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Melanina: implicaciones en la patogénesis de algunas enfermedades y su capacidad de evadir la respuesta inmune del hospedero
Melanin: implications in some disease pathogenesis and its capacity to evade the host immune response
Martha Eugenia Urán1,2, Luz Elena Cano1,3.

Resumen

La melanina es uno de los pigmentos más comunes y de mayor distribución en la naturaleza. Es responsable de la coloración de plantas y animales; se encuentra en los ojos, el cabello, la piel, el plumaje, la cáscara de los huevos, la cutícula de los insectos, la tinta de los cefalópodos y en la pared y el citoplasma de muchos microorganismos. En los humanos este pigmento se ha encontrado también fuera de la piel, en las neuronas de la sustancia nigra y en los hepatocitos. Entre los microorganismos que se han reportado como productores de melanina tenemos Vibrio cholerae, Mycobacterium leprae, Bacillus thurigiensis, Pseudomonas aeruginosa, Schistosoma mansoni, Fasciola gigantita, Trichuris suis, Alternaria alternata, Aspergillus niger, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Cladosporium carionii, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Exophiala (Wangiella) dermatitidis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum,

Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Pneumocystis carinii (jirovecii), Scedosporium prolificans, Scytalidium dimidiatum y Sporothrix schenckii; esto sin tener en cuenta los hongos dematiáceos, entre muchos otros. Esta revisión pretende hacer un compendio de las más recientes publicaciones sobre melanina relacionadas principalmente con su función, su importante contribución a la supervivencia en el ambiente y durante la infección, como factor de virulencia en diversos microorganismos, principalmente en hongos patógenos, y su papel como agente inmunomodulador, así como la reducida susceptibilidad que confiere contra muchos de los antimicóticos usados en la actualidad. Palabras clave: melanina, factor de virulencia, respuesta inmune, complemento, fagocitosis, estrés oxidativo, apoptosis, citocinas, anticuerpos, antimicrobianos.

1 Grupo de Micología Médica y Experimental, Corporación para Investigaciones Biológicas (CIB), Medellín, Colombia. 2 Escuela de Ciencias de la Salud, Maestría en Ciencias Médicas, programa de Microbiología, Universidad Pontificia Bolivariana (UPB), Medellín, Colombia. 3 Grupo de Microbiología Molecular, Escuela de Microbiología, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.

Correspondencia: Martha Eugenia Urán: estudiante de Maestría en Ciencias Médicas, Programa de Microbiología, UPB; Corporación para Investigaciones Biológicas (CIB), Carrera 72 A Nº 78 B 141, Apartado aéreo 7378, Medellín, Colombia.Teléfono: (574) 441 08 55, fax: (574) 441 55 14, muran@cib.org.co y meuj@hotmail.com Fecha recibido: 27/01/2008; Fecha aceptación: 06/06/2008

V o l . 12 - 2 , 2 0 0 8

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M a rt h a E u g e n i a U r á n

Abstract

Melanin is one of the common pigments in nature; it is responsible for pigmentation in plants and animals. It is found in skin, eyes, feathers, egg shell, hair, insect cuticle, cuttlefish ink and wall and/or cytoplasm from many microorganisms. Melanin in humans is also present in substantia nigra and hepatocytes. Some microorganisms that have been reported producing melanin are: Vibrio cholerae, Mycobacterium leprae, Bacillus thurigiensis, Pseudomonas aeruginosa, Schistosoma mansoni, Fasciola gigantita, Trichuris suis, Alternaria alternata, Aspergillus niger, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Cladosporium carionii, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Exophiala (Wangiella) dermatitidis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Pneumocystis carinii (jirovecii), Scedosporium prolificans, Scytalidium dimidiatum, Sporothrix schenckii, and most of the dematiaceous fungi. This review is focused on recent international publications concerning melanin analysing its capacity to survive in nature and during infection inside the host and its evasion of the immune response. Melanin acts as an inmunomodulador particle and it is known that its presence in many of microorganisms could protect them from microbicidal agents presently used. Key words: melanin, virulence factors, immune response, complement, phagocitoses, oxidative stress, apoptosis, cytokines, antibodies, antifungals.

La melanina también funciona como sistema de evasión de los mecanismos inmunológicos del huésped. Se sabe que la melanina de la uva tiene propiedades inmunomoduladoras, principalmente en la disminución de las citocinas de tipo proinflamatorias (12,13). Otras observaciones sugieren que la melanina contribuye a la virulencia de los agentes micóticos, protegiéndolos de la respuesta de defensa del huésped, pueden activar la cascada del complemento (14), protegerlos frente a agentes oxidantes (15-17), reducir la fagocitosis o la inducción de la muerte celular (15,18-20), inducir una fuerte respuesta de anticuerpos (21,22) y generar disminución en la absorción de ciertos medicamentos en los tejidos del huésped, representada por la resistencia o la disminución de la sensibilidad a los compuestos antimicrobianos, como son la anfotericina B y la caspofungina (23-25). El estudio de estas propiedades de la melanina no sólo se ha llevado a cabo in vitro o con cepas mutantes, sino también con modelos animales en ratones; así, se sabe que los ratones son susceptibles a un amplio rango de infecciones microbianas como los humanos. Esto ha hecho de ellos un buen modelo para generar infecciones que simulen lo que ocurre en los humanos (26); a pesar de las muchas diferencias entre ambos (27), el sistema inmune del ratón y el del humano son muy similares y ambos están formados por dos componentes: la respuesta innata, la cual actúa inmediatamente contra los microorganismos, y la respuesta adaptativa, la cual genera memoria inmunológica (28).

Definición de melanina

Introducción

Hasta el momento han sido muchas las características que se le ha conferido a la melanina. Se sabe que protege las bacterias como Vibrio cholerae del choque térmico e hiperosmolar en los estuarios, generando así bacterias resistentes estos cambios ambientales (1-3). En otras especies, la producción de este pigmento es usado en la taxonomía del género, como es el caso de Streptomyces (4), Entre los parásitos más estudiados para melanina y las enzimas que la sintetizan, encontramos Fasciola gigantita (5), Isoparorchis hypselobagri (6), Trichuris suis (7) y Trichuris muris (8). En relación con los hongos, se han estudiado tanto en aquellos patógenos de importancia para el humano, como en otros de tipo ambiental y de interés biotecnológico, en los cuales se ha encontrado que las melaninas son importantes para la supervivencia y la longevidad de las propágulas micóticas (9-11).

La melanina no es una sustancia única: se la considera como un amplio grupo de sustancias (pigmentos) que tienen propiedades similares (29,30). La melanina es un pigmento ubicuo distribuido en todos los reinos biológicos. En general, se ha descrito como un pigmento oscuro, negro o café; sin embargo, puede presentar otros colores. Son moléculas con alto peso molecular, muy estables, amorfas, cargadas negativamente, resistentes a la degradación con ácidos pero susceptibles a la degradación con bases fuertes, hidrofóbicas, insolubles en agua o solventes orgánicos, las cuales son formadas por la polimerización oxidativa de compuesto fenólicos o indólicos. Las melaninas derivadas de levodopa (3,4-dihidroxi-L-fenilalanina) (L-DOPA) son llamadas eumelaninas y característicamente son negras o café; las melaninas amarillas o rojizas son llamadas feomelaninas e incorporan cisteína con L-DOPA; las piomelaninas son otras melaninas de color café, están formadas por compuestos del ácido homogentísico a partir de tirosinasas; y las melaninas de dihidroxinaftaleno (alomelanina) son pigmentos derivados a partir de acetatos por la vía de la polikétido sintasa y, generalmente, son de color negro o café (11,31-33) (figura 1).

