina o las enzimas que participan en su síntesis (20. Coccidioides posadasii (37). veremos cómo este componente está interactuado con el sistema inmune.152). así mismo. la cantidad de toxina detectada disminuyó en respuesta al estrés en condiciones V o l . Agaricus bisporus (131). La importancia de la melanina en los hongos como un producto metabólico es señalada por el hecho de que los hongos melánicos ofrecen una gran cantidad de este producto (119).

a C. neoformans. o sus enzimas e intermediarios para incrementar la producción de melanina. esto generó una pérdida de la respuesta inmune en las personas y una infección por hongos mutantes resistentes” (182. y de hecho. no sólo contra el calor sino también contra el frío. y Oidiodendron sp. Aspergillus fumigatus. schenckii fueron sometidas a diferentes niveles y tiempos de radiación. protegen contra la luz ultravioleta y la radiación gamma.M a rt h a E u g e n i a U r á n de cultivo. Aspergillus flavus. Finalmente. Aunque las bases para este tipo de protección no están totalmente entendidas. A. hongos filamentosos como Alternaria alternata (the reactor strains) parecen estar genéticamente adaptados a altas dosis de radiación y una de las características de estas cepas es la producción de melanina (177). y Candida albicans) y melaninas extraídas de sus conidias.83). lo cual indica que estos hongos patógenos están protegidos de la radiación ionizante (172). fruticola también se ha observado protección contra la desecación (158-161). Los cuerpos micóticos melánicos son más prevalentes en los hongos aéreos y en los que viven en las rocas (169. neoformans fueron menos susceptibles a los efectos de la luz ultravioleta cuando se compararon con las células no melánicas. Existe una indicación más inquietante de los efectos protectores de las melaninas en los microorganismos contra la radiación en los estudios realizados en los pacientes (obreros expuestos a la radiación) y en los suelos de los alrededores del reactor nuclear de Chernobyl (180. 179). esta protección podría estar implicada en la estabilidad térmica de muchos de los hongos (157). cholerae muestran que la capacidad de sintetizar melanina está asociada con la supervivencia en los estuarios. 182). 364 Asociación Colombiana de Infec tología . 181). Estos autores proponen una hipótesis: “el polvo radiactivo y los micromicetos mutantes fueron inhalados por las personas durante su trabajo en el reactor.170). Por tanto. Este pigmento de las esporas les confiere resistencia contra la luz ultravioleta y el peróxido de hidrógeno. Sin embargo. e incluso. E. por lo tanto. la solar o la radiación gamma también se ha demostrado en Phaeococcomyces sp. El grado de resistencia a la radiación es asociada con la cantidad de melanina que se produce (173. La protección contra la luz ultravioleta. así como la producción de infección en humanos por cepas de microorganismos que generaron melanina (177. las células melánicas de C. Las melaninas han mostrado proteger. sistema inmune Los hongos han desarrollado estrategias de inhibición selectiva del estallido respiratorio. thuringiensis capaces de producir melanina. Cepas melánicas y albinas de S. 177) y Cladosporium sp. y se encontró que las cepas melánicas son más resistentes a este tratamiento (20). contra los oxidantes mortales producidos por los macrófagos (30). dermatitidis (175). 174). Las melaninas producidas por Cladospirium sp. los estudios realizados con V. en las bacterias es poco lo que se ha estudiado. En los lavados broncoalveolares y esputos de pacientes (obreros expuestos a la radiación) con patología crónica pulmonar. 164). es posible que la melanogénesis sea una función específica de supervivencia de la bacteria en los estuarios durante las épocas de verano (1-3. es posible que las melaninas atrapen radicales del oxígeno que son liberados de sus membranas con el calentamiento o explicarse por la estrecha relación que existe entre la pared celular y la melanina (30). les confiere resistencia a la luz ultravioleta y a los plaguicidas (165). A mutantes de B. (178. las cepas pigmentadas son mucho más resistentes que aquéllas que no lo son (167.171). En M. manteniendo su integridad. 183). (120). Relación: melanina Vs. La confirmación directa de las melaninas como escudos contra la luz ultravioleta se obtuvo de la experiencia humana que está llena de detalles y experiencias históricas que indican que la melanina DOPA de la piel humana protege contra la luz solar (163. las melaninas han sido usadas comercialmente en cremas de protección solar. De forma similar. por lo tanto. a altas temperaturas y a la radiación solar directa (1-3. alternata (176. contra la irradiación solar artificial y la desecación (161. por lo tanto. La microflora del sitio del reactor provee una de las más fuertes asociaciones entre la melanogénesis de los hongos y su capacidad para sobrevivir en ambientes extremos. a través de la producción de quelantes específicos. Penicillium sp.82). manitol y melanina. Bacillus subtillis es una bacteria formadora de esporas que produce un pigmento café alrededor de la endospora (166). Protección contra la luz ultravioleta Las melaninas tipo DOPA absorben todo el espectro visible y el ultravioleta (162). En relación con la protección que ejerce la melanina contra la luz ultravioleta. se encontraron muestras con hongos (Aspergillus niger. como catalasas.168). Las conidias mutantes albinas de Monilinia fructicola fueron mucho más susceptibles a la luz ultravioleta que las conidias nativas (160).

como es el caso de C. 188 48. la melanina de C. Ta b l a 2. 232 15. 13). Efecto de la melanina de los microorganismos sobre diversos componentes del sistema inmune del hospedero. 187). 186. Además de las especies reactivas del oxígeno. neoformans (15.152). fumigatus para arp1. 153. 187. neoformans (19). las eumelaninas humanas tienen el potencial de activar complemento in vivo. 98. Por tanto. 36. además. 189 36. en comparación con las conidias de la cepa nativa (186). se ha visto que un incremento de la expresión de melanina en el epitelio pigmentado de la retina disminuye la fagocitosis de los ROS (rod outer segment) V o l . 141. e incluso. 19). la melanina incrementa ligeramente la carga negativa de las células. brasiliensis fueron pobremente fagocitadas. Se sabe también que la melanina puede activar la cascada del complemento (14. tanto por vía clásica como por vía alterna. 222-226 138. dependiente del modelo y el tipo de melanina usado Genera respuesta de anticuerpos tanto de tipo IgG como IgM Protección mediada por anticuerpos Influyendo en la patogénesis de algunas enfermedades Referencias Nº 14. 190-205. Exophiala (Wangiella) dermatitidis (141). lo cual afecta su interacción con las células del huésped (184. brasiliensis (25) y F. da Silva et al. esta capacidad podría dilucidar cómo las melaninas pueden contribuir a la patogénesis de muchas enfermedades autoinmunes en humanos y alteraciones degenerativas. 211-213 214-221 (216) 12. (2006) encontraron que las levaduras melánicas de P. al igual que tener un importante papel en la virulencia de algunos microorganismos (14. 12 . 18-20. gen que codifica para una enzima en la vía de la melanina DHN.2 . S. Resistencia o disminución de la fagocitosis Resistencia Quelante o estabilizador de radicales libres Proliferación y diferenciación celular. neoformans puede activar la vía alterna del complemento e inducir una respuesta inflamatoria (14). P. schenckii (20). 13. neoformans son menos susceptibles (188). 185). De forma similar. 2 0 0 8 365 . 148. 235-237 14. 147-148. Sin embargo. las mutantes de A.Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades Las melaninas son moléculas inmunológicamente activas (12. Esto se ha demostrado en C. las células fagocíticas pueden producir defensinas y otros péptidos antimicrobianos a los cuales las células melánicas de C. En humanos. Es claro que la fagocitosis por opsonización contribuye a la eliminación de muchas conidias inhaladas. eran de un color más claro Complemento que las nativas y exhibían un incremento significativo en su capacidad de unir complemento (C3). 227-228 229-231 Anticuerpos Fagocitosis Se ha visto que las células melánicas son más resistentes a la fagocitosis en comparación con células no melánicas o mutantes para melanina. Componente del sistema inmune Complemento Fagocitosis Péptidos antimicrobianos Radicales libres y productos del estrés oxidativo Celularidad Apoptosis Citoquinas Efecto Activación de la cascada del complemento. el cual es un proceso facilitado por la deposición del complemento en la superficie de las conidias. dermatitidis por neutrófilos no fue afectada por la presencia o ausencia de melanina. 210 14. el mecanismo de acción en este caso parece ser la absorción de los péptidos microbicidas que les impide alcanzar su blanco de acción (36). 227. como es el caso de A. formación de granuloma Inducción de apoptosis (independiente de caspasa 3) Efecto modulador. 152. las celulas melánicas estuvieron significativamente más protegidas contra la muerte (141.186). 230. 25. aun en presencia de complemento (25) (tabla 2). 18. pedrosoi (148). fumigatus. Sin embargo. Aunque la fagocitosis de E.

