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Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas

Tema 9

Compuestos heterocíclicos.

9.1

AROMATICIDAD Y REACTIVIDAD.

Los heterociclos son moléculas cíclicas que contienen al menos un átomo diferente del carbono en su estructura anular (generalmente O, S y N).

HO2C NH2 N N N N H H2N N N O N N H N H
Ácido lisérgico
(alcaloide que se transforma fácilmente en LSD, potente alucinógeno)

N CH3 CO2H N
Niacina ó ácido nicotínico
(vitamina esencial para la nutrición humana)

Adenina

Guanina

(bases portadoras de la información genética)

Existen dos familias, creadas por dos procedimientos formales de los carbociclos aromáticos:

1. Un carbono es reemplazado por un heteroátomo isoelectrónico.

O C R N

2. Un doble enlace carbono-carbono es formalmente reemplazado por un heteroátomo con par de electrones no compartidos.

N : N R
1

: : O

O

:

N

:

O

N R

3-Oxazol 1.2. tienen el mismo ciclo de seis electrones π del benceno y su deslocalización y aromaticidad parecen las mismas que en el benceno. Carácter aromático. En cuanto a los anillos de seis miembros.4-diazina) Ión Pirilio : γ-Pirona b) Heterociclos de 5 miembros más típicos: N: : : : : : : : O S N H Pirrol N: : : S N: : N H 1.1.1. Heteroátomo Oxa (oxígeno) Tia (azufre) Aza (nitrógeno) prefijo Tamaño anillo sufijo -ol (5 miembros) -ina (6 miembros) -epina (7 miembros) a) Heterociclos de 6 miembros más típicos: :O: :O: N : : : N N N N N : : N N H Ión Piridinio : Piridina Piridazina (1. 9.2-diazina) Pirimidina Pirazina (1.3-Diazol ó Imidazol O Furano Tiofeno 1. 2 : O O : O .3-diazina) (1.1.3-Tiazol 9.Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas En ambos casos el efecto es lograr la estabilidad y lograr la aromaticidad por deslocalización de electrones π en el ciclo. Nomenclatura.

pues se perdería la estabilización por resonancia. el par de electrones esta implicado en la resonancia y solo puede actuar como base por pérdida de resonancia. Sin embargo. La reactividad del heteroátomo como base en estos anillos. según el tipo de heterociclo la reacción preferente tendrá modos opuestos: los de sies miembros actúan de electrófilos y los de cinco miembros de nucleófilos. puede actuar como base. el par de electrones del heteroátomo no esta envuelto en la resonancia. 3 : Z Z : : Z Z Z : : N : . dependerá de la disponibilidad de su par de electrones para enlazarse a un ácido. nunca de Adición. : : : N N N N : : : : : Basicidad. En el pirrol.Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas : : : : En cuanto a los heterociclos de cinco miembros. y por tanto. Reactividad. Dan reacciones de Sustitución. En la piridina. también tienen seis electrones π en un ciclo hecho de (2π + p) orbitales que exhiben una deslocalización similar a la que presentan los orbitales de una molécula cíclica. anillo plano.

La hidrogenación de sus dobles enlaces son dificultosas como en el caso del benceno. Las características comunes son las siguientes: A. 3. 2. con una ligera preferencia por la “α”.2 HETEROCICLOS DE CINCO MIEMBROS. Se recupera la aromaticidad después del ataque electrofílico. 1. 1. por la existencia de formas resonantes añadidas. Reacciona con los electrófilos a través de los carbonos más que de los heteroátomos. 2. • Sustituyentes electrón-atractor.Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas Heterociclos de 6 miembros Nu: Z Heterociclos de 5 miembros E : : Z : : Z : : Z C ó E Sustitución Ataque electrofílico Z C H Enolización C Adición Nu: conjugada L Z C C : : ó L Z β-eliminación 9. con lo que el resultato es de sustitución. B. 3. 4 . Efectos de la estabilidad por resonancia. Los sustituyentes presentes pueden afectar la velocidad y posición del ataque electrofílico (exactamente igual que en el benceno). aumentarían la reactividad y por tanto la inestabilidad (son poco conocidos). • Sustituyentes electrón-donantes. 4. Reactividad ante los electrófilos. Son susceptibles a la oxidación. disminuyen la reactividad y aumentan la estabilidad del anillo. Ambas posiciones “α” y “β” son reactivas. Son más reactivos que el benceno: tiofeno > pirrol > furano.

