CONTROL DE CALIDAD PARA PREPARADOS ESTÉRILES

CONTROL DE CALIDAD A PREPARADOS LÍQUIDOS ESTÉRILES
 Control en proceso de preparados estériles.

 Control de calidad a preparados inyectables de gran

volumen.
 Control de calidad a preparados inyectables de

pequeño volumen.

CLASIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS ESTÉRILES
SOLUCIONES

LÍQUIDOS

HETERODISPERSOS

SUSPENSIONES EMULSIONES

SEMISÓLIDOS

UNGÜENTOS Y GELES INSERTOS OFTÁLMICOS POLVO PARA RECONSTITUIR INSERTOS OFTÁLMICOS

SÓLIDOS

DISPOSITIVOS INTRAUTERINOS SISTEMAS DISPOSITIVOS OCULARES TERAPÉUTICOS IMPLANTES

INYECTABLES
Son formas de dosificación farmacéuticas estériles y libre de pirógenos para ser inyectadas por vía:
 intravenosa (IV)  intracutánea (IC): subcutánea e intradérmica  intramuscular (IM)  intratecal (IT): intrarraquídea, epidural, intra-articular

INYECTABLES
 Es una preparación para administración parenteral, para

reconstituir o diluir antes de su administración (USP).
 Son soluciones, suspensiones o emulsiones estériles

que contienen uno o más fármacos, preparados por disolución o suspensión del(os) principio(s) activo(s) y otros aditivos en agua para inyección o en un líquido no acuoso o en una mezcla de líquidos miscibles, envasado en recipientes adecuados que se destinan para ser introducidos al organismo vía parenteral.

IMPORTANCIA DE LOS INYECTABLES  Cuando se necesita la acción inmediata de un medicamento. se logra por la acción intravenosa. fácilmente con su administración  Se administran de estas formas cuando no es posible por vía oral por inconsciencia del paciente o falta de cooperación del paciente o por la inactivación o falta de absorción en el tracto intestinal. .  La respuesta terapéutica de un medicamento se controla más parenteral.

.DESVENTAJAS DE LOS INYECTABLES  Esta forma tiene requerimientos de asepsia. intraespinal. intracisternal e intratecal requieren los estándares de pureza más altos por la sensibilidad de los tejidos a las sustancias irritantes y tóxicas. el riesgo de toxicidad tisular por irritación local.  Las inyecciones destinadas a la administración intraocular. el factor dolor real o psicológico y la dificultad de corregir un error que pueda cometerse.

control de endotoxinas. esterilidad. pH. osmolaridad. valoración. . osmolaridad. Control de llenado y sellado. Filtración estéril Envasado y sellado Esterilización final Control de membrana. Características organolépticas. valoración.CONTROL EN PROCESO DE PREPARADOS ESTÉRILES AMPOLLA O VIAL EN SOLUCIÓN FASE Producción de agua libre de pirógenos Preparación de la solución CONTROLES Análisis de agua Características organolépticas. pH.

. Inyectables de pequeño volumen (SVIs): Se aplica a una inyección que es empacada en envases rotulados con un contenido de 100 mL o menos.INYECTABLES SEGÚN USP Inyectables de gran volumen (LVIs): Inyecciones de dosis única para administración intravenosa y empacadas en envases rotulados con más de 100 mL.

SOLUCIONES PARA IRRIGACIÓN. ROTULACIÓN 1.5 Fecha de expiración 1.6 Forma farmacéutica 1.1 Nombre Comercial y Genérico 1.GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 LÍQUIDOS ESTÉRILES PRODUCTOS PARENTERALES EN SOLUCIÓN. SUSPENSIÓN Y EMULSIÓN.3 Laboratorio fabricante y titular del registro 1.2 Número del Registro Sanitario 1.7 Formulación del producto .4 Número de lote 1. OFTÁLMICAS Y OTICAS CUANDO SE REQUIERA 1.

3 Tipo de empaque secundario . de infusión intravenosa y otras) 1..13 Leyenda venta bajo fórmula médica u odontológica o venta libre.11 Vía de administración (I. según el caso 1.1. DESCRIPCION DEL TIPO DE EMPAQUE 2.V.9 Gotas contenidas en un mililitro (cuando se requiera) 1.2 Tipo de cierre 2. I.1 Tipo de envase 2.14 Precio máximo de venta al público 1.15 Leyenda “manténgase fuera del alcance de los niños” 2. subcutánea.12 Contraindicaciones 1.M.10 Condiciones de almacenamiento (cuando se requiera) 1.8 Volumen rotulado del producto 1..

