Farmacologa Clase VIII

Por: Dominique Del Pozo

Farmacodinamia:
Estudia: * El efecto fisiolgico que tiene un frmaco sobre el organismo, adems de la respuesta bioqumica que conlleva la respuesta fisiolgica. *El mecanismo por el cual produce su efecto dicho frmaco. *La relacin que existe entre la cantidad de frmaco que se administra (dosis) y la respuesta que se obtiene.

Los frmacos al ser administrados producen efectos, los cuales se clasifican en efectos deseados y efectos indeseados o reacciones adversas.
Los efectos deseados se pueden obtener a travs de: * Alteraciones en la membrana celular: dado el carcter lipo-proteico de la membrana celular, hay una serie de efectos que se producen por la naturaleza del frmaco que se administra. Si es liposoluble, o hidrosoluble, va a producir distintos efectos. *Pueden interactuar con enzimas, protenas, transportadores, canales inicos. Hay ciertas enzimas y canales inicos que se caracterizan por tener especial afinidad con algunos frmacos. Los efectos normalmente se producen porque los frmacos se unen a una entidad celular llamada receptor, similar al receptor fisiolgico, pero que en este caso se llama receptor farmacolgico. Efectos no deseados: *Suelen clasificarse como efectos o reacciones adversas a medicamentos. * Pueden consistir en un dao fisiolgico, el cual si es permanente, lleva a una condicin crnica. * Puede producir actividades carcinognicas y acciones deletereas *Pueden producir interacciones con otros frmacos o con sustancias producidas por el organismo. Estas interacciones pueden ser aditivas, metablicas, sinrgicas, antagnicas, dependiendo del tipo de frmaco administrado.. Efecto farmacolgico: es una respuesta fisiolgica con cambios en la funcin celular, que puede ser aumento o disminucin. Los frmacos no crean ninguna funcin nueva, lo nico que hacen es cambiar el carcter de la funcin fisiolgica. La accin o efecto de los frmacos se producen por la interaccin con macromolculas llamados sitios o blancos de accin de los frmacos, que pueden ser enzimas, canales inicos, transportadores o receptores fisiolgicos. Cualquiera de ellos puede actuar como blanco del frmacos. Definicin de frmaco aceptada por la OMS: Producto farmacutico usado para prevenir o tratar una enfermedad o para modificar sistemas fisiolgicos en beneficio de quien se le administra. Sinnimo: principio activo o agente. Receptores farmacolgicos: sitio donde actan los frmacos. Son estructuras proteicas macromoleculares de diversa ubicacin celular que interactan con los frmacos modificando de forma constante y especfica la funcin celular. Un receptor se considera tal solamente si modifica la funcin celular en forma constante mientras se est administrando el frmaco y esa modificacin sea especfica.

Farmacologa Clase VIII Por: Dominique Del Pozo Sin embargo, existen algunos frmacos1 o agentes, que inducen un efecto sin unirse a receptores como son:
- Alcohol: por sus propiedades fisico-qcas, produce alteraciones, tanto de iones como de neurotransmisores, en la membrana celular, que se traducen en estados alcohlicos. Estos son primero de estimulacin, y posteriormente de depresin. Actualmente, se piensa que existen receptores para el alcohol. -Manitol: es un expandidor del plasma -Laxantes osmticos: por sus caractersticas, cambian la osmosis intestinal y producen un aumento del trnsito. Clases de receptores farmacolgicos: 1- A nivel celular: - De superficie: Estn a nivel e la membrana. Los frmacos hidroflicos, por sus caractersticas no entran a la clula por lo que se unen a estos receptores. - Intracelulares: En el citoplasma y en el ncleo. Los frmacos hidrofbicos entran a la clula y se unen a receptores intracelulares tanto a nivel de citoplasma como a nivel de ncleo. 2- A nivel sinptico - Presinpticos: su funcin principal es regular la liberacin del neurotransmisor. - Postsinpticos: su efecto se produce al momento de captar el neurotransmisor.