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Asociación Colombiana

de

Infec tología

Síntesis de melanina: vías metabólica para la síntesis de melanina a partir de diversos precursores y generación de las melaninas DHN melanina (A).8=HN Vermelone DHN D Neuromelanin L-DOPA Lacase O2Ascorbate Noradrenaline Adrenaline Tyrosine DOPA A DHN-Melanin Dopachrome 5. como la resonancia electrónica que ofrece características que establecen si un compuesto tiene electrones no pareados.6-Dihydroxyindole-2 -carboxilic acid (DHICA) DHICAoxidase (Tyrp1) B Eumelanin C Pheomelanin Hasta el momento no hay métodos que permitan establecer una identificación confiable de las unidades monoméricas o del polímero total de la melanina.2 .Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades F i g u r a 1. de modo indirecto y preliminar. puede servir co- V o l .35. por lo cual se presentan reacciones cruzadas entre los anticuerpos monoclonales contra melaninas de diferentes microorganismos (37-39). 2 0 0 8 359 . Importancia de las melaninas en la naturaleza La melanización es un proceso encontrado en casi todos los dominios de la naturaleza (arquea. 12 . lo que generalmente significa que puede ser un radical libre lo cul implica una molécula orgánica o. En las plantas la melanina es de tipo DNH-melanina y hace parte de los metabolitos secundarios. existen algunos métodos. o como la identificación de algunos intermediarios con el uso de la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) (31.6. 41). los animales y las plantas. Glucose Dihydroxy acetona-P Glu-6-P Gluconate-5-P Pentosa Phosphate pathway Erythrose-4-P Pyruvate Fatty acid Acetyl CoA Shikimate synthetase Fru-6-P Glyceraldehyde-3-P TCA Cycle 5-dehydroxyshikimate Shikimate Chorismate • Phenylalanine • Tyrosine • Trytophane • Naphthoquine • P-aminobenzoane Tyrosinase Tyrosinose Dopaquinone + Cysteine 5-S-Cysteinyldopa (5-S-CD) Benzothiazine intermediates Pentaketide CO2 Flaviolin 1.3. en este último es donde encontramos los hongos. Aunque la estructura de las melaninas es desconocida por la incapacidad que existe de estudiarlas por cristalografía. que tiene iones metálicos de transición. debido a que este compuesto posee una estructura y posibles factores determinantes antigénicos bastante conservados. una gran variedad de funciones se han asociado con la melanina. bacteria y eucaria) (40. eumelanina (B) feomelanina (C) y neuromelanina (D).Cysteine Leudopachrome 5. Así mismo. la existencia de melanina en una determinada muestra.6-Dihydroxyindole (DHI) Tyrosinase . aunque los reportes hasta el presente se han centrado en los dominios bacteria y eucaria. los que reconocerían una molécula inorgánica compleja (34). el uso de anticuerpos monoclonales es también un mecanismo por el cual puede reconocerse. por el contrario.3.36).8=4HN Scytalone 1.

por su precursor el dihidroxinaftaleno. etc. En muchos hongos. así mismo. la médula y la zona reticular de la suprarrenal. como los gatos y perros (56). generalmente se producen por sustancias no nitrogenadas. la melanina se encuentra en la piel. presentan actividad anti-tumoral en sistemas in vitro (52). Estas sustancias en las plantas se denominan alomelaninas o melaninas DHN. las melaninas de las plantas no han sido ampliamente estudiadas. las enzimas que participan en su síntesis están distribuidas en varias partes de la planta (50. Sin embargo. desde rojos y cafés hasta negros. como en el mal de Parkinson. Muchos de estos estudios muestran que la melanina puede jugar un papel crucial en la virulencia de los patógenos para las plantas. DOPA. Sin embargo. tanto ambientales como patógenos para plantas y animales. pero no siempre terminan en la formación de melanina. fitopatógenos como Gaeumannomyces graminis var. En los mamíferos. unir medicamentos y químicos. usarlos para las manifestaciones sexuales y apareamiento. el oído interno. o los pigmentos purificados de plantas o comerciales. la substantia nigra y la mancha azul del cerebro o locus ceruleus. 51). La coloración del cabello y la melanina en la piel brindan protección contra la luz solar y en cierto grado de resistencia a melanomas en radiaciones terapéuticas (47). por ejemplo. los melanocitos producen principalmente DOPA-melaninas (eumelanina y feomelanina) (46). como son los carotenoides y las xantinas. los cuales son acumulados en los lipóforos. En contraste con los microorganismos. el proceso de maduración del banano está relacionado con la dopamina. tritici.) y en plantas como Vicia faba (habas) se encuentra alta gran cantidad de DOPA. requieren de la producción de melanina para causar enfermedad (53). siendo éste un proceso de melanogénesis de tirosinasa o DOPA. Las melaninas también son usadas como camuflaje y para manifestaciones sexuales. como en el caso de la pérdida de color en el núcleo del cerebro que se observa en ciertas enfermedades neurodegenerativas. llegan a perder el color. También ocurren cambios de color con la edad. cuando los animales son más viejos presentan colores más oscuros o. Gracias a todos estos pigmentos los animales pueden camuflarse. Melanina en mamíferos Melanina en plantas Los pigmentos de origen vegetal. esta última se denomina neuromelanina y también se ha encontrado en primates y carnívoros. Las melaninas extraídas de semillas y hojas. en el cual existe una disminución de neuromelanina en la substantia nigra. de las legumbres y frutas es posible aislar tirosina. La tinta de Sepia officinalis es una suspensión de partículas de melanina que ha mostrado tener actividad antiviral in vitro. contra el virus de la inmunodeficiencia humana (43) y puede inhibir la formación de sincitios o efectos citopáticos producidos por los virus (44). fisiopatológicos y patogénicos (11. En la actualidad se ha reportado la producción de melanina por muchos microorganismos. En humanos. en la sustancia nigra del cerebro humano (48. incluso. por ejemplo. la melanina ha sido involucrada en muchos procesos fisiológicos. en los animales la melanina está localizada en vacuolas especializadas denominadas melanosomas. Los insectos generan una respuesta inmune contra la melanina expresada por los microorganismos invasores (45). en general. 55). como es el caso del encanecimiento en los humanos. el papel de la melanina sigue siendo desconocido en otros casos. En todas las plantas las polifenoloxidasas son muy comunes.30). la melanina es producida por los melanocitos y se localiza en vacuolas especializadas denominadas melanosomas. las frutas (manzanas. algunos fitopatógenos requieren de la melanización en los apresorios para invadir los tejidos del huésped. el cabello. y en los anfibios y reptiles se localiza en los melanóforos de las células de la piel en la parte superior de la dermis. así como los flavonoides extraídos de pétalos y semillas de plantas (50) La melanina está presente en todos los animales y varía en sus colores desde el amarillo hasta el negro. Los cambios en el metabolismo o la acumulación de la melanina (57) pueden llevar al origen de enfermedades. hay algunos pigmentos que los animales no pueden sintetizar y los toman directamente de su alimentación de plantas. sin embargo. En los mamíferos y las aves está localizada o emigra a los pelos y a las plumas.M a rt h a E u g e n i a U r á n mo transmisora de energía. dopamina y epinefrina (N-metildopamina). el agente etiológico de la enfermedad devastadora de las raíces de los cereales (devastating root disease of cereals). en la penetración (54. En general. 360 Asociación Colombiana de Infec tología . el recubrimiento de la retina. como consecuencia de una disminución específica de neuronas dopaminérgicas (58-60). Aunque la melanina se localiza en un solo tejido de la planta. La neuromelanina se produce químicamente por oxidación de las catecolaminas dopamina y norepinefrina (figura 1). y afectar la integridad celular (42). tiramina.49) (figura 1). Las melaninas son pigmentos oscuros que protegen los organismos contra el estrés ambiental. se conoce que Sarothamnus scoparius (retama) es una de las plantas con mayor contenido de melanógenos. el color ennegrecido de los tubérculos (papas). Hasta la fecha. mimetizarse.

