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08-Control de Calidad Para Preparados Esteriles

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CONTROL DE CALIDAD PARA PREPARADOS ESTÉRILES

CONTROL DE CALIDAD A PREPARADOS LÍQUIDOS ESTÉRILES
 Control en proceso de preparados estériles.

 Control de calidad a preparados inyectables de gran

volumen.
 Control de calidad a preparados inyectables de

pequeño volumen.

CLASIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS ESTÉRILES
SOLUCIONES

LÍQUIDOS

HETERODISPERSOS

SUSPENSIONES EMULSIONES

SEMISÓLIDOS

UNGÜENTOS Y GELES INSERTOS OFTÁLMICOS POLVO PARA RECONSTITUIR INSERTOS OFTÁLMICOS

SÓLIDOS

DISPOSITIVOS INTRAUTERINOS SISTEMAS DISPOSITIVOS OCULARES TERAPÉUTICOS IMPLANTES

INYECTABLES
Son formas de dosificación farmacéuticas estériles y libre de pirógenos para ser inyectadas por vía:
 intravenosa (IV)  intracutánea (IC): subcutánea e intradérmica  intramuscular (IM)  intratecal (IT): intrarraquídea, epidural, intra-articular

INYECTABLES
 Es una preparación para administración parenteral, para

reconstituir o diluir antes de su administración (USP).
 Son soluciones, suspensiones o emulsiones estériles

que contienen uno o más fármacos, preparados por disolución o suspensión del(os) principio(s) activo(s) y otros aditivos en agua para inyección o en un líquido no acuoso o en una mezcla de líquidos miscibles, envasado en recipientes adecuados que se destinan para ser introducidos al organismo vía parenteral.

 La respuesta terapéutica de un medicamento se controla más parenteral. fácilmente con su administración  Se administran de estas formas cuando no es posible por vía oral por inconsciencia del paciente o falta de cooperación del paciente o por la inactivación o falta de absorción en el tracto intestinal.IMPORTANCIA DE LOS INYECTABLES  Cuando se necesita la acción inmediata de un medicamento. . se logra por la acción intravenosa.

intracisternal e intratecal requieren los estándares de pureza más altos por la sensibilidad de los tejidos a las sustancias irritantes y tóxicas. intraespinal.  Las inyecciones destinadas a la administración intraocular. el factor dolor real o psicológico y la dificultad de corregir un error que pueda cometerse.DESVENTAJAS DE LOS INYECTABLES  Esta forma tiene requerimientos de asepsia. . el riesgo de toxicidad tisular por irritación local.

osmolaridad. control de endotoxinas.CONTROL EN PROCESO DE PREPARADOS ESTÉRILES AMPOLLA O VIAL EN SOLUCIÓN FASE Producción de agua libre de pirógenos Preparación de la solución CONTROLES Análisis de agua Características organolépticas. pH. valoración. Filtración estéril Envasado y sellado Esterilización final Control de membrana. esterilidad. Control de llenado y sellado. osmolaridad. . valoración. Características organolépticas. pH.

.INYECTABLES SEGÚN USP Inyectables de gran volumen (LVIs): Inyecciones de dosis única para administración intravenosa y empacadas en envases rotulados con más de 100 mL. Inyectables de pequeño volumen (SVIs): Se aplica a una inyección que es empacada en envases rotulados con un contenido de 100 mL o menos.

1 Nombre Comercial y Genérico 1. SOLUCIONES PARA IRRIGACIÓN. OFTÁLMICAS Y OTICAS CUANDO SE REQUIERA 1.5 Fecha de expiración 1.2 Número del Registro Sanitario 1. ROTULACIÓN 1. SUSPENSIÓN Y EMULSIÓN.4 Número de lote 1.3 Laboratorio fabricante y titular del registro 1.6 Forma farmacéutica 1.GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 LÍQUIDOS ESTÉRILES PRODUCTOS PARENTERALES EN SOLUCIÓN.7 Formulación del producto .

1..M.3 Tipo de empaque secundario .1 Tipo de envase 2.9 Gotas contenidas en un mililitro (cuando se requiera) 1.V. según el caso 1.13 Leyenda venta bajo fórmula médica u odontológica o venta libre.10 Condiciones de almacenamiento (cuando se requiera) 1.15 Leyenda “manténgase fuera del alcance de los niños” 2. de infusión intravenosa y otras) 1. subcutánea.2 Tipo de cierre 2. I.8 Volumen rotulado del producto 1.11 Vía de administración (I..14 Precio máximo de venta al público 1. DESCRIPCION DEL TIPO DE EMPAQUE 2.12 Contraindicaciones 1.

