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Fenilcetonuria La fenilcetonuria (tambin llamada PKU, por sus siglas en ingls) es una afeccin en la que su cuerpo no puede procesar

un aminocido llamado fenilalanina. Los aminocidos ayudan a formar protenas en el cuerpo. Sin tratamiento, la fenilalanina se acumula en la sangre y causa problemas de salud. En los Estados Unidos, alrededor de 1 de cada 10,000 a 15,000 bebs nace con PKU todos los aos. Esta enfermedad se presenta en todos los grupos tnicos. Pero es ms comn en indgenas americanos y europeos del norte que en los afroamericanos, judos asquenazes o japoneses. Qu causa la PKU?

La PKU es hereditaria. Eso significa que se transmite de padres a hijos a travs de los genes. A veces las instrucciones de los genes cambian. Eso se llama cambio del gen o mutacin. Los padres pueden pasar los cambios de genes a los hijos. A veces el cambio del gen puede causar que uno no funcione correctamente. A veces puede causar defectos congnitos u otros problemas de salud. El defecto congnito es un problema de salud que est presente cuando nace el beb. Para tener PKU, su beb debe heredar un cambio del gen para la PKU de ambos padres. Si hereda el cambio del gen slo de un padre, tiene el cambio del gen para la PKU, pero no tiene la enfermedad. En ese caso, se dice que su beb es portador de la PKU. El portador de la PKU tiene el cambio del gen pero no tiene la enfermedad. Cmo sabe si su beb tiene PKU? A todos los bebs se les hacen pruebas de deteccin para recin nacidos para detectar la PKU. Las pruebas de deteccin para recin nacidos detectan condiciones presentes en el beb al nacer que son poco comunes pero graves. Estas incluyen una prueba de sangre, de audicin y del corazn. Con las pruebas de deteccin, la PKU puede detectarse y tratarse temprano para que los bebs puedan crecer sanos. Antes de dar de alta a su beb, el profesional de la salud le extrae unas gotas de sangre del taln. Si se le hace la prueba a su beb antes de cumplir un da completo de vida, es posible que no se detecte la PKU. Algunos expertos recomiendan que si se le hace la prueba a su beb dentro de las 24 horas de vida, se debe volver a repetir la prueba cuando tenga de 1 a 2 semanas de edad. Qu problemas puede causar la PKU? Los bebs que nacen con PKU parecen normales los primeros meses de vida. Pero sin

tratamiento, comienzan a tener las seales y sntomas de la enfermedad a alrededor de los

6 meses de edad. Estos incluyen:


Movimientos espasmdicos en los brazos y las piernas Piel y ojos de color ms claros (los bebs con PKU no pueden elaborar adecuadamente la melanina, que es el pigmento responsable del color de la piel y el cabello) Olor corporal similar al del moho Convulsiones Erupciones en la piel Tamao pequeo de la cabeza Aprende a sentarse, gatear o caminar ms tarde de lo previsto Pierde inters en el ambiente que lo rodea Retrasos en habilidades mentales y sociales Discapacidades intelectuales Problemas de comportamiento, como ser hiperactivo

Si su beb tiene PKU, qu tipo de tratamiento necesita?

Si su beb tiene PKU, puede necesitar que le hagan anlisis con una frecuencia de una vez por semana o ms durante el primer ao de vida para controlar sus niveles de fenilalanina. Despus de eso, es posible que se le hagan anlisis una o dos veces por mes durante la infancia. Su beb debe seguir un plan especial de comidas con bajo contenido de fenilalanina. Es mejor comenzar ese plan lo antes posible, idealmente dentro de los primeros 7 a 10 das de vida. Al principio, se le da a su beb una frmula especial de protena con fenilalanina reducida. La protena es importante para ayudar a su beb a crecer y desarrollarse. Se controla la cantidad de fenilalanina de la frmula para atender las necesidades individuales de su beb. Tambin se le puede dar un poco de leche materna. La leche materna tiene fenilalanina, as que hable con el profesional de la salud de su beb para averiguar cunta leche materna puede darle. Cuando su beb est listo para comer alimentos slidos, puede comer verduras, frutas, algunos granos (como cereales, panes y pasta con bajo contenido de protena) y otros alimentos con poca fenilalanina. Si su beb tiene PKU, no debe comer:

Leche, quesos, helados y otros productos lcteos Huevos Carnes y aves Pescado Nueces Frijoles

Alimentos o bebidas con aspartamo. Es un endulzante artificial que tiene mucha fenilalanina. Se vende con las marcas NutraSweet o Equal.

Los planes de comidas para la PKU son distintos para cada beb y pueden variar con el tiempo segn la cantidad de fenilalanina que pueda procesar el beb. Los profesionales de la salud en un centro mdico o clnica con un programa especial para tratar la PKU pueden ayudarle a crear un plan de comidas para su beb Su hijo debe seguir el plan de comidas para la PKU toda su vida. Si en el futuro su hija queda embarazada, debe seguir el plan de comidas durante el embarazo. La mayora de las embarazadas con PKU pueden tener embarazos sanos y bebs sanos. El medicamento Kuvan (dihidrocloruro de sapropterina) puede ayudar a algunas personas con PKU. Es ms probable que surta efecto en personas con formas leves o especiales de PKU. Los nios que toman Kuvan deben seguir un plan especial de comidas, pero posiblemente no sea tan estricto como el de aquellos que no toman el medicamento. De todos modos, an necesitan hacerse anlisis de sangre frecuentes para controlar los niveles de fenilalanina. Ecuador aspira a llegar al 50% de tamizaje de recin nacidos en este ao (Audio) Enviado por Robertson Vinueza en Mar, 05/15/2012 - 12:28 Foto: internet

Dr. Francisco Carvajal Martnez.mp3 Dr. Santiago Echeverra.mp3

Quito, 15 may (Andes).- La meta de Ecuador en este 2012 en el tema de tamizaje metablico neonatal es llegar a una cobertura de 50%, es decir que por lo menos cinco de cada 10 nios accedan a este examen preventivo de enfermedades congnitas. Al momento, el pas tiene un cobertura de 28,3%, que significa 84.775 recin nacidos que recibieron el proceso de tamizaje. Se han detectado 21 casos: 13 casos de hipotiroidismo, 5 de hiperplasia suprarrenal y 3 de galactosemia, indic a la Agencia Andes, Santiago Echeverra, coordinador del proyecto de tamizaje natal en Ecuador. Son 21 casos positivos, que significan 21 familias ecuatorianas sanas con el tratamiento oportuno, acot Santiago Echeverra, quien explic que Costa Rica, uno de los pases latinoamericanos con mejor tamizaje, le llev cuatro aos para llegar al 50%, lo que implica que nuestro pas va en buen camino. Lo importante es repetirle a la comunidad de que por favor acudan al cuarto da (del recin nacido) a exigir el tamizaje, esto es tan importante como el programa de vacunacin por eso debemos tener un diagnstico oportuno, para que el xito sea al 100%, aadi el Coordinador.

Seminario de actualizacin Tres mdicos especialistas internacionales brindaron este martes el Seminario Actualizacin Internacional de Enfermedades del Tamizaje Metablico en la capital ecuatoriana y su fisiopatogenia, epidemiologa en Amrica. El mdico cubano Francisco Carvajal Martnez, presidente de la Sociedad Cubana de Endocrinologa y coordinador de los programas de hipertiroidismo congnito y de hiperplasia suprarrenal congnita seal a Andes que en Cuba el trabajo de tamizaje lleva 27 aos y el ao pasado se registr una cobertura en todo el pas del 98,4%. Se ha evitado retraso mental en 801 nios. Ms de tres millones de nios a escala nacional han sido cubiertos, dijo el experto isleo, quien aadi que el diagnstico oportuno impide que las enfermedades congnitas sean una carga para la familia y la sociedad. Es sumamente importante hacer este tipo de eventos de actualizacin de enfermedades neonatales porque si se pesquisa a tiempo se previene la afectacin de la persona, como retraso mental o enfermedades que pueden generar la muerte si no se hace temprano la pesquisa.

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Panorama epidemiolgico de la fenilcetonuria (PKU) en Latinoamrica


Dr. Gustavo JC Borrajo * Resumen
El Tamiz Neonatal para fenilcetonuria en Latinoamrica muestra caractersticas heterogneas reflejadas en aspectos como fecha de implementacin; diferentes modalidades de organizacin; cobertura alcanzada y la existencia de legislaciones que definen la obligacin de realizar dicha pesquisa. En relacin a la fenilcetonuria, el conocimiento epidemiolgico en la regin es poco preciso por falta de registros estadsticos nacionales, lo que impide la evaluacin objetiva de las coberturas e incidencias; los datos disponibles son, en general, el resultado de observaciones aisladas. El anlisis de la incidencia promedio de fenilcetonuria e hiperfenilalaninemia persistente en los diferentes pases que cuentan con informacin disponible a partir de sus programas de TN muestra valores de 1: 23,518 y 1: 20,759 respectivamente; el anlisis particular de la incidencia para cada pas muestra que la frecuencia de fenilcetonuria oscila entre 1: 12,473 y 1: 161,748 nacidos vivos.

Acta Peditrica de Mxico Volumen 33, Nm. 6, noviembre-diciembre, 2012 281


Panorama epidemiolgico de la fenilcetonuria (PKU) en Latinoamrica

Desde el punto de vista de la etnicidad, LA se caracteriza por una importante mezcla de grupos tnicos, determinados por las corrientes migratorias que tuvieron lugar a lo largo de la historia de la regin. Se observan diferencias no slo en la composicin, sino tambin en la contribucin relativa de los diferentes grupos tnicos 4-6. De esta manera, es posible agrupar a los pases de la regin segn las siguientes caractersticas tnicas: a) Pases con preponderancia de poblacin europea, descendientes de espaoles, italianos y portugueses:

Argentina, Brasil y Uruguay, y en menor proporcin, Costa Rica y Cuba. b) Pases con preponderancia de poblacin mestiza (hispano-indgena): Chile, Colombia, Ecuador, El Salvador, Honduras, Mxico, Nicaragua, Paraguay, Panam y Venezuela. c) Pases con predominio de poblacin indgena, representada por 40 a 50 millones de individuos de 400 grupos distintos distribuidos a lo largo de toda la regin 5: Bolivia, Ecuador, Guatemala y Per, y en menor proporcin Honduras, Mxico y Panam; Mxico es el pas con mayor nmero absoluto de poblacin indgena 3. d) Pases con predominio de poblacin afro-descendiente, grupo tnico que globalmente representa el 30 % de la poblacin total de LA 6: Cuba, Hait, Repblica Dominicana y Panam, y en menor proporcin Brasil y Colombia; Brasil es el pas con mayor nmero de individuos de origen afroamericano 3. Adicionalmente se debe destacar la presencia de importantes comunidades de inmigrantes provenientes de Lbano, Siria, Turqua, Israel, China, Corea, Japn, Filipinas, y de gitanos de origen europeo y asitico, especialmente en pases de Amrica del Sur y Mxico. La presencia y distribucin de diferentes grupos tnicos a lo largo de la regin es un factor determinante al analizar la accesibilidad de los mismos a los programas de TN. Gasto pblico en salud: los pases que mayor inversin realizan en salud expresada en dlares americanos per cpita (Cuadro 1) son Cuba, Argentina, Uruguay, Costa Rica, Chile y Mxico. Hay que destacar que dentro de este grupo se encuentran los cuatro pases pioneros en lo que respecta a la organizacin e implementacin de programas de TN a nivel nacional: Cuba, Costa Rica, Chile y Uruguay. En contraste con estos ndices, en el otro extremo del Cuadro, se encuentra un grupo de siete pases con niveles de gasto pblico en salud del orden de 10 a 20 veces inferior al de los pases antes mencionados, como son Honduras, Ecuador, Venezuela, Nicaragua, Per, Guatemala, y Hait.
TAMIZ NEONATAL DE PKU EN LATINOAMRICA

Sin duda, las caractersticas de los pases de LA discutidas anteriormente han ejercido y ejercen actualmente una influencia directa en la implementacin y ejecucin de las actividades del TN en cada uno de ellos, por lo cual, en la prctica se puede observar un espectro continuo de posibilidades que van desde las que existen en pases con programas organizados, que se realizan desde hace 20 aos o ms, como en Cuba, Costa Rica, Chile y Uruguay, hasta pases en los cuales dichas actividades an continan

siendo mnimas o nulas como en Honduras y Hait 1. En relacin a la fenilcetonuria (PKU por sus siglas en ingls), el conocimiento de su panorama epidemiolgico en la regin es poco preciso, y los datos de los que se dispone son, en general, el resultado de observaciones aisladas y no de estudios organizados y planificados. Debido a esto, en la actualidad no es posible tener datos totalmente representativos, objetivos y cuantitativos de dicho panorama; hay diversos factores que dan lugar a esta situacin: 1. El escaso nmero de programas organizados de implementacin continua y sistemtica en relacin a Acta Peditrica de Mxico Volumen 33, Nm. 6, noviembre-diciembre, 2012 283
Panorama epidemiolgico de la fenilcetonuria (PKU) en Latinoamrica

En la prctica, los nicos datos globales y absolutamente cuantitativos disponibles en la regin respecto al TN de PKU son los aportados por el Programa de Evaluacin Externa de Calidad para Pesquisa Neonatal (PEEC-PN) de la Fundacin Bioqumica Argentina.
Programas de Tamiz Neonatal de PKU

