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Melanina: implicaciones en la patogénesis de algunas enfermedades y su capacidad de evadir la respuesta inmune del hospedero
Melanin: implications in some disease pathogenesis and its capacity to evade the host immune response
Martha Eugenia Urán1,2, Luz Elena Cano1,3.

Resumen

La melanina es uno de los pigmentos más comunes y de mayor distribución en la naturaleza. Es responsable de la coloración de plantas y animales; se encuentra en los ojos, el cabello, la piel, el plumaje, la cáscara de los huevos, la cutícula de los insectos, la tinta de los cefalópodos y en la pared y el citoplasma de muchos microorganismos. En los humanos este pigmento se ha encontrado también fuera de la piel, en las neuronas de la sustancia nigra y en los hepatocitos. Entre los microorganismos que se han reportado como productores de melanina tenemos Vibrio cholerae, Mycobacterium leprae, Bacillus thurigiensis, Pseudomonas aeruginosa, Schistosoma mansoni, Fasciola gigantita, Trichuris suis, Alternaria alternata, Aspergillus niger, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Cladosporium carionii, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Exophiala (Wangiella) dermatitidis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum,

Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Pneumocystis carinii (jirovecii), Scedosporium prolificans, Scytalidium dimidiatum y Sporothrix schenckii; esto sin tener en cuenta los hongos dematiáceos, entre muchos otros. Esta revisión pretende hacer un compendio de las más recientes publicaciones sobre melanina relacionadas principalmente con su función, su importante contribución a la supervivencia en el ambiente y durante la infección, como factor de virulencia en diversos microorganismos, principalmente en hongos patógenos, y su papel como agente inmunomodulador, así como la reducida susceptibilidad que confiere contra muchos de los antimicóticos usados en la actualidad. Palabras clave: melanina, factor de virulencia, respuesta inmune, complemento, fagocitosis, estrés oxidativo, apoptosis, citocinas, anticuerpos, antimicrobianos.

1 Grupo de Micología Médica y Experimental, Corporación para Investigaciones Biológicas (CIB), Medellín, Colombia. 2 Escuela de Ciencias de la Salud, Maestría en Ciencias Médicas, programa de Microbiología, Universidad Pontificia Bolivariana (UPB), Medellín, Colombia. 3 Grupo de Microbiología Molecular, Escuela de Microbiología, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.

Correspondencia: Martha Eugenia Urán: estudiante de Maestría en Ciencias Médicas, Programa de Microbiología, UPB; Corporación para Investigaciones Biológicas (CIB), Carrera 72 A Nº 78 B 141, Apartado aéreo 7378, Medellín, Colombia.Teléfono: (574) 441 08 55, fax: (574) 441 55 14, muran@cib.org.co y meuj@hotmail.com Fecha recibido: 27/01/2008; Fecha aceptación: 06/06/2008

V o l . 12 - 2 , 2 0 0 8

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M a rt h a E u g e n i a U r á n

Abstract

Melanin is one of the common pigments in nature; it is responsible for pigmentation in plants and animals. It is found in skin, eyes, feathers, egg shell, hair, insect cuticle, cuttlefish ink and wall and/or cytoplasm from many microorganisms. Melanin in humans is also present in substantia nigra and hepatocytes. Some microorganisms that have been reported producing melanin are: Vibrio cholerae, Mycobacterium leprae, Bacillus thurigiensis, Pseudomonas aeruginosa, Schistosoma mansoni, Fasciola gigantita, Trichuris suis, Alternaria alternata, Aspergillus niger, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Cladosporium carionii, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Exophiala (Wangiella) dermatitidis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Pneumocystis carinii (jirovecii), Scedosporium prolificans, Scytalidium dimidiatum, Sporothrix schenckii, and most of the dematiaceous fungi. This review is focused on recent international publications concerning melanin analysing its capacity to survive in nature and during infection inside the host and its evasion of the immune response. Melanin acts as an inmunomodulador particle and it is known that its presence in many of microorganisms could protect them from microbicidal agents presently used. Key words: melanin, virulence factors, immune response, complement, phagocitoses, oxidative stress, apoptosis, cytokines, antibodies, antifungals.

La melanina también funciona como sistema de evasión de los mecanismos inmunológicos del huésped. Se sabe que la melanina de la uva tiene propiedades inmunomoduladoras, principalmente en la disminución de las citocinas de tipo proinflamatorias (12,13). Otras observaciones sugieren que la melanina contribuye a la virulencia de los agentes micóticos, protegiéndolos de la respuesta de defensa del huésped, pueden activar la cascada del complemento (14), protegerlos frente a agentes oxidantes (15-17), reducir la fagocitosis o la inducción de la muerte celular (15,18-20), inducir una fuerte respuesta de anticuerpos (21,22) y generar disminución en la absorción de ciertos medicamentos en los tejidos del huésped, representada por la resistencia o la disminución de la sensibilidad a los compuestos antimicrobianos, como son la anfotericina B y la caspofungina (23-25). El estudio de estas propiedades de la melanina no sólo se ha llevado a cabo in vitro o con cepas mutantes, sino también con modelos animales en ratones; así, se sabe que los ratones son susceptibles a un amplio rango de infecciones microbianas como los humanos. Esto ha hecho de ellos un buen modelo para generar infecciones que simulen lo que ocurre en los humanos (26); a pesar de las muchas diferencias entre ambos (27), el sistema inmune del ratón y el del humano son muy similares y ambos están formados por dos componentes: la respuesta innata, la cual actúa inmediatamente contra los microorganismos, y la respuesta adaptativa, la cual genera memoria inmunológica (28).

Definición de melanina

Introducción

Hasta el momento han sido muchas las características que se le ha conferido a la melanina. Se sabe que protege las bacterias como Vibrio cholerae del choque térmico e hiperosmolar en los estuarios, generando así bacterias resistentes estos cambios ambientales (1-3). En otras especies, la producción de este pigmento es usado en la taxonomía del género, como es el caso de Streptomyces (4), Entre los parásitos más estudiados para melanina y las enzimas que la sintetizan, encontramos Fasciola gigantita (5), Isoparorchis hypselobagri (6), Trichuris suis (7) y Trichuris muris (8). En relación con los hongos, se han estudiado tanto en aquellos patógenos de importancia para el humano, como en otros de tipo ambiental y de interés biotecnológico, en los cuales se ha encontrado que las melaninas son importantes para la supervivencia y la longevidad de las propágulas micóticas (9-11).

La melanina no es una sustancia única: se la considera como un amplio grupo de sustancias (pigmentos) que tienen propiedades similares (29,30). La melanina es un pigmento ubicuo distribuido en todos los reinos biológicos. En general, se ha descrito como un pigmento oscuro, negro o café; sin embargo, puede presentar otros colores. Son moléculas con alto peso molecular, muy estables, amorfas, cargadas negativamente, resistentes a la degradación con ácidos pero susceptibles a la degradación con bases fuertes, hidrofóbicas, insolubles en agua o solventes orgánicos, las cuales son formadas por la polimerización oxidativa de compuesto fenólicos o indólicos. Las melaninas derivadas de levodopa (3,4-dihidroxi-L-fenilalanina) (L-DOPA) son llamadas eumelaninas y característicamente son negras o café; las melaninas amarillas o rojizas son llamadas feomelaninas e incorporan cisteína con L-DOPA; las piomelaninas son otras melaninas de color café, están formadas por compuestos del ácido homogentísico a partir de tirosinasas; y las melaninas de dihidroxinaftaleno (alomelanina) son pigmentos derivados a partir de acetatos por la vía de la polikétido sintasa y, generalmente, son de color negro o café (11,31-33) (figura 1).