Tipos de receptores farmacolgicos: Tipo 1: receptores ionotrpicos o de canales inicos controlados por ligandos. Por lo general tienen entre 4 y 5 dominios transmembrana, los cuales son asociaciones de aminocidos unidos mediante uniones peptdicas y conectados entre si por asas, que son tambin asociaciones de aa. Estas asas son tanto intra como extra celulares. En las asas extracelulares se asocia o acopla el frmaco, y lo que hace es abrir un canal inico y permitir la entrada de iones que van a modificar el metabolismo celular. Localizacin: Efector: Acoplamiento: Velocidad de efecto: Ejemplo: Membrana. Canal inico. Directo, no necesitan un intermediario para ejercer su efecto. Inmediato, milisegundos. (Debido al acoplamiento directo: Se abre el canal, pasan los iones y se produce su efecto). Receptor colinrgico nicotnico (ACh-N)

Tipo 2: receptores metabotrpicos o acoplados a protenas G. Tienen 7 dominios transmembranosos, formados por aa y unidos por uniones peptdicas. Lo importante de estos receptores es que son los que con mayor frecuencia son activados por los frmacos que se usan en la teraputica. Tienen un dominio intracelular que est acoplado a una protena G que ser la que va a hacer la transduccin de seales que concluye con el efecto fisiolgico.

Frmaco, no droga, por que en el castellano, existe una connotacin negativa de dependencia y adiccin al utilizar la palabra droga. En todos los pases, menos los de habla hispana, droga y frmaco son sinnimos.

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Localizacin: Efector: Acoplamiento: Velocidad de efecto: Ejemplo Receptores

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Membrana. Canal inico o enzima. Protena G Segundos, ms lentos porque tienen que acoplarse a la protena G para producir su efecto. Colinrgicos muscarnicos (ACh.- M) Adrenrgicos, dopaminrgicos, 5-HT, opioides, diversos pptidos, De purina.

Tipo 3: receptores ligados a enzimas (generalmente kinasas) Tienen un solo dominio transmembranoso al frmaco se une directamente, y en la porcin intracelular este se une a la enzima. Como el frmaco debe penetrar a la clula, la velocidad de efecto es ms lenta que en los casos anteriores. Localizacin: Efector: Acoplamiento: Velocidad de efecto: Ejemplo: Membrana Tirosincinasa Directo Minutos R-insulina.

Tipo 4: receptores nucleares. Una vez que el frmaco est dentro de la clula, su efecto es promover la trascripcin del ADN. Localizacin: Efector: Acoplamiento: Velocidad de efecto: Ejemplo: Tanto en el citosol como en el ncleo Trascripcin gnica. Va ADN Horas. Esteroides.

Propiedades fundamentales de los frmacos. Los frmacos para que ejerzan su efecto, necesitan dos propiedades fundamentales: - Afinidad (o capacidad de unirse a un cierto receptor) - Actividad intrnseca o ( es la capacidad de producir un efecto) Clasificacin de frmacos: 1- Agonista: frmaco que posee afinidad (capacidad de unirse al receptor) y tambin actividad intrnseca (capacidad de producir efecto). Existen: - Agonistas completos: producen respuesta mxima. - Agonistas parciales: producen respuesta intermedia - Agonistas inversos o negativos: producen efecto opuesto al agonista completo. Ej.: si un agonista mximo produce disminucin de la presin sangunea, un agonista inverso produce un aumento de la presin sangunea. 2- Antagonista: Frmaco que posee solamente Afinidad, sin producir efectos, carece por lo tanto de eficacia.

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Teoras de accin de los frmacos.