El TN de PKU en LA muestra caractersticas muy heterogneas a lo largo de toda su extensin. Evidentemente, tres pases marcaron una diferencia respecto al resto, por haber sido pioneros en la implementacin de programas organizados de TN de PKU a nivel nacional con una cobertura superior al 98 %. Cuba fue el que abri el camino en 1986, seguido por Costa Rica en 1990 y Chile en 1992 1,10. Posteriormente, exceptuando la implementacin de algunos programas provinciales en Argentina entre 1995 y 2000 1, hubo un perodo de casi diez aos en el cual slo ocurrieron cambios mnimos, hasta que en 2001 Brasil implement un programa nacional 11 que alcanz una cobertura del 82 %. En 2006, Argentina volvi a dar un paso adelante, extendiendo la pesquisa en el resto de las provincias que no disponan de actividades organizadas a partir de la implementacin de un Programa Nacional de Fortalecimiento del TN. Con ello se alcanz una cobertura de 85 a 90%. Finalmente en 2007, Uruguay, Panam y Paraguay implementaron programas nacionales de TN de PKU con coberturas de 99.5, 47.5 y 30.0 % respectivamente. Dentro de este contexto es importante mencionar la situacin de Mxico, pas que presenta una realidad compleja e inclusive muy diferente a la que caracteriza al resto de los pases de la regin en relacin al TN, puesto que no dispone de una poltica unificada y en consecuencia existen diferentes subsectores del sistema de salud (Instituto Mexicano del Seguro Social - IMSS; PEMEX; privados y Secretaras de Salud Estatales) que han implementado programas de TN de PKU para sus asegurados y slo han alcanzando as una cobertura inferior a 40 %. En algunos pases, a pesar de que las pruebas de TN de PKU fueron implementadas hace varios aos, tanto desde

el sector pblico como en Venezuela, o en combinacin con instituciones de la seguridad social como en Per, an no han logrado superar el 10 % de cobertura. Finalmente, Bolivia, Colombia, Ecuador, Nicaragua y Repblica Dominicana solamente realizan el TN de PKU a demanda y desde el sector privado; desde 2005 Guatemala tiene implementado un programa en una institucin del sector pblico; Honduras, El Salvador y Hait no realizan TN de PKU. En relacin a las legislaciones, solamente siete pases disponen de Leyes que definen como obligatorio el TN de PKU: Costa Rica, Chile, Argentina, Brasil, Uruguay, Panam y Paraguay, mientras que los 13 restantes carecen de legislacin al respecto 1.
Mtodos empleados en el Tamiz Neonatal de PKU

En la Figura 2 se puede observar la distribucin porcentual de los diferentes mtodos utilizados para la medicin de fenilalanina por los laboratorios que participaron en el PEEC-PN en el perodo Junio/2000 Abril/2011. El Cuadro 3 muestra la distribucin de los diferentes mtodos y reactivos utilizados por los laboratorios participantes que corresponden especficamente a la Encuesta # 66 del mes de Abril/2011, organizados de acuerdo al pas de procedencia. De la primera de estas figuras se pueden obtener algunas conclusiones importantes que se discuten a continuacin: 1. Los registros disponibles de los mtodos utilizados en el TN de PKU en LA a partir del ao 2000 (Perodo Anual # 1) indican que han sido mtodos fluoromtricos (MF), enzimticos-colorimtricos (EC), de inhibicin bacteriana (BIA), espectrometra de masa en tndem (MS/MS), cromatografa en capa fina (TLC) y cromatografa lquida de alta eficacia (HPLC). 2. En los inicios del PEEC-PN, los mtodos ms utilizados fueron los MF (44.1 %), BIA (26.5 %) y EC (23.5 %).

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Borrajo GJC Cuadro 2. Caractersticas de los Programas de Tamiz Neonatal de PKU en LA Pas Organizacin y ao de implementacin Legislacin Cobertura Cuba Programa Nacional (1986) No > 98.0 % Costa Rica Programa Nacional (1990) Si > 98.3 % Chile Programa Nacional (1992) Si (2005) 98.5% Argentina Programas Provinciales (1995, 1999 y 2000) Si (1986 y posteriores) 85 - 90% Programa Nacional (2006) Brasil Programa Nacional (2001) Si (1990) 82.0 % Uruguay Programa Nacional (2007) Si (2007) 99.5% Panam Programa Nacional (2007) Si (2007) 47.5% Programa Caja Seguro Social Paraguay Programa Nacional (2007) Si (2003) 30.0% Mxico Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) No < 40 % PEMEX Hospitales Privados Secretara de Salud Per ESSALUD (2005) Instituto Materno Perinatal (2003) No < 10.0 %

Venezuela Programa Nacional de alcance parcial (1999) No < 10.0 % ?? Guatemala Programa de alcance cerrado (2005) No < 1.0 % Bolivia Sector Privado a demanda No -Colombia Sector Privado a demanda No -Ecuador Sector Privado a demanda No -Nicaragua Sector Privado a demanda No -Repblica Dominicana Sector Privado a demanda No -Honduras No No -El Salvador No No -Hait Datos no disponibles --- --

Incidencia de PKU en Latinoamrica

Las dificultades observadas en la obtencin de la informacin necesaria para establecer el panorama epidemiolgico de PKU en la regin, tambin se ven reflejadas al momento de analizar su incidencia en los diferentes pases que realizan TN. En consecuencia, los datos a los cuales ha sido posible acceder a travs de anlisis bibliogrficos y del aporte de los principales referentes de cada pas, tambin son heterogneos, y en algunos casos no son 100 % representativos de la situacin real de cada uno de ellos (Cuadro 4). Tambin surgen dificultades cuando se intenta establecer la incidencia especfica de las formas PKU y de las HPA persistentes, puesto que en muchos casos los datos informados hacen sospechar que corresponden a la incidencia conjunta de los errores congnitos del metabolismo de la Phe y no especficamente de las formas PKU. Por otra parte tambin se percibe que an no existe un criterio unificado para la clasificacin de las formas PKU y las HPA persistentes. El anlisis acumulativo del nmero de recin nacidos tamizados presentado en el Cuadro 4 muestra que la incidencia global estimada de PKU e HPA persistente en LA sobre un total de 33,291,702 neonatos tamizados es de 1: 23,518 y de 1: 20,759 nacidos vivos respectivamente. Finalmente, el anlisis particular de la incidencia sealada para cada pas muestra que la frecuencia de PKU oscila entre 1: 12,473 y 1: 161,748 nacidos vivos, lo cual sugiere que los pases situados por encima de la lnea del ecuador, muestran al parecer, una incidencia inferior a la observada en los pases de Amrica del Sur. Particularmente, la incidencia ms baja se ha documentado en Mxico, donde el IMSS menciona valores de 1: 161,748 y el Programa de TN de las Secretaras de Salud de Yucatn y Tabasco sealan una incidencia de 1: 96,400 nacidos vivos (Cuadro 4).
ANLISIS

El TN de PKU en LA ha experimentado un crecimiento significativo en los ltimos cinco aos, aunque an existen muchos aspectos que deben mejorarse. La falta de registros estadsticos nacionales de fcil acceso constituye una limitacin importante, puesto que impide la evaluacin objetiva de las coberturas e

incidencias de los errores congnitos del metabolismo de fenilalanina.

Cuadro 4. Incidencia de PKU e HPA persistente en los diferentes pases de LA que disponen de Programas de Tamiz Neonatal Pas RN Pesquisados PKU HPA Argentina a,1 5,337,232 1 : 28,239 1 : 24,260 Brasil a,2 14,375,995 1 : 23,645 1 : 24,659 Brasil 3 3,292,807 1 : 12,473 ND Brasil a,4 1,462,017 1 : 13,664 ND Chile a,5 2,974,000 1 : 19,566 1 : 10,697 Costa Rica a,6 1,257,077 1 : 49,176 ND Cuba a,7 2,366,571 1 : 52,590 ND Guatemala a,8 17,188 --- --Mxico a,9 96,400 1 : 96,400 ND Mxico a,10 1,617,482 1 : 161,748 ND Panam a,5 92,697 --- --Paraguay a,8 158,143 1 : 31,629 1 : 22,592 Per a,11 97,857 1 : 48,928 ND Uruguay a,5 146,236 1 : 20,891 1 : 29,247 TOTAL 33,291,702 1 : 23,518 1 : 20,759 a. Comunicaciones personales. 1. Corresponde a diferentes Programas de TN: Provincia de Buenos Aires y Mendoza, Ciudad de Buenos Aires, Fundacin de Endocrinologa Infantil al ao 2010, resto al ao 2008. 2. Corresponde exclusivamente a recin nacidos tamizados por el Programa Nacional en 2004-2009. 3. Corresponde a recin nacidos tamizados en tres estados de Brasil antes de 2004: Ro Grande do Sul 1997-2003 (12), Ro de Janeiro 1998-2003 (13) y Minas Gerais 1993-2003 (14). 4. Corresponde a recin nacidos tamizados en un Laboratorio privado de TN de Porto Alegre hasta 2009. 5. Datos hasta el ao 2010. 6. Datos hasta Marzo de 2010. 7. Datos hasta el ao 2008. 8. Datos hasta Abril de 2011. 9. Corresponde a recin nacidos tamizados en la Secretara de Salud de los Estados de Yucatn y Tabasco en 2007-2009. 10. Corresponde al Programa de TN del IMMS en 2007- 2009. 11. Datos hasta Agosto de 2010. ND: no disponible.

Tambin se observan limitaciones en cuanto a la clasificacin y registro de las formas PKU y HPA, lo que conduce a sesgos potenciales en la estimacin de las incidencias correspondientes. Aunque no existen datos exactos del nmero de nacidos vivos de la regin, las estimaciones realizadas a partir del nmero de habitantes y de la tasa de natalidad de cada pas publicadas por la CEPAL 2, permiten determinar que en LA nacen anualmente algo ms de 11 millones de nios, de los cuales solamente alrededor del 43.7 % son tamizados para PKU.

La Fenilcetonuria se trata de una enfermedad infantil metablica progresiva, severa, que puede producir retraso mental si no se trata a tiempo.
Causas

Se debe al dficit de una enzima del hgado, la fenil alann hidroxilasa, que interviene en el metabolismo de un aminocido, la fenilalanina, provocando un acmulo excesivo de sta en

los lquidos del organismo. Una enzima es una protena capaz de activar indirectamente una reaccin qumica. A travs de la sntesis de la fenilalanina por la enzima fenil alann hidroxilasa (PAH) se obtiene tirosina, que se transforma en L-DOPA que es un potente neurotransmisor imprescindible para el correcto desarrollo neurolgico. La fenilalanina, junto con otros siete aminocidos (tirosina, valina, triptfano, lisina, isoleucina, leucina y metionina) forman un grupo denominados aminocidos esenciales, que son los que dan lugar al resto de los aminocidos de los que estamos compuestos y para obtenerlos hay que ingerirlos en la dieta. Es una enfermedad hereditaria con carcter autosmico recesivo:

Ambos padres deben tener el gen defectuoso. La probabilidad de que el gen anmalo se transmita a los hijos es del 75%: o 25% de probabilidades de heredar los dos genes defectuosos y por tanto sufrir la enfermedad. o 50% llevan una copia defectuosa que pueden pasar a la descendencia y una copia normal: son portadores sanos. 25% no tienen ninguna copia defectuosa del gen por lo que no padecen la enfermedad ni puede transmitirla a la descendencia. Las probabilidades son independientes en cada embarazo. PADRE PORTADOR (NA) (NA)

HIJO PORTADOR (NA) HIJO SANO (NN) HIJO PORTADOR (NA) HIJO ENFERMO (AA)

A: Gen anormal N: Gen normal

Epidemiologa

Se presenta un caso por cada 10.000 20.000 recin nacidos vivos. No hay distincin de sexos. Otros hallazgos:

Vmitos. Irritabilidad. Piel seca, con frecuentes erupciones. Pelo claro. Orina de olor a ratn: los nios eliminan gran cantidad de cido fenilpirvico, que es un derivado del cido actico que es el que secretan los roedores en su orina. Convulsiones: sobre todo los ms gravemente afectados. El desarrollo fsico y la estatura son normales.

Existen otras dos formas muy raras de la enfermedad: defecto enzimtico de la dihidrobiopterina reductasa (no hay tratamiento disponible, pero afortunadamente es muy poco frecuente: hay dos casos en Espaa) y del cofactor no proteico BH4 que se presenta un caso por cada 100.000 nacidos vivos y s tiene tratamiento.
Diagnstico

El cribado o seguimiento se realiza entre las 48 horas y los 10 primeros das de nacimiento para detectar los errores innatos del metabolismo, entre los que se encuentra el hipotiroidismo y la fenilcetonuria. Es suficiente con un pequea muestra de sangre del beb: se le pincha en el taln, la sangre se impregna en un papel especial y se manda por correo para ser analizada en un laboratorio bioqumico. Para el diagnstico de la enfermedad hay que realizar un anlisis cuantitativo de la concentracin de fenilalanina y de tirosina en la sangre, porque durante el tiempo que lleva una dieta normal se presenta un rpido aumento de los niveles de fenilalanina mientras que la concentracin de tirosina es baja.
Pronstico El adecuado diagnstico y tratamiento permite un desarrollo fsico e intelectual normal. Tratamiento

Dieta estrictamente controlada. La dieta se debe planear con cuidado para permitir suficiente Fenilalanina para que el nio crezca normalmente, aunque no lo suficiente para producir los efectos peligrosos de la excesiva Fenilalanina. En los aos 70 aparece una frmula apta para los nios fenilcetonricos, compuesta por muy poca fenilalanina, compensando esta carencia con niveles ms altos de tirosina y los dems aminocidos bsicos. El equilibrio entre demasiada y poca "Fenilalanina" es diferente para cada nio y depende de la severidad de la deficiencia de la enzima y la edad de nio, el promedio del crecimiento, y el actual estado de salud.
Alimentos ricos en fenilalanina Alimentos pobres en fenilalanina Leche materna Leche de vaca Productos lcteos Carne, pescado y huevos Vegetales Frutas Cereales Legumbres

