P. 1
Adenoma_Hipofisario_Funcionante.pdf

Adenoma_Hipofisario_Funcionante.pdf

|Views: 109|Likes:

More info:

Published by: Maria Alvarez Martin on Jul 01, 2013
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

02/15/2014

pdf

text

original

ACTUALIZACIÓN

Adenomas hipofisarios funcionantes
E. Fernández-Rodríguez, I. Bernabeu y F.F. Casanueva
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela. A Coruña. España.

Palabras Clave:
- Acromegalia - Enfermedad de Cushing - Prolactinomas

Resumen
Los adenomas hipofisarios funcionantes o secretores, en conjunto, son más frecuentes que los no funcionantes, y se caracterizan por la secreción de alguno de los subtipos hormonales de la hipófisis anterior. Clínicamente cursan con síntomas secundarios al exceso de la hormona secretada, síntomas locales debido al efecto masa del tumor y/o hipopituitarismo asociado. Los tumores funcionantes más frecuentes son los que causan exceso en la secreción de GH, ACTH y prolactina.

Keywords:
- Acromegaly - Cushing disease - Prolactinomas

Abstract
Functioning pituitary adenomas
Functioning pituitary tumours, characterized by the secretion in excess of one of the pituitary hormones, are more frequent than non-functioning pituitary tumours. Clinical features will depend on the hormone secreted in excess and could associate symptoms derived from the tumour (mass effect and/or hypopituitarism). The more frequent functioning pituitary tumours are those secreting GH, ACTH and prolactin.

Introducción
Los adenomas hipofisarios funcionantes o secretores, en conjunto, son más frecuentes que los no funcionantes, y se caracterizan por la secreción de alguno de los subtipos hormonales de la hipófisis anterior. Pueden secretar exceso de hormona de crecimiento (GH) (acromegalia), de hormona corticotropa (ACTH) (enfermedad de Cushing), de prolactina (prolactinomas) y menos frecuentemente de hormona tirotropa (TSH) (TSHomas o tirotropinomas) y de hormona foliculoestimulante/hormona luteinizante (FSH/LH) (gonadotropinomas).

rara, con una incidencia anual de 3-4 casos por millón y una prevalencia de 40-70 casos por millón. Suelen aparecer entre la tercera y quinta décadas de la vida1 y sin predilección por ningún sexo.

Etiopatogenia
La secreción de GH hipofisaria está regulada por dos hormonas hipotalámicas: la hormona liberadora de GH (GHRH) (efecto estimulatorio) y la somatostatina (inhibitorio). La grelina, producida a nivel gástrico, también estimula la secreción de GH hipofisaria. La GH a su vez estimula la secreción de IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1) a nivel hepático, y que es la hormona responsable de la mayoría de los efectos de la GH sobre el crecimiento. La mayoría de los casos de acromegalia son secundarios a un adenoma hipofisario benigno monoclonal secretor de

Adenomas hipofisarios productores de hormona del crecimiento: acromegalia
La acromegalia es la enfermedad causada por una secreción crónica, excesiva y persistente de GH. Es una enfermedad
764    Medicine. 2012;11(13):764-72

ADENOMAS HIPOFISARIOS FUNCIONANTES

GH (95%), que deriva de las células somatotropas de la hipófisis. Desde el punto de vista histológico, pueden clasificarse en adenomas densamente granulados, que crecen lentamente y suelen presentarse en pacientes mayores de 50 años, y adenomas escasamente granulados, que crecen más rápido y son más frecuentes en pacientes más jóvenes. Alrededor del 50% de los casos cursan con hiperprolactinemia, la mitad por compresión de tallo y la otra por cosecreción de prolactina. En estos últimos, se incluyen los adenomas dimorfos con células de GH y prolactina (adenoma de células mixtas), los adenomas monomorfos mamosomatotropos y los adenomas de células acidófilas más primitivas (producen más prolactina que GH y son invasivos). La immunorreactividad mixta multicelular o unicelular es frecuente, especialmente para la subunidad alfa de las hormonas glucoproteicas. Sin embargo, la cosecreción de otros subtipos hormonales con repercusión clínica es muy rara. Los adenomas hipofisarios secretores de GH suelen ser macroadenomas (mayores de 1 cm) y el volumen tumoral se correlaciona con el grado de secreción. Suelen ser adenomas bien definidos e intraselares, que suelen localizarse en las porciones laterales de la hipófisis. Menos frecuentemente, la acromegalia es producida por un tumor hipotalámico productor de GHRH, por una secreción ectópica de GH o GHRH o por un carcinoma hipofisario productor de GH que es extremadamente raro y que se manifiestan normalmente por la presencia de metástasis. La acromegalia también puede presentarse asociada a síndromes genéticos como la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1), los síndromes de Carney y McCuneAlbright o la acromegalia familiar, relacionada con mutaciones en línea germinal del gen AIP.

nea obstructiva del sueño. Las artralgias, deformaciones articulares o la compresión del nervio mediano afectan al 70% de los pacientes. También es frecuente detectar visceromegalias como esplenomegalia, bocio multinodular normofuncionante y macroglosia. Los pacientes con acromegalia presentan un aumento en la morbimortalidad respecto a la población general. Se ha descrito una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular (hipertensión arterial [HTA], diabetes e hiperlipi­ demia) y con la evolución de la enfermedad, prácticamente todos los pacientes desarrollan cardiopatía acromegálica, caracterizada por hipertrofia del ventrículo izquierdo y disfunción diastólica, que originará con frecuencia insuficiencia cardiaca. La acromegalia se asocia también con una mayor incidencia de pólipos nasales, aneurismas intracraneales y un riesgo de 3 a 10 veces mayor de cáncer de colon (debe vigilarse en todos los pacientes mayores de 50 años, con historia familiar de cáncer de colon y con 3 o más pólipos cutáneos). Cuando aparece hipercalcemia con cálculos renales, debe sospecharse un hiperparatiroidismo primario en el contexto de un MEN 1. Otras manifestaciones que pueden aparecer en los pacientes con un tumor hipofisario son los síntomas por efecto masa del tumor como la cefalea (60%) y los defectos visuales (10%), y con menos frecuencia la afectación de pares craneales, del lóbulo temporal o el síndrome hipotalámico o por hipopituitarismo asociado.