196). Sobre la etiología del melanoma y la degeneración macular se han propuesto muchas hipótesis que implican las melaninas en el papel de redox alterado.6-dihidroxiindol-2 -carboxílico (DHICA). 200). neoformans puede ser particularmente importante a 37 ºC. schenckii (20). es así como la transferencia de electrones libres del superóxido son estabilizados por la melanina (192. Las melaninas unen muchos metales de transición. Por otro lado. Otros experimentos han mostrado que la preincubación de macrófagos de ratón J774 con el ácido 5. en el cual el equilibrio antioxidante y pro-oxidante de la melanina está perdido. 208. En relación con las melaninas humanas. a diferencia de las células no melánicas o las mutantes albinas (15. son quelantes con mucha afinidad por los radicales libres. en ranas (198). resultó en un incremento de los niveles de óxido nítrico producido después de la estimulación con lipopolisacáridos. la reducción de eventos de fotoisomerización. 17). se ha indicado que el óxido nítrico (ON) inducido por la radiación ultravioleta estimula la melanogénesis en los queratinocitos. las células melánicas de C. A. estos datos soportan un modelo fisiológico de redox en las melaninas micóticas. como A. alternata (200). cepacia protege el microorganismo contra el anión superóxido (98). Estos resultados. parece ser que el óxido nítrico juega un papel importante como mediador paracrino de la melanogénesis inducida por luz ultravioleta (207). dermatitidis (141. disparando una respuesta inflamatoria por la posible producción de radicales libres y agravando el proceso patogénico degenerativo en esta enfermedad (48. Azospirillum choococcum (110). lo cual resulta en un fenotipo alterado. S. fumigatus (140. 202). Por lo tanto. de igual forma sucede con las células de E.M a rt h a E u g e n i a U r á n (189). causando citotoxicidad y necrosis (210) (tabla 2). incrementando las cantidades de tirosinasa y de proteína 1 relacionada con la tirosinasa (tyrosinase-related protein 1) y aumentando la generación de formas dendríticas de las células. Estas observaciones también han estado presentes en trabajos realizados con otros hongos. También se ha descrito una relación recíproca entre la cantidad de melanina celular y la actividad de superóxido dismutasa. por lo tanto. dermatitidis y A. se sabe que la melanina de C. se sugiere que una disminución en el grado de polimerización o peso molecular del polímero de melanina puede causar una alteración en el estatus redox. pues. que lo lleva a un estado de pro-oxidación por la fuga de moléculas monoméricas fuera de las organelas. la melanina de B. estabilizan radicales libres en sistemas biológicos y atrapan electrones no apareados evitando su potencial dañino (191). En la enfermedad de Parkinson se propone que la capacidad de la neuromelanina de quelar metales puede llevar a la sobrecarga de ésta con hierro y otros metales en las neuronas. podrían estar cumpliendo un papel importante en la respuesta inmune inflamatoria epidérmica (206). y del oxígeno. 193). Azobacter salinestris (110. neoformans mostraron ser menos susceptibles a la muerte por hipoclorito y permanganato (199). neoformans demostraron ser más resistentes a los radicales del nitrógeno 366 Asociación Colombiana de Infec tología . La función como antioxidante de la melanina de C. radicales libre y estrés oxidativo Otro de los mecanismos es el de la protección que ejerce la melanina frente a agentes oxidantes. precursor de la melanina. neoformans está involucrada en la reducción de Fe(III) a Fe(II). Por resonancia paramagnética de electrones se encontró que las melaninas aumentan su señal cuando están en presencia de iones superóxido. La utilidad de esta unión se ha interpreto de varias formas. Células melánicas de C. que antes no eran reconocidos para DHICA como un mensajero que media la interacción entre melanocitos y macrófagos. este efecto es suprimido con inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducible (NOS2). además de sus propiedades de transferencia de electrones (190). 203). E. niger (201. de manera similar. disminuyendo su crecimiento. Así. Protección contra oxidantes. las melaninas tienen una fuerte afinidad por los metales. la disminución de concentraciones subretinales de Ca+ y la reducción del consumo de oxígeno (189) (tabla 2). 209). 204) y Pycularia orizae (Magnaportha grisea) (205). por lo cual los electrones exportados por la levadura a formar Fe(II) mantienen la capacidad de reducción del tampón redox extracelular (195. Se considera que los mecanismos por los cuales la melanización puede disminuir la fagocitosis son la alteración del potencial Z de membrana. como disminución de la concentración de metales libres en el caso de metales tóxicos o la creación de depósitos adyacentes en la célula en el caso de metales esenciales (194). temperatura a la cual la actividad de la superóxido dismutasa es reducida (197).

donde el efecto sobre los fibroblastos es más uniforme que sobre los queratinocitos. 12 . En relación con las melaninas micóticas. los modelos in vitro que usan melanina-dopamina sintética y cultivos neuronales de rata o una línea celular (PC12) de feocromocitoma. Citocinas Apoptosis El efecto de la melanina de los microorganismos sobre la modulación de las citocinas ha sido estudiada. En estudios in vitro con melanina sintética a concentraciones no tóxicas. éstas son capaces de sintetizar y liberar FNT-α. este grupo presentó una mínima producción de citocinas y de inflamación en comparación con los animales infectados con las células vivas. neoformans. IL-6. 221) (tabla 2). en los cuales. al igual que su acumulación en el sistema nervioso. que protege contra la luz ultravioleta. y que la melanina de la piel. la apoptosis inducida por la melanina puede contribuir al incremento de la sensibilidad de individuos albinos. mientras que la melanina sintética inhibió la proliferación de queratinocitos y fibroblastos humanos (211-213). el el cual los individuos pelirrojos o rubios son más susceptibles a las quemaduras por exposición a la luz solar y tienen un mayor riesgo de contraer cáncer de piel (aproximadamente. Por lo tanto. pueden mediar reacciones de inflamación local y sistémica por el huésped contra eventos perjudiciales causados por agentes microbianos o por radiación ultravioleta (223). mostraron que la fagocitosis de neuromelanina no es específica de neuronas dopaminérgicas y se puede encontrar en otro tipo de cultivos neuronales promoviendo neurodegeneración en la enfermedad de Parkinson (220. Por consiguiente. la melanina sepia tuvo un efecto significativo sobre el estímulo en la proliferación de queratinocitos. El proceso de fotosensibilización puede contribuir a las manifestaciones clínicas del cáncer de piel en humanos. en estudios de espectroscopía se ha mostrado que la melanina- V o l . la gran mayoría de los datos encontrados sobre la modulación de las citocinas por la melanina están relacionados con su producción o su inhibición. y. se sugiere que estos fenómenos. La feomelanina (presente en rubios o pelirrojos) contribuye tres veces más al daño celular por apoptosis que la eumelanina (presente en caucásicos). neoformans. como con la melanina purificada. en estudios in vitro con líneas celulares humanas de queratinocitos. la formación granulomatosa se dio alrededor de la partículas de melanina de forma muy parecida a las reacciones inflamatorias a cuerpo extraño (14). neoformans e inyectadas en la cavidad peritoneal de ratones resultaron en la formación de granulomas en hígado. requieren de ambos componentes.5 veces en los rubios y de 3 a 6 veces mayor en los pelirrojos). por la interferencia en los eventos postranscripcionales de éstas (13). melanina irradiada. bazo y pulmón. ésta tiene efecto sobre la proliferación y diferenciación de queratinocitos y fibroblastos humanos in vitro. De hecho. 2 0 0 8 367 . en un modelo de infección pulmonar en ratones que fueron inoculados tanto con células vivas completas no melánicas y melánicas de C.2 . por ende. particularmente la feomelanina. presentados tanto en el reclutamiento celular como en la producción de citocinas. de 1. en modelos in vitro con células humanas. fotosensibiliza queratinocitos a generar apoptosis independiente de la caspasa 3 y. junto con otras citocinas derivadas de la epidermis. en comparación con controles caucásicos (214. muchas de las enfermedades micóticas están notoriamente asociadas con latencia y formación de granulomas y para muchos de estos agentes ya se ha descrito la presencia de melanina (36) (tabla 2). puesto que funciona como una sustancia extraña que no puede ser lisada por las enzimas del huésped. y FNT-α por monocitos humanos de sangre periférica. principalmente en los modelos de C. Sin embargo. se suprime la producción de citocinas IL-1β. blancos o pelirrojos a contraer cáncer de piel (216). Sin embargo. células deficientes de melanina (mutantes) fallaron en la producción de FNT-α por los macrófagos de ratón (153). Las funciones de la neuromelanina en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson hasta ahora se desconocen. el cual accede a la circulación. otros estudios in vitro han demostrado que las citocinas proinflamatorias disminuyen la melanización por efecto sobre la tirosina. la melanina y las células vivas (222). después de la estimulación con lipopolisacáridos o con luz ultravioleta. produce una respuesta cutánea inflamatoria con participación de cito- Hasta el momento los efectos que causa la melanina sobre la muerte celular sólo se han estudiado en modelos de enfermedad en humanos. Estas observaciones sugieren que la melanina puede generar una vigorosa reacción inflamatoria. Por otro lado. se ha observado que las partículas de melanina aisladas de C. dopamina sintética es idéntica al pigmento natural de la substancia nigra (217-219). De igual manera. 215).Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades Celularidad Sin importar el origen de la melanina. tanto que.

