MECANISMOS DE RESISTENCIA

MSP LILIA ESPERANZA FRAGOSO MORALES

Es posible terminar con las enfermedades infecciosas?

La era antibitica moderna se inici hace ms de 60 aos con el descubrimiento de la penicilina y otras sustancias similares, capaces de eliminar las bacterias. Tras los primeros y extraordinarios resultados, la humanidad concibi la idea de eliminar las enfermedades infecciosas Sin embargo, hoy en da, dicha meta sigue siendo una aspiracin difcil de alcanzar e incluso poco probable a la luz de las sorprendentes estrategias desarrolladas por las bacterias para sobrevivir y hacerse resistentes a la accin de un gran nmero de compuestos antibacterianos.

Es posible terminar con las enfermedades infecciosas?

Mayor rapidez la aparicin de cepas poco o nada sensibles, incluso a los compuestos de ltima generacin, como vancomicina. Los primeros reportes de resistencia fueron publicados, casi simultneamente en 1940, por varios grupos de investigadores independientes. Para 1947, un alto porcentaje de las cepas de estafilococos aisladas en los hospitales de Estados Unidos y varios pases europeos eran insensibles a penicilina G. La respuesta de la comunidad cientfica al surgimiento de grmenes resistentes, fue la acelerada produccin y utilizacin de nuevos frmacos.

Bases genticas de la resistencia bacteriana

Segn la teora de la seleccin natural, la variabilidad gentica de los organismos vivientes es esencial para su evolucin y en el caso de las bacterias, este fenmeno es el resultado de tres mecanismos

las mutaciones puntuales los cambios estructurales en el material gentico la adquisicin de fragmentos de ADN procedentes de otras bacterias.

Inhibidores de la sntesis de la pared

Penicilinas Cefalosporinas Monobactamas Carbapenemes Peptdicos Otros

Alteracin de la permeabilidad de la membrana celular

Polimixinas Imidazoles Polienos

Inhibidores de la sntesis de Ac. nucleicos

Quinolonas Ansamicinas Sulfonamidas Diaminopirimidinas Otros

Inhibidores de la sntesis de protenas

Tetraciclinas Aminoglucsidos Anfenicoles Lincosamidas Macrlidos

Mecanismos de resistencia
Inhibicin enzimtica Alteracin del blanco ribosomal Modificacin de la permeabilidad de la pared Extraccin del antibitico Alteracin de los sistemas de transporte Modificacin de los precursores de la pared Mutacin de las enzimas Cambio de la estructura de las protenas blanco

Mecanismo de accin de los lactamicos

Son bactericidas

Interfieren en la sntesis de la pared celular Se unen a receptores enzimticos que llevan a cabo la transpeptidacin de los polmeros de murena Remocin de un inhibidor de enzimas autolticas de la pared bacteriana. Las autolisinas son enzimas finamente reguladas que en condiciones normales de crecimiento participan en el renovacin de la pared celular

Mecanismo de ingreso

Penetran con facilidad la envoltura de las bacterias Gram positivas En Gram negativos, slo pueden ingresar a travs de las porinas ubicadas en la bicapa lipdica externa

Mecanismo de resistencia

Modificacin de las protenas fijadoras de penicilina. Puede ocurrir por mutacin de los genes que codifican para estos pptidos o por la adquisicin de genes extraos que codifican para nuevas protenas fijadoras de penicilina, con menor afinidad por los antibiticos -lactmicos.

Este mecanismo de resistencia es importante en cocos gram positivos como Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae y se ha documentado en bacterias Gram negativas como las distintas especies de Neisseria y Haemophilus influenzae. En fecha reciente se encontraron varias cepas de Proteus resistentes a imipenem, como resultado de la modificacin estructural de las protenas fijadoras de penicilina

Mecanismo de resistencia

Impermeabilidad de la pared. Este mecanismo ha sido descrito con mayor frecuencia en grmenes Gram negativos.

Por modificacin de las porinas de la cpsula externa (como resultado de mutaciones cromosmicas)
Grmenes como E. coli, Pseudomonas aeruginosa y Serratia marcescens presentan alteraciones de las porinas, que impiden el ingreso de -lactmicos, imipenem y quinolonas. Cuando la mutacin ocurre para una porina compartida por varios medicamentos, la resistencia suele ser mltiple. En otras ocasiones, la porina es especfica para determinado agente y por lo tanto, la resistencia tambin, como el caso de la resistencia de Pseudomonas aeruginosa a los compuestos de tipo carbapenem

Mecanismo de resistencia

Produccin de -lactamasas. Estas enzimas son codificadas por genes de los cromosomas o por plsmidos

Pueden ser constitutivas o inducibles Las -lactamasas rompen el anillo lactmico de penicilinas, cefalosporinas y otros agentes relacionados, generando compuestos inactivos, como cido penicilico. Se han identificado cerca de 20 tipos diferentes de -lactamasas

CLASIFICACIN ESTRUCTURAL Y FUNCIONALDE LAS LACTAMASAS

GRUPO

CARACTERSTICA Cefalosporinasas resisten a IBL* Penicilinasas y otras enzimas sensibles a IBL Metalo -lactamasas

MICROORGANISMOS
E.coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp, Serratia spp y Citrobacter freundii

1 2 3

K. pneumoniae, E. coli y Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Pseudomonas maltophilia y ciertas especies de Aeromonas, Flavobacterium y Serratia
cepas de Pseudomonas

Penicilinasas resisten a IBL

cepacia

* Inhibidores de -lactamasas

Mecanismo de resistencia

Para aminoglucsidos existen tres mecanismos

La disminucin del paso del compuesto a travs de la membrana interior Hidrlisis enzimtica Modificacin del blanco ribosomal

Mecanismo de resistencia

Extraccin activa de tetraciclinas, quinolonas y macrlidos

A travs de los canales inicos de la membrana, en virtud de un mecanismo de transporte activo dependiente de ATP. Entre los grmenes que utilizan este sistema para protegerse, estn E. coli, Staphylococcus epidermidis y enterobacterias

Mecanismo de resistencia

La Vancomicina y glicopptidos actan bloquando los precursores de la pared bacteriana La resistencia es por mutacin de las protenas precursoras. Al modificar la estructura terciaria de las pptidos precursores, el antibitico no puede unirse a ellos y pierde su eficacia.

La resistencia bacteriana es un problema presente, desde los primeros aos de la era antibitica.

Uno de los factores que ms preocupacin genera, es que cada vez es menor el intervalo entre la introduccin de un nuevo antibitico y la aparicin de cepas resistentes.
La presin selectiva ejercida sobre el ecosistema de las bacterias y la utilizacin abusiva e incontrolada de los antibiticos, permite la seleccin de grmenes con mecanismos de resistencia ms refinados y complejos, de manera que la aparicin de "superbacterias", es una posibilidad cada vez ms cercana y no es descabellado augurar un futuro sombro, en que los antibacterianos perdern una gran parte de su utilidad actual.

Por su atencin gracias!