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Tipos de Neurotransmisores

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Tipos de Neurotransmisores

Características Principales
30/04/2013 Facultad de Ciencias Químicas Sandra Aurora Niño Esquivel

Neurotoxicología.- Neurotransmisores

Neurotransmisores- Índice
Acetilcolina Epinefrina Dopamina Histamina Serotonina Aspartato GABA Glutamato Colecistoquinina Encefalina Oxitocina VIP Vasopresina P1 P2 NO Cuadro General Página 3 Página 5 Página 9 Página 12 Página 15 Página 18 Página 20 Página 22 Página 25 Página 27 Página 31 Página 33 Página 35 Página 40 Página 44 Página 48 Página 50

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Acetilcolina-Aminas Biógenas
Nombre Acetilcolina Historia Otto Loewi quien en 1921 demostró, mediante un sencillo experimento, la existencia de un mediador químico al estimular la inervación autonómica del corazón de una rana. Estructura Química Se trata de un éster de ácido acético y colina con fórmula química CH3COOCH2CH2N+(CH3)3 Efecto postsináptico Cuando se une a los muchos receptores nicotínicos de la placa motora de las fibras musculares, causa Potenciales Excitatorios Postsinápticos, que derivan en la generación de un potencial de acción en la fibra muscular con su correspondiente contracción Localización La acetilcolina está ampliamente distribuida en el sistema nervioso central, particularmente implicada en los circuitos de la memoria, la recompensa ("reward") y los circuitos extrapiramidales, y en el sistema nervioso periférico, a nivel del sistema nervioso autónomo (a nivel de la sinapsis en lo ganglios Autónomos, las células cromafines de la médula suprarrenal, todas las terminaciones parasimpáticas y también en la inervación simpática de las glándulas sudoríparas). Precursores Se sintetiza a partir de la colina y del acetil CoA, en una reacción catalizada por la colina acetiltranferasa (CAT) Receptores Dos tipos de receptores: ionotrópicos (nicotínicos) y metabotrópicos (muscarínicos) todos ellos acoplados a proteínas G. Los receptores M1, M2 y M3 están acoplados a la activación de proteínas Gs, con la consecuente producción del segundo mensajero AMPc. Los receptores M2 y M4 inhiben la formación de AMPc, activan canales de K+ y reducen la entrada de iones de Ca++ a través de canales dependientes del voltaje, efectos mediados por proteínas G (Gαi y Gαo). Los receptores de acetilcolina se encuentran ampliamente distribuidos en diversas áreas del SNC y en el SNP, en donde cada uno de ellos presenta un patrón de expresión temporal y espacial particular, los cuales pueden sobreponerse durante el desarrollo y son responsables de las diversas acciones fisiológicas de la acetilcolina
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Mecanismo de remoción Esto lo realiza la enzima acetilcolinesterasa que transforma la acetilcolina en colina y acetato. La enzima posee dos isoformas, una ubicada a nivel de la hendidura sináptica (AAChE) y otra a nivel sérico, sintetizada principalmente a nivel hepático, denominada Acetilcolinesterasa Sérica (BAChE). Ésta última es la responsable de impedir el uso terapéutico de la acetilcolina, por degradarla rápidamente cuando se administra en forma intravenosa. Transportador El sistema de transporte vesicular de la Acetilcolina, responsable de la concentración de Acetilcolina en las vesículas sinápticas, ha sido caracterizado recientemente, a nivel molecular y funcional, e involucra un sistema torpedo electromotor especializado; la comparación del transporte de la Acetilcolina con los de las monoaminas demuestra la existencia de una nueva familia de genes; el mapeo de genes ha mostrado una única relación entre los genes para el transporte vesicular de la Acetilcolina y para la Colina-acetil-transferasa. Una vez liberada a la hendidura sináptica, la acetilcolina se une durante un tiempo muy corto a sus receptores postsinápticos antes de ser degradada por la acetilcolinesterasa (AchE) que esta concentrada en la hendidura. Patología El estudio de los sistemas y receptores colinérgico del SNC ha generado gran interés, debido a que diversas alteraciones en la transmisión colinérgica han sido relacionadas, directa o indirectamente, con trastornos severos como la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson. Fármacos terapéuticos FÁRMACOS PARASIMPÁTICOMIMÉTICOS O COLINOMIMÉTICOS CLASIFICACIÓN DE ACUERDO A SU ESTRUCTURA QUÍMICA: a. Esteres de colina b. Alcaloides FARMACOCINÉTICA: carácter hidrofílico. únicamente intravenosa. Difieren respecto a su susceptibilidad de hidrólisis por las esterasas. La Ach se hidroliza rápidamente, por lo que deben administrarse grandes dosis por vía IV para alcanzar concentraciones que produzcan efectos detectables. La vía Intramuscular y subcutánea producen efectos locales. Los ésteres de del ácido carbámico (carbacol y betenecol) son más resistentes a la hidrólisis por colinesterasas, por lo que producen un efecto más prolongado. Los alcaloides colinomiméticos terciarios (pilocarpina, nicotina, lobelina) se absorben bien a través de la mayoría de sitios de administración. de las aminas terciarias.

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Aminas Biógenas: Epinefrina
Nombre Epinefrina Historia Descubierto en 1946 por el biólogo sueco Ulf von Euler premio Nobel de Fisiología y Medicina de 1970 Estructura química La norepinefrina es una catecolamina y una fenetilamina. El estereoisómero natural es L-(−)-(R)norepinefrina. El término "norepinefrina" se deriva del prefijo químico nor-, que indica que la norepinefrina es el siguiente menor homólogo de la epinefrina. Las dos estructuras difieren sólo en que la epinefrina tiene un grupo metil unido a su nitrógeno, mientras que el grupo metil es reemplazado por un átomo de hidrógeno en la norepinefrina. El prefijo nor- es probablemente derivado como una abreviación de la palabra "normal", usado para indicar un compuesto desmetilado Efecto postsináptico Excitatorio e Inhibitorio. Localización En un primer paso, la tirosina se convierte en DOPA por la acción de la tirosina hidroxilasa. La DOPA se convierte en dopamina en las vesículas de almacenamiento. Finalmente, y por la acción intravesicular de la dopamina beta-hidroxilasa, se transforma en noradrenalina. Es liberada por la médula suprarrenal en el torrente sanguíneo como una hormona, y también es un neurotransmisor en el sistema nervioso central y sistema nervioso simpático donde es liberada por neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus. Y también neuronas posganglionares del sistema nervioso simpático. Precursores La norepinefrina es sintetizada a partir de la tirosina, y es empaquetada en vesículas sinápticas Receptores Existen varios tipos de receptores adrenérgicos divididos en dos grupos principales, los receptores alfa (α) y los receptores beta (β).  Receptores α: se unen con epinefrina y norepinefrina. La fenilefrina es un agonista selectivo del receptor α1.2 Existen dos subtipos, el receptor α1 y el receptor α2.
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Las acciones específicas de los receptores β1 incluyen:  aumento del gasto cardiaco al aumentar la frecuencia cardíaca y al aumentar el volumen expelido en cada contracción cardíaca por medio del aumento en la fracción de eyección.  Vasoconstricción de venas. Al ser activados por su ligando. que causa un aumento en el Inositol trifosfato (IP3) y el calcio.  inducción de la liberación de glucagón del páncreas.  liberación de renina de las células yuxtaglomerulares.  contracción de los esfínteres del tracto gastrointestinal. llamada Gi inactiva a la adenilil ciclasa. una proteína heterotrimérica G. llamada Gq activa a la fosfolipasa C. y α2C. el riñón (arteria renal) y el cerebro. Los agonistas que se unen a los receptores β producen un incremento en la concentración intracelular del segundo mensajero AMPc. Las acciones específicas de los receptores α2 incluyen:  inhibición de la liberación de insulina del páncreas. Los efectos comunes (o que aún no se han especificado) incluyen:  Vasoconstricción de las arterias del corazón (arteria coronaria). α2Β.Neurotoxicología. Causa vasoconstricción de muchos vasos sanguíneos incluyendo los de la piel. una proteína heterotrimérica G. Receptores α Los receptores α comparten varias funciones en común.  Agregación plaquetaria.. Con su activación.  Disminución de la motilidad del músculo liso en el tracto gastrointestinal. Las acciones específicas del receptor α1 principlamente incluyen la contracción del músculo liso.  inhibición de la descarga de noradrenalina y acetilcolina  Vasoconstricción Receptores β1 El receptor β1 es el receptor predominante en el corazón que produce efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos. que a su vez produce una disminución del segundo mensajero intracelular AMPc lo que conlleva a la apertura de un canal de K+. aunque tambi én tienen efectos individuales. Existen tres subtipos homólogos de los receptores α2: α2A. Ello conduce a la iniciación de otros efectos. Receptores α2 Los receptores adrenérgicos α2 son miembros de una familia de receptores asociados a la proteína G. En otros sitios promueve el intercambio Na+/K+ y estimula la Fosfolipasa Cβ2 que moviliza el Ácido Araquidónico y aumenta Ca++.  lipolisis en el tejido adiposo. Receptores α1 Los receptores adrenérgicos α1 son miembros de la superfamilia de receptores asociados a la proteína G. 6 .Neurotransmisores  Receptores β: asociados a proteínas G y que activan a la adenil ciclasa.