Diagnóstico
Tras la sospecha clínica, el primer paso es demostrar bioquímicamente el exceso en la secreción de GH. Para ello, disponemos de determinaciones basales y pruebas de estimulación o dinámicas. Pruebas basales Determinación de IGF-1 (según edad y sexo). Es el mejor método de despistaje de acromegalia, aunque se eleva de forma fisiológica en determinadas situaciones como la pubertad y el embarazo. Constituye un excelente parámetro de actividad, ya que se normaliza en los pacientes tratados en que remite la enfermedad. Determinación basal de la hormona del crecimiento. De forma aislada, tiene poca utilidad en el diagnóstico, ya que la GH es una hormona de estrés y su secreción es pulsátil, pudiendo estar elevada en sujetos sanos. Una concentración basal de GH inferior a 0,4 ng/ml, junto con una IGF-1 normal para la edad y el sexo excluye una acromegalia. Por el contrario, concentraciones de GH superiores a 0,4 ng/ml obligan a realizar la prueba de supresión con glucosa. Presenta utilidad en el seguimiento. Perfil de la secreción de la hormona del crecimiento a lo largo de 24 horas. Se ha utilizado en el diagnóstico de la acromegalia, ya que en estos pacientes existe mayor pulsatilidad con picos de mayor amplitud y con ausencia de períoMedicine. 2012;11(13):764-72    765

Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas asociadas a la acromegalia suelen aparecer de forma insidiosa a lo largo de varios años, lo que en la mayoría de los casos lleva a un retraso en el diagnóstico. El exceso de GH afecta en mayor o menor medida a todos los órganos del cuerpo y se acompaña de cambios somáticos debido al crecimiento de huesos y partes blandas. Las principales manifestaciones clínicas de los pacientes con acromegalia son el síndrome dismórfico o cambios en la fisionomía2 tales como el prognatismo, engrosamiento de la piel por depósito en la dermis de mucopolisacáridos, aumento de tamaño de los arcos supraciliares por crecimiento de los senos frontales, maloclusión dentaria y diastemia por aumento mandibular, produciendo una facies muy característica llamada facies acromegálica. Los pacientes presentan también crecimiento de partes acras: aumento del tamaño de manos y pies y del perímetro craneal. En los niños, si la enfermedad aparece antes del cierre de las epífisis, producirá un crecimiento notable en estatura, cuadro que se denomina gigantismo3. Además de los cambios en el aspecto físico, la acromegalia ocasiona una variedad de síntomas como la cefalea, hiperhidrosis sobre todo por las noches, amenorrea, hirsutismo, hipertrofia laríngea que origina voz cavernosa e incluso ap-

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

dos con niveles indetectables, existentes en sujetos sanos, con lo que la secreción media de GH es mayor en los pacientes con acromegalia (una secreción integrada en 24 horas media superior a 2,5 ng/ml es indicativa de acromegalia). Hoy en día carece de utilidad práctica. Determinación de hormona liberadora de hormona del crecimiento. Es útil ante la sospecha de un tumor ectópico productor de GHRH (normal menos de 75 pg/ml). Pruebas dinámicas Los test de estimulación son necesarios para la adecuada valoración de la GH, debido a su condición de hormona de estrés y a su liberación pulsátil. Disponemos de los siguientes: Test de sobrecarga oral de glucosa (75 g de glucosa por vía oral). Es la prueba clásica. Niveles de GH mayores de 1 ng/ml (IRMA) confirman el diagnóstico. Los últimos consensos postulan como criterio de supresión una cifra inferior a 0,3 ng/ml, con la utilización de métodos ultrasensibles4,5. Dentro de la evaluación hormonal es necesario medir los niveles de prolactina, ACTH y cortisol, TSH y T4 libre, FSH/LH y estradiol o testosterona para ver si existe hipopituitarismo asociado. Pruebas de imagen Tras confirmar el exceso de secreción de GH, el segundo paso en el diagnóstico es la realización de técnicas de imagen para la localización del tumor. Resonancia magnética hipofisaria. Es la técnica de elección para la valoración del área hipotálamo-hipofisaria. Permite identificar adenomas de pocos milímetros y conocer de forma precisa la relación del adenoma con estructuras vecinas. Ante la sospecha de un tumor ectópico, debe valorarse la realización de una tomografía computadorizada (TC) tóraco-abdominal, una endoscopia digestiva, una gammagrafía para receptores de la somatostatina y/o una tomografía por emisión de positrones. Otras pruebas complementarias Son necesarias para evaluar el estudio de complicaciones y/o patología asociada (es preciso valorar su indicación en cada paciente) son: ecocardiograma y/o electrocardiograma (para descartar hipertrofia miocárdica), colonoscopia (pólipos colónicos), oximetría (si existe apnea del sueño), bioquímica con calcemia, fosfatemia, fosfatasa alcalina y calciuria por la posible asociación a hiperparatiroidismo en el contexto de un NEM1 y exploración oftalmológica para descartar afectación de la vía óptica por el tumor.