se han podido detectar anticuerpos anti-melanina en sueros de pacientes enfermos de algunas de estas micosis. y que estas partículas son antigénicas por su capacidad de generar anticuerpos in vivo. esto demuestra propiedades citoprotectoras y antioxidantes. incluyendo el FNT-α. Sin embargo. de igual manera. como ha sido posible detectar niveles de anticuerpos antimelanina en modelos experimentales de enfermedades producidas por hongos (147. de modo indirecto y preliminar. así mismo. debido a que este compuesto posee una estructura y posibles factores determinantes antigénicos bastante 368 Asociación Colombiana de Infec tología . el hipertiroidismo. se reconoce que muchos de los hongos capaces de producir enfermedad en humanos tienen la capacidad de sintetizar melanina in vivo o in vitro. 237). Las citocinas proinflamatorias en suero (IL-1β. la melanina en este modelo. En el modelo experimental con ratones. se presentaron títulos de anticuerpos IgG contra la melanina de este hongo (148). la subpoblación Th1 (CD4+ o CD8+) de linfocitos es la principal responsable de este efecto inhibitorio y. 232). en casos de cromoblastomicosis y de infección por Fonsecaea pedrosoi. ratones infectados con P. brasiliensis. que activan el complemento por la vía clásica y que se unen a los melanocitos (230. en los cuales se detectaron niveles altos de anticuerpos IgG anti-melanina. El efecto sobre las células T se muestra por la reducción de la respuesta mitogénica en el bazo y redujo los niveles séricos de IL-2 en ratas tratadas con melanina. ésta a su vez induce la producción de citocinas proinflamatorias que deben estar regulando las células de esta zona de la piel (224-226) (tabla 2). cuyos títulos de anticuerpos anti-melanina presentes en el suero fueron de tipo IgG (237) (tabla 2). se ha encontrado que la melanina de la uva. además. la anemia. El vitiligo es un desorden común de despigmentación de la piel. neoformans se detectaron anticuerpos tipo IgM antimelanina en el suero (227. para la infección con C. En conclusión. 235). los sueros de pacientes con esta entidad presentaron títulos de anticuerpos IgM anti-melanina (138). está provista de propiedades inmunomoduladoras. el hipotiroidismo. pero su asociación con la melanina es similar a lo que ocurre en enfermedades autoinmunes como el vitiligo. Estos hallazgos son similares a los presentes en los ratones infectados con conidias de P. entre muchas otras (233. 236. marneffei también presentaron altos niveles de anticuerpos IgG anti-melanina en su suero (150). mientras que la luz ultravioleta genera melanización. 228). resultante de la destrucción de los melanocitos y casi siempre se asocia con la presencia de autoanticuerpos circulantes caracterizados como IgG. Por otro lado. 13). De manera similar. el cual parece tener múltiples blancos celulares dentro del sistema inmune (12. suprimiendo significativamente la inflamación primaria y casi la totalidad de las lesiones artríticas secundarias. 234). la enfermedad de Addison y la artritis reumatoide. los anticuerpos generados contra la melanina durante la infección pueden ser protectores (14. Anticuerpos monoclonales anti-melanina El uso de anticuerpos monoclonales es un mecanismo por el cual puede reconocerse. 13) (tabla 2). La administración de melanina de uva mostró un potente efecto inhibitorio en el modelo de la enfermedad inducida por adjuvante en ratas. IL-6 y FNT-α) fueron elevadas en ratas con enfermedad inducida por adjuvante. principalmente en la disminución de las citocinas de tipo proinflamatorias. tanto en suero como en el lavado broncoalveolar (236). parámetros que fueron normalizados por la melanina. Anticuerpos La melanina actúa como un elemento inmune activo en la medida en que genera una respuesta efectiva de anticuerpos. entre ellas la diabetes. En la actualidad. la existencia de melanina en una determinada muestra. sintetizada por una tirosinasa. neoformans en ratones resultó en una activa respuesta de anticuerpos (227). sino que también in vivo protegió contra la peoxidación hepática que ocurre en la enfermedad inducida por adjuvante. la melanina puede llevar a una supresión del desarrollo de la enfermedad inducida por adjuvante en un modelo de inmunidad mediada por células (12. la inyección de melanina purificada de C. como se describió anteriormente. Se presentaron resultados similares en casos de paracoccidioidomicosis. por ende. no solo inhibió fuertemente la peroxidación de lípidos de membranas del microsoma del hígado de ratas in vitro. puesto que el vitiligo puede asociarse a muchas enfermedades sistémicas. 227. tal es el caso para la esporotricosis. la melanina de las uvas parece ser un producto natural interesante en la inmunomodulación y la respuesta inflamatoria. muchos han sido los blancos encontrados como autoantígenos. en contraste. la reducción de los niveles séricos de IL-2 no se afectó. en la cual la respuesta de anticuerpos puede ser deletérea (229-231) (tabla 2). Estos datos sugieren una doble vía de retroalimentación.M a rt h a E u g e n i a U r á n cinas.

y melaninas de levaduras de C. schenckii. puesto que todos los anteriores anticuerpos monoclonales contra melanina de otros hongos han sido del isotipo IgM. brasiliensis. ha sido el anticuerpo monoclonal 6D2 generado contra la melanina de C. C. P. fumigatus. albicans y P.2 . en algunos casos. tienen la capacidad de reconocer múltiples fuentes de melanina. 142). Sepia officinalis. como en el modelo de C. este anticuerpo monoclonal ha servido para el estudio inicial de presencia de melanina en muchos otros hongos que hasta hoy se han estudiado (37-39. melaninas de conidias de A. niger y P. Posteriormente. En C. en el cual se encontró que el tratamiento con este anticuerpo monoclonal prolongaba la supervivencia de los animales y disminuía la carga micótica. Sin embargo. pueden proteger por un mecanismo de inmunidad mediada por anticuerpos o. A. los diferentes trabajos revisados sugieren la presencia de anticuerpos anti-melanina que pueden ser tanto de tipo IgG como IgM. 12 . brasiliensis. estos mismos anticuerpos anti-melanina pueden influenciar la patogénesis de otras enfermedades en su mayoría de tipo autoinmune. neoformans. S. los anticuerpos monoclonales se han usado en el diagnóstico clínico o en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades. neoformans (239).Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades conservados. En general. neoformans (235). En la actualidad se ha retornado a su estudio para el tratamiento de enfermedades infecciosas. Finalmente. a saber: melaninas comerciales (Sigma) sintética. neoformans. En el caso de P. Microorganismo Sporothrix schenckii Aspergillus fumigatus Cryptococcus neoformans Paracoccidioides brasiliensis Isotipo de AcM Ig M Ig M Ig M Ig G e Ig M Referencias Nº 138 140 22 237-238 V o l . es la primera vez que se reporta la generación de anticuerpos monoclonales del isotipo IgG1 contra la melanina (238) (tabla 3). marneffei. 2 0 0 8 369 . son muy pocos los anticuerpos monoclonales que se han reportado contra la melanina de estos hongos. todos estos anticuerpos monoclonales. tanto los isotipo IgM como los IgG. schenckii (138) y A. Sin embargo hasta el momento. Ta Anticuerpos monoclonales (AcMs) anti-melanina b l a 3. reportados por nuestro grupo. como es el caso del vitiligo (tabla 2). se generaron otros anticuerpos monoclonales como han sido los producidos contra la melanina de S. lo cual siguiere que este anticuerpo estaría mediando un mecanismo de protección en este modelo. brasiliensis (237. de forma contraria. considerando la teoría de la inmunidad mediada por anticuerpos. Así mismo. el único de los anticuerpos monoclonales estudiado para la detección indirecta de melanina en otros hongos y su capacidad inmunomoduladora de la infección in vivo o in vitro. 238). fumigatus (140).

de igual manera. como anfotericina B. fluocitosina. fluconazol. 243). En P. En la actualidad. Microorganismo Antifúngico Referencias Blastomyces dermatitidis Anfotericina B 16 Cryptococcus neoformans Anfotericina B Fluconazol Caspofungina 24. las células melánicas presentaban menor susceptibilidad que las células nativas (no melánicas) a antimicóticos como ketoconazol. como es el caso de C. El hecho de que.M a rt h a E u g e n i a U r á n Resistencia a los antimicrobianos Por último. Se sabe que Scedosporium prolificans es uniformemente resistente a todos los antimicóticos de uso más común. Resistencia a los antimicóticos. fluconazol e itraconazol (242) (tabla 4). ketoconazol. en general. 241). esta última es el antimicótico menos efectivo sobre las células melánicas (25) (tabla 4). capsulatum (24). miconazol. sulfametazol y anfotericina B. inducida por diferentes tipos de hongos productores de melanina. se ha observado para H. en general. brasiliensis se encontró que. los hongos dematiáceos presenten mayor resistencia a los antimicóticos disponibles condiciona que se haya suscitado un especial interés entre los otros hongos que sintetizan melaninas (240. se ha estudiado cuál es el papel de la melanina en este aspecto para muchos hongos. se ha visto que la presencia de melanina en muchos microorganismos genera mayor resistencia a los compuestos antimicrobianos y principalmente a los antimicóticos. itraconazol. 243 Histoplasma capsulatum Anfotericina B Fluconazol Caspofungina Anfotericina B Fluconazol Ketoconazol Itraconazol Sulfametazol Anfotericina B Fluconazol Ketoconazol Itraconazol Miconazol Fluocitosina 24 Paracoccidioides brasiliensis 25 Scedosporium prolificans 242 370 Asociación Colombiana de Infec tología . neoformans. el cual parece tener menor sensibilidad a la anfotericina B y a la caspofungina (24. Ta b l a 4.