en los bronquios. la estimulación de la lipólisis del tejido adiposo. La estructura cristalográfica en tres dimensiones del receptor adrenérgico β2 y sus funciones conocidas incluyen:  relajación de la musculatura lisa. "MHPG" o "MOPEG" (vía MAO) Epinefrina (vía PNMT) En la periferia. que es parcialmente conjugado con sulfato o derivados de glucurónidos y es excretado en la orina. MAO) Ácido vanililmandélico (ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico). y se excreta no conjugado en la orina. Esto es hecho por el transportador vesicular de monoaminas (VMAT) en la bicapa lipídica.  relajación de la pared de la vejiga urinaria. el VMA es el metabolito principal de las catecolaminas. Mecanismo de remoción La norepinefrina es rápidamente degradada en varios metabolitos. Receptores β3 Es el receptor adrenérgico que predominantemente causa efectos metabólicos.Neurotransmisores Receptores β2 El receptor β2 es un receptor polimórfico y es el receptor adrenérgico predominante en músculos lisos que causan relajación visceral. Fármacos terapéuticos metilfenidato (Ritalin / Concerta).. la norepinefrina es transportada hacia las vesículas sinápticas. Un metabolito menor (aunque es el metabolito principal en el sistema nervioso central) es el MHPG. Los principales metabolitos son:      Normetanefrina (vía la enzima catecol-O-metil transferasa. COMT) Ácido 3. dextroanfetamina (Dexedrina) y Adderall (una mezcla de dextroanfetamina y sales anfetamínicas racémicas) para aumentar sus niveles de noradrenalina y dopamina.4-dihidroximandélico (vía monoamino oxidasa A.  aumento de la secreción de renina del riñón.  inhibición de la liberación de histamina de los mastocitos. Este transportador tiene la misma afinidad para la norepinefrina.  dilatación de las arterias del músculo esquelético. 7 . Trastorno de déficit de atención/hiperactividad. por ejemplo.  glucogenólisis y gluconeogénesis  secreciones aumentadas de las glándulas salivales.Neurotoxicología. epinefrina. también referido como vanilmandelate o VMA (vía MAO) 3-Metoxi-4-hidroxifenilglicol. gastrointestinales y del útero grávido. por lo que las acciones específicas del receptor β3 incluyen. e isoproterenol Patología Depresión.  relajación del esfínter urinario.e hipotensión. Transportador Entre la descarboxilación y la β-oxidación final. por ejemplo.

. Comparación de la captación de norepinefrina Vmax Captación Transportador (nmol/g/min) KM Especificidad Ubicación Otros sustratos Inhibidores transportador Captación vesicular de 1 monoaminas 1.2 0.2 de vesícula epinephrine > isoprenaline sináptica dopamina 5-HT guanetidina MPP+   reserpina tetrabenazina 8 .Neurotoxicología. Además.3 norepinefrina presináptico > epinefrina >isoproterenol    Metilnoradrenalina(descongestivo nasal) Tiramina Guanetidina        cocaina antidepresivos tricíclicos (por ejemplo: desipra mina) fenoxibenzamina anfetamina normetanefrina hormonas esteroideas (por ejemplo corticost erona) fenoxibenzamina Captación 2 100 250 epinefrina > norepinefrina >isoproterenol membrana plasmática de células no neuronales        dopamina 5-HT histamina Vesicular VMAT14 membrana norepinephrine > ~0. hay un mecanismo decaptación vesicular desde el citosol hacia las vesículas sinápticas.Neurotransmisores Aminas Biógenas: Epinefrina Captación La captación extracelular de norepinefrina hacia el citosol se hace presinápticamente (captación 1) o por células no neuronales en la vecindad (captación 2).

Como miembro de la familia de las catecolaminas. Efecto postsináptico Excitatorio Localización La dopamina se produce especialmente en la sustancia nigra. Los trabajos de Nagatsu y cols. y su precursor sintético es la 3. Fue llamada Dopamina porque es una monoamina. pusieron de manifiesto su importante papel como neurotransmisor. Este y otros logros en transducción de señales en el sistema nervioso le valieron a Carlsson el Premio Nobel en Fisiología en 2000. del Laboratorio de Farmacología Química del Instituto Nacional del Corazón en Suecia. la dopamina es un precursor de la norepinefrina (noradrenalina). La dopamina es también una neurohormona liberada por el hipotálamo. Precursores Se sintetiza a partir del aminoácido L-tirosina. la tirosina hidroxilasa (TH) y la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos o L-DOPA descarboxilasa. La TH es un péptido de 498 9 . demostraron quela hidroxilación del aminoácido L-tirosina es el punto de regulación de la síntesis de catecolaminas en el SNC y que en consecuencia la TH es la enzima limitante de la síntesis de la dopamina. Arvid Carlsson y Nils-Åke Hillarp. la noradrenalina y la adrenalina.. luego epinefrina (adrenalina) en las vías de biosíntesis de estos neurotransmisores. Estructura química La dopamina tiene la fórmula química C6H3(OH)2-CH2-CH2NH2. En 1952.Neurotransmisores Aminas Biógenas: DOPAMINA Nombre Dopamina Historia La dopamina fue sintetizada artificialmente por primera vez en 1910 por George Barger y James Ewens en los Laboratorios Wellcome en Londres. las enzimas responsables. Su nombre químico es "4-(2-aminoetil)benceno-1.4-dihidroxifenilalanina (L-Dopa).2diol" y su abreviatura es “DA”.Neurotoxicología. y de Levitt y cols. Inglaterra.

  El transportador de dopamina.. por lo que no constituye un mecanismo relevante en la regulación de la actividad enzimática. Transportador Hay varios transportadores de monoaminas diferentes cada uno perteneciente a la familia de transportadores de membrana neuronales de sustratos específicos Na+/Cl. Los subtipos pertenecientes a la familia D2 (D2. efectos mediados también por proteínas G (Gαi y Gαo). El transportador de norepinefrina. Receptores Los receptores de la familia D1 (subtipos D1 y D5 ) están acoplados a proteínas Gs y estimulan la formación de AMPc como principal mecanismo de transducción de señales. activan canales de K+ y reducen la entrada de iones de Ca2+ a través de canales dependientes del voltaje. este efecto sólo se produce con concentraciones del aminoácido superiores a 120 µM.dependientes.Neurotoxicología. sin embargo. DAT. D3 y D4) inhiben la formación de AMPc.Neurotransmisores aminoácidos (56 KDa) presente de manera predominante en la fracción citosólicade las terminales catecolaminérgicas. Mecanismo de remoción La TH soluble es inhibida por L-tirosina. La enzima es una oxidasa que utiliza Ltirosina y oxígeno como sustratos y tetrahidrobiopterina (BH4) como cofactor para adicionar un grupo hidroxilo al aminoácido. NET. 10 .

CaM quinasas II. SERT. PKB. PKC.CDK5.dependiente. distonia. PI3K. El DAT también puede transportar norepinefrina extracelular.. Los DATs pueden ser encontrados en el sistema nervioso central (SNC). 11 . MAPK3. Varias quinasas han sido relacionadas con la regulación de DAT incluyendo PKA. MAPK1. donde se localizan en la sustancia negra y en el área tegmental ventral (ATV).Neurotoxicología. déficit atencional con hiperactividad. páncreas. Fármacos terapéuticos Levadopa.Neurotransmisores  El transportador de serotonina. Patología Enfermedad de Parkinson. y MAPK. y en linfocitos. entacapona y tolcapona. Transportador de dopamina (DAT) El DAT es responsable de la recaptación de dopamina (DA) extracelular Na+/Cl. Los DATs también se encuentran en el sistema nervioso periférico (SNP) donde se localizan en el estómago.