1, además de revertir, en la medida de lo posible, las alteraciones físicas y metabólicas resultantes. Todo ello, tratando de preservar el resto de la función hipofisaria. Las opciones terapéuticas de las que disponemos se exponen a continuación.

Tratamiento quirúrgico
Es el tratamiento de elección (fig. 1). La tasa de curación es del 50% en los macroadenomas y del 80% en los microadenomas, dependiendo de la experiencia del cirujano, el tamaño tumoral y los niveles de GH preoperatorios. La vía de acceso más empleada es la transesfenoidal (acceso endonasal, sublingual o endoscópica binasal). Las complicaciones más frecuentes son la diabetes insípida (transitoria en el 95% de los casos) y el hipopituitarismo. Las fístulas de LCR, las infecciones o afectación de pares craneales son menos frecuentes. La vía transfrontal está reservada para tumores de gran tamaño no abordables por vía transesfenoidal y asocia con más frecuencia complicaciones, especialmente lesión de la vía óptica y diabetes insípida permanente. La evaluación bioquímica y clínica se recomienda realizarla a los 2-3 meses y la resonancia magnética (RM) hipofisaria a los 3-6 meses de la intervención quirúrgica. Tratamiento médico Está indicado ante el fracaso de la cirugía o contraindicación de la misma. Pueden estar indicados como tratamiento prequirúrgico para mejorar las comorbilidades del paciente previo a la intervención quirúrgica. Disponemos de: Análogos de la somatostatina (octreótide, lanreótido, pasireótide). Pueden estar indicados como tratamiento prequirúrgico para mejorar las comorbilidades del paciente con anterioridad a la intervención quirúrgica. En algunos casos puede utilizarse como tratamiento primario en aquellos pacientes con muy baja posibilidad de curación quirúrgica, en los que no sea necesaria una cirugía descompresiva. Más del 90% de los adenomas somatotropos expresan SST2 y SST5. Octreótido y lanreótido actúan de forma selectiva sobre SST2 y SST5, ejerciendo una acción antiproliferativa y antisecretora. Los preparados de acción prolongada son los más utilizados: octreotide LAR en una dosis de 10-30 mg por vía intramuscular profunda cada 4 semanas y lanreótide autogel: 60-120 mg vía subcutánea profunda, cada 4 semanas. Disminuyen la secreción de GH logrando el control en la mitad de los pacientes6-8. Su eficacia persiste durante años, existen estudios que demuestran que en pacientes seguidos durante 9 años, el 80% presentaron niveles de IGF-1 normales. La disminución del tamaño tumoral se da en un 50% de los pacientes tratados7,9. La resección parcial (subtotal) mejora la respuesta a estos fármacos. Más del 80% de los pacientes tratados presentan mejoría de los síntomas como la cefalea o el aumento de partes blandas. Los análogos de somatostatina están de forma general indicados como segunda línea tras una cirugía no curativa (fig. 1). El tratamiento médico primario es una opción, siendo su indicación fundamental los pacientes en los que la cirugía está contraindicada, existe co-

Tratamiento
Los objetivos del tratamiento son extirpar el tumor y así mejorar la sintomatología compresiva resultante del mismo, y normalizar la secreción de GH y los niveles séricos de IGF766    Medicine. 2012;11(13):764-72

ADENOMAS HIPOFISARIOS FUNCIONANTES

morbilidad marcada y en los que se sospecha que la resección tumoral no será completa10. Como terapia primaria, normaliza la secreción de GH e IGF-1 y reduce el tamaño tumoral en un 40 y 50% de los pacientes, respectivamente9. El pasireótide es un nuevo análogo de la somatostatina, con afinidad por múltiples receptores1-3,5 en el que la afinidad por el receptor 5 es mayor que los análogos previos, aún no comercializado. Estudios clínicos han demostrado reducir la secreción de GH e IGF-1, así como el volumen tumoral11. Los efectos secundarios principales de los análogos de somatostatina a nivel gastrointestinal son: biliares (colelitiasis, barro biliar o dilatación de la vía biliar), dolor abdominal, flatulencia, hipotiroidismo y reacciones locales a la inyección.

Sospecha de acromegalia IGF‐I

Normal para edad y sexo: no acromegalia

Elevada: SOG para GH

Supresión correcta: no acromegalia

Supresión incorrecta RNM hipo saria

Hipó sis normal: TAC, Endoscopia, PET, octreoscan: búsqueda de tumor ectópico

Tumor hipo sario: tratar

Fig. 1. Algoritmo de tratamiento en la acromegalia. GH: hormona del crecimiento; IGF-1: factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1; PET: tomografía por emisión de positrones; RNM: resonancia nuclear magnética; SOG: sobrecarga oral de glucosa; TAC: tomografía axial computadorizada