Nosanchuk JD. V o l . Cryptococcus neoformans melanin and virulence: mechanism of action. 1997. la dismutación del ion superóxido. Waleh N. Grill LK. Referencias Conflicto de intereses Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar. Plant Dis.61:1620-2. o dos. muchas de las enfermedades producidas por hongos están asociadas a formación de granulomas y latencia. Arzneimittelforschung. Por lo tanto.and oxygen-derived oxidants.83:938-42.2 . dermatitidis en el que la presencia o ausencia de melanina no interfiere con la actividad antimicótica (244). en los cuales su papel aún está por dilucidar. Infect Immun. Properties of phenol oxidase in Fasciola gigantica. 13. no podrían ingresar entre los espacios de los gránulos de melanina (246). Lindholm P. tal es es el caso en la enfermedad de Parkinson.20:307-14.63:3131-6. son la características hacen de la melanina uno de los componentes más interesante para su estudio. Aisen P. al determinar su controversial papel en la virulencia de muchos microorganismos. 12 . el atrapamiento de singletes de electrones. Antimicrob Agents Chemother. 1995.2:338-87.38:2648-50. Dousman L. isolated from potato scab lesions under Nordic conditions in Finland. Synthetic melanin suppresses production of proinflammatory cytokines.55:55-8. Holmes RK. Melanins and their importance in pathogenic fungi. Haahtela K. a Hyphomonas strain. 1964. Streptomyces spp. Hill DE. Nellaiappan K. 17. Salkinojasalonen M. CIDI-UPB. Anti-inflammatory and immunomodulating properties of grape melanin.79:155-9. Sussman AS. 8. 2002. Esta revisión hace parte de la tesis de Maestría en Ciencias Médicas. The effect of disulfiram on egg shell formation in adult Trichuris muris. También se tuvo la financiación de COLCIENCIAS. 1994. incluyendo su unión intima con la pared celular como un escudo contra enzimas hidrolíticas. la penetración en la pared celular de las plantas y la potencia inmunomoduladora durante la infección. Factors affecting phaeomelanin production by a melanin-producing (mel) mutant of Vibrio cholerae. 5. 1988. La Dra. 1989. el tampón redox. 9. entre otras. Induction of melanin biosynthesis in Vibrio cholerae. Casadevall A. Casadevall A. 1994. como es el caso de E. y el convenio CIB . Infect Immun. Kotob SI. De hecho. que la melanina disminuye la permeabilidad de la pared celular. Eisenman y col. Infect Immun. Dhandayuthapani S. J Parasitol. aunque este tema aun no parece tener claridad (245). Inhibitory effects on paw edema and adjuvant induced disease. Casadevall A. (2005) han propuesto un modelo de cómo la melanina presente en la pared de C. Mohagheghpour N.Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades Los autores ofrecen dos explicaciones para estos resultados: una. Kozel TR. Todas estas propiedades de la melanina se han propuesto para explicar su efecto patogénico. que la melanina disminuye el daño de la membrana celular causado por los medicamentos.62:3004-7. no todos ellos parecen ser resistentes. 1997. incluso en la patogénesis de la enfermedad en humanos. proyecto código No. Polyphenol oxidase and scleroprotein/melanin pigments of Isoparorchis hypselobagri. forma una especie de malla que puede presentar dos tipo de poros. Financiación y agradecimientos Perspectivas Finalmente. Lingappa Y. y que la unión de los anticuerpos a la melanina puede prevenir el paso de nutrientes al bloquear estos espacios. Appl Environ Microbiol.. 1981. 1995. 14. 1963. Clin Diagn Lab Immunol. The occurrence of phenol oxidase activity in female Trichuris suis. Urán J. Gupta SP. uno de los hongos más estudiados en este aspecto. Fetterer RH. 16. 1.81:1317-22.Fundación Bancolombia. 1998. Srivastava M.199:25-36.9:144-8. Weiner RM. Fetterer RH. Hadjipetrou L. Homogentisic acid is the primary precursor of melanin synthesis in Vibrio cholerae. neoformans. casi todas ellos de gran tamaño. 2000. J Parasitol. and Shewanella colwelliana. Senchuk V. Wang Y. los medicamentos antimicóticos. Ivins BE. Se propone que a través de ella sólo podrían pasar pequeñas moléculas de nutrientes como azúcares o aminoácidos. Coon SL. unos pequeños que permitirían el paso de moléculas hasta del tamaño de los anticuerpos y otros que serían inaccesibles para moléculas de este tamaño o mayores. Parasitology. al-Harthi L. Kokkola M. Durrell LW. Cano recibe financiación de la Universidad de Antioquia.58:2861-5. 7. 11. Effect of light and media upon growth and melanin formation in Cladosporium mansoni. la defensa contra los oxidantes derivados del hospedero y la resistencia a muchos de los actúales antimicóticos. Coyne VE. Susceptibility of melanized and nonmelanized Cryptococcus neoformans to nitrogen. 10. The composition and structure of walls of dark fungus spores. 1115-04-11823 y. Devasundari AF. Bernstein IA. 3. Appl Environ Microbiol. 1992. Kortemaa H. Garger SJ. Avramidis N. el secuestro de proteínas de defensa del hospedero. Growth of Cryptococcus neoformans in presence of L-dopa decreases its susceptibility to amphotericin B. Valkonen J. programa de Microbiología de la Universidad Pontificia Bolivariana de la estudiante Martha E. del CIDI. Mycopathol Mycol Appl. Z Parasitenkd. Sin embargo. 12. Mycopathol Mycol Appl. Curr Top Med Mycol. Tuse D.23:337-45. Wang Y. Wang Y. 2 0 0 8 371 . el cáncer de piel y el vitiligo. Wheeler MH. Cell Immunol. proyecto radicado: 904-05/06-52. Rosas AL. Bell AA. Activation of the alternative complement pathway by fungal melanins.48(7):764-71. Kourounakis A.99:403-7. Quintero EJ. 15. 2.34:895-9. 1993. con financiación del Centro Integrado para el Desarrollo de la Investigación. 1978. 6. Hill DE. MacGill RS. 4. Casadevall A.

Aisen P.5:203-23. 44. Kafatos FC. http://ecsoc2. Control of fungal diseases by compounds acting as antipenetrants. Sidibe S. Histoplasma capsulatum synthesizes melanin-like pigments in vitro and during mammalian infection. Bacterial evolution. 50. Melanin and fungi. and Eucarya. Cloning and expression of the tyrosinase gene from Streptomyces antibioticus in Streptomyces lividans. 2004. Fariello R. 1997.129:2703-14. 2001. Canivet M. 1990.5:306-13. synthesis. Pigment Cell Res. Detection of melanin-like pigments in the dimorphic fungal pathogen Paracoccidioides brasiliensis in vitro and during infection. 19. The contribution of melanin to microbial pathogenesis. Fungal Genet Biol. Youngchim S. Richman A. Berlin: Springen Ferlag. Rico G. Swartz HM. The function of melanin or six blind people examine an elephant. 47. 1999. Brakhage AA. 2002. and molecular behaviour. Bioessays. 43. Thomas M. H. 38. 1983. 29. and monoclonal antibody binding. Curr Opin Infect Dis. Crop Protection. 62. 30. J Biol Regul Homeost Agents. 48. Pelicano L. 56. The photobiology of melanin. Casadevall A. 31.68:3696-703. 22. 2000. Durkin M. 2001. Infect Immun. Purified human neuromelanin. J Neurochem. 28. 2000. Parati E. Enochs WS. Kohler S. The melanosome: membrane dynamics in black and white. Kojima T. Wheat LJ. Fine structure of melanin-producing aeromonads. Smedema M. 2002. Paech K. Nilges MJ. Marks MS. Infect Immun. 1991. 2nd International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry (ECSOC-2). Antimicrob Agents Chemother.4:195-205. Zecca L. 57. Advanced chemical methods in melanin determination.65:1836-41. Thompson CJ.13:708-17. Modern methods of plant analysis. Microbes Infect. Gomez BL. Nosanchuk JD. Riederer P.14:49-56. Mecacci C. 59. John Murray. da Silva MB. Rosas AL. 58. J Immunol. Saal F. 2002. Agid Y. Aisen P. Henson JM.65:471. Curr Opin Immunol. Prenatal diagnosis in albinism. Cellular charge of Cryptococcus neoformans: contributions from the capsular polysaccharide.61:68-79. 2006. Diez S. Nosanchuk JD. Hill HZ.37:447-71. The biochemistry os natural pigments. Effects of serotonin and melanin on in vitro HIV-1 infection. Antiviral Res. et al. et al. 63.38:143-58. 1955. Mycologia. et al. Romero-Martínez R. Taylor WO. Selective antiviral activity of synthetic soluble L-tyrosine and L-dopa melanins against human immunodeficiency virus in vitro. Zhou JY. Melanization of Cryptococcus neoformans and Histoplasma capsulatum reduces their susceptibilities to amphotericin B and caspofungin. Henson JM. ZancopeOliveira RM. Polak A.334:345-8. Cano LE. 37. 28. Fungal melanin detection by the use of copper sulfide-silver.510:216-20. 34. Clin Microbiol Rev. Barr FE. 372 Asociación Colombiana de Infec tología . 46. Casadevall A. 51. The absolute concentration of nigral neuromelanin. Crippa R. Tracey MV. Brain Res. 1987. 20. Anti-tumor effect of plant pigments including those with polyphenol groups. Annu Rev Genet. Kamei H. Annu Rev Phytopathol. J Immunol Methods. Ito S. Of mice and not men: differences between mouse and human immunology. 1983. Diez S. Fariello RG. Dissociation of a hydrophobic surface from phagocytosis of encapsulated and non-encapsulated Cryptococcus neoformans. Suzuki K. The chemical characterization of melanin contained in substantia nigra of human brain. 1983. Koide T. van Duin D. Nat Rev Mol Cell Biol. 1992. Montefiori DC. 2000. Nature. The dark side of the mycelium: Melanins of phytopathogenic fungi.11:1139. Woese CR. Sulzer D. Wakamatsu K. Jacobson ES. 2007. J Gen Microbiol. 32. 49. Connolly P. 39. 1998. Biosynthesis and functions of melanin in Sporothrix schenckii. 1859. Tampellini D. FEBS Lett. synthetic dopamine melanin as a potential model pigment. 21.S. Riederer P. Infect Immun. Hung CY. 23.D.8:14-9.ru/ecsoc-2g. Infect Immun. editors. Butler MJ. TorresGuerrero H. Nosanchuk JD.15:11-25. 1996. Zecca L. Streibel M. Cambridge: Cambridge University Press.33:215-24. Kubo Y. 36. Agid YA. 45. Melanin: the organizing molecule. Antimicrob Agents Chemother.44:1850-4. 1988. Graybiel AM. Cell Microbiol. Nat Rev Genet. Katz E.749:170-4. 1972. assayed by a new sensitive method. 2003. Youngchim S. Hill HZ. Schnizlein-Bick C. 2003. et al. Mestas J.172:2731-8. Zecca L. 33. Comparison of the echinocandin caspofungin with amphotericin B for treatment of histoplasmosis following pulmonary challenge in a murine model. 2003. microbes and models of infection. 41. Substantia nigra neuromelanin: structure. and the normal human substantia nigra: characterization by electron paramagnetic resonance spectroscopy. Biochim Biophys Acta. Med Hypotheses. Lancet.8:197-205. Hopwood DA. Pathogenic roles for fungal melanins. The neuromelanin of human substantia nigra and its interaction with metals. Mice. Cole GT. Wheeler M. intracellular resistance and drug susceptibility. Photochem Photobiol. Nosanchuk JD. 2003. Nosanchuk JD. Haase G. Nosanchuk JD. Hirsch EC. 1996.15:174-83.2:738-48. 2005. Pradel E. 1997. Tampellini D. Jahn B. Isolation and serological analyses of fungal melanins. Wheelis ML. 2001. Proc Natl Acad Sci USA. Switzerland. 52. J Neural Transm. 2002. Yu JJ. Nosanchuk JD.244:69-80. Basel. Furusawa I. Melanin as a virulence factor in pathogenic fungi. Woese CR. Mycoses. Infect Immun. 1987. or the preservation of favoured races in the struggle for life. Seabra MC. 60. Casadevall A. 1993. 1983. Lagaye S. Coccidioides posadasii produces melanin in vitro and during infection.51:221-71. 54. Ewbank JJ. Aurstad K. Yamamoto M. Gómez BL. Tampellini D. 25. 55. 2004. Gómez BL. Melanized dopaminergic neurons are differentially susceptible to degeneration in Parkinson‘s disease.16:91-6. Casadevall A. Kandler O. Gatti A. 2000. 1997. 1990.80:884-90. The density of (125I)transferrin binding sites on perikarya of melanized neurons of the substantia nigra is decreased in Parkinson’s disease.38:347-63. Sulzer D. 27. Seraglia R.1138:6-10. 61. Langfelder K. Towards a natural system of organisms: proposal for the domains Archaea. Immunity to eukaryotic parasites in vector insects. Rhodes-Feuillette A.109:663-72. Casadevall A. 1985.M a rt h a E u g e n i a U r á n 18. 26. Zecca L. Sulzer D. 1986. Taborda CP.htm 53. Hashimoto Y. Hughes CC. Casadevall A. Dahle HK.1:1307-8. Guerrero-Plata A. Hirsch E.97:312-9. 42. 40.23:47-55. Britton G.39:1214-9. Gatti A. Genetic models in pathogenesis. Acta Pathol Microbiol Scand (B) Microbiol Immunol. Buer J. Fungal Genet Biol. 35.69:5760-7. Mol Pathol. Balling R. The origin of species by means of natural selection. Marques AF. Travassos LR. Melanin biosynthesis as a prerequisite for penetration by appresoria of Colledotrichum lagenarium: site of inhibition by melanin-inhibiting fungicides and their action on appresoria.44:517-20. et al. Darwin CR. 36. Biosynthesis of fungal melanins and their importance for human pathogenic fungi. Hauw JJ. Pesticide Biochem Physiol. Faucheux BA. Gómez BL. Gardiner RB. Bacteria.hcc. 2002. Gerlach M.70:5124-31. 1992. Eisner M. Nosanchuk JD.54:414-8.10:19-24. Day AW. 24. London: Ed. Butler MJ. Day AW. melanin. Microbiol Rev. increases throughout the life and is dramatically decreased in Parkinson‘s disease. Edens WA.46:3394-400. Melanin in the dimorphic fungal pathogen Paracoccidioides brasiliensis: effects on phagocytosis. Nosanchuk JD. Kozel TR.87:4576-9.

