Adrenrgicos Ph.D.

Randolph Alonso

OBJETIVOS DOCENTES
- Recordar la fisiologa del sistema nervioso autnomo. - Lenguaje electroqumico de las neuronas, para comunicarse entre s y con las clulas que inervan. - Conocer las distintas etapas del proceso de neurotransmisin. - Valorar la importancia de las etapas del proceso de neurotransmisin adrenrgica (catecolaminrgica), sntesis, almacenamiento, liberacin, recaptacin, inactivacin y acciones a nivel de receptores de las catecolaminas.

OBJETIVOS DOCENTES
SNTESIS DE CATECOLAMINAS TIPOS DE RECEPTORES ADRENRGICOS LOS RECEPTORES se subdividen en 1 y 2; y stos, a su vez en 1A,1B, 1D y 2A, 2B, 2C. Pertenecen a la superfamilia de receptores con siete segmentos trasmembrana, acoplados a protenas G, a fosfolipasas y a canales de calcio activados LOS RECEPTORES se subdividen en 1, 2, y 3. Pertenecen tambin a la superfamilia de los receptores con siete segmentos transmembrana acoplados a protenas G. Sus efectores fundamentales son la adenilil ciclasa y los canales de calcio L.

OBJETIVOS DOCENTES
FRMACOS QUE AFECTAN LA NEUROTRANSMISIN ADRENRGICA A nivel central, por accin sedante (reserpina) o bien por estmulo de un receptor alfaadrenrgico (alfa-metil-dopa, clonidina). Bloqueando la transmisin ganglionar (hexametonio, trimetafn, clorisondamina). Inhibiendo la biosntesis de noradrenalina (alfa-metil-para-tirosina). Provocando la deplecin de los depsitos endgenos de noradrenalina y adrenalina (reserpina). Bloqueando la liberacin de noradrenalina (guanetidina). Bloqueando los receptores adrenrgicos, evitando as la accin de la noradrenalina liberada (bloqueantes alfa: fentolamina, fenoxibenzamina, prazosin; bloqueantes beta:propranolol). Estimulando los receptores 2 presinpticos e inhibiendo as la liberacin de noradrenalina (clonidina), o los receptores postsinpticos 1 (fenilefrina, metoxamina) o (isoproterenol, salbutamol). Inhibidores de la MAO, enzima responsable de la inactivacin metablica de noradrenalina (pargilina, iproniazida). Inhibiendo la COMT (tolcapone, entacapone).

Introduccin
En el siglo XX Hormona Adrenalina (Epinefrina)

Adrenalina Neurotransmisor SN Simptico

1940 se identific a la Norepinefrina en el SN Simptico

Introduccin
Norepinefrina y Epinefrina Catecolaminas

OH HO NHR
Norepinefrina R = H Epinefrina R = CH3

HO

Introduccin
La ACh es el neurotransmisor entre la fibra pre ganglionar La fibra post ganglionar libera Norepinefrina que acta unindose al receptor.

Adrenrgicos rata y fuerza de la contraccin cardiovascular SN Simptico presin Cardiovascular, dilatacin de la pupilas , dilatacin de los bronquios

glucosa en la sangre

Adrenrgicos Recantacin y metabolismo de la Norepinefrina seguido de liberacin.

Neuro-transmisin

Regulacin pre-sinptica

Dianas

Recantacin y metabolismo de la Norepinefrina

Biosntesis

Receptores Adrenrgicos

Se clasifican en 1 (postsinpticos en el sistema simptico), 2 (presinpticos en el sistema simptico y postsinpticos en el cerebro), 1 (en el corazn) y 2 (en otras estructuras inervadas por el simptico).

TIPOS DE RECEPTORES ADRENRGICOS

- LOS RECEPTORES (en nmero de 6) se subdividen en 1 y 2; y stos, a su vez en 1A, 1B, 1D y 2A, 2B, 2C. Pertenecen a la superfamilia de receptores con siete dominios trasmembrana, acoplados a protenas G, a fosfolipasas y a canales de calcio activados por voltaje. - LOS RECEPTORES se subdividen en 1, 2, y 3. Pertenecen tambin a la superfamilia de los receptores con siete dominios transmembrana acoplados a protenas G. Sus efectores fundamentales son la adenilil ciclasa y los canales de calcio.

