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TIPOS DE ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOLOGICOS TIPOS DE ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOGICOS

Nociones sobre relaciones de causalidad en medicina El estudio de las relaciones de causalidad en medicina ha estado muy influido por los postulados de Koch, que se basaban en la creencia de que para enunciar una relacin de causalidad, era necesario que la causa propuesta fuera a la vez necesaria y suficiente (relacin unicausal y unvoca). Hacia mediados del siglo pasado comienzan a desarrollarse estrategias metodolgicas que intentan explicar un fenmeno de salud-enfermedad segn su asociacin a diferentes factores considerados como sus determinantes. La mayora de los procesos patolgicos encuentran una representacin mas apropiada en estos modelos multicausales o de determinacin mltiple. En estos casos, la idea determinstica de causa (donde una causa determina un efecto) ha sido sustituida por otra de orden probabilstico. La presencia de la causa ya no es necesaria ni suficiente para que se presente el efecto; en esta nueva delimitacin del concepto, la causa contribuye a la explicacin de una parte del efecto, aumenta la probabilidad de que ste se produzca. En teraputica, para considerar que una intervencin es contributiva (ha contribuido a modificar el estado de salud inicial) debe haber precedido al efecto, y en algunos casos (cuando no son de esperar efectos irreversibles) la modificacin o eliminacin de la intervencin debe modificar consecuentemente la magnitud o incluso la naturaleza del efecto. Sin embargo, debido a la variabilidad interindividual, a menudo no es posible aislar una sola variable y estudiarla de manera individualizada, de manera que en biologa la causa contributiva es identificada como un valor promedio, que no es necesariamente observable en todos los individuos, y a veces ni tan slo en la mayora. As, no todos los pacientes tratados con un frmaco de eficacia demostrada respondern favorablemente a su administracin. La variabilidad intra e interindividual obliga a plantear la evaluacin de los efectos de una intervencin medica (por ej., un medicamento) en una perspectiva de grupo, y no individual. En este prctico abordaremos el estudio de distintas estrategias metodolgicas en epidemiologa que intentan dilucidar las relaciones entre diferentes factores que actuando solos o en conjunto, contribuyen a modificar los fenmenos de salud-enfermedad en las poblaciones. Para esto es necesario definir ciertos conceptos que sern muy tiles para comprender el objetivo y el diseo de los diferentes tipos de estudios. El problema de investigacin La materia prima para la realizacin de cualquiera de estos estudios por parte de un equipo de investigadores es la necesidad de conocer, de responder a ciertos interrogantes en un rea temtica determinada. Es as como surge el problema de investigacin que intentar ser resuelto a travs de un proceso sistemtico denominado mtodo cientfico, que puede ser considerado como la estrategia seguida para generar conocimiento cientfico por medio de una serie de procedimientos mentales y empricos, articulados a travs de una secuencia ordenada de actividades sucesivas e interrelacionadas. De la secuencia necesidad problema motivacin para resolverlo, se gestan los proyectos de investigacin. Sin entrar en detalles demasiado engorrosos, el mtodo cientfico se resume en el siguiente grfico:

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TIPOS DE ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOLOGICOS

OBSERVACION

HIPOTESIS

PRUEBA

PROBLEMA DE INVESTIGACION

SE CONFIRMA LA HIPOTESIS

TEORIA SE RECHAZA LA HIPOTESIS DIVULGACION

Como se ve en el grfico, el proceso de investigacin inicia con un problema derivado de la observacin de un fenmeno, tras lo cual se plantea una hiptesis que deber ser confirmada o rechazada a travs de cierta estrategia. Del carcter de esta hiptesis depende esa estrategia a seguir, y por eso nos detendremos en ella. La relacin entre las hiptesis y las variables Las hiptesis son soluciones probables al problema planteado, que se expresan como conjeturas o suposiciones planteadas para tratar de explicar hechos, situaciones o circunstancias que durante el proceso de investigacin se buscar corroborar o refutar. El enunciado de la hiptesis debe: Servir para explicar y predecir hechos y/o fenmenos. Apoyarse en un sistema de conocimientos organizado (aunque es una conjetura, una hiptesis no es arbitraria sino que se fundamenta en conocimientos preexistentes). Establecer una relacin entre dos o ms variables. Ser pasible de verificacin. Desde un punto de vista formal, una hiptesis se expresa como un enunciado afirmativo que generalmente relaciona, a travs de trminos lgicos de unin, al menos dos elementos (variables) entre si, y con las unidades de observacin. Las unidades de observacin (objetos de estudio) son los sujetos sobre los cuales versa la investigacin (personas, grupos de personas, objetos, hechos, fenmenos, etc.). Las variables son los atributos que se estudiarn en las unidades de observacin. Los trminos lgicos de unin determinan el tipo de hiptesis. Pero antes de hablar de los tipos de hiptesis vamos a detenernos en definir qu es una variable, cmo se clasifican las variables y qu tipos de relaciones pueden establecerse entre ellas. Las variables son atributos o caractersticas de personas, objetos o fenmenos, que pueden medirse cuali o cuantitativamente y que tienen la propiedad de asumir valores alternativos, mutuamente excluyentes, entre los distintos objetos de estudio o incluso en un mismo objeto de estudio en distintas mediciones (es decir, tienen la propiedad de variar).