ENSAYOS FÍSICOS Y QUÍMICOS 3. color. olor y otros) 3.ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO PRODUCTOS PARENTERALES EN SOLUCIÓN.1 Hermeticidad del cierre 3.4 Partículas extrañas 3.2 Características organolépticas (aspecto.6 Limpidez (soluciones) 3. OFTÁLMICAS Y ÓTICAS (CUANDO SE REQUIERE) 3. SUSPENSIÓN Y EMULSIÓN. SOLUCIONES PARA IRRIGACIÓN.5 pH 3.3 Volumen y variación de volumen 3.7 Uniformidad y tamaño de partículas (suspensiones y emulsiones) .

11 Análisis cuantitativo de principio(s) activo(s) 3.3.5. Límite de endotoxinas (si se requiere)  4. ENSAYOS BIOLÓGICOS  4. Valoración biológica (si se requiere)  4.6. .1.10 Análisis cualitativo de principio(s) activo(s) 3. Esterilidad  4.2. Pirógenos  4.14 Impurezas (si se requiere)  4. Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere).3.8 Redispersión (suspensiones) 3.4.9 Densidad 3.12 Productos de degradación (si se requiere) 3.13 Sustancias relacionadas (si se requiere) 3. Toxicidad o inocuidad (si se requiere  4.

2.1 HERMETICIDAD DEL CIERRE Por inmersión en azul de metileno: sometiendo las ampollas a presión o en vacío durante un tiempo determinado. . infusión intravenosa).2 CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS Aspecto.ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO LÍQUIDOS ESTÉRILES 1. color. 2. subcutánea. IV. ROTULACIÓN: Todos los requisitos Vía de administración (IM. olor y otros. ENSAYOS FÍSICOS Y QUÍMICOS 2.

0 mL 5.25 mL 0.10 mL 0.0 mL o más 0.50 mL 0.0 mL 2.30 mL 0.50 mL 10.60 mL 0.90 mL 1.0 mL 30.15 mL 0.0 mL 50.15 mL 0.5 mL 1.20 mL 3% .10 mL 0.12 mL 0.80 mL 2% 0.0 mL 20.VOLUMEN Y VARIACIÓN DE VOLUMEN EXCESO RECOMENDADO EN EL VOLUMEN DE LLENADO CANTIDAD ROTULADA VOLUMEN EN EXCESO RECOMENDADO LIQUIDOS MÓVILES LÍQUIDOS VISCOSOS 0.70 mL 0.0 mL 0.

3 PARTÍCULAS EXTRAÑAS Se realiza por inspección visual.ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO 2. Limpidez (soluciones): Ausencia de partículas (vidrio. carbonización. . plástico. precipitación. fibras de celulosa). caucho.

 Puede evitarse el crecimiento microbiano. la irritación y la necrosis.3 – 7.  Garantiza la actividad farmacológica. .4 pH El pH de los líquidos del organismo: 7.4 El pH del preparado garantiza:  La estabilidad.ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO 2.  Puede evitar la sensación de dolor.

10 IMPUREZAS (SI SE REQUIERE) .7 VALORACIÓN DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS 2.8 PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN (SI SE REQUIERE) 2.6 IDENTIFICACIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS 2.ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO 2. 2.5 UNIFORMIDAD Y TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS En suspensiones y emulsiones Redispersión En suspensiones.9 SUSTANCIAS RELACIONADAS (SI SE REQUIERE) 2.

 Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere).  Valoración biológica (si se requiere). .ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO ENSAYOS BIOLÓGICOS  Prueba de esterilidad: ausencia de microorganismos viables en el producto.  Pirógenos.  Toxicidad o inocuidad (si se requiere).

OBJETIVO DE LA PRUEBA DE ESTERILIDAD Comprobar que la materia prima. el líquido de enjuague o el producto terminado no muestran la presencia de microorganismos viables. MUESTREO Muestra Análisis Resultado LOTE Inicio Parte media Final Los contaminantes no están distribuidos de manera homogénea en el producto. .

. 2% o 10 envases (lo que Parenterales de gran volumen resulte menor).PROCEDIMIENTO DE MUESTREO PARA LA PRUEBA DE ESTERILIDAD Cantidad de envases a ser ensayados NÚMERO DE UNIDADES EN EL LOTE (parenterales) No más de 100 envases NÚMERO DE UNIDADES A SER ENSAYADAS 10% o 4 envases (lo que resulte mayor). Más de 100 pero no más de 500 envases Más de 500 unidades 10 envases 2% o 20 envases (lo que resulte menor).