Agonistas dopaminérgicos. La dopamina inhibe la secreción de GH en pacientes con acromegalia (en sujetos sanos la estimula). La bromocriptina reduce la concentración de GH, aunque logra el control de IGF-1 en aproximadamente un 10% de los pacientes, mayor cuando es cosecretor de prolactina. La cabergolina es más eficaz, logrando una reducción en las cifras de GH e IGF-I en aproximadamente un tercio de los pacientes12. Son útiles asociados a análogos de somatostatina o a pegvisomant13,14, y como tratamiento primario podría tener utilidad en casos con IGF-1 poco elevada e hiperprolactinemia concomi­ tante. Antagonistas de la hormona del crecimiento: pegvisomant. Es un análogo de la GH que tras su administración subcutánea bloquea el receptor de la GH, normalizando la IGF-1 en un 90% de los pacientes15. El pegvisomant interfiere con los métodos habituales de determinación de GH y por ello la concentración de GH no se puede utilizar como parámetro de control. Hasta la actualidad no se ha demostrado que la disminución de IGF-1 producida por el pegvisomant pueda dar lugar a un crecimiento del tumor hipofisario (de forma análoga a lo que ocurre en la enfermedad de Cushing con el síndrome de Nelson)16. Está indicado en pacientes con resistencia o intolerancia a los análogos de la somatostatina, siendo la dosis habitual de 10-40 mg al día. Puede utilizarse asociado a análogos de la somatostatina o a agonistas dopaminérgicos, lo que conseguiría una eficacia bioquímica similar, probablemente mayor control tumoral y un coste menor al requerir una dosis más baja de pegvisomant. Entre sus efectos secundarios puede producir lipohipertrofia en relación con una inadecuada rotación de los lugares de inyección y elevación de las transaminasas, que suele ser moderada y transitoria.

Radioterapia
Actualmente constituye la tercera línea de tratamiento, estando indicada en pacientes con restos tumorales o persistencia de la enfermedad tras cirugía no controlados con tratamiento médico. Los tipos de radioterapia son la convencional (dosis total de 50 Gy en 25 sesiones), la radioterapia esterotáxica fraccionada (con fotones acelerados) y la radiocirugía esterotáxica con gamma-knife o fotones acelerados, que administra 15-20 Gy en una sola sesión, y está reservada para los casos de restos de pequeño tamaño, alejados de la vía óptica más de 5 mm, y que su crecimiento no se controla con tratamiento médico. La radioterapia se asocia con hipopituitarismo en el 100% de los casos al cabo de los años. Los criterios de curación en la acromegalia incluyen: 1. Normalización de la IGF-1 para edad y sexo. 2. GH (tras sobrecarga oral de glucosa) < 0,4 mg/ml (ultrasensible) o < 1 ng/ml (IRMA). 3. Ausencia de tumor en la RM hipofisaria.

Adenomas hipofisarios productores de hormona corticotropa o enfermedad de Cushing
El síndrome de Cushing (SC) está causado por la exposición crónica a niveles excesivos de glucocorticoides. Su prevalencia es de 40 casos por millón de habitantes y predomina en la mujer (9:1). Las formas graves de la enfermedad están asociadas a una alta mortalidad (50% a los 5 años). Además, los niveles excesivos de glucorticoides alteran el metabolismo de la glucosa y la presión arterial, lo que conlleva a su vez una elevada morbilidad.
Medicine. 2012;11(13):764-72    767

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

Etiopatogenia
El cortisol es secretado por la glándula adrenal bajo el estímulo de la ACTH procedente de la hipófisis. Esta a su vez está regulada por la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y la vasopresina, secretadas en el hipotálamo. El exceso de cortisol inhibe por mecanismo feedback la secreción de estas tres hormonas. En individuos sanos el cortisol se secreta siguiendo un ritmo circadiano, siendo máxima entre las 7-8 de la mañana y disminuyendo a lo largo del día hasta medianoche, para volver a elevarse. El SC puede clasificarse en exógeno y endógeno según el origen del exceso de glucorticoides: 1. SC exógeno o yatrógeno: es la causa más frecuente de SC. Se produce como resultado de la administración de corticoides de forma prolongada con fin terapéutico. Cursa con fenotipo cushingoide y los niveles de cortisol (plasma y orina) y ACTH están suprimidos. 2. SC endógeno: la pérdida del ritmo circadiano de secreción de cortisol, junto a la pérdida del mecanismo feedback normal nos indica que estamos ante un SC endógeno. Se clasifican en función de la dependencia o no de la ACTH para la producción del cortisol. Pueden ser ACTH dependientes (hipersecreción patológica de ACTH que estimula la corteza suprarrenal y, por tanto, produce cortisol en exceso) y ACTH independientes, en los que el trastorno es a nivel suprarrenal y el exceso de cortisol suprime los niveles de ACTH y CRH. Dentro de los casos de SC ACTH dependientes se incluyen los adenomas hipofisarios productores de ACTH o enfermedad de Cushing (tabla 1). Tumor hipofisario productor de hormona corticotropa Constituyen el 60-80% de los casos de SC ACTH dependiente. En la mayoría de los casos son microadenomas (un 50% menores de 5 mm), localizados en la porción central de la hipófisis. Los casos ectópicos (15%) se deben a la producción autónoma de ACTH o CRH a partir de células tumorales no hipofisarias (50-60% en el pulmón). Los tumores carcinoides de cualquier localización son los más frecuentes, seguido de los carcinomas de células pequeñas, tumores de los islotes pancreáticos, feocromocitoma, paranganglioma y

carcinoma medular de tiroides. Los cuadros secundarios a la secreción ectópica de CRH son prácticamente indistinguibles de la enfermedad de Cushing o SC hipofisario.

Manifestaciones clínicas
El cuadro clínico se caracteriza por obesidad (95%) con acumulación de grasa de predomino central, facies pletórica o cara de luna llena (85%) y giba de búfalo (acumulación de grasa a nivel dorsal alto). Cursan también con hirsutismo con alopecia frontal y acné (por exceso de andrógenos), debilidad muscular, equimosis espontánea y hematomas, intolerancia a la glucosa, HTA, trastornos menstruales, estrías rojo vinosas, edemas y osteoporosis. La aparición de equimosis y debilidad muscular son los signos más específicos, y por tanto más discriminatorios en el diagnóstico. En los casos de SC ectópico las manifestaciones clínicas dependerán de la agresividad del tumor productor de ACTH. Los tumores poco agresivos presentarán manifestaciones similares a la enfermedad de Cushing (fenotipo cushingoide) y los tumores agresivos se presentarán con hiperpigmentación, alteraciones metabólicas rápidas y progresivas (alcalosis metabólica, hipopotasemia e hiperglucemia) y escasa ganancia de peso. Esto es debido a la acción mineralocorticoide de los glucocorticoides en cantidades elevadas, que saturan la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. En los casos en que exista un hirsutismo y virilización intensos, el carcinoma adrenal es la primera posibilidad diagnóstica a descartar.