NR2..2.1.Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas O ó : : Z : : Z O α-sustituyente β-sustituyente 9. Z E α Z E H E H Z E H : Z E H Z E H : Z E β : Z La reacción en la posición “α” es preferida ya que implica un estado de transición con más estabilidad por resonancia. Si existen varias posibilidades. Las reacciones de Friedel-Crafts transcurren con éxito en condiciones suaves.. la sustitución ocurre ahí.. la posición preferida al ataque se puede deducir por examen de resonancia de todos los estados de transición posibles. : : : : O : O O N : N H O O + CH3-C-Cl : CH3 O CH3 + H-C-N CH3 : H H En cuanto al efecto director: • • Si una posición “α” no esta sustituida.) : Z R : : Z 5 D (OH.) α α α Z .. así la acilación no requiere la adición de ácidos de Lewis. Reactividad. En resumen: A (CO. NO2.

Síntesis. : Z OH OH O O A su vez el compuesto 1.H 2O .4-dicarbonílicos que se les hace reaccionar con el apropiado heteroátomo (H2O. Z O + CH3-C-CH3 H OH : Z CH3 CH3 Z CH3 CH3 (Furano ó Pirrol) : Z Z: : : Z: Z Z : Z -H : Z H Z P4S7 NH3 -2 H2O En varias etapas obtenemos polímeros o tetrámeros cíclicos. similares a las porfirinas naturales.2.2.4-dicarbonílico podría provenir de la alquilación de un enol con un αcarbonilcompuesto. H2S. S2-). Ejemplo: 6 : N H : : S : : O : Z : P2O5 . Todos los heterociclos de cinco miembros son formalmente enoles de compuestos 1. que sufre el ataque de un heterociclo sin reaccionar. NH3. El alcohol intermedio se elimina para formar un electrófilo. 9.Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas • También reaccionan con aldehidos y cetonas en una reacción similar a la acilación.

igual que con el benceno. Hablar de heterociclos de seis miembros. Reactividad del anillo. Su estabilidad y fuerte tendencia a recuperar la aromaticidad. 9.1.Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas MeO2C H 3C H H NH3 O MeO2C H3C H + NH2 O Cl CH3 MeO2C H3 C : N H NO2 . Actuación como electrófilos: CH3I HNO3 H2SO4 N I CH3 Actuación como nucleófilos. : N N H Indol N N Purina N H 9. es hablar de la piridina.3 HETEROCÍCLOS DE SEIS MIEMBROS. : N N H HNO3 H2SO4 300ºC N H : : NH2Na 150ºC NH2 H : : : NaOH N CH3 N CH3 OH H K3Fe(CN)6 O N CH3 N-metil-α-piridona 7 : : N N : NH2 N H N NH2 H N NH2 .HNa CH3 Heterociclos fusionados a anillos bencénicos. aunque la posición β es ahora algo más reactiva. presentan reactividad similar a la de los heterociclos sin fusionar. da lugar a reacciones de sustitución.3.

8 : N N O N O C6H5 . Así por ejemplo: el n-oxido-piridina acepta nucleófilos y electrófilos.2. Reactividad en la cadena lateral. es decir las α− ”y” γ−piridonas ya que estas se encuentran estabilizadas por resonancia.Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas Los amino-sustituyentes existen en su forma normal de amino-piridinas. orienta en “orto” y “para” como en el benceno.MgBr(OH) H H2O : : N C6H5 N N O N O N O : : : : : O NH2 N . H H2O2 HNO3 SE NO2 NO2 Zn ó H2 : N H : H2O2 C6H5MgBr : MgBr 9. : : OH O γ-hidroxi-piridina (forma fenólica) : N N H γ-piridona (forma ceto) Con sustituyentes electrón-donantes en el anillo se puede dar la sustitución electrofílica. aunque es posible el tautómero “ceto”.3. pero las α− ”y” γ−hidroxipiridinas prefieren su tautómero “ceto”. Los grupos metilos unidos al núcleo de piridina en las posiciones α− ο γ− son más ácidos que el – CH3 del tolueno. Las β-hidroxipiridinas existen en su forma “fenólica”. y sus aniones son nucleófilos similares a los enolatos en su compartimiento.