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Teora ocupacional: El efecto del frmaco depende de la cantidad de receptores ocupados. Si el frmaco ocupa la totalidad de los receptores, se produce el efecto mximo. Si el frmaco ocupa la mitad de los receptores, se produce la mitad del efecto. Esta teora es la que ms adeptos tiene. Teora de la velocidad: El efecto depende de la velocidad con que el frmaco ocupe el receptor. A mayor velocidad, mayor el efecto. Teora de los dos estados: (ms actual) El receptor se presenta en dos estados: uno de reposo y otro activado. El agonista inverso se une al receptor en estado de reposo, en cambio el agonista se une al receptor en estado activado. El antagonista tiene afinidad por los dos estados del receptor. Como consecuencia de esta activacin se produce la respuesta. Consecuencia unin frmaco- Receptor. Cuando se une un frmaco a un receptor, se forma un complejo frmacoreceptor, el cual al desdoblarse produce un efecto y queda el receptor libre. Esta reaccin es igual a la que ocurre entre una enzima y un sustrato, y sigue las mismas condiciones de la teora de Michaelis Menten. Frmaco + Receptor V1 [Complejo Frmaco-Receptor] V2 Receptor + Efecto.

El frmaco se une a su receptor con una velocidad V1para producir el complejo, pero este tiene la posibilidad de desunirse a una velocidad V2 para producir el efecto y liberar el receptor. Depende, entonces, de la competencia de velocidades si la reaccin se desplaza hacia producir un efecto o no. El agonista se une al receptor, forma el complejo, activa segundos mensajeros que finalmente producen el efecto, porque el frmaco no produce su efecto solamente unindose al receptor, sino que debe producir cambios, normalmente enzimticos, dentro de la clula para lograrlos. En cambio el antagonista se une al receptor porque tiene afinidad a el, incluso mayor que la afinidad del agonista (10 mil veces ms afinidad), pero no produce ningn cambio en la clula. Relacin dosis- efecto. Cuando se administra un frmaco, se produce une efecto, el cual es proporcional a la dosis que se administra: a mayor la dosis, ms efecto. Entonces hay que hacer una relacin grfica entre dosis y efecto. La curva dosis-respuesta puede ser 1) aritmtica o hiperblica 2) logartmica o lineal

Aritmtica: significa que los valores se van colocando en un sistema de numeracin 1 a 1. En este caso, la relacin dosisrespuesta genera este tipo de curva:

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En cambio cuando la representacin es logartmica, cuya escala va potencias de 10, (1, 10 100 1000), la representacin es prcticamente lineal entre alrededor del 20% y el 80% de la respuesta (fase 2). En este punto de la curva, el efecto es totalmente correspondiente con la cantidad de frmaco que se administra. Pero Llega un momento en que la administracin de dosis mayores no genera un efecto porque se satura el sistema, y no hay ms receptores que activar. El efecto de un frmaco va de 0 a 100 %, y hay una dosis 50 que se puede calcular fcilmente. La dosis 50, es la dosis que produce el 50% del efecto mximo. Si al efecto mximo le asignramos el valor 1, la dosis efectiva 50 sera 0,5.

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Que significa que la dosis efectiva 50 de una sustancia sea 0,5? Significa que con esa cantidad de frmaco se obtiene la mitad del efecto mximo cuando se administra, o que se obtiene, en el caso de los pacientes, respuesta en el 50 % de los individuos. Agonista y antagonistas: Los agonistas tienen alfa () 1, esto quiere decir, que producen efecto mximo. Para hacerlo, este frmaco tiene q tener tanto afinidad por el receptor, como eficacia. El agonista parcial, produce un efecto menor que el agonista completo pero mayor que el antagonista, porque el antagonista tiene afinidad por el recetor pero no producen efecto. Todos aquellos frmacos que tengan un efecto mayor que 0 pero menor que 1 son agonistas parciales.

Todos los parmetros anteriores nos permiten comparar distintas sustancias.