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TIPOS DE ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOLOGICOS Segn su naturaleza las variables pueden ser: Cualitativas o Categricas: Son aquellas que se identifican porque sus elementos de variacin no son numricos, sino cualidades que se agrupan en categoras. El sexo, la raza, el nivel socioeconmico son ejemplos de variables categricas. Cuantitativas o Numricas: Los elementos de variacin tienen carcter numrico y se expresan en forma de valores de diferente grado o magnitud, distribuidos a lo largo de una escala. El nmero de partos realizados en una institucin, la talla o la cifra de glucemia capilar son ejemplos de variables numricas. Con un criterio de mxima generalizacin, todas las cosas y realidades del mundo pueden ser aceptadas como variables categricas con dos categoras posibles (variables dicotmicas), que son la presencia o la ausencia del atributo en cuestin (hipertenso-no hipertenso, rico-pobre, empleado-desempleado, etc.). Ahora que hemos definido qu es una hiptesis y qu una variable y hemos visto cmo se clasifican las variables, podemos empezar a estudiar el tipo de relaciones que pueden establecer dos o ms variables entre s. Veremos luego que la bsqueda de esa relacin determina el tipo de hiptesis que se plantea el investigador ante un problema de investigacin y el tipo de estudio clnico epidemiolgico que ms probablemente le permita llegar a resolverlo. De acuerdo a su posicin en una hiptesis (o lo que es lo mismo, al tipo de relacin que establecen) las variables pueden ser: Independientes: Son aquellas que explican, condicionan o determinan la variacin de otras (dependientes) en la relacin. Dependientes: Son las variables cuya variacin en una relacin es explicada por, o se da en funcin de otra (independiente). Es importante hacer una salvedad. Una variable no es en s misma independiente ni dependiente, sino que esta denominacin deriva de su posicin en la relacin. Este hecho hace que existan ocasiones en que una variable se pueda comportar como variable independiente y dependiente a la vez (lo que se conoce como relacin simtrica o reciproca). Por ejemplo: A mayor dolor (variable independiente) mayor contractura muscular (variable dependiente). A mayor contractura muscular (variable independiente) mayor dolor (variable dependiente).
INDEPENDIENTE DEPENDIENTE

Otras veces esto no es as, y en la relacin una variable slo puede ser independiente y la otra slo dependiente (relacin asimtrica o de causalidad). Por ejemplo: El humo del cigarrillo (variable independiente) produce cncer de pulmn (variable dependiente). (Es obvio que la situacin inversa no es posible, ya que el cncer de pulmn no produce humo de cigarrillo).

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TIPOS DE ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOLOGICOS

INDEPENDIENTE

DEPENDIENTE

Ac aparece un punto importante: Una relacin asimtrica entre dos variables implica necesariamente que una es causa de la otra, ya que existe una variable independiente que determina un cambio o variacin en una variable dependiente. Justamente de esto, de intentar conocer el sentido de la relacin entre dos variables, se ocupan un tipo de estudios que abordaremos con detenimiento, los estudios explicativos. En ltima instancia falta definir otro tipo de variables que, si bien no forman parte de la relacin hasta ahora comentada, s producen efectos en la variable dependiente. Son las variables intervinientes (tambin se les llama factores de confusin), variables que estn vinculadas a las variables independientes y dependientes, y que pueden alterar la relacin entre ellas, produciendo modificaciones sobre la variable dependiente en el mismo sentido que la variable independiente. Por ejemplo, en un estudio epidemiolgico se concluy que la ingesta de caf produca cncer de pulmn. Sin embargo, no se tuvo en cuenta que quienes ingeran caf en exceso eran adems grandes fumadores, por lo cual la variable ingesta de caf era slo una variable interviniente en la relacin entre la variable independiente (consumo de cigarrillos) y la dependiente (cncer de pulmn). Ahora si, conociendo ya qu es una hiptesis, qu es una variable, qu tipo de relaciones pueden establecerse entre las variables y cmo se clasifican las variables de acuerdo a esa relacin, intentaremos clasificar a las hiptesis de acuerdo a esto. Segn su carcter, las hiptesis pueden ser descriptivas, correlacionales o de asociacin, y explicativas. Las hiptesis descriptivas postulan ciertas uniformidades dadas en hechos o fenmenos que se presentan en las unidades de observacin. Son afirmaciones que se postulan a comprobacin, pero no son explicaciones de esos hechos o fenmenos. En el enunciado de la hiptesis descriptiva pueden existir una o ms variables, pero no se establece ningn tipo de relacin entre ellas, por lo tanto no existen variables dependientes ni independientes. Por ejemplo se podra plantear la hiptesis de que la prevalencia de cncer de ovario en la poblacin de mujeres de 35 a 75 aos en la ciudad de Crdoba durante el ao 2007 fue del 2%, lo cual se debera someter a verificacin a travs de un estudio descriptivo como son los estudios de prevalencia. (Muchas veces esta hiptesis no aparece explicita en la publicacin de un estudio descriptivo). Las hiptesis correlacionales o de asociacin expresan que un cambio o alteracin en una o mas variables se acompaa de un cambio correlativo en el mismo sentido o sentido contrario de la/s otra/s. En estas hiptesis no se precisa cual de las variables determina la direccin del cambio, por lo tanto, las variables establecen una relacin simtrica entre ellas. Las hiptesis explicativas sealan que el comportamiento de una variable independiente determina la variacin de otra variable dependiente, habiendo por lo tanto, una secuencia de hechos o fenmenos de los cuales la variable independiente (causa) debe ocurrir antes que la variable dependiente (efecto). Es decir, las variables establecen una relacin asimtrica entre ellas. En resumen, las variables en una hiptesis pueden no establecer ningn tipo de relacin entre si y entonces la hiptesis ser descriptiva, pueden tener una relacin simtrica o reciproca y
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TIPOS DE ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOLOGICOS entonces la hiptesis ser correlacional, o pueden establecer una relacin asimtrica y entonces la hiptesis ser explicativa. Tipos de estudios clnico epidemiolgicos Existen muchas formas de clasificar los estudios epidemiolgicos. 1. De acuerdo a si el investigador manipula o no la exposicin (o intervencin), los estudios epidemiolgicos pueden ser: Observacionales: Son aquellos estudios donde el investigador no manipula la exposicin (o intervencin) a cierto factor, sino que se limita a observar la realidad. Los estudios de cohortes y los estudios de casos y controles son los ms conocidos; sobre ellos volveremos mas adelante. Experimentales: En estos estudios el investigador manipula la exposicin a cierto factor y posteriormente registra los resultados. Los ensayos clnicos son su mximo exponente y los estudiaremos en el siguiente prctico.