Sin embargo. no fue hasta 1927 cuando Best y cols. Químicamente. Efecto postsináptico Mayormente excitatorio Localización Las neuronas que sintetizan y liberan histamina son las del núcleo tuberomamilar y el núcleo posterior del hipotálamo. y posiblemente sea capturada por algún transportador.Neurotransmisores Aminas Biógenas: Histamina Nombre Histamina Historia Dale y Laidlaw (1910) fueron los primeros en extraer un compuesto del cornezuelo de centeno y describir sus efectos.Neurotoxicología. Popielski demostró que la histamina inducía secreción ácida en el estómago del perro.Sin ser neuronas. aislaron la histamina del hígado y del pulmón. La histamina es catabolizada por la histamina-N-metiltransferasa y la diamina-oxidasa. mostrando que inducía contracción del músculo liso intestinal y vasodilatación.. Estructura química Es una amina compuesta por un anillo imidazólico y un grupo etilamino como cadena lateral. En las células del núcleo tuberomamilar no se ha identificado un sistema de transporte específico para neuronas histaminérgicas. la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y el estado de choque. acciones a las que se agregaron el inotropismo positivo. caracterizada por tres eventos: eritema central. se introduce en vesículas y saldrá estimulada por el calcio. los mastocitos y las células del endotelio vascular también sintetizan y almacenan histamina. edema y eritema periférico. mostrando que era un constituyente natural de diversos tejidos y derivando así su nombre (histos. en ese mismo año Lewis describió la respuesta a la histamina que lleva su nombre. Precursores Es el producto de la descarboxilación del aminoácido histidina. la histamina es 2-(4-imidazol) etilamina y su fórmula es C5H9N3. 12 . En 1924. tejido). Esta última observación permitió identificar inicialmente a la histamina como un modulador de la respuesta alérgica inmediata. Una vez sintetizada. una reacción catalizada por la enzima L-histidin descarboxilasa.

Neurotransmisores Receptores La histamina ejerce su acción al combinarse con receptores específicos localizados en las células. los H3 están circunscrito en gran medida al SNC. H2. sugiriendo la participación de estas células en el cese de la comunicación mediada por la histamina 13 . Los H4 que se sepa no se expresan en el Sistema Nervioso Central. Los H 3 tienen un importante papel en su localización presináptica. indicio de la presencia de dicho sistema en el SNC.. y H4. reportaron la captura de [3H]-histamina por terminales nerviosas aisladas (sinaptosomas) del cerebro de la rata. Se ha descrito también la captura de la amina por astrocitos en cultivo.Neurotoxicología. Mecanismo de remoción En el SNC no se ha demostrado la existencia de un sistema de recaptura de alta afinidad para la histamina en terminales nerviosas. Hay cuatro tipos: H1. Los receptores histamínicos son receptores acoplados a la proteína G y tienen antagonistas específicos. H3. en 2006 Sakurai y cols. Sin embargo. los receptores de H4 se han clonado en células de origen hematopoyético. Los receptores H1 y H2 están ampliamente distribuidos en la periferia y en el sistema nervioso central.

Inhibe al enzima Histidil-Descarboxilasa Ketotifeno. enfermedad de parkinson. durante los experimentos hechos en rata. Patología Esclerosis múltiple. dendriticas y recientemente se cree que existe una participación de las células gliales.. El sistema de recaptación se ha identificado en las terminales axonicas.Neurotransmisores Transportador La histidina también tiene un control negativo de su propia síntesis. a través de autorreceptores H3.un inhibidor de la liberación de histamina 14 . enfermedad de Alzheimer. encefalopatía de Wernicke Fármacos terapéuticos Triptocualina.Neurotoxicología.

como se piensa. e Irvine Page de la Clínica de Cleveland.Neurotoxicología. el 5-HT ha sido el nombre más adoptado por la industria farmacéutica. La 5-HT. no sólo por botones sinápticos terminales Precursores La serotonina es sintetizada desde el aminoácido triptófano en una vía metabólica corta que involucra dos enzimas: triptófano hidroxilasa (TPH) y una L-aminoácido aromático descarboxilasa 15 . y desde entonces se le han asociado una amplia gama de propiedades fisiológicas. desde los hinchazones (varicosidades) y a lo largo del axón. es liberada de las varicosidades serotonérgicas en el espacio extraneuronal. Rapport.. Estructura química Efecto postsináptico Intrínseca: excitatorio o inhibitoria. un agente serum que afecta al tono vascular. Arda Green. Fue inicialmente identificado como una sustancia vasoconstrictora en el plasma sanguíneo (o serum) – de ahí su nombre serotonina. Este agente fue posteriormente identificado químicamente como la 5-hidroxitriptamina (5-Hify8dyd87ygxtu7 Rapport). en otras palabras. Localización Las neuronas de los núcleos del rafé son la fuente principal de liberación de la 5-HT en el cerebro.Neurotransmisores AMINAS BIÓGENAS: SEROTONINA Nombre Serotonina Historia Se aisló y se nombró la serotonina por primera vez en el año 1948 por Maurice M. aunque mayormente es excitatorio.8 El nombre serotonina es un término equívoco que refleja nada más que las circunstancias en las que se descubrió el compuesto.

y activación de NOS/GMP Patología Síndrome serotoninérgico. CaMKII. el SERT se ubica en el tracto intestinal. y la TPH2. La regulación de SERT ha sido vinculado a la depleción aguda de CaNa2+ intracelular. PKC.Neurotransmisores (DDC). En el SNC. las regiones CA1 y CA3 del hipocampo. los demás receptores están acoplados a receptores de siete dominios transmembranales de proteína G (o heptahelíticos) que activan una cascada de segundos mensajeros intracelulares. Src (gen). autismo. depresión. el SERT se ubica en la corteza cerebral. insomnio.Neurotoxicología. p38 MAP quinasa. Con la excepción del receptor de 5-HT3. y plaquetas. La TPH ha sido vista en dos formas existentes en la naturaleza: TPH1. La reacción mediada por TPH es una etapa limitante en la vía.. pulmones. La expresión de SERT en las plaquetas es usada como un medio de readquirir 5-HT desde el medio extracelular posteriormente utilizado en la activación de plaquetas. que es una isoforma cerebro-específica Receptores Los receptores de 5-HT son los receptores para serotonina. Fármacos terapéuticos 16 . un canal iónico asociado a ligando. placenta. inhibición de calmodulina. glándulas suprarrenales. como también en los núcleos del rafé mediano y dorsal. En el SNP. esquizofrenia. Están localizados en la membrana celular de las células nerviosas y de otros tipos celulares en animales y median los efectos de la serotonina como el ligando endógeno y de un amplio rango de drogas farmacéuticas y alucinógenas. encontrada en varios tejidos. Mecanismo de remoción El SERT es responsable de la recaptación de serotonina (5-HT) extracelular en un proceso Na+/Cldependiente. transtorno obsesivo compulsivo.

.Neurotoxicología.Neurotransmisores 17 .

que a su vez había sido aislada de jugo de espárragos de unos 20 años antes. la síntesis del glutamato y de la glutamina solo ocurre en la glía y no en la neurona. El ácido aspártico se entendió finalmente a ser un aminoácido. Ahora. Efecto postsináptico Excitatorio Localización Las fuentes principales de glutamato y aspartato son el ciclo de Krebs y sus intermediarios alfa oxoglutarato y oxalacetato. y según el artículo aparecido en el Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism para la síntesis del glutamato se requeriría otro aminoácido.Neurotoxicología. desde aquí. se origina en la neurona pasando. A través de la acción de enzimas transaminasas el alfa oxoglutarato se convierte en glutamato y el oxalacetato en aspartato. Estructura química En el ARN se encuentra codificado por los codones GAU o GAC. desconociéndose todavía algunos de los precursores de su síntesis. Su fórmula es HO2CCH(NH2)CH2CO2H. 18 . el aspartato que. al astrocito.Neurotransmisores Aminoácidos Libres: Ácido Aspártico Nombre Aspartato Historia El ácido aspártico se descubrió por primera vez en 1827 por derivar de la asparagina.. curiosamente. tal y como se ha podido demostrar a través de ratones transgénicos deficientes en el transportador de aspartato y glutamato de la mitocondria neuronal. Presenta un grupo carboxilo (-COOH) en el extremo de la cadena lateral.

