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Grasas de La Dieta y Cancer

Grasas de La Dieta y Cancer

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Se examinan las evidencias científicas que asocian las grasas presentes en alimentos con el riesgo de cáncer (especialmente cáncer de mama, colorrectal, próstata y pulmón) y los mecanismos de intervención de éstas en el proceso de cáncer.
Se examinan las evidencias científicas que asocian las grasas presentes en alimentos con el riesgo de cáncer (especialmente cáncer de mama, colorrectal, próstata y pulmón) y los mecanismos de intervención de éstas en el proceso de cáncer.

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PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE DIPLOMADO EN ALIMENTOS Y SALUD

GRASAS DE LA DIETA Y CÁNCER

MABEL RUTH ARANEDA CHAVEZ SANTIAGO, 2008

INDICE

I. II.

DEFINICIÓN DEL PROBLEMA INTRODUCCIÓN 2.1 Objetivos . 2.1.1. Objetivo general 2.1.2. Objetivos específicos

4 5 6 6 7 7 7 7 8 8 11 12 14 15 17 17 21 22 23 25 28 31 34 34 41 43 44 48

III.

ANTECEDENTES 3.1 Cáncer: Generalidades . 3.1.1. Definición Cá 3.1.2. Causas del cáncer nc 3.1.3. Carcinogénesis 3.2 er: Mecanismos de intervención de las grasas de la dieta . sobre la carcinogénesis Ge 3.2.1. Daño al ADN ner 3.2.2. Inflamación ali 3.2.3. Alteración del estado hormonal da 3.2.4. Modificación de la estructura y función celular des 3.2.5. Modulación de la transducción de señales 3.2.6. Modulación de la expresión génica 3.2.7. Alteración del sistema inmune 3.3 Evidencias sobre grasas dietarias y cáncer . 3.3.1. Cáncer colorrectal 3.3.2. Cáncer de mama 3.3.3. Cáncer de próstata 3.3.4. Cáncer de pulmón

IV. V. VI. .

DISCUSIÓN CONCLUSIONES CONSIDERACIONES FINALES ANEXOS

VII. BIBLIOGRAFÍA

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ABREVIATURAS

AA AGMI AGPI AGS AGT AL ALA AO CLA DHA ECV EPA HR ODC PL PGE2 PGE3 RR

Ácido araquidónico Ácidos grasos monoinsaturados Ácidos grasos poliinsaturados Ácidos grasos saturados Ácidos grasos trans Ácido linoleico Ácido alfa linolénico Ácido oleico Ácido linoleico conjugado Ácido docosahexaenoico Enfermedades cardiovasculares Ácido eicosapentaenoico Riesgo acumulado Ornitina descarboxilasa Fosfolipasas Prostaglandina de la serie 2 Prostaglandina de la serie 3 Riesgo relativo

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I. DEFINICIÓN DEL PROBLEMA

El cáncer es la primera causa de muerte en el mundo. En el año 2007, se estimaron 7,9 millones de muertes en el mundo producidas por el cáncer; es decir, 13% de todas las muertes (OMS, 2008). En los países desarrollados y en Chile, el cáncer es la segunda causa de muerte después de las enfermedades cardiovasculares. A nivel nacional el cáncer

representa el 24,8% de las defunciones (DEIS, 2007). Además las proyecciones indican un aumento en la prevalencia de esta enfermedad en las próximas décadas, estimándose que llegará a unos 12 millones en el año 2030 (OMS, 2008). Las enfermedades crónicas no transmisibles, como el cáncer, perturban el desarrollo económico de los países; tienen efectos adversos serios en la calidad de vida de los individuos afectados, son de difícil tratamiento y de alto costo social y familiar (OPS/ OMS, 2007). Por otro lado, el cáncer es una enfermedad prevenible, según las evidencias actuales se estima que se puede prevenir aproximadamente el 30% de los casos de cáncer mediante la modificación o la prevención de los principales factores de riesgo (OMS, 2008). Entre estos factores, la dieta juega un rol fundamental, y aparece en el segundo lugar, después del tabaco, en la lista de causas evitables del cáncer, en los países desarrollados (Unión Internacional Contra el Cáncer, 2006). Entre los numerosos componentes de la dieta que se han asociado al cáncer, las grasas jugarían un rol significativo El efecto de éstas no solamente dependería de la cantidad sino que además del tipo de grasa. Así, algunas grasas podrían actuar como protectoras frente al cáncer, mientras que otras actuarían como pro-cancerígenas (Escrich et al., 2007). Evidencias científicas sólidas provenientes desde diferentes fuentes que demuestren asociaciones significativas positivas o negativas entre grasas y/o tipo de grasas y cáncer,

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permitiría establecer recomendaciones a la población respecto a la ingesta diaria de grasa total y sus diferentes tipos. La adherencia de la población a estas recomendaciones contribuiría a reducir la mortalidad y morbilidad de cáncer y sus costos asociados.