Aspartamo

Muchos mdicos aconsejan seguir la dieta hasta pasada la adolescencia, pero cada caso debe ser estudiado de manera individual y habr ocasiones en que sea de por vida. Atencin al Aspartamo, que es un edulcorante que se encuentra en muchos alimentos y bebidas: lea cuidadosamente la etiqueta de los productos. La mujer fenilcetonrica que quede embarazada puede llevar una vida normal, pero debe ponerse en tratamiento antes de la gestacin para evitar que la subida de los niveles de fenilalanina interfieran en el desarrollo del beb. Actualmente hay varias casas comerciales Mead-Johnson, Milupa S.A., Nutricia S.A. y Scientific Hospital Suplies (SHS) que disponen para quien los precise de una gama comercial de frmulas especiales para pacientes PKU de distintas edades. La BH4 se presenta en forma de comprimidos de 10 y 50 mg, y se fabrica por los laboratorios B. Schircks de Jona (Suiza). Legalmente no est registrada en Espaa, motivo por el cual hay que darla a travs de un Centro Hospitalario como medicamento de uso compasivo. Se pide bien directamente a los Laboratorios Schircks o a Milupa Internacional S.A. que la comercializa en Europa.
Medidas Preventivas

Su deteccin forma parte de la batera de pruebas que se realizan habitualmente a los recin nacidos. Introduccin

No cabe duda que niveles de fenilalanina (Phe) adecuados durante los primeros aos de vida aseguran el normal desarrollo intelectual de los pacientes afectos de hiperfenilalaninemia por dficit de fenilalanina hidroxilasa; y que todas las mujeres afectas deben ser sometidas al adecuado control teraputico unos meses antes de un embarazo con el fin de evitar la presentacin de la hiperfenilalaninemia materna en la descendencia. Parece comprobado tambin que niveles elevados de Phe a partir de la adolescencia o durante la edad adulta, si bien no producen retroceso evidente del cociente intelectual, pueden dar lugar disfunciones neuropsicolgicas y alteraciones transitorias de la mielina cerebral que desaparecen con la normalizacin de los valores de Phe. Existen, por fin, observaciones clnicas autorizadas que confirman que pacientes afectos de hiperfenilalaninemia, pero con valores de Phe plasmticos considerados seguros, no precisan tratamiento ya que bajo dieta libre alcanzan un desarrollo intelectual normal(1-3).

Situacin actual Debido al desconocimiento que todava tenemos acerca de la fisiopatologa de la enfermedad, no es posible definir exactamente los lmites de fenilalanina que no pueden ser sobrepasados en cada individuo sin riesgo para la integridad de su sistema nervioso central. Nuestras nicas fuentes de informacin son los resultados de las revisiones clnicas que regularmente se realizan con grupos de pacientes sometidos a una determinada teraputica; y aunque cada vez ms fiables las muestras no son siempre comparables, y la metodologa aplicada no es siempre la misma. Probablemente por ello en todas las recomendaciones publicadas hasta el momento existen lagunas y normas de dudosa interpretacin.
A. Valores de fenilalanina en individuos normales Como consecuencia de los sutiles mecanismos de regulacin del turn-over de los aminocidos en el organismo humano, que se hallan ya prcticamente maduros en el recin nacido a trmino, los niveles mximo y mnimo de Phe son muy constantes dentro de un estrecho rango; y su relacin con los otros aminocidos tiene muy escasa variacin a lo largo de la vida de los individuos sanos (Tabla I). No sabemos las consecuencias exactas de pequeas variaciones de estos niveles, pero mientras no poseamos otras razones cientficas que demuestren lo contrario, ellos deberan ser en todo momento el punto de referencia de nuestras actuaciones y objetivos. B. Valores de fenilalanina en individuos con hiperfenilalaninemia Lo mismo que en los sanos, los valores plasmticos de Phe probablemente son un buen exponente del pool de este aminocido en los individuos afectos. Lo aumentan la fenilalanina procedente de la ingesta diettica y la precedente del catabolismo proteico. Lo disminuyen la sntesis proteica, la hidroxilacin de la Phe a tirosina y su decarboxilacin y transaminacin a feniletilamina y a fenilpiruvato, respectivamente. Podemos controlar bastante bien los ingresos mediante la dieta y asegurando un balance nitrogenado correcto, pero resulta mucho ms problemtico el control de los gastos. La utilizacin de fenilalanina para la sntesis de protenas que supone la cuarta parte del gasto total alcanza su mximo valor en niveles normales de 60 nmol/ml, y no sabemos muy bien qu es lo que ocurre en las hiperfenilalaninemias. Pero, aceptando que sea normal en estos pacientes, y suponiendo que el 5 % de las protenas sea fenilalanina, la capacidad de lavado del plasma est siempre condicionado por la ganancia proteica diaria. El uso de vas metablicas alternativas (decarboxilacin y transaminacin) tiene escaso valor cuantitativo y slo en niVOL. 51 N 6, 1999 Recomendaciones para el tratamiento diettico de la fenilcetonuria. Un problema no resuelto 625

Valores de aminocidos plasmticos (nmol/ml), mediante tcnica HPLC, obtenidos en nuestro laboratorio Edades < 1 mes 1 mes 3 aos 3 14 aos 14 21 aos n: 100 n: 100 n: 81 n: 81

Aminocido Media Rango Media Rango Media Rango Media Rango Fosfoserina 10 3 - 20 10 3-20 10 3-20 8 5-15 Taurina 60 35-150 60 35-150 60 30-100 60 35-125 Fosfoetanolamina 5 0 - 20 10 0-30 20 0-60 25 0-60 Ac. asprtico 10 5 30 10 5-30 10 5-20 4 0-10 Hidroxiprolina 55 35120 30 10-80 25 10-60 5 0-50 Treonina 160 60-300 100 60-200 85 45-180 120 65-250 Serina 110 60-200 120 80-165 90 40-155 95 55-160 Asparragina 38 15-90 36 17-65 30 15-80 33 20-50 Ac. glutmico 60 20-120 50 20-100 30 20-50 35 10-80 Glutamina 630 350-860 520 350-750 450 350-700 485 350-700 Sarcosina 8 0-25 9 0-30 5 0-15 3 0-10 Ac. 2 aminoadpico 10 0-25 5 0-15 5 0-10 6 0-15 Prolina 180 120-300 135 70-250 140 40-220 140 80-200 Glicina 200 160-350 200 100-300 200 160-300 170 110-250 Alanina 260 160-240 250 150-300 240 125-300 250 150-350 Citrulina 15 0-35 25 0-50 25 0-50 23 10-40 Ac.2-aminobutrico 15 0-40 25 0-50 20 0-50 20 10-30 Valina 165 100-300 170 115-300 175 100-300 180 80-250 Cistina 45 5-80 25 5-50 20 5-50 30 15-70 Metionina 30 15-60 25 15-50 25 10-40 22 10-45 Cistationina 3 0-10 3 0-10 3 0-10 2 0-5 Isoleucina 60 30-100 50 30-100 50 35-75 50 30-70 Leucina 100 60-150 100 60-150 90 55-125 90 50-170 Tirosina 70 30-140 65 30-100 50 30-75 50 25-75 Fenilalanina 45 40-90 50 30-90 45 25-65 45 25-70 Beta alanina 1 0-10 3 0-10 3 0-10 3 0-10 Ac.b-aminoisobutrico 1 0-10 5 0-10 3 0-10 3 0-10 Homocistina 0 0-0 0 0-0 0 0-0 0 0-0 GABA 2 0-10 5 0-15 5 o-15 3 0-10 Triptfano 38 20-65 36 10-60 35 15-50 30 20-50 Etanolamina 15 0-40 5 0-25 5 0-20 3 0-10 Hidroxilisina 3 0-10 3 0-10 3 0-10 2 0-5 Ornitina 85 50-140 60 30-110 60 30-100 60 40-100 Lisina 160 65-250 130 100-240 130 90-190 150 90-250 1 metil histidina 2 0-10 2 0-10 2 0-10 2 0-10 Histidina 80 50-110 80 60-120 70 50-100 70 40-100 3 metil histidina 3 0-10 3 0-10 3 0-10 2 0-10 Anserina 1 0-5 0 0-0 0 0-0 0 0-0 Carnosina 3 0-10 0 0-0 0 0-0 0 0-0 Arginina 55 25-100 55 30-120 55 30-100 75 40-130

ca siempre va a remolque de los niveles obtenidos en cada momento.

C. Recomendaciones teraputicas Todo recin nacido que con una ingesta proteica de 2-3 g/kilo/ da, tenga niveles plasmticos de Phe capaces de producir lesiones del S.N.C. debe ser sometido a tratamiento diettico antes de las dos semanas de vida. Desgraciadamente no existe acuerdo unnime acerca de cules deben ser estos niveles (Tabla II). El grupo de trabajo ingls propone iniciar el tratamiento a los 400 nmol/ml, manteniendo los niveles entre 120 y 360 nmol/ml tanto como sea posible, e indica que pueden ser aceptables niveles mximos de 460 nmol/ml en la edad escolar. Posteriormente todo esfuerzo debe ser puesto en prctica para

continuar manteniendo niveles no superiores a 700 nmol/ml; pero los pacientes deben saber que su rendimiento en determinadas tareas puede mejorar si los niveles de Phe se reducen. No precisan tratamiento pacientes con Phe plasmtica inferior a 400 nmol/ml. El grupo alemn propone iniciar el tratamiento con valores iguales o superiores a 600 nmol/ml. A partir de ese momento los valores deben mantenerse entre 40 240 nmol/ml hasta los 10 aos de edad. Entre los 10 y los 15 aos, se recomiendan niveles entre 40 900 nmol/ml. Despus de esta edad deben mantenerse iguales o inferiores a 1.200 nmol/ml; pero seguir bajo estricto control debe ser ofrecido a los pacientes cuyo tratamiento no ha sido el ideal, o presentan sntomas patolgicos. Pacientes con niveles inferiores a 600 nmol/ml no deben ser tratados. Comentarios Mientras no conozcamos con ms detalle la fisiopatologa del dao cerebral, parece lgico pensar que en toda hiperfenilalaninemia, lo ideal sera conseguir restituir los niveles de fenilalanina plasmticos de los pacientes a la normalidad. El problema radica en que, hoy por hoy, mantener niveles estables de 60 nmol/ml de fenilalanina exigira un control extraordinario de la dieta, y una monitorizacin de la Phe del tipo de la que se practica con la glucemia en los pacientes diabticos. En el nio sometido a dieta lctea exclusiva, aunque difcil, ello podra ser posible; pero en el nio de ms de 1 2 aos, con una dieta en la que intervienen un gran nmero de alimentos, parece un objetivo casi utpico por el momento. Este hecho, y la evidencia clnica de que niveles de Phe ms elevados son compatibles con un desarrollo aparentemente normal de los individuos con hiperfenilalaninemia por dficit de fenilalanina hidroxilasa, justifican probablemente por el momento, aceptar niveles de Phe plasmtica 4 5 veces superiores a lo normal, incluso en las primeras semanas de la vida. Desde esta perspectiva, y en relacin con los niveles mximos permitidos, las recomendaciones inglesas son coherentes, ya que el nivel mximo de Phe tolerado sin tratamiento (400 nmol/ml) en el recin nacido es prcticamente el mismo que se establece para los primeros 10 aos de la vida. Sin embargo las recomendaciones del grupo alemn son ms difciles de asumir en este punto concreto, ya que proponen iniciar el tratamiento del recin nacido en niveles mucho ms elevados de Phe (600 nmol/ml), pero establecen posteriormente unos lmites mucho ms bajos para los primeros 10 aos de vida (240 nmol/ml), sin aclarar el motivo de esta diferencia. En relacin con los niveles mnimos tolerados, los objetivos del grupo alemn (40 nmol/ml) parecen por el contrario ms razonables, de acuerdo con la idea de acercar los valores de Phe lo ms cerca posible de la normalidad. Finalmente, mientras las recomendaciones alemanas definen claramente las edades en las que deben aplicarse las distintas normativas, las inglesas, por el contrario, resultan muy ambiguas en este punto. Es evidente que en el momento actual el tratamiento de la

hiperfenilalaninemia se basa en el control lo ms estricto posible de la dieta (especialmente durante los primeros 10 aos de vida) y en el mantenimiento de unos valores plasmticos de Phe lo ms cercanos posible a la normalidad; y en este sentido parece lgico el nuevo rango de 40 240 nmol/ml propuesto por el grupo de trabajo alemn para estas edades. Como consecuencia de ello, es urgente definir con mayor claridad cules son los niveles mximos y mnimos que deben aceptarse universalmente en cada una de las edades del nio. La utilizacin de los mismos protocolos teraputicos permitir valorar mejor los resultados obtenidos; pero, adems, ser una ayuda muy valiosa para los familiares de los pacientes que con frecuencia se ven desorientados por informaciones contradictorias. Simultneamente, es imprescindible destinar ms tiempo y ms recursos en la investigacin de los mecanismos fisiopatolgicos de la enfermedad con el fin de obtener los conocimientos necesarios para abordar con mayores y mejores garantas el tratamiento de la hiperfenilalaninemia.

Fenilcetonuria
Es una rara afeccin en la cual un beb nace sin la capacidad para descomponer apropiadamente un aminocido llamado fenilalanina.

Causas
La fenilcetonuria es una enfermedad hereditaria, lo cual significa que se transmite de padres a hijos. Ambos padres deben transmitir el gen defectuoso para que el beb padezca la enfermedad, lo que se denomina un rasgo autosmico recesivo. Los bebs con fenilcetonuria carecen de una enzima denominada fenilalanina hidroxilasa, necesaria para descomponer un aminocido esencial, llamado fenilalanina, que se encuentra en alimentos que contienen protena. Sin la enzima, los niveles de fenilalanina y dos substancias estrechamente relacionadas se acumulan en el cuerpo. Estas sustancias son dainas para el sistema nervioso central y ocasionan dao cerebral.