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Infec tología

el uso de anticuerpos monoclonales es también un mecanismo por el cual puede reconocerse. la existencia de melanina en una determinada muestra. por lo cual se presentan reacciones cruzadas entre los anticuerpos monoclonales contra melaninas de diferentes microorganismos (37-39).Cysteine Leudopachrome 5. los animales y las plantas.2 .3. Síntesis de melanina: vías metabólica para la síntesis de melanina a partir de diversos precursores y generación de las melaninas DHN melanina (A). o como la identificación de algunos intermediarios con el uso de la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) (31. eumelanina (B) feomelanina (C) y neuromelanina (D). puede servir co- V o l . una gran variedad de funciones se han asociado con la melanina. 2 0 0 8 359 .Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades F i g u r a 1. debido a que este compuesto posee una estructura y posibles factores determinantes antigénicos bastante conservados. Glucose Dihydroxy acetona-P Glu-6-P Gluconate-5-P Pentosa Phosphate pathway Erythrose-4-P Pyruvate Fatty acid Acetyl CoA Shikimate synthetase Fru-6-P Glyceraldehyde-3-P TCA Cycle 5-dehydroxyshikimate Shikimate Chorismate • Phenylalanine • Tyrosine • Trytophane • Naphthoquine • P-aminobenzoane Tyrosinase Tyrosinose Dopaquinone + Cysteine 5-S-Cysteinyldopa (5-S-CD) Benzothiazine intermediates Pentaketide CO2 Flaviolin 1.6. En las plantas la melanina es de tipo DNH-melanina y hace parte de los metabolitos secundarios. lo que generalmente significa que puede ser un radical libre lo cul implica una molécula orgánica o.35.36). 12 . Aunque la estructura de las melaninas es desconocida por la incapacidad que existe de estudiarlas por cristalografía.6-Dihydroxyindole-2 -carboxilic acid (DHICA) DHICAoxidase (Tyrp1) B Eumelanin C Pheomelanin Hasta el momento no hay métodos que permitan establecer una identificación confiable de las unidades monoméricas o del polímero total de la melanina. por el contrario. 41). los que reconocerían una molécula inorgánica compleja (34). como la resonancia electrónica que ofrece características que establecen si un compuesto tiene electrones no pareados.8=4HN Scytalone 1. que tiene iones metálicos de transición. en este último es donde encontramos los hongos. aunque los reportes hasta el presente se han centrado en los dominios bacteria y eucaria.8=HN Vermelone DHN D Neuromelanin L-DOPA Lacase O2Ascorbate Noradrenaline Adrenaline Tyrosine DOPA A DHN-Melanin Dopachrome 5. Importancia de las melaninas en la naturaleza La melanización es un proceso encontrado en casi todos los dominios de la naturaleza (arquea. existen algunos métodos. bacteria y eucaria) (40.3.6-Dihydroxyindole (DHI) Tyrosinase . Así mismo. de modo indirecto y preliminar.

como consecuencia de una disminución específica de neuronas dopaminérgicas (58-60). pero no siempre terminan en la formación de melanina. También ocurren cambios de color con la edad. las frutas (manzanas. los cuales son acumulados en los lipóforos. unir medicamentos y químicos. de las legumbres y frutas es posible aislar tirosina. por ejemplo. Las melaninas también son usadas como camuflaje y para manifestaciones sexuales. en la sustancia nigra del cerebro humano (48. En general. el oído interno. la melanina es producida por los melanocitos y se localiza en vacuolas especializadas denominadas melanosomas. la melanina ha sido involucrada en muchos procesos fisiológicos. algunos fitopatógenos requieren de la melanización en los apresorios para invadir los tejidos del huésped. Las melaninas extraídas de semillas y hojas. tiramina. la substantia nigra y la mancha azul del cerebro o locus ceruleus. como los gatos y perros (56). como es el caso del encanecimiento en los humanos. la melanina se encuentra en la piel.M a rt h a E u g e n i a U r á n mo transmisora de energía. y afectar la integridad celular (42). esta última se denomina neuromelanina y también se ha encontrado en primates y carnívoros. La tinta de Sepia officinalis es una suspensión de partículas de melanina que ha mostrado tener actividad antiviral in vitro. el proceso de maduración del banano está relacionado con la dopamina.30). Aunque la melanina se localiza en un solo tejido de la planta. incluso. en general. Estas sustancias en las plantas se denominan alomelaninas o melaninas DHN. el agente etiológico de la enfermedad devastadora de las raíces de los cereales (devastating root disease of cereals). Melanina en mamíferos Melanina en plantas Los pigmentos de origen vegetal. DOPA. Sin embargo. 51).) y en plantas como Vicia faba (habas) se encuentra alta gran cantidad de DOPA. en los animales la melanina está localizada en vacuolas especializadas denominadas melanosomas. el papel de la melanina sigue siendo desconocido en otros casos. fisiopatológicos y patogénicos (11. en el cual existe una disminución de neuromelanina en la substantia nigra. usarlos para las manifestaciones sexuales y apareamiento. Gracias a todos estos pigmentos los animales pueden camuflarse.49) (figura 1). La neuromelanina se produce químicamente por oxidación de las catecolaminas dopamina y norepinefrina (figura 1). Hasta la fecha. contra el virus de la inmunodeficiencia humana (43) y puede inhibir la formación de sincitios o efectos citopáticos producidos por los virus (44). siendo éste un proceso de melanogénesis de tirosinasa o DOPA. la médula y la zona reticular de la suprarrenal. En los mamíferos. así como los flavonoides extraídos de pétalos y semillas de plantas (50) La melanina está presente en todos los animales y varía en sus colores desde el amarillo hasta el negro. en la penetración (54. como son los carotenoides y las xantinas. así mismo. los melanocitos producen principalmente DOPA-melaninas (eumelanina y feomelanina) (46). 360 Asociación Colombiana de Infec tología . generalmente se producen por sustancias no nitrogenadas. requieren de la producción de melanina para causar enfermedad (53). el recubrimiento de la retina. mimetizarse. Sin embargo. Las melaninas son pigmentos oscuros que protegen los organismos contra el estrés ambiental. cuando los animales son más viejos presentan colores más oscuros o. llegan a perder el color. el cabello. las melaninas de las plantas no han sido ampliamente estudiadas. y en los anfibios y reptiles se localiza en los melanóforos de las células de la piel en la parte superior de la dermis. La coloración del cabello y la melanina en la piel brindan protección contra la luz solar y en cierto grado de resistencia a melanomas en radiaciones terapéuticas (47). Los cambios en el metabolismo o la acumulación de la melanina (57) pueden llevar al origen de enfermedades. En todas las plantas las polifenoloxidasas son muy comunes. En muchos hongos. desde rojos y cafés hasta negros. el color ennegrecido de los tubérculos (papas). presentan actividad anti-tumoral en sistemas in vitro (52). sin embargo. por ejemplo. o los pigmentos purificados de plantas o comerciales. dopamina y epinefrina (N-metildopamina). En la actualidad se ha reportado la producción de melanina por muchos microorganismos. como en el mal de Parkinson. se conoce que Sarothamnus scoparius (retama) es una de las plantas con mayor contenido de melanógenos. como en el caso de la pérdida de color en el núcleo del cerebro que se observa en ciertas enfermedades neurodegenerativas. por su precursor el dihidroxinaftaleno. etc. Los insectos generan una respuesta inmune contra la melanina expresada por los microorganismos invasores (45). En humanos. tritici. hay algunos pigmentos que los animales no pueden sintetizar y los toman directamente de su alimentación de plantas. las enzimas que participan en su síntesis están distribuidas en varias partes de la planta (50. Muchos de estos estudios muestran que la melanina puede jugar un papel crucial en la virulencia de los patógenos para las plantas. En contraste con los microorganismos. 55). tanto ambientales como patógenos para plantas y animales. En los mamíferos y las aves está localizada o emigra a los pelos y a las plumas. fitopatógenos como Gaeumannomyces graminis var.

