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trasplantes inmunologia

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Facultad de ciencias agrarias -Medicina veterinaria

Investigación de inmunología:
-Definición y clasificación de trasplante -Rechazo del injerto -Importancia de los grupos sanguíneos Nombre: Alba Morales. Profesora: Dr. Gabriela Salgado.

Medicina Veterinaria II año 07 de mayo del 2012

Introducción:
El trasplante tiene una importancia crítica en los animales no solo por investigación científica sino para contribuir al bienestar animal. El Sistema inmune tiene un papel fundamental en los injertos ya que depende de el la adaptación o rechazo de este. Los animales también tienen la capacidad de para rechazar los injertos de tejidos extraños entonces esto ha llevado a una visión mucho mas amplia sobre el sistema inmune y no solo tomarlo por su capacidad de detectar y eliminar a microorganismos invasores.

Objetivos:
.Saber sobre los trasplantes, definición, clasificación, etc. .Reconocer como actúa una respuesta inmunitaria ante los trasplantes. . Profundizar en los mecanismos de rechazo. .Aprender los grupos sanguíneos en animales domésticos. .Conocer sobre las trasfusiones de sangre y enfermedades hemolíticas en animales domésticos.

Terminología Singénicos: Aquellos animales que son genéticamente idénticos.
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Alogénicos: Se dice a aquellos animales que son genéticamente distintos pero pertenecientes a la misma especie. Xenogénicos: Distinta especie -Las categorías en las que se puede dividir los distintos tipos de injertos en función a discrepancia genética entre donante y receptor son las siguientes: Autoinjertos: Un injerto entre dos localizaciones del mismo animal, al no haber implantación de tejido ajeno no causa rechazo. Isoinjertos: Injertos que se realizan en animales genéticamente idénticos. Aloinjertos: En aquellos animales genéticamente distintos pero de la misma especie. Xenoinjerto: Son aquellos que tienen lugar entre miembros de diferentes especies, suelen ser rechazados con mucha rapidez, ya sea por acs IgM del receptor o por una reacción inmediata mediada por células. Reacción de los aloinjertos Si se trasplanta un riñón por medio de una operación entre dos perros mestizos no emparentados, este órgano sobrevivirá cerca de una semana. Al fin el injerto es rechazado como consecuencia de una alteración de su flujo sanguíneo, y una destrucción tisular que producirá oliguria y al final anuria. Si al mismo receptor se le trasplanta otro riñón; del mismo donador, el receptor lo rechazara mas rápido, en uno o dos días, sin permitirle su quiera funcionar. A este rechazo acelerado de un segundo trasplante se le llama ”reacción de segunda vez” y es una forma de R.I secundaria. Esta reacción es específica para un injerto procedente del donador original. Debido a que el proceso de rechazo se dirige contra los ags de histocompatibilidad del donador, no se restringen a un lugar en particular o a un órgano especifico, ya que los antígenos de histocompatibilidad existen en todas las células nucleadas.
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Leyes del rechazo de los trasplantes -Los injertos entre animales histocompatibles serán aceptados Ej: A - A -Los injertos entre animales incompatibles serán rechazados Ej: A - B -Los injertos que se le hagan a un animal de parte de uno de sus padres será aceptado ya que tiene sus antígenos de histocompatibilidad Ej: A - AxB -Los injertos que se hagan a uno de los padres como donador su hijo, será rechazado ya que dicho trasplante llevara antígenos de histocompatibilidad exógenos. Ej: AxB - B Mecanismo de rechazo de un aloinjerto El rechazo de los trasplantes puede ser de dos tipos. En las reacciones de primera vez, los trasplantes se rechazan en pocos días mientras que en las de segunda vez o en los xenoinjertos, el rechazo puede producirse en horas. Ambos se deben a lesiones en el endotelio vascular. La reacción por primera vez puede dividirse en dos etapas: Primero, la información acerca de los ags de histocompatibilidad del trasplante debe llegar a las células sensibles a los ags del huésped y segundo, las células efectoras de este último deben invadir el injerto y participar en su destrucción. Papel de los linfocitos T en el rechazo El rechazo a injertos esta ausente en ausencia de timo o de maduración tímica de los LT. Los LT son los principales responsables del rechazo de los injertos sólidos y pueden llegar a hacerlos sin ayuda de los LB. Esto no significa que que no intervengan otros factores como los Ac, que provocan lesiones en los injertos y también es posible que los macrófagos intervengan en las reacciones inflamatorias que se producen en los tejidos del donante. Los Ac pueden
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acelerar el proceso de rechazo, sobre todo si el receptor está sensibilizado. Las células T colaboradoras también intervienen en el rechazo, en concreto en el rechazo agudo. Sensibilización del receptor La información acerca de los ags del trasplnate puede llegar a las células del receptor por dos caminos diferentes. 1. Liberan sus antígenos de histocompatibilidad en forma soluble 2. Los linfocitos T circulantes al pasar a través de los vasos del injerto, pueden reconocer a los ags de histocompatibilidad exógenos sobre la superficie de las células endoteliales. Estos linfocitos T pasan entonces , desde el trasplante, a los linfáticos o vasos sanguíneos y por último se ubican en uno de los ganglios linfáticos que drenan la zona. Esta vía es la más importante. Es probable, por lo menos en los injertos de piel, que la vía linfática sea la de mas importancia, ya que si se evita que el injerto desarrolle conexiones linfáticas con el huésped, el rechazo se retarda bastante. Las células que primero reconocen a los ags de histocompatibilidad extra;os del trasplante se dividen y evolucionan dentro del ganglio linfático de drenaje y dan linfocitos T citotóxicos. Los distintos órganos varían con respecto a su sensibilidad al rechazo: Medula ósea > piel > islotes de Langerhans > corazón > riñón > hígado Esto se puede deber a dos factores: -La expresión de células de histocompatibilidad II varía en los diferentes tejidos y a menor expresión, mayores son las posibilidades de éxito. -En algunos tejidos faltan CPA adecuadas, En medula ósea y piel hay alto numero de CPA que son muy inmunogenicas. Efecto de los anticuerpos