como Stenotrophomonas maltophilia. la melanina ha mostrado tener actividad antiviral in vitro. No obstante. del género (4). aunque su uso se reduce a artistas especializados. 106). En P. ya ha sido bien caracterizada la estructura primaria de la enzima responsable de la síntesis de melanina en P. (66). la melanina de muchos animales se usa de diversas formas. la cual es una 4-dihidroxifenilpiruvato dehidrogenasa (92). y se asocia a su capacidad de sobrevivir en estuarios durante el verano (1-3. Legionella (68). 83). La producción de melanina es inducida en respuesta al estrés. Alteromonas sp. 2 0 0 8 3 61 . aeruginosa. aeruginosa tienen gran actividad de lecitinasa y neuroaminidasa.2 . en otros estudios se ha encontrado que cepas melanogénicas de P. como en el caso de la bacteria marina Shewanella algae. En los Vibrios. En otras especies patógenas para los humanos. pero poco comprendida. El ámbar gris es extraído de sepias. Las melaninas han sido caracterizadas como compuestos capaces de captar o aceptar electrones (104). aeruginosa es de relevancia clínica.Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades El albinismo ocurre en los animales que carecen de melanina y se debe a una mutación genética en la cual está bloqueada la ruta metabólica de la fenilalanina en su paso de DOPA hacia melanina (61). 12 . una bacteria asociada con las raíces de los pastos. 70). La conexión entre el albinismo y la sordera ha sido siempre conocida. en particular. Bacillus (67). la producción de lacasa por Streptomyces galbus es inducida a 42 °C. lipoferum para respirar en condiciones anaerobias (108). La melanización de P. la melanina es sintetizada intracelularmente en forma constitutiva por tirosinasas (95. asimismo. Pseudomonas aeruginosa produce un pigmento café descrito en 1897 como una melanina (piomelanina) sintetizada a partir de la tirosina (75. de los cuales. Azospirillum brasilense produce un pigmento café tipo melanina durante el enquistamiento (109) y Azospirillum chroococcum sintetiza melanina a partir de catecolaminas (110). 81) (tabla 1). 72). también. de tono rojizo-marrón que. una vez preparada. Streptomyces (78-80) y Vibrio (1. incluyendo Aeromonas (63-65). es usada por dibujantes y pintores artísticos. como aceptor de electrones terminales (105. putida parecen tener lacasas. la producción de melanina se ha descrito en muchos géneros. Azospirillum lipoferum. escrito por Charles Darwin. aunque desde 1859 en el “Tratado del origen de las especies”. mirabilis (71) actúa eliminando radicales libres (scavenger) y en Burkholderia cepacia protege el microorganismo del anión superóxido (98). producen melanina. P. la producción de melanina ha sido descrita en Vibrio tyrosinaticus y Vibrio cholerae (1). la producción de melanina está comprobada para Streptomyces antibioticus (21. Diversas especies de Streptomyces producen melanina y la producción de este pigmento es usado en la taxonomía V o l . aunque también se ha usado como saborizante y en medicina homeopática. Síntesis de melanina en microorganismos Síntesis de melanina en bacterias Entre las bacterias. Proteus mirabilis (71) y Burkholderia cepacia (97. Asimismo. se apunta que “los gatos que son blancos y tienen ojos azules. pulpos y calamares. particularmente al cambio hiperosmótico y a elevadas temperatura. la activación de la lacasa ocurre por una vía de dos pasos (107) y es posible que las quinonas intermediarias producidas antes de la formación de la melanina sean el medio de A. y de ahí su importancia (98). microorganismo en el cual la melanina es usada como bomba para electrones solubles de hierro y. y puede inhibir la formación de sincitios o efectos citopáticos producidos por los virus (44). Además. y su principal uso comercial ha sido la elaboración de perfumes. generalmente. Proteus (71. 91). aeruginosa y especies relacionadas como P.88).90).84-86) y Streptomyces glaucescens (87. Shewanella colwelliana cataliza la piomelanina utilizando ácido homogentísico (99-103). También se conoce que los insectos generan una respuesta inmune contra la melanina generada por los microorganismos invasores (45). bacterias de importancia clínica. como lo demuestra un estudio de 712 aislamientos clínicos. una de las principales enzimas en la vía metabólica de la melanina (67). aumenta su actividad de lacasa durante el crecimiento a extremas bajas concentraciones de oxígeno. la producción de feomelanina en mutantes de Vibrio las hace sustancialmente más virulentas que las cepas parentales no melánicas (3. tal es el caso de la tinta de Sepia officinalis. las personas o animales con esta deficiencia suelen tener poca visión. en los que colonias hipertoxigénicas producían copiosa cantidad de un pigmento oscuro difusible mientras que colonias nativas no producían dicho pigmento (81). contra el virus de la inmunodeficiencia humana (43). ha sido propuesta como factor de colonización y transmisión. 16 de ellos eran melanogénicos (93). Mycobacterium (69. 98). lo cual sugiere que la formación de melanina es una respuesta a las condiciones adversas del medio ambiente (89. Pseudomonas (73-77). Así mismo. son sordos” (62). 82). 96). lo cual aumenta su patogenicidad al invadir los tejidos del huésped con mayor facilidad (94).