II. INTRODUCCIÓN

Se estima que los factores dietarios darían cuenta del 30% de los cánceres en países industrializados, mientras que en los países en desarrollo la contribución de la dieta disminuiría hasta alrededor del 20% (WHO/FAO, 2003). Las estimaciones más recientes muestran un efecto ligeramente menor; sin embargo, la alimentación representa un factor relevante en la etiología de esta enfermedad y la dieta aparece en el segundo lugar, después del tabaco, en la lista de causas evitables del cáncer, en los países desarrollados (Unión Internacional Contra el Cáncer, 2006). Entre los factores dietarios que se han sugerido como factores de riesgo del cáncer, tal vez ninguno ha atraído tanta atención como las grasas. Esto es en parte, consecuencia de las evidencias provenientes de diferentes estudios. Algunos de los primeros informes provenientes de estudios en roedores, indicaban que la modificación de la composición de la grasa de la dieta podía modificar la tasa y el número de diversos tumores. Por otro lado, se observó que las diferencias internacionales en las tasas de cáncer se asociaban fuertemente con las diferencias en la ingesta de grasas. Como resultado de estas evidencias y otras provenientes de estudios similares, la Academia Nacional de Ciencias incluyó la reducción en la ingesta de grasas entre las principales directrices para la prevención del cáncer, en su informe de 1982 sobre Régimen Alimentario, Nutrición y Cáncer (Kushi y Giovanucci, 2002).

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Sin embargo, las asociaciones entre grasas de la dieta y cáncer ha tendido a debilitarse en los últimos años. Así, en el primer informe del Fondo Mundial para la Investigación sobre el Cáncer (WCRF)/Instituto Estadounidense para la Investigación sobre el Cáncer (AICR) (1997) el panel declaró que existía un patrón consistente que sugería que las dietas con alto contenido en grasa total posiblemente aumentaban el riesgo de los cánceres de pulmón, colorrectal, mama y próstata; que las dietas con alto contenido de grasa animal y/o saturada posiblemente incrementaban el riesgo de cánceres de pulmón, colorrectal, mama, endometrio y próstata; y que las dietas con alto contenido en colesterol posiblemente aumentaban el riesgo de cánceres de pulmón y pancreático. Mientras, que en el último informe de la WCR/AICR (2007) se reportó que solo existían pruebas limitadas que sugerían que las dietas relativamente altas en grasas y aceites (t o t a l , o de cualquier tipo) fueran una causa de cáncer de cualquier sitio; estableciendo asociaciones para la grasa y los riesgos de cáncer de mama, colorrectal y pulmón. En el presente trabajo se examinarán las evidencias científicas que asocian las grasas presentes en alimentos con el riesgo de cáncer (especialmente cáncer de mama, colorrectal, próstata y pulmón) y los mecanismos de intervención de éstas en el proceso de cáncer.

2.1.

Objetivos

2.1.1. Objetivo General

Examinar las evidencias que asocian grasas de la dieta y cáncer

2.1.2. Objetivos específicos

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-

Definir cáncer e identificar sus causas Reconocer el proceso del cáncer Establecer los posibles mecanismos de intervención de las grasas en el proceso del cáncer.

-

Revisar las evidencias científicas que relacionan las grasas y sus diferentes tipos con el riesgo de cáncer, especialmente de mama, colorrectal, próstata y pulmón.