Sntomas
La fenilalanina juega un papel en la produccin corporal de melanina, el pigmento responsable del color de la piel y del cabello. Por lo tanto, los nios con esta afeccin usualmente tienen un cutis, cabello y ojos ms claros que sus hermanos o hermanas sin la enfermedad. Otros sntomas pueden ser:

Retraso de las habilidades mentales y sociales Tamao de la cabeza considerablemente por debajo de lo normal Hiperactividad Movimientos espasmdicos de brazos y piernas Discapacidad intelectual Convulsiones Erupcin cutnea Temblores Postura inusual de las manos

Si la afeccin se deja sin tratamiento o si no se evitan los alimentos que contienen fenilalanina, se puede detectar un olor "a ratn" o "a moho" en el aliento, la piel y la orina. Este olor inusual se debe a la acumulacin de sustancias de fenilalanina en el cuerpo.

Pruebas y exmenes
La fenilcetonuria se puede detectar fcilmente con un simple examen de sangre. Todos los estados de los Estados Unidos exigen una prueba de deteccin de esta enfermedad para todos los recin nacidos, como parte del grupo de pruebas de deteccin para neonatos. Este examen generalmente se lleva a cabo tomando unas cuantas gotas de sangre del beb antes de que ste salga del hospital. Si la prueba de deteccin inicial es positiva, se requieren exmenes adicionales de sangre y orina para confirmar el diagnstico.

Tratamiento
La fenilcetonuria es una enfermedad que se puede tratar. El tratamiento comprende una dieta extremadamente baja en fenilalanina, especialmente cuando el nio est creciendo. La dieta se tiene que seguir en forma estricta, lo cual requiere la supervisin exhaustiva por parte del mdico o del dietista certificado y la cooperacin de los padres y del nio. Aquellos pacientes que continen con la dieta hasta la vida adulta tendrn una mejor salud fsica y mental. Una dieta para la vida se ha convertido en la pauta recomendada por la mayora de los expertos y es especialmente importante antes de la concepcin y durante todo el embarazo. La fenilalanina se encuentra en cantidades significativas en alimentos como la leche, los huevos y otros alimentos comunes. Adems, se encuentra en el edulcorante artificial Nutrasweet (aspartamo), razn por la cual cualquier producto que contenga aspartamo se debe evitar. Lofenalac es una leche en polvo infantil especial para bebs con fenilcetonuria que se puede usar durante toda la vida como fuente de protena, con un contenido extremadamente bajo en fenilalanina y balanceada con respecto a los aminocidos esenciales restantes.

El hecho de tomar suplementos, como el aceite de pescado, para reemplazar los cidos grasos de cadena larga faltantes de una dieta estndar libre de fenilalanina puede ayudar a mejorar el desarrollo neurolgico, incluyendo la coordinacin motriz fina. Asimismo, se pueden necesitar otros suplementos especficos, como el hierro o la carnitina.

Pronstico
Se espera que el desenlace clnico sea muy alentador si la dieta se sigue estrictamente, comenzando poco despus del nacimiento del nio; pero si el tratamiento se retrasa o el trastorno permanece sin tratamiento, se presentar dao cerebral. El desempeo escolar se puede deteriorar levemente. Si no se evitan las protenas que contengan fenilalanina, la fenilcetonuria puede conducir a discapacidad intelectual hacia el final del primer ao de vida.

Posibles complicaciones
Si este trastorno no recibe tratamiento, se presenta discapacidad intelectual severo. El trastorno de hiperactividad y dficit de atencin (ADHD, por sus siglas en ingls) parece ser el problema ms comn que se observa en quienes no siguen estrictamente una dieta muy baja en fenilalanina.

Cundo contactar a un profesional mdico


Consulte con el mdico si a su beb no le han realizado exmenes para fenilcetonuria, lo cual es particularmente importante si algn familiar tiene este trastorno.

Prevencin
Un anlisis enzimtico puede determinar si los padres son portadores del gen de la fenilcetonuria (FCU). Asimismo, se puede tomar una muestra de vellosidades corinicas durante el embarazo para examinar el feto en bsqueda de esta enfermedad. Es muy importante que las mujeres con fenilcetonuria sigan estrictamente una dieta baja en fenilalanina, tanto antes de quedar embarazadas como a travs de todo el embarazo, ya que la acumulacin de esta sustancia le causar dao al beb en desarrollo, incluso sin que ste haya heredado el gen defectuoso.

Nombres alternativos
FCU; Fenilcetonuria neonatal

Referencias
American Dietetic Association. Providing nutrition services for infants, children, and adults with developmental disabilities and special health care needs. J Am Diet Assoc. Jan 2004; 104(1): 97-107. Beblo S. Effect of fish oil supplementation on fatty acid status, coordination, and fine motor skills in children with phenylketonuria. J Pediatr. May 2007; 150(5): 479-84. Filiano JJ. Neurometabolic diseases in the newborn. Clin Perinatol. Jun 2006; 33(2): 41179. Gassio R. School performance in early and continuously treated phenylketonuria. Pediatr Neurol. Oct 2005; 33(4): 267-71. Welch T. Dietary management of mothers with PKU during pregnancy. J Pediatr. Feb 2004; 144(2); 1A. Welch TR. Pharmacologic approach to PKU? J Pediatr. Jun 2007; 150(6); A3. Screening for phenylketonuria (PKU): US Preventive Services Task Force reaffirmation recommendation. Ann Fam Med. 2008;6:166.

Actualizado: 6/17/2011

Fenilcetonuria
Saltar a: navegacin, bsqueda Fenilalanina

Phenylalanine

Clasificacin y recursos externos CIE-10 CIE-9 OMIM DiseasesDB MedlinePlus eMedicine MeSH E70.0 270.1 261600 9987 001166 ped/1787 D010661 Aviso mdico

La fenilcetonuria, tambin conocida como PKU, es un error congnito del metabolismo causado por la carencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, lo que se traduce en la incapacidad de metabolizar el aminocido tirosina a partir de fenilalanina en el hgado. Es una enfermedad congnita con un patrn de herencia recesivo. Es un tipo de hiperfenilalaninemia.

La fenilcetonuria (del ingls phenylketonuria = PKU) es un trastorno del metabolismo; el cuerpo no metaboliza adecuadamente un aminocido, la fenilalanina, por la deficiencia o ausencia de una enzima llamada fenilalanina hidroxilasa. Como consecuencia, la fenilalanina se acumula y resulta txica para el sistema nervioso central, ocasionando dao cerebral.

ndice

1 Antecedentes histricos 2 Etiologa de la enfermedad 3 Incidencia 4 Cuadro clnico o 4.1 Datos fsicos 5 Datos conductuales 6 Caractersticas clnicas raras 7 Diagnstico 8 Biologa hereditaria 9 Tratamiento 10 Kuvan (Sapropterin dihydrohchloride) para PKU 11 Duracin del tratamiento diettico 12 Alimentos que contienen fenilalanina o 12.1 Hallazgos patolgicos o 12.2 Procedimiento prctico 13 Pronstico 14 Enlaces externos

Antecedentes histricos
Esta enfermedad, de tipo oligofrnico, fue descrita por primera vez por el mdico noruego Ivar Asbjrn Flling en 1934 cuando detect la enfermedad en dos nios con retardo motor y mental cuya madre explicaba que los pequeos tenan un olor peculiar en la orina y el sudor. ste sntoma especfico recuerda al de los ratones o de establo y se nota en todos los afectados de fenilcetonuria. Al parecer es provocado por el cido fenilactico eliminado va renal y a travs de los poros de la piel. El doctor Flling cre un test con el que pudo detectar la acumulacin del cido fenilpirvico por el color verde que produce al contacto con el cloruro frrico. Flling llam primero a la enfermedad imbecillitas phenylpyruvica en virtud de que en las observaciones que haca de la enfermedad notaba que esta cursaba con un grave dao cerebral. Posteriormente y durante algn tiempo la enfermedad llev su nombre: enfermedad de Flling. No fue sino hasta 3 aos despus de la primera descripcin de la enfermedad que Lionel Penrose y Juda Hirsch Quastel la bautizaron como fenilcetonuria, que fue considerado un nombre ms especfico y con que se le conoce actualmente. Durante 25 aos fue utilizado la prueba de reaccin del cloruro frrico de Flling para la deteccin de la enfermedad en Europa y Estados Unidos.

En 1947, el doctor George A. Jervis, quien sera director del Instituto para la Investigacin Bsica de Problemas del Desarrollo, observ que cuando se administraba una dosis de fenilalanina a individuos sanos, se elevaba la tasa formacin de tirosina, otro aminocido. Sin embargo, cuando se suministraba la fenilalanina a individuos que padecan fenilcetonuria, no presentaban tal elevacin. Los avances en el tratamiento no se iniciaron hasta 1953, ao en que Jervis demostr que el defecto enzimtico de la enfermedad involucraba la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa que cataliza la reaccin bioqumica que transforma la fenilalanina en tirosina. Ese mismo ao, el doctor alemn Horst Bickel determin que el exceso de fenilalanina en la dieta era la causa de la conducta hiperactiva y descontrolada de los pacientes con la enfermedad. Decidi, a peticin de la madre de una de sus pacientes de dos aos de edad, crear una dieta baja en fenilalanina, lo que mejor sustancialmente la calidad de vida de la nia. A partir de las nuevas evidencias se publicaron varios trabajos en los que se demostraba la efectividad de las dietas bajas en fenilalanina, basadas en los hallazgos del doctor Jervis. Estos eventos llevaron a la creacin de los programas de exmenes a recin nacidos que hoy en da se siguen utilizando. En 1983, los doctores Li Chen y Savio L. C. Woo, ambos del Departamento de Medicina Celular y Gentica, en la Escuela de Medicina Mount Sinai, aislaron e identificaron por primera vez el gen que codifica la elaboracin de la enzima fenilalanina hidroxilasa, cuya carencia es responsable de la enfermedad. La fenilcetonuria es una de las enfermedades que son causa de deficiencia mental prevenible, como el hipotiroidismo congenito.

Etiologa de la enfermedad
La fenilcetonuria tiene como rasgo principal la herencia gentica autosmica recesiva, es decir, los padres son portadores de los genes defectuosos y al ser traspasados de ambos progenitores, la enfermedad se expresa en los descendientes. La causa de la enfermedad es la carencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa (FAOH) o de la dihidropterina reductasa (DHPR) (tambin llamada tirosina hidroxilasa). Ambas enzimas son responsables de la hidroxilacin del aminocido fenilalanina en la reaccin que produce tirosina. Por ello, el defecto o falta de alguna de ellas determina un incremento de la concentracin sangunea de fenilalanina al impedirse su transformacin en tirosina. Tambin se aumenta la transaminacin de la fenilalanina como va metablica alternativa, y asimismo se acumulan los metabolitos fenilpiruvato, fenilactato y fenilacetato. El defecto en la sntesis de FAOH se debe a una anomala gnica localizada en el cromosoma 12, y el de la DHPR en el cromosoma 4. Existen tambin formas de la enfermedad con dficits parciales. El fenilpiruvato es un metabolito neurotxico que afecta gravemente al cerebro durante el crecimiento y el desarrollo. Los efectos de su acumulacin causan oligofrenia fenilpirvica, caracterizada por un cociente intelectual inferior a 20. Los primeros meses de vida, los nios que padecen esta enfermedad parecen estar sanos. Entre los tres y los seis meses pierden el inters por el entorno, y al ao se evidencia un retraso importante en su

desarrollo. Los sntomas suelen ser retraso psicomotor, cuadros psicticos de tipo autista, convulsiones, sndrome de West, convulsiones generalizadas y un eczema facial muy rebelde. Por lo general su desarrollo fsico es bueno, tienden a tener el cabello ms claro que sus hermanos, piel clara, y presentan un olor caracterstico a paja mojada. La tcnica de Guthrie es la prueba que se utiliza para determinar esta enfermedad. Consiste en la deteccin de la fenilalanina mediante la inhibicin que el metabolito -2-tienialanina, derivado de la fenilalanina, produce sobre el crecimiento del Bacillus subtilis (cepa ATCC 60.51). El test de cribado tiene una sensibilidad y especificidad cercanas al 99%.

Incidencia
Se estima que uno de cada 10.000 nacimientos puede presentar la enfermedad. Gracias a las pruebas de diagnstico en neonatos es fcilmente detectable mediante los exmenes metablicos habituales. Los datos sobre la frecuencia de la fenilcetonuria en la poblacin total de Europa y Norteamrica son exactamente iguales entre 2-6 casos por cada 100.000 habitantes. Donde es considerada ms frecuente esta enfermedad es en los pases del norte de Europa, donde son ms corrientes los matrimonios entre vecinos y familiares. El gen patolgico es, al parecer, considerablemente ms raro en las razas de color y los judos que en los indoeuropeo. Tambin es posible que el pequeo nmero de casos publicados sea debido a la falta de control rutinario de la orina. En China no se ha dado hasta ahora ningn caso de enfermedad de este tipo. Tambin entre los europeos del sur, los indios de Amrica del Norte y los gitanos la enfermedad aparece en muy pocas ocasiones. En Alemania viven actualmente unos 2.000 enfermos de este tipo.