111-113 71. algae Stenotrophomonas maltophilia Streptomyces antibioticus.M a rt h a E u g e n i a U r á n Se ha reportado la identificación de lacasas bacterianas en 14 especies diferentes mediante una búsqueda en bancos de proteínas y usando como blanco una lacasa micótica previamente identificada y clasificada (67). Azospirillum lipoferum. Dicha búsqueda no identificó Mycobacterium leprae entre las posibles bacterias que pudieran tener lacasa. S. lo que se refleja en la supresión de la multiplicación bacteriana en modelos experimenta- les (ratón). sin embargo. 73-77. Campylobacter jejuni. 111) y también en DOPA. debido a que la producción y purificación de estas lacasas resulta ser un proceso mucho más económico que la purificación de lacasas provenientes de organismos eucarióticos (116). se sabe que M. lo cual ha facilitado la identificación rápida de estos organismos en el laboratorio (112). 115). P. V. leprae tiene una tirosinasa (O-difenoloxidasa) y que esta enzima puede ser inhibida directamente. 38 150 146 122 143 20. 91-93. Bordetella pertussis y Mycobacterium spp. 82 5 6 7. antibioticus. Pseudomonas spp. putida Shewanella colwelliana. 78-80. Referencias Nº 63-65 66 107-110 67 97. lo cual indica que la producción de esta enzima es la llave en una vía metabólica para el crecimiento de la micobacteria. 8. glaucescens Vibrio tyrosinaticus. 99-106 95. Entre las bacterias identificadas se encontraron muchos patógenos humanos como Escherichia coli. A. 145 25. T. 81. brasilense. derivados de DOPA o la misma DOPA son metabolizados efectivamente in vitro por la micobacteria. 135-137 141 147. ya que éstas sirven en la decoloración de los efluentes resultantes del proceso de tintura. cholerae Protozoos y helmintos Fasciola gigantita Isoparorchis hypselobagri Trichuris suis. 138 Síntesis de melanina en microorganismos Bacterias Aeromonas Alteromonas sp. podría generar gérmenes más capaces de sobrevivir en el hospedero y esta DOPA así metabolizada podría ser esencial para la proliferación de la micobacteria (113). principalmente en la industria de papel y textil. además. Yersinia pestis. se ha usado la enzima purificada o el microorganismo completo. 96 21.muris Hongos patógenos humanos Alternaria alternata Aspergillus niger Aspergillus spp Blastomyces dermatitidis Candida albicans Cladosporium carionii Coccidioides posadasii Cryptococcus neoformans Exophiala (Wangiella) dermatitidis Fonsecaea pedrosoi Histoplasma capsulatum Madurella mycetomatis Paracoccidioides brasiliensis Penicillium marneffei Pneumocystis carinii (jirovecii) Scedosporium prolificans Scytalidium dimidiatum Sporothrix schenckii 362 Asociación Colombiana de Infec tología . ésta ha sido la única micobacteria a la cual se le ha atribuido la capacidad de oxidar una variedad de difenoles en quinonas (70. sumado a otros. A. S. 118 124. 125 202 139. En la ultima década se ha intensificado el interés por el estudio de las lacasas bacterianas como potenciales elementos en la explotación biotecnológica (114. 84-90 1-3. S. 140 142 151 149 37 31. 72 67. Ta Síntesis de melanina por algunos microorganismos b l a 1. 70. Por otro lado. chroococcum Bacillus Burkholderia cepacia Legionella Mycobacterium leprae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa. 98 68 69. lo cual sugiere que este factor.. 148 39 144. (67).

Paracoccidioides brasiliensis (25. Pneumocystis carinii (jirovecii) (146). Este tema ya ha sido revisado ampliamente por algunos autores (31. Entre los hongos patogénos en los cuales se ha reportado la presencia de melanina. Scedosporium prolificans (122). Trametes versicolor (126-128). Aspergillus spp.2 . y que pueden actuar como componente antigénico y modular la respuesta inmune del hospedero. 134). Podospora anserine (129). 123). Madurella mycetomatis (144. Teniendo en cuenta que en casi todos los microorganismos está presente la melanina. la cual parece estar asociada con la formación de los huevos del parásito (6). si este componente representa una parte considerable del hongo. La melanina se ha estudiado tanto en aquellos patógenos de importancia para el humano como en otros de tipo ambiental y de interés biotecnológico. Sporothrix schenckii (20. En Trichuris. se ha considerado que las melaninas tienen un papel importante en la virulencia de muchos microorganismos (36). tanto de tipo ambiental como producto de la respuesta inmune del huésped durante la infección. tanto en Trichuris suis (7) como en Trichuris muris (8.Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades Síntesis de melanina en protozoos y helmintos La actividad de las enzimas lacasa y tirosinasa también se ha descrito en muchos parásitos patógenos. aproximadamente. además de los muchos trabajos con mutantes para melanina o las enzimas que participan en su síntesis (20. así como las fuentes de energía que debe haber usado para sintetizarla. En Isoparorchis hypselobagri se encontró actividad de polifenol oxidasas. Por ejemplo. Agaricus bisporus (131). 153-156). 30% del peso seco de las esporas de Agaricus bisporus (120. 148). la cantidad de toxina detectada disminuyó en respuesta al estrés en condiciones V o l . Fasciola gigantita tiene una tirosinasa unida a su membrana como una lacasa en forma soluble. En esta revisión veremos cómo la presencia de la melanina en estos microorganismos puede actuar como un factor de virulencia. 2 0 0 8 363 . 138). así mismo. Protección contra cambios en la osmolaridad. Penicillium marneffei (150) y Candida albicans (151) (tabla 1). Por tal motivo. facilitarles la evasión a la respuesta inmune del huésped o. 118) (tabla 1).120. como son: Alternaria alternata (124. (139. Pleurotus ostreatus (132) y Gauemannomyces graminis var. Rhizoctonia solani (130). podría suponerse que las melaninas en los hongos tienen una función predominante (120). Scytalidium dimidiatum (143). 12 . encontramos Cryptococcus neoformans (31. 140). 125). tritici (133. Histoplasma capsulatum (39). 135-137). Exophiala (Wangiella) dermatitidis (141). Cladosporium carrionii (149). la melanina aporta. La mayoría de hongos patógenos para humanos son organismos ambientales y pueden incluir hongos melánicos que actualmente incrementan su importancia clínica (122. la temperatura y la desecación Vibrio cholerae sintetiza melanina en respuesta a condiciones fisiológicas de estrés (hiperosmótico) unido con elevada temperatura (más de 30 °C). Melanina como factor de virulencia Es claro que la melanina hace parte del arsenal de factores de virulencia que los microorganismos poseen para defenderse de las agresiones cuando están en contacto con un huésped extraño diferente a su medio ambiente. Síntesis de la melanina en hongos Las melaninas han sido consideradas como el escudo de los hongos (32) por su capacidad de proteger el microorganismo contra un amplio rango de agresiones tóxicas. veremos cómo este componente está interactuado con el sistema inmune. incluso. La mayoría de los hongos contienen melanina y la producción de este pigmento puede proteger el organismo de diversas agresiones ambientales. Fonsecaea pedrosoi (147. pueden bloquear algunos de los mecanismo inmunes que el huésped utiliza para superar la agresión de estos microorganismos. Sin embargo.32. la presencia de la enzima fenol oxidasa tiene la capacidad de convertir la DOPA en dopacromo. La importancia de la melanina en los hongos como un producto metabólico es señalada por el hecho de que los hongos melánicos ofrecen una gran cantidad de este producto (119). Coccidioides posadasii (37).152). 38). Blastomyces dermatitidis (142). Sin embargo. también se ha dicho que las melaninas pueden proteger contra las agresiones del ambiente y del huésped. 145). influenciar la resistencia a algunos antimicrobianos de uso frecuente. 121). la inhibición de estas enzimas por cloruro de mercurio o yoduro de potasio indica la presencia de grupos tiol y tirosil (5).