Streptomyces (78-80) y Vibrio (1. la melanina ha mostrado tener actividad antiviral in vitro. En P. como lo demuestra un estudio de 712 aislamientos clínicos. 2 0 0 8 3 61 . ha sido propuesta como factor de colonización y transmisión. (66). escrito por Charles Darwin. contra el virus de la inmunodeficiencia humana (43). en otros estudios se ha encontrado que cepas melanogénicas de P. generalmente. Azospirillum brasilense produce un pigmento café tipo melanina durante el enquistamiento (109) y Azospirillum chroococcum sintetiza melanina a partir de catecolaminas (110). la cual es una 4-dihidroxifenilpiruvato dehidrogenasa (92). 81) (tabla 1). pulpos y calamares. aeruginosa y especies relacionadas como P. Proteus mirabilis (71) y Burkholderia cepacia (97. particularmente al cambio hiperosmótico y a elevadas temperatura. 106). lo cual sugiere que la formación de melanina es una respuesta a las condiciones adversas del medio ambiente (89. del género (4). la melanina de muchos animales se usa de diversas formas. la producción de melanina está comprobada para Streptomyces antibioticus (21. incluyendo Aeromonas (63-65).2 . 16 de ellos eran melanogénicos (93). Azospirillum lipoferum. La conexión entre el albinismo y la sordera ha sido siempre conocida. son sordos” (62). y de ahí su importancia (98). lipoferum para respirar en condiciones anaerobias (108). 98). de los cuales. En otras especies patógenas para los humanos. se apunta que “los gatos que son blancos y tienen ojos azules. la activación de la lacasa ocurre por una vía de dos pasos (107) y es posible que las quinonas intermediarias producidas antes de la formación de la melanina sean el medio de A. también. y puede inhibir la formación de sincitios o efectos citopáticos producidos por los virus (44). 72). y se asocia a su capacidad de sobrevivir en estuarios durante el verano (1-3. como Stenotrophomonas maltophilia. en los que colonias hipertoxigénicas producían copiosa cantidad de un pigmento oscuro difusible mientras que colonias nativas no producían dicho pigmento (81). una de las principales enzimas en la vía metabólica de la melanina (67). Legionella (68).84-86) y Streptomyces glaucescens (87. Síntesis de melanina en microorganismos Síntesis de melanina en bacterias Entre las bacterias. 91). lo cual aumenta su patogenicidad al invadir los tejidos del huésped con mayor facilidad (94). Las melaninas han sido caracterizadas como compuestos capaces de captar o aceptar electrones (104). Alteromonas sp. Así mismo. Bacillus (67). No obstante. pero poco comprendida. de tono rojizo-marrón que. mirabilis (71) actúa eliminando radicales libres (scavenger) y en Burkholderia cepacia protege el microorganismo del anión superóxido (98). aunque también se ha usado como saborizante y en medicina homeopática. P. Proteus (71. asimismo. aeruginosa es de relevancia clínica. y su principal uso comercial ha sido la elaboración de perfumes. aunque su uso se reduce a artistas especializados. las personas o animales con esta deficiencia suelen tener poca visión. ya ha sido bien caracterizada la estructura primaria de la enzima responsable de la síntesis de melanina en P. También se conoce que los insectos generan una respuesta inmune contra la melanina generada por los microorganismos invasores (45). 12 . bacterias de importancia clínica. Además. aumenta su actividad de lacasa durante el crecimiento a extremas bajas concentraciones de oxígeno. como aceptor de electrones terminales (105. una bacteria asociada con las raíces de los pastos. En los Vibrios. La melanización de P.Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades El albinismo ocurre en los animales que carecen de melanina y se debe a una mutación genética en la cual está bloqueada la ruta metabólica de la fenilalanina en su paso de DOPA hacia melanina (61). es usada por dibujantes y pintores artísticos. la producción de lacasa por Streptomyces galbus es inducida a 42 °C. 96). aeruginosa tienen gran actividad de lecitinasa y neuroaminidasa. en particular. Diversas especies de Streptomyces producen melanina y la producción de este pigmento es usado en la taxonomía V o l . la producción de melanina se ha descrito en muchos géneros. 82).90). como en el caso de la bacteria marina Shewanella algae. La producción de melanina es inducida en respuesta al estrés. la producción de feomelanina en mutantes de Vibrio las hace sustancialmente más virulentas que las cepas parentales no melánicas (3. aunque desde 1859 en el “Tratado del origen de las especies”. Mycobacterium (69.88). Asimismo. producen melanina. microorganismo en el cual la melanina es usada como bomba para electrones solubles de hierro y. Shewanella colwelliana cataliza la piomelanina utilizando ácido homogentísico (99-103). 83). Pseudomonas aeruginosa produce un pigmento café descrito en 1897 como una melanina (piomelanina) sintetizada a partir de la tirosina (75. putida parecen tener lacasas. la producción de melanina ha sido descrita en Vibrio tyrosinaticus y Vibrio cholerae (1). tal es el caso de la tinta de Sepia officinalis. Pseudomonas (73-77). 70). El ámbar gris es extraído de sepias. aeruginosa. una vez preparada. la melanina es sintetizada intracelularmente en forma constitutiva por tirosinasas (95.