2 Características organolépticas (aspecto.4 Partículas extrañas 3. color. ENSAYOS FÍSICOS Y QUÍMICOS 3. OFTÁLMICAS Y ÓTICAS (CUANDO SE REQUIERE) 3.3 Volumen y variación de volumen 3.6 Limpidez (soluciones) 3.ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO PRODUCTOS PARENTERALES EN SOLUCIÓN. SUSPENSIÓN Y EMULSIÓN.1 Hermeticidad del cierre 3. olor y otros) 3.5 pH 3.7 Uniformidad y tamaño de partículas (suspensiones y emulsiones) . SOLUCIONES PARA IRRIGACIÓN.

Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere). Esterilidad  4.6.10 Análisis cualitativo de principio(s) activo(s) 3. .13 Sustancias relacionadas (si se requiere) 3. Límite de endotoxinas (si se requiere)  4.11 Análisis cuantitativo de principio(s) activo(s) 3.14 Impurezas (si se requiere)  4. Pirógenos  4.3.5. Toxicidad o inocuidad (si se requiere  4. ENSAYOS BIOLÓGICOS  4.8 Redispersión (suspensiones) 3.12 Productos de degradación (si se requiere) 3. Valoración biológica (si se requiere)  4.4.2.3.9 Densidad 3.1.

. IV. infusión intravenosa). subcutánea.2 CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS Aspecto. olor y otros. ROTULACIÓN: Todos los requisitos Vía de administración (IM.ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO LÍQUIDOS ESTÉRILES 1. 2. 2. ENSAYOS FÍSICOS Y QUÍMICOS 2. color.1 HERMETICIDAD DEL CIERRE Por inmersión en azul de metileno: sometiendo las ampollas a presión o en vacío durante un tiempo determinado.

15 mL 0.0 mL 2.0 mL 0.50 mL 0.50 mL 10.80 mL 2% 0.12 mL 0.VOLUMEN Y VARIACIÓN DE VOLUMEN EXCESO RECOMENDADO EN EL VOLUMEN DE LLENADO CANTIDAD ROTULADA VOLUMEN EN EXCESO RECOMENDADO LIQUIDOS MÓVILES LÍQUIDOS VISCOSOS 0.25 mL 0.90 mL 1.70 mL 0.15 mL 0.10 mL 0.0 mL 30.0 mL 50.20 mL 3% .5 mL 1.0 mL 20.0 mL o más 0.30 mL 0.0 mL 5.10 mL 0.60 mL 0.

.3 PARTÍCULAS EXTRAÑAS Se realiza por inspección visual. fibras de celulosa). plástico. caucho. Limpidez (soluciones): Ausencia de partículas (vidrio. carbonización. precipitación.ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO 2.

.  Garantiza la actividad farmacológica.ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO 2.  Puede evitar la sensación de dolor.4 pH El pH de los líquidos del organismo: 7. la irritación y la necrosis.4 El pH del preparado garantiza:  La estabilidad.  Puede evitarse el crecimiento microbiano.3 – 7.

7 VALORACIÓN DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS 2.10 IMPUREZAS (SI SE REQUIERE) .8 PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN (SI SE REQUIERE) 2.9 SUSTANCIAS RELACIONADAS (SI SE REQUIERE) 2.ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO 2.6 IDENTIFICACIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS 2. 2.5 UNIFORMIDAD Y TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS En suspensiones y emulsiones Redispersión En suspensiones.

 Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere).  Pirógenos. .ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO ENSAYOS BIOLÓGICOS  Prueba de esterilidad: ausencia de microorganismos viables en el producto.  Valoración biológica (si se requiere).  Toxicidad o inocuidad (si se requiere).

.OBJETIVO DE LA PRUEBA DE ESTERILIDAD Comprobar que la materia prima. el líquido de enjuague o el producto terminado no muestran la presencia de microorganismos viables. MUESTREO Muestra Análisis Resultado LOTE Inicio Parte media Final Los contaminantes no están distribuidos de manera homogénea en el producto.

Más de 100 pero no más de 500 envases Más de 500 unidades 10 envases 2% o 20 envases (lo que resulte menor). .PROCEDIMIENTO DE MUESTREO PARA LA PRUEBA DE ESTERILIDAD Cantidad de envases a ser ensayados NÚMERO DE UNIDADES EN EL LOTE (parenterales) No más de 100 envases NÚMERO DE UNIDADES A SER ENSAYADAS 10% o 4 envases (lo que resulte mayor). 2% o 10 envases (lo que Parenterales de gran volumen resulte menor).