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Los anticuerpos intervienen sobre todo cuando el receptor esta sensibilizado a los ags del donante y los acs ya existen antes del trasplante o pueden aparecer con el desarrollo del rechazo mediado por células. Los efectos de los Ac se observan sobre todo en los injertos conectados directamente al sistema circulatorio del huésped; como en riñón, donde causan lesiones del endotelio vascular, hemorragias, trombosis, lesiones líticas. El rechazo hiperagudo es causado totalmente por Ac citotóxicos dirigidos contra los grupos sanguíneos A y B, y MHC-I. Esto se evita con: - Pruebas sanguíneas de compatibilidad (investigar la presencia de Ac citotóxicos). El RECHAZO HIPERAGUDO DE RIÑÓN ocurre en pacientes que ya poseían Ac preformados contra el injerto. Tales Ac se inducen por transfusiones sanguíneas, embarazos múltiples, rechazo a un trasplante anterior. Estos Ac fijan el complemento y lesionan el endotelio vascular, desencadenando el proceso de rechazo. En el trasplante de hígado no hay este rechazo hiperagudo porque los hepatocitos eliminan los Ac rápidamente, es más grande y se regenera más rápido. Hace falta una alta concentración de Ac para que se de el rechazo hiperagudo. En el hígado es mas frecuente el rechazo tardío por Ac que pueden destruir el conducto biliar. Curso temporal del rechazo El ritmo de rechazo depende, en parte, de los mecanismos efectores subyacentes. Los clínicos clasifican las lesiones del injerto en los pacientes según la rapidez con que se observa el rechazo.

Se observan 4 tipos de rechazo:
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-El rechazo hiperagudo, que se produce sólo horas o incluso minutos después de realizado el injerto. Se produce en pacientes que poseen previamente Ac frente al injerto (trasplantes anteriores, transfusiones de sangre, embarazos, etc). Estos Ac se fijan en el sistema del complemento, causando lesiones en el revestimiento de células endoteliales de los vasos sanguíneos. -El rechazo acelerado que se manifiesta durante los primeros días postrasplante se producen, en la mayoría de los casos, por la presencia de anticuerpos preexistentes en el suero del receptor. Si se lleva a cabo un trasplante que haya sido sensibilizado previamente frente a los antígenos del tejido injertado, se produce una reactivación de los linfocitos T dando lugar a una respuesta mediada por células llamada rechazo acelerado. Se puede observar en los trasplantes de piel donde el injerto es rechazado antes de que cicatrice. -El rechazo agudo, es aquel que se produce en el primer mes postrasplante. No se conoce el mecanismo exacto por el que se produce un rechazo agudo, pero los hallazgos histológicos y la respuesta a la terapia inmunosupresora indican que en él intervienen tanto la inmunidad específica (humoral y celular) como otros mecanismos no específicos (respuesta inflamatoria con estimulación de polimorfonucleares, plaquetas y macrófagos, etc.). -El rechazo crónico, se produce meses o años después del trasplante y su etiología no se conoce con exactitud. En este rechazo las paredes de los vasos sanguíneos del injerto se engrosan y terminan obstruyéndose. Este tipo de rechazo puede deberse a una reacción de baja intensidad mediada por células o al depósito de Ac o inmunocomplejos en el tejido injertado. Esto puede activar a las células endoteliales del vaso. Las características de este tipo de rechazo son la obstrucción luminal y la fibrosis intersticial.

