Qumica Orgnica Avanzada Jos Luis Ravelo Socas

Tema 9

Compuestos heterocclicos.

9.1

AROMATICIDAD Y REACTIVIDAD.

Los heterociclos son molculas cclicas que contienen al menos un tomo diferente del carbono en su estructura anular (generalmente O, S y N).

HO2C NH2 N N N N H H2N N N O N N H N H

cido lisrgico
(alcaloide que se transforma fcilmente en LSD, potente alucingeno)

N CH3 CO2H N
Niacina cido nicotnico
(vitamina esencial para la nutricin humana)

Adenina

Guanina

(bases portadoras de la informacin gentica)

Existen dos familias, creadas por dos procedimientos formales de los carbociclos aromticos:

1. Un carbono es reemplazado por un heterotomo isoelectrnico.

O C R N

2. Un doble enlace carbono-carbono es formalmente reemplazado por un heterotomo con par de electrones no compartidos.

N : N R
1

: : O

N R

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En ambos casos el efecto es lograr la estabilidad y lograr la aromaticidad por deslocalizacin de electrones en el ciclo.

9.1.1. Nomenclatura.
Heterotomo Oxa (oxgeno) Tia (azufre) Aza (nitrgeno) prefijo
Tamao anillo sufijo

-ol (5 miembros) -ina (6 miembros) -epina (7 miembros)

a) Heterociclos de 6 miembros ms tpicos:

:O:

:O:

N : : : N N N N

N : : N N H
In Piridinio

Piridina

Piridazina
(1,2-diazina)

Pirimidina

Pirazina

(1,3-diazina) (1,4-diazina)

In Pirilio

-Pirona

b) Heterociclos de 5 miembros ms tpicos:

N: : : : : : : : O S N H
Pirrol

N: : : S

N: : N H
1,3-Diazol Imidazol

Furano

Tiofeno

1,3-Oxazol

1,3-Tiazol

9.1.2. Carcter aromtico.

En cuanto a los anillos de seis miembros, tienen el mismo ciclo de seis electrones del benceno y su deslocalizacin y aromaticidad parecen las mismas que en el benceno.

: O

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: :

: :

En cuanto a los heterociclos de cinco miembros, tambin tienen seis electrones en un ciclo hecho de (2 + p) orbitales que exhiben una deslocalizacin similar a la que presentan los orbitales de una molcula cclica, anillo plano.

: :

Basicidad.

La reactividad del heterotomo como base en estos anillos, depender de la disponibilidad de su par de electrones para enlazarse a un cido. En el pirrol, el par de electrones esta implicado en la resonancia y solo puede actuar como base por prdida de resonancia. En la piridina, el par de electrones del heterotomo no esta envuelto en la resonancia, y por tanto, puede actuar como base.

Reactividad.

Dan reacciones de Sustitucin, nunca de Adicin, pues se perdera la estabilizacin por resonancia. Sin embargo, segn el tipo de heterociclo la reaccin preferente tendr modos opuestos: los de sies miembros actan de electrfilos y los de cinco miembros de nuclefilos.

: : N

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Heterociclos de 6 miembros Nu: Z

Heterociclos de 5 miembros E : : Z : : Z : : Z C E

Sustitucin

Ataque electroflico

Enolizacin

C
Adicin Nu: conjugada

: :

-eliminacin

9.2

HETEROCICLOS DE CINCO MIEMBROS.

Las caractersticas comunes son las siguientes: A. Efectos de la estabilidad por resonancia. 1. Reacciona con los electrfilos a travs de los carbonos ms que de los heterotomos. 2. Se recupera la aromaticidad despus del ataque electroflico, con lo que el resultato es de sustitucin. 3. La hidrogenacin de sus dobles enlaces son dificultosas como en el caso del benceno. B. Reactividad ante los electrfilos. 1. Son ms reactivos que el benceno: tiofeno > pirrol > furano. 2. Ambas posiciones y son reactivas, con una ligera preferencia por la . 3. Son susceptibles a la oxidacin. 4. Los sustituyentes presentes pueden afectar la velocidad y posicin del ataque electroflico (exactamente igual que en el benceno).

Sustituyentes electrn-donantes, aumentaran la reactividad y por tanto la inestabilidad (son poco conocidos).

Sustituyentes electrn-atractor, disminuyen la reactividad y aumentan la estabilidad del anillo, por la existencia de formas resonantes aadidas.