se sabe que M.muris Hongos patógenos humanos Alternaria alternata Aspergillus niger Aspergillus spp Blastomyces dermatitidis Candida albicans Cladosporium carionii Coccidioides posadasii Cryptococcus neoformans Exophiala (Wangiella) dermatitidis Fonsecaea pedrosoi Histoplasma capsulatum Madurella mycetomatis Paracoccidioides brasiliensis Penicillium marneffei Pneumocystis carinii (jirovecii) Scedosporium prolificans Scytalidium dimidiatum Sporothrix schenckii 362 Asociación Colombiana de Infec tología . cholerae Protozoos y helmintos Fasciola gigantita Isoparorchis hypselobagri Trichuris suis. además. P. 98 68 69. putida Shewanella colwelliana. Campylobacter jejuni. sumado a otros. T. 38 150 146 122 143 20. antibioticus. 125 202 139. lo cual sugiere que este factor. S. 118 124. leprae tiene una tirosinasa (O-difenoloxidasa) y que esta enzima puede ser inhibida directamente. 99-106 95. brasilense. 81. V. Azospirillum lipoferum. 91-93. A. 115). 135-137 141 147. S. lo cual ha facilitado la identificación rápida de estos organismos en el laboratorio (112). 84-90 1-3. Referencias Nº 63-65 66 107-110 67 97. 111) y también en DOPA. chroococcum Bacillus Burkholderia cepacia Legionella Mycobacterium leprae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa. 78-80. algae Stenotrophomonas maltophilia Streptomyces antibioticus. Por otro lado. 145 25. podría generar gérmenes más capaces de sobrevivir en el hospedero y esta DOPA así metabolizada podría ser esencial para la proliferación de la micobacteria (113). 82 5 6 7. (67). En la ultima década se ha intensificado el interés por el estudio de las lacasas bacterianas como potenciales elementos en la explotación biotecnológica (114. principalmente en la industria de papel y textil. sin embargo. ya que éstas sirven en la decoloración de los efluentes resultantes del proceso de tintura. 72 67. A. Yersinia pestis. 138 Síntesis de melanina en microorganismos Bacterias Aeromonas Alteromonas sp. Dicha búsqueda no identificó Mycobacterium leprae entre las posibles bacterias que pudieran tener lacasa. 148 39 144. 111-113 71. glaucescens Vibrio tyrosinaticus.. ésta ha sido la única micobacteria a la cual se le ha atribuido la capacidad de oxidar una variedad de difenoles en quinonas (70.M a rt h a E u g e n i a U r á n Se ha reportado la identificación de lacasas bacterianas en 14 especies diferentes mediante una búsqueda en bancos de proteínas y usando como blanco una lacasa micótica previamente identificada y clasificada (67). Pseudomonas spp. 140 142 151 149 37 31. 70. 96 21. 73-77. lo cual indica que la producción de esta enzima es la llave en una vía metabólica para el crecimiento de la micobacteria. lo que se refleja en la supresión de la multiplicación bacteriana en modelos experimenta- les (ratón). derivados de DOPA o la misma DOPA son metabolizados efectivamente in vitro por la micobacteria. se ha usado la enzima purificada o el microorganismo completo. Entre las bacterias identificadas se encontraron muchos patógenos humanos como Escherichia coli. S. Ta Síntesis de melanina por algunos microorganismos b l a 1. 8. debido a que la producción y purificación de estas lacasas resulta ser un proceso mucho más económico que la purificación de lacasas provenientes de organismos eucarióticos (116). Bordetella pertussis y Mycobacterium spp.

153-156). En esta revisión veremos cómo la presencia de la melanina en estos microorganismos puede actuar como un factor de virulencia. Entre los hongos patogénos en los cuales se ha reportado la presencia de melanina. La mayoría de los hongos contienen melanina y la producción de este pigmento puede proteger el organismo de diversas agresiones ambientales. Por tal motivo. además de los muchos trabajos con mutantes para melanina o las enzimas que participan en su síntesis (20. la presencia de la enzima fenol oxidasa tiene la capacidad de convertir la DOPA en dopacromo. Protección contra cambios en la osmolaridad. (139. 2 0 0 8 363 . Fasciola gigantita tiene una tirosinasa unida a su membrana como una lacasa en forma soluble. Madurella mycetomatis (144. 30% del peso seco de las esporas de Agaricus bisporus (120.2 . también se ha dicho que las melaninas pueden proteger contra las agresiones del ambiente y del huésped. Histoplasma capsulatum (39). Trametes versicolor (126-128). incluso. 135-137). Coccidioides posadasii (37). Síntesis de la melanina en hongos Las melaninas han sido consideradas como el escudo de los hongos (32) por su capacidad de proteger el microorganismo contra un amplio rango de agresiones tóxicas. la cantidad de toxina detectada disminuyó en respuesta al estrés en condiciones V o l . si este componente representa una parte considerable del hongo. 121). Rhizoctonia solani (130). la inhibición de estas enzimas por cloruro de mercurio o yoduro de potasio indica la presencia de grupos tiol y tirosil (5). así mismo. Cladosporium carrionii (149). Pneumocystis carinii (jirovecii) (146). La mayoría de hongos patógenos para humanos son organismos ambientales y pueden incluir hongos melánicos que actualmente incrementan su importancia clínica (122. 123). pueden bloquear algunos de los mecanismo inmunes que el huésped utiliza para superar la agresión de estos microorganismos.120. Penicillium marneffei (150) y Candida albicans (151) (tabla 1). 12 . Paracoccidioides brasiliensis (25. 118) (tabla 1). Teniendo en cuenta que en casi todos los microorganismos está presente la melanina.32. se ha considerado que las melaninas tienen un papel importante en la virulencia de muchos microorganismos (36). la melanina aporta. 125). Este tema ya ha sido revisado ampliamente por algunos autores (31. Blastomyces dermatitidis (142). influenciar la resistencia a algunos antimicrobianos de uso frecuente. La importancia de la melanina en los hongos como un producto metabólico es señalada por el hecho de que los hongos melánicos ofrecen una gran cantidad de este producto (119). tanto de tipo ambiental como producto de la respuesta inmune del huésped durante la infección. 140). tritici (133. 145). Agaricus bisporus (131).152). 148). Pleurotus ostreatus (132) y Gauemannomyces graminis var. En Trichuris. Fonsecaea pedrosoi (147. Scedosporium prolificans (122). Sin embargo. Sin embargo. facilitarles la evasión a la respuesta inmune del huésped o. La melanina se ha estudiado tanto en aquellos patógenos de importancia para el humano como en otros de tipo ambiental y de interés biotecnológico. Podospora anserine (129). como son: Alternaria alternata (124. y que pueden actuar como componente antigénico y modular la respuesta inmune del hospedero. tanto en Trichuris suis (7) como en Trichuris muris (8. 138).Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades Síntesis de melanina en protozoos y helmintos La actividad de las enzimas lacasa y tirosinasa también se ha descrito en muchos parásitos patógenos. Exophiala (Wangiella) dermatitidis (141). Melanina como factor de virulencia Es claro que la melanina hace parte del arsenal de factores de virulencia que los microorganismos poseen para defenderse de las agresiones cuando están en contacto con un huésped extraño diferente a su medio ambiente. En Isoparorchis hypselobagri se encontró actividad de polifenol oxidasas. Aspergillus spp. encontramos Cryptococcus neoformans (31. aproximadamente. veremos cómo este componente está interactuado con el sistema inmune. la cual parece estar asociada con la formación de los huevos del parásito (6). Por ejemplo. 134). la temperatura y la desecación Vibrio cholerae sintetiza melanina en respuesta a condiciones fisiológicas de estrés (hiperosmótico) unido con elevada temperatura (más de 30 °C). 38). podría suponerse que las melaninas en los hongos tienen una función predominante (120). así como las fuentes de energía que debe haber usado para sintetizarla. Sporothrix schenckii (20. Scytalidium dimidiatum (143).