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Estos tipos de rechazo y sus características se resumen en la tabla siguiente:

Tipo de rechazo
Rechazo hiperagudo

Tiempo

Causa

Ejemplo

Minutoshoras

Ac antidonante preformados y complemento

Riñón y médula ósea

Rechazo acelerado

2-5 días

Reactivación de LT sensibilizados

Piel

Rechazo agudo

7-21 días

Activación primaria de LT

Isl. de Langerhans Corazón.

Rechazo crónico

3 mesesaños

Trastornos en la tolerancia Ac, IC, reacción celular lenta, recidivas del proceso

Las reacciones de rechazo se pueden reducir al mínimo analizado la compatibilidad entre donante y receptor.

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Destrucción del injerto Como consecuencia de los sucesos que se producen en el ganglio linfático que drena la zona, en su linfa eferente van linfocitos T citotóxicos, que llegan al trasplante a través del sistema vascular, cuando dichas células penetran al injerto, perciben a los ags de histocompatibilidad de las células endoteliales de los vasos sanguíneos y los identifican como extraños. Entonces los atacan y destruyen los endotelios vasculares por citotoxicidad directa. Como resultado de esta lesión endotelial, se producen hemorragia, aglutinación plaquetaria y trombosis y debido a esta grave limitación en el suministro de sangre al injerto, se producen una isquemia y sus tejidos mueren. La intensidad del proceso de rechazo del trasplante puede estar relacionada con el número de linfocitos exógenos trasplantado en el interior del tejido que se injerto y se ha sugerido que alguna forma de la respuesta “injerto contra huésped” puede contribuir al proceso de rechazo. Si El tejido injertado contiene gran cantidad de linfocitos y macrófagos, entonces el proceso de rechazo resulta muy grave. Si por otro lado, el injerto contiene pocos linfocitos, entonces aumenta su supervivencia. Los linfocitos T son las células más importantes para destruir a los injertos exógenos, es claro que también los acs tienen su importancia en la destrucción del trasplante. La destrucción mediada por acs implica su participación junto con el complemento y los neutrófilos o a través de la actividad de las células citotóxicas que dependen de los acs y es de especial importancia en las reacciones contra los xenoinjertos y contra los trasplantes de segunda vez.

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Mecanismos de destrucción de un trasplante Mecanismo Citotoxicidad mediada por linfocitos T Citotoxicidad mediada por macrófagos ADCC Acs y complemento Via Citotoxicidad directa, linfotoxinas Citotoxicidad directa Varios tipos celulares, utilizando acs citolisis directa Importancia relativa +++ + ++ +++

Enfermedad de “Injerto contra huésped” (GVH) Se trata de la reacción de transferencia de linfocitos normales, en la cual los linfocitos de un potencial receptor de trasplantes se inyectaban en un animal potencialmente donador. Estos linfocitos así transferidos perciben que las células vecinas llevan diferentes antigenod de histocompatibilidad y las atacan y las atacan, lo cual produce una inflamación local. Es una reacción de transferencia de linfocitos normales, los resultados se esta enfermedad de trasplante contra huésped no suelen ser graves, ya que este ultimo es capaz de destruir a los linfocitos exógenos y ahí se termina el ataque. Sin embargo, si el animal receptor no puede destruir a los linfocitos trasplantados, pueden producir una incontrolada destrucción de los tejidos del huésped y por ultimo, su muerte. Este tipo de enfermedad GVH puede aparecer cuando el animal receptor ha sufrido inmunosupresión o tiene una deficiencia inmunitaria. Los animales que sufren una GVH desarrollan una infiltración con linfocitos del intestino, la piel y el hígado. Esta infiltración produce destrucción de las mucosas y diarrea, dermatitis y estomatitis ulcerosas, necrosis hepática e ictericia. Hay detención del crecimiento (retardo del mismo) y muerte.