183). como catalasas. Penicillium sp. es posible que la melanogénesis sea una función específica de supervivencia de la bacteria en los estuarios durante las épocas de verano (1-3. y se encontró que las cepas melánicas son más resistentes a este tratamiento (20). y Candida albicans) y melaninas extraídas de sus conidias. contra la irradiación solar artificial y la desecación (161. Este pigmento de las esporas les confiere resistencia contra la luz ultravioleta y el peróxido de hidrógeno. las células melánicas de C. a altas temperaturas y a la radiación solar directa (1-3. La microflora del sitio del reactor provee una de las más fuertes asociaciones entre la melanogénesis de los hongos y su capacidad para sobrevivir en ambientes extremos. a través de la producción de quelantes específicos. En los lavados broncoalveolares y esputos de pacientes (obreros expuestos a la radiación) con patología crónica pulmonar. sistema inmune Los hongos han desarrollado estrategias de inhibición selectiva del estallido respiratorio. a C. A. Cepas melánicas y albinas de S. y de hecho. se encontraron muestras con hongos (Aspergillus niger. por lo tanto. e incluso. Las melaninas producidas por Cladospirium sp. El grado de resistencia a la radiación es asociada con la cantidad de melanina que se produce (173. fruticola también se ha observado protección contra la desecación (158-161). cholerae muestran que la capacidad de sintetizar melanina está asociada con la supervivencia en los estuarios. Estos autores proponen una hipótesis: “el polvo radiactivo y los micromicetos mutantes fueron inhalados por las personas durante su trabajo en el reactor. 181). La confirmación directa de las melaninas como escudos contra la luz ultravioleta se obtuvo de la experiencia humana que está llena de detalles y experiencias históricas que indican que la melanina DOPA de la piel humana protege contra la luz solar (163. esta protección podría estar implicada en la estabilidad térmica de muchos de los hongos (157). 182). La protección contra la luz ultravioleta.83). Finalmente.168). Aunque las bases para este tipo de protección no están totalmente entendidas. alternata (176. 174). 164). manteniendo su integridad. Existe una indicación más inquietante de los efectos protectores de las melaninas en los microorganismos contra la radiación en los estudios realizados en los pacientes (obreros expuestos a la radiación) y en los suelos de los alrededores del reactor nuclear de Chernobyl (180. De forma similar. (178. les confiere resistencia a la luz ultravioleta y a los plaguicidas (165). y Oidiodendron sp. E.82).170). 179). schenckii fueron sometidas a diferentes niveles y tiempos de radiación. A mutantes de B. En relación con la protección que ejerce la melanina contra la luz ultravioleta. Aspergillus flavus. thuringiensis capaces de producir melanina. neoformans fueron menos susceptibles a los efectos de la luz ultravioleta cuando se compararon con las células no melánicas. los estudios realizados con V. las melaninas han sido usadas comercialmente en cremas de protección solar. dermatitidis (175). esto generó una pérdida de la respuesta inmune en las personas y una infección por hongos mutantes resistentes” (182. Protección contra la luz ultravioleta Las melaninas tipo DOPA absorben todo el espectro visible y el ultravioleta (162). lo cual indica que estos hongos patógenos están protegidos de la radiación ionizante (172). Los cuerpos micóticos melánicos son más prevalentes en los hongos aéreos y en los que viven en las rocas (169. por lo tanto. (120). por lo tanto. así como la producción de infección en humanos por cepas de microorganismos que generaron melanina (177. Sin embargo. hongos filamentosos como Alternaria alternata (the reactor strains) parecen estar genéticamente adaptados a altas dosis de radiación y una de las características de estas cepas es la producción de melanina (177). neoformans. las cepas pigmentadas son mucho más resistentes que aquéllas que no lo son (167. no sólo contra el calor sino también contra el frío. protegen contra la luz ultravioleta y la radiación gamma. 364 Asociación Colombiana de Infec tología . Las melaninas han mostrado proteger. manitol y melanina. Bacillus subtillis es una bacteria formadora de esporas que produce un pigmento café alrededor de la endospora (166).171). en las bacterias es poco lo que se ha estudiado. En M. la solar o la radiación gamma también se ha demostrado en Phaeococcomyces sp. es posible que las melaninas atrapen radicales del oxígeno que son liberados de sus membranas con el calentamiento o explicarse por la estrecha relación que existe entre la pared celular y la melanina (30). o sus enzimas e intermediarios para incrementar la producción de melanina. Relación: melanina Vs. Las conidias mutantes albinas de Monilinia fructicola fueron mucho más susceptibles a la luz ultravioleta que las conidias nativas (160). 177) y Cladosporium sp. Aspergillus fumigatus. contra los oxidantes mortales producidos por los macrófagos (30). Por tanto.M a rt h a E u g e n i a U r á n de cultivo.

147-148. Por tanto. neoformans (15. en comparación con las conidias de la cepa nativa (186). da Silva et al. 227-228 229-231 Anticuerpos Fagocitosis Se ha visto que las células melánicas son más resistentes a la fagocitosis en comparación con células no melánicas o mutantes para melanina. e incluso. 2 0 0 8 365 . 235-237 14. 190-205. gen que codifica para una enzima en la vía de la melanina DHN. 222-226 138. 12 . 18. Es claro que la fagocitosis por opsonización contribuye a la eliminación de muchas conidias inhaladas. schenckii (20). al igual que tener un importante papel en la virulencia de algunos microorganismos (14. 141. fumigatus. P. esta capacidad podría dilucidar cómo las melaninas pueden contribuir a la patogénesis de muchas enfermedades autoinmunes en humanos y alteraciones degenerativas. De forma similar. 230. Efecto de la melanina de los microorganismos sobre diversos componentes del sistema inmune del hospedero. las mutantes de A. eran de un color más claro Complemento que las nativas y exhibían un incremento significativo en su capacidad de unir complemento (C3). además. En humanos. lo cual afecta su interacción con las células del huésped (184. pedrosoi (148). 185). brasiliensis (25) y F. 152. dermatitidis por neutrófilos no fue afectada por la presencia o ausencia de melanina. brasiliensis fueron pobremente fagocitadas. Exophiala (Wangiella) dermatitidis (141). 19). Además de las especies reactivas del oxígeno.186). 210 14.152).2 . 148. la melanina de C. 98. 186. Ta b l a 2. Se sabe también que la melanina puede activar la cascada del complemento (14. las células fagocíticas pueden producir defensinas y otros péptidos antimicrobianos a los cuales las células melánicas de C. tanto por vía clásica como por vía alterna. 189 36. 25. el cual es un proceso facilitado por la deposición del complemento en la superficie de las conidias. la melanina incrementa ligeramente la carga negativa de las células. aun en presencia de complemento (25) (tabla 2). 211-213 214-221 (216) 12. Sin embargo. neoformans son menos susceptibles (188). 18-20. S. como es el caso de C. fumigatus para arp1. 227. Resistencia o disminución de la fagocitosis Resistencia Quelante o estabilizador de radicales libres Proliferación y diferenciación celular. dependiente del modelo y el tipo de melanina usado Genera respuesta de anticuerpos tanto de tipo IgG como IgM Protección mediada por anticuerpos Influyendo en la patogénesis de algunas enfermedades Referencias Nº 14. Sin embargo. 188 48. neoformans (19). como es el caso de A. se ha visto que un incremento de la expresión de melanina en el epitelio pigmentado de la retina disminuye la fagocitosis de los ROS (rod outer segment) V o l . 13. 187. 13). 232 15. las eumelaninas humanas tienen el potencial de activar complemento in vivo. 36. el mecanismo de acción en este caso parece ser la absorción de los péptidos microbicidas que les impide alcanzar su blanco de acción (36). Aunque la fagocitosis de E.Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades Las melaninas son moléculas inmunológicamente activas (12. 153. 187). Componente del sistema inmune Complemento Fagocitosis Péptidos antimicrobianos Radicales libres y productos del estrés oxidativo Celularidad Apoptosis Citoquinas Efecto Activación de la cascada del complemento. las celulas melánicas estuvieron significativamente más protegidas contra la muerte (141. (2006) encontraron que las levaduras melánicas de P. Esto se ha demostrado en C. neoformans puede activar la vía alterna del complemento e inducir una respuesta inflamatoria (14). formación de granuloma Inducción de apoptosis (independiente de caspasa 3) Efecto modulador.