2. Segn la perspectiva temporal, se diferencian los estudios transversales de los longitudinales. El carcter temporal de un estudio no depende del periodo calendario que cubren las observaciones sino de las relaciones en el tiempo que establecen las estrategias con que se examinan las variables. Estudios transversales: Son aquellos estudios descriptivos que abordan el estudio de una o ms variables tal como se presentan en un momento determinado. En ellos el tiempo calendario es solo un instrumento que permite la recoleccin de la informacin. Ejemplos de estos estudios son los estudios de prevalencia, los estudios de utilizacin de medicamentos, etc. Estudios longitudinales: Estos diseos estudian los cambios en las unidades de observacin a lo largo del tiempo. Ejemplos de este tipo de estudios son los estudios de crecimiento y desarrollo de cierta poblacin de nios, los estudios de cohortes, los de casos y controles y los ensayos clnicos.

3. De acuerdo al objetivo del estudio y por lo tanto a la hiptesis que les da origen: Estudios descriptivos: Son aquellos que describen aspectos de la realidad. Estos estudios se realizan sobre una o mas variables que son analizadas independientemente, esto es, no buscan relaciones entre ellas. Los estudios de incidencia o prevalencia de alguna enfermedad o de algn factor de riesgo, los estudios de utilizacin de medicamentos, los estudios de casos y series de casos, el estudio de las caractersticas demogrficas de cierta poblacin, el estudio del comportamiento de ciertos grupos de personas, etc. son ejemplos de estudios descriptivos. De acuerdo a la secuencia temporal, un estudio descriptivo puede (y suele) ser transversal si mide la/s variable/s en estudio como se presentan en el momento de la investigacin (como es el caso tpico de los estudios de prevalencia). En cambio, si siguen la evolucin de una o ms variables, registrndolas a lo largo del tiempo y relacionndolas con l, nos encontramos con estudios descriptivos longitudinales (como los estudios de crecimiento y desarrollo de un colectivo de nios a lo largo de un tiempo determinado). Estudios correlacionales: Estos estudios buscan descubrir relaciones simtricas entre dos o ms variables. Este diseo pone en evidencia la magnitud en que los cambios en una variable corresponden a cambios en otro u otros factores. Al ser estudios transversales como los descriptivos, no pueden poner de manifiesto ningn tipo de relacin causal entre dos variables.
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TIPOS DE ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOLOGICOS Por ejemplo, un estudio que relacione la frecuencia de obesidad entre personas normotensas e hipertensas planteara una relacin como la que sigue: OBESIDAD HIPERTENSION Estudios explicativos o analticos: La nocin de explicacin esta ligada, en el estudio de los procesos de salud-enfermedad, a la nocin de causa o relaciones causales. Por esto, los estudios explicativos buscan desentraar la direccin de una relacin entre variables, o los factores determinantes de un hecho o fenmeno. Son diseos que se elaboran con el propsito de investigar posibles relaciones causa-efecto entre variables, en los que se espera que la accin de una variable independiente produzca ciertos cambios en la variable dependiente, segn lo previsto en la hiptesis correspondiente. Ya podemos decir aqu que los estudios descriptivos o correlacionales pueden ser, de acuerdo a la perspectiva temporal, longitudinales o transversales, en cambio, los estudios explicativos slo pueden ser longitudinales, ya que la causa siempre antecede al efecto.