Eficacia: es la capacidad de producir efecto, nosotros la podemos mirar en el efecto, en el grado de respuesta que produce. En estos grficos se comparan analgsicos. La meperidina produce 100% de analgesia, en cambio, la pentazocina alcanza slo el 50% de analgesia. Por lo tanto, comparando los dos, el primero es mucho ms eficaz que la otra. La eficacia se cumple para todos los agonistas. Los agonistas completos tienen mayor eficacia que los agonistas parciales, que producen eficacia menor, y las dosis de uso tambin son diferentes.

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En cuanto a potencia, tenemos una cantidad dada de morfina que llega al 100 % de efecto, mientras que con meperidina, a igual dosis, slo obtenemos el 50% del efecto. Cualquier punto de la curva que nosotros tomemos, siempre la cantidad de meperidina que hay que administrar para obtener el mismo grado de analgesia de la morfina es mayor. Entonces, a menor sea la dosis de frmaco necesaria para lograr un efecto, mayor es su potencia.

Es poco realista y efectivo comparar efecto 100% o efecto 0 % de dos frmacos, porque la disparidad del efecto es muy grande y adems, ambos valores son poco discriminativos (todos los frmacos tienen el 0% del efecto a una dosis 0, y con varias concentraciones de frmaco se puede obtener el 100% del efecto). Por eso siempre elegimos la comparacin de la dosis efectiva 50, por que con ella si se puede discriminar entre los distintos frmacos para comparar su potencia.

Aqu estn las distintas dosis efectivas 50 de 3 frmacos. Para A (rojo) la dosis 1, para B (verde) la dosis 10 y para C (celeste) la dosis 100. Evidentemente, todos son agonistas completos, pero en cuanto a potencia, A>B>C y la afinidad tambin es A>B>C. Pero la eficacia, que es la capacidad de producir efecto, es igual en los tres, porque todos alcanzan el 100% del efecto, y por lo mismo, la capacidad intrnseca () tambin es igual en los 3.

Interacciones entre frmacos Las terapias con medicamentos, especialmente la analgesia, es casi en el 100% de los casos multimodal, lo que quiere decir que se deben administrar 2 o ms frmacos para lograr el efecto deseado. La administracin conjunta de dos frmacos tiene tres posibles efectos: 1- Interaccin aditiva o sumacin: el efecto de los frmacos es la simple suma de sus efectos individuales. 2- Subaditividad o antagonismo: el efecto de los frmacos es significativamente menor que la suma de sus efectos por separado. 3- Supraaditividad o sinergia: el efecto es significativamente mayor que la suma de los efectos individuales. Este es el objetivo de la analgesia multimodal. Por esto la industria qumica farmacutica ha desarrollado muchos medicamentos que tienen como base el paracetamol con algo. El paracetamol es mal antiinflamatorio, pero buen analgsico, por ello lo han unido entonces a un antiinflamatorio como el ibuprofeno, logrando bajar las dosis de paracetamol de 500 a 100 miligramos. Con esta combinacin se tiene un mejor efecto que administrar 1 paracetamol con un ibuprofeno por separado. La mezcla tiene

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100mg de paracetamol y 100mg de ibuprofeno, no como por separado, que seria de 500 y 300-400mg respectivamente. Esto tiene por objetivo aumentar significativamente el efecto individual de cada uno de los frmacos y disminuir los efectos adversos. Antagonismo farmacolgico. Una situacin especial que hay en farmacologa es el antagonismo de los frmacos. Nunca se puede saber a priori, salvo en los casos estudiados, si la administracin conjunta de dos frmacos va a producir antagonismo. Este antagonismo puede ser Qumico: que un frmaco reaccione con el otro y lo neutralice. Fisiolgico: que uno incremente la funcin celular y el otro la disminuya. Farmacolgico: que se desarrolle a nivel de los receptores o segundos mensajeros. El antagonismo farmacolgico, a su vez puede ser: Competitivo: un frmaco compite con el otro por el mismo receptor: No competitivo: el frmaco se une al receptor que impide que el otro frmaco acceda a ese receptor. Antagonismo competitivo: El agonista solo, no tiene problemas para unirse al receptor, pero cuando se le agrega el antagonista competitivo, van a tener que pelear por acceder a l. Para desplazar al antagonista que est interfiriendo en el receptor se debe aumentar la cantidad de antagonista. Entonces se produce una competencia de acuerdo con una probabilidad estadstica de acceder al receptor: que el que est en mayor cantidad tiene una mayor probabilidad de acceder a un receptor que el que est en menor cantidad. Entonces, uno puede modular estas uniones o competencias, entre el agonista y el antagonista.