Diagnóstico
El primer paso en el diagnóstico es demostrar el hipercortisolismo endógeno, y posteriormente el diagnóstico etiológico y de localización del tumor hipofisario. Las pruebas iniciales que se deben realizar se enumeran a continuación17. Cortisol libre urinario en 24 horas Ante un valor superior a 3 veces el límite superior de la normalidad, la probabilidad diagnóstica es del 100%. Deben realizarse al menos dos determinaciones seriadas. Cortisol en saliva Se determina entre las 23:00 y 24:00 horas. Se precisan también 2 determinaciones para el diagnóstico. Test de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona (test de Nugent) Se administra 1 mg de dexametasona (vida media larga y más potente que el cortisol) a las 23:00 horas y se realiza una determinación de cortisol a la mañana siguiente, en ayunas. La prueba es positiva ante la falta de supresión del cortisol por debajo de 1,8 μg/dl. También podría realizarse el test de supresión débil o test de 2 mg en 48 horas, siendo el punto de corte de cortisol < 2 μg/dl.

TABLA 1

Etiología del síndrome de Cushing
ACTH-dependiente 1. Enfermedad de Cushing (origen hipofisario) 2. Síndrome de secreción ectópica de ACTH o CRH 3.Administración exógena de ACTH ACTH-independiente 1. Adenoma adrenal/carcinoma adrenal 2. Hiperplasia macronodular adrenal bilateral ACTH-independiente 3. Hiperplasia macronodular adrenal bilateral ACTH-independiente secundaria a expresión/función anormal de receptores hormonales 4. Enfermedad nodular adrenal hiperpigmentada primaria, asociada con síndrome de Carney o esporádica 5. Síndrome de McCune-Albright 6. Administración exógena de glucocorticoides
ACTH: hormona corticotropa; CRH: hormona liberadora de corticotropina.

768    Medicine. 2012;11(13):764-72

ADENOMAS HIPOFISARIOS FUNCIONANTES

Cortisol plasmático basal Tiene poca utilidad para la detección debido al patrón de secreción. La administración exógena de estrógenos aumenta la concentración de proteína ligadora de cortisol y, por tanto, disminuye la fracción libre. Debido a ello, se recomienda suspenderlos al menos 6 semanas antes de realizar las determinaciones de cortisol. El siguiente paso es diferenciar si el SC es ACTH dependiente o independiente, ya que orientará el resto de las exploraciones que se deben realizar. Hormona corticotropa plasmática Si la ACTH es inferior a 5 pg/ml (mediante IRMA, método inmunorradiométrico ultrasensible) o inferior a 10 pg/ml por RIA (radioinmunoensayo) se considera ACTH independiente, y debemos estudiar la suprarrenal. Por el contrario, cifras superiores a los límites indicados indicarán que estamos ante un SC ACTH dependiente (si el valor es superior a 15 pg/ml es diagnóstico definitivo). A su vez, la falta de respuesta de ACTH en el test de CRH puede ser de utilidad. Test largo de supresión fuerte En los casos de SC ACTH dependiente, para confirmar el origen hipofisario de la hipersecreción de ACTH disponemos de test largo de supresión fuerte o test de 8 mg de dexametasona o test de Liddle fuerte. Consiste en la administración de 2 mg de dexametasona cada 6 horas durante dos días consecutivos (en total 8 mg/día) o administración de una dosis única nocturna de 8 mg, y posteriormente determinar el cortisol plasmático en ayunas. Los casos de tumores hipofisarios cursan con supresión mayor al 50% del valor basal. Test de la hormona liberadora de corticotropina Produce aumento de ACTH y cortisol en los casos de origen hipofisario. Otros test útiles como los de desmopresina, vasopresina o hexarelina (secretagogo de GH), que estimulan la secreción de ACTH, o de metopirona son otras alternativas, aunque muy poco utilizadas en el diagnóstico. Tras la demostración de un hipercortisolismo, ACTH dependiente y sugestivo de origen hipofisario, el siguiente paso es el diagnóstico de imagen, siendo la RM hipofisaria la técnica de elección para la valoración de adenomas hipofisarios. El cateterismo de senos petrosos inferiores es una técnica invasiva que consiste en tomar muestras en ambos senos petrosos inferiores, que es a donde drena la hipófisis. Debe realizarse en los casos en los que se sospeche un tumor hipofisario, pero sin imagen tumoral clara en la hipófisis. Dado que cada mitad de la glándula hipofisaria drena a su seno petroso ipsilateral la determinación de ACTH en cada seno y en vena periférica aporta una excelente información. Puede utilizarse tras el estímulo con CRH, que aumentaría su sensibilidad al 100%. Un cociente ACTH central-periférica mayor de 2 indica una localización hipofisaria (más de 3 tras CRH) y, a la inversa, ectópica. A su vez, en los casos de SC ACTH dependiente probablemente por microadenoma hipofisario que no se visualiza en la RM se puede hallar el cociente entre ambos

senos. Un cociente mayor de 1,4 nos da información acerca de la lateralización de la lesión.