Finalmente. thuringiensis capaces de producir melanina. 181). schenckii fueron sometidas a diferentes niveles y tiempos de radiación. a altas temperaturas y a la radiación solar directa (1-3. hongos filamentosos como Alternaria alternata (the reactor strains) parecen estar genéticamente adaptados a altas dosis de radiación y una de las características de estas cepas es la producción de melanina (177). en las bacterias es poco lo que se ha estudiado. 183). las cepas pigmentadas son mucho más resistentes que aquéllas que no lo son (167. dermatitidis (175). 174). Las melaninas producidas por Cladospirium sp. los estudios realizados con V. y Oidiodendron sp. En los lavados broncoalveolares y esputos de pacientes (obreros expuestos a la radiación) con patología crónica pulmonar. La microflora del sitio del reactor provee una de las más fuertes asociaciones entre la melanogénesis de los hongos y su capacidad para sobrevivir en ambientes extremos. y de hecho. cholerae muestran que la capacidad de sintetizar melanina está asociada con la supervivencia en los estuarios. esto generó una pérdida de la respuesta inmune en las personas y una infección por hongos mutantes resistentes” (182. alternata (176. 179). A mutantes de B. manteniendo su integridad. Existe una indicación más inquietante de los efectos protectores de las melaninas en los microorganismos contra la radiación en los estudios realizados en los pacientes (obreros expuestos a la radiación) y en los suelos de los alrededores del reactor nuclear de Chernobyl (180. se encontraron muestras con hongos (Aspergillus niger. En M. Sin embargo.83). Cepas melánicas y albinas de S. (120). Aspergillus fumigatus. neoformans. Por tanto. Relación: melanina Vs. Protección contra la luz ultravioleta Las melaninas tipo DOPA absorben todo el espectro visible y el ultravioleta (162). a través de la producción de quelantes específicos. Este pigmento de las esporas les confiere resistencia contra la luz ultravioleta y el peróxido de hidrógeno. como catalasas. por lo tanto. Las melaninas han mostrado proteger. contra los oxidantes mortales producidos por los macrófagos (30). lo cual indica que estos hongos patógenos están protegidos de la radiación ionizante (172). neoformans fueron menos susceptibles a los efectos de la luz ultravioleta cuando se compararon con las células no melánicas.M a rt h a E u g e n i a U r á n de cultivo. las melaninas han sido usadas comercialmente en cremas de protección solar. fruticola también se ha observado protección contra la desecación (158-161). Las conidias mutantes albinas de Monilinia fructicola fueron mucho más susceptibles a la luz ultravioleta que las conidias nativas (160). 164). De forma similar. por lo tanto. a C. las células melánicas de C. la solar o la radiación gamma también se ha demostrado en Phaeococcomyces sp. y se encontró que las cepas melánicas son más resistentes a este tratamiento (20).170). es posible que la melanogénesis sea una función específica de supervivencia de la bacteria en los estuarios durante las épocas de verano (1-3. 364 Asociación Colombiana de Infec tología . A. Estos autores proponen una hipótesis: “el polvo radiactivo y los micromicetos mutantes fueron inhalados por las personas durante su trabajo en el reactor.82). manitol y melanina.171). La confirmación directa de las melaninas como escudos contra la luz ultravioleta se obtuvo de la experiencia humana que está llena de detalles y experiencias históricas que indican que la melanina DOPA de la piel humana protege contra la luz solar (163. contra la irradiación solar artificial y la desecación (161. 177) y Cladosporium sp. esta protección podría estar implicada en la estabilidad térmica de muchos de los hongos (157). (178. por lo tanto. Bacillus subtillis es una bacteria formadora de esporas que produce un pigmento café alrededor de la endospora (166). Aunque las bases para este tipo de protección no están totalmente entendidas. e incluso. es posible que las melaninas atrapen radicales del oxígeno que son liberados de sus membranas con el calentamiento o explicarse por la estrecha relación que existe entre la pared celular y la melanina (30). E. les confiere resistencia a la luz ultravioleta y a los plaguicidas (165). Aspergillus flavus. El grado de resistencia a la radiación es asociada con la cantidad de melanina que se produce (173. y Candida albicans) y melaninas extraídas de sus conidias. La protección contra la luz ultravioleta. Penicillium sp. o sus enzimas e intermediarios para incrementar la producción de melanina. protegen contra la luz ultravioleta y la radiación gamma.168). sistema inmune Los hongos han desarrollado estrategias de inhibición selectiva del estallido respiratorio. no sólo contra el calor sino también contra el frío. Los cuerpos micóticos melánicos son más prevalentes en los hongos aéreos y en los que viven en las rocas (169. 182). así como la producción de infección en humanos por cepas de microorganismos que generaron melanina (177. En relación con la protección que ejerce la melanina contra la luz ultravioleta.

la melanina de C. Sin embargo. e incluso. lo cual afecta su interacción con las células del huésped (184. Esto se ha demostrado en C. las células fagocíticas pueden producir defensinas y otros péptidos antimicrobianos a los cuales las células melánicas de C. 153. 187. 152. pedrosoi (148). neoformans puede activar la vía alterna del complemento e inducir una respuesta inflamatoria (14). Aunque la fagocitosis de E. Exophiala (Wangiella) dermatitidis (141). 147-148. se ha visto que un incremento de la expresión de melanina en el epitelio pigmentado de la retina disminuye la fagocitosis de los ROS (rod outer segment) V o l . 227-228 229-231 Anticuerpos Fagocitosis Se ha visto que las células melánicas son más resistentes a la fagocitosis en comparación con células no melánicas o mutantes para melanina. brasiliensis (25) y F. 98. Por tanto. (2006) encontraron que las levaduras melánicas de P. dependiente del modelo y el tipo de melanina usado Genera respuesta de anticuerpos tanto de tipo IgG como IgM Protección mediada por anticuerpos Influyendo en la patogénesis de algunas enfermedades Referencias Nº 14. da Silva et al. aun en presencia de complemento (25) (tabla 2). 18. En humanos. neoformans son menos susceptibles (188). Se sabe también que la melanina puede activar la cascada del complemento (14. formación de granuloma Inducción de apoptosis (independiente de caspasa 3) Efecto modulador. eran de un color más claro Complemento que las nativas y exhibían un incremento significativo en su capacidad de unir complemento (C3). 235-237 14. 25. 189 36. S. 19). Componente del sistema inmune Complemento Fagocitosis Péptidos antimicrobianos Radicales libres y productos del estrés oxidativo Celularidad Apoptosis Citoquinas Efecto Activación de la cascada del complemento. 222-226 138. neoformans (19). Ta b l a 2.186). 210 14. al igual que tener un importante papel en la virulencia de algunos microorganismos (14. dermatitidis por neutrófilos no fue afectada por la presencia o ausencia de melanina. 211-213 214-221 (216) 12. 185). neoformans (15. 13). 188 48. gen que codifica para una enzima en la vía de la melanina DHN. esta capacidad podría dilucidar cómo las melaninas pueden contribuir a la patogénesis de muchas enfermedades autoinmunes en humanos y alteraciones degenerativas. 36.2 . 148. 2 0 0 8 365 . Efecto de la melanina de los microorganismos sobre diversos componentes del sistema inmune del hospedero. 230. 186. Resistencia o disminución de la fagocitosis Resistencia Quelante o estabilizador de radicales libres Proliferación y diferenciación celular. las eumelaninas humanas tienen el potencial de activar complemento in vivo. 18-20. además. Es claro que la fagocitosis por opsonización contribuye a la eliminación de muchas conidias inhaladas. como es el caso de A. 232 15. tanto por vía clásica como por vía alterna. 141. schenckii (20). en comparación con las conidias de la cepa nativa (186). fumigatus para arp1. De forma similar.Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades Las melaninas son moléculas inmunológicamente activas (12. fumigatus. 190-205. 227. el mecanismo de acción en este caso parece ser la absorción de los péptidos microbicidas que les impide alcanzar su blanco de acción (36). Sin embargo. Además de las especies reactivas del oxígeno. brasiliensis fueron pobremente fagocitadas. las celulas melánicas estuvieron significativamente más protegidas contra la muerte (141.152). el cual es un proceso facilitado por la deposición del complemento en la superficie de las conidias. las mutantes de A. P. 12 . 13. la melanina incrementa ligeramente la carga negativa de las células. 187). como es el caso de C.