Pigment Cell Res. Jr. 103.68:2436-44. 1974.20:1379-86. Regulation of the biosynthesis of secondary metabolites in Streptomyces galbus. Wu SY. 80. 1999. FEMS Microbiol Lett. FEMS Immunol Med Microbiol. Herber W. Mol Gen Genet. 1979. Tuber Lung Dis. 65. Persson B. Study of a melanic pigment of Proteus mirabilis.53:251-6. FEMS Microbiol Lett. J Biol Chem.273:19243-50. Griffiths DA. 71. 82. Aurstad K. 1985. A. Characterization of the melanogenic system in Vibrio cholerae. Hutter R. 2. Appl Environ Microbiol. FEMS Microbiol Lett. Weiner RM. Jarvis BB. Hutter R. 70. The protein encoded by the Shewanella colwelliana melA gene is a p-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase. Campanile F. Cowell R. 2002. Ryley HC. 1972. Roles of copper ligands in the activation and secretion of Streptomyces tyrosinase. Isolation and characterization of melanin-producing (mel) mutants of Vibrio cholerae.38:261-8.200:375-84. Chatfield CH. Tisa LS. 1997. Coyne VE. 105. Infect Immun. The nucleotide sequence of the tyrosinase gene from Streptomyces antibioticus and characterization of the gene product. Solano F. Ohyama. V o l . 90. 86. Streptomyces glaucescens. 99. Gribaldo S. Expression of the mel gene from Pseudomonas maltophilia in Bacillus thuringiensis. 94. Agodi A. Sánchez-Amat A. 1984. Rybakova AM. 1997. Genetic analysis in a melaninproducing streptomycete. 66. Production of p-hydroxyphenylacetic acid. 1985. Fuqua WC. Gene. 94. Cloning and expression of the genetically unstable tyrosinase structural gene from Streptomyces glaucescens. Trends Biotechnol. 1998. Homogentisic acid is the product of MelA. 2000. Evaluation of a modified BACTEC method to study the activity of disinfectants against Mycobacterium tuberculosis. Caccavo F. Mikami Y. 78. FEMS Immunol Med Microbiol. 2002. Wilson P. Weiner RM.22:53-64. Chen BF. Certain chromosomal regions in Streptomyces glaucescens tend to carry amplifications and deletions.2 .65:359-79. Fitt W. Weiner RM. Sanchez-Amat A. Bull Pharm Res Inst. Kuznetsov VD. Clarke FV. Appl Environ Microbiol. 100. Bonar D. Jornvall H. Ruzafa C. Coon SL.and red-pigmented Pseudomonas aeruginosa: differentiation between melanin and pyorubrin. Sanchez-Amat A. 1972. 92. A pluripotent polyphenol oxidase from the melanogenic marine Alteromonas sp. Hutter R. 1972. 1975.240:787-92. The melA gene is essential for melanin biosynthesis in the marine bacterium Shewanella colwelliana. Lin JJ. Lin CM. Tydel’skaia IL. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. Ivins BE. 72. Virulence factors of Burkholderia cepacia. Filippova SN. Wang G. 1995. Factors influencing bacterial production of inducers of settlement behavior of larvae of the oyster Crassostrea gigas. 1985. Katz E. Cholera: molecular basis for emergence and pathogenesis. Lee YH.17:287-98.59:1-10. 101. 1998. Walch M. Tsai TY. Melanin-forming cultures of Pseudomonas aeruginosa. Zatchej M.139:1105-14. Bernan V. 1983. A trans-acting gene is required for the phenotypic expression of a tyrosinase gene in Streptomyces.65:71-81. Shen P. Ruetschi U. Zhulin IB.38:67-9. Wang S. Sologub VV. Melanin-forming strains of Pseudomonas aeruginosa. Lebare M. Waldor MK. Hamilton-Miller JM. Int J Syst Bacteriol. Mol Gen Genet. Zhang G.75:4062-70. Res Microbiol.53:357-63. Biochem Biophys Res Commun. 1965. Rybakova AM. An improvement in the technique for the presumptive identification of Aeromonas salmonicida. Nature of the brown pigment and the composition of the phenol oxidases of Streptomyces galbus. Chromogenicity of Streptomyces. et al. Alexandre G. 76. Holmes RK. Yao F. Leu WM. 1974.174:371-8.185:23-7. ATCC 14035.8:199-203. 2000. which mediates melanogenesis in the marine bacterium Shewanella colwelliana D.18:241-8. Mikrobiologiia. phydroxybenzaldehyde and melanin from L-tyrosine. Ruan L. 83. Crameri R. Barshtein LA. 89. 1983. 73. Piret J. Sichel G.200:422-32. Self-assembly of melanin studied by laser light scattering. J Gen Microbiol. Gene. Coon SL.124:179-84. 106. 86. 74. Gene. Sun L.23:402-6.67:908-13. The secreted pyomelanin pigment of Legionella pneumophila confers ferric reductase activity. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. 77. Barros-Soderling J. 1999. Mikrobiologiia. Kuznetsov VD. 2007. Stein DC.2005:459-66. Govan JR. Filippova SN. Corsaro C. Turick CE. 1968. Wei Sheng Wu Xue Bao. 67. shares catalytic capabilities of tyrosinases and laccases.8:89-97. J Appl Bacteriol. Ogunnariwo J. Peng Z. Yabuuchi E. Lee YH. Rozhavin MA. Dahle HK.76:254-60. 1985. Hintermann G. Tanaka T. Hintermann G. Solano F. A melanin pigment purified from an epidemic strain of Burkholderia cepacia attenuates monocyte respiratory burst activity by scavenging superoxide anion. Kotob S. 79. Experimental study of the pathogenicity of melanin-forming strains of Pseudomonas aeruginosa. Tydel’skaia IL. 1989. Am J Med Technol.109:131-6. 1994. Bridelli MG.:45-7.73-6. Rozhavin MA. Can J Microbiol. 1994.13:251-9. J Med Microbiol. 93. The location and analysis of melanins in cell walls of some soil fungi. Characterization of pyomelanin producing strains of Pseudomonas aeruginosa. 98.37:101-10. Krieg D. 1988. 1993. Mekalanos JJ. Jackson SK. 1969. Orlova TI.41:1571-2. Ping S. Emergence of a laccase-positive variant of Azospirillum lipoferum occurs via a two-step phenotypic switching process.27:721-9. Elston HR. J Gen Microbiol. 1991. 104. Cloning and overexpression of a tyrosinase gene mel from Pseudomonas maltophila. Rubin EJ. Characterization of melA: a gene encoding melanin biosynthesis from the marine bacterium Shewanella colwelliana. Bally R. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. Solano F. Appl Microbiol. Pathogenicity factors of melanin-forming strains of Pseudomonas aeruginosa. Tydel’skaia IL. 1980. Harris EB. 1996. Laccases are widespread in bacteria. Hopwood DA.34:189-94.34:244-8. Lindstedt S. Ruzafa C. 68.147:167-74. 1995. Alexandre G. Hasegawa M. 2 0 0 8 373 . Rozhavin MA.18:41-2. Nelson JW. 97. Infect Immun. Primary structure of the Pseudomonas enzyme.73:227-39. Bibb M.45:44-8. Zhang H. 91. The production and some properties of the brown pigment of Aeromonas liquefaciens. Ogunnariwo J. Prabhakaran K. 75. Arai T. 85. Mikrobiol Zh.21-3. Butler SL. Fuqua WC. A possible metabolic role for o-diphenoloxidase in Mycobacterium leprae. Baumann R. Characterization of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase. Fuqua WC. 1992. Lett Appl Microbiol. 69.Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades 64. Yu D. Arch Mikrobiol. 81. 1994. Biophys Chem. 12 . Fuqua WC. 96. Cianciotto NP. Melanin production and use as a soluble electron shuttle for Fe(III) oxide reduction and as a terminal electron acceptor by Shewanella algae BrY. Ellis DH. Chen CW. Eur J Biochem. 84. Cutler RR. 95. Experientia.60:3006-10. 88. 102. Infect Immun. Odelhog B. Hamilton-Miller JM. Acta Vet Scand. Rozhavin MA. 1981. Cloning and characterization of melanin biosynthesis genes from Streptomyces lincolnensis 78-11. Mann S. 1984. Biological properties of melanin Pseudomonas aeruginosa. Simonet JM. 87. Huang Y. Stefani S. Melanogenic strains of Pseudomonas aeruginosa in biological specimens. 107. Weiner RM. Zughaier SM. Microb Ecol. Brown. Aazaz A. Filpula D.8:147-52. The decomposition of L-tyrosine and its derivatives by Proteus vulgaris. 1998. 1975.81:463-74.