Carcter de las hiptesis

Modalidad de intervencin Observacionales Transversal simple Longitudinal simple Casos y series de casos Correlacional simple Estudio de cohortes Estudio de casos y controles Experimentales

Descriptivas

Preexperimental

Correlacionales

Explicativas

Ensayo clnico controlado

Hasta ahora hemos visto sucintamente los diferentes tipos de estudios epidemiolgicos que permiten estudiar fenmenos de salud-enfermedad. Dijimos que el abordaje explicativo es el nico capaz de desentraar una relacin causal entre dos o ms variables. Este diseo metodolgico es objeto de estudio de la epidemiologa analtica, que se encarga de identificar y cuantificar el peso que diferentes factores pueden tener en la aparicin de una enfermedad. En el caso de los frmacos, se pretende identificar, examinar y cuantificar la contribucin de los medicamentos a la aparicin, mejora o incluso curacin de las enfermedades (o a la aparicin de efectos indeseables). En esta actividad haremos hincapi en los estudios explicativos, ya que son los ms utilizados en farmacoepidemiologa y a que debido a su diseo, son los ms complejos. Estudios explicativos: Que diferencia hay entre los estudios observacionales y los experimentales? En un estudio experimental o ensayo clnico controlado, los sujetos de investigacin son distribuidos al azar en dos grupos; uno de ellos, tratado con el frmaco que se est estudiando, el otro grupo (grupo control) puede ser tratado con las medidas tradicionales, con un placebo,
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TIPOS DE ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOLOGICOS etc. Esta distribucin al azar propia del ensayo clnico permite que, si no hay mala suerte, los dos o ms grupos formados sean idnticos en todas sus caractersticas (promedio de edad, proporcin de varones y mujeres, patologas concomitantes, uso de otros medicamentos, etc.). As, cualquier diferencia que se registre entre los grupos podr ser atribuida a las diferentes modalidades de tratamiento recibidas por uno y por el otro. Por eso se dice que el ensayo clnico es el gold standard de los mtodos epidemiolgicos utilizados para establecer relaciones de causalidad, y es por esto tambin, que son requisitos indispensables para estudiar y demostrar la eficacia teraputica de un medicamento. Sin embargo, no siempre es factible, por razones ticas y operativas, realizar un ensayo clnico para demostrar una relacin de causalidad en medicina. Pongamos por ejemplo el caso de que quisiramos demostrar una relacin causal entre la exposicin a cierta radiacin ionizante y la aparicin de cncer genital. Si nos planteramos hacer un ensayo clnico para demostrar esta relacin deberamos seleccionar una determinada cantidad de personas que no tuvieran cncer genital, dividirlas al azar en dos grupos y a uno de esos grupos exponerlo a tal radiacin durante cierto tiempo y al otro grupo no. Entonces nos quedara slo seguir a los dos grupos en el tiempo y medir cuntos de estos individuos desarrollan cncer genital en el grupo expuesto y cuntos en el grupo no expuesto. Si la incidencia de cncer genital es mayor en el grupo expuesto que en el no expuesto a la radiacin, y ambos grupos, gracias a la distribucin al azar, fueron inicialmente iguales entre s en todas sus caractersticas excepto la exposicin a la radiacin ionizante, podemos decir con bastante confianza que tal radiacin es la causa de la mayor incidencia de cncer en el grupo expuesto. Tericamente sera entonces muy fcil demostrar la relacin causal que nos propusimos, pero, adems de ser muy poco tico, quien querra exponerse a la radiacin ionizante para estudiar si aparece o no un cncer genital? Es por esto que la epidemiologa cre un abordaje que, si bien no tiene la validez que tienen los ensayos clnicos, permite subsanar este tipo de inconvenientes a la hora de estudiar relaciones de causalidad. Este abordaje son los estudios observacionales. La diferencia fundamental entre un estudio experimental y uno observacional radica en que en el primero el investigador controla, mediante la asignacin al azar, la distribucin de los participantes entre los grupos, mientras que en el enfoque observacional el investigador se limita a observar la realidad. As, en un estudio experimental, ambos grupos son en teora, comparables en todos los posibles factores que pueden alterar o modificar la relacin entre la variable independiente y la dependiente (o sea, los factores de confusin o variables intervinientes), excepto en la exposicin que recibe cada uno de ellos (en el caso de los ensayos clnicos la exposicin suelen ser diferentes estrategias de tratamiento). En el otro caso, en un estudio observacional, no se puede asegurar que otros factores distintos de la exposicin no difieran entre uno y otro grupo. Vamos a intentar ejemplificar esto mediante el ejemplo de la radiacin y el cncer genital. Si nos propusiramos entonces buscar el sentido de la relacin que establecen, segn nuestra hiptesis, las dos variables que nos convocan (en este caso la variable independiente es la exposicin a una radiacin ionizante y la dependiente la aparicin de cncer genital) y, tras haber descartado la posibilidad de estudiar esa relacin a travs de un ensayo clnico, slo nos queda la opcin de un estudio observacional. A estas alturas podemos elegir tomar dos caminos: O partimos de la causa y nos dirigimos al efecto o recorremos el camino contrario y a partir del efecto buscamos la causa. En el primer caso deberamos reclutar una cantidad X de personas sin cncer genital que hayan estado expuestas por algn motivo (laboral, accidental, etc.) a la radiacin ionizante y otro nmero similar de personas, tambin sin cncer genital, que no hayan estado expuestas. Luego de seguir a nuestras dos cohortes de personas durante un tiempo prudencial (generalmente bastante largo) deberamos registrar la incidencia de cncer genital en ambos