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Grupos sanguíneos, importancia, marcadores bioquímicos. Los eritrocitos tienen antígenos característicos en la superficie celular. Estos antígenos no están íntimamente relacionados a la capacidad del animal para desarrollar una respuesta inmunitaria, si bien influyen en el rechazo de los trasplantes (los trasplantes incompatibles en los grupos sanguíneos principales se rechazan con rapidez). Excepto en el caso de los ags M y C en los eritrocitos de la oveja que se vinculan con la bomba de potasio de la membrana y con el transporte de aminoácidos, desafortunadamente se desconoce la función exacta de estos antígenos. La mayor parte de los antígenos de superficie eritrocitarios son hidratos de carbono o glucolipidos y son componentes integrales de la membrana celular. Como excepción hay ags libres en el suero, saliva y otros líquidos corporales y se absorben pasivamente sobre la superficie sobre la superficie de los eritrocitos. Si se administran eritrocitos normales a un receptor alogenico, sus antígenos de superficie estimularan una respuesta inmunitaria. Esta tiene como consecuencia la rápida eliminación de los eritrocitos transfundidos por una hemolisis intravascular, mediada por acs y complemento, por una destrucción extravascular que se debe a la opsonizacion y depuración de las células por el sistema de los fagocitos mononucleares. Esta reacción es la llamada hipersensibilidad II. Grupos sanguíneos Los antígenos que se encuentran sobre la superficie de los eritrocitos reciben el nombre de antígenos de grupos sanguíneos. Estos son productos secundarios de los genes. Los productos primarios son enzimas, que actúan como transferasas de los azucares. Son estas enzimas las que determinan la estructura de los ags de los grupos sanguíneos. En cada sistema de grupos sanguíneos existe un número variables de alelos o fenogrupos alternativos (fenogrupo: conjunto de alelos que se heredan en grupos de dos o mas). Como consecuencia la complejidad de los grupos sanguíneos de los eritrocitos puede variar mucho. Van desde los sistemas simples como el L de los bovinos, que
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consiste en dos alelos que controlan un sistema aloantigenico único, hasta el sistema B, que es muy complejo ya que contiene varios cientos de alelos o fenogrupos que junto con otros grupos sanguíneos del ganado vacuno, pueden dar millones de combinaciones de grupos sanguíneos únicos. Además de tener antígenos de grupos sanguíneos en sus células, los animales pueden tener también anticuerpos séricos contra los factores de los grupos sanguíneos exógenos. Hay aloanticuerpos naturales que se piensa que derivan no de un contacto previo con eritrocitos exógenos, sino que se deben a la exposición a epitopos similares o idénticos que aparecen con frecuencia en la naturaleza. No todos los factores de grupos sanguíneos se acompañan de la producción de aloanticuerpos naturales para sus alelos alternativos. Transfusiones de sangre Los eritrocitos pueden transfundirse con facilidad de un animal a otro. Si los eritrocitos del donador tienen ags idénticos a los que se encuentran en los del receptor, no se producirá respuesta inmunitaria. Sin embargo, si el receptor tiene aloanticuerpos naturales contra los antígenos de los eritrocitos del donador, estos serán atacados de inmediato. Los aloanticuerpos naturales suelen ser del isotipo IgM. Cuando estos se combinan con los ags de los eritrocitos exógenos, pueden producir aglutinación, hemolisis inmunitaria, opsonizacion y fagocitosis de las células transfundidas. Cuando no hay acs que aparezcan naturalmente, los eritrocitos alogenicos estimulan una respuesta inmunitaria en el receptor. Las células transfundidas circulan por cierto periodo antes que tenga lugar la producción de acs y se produzca su eliminación inmunitaria. Una segunda transfusión con células alogenico idénticas produce se destrucción inmediata.
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La destrucción rápida de grandes números de eritrocitos exógenos, que se produce después de una transfusión incompatible, puede llevar al desarrollo de reacciones patológicas graves. Los signos de este proceso destructivo tienen que ver con una hemolisis masiva. Entre ellos están temblores, paresia, convulsiones, coagulación intravascular diseminada, fiebre y hemoglobinuria. La aparición de reacciones de transfusión puede evitarse si se hace una prueba del suero del receptor contra los eritrocitos del donador. Esta prueba de compatibilidad se llama prueba cruzada, se realiza mezclando el suero del receptor con los eritrocitos del donador. Grupos sanguíneos en animales domésticos