1977. Clin Infect Dis. Unusual effects of reducing agents on 0-diphenoloxidase of Mycobacterium leprae. Shnyreva A. 134.72:229-37. Biochem J. Gómez BL. Can J Microbiol. Nosanchuk JD. Fahal A. A contribution to the identification of Cryptococcus neoformans isolated from clinical specimens (author’s transl). van Duin D. Curr Genet. J Med Microbiol.341:655-63.9:1114-23. Guanipa O.55:1811-7. 131. Prabhakaran K. Prabhakaran K. 2003. Fungal hyphal dynamics in a western Oregon Douglas-fir stand. Soil Biol Biochem. Appl Environ Microbiol. de Kat J. the take-all fungus. Curr Opin Infect Dis. 1996. Palmieri G. Pullen R. Icenhour CR. Cloning.15:641-9. 145. Blastomyces dermatitidis produces melanin in vitro and during infection. Shivprasad S. Biochim Biophys Acta. Hay RJ. Architecture of the Agaricus bisporus spore wall. et al. Alviano CS. Holandino C. Lepr India.276:29292-8.169:1670-7. Infect Immun. Angluster J. 1999. Riley TV. Youngchim S. 132.252:539-51. Fujita Y. Fuji S. Leader H. Verbrugh H. 1973. Characterization of a laccase gene from the white-rot fungus Trametes versicolor and structural features of basidiomycete laccases.35:7608-14. 1996. and transcription of three laccase genes from Gaeumannomyces graminis var.29:395-403. 2001. Wood DA. Mol Gen Genet.67:94-101. Fernández E. Blisse A. Brown SH. Disseminated phaeohyphomycosis: review of an emerging mycosis. Thurston CF.137:837-44. Chang YC. Hypopigmentation of skin lesions in leprosy a hypothesis. Zentralbl Bakteriol (Orig A). 140. 146. Biochemistry. Patterson JE. Watanabe A. 1997. 1996.42:3789-94. 136. Legendre AM. 1973. 117. 1996. 143. Verbrugh H. Infect Immun. Cryptococcosis.71:4026-33. Efficient gene targeting in the filamentous fungus Alternaria alternata. The melanin biosynthesis genes of Alternaria alternata can restore pathogenicity of the melanin-deficient mutants of Magnaporthe grisea.65:3071-4. Scaloni A. Shiotani H. 141. 1993. 122. et al. Nucci M. Senska M. Appl Environ Microbiol. J Clin Microbiol. Cladosporium carrionii and Hormoconis resinae (C. van de Sande WW. 2007. 1999. Adani R.438:195-200. 2003. Revankar SG. Brown pigmentation (brown colour effect. Rabinovitz I. Kawamura C. 1987. Vincze A.79:309-17. Rozental S. Rast D. Dopa metabolism by Mycobacterium leprae: its implications in culture of the Bacillus and chemotherapy of leprosy. 110. Hirano T. Brown KM. Edens WA.10:446-53. Catechol formation and melanization by na -dependent Azotobacter chroococcum: a protective mechanism for aeroadaptation? Appl Environ Microbiol. van Belkum A. 1995. 114. Alviano DS. Location and catalytic characteristics of a multipotent bacterial polyphenol oxidase. Vet Parasitol. Microbes Infect.14:679-84. Purification and characterization of a secreted laccase of Gaeumannomyces graminis var. 133. 128. Fahal AH. et al. Nosanchuk JD. 2000. J Bacteriol. Melanin biosynthesis in Madurella mycetomatis and its effect on susceptibility to itraconazole and ketoconazole. Yaver DS. MorrisJones SD. Appl Environ Microbiol. Page WJ. De Souza W. Mandal P.44:112-9. 2001. Gene. Farbiarz SR. Youngchim S. Franzen AJ. Nyman PO. Melanin from Fonsecaea pedrosoi induces production of human antifungal antibodies and enhances the antimicrobial efficacy of phagocytes. 125. Xu F. 112. Synthesis of melanin-like pigments by Sporothrix schenckii in vitro and during mammalian infection. 1999. Henson JM. Cloning and characterization of three laccase genes from the white-rot basidiomycete Trametes villosa: genomic organization of the laccase gene family. et al. Hay RJ. and expression of two laccase genes from the white rot basidiomycete Trametes villosa. Fujii I. Cennamo G. Xu F. et al. Sutton DA. Coppens J. molecular cloning. Prabhakaran K. Cyst production and brown pigment formation in aging cultures of Azospirillum brasilense ATCC 29145. Fetterer RH. Randhawa HS. Salazar A. 1993. 120. 1973. Haase G. Travassos LR. Staib F. Cryptococcus neoformans can utilize the bacterial melanin precursor homogentisic acid for fungal melanogenesis. Wahleithner JA. J Parasitol. Golightly EJ. Gómez BL. Smith M. Wheeler MH. San-Blas F.68:1305-11. Fontanella B. Grosse G. Curr Microbiol. 1996. Giardina P. 149. Lepr Rev. Can J Bot.144:1063-9. Infect Immun. Production of melanin by Aspergillus fumigatus.248:142-50. et al. prime agent of Madura foot. 118. Golightly EJ. 148.53:175-81. et al. 142. Limper AH. Tsai HF. Moriwaki J. In vitro susceptibility of Madurella mycetomatis . Xu F.71:5360-3. 1998. San-Blas G. Neyra CA. 109. Brown SH. Rey MW. van de Sande WW.46:103-11. Hollenstein G. 129. Zundorf J. J Antimicrob Chemother. 123. Silveira F. 130. 113. 147. Fungal melanins: a review. Purification. 115. Biochemistry of the nematode cuticle: relevance to parasitic nematodes of livestock. 1991. Infect Immun.32:11-6. Faraco V. 116. Kolter R. 119. Kottom TJ. Henson JM. Rinaldi MG. Newman DK. Emergence of black moulds in fungal disease: epidemiology and therapy. 2007. A role for excreted quinones in extracellular electron transfer. Frases S. Casadevall A. 2004. anilines and benzenethiols by fungal laccases: correlation between activity and redox potentials as well as halide inhibition. J Biol Chem. 1971. Tandem organization and highly disparate expression of the two laccase genes lcc1 and lcc2 in the cultivated mushroom Agaricus bisporus. Hunt G. Halkier T. 121. 1998. Pentaketide melanin biosynthesis in Aspergillus fumigatus requires chain-length shortening of a heptaketide precursor. Sod-Moriah G. Evidence for a melanin cell wall component in Pneumocystis carinii. Schnitzler N. Mol Plant Microbe Interact. Sánchez-Amat A. Pigment Cell Res. BCE) of Cryptococcus neoformans on Guizotia abyssinica-creatinine-agar as dependent on the initial pH value (author’s transl). Ahmed AO.12:331-9. Isolation and characterization of a laccase gene from Podospora anserina. J Gen Microbiol. Tsuge T. 1989. 2004. Yasuoka Y. Sadasivan L. 111. 2004. Lutticken R. Sjostrom K. 127. FEMS Microbiol Lett. Golightly EJ. et al.34:467-76. tritici. Youngchim S. 144. FEBS Lett. 143.44:1115-36. Hay RJ. oxidative burst. Protein and gene structure of a blue laccase from Pleurotus ostreatus. 2002.49:462-3.107:787-9. LoVerde PT.1251:210-5. Nature. Fernández-Larrea J. Kimura N. Morris-Jones R. Brown KM. Travassos LR. resinae): cell wall and melanin studies. J Bacteriol. Moreno B. characterization. 135. Oxidation of phenoles. Hamilton AJ. Rhoads ML. 1999. Casadevall A. Amitai G. Pekerar S. to tea tree oil and artemisinin. Morris-Jones R.225:211-22. The identification and characterization of four laccases from the plant pathogenic fungus Rhizoctonia solani. Solano F. Dadachova E.55:2251-62. Bestier N.181:95-102. et al. Oxidative biodegradation of phosphorothiolates by fungal laccase. et al. Aisen P. 1998. Appl Environ Microbiol. Effect of melanin and carotenoids of Exophiala (Wangiella) dermatitidis on phagocytosis.59:553-5. 1983. Characteristics of phenol oxidase of Schistosoma mansoni and its functional implications in eggshell synthesis. 1977. Litvintseva AP. Dooley D. 2004. Jonsson L. Stahl U. and killing by human neutrophils. Zentralbl Bakteriol (Orig A). 1995. Eshete F. 126.62:834-41. 124.405:94-7. Fogel R. Mol Gen Genet.73:615-21. Characterization of Fonsecaea pedrosoi melanin. 138. Goins TQ. tritici. Haggstrom I. Scytalidium dimidiatum causing recalcitrant subcutaneous lesions produces melanin. Day AW.225:113-24. 139. 2002. Aisen P. 1996. Staib F. 374 Asociación Colombiana de Infec tología .239:187-93.M a rt h a E u g e n i a U r á n 108. Hextall JM. Morris-Jones R. Peltroche-Llacsahuanga H. characterization. Butler M. Ejzemberg R. Microbiology. 137. Yaver DS. 2007.