PROCEDIMIENTO DE MUESTREO PARA LA PRUEBA DE ESTERILIDAD Cantidad de envases a ser ensayados NÚMERO DE UNIDADES EN EL NÚMERO DE UNIDADES LOTE (antibióticos sólidos) A SER ENSAYADAS Envasados farmacéuticos a granel (< 5g) Envasados farmacéuticos a granel (≥5g) 20 envases 6 envases .

facultativos hasta las más exigentes. Medio fluído tioglicolato Caldo tripticasa soya (CASO®) PRUEBA DE APTITUD DEL MEDIO Prueba de Aptitud del Medio Medio adecuado = no presenta ningún crecimiento Prueba de Promoción del crecimiento Medio adecuado = si se produce crecimiento de microorganismos . facultativos y microaerófilos Cultivo desde aerobios.PRUEBA DE ESTERILIDAD MEDIOS DE CULTIVO Cultivo y aislamiento de anaerobios estrictos. hongos.

PRUEBA DE ESTERILIDAD CEPAS DE MICROORGANISMOS PARA LA PRUEBA DE PROMOCIÓN DEL CRECIMIENTO Y LA PRUEBA DE VALIDACIÓN BACTERIAS AEROBIAS Staphylococcus aureus Bacillus subtilis REFERENCIA DE LA CEPA ATCC 6538 ATCC 6633 Pseudomonas aeruginosa BACTERIA ANAEROBIA Clostridium sporogenes HONGOS Candida albicans ATCC 9027 ATCC 19404. ATCC 11437 ATCC 10231 Aspergillus niger ATCC 16404 .

5 ± 2.5°C Medio digerido de caseína y soya (CASO)  Aspergillus niger (hasta 5 días)  Bacillus subtilis (hasta 3 días)  Candida albicans (hasta 5 días) Incubar durante 5 días a 22.PRUEBA DE ESTERILIDAD 2.PROMOCIÓN DEL CRECIMIENTO  Clostridium sporogenes Medio fluido de tioglicolato  Pseudomonas aeruginosa  Staphylococcus aureus Incubar durante 3 días a 32. .5° ± 2.5°C Criterio de aceptación: los medios son adecuados si hay un crecimiento claramente visible de los microorganismos.

PRUEBA DE ESTERILIDAD PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO (VALIDACIÓN) Objetivo Demostrar la validez del método de prueba usado para recuperar un pequeño número de microorganismos en presencia del producto. MÉTODOS PARA LA PRUEBA DE ESTERILIDAD Método de filtración por membrana: Se transfiere el contenido de cada envase a la membrana. .

Ej: en el caso de los antibióticos -lactamasa (penicilinas y cefalosporinas).  Filtros de nitrato de celulosa: Para soluciones acuosas.  Requiere de fluidos para lavar la membrana. aceitosas o débilmente alcohólicas.45 µm.  Los diluyentes pueden contener sustancias neutralizantes adecuadas y sustancias inactivantes apropiadas.  Número de enjuagues: entre 3 y 5 con líquidos de dilución y lavado estériles.  Filtros de acetato de celulosa: Para soluciones fuertemente alcohólicas.MÉTODO DE FILTRACIÓN POR MEMBRANA  Membrana (d=50 mm) de tamaño de poro  0. .

Cuando la prueba de esterilidad tiene que realizarse en un producto nuevo. .PRUEBA DE ESTERILIDAD PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO (VALIDACIÓN) Esta validación se lleva a cabo: 1. La validación se puede hacer de manera simultanea con la prueba de esterilidad en el producto a examinar. 2. Siempre que haya un cambio en las condiciones experimentales de la prueba.

se concluye que el producto no posee actividad antimicrobiana bajo las condiciones de prueba y que esta actividad ha sido satisfactoriamente eliminada. sin producto.PRUEBA DE ESTERILIDAD PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO (VALIDACIÓN) ¿Cómo? Se adicionan los microorganismos viables certificados establecidos por la USP al medio que contiene el producto. si es por el método directo. Criterio de aceptación Si se presenta un crecimiento del microorganismo claramente visible y comparable con el del control positivo. o a la membrana después de pasar el producto si es el método de filtración. .

. Repetir la prueba de validación modificando las condiciones con el fin de eliminar la actividad antimicrobiana.PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO (VALIDACIÓN) ¿Qué sucede si no ocurre crecimiento comparable al del control sin producto (control positivo)? El producto tiene propiedades antimicrobianas.