Tratamiento
El tratamiento de elección en los tumores productores de ACTH es la cirugía (vía transesfenoidal), realizando la extirpación del mismo en los casos bien localizados. Cuando no se visualiza el tumor, pero existe un gradiente positivo entre ambos lados en el cateterismo de senos petrosos se extirpará la hemihipófisis que demuestre ese gradiente. Cuando no está localizado ni se consigue delimitar en la exploración quirúrgica puede hacerse una hipofisectomía casi total. La tasa de curación es del 80%. Los criterios de curación incluyen un cortisol menor de 1 μg/ml a los 4-7 días post-cirugía, o la necesidad de un tratamiento sustitutivo con glucocorticoides. Los casos no curados que recurren pueden tratarse con tratamiento médico mediante fármacos inhibidores de la esteroideogénesis suprarrenal, la suprarrenalectomía quirúrgica bilateral o la radioterapia hipofisaria18. Dentro del tratamiento médico, ketoconazol es el más utilizado (dosis de 200 mg/8 horas), y actúa bloqueando varios pasos de la esteroidegénesis suprarrenal. Su principal efecto adverso es la hepatotoxicidad. Metopirona (dosis 200-500 mg/8 horas) bloquea la 11-alfa-hidroxilasa, disminuyendo significativamente la secreción de cortisol. No es eficaz a largo plazo. Emitotano bloquea la síntesis de cortisol por acción citotóxica mitocondrial, estando fundamentalmente indicado en el cáncer adrenal. Etomidato está reservado para el tratamiento agudo, y su uso es hospitalario. Mifrepistona es un esteroide sintético, antagonista del receptor de la progesterona, también se ha utilizado en el tratamiento del hipercortisolismo endogéno. Pasireótide es un nuevo análogo de la somatostatina, que en ensayos clínicos ha demostrado normalizar la secreción de cortisol en el 15% de los pacientes.

Tumores productores de prolactina: prolactinomas
Son los tumores de hipófisis más frecuentes (40%) y su prevalencia estimada en la población general es de 100 casos por millón de habitantes. Se diagnostican con más frecuencia en mujeres (ratio 10:1), ya que la clínica es más evidente (el 90% de los microprolactinomas se dan en mujeres). En los varones, los síntomas suelen pasar desapercibidos, diagnosticándose con frecuencia como macroadenomas (el 60% de los macroprolactinomas se presentan en varones). En general, el tamaño tumoral se correlaciona con la hiperprolactinemia. Los carcinomas hipofisarios, basado su diagnóstico en la presencia de metástasis a distancia, son muy infrecuentes.

Clínica
En las mujeres, los síntomas clásicos son los trastornos de la fertilidad y la galactorrea (secreción de leche fuera del períoMedicine. 2012;11(13):764-72    769

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

do postparto). La hiperprolactinemia es una causa frecuente de amenorrea e infertilidad por anovulación, siendo responsable del 30% de los casos de amenorrea secundaria. El hipogonadismo hipogonadotropo es frecuente por inhibición de la GnRH por la prolactina. La galactorrea, espontánea o por expresión, se ha descrito en el 70% de los casos de hiperprolactinemia. El hipogonadismo se asocia también con una disminución de la densidad mineral ósea, si bien no se ha descrito un aumento en la incidencia de fracturas. En el varón, los síntomas más precoces son disminución de la libido, disfunción eréctil e infertilidad. La galactorrea y la ginecomastia son poco frecuentes. Ante la aparición de ginecomastia, las neoplasias malignas son una causa infrecuente, aunque son las primeras que hay que descartar debido a su gravedad. Los prolactinomas pueden cursar también con síntomas compresivos locales, como cefaleas, pérdida de visión, etc., aunque son poco frecuentes.

tras la precipitación con polietilenglicol y debe excluirse en todo paciente con hiperprolactinemia asintomática. No precisa tratamiento ni realización de pruebas de imagen. Tras la confirmación bioquímica, y una vez descartadas otras causas de hiperprolactinemia, se debe excluir la presencia de patología en el área hipotálamo-hipofisaria. La RM es la técnica de elección que permite la identificación del tumor con precisión, así como su relación con estructuras vecinas. En ocasiones, pueden detectarse niveles no muy elevados de prolactina en presencia de prolactinomas de gran tamaño. Esto puede ocurrir debido al efecto hook o gancho, cuando concentraciones elevadas de prolactina saturan los receptores y proporcionan valores falsamente disminuidos de la misma. Se debe repetir la determinación de prolactina tras la dilución de la muestra. Cuando no se observa ninguna causa de hiperprolactinemia, y las pruebas de imagen hipofisaria (RM) son normales, la hiperprolactinemia se considera idiopática.

Diagnóstico
Se diagnostica por la elevación de las cifras de prolactina (en ayunas y como mínimo dos horas después del sueño). Se considera hiperprolactinemia una cifra de prolactina por encima de 25 μg/l en las mujeres y superior a 20 μg/l en los varones. Cifras superiores a 250 μg/l son muy sugestivas de adenoma hipofisario productor de prolactina. Es una hormona que se eleva con el estrés, por lo que es recomendable realizar la extracción evitando el estrés de la venopunción. Ante todo hallazgo de hiperprolactinemia, deben excluirse causas fisiológicas, debidas a fármacos y patológicas de elevación de la misma (tabla 2). Existen casos de elevación de la prolactina sin repercusión clínica que corresponden a una prolactina de alto peso molecular de 25 KDa (macroprolactina o big prolactin). El diagnóstico se confirma con la determinación de prolactina
TABLA 2