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TIPOS DE ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOLOGICOS grupos. Si la incidencia de cncer es mayor en el grupo expuesto que en el no expuesto, podramos hablar de una relacin causal entre ambas variables, aunque con bastante ms prudencia que si hubiramos hecho un ensayo clnico para comprobar esta relacin. Porque? Simplemente porque no podramos asegurar que al inicio del estudio los grupos hayan sido iguales (y probablemente no lo hayan sido) en todas sus caractersticas excepto la exposicin, ya que la asignacin a uno u otro grupo se hizo en funcin de sta, y no al azar como en el caso del ensayo clnico (y por lo tanto no podemos asegurar que los factores de confusin se hayan distribuido igual en las dos cohortes). Este tipo de diseo se denomina Estudio de Cohortes. En el caso que recorrisemos el camino inverso, deberamos seleccionar una cantidad X de personas con cncer genital y otro nmero similar de personas sin cncer genital. Hecho esto, nos quedara averiguar en los dos grupos de personas cuntos han estado expuestos a la radiacin ionizante y cuntos no (el xito de nuestro estudio, y por ende, la confianza que podamos tener en la existencia de esta relacin causal depender de que seamos capaces de recabar esta informacin lo mas fielmente posible, ya que muchas veces la exposicin ocurri muchos aos antes y los sujetos no recuerdan haber estado expuestos. Esto se denomina sesgo de memoria o de recuerdo y es uno de los puntos ms dbiles de este tipo de diseos). Si en el grupo de personas con cncer genital hay una mayor proporcin de sujetos que en el grupo sin cncer que alguna vez han estado expuestos a la radiacin ionizante, podramos hablar, con ciertos recaudos, de una relacin causa-efecto. Este tipo de diseo tambin comparte el problema del estudio de cohortes, esto es, no poder asegurar que los grupos formados al inicio del estudio, en este caso el grupo con cncer y el grupo sin cncer, hayan sido iguales en todas sus caractersticas excepto en el hecho de tener o no cncer, ya que los sujetos se asignaron a uno u otro grupo en funcin de la presencia o ausencia de la enfermedad y no al azar. Este diseo tiene adems el problema del sesgo de recuerdo y de que no siempre se puede estar seguro que la exposicin ocurri antes que la enfermedad, lo cual hace que nuestra confianza en l como mtodo para desentraar una relacin causal sea menor que en el estudio descrito anteriormente. Este diseo se denomina Estudio de Casos y Controles. Habiendo visto esto podemos sacar varias conclusiones: 1. Los diseos explicativos son los nicos que permiten poner en evidencia relaciones asimtricas entre una variable independiente que explica o determina a una variable dependiente (o sea, una relacin causa-efecto). 2. El mejor mtodo epidemiolgico para estudiar relaciones de causalidad es el ensayo clnico controlado, que sin embargo, por cuestiones ticas y operativas, muchas veces no es posible llevar a cabo. 3. Los diseos observacionales son las herramientas que permiten estudiar relaciones de causalidad en aquellos casos en que un ensayo clnico no se puede realizar. 4. El estudio de cohortes es, dentro de los estudios observacionales y despus del ensayo clnico, el tipo de diseo con el cual se puede tener mayor confianza acerca de poder establecer una relacin causal, pero tiene el inconveniente de que es mas complicado de realizar, requiere mas tiempo y mas recursos que un estudio de casos y controles. Luego de haber introducido el tema con un ejemplo abordaremos cada uno de estos estudios de manera conceptual. Los estudios de cohortes El principio sobre el cual se fundamentan estos estudios es sencillo: se identifica un grupo de sujetos, ninguno de los cuales ha manifestado el resultado clnico en cuestin, pero todos son susceptibles de manifestarlo (por ej. si se estudian factores de riesgo para cncer de endometrio, todos los individuos de la cohorte deben tener un tero intacto). Los individuos de la cohorte son
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TIPOS DE ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOLOGICOS clasificados en dos subgrupos, uno expuesto al agente etiolgico en estudio (puede ser un medicamento, un toxico, o cualquier otra sustancia o circunstancia que se considere que modifica el riesgo de padecer una enfermedad) y otro grupo no expuesto a este agente. Estos dos grupos son supervisados durante un tiempo generalmente prolongado y se registra la incidencia de distintas patologas en uno y otro grupo. El sentido de incorporar un grupo control es el de proveer una estimacin del efecto que se espera que ocurra en los expuestos si no hubiera asociacin entre exposicin y dao, ya que este tipo de estudios permiten determinar tasas de incidencias, tanto en la cohorte de expuestos como en la de no expuestos.