III. ANTECEDENTES

3.1. Cáncer: Generalidades

3.1.1. Definición de cáncer

El cáncer es un grupo de alrededor 200 enfermedades diferentes (UICC, 2008). Cada tipo de cáncer tiene diferentes características, pero una característica de todas estas enfermedades es el descontrolado crecimiento celular y/o muerte celular. A excepción de los cánceres hematológicos como leucemias, esto resulta en un tumor o masa (WCR/AICR, 2007). El crecimiento de un tumor maligno por lo general destruye el tejido circundante, induce un aumento en la formación de vasos sanguíneos (angiogénesis) para aportar nutrientes a las células cancerosas que se multiplican y con el tiempo puede extenderse a tejidos distantes (metástasis). La metástasis entraña la liberación de células carcinógenas y su paso a la circulación sanguínea o linfática, desde donde pueden alcanzar y colonizar otros órganos y crecer en forma de masas de tumores secundarios (OPS, 1997). Los tumores benignos no invaden o hacen metástasis. En cambio, los tumores malignos no permanecen localizados, sino que pueden invadir y/o tener metástasis (WCR/AICR, 2007). En la tabla 1 se compara el

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comportamiento biológico de tumores benignos y malignos. La metástasis, es una característica común de la mayoría de las muertes por cáncer (WCR/AICR, 2007).

3.1.2. Causas del cáncer

Todos los cánceres son causados por células anormales que crecen de forma descontrolada, o bien no mueren cuando deberían, o se multiplican cuando no deberían. Esto es causado por mutaciones en los genes que regulan el ciclo de vida de las células y la enfermedad comienza con un cambio en una sola célula (UICC, 2008). Alrededor del 5-10 % de los cánceres son consecuencia directa de genes heredados asociados con el cáncer, pero la mayoría implican alteraciones o daños acumulados a lo largo del tiempo en el material genético de las células, gatillado por factores medioambientes Las causas de los daños se pueden clasificar en (medioambientales) (WCR/AICR, 2007). Entre las causas endógenas se incluyen las mutaciones heredadas (anteriomente mencionadas), el stress oxidativo, la inflamación y desequilibrios hormonales (WCR/AICR, 2007). Entre las causas exógenas se incluyen una serie de diferentes tipos de factores exógenos, tales como, consumo de tabaco, agentes infecciosos (papilomavirus humano, virus de la hepatitis B y C, Helicobacter pylori), radiación (ultravioleta e ionizante), productos químicos industriales (Ej. asbesto), algunos tratamientos médicos y/o medicamentos y agentes carcinógenos en alimentos (Ej aflatoxinas, compuestos N-nitrosos, aminas heterocíclicas) (OPS, 1997; WCR/AICR, 2007). endógenas (internas) y exógenas

3.1.3. Carcinogénesis

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El desarrollo del cáncer, o carcinogénesis es un proceso en multietapas que requiere de una serie de cambios celulares. Se trata de un proceso causado por los errores acumulados en los genes que regulan el ciclo de vida de las células y la enfermedad comienza con un cambio en una sola célula (WCR/AICR, 2007; OPS, 2008; UICC, 2008). Una mutación genética puede permitir que un solo rasgo (como el aumento de la supervivencia) sea adquirido por un linaje de células, y los descendientes de estas células pueden entonces adquirir nuevas mutaciones genéticas. Sin embargo, el cáncer sólo se desarrolla cuando varios genes están alterados, esto le confiere a las células transformadas ventajas en el crecimiento y supervivencia, respecto a las células normales. Estas mutaciones resultan en genes no funcionales o proteínas con secuencias alteradas de aminoácidos que pueden cambiar la función de la célula (WCR/AICR, 2007). La integridad de la información genética está protegido por varios sistemas o mecanismos que impiden el daño del ADN, o que eliminan o reparan el ADN dañado en caso de producirse. Imperfecciones en estos sistemas limitan la capacidad de protección, permitiendo que mutaciones perjudiciales se produzcan. Los defectos en cualquiera de los mecanismos de reparación del ADN puede predisponer al cáncer (WCR/AICR, 2007). Basado sobre el estudio de la carcinogénesis en roedores, el desarrollo del tumor se considera generalmente que compromete tres etapas: iniciación, promoción y progresión (OPS, 1997; Lee et al., 2005) (Figura 1). La iniciación es una etapa irreversible y de corta duración, que resulta en la primera mutación genética producto de la exposición de una célula o tejido a un agente carcinógeno (Lee et al., 2005; WCR/AICR, 2007). La exposición al carcinógeno inicia el daño en el ADN, normalmente a través de la formación de aductos de ADN. Si se deja sin corregir, estos aductos pueden ser transferidos a las células hijas durante la división y conferir el potencial para el crecimiento neoplásico (nuevo y anormal). Sin embargo, esta etapa es insuficiente para

