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ESFEROIDES TUMORALES MULTICELULARES EN LA EVALUACIN DE ESTRATEGIAS TERAPUTICAS ANTICANCEROSAS

LOS ESFEROIDES TUMORALES MULTICELULARES (MTS DEL INGLES MULTICELLULAR TUMOR SPHEROIDS) SON CULTIVOS QUE TIENEN UNA COMPLEJIDAD INTERMEDIA ENTRE LOS CULTIVOS BIDIMENSIONALES IN VITRO Y LOS TUMORES SOLIDOS IN VIVO. LOS MTS PRESENTAN UNA COMPLEJA RED ORGANIZADA CON INTERACCIONES TRIDIMENSIONALES CLULACLULA Y CLULA-MATRIZ EXTRACELULAR POR LO QUE CADA CLULA INDIVIDUAL EST EXPUESTA A DIFERENTES CONDICIONES DE ESPACIO Y DE DISPONIBILIDAD DE NUTRIENTES (2,3). ESTA REVISIN PRETENDE ENFATIZAR LAS VENTAJAS DEL CULTIVO DE LOS ESFEROIDES TUMORALES, COMO MODELO IN VITRO DE LOS MICROTUMORES SLIDOS,

ESTRUCTURA DEL MTS


DE ACUERDO A SU ORIGEN, EXISTEN 2 TIPOS DE ESFEROIDES TUMORALES.
LOS MTS CLONOGNICOS: PROVIENEN DE UNA CLULA TUMORAL O UN PEQUEO EXPLANTE DE TEJIDO (CONOCIDO COMO OMS: ESFEROIDE MULTICELULAR ORGANOTPICO) CULTIVADAS, EN UNA PRIMERA FASE, EN RECIPIENTES QUE CONTIENEN UNA SUPERFICIE ANTIADHERENTE Y ESTTICA. DESPUS, LOS ESFEROIDES SON SOMETIDOS A UNA SEGUNDA FASE DE AGITACIN ORBITAL, SUAVE (40 A 50 RPM) QUE FAVORECE LA CONSOLIDACIN DEL MTS LOS MTS CLONOGNICOS PUEDEN SER MONOCULTIVOS (UNA SOLA LNEA CELULAR) O CO-CULTIVOS CON FIBROBLASTOS, CLULAS INMUNES, MESENQUIMALES O ENDOTELIALES, CON LO QUE SE AADEN NUEVOS NIVELES DE COMPLEJIDAD

MTS AGREGADOS: EN ESTE MODELO NO EXISTE LA FORMACIN DE UN NCLEO PRIMARIO YA QUE LAS CLULAS TUMORALES SE COLOCAN INMEDIATAMENTE EN AGITACIN ORBITAL CONSTANTE PARA PERMITIR SU AGREGACIN. LOS MTS DE TIPO AGREGADO PUEDEN SER FCILMENTE DISOCIADOS POR FUERZAS MECNICAS YA QUE SUS UNIONES NO SON FUERTES. ESTE TIPO DE ESFEROIDES SE UTILIZA CUANDO SE REQUIEREN ESTUDIOS QUE CONSUMAN POCO TIEMPO YA QUE SON DE RPIDA FORMACIN DE UNOS CUANTOS DAS, POR LO QUE NO SE LES DA LA OPORTUNIDAD DE COMPARTAMENTALIZARSE, CON RESPECTO A LOS ESFEROIDES CLONOGNICOS Y SON EMPLEADOS PRINCIPALMENTE PARA EL ESTUDIO DE PENETRABILIDAD DE FRMACOS O VECTORES DE TERAPIA GNICA. LOS ESFEROIDES CLONOGNICOS SE PREFIEREN EN ESTUDIOS EN DONDE SE ANALIZA EL EFECTO DE LA HIPOXIA SOBRE LA ESTRUCTURA ESFEROIDAL COMPLETA.

CRECIMIENTO DEL MTS: AL INICIO DE LA FORMACIN


DEL ESFEROIDE SE PRESENTA UN CRECIMIENTO LENTO, SEGUIDO DE UNA FASE DE CRECIMIENTO EXPONENCIAL Y FINALMENTE SE PRESENTA NUEVAMENTE UN CRECIMIENTO LENTO CON UNA FASE DE MESETA EN LA CUAL MANTIENEN SU TAMAO FINAL, AN CUANDO EL SUPLEMENTO DE NUTRIENTES SEA EL PTIMO, DEBIDO A QUE ESTOS NUTRIENTES YA NO ALCANZAN LAS CAPAS MS PROFUNDAS

RESISTENCIA MULTICELULAR: EN LOS TUMORES


SLIDOS, IN VIVO, LAS CLULAS MS RESISTENTES A QUIMIOTERAPIA O RADIOTERAPIA SE UBICAN A UNA DISTANCIA ENTRE 100 Y 150 M DE LOS VASOS SANGUNEOS Y REAS NECRTICAS CON REDUCIDA CONCENTRACIN DE OXGENO. DENTRO DEL ESFEROIDE, AL AUMENTAR EL NMERO DE CLULAS Y COMPARTAMENTALIZARSE, SE INCREMENTA TAMBIN SU RESISTENCIA AL EFECTO DE DIVERSOS FRMACOS, TAL Y COMO SUCEDE IN VIVO. ESTO SE CONOCE COMO RESISTENCIA MULTICELULAR.

