específica en la que intervienen los linfocitos T en la destrucción de los agentes patógenos. Los linfocitos T atacan y destruyen células propias, tumorales o infectadas. El mecanismo de actuación para cada linfocito T es distinto. No obstante, todos se disparan mediante la presentación de antígenos. El agente patógeno es capturado por la llamadas células presentadoras de antígenos (CPA), generalmente, macrófagos, que degradan esos antígenos. Al degradarlos, pequeños péptidos (unos 10 aminoácidos, aproximadamente) de las proteínas externas del agente patógeno se unen de forma específica en un surco existente en el MHC del macrófago. El tandem MHC y el péptido antigénico es expuesto en la membrana. Este macrófago activado se moviliza por el torrente sanguíneo hasta encontrar linfocitos, a los que activará. MECANISMO DE ACTUACIÓN DE LOS LINFOCITOS TH1 O INFLAMATORIOS
Los linfocitos TH1 o inflamatorios son activados por
las Células Presentadoras de Antígenos (CPA), que presentan el Complejo Principal de Histocompatibilidad (MCH) de clase II (péptidos en su membrana).
Sólo son activados los linfocitos TH1 naïve o vírgenes,
que tienen el receptor T, complementario al antígeno presentado por las CPA. Estos linfocitos activados se dividen y originan células de memoria y células efectoras armadas, que producen citocinas, provocando la proliferación de los linfocitos TH1, la actividad fagocítica de los macrófagos y, sobre todo, la actividad citotóxica de los linfocitos TCD8. MECANISMO DE ACTUACIÓN DE LOS LINFOCITOS TH2 O COOPERADORES
Los linfocitos TH2 o cooperativos son
presentados por las CPA, pero en este caso son linfocitos B. El linfocito B capta un antígeno, lo fagocita y degrada. Posteriormente, se presenta un péptido (13 aminoácidos) perteneciente al antígeno degradado, unido al Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC) de clase II en la membrana del linfocito B. La MCH clase II unido al péptido interacciona con un linfocito TH2 naïve, activándolo. El linfocito TH2 activado produce linfocinas, que actúan sobre los linfocitos B, estimulando su transformación en células de memoria o células plasmáticas. CITOCINAS QUE ACTUAN EN LA INMUNIDAD INNATA CITOCINAS
Son moléculas de bajo peso molecular, normalmente
entre 15-30 KDa, constituidas por 120-180 aminoácidos. Aunque en general están producidas por leucocitos, determinadas citocinas pueden también ser secretadas por otros muchos tipos celulares. El término interleucina (IL) se aplicó a aquellas moléculas que servían como señales de comunicación entre distintos tipos de leucocitos, numerándose correlativamente a medida que se descubrían (IL-1, IL-2, etc.). Se producen en respuesta a microorganismos y otros antígenos y que median y regulan las reacciones inmunitarias e inflamatorias. CARACTERISTICAS FUNCIONALES
• La secreción de las citocinas es un acontecimiento
breve y limitado • Sus reacciones por lo general son pleiotrópicas y redundantes. El pleiotropismo es la capacidad de una citocina de actuar sobre diferentes tipos celulares que le permite a la citocina mediar diversos efectos biológicos. La redundancia es la propiedad de varias citocinas de tener los mismos efectos funcionales. • Sus acciones pueden ser locales y sistémicas ya que actúan cerca del lugar donde son producidas, bien en una célula próxima. Pueden entrar en la circulación y actuar a distancia acción endocrina.
• Inician sus acciones uniéndose a receptores de
membrana específicos presentes en la células diana Diversas señales externas regulan la expresión de citocinas y, de esta manera, la capacidad de respuesta de las células diana a las citocinas.
Las respuestas celulares de la mayoría de las
citocinas consisten en cambios de la expresión génetica en células diana, lo cual da lugar a la expresión de nuevas funciones y, en ocasiones a la proliferación de células diana. CATEGORIAS FUNCIONALES
1. Mediadores y reguladores de la inmunidad
innata 2. Mediadores y reguladores de la inmunidad adaptativa.