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desarrollar el cáncer. Una célula iniciada debe pasar por un proceso de expansión clonal durante el proceso de promoción para convertirse en neoplásica; cuanto mayor sea el número de células iniciadas, mayor es el riesgo de desarrollar cáncer (WCR/AICR, 2007). La promoción es una etapa reversible y a largo plazo, que involucra la exposición de la célula iniciada a agentes promotores (Lee et al., 2005; WCR/AICR, 2007). Esto puede permitir alteraciones en la tasa de proliferación o que se produzcan daños adicionales al ADN, dando lugar a nuevas mutaciones dentro de la misma célula, que alteran la expresión génica y la proliferación celular (WCR/AICR, 2007). Por último, la etapa de progresión es un proceso irreversible, que se piensa es causado por la inestabilidad genética que conduce a mutaciones y cambios epigenéticos relacionados con la producción de nuevos clones de células tumorales con capacidad incrementada de proliferación, invasividad y potencial metastásico (Lee et al., 2005). Este proceso en multietapas puede durar sobre 20 años y la mayoría de los cánceres son clínicamente identificables sólo años o décadas después del daño inicial al ADN (Bèliveau R, 2007; WCR/AICR, 2007). Este claro proceso secuencial es típico de los cánceres inducidos experimentalmente, pero puede ser menos evidente en los cánceres esporádicos en los seres humanos (WCR/AICR, 2007). Al final del proceso en multietapas de la carcinogénesis, la célula compartirá una parte o la totalidad de las características distintivas del cáncer. Varios genes pueden contribuir a cada característica distintiva y un gen (por ejemplo, p53) puede contribuir a varias de las características distintivas. Estas características o rasgos son compartidos por la mayoría, si no todas, las células cancerosas. Las seis características de las células del cáncer son: la autosuficiencia en las señales de crecimiento; insensibilidad a las señales de inhibición del crecimiento; posibilidades reproductivas ilimitadas; evasión de la apoptosis (muerte celular programada); angiogénesis sostenida (creación de nuevos vasos sanguíneos) y invasión de

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tejidos y metastasis (Figura 2). Los factores relacionados a la alimentación, nutrición y a la actividad física influyen en los procesos celulares (Figura 3) y conducen a las células a la acumulación de estos rasgos. Sin embargo, debido a la complejidad del proceso, no es posible concluir que la modificación de uno o más de estos procesos, influye en el riesgo de cáncer (WCR/AICR, 2007).

3.2. Mecanismos de intervención de las grasas de la dieta en la carcinogénesis

Las grasas de la dieta pueden afectar las distintas etapas de la carcinogénesis, principalmente la promoción, aunque también pueden actuar durante la iniciación (Escrich et al., 2007). Existen cada vez más evidencias que demuestran que la ingesta de AGPIs n-3 inhiben las etapas de promoción y progresión del cáncer. Así se ha demostrado que el EPA y DHA suprimen la carcinogénesis de colon en animales experimentales (Sugimura, 2000). Los AGPI de cadena larga limitan la proliferación de las células tumorales, incrementan el potencial apoptótico a lo largo del eje de la cripta, fomentan la diferenciación y limitan la angiogénesis (WCR/AICR, 2007). En cambio los AGPI n-6 (fundamentalmente el AL) son los promotores más efectivos de la carcinogénesis (Escrich et al., 2008), estimulan la angiogénesis, reducen la apóptosis, aumentan la proliferación celular y la adhesión de moléculas tumorales al endotelio, conduciendo a la generación del cáncer y a su metástasis (Granados et al., 2006). Respecto a las grasas saturadas, de procedencia animal también son promotoras, pero menos que las anteriores. Por otro lado, los AGT, parecen comportarse como los AGS. Los AGMI, fundamentalmente el AO parecen ser protectores, aunque los resultados son controvertidos (Escrich et al., 2008). Finalmente, se ha demostrado en modelos animales que el CLA inhibe la iniciación, promoción, progresión, metástasis y aún el proceso completo de carcinogénesis

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(Lee et al., 2004). Sin embargo, es importante destacar que los diferentes isómeros del CLA actuarían a través de diferentes mecanismos y que tendrían efectos potencialmente opuestos sobre varias vías metabólicas (Kelley et al., 2007). Se han propuesto varios mecanismos por el cual las grasas intervienen en el proceso del cáncer. Los principales mecanismos propuestos son: daño al ADN, inflamación, alteración del estado hormonal, modificación de la estructura y función de la membrana celular, modulación de las vías de transducción de señales, regulación de la expresión génica y alteración del sistema inmune. Es probable que, in vivo, las grasas de la dieta puedan actuar a través de todos estos mecanismos en forma integrada, simultánea y/o de manera secuencial (Escrich et al., 2007; WCR/AICR, 2007). A continuación se detallarán cada uno de estos mecanismos.