niger (201. neoformans puede ser particularmente importante a 37 ºC. dermatitidis y A. de igual forma sucede con las células de E. la reducción de eventos de fotoisomerización. resultó en un incremento de los niveles de óxido nítrico producido después de la estimulación con lipopolisacáridos. se sugiere que una disminución en el grado de polimerización o peso molecular del polímero de melanina puede causar una alteración en el estatus redox. neoformans está involucrada en la reducción de Fe(III) a Fe(II). que antes no eran reconocidos para DHICA como un mensajero que media la interacción entre melanocitos y macrófagos. causando citotoxicidad y necrosis (210) (tabla 2). Por lo tanto. temperatura a la cual la actividad de la superóxido dismutasa es reducida (197). La función como antioxidante de la melanina de C. precursor de la melanina. schenckii (20). La utilidad de esta unión se ha interpreto de varias formas. por lo tanto. En relación con las melaninas humanas. neoformans demostraron ser más resistentes a los radicales del nitrógeno 366 Asociación Colombiana de Infec tología . Sobre la etiología del melanoma y la degeneración macular se han propuesto muchas hipótesis que implican las melaninas en el papel de redox alterado. como A. además de sus propiedades de transferencia de electrones (190). 196). 203). y del oxígeno. por lo cual los electrones exportados por la levadura a formar Fe(II) mantienen la capacidad de reducción del tampón redox extracelular (195. 204) y Pycularia orizae (Magnaportha grisea) (205). 208. se sabe que la melanina de C. son quelantes con mucha afinidad por los radicales libres. es así como la transferencia de electrones libres del superóxido son estabilizados por la melanina (192. Azospirillum choococcum (110). Así. 200). Azobacter salinestris (110. Protección contra oxidantes. la disminución de concentraciones subretinales de Ca+ y la reducción del consumo de oxígeno (189) (tabla 2). disminuyendo su crecimiento. S. A. alternata (200).6-dihidroxiindol-2 -carboxílico (DHICA). Células melánicas de C. en el cual el equilibrio antioxidante y pro-oxidante de la melanina está perdido. Se considera que los mecanismos por los cuales la melanización puede disminuir la fagocitosis son la alteración del potencial Z de membrana. dermatitidis (141. este efecto es suprimido con inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducible (NOS2). E. En la enfermedad de Parkinson se propone que la capacidad de la neuromelanina de quelar metales puede llevar a la sobrecarga de ésta con hierro y otros metales en las neuronas. parece ser que el óxido nítrico juega un papel importante como mediador paracrino de la melanogénesis inducida por luz ultravioleta (207). radicales libre y estrés oxidativo Otro de los mecanismos es el de la protección que ejerce la melanina frente a agentes oxidantes. como disminución de la concentración de metales libres en el caso de metales tóxicos o la creación de depósitos adyacentes en la célula en el caso de metales esenciales (194). que lo lleva a un estado de pro-oxidación por la fuga de moléculas monoméricas fuera de las organelas. se ha indicado que el óxido nítrico (ON) inducido por la radiación ultravioleta estimula la melanogénesis en los queratinocitos. 209). de manera similar. fumigatus (140. incrementando las cantidades de tirosinasa y de proteína 1 relacionada con la tirosinasa (tyrosinase-related protein 1) y aumentando la generación de formas dendríticas de las células. 17). estos datos soportan un modelo fisiológico de redox en las melaninas micóticas. pues. También se ha descrito una relación recíproca entre la cantidad de melanina celular y la actividad de superóxido dismutasa. las células melánicas de C. 202). lo cual resulta en un fenotipo alterado. Otros experimentos han mostrado que la preincubación de macrófagos de ratón J774 con el ácido 5. Estos resultados. estabilizan radicales libres en sistemas biológicos y atrapan electrones no apareados evitando su potencial dañino (191). neoformans mostraron ser menos susceptibles a la muerte por hipoclorito y permanganato (199). disparando una respuesta inflamatoria por la posible producción de radicales libres y agravando el proceso patogénico degenerativo en esta enfermedad (48. Las melaninas unen muchos metales de transición. Por otro lado. en ranas (198). la melanina de B. podrían estar cumpliendo un papel importante en la respuesta inmune inflamatoria epidérmica (206).M a rt h a E u g e n i a U r á n (189). a diferencia de las células no melánicas o las mutantes albinas (15. cepacia protege el microorganismo contra el anión superóxido (98). las melaninas tienen una fuerte afinidad por los metales. Estas observaciones también han estado presentes en trabajos realizados con otros hongos. Por resonancia paramagnética de electrones se encontró que las melaninas aumentan su señal cuando están en presencia de iones superóxido. 193).