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: :

: : Z O
-sustituyente

-sustituyente

9.2.1. Reactividad.

E H E H

Z E H : Z

E H

E H

La reaccin en la posicin es preferida ya que implica un estado de transicin con ms estabilidad por resonancia. Las reacciones de Friedel-Crafts transcurren con xito en condiciones suaves, as la acilacin no requiere la adicin de cidos de Lewis.

: :

: :

: N H O

O + CH3-C-Cl

CH3

O CH3 + H-C-N CH3

En cuanto al efecto director: Si una posicin no esta sustituida, la sustitucin ocurre ah. Si existen varias posibilidades, la posicin preferida al ataque se puede deducir por examen de resonancia de todos los estados de transicin posibles. En resumen:

A (CO, NO2...) : Z R : : Z
5

D (OH, NR2...)

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Tambin reaccionan con aldehidos y cetonas en una reaccin similar a la acilacin. El alcohol intermedio se elimina para formar un electrfilo, que sufre el ataque de un heterociclo sin reaccionar.

O + CH3-C-CH3

H OH : Z CH3 CH3 Z

CH3 CH3

(Furano Pirrol)

Z: : : Z: Z Z

: Z -H : Z H Z
P4S7 NH3 -2 H2O

En varias etapas obtenemos polmeros o tetrmeros cclicos, similares a las porfirinas naturales.

9.2.2. Sntesis.

Todos los heterociclos de cinco miembros son formalmente enoles de compuestos 1,4-dicarbonlicos que se les hace reaccionar con el apropiado heterotomo (H2O, NH3, H2S, S2-).

OH OH

O O

A su vez el compuesto 1,4-dicarbonlico podra provenir de la alquilacin de un enol con un carbonilcompuesto. Ejemplo:

: N H

: : S

: : O

P2O5 - H 2O

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MeO2C H 3C

H NH3 O

MeO2C H3C

H + NH2 O

Cl CH3

MeO2C H3 C : N H
NO2
- HNa

CH3

Heterociclos fusionados a anillos bencnicos, presentan reactividad similar a la de los heterociclos sin fusionar, aunque la posicin es ahora algo ms reactiva.

N N H
Indol

N N
Purina

N H

9.3

HETEROCCLOS DE SEIS MIEMBROS.

Hablar de heterociclos de seis miembros, es hablar de la piridina. Su estabilidad y fuerte tendencia a recuperar la aromaticidad, da lugar a reacciones de sustitucin, igual que con el benceno.

9.3.1. Reactividad del anillo.

Actuacin como electrfilos:

CH3I

HNO3 H2SO4

N I CH3
Actuacin como nuclefilos.

N H

HNO3 H2SO4 300C

N H

: :

NH2Na 150C

NH2 H

NaOH

N CH3

N CH3

OH H

K3Fe(CN)6

O N CH3 N-metil--piridona

NH2 N H N

NH2 H

NH2

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Los

amino-sustituyentes

existen

en

su

forma

normal

de

amino-piridinas,

pero

las

y hidroxipiridinas prefieren su tautmero ceto, es decir las y piridonas ya que estas se encuentran estabilizadas por resonancia. Las -hidroxipiridinas existen en su forma fenlica, aunque es posible el tautmero ceto.

OH

-hidroxi-piridina (forma fenlica)

N H

-piridona (forma ceto)

Con sustituyentes electrn-donantes en el anillo se puede dar la sustitucin electroflica, orienta en orto y para como en el benceno. As por ejemplo: el n-oxido-piridina acepta nuclefilos y electrfilos.

H
H2O2 HNO3 SE

NO2

NO2
Zn H2

: N H

H2O2

C6H5MgBr

MgBr

9.3.2.

Reactividad en la cadena lateral.

Los grupos metilos unidos al ncleo de piridina en las posiciones son ms cidos que el CH3 del tolueno, y sus aniones son nuclefilos similares a los enolatos en su compartimiento.

N O

N O

C6H5 - MgBr(OH) H

H2O

: N C6H5

N O

N O

N O

: :

: :

NH2

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C6H5Li

: :

CH3 + B:

CH2

CH2
C6H5-CHO

O CH2-CH-C6H5
H+ - H2O

CH3

CH2

CH2

1) CO2 2) H2O/H+

CH2-CO2H

CH=CHC6H5

Otras reacciones de sustitucin nuclefilica similar a las que ocurren con los derivados de cidos carboxlicos.
H4AlLi

OH /

CH(CO2R)2

Br

Los cidos y piridilacticos pueden descarboxilarse (anlogos a los -cetocidos).

