JULIO 2011

SEBBM DIVULGACIN LA CIENCIA AL ALCANCE DE LA MANO

La simulacin molecular: videojuegos qumico-fsicos
Lidia Prieto Theoretical and Computational Biophysical Chemistry, City College of New York - CUNY Biografa
Durante los ltimos aos de mi Licenciatura en Qumica me interes por la investigacin realizada por el Dr. Antonio Rey Gayo sobre simulacin molecular del plegamiento de protenas. Este inters me llev a dedicar los aos siguientes a este fascinante campo de investigacin. Bajo la direccin del Dr. Rey obtuve el Doctorado en Qumica Terica y Computacional por la Universidad Complutense de Madrid en el ao 2008. Una vez finalizada mi tesis, pas a interesarme por las protenas de membrana. Con el objetivo de ampliar mi conocimiento a este respecto, me incorpor al grupo Theoretical and Computational Biophysical Chemistry del Dr. Themis Lazaridis (City College of New York-CUNY) como investigadora post-doctoral. Aqu, mi investigacin se centra en el estudio de la unin a membranas lipdicas de protenas formadoras de poro. Adems de las simulaciones moleculares, una de mis grandes aficiones es la simulacin sobre escenarios como actriz aficionada.
http://www.sebbm.es/ HEMEROTECA: http://www.sebbm.es/ES/divulgacionciencia-para-todos_10/la-ciencia-alalcance-de-la-mano-articulos-dedivulgacion_29

Resumen La simulacin molecular permite visualizar a nivel atmico cmo se desarrollan los procesos biolgicos. Pero, qu es una simulacin? Cmo se lleva a cabo? Al igual que en ciertos videojuegos, la estrategia ms adecuada depende del objetivo que se persiga. Summary Molecular simulations make it possible to visualize biological processes at an atomic level. What is a simulation? How is it carried out? As in some videogames, the most appropriate strategy depends on the aim to be achieved. El increble desarrollo de los ordenadores que venimos observando en las ltimas dcadas ha cambiado por completo la manera que tenemos de vivir y de entender el mundo que nos rodea. La ciencia, madre y principal impulsora de este nuevo paradigma histrico, no va a la zaga en beneficiarse del mismo: el anlisis de datos es ahora ms tratable, ciertas seales experimentales pueden ser convertidas fcilmente en informacin intuitiva y es ahora ms fcil resolver ecuaciones matemticas complejas. La prctica omnipresencia de los ordenadores ha provocado, adems, la aparicin de un nuevo campo de investigacin cientfica: la simulacin molecular. Esencialmente, la simulacin molecular consiste en reproducir, en un ordenador, procesos qumicos y

fsicos. Esto se puede hacer escribiendo un programa computacional en que estn definidas las caractersticas del sistema a simular. Por ejemplo, para simular el comportamiento de dos cargas de distinto signo debemos definir su tamao, su carga y, con una funcin matemtica, la atraccin electrosttica entre ellas. El mismo programa debe incluir un mtodo de bsqueda que defina el movimiento de las cargas en el espacio. Si registramos las coordenadas de las cargas a lo largo de la simulacin, con un programa de visualizacin podremos ver en la pantalla de nuestro ordenador cmo se acercan hasta alcanzar la posicin de equilibrio. Aumentando la complejidad de los sistemas simulados, se pueden estudiar procesos variados, como la interaccin de protenas con receptores (http://www.youtube.com/watch?v=d 4Y6h9Pe0U4), el proceso mediante el cual las protenas adquieren sus estructura funcional (http://www.youtube.com/watch?v=m eNEUTn9Atg), o el movimiento de agua a travs de canales en membranas celulares (http://www.youtube.com/watch?v=X xadMJ9zqpA&feature=related). Debido al enorme tiempo computacional que requiere resolver ecuaciones de tipo cuntico, para estudiar molculas grandes (protenas, ADN, ARN, etc.) en su entorno biolgico (agua) se suele hacer uso de potenciales de interaccin basados en la mecnica clsica. En cuanto a la representacin del sistema, se pueden utilizar diferentes grados de