Commoner B. Gerrits Van Den Ende AH.37:649-56. Med Mycol. Williamson PR.3:324-33. Acta Biochim Pol. J Bacteriol. Fajardo RS.94:624-9. Appl Environ Microbiol. J Bacteriol. 1996. 1991. The origin and maintenance of virulence for the human pathogenic fungus Cryptococcus neoformans. Chen GH. 168. 1995. Hullo MF. Appl Environ Microbiol. Strieter RM. Rehnstrom A. Grabacka M. Microbes Infect. editors. Sadovnikov Iu S. Huffnagle GB. Chang YC. Melezhik AV.Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades 150.7:305-10. J Exp Med. Diez S. Perfect JR. Curtis JL. 184.45:177-87. Melanin as a potential cryptococcal defence against microbicidal proteins. Fernandez-Zeppenfeldt G. 1995.11:482-90. editors. J Invertebr Pathol. Dixon DM. Gan EV. and exotonins. 1987. et al. Hamilton AJ. Microbial diversity and ecosystem function. Tancini B. Queiroz-Telles F. Bulat SA. 163. Physiol Mol Plant Pathol. 159. Ursi C. 160.53:3-9. Pokhodenko VD. Paul F. CotA of Bacillus subtilis is a copper-dependent laccase. 2004. Mikrobiologiia. 1997. Mikrobiol Zh. 169.184:377-86. Free S.5:667-75. artificial UV-C. Resistance of Dematiceae and their mutants to various types of irradiation. Absorption mechanisms of human melanin in the visible. Uran M. 2001. 69. Intraspecific variation in gamma-radiation resistance and genomic structure in the filamentous fungus Alternaria alternata: a case study of strains inhabiting Chernobyl reactor no. Melanization of Penicillium marneffei in vitro and in vivo. Bacteriol Rev. Redchits TI. Polak A. p. Ahearn DG. Wang Y. Decreased susceptibility of melanized Cryptococcus neoformans to UV light. Pulatova MK. Zeise L. Fungal infection of human organs by resistant melanin-synthesizing species is one of the pathogenic factors and one of the real consequences of the accident at Chernobyl power plant. Mayo MS.25:97-106. 165. 172. 2005. Free radicals in biological materials. Wyman JA. Szaniszlo PJ. De Hoog GS. In: Allosopp D. CNLAC1 is required for extrapulmonary dissemination of Cryptococcus neoformans but not pulmonary persistence. Pake GE. Pulatova MK.12:59-63. Vasilevskaia AI. Youngchim S. J Invest Dermatol. Mazzolla R. V o l . Breaking and entering: host penetration by the fungal rice blast pathogen Magnaporthe grisea. Gavriushina AI. Tokyo: University of Tokyo Press. 153. 164.53:9-17. Noverr MC. Resistance of fungi with different pigments to -radiation. 1997. 1999. Zhdanova NN. Nosanchuk JD. J Med Vet Mycol.9:135-60. 1985. Bennett JE. Vasilevskaia AI. Possible participation of melanin pigment in protecting the fungal cell from desiccation. Mironenko NV. Apte SP. Oxon: CAB International. 400-720 nm. Blasi E.60:3864-6. Microbiology. Williamson PR. 180. Biochem Biophys Res Commun. Stravs-Mombelli L. Saleh YG. Abaturov L. Hay RJ. 1985. Ashkina GB. Izv Akad Nauk SSSR Biol.151:291-9. 157. Detection and nature of melanincontaining centers in bronchoalveolar smears and blood of persons responsible for cleaning up after the accident at the Chernobyl Atomic Energy Station. 2000. 151. Riesenman PJ. Kalyanaraman B. Vasilevskaya AI. Wollenzien. Sayre RM.58:111-6.174:689-91. Appl Environ Microbiol.2 . Artyshkova LV. Annu Rev Microbiol. Sharygin VL. Patel KA. Electron transfer properties of melanin. Morris-Jones R. 186. 1997. Mol Plant Microbe Interact. Golynskaia IS.1):243-50. Salas SD. 2005. Ecotoxicol Environ Saf. molecular and clinical aspects of pigmentation. Mikrobiologiia. Reinvestigation of the formation of dopa-melanin: new aspects of the autoxidation of dopa. 179. Radiats Biol Radioecol. Steenbergen JN. 167. 156. 2005. Aspergillus fumigatus arp1 modulates conidial pigmentation and complement deposition. Mikrobiologiia. Schartl M. Abaturov Iu D. Schaeffer P. Nicholson WL.33:48-71. on virulence of Cryptococcus neoformans. 161. et al. 1988. 1995. and Oidiodendron cerealis. Sharygin VL. 154. Gomez BL. Washburn RG. The interaction of soil micromycetes with “hot” particles in a model system. Tsai HF. Role of the spore coat layers in Bacillus subtilis spore resistance to hydrogen peroxide. Sarangarajan R. 171. Doering TL. Spectroscopic characteristics of human melanin in vivo. exoenzymes. 183. Effect of gamma and UV irradiation on the survival of Cladosporium sp. 174. Targeted disruption of a melanin biosynthesis gene affects conidial development and UV tolerance in the Japanese pear pathotype of Alternaria alternata. Mikrobiol Zh. Kollias N. Casadevall A. The isolation and characterization of melanindeficient mutants of Monilinia fructicola. 1973. Vasilevskaia AI. Kashkina GB. Biodiversity of the rock inhabiting microbiota with special reference to blak fungi and black yeast. Toews GB. Casadevall A. Pathogenicity and virulence of wild-type and melanin-deficient Wangiella dermatitidis. Klaus SN. 1997. Role of nitric oxide and melanogenesis in the accomplishment of anticryptococcal activity by the BV-2 microglial cell line. Burden BJ. Kollias N. 187. 1987. Roberts WK. 170.26:175-83. Melanin synthesis in microorganisms-biotechnological and medical aspects. Zhdanova NN.54:2134-5. 1994. Gavriliuk VI. 1967. Tsujimoto T. Synthesis of melanin pigment by Candida albicans in vitro and during infection. Hintz P. Down-regulation of the afferent phase of T cell-mediated pulmonary inflammation and immunity by a high melanin-producing strain of Cryptococcus neoformans. 1968. 169. Baqer A. 182. J Invest Dermatol. 166. Puliti M. 2 0 0 8 375 . 2000. Gavriushina AI. Melanization and phagocytosis: implications for age related macular degeneration. 152. Nature.49:321 . Alekhina IA.89:384-8. 2006. Mikrobiol Zh. Dokl Akad Nauk. Mechanism of dismutation of superoxide produced during autoxidation of melanin pigments. Photoprotection by melanin. 1972.155:3507-16.73:6147-50. Martin-Verstraete I. 1985. Townsend J. 181. Resistance of some common fungi to gamma irradiation. Alexander M. Effect of the laccase gene CNLAC1. 1997.345:130-4. Stability of pigmented fungi Stemphylium botryosum Wallr and Cladosporium cladosporivides (Freis) de Vries towards gamma-irradiation. Kuo MJ. 189. Zhdanova NN. Black fungi: clinical and pathogenic approaches.183:5426-30. Casadevall A. Zhdanova NN. Kwon-Chung KJ. Rosas AL. Barluzzi R. Wallingford. 185. 1996. Valent B.30. and solar UV radiation. 175.66:620-6. Willer H. Howard RJ. 289-302. Plonka PM.85:38-42. Zhdanova NN.37:175-81. et al. Kawamura C.42:848-53. 1991. Infect Immun. Inhibition of the lysis of fungi by melanins. 2000.131:659-65. Hawksworth DL. Haberman HF. Melanization affects susceptibility of Cryptococcus neoformans to heat and cold. Colwell RR. Patel KR. 1954. Criseo G.72:1693-9.41:83-6. 2003. Attili Angelis D.38(Suppl. 1973. Mirchink TG. 1976. 12 .67:120-4.50:491-512. Chedekel MR. Pigment cell: biological.53:429-43. Moszer I. Tsuge T. Thermostability of some melanin-containing fungi. 1999. McDonald RA. Borisiuk LG. 4. 173. J Neuroimmunol. 1980. Reva LP. Krumbein WE. p. Danchin A. Huffnagle GB. In: Bargnara J. Kollias N. Saleppico S. Complexes of soil micromycetes in the area of the influence of the Chernobyl Atomic Electric Power Station. 158. Korytowski W. Med Mycol. 190. Casadevall A.173:666-72. et al. Baqer AH. Zhdanova NN. 188. Morris-Jones SD. Mol Microbiol. 191. Lashko TN. Menon IA. Lashko TN. Mirchink TG. 1996. J Immunol. Haase G. Siniavskaia OI. 1991. 192. Arch Biochem Biophys.153:265-72. Kwon-Chung KJ. Casadevall A. U. Zhdanova NN. 176. FEMS Microbiol Lett. UV-B.37:865-9. Biol Bull Acad Sci USSR. 1969. 155. Sealy RC. A mutant of Bacillus thuringiensis producing a dark brown pigment with increased resistence and insecticidal activity. Sporulation and the production of antibiotics.35:449-52. 162. Pokhodenko VD. J Photochem Photobiol B. Mol Vis. 1973. Infect Immun. 177. 178.