También se sintetiza del dietil sodio eftalimidomalonato. Patología Cansancio y fatiga. En la neurona está el EGAC1..Neurotransmisores Precursores El aspartato no es esencial. transtornos hepáticos. que transporta glutamato y aspartato. 19 . Estos sistemas de transporte son dependientes de sodio e independiente de cloro. GLAST media el transporte de glutámico y el ácido aspártico con el co transportador de tres Na + y uno H + cationes y contra el transporte de un K + cationes. siendo producido a partir del oxalacetato por una reacción de transaminación. En la célula glial está el GLAST (aspartato-glutamato). Se han descrito distintos sistemas de transporte en las membranas neuronales y gliales. enfermedad de Alzheimer. y relaciones. Receptores Mecanismo de remoción El mecanismo de inactivación es la recaptación.Neurotoxicología. Transportador EGA C1.

20 . enzima que determina la velocidad de la síntesis del GABA.Neurotransmisores Aminoácidos Libres: Ácido γ-aminobutírico (GABA) Nombre Ácido gamma aminobutírico Historia Es un aminoácido asociado a las plantas que en 1950 fue reportado que también estaba presente en el tejido cerebral.Neurotoxicología. la cual es catalizada por la glutamato carboxilasa (GAD). usando la técnica de Golgi. Precursores Es formado por la decarboxilación irreversible de L-glutamato. proveyó las primeras descripciones de diversos subtipos morfológicos de interneuronas en la corteza cerebral y el hipocampo.. Estructura química C4H9NO2 Efecto postsináptico Inhibitorio Localización Se encuentra en grandes concentraciones en el cerebelo y menores concentraciones en el tálamo e hipocampo. Por otra parte Ramón y Cajal.

riñón. mediante la GABA Transaminasa es degradado a semialdehído succínico que lo convierte a Succinato. pero activo en los receptores GABA-B.Neurotransmisores Receptores Los receptores para GABA son de varios tipos. el abuso de alcohol y de otras sustancias. el dolor. Una vez allí. Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+ la que aumenta. los tumores cerebrales. El receptor GABA-A situado en la membrana plasmática del terminal post sináptico es el que se relaciona con los receptores de las BZD. la ansiedad. En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre el lado interno y externo de la neurona postsináptica se incrementa. Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conducción del impulso nervioso. epilepsia. cerebelo. Los receptores GABA-A forman canales de cloro que están formados de varias subunidades. epífisis e hipófisis posterior. el baclofén (Beta-p-Cloro fenil GABA). trastornos del movimiento y del tono muscular. nervios craneales. pertenecientes a la familia de transportadores de neurotransmisores Na+/Cl-. depresió. células gliales y células ependimarias productoras de líquido cefalorraquídeo. los trastornos de la memoria. Fármacos terapéuticos Ácido valproico. un análogo del GABA. Existen 4 transportadores para GABA identificados como GAT-1 aGAT-4. Por su parte los receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la membrana plasmática de los terminales pre y post sinápticos no tienen relación con los receptores benzodiazepínicos. se ha sugerido que los múltiples receptores GABA-B son responsables de varias funciones metabotrópicas en el cerebro para la transmisión inhibitoria gracias a su acoplamiento con proteínas de unión GTP Mecanismo de remoción El GABA que no interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la célula presináptica o por las células gliales. Aunque GABA reconoce ambos tipos de receptores. Este hecho permitió diferenciar los dos tipos de receptores para GABA. la demencia senil. Patología Las alteraciones en estos circuitos GABAérgicos están asociadas con la corea de Huntington. Asimismo..Neurotoxicología. páncreas. Por ejemplo. esquizofrenia. mientras la distribución de la GABA aminotransferasa es similar a la MAO: mitocondrias. Transportador La transmisión sináptica inhibitoria mediada por GABA finaliza al ser removido éste de la hendidura sináptica después de unos pocos milisegundos de ser liberado. los Ionotrópicos (GABA-A) y los metabotrópicos (GABA-B y GABA-C). ganglios autónomos. El GABA es reciclado en milisegundos por un sistema de recaptación celular de alta afinidad al sodio y proteínas transportadoras dependientes de cloruro. Están asociados a proteínas G. 21 . transmiten la señal por medio de segundos mensajeros. existen agonistas de GABA que sólo reconocen uno de los dos. la isquemia y edema cerebral. es inactivo en los receptores GABA-A. y así la célula se vuelve menos propensa a "disparar". Gracias a los avances recientes en la clonación molecular. hígado. La glutamato descarboxilasa se halla en interneuronas. benzodiacepinas. localizadas en la membrana plasmática de las células gliales y las terminales nerviosas presinápticas. las encefalopatías metabólicas. las alteraciones del sueño. médula espinal. la enfermedad de Parkinson. se ha logrado determinar que los receptores GABA-A contienen múltiples subunidades de receptores µ5. la enfermedad de Alzheimer.

El glutamato es principalmente obtenido por desaminación de la glutamina mediante la enzima Glutaminasa. 22 .Neurotoxicología. o con carga negativa a pH fisiológico. debido a que presenta un segundo grupo carboxilo en su cadena secundaria Efecto postsináptico Excitatorio Localización Sistema Nervioso central. usados tradicionalmente en la cocina japonesa.. Precursores Son sintetizados a partir de la glucosa y de algunos precursores.Neurotransmisores Aminoácidos Libres: ÁCIDO GLUTÁMICO Nombre Glutamato Historia Se aisló por primera vez en 1866. Las vesículas sinápticas acumulan de manera activa glutamato a través de procesos que dependen del ATP y del Mg2+. la liberación de estos neurotransmisores es dependiente del calcio y su inactivación es sodio dependiente. Desde 1909 se produce comercialmente para su uso como aditivo alimentario. Estructura química Pertenece al grupo de los llamados aminoácidos ácidos. La síntesis y el metabolismo del glutamato y del aspartato dependen más de la interacción entre las terminales nerviosas y las células gliales. y en 1908 se descubrió que era el componente responsable del efecto potenciador del sabor de los extractos del alga Laminaria japonica.

puede regularse mediante fosforilación. Una vez abierto. Para ello. y modifican la respuesta de los canales de membrana y las concentraciones de segundos mensajeros como el diacilglicerol o el AMP cíclico. Receptores AMPA Los receptores AMPA son tetrámeros compuestos por subunidades que en humanos presentan cuatro tipos diferentes. los de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil4-isoxazolpropiónico (receptores AMPA). En cuanto a los receptores metabotrópicos. un proceso celular involucrado en el aprendizaje y memorización. El receptor puede activarse a resultas de una diferencia de potencial en presencia de iones Mg2+. cerrando el poro. del receptor. se trata de dímeros simétricos. al menos dos subunidades deben. La mayoría de los receptores contienen monómeros distintos. Su activación conduce a la apertura de un canal iónico no selectivo para toda clase de cationes. 23 .. esto produce la apertura del poro. Como todos los receptores ionotrópicos de glutamato. Receptores NMDA Tienen un papel fundamental en los procesos de plasticidad neuronal y memoria. en general. que actúan como canales de cationes: los receptores de N-metil-D-aspartato (receptores NMDA). lo que para el tráfico de cationes por su interior. La actividad de los monómeros y.Neurotoxicología.Este flujo de iones de calcio se considera crítico durante el proceso de plasticidad fenotípica. y los de kainato (receptores de kainato). Esto permite el flujo de iones Na+ e incluso de bajas cantidades de Ca2+ (hacia la célula) y de K+ (hacia fuera de la célula). y. unir a un agonista.Neurotransmisores Receptores Existen tres familias de receptores ionotrópicos de glutamato. Su cierre y apertura a alta velocidad permiten que la transmisión sináptica sea muy rápida en el sistema nervioso central. por tanto. cada una. el canal se desensibiliza rápidamente. Esta parada depende de un cambio conformacional que modifica el ángulo del sitio de unión. actúan como canales. están acoplados a proteínas G.