dermatitidis (141. se sugiere que una disminución en el grado de polimerización o peso molecular del polímero de melanina puede causar una alteración en el estatus redox. a diferencia de las células no melánicas o las mutantes albinas (15. 202). La función como antioxidante de la melanina de C. Sobre la etiología del melanoma y la degeneración macular se han propuesto muchas hipótesis que implican las melaninas en el papel de redox alterado.6-dihidroxiindol-2 -carboxílico (DHICA). 196). estabilizan radicales libres en sistemas biológicos y atrapan electrones no apareados evitando su potencial dañino (191). en ranas (198). A. 17). En relación con las melaninas humanas. Por lo tanto. neoformans está involucrada en la reducción de Fe(III) a Fe(II). se ha indicado que el óxido nítrico (ON) inducido por la radiación ultravioleta estimula la melanogénesis en los queratinocitos. parece ser que el óxido nítrico juega un papel importante como mediador paracrino de la melanogénesis inducida por luz ultravioleta (207). schenckii (20). Estos resultados. Azobacter salinestris (110. la disminución de concentraciones subretinales de Ca+ y la reducción del consumo de oxígeno (189) (tabla 2). cepacia protege el microorganismo contra el anión superóxido (98). 193). neoformans demostraron ser más resistentes a los radicales del nitrógeno 366 Asociación Colombiana de Infec tología . La utilidad de esta unión se ha interpreto de varias formas. lo cual resulta en un fenotipo alterado. Otros experimentos han mostrado que la preincubación de macrófagos de ratón J774 con el ácido 5. En la enfermedad de Parkinson se propone que la capacidad de la neuromelanina de quelar metales puede llevar a la sobrecarga de ésta con hierro y otros metales en las neuronas. como A. Se considera que los mecanismos por los cuales la melanización puede disminuir la fagocitosis son la alteración del potencial Z de membrana. son quelantes con mucha afinidad por los radicales libres. temperatura a la cual la actividad de la superóxido dismutasa es reducida (197). causando citotoxicidad y necrosis (210) (tabla 2). se sabe que la melanina de C. precursor de la melanina. 203). radicales libre y estrés oxidativo Otro de los mecanismos es el de la protección que ejerce la melanina frente a agentes oxidantes. fumigatus (140. Estas observaciones también han estado presentes en trabajos realizados con otros hongos. la reducción de eventos de fotoisomerización. que antes no eran reconocidos para DHICA como un mensajero que media la interacción entre melanocitos y macrófagos. que lo lleva a un estado de pro-oxidación por la fuga de moléculas monoméricas fuera de las organelas. por lo tanto. Así. E. Azospirillum choococcum (110). en el cual el equilibrio antioxidante y pro-oxidante de la melanina está perdido. además de sus propiedades de transferencia de electrones (190). de manera similar. incrementando las cantidades de tirosinasa y de proteína 1 relacionada con la tirosinasa (tyrosinase-related protein 1) y aumentando la generación de formas dendríticas de las células. disparando una respuesta inflamatoria por la posible producción de radicales libres y agravando el proceso patogénico degenerativo en esta enfermedad (48. neoformans mostraron ser menos susceptibles a la muerte por hipoclorito y permanganato (199). dermatitidis y A. por lo cual los electrones exportados por la levadura a formar Fe(II) mantienen la capacidad de reducción del tampón redox extracelular (195. 208. las células melánicas de C. este efecto es suprimido con inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducible (NOS2). las melaninas tienen una fuerte afinidad por los metales. niger (201. estos datos soportan un modelo fisiológico de redox en las melaninas micóticas. como disminución de la concentración de metales libres en el caso de metales tóxicos o la creación de depósitos adyacentes en la célula en el caso de metales esenciales (194). También se ha descrito una relación recíproca entre la cantidad de melanina celular y la actividad de superóxido dismutasa. Por otro lado. podrían estar cumpliendo un papel importante en la respuesta inmune inflamatoria epidérmica (206).M a rt h a E u g e n i a U r á n (189). alternata (200). es así como la transferencia de electrones libres del superóxido son estabilizados por la melanina (192. disminuyendo su crecimiento. Células melánicas de C. neoformans puede ser particularmente importante a 37 ºC. Protección contra oxidantes. y del oxígeno. pues. de igual forma sucede con las células de E. Por resonancia paramagnética de electrones se encontró que las melaninas aumentan su señal cuando están en presencia de iones superóxido. S. resultó en un incremento de los niveles de óxido nítrico producido después de la estimulación con lipopolisacáridos. Las melaninas unen muchos metales de transición. 204) y Pycularia orizae (Magnaportha grisea) (205). la melanina de B. 209). 200).