en los cuales. Las funciones de la neuromelanina en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson hasta ahora se desconocen. y que la melanina de la piel.5 veces en los rubios y de 3 a 6 veces mayor en los pelirrojos). Sin embargo. la melanina y las células vivas (222). En relación con las melaninas micóticas. éstas son capaces de sintetizar y liberar FNT-α. principalmente en los modelos de C. presentados tanto en el reclutamiento celular como en la producción de citocinas. la apoptosis inducida por la melanina puede contribuir al incremento de la sensibilidad de individuos albinos. en modelos in vitro con células humanas. por la interferencia en los eventos postranscripcionales de éstas (13). el cual accede a la circulación. Por otro lado. requieren de ambos componentes. en un modelo de infección pulmonar en ratones que fueron inoculados tanto con células vivas completas no melánicas y melánicas de C. mostraron que la fagocitosis de neuromelanina no es específica de neuronas dopaminérgicas y se puede encontrar en otro tipo de cultivos neuronales promoviendo neurodegeneración en la enfermedad de Parkinson (220. Por lo tanto. El proceso de fotosensibilización puede contribuir a las manifestaciones clínicas del cáncer de piel en humanos. otros estudios in vitro han demostrado que las citocinas proinflamatorias disminuyen la melanización por efecto sobre la tirosina. De igual manera. neoformans. por ende. Por consiguiente. puesto que funciona como una sustancia extraña que no puede ser lisada por las enzimas del huésped. se ha observado que las partículas de melanina aisladas de C. En estudios in vitro con melanina sintética a concentraciones no tóxicas. en estudios in vitro con líneas celulares humanas de queratinocitos. bazo y pulmón.2 . en estudios de espectroscopía se ha mostrado que la melanina- V o l . la gran mayoría de los datos encontrados sobre la modulación de las citocinas por la melanina están relacionados con su producción o su inhibición. melanina irradiada. que protege contra la luz ultravioleta. y FNT-α por monocitos humanos de sangre periférica. células deficientes de melanina (mutantes) fallaron en la producción de FNT-α por los macrófagos de ratón (153). este grupo presentó una mínima producción de citocinas y de inflamación en comparación con los animales infectados con las células vivas. dopamina sintética es idéntica al pigmento natural de la substancia nigra (217-219). particularmente la feomelanina. fotosensibiliza queratinocitos a generar apoptosis independiente de la caspasa 3 y. La feomelanina (presente en rubios o pelirrojos) contribuye tres veces más al daño celular por apoptosis que la eumelanina (presente en caucásicos). 221) (tabla 2). 12 . 215). 2 0 0 8 367 .Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades Celularidad Sin importar el origen de la melanina. en comparación con controles caucásicos (214. tanto que. se sugiere que estos fenómenos. Estas observaciones sugieren que la melanina puede generar una vigorosa reacción inflamatoria. al igual que su acumulación en el sistema nervioso. blancos o pelirrojos a contraer cáncer de piel (216). Sin embargo. junto con otras citocinas derivadas de la epidermis. la melanina sepia tuvo un efecto significativo sobre el estímulo en la proliferación de queratinocitos. después de la estimulación con lipopolisacáridos o con luz ultravioleta. ésta tiene efecto sobre la proliferación y diferenciación de queratinocitos y fibroblastos humanos in vitro. produce una respuesta cutánea inflamatoria con participación de cito- Hasta el momento los efectos que causa la melanina sobre la muerte celular sólo se han estudiado en modelos de enfermedad en humanos. de 1. neoformans. donde el efecto sobre los fibroblastos es más uniforme que sobre los queratinocitos. Citocinas Apoptosis El efecto de la melanina de los microorganismos sobre la modulación de las citocinas ha sido estudiada. los modelos in vitro que usan melanina-dopamina sintética y cultivos neuronales de rata o una línea celular (PC12) de feocromocitoma. se suprime la producción de citocinas IL-1β. muchas de las enfermedades micóticas están notoriamente asociadas con latencia y formación de granulomas y para muchos de estos agentes ya se ha descrito la presencia de melanina (36) (tabla 2). y. pueden mediar reacciones de inflamación local y sistémica por el huésped contra eventos perjudiciales causados por agentes microbianos o por radiación ultravioleta (223). mientras que la melanina sintética inhibió la proliferación de queratinocitos y fibroblastos humanos (211-213). el el cual los individuos pelirrojos o rubios son más susceptibles a las quemaduras por exposición a la luz solar y tienen un mayor riesgo de contraer cáncer de piel (aproximadamente. IL-6. como con la melanina purificada. De hecho. neoformans e inyectadas en la cavidad peritoneal de ratones resultaron en la formación de granulomas en hígado. la formación granulomatosa se dio alrededor de la partículas de melanina de forma muy parecida a las reacciones inflamatorias a cuerpo extraño (14).

Por otro lado. en casos de cromoblastomicosis y de infección por Fonsecaea pedrosoi. entre ellas la diabetes. puesto que el vitiligo puede asociarse a muchas enfermedades sistémicas. 13). 235). Sin embargo. El efecto sobre las células T se muestra por la reducción de la respuesta mitogénica en el bazo y redujo los niveles séricos de IL-2 en ratas tratadas con melanina. 232). Se presentaron resultados similares en casos de paracoccidioidomicosis. IL-6 y FNT-α) fueron elevadas en ratas con enfermedad inducida por adjuvante. la reducción de los niveles séricos de IL-2 no se afectó. 236. principalmente en la disminución de las citocinas de tipo proinflamatorias. marneffei también presentaron altos niveles de anticuerpos IgG anti-melanina en su suero (150). esto demuestra propiedades citoprotectoras y antioxidantes. 227. los sueros de pacientes con esta entidad presentaron títulos de anticuerpos IgM anti-melanina (138). Estos datos sugieren una doble vía de retroalimentación. se han podido detectar anticuerpos anti-melanina en sueros de pacientes enfermos de algunas de estas micosis. de igual manera. que activan el complemento por la vía clásica y que se unen a los melanocitos (230. y que estas partículas son antigénicas por su capacidad de generar anticuerpos in vivo. como se describió anteriormente. la melanina en este modelo. de modo indirecto y preliminar. En la actualidad. En el modelo experimental con ratones. 228). ésta a su vez induce la producción de citocinas proinflamatorias que deben estar regulando las células de esta zona de la piel (224-226) (tabla 2). la melanina puede llevar a una supresión del desarrollo de la enfermedad inducida por adjuvante en un modelo de inmunidad mediada por células (12. no solo inhibió fuertemente la peroxidación de lípidos de membranas del microsoma del hígado de ratas in vitro. neoformans en ratones resultó en una activa respuesta de anticuerpos (227). 237). 234). ratones infectados con P. la existencia de melanina en una determinada muestra. en contraste. la anemia. muchos han sido los blancos encontrados como autoantígenos. como ha sido posible detectar niveles de anticuerpos antimelanina en modelos experimentales de enfermedades producidas por hongos (147. así mismo. pero su asociación con la melanina es similar a lo que ocurre en enfermedades autoinmunes como el vitiligo. incluyendo el FNT-α. en la cual la respuesta de anticuerpos puede ser deletérea (229-231) (tabla 2). se reconoce que muchos de los hongos capaces de producir enfermedad en humanos tienen la capacidad de sintetizar melanina in vivo o in vitro. Anticuerpos La melanina actúa como un elemento inmune activo en la medida en que genera una respuesta efectiva de anticuerpos.M a rt h a E u g e n i a U r á n cinas. cuyos títulos de anticuerpos anti-melanina presentes en el suero fueron de tipo IgG (237) (tabla 2). resultante de la destrucción de los melanocitos y casi siempre se asocia con la presencia de autoanticuerpos circulantes caracterizados como IgG. la inyección de melanina purificada de C. Anticuerpos monoclonales anti-melanina El uso de anticuerpos monoclonales es un mecanismo por el cual puede reconocerse. neoformans se detectaron anticuerpos tipo IgM antimelanina en el suero (227. el hipertiroidismo. se presentaron títulos de anticuerpos IgG contra la melanina de este hongo (148). la subpoblación Th1 (CD4+ o CD8+) de linfocitos es la principal responsable de este efecto inhibitorio y. la enfermedad de Addison y la artritis reumatoide. por ende. Estos hallazgos son similares a los presentes en los ratones infectados con conidias de P. tal es el caso para la esporotricosis. entre muchas otras (233. En conclusión. mientras que la luz ultravioleta genera melanización. está provista de propiedades inmunomoduladoras. 13) (tabla 2). la melanina de las uvas parece ser un producto natural interesante en la inmunomodulación y la respuesta inflamatoria. para la infección con C. debido a que este compuesto posee una estructura y posibles factores determinantes antigénicos bastante 368 Asociación Colombiana de Infec tología . Las citocinas proinflamatorias en suero (IL-1β. el cual parece tener múltiples blancos celulares dentro del sistema inmune (12. además. en los cuales se detectaron niveles altos de anticuerpos IgG anti-melanina. La administración de melanina de uva mostró un potente efecto inhibitorio en el modelo de la enfermedad inducida por adjuvante en ratas. De manera similar. los anticuerpos generados contra la melanina durante la infección pueden ser protectores (14. sino que también in vivo protegió contra la peoxidación hepática que ocurre en la enfermedad inducida por adjuvante. tanto en suero como en el lavado broncoalveolar (236). sintetizada por una tirosinasa. El vitiligo es un desorden común de despigmentación de la piel. se ha encontrado que la melanina de la uva. parámetros que fueron normalizados por la melanina. brasiliensis. el hipotiroidismo. suprimiendo significativamente la inflamación primaria y casi la totalidad de las lesiones artríticas secundarias.