Tratamiento
Los casos secundarios a causa extrahipofisaria se tratan con la corrección del trastorno subyacente. En los prolactinomas el tratamiento está indicado en todos los macroprolactinomas y en los microprolactinomas si existen síntomas derivados o deseo de embarazo (fig. 2). Los casos de microadenomas con síntomas de hipogonadismo que no deseen embarazo pueden ser tratados con estrógenos/progestágenos y/o testosterona19. Esto es debido a que el crecimiento tumoral en pacientes con microadenomas no tratados es raro20. Las opciones de las que disponemos se enumeran a continuación. Tratamiento médico Es el tratamiento de primera elección (fig. 2). Los fármacos de elección son los agonistas dopaminérgicos. Reducen de forma eficaz la prolactina a través de la unión al receptor D2, normalizándola en un 80-100%, y reducen el tamaño del tumor en un 60-80%20. La cabergolina es el fármaco de elección19, ya que presenta más eficacia con menos efectos secundarios. Su vida media es más larga, lo que permite fraccionar la dosis en dos veces por semana (0,25-1,5 mg por toma). La bromocriptina es el más antiguo y el más usado. La dosis se debe iniciar de forma progresiva para reducir los efectos secundarios (náuseas, vómitos, fatiga, hipotensión ortostática, estreñimiento, fenómeno de Raynaud, etc.). La dosis empleada es entre 1,25 mg y 10 mg en 2-3 tomas diarias, aunque varía según la tolerancia y respuesta clínica. Normaliza la secreción de prolactina en un 70-80% de los casos, y el tamaño tumoral en al menos la mitad de los pacientes. Quinagolina, lisuride y pergolide son similares en eficacia. Se ha descrito una disfunción valvular en pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos en dosis altas, que no parece relacionarse con las dosis empleadas en los prolactinomas. Sin embargo, debe realizarse un seguimiento estrecho monitorizando el riesgo de valvulopatía.

Causas de hiperprolactinemia
Causas fisiológicas Embarazo/lactancia, estrés, estimulación del pezón, sueño, ingesta de alimentos Causas farmacológicas Neurolépticos: fenotiacinas, antipsicóticos atípicos, butirofenonas Antidepresivos: tricíclicos, inhibidores de la recaptación de la serotonina, inhibidores de monoaminooxidasa (IMAO) Opiáceos: morfina, metadona Gastrointestinales: metroclopramida, domperidona, ranitidina, cimetidina Cocaína Anticonceptivos orales Verapamilo Metildopa Sulpirida Benzodiacepinas Inhibidores de las proteasas Causas sistémicas o patológicas Hipotiroidismo primario, cirrosis hepática, insuficiencia renal, síndrome de ovario poliquístico

770    Medicine. 2012;11(13):764-72

ADENOMAS HIPOFISARIOS FUNCIONANTES

El tratamiento médico debe mantenerse hasta la desaparición completa del tumor y la normalización de la cifra de prolactina, y podría valorarse su suspensión siempre y cuando se cumpla un mínimo de dos años de tratamiento21. La recurrencia es frecuente, aunque en pacientes tratadas durante al menos dos años es significativamente menor22.

Hiperprolactinemia* RM

Idiopática o microprolactinoma Síntomas

Macroprolactinoma Tratamiento

Ausencia Cabergolina: de elección Tratamiento quirúrgico (vía transesfenoidal) Seguimiento Permite reducir los niveles de proBuen control: Mal control o intolerancia: lactina y los síntomas compresivos. seguimiento cambiar a Bromocriptina Está indicado ante el rechazo o la mala tolerancia al tratamiento médico, resistencia al mismo, deseo de Buen control: Mal control: embarazo o crecimiento tumoral seguimiento cirugia durante la gestación, ausencia de mejoría de los defectos visuales con Fig. 2. Tratamiento de los prolactinomas. RNM: resonancia nuclear magnética; el tratamiento médico o apoplejía *Previamente descartar causas fisiológicas, farmacológicas y sistémicas. 23 hipofisaria . La tasa de recidiva es elevada (50% a 5 años) y en los macroprolactinomas rara vez es curativa. Las complicaciones más frecuentes son la rinolicuorrea y El diagnóstico viene dado por la demostración de ni­ veles el sangrado local. elevados de gonadotropinas, asociado a un aumento de estrógenos y/o testosterona. En la mitad de los casos existe una Radioterapia respuesta anómala de FSH a la estimulación con TRH. Es de escasa utilidad, ya que rara vez consigue normalizar la El tratamiento de elección es el quirúrgico, por vía trans­ prolactina. Está indicada ante el crecimiento persistente desesfenoidal, estando reservada la radioterapia para la presenpués de la cirugía o el tratamiento médico. cia de restos, crecimiento o contraindicación para la cirugía. El tratamiento médico posee escasa eficacia. Tratamiento en el embarazo Los microprolactinomas suelen transcurrir sin complicaciones, presentando un 5% de los casos un crecimiento asintomáTumores productores de hormona tirotropa tico del tumor. Se recomienda suspender la medicación y controlar las cifras de prolactina y exploración de campos visuales Los adenomas hipofisarios secretores de TSH son muy poco de forma periódica, reiniciando el tratamiento si se eleva la frecuentes, y suelen presentarse como macroadenomas. Clíprolactina o hay datos de crecimiento del tumor. Los macronicamente presentan síntomas derivados del efecto masa del prolactinomas crecen con más frecuencia (15%), por lo que se tumor y los derivados de la hipersecreción hormonal (hiperrecomienda mantener el tratamiento durante la gestación. tiroidismo y bocio). El diagnóstico viene dado por la demostración de cifras elevadas de T4 con TSH elevada o inapropiadamente normal. El cociente TSH alfa/TSH es mayor de 1 (por la frecuente liberación de subunidades alfa). Debe reaTumores infrecuentes lizarse el diagnóstico diferencial con la resistencia hipofisaria a las hormonas tiroideas, caracterizada por un cociente TSH Tumores hipofisarios secretores alfa/TSH inferior a 1 y ausencia de tumor en la resonancia. de gonadotropinas No existe respuesta de la TSH a la TRH. El tratamiento de elección es quirúrgico. El tratamiento Los tumores hipofisarios productores de gonadotropinas son con análogos de la somatostatina (octreótide) controla la seraros. Suelen ser macroadenomas y producen FSH y LH o creción de TSH, y al mismo tiempo el hipertiroidismo de FSH de forma aislada. una manera eficaz. Sólo en los casos más graves podría estar No suelen presentar síntomas por la secreción hormonal, indicada una tiroidectomía. comportándose como tumores no funcionantes. Cuando dan clínica, en los varones cursan con disminución de la libido y concentración baja de testosterona (LH inactiva). El aumenConflicto de intereses to del tamaño de los testículos y de la testosterona es muy poco frecuente. Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Medicine. 2012;11(13):764-72    771