3.2.1. Daño al ADN

El principal mecanismo descrito por el cual las grasas de la dieta pueden actuar estimulando la iniciación de los tumores malignos es la peroxidación lipídica y el subsiguiente daño oxidativo al ADN (Escrish et al., 2007). Los radicales libres y especies reactivas de oxígeno producidos en las células pueden atacar a los AGPI para formar hidroperóxidos lipídicos, los cuales se descomponen en reacciones en cadena para formar más radicales libres y aldehídos reactivos, tales como trans-4-hidroxi-2-nonenal y malonaldehido. Estos metabolitos potencialmente generan aductos exocíclicos de ADN en las células humanas, iniciando el proceso del cáncer (Larsson et al., 2004; Escrich et al., 2007). En general, la susceptibilidad a la oxidación de los ácidos grasos es aproximadamente proporcional al número de dobles enlaces en la molécula. Por lo tanto, los AGPI serían más susceptibles a la oxidación que los AGMI y éstos más que los AGS. Sin embargo, existen evidencias de que a diferencia de la ingesta de AGPI n-6, la ingesta de AGPI n-3 ejerce un efecto protector contra

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enfermedades asociadas a radicales libres, incluyendo el cáncer.

Varios estudios han

encontrado que el aumento de la ingesta diaria de EPA y DHA no aumenta la susceptibilidad de oxidación de colesterol LDL. Además se ha reportado que en ratas alimentadas con aceite de pescado (rico en AGPI de cadena larga) los genes que codifican enzimas antioxidantes estaban sobre-regulados, lo que sugiere un efecto protector contra la producción de especies reactivas de oxígeno y, por tanto, contra el inicio del cáncer. Se ha sugerido que el efecto inhibitorio de los AGPI de cadena larga sobre el crecimiento del tumor, se debe en parte a la formación de productos de la oxidación, los cuales conducen a apóptosis y detención del ciclo celular (Larsson et al., 2004). Unos de los posibles mecanismos por el cual el CLA ejerce su efecto quimiopreventivo es su rol como antioxidante. El CLA ejercería su actividad antioxidante, ya sea, atrapando directamente los radicales libres y/o inhibiendo las reacciones tipo Fenton mediante la quelación del hierro por β- hidroxiacroleina (derivado del CLA), previniendo el daño oxidativo al ADN (Lee et al., 2005). Dieta ricas en AO podrían ejercer un efecto protector sobre el daño oxidativo al ADN, debido a que este ácido graso es menos susceptible a la oxidación que los AGPI n-6. Las grasas de la dieta también pueden tener un papel indirecto en el daño al ADN, al actuar como co-carcinógenos por medio del aumento del efecto genotóxico de otros compuestos (Escrich et al., 2007). Así por ejemplo, se ha descrito que las grasas saturadas podrían actuar como co-carcinógenos durante la iniciación del cáncer de mama, facilitando la acción de los agentes genotóxicos de la glándula mamaria (Escrich et al., 2008). Se ha reportado que las grasas de la dieta pueden inducir la proliferación celular en la mucosa colónica y actuar como promotores del tumor (Escrich et al, 2007). Las dietas altas en grasa animal conducen a niveles incrementados de ácidos biliares en el colon (WCR/AICR, 2007). Los ácidos biliares son desconjugados y deshidroxilados por la flora colónica hasta

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ácidos biliares secundarios los cuales son más reactivos y pueden dañar el ADN de los colonocitos (Roynette et al., 2004).