Receptor Adrenrgico
Norepinefrina (NEP) acta sobre los receptores y , Estos receptores y , estn acoplados a la PG-GTP cadena polipeptdica tiene 7 dominios transmembrana TMD-1 TMD-7

Loop TMD-5 y TMD-6 estn asociados a la protena G

Subtipos de receptores adrenrgicos

Receptor Adrenrgico

Epinefrina

unida la receptor 2 adrenrgico

Receptor Adrenrgico

Mecanismo efector del receptor adrenrgico

Son protenas que son capaces de trasladar el cambio de conformacin que causa la activacin de eventos qumicos en la clula.

Todos los receptores adrenrgico estn acoplados a PG y activan a la Adenilato ciclasa y AMPc fosforilacin de protenas

Receptores -adrenrgicos 1 receptor PGi inhibe la adenilatociclasa activa DAG PKc Activa fosfolipasa C la catlisis de PIP2 IP3 Ca contraccin msculo liso

Agonistas Adrenrgico Feniletanolamina (SAR)

SAR

noradrenalina es rpidamente metabolizada

SAR

SAR

Agonistas Adrenrgico Feniletanolamina (SAR) Amina aliftica 1ria y 2ria cadena con 2 tomos de carbono R1= H, CH3 afinidad por = receptor R1= CH(CH3)2 afinidad por receptor afinidad por receptor R1= (CH2)3CH3 Butil bloqueante 1 receptor R1= t-Butil receptor selectivo R1= isopropil 1 y 2 receptor no selectivo

Agonistas Adrenrgico Feniletanolamina (SAR)

R2= metabolismo mas lento por parte de la MAO R2= etil- afinidad receptor afinidad receptor R2= 1R, 2S-CH3 afinidad 2 receptor 1 receptor -metildopa antihipertensivo

Agonistas Adrenrgico Feniletanolamina (SAR)

R3= Monocatecol MAO resistente OH 3-5 2 receptor selectivo OMe 2-5 -agonista, -bloqueante

Clasificacin segn su actividad

Agonista Adrenrgico Antagonista Adrenrgico

Agonistas selectivos 1
h la resistencia vascular perifrica y h PA Fenilefrina Descongestionante nasal y midritico. 48 especialidades Metoxamina. IV, IM. 1 especialidad Tratamiento Hipotensin y en algunas taquicardias supraventriculares Mefentermina, Metaraminol, Midodrina

Agonistas selectivos 1
Estimula el msculo liso vascular, mantenimiento de la presin arterial

Agonista Adrenrgico -Adrenrgico 1-Agonista-Adrenrgico-selectivo arilimidazoles vasoconstrictor oximetazolina y nafaxolina

Otros agonistas adrenrgicos

Congestin nasal alivio sintomtico (agonistas y ). Efedrina (30 espec.) Fenilefrina (48 espec.) Pseudoefedrina (50 espec.) Nafazolina (24 espec) Oximetazolina (32 espec.) Xilometazolina (8 espec.) Tramazolina (1 espec.) / Pemolina (1 espec.)

Agonistas selectivos 1

Agonistas selectivos a1

Agonistas selectivos 2
CLONIDINA. (Catapresan), Efecto agonista 2 (receptor Imidazolina) en centros de control CV en el SNC, que suprime la activacin simptica del tronco del encfalo. Va oral: biodisp100%; T1/2 12h (6-24 h) Tratamiento del Glaucoma en colirio

Formacin vasoconstrictor)

humor

acuoso

(efecto

Otros usos: tratamiento de dependencia

Narcticos, alcohol, tabaco,

Boca seca y sedacin, disfuncin sexual. S. Abstinencia Otros: Guanfazina (Estulic), Tizanidina (relajante muscular), Brimonidina (glaucoma)

Agonistas selectivos 2

Agonista Adrenrgico 2-Agonista-Adrenrgico (imidazolina)

Clonidina

afinidad 1 receptor (vasoconstriccin) afinidad 2 receptor (Hipotensor)