En pacientes tratados con D-serina y antipsicóticos típicos también se notó mejoría de las alteraciones cognoscitivas y síntomas positivos. por proceso de recaptación reversa y acción de una bomba K/Na. La administración de ambos agonistas totales con clozapina resultó en exacerbación de los síntomas negativos. Desde allí el ácido alfa ceto glutárico atraviesa la membrana mitocondrial y constituye el ciclo de la glutamina que tiene como función la energía neuronal. tales como glicina y D-serina han sido efectivos en el control de síntomas negativos en pacientes con esquizofrenia al ser administrados concomitantemente con antipsicóticos clásicos. este efecto no fue tan marcado como el reportado en estudios con agonistas totales. canal que está compuesto de residuos hidrofóbicos y que penetra en la membrana Mecanismo de remoción El glutamato liberado como neurotransmisor es absorbido por la célula glial la cual con gasto de ATP se incorpora el nitrógeno. Transportador Los transportadores de glutamato son los encargados de terminar la acción del glutamato y mantener los niveles extracelulares por debajo de los niveles que causan neurotoxicidad. Enfermedad de Hungtinton Fármacos terapéuticos Estudios con agonistas totales de receptores de glutamato. con antipsicóticos típicos y atípicos. Recientemente Heresco-Levy y colaboradores realizaron un estudio utilizando Dciclosérina. Su estructura es multimérica. pero una porción de lo recaptado.   Recaptación glial: vuelve a formar glutamina en la glía. En este estudio se observó mejoría significativa de los síntomas negativos en los pacientes que recibieron risperidona.Neurotoxicología. olanzapina o antipsicóticos atípicos acompañados con D-cicloserina. Recaptación presináptica: mediante una bomba Na/K reingresa a la célula. por acción de la glutamina transferasa y se almacena cómo reserva en las mitocondrias de la primer neurona. Los transportadores para Glutamato presentes en neuronas y glía se encargan de secuestrar activamente Glutamato y Aspartato liberados en una sinapsis aminoácido excitatoria. un agonista parcial del receptor NMDA utilizado tradicionalmente en el tratamiento de tuberculosis. consistiendo cada unidad en un tetrámero. y con la intervención de la glutamina sintetasa se forma glutamina la cual es liberada por la célula glial y es capturada por la neurona por difusión a través de la membrana celular con facilidad se produce y libera glutámico por acción de la glutaminasa. 24 . Patología Epilepsia. Sin embargo.. pues afectan a la respuesta a posteriori de la célula estimulada.Neurotransmisores Receptores kainato Los receptores kainato desempeñan un rol fundamental en la plasticidad sináptica. en el cual cada monómero posee un lugar de unión para el ligando y aporta un aminoácido al lumen del canal. Encefalitis de Rasmussen`s. sin observar ningún cambio en los pacientes que recibieron placebo. vuelve a salir a la hendidura con gran liberación de radicales libres.

predomina en el cerebro y es específico a CCK no sulfatados. inhibe liberación de LH. la corteza cerebral. la encuentran en el cerebro y hoy se sabe que se localiza en mayor cantidad en el núcleo amigdaloide.. que puede ser cortada en diferentes aminoácidos formando CCK-SU. el hipocampo. y se convierte en Pro-CCK. el tálamo y el bulbo olfatorio Precursores La CCK se sintetiza a partir de un péptido señal. La CCK parece estar involucrada con la regulación de emociones. Estructura Efecto postsináptico Excitatorio e Inhibitorio Localización Núcleo amigdaloide. es 700 – 800 veces más potente que la morfina. que tiene actividad en el páncreas principalmente y es específicos a CCK5 sulfatadas y CCK8.Neurotoxicología. 25 .Neurotransmisores Neuropeptidos: Colecistoquinina (CCK) Nombre Colecistoquinina Historia En 1975 Vonderhaeghen y col. CCK-12. Receptores Los receptores son CCKA. CCK-8. entre otras.. el cual pierde el carbono terminal y gana una amidosa. CCK-8 sufre una sulfatación en el aminoácido tirosina y es la forma que más se presenta en el cerebro. la ACTH y prolactina. interacciona con el sistema dopaminergico y opiode. el tálamo y el bulbo olfatorio. el hipocampo. liberación de la hormona de crecimiento. la corteza cerebral. CCK-39.

Inhibe la liberación de gastrina y colecistoquinina. se comporta como un inhibidor del tubo digestivo disminuyendo su motilidad. 26 .Neurotransmisores Mecanismo de remoción La somatostatina. producida en el hipotálamo y en células secretoras de estómago e intestino proximal.Neurotoxicología. necrosis. así como sus efectos. la secreción de ácido clorhídrico y la evacuación biliar. Patología Pancreatitis aguda y crónica. cáncer de páncreas.. daño vascular.

el caudado y el globo pálido contienen más cantidad de encefalina que de bendorfina. éste último parece ser la zona más rica en encefalina. Fibras descendentes largas de este sistema metaendocrino penetran en la formación reticular. Ambas son productoras del gen de la proencefalina Estructura química Efecto postsináptico Inhibitorio Localización En el SNC. mediante análisis directo e inmunohistoquímica se ha demostrado que las encefalinas están extendidas por una serie de vías cortas y que la b-endorfina está en un grupo hipotalámico de la zona tuberal con proyecciones ascendentes largas al septum ventral. El cuerpo estriado. que se proyecta desde el caudado-putamen al pálido. y la otra metionina ("met"). en dos formas una conteniendo leucina ("leu"). En la médula espinal.. 27 .Neurotoxicología. Hay una vía larga que contiene encefalina. las láminas I y II tienen gran cantidad de encefalina. núcleo accumbens y núcleo paraventricular del tálamo.Neurotransmisores Neuropéptidos: Encefalinas Nombre Encefalina Historia Fueron descubiertas en 1975. pero muy poca b-endorfina.

El primer evento consiste de que ocurra un suceso que envíe albúminas hetrologas (proteínas de la sangre) hacia el cerebro produciendo la estimulación de la síntesis de la hormona CRH. en diferentes órganos y tejidos. hay mucha más cantidad de b-endorfina que de encefalinas. Para obtener su forma activa se corta por enzima específicas a Met-encefalina y Leu-encefalina. y encefalinas en otro. La principal hormona relacionada con la síntesis de la endorfina es la Pro-opiomelacortina (POMC) y es caracterizada por pertenecer a la familia de los péptidos opioide. es formada en el cuerpo de la neurona.. en un grupo celular están la b-endorfina. Han sido identificados. respiración. tres tipos de receptores opioides:  MOP = μOP = Mu  DOP = δOP = Delta  KOP = κOP = Kappa 28 .Neurotransmisores Por norma general. por ejemplo dolor. esto reafirma la evidencia de que se hallan también en muchas regiones del sistema nervioso relacionadas con la transmisión sensorial. pero pocas encefalinas. etc. La CRH estimula en la adenohipofisis la formación de POMC la cual es dividida en las células córticotropas de la adenohipofisis generando ACTH y b-lipotrofina. los péptidos están localizados en distintos sistemas neuronales. Se han detectado encefalinas en las células amacrinas de la retina y existe una rica inervación encefalinérgica del tracto gastrointestinal. actividad motora y comportamiento Precursores Su precursor. estrés. la b-lipotropina y la adrenocorticotropina (ACTH). especialmente en el área tegmental ventral. y a lo largo de la médula espinal y en la periferia). La glándula hipofisaria tiene gran cantidad de bencefalina. al menos. La b-endorfina es producto de la escisión de la b-lipotrofina en la adenohipófisis siendo secretada a la sangre posteriormente Receptores Los receptores opioides se encuentran localizados predominantemente en el sistema nervioso (en el encéfalo. control endocrino. la proencefalina. Fuera del sistema nervioso. las regiones encefálicas ricas en encefalinas también son ricas en neurotransmisores monoaminérgicos y sustancia P.Neurotoxicología. Dentro del hipotálamo.

Estos enzimas se encuentran en grandes cantidades en el tejido nervioso. pero junto con la inhibición de ACTH inhibe la b-lipotrofina ya que impide la formación de CRH lo que inhibe. Se degradan con rapidez y son inactivadas a través de aminopeptidasas no específicas.Neurotoxicología. debe inhibir la secreción de ACTH para no seguir siendo secretado. Patología Efectos sobre el Sistema Nervioso Central Analgesia Deprime el reflejo de la tos Euforia Náusea y vómito Miosis Temblores (altas dosis) Efectos sobre el Sistema Cardiovascular Bradicardia sobre el sistema cardiovascular: Dilatación arteriolar y venosa (hipotensión ortostática) Liberación de histamina (morfina) 29 . La síntesis de endorfina puede ser retroalimentada negativamente gracias al cortisol ya que este. por lo tanto. Las encefalinas son desactivadas mediante hidrólisis enzimática más que por medio de reabsorción. en mucha cantidad. la síntesis de bendorfina Transportador No hay transportadores en las vesículas para introducir Neurotransmisores.Neurotransmisores Mecanismo de remoción Se ha investigado en zonas ricas en encefalinas (cuerpo estriado) la liberación de encefalinas en tejido nervioso por medio de estimulación y se sabe que es dependiente del calcio. como la Acetilcolina.. se almacenan en vesículas grandes dentro del Aparato de Golgi.