Cuadro clnico
Los primeros sntomas de la Fenilcetonuria se manifiestan algunas semanas despus del nacimiento, inicindose con una elevacin en el plasma de la fenilalanina hasta un nivel 30 veces superior al normal y por la excrecin de cido fenilpirvico por la orina. Debe ser tratado tempranamente para evitar la acumulacin de este aminocido en la sangre, y as un dao en el desarrollo del cerebro. Aquellos que modificaron sus conductas alimenticias a tiempo, tendrn un desarrollo completamente normal. Lo importante es que sea detectado al nacer, o en los primeros meses de vida. El portador de esta anomala no detectado tempranamente, que nace tras un embarazo normal y sin complicaciones, se desarrolla durante los primeros meses casi siempre sin mostrar anormalidad ninguna. Sin embargo Partington encontr, casi en la mitad de los lactantes, la existencia de vmitos en los primeros meses de vida y en un tercio de ellos una irritabilidad inacostumbrada. En una proporcin similar de casos, a los padres ya les haba llamado la atencin un desagradable olor del cuerpo del nio. Una parte de ellos mostr dermatosis eczematiformes durante el primer trimestre, 7 de 36 ya haba tenido en el primer ao de

vida ataques convulsivos. A los 9 meses llama la atencin el retraso en el desarrollo psicomotor.
Datos fsicos

Es importante aclarar que el fenilcetonrico detectado al nacer, no presenta ninguna anomala ni rasgo distintivo, a excepcin de una alimentacin diferente. Pero aquellos fenilcetonricos no-tratados pueden presentar cierta tendencia a la baja estatura, y tambin se han descrito casos con tallas superiores a las frecuentes. La denticin suele retrasarse hasta despus del undcimo mes. La gran mayora de los fenicetonricos muestran una piel clara, ojos azules, y color claro del pelo. Alrededor del 10% poseen cabellos oscuros. La pobreza de pigmentos llama ms la atencin en los pueblos de cabellos oscuros. La piel de los portadores adems de ser clara es muy suave aterciopelada y muy sensible.

Datos conductuales
Se espera que el desenlace clnico sea muy alentador si la dieta se sigue estrictamente, comenzando poco despus del nacimiento del nio; pero si el tratamiento se retrasa o el trastorno permanece sin tratamiento, se presentar dao cerebral. El desempeo escolar se puede deteriorar levemente. Si no se evitan las protenas que contengan fenilalanina, la fenilcetonuria puede conducir a retardo mental hacia el final del primer ao de vida.

Caractersticas clnicas raras


Cifosis. Pies planos. Espina bfida. Sindactilia en los dedos de los pies. Bloqueo cardiaco intraventricular. Hipogenitalismo. Dermografismo. Sensibilidad a la luz. Hipersegmentacin de las clulas neutrfilas de la sangre. Disminucin de la tolerancia a la galactosa. Metabolismo basal ligeramente elevado.

Las etapas del desarrollo habitual, la edad en la que el nio se sienta y habla, a veces, se alcanzan a la edad normal, pero, de ordinario, se retrasa. En la edad lmite en que debe esperarse que el nio normalmente realice estos actos, el 35% no puede andar y el 63% no puede hablar.

Estos nios, en general, tienen un peso y talla promedio por debajo del correspondiente a su edad. En la mitad de los casos tiene microcefalia y prominencia del maxilar. Sus movimientos son lentos y patosos y a menudo suelen adoptar la posicin de sastre. Las anomalas del tono muscular que contribuyen a estos cambios son de origen neurolgico.2 de cada 3 pacientes tienen hiperreflexia tediciosa e hipercinesia sobreaadida estos ltimos son voluntarios y muy variados.

Diagnstico
El diagnstico de la enfermedad se hace, prcticamente siempre, con ayuda de la positividad de la prueba del cloruro frrico en la orina. Existen casos raros en los que no se encuentra el cido fenilpirvico en la orina siempre, slo cuando se ha expuesto al nio a una sobrecarga diettica o cuando tiene fiebre este aparece estos casos se consideran como defectos parciales

Biologa hereditaria

Herencia autosmica recesiva. Modo de herencia entre dos portadores del gen de una enfermedad autosmica recesiva y monognica.

En una familia que presente un miembro con enfermedad manifiesta existe una probabilidad del 25% de que el prximo embarazo nazca de nuevo un portador de la anomala. La transmisin se reparte por igual en los dos sexos. En la mayora de los casos los padres son normales. A menudo estn emparentados entre s, y raramente tienen otros parientes afectados. El nacimiento de nios normales de madres

fenilcetonricas establece el hecho de que el feto no recibe ningn dao irrecuperable por las anormalidades metablicas de la madre. Cuando en la familia del nio han existido portadores de la anomala debe repetirse la prueba de Flling varias veces porque puede ocurrir que el cido haya desaparecido al pasar unas horas. En los paales el cido se mantiene solo unas horas. Inmediatamente despus del nacimiento la prueba del cloruro frrico suele ser negativa. La positividad ms precoz se inicia a los 14 das y la ms tarda a los 35.

Tratamiento
Una teraputica de la fenilcetonuria ( protena de la leche ) es proporcionar solamente la cantidad de fenilalanina que se necesite para el crecimiento y la reparacin de los tejidos. La reduccin de la cantidad de fenilalanina, con dietas en las cuales las protenas se sustituan por una costosa mdula de aminocidos puros sirve para que se mantengan en el cuerpo un nivel de concentracin de fenilalanina tolerable. Se ha intentado conseguir una reduccin en la eliminacin de cido fenipirvico por medio de la administracin de dosis elevadas de fructosa. Las experiencias adquiridas con una dieta pobre en fenilalanina solo alcanzan hasta ahora para controlar durante pocos aos la evolucin de estos enfermos, pero ya puede asegurarse que con la iniciacin precoz de esta teraputica diettica se garantiza un desarrollo psquico del nio aproximadamente normal.

Fundacin Alcia: Recetario para personas con PKU

El mismo recetario en versin juego flash en: http://www.fenilcetonuria.es/node/48#

Kuvan (Sapropterin dihydrohchloride) para PKU


Kuvan (sapropterin dihydrohchloride), conocido anteriormente como Phenoptin, es el primero aprobado por la FDA para el tratamiento de fenilcetonuria (PKU), una enfermedad metablica hereditaria causada por una deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH). Cantidades insuficientes o reduccin de actividad de HAP se traduce en niveles elevados de fenilalanina (PHE) en la sangre. El mantenimiento de elevados niveles de Phe en sangre puede provocar graves daos neurolgicos. Aprobado por la FDA en diciembre de 2007 Designado frmaco hurfano en los Estados Unidos y la Unin Europea; Fast Track ha concedido en los Estados Unidos BioMarin socio de Merck Serono, una divisin de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania, present una solicitud de autorizacin de comercializacin (MAA) a la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) en noviembre de 2007. Sapropterin dihidrocloruro, el ingrediente activo en Kuvan, es una forma sinttica de 6R-BH4. 6R-BH4 es un cofactor esencial enzima que funciona en conjuncin con HAP para metabolizar Phe.

Duracin del tratamiento diettico


No se ha podido conseguir hasta ahora saber el tiempo durante el cual debe administrarse a estos enfermos la dieta pobre en fenilanina. Algunos autores defienden que la dieta debe seguirse durante toda la vida mientras que otros opinan que esta dieta puede suprimirse alrededor de los 10 aos de vida. La fenilalanina no puede suprimirse totalmente de la dieta, porque es un componente esencial de la alimentacin. An en el mismo paciente la cantidad necesaria puede variar en diversas etapas de su vida. Debe haber un equilibrio entre el aporte mayor y menor que sea lo suficiente en cantidad como para tener una mxima eficacia, disminuyendo el riesgo de toxicidad. Un aporte bajo en fenilalanina puede tambin ser fatal a la larga. Nias con Fenilcetonuria, diagnosticadas y tratadas de manera temprana, han llegado a la edad frtil sin retraso mental. Sus hijos, en principio no fenilcetonricos, pueden sufrir intratero los efectos de la elevacin, ms o menos moderada y persistente, de la Fenilalanina en la sangre materna, que no tiene efecto significativo en la madre. Estos niveles elevados pasan a travs de la placenta, y pueden daar al feto cuyos rganos estn en desarrollo. Los efectos encontrados han sido: cardiopatas congnitas, retraso del crecimiento intrauterino, cerebros muy pequeos y retraso mental. Afortunadamente hoy sabemos que esto puede prevenirse con instauracin de un buen control diettico desde antes del embarazo y durante todo el embarazo.

Alimentos que contienen fenilalanina


Leche materna Leche de vaca y derivados Huevos Pollo Cerdo Ternera Salmn Sardinas Gambas Caballa Mero Cereales Patatas Harina Soja Habas Arroz Coca Cola (Light) y Pepsi Kick Nutra sweet o Equal (estos son endulcorantes artificiales que tienen fenilalanina) Alimentos dietticos con aspartamo

Determinados chicles (Marca Orbit) contienen una fuente de fenilalanina.

Causas La fenilcetonuria es una enfermedad hereditaria, lo cual significa que se transmite de padres a hijos. Ambos padres deben transmitir el gen defectuoso para que el beb padezca la enfermedad, lo que se denomina un rasgo autosmico recesivo. Los bebs con fenilcetonuria carecen de una enzima denominada fenilalanina hidroxilasa, necesaria para descomponer un aminocido esencial, llamado fenilalanina, que se encuentra en alimentos que contienen protena. Sin la enzima, los niveles de fenilalanina y dos substancias estrechamente relacionadas se acumulan en el cuerpo. Estas sustancias son dainas para el sistema nervioso central y ocasionan dao cerebral.
Hallazgos patolgicos

La fenilcetonuria fuera del sistema nervioso central no produce alteraciones patolgicas sobresalientes. Los cambios que han podido ser observados en el sistema nervioso central afecta a la desmienilizacin de los axones de las reas motricas y frontal del cerebro, si bien an se desconoce el mecanismo fisiolgico real por el que cul la acumulacin de fenilalanina en el cerebro produce la deficiencia mental observada en los sujetos sin tratar. Hallazgos ocasionales han sealado alteraciones inespecficas del hgado, alteraciones del tipo de la hipoplasia en la glndula pituitaria o en las gnadas.
Procedimiento prctico

El sabor de todos los preparados que contienen protenas tras la hidrlisis cida es desagradable, por tanto su aporte proporciona considerables dificultades sobre todo en los periodos iniciales. Tras un perodo de adaptacin la mayora de los pacientes toleran fcilmente su ingesta. En los ltimos aos las farmacuticas han avanzado mucho en la mejora de los sabores y de la presentacin de los complementos nutricionales que los pacientes con PKU deben tomar. Despus de haber planteado el diagnstico se recurre a una alimentacin totalmente libre de fenilalanina durante 10-20 das de esta forma se calcula el nivel exacto de protenas que el paciente necesita. Este procedimiento se hace con todos los pacientes pues cada uno necesita cantidades especiales exactamente calculadas.

Pronstico
Actualmente se est investigando con dietas pobres en fenilalanina en pacientes de hasta cuatro meses de vida desarrollndose los nios normalmente en todos los aspectos. En lactantes de mayor edad y sobre todo, en los nios pequeos, la mayora de las veces las lesiones del sistema nervioso central son ya tan avanzadas e irreversibles que an con una dieta especializada, solo puede conseguirse una escasa o moderada mejora del paciente con respecto a su capacidad psquica.

Salvo raras excepciones, los pacientes que no son tratados terminan cayendo en retraso mental. Las posibilidades de supervivencia estn acortadas sobre todo para los pacientes con retraso mental profundo fenilcetonuria[phenylketonuria] f. (Patol. Endocr., Metabol., Inmunol.) Enfermedad metablica de origen gentico que produce si no se trata retraso mental; est ocasionada por el bloqueo de la ruta del aminocido fenilalanina a tirosina, por carencia de la enzima necesaria para ello. Wikipedia [{phain- gr. 'mostrarse' + hyl- gr. 'materia', gr. cient. 'radical qumico' + [aldehido bioqum. 'alcohol deshidrogenado']} + {ceto- qumica 'acetona' + our()- gr. 'orinar' + - gr. 'cualidad'}] Leng. base: hbrido gr./lat. Neol. s. XX. Docum. en 1935 en ingl. Tambin designada PKU por ser las iniciales de sus componentes lxicos en ingls. Produce un exceso de fenilalanina y cuerpos cetnicos en la orina.
Alcaptonuria Oxidasa de cido homgentsico Fenilcetonuria Fenilalanina hidroxilasa

La fenilcetonuria (PKU) o idiotez fenilpirvica se debe a una alteracin de la enzima fenilalanina hidroxilasa que convierte la fenilalanina en tirosina. Presenta un tipo de herencia autosmico recesivo. El bloqueo de este paso hace que la ruta se desve hacia la sntesis de cido fenilpirvico.

Paso metablico bloqueado en la Fenilcetonuria (PKU) Los individuos afectados tienen problemas neurolgicos variados, como exaltacin de los reflejos, crisis convulsivas y retraso mental. Adems, el color de su piel es ms claro que el de sus hermanos, ya que la melanina es uno de los productos de la va metablica interrumpida. Las consecuencias de esta enfermedad se deben a la acumulacin de fenilalanina y cido fenilpirvico. La acumulacin de fenilalanina durante el desarrollo del cerebro interrumpe la captacin de otros aminocidos

como tirosina, leucina, isoleucina, valina, triptfano, histidina y metionina. Este desequilibrio en las concentraciones de aminocidos produce lesiones cerebrales, retraso mental y los sntomas neurolgicos asociados. Los recin nacidos con PKU no estn afectados ya que el exceso de fenilalanina ha sido metabolizado por las enzimas de la madre. Los lactantes se vuelven retrasados cuando se les alimenta con una dieta normal. Sin embargo, si se controla la fenilalanina de la dieta se evita el retraso mental y las lesiones del resto del sistema nervioso, desarrollndose de manera bastante normal. Hoy da, en los pases desarrollados se realizan pruebas a todos los recin nacidos para comprobar si estn afectados pos la fenilcetonuria. La incidencia de esta enfermedad es de 1 cada 12.000 nacimientos. Se toma una pequea muestra de sangre, unas gotas del taln de los recin nacidos, que se depositan en un papel de filtro y despus se analiza si existen elevados niveles de fenialanina. En la siguiente figura se observa la toma de unas gotas de sangre del taln de un recin nacido, el anlisis posterior de las muestras recogidas en el papel, y el resultado del anlisis de aminocidos en un individuo sano y en otro afectado por la enfermedad. Se puede observar que el individuo afectado posee una cantidad excesiva de fenilalanina.