CO2 CH2 : N CH(CO2R)2 CH3 : N H N H Las α− y γ−vinilpiridinas dan adición conjugada fácilmente. H4AlLi OH /∆ : N : CH(CO2R)2 ∆ : N Br N O Los ácidos α− y γ−piridilacéticos pueden descarboxilarse (análogos a los β-cetoácidos).H2O : : N CH3 N CH2 N CH2 1) CO2 2) H2O/H+ N CH2-CO2H CH=CHC6H5 : : : Otras reacciones de sustitución nucleófilica similar a las que ocurren con los derivados de ácidos carboxílicos.Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas C6H5Li : : : : : CH3 + B: CH2 CH2 C6H5-CHO O CH2-CH-C6H5 H+ . N C H CH2 HCN ∆ N CH2 CH2-CN : 9 : : N : N N : : N N N . O CH2-C-O-H ∆ .

los cuatro más conocidos: Piridina. La retrosíntesis de piridinas y piridonas da lugar a compuestos dicarbonílicos. Los heterociclos conocidos con dos o más heteroátomos son los que se obtienen por sustitución de uno o más centros “CH” por “N”. C6H5 O + : NH2 OHC CH3 ZnCl2 C6H5 C6H5 N C6H5 2. O + NH3 : N OO : N H O + NH3 OO Ejemplo: C6H5 H3CO2C H3 C O CHO + O CO2CH3 NH3 C 6 H5 H3CO2C : H3 C N H CO2CH3 CH3 H3CO2C O2 (.4 HETEROCICLOS DE DOS O MÁS HETEROÁTOMOS.3. tiofeno.Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas 9. pirrol y furano. los cuales pueden obtenerse por condensación aldólica o de Claisen. muestran reactividad similar al heterociclo sin fusionar. tales como: Quinoleina e Isoquinoleina. 10 .3. Se sintetizan de anilinas por acilación de FriedelCrafts. Síntesis.4-difenil-quinolina 9. y dos azoles de cada tipo de heterociclo de cinco miembros.2H) C6H5 CO2CH3 : N CH3 CH3 H3 C Piridinas fusionadas a anillos aromáticos. Con lo que podemos obtener tres diazinas de la piridina.

Br N C R Z O H2N Z C R O O N C R Z 11 .Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas • Las diazinas son más reactivos al ataque nucleofílico y menos reactivos al ataque electrofílico que la piridina.4-dicarbonílico correspondiente. oxazoles y diazinas se logran vía NH2OH ó NH2-NH2 con el compuesto1. y la aceptación de nucleófilos tipo cetona característica de la piridina.3ó 1.2-diazoles. O O N Z NH2 ZH O O N Z • Los 1. y en general de todos los anillos que contienen el enlace C=N.3-dicarbonílicos. Cl H3 C S N Cl2 N H3C S H2O/H+ NH H3 C SH CHO H3 C O NH CHO En cuanto a la síntesis: • Los 1. tioamidas o amidinas con α-halocetonas o compuestos 1. • Los azoles exhiben un balance entre la reactividad a electrófilos mostrada por los heterociclos de cinco miembros simples.3-diazoles y diazinas son sintetizados de amidas. Son también menos básicas.

Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas 9.5 IMPORTANCIA DE LOS HETEROCICLOS. CH2 H 3C H3C H H 2C H H2C CH3 CH3 N N Mg N N CH3 O CO2CH3 clorofila CO2C20H39 En el campo de la bioquímca. que determina las características genéticas de todos los seres vivos. NH2 N N H Citosina O R O N H NH O N NH2 N N Adenina O HN H 2N N Guanina N N H Uracilo (R=H) Timina (R=CH3) N H 12 . La mayoría de los pigmentos de las plantas y animales son tetrapirroles cíclicos. podemos citar las bases púricas y pirimidínicas que constituyen el código del DNA.

las cuales controlan la mayor parte de las reacciones metabólicas.Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas Las vitaminas que actúan en el cuerpo como los sitios activos de las enzimas. También los sintéticos se han utilizado como drogas y antibióticos en medicina. NH2 COCH2C6H5 H N O N S CH3 CH3 H 3C O N O N CH3 N O2S N N CH3 H N N N C6H5 N NHCH3 O CO2H Penincilina (antibiótico natural) Cafeína (estimulante natural) Sulfadiazina (antibiótico sintético) Librium (tranquilizante sintético) 13 . H 3C N N NH2 H3 C N CH3 H3C OH CH2(CHOH)3CH2OH N N Riboflavina O (vitamina B2) CHO HO H 3C N CH2OH N N O H Cl S Tiamina (vitamina B1) Piridoxal (vitamina B6) No solo los heterociclos procedentes de fuente natural exhiben actividades fisiológicas.

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