4. Los estimuladores de la hematopoyesis.
RECEPTORES DE LAS CITOCINAS
De acuerdo a la clasificación basada en las
semejanzas estructurales entre los dominios de unión los receptores se dividen 5 familias:
• Receptores de citocinas tipo I
• Receptores de citocinas tipo II • Superfamilia de las Inmunoglobulinas • Receptores del TNF • Los receptores de siete hélices α transmembranal. CITOCINAS QUE MEDIAN Y REGULAN LA INMUNIDAD INNATA
La secreción de citocinas es un componente
importante de la respuesta inmunitaria innata precoz frente a los virus y las bacterias, que median muchas de las funciones de la inmunidad innata. Entre las principales citocinas se encuentran: • Factor de Necrosis Tumoral (TNF) • Interleucina 1 • Quimiocinas • Interleucina 12 • Interferones tipo 1 • Interleucina 10 FACTOR DE NECROSIS TUMORAL
Es el mediador principal de la respuesta
inflamatoria aguda frente a las bacterias gramnegativas y a otros microorganismos infecciosos y es responsable de muchas de las complicaciones sistémicas de las infecciones graves. Su principal fuente son los fagocitos mononucleares activados. El estímulo mas potente que induce su producción por los macrófagos es el LPS. En los macrófagos mononucleares es sintetizado como una glucoproteína de membrana tipo II no glicosilada. Existen dos tipos de receptores para el TFN que son TNF tipo 1 y receptor de TNF tipo II, se unen a estos receptores con una afinidad baja. Su principal función es la estimulación del reclutamiento de neutrófilos y monocitos en los focos de infección y la actividad de éstas células para erradicar microorganismos. Estimula en las células endoteliales y los macrófagos la secreción de citocinas denominadas quimiocinas que inducen la quimiotaxis, además induce la apoptosis de algunos tipos celulares. En las enfermedades graves el TNF se produce en grandes cantidades y causa alteraciones histológicas y clínicas sistémicas: • Actúa sobre el hipotálamo induciendo fiebre. • Actúa sobre los hepatocitos aumentando la síntesis de ciertas proteínas séricas • La producción prolongada da lugar a las alteraciones metabólicas de la caquexia, además de poder inhibir las contractibilidad miocardica • Produce trombosis intravascular INTERLEUQUINA 1( IL-1)
Su principal función al igual que la del TNF es mediar
la respuesta inflamatoria del huésped a las infecciones y a otros estímulos inflamatorios. Su fuente celular de la IL-1 son los fagocitos mononucleares activados. Existen dos formas de IL-1 llamadas IL-1Fα e IL-1β. Se han caracterizado dos receptores de membrana diferentes ambos de la superfamilia de las inmunoglobulinas, el receptor tipo uno se expresa en casi todos los tipos celulares mientras que el tipo II se expresa en las células B Su función es similar al TNF y depende de la cantidad de citocina producida entre las funciones están: En concentraciones bajas actúan como mediadores de la infección local, En cantidades mayores entra en circulación y ejerce efectos endocrino QUIMIOQUINAS
Constituyen una gran familia de citocinas
estructuralmente homólogas que estimulan el movimiento de los leucocitos y regulan su migración desde la sangre a los tejidos, se han identificado 50 quimiocinas diferentes, sus receptores se expresan en los leucocitos con un número mas alto en las células T, todos sus receptores tienen una forma característica de siete dominios transmembrana α-helicoidales. INTERLEUQUINA –12 (IL12)
Es producida mayoritariamente por monocitos/
macrófagos, aunque su producción puede ser también inducida en células dendríticas y linfocitos B. Tiene la capacidad de dirigir la diferenciación de los linfocitos T hacia células efectoras tipo Th1 de la hipersensibilidad retardada. Incrementa la actividad citotóxica de las células NK y activa e incrementa la producción de IFN-γ. Producida por células dendríticas activadas y fagocitos. Los estímulos para su producción son el LPS, infección por bacterias y la infección por virus. La IL 12, estimula la diferenciación de los linfocitos T colaboradores CD4+ en células Th1 productores de IFN- γ. Aumentan la función citolítica de las células NK activadas de los linfocitos T citolíticos CD8+. INTERFERONES TIPO 1
Median la respuesta inmunitaria innata precoz a las
infecciones virales. Comprende dos grupos distintos de proteínas denominadas IFN-α e IFN-β. La principal fuente de producción del IFN-α es una población de fagocitos mononucleares mientras que el IFN-β es producida por fibroblastos. Su estimulo mas potente para su producción son las infecciones virales. Sus funciones por lo tanto es inhibir la replicación viral, aumentar la producción de MHC clase I, estimula el desarrollo de células TH1 en el ser humano e inhibe la proliferación de distintos tipos celulares. INTERLEUQUINA 10 (IL-10)
Es un inhibidor de los macrófagos activados y por tanto
interviene en el control homeostático de las reacciones de la inmunidad innata y celular, se produce principalmente por macrófagos activados. Entre sus funciones esta:
Inhibir la producción de las citoquinas IL-12 y TNF por
los macrófagos activados.
Inhibe la expresión de coestimuladores y moléculas de
la clase II del MHC en los macrófagos.
Estimula la proliferación de células B en cultivos