PROCEDIMIENTO DE MUESTREO PARA LA PRUEBA DE ESTERILIDAD Cantidad de envases a ser ensayados NÚMERO DE UNIDADES EN EL NÚMERO DE UNIDADES LOTE (antibióticos sólidos) A SER ENSAYADAS Envasados farmacéuticos a granel (< 5g) Envasados farmacéuticos a granel (≥5g) 20 envases 6 envases .

Medio fluído tioglicolato Caldo tripticasa soya (CASO®) PRUEBA DE APTITUD DEL MEDIO Prueba de Aptitud del Medio Medio adecuado = no presenta ningún crecimiento Prueba de Promoción del crecimiento Medio adecuado = si se produce crecimiento de microorganismos . hongos. facultativos y microaerófilos Cultivo desde aerobios. facultativos hasta las más exigentes.PRUEBA DE ESTERILIDAD MEDIOS DE CULTIVO Cultivo y aislamiento de anaerobios estrictos.

PRUEBA DE ESTERILIDAD CEPAS DE MICROORGANISMOS PARA LA PRUEBA DE PROMOCIÓN DEL CRECIMIENTO Y LA PRUEBA DE VALIDACIÓN BACTERIAS AEROBIAS Staphylococcus aureus Bacillus subtilis REFERENCIA DE LA CEPA ATCC 6538 ATCC 6633 Pseudomonas aeruginosa BACTERIA ANAEROBIA Clostridium sporogenes HONGOS Candida albicans ATCC 9027 ATCC 19404. ATCC 11437 ATCC 10231 Aspergillus niger ATCC 16404 .

PROMOCIÓN DEL CRECIMIENTO  Clostridium sporogenes Medio fluido de tioglicolato  Pseudomonas aeruginosa  Staphylococcus aureus Incubar durante 3 días a 32.5° ± 2. .5°C Medio digerido de caseína y soya (CASO)  Aspergillus niger (hasta 5 días)  Bacillus subtilis (hasta 3 días)  Candida albicans (hasta 5 días) Incubar durante 5 días a 22.PRUEBA DE ESTERILIDAD 2.5 ± 2.5°C Criterio de aceptación: los medios son adecuados si hay un crecimiento claramente visible de los microorganismos.

PRUEBA DE ESTERILIDAD PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO (VALIDACIÓN) Objetivo Demostrar la validez del método de prueba usado para recuperar un pequeño número de microorganismos en presencia del producto. . MÉTODOS PARA LA PRUEBA DE ESTERILIDAD Método de filtración por membrana: Se transfiere el contenido de cada envase a la membrana.

45 µm.  Filtros de nitrato de celulosa: Para soluciones acuosas.  Número de enjuagues: entre 3 y 5 con líquidos de dilución y lavado estériles.  Requiere de fluidos para lavar la membrana. Ej: en el caso de los antibióticos -lactamasa (penicilinas y cefalosporinas). .MÉTODO DE FILTRACIÓN POR MEMBRANA  Membrana (d=50 mm) de tamaño de poro  0.  Filtros de acetato de celulosa: Para soluciones fuertemente alcohólicas.  Los diluyentes pueden contener sustancias neutralizantes adecuadas y sustancias inactivantes apropiadas. aceitosas o débilmente alcohólicas.

PRUEBA DE ESTERILIDAD PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO (VALIDACIÓN) Esta validación se lleva a cabo: 1. 2. La validación se puede hacer de manera simultanea con la prueba de esterilidad en el producto a examinar. . Cuando la prueba de esterilidad tiene que realizarse en un producto nuevo. Siempre que haya un cambio en las condiciones experimentales de la prueba.

si es por el método directo. sin producto. Criterio de aceptación Si se presenta un crecimiento del microorganismo claramente visible y comparable con el del control positivo. . o a la membrana después de pasar el producto si es el método de filtración. se concluye que el producto no posee actividad antimicrobiana bajo las condiciones de prueba y que esta actividad ha sido satisfactoriamente eliminada.PRUEBA DE ESTERILIDAD PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO (VALIDACIÓN) ¿Cómo? Se adicionan los microorganismos viables certificados establecidos por la USP al medio que contiene el producto.

.PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO (VALIDACIÓN) ¿Qué sucede si no ocurre crecimiento comparable al del control sin producto (control positivo)? El producto tiene propiedades antimicrobianas. Repetir la prueba de validación modificando las condiciones con el fin de eliminar la actividad antimicrobiana.

PRUEBA DE ESTERILIDAD INSTALACIONES PERSONAL: ENTRENADO Minimizar riesgos de contaminación (muestreo adecuado del área de trabajo y realización de controles apropiados). .