1997. Influence of neuromelanin on oxidative pathways within the human substantia nigra. Clement M. 2005. Kalmykova NV. Gorodin S. Tsitologiia. 196. Proc Natl Acad Sci U S A.8:59-64. Wakamatsu K. Bertolotto C. et al. 1995. 1972. Hove E. Fishman P.260:101-4. Wanner G. Youdim MB. Kassem LM. 1992. R. 222. 199. Aberdam E. Neurosci Lett. 218. Korytowski W. Romero-Graillet C. 198. Iudintseva NM. Med Cutan Ibero Lat Am. 231. Melanoma Res. 2002. 195. Melamed E. Biometals. The biological role of melanin. J Neural Transm 2006(Suppl. Isolation and 13C-NMR characterization of an insoluble proteinaceous fraction from substantia nigra of patients with Parkinson’s disease. Neurotoxicol Teratol. Giraudo S.33:658-61. Casadevall A.): S69-75. Casu M. Double KL. Sarna T.16:3-10.32(Suppl.41:3-10. 1997. Mol Cell Biol. 1997.11:271-6. Jenkins ND. Mov Disord. Jacobson ES. 203. et al. et al.79:67-9. Petelina. Isolation and characterization of a pigmentless-conidium mutant of Aspergillus fumigatus with altered conidial surface and reduced virulence. Baharav E. Eumelanins as free radicals trap and superoxide dismutase activities in amphhibia. Aver´yanov AA.297:634-7. Jacobson ES. Offen D. Nyhus KJ.):119-23. Kalmykova NV. Modulation by neuromelanin of the availability and reactivity of metal ions.62:4085-6. Malik Z. Sealy RC. Hearing VJ. Fasano M. Folia Histochem Cytochem (Krakow).172:1609-14. V. Swope VB. Ann Neurol. N Engl J Med. Double KL. Fasano M. Kirnbauer R. Malama AA. 1971. P. 2000. J Bacteriol. Autoantibodies to tyrosinase: the bridge between melanoma and vitiligo. Gerlach M.63:4944-5. Bonomo. 214. is a potent stimulator of lipopolysaccharide-induced production of nitric oxide by J774 macrophages. R. Yurlova NA. Hong JD. Bhakdi S. 1998. 1999. Pigment Cell Res.G. Camurati I. Iurlova NA. J Dermatol Sci. 2004. 2002..36:1-9. 1989. Lasalvia E. Rosas AL. Life Sci. 226. Sichel. Blinova MI. Takeuchi S. Cell Biol Int. J Clin Invest. Jimenez-Cervantes C. Martinez-Esparza M. Mednick AJ. Bergamasco B. Nosanchuk JD. 1991.96:180-5.17:289-304. Iudintseva NM. Lozano JA. Effect of melanins from black yeast fungi on cultured human cells. 229. Melanization of Cryptococcus neoformans affects lung inflammatory responses during cryptococcal infection. 1986. Katz SI. d’Ischia M. The polymerization of melanin: a poorly understood phenomenon with egregious biological implications. 2006. New concepts and methodical approaches. Solano F. Infect Immun. Borras A. Redox buffering by melanin and Fe(II) in Cryptococcus neoformans. 221. 208. Prikl Biokhim Mikrobiol. Busca R. Kuzminykh EV. Merimski O. Abdel-Malek Z. Vanella. V. Infect Immun. 1984. Aime S. J Bacteriol. et al. Shivprasad S.. Long CC. Tinnell SB. Digilio G. 204. Zecca L. Ben-Shachar D.27:135-46. 213. Gazze LA. Todd JM. a diffusible melanin precursor. Haycock JW. Kalyanaraman B.24:621-8. 216. Proliferation of keratinocytes and fibroblasts. Ansel JC. Geographic distribution of skin cancer.882:145-53. et al. Cancer. 197. Comp Biochem Physiol Ser B. Botta M. 1997. Sarna T. Akhtar S. Melanin acts as a potent UVB photosensitizer to cause an atypical mode of cell death in murine skin.179:5340-6. 5. 1977. Metcalfe RA.79:1461-4. 1995. Shoenfeld Y.G. Ovchinnikova OA. Ferric iron reduction by Cryptococcus neoformans. New face of neuromelanin. Schwarz T. Perry P. Melanization of Cryptococcus neoformans in murine infection. Dzhavakhiya. Kirkpatrick CH.. Yudintseva NM. 225.3:219-34. I. Jacobson ES. Carnuccio R. Tsitologiia. 232. Nordlund JJ. G. Groombridge CJ. Garcia-Borron JC. Gawkrodger DJ. J Invest Dermatol. Halliday GM. Mechanisms of melanogenesis inhibition by tumor necrosis factor-alpha in B16/F10 mouse melanoma cells. 220.44:780-7. Increased sensitivity of pigment mutantas of Pyricularia oryzae to toxic excretions of rice leaves. et al. 2002. Hanania J. 1998 Jun 15. 212. Englaro W.36:1088-95. Jacobson ES. 233. Kalmykova NV. 228. 376 Asociación Colombiana de Infec tología . Nitric oxide produced by ultraviolet-irradiated keratinocytes stimulates melanogenesis.11:57-62. J Inorg Biochem. 1993. 227.M a rt h a E u g e n i a U r á n 193. Wilborn AT. Koch A.18:1553-9. 2006. Stein R. Zhang W. NMR studies of melanins: characterization of a soluble melanin free acid from Sepia ink. 1999. Marks R.86:781-9. Effect of melanins from black yeast fungi on cultured human cells. 1994. Effect of cyclic compounds on pigment formation in Aspergillus niger cultures. Lapikova. Kuz’minykh EV.15:977-81. NMR studies of L-dopa melaninmanganese(II) complex in water solution. Kock A. 194. Page WJ. 215. 1975.44:788-91. 1997. Offen D. Misuraca G. Vignale RA. Giardinelli. Terreno E. Ovchinnikova OA. 206.65:5110-7.57:PL401-6. G. Biochim Biophys Acta. Urbach F. Ballotti R. 1995.255:139-46. Gottumukkala RV. Lab Invest. 2006. Ovchinnikova OA. Kuz’minykh EV. Infect Immun.175:7102-4. Tumor necrosis factor alpha-mediated inhibition of melanogenesis is dependent on nuclear factor kappa B activation. II.19:745-50. J Surg Oncol. Human keratinocytes are a source for tumor necrosis factor alpha: evidence for synthesis and release upon stimulation with endotoxin or ultraviolet light. 1991. Spritz RA. 200. Nosanchuk JD. Urbanski A. Iron binding to Azotobacter salinestris melanin. J Exp Med. Differentiation of keratinocytes in vitro. C. 207. Pappalardo.101:15076-81. Kraemer KH.65:434-8. Menon IA. Interleukins 1 alpha and 6 and tumor necrosis factor-alpha are paracrine inhibitors of human melanocyte proliferation and melanogenesis. Casadevall A. Gavalas NG. Ito S. 1990. Smirnova LA. 211. Nosanchuk JD. 230. Apte SP.10:93-108. Antimelanin antibodies in vitiligo. Cell Mol Neurobiol.. Dopamine-induced apoptosis is inhibited in PC12 cells expressing Bcl-2.160:6026-31. Dopamine-melanin is actively phagocytized by PC12 cells and cerebellar granular cells: possible implications for the etiology of Parkinson’s disease. Aime S.. Schmidt A.. Autoimmune vitiligo: detection of antibodies to melanin-producing cells.. Feldmesser M. Valadon P. 1999. Friziol Rast (Moscow). 209. Corsaro. 2003. Livolsi A. Blinova MI. Jacobson ES. Sarangarajan R. Oncogene. Increased risk of skin cancer: another Celtic myth? A review of Celtic ancestry and other risk factors for malignant melanoma and nonmelanoma skin cancer. Eur J Biochem.73:2012-9. Riederer P. Lukiewicz S. Gehringer H. Iurlova NA. Effect of melanins from black yeast fungi on proliferation and differentiation of cultivated human keratinocytes and fibroblasts. The antibody response to fungal melanin in mice. 1983. Derijard B. et al. A. Wasserman L. Infect Immun. Blinova MI.6-Dihydroxyindole-2-carboxylic acid. J Am Acad Dermatol. 1995. Ziv I. 1989. 223. Geremia E. Antioxidant function of fungal melanin. Casadevall A. 224.99:635-42. Melamed E. Relationship between superoxide dismutase and melanin in a pathogenic fungus. Ortonne JP. 205. I. 202. Bahadoran P.4:216-21. The genetics of generalized vitiligo and associated autoimmune diseases. Zecca L. J Immunol. Reaction of superoxide anions with melanins: electron spin resonance and spin trapping studies. 1997. 217. Antioxidant function of melanin in black fungi. D’Acquisto F. 210. Panet H. Emery HS. Hertz KC. Aime S. 201. iron mobilization and uptake mediated by siderophores. et al. Swartz HM. Jahn B. et al. 219.P. Function-blocking autoantibodies to the melanin-concentrating hormone receptor in vitiligo patients. Infect Immun.

Isolation. Arch Microbiol. Martinez-Suarez JV. enzymatic degradation. Effects of melanin upon susceptibility of Cryptococcus to antifungals.69:3410-2. Emerson RJ. Hamilton A.46:228-32. J Dermatol Sci.6:55. Dixon DM. Feldmesser M. Shinoda T. V o l . Cano LE. Passive immunization with melanin-binding monoclonal antibodies prolongs survival of mice with lethal Cryptococcus neoformans infection. McDade HC.22(Suppl. Gomez BL. Uran ME. Gomez BL.44:3683-93. Restrepo A. and antifungal susceptibility of melanin-deficient mutants of Scedosporium prolificans. Rosas AL. Paolo WF. Geis PA.2):S179-84. Microstructure of cell wall-associated melanin in the human pathogenic fungus Cryptococcus neoformans. 246. Szaniszlo PJ. 1996. Effects of disrupting the polyketide synthase gene WdPKS1 in Wangiella (Exophiala) dermatitidis on melanin production and resistance to killing by antifungal compounds. Microbiol Immunol. 12th International Congress of Immunology and 4th Annual Conference of FOCIS. 235. 2004.39:137-46. and extremes in temperature. Eisenman HC. In: ISHAM.68:2845-53. editor. Cox GM. Polak A. Ruiz-Diez B. 1989. 2006. Casadevall A. Wheeler MH. Casadevall A. Nosanchuk JD. Chen JJ. Preparation and characterization of IgG and IgM monoclonal antibodies against Paracoccidioides brasiliensis melanin. Medellín: Universidad Pontificia Bolivariana. Liu JB. Fothergill AW. characterization. The genetic concept of vitiligo. 2000. 1984. Cano LE. Uran ME. Nosanchuk JD. Camesano TA. 2 0 0 8 377 . 2003. Paris: ISHAM. Ikeda R. Infect Immun. Identification of dematiaceous fungi and their role in human disease. 2001. 242. Zhang XJ. Clin Infect Dis. Casadevall A. Jr.. 16th Congress of the International Society for Human and Animal Mycology. Webber JB.Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades 234. Uran ME. 241. 244. Caracterización de la melanogénesis en el hongo dimórfico Paracoccidioides brasiliensis y análisis de su papel en la patogénesis (tesis). 237. Nosanchuk JD. Jacobson ES. 2005. Synthesis of polymerized melanin by Cryptococcus neoformans in infected rodents. In: FOCIS. brasiliensis melanin in a experimental model of paracoccidioidomycosis. Dadachova E. Antibody response against P. Mandal P. editor. Szaniszlo PJ. 2006. Casadevall A. Infect Immun. Montreal: FOCIS. 2005. 243.137:324-8. 2007. Restrepo A. 239.. BMC Microbiol. Pentaketide metabolites of melanin synthesis in the dematiaceous fungus Wangiella dermatitidis.33:1639-40. Antimicrob Agents Chemother. Nosanchuk JD. 240. 245. 238. Rosas AL. Loss of melanin in Wangiella dermatitidis does not result in greater susceptibility to antifungal agents. 236. 12 .47:271-7. 2003 Mar. Curr Microbiol. Sugita T. Biochemistry.2 .