Sntesis Clonidina
Cl H2N H N H N S N Cl CH3 N Cl NH Cl

H2N

NH2

H N

Cl SH H N N

2-aminoethylamine

+
S S dithioxomethane

N 4,5-dihydro-1H-imidazole-2-thiol

N H

Cl

2-Agonista-Adrenrgico
Guanfacina Anillo (antihipertensivo) imidazol abierto

2-Agonista-Adrenrgico
L--Metildopa para Parkinson (antihipertensivo) sintetizado

Otros agonistas adrenrgicos

NH2 CH3

Anfetamina
(Efectos y y estimulante SNC y del centro respiratorio bulbar)

Activacin cortical y del S. Reticular Activador A. Liberan aminas simpticas de sus vesculas pre-sinpticas Liberacin de NA: Alerta, anorexia, parte de la activacin locomotora Liberacin de DA (neoestriado): Activacin locomotora y mov. Estereotipados. Cambios de comportamiento. Liberacin de 5HT y DA (mesolmbico) a dosis altas: comportamiento psictico Tambin tiene efecto directo sobre 5HT

Otros agonistas adrenrgicos

Anfetamina (El ismero d+ es 3-4 ms potente que el l-) Estado de vigilia, alerta, disminucin sensacin de fatiga, Aumento de iniciativa y autoconfianza, capacidad de concentracin, euforia, aumento actividad motora y lenguaje. Seguido de depresin y fatiga (cefalea, palpitaciones, mareos, agitacin, confusin, disforia, delirio o fatiga. Comportamientos estereotipados). Con dosis altas comportamiento psictico Depresin del apetito y de la sensacin de hambre Dependencia y Tolerancia

Continuamos

Agonistas -adrenrgicos (inespecficos)

Isoproterenol agonista , no selectivo, con muy baja afinidad Efectos cardiovasculares Disminuye la resistencia vascular perifrica Disminuye la presin diastlica Gasto cardaco Aumenta (Inotropo y Cronotropo +) Relajacin de msculo liso (Bronquial)

Agonistas -adrenrgicos (inespecficos)

Dobutamina Agonista y . (no libera adrenalina y acta en receptores dopaminrgicos). Pareca 1 Racmica. L es agonista 1 (presor) D + es antagonista 1. Es 10 veces ms potente como agonista que la forma (L,-) Cardiovascular Desarrolla tolerancia. T1/2 es de 2 minutos

-Adrenrgico -Adrenrgico

1-Agonista Adrenrgico Dopamina (catecolamina) estimula 1 cardiacos y estimula los receptores Dopaminergicos dilatacin de los vasos renales
NH2

HO OH

Dopamina

Agonistas 2 selectivos: ASMA

Salbutamol (Salbutamol, Ventolin, Airomir, Aldobronquial, Respiroma, Aerosoma, Butoasma, Butosol, Ventadur, Emican, Dipulmin, Asmasal) Terbutalina (Terbasmin, Tedipulmo) Orciprenalina (Alupent) Fenoterol (4-6 horas) (Berotec) Formoterol (hasta 12 horas) (Oxis, Neblik, Broncoral, Foradil) Salmeterol (hasta 12 horas) (Betamican, Beglan, Inaspir, Serevent)

Va inhalatoria

Espaciadores o cmaras

Moteluca

Agonistas 2 selectivos UTERO

Ritodrina
RELAJANTE UTERINO (PRE PAR)

Se absorbe rpida pero incompletamente (30%) y el 90% es eliminada en la orina como conjugados inactivos. Alrededor del 50% se elimina sin modificacin. Su cintica no se conoce todava completamente. Se utiliza para cortar las contracciones de parto prematuras. Primero por va IV y luego por va oral Aunque retrasan el parto, no se ha comprobado que tengan un efecto claro en la mortalidad perinatal y algunos datos indican un posible aumento en la mortalidad materna. (The Canadian Preterm Labor
Investigators Group, 1992; Higby et al., 1993; Johnson, 1993).

2 Agonista Adrenrgico
2 Agonista Adrenrgico Albuterol (No catecol) LogP 0.66 = 4 horas Salmeterol LogP 3.88 = 12 horas

Antagonistas Adrenrgicos
Antagonistas Antagonistas 1 (prazosin)

Antagonistas 1A

(tamsulosina)

Antagonismo irreversible (fenoxibenzamina) Alcaloides cornezuelo del centeno (ergotamina) Otros antagonistas (Urapidilo) Antagonistas 2 (yohimbina) Antagonistas Antagonistas no selectivos Antagonistas 1 Aplicaciones teraputicas

Inhibicin irreversible
Fenoxibenzamina Bloqueo irreversible 1 y 2 Relacionados con las mostazas nitrogenadas Disminucin progresiva de RP y h GC (reflejo) h taquicardia por h la liberacin NA (bloqueo 2) Vasodilatacin por adrenalina Hipotensin ortosttica Uso limitado a investigacin.