3.2.2. Inflamación

La inflamación crónica puede resultar en daño al ADN y promoción del cáncer. En los tejidos inflamados crónicamente se infiltran una variedad de células inflamatorias que producen una gran variedad de compuestos bioactivos. Estos incluyen citoquinas, factores de crecimiento, especies reactivas del oxígeno y el nitrógeno, y productos de la acción de ciclooxigenasas y lipoxigenasas. Un medio ambiente inflamatorio crónico puede aumentar la proliferación y diferenciación, inhibir la apóptosis e inducir la angiogénesis (WCR/AICR, 2007). En general los eicosanoides derivados del AL vía AA, tienen efectos proinfamatorios, aunque se ha sugerido que las PGE2 (metabolito del AA) también tienen efectos antiinflamatorios. Mientras que los eicosanoides derivados del ALA vía EPA tienen efectos antiinflamatorios (Escrich et al., 2007). En la actualidad existe considerable evidencia de que las dietas occidentales ricas entre otras características en AGS, AGT y pobres en AGPI n-3 promueven la inflamación. La inflamación y las células inmunitarias de los que consumen una dieta típica occidental contienen una alta proporción de AA, AGPI n-6 pro-inflamatorios y una baja proporción de AGPI n-3 de cadena larga (EPA y DHA) anti-inflamatorios. Como el AA es el precursor de prostaglandinas de la serie 2 y leucotrienos de la serie 4, que son mediadores muy activos de la inflamación, una dieta con una alta relación n-6/n-3 resulta en la generación de un estado pro-inflamatorio que podría sustentar la aparición de varias enfermedades, incluyendo ciertos tipos de cáncer (Beliveau, 2005).

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Se ha propuesto que el CLA puede ejercer efectos antiinflamatorios, a través de: i) la modulación de la biosíntesis de eicosanoides por inhibición de las vías del AA y de las lipooxigenasas (LOX) y ciclooxigenasas de la serie 2 (COX-2), ii) inhibición del factor de necrosis tumoral alfa (TNF- α), y iii) la inhibición de la ODC (Lee et al, 2005).

3.2.3. Alteración del estado hormonal

Desde hace tiempo se sabe que las hormonas sexuales tienen efectos proliferativos sobre los tejidos sensibles a sus acciones, y que los altos niveles de esas hormonas pueden estar relacionados con un mayor riesgo de canceres hormona-dependiente. Los lípidos de la dieta podrían inducir modificaciones en la disponibilidad de hormonas sexuales, tales como los estrógenos y la testosterona, y, por tanto, influir en el desarrollo de cánceres de mama y de próstata (Escrich et al., 2007). Niveles más altos de estrógenos endógenos después de la menopausia son una causa conocida de cáncer de mama. La grasa de la dieta puede incrementar la producción de estrógenos endógenos (WCR/AICR, 2007). Una ingesta alta en grasa puede aumentar el número de adipocitos, y como consecuencia, aumentar la síntesis periférica de estrógenos a través de la aromatasa citocromo P450, la cual produce estrógenos C18 aromáticos desde andrógenos C19 (Escrich et al., 2007). La PGE2, ha demostrado mejorar directamente la aromatización mediante la estimulación de la actividad y expresión de la aromatasa P450 en células del estroma del tejido adiposo humano. Al contrario, la PGE3, un producto del metabolismo del EPA, no activa la aromatasa P450. Por lo tanto, si se aumenta la ingesta de EPA, y consecuentemente aumenta la producción de PGE3 y disminuye la producción de PGE2, se esperaría que disminuyera la producción local de estrógenos y, por ende, el crecimiento celular estimulado por estrógenos.

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En el caso del aceite de oliva, la inhibición competitiva por AO de las Δ 6 desaturasas, también podrían actuar disminuyendo la producción de PGE2, y por lo tanto podría reducir el crecimiento del tumor estimulado por hormonas. Sin embargo, este aspecto aún no ha sido examinado directamente en los seres humanos (Larsson et al., 2004). También se ha descrito que las grasas de la dieta pueden aumentar la estrogenicidad en otros niveles. Por ejemplo, el alto consumo de AGPI n-6 puede provocar el desplazamiento de los estrógenos desde las hormonas sexuales ligadas a globulina, aumentando el nivel libre de estrógenos, lo que puede aumentar la afinidad de éstos a su receptor, e inhibir la actividad de la 17 β-deshidrogenasa, evitando de esta manera la conversión del estradiol (el estrógeno más activo) en estrona. Además, una alta ingesta de grasa se ha descrito que causa un aumento en la secreción de ácido biliar, el cual junto con derivados del colesterol pueden ser transformados en estrógenos por ciertas bacterias de la flora intestinal. A pesar de la relación entre las grasas de la dieta y hormonas sexuales, los datos reportados en la literatura sobre el efecto de altas ingestas de grasas sobre los niveles plasmáticos de los niveles de esteroides gonadales o de sus receptores y el riesgo de cáncer de mama no son concluyentes. Los efectos de las grasas en la dieta sobre el cáncer de próstata no están claras, aunque se ha propuesto un mecanismo potencial a través de la regulación de la acción de andrógenos. En este sentido, el modelo experimental en ratas ha demostrado que una elevada ingesta de grasas y calorías (a partir de aceite de maíz) aumenta la conversión de la testosterona a dihidrotestosterona, un andrógeno más potente, a través de la inducción de la expresión del gen de 5 α-reductasa-2, estimulando así el crecimiento de la próstata neonatal, pero no en ratas adultas.