No presentan efecto techo para la antinocicepción. Hasta el momento. el cual es el principal mecanismo inhibitorio que modula de forma fisiológica la transmisión nociceptiva en mamíferos. 30 . pero la aparición de efectos secundarios limita la administración de las dosis necesarias para obtener una analgesia completa. Así cuando los opioides se administran para el tratamiento del dolor.Neurotransmisores Fármacos terapéuticos Los agonistas opioides continúan siendo hasta el momento los mejores analgésicos de los que disponemos. Los efectos analgésicos de los opioides son debidos a la activación del sistema opioide endógeno (SOE). placebo o acupuntura 2) Incrementar la concentración de POE a nivel de los receptores opioides (RO). la activación de RO continúa siendo el más efectivo.. se unen a los RO originando efectos antinociceptivos y otras acciones del SOE. El SOE es un sistema neuroquímico compuesto por receptores (receptores opioides) y sustancias transmisoras (péptidos opioides endógenos). Estos métodos son: 1) Estimular la liberación de péptidos opioides endógenos (POE) por ejemplo con estimulación eléctrica. mediante inhibidores de las encefalinasas o mediante implantes de células cromafines 3) Activar los RO con la administración de agonistas opioides. aunque todos estos métodos han demostrado su eficacia a nivel experimental.Neurotoxicología.

leucina . Neurofisina II : Estimulada por la nicotina. 31 . La oxitocina tiene una masa molecular de 1007 daltons.Neurotransmisores Neuropéptidos: Oxitocina Nombre Oxitocina Historia En 1953 se descubrió que la oxitocina era un péptido corto que contenía 9 residuos de aminoácidos. Efecto postsináptico Neuromodulador Localización Sintetizada por células neurosecretoras magnocelulares en el núcleo supraóptico y el núcleo paraventricular del hipotálamo Precursores La neurofisina puede ser:   Neurofisina I : Estimulada por los estrógenos.tirosina isoleucina . con un puente disulfuro entre dos mitades de cistina en posición 1 y 6.. Los residuos de cisteína forman un puente disulfuro.glicina (CYIQNCPLG). acompaña a la vasopresina. Una unidad internacional (UI) de oxitocina equivale a unos 2 microgramos de péptido puro.prolina . Por la síntesis de esta hormona Du Vigneaud recibió en 1955 el premio Nobel y desde entonces se cuenta en obstetricia con oxitocina sintética altamente purificada.asparagina . También son dos sus precursores:   Pro-presofisina : Contiene vasopresina y neurofisina II. Pro-oxifisina : Contiene oxitocina y neurofisina I. Estructura química La oxitocina es un péptido de nueve aminoácidos (un nonapéptido). acompaña a la oxitocina.cisteína .glutamina .Neurotoxicología. Su secuencia es cisteína .

Ha reemplazado generalmente a la ergotamina y ergonovina o ergometrina como el principal agente para incrementar el tono uterino en la hemorragia postparto. Tiene menos efectos secundarios que otras drogas usadas previamente con este objetivo (ritodrina.abortos. La proteína OXTR pertenece al receptor acoplado a la proteína G de la familia.Neurotoxicología. Los sprays nasales de oxitocina se han usado para estimular la lactancia. Transportador La neurofisina es una proteína transportadora de Vasopresina y Oxitocina a lo largo de la vía hipotálamo-hipofisiaria. Patología Autismo. salbutamol y terbutalina). La oxitocina se usa también en medicina veterinaria para facilitar el parto y ayuda al descenso de la leche. Administrada de forma intravenosa no puede entrar al cerebro en cantidades significativas debido a que no puede cruzar la barrera hematoencefálica. pero la eficiencia de esta aplicación es dudosa. concretamente Tq . Su actividad está mediada por proteínas G que activan varios diferentes segundos mensajeros sistemas. y actúa como un receptor para la oxitocina. Se usan análogos de la oxitocina inyectados para inducir y favorecer el parto en caso de partos detenidos. las terminales contienen gran cantidad de vesículas ricas en oxitocina que se libera por exocitosis cuando se depolarizan las terminales nerviosas. 32 . y tanto en el miometrio y endometrio del útero al final del embarazo. y por tanto debe administrarse en forma de inyección o como un spray nasal. El agente tocolítico atosiban actúa como antagonista de los receptores de oxitocina. esta droga está registrada en muchos países para suprimir los partos prematuros entre las semanas 24 y 31 de la gestación.. también conocido como OXTR . es una proteína que funciona como receptor para la hormona y neurotransmisor oxitocina. La oxitocina se destruye en el tracto gastrointestinal. Tanto oxitocina como vasopresina circulan como péptidos libres por la sangre.Neurotransmisores Su producción y almacenaje común hace que se segreguen conjuntamente. Receptores El receptor de la oxitocina . Fármacos terapéuticos La oxitocina se comercializa como medicamento. Tiene una vida media típica de tres minutos en sangre. Su vida media es de 3-6 minutos para la vasopresina y 5-17 minutos para la oxitocina. Los receptores de oxitocina se expresan por las células mioepiteliales de la glándula mamaria. Estas células generan potenciales de acción que se propagan por el axón hasta las terminales nerviosas pituitarias. Se generan durante el procesamiento de estas hormonas como pequeños productos peptídicos. Es secretada por los núcleos paraventricular y supraóptico. Mecanismo de remoción La secreción de esta sustancia en las terminaciones neurosecretoras está regulada por la actividad eléctrica de las células oxitócicas del hipotálamo. No hay evidencia de una entrada significativa de oxitocina al sistema nervioso central cuando se administra como spray nasal.

Precursores Proviene del preocursos preopiomelanocortina. Existe en gran cantidad en el córtex cerebral. y en cantidades menores en el hipotálamo y en las células amacrinas de la retina. Ya que la sección a nivel de sustancia blanca del córtex cerebral no conduce a una disminución del contenido de VIP. la subfracción de vesículas sinápticas es la más enriquecida en este péptido. Se ha encontrado que la Acetilcolina y el VIP se liberan a la vez desde los terminales parasimpáticos que inervan las glándulas salivales pero con diferentes frecuencias de impulso.Neurotoxicología. Así como también está localizado en el tubo digestivo. a bajas frecuencias se libera la Acetilcolina y comienza la vasodilatación y la salivación. 33 . contenida en interneuronas corticales. el hipocampo. la mayor parte de este péptido debe estar.Neurotransmisores Neuropéptidos: Péptido Intestinal Vasoactivo (VIP) Nombre Péptido Intestinal Vasoactivo Estructura química His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-LeuAsn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH2 Efecto postsináptico Neuromodulador Localización Dentro de las fracciones de sinaptosas. el núcleo amigdaloide. lo que indica una localización vesicular dentro del terminal nervioso. aunque estudios han previsto que se desprende de la recuperación en las fracciones de sinaptosomas cerebrales y puede liberarse desde estas fracciones mediante estímulos despolarizantes. donde regula la vasodilatación de la región esplácnica. con frecuencias más altas se libera VIP que provoca una mayor dilatación.. por tanto.

y uno de sus efectos es el de estimular las células ECL.Neurotransmisores Receptores El PACAP es similar al péptido vasoactivo intestinal. Mecanismo de remoción La noradrenalina inhibe la secreción intestinal mediante la combinación con los adrenorreceptores alfa y mediante la liberación de la proteína G que suprime el adenilato ciclasa Patología Aumenta la liberación de prolactina.Neurotoxicología.n 1 Se une a los receptores del péptido intestinal vasoactivo. hormona luteizante y hormona de crecimiento 34 ..