DESOIZE Y JARDILLIER DIVIDIERON A LA RESISTENCIA MULTICELULAR EN DOS TIPOS: RESISTENCIA ADQUIRIDA Y RESISTENCIA INTRNSECA O INHERENTE A LA ESTRUCTURA DEL ESFEROIDE. LA RESISTENCIA ADQUIRIDA ES GENERADA POR DIVERSOS FACTORES RELACIONADOS CON LA HIPOXIA Y ASOCIADOS CON EL CRECIMIENTO TRIDIMENSIONAL. LA SEGUNDA, ES LA RESISTENCIA INTRNSECA QUE DESARROLLA EL TUMOR DESDE SU ORIGEN. LA MAYORA DE LOS FRMACOS CITOTXICOS CONVENCIONALES MATAN CLULAS QUE SE ENCUENTRAN PROLIFERANDO. DEBIDO A LA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL DEL ESFEROIDE Y DEL TUMOR SLIDO, LA CONCENTRACIN FINAL DEL FRMACO, EN LAS CAPAS MS PROFUNDAS O ALEJADAS DE LOS VASOS SANGUNEOS, ES TAN BAJA QUE RESULTA INEFICAZ CONTRA LAS CLULAS YA SEAN QUIESCENTES O NO.

ESTRATEGIAS TERAPUTICAS EVALUADAS EN LOS MTS


LA PROTENA TRANSPORTADORA DE MEMBRANA, GLICOPROTENA P (P-GP), TIENE UN PAPEL IMPORTANTE EN LA RESISTENCIA FARMACOCINTICA AL ACTUAR COMO BOMBA DE EFLUJO, DEPENDIENTE DE ATP, QUE EXPORTA DROGAS AL EXTERIOR DE LAS CLULAS. LAS METALOPROTEINASAS DE MATRIZ (MMPS) JUEGAN UN PAPEL IMPORTANTE EN LA INVASIN Y ANGIOGNESIS TUMORAL AL DEGRADAR LA MATRIZ EXTRACELULAR Y PERMITIR LA MIGRACIN DE CLULAS TUMORALES A TEJIDOS CIRCUNDANTES Y PERMITIR LA MIGRACIN DE CLULAS PRECURSORAS DE ENDOTELIO UNO DE LOS MTODOS CLSICOS PROPUESTO PARA SUPERAR LA RESISTENCIA MULTICELULAR, ES EL USO DE LA HIALURONIDASA TESTICULAR, UNA ENZIMA QUE ROMPE INTERACCIONES ADHESIVAS INTERCELULARES

EN MTS DE TUMOR CEREBRAL SE HAN EMPLEADO ADENOVIRUS DE REPLICACIN COMPETENTE QUE EXPRESAN EL GEN DE LA LUCIFERASA Y SE HA ENCONTRADO UNA EXPRESIN TRANSGNICA EN LAS CLULAS DE CAPAS PROFUNDAS DEL ESFEROIDE.

CULTIVOS TRIDIMENSIONALES Y CLULAS TRONCALES


EN LA ACTUALIDAD SE ESTN REALIZANDO CULTIVOS TRIDIMENSIONALES DE CLULAS MADRES O TRONCALES DE TEJIDOS ADULTOS, SANOS Y TUMORALES, YA QUE LAS CLULAS TRONCALES TIENEN UNA MAYOR CAPACIDAD PARA FORMAR ESFEROIDES QUE UNA CLULA NORMAL DEBIDO A QUE SE MANTIENEN EN CONSTANTE PROLIFERACIN. EN LA ACTUALIDAD SE ESTN DESARROLLANDO SISTEMAS TRIDIMENSIONALES DE CULTIVO DE CLULAS EPITELIALES MAMARIAS HUMANAS, LLAMADOS "MAMOESFERAS"

PERSPECTIVAS
EL USO DE MTS HA PERMITIDO PROFUNDIZAR EN EL ESTUDIO DE LA BIOLOGA TUMORAL Y EN LA EVALUACIN DE DIVERSAS ESTRATEGIAS CONTRA EL CNCER. EL ESTUDIO DE LOS MTS FAVORECER UNA MEJOR COMPRENSIN DE LA RESISTENCIA A FRMACOS OBSERVADA IN VIVO Y FACILITAR EL ANLISIS DE NUEVOS BLANCOS TERAPUTICOS PREVIO A SU EVALUACIN EN MODELOS ANIMALES.