POBLACION

MUESTRA

COHORTES
E+

ANALISIS DE RESULTADOS SEGUIMIENTO Si la incidencia en E+ es mayor que en E-, se puede inferir una relacin causal, aunque con ciertos recaudos.

E-

EXPOSICION

DAO

La muestra en estos estudios se construye a partir de la exposicin a un determinado factor. La cohorte expuesta se selecciona teniendo en cuenta la exposicin comn de un subgrupo de poblacin a uno o ms factores de riesgo. La cohorte no expuesta (grupo control) debe ser comparable a la cohorte expuesta respecto a las variables pronsticas de la enfermedad, a excepcin del factor de riesgo que se estudia. Esta circunstancia es, como habamos dicho, diferente a la que ocurre en un ensayo clnico, en el cual la distribucin de los participantes a cada grupo es controlada por el investigador mediante el procedimiento de la asignacin aleatoria; y es por esto que siempre est latente en un estudio de cohortes la posibilidad de que los grupos no sean comparables entre s, lo que puede generar un sesgo de seleccin y disminuye por lo tanto la confianza que podemos tener en este diseo para descubrir una relacin causal, comparado a la que se puede tener en los ensayos clnicos controlados. Otro punto dbil de este diseo, y que tambin comparte con los ensayos clnicos, son las posibles prdidas de seguimiento, es decir, la posibilidad de perder el seguimiento de pacientes de ambos grupos durante el tiempo que dura el estudio. Idealmente se debera procurar que el seguimiento de las cohortes en el tiempo sea completo de modo de no perder casos, que sin duda pueden resultar diferentes respecto al resultado en relacin con los que continan bajo investigacin, lo que incorpora la posibilidad de generar grupos no comparables y por lo tanto sesgos a la hora de interpretar los resultados. Ventajas de este diseo: 1. Permite establecer una correcta secuencia temporal y por tanto se minimizan los errores de medicin (partir de la exposicin para llegar a la enfermedad equivale a seguir la secuencia natural de los hechos). Es por esto que la asociacin entre la exposicin y el fenmeno a explicar est menos expuesta a distorsin en los diseos prospectivos que en los estudios de casos y controles, ya que no dependen del recuerdo ni de la declaracin del investigado. 2. Se pueden estudiar varios efectos a partir de una sola exposicin. 3. Permiten el clculo directo de las tasas de incidencia en el grupo expuesto y no expuesto.
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TIPOS DE ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOLOGICOS

Desventajas: 1. 2. 3. 4. 5. No son tiles para estudiar enfermedades poco frecuentes. Suelen ser de larga duracin. Requieren un nmero elevado de participantes. Posibilidad de prdidas de seguimiento. Elevado costo.

Los estudios de casos y controles En este tipo de diseos, la informacin se recoge cuando la causa potencial ya ha actuado y el efecto ya se ha producido. El estudio de casos y controles consiste en la comparacin de uno o ms grupos de estudio (casos), constituidos por la poblacin que ha sufrido un dao, y uno o ms grupos controles de la misma poblacin, que no lo han sufrido. En todos ellos se analiza la frecuencia de exposicin en el pasado a los eventuales factores causales (o factores de riesgo). La hiptesis que fundamenta esta estrategia metodolgica supone que los factores bajo investigacin han estado presentes en el pasado con mayor frecuencia en quienes sufrieron el dao que en quienes no lo hicieron. Estos estudios se diferencian de los estudios de cohortes mencionados anteriormente porque en stos los grupos se construyen a partir del dao y no de la exposicin. Por la relacin en el tiempo entre las variables dependiente e independiente, stos son estudios longitudinales retrospectivos.
ANALISIS DE RESULTADOS Si la presencia de la exposicin es mayor entre los CASOS que entre los CONTROLES, se puede sospechar una relacin causal.

POBLACION

MUESTRA
CASOS CONTROLES

RELACION ENTRE LAS VARIABLES

TIEMPO

DAO

EXPOSICION

Por la naturaleza retrospectiva de este diseo la medicin o registro de la informacin necesaria para valorar la exposicin, que en estos estudios constituye la variable dependiente aunque cronolgicamente anteceda al dao, puede resultar dificultoso e introducir sesgos, por lo cual se deber ser extremadamente meticuloso en este punto. Ventajas: 1. Son tiles para estudiar enfermedades poco frecuentes. 2. Permiten estudiar enfermedades con largos periodos de latencia (por ejemplo, cncer). 3. Pueden evaluar mltiples factores de riesgo para una misma enfermedad. Desventajas: 1. Es fcil que se introduzcan sesgos tanto en la seleccin de los grupos como en la recoleccin de la informacin.
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TIPOS DE ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOLOGICOS 2. En ocasiones es difcil establecer con seguridad la secuencia temporal entre la exposicin y la enfermedad. 3. No son un buen diseo para estudiar ms de una enfermedad simultneamente. 4. No permiten calcular la incidencia o prevalencia de la enfermedad. La tabla de contingencia o tabla de 2x2 Ya sea que se realice un ensayo clnico, un estudio de cohortes o un estudio de casos y controles, los resultados finalmente obtenidos se dispondrn en una tabla con cuatro casillas centrales: la del nmero de expuestos que presenta el acontecimiento en cuestin (A), la del nmero de expuestos que no presenta el acontecimiento en cuestin (B), la del nmero de no expuestos que presenta el acontecimiento (C) y la del nmero de no expuestos que no presenta el acontecimiento (D). INDIVIDUOS ENFERMOS INDIVIDUOS EXPUESTOS INDIVIDUOS NO EXPUESTOS A C INDIVIDUOS NO ENFERMOS B D