Neurotransmisores Neuropéptidos: Hormona Antidiurética Nombre Vasopresina Historia     Oliver and Schafer (1895) ->Observaron efecto presorde un extracto de la hipófisis posterior.Neurotoxicología. Farini y Von den Velden (1913) -> Empezaron a tratarpacientes con diabetes insípida utilizando extractos de neurohipófisis Krogh (1920)-> Estableció que las hormonas de laneurohipófisis producían vasoconstricción. Se almacena en gránulos en la pars nervosa de la hipófisisposterior Precursores Se sintetiza en el retículo endoplasmático. por transporte axonal. pero después de que vuelvan a ser transportadas al soma. las vesículas que salen de Golgi (cuerpos de Herring).. probaron que era la misma sustancia de lanerurohipófisis y que tenía efectos antidiuréticos y vasopresores Estructura química Es un nonapéptido con puentes disulfuro entre dosaminoácidos de Cisteina. Los péptidos necesitan concentraciones de calcio más bajas para conseguir la liberación de los neurotransmisores 35 . y se procesa a través del aparato de Golgi. Efecto postsináptico Excitatorio Localización Sintetizadas en las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. llegan hasta la terminal presináptica adyacente a un vaso sanguíneo. Las vesículas que almacenan al neurotransmisor o bien se destruyen o bien se reutilizan. donde se libera. Luego. Turner (1950) y du Vigneaud (1953) -> Aislaron la vasopresina. con una secuencia señal (neurofisina II).

Patología Diabetes insípida 36 .. Los AVPR1 provocan una cadena de transducción usando el fosfatidilinositol (PIP2). gluconeogénesis. activan la adenilato ciclasa para que produzca AMP cíclico (AMPc). agregación plaquetaria.Neurotransmisores Receptores La vasopresina tiene tres receptores: AVPR1A. por proteasas extracelulares. Transportador Es transportada por el tracto supraóptico-hipofisiariounida a la neurohipofisina. Los AVPR2. Mecanismo de remoción La hiperosmolaridad plasmática es un potente estímulo para la liberación de la Vasopresina. Esta regulación está controlada por osmoreceptores localizados tanto a nivel periférico como central. y liberación de factor de coagulación VIII y factor de Von Willebrand. AVPR1B y AVPR2.Neurotoxicología. No se ha identificado ningún sistema de recaptación. así como reconocimiento social. que provocará la apertura de compartimentos intracelulares para que aumente el calcio en el citosol. El mecanismo de inactivación es la proteólisis. Periféricos: Región de la vena portal Centrales: Se encuentran directamente en elhipotálamo. La acción del AVPR1A se asocia a la vasoconstricción. por su parte.

.Neurotransmisores 37 .Neurotoxicología.

Neurotoxicología.Neurotransmisores 38 ..

.Neurotransmisores 39 .Neurotoxicología.

Sin embargo..Neurotoxicología. ya en 1941. Fritz Lipman y Herman Kalkar habían introducido un nuevo concepto. tenían funciones extracelulares. La hipótesis de la neurotransmisión a base de purinas (purinérgica) dentro del sistema nervioso causó revuelo en la comunidad científica. Estructura 40 . el de “enlace fosfato de alta energía”. Por muchos años fue cuestionada la hipótesis de Burnstock. Geoffrey Burnstock. que reforzó la importancia del ATP en el metabolismo intracelular. pero fue veinte años más tarde que un fisiólogo británico. Purinoceptores Historia La primera evidencia indirecta del ATP como neurotransmisor proviene de los experimentos de Pamela Holton en la década del cincuenta.Neurotransmisores Receptores Purinérgicos: P1 Nombre Receptor de Adenosina. En los años cincuentas los investigadores ya sabían que las células nerviosas liberaban ATP. propuso la hipótesis de que los nucleótidos. hoy día es plenamente aceptada. entre ellos el ATP.

nucleotidasa soluble de estructura desconocida que se libera junto con el ATP por la estimulación de terminales nerviosas simpáticas.Neurotransmisores Efecto postsináptico Excitatorio Localización En el SNC.. mediada por ecto-5’-nucleotidasas (Fig. y otros investigadores demostraron que los extremos de nervios aislados y las células gliales son capaces de liberar adenosina. La vía catalítica completa se lleva a cabo en unos cientos de milisegundos y el paso limitador de esta vía parece ser la desfosforilación de AMP a adenosina por la ecto-5’-nucleotidasa. Precursores La desfosforilación de AMP extracelular a adenosina. es el último paso en la cadena enzimática que cataliza la rotura de nucleótidos como el ATP a adenosina.Neurotoxicología. En los últimos años se ha observado la presencia de una 5’ . Se ha propuesto también que la adenosina puede atravesar la barrera hematoencefálica mediante la utilización de un sistema de transporte dependiente de sodio. Estas enzimas son esenciales para la producción de adenosina a partir del ATP liberado en condiciones fisiológicas. ciertas células poseen una fuente intracelular de adenosina. agregan. 2). 41 . y que participa en la hidrólisis extracelular del ATP a adenosina.

Neurotransmisores Receptores Los A1 se han identificado en cultivos de astrocitos y adipocitos y. es transportada dentro de células por medio de transportadores (Fig. no es aún conocida. tanto los receptores A1 como los A2 abundan en las capas I. especifican. Además. agregan. así como en el neoestriado y el bulbo olfatorio. en ratas. y activación de la fosfolipasa C a través de la proteína Gp. aumento en la corriente de potasio. se detectó la presencia de receptores A1 en el hipocampo (región particularmente sensible a la isquemia). La función del receptor A3 en el SNC. Otros autores. Mecanismo de remoción Cuando los niveles de adenosina en el espacio extracelular son altos. y sólo el receptor clonado debe ser denominado A3. acotan.Neurotoxicología. IV y VI de la corteza cerebral. Los receptores A2 poseen menor afinidad por la adenosina que los receptores A1 y han sido definidos por su capacidad para estimular a la adenilato ciclasa a través de la proteína G2.. inhibición de la corriente de calcio mediante la modulación de los canales de calcio tipo N. 3) y es fosforilada a AMP por la adenosincinasa o degradada a inosina por la adenosindesaminasa. produce inhibición de la adenilato ciclasa. en el colliculus superior y en el cerebelo. en el sistema nervioso autónomo y en las vías de conducción nociceptivas. añaden. 42 . han comunicado la inhibición de la hidrólisis de fosfatidil-inositol así como una inhibición de la liberación del neurotransmisor que es independiente de la corriente de calcio y potasio. La activación del receptor A1. Las acciones de hiperpolarización de la adenosina han sido comunicadas a nivel del SNC y del sistema nervioso simpático. El receptor A2 está presente en las fibras musculares lisas y las células endoteliales de los vasos sanguíneos.

Los mecanismos por los cuales la adenosina es un neuroprotector natural del cerebro incluyen: un efecto vasodilatador directo que produce. De esta forma. liberación de potasio extracelular y penetración masiva de sodio y calcio a la célula. producen un incremento en los niveles de adenosina circulante. determina un aumento en el número y la afinidad de los receptores A1. ya sea por aumento en la vida media plasmática. particularmente de aquellos de alta afinidad.Neurotoxicología. señalan. la ingestión crónica de cafeína. la inhibición de la liberación de glutamato por las fibras nerviosas despolarizadas. continúan. aclaran. pueden ser específicos o inespecíficos: la N 6 -ciclopentiladenosina es específica para los receptores A1. Distintos estudios han revelado que la adenosina actúa como un neuroprotector contra la isquemia y la hipoxia. Fármacos terapéuticos Los agonistas. prosiguen. y sugieren la existencia de una retroalimentación entre la PO2 tisular y la liberación de adenosina. agentes de potenciación que modifican el metabolismo de la adenosina. es un aumento en los niveles de adenosina circulante. mientras que otras sustancias son específicos para los A2. agregan. existe una cascada de eventos complejos que incluyen acidosis tisular. por inhibición de su transporte a través de las membranas de los eritrocitos o por inhibición de su degradación. Estas proteínas de transporte se han clonado y se conocen como ENT1. como cafeína y teofilina. ENT2. aseguran. o la inhibición directa de la formación de radicales libres o inhibición indirecta de la activación de enzimas antioxidantes (que limitan las lesiones inducidas por los radicales libres). Estos últimos pueden ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades neurológicas y cardiovasculares.. Los agonistas. un antagonista inespecífico. En forma similar. Datos recientes sugieren que los nucleósidos tienen un papel trófico en los mecanismos de reparación cerebral posterior al trauma o la isquemia. La adenosina exógena y sus análogos. 43 . los antagonistas pueden ser inespecíficos. inhibe el transporte a través de la membrana del glóbulo rojo mediante su unión con el transportador en el lugar de la adenosina. El dipiridamol. La consecuencia. Existe un mecanismo de autorregulación del número de receptores de adenosina que dependen del tratamiento de agonistas o antagonistas y que ocurren a través de la proteína G. protegen contra la isquemia y la hipoglucemia. indican. CNT1 y CNT2 Patología El efecto depresor de la adenosina en la transmisión sináptica fue inicialmente descripto a nivel de la unión neuromuscular. o específicos. inhiben a la adenosin-deaminasa y potencian la acción de la adenosina. impidiendo el ingreso de ésta.Neurotransmisores Transportador En algunos tejidos se encuentran proteínas transportadoras que son capaces de mantener altas concentraciones de adenosina en contra de un gradiente de concentración. En el curso de la isquemia. un aumento del flujo sanguíneo cerebral o. La 2'desoxicoformicina y las benzodiazepinas. directamente. por la inhibición presináptica de la liberación de catecolaminas. indirectamente.