estos mismos anticuerpos anti-melanina pueden influenciar la patogénesis de otras enfermedades en su mayoría de tipo autoinmune.Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades conservados. ha sido el anticuerpo monoclonal 6D2 generado contra la melanina de C. es la primera vez que se reporta la generación de anticuerpos monoclonales del isotipo IgG1 contra la melanina (238) (tabla 3).2 . pueden proteger por un mecanismo de inmunidad mediada por anticuerpos o. fumigatus. brasiliensis. Ta Anticuerpos monoclonales (AcMs) anti-melanina b l a 3. lo cual siguiere que este anticuerpo estaría mediando un mecanismo de protección en este modelo. 142). En el caso de P. y melaninas de levaduras de C. C. niger y P. 238). neoformans (235). neoformans. S. se generaron otros anticuerpos monoclonales como han sido los producidos contra la melanina de S. reportados por nuestro grupo. a saber: melaninas comerciales (Sigma) sintética. considerando la teoría de la inmunidad mediada por anticuerpos. tienen la capacidad de reconocer múltiples fuentes de melanina. 2 0 0 8 369 . como es el caso del vitiligo (tabla 2). schenckii (138) y A. Así mismo. En general. neoformans (239). schenckii. en algunos casos. brasiliensis (237. como en el modelo de C. En la actualidad se ha retornado a su estudio para el tratamiento de enfermedades infecciosas. Posteriormente. marneffei. Sin embargo hasta el momento. tanto los isotipo IgM como los IgG. puesto que todos los anteriores anticuerpos monoclonales contra melanina de otros hongos han sido del isotipo IgM. de forma contraria. fumigatus (140). Finalmente. los diferentes trabajos revisados sugieren la presencia de anticuerpos anti-melanina que pueden ser tanto de tipo IgG como IgM. Sin embargo. en el cual se encontró que el tratamiento con este anticuerpo monoclonal prolongaba la supervivencia de los animales y disminuía la carga micótica. albicans y P. el único de los anticuerpos monoclonales estudiado para la detección indirecta de melanina en otros hongos y su capacidad inmunomoduladora de la infección in vivo o in vitro. En C. melaninas de conidias de A. brasiliensis. son muy pocos los anticuerpos monoclonales que se han reportado contra la melanina de estos hongos. Sepia officinalis. A. todos estos anticuerpos monoclonales. los anticuerpos monoclonales se han usado en el diagnóstico clínico o en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades. este anticuerpo monoclonal ha servido para el estudio inicial de presencia de melanina en muchos otros hongos que hasta hoy se han estudiado (37-39. 12 . neoformans. P. Microorganismo Sporothrix schenckii Aspergillus fumigatus Cryptococcus neoformans Paracoccidioides brasiliensis Isotipo de AcM Ig M Ig M Ig M Ig G e Ig M Referencias Nº 138 140 22 237-238 V o l .

los hongos dematiáceos presenten mayor resistencia a los antimicóticos disponibles condiciona que se haya suscitado un especial interés entre los otros hongos que sintetizan melaninas (240. ketoconazol. capsulatum (24). 243 Histoplasma capsulatum Anfotericina B Fluconazol Caspofungina Anfotericina B Fluconazol Ketoconazol Itraconazol Sulfametazol Anfotericina B Fluconazol Ketoconazol Itraconazol Miconazol Fluocitosina 24 Paracoccidioides brasiliensis 25 Scedosporium prolificans 242 370 Asociación Colombiana de Infec tología . itraconazol. fluconazol. las células melánicas presentaban menor susceptibilidad que las células nativas (no melánicas) a antimicóticos como ketoconazol. como es el caso de C. de igual manera. Resistencia a los antimicóticos. Ta b l a 4. en general. Microorganismo Antifúngico Referencias Blastomyces dermatitidis Anfotericina B 16 Cryptococcus neoformans Anfotericina B Fluconazol Caspofungina 24. 241). fluocitosina. esta última es el antimicótico menos efectivo sobre las células melánicas (25) (tabla 4). El hecho de que. brasiliensis se encontró que. como anfotericina B. se ha observado para H. se ha visto que la presencia de melanina en muchos microorganismos genera mayor resistencia a los compuestos antimicrobianos y principalmente a los antimicóticos.M a rt h a E u g e n i a U r á n Resistencia a los antimicrobianos Por último. En P. el cual parece tener menor sensibilidad a la anfotericina B y a la caspofungina (24. En la actualidad. se ha estudiado cuál es el papel de la melanina en este aspecto para muchos hongos. Se sabe que Scedosporium prolificans es uniformemente resistente a todos los antimicóticos de uso más común. sulfametazol y anfotericina B. neoformans. inducida por diferentes tipos de hongos productores de melanina. 243). miconazol. fluconazol e itraconazol (242) (tabla 4). en general.

el tampón redox. J Parasitol. 8. programa de Microbiología de la Universidad Pontificia Bolivariana de la estudiante Martha E. (2005) han propuesto un modelo de cómo la melanina presente en la pared de C.Fundación Bancolombia. el secuestro de proteínas de defensa del hospedero. Rosas AL. Hill DE. Z Parasitenkd. 14. Kozel TR. Ivins BE. Weiner RM. Cano recibe financiación de la Universidad de Antioquia. 12. Activation of the alternative complement pathway by fungal melanins. Arzneimittelforschung. en los cuales su papel aún está por dilucidar. dermatitidis en el que la presencia o ausencia de melanina no interfiere con la actividad antimicótica (244). 1993. tal es es el caso en la enfermedad de Parkinson. Casadevall A. Appl Environ Microbiol. 1989. Gupta SP. 1994. Aisen P. la dismutación del ion superóxido. Srivastava M.199:25-36. el atrapamiento de singletes de electrones. The effect of disulfiram on egg shell formation in adult Trichuris muris. 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