Por lo tanto. fotosensibiliza queratinocitos a generar apoptosis independiente de la caspasa 3 y. tanto que. en comparación con controles caucásicos (214. en estudios de espectroscopía se ha mostrado que la melanina- V o l . puesto que funciona como una sustancia extraña que no puede ser lisada por las enzimas del huésped. requieren de ambos componentes. la formación granulomatosa se dio alrededor de la partículas de melanina de forma muy parecida a las reacciones inflamatorias a cuerpo extraño (14). En estudios in vitro con melanina sintética a concentraciones no tóxicas. el cual accede a la circulación. junto con otras citocinas derivadas de la epidermis. dopamina sintética es idéntica al pigmento natural de la substancia nigra (217-219). mostraron que la fagocitosis de neuromelanina no es específica de neuronas dopaminérgicas y se puede encontrar en otro tipo de cultivos neuronales promoviendo neurodegeneración en la enfermedad de Parkinson (220. los modelos in vitro que usan melanina-dopamina sintética y cultivos neuronales de rata o una línea celular (PC12) de feocromocitoma. la melanina y las células vivas (222). que protege contra la luz ultravioleta. Sin embargo. después de la estimulación con lipopolisacáridos o con luz ultravioleta. por ende. se sugiere que estos fenómenos. la gran mayoría de los datos encontrados sobre la modulación de las citocinas por la melanina están relacionados con su producción o su inhibición. al igual que su acumulación en el sistema nervioso. La feomelanina (presente en rubios o pelirrojos) contribuye tres veces más al daño celular por apoptosis que la eumelanina (presente en caucásicos). presentados tanto en el reclutamiento celular como en la producción de citocinas. blancos o pelirrojos a contraer cáncer de piel (216). Por otro lado. particularmente la feomelanina. melanina irradiada. de 1. donde el efecto sobre los fibroblastos es más uniforme que sobre los queratinocitos. produce una respuesta cutánea inflamatoria con participación de cito- Hasta el momento los efectos que causa la melanina sobre la muerte celular sólo se han estudiado en modelos de enfermedad en humanos. se suprime la producción de citocinas IL-1β. Por consiguiente. éstas son capaces de sintetizar y liberar FNT-α. en estudios in vitro con líneas celulares humanas de queratinocitos. por la interferencia en los eventos postranscripcionales de éstas (13).5 veces en los rubios y de 3 a 6 veces mayor en los pelirrojos). 215). y FNT-α por monocitos humanos de sangre periférica. Las funciones de la neuromelanina en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson hasta ahora se desconocen. Sin embargo. bazo y pulmón. 221) (tabla 2). En relación con las melaninas micóticas. la apoptosis inducida por la melanina puede contribuir al incremento de la sensibilidad de individuos albinos. en un modelo de infección pulmonar en ratones que fueron inoculados tanto con células vivas completas no melánicas y melánicas de C. y que la melanina de la piel. De hecho. El proceso de fotosensibilización puede contribuir a las manifestaciones clínicas del cáncer de piel en humanos. Citocinas Apoptosis El efecto de la melanina de los microorganismos sobre la modulación de las citocinas ha sido estudiada. De igual manera. Estas observaciones sugieren que la melanina puede generar una vigorosa reacción inflamatoria.2 . muchas de las enfermedades micóticas están notoriamente asociadas con latencia y formación de granulomas y para muchos de estos agentes ya se ha descrito la presencia de melanina (36) (tabla 2). IL-6. neoformans e inyectadas en la cavidad peritoneal de ratones resultaron en la formación de granulomas en hígado. células deficientes de melanina (mutantes) fallaron en la producción de FNT-α por los macrófagos de ratón (153).Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades Celularidad Sin importar el origen de la melanina. la melanina sepia tuvo un efecto significativo sobre el estímulo en la proliferación de queratinocitos. en los cuales. neoformans. neoformans. otros estudios in vitro han demostrado que las citocinas proinflamatorias disminuyen la melanización por efecto sobre la tirosina. principalmente en los modelos de C. 12 . el el cual los individuos pelirrojos o rubios son más susceptibles a las quemaduras por exposición a la luz solar y tienen un mayor riesgo de contraer cáncer de piel (aproximadamente. 2 0 0 8 367 . este grupo presentó una mínima producción de citocinas y de inflamación en comparación con los animales infectados con las células vivas. se ha observado que las partículas de melanina aisladas de C. y. en modelos in vitro con células humanas. pueden mediar reacciones de inflamación local y sistémica por el huésped contra eventos perjudiciales causados por agentes microbianos o por radiación ultravioleta (223). mientras que la melanina sintética inhibió la proliferación de queratinocitos y fibroblastos humanos (211-213). ésta tiene efecto sobre la proliferación y diferenciación de queratinocitos y fibroblastos humanos in vitro. como con la melanina purificada.

en la cual la respuesta de anticuerpos puede ser deletérea (229-231) (tabla 2). marneffei también presentaron altos niveles de anticuerpos IgG anti-melanina en su suero (150). debido a que este compuesto posee una estructura y posibles factores determinantes antigénicos bastante 368 Asociación Colombiana de Infec tología . Sin embargo. esto demuestra propiedades citoprotectoras y antioxidantes. de modo indirecto y preliminar. la melanina en este modelo. el hipotiroidismo. entre muchas otras (233. como se describió anteriormente. tal es el caso para la esporotricosis. puesto que el vitiligo puede asociarse a muchas enfermedades sistémicas. En la actualidad. tanto en suero como en el lavado broncoalveolar (236). se presentaron títulos de anticuerpos IgG contra la melanina de este hongo (148). la melanina puede llevar a una supresión del desarrollo de la enfermedad inducida por adjuvante en un modelo de inmunidad mediada por células (12. 13). muchos han sido los blancos encontrados como autoantígenos. como ha sido posible detectar niveles de anticuerpos antimelanina en modelos experimentales de enfermedades producidas por hongos (147.M a rt h a E u g e n i a U r á n cinas. La administración de melanina de uva mostró un potente efecto inhibitorio en el modelo de la enfermedad inducida por adjuvante en ratas. 235). se han podido detectar anticuerpos anti-melanina en sueros de pacientes enfermos de algunas de estas micosis. pero su asociación con la melanina es similar a lo que ocurre en enfermedades autoinmunes como el vitiligo. sintetizada por una tirosinasa. 228). Por otro lado. En conclusión. Anticuerpos La melanina actúa como un elemento inmune activo en la medida en que genera una respuesta efectiva de anticuerpos. además. cuyos títulos de anticuerpos anti-melanina presentes en el suero fueron de tipo IgG (237) (tabla 2). parámetros que fueron normalizados por la melanina. en los cuales se detectaron niveles altos de anticuerpos IgG anti-melanina. mientras que la luz ultravioleta genera melanización. suprimiendo significativamente la inflamación primaria y casi la totalidad de las lesiones artríticas secundarias. está provista de propiedades inmunomoduladoras. 236. los sueros de pacientes con esta entidad presentaron títulos de anticuerpos IgM anti-melanina (138). brasiliensis. Se presentaron resultados similares en casos de paracoccidioidomicosis. por ende. y que estas partículas son antigénicas por su capacidad de generar anticuerpos in vivo. la inyección de melanina purificada de C. neoformans se detectaron anticuerpos tipo IgM antimelanina en el suero (227. 227. incluyendo el FNT-α. la melanina de las uvas parece ser un producto natural interesante en la inmunomodulación y la respuesta inflamatoria. El efecto sobre las células T se muestra por la reducción de la respuesta mitogénica en el bazo y redujo los niveles séricos de IL-2 en ratas tratadas con melanina. sino que también in vivo protegió contra la peoxidación hepática que ocurre en la enfermedad inducida por adjuvante. 237). Estos datos sugieren una doble vía de retroalimentación. Las citocinas proinflamatorias en suero (IL-1β. IL-6 y FNT-α) fueron elevadas en ratas con enfermedad inducida por adjuvante. la anemia. ésta a su vez induce la producción de citocinas proinflamatorias que deben estar regulando las células de esta zona de la piel (224-226) (tabla 2). Anticuerpos monoclonales anti-melanina El uso de anticuerpos monoclonales es un mecanismo por el cual puede reconocerse. se ha encontrado que la melanina de la uva. en contraste. para la infección con C. ratones infectados con P. 232). principalmente en la disminución de las citocinas de tipo proinflamatorias. en casos de cromoblastomicosis y de infección por Fonsecaea pedrosoi. no solo inhibió fuertemente la peroxidación de lípidos de membranas del microsoma del hígado de ratas in vitro. el hipertiroidismo. 234). los anticuerpos generados contra la melanina durante la infección pueden ser protectores (14. entre ellas la diabetes. El vitiligo es un desorden común de despigmentación de la piel. resultante de la destrucción de los melanocitos y casi siempre se asocia con la presencia de autoanticuerpos circulantes caracterizados como IgG. de igual manera. neoformans en ratones resultó en una activa respuesta de anticuerpos (227). la reducción de los niveles séricos de IL-2 no se afectó. se reconoce que muchos de los hongos capaces de producir enfermedad en humanos tienen la capacidad de sintetizar melanina in vivo o in vitro. la enfermedad de Addison y la artritis reumatoide. así mismo. De manera similar. el cual parece tener múltiples blancos celulares dentro del sistema inmune (12. Estos hallazgos son similares a los presentes en los ratones infectados con conidias de P. 13) (tabla 2). la subpoblación Th1 (CD4+ o CD8+) de linfocitos es la principal responsable de este efecto inhibitorio y. la existencia de melanina en una determinada muestra. En el modelo experimental con ratones. que activan el complemento por la vía clásica y que se unen a los melanocitos (230.