Siendo el ATP una molécula eminentemente intracelular. Los fraccionados celulares más dolorosos fueron los que más ATP contenían. Sin embargo los resultados de Hobbiger y Keele solo eran una prueba indirecta. Validaron su hipótesis inyectando fraccionados del citosol eritrocitario en ampollas de voluntarios humanos. la presencia extracelular del mismo podía ser indicativa de daños celulares. la excitabilidad neuronal y regula la función de la glía. actúa como un neurotransmisor excitatorio rápido en diversas áreas del SNC. Estructura Efecto postsináptico El ATP extracelular. Hobbiger y Keele.Neurotoxicología. Este resultado no era del todo descabellado. pensaron que el ATP podía ser una de estas moléculas. Bleen.Neurotransmisores Receptores Purinérgicos: P2 Nombre Receptores Ionotrópicos P2 Historia En la década de los 70.. mediante la activación de estos receptores P2X y P2Y. 44 . modula la liberación de neurotransmisores.

El ARNm del receptor P2Y1 fue altamente expresado en los ganglios basales. Las ectonucleotidasas desempeñan dos papeles principales en la transmisión sináptica: – Inactivan a los nucleótidos liberados y.5-trifosfato (IP3). con permeabilidad a Na+. 6. por ende. los núcleos paraventricular y supraóptico. 13.4. Existe evidencia de que los receptores P2X representan una familia de canales iónicos activados por ligando. Hasta la fecha se han descrito siete subtipos de receptores P2X (P2X1-P2X7) y ocho subtipos de receptores pertenecientes a la familia P2Y (P2Y1.Neurotoxicología. Los receptores P2X se han localizado en la corteza cerebral. el núcleo trigeminal mesencefálico. el hipocampo. limitan su actividad de manera temporal y espacial. la sustancia negra pars compacta. el complejo vagal dorsal y los núcleos del tracto solitario. así. como es el caso de la adenosina Receptores Los receptores de nucleótidos se clasifican en dos grandes familias. – Tienen la capacidad de producir nucleósidos. a menudo relacionados con la activación de fosfolipasa C y. Los P2Y son receptores acoplados a proteínas G. como la que se aprecia en la figura 3. Precursores La ecto-ATPasa. es una glicoproteína con dos dominios transmembrana y un gran dominio extracelular. 4. donde están presentes tanto en neuronas como en células gliales. los receptores P2Y1 y P2Y11. K+y Ca2+.. en particular. 45 . 2. los cuales se hallaron en grandes cantidades. a la formación de inositol 1. el hipocampo. 14).Neurotransmisores Localización Se expresan de manera muy abundante en el SNC. 12. posee también un pequeño dominio intracelular que corresponde al carboxilo terminal de aproximadamente 10 aminoácidos de tamaño. Los receptores P2Y también se encuentran en el sistema nervioso. el cerebelo y varias regiones de la corteza cerebral. receptores ionotrópicos P2X y receptores metabotrópicos P2Y. el cual incluye todos los carbohidratos y el sitio o sitios activos. 11. la habénula. el núcleo hipotalámico ventromedial y arcuato.

La mayoría de la adenosina es refosforilada. Así.Neurotoxicología.. puede ser reincorporada dentro de la reserva de nucleótido en fosforilación por la enzima citosólica adenosina quinasa. son rápidamente hidrolizados por unas enzimas extracelulares específicas denominadas ectonucleotidasas. y se convierte en el principal camino de metabolización de la adenosina cuando los niveles de adenosina son elevados. lleva a una gran acumulación de inosina. La desaminación. Como consecuencia de esta hidrólisis los nucleótidos van perdiendo secuencialmente sus grupos fosfato. generando diferentes metabolitos hasta sus correspondientes nucleósidos precursores 46 .Neurotransmisores Mecanismo de remoción Tras la recaptura de la adenosina extracelular dentro de las células. una vez en la hendidura sináptica. La mayoría de la actividad de la adenosina desaminasa es citosólica.

aunque se ha propuesto que podrían estar mediados por una serie de transportadores o canales que forman parte de la superfamilia de proteínas ABC (“ATP-binding cassette”). isquemia o traumatismo cerebral. Patología Estrés metabólico.. presentaron evidencias de la actuación de la proteína SLC17A9 como transportador vesicular de nucleótidos (VNUT). Se trata de una isoforma de la familia de los transportadores SLC17 con 12 segmentos transmembrana y 430 aminoácidos. fármacos ampliamente utilizados como anticoagulantes para evitar complicaciones tras el infarto de miocardio y en la cirugía traumática. una vez metabolizados en el hígado. Sawada y cols. producen un metabolito que es un bloqueante efectivo de los receptores P2Y. Los mecanismos de liberación no exocitótica de nucleótidos de adenina no están totalmente identificados.Neurotransmisores Transportador En 2008. Fármacos terapéuticos La Ticlopidina y el Clopidogrel. 47 .Neurotoxicología.

y una vez sintetizado se difunde a través de la membrana donde actúa en sus diferentes moléculas blanco en un radio de 10 a 400 micras. sin tener una molécula receptora específica. a la cual activa para producir el GMP cíclico necesario para relajar los vasos sanguíneos.Neurotransmisores Neurotransmisores Gaseosos: Óxido Nítrico Nombre Óxido Nítrico Historia A mediados de la década de los ochenta el óxido nítrico fue identificado como el factor relajante derivado del endotelio (EDRF) implicando su importancia en el sistema cardiovascular y en casi todos los demás sistemas biológicos.Neurotoxicología. motivo por el cual fue escogida como la molécula del año en 1992 por la revista Science y mereció el que se le otorgara el premio Nobel en medicina y fisiología en 1998 a los investigadores pioneros de tan importante descubrimiento (Ferid Murad. Estructura química Efecto postsináptico Incierto Localización Se considera un neurotransmisor atípico ya que no se encuentra almacenado en vesículas sinápticas. 48 . Una de sus moléculas blanco más conocida es la guanilato ciclasa. Robert Furchgott y Louis Ignarro)..

. su actividad de síntesis depende de la cantidad de ON que necesiten producir en el tejido del órgano donde se localicen.Neurotoxicología. Receptores El receptor sería el hierro. Esta reacción la lleva a cabo una familia de isoenzimas. de su interacción con otras moléculas y de la función del ON en ese tejido. a partir del cual se forman la L-Citrulina y el óxido nítrico. Si bien estas enzimas tienen características moleculares similares. neuronal e inducible. iniciando la síntesis de óxido nítrico.Neurotransmisores Precursores Su precursor es el aminoácido L-arginina. interactuando con la calmodulina. 49 . El glutamato provoca la entrada de Ca++ membranal. las óxido nítrico sintetasas. las cuales fueron denominadas según el sitio del que fueron aisladas y clonadas: endotelial.

protóxido de nitrógeno. Transportador El óxido nítrico se difunde inmediatamente en la neurona adyacente. sino que cambia las funciones metabólicas que modifican la excitabilidad neuronal por segundos. Patología Preeclampsia. Fármacos terapéuticos Etonox. ateromas. hipertensión. efectos inflamatorios. pero no es liberado en porciones por las vesículas. eclampsia. así como en otras neuronas postsinápticas próximas. enfermedad de Alzheimer.Neurotransmisores Mecanismo de remoción No hay recaptación debido a que no esta preformado ni se almacena en vesículas de las terminales presinápticas. En la neurona postsináptica no altera el potencial de membrana.. Kalinox. sino que se sintetiza cuando se necesita y entonces se difunde fuera de las terminaciones presinápticas en segundos.Neurotoxicología. actividad plaquetaria. 50 .

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