PRUEBA DE ESTERILIDAD INSTALACIONES PERSONAL: ENTRENADO Minimizar riesgos de contaminación (muestreo adecuado del área de trabajo y realización de controles apropiados). .

PRUEBA DE ESTERILIDAD PRUEBA DE ESTERILIDAD PARA EL PRODUCTO A EXAMINAR  Técnica de filtración por membrana. .  Cantidad de contenido adecuado.  Técnica de inoculación directa del medio de cultivo. que no sobrepase el 10% del volumen del medio. TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO  Preparación de los envases y cierres.

20 mL. Mayor de 100 mL El contenido total de cada envase. 15 40 80 200 Volumen (mL) mínimo a usar Volumen (mL) mínimo medio . La mitad del contenido de cada envase.PRUEBA DE ESTERILIDAD Cantidad de contenido del envase en cada medio para inoculación directa Volumen (mL) por envase Líquidos distintos a antibióticos Menos de 1 mL Entre 1 y 40 mL Más de 40 y no más de 100 mL. pero no menos de 20 mL. 10% del contenido. pero no menos de 1 mL.

5 ± 2. 14 días.5°C. .  Caldo CASOY®: temperatura ambiente (22.)  Mezclar contenido envases con el medio de cultivo.5°C) durante 14 días.PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (cont. Incubación  Caldo tioglicolato: 32.5 ± 2.  Siempre realizar el control negativo.

PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.)  Observación Observar diariamente  Interpretación Evidencia de crecimiento No se hallan evidencias del crecimiento microbiano El producto cumple con la prueba de esterilidad .

) Interpretación Se hallan evidencias del crecimiento microbiano y se confirma microbiológicamente. El producto NO cumple con la prueba de esterilidad .PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.

• Una revisión del procedimiento analítico realizado durante la prueba revela falla. .) Interpretación La prueba se considera inválida cuando: • Se produce crecimiento microbiano en el control negativo. estas provienen de fallas con respecto al material o la técnica. • Al aislar las especies microbianas. • Los datos de monitoreo biológico de las instalaciones para las pruebas demuestran falla.PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.

PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.) Interpretación La prueba se considera inválida Repetir la prueba original con el mismo número de unidades .

PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.) Interpretación No se hallan evidencias del crecimiento microbiano en la prueba repetida El producto cumple con la prueba de esterilidad .

PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.) Interpretación Se hallan evidencias del crecimiento microbiano en la prueba repetida El producto no cumple con la prueba de esterilidad .

GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR .

GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR .

GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR .

GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR .

GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR .

GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN LA FORMA FARMACÉUTICA .

GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN LA FORMA FARMACÉUTICA .

GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN LA FORMA FARMACÉUTICA .

Cuando hay algún defecto crítico el producto es calificado como no aceptable. . informando al fabricante para su corrección y realizando una nueva inspección del producto. DEFECTO MENOR Se acepta con todos los defectos menores. DEFECTO MAYOR Se condiciona la aceptación hasta nueva inspección del producto.GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 NIVEL DE ACEPTABILIDAD PARA CADA DEFECTO: DEFECTO CRITICO El producto se acepta con cero (0) defectos críticos.

 Nivel de aceptabilidad La ausencia total o parcial de esta información se considera defecto crítico. . número de registro. fecha de expiración y vía de administración.GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 ROTULACION DEL ENVASE DE LOS MEDICAMENTOS EN VOLUMEN MENOR A 5 mL La finalidad de esta norma es establecer la información mínima que debe llevar un envase de un volumen menor a 5 mL: Todo envase debe llevar impreso: nombre del producto. número de lote. formulación del producto.

2004. Editorial Médica Panamericana. Darmstadt.BIBLIOGRAFÍA  GENNARO. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology. USA. MD. 12th ed. N. Commonwealth Department of Health and Ageing. United States Pharmacopeia (USP). First Supplement 2009. S. 2002. . SUTTON. AR.. Vol 58 (6): 284-286. Rockville. Towards and improved sterility test. Pag 3934. J. CRC Press. 2005. Pharmacopeial Convention. MOLDENHAUER. THERAPEUTIC GOODS ADMINISTRATION. U. 2004. Manual de Normas Técnicas de Calidad-Guía Técnica de Análisis2002. Microbiological Contamination Control in Pharmaceutical Clean Rooms. TGA Guidelines for sterility testing of therapeutic goods. Pág.       Remington: Ciencia y Práctica de la Farmacia. 2003. 4 Merck Microbiology Manual. Merck KGaA. Buenos Aires.W. Inc. Pág 933 HALLS. Sue Horwood Publishing. 32 Ed.S. Pág 688 y 475.

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