Historia de la Fenilcetonuria PKU


Esta enfermedad, de tipo oligofrnico, fue descrita por primera vez por el mdico noruego Ivar Asbjrn Flling en 1934 cuando detect la enfermedad en dos nios con retardo motor y mental cuya madre explicaba que los pequeos tenan un olor peculiar en la orina y el sudor. ste sntoma especfico recuerda al de los ratones o de establo y se nota en todos los afectados de fenilcetonuria. Al parecer es provocado por el cido fenilactico eliminado va renal y a travs de los poros de la piel. El doctor Flling cre un test con el que pudo detectar la acumulacin del cido fenilpirvico por el color verde que produce al contacto con el cloruro frrico. Flling llam primero a la enfermedad imbecillitas phenylpyruvica en virtud de que en las observaciones que haca de la enfermedad notaba que sta cursaba con un grave dao cerebral. Posteriormente y durante algn tiempo la enfermedad llev su nombre: enfermedad de Flling. No fue sino hasta 3 aos despus de la primera descripcin de la enfermedad que Lionel Penrose y Juda Hirsch Quastel la bautizaron como fenilcetonuria, que fue considerado un nombre ms especfico y con que se le conoce actualmente. Durante 25 aos fue utilizado la prueba de reaccin del cloruro frrico de Flling para la deteccin de la enfermedad en Europa y Estados Unidos. En 1947, el doctor George A. Jervis, quien sera director del Instituto para la Investigacin Bsica de Problemas del Desarrollo, observ que cuando se administraba una dosis de fenilalanina a individuos sanos, se elevaba la tasa formacin de tirosina, otro aminocido. Sin embargo, cuando se suministraba la fenilalanina a individuos que padecan fenilcetonuria, no presentaban tal

elevacin. Los avances en el tratamiento no se iniciaron hasta 1953, ao en que Jervis demostr que el defecto enzimtico de la enfermedad involucraba la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa que cataliza la reaccin bioqumica que transforma la fenilalanina en tirosina. se mismo ao, el doctor alemn Horst Bickel determin que el exceso de fenilalanina en la dieta era la causa de la conducta hiperactiva y descontrolada de los pacientes con la enfermedad. Decidi, a peticin de la madre de una de sus pacientes de dos aos de edad, crear una dieta baja en fenilalanina, lo que mejor sustancialmente la calidad de vida de la nia. A partir de las nuevas evidencias se publicaron varios trabajos en los que se demostraba la efectividad de las dietas bajas en fenilalanina, basadas en los hallazgos del doctor Jervis. Estos eventos llevaron a la creacin de los programas de exmenes a recin nacidos que hoy en da se siguen utilizando. En 1983, los doctores Li Chen y Savio L. C. Woo, ambos del Departamento de Medicina Celular y Gentica, en la Escuela de Medicina Mount Sinai, aislaron e identificaron por primera vez el gen que codifica la elaboracin de la enzima fenilalanina hidroxilasa, cuya carencia es responsable de la enfermedad. En el transcurso de los aos desde la primera descripcin original de Flling hasta nuestros das, ha sido la fenilcetonuria, la nica enfermedad que presenta deficiencia mental que puede ser evitada.

La fenilcetonuria
La fenilcetonuria (PKU) es una patologa producida por una alteracin metablica. Se trata de una enfermedad congnita hereditaria de carcter recesivo causada por la mutacin del gen de la enzima fenilalanina hidroxilasa cuyo defecto o ausencia impide que las personas afectadas puedan metabolizar el aminocido esencial fenilalanina en tirosina. La consecuencia es su incremento anormal en la sangre. El exceso de fenilalanina impide que el Sistema Nervioso Central capte aminocidos vitales para su adecuado desarrollo, provocando daos cerebrales irreversibles. Por este motivo, es tan importante la deteccin precoz como el tratamiento adecuado. Este trastorno no se identifica hasta la realizacin de las pruebas de deteccin de enfermedades congnitas que se hacen a los neonatos. La causa es que la fenilcetonuria (PKU) no se manifiesta hasta despus del nacimiento, pues durante el perodo intrauterino la fenilalanina es metabolizada por la madre. Una vez detectada se ha de proceder a su tratamiento inmediato, consistente en el seguimiento de una dieta que proporcione niveles adecuados de fenilalanina para el desarrollo normal del Sistema Nervioso Central y evite as los efectos perniciosos de su acumulacin.

Historia breve sobre el origen de la PKU


Fue Folling (1934) el primero en hablar de la fenilcetonuria. La defini como una enfermedad que cursaba con un grave dao cerebral y en la que estaba implicada la fenilalanina. Ms tarde, Penrose y Quastel (1937) sugirieron que la enfermedad conocida hasta entonces como de Folling pasara a llamarse Fenilcetonuria. Jervis (1947) observ que la fenilalanina produca un aumento de otra sustancia, la tirosina. Sin embargo, esto no suceda con los individuos fenilcetonricos, que no presentaban tal elevacin. Tras varios aos de investigacin concluy que en los fenilcetonricos se produce un fallo en la transformacin de la fenilalanina en tirosina y que tiene lugar en el hgado. Los avances en el tratamiento de la enfermedad no se iniciaron hasta que Bickel (1953) public sus primeros trabajos en los que demostr la efectividad de una dieta especial restringida en fenilalanina para el tratamiento de la fenilcetonuria. Pero fue Woo (1983) quien definitivamente aisl e identific por primera vez el gen donde se dan las instrucciones para la fabricacin de la fenilalanina hidroxilasa, responsable de la enfermedad.

Por qu tiene tu hijo/a fenilcetonuria?


La causa que determina que una persona tenga o no fenilcetonuria se guarda en una parte de su ADN. Esto se debe a que es el ADN quien almacena la informacin que se hereda de los padres, es decir, es el responsable de que los hijos se parezcan a sus padres. El ADN determina el color de los ojos o del pelo, la altura, la inteligencia, y si tendr o no PKU. Para que un recin nacido presente un determinado rasgo a veces basta con la informacin que le transmite uno de sus progenitores. Podramos decir que hay informacin que es ms fuerte que otra. Pensemos, por ejemplo, en un nio que hereda genticamente la informacin por parte de su padre de que tendr los ojos de color azul y, por parte de su madre, el color marrn. Sabemos que el beb nacer con los ojos marrones, pues la informacin gentica de la madre en este caso es ms fuerte. Sin embargo, en otras ocasiones, como en la fenilcetonuria, es necesario que el padre y la madre coincidan en la informacin que transmiten genticamente. De esta forma, un beb tiene PKU porque tanto el padre como la madre le transmitieron esa informacin a su ADN.

El tratamiento de la Fenilcetonuria
En la actualidad el tratamiento de los nios con fenilcetonuria se basa en el seguimiento de una dieta que modifica de forma drstica la evolucin de la enfermedad y previene el desarrollo del retraso mental. La base de la alimentacin en la PKU ha sufrido escasas variaciones desde su aparicin en 1950, si bien lo que s ha cambiado afortunadamente- es la variedad de alimentos especiales (sin o con un bajo contenido de fenilalanina) que existen en el mercado. Actualmente hay una diversidad muy grande de productos para los nios con fenilcetonuria, impensable hace tan solo unos aos. Junto a esta dieta de la que hablamos, los mdicos recetan una frmula especial, como por ejemplo, XP Analog LCP, integrada

por aminocidos esenciales exentos de fenilalanina, necesarios para los nios con fenilcetonuria. Un aminocido es una parte de las protenas. Los aminocidos esenciales se denoniman as porque no los puede fabricar el propio cuerpo y, sin embargo, necesitan ser ingeridos. Adems, estn enriquecidos en tirosina (recordemos que la fenilalanina se acumula en el organismo en su camino de transformacin a tirosina, por lo que existir un dficit de este aminocido tan importante), minerales y otros nutrientes adecuados para el beb.

La dieta baja en fenilalanina


Para saber cmo realizar una dieta baja en fenilalanina es necesario conocer que la mayora de los alimentos contiene cierta cantidad de protenas y, por tanto, de fenilalanina: - Carnes, pescados, huevos, frutos secos, legumbres, soja, junto con la leche y sus derivados (queso, yogur) son los que contienen mayor cantidad de fenilalanina y son, por tanto, alimentos prohibidos o muy muy muy restringidos. - Los cereales y las patatas contienen menor cantidad de fenilalanina, y pueden tomarse pero siempre de forma controlada. - Verduras, frutas y hortalizas son los alimentos con menor contenido en fenilalanina son, siendo en consecuencia su consumo permitido y la base principal de la alimentacin de las personas con PKU. - Por ltimo, el aceite, los azcares y los alimentos especiales (sin o con bajos contenidos de fenilalanina) no precisan de control en la dieta. Una consecuencia lgica de la dieta es la restriccin en la ingesta de protenas naturales, necesarias para un desarrollo normal. ste es el motivo que hace necesaria la utilizacin de frmulas como XP Analog LCP que aporten al nio el resto de aminocidos, fundamentalmente tirosina y micronutrientes.

La fenilcetonuria
La fenilcetonuria (PKU) es una patologa producida por una alteracin metablica. Se trata de una enfermedad congnita hereditaria de carcter recesivo causada por la mutacin del gen de la enzima fenilalanina hidroxilasa cuyo defecto o ausencia impide que las personas afectadas puedan metabolizar el aminocido esencial fenilalanina en tirosina. La consecuencia es su incremento anormal en la sangre. El exceso de fenilalanina impide que el Sistema Nervioso Central capte aminocidos vitales para su adecuado desarrollo, provocando daos cerebrales irreversibles. Por este motivo, es tan importante la deteccin precoz como el tratamiento adecuado.

Este trastorno no se identifica hasta la realizacin de las pruebas de deteccin de enfermedades congnitas que se hacen a los neonatos. La causa es que la fenilcetonuria (PKU) no se manifiesta hasta despus del nacimiento, pues durante el perodo intrauterino la fenilalanina es metabolizada por la madre. Una vez detectada se ha de proceder a su tratamiento inmediato, consistente en el seguimiento de una dieta que proporcione niveles adecuados de fenilalanina para el desarrollo normal del Sistema Nervioso Central y evite as los efectos perniciosos de su acumulacin.

Historia breve sobre el origen de la PKU


Fue Folling (1934) el primero en hablar de la fenilcetonuria. La defini como una enfermedad que cursaba con un grave dao cerebral y en la que estaba implicada la fenilalanina. Ms tarde, Penrose y Quastel (1937) sugirieron que la enfermedad conocida hasta entonces como de Folling pasara a llamarse Fenilcetonuria. Jervis (1947) observ que la fenilalanina produca un aumento de otra sustancia, la tirosina. Sin embargo, esto no suceda con los individuos fenilcetonricos, que no presentaban tal elevacin. Tras varios aos de investigacin concluy que en los fenilcetonricos se produce un fallo en la transformacin de la fenilalanina en tirosina y que tiene lugar en el hgado. Los avances en el tratamiento de la enfermedad no se iniciaron hasta que Bickel (1953) public sus primeros trabajos en los que demostr la efectividad de una dieta especial restringida en fenilalanina para el tratamiento de la fenilcetonuria. Pero fue Woo (1983) quien definitivamente aisl e identific por primera vez el gen donde se dan las instrucciones para la fabricacin de la fenilalanina hidroxilasa, responsable de la enfermedad.

Por qu tiene tu hijo/a fenilcetonuria?


La causa que determina que una persona tenga o no fenilcetonuria se guarda en una parte de su ADN. Esto se debe a que es el ADN quien almacena la informacin que se hereda de los padres, es decir, es el responsable de que los hijos se parezcan a sus padres. El ADN determina el color de los ojos o del pelo, la altura, la inteligencia, y si tendr o no PKU. Para que un recin nacido presente un determinado rasgo a veces basta con la informacin que le transmite uno de sus progenitores. Podramos decir que hay informacin que es ms fuerte que otra. Pensemos, por ejemplo, en un nio que hereda genticamente la informacin por parte de su padre de que tendr los ojos de color azul y, por parte de su madre, el color marrn. Sabemos que el beb nacer con los ojos marrones, pues la informacin gentica de la madre en este caso es ms fuerte. Sin embargo, en otras ocasiones, como en la fenilcetonuria, es necesario que el padre y la madre coincidan en la informacin que transmiten genticamente. De esta forma, un beb tiene PKU porque tanto el padre como la madre le transmitieron esa informacin a su ADN.

El tratamiento de la Fenilcetonuria
En la actualidad el tratamiento de los nios con fenilcetonuria se basa en el seguimiento de una dieta que modifica de forma drstica la evolucin de la enfermedad y previene el desarrollo del retraso mental.

La base de la alimentacin en la PKU ha sufrido escasas variaciones desde su aparicin en 1950, si bien lo que s ha cambiado afortunadamente- es la variedad de alimentos especiales (sin o con un bajo contenido de fenilalanina) que existen en el mercado. Actualmente hay una diversidad muy grande de productos para los nios con fenilcetonuria, impensable hace tan solo unos aos. Junto a esta dieta de la que hablamos, los mdicos recetan una frmula especial, como por ejemplo, XP Analog LCP, integrada por aminocidos esenciales exentos de fenilalanina, necesarios para los nios con fenilcetonuria. Un aminocido es una parte de las protenas. Los aminocidos esenciales se denoniman as porque no los puede fabricar el propio cuerpo y, sin embargo, necesitan ser ingeridos. Adems, estn enriquecidos en tirosina (recordemos que la fenilalanina se acumula en el organismo en su camino de transformacin a tirosina, por lo que existir un dficit de este aminocido tan importante), minerales y otros nutrientes adecuados para el beb.