A= Curva de control. Agonista solo. B= Agonista + [1x] de antagonista competitivo C= Agonista + [2x] de antagonista competitivo. Cuando esta el agonista solo, produce su efecto con una dosis efectiva que en este caso es 1. En presencia de 1 dosis de antagonista competitivo, se debe aumentar la dosis de agonista para poder reproducir este efecto inicial. Y C es el mismo antagonista pero en presencia del doble de dosis de antagonista, por lo que para poder reproducir las condiciones iniciales, el agonista tiene que aumentar mucho ms su cantidad. Caractersticas del antagonismo competitivo. Caractersticas: * La unin es reversible, porque vasta que yo aumente la cantidad de agonista para que desplazado. En enlace receptor-antagonista es lbil, de uniones inicas, etc. el antagonista sea

* El bloqueo superable por aumento de concentracin de agonista. Si fuera irreversible la unin, no sacaramos nada aumentando la cantidad de agonista, porque el antagonista seguira unido al receptor. * No se disminuye el efecto mximo * El desplazamiento de la curva dosis-respuesta es a la derecha en forma paralela.

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Antagonismo no competitivo: A es la curva del agonista solo B es la curva del agonista mas una dosis de antagonista no competitivo C en presencia de 2 dosis y D en presencia de 3 dosis.

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Caractersticas: Primero, no se repite el efecto mximo, sino que disminuye. Porque el antagonista competitivo se une en forma irreversible al receptor, generalmente con enlace covalente, que no se puede superar. Desplaza la curva hacia la derecha, y el incremento de la dosis efectiva 50 deja de ser lineal. Regulacin de receptores: Hay 2 procesos que pueden regular la cantidad de receptores: - Sensibilizacin o Up- regulation: - uso prolongado/continuo de antagonistas - inhibicin de la sntesis o liberacin de hormona/neurotransmisor (denervacin). - Desensibilizacin o down- regulation Cuando se estimula repetidamente un receptor, la probabilidad de que no responda es potente, Es de importancia en los procesos de tolerancia, ya sea aguda o crnica. Tambin, es importante en los procesos de adiccin. El uso prolongado produce disminucin del efecto, por lo que para repetir el efecto inicial hay que aumentar la cantidad de frmaco. - uso prolongado/continuo de agonistas - Inhibicin de la degradacin o captacin de agonista. **********2 *Desensibilizacin: Se produce una respuesta de menor magnitud tras la administracin reiterada del frmaco. Se produce en cuestin de minutos. *Tolerancia: La respuesta es ms gradual, tarda das o semanas en aparecer. Mecanismos de Desensibilizacin: - Alteracin de receptores: En receptores ligados a canales inicos. Cambio en su configuracin que determina una unin muy fuerte dal agonista, sin abrirse el canal. Tambin por fosforilacin de la protena receptora. - Prdida de receptores:Por down-regulation, se expresa menor nmero de receptores. - Agotamiento de mediadores: Por agotamiento de las reservas del mediador. - Aumento de la degradacin metablica: La administracin repetida induce un aumento del metabolismo con una consecuente disminucin plasmtica. - Adaptacin fisiolgica: Se produce una adaptacin Fisiolgica Homeosttica, en forma lenta y por ejemplo RAMS de frmacos desaparecen.
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Hasta aqu pas el profe la materia. El resto lo copie de las diapos por si acaso es necesario.