Antagonista -Adrenrgico
Antagonista -Adrenrgico

Compuestos -Agonistas vasoconstriccin presin arterial Fenoxibenzamida (in aziridinium) bloquea al receptor (Tumor la medula adrenal)

Antagonista -Adrenrgico Tolazolina Antihipertensivo; liberacin Histamina secrecin gstrica H+

Antagonista 1 selectivo
Prazosina (Minipres) Afinidad 1.000 veces mayor por 1 que 2 y similar para 1A, 1B y 1D. Es tambin inhibidor de la fosfodiesterasa Disminucin marcada de la RP por vasodilatacin arterial y venosa: i retorno venoso, sin aumento de FC. Disminuye el tono simptico central y los baroceptores. Sncopes e Hipotensin ortosttica (cefalea, mareos y astenia) Gran unin a protenas plasmticas (5% libre)

Antagonista -Adrenrgico Prazosin Antagonista 1-Adrenrgico (Hiperplasia Prosttica Benigna)

Antagonista -Adrenrgico Yohimbina alcaloide indlico Antagonista 2Adrenrgico 1-Adrenrgico Antagonista de la serotonina 5HT.

Otros 1 bloqueantes

Urapidilo (Elgadil) HPA Estructura diferente a Prazosina Labetalol Se estudia como bloqueante , pero tambin es 1 Bunazosina

Tipos de bloqueantes
Propranolol Afinidad relativa 1 2 Actividad simptico-mimtica intrnseca Capacidad de bloqueo Diferencias en liposolubilidad Capacidad de inducir vasodilatacin Propiedades farmacocinticas

Tipos de bloqueantes
Selectividad (Agonista 1 >>2) Metoprolol, Atenolol Actividad Intrnseca (Agonista parcial) Pindolol, Acebutolol Bloqueo 1 y Labetalol, Carvedilol

Otros efectos de Bloqueantes

Pulmonar Bronco-constriccin, potencialmente grave asmticos o EPOC Los selectivos 1 menos riesgo, pero Antagonistas 1y agonismo 2 parcial (celiprolol) Metablicos Ojo en pacientes diabticos. Usar 1 selectivos. Enmascaran la taquicardia de la hipoglucemia Bloquean el temblor inducido por catecolaminas en

B Bloqueantes NO selectivos
Propranolol (sumial). Muy lipoflico y muy buena absorcin oral. Primer paso heptico!. Biodisponibilidad (Variabilidad interindiv). 90% unin a Prot Plasm y entra en SNC. Vida media corta (4h) pero efecto 12h!

25%

 Bloqueantes NO selectivos
Nadolol Vida media larga. BD 35%. Menos liposolubilidad Pindolol Con AI (Actividad Intrnseca). Menos bradicardia Labetalol Antagonista 1 y 1 -2 . Agonista parcial 2. Muchas ms potente antagonista (5-10) que . Cuatro ismeros con propiedades distintas. BD 20% Carvedilol Antagonista 1 y 1 -2 . Timolol Ms usado en colirio para el tratamiento del Glaucoma

Antagonista -Adrenrgico
Antagonista -Adrenrgico

Propranolol LogP 20.4 S- antagonista R- inespecfico Ansioltico, la frecuencia cardiaca

Sntesis Propranolol
CH3 O OH H3C OH Cl O O H3C NH2 CH3 NH

isopropylamine 2-(chloromethyl)oxirane 1-naphthol 1-(isopropylamino)-3-(1naphthyloxy)propan-2-ol

 Bloqueantes selectivos 1
Metoprolol Sin AI. BP 40% (Primer paso hep.) Atenolol Sin AI. Muy poco lipoflico y no entra en SNC Mala absorcin, pero poco metabolismo heptico Esmolol Sin AI. Accin muy breve (Slo IV) (entre 6 y 20) Acebutolol Con AI. Metabolito activo (diacetolol)