En epidemiologia, la cuantificacin de la frecuencia de una enfermedad es la base para la comparacin de poblaciones. Si determinamos la incidencia de cncer de pulmn en una poblacin expuesta al humo del cigarrillo y la comparamos con la incidencia de cncer de pulmn en otra poblacin no expuesta, podemos determinar si la exposicin al humo del cigarrillo constituye un factor de riesgo para cncer de pulmn. El objetivo es determinar si existe un aumento o una reduccin del riesgo entre las poblaciones a comparar, con y sin el factor de riesgo en estudio. Para poder cuantificar si existe un aumento o una disminucin del riesgo de padecer una enfermedad por estar expuesto a cierto factor (de riesgo si aumenta el riesgo, o protector si lo disminuye), existen medidas denominadas de asociacin o efecto y que le dan magnitud a la relacin causal que se intenta probar. Antes de continuar con el estudio de las medidas de asociacin o efecto intentaremos definir a qu se le denomina riesgo en ciencias de la salud. El trmino riesgo designa de manera genrica a la probabilidad de algn resultado adverso. En epidemiologia, el trmino riesgo constituye una medida de probabilidad estadstica de que los individuos expuestos a ciertos factores (factores de riesgo) desarrollen posteriormente una enfermedad determinada. Un factor de riesgo es entonces cualquier circunstancia que aumenta el riesgo de sufrir alguna enfermedad. Es importante destacar que el riesgo es una probabilidad y no una certeza, y por lo tanto no todos los individuos que estn expuestos al factor de riesgo desarrollarn la enfermedad ni tampoco todos los individuos que no estn expuestos no la desarrollarn (lo mismo se puede decir de la respuesta a cualquier terapia mdica, ya sea farmacolgica o no; sobre esto hablaremos mas adelante). Ahora si estudiaremos las medidas de asociacin o efecto: RIESGO ABSOLUTO: A la incidencia de una enfermedad en una poblacin se la denomina riesgo absoluto. ste permite cuantificar la magnitud del riesgo de sufrir una enfermedad en un grupo de personas expuestas a un factor de riesgo. Por ejemplo, el riesgo absoluto de morir un ao despus de un infarto agudo de miocardio es la tasa de mortalidad calculada en un grupo de

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TIPOS DE ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOLOGICOS pacientes que han sufrido un infarto, alrededor del 8% (o sea que 8 de cada 100 pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio morirn al cabo de un ao). Como este valor no compara el riesgo de la poblacin expuesta al factor de riesgo con el de la no expuesta, no indica si hay asociacin entre el factor de riesgo y la enfermedad (en este caso el factor de riesgo es el infarto y la enfermedad es la muerte al cabo de un ao). RIESGO RELATIVO: Para determinar si existe asociacin entre un factor de riesgo y una enfermedad, o bien si hay un aumento del riesgo en el grupo expuesto, debemos comparar el riesgo absoluto del grupo expuesto con el riesgo absoluto del grupo no expuesto. Esta comparacin se realiza calculando el cociente riesgo absoluto de los expuestos/riesgo absoluto de los no expuestos. Entonces:
RIESGO RELATIVO = Incidencia expuestos = Incidencia no expuestos A/A+B C/C+D

Por ejemplo: En un estudio de cohortes se han seguido sujetos expuestos a una dieta con alto contenido de grasas y a sujetos expuestos a una dieta baja en grasas y se midieron las tasas de incidencia de enfermedad coronaria en ambos grupos. ENFERMEDAD CORONARIA 40 20 60 NO ENFERMEDAD CORONARIA 160 180 340 TOTAL 200 200 400

DIETA GRASA DIETA NO GRASA TOTAL

Riesgo absoluto en el grupo expuesto = A/A+B = 40/200 = 0,2 X 100 = 20% Riesgo absoluto en el grupo no expuesto = C/C+D = 20/200 = 0,1 X 100 = 10% Riesgo relativo: RA expuestos/RA no expuestos = 20/10 = 2 Esto significa que el grupo expuesto a una dieta rica en grasas tiene el doble de riesgo de enfermedad coronaria que el grupo no expuesto, o lo que es lo mismo, el grupo expuesto tuvo un 100% ms de enfermedad coronaria que el grupo no expuesto. Supongamos que los riesgos absolutos de ambos grupos hubieran sido iguales, por ejemplo, del 20%. En este caso el RR sera igual a 1 ya que 20/20=1. Un RR igual a 1 significa que no hay ningn tipo de asociacin entre el factor de riesgo y la enfermedad, es decir que la exposicin no aumenta ni disminuye el riesgo de padecer la enfermedad. Si en cambio el RR es mayor que 1, significara que el grupo expuesto tiene un riesgo absoluto mayor que el grupo no expuesto, y por tanto, la exposicin aumenta el riesgo de padecer la enfermedad (la exposicin es entonces un factor de riesgo). Si el valor del RR es un nmero inferior a 1 (pero mayor o igual que cero, ya que el riesgo no puede tomar valores negativos), significa que el grupo expuesto tuvo un riesgo absoluto menor que el grupo no expuesto, y por tanto la exposicin disminuye el riesgo de padecer la enfermedad (es un factor de proteccin). El riesgo relativo entonces le da magnitud a una probable asociacin causal entre cierta exposicin y una enfermedad. Mientras ms grande sea este valor ms seguros podemos estar de esta relacin, ya que no es lo mismo afirmar que el RR de padecer cncer de pulmn debido al tabaquismo es de 1,35 (lo cual implicara un 35% de aumento de riesgo por sobre los no expuestos) que un RR de 3,5 (lo cual implica un 250% ms de riesgo).
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TIPOS DE ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOLOGICOS En resumen Para calcular el RR primero se debe calcular la incidencia o riesgo absoluto de la enfermedad en el grupo expuesto y en el no expuesto. Luego se calcula el cociente incidencia en expuestos/incidencia no expuestos. Si: - RR = 1. El riesgo en expuestos es igual al de los no expuestos. No hay asociacin causal. - RR < 1. El riesgo en expuestos es menor que el de los no expuestos. La exposicin protege frente a la enfermedad. - RR > 1. El riesgo en expuestos es mayor que el de los no expuestos. La exposicin aumenta el riesgo de padecer la enfermedad. En los estudios de casos y controles, dado que los grupos estn determinados a partir de la enfermedad, no es posible calcular tasas de incidencia y por lo tanto tampoco es posible calcular el riesgo relativo. En este tipo de estudios se utiliza una medida conocida como ODDS RATIO (no tiene una traduccin aceptada al castellano) y que tiene una interpretacin muy similar a la del riesgo relativo, es decir si la OR es > a 1 la exposicin aumenta el riesgo, si es < a 1, la exposicin confiere proteccin frente a la enfermedad y si es = a 1 no hay asociacin causal entre las variables. El clculo de la OR es el siguiente:
ODDS RATIO = AxD BxC