O CH2-C-O-H
- CO2

CH2

CH(CO2R)2

CH3

N H

N H

Las y vinilpiridinas dan adicin conjugada fcilmente.

C H

CH2

HCN

CH2

CH2-CN

: : N

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9.3.3. Sntesis.

La retrosntesis de piridinas y piridonas da lugar a compuestos dicarbonlicos, los cuales pueden obtenerse por condensacin aldlica o de Claisen.

O + NH3 : N OO : N H

O + NH3 OO

Ejemplo:

C6H5 H3CO2C H3 C O CHO + O CO2CH3

NH3

C 6 H5 H3CO2C : H3 C N H CO2CH3 CH3 H3CO2C

O2 (- 2H)

C6H5 CO2CH3 : N CH3

CH3

H3 C

Piridinas fusionadas a anillos aromticos, tales como: Quinoleina e Isoquinoleina, muestran reactividad similar al heterociclo sin fusionar. Se sintetizan de anilinas por acilacin de FriedelCrafts.

C6H5 O + : NH2 OHC CH3

ZnCl2

C6H5

C6H5

C6H5

2,4-difenil-quinolina

9.4

HETEROCICLOS DE DOS O MS HETEROTOMOS.

Los heterociclos conocidos con dos o ms heterotomos son los que se obtienen por sustitucin de uno o ms centros CH por N, los cuatro ms conocidos: Piridina, tiofeno, pirrol y furano. Con lo que podemos obtener tres diazinas de la piridina, y dos azoles de cada tipo de heterociclo de cinco miembros. 10

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Las diazinas son ms reactivos al ataque nucleoflico y menos reactivos al ataque electroflico que la piridina. Son tambin menos bsicas.

Los azoles exhiben un balance entre la reactividad a electrfilos mostrada por los heterociclos de cinco miembros simples, y la aceptacin de nuclefilos tipo cetona caracterstica de la piridina, y en general de todos los anillos que contienen el enlace C=N.

Cl H3 C S

Cl2

N H3C S

H2O/H+

NH H3 C SH CHO H3 C O

NH CHO

En cuanto a la sntesis:

Los 1,2-diazoles, oxazoles y diazinas se logran va NH2OH NH2-NH2 con el compuesto1,3 1,4-dicarbonlico correspondiente.

N Z

NH2 ZH

Los 1,3-diazoles y diazinas son sintetizados de amidas, tioamidas o amidinas con -halocetonas o compuestos 1,3-dicarbonlicos.

Br

N C R

H2N

Z C R
O O

C R

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9.5

IMPORTANCIA DE LOS HETEROCICLOS.

La mayora de los pigmentos de las plantas y animales son tetrapirroles cclicos.

CH2 H 3C H3C H H 2C H H2C

CH3 CH3

N N Mg N N

CH3

O CO2CH3 clorofila

CO2C20H39

En el campo de la bioqumca, podemos citar las bases pricas y pirimidnicas que constituyen el cdigo del DNA, que determina las caractersticas genticas de todos los seres vivos.

NH2 N N H
Citosina

O R O N H NH O N

NH2 N N
Adenina

O HN H 2N N
Guanina

N N H

Uracilo (R=H) Timina (R=CH3)

N H

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Las vitaminas que actan en el cuerpo como los sitios activos de las enzimas, las cuales controlan la mayor parte de las reacciones metablicas.

H 3C N

NH2 H3 C N CH3 H3C OH

CH2(CHOH)3CH2OH N N
Riboflavina O (vitamina B2)

CHO HO H 3C N CH2OH

N N

O H

Cl

S Tiamina (vitamina B1)

Piridoxal (vitamina B6)

No solo los heterociclos procedentes de fuente natural exhiben actividades fisiolgicas. Tambin los sintticos se han utilizado como drogas y antibiticos en medicina.

NH2 COCH2C6H5 H N O N S CH3 CH3 H 3C O N O N CH3 N O2S N N CH3 H N N N C6H5 N

NHCH3

CO2H

Penincilina (antibitico natural)

Cafena (estimulante natural)

Sulfadiazina (antibitico sinttico)

Librium (tranquilizante sinttico)

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