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Pocos estudios han abordado el papel de otras hormonas, como la prolactina, insulina, tiroxina, hormona del crecimiento y corticoesterona en la relación de grasas de la dieta y el cáncer de mama, obteniéndose resultados inconsistentes (Escrich et al, 2007). Se ha propuesto que el CLA ejercería un efecto quimiopreventivo, mediante la inhibición de la proliferación celular estimulada por estrógenos (Lee et al., 2005).

3.3.4. Modificación de la estructura y función de la membrana celular

La ingesta de un tipo particular de grasas en la dieta puede inducir cambios en el perfil lipídico de las membranas celulares, modificando el comportamiento celular. La influencia de las grasas de la dieta en la composición de ácidos grasos del tumor y el crecimiento se ha estudiado en modelos de cáncer de mama inducido por 7-12 dimetilbenzoantraceno (DMBA). Cambios en el perfil lipídico de las membranas celulares causados por las grasas de la dieta pueden afectar la estructura y la fluidez de la membrana, las vías de transducción de señales mediadas por lípidos, y el grado de peroxidación lipídica en las membranas celulares. La persistencia de estrés oxidativo celular conduce a daños macromoleculares y la interrupción de las vías de señalización estimulando el desarrollo de cáncer. El grado de insaturación de los ácidos grasos que se encuentran en los fosfolípidos de la membrana determina la susceptibilidad a la peroxidación. Por lo tanto, alto niveles de insaturación conducen a un aumento en el stress oxidativo celular. Así, una fuente de grasas poliinsaturadas dará lugar a membranas más susceptibles a la oxidación, en comparación a las fuentes de grasas saturadas o monoinsaturadas (Escrich et al., 2007).

3.5. Modulación de la transducción de señales

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Las células detectan y responden a estímulos externos y envían mensajes a otras células a través de un mecanismo molecular conocido como la señalización celular. Las células en un tejido normalmente se comunican entre sí a través de una red de productos químicos producidos localmente llamados citoquinas (incluidos algunos factores de crecimiento). La proliferación de las células es un proceso controlado y coordinado rigurosamente, y es estimulado por los factores de crecimiento (WCR/AICR, 2007). Las poliaminas como factores de crecimiento, son esenciales para proliferación normal y diferenciación y son sobrexpresadas en varios tipos de cáncer. La ODC es la enzima limitante en la velocidad de biosíntesis de las poliaminas. Se ha reportado que altas ingestas de aceite de maíz ( rico en AGPI n-6) en la dieta incrementa la actividad de la ODC y proteína quinasa tirosina-específica en el colon e hígado de ratas, mientras que altas ingestas de aceite de pescado y aceite de oliva, suprime esas actividades. Estos resultados han sido confirmado por otros autores, quienes demostraron que comparado con el aceite de maíz, el aceite de pescado suprime la actividad de ODC en humanos saludables (Larsson et al., 2004). Se ha reportado que el CLA también puede inhibir la actividad de ODC (Lee et al ., 2005). Las grasas de la dieta también pueden tener un efecto sobre la activación de las proteínas Ras y las proteína quinasa C, los cuales son reguladores críticos de la función celular, incluido crecimiento, diferenciación y apóptosis (Escrich et al., 2007). Los cambios en las propiedades fisicoquímicas de las membranas debidos a la ingesta de grasas de la dieta pueden afectar la producción y la composición de moléculas bioactivas generadas a partir de lípidos de membrana, como el trifosfato inositol, diglicéridos, ácidos grasos libres y ácido fosfatídico, por la acción de PL A2, C