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

Bibliografía

•  Importante ••  Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología
1. Holdaway IM, Rajasoorya C. Epidemiology of acromegaly. Pituitary. ✔ 1999;2(1):29-41. 2. Molitch ME. Clinical manifestations of acromegaly. Endocrinol Metab ✔ Clin North Am. 1992;21(3):597-614. 3. Abe T, Tara LA, Ludecke DK. Growth hormone-secreting pituitary ade✔ nomas in childhood and adolescence: features and results of transnasal 4. •  Melmed S, Colao A, Barkan A, Molitch M, Grossman AB, Klein✔ berg D, et al. Guidelines for acromegaly management: an update.  5. •  Giustina A, Chanson P, Bronstein MD, Klibanski A, Lamberts S, ✔ Casanueva FF, et al. A consensus on criteria for cure of acromegaly. 6. • ✔ 7. ✔ J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1509-17. surgery. Neurosurgery. 1999;45(1):1-10.

11. Fedele M, De Martino I, Pivonello R, Ciarmiello A, Del Basso De Caro ✔ ML, Visone R, et al. SOM230, a new somatostatin analogue, is highly 12. • ✔ 13. ✔

14. ✔ 15. ✔

16. ✔

8. ✔ 9. ✔

10. ✔

J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(7):3141-8.   Freda PU, Katznelson L, van der Lely AJ, Reyes CM, Zhao S, Rabinowitz D. Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(8):4465-73. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Cappabianca P, Cirillo S, Boerlin V, et al. Long-term effects of depot long-acting somatostatin analog octreotide on hormone levels and tumor mass in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(6):2779-86. Chanson P, Boerlin V, Ajzenberg C, Bachelot Y, Benito P, Bringer J, et al. Comparison of octreotide acetate LAR and lanreotide SR in patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 2000;53(5):577-86. Bevan JS, Atkin SL, Atkinson AB, Bouloux PM, Hanna F, Harris PE, et al. Primary medical therapy for acromegaly: an open, prospective, multicenter study of the effects of subcutaneous and intramuscular slow-release octreotide on growth hormone, insulin-like growth factor-I, and tumor size. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(10):4554-63. Colao A, Ferone D, Cappabianca P, del Basso De Caro ML, Marzullo P, Monticelli A, et al. Effect of octreotide pretreatment on surgical outcome in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(10):3308-14.

17. • ✔ 18. ✔ 19. • ✔ 20. ✔ 21. ✔ 22. ✔

23. ✔

effective in the therapy of growth hormone/prolactin-secreting pituitary adenomas. Clin Cancer Res. 2007;13(9):2738-44.   Sandret L, Maison P, Chanson P. Place of cabergoline in acromegaly: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):  1327-35. Higham CE, Atkinson AB, Aylwin S, Bidlingmaier M, Drake WM, Lewis A, et al. Effective combination treatment with cabergoline and lowdose pegvisomant in active acromegaly: a prospective clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(4):1187-93. Bernabeu I, Álvarez-Escola C, Paniagua AE, Lucas T, Pavon I, CabezasAgricola JM, et al. Pegvisomant and cabergoline combination therapy in acromegaly. Pituitary. En prensa 2012. Trainer PJ, Drake WM, Katznelson L, Freda PU, Herman-Bonert V, van der Lely AJ, et al. Treatment of acromegaly with the growth hormone-receptor antagonist pegvisomant. N Engl J Med. 2000;342(16): 1171-7. Buhk JH, Jung S, Psychogios MN, Goricke S, Hartz S, Schulz-Heise S, et al. Tumor volume of growth hormone-secreting pituitary adenomas during treatment with pegvisomant: a prospective multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(2):552-8.   Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1526-40. Liubinas SV, Porto LD, Kaye AH. Management of recurrent Cushing’s disease. J Clin Neurosci. 2011;18(1):7-12.   Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2):273-88. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. Advances in the treatment of prolactinomas. Endocr Rev. 2006;27(5):485-534. Klibanski A. Dopamine agonist therapy in prolactinomas: when can treatment be discontinued? J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(7):2247-9. Dekkers OM, Lagro J, Burman P, Jorgensen JO, Romijn JA, Pereira AM. Recurrence of hyperprolactinemia after withdrawal of dopamine agonists: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):43-51. Klibanski A. Clinical practice. Prolactinomas. N Engl J Med. 2010; 362(13):1219-26.

772    Medicine. 2012;11(13):764-72

You're Reading a Free Preview

Descarga
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->