La dieta baja en fenilalanina


Para saber cmo realizar una dieta baja en fenilalanina es necesario conocer que la mayora de los alimentos contiene cierta cantidad de protenas y, por tanto, de fenilalanina: - Carnes, pescados, huevos, frutos secos, legumbres, soja, junto con la leche y sus derivados (queso, yogur) son los que contienen mayor cantidad de fenilalanina y son, por tanto, alimentos prohibidos o muy muy muy restringidos. - Los cereales y las patatas contienen menor cantidad de fenilalanina, y pueden tomarse pero siempre de forma controlada. - Verduras, frutas y hortalizas son los alimentos con menor contenido en fenilalanina son, siendo en consecuencia su consumo permitido y la base principal de la alimentacin de las personas con PKU. - Por ltimo, el aceite, los azcares y los alimentos especiales (sin o con bajos contenidos de fenilalanina) no precisan de control en la dieta. Una consecuencia lgica de la dieta es la restriccin en la ingesta de protenas naturales, necesarias para un desarrollo normal. ste es el motivo que hace necesaria la utilizacin de frmulas como XP Analog LCP que aporten al nio el resto de aminocidos, fundamentalmente tirosina y micronutrientes.
Definicin Es un error congnito del metabolismo que se hereda con carcter autosmico recesivo (1:10.000)La deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (PAH) o de las enzimas que intervienen en la sntesis y regeneracin de tetrahidrobiopterina (BH4) ocasionan hiperfenilalaninemia, la cual se define por concentraciones sanguneas superiores de forma persistente a 150 mol/L (2,5 mg/dl).

En la Fenilcetonuria clsica, hay deficiencia de la enzima heptica Fenilalanina Hidroxilasa, que convierte la fenilalanina (phe) en tirosina. El fracaso del metabolismo tiene por consecuencia la acumulacin de fenilalanina en sangre. El exceso de ste aminocido, se convierte por accin de una transaminasa en cido fenilpirvico, y es eliminado por orina. Esta alteracin en la conversin de fenilalanina en tirosina, resulta en una acumulacin excesiva de fenilalanina que produce lesin a nivel del Sistema Nervioso Central, originando un grave trastorno del desarrollo mental en los nios afectados, dejando graves secuela neurolgicas y diferentes grados de discapacidad mental si no es detectada a tiempo y una menor produccin de melanina, lo que produce una ausencia relativa de pigmento en piel y pelo. Clasificacin Forma Concentracin plasmtica Tolerancia a Actividad phe dietaria * residual de PAH < 350 400 mg/d < al 10 %

PKU

> 1.200 mcmol/l (> 20 mg/dl)

Hiperfenilalaninemia 350 1.200 mcmol/l (6 20 moderada mg/dl)

350 600 mg/d

10 %

Hiperfenilalaninemia < 360 mcmol/l (< 6 mg/dl) benigna

No requiere restriccin

10 35 %

* Cantidad de Phe diettica que mantiene sus concentraciones sanguneas dentro de los lmites aceptables. Clnica Los pacientes que no son tratados o son diagnosticados tardamente, con valores de fenilalanina en sangre superiores a 2 6 mg/100 ml., desarrollan una enfermedad neurolgica precoz, caracterizada por un retraso mental, en ocasiones con convulsiones. La mayora presentan hipopigmentacin en ojos, piel y pelo, debido al bloqueo de la va de formacin de tirosina, que trae como consecuencia una disminucin en la produccin de melanina, pigmento responsable de la coloracin. Es caracterstico, el olor de la orina, debido a la eliminacin de cido fenilactico, como va alternativa para la metabolizacin de las altas concentraciones de fenilalanina.

En los nios mayores, la alteracin es fundamentalmente conductual, y presentan hiperactividad. Son personas con tendencia a ser destructores, provocndose auto lesiones y pasando por fases de hiperexcitacin. El deterioro intelectual es progresivo, as como las alteraciones neurolgicas en los pacientes que no siguen el tratamiento. En los pacientes que no cumplen con la dieta o que la abandonan precozmente, se observan alteraciones en el SNC, a travs de resonancia magntica, observndose reas desmielinizadas, las cuales son reversibles al reiniciar el control diettico. Diagnstico

Screening Neonatal Los anlisis se practican en unas gotas de sangre que se extraen del taln del recin nacido, despus de las 24hs de vida y antes del 7mo da, las mismas son colocadas en un papel de filtro especial, donde se adjuntan los datos del bebe. En nuestro pas, dos leyes nacionales han sido sancionadas (23.413 y 23.874), en 1994 se concret la reglamentacin para el Hipotiroidismo congnito y la PKU, como prcticas obligatorias en el recin nacido. Tratamiento

El tratamiento es exclusivamente nutricional. Para que sean ptimos sus resultados, requiere: Diagnstico precoz, dentro del 1 mes de vida Tratamiento y control continuo durante toda la vida Control riguroso, de las madres fenilcetonricas, durante el embarazo. Restriccin de fenilalanina en la dieta para mantener unas concentraciones inferiores a 360 mmol/l en la infancia y a 600 mmol/l en la vida adulta. Los niveles ptimos de fenilalanina en sangre en personas que padecen la enfermedad, se sitan entre 2 10 mg./dl. El tratamiento consiste en una dieta restrictiva en aquellos alimentos ricos en fenilalanina (protenas de origen animal): - Carnes: vaca, pollo, pescado - Leche, quesos y derivados - Huevo

- Legumbres - Frutas secas - Productos que tengan ciertas harinas Como todas las protenas naturales contienen alrededor de un 2,6 - 5% de fenilalanina, resulta casi imposible satisfacer las necesidades proteicas sin superar las de este aminocido. Por lo tanto, la fraccin proteica de la dieta debe cubrirse con hidrolizados de casena o mezclas de otros aminocidos que ayuden a eliminar la fenilalanina. Todo lactante en el que las pruebas de PKU den resultado positivo al realizar la batera de deteccin neonatal, debe recibir inmediatamente tratamiento diettico mientras se realizan las pruebas de confirmacin. El tratamiento precisa aportar cantidades suficientes de fenilalanina, para permitir el crecimiento y desarrollo normales, restringiendo al mismo tiempo su ingesta con el fin de reducir los niveles elevados de fenilalanina y los productos finales de su degradacin y prevenir as el retraso mental. Manejo Dietoterpico 1. Inicial

Objetivo Disminuir los niveles de Phe a un rango seguro (120- 360 mol/l; 2 - 6 mg/dl) lo ms rpidamente posible. Segn los niveles de fenilalanina hacer un plan diettico para reducir los niveles. Esto requiere estar unos das sin fenilalanina, utilizando para ello una frmula exenta de fenilalanina (XP Analog, XP Analog LCP, Phenil-free) y estimando unas cantidades iniciales de 150 ml/kg/da. Dado que la fenilalanina es un aminocido esencial que se requiere para un normal crecimiento y desarrollo, despus de los das necesarios de una frmula exenta de fenilalanina es necesario aadir a la dieta una determinada cantidad de fenilalanina para mantener unos niveles plasmticos dentro de un rango seguro. Las fuentes de Phe se obtendrn de la leche materna o de una leche de frmula. 2. Posterior

Objetivo

Mantener los niveles plasmticos de fenilalanina en lmites seguros para prevenir el retraso mental debido a la toxicidad de este aminocido, y a su vez evitar el retraso del crecimiento debido a un aporte deficiente de este.

Alimentacin complementaria A los 6 meses de edad, la introduccin de alimentos es la habitual. Tanto la distribucin calrica de los macronutrientes como las necesidades de vitaminas y minerales no varan respecto a un nio no afecto de PKU.

La mayora de los alimentos contienen protenas en diversa cantidad y calidad, y por tanto fenilalanina, la dieta de estos pacientes requiere una restriccin de protenas naturales y que contenga la cantidad de fenilalanina necesaria para un correcto crecimiento y desarrollo. La cantidad de Phe que se administra en la dieta se calcula mediante cantidades especficas de alimentos con un contenido proteico moderado, como los cereales, papas y verduras. Estas cantidades se calculan por medio de un sistema de intercambios (15 o 50 mg), de manera que un alimento se puede intercambiar por otro que contenga la misma cantidad de fenilalanina. Un sistema prctico para describir la dieta sera el semforo ROJO (prohibidos) Carne de vaca, pollo, pescado Frutos secos, soja Harinas, pan, galletas comunes Huevo, queso Edulcorante: aspartamo AMARILLO (controlados) Leche, yogur, crema de leche Frutas: banana Verduras: papa, batata, brcoli, coles, espinaca, esprragos, maz, palta Cereales y Arroz VERDE (permitidos) Verduras: todas Frutas: todas, frescas o en almbar Cereales: maicena, tapioca Grasas: aceite, manteca, margarina Bebidas: agua, soda, infusiones, jugos, gaseosas Azcar, mermeladas, miel Sal Hierbas, especias

Ante la limitacin en la ingesta de protenas de alta calidad biolgica es necesario utilizar frmulas comerciales formadas por mezclas de aminocidos pero exentas de fenilalanina.

Existen diferentes preparados en el mercado. Estos sustitutos de protenas son un componente integral para el xito del tratamiento de la PKU pues suministran cerca del 75-85% (excepto Phe) de los requerimientos proteicos. Es esencial asegurar que exista una ingesta proteica adecuada (suplementos proteicos libres de Phe ms protenas naturales de los alimentos). Los requerimientos de protenas son mayores que los recomendados para la poblacin normal (aunque hay autores que consideran que los nios con PKU tienen los mismos requerimientos proteicos que los nios sanos). Esto es debido al carcter sinttico de los suplementos proteicos, que disminuyen la biodisponibilidad, e intentan evitar el catabolismo proteico. Se ha comprobado que tras la ingesta de estos sustitutos proteicos hay un aumento mayor y ms rpido en las concentraciones plasmticas de aminocidos, seguido de una disminucin ms rpida. Existen tambin en el mercado una serie de preparados alimentarios bajos en protenas (pan, pastas, harinas, galletas, sustitutos de huevo) que se pueden tomar con libertad y que proporcionan variedad y fuente de energa a la dieta, pero son de elevadsimos costos y no estn financiados por el Sistema Nacional de Salud ni por los Autonmicos. Duracin del tratamiento

Se crea que entre los seis y diez aos se poda interrumpir el tratamiento dado que a esa edad se ha completado el proceso de crecimiento del cerebro, sin embargo diversos estudios demostraron que al suspender la dieta puede haber deterioro en el nivel de inteligencia y algunos trastornos del aprendizaje y del comportamiento por lo que actualmente se recomienda continuar con la dieta en forma permanente durante toda la vida. Adems, durante los aos de crecimiento, al nio fenilcetonrico se le deben efectuar pruebas regulares para medir los niveles de fenilalanina en sangre y decidir as si es necesario efectuar cambios en la alimentacin. Bibliografa consultada - M. Ruiz Pons, F. Snchez-Valverde Visus, J. Dalmau Serra. Tratamiento nutricional de los errores innatos del metabolismo. Madrid. ERGON. 2004

Qu es la fenilcetonuria
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La fenilcetonuria (del ingls phenylketonuria = PKU) es un desorden del metabolismo; el cuerpo no metaboliza adecuadamente un aminocido, la "fenilalanina", por la deficiencia o ausencia de una enzima llamada fenilalanina hidroxilasa. Como consecuencia, la fenilalanina se acumula y resulta txica para el sistema nervioso central, ocasionando dao cerebral. Tiene una incidencia aproximada de 1 en 10.000 casos. Si bien no es frecuente, es fundamental detectarla y tratarla apenas los chicos nacen, para poder comenzar el tratamiento. Puede detectarse fcilmente con un anlisis de sangre simple, que se obtiene con una puncin en el taln a las 48 horas de vida (obligatorio por ley). El tratamiento consiste en un programa de alimentacin especial, para toda la vida, con el cual se desarrollarn en forma normal. La dieta resulta en una combinacin de comidas bajas en protenas y una frmula de aminocidos (sin fenilalanina, suplementada con vitaminas y minerales), que provee las protenas necesarias para un crecimiento normal. La cantidad diaria necesaria para cubrir los requerimientos nutricionales depende de la edad, peso y de la tolerancia individual de fenilalanina. Las dosis deben ser ajustadas regularmente por un mdico especialista. Si el nio no es diagnosticado y tratado al nacer, puede presentar retardo mental severo, eczema, hiperkinesia. Si el resultado es positivo, el nio recibe un programa de alimentacin especial inmediatamente. La madre puede continuar la lactancia, intercalada con una frmula especial que tendr las protenas necesarias para el crecimiento del bebe, pero sin fenilalanina. A medida que crezca, ir incorporando slidos como cualquier otro nio. Solo que el nio con fenilcetonuria podr comer verduras y frutas, pero no carne, leche, huevos. Sus padres necesitarn conocer los productos especiales que ellos necesitarn, y las recetas para prepararlos. Con la frecuencia que el mdico indique (cada 15 dias al principio, luego una vez por mes) le harn dosajes de sangre para controlar los niveles de fenilalanina, que debern estar entre 2 y 6 mg/dl. As como no es bueno que estos niveles estn por encima de estos valores, tampoco lo es que estn por debajo. Por eso es que tiene que ser seguido por un profesional especialista en metabolismo, que pueda monitorear y ajustar cuando se requiera. Hospital Docente Peditrico "Centro Habana"