Alcaloides del Cornezuelo del centeno

Conocidos desde 1906. Agonistas parciales , 5HT y DA. Derivados de la ergotamina/ergotoxina: Ergocornina, ergocristina y ergocriptina Ergotamina (Cafergot, Hemicraneal), dihidroergotamina: vasoconstriccin cerebral y coronaria Dihidroergotoxina: contraccin espstica intestinal h PA por vasoconstriccin perifrica USOS Estimulo contraccin del tero (tras el parto) metil-ergometrina o ergonovina (METHERGIN) Jaqueca o migraa

Alcaloides de la Ergotamina
Alcaloides indlico Clavices purpurea Agonista Periferia Antagonista Central Ejemplo Metilsergide (Migraa) LSD (dietilamina-cido lisrgico alucingeno)

Horas de estudio independiente para este tema 10 horas

FRMACOS QUE AFECTAN LA NEUROTRANSMISIN ADRENRGICA

- Los frmacos que disminuyen o bloquean la neurotransmisin adrenrgica lo hacen a travs de los siguientes mecanismos:

A nivel central, por accin sedante (reserpina) o bien por estmulo de un receptor adrenrgico ( -metil-dopa, clonidina). Bloqueando la transmisin ganglionar (hexametonio, trimetafn, clorisondamina). Inhibiendo la biosntesis de noradrenalina ( -metil-paratirosina). Provocando la deplecin de los depsitos endgenos de noradrenalina y adrenalina (reserpina). Bloqueando la liberacin de noradrenalina (guanetidina).

Bloqueando los receptores adrenrgicos, evitando as la accin de la noradrenalina liberada (bloqueantes : fentolamina, fenoxibenzamina, prazosin; bloqueantes : propranolol). Estimulando los receptores 2 presinpticos e inhibiendo as la liberacin de noradrenalina (clonidina), o los receptores postsinpticos 1 (fenilefrina, metoxamina) o (isoproterenol, salbutamol). Inhibiendo la MAO, enzima responsable de la inactivacin metablica de noradrenalina (pargilina, iproniazida). Inhibiendo la COMT (tolcapone, entacapone). Simpatectoma qumica con 6-OH-dopamina

TIPOS DE -BLOQUEANTES Los ms clsicos son los bloqueantes naturales derivados de los alcaloides del cornezuelo de centeno (ergotamina) Existen bloqueantes sintticos no selectivos, reversibles (fentolamina) e irreversibles (la betahaloalquilamina fenoxibenzamina) Los bloqueantes selectivos de los receptores 1 estn representados por el prazosn, terazosn, doxazosn y trimazosn, y los 2 por la yohimbina

MECANISMO DE ACCIN DE LOS

-BLOQUEANTES

Bloqueo competitivo de receptores adrenrgicos Bloqueo no competitivo de receptores adrenrgicos: el caso de la fenoxibenzamina

ACCIONES CARDIOVASCULARES DE LOS ALFA-ANTAGONISTAS

Dependen del tono simptico basal Inhibicin de las respuestas presoras inducidas por aminas simpaticomimtica selectivas y no selectivas: el fenmeno de reversin de la respuesta presora a la adrenalina (Henry Dale) El problema de la vasodilatacin, la hipotensin y la taquicardia refleja (baroreceptores) con: - Bloqueantes no selectivos - Bloqueante 1 selectivos El tema de los receptores presinpticos 2 (clonidina, yohimbina)

ACCIONES NO CARDIOVASCULARES DE LOS

ANTAGONISTAS

Relajacin de los msculos del trgono y esfinter vesicales, con disminucin de la resistencia al flujo urinario (hipertrofia benigna de prstata). Inyeccin intracavernosa de fentolamina administracin oral) para la disfuncin erctil. (y

Efectos metablicos escasos. Seguridad a largo plazo de los 1-bloqueantes.

-BLOQUEANTES - No selectivos sotalol) (propranolol, alprenolol, pindolol,

- Cardioselectivos 1 (atenolol, metoprolol) - Bloqueantes y : labetalol ASI (actividad simpatimomimtica acebutolol, oxprenolol) intrnseca:

- -bloqueantes vasodilatadores (carvedilol)

MECANISMO DE ACCIN DE LOS

-BLOQUEANTES

Bloqueo competitivo de los receptores -adrenrgicos (gran selectividad).

OH HO NHR Norepinefrina R = H
Epinefrina R = CH3

HO