En general. pueden proteger por un mecanismo de inmunidad mediada por anticuerpos o. C. Posteriormente. neoformans. Microorganismo Sporothrix schenckii Aspergillus fumigatus Cryptococcus neoformans Paracoccidioides brasiliensis Isotipo de AcM Ig M Ig M Ig M Ig G e Ig M Referencias Nº 138 140 22 237-238 V o l . neoformans. este anticuerpo monoclonal ha servido para el estudio inicial de presencia de melanina en muchos otros hongos que hasta hoy se han estudiado (37-39. fumigatus (140). P. Sin embargo. 2 0 0 8 369 . A. considerando la teoría de la inmunidad mediada por anticuerpos. 238). todos estos anticuerpos monoclonales. tienen la capacidad de reconocer múltiples fuentes de melanina. los diferentes trabajos revisados sugieren la presencia de anticuerpos anti-melanina que pueden ser tanto de tipo IgG como IgM. Así mismo. fumigatus. S. lo cual siguiere que este anticuerpo estaría mediando un mecanismo de protección en este modelo. los anticuerpos monoclonales se han usado en el diagnóstico clínico o en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades. 12 . neoformans (239). schenckii (138) y A. En la actualidad se ha retornado a su estudio para el tratamiento de enfermedades infecciosas. se generaron otros anticuerpos monoclonales como han sido los producidos contra la melanina de S. Sin embargo hasta el momento. En C. schenckii. y melaninas de levaduras de C. de forma contraria. el único de los anticuerpos monoclonales estudiado para la detección indirecta de melanina en otros hongos y su capacidad inmunomoduladora de la infección in vivo o in vitro. albicans y P. En el caso de P. neoformans (235). reportados por nuestro grupo. 142). brasiliensis (237. Finalmente. tanto los isotipo IgM como los IgG. como es el caso del vitiligo (tabla 2). es la primera vez que se reporta la generación de anticuerpos monoclonales del isotipo IgG1 contra la melanina (238) (tabla 3).Melanina: implicaciones en la pat o g é n e s i s de algunas enfermedades conservados. melaninas de conidias de A. en algunos casos.2 . son muy pocos los anticuerpos monoclonales que se han reportado contra la melanina de estos hongos. en el cual se encontró que el tratamiento con este anticuerpo monoclonal prolongaba la supervivencia de los animales y disminuía la carga micótica. a saber: melaninas comerciales (Sigma) sintética. como en el modelo de C. estos mismos anticuerpos anti-melanina pueden influenciar la patogénesis de otras enfermedades en su mayoría de tipo autoinmune. Ta Anticuerpos monoclonales (AcMs) anti-melanina b l a 3. marneffei. puesto que todos los anteriores anticuerpos monoclonales contra melanina de otros hongos han sido del isotipo IgM. niger y P. ha sido el anticuerpo monoclonal 6D2 generado contra la melanina de C. Sepia officinalis. brasiliensis. brasiliensis.

fluconazol e itraconazol (242) (tabla 4). esta última es el antimicótico menos efectivo sobre las células melánicas (25) (tabla 4). inducida por diferentes tipos de hongos productores de melanina. 243). fluocitosina. en general. miconazol. Microorganismo Antifúngico Referencias Blastomyces dermatitidis Anfotericina B 16 Cryptococcus neoformans Anfotericina B Fluconazol Caspofungina 24. se ha estudiado cuál es el papel de la melanina en este aspecto para muchos hongos. como es el caso de C. neoformans. se ha observado para H. capsulatum (24). Resistencia a los antimicóticos. El hecho de que. Se sabe que Scedosporium prolificans es uniformemente resistente a todos los antimicóticos de uso más común. en general. Ta b l a 4. brasiliensis se encontró que. itraconazol. los hongos dematiáceos presenten mayor resistencia a los antimicóticos disponibles condiciona que se haya suscitado un especial interés entre los otros hongos que sintetizan melaninas (240. el cual parece tener menor sensibilidad a la anfotericina B y a la caspofungina (24. ketoconazol. En la actualidad. las células melánicas presentaban menor susceptibilidad que las células nativas (no melánicas) a antimicóticos como ketoconazol. En P. fluconazol.M a rt h a E u g e n i a U r á n Resistencia a los antimicrobianos Por último. 241). de igual manera. como anfotericina B. se ha visto que la presencia de melanina en muchos microorganismos genera mayor resistencia a los compuestos antimicrobianos y principalmente a los antimicóticos. sulfametazol y anfotericina B. 243 Histoplasma capsulatum Anfotericina B Fluconazol Caspofungina Anfotericina B Fluconazol Ketoconazol Itraconazol Sulfametazol Anfotericina B Fluconazol Ketoconazol Itraconazol Miconazol Fluocitosina 24 Paracoccidioides brasiliensis 25 Scedosporium prolificans 242 370 Asociación Colombiana de Infec tología .

Srivastava M. Grill LK. Salkinojasalonen M. Nellaiappan K. Appl Environ Microbiol.2 . casi todas ellos de gran tamaño. Senchuk V. 12. 2 0 0 8 371 . son la características hacen de la melanina uno de los componentes más interesante para su estudio. 1995. Quintero EJ. Inhibitory effects on paw edema and adjuvant induced disease. Properties of phenol oxidase in Fasciola gigantica. Casadevall A.199:25-36. programa de Microbiología de la Universidad Pontificia Bolivariana de la estudiante Martha E. Susceptibility of melanized and nonmelanized Cryptococcus neoformans to nitrogen. Clin Diagn Lab Immunol. La Dra.48(7):764-71.20:307-14. 2002. Bernstein IA. Factors affecting phaeomelanin production by a melanin-producing (mel) mutant of Vibrio cholerae. Kourounakis A. Valkonen J. 1997. Cryptococcus neoformans melanin and virulence: mechanism of action. Garger SJ. Curr Top Med Mycol. 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