.PRUEBA DE ESTERILIDAD PRUEBA DE ESTERILIDAD PARA EL PRODUCTO A EXAMINAR  Técnica de filtración por membrana. TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO  Preparación de los envases y cierres.  Cantidad de contenido adecuado.  Técnica de inoculación directa del medio de cultivo. que no sobrepase el 10% del volumen del medio.

La mitad del contenido de cada envase. Mayor de 100 mL El contenido total de cada envase.PRUEBA DE ESTERILIDAD Cantidad de contenido del envase en cada medio para inoculación directa Volumen (mL) por envase Líquidos distintos a antibióticos Menos de 1 mL Entre 1 y 40 mL Más de 40 y no más de 100 mL. 20 mL. pero no menos de 1 mL. 15 40 80 200 Volumen (mL) mínimo a usar Volumen (mL) mínimo medio . pero no menos de 20 mL. 10% del contenido.

5°C) durante 14 días.)  Mezclar contenido envases con el medio de cultivo.5 ± 2. .  Siempre realizar el control negativo.5°C.PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (cont. Incubación  Caldo tioglicolato: 32.  Caldo CASOY®: temperatura ambiente (22. 14 días.5 ± 2.

PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.)  Observación Observar diariamente  Interpretación Evidencia de crecimiento No se hallan evidencias del crecimiento microbiano El producto cumple con la prueba de esterilidad .

El producto NO cumple con la prueba de esterilidad .PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.) Interpretación Se hallan evidencias del crecimiento microbiano y se confirma microbiológicamente.

PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont. • Los datos de monitoreo biológico de las instalaciones para las pruebas demuestran falla.) Interpretación La prueba se considera inválida cuando: • Se produce crecimiento microbiano en el control negativo. estas provienen de fallas con respecto al material o la técnica. • Al aislar las especies microbianas. . • Una revisión del procedimiento analítico realizado durante la prueba revela falla.

) Interpretación La prueba se considera inválida Repetir la prueba original con el mismo número de unidades .PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.

PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.) Interpretación No se hallan evidencias del crecimiento microbiano en la prueba repetida El producto cumple con la prueba de esterilidad .

) Interpretación Se hallan evidencias del crecimiento microbiano en la prueba repetida El producto no cumple con la prueba de esterilidad .PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.

GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR .

GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR .

GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR .

GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR .

GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR .

GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN LA FORMA FARMACÉUTICA .

GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN LA FORMA FARMACÉUTICA .

GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN LA FORMA FARMACÉUTICA .

DEFECTO MENOR Se acepta con todos los defectos menores. DEFECTO MAYOR Se condiciona la aceptación hasta nueva inspección del producto. informando al fabricante para su corrección y realizando una nueva inspección del producto. . Cuando hay algún defecto crítico el producto es calificado como no aceptable.GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 NIVEL DE ACEPTABILIDAD PARA CADA DEFECTO: DEFECTO CRITICO El producto se acepta con cero (0) defectos críticos.

.  Nivel de aceptabilidad La ausencia total o parcial de esta información se considera defecto crítico. número de lote. formulación del producto. número de registro. fecha de expiración y vía de administración.GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 ROTULACION DEL ENVASE DE LOS MEDICAMENTOS EN VOLUMEN MENOR A 5 mL La finalidad de esta norma es establecer la información mínima que debe llevar un envase de un volumen menor a 5 mL: Todo envase debe llevar impreso: nombre del producto.

32 Ed. SUTTON. Inc. Towards and improved sterility test. 2004. TGA Guidelines for sterility testing of therapeutic goods. J. Manual de Normas Técnicas de Calidad-Guía Técnica de Análisis2002.BIBLIOGRAFÍA  GENNARO.. 2004. THERAPEUTIC GOODS ADMINISTRATION. 2005. 2002.       Remington: Ciencia y Práctica de la Farmacia. Merck KGaA. MOLDENHAUER. S. Pág. First Supplement 2009.S. Darmstadt. AR. . Buenos Aires. Pharmacopeial Convention. Pag 3934. 2003. N. Pág 688 y 475. United States Pharmacopeia (USP). Editorial Médica Panamericana. CRC Press. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology. Vol 58 (6): 284-286. Rockville. USA.W. Sue Horwood Publishing. Pág 933 HALLS. 4 Merck Microbiology Manual. Microbiological Contamination Control in Pharmaceutical Clean Rooms. MD. U. 12th ed. Commonwealth Department of Health and Ageing.

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