Sin embargo para poder establecer una relacin causal entre una variable dependiente y una variable independiente no basta slo con las medidas de asociacin o efecto. Ellas sirven para cuantificar esta probable relacin, pero no son por s solas sinnimo de causalidad. Existen otras medidas que complementan a stas y que permiten conocer el grado de incertidumbre con que nos manejamos al intentar establecer una relacin causal (o en cunto podemos confiar en las medidas de asociacin) y se denominan medidas de significacin estadstica. Sobre ellas, y sobre otras medidas utilizadas para conocer la eficacia de una intervencin teraputica, volveremos ms adelante. Comparacin de algunas caractersticas de los estudios de cohortes y los estudios de casos y controles
PASADO PRESENTE FUTURO

COHORTES

Define los grupos segn la presencia o ausencia de la exposicin a un factor de riesgo.

Determina la presencia o ausencia de la enfermedad o dao.

Determina la presencia o ausencia de la exposicin al factor de riesgo.

Define los grupos segn la presencia o ausencia de la enfermedad o dao.

CASOS Y CONTROLES

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TIPOS DE ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOLOGICOS

COHORTES Suelen durar mucho tiempo, tienen un coste elevado y su organizacin es compleja Son tiles slo para el estudio de la etiologa de patologas relativamente comunes

CASOS Y CONTROLES En general son breves, relativamente econmicos y de fcil realizacin. Puede ser el nico mtodo para estudiar las causas de enfermedades raras o para estudiar patologas con largos periodos de latencia entre la exposicin y la enfermedad. Por definicin estudia solo una patologa o grupo de patologas, pero permiten estudiar mltiples factores de riesgo para esa enfermedad. Esta especialmente sujeto a sesgos de informacin y de seleccin de los casos y los controles. Suele ser ms fcil identificar y corregir los sesgos. En farmacovigilancia son el mtodo ideal para el estudio de patologas raras en relacin a frmacos que tienen una prevalencia de uso elevada. La poblacin en riesgo a menudo no est definida. Los controles son seleccionados por el investigador para que sean similares a los casos. La exposicin se mide, se reconstruye o se recoge despus del desarrollo de la enfermedad. El riesgo o la incidencia de la enfermedad no pueden medirse directamente. El riesgo relativo de la exposicin puede estimarse por medio de la odds ratio.

Permite estudiar varias patologas al mismo tiempo en relacin a un factor de riesgo. En general estn menos sujetos a sesgos (los ms importantes son los de seleccin, de migracin y de observacin). Suele ser ms difcil identificar y corregir los sesgos. En farmacovigilancia son el mtodo ideal para el estudio de patologas frecuentes en relacin a frmacos que tienen una prevalencia de uso baja. Se inicia con una poblacin en riesgo definida. El grupo control, no seleccionado por el investigador, evoluciona de forma natural. La exposicin se mide antes del desarrollo de la enfermedad (correcta secuencia temporal exposicin-dao). El riesgo o la incidencia de la enfermedad y el riesgo relativo se miden directamente.

BIBLIOGRAFIA 1. Sabulsky, J. Investigacin Cientfica en Salud-Enfermedad. Editorial Sima, 4 edicin (2002). 2. Fletcher, R.; Fletcher, S.; Wagner, E. Epidemiologia Clnica: Aspectos fundamentales. Editorial Masson Williams & Wilkins, 2 edicin (1998). 3. Laporte, J.R.; Tognoni, G. Principios de epidemiologia del medicamento. Editorial Masson Salvat, 2 edicin (1993). 4. Pita Fernndez, S. Tipos de estudios clnico epidemiolgicos. Disponible en http://www.fisterra.com/mbe/investiga/6tipos_estudios/6tipos_estudios.asp [Acceso marzo2008] 5. Pita Fernndez, S. Como se interpretan los estudios mdicos: Cuantificacin del riesgo y la incertidumbre. Disponible en http://www.fisterra.com/guias2/fmc/incertidumbre.asp [Acceso marzo 2008] 6. Henquin, R. Introduccin a la epidemiologia e investigacin. Disponible en http://www.conarec.org.ar/revista/89/06_iintroduccion_epidemiologia_investigacion.pdf [Acceso marzo2008]
Elaboracin: Cecchetto Eugenio , Garca Adelaida , Roitter Claudia , Lpez Ana *, Aguirre Jorge * ** Jefe de Trabajos Prcticos, Director del Curso Libre de Farmacologa dependiente del Centro de Farmacoepidemiologa y Uso racional de medicamentos.
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