En esta especie existen 11 sistemas de grupos sanguíneos: A, B, C, F, J, L, M, S, T, Z y R’, de los cuales dos (B y J) son de mayor importancia. El grupo B de los bovinos es uno de los sistemas más complejos que se conoce; se estima que contiene más de 60 antígenos diferentes. Estos tienden a heredarse juntos por bloques, como fenogrupos. Debido a la complejidad, en general es imposible obtener sangre bovina de un animal donador que sea absolutamente idéntica a la del receptor. El antígeno J es un lípido que se encuentra libre en los líquidos corporales, y que se absorbe pasivamente sobre los eritrocitos. En este sentido no es antígeno eritrocitario verdadero. No se le cuenta en los eritrocitos de los terneros recién nacidos pero lo adquieren en los primeros seis meses de vida. Algunos poseen el antígeno J en concentración alta y este puede detectarse tanto en sus eritrocitos como en suero. Otros animales J positivos tienen niveles bajos de esta ags lo cual solo se detecta en los glóbulos rojos con gran dificultad.

Ganado vacuno

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Ovejas Los grupos sanguíneos de la oveja se parecen a los de los bovinos. En esta especia existen siente grupos: A, B, C, D, M, R y X. El equivalente ovino al sistema B de los bovinos también se llama B12 que es relativamente un complejo y concierne por lo menos 52 alelos diferentes. Las ovejas también tienen un equivalente del sistema bovino J, que es el R. En este se encuentran dos antígenos de grupo sanguíneo, el R y el Q, descodificados por alelos R y r. La producción de sustancias R y O se controla po un gen I y su alelo recesivo i. Cerdos Se han identificado 15 sistemas de grupos sanguíneos para los suidos, se identifican con letras que van desde la A hasta la O. De ellos es mas importante es el A. este sistema contiene dos factores A y O. Suexpresion se controla por un gen llamado S(secretor). En casos homocigotos recesivos(ss) este gen puede evitar la producción de las sustancia A y O. por eso la cantidad de esos ags unidos a eritrocitos en dichos animales, disminuye hasta valores imposibles de detectar. A y O al igual que en los bovinos y ovejas, son ags solubles que se encuentran en suero y se absorben sobre los eritrocitos después del nacimiento. En los cerdos A- pueden aparecer acs naturales anti-A; en una transfusión a un animal de ese tipo, si se usa sangre A+ puede producirse un colapso transitorio con hemoglobinuria. Caballos En esta especie existen siete sistemas de grupos sanguíneos: A, C, D, K, P, Q y U. La mayor importancia clínica de los grupos sanguíneos de los equinos se debe al hecho de que la enfermedad hemolítica en el potrillo recién nacido no es rara. En las mulas, cuyas diferencias antigénica entre madre y padre son grandes, cerca de 8 al 10 % de los productos pueden estar afectados. En los pura sangre, la frecuencia de aparición es considerablemente menos, y varia de 0.05% al 1% de los potrillos.
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La enfermedad hemolítica se diagnostica con facilidad por los signos clínicos. Los signos más precoces son debilidad y depresión. Las mucosas de los potrillos afectados pueden estar pálidas y al final mostrar una ictericia evidente y también puede existir hemoglobinuria. Perros Existen por lo menos 11 sistemas de grupos sanguíneos: A, Tr, B, C, D, F, J, K, L, M y N. Solo el sistema A es suficientemente fuerte como para tener importancia clínica. Cerca del 60% de loa perros son A+, los restantes A-; la aparición natural de acs contra A se ve en cerca d del 10 % de perros A- , pero suelen ser de títulos bajos y no tener importancia clínica. Por esa razón una primera transfusión en el perro aunque no sea entre animales del mismo grupo suele ser segura. S in embargo si un perro A- se sensibiliza por la transfusión de un perro A+, pueden producirse altos títulos de acs anti-A. Una transfusión subsiguiente de sangre A+ en un animal asi puede llevar a una reacción grave. De modo similar, si una perra sensibiliza por transfusiones incompatibles, puede haber enfermedad hemolítica en sus cachorros si se aparea con un perro A+. Gatos En esta especie solo se ha publicado un grupo sanguíneo de importancia, el sistema AB. Los gatos pueden ser A, B o AB. Cerca del 75% a 95% de los gatos son A+, entre 5 y 25% son B+ y menos del 1% son AB. Se han descrito reacciones transfusionales graves en gatos del grupo B que recibieron cantidades muy peque; as de sangre del grupo A, ya que la mayor parte de los gatos B tienes acs anti-A. Así un gato del grupo B recibe una cantidad tan pequeña como 1ml de sangre del grupo A, experimentara una hipotensión y un estado de choque, apnea en unos pocos minutos. En esta especie, en consecuencia, es esencial realizar la prueba cruzada.

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