Sndrome de fenilcetonuria materna


Dr. Roberto lvarez Fumero1

Resumen

El sndrome de fenilcetonuria materna es una embriopata que ocurre en hijos de madres fenilalaninmicas que no han recibido tratamiento diettico adecuado preconcepcional ni durante la gestacin. El presente articulo expone la semiologa, fisiopatologa de este sndrome y posibles mecanismos del dao intratero que provoca. Define las mujeres en riesgo y explica la conducta a seguir con ellas para prevenir la ocurrencia de embriopata por fenilcetonuria materna en la descendencia. Se enfatiza en el estricto control metablico desde que la futura madre planifica su gestacin y durante todo el embarazo como nica opcin teraputica eficaz. Se reafirma el papel protagnico de la atencin primaria de salud en la prevencin de la embriopata por fenilcetonuria materna. Las fenilcetonricas que arriban a la edad reproductiva deben ser clasificadas de riesgo preconcepcional y recibir una amplia informacin que les permita reconocer las probabilidades que tiene de desarrollar una embriopata, planificar adecuadamente su embarazo y asumir la necesidad de llevar una dieta restrictiva. Se deben buscar activamente las hiperfenilalaninmicas benignas para que previa dispensarizacin reciban seguimiento bioqumico y del neurodesarrollo, con nfasis en las hembras que alcanzan la edad reproductiva. DeCS: FENILCETONURIA MATERNA/dietoterapia; FENILCETONURIA MATERNA/prevencin & control; NUTRICION DE LA MADRE; ENFERMEDADES FETALES/prevencin & control; COMPLICACIONES DEL EMBARAZO/prevencin & control; FACTORES DE RIESGO. El sndrome de fenilcetonuria materna (PKUm) es una embriopata que ocurre en hijos de madres fenilalaninmicas que no han recibido tratamiento diettico adecuado preconcepcional ni durante la gestacin.1 La hiperfenilalaninemia (HFA)es el trmino usado para aquellos fenotipos clnicos que cursan con concentraciones permanentemente elevadas del aminocido fenilalanina en sangre, causada por trastornos de la hidroxilacin heptica de este aminocido ( deficiencia de la actividad enzimtica de fenilalanina hidroxilasa en el 80 % de los casos o defectos de la biosntesis y reciclaje del coofactor tetrahidrobiopterina en el 2 % restante ) . La clasificacin de las HFA se basa en las concentraciones del aminocido al momento del diagnstico. La fenilcetonuria (PKU) es la forma grave o clsica. Se caracteriza por una actividad enzimtica residual muy escasa o nula y en consecuencia concentraciones del aminocido en sangre superiores a 1 200 umol/L (20 mg/dL) que provoca en individuos no tratados alteraciones del desarrollo y funciones cerebrales.2 Tiene herencia autosmica recesiva y es causada por el gen de la fenilalanina hidroxilasa , localizado en el cromosoma 12 (12 q 22-24 ). Su incidencia en Cuba es de 1 por cada 50 /60 000 recin nacidos y las mutaciones ms frecuentes son la E280K y la R261 Q.3 Por tener pobre expresin clnica en los primeros meses de la vida, gracias a contar con mtodos bioqumicos confiables y tratamiento capaz de modificar el curso de la enfermedad, la PKU ha sido incluida en los programas de pesquisa neonatal de la mayora

de los pases, convirtindola en una de las ms frecuentes causas de retraso mental prevenible. En Cuba existen 50 pacientes con PKU , 28 del sexo masculino y 22 del femenino, de ellas 16 han alcanzado la edad reproductiva.4 La HFA materna est directamente relacionada con la incidencia de anomalas en el futuro hijo, debido a la incapacidad del feto de metabolizar adecuadamente las cantidades de fenilalanina que recibe de la madre a travs de la placenta. Se considera que concentraciones de fenilalanina materna superiores a los 360 umol/L son teratognicas para el feto.5 Los signos clsicos de la embriopata fenilcetonrica son en orden de frecuencia: retraso mental (RM), microcefalia, crecimiento intrauterino retardado (CIUR) y defectos congnitos diversos, fundamentalmente cardiovasculares y en menor grado digestivos, oculares tipo catarata, sindactilia y dismorfia facial (filtrum largo, labio superior fino, puente nasal ancho, paladar hendido, hipoplasia del maxilar, micrognatia, orejas de implantacin baja y pabelln auricular poco desarrollado). El riesgo de cardiopatas congnitas (defectos septales, persistencia del conducto arterioso, coartacin de la aorta y tetraloga de Fallot) es mayor si las concentraciones de fenilalanina en suero materno en el momento de la concepcin o durante el primer trimestre son superiores a 20 mg/100 mL , sin embargo slo con cifras de 15 mg/dL existe alto riesgo de RM, CIUR y microcefalia. Cuando se mantienen durante toda la gestacin concentraciones por debajo de 360 mol/L parece que el riesgo de efectos teratognicos es mnimo.6
Mecanismos del dao intrautero

La placenta que normalmente se comporta como facilitadora para el paso de nutrientes desde la madre al feto y para la excrecin de los metabolitos fetales, acta como bomba de gradiente para la mayora de los aminocidos, en el caso de la fenilalanina con gradiente transplacentario medio, sangre venosa materna-feto de 1/5 , llega en algunos ocasiones a duplicar en este ltimo las concentraciones de la sangre materna.2,6,7 Ello explica que concentraciones supuestamente normales para la gestante, sean txicas para el feto. La fenilalanina compite con la tirosina y otros aminocidos a su paso por la barrera placentaria (a nivel del trofoblasto) y al sistema nervioso central (por la barrera hematoenceflica). Estos fenmenos podran contribuir al aumento de las concentraciones xicas de la fenilalanina en el cerebro fetal y a los dficits de tirosina y otros aminocidos imprescindibles para el desarrollo lo que predispone la aparicin de malformaciones en el feto. Los mecanismos del dao neurolgico no son bien conocidos y posiblemente se deban a:811

Efecto por concentraciones elevadas de fenilalanina.

Efecto neurotxico de los metabolitos de la fenilalanina. Efecto de la fenilalanina en la distribucin y transporte de metabolitos cerebrales. Efecto de la fenilalanina en los procesos neuroqumicos. Deficiencia cerebral de tirosina. Estrs oxidativo.

Como identificar las mujeres en riesgo

En Cuba existe desde 1986 un programa nacional de diagnstico neonatal de HFA, basado en la dosificacin de fenilalanina en sangre del taln obtenido entre el 5 y 10 da de vida y recolectada en papel de filtro. Por lo tanto la embriopata por PKUm es una entidad infrecuente y con tendencia a desaparecer, pero mientras existan mujeres no incluidas en el programa de pesquisa se debe tener en cuenta 3 grupos de riesgo potencial: Grupo I: mujeres en edad reproductiva que no fueron sometidas al pesquisaje,es decir aquellas nacidas entre 1960 y 1985. Aunque la mayora de ellas cursan con RM profundo y no desean descendencia, algunas debido a la inadecuada identificacin y control del riesgo reproductivo preconcepcional sorprenden con embarazos y partos de nios afectados, a veces reiterados. En otras ocasiones (aproximadamente un tercio de las no incluidas en la pesquisa) se trata de mujeres en edad reproductiva que tienen formas moderadas de la enfermedad con un coeficiente de inteligencia limtrofe y no son diagnosticadas en la etapa preconcepcional con riesgo real de provocar una embriopata en su descendencia. Grupo II: diesiseis pacientes diagnosticadas por el programa de pesquisa neonatal, nacidas despus de 1986 que actualmente han pasado de la adolescencia a la edad adulta y expresan deseo de tener descendencia sin garantas de cumplir adecuadamente el rgimen diettica. En este grupo existe la posibilidad remota de mujeres con formas moderadas de la enfermedad que hallan escapado al programa a pesar de exhibir coberturas superiores al 96 %.4 Grupo III: nias que tambin fueron objeto de pesquisa y se detect una HFA benigna, que si bien realizaron con normalidad las pruebas de inteligencia, mostraron trastornos de la atencin y conducta (SDA-H). En ellas existe concenso de no ser tratadas con dieta. Sin embargo al alcanzar la edad reproductiva sin un control estricto de las concentraciones sricas de fenilalanina se corre igualmente el riesgo de originarse la embriopata ante la ingesta elevada de lcteos y protenas durante la gestacin. Este es el grupo que ms preocupa, pues la mayor parte estn fuera de control, es decir no se conoce con exactitud el nmero de ellas ni reciben seguimiento bioqumico ni clnico por el programa .
Conducta a seguir Las mujeres en riesgo deben ser referidas a consultas diferenciadas con el objetivo de lograr una atencin integral que abarque las esferas de la nutricin, la sexualidad y la salud reproductiva. Si la pareja expresa el deseo de tener descendencia, la gestante debe ser considerada de riesgo obsttrico y recibir las atenciones segn la metodologa establecida en el Programa de Atencin Materno Infantil del MINSAP.

Esta demostrado que concentraciones plasmticas de fenilalanina entre 2-5 mg/dL (120-240 mol/L) desde la etapa preconcepcional ( al menos 10 semanas antes) y durante todo el embarazo no producen afectacin en hijos de madres fenilcetonricas.6,12 Por lo tanto un estricto control metablico desde que la futura madre planifica su embarazo debe ser establecido. Las determinaciones sricas de fenilalanina, precedidas de encuesta diettica de registro durante 72 h, debe realizarse una vez por semana hasta lograr un equilibrio entre la ingesta y las concentraciones plasmticas. Una regla prctica sera calcular la ingesta de fenilalanina inicialmente a razn de 6 mg/kg/da y aumentar posteriormente de acuerdo a la tolerancia.13 Aunque est demostrado una importante variabilidad individual de la tolerancia a este aminocido, en todos los casos es recomendable mantener cifras sricas inferiores a 7 mg/dL.6,14 Solamente el 10 % del aporte proteico debe asegurarse con frutas y legumbres, el resto debe hacerse con un hidrolizado libre de fenilalanina y suplementado con tirosina (en Cuba se importa la formula PKU 3 ). El suministro de vitaminas es importante para suplir las carencias que origina el empleo de las frmulas mencionadas. Es necesario adems controlar la ingesta de energa, cidos grasos esenciales, minerales y oligoelementos.15,16 Al trmino del embarazo la actividad del sistema de hidroxilacin heptica del feto es mayor por lo que algunos autores recomiendan no ser tan rgidos con el aporte de fenilalanina.6,17 Las gestantes heterocigticas para la PKU igualmente deben ser sometidas a controles clnico-bioqumicos peridicos. Aunque habitualmente con evitar la ingestin de preparados ricos en protenas y aspartamo se mantienen libres de sntomas, parece razonable que al menos 6 meses antes de la concepcin y durante el embarazo lleven rgimen diettico y concentraciones del aminocido similar a las PKU clsicas.6 Los hijos de madres con PKU al igual que los recin nacidos sometidos a la pesquisa y cuyas cifras de fenilalanina supere los 10 mg/dL deben ser remitidos antes del mes de edad a los Centros Territoriales de Referencia: hospital Peditrico Docente "Centro Habana" (para el territorio central y occidental) o al hospital Peditrico Docente "Octavio de la Concepcin y de la Pedraja" de Holguin ( territorio oriental ) para recibir atencin especializada .
Es posible la prevencin?

El papel de la atencin primaria de salud es fundamental en la prevencin de la embriopata por HFA. Las fenilcetonricas que arriban a la edad reproductiva deben ser conocidas por l mdico de familia y el especialista en asesoramiento gentico de la comunidad e identificadas como " riesgo preconcepcional". Deben recibir una amplia informacin que les permita reconocer las probabilidades que tienen de desarrollar una embriopata, planificar adecuadamente su embarazo y asumir la necesidad de llevar una dieta restrictiva. En cuanto a las hiperfenilalaninmicas benignas, la mayor parte de ellas desconocidas, una

estrategia preventiva consecuente sera la bsqueda activa por el mdico de familia y el especialista en asesoramiento gentico ante :

Mujeres nacidas antes de 1986 en las que se detecte algn tipo de RM. Madres que han tenido hijos con cardiopatas u otras malformaciones. Madres de nios con RM no clasificable. Mujeres que han tenido hijos anteriores con RM y microcefalia.

En todos los casos estas mujeres deben ser estudiadas mediante la sencilla determinacin de fenilalanina en papel de filtro por mtodo ultramicroanaltico (SUMA) lo que facilitar su identificacin y evitar el posterior nacimiento de otros hijos afectados . Una estrategia futura para prevenir el PKUm, sera conocer aquellos recin nacidos cuyas concentraciones de fenilalanina resulten entre 3 y 5 mg/dL (hiperfenilalaninemia benigna). Esta informacin puede ser brindada por los laboratorios SUMA al mdico de familia u especialista en asesoramiento gentico, para que previa dispensarizacion, brinden un seguimiento bioqumico y del neurodesarrollo, con nfasis en las hembras que alcanzan la edad reproductiva.
Summary The maternal phenylketonuria syndrome is an embriopathy occurring in children of phenylalaninemic mothers that have not recieved an adequate diet before and during pregnancy. This article deals with the semiology, the physiopathology of this syndrome and the possible mechanisms of the intrauterine damage it causes. Women at risk are defined and the conduct to be followed with them to prevent the occurrence of embriopathy due to maternal phenylketonuria in the offspring is explained. Emphasis is made on the strict metabolic control since the future mother plans her gestation and during pregnancy as the sole efficient therapeutic option. The protagonist role of primary health care in the prevention of embryopathy due to maternal phenylketonuria is reaffirmed. Those women suffering from phenylketonuria on reaching the reproductive age should be classified as preconceptional risk and receive a wide information allowing them to recognize the probabilities they have to develop an embryopathy, to plan their pregnancy adequately and to understand the need to be on a restricted diet. The benign hyperphenylalaninemic patients should be actively sought so that, previous classification, they receive biochemical and neurodevelopmental follow-up, making emphasis on women at reproductive age.

Subject headings: PHENYLKETONURIA, MATERNAL/ diet therapy; PHENYLKETONURIA, MATERNAL/ prevention & control; MOTHER NUTRITION; FETAL DISEASES/ prevention & control; PREGNANCY COMPLICATIONS/ prevention & control; RISK FACTORS.

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Recibido: 27 de mayo de 2003. Aprobado: 23 de septiembre de 2003. Dr. Roberto lvarez Fumero. Calle 23 esq N, 4to. Piso. Vedado. La Habana, Cuba. 1Especialista en Pediatra. Instructor.

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