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complejidad (Figura a). Los modelos ms complejos incluyen una representacin atomstica del sistema. Dado que el tiempo de computacin aumenta exponencialmente con el nmero de tomos, eliminar las molculas de agua permite reducir este tiempo de manera considerable. Sin embargo, es interesante estudiar las molculas biolgicas en su medio fisiolgico. Se suele recurrir, pues, a los llamados modelos implcitos (Figura a). Estos consisten en definir las interacciones de manera que el efecto del medio est incluido sin necesidad de representar explcitamente todas las molculas. Un paso ms en la simplificacin del modelo consiste en agrupar o eliminar tomos del sistema: modelos de grano grueso (coarsegrained). En el ejemplo de la Figura a, cada aminocido de la protena aparece representado por un nico centro de interaccin. El uso de estos modelos conlleva la necesidad de desarrollar potenciales de interaccin ms aproximados capaces de reproducir la complejidad del sistema estudiado. Si bien los modelos sencillos permiten cubrir un mayor tiempo de reaccin y, por tanto, obtener una mayor cantidad de informacin, con los modelos complejos la informacin obtenida es ms detallada y cuantitativa. En cuanto al mtodo de bsqueda, actualmente se utilizan, principalmente, dos tcnicas de simulacin. La primera de las

mismas es la Dinmica Molecular, que consiste en resolver las ecuaciones clsicas de movimiento, no tan distintas a las que permiten determinar en qu punto se encontrarn dos trenes que viajan en direcciones opuestas entre Madrid y Sevilla. Para esto es necesario definir las condiciones iniciales del sistema: posicin, velocidad y aceleracin de los tomos. El inconveniente de esta tcnica es que depende fuertemente de estas condiciones iniciales. Tal y como se ilustra en la Figura b, empezando en la posicin 1 o en la 2 se llega a mnimos de energa diferentes (la simulacin ira en la direccin de las flechas rojas). El otro mtodo de simulacin es el llamado mtodo de Monte Carlo. Como su nombre sugiere, este mtodo consiste en generar configuraciones de manera aleatoria (puntos azules en la Figura b). De esta manera, se muestrea la funcin de energa de manera ms eficiente y es posible sortear las barreras presentes. Debido a la arbitrariedad del mtodo, las condiciones iniciales son menos determinantes. El inconveniente de esta tcnica es que, a diferencia de la Dinmica Molecular, no ofrece una visin dinmico-temporal del proceso que se estudia. Dependiendo de la informacin que se quiera obtener debe uno elegir el modelo y mtodo de simulacin ms apropiado, permitiendo una gran flexibilidad y creatividad. La simulacin molecular ofrece la

oportunidad de visualizar a nivel atmico el desarrollo de procesos, lo cual es muy difcil de obtener de manera experimental. Otra ventaja de esta metodologa es que se pueden estudiar escenarios imposibles (qu pasara si?). Sin embargo, cualquier conclusin que se pueda extraer est sujeta a la comprobacin experimental. Es la colaboracin directa entre el tubo de ensayo y el software la que ofrece la visin ms completa de aquello que se quieren comprender. Referencias 1. Lazaridis, T. and Karplus, M. (1999) Effective energy function for proteins in solution. Proteins 35:133-152. 2. Frenkel, D. and Smit B. (2002) Understanding molecular simulation. Academic Press. Computational Science Series. 3. Allen, M.P. and Tildesley, D.J. (2005) Computer simulation of liquids. Oxford Science Publications. 4. Larriva, M., Prieto, L., Bruscolini P., and Rey, A. (2010) A simple simulation model can reproduce the thermodynamic folding intermediate of apoflavodoxin. Proteins 78:73-82. 5. Shaw, D.E., Maragakis, P., Lindorff-Larsen, K., Piana, S., Dror, R.O., Eastwood, M.P., Bank, J.A., Jumper, J.M, Salmon, J.K., Shan, Y.B., Wriggers, W. (2010) Atomic-Level Characterization of the Structural Dynamics of Proteins. Science 330: 341-346.

Figura. Modelos (a) y mtodos (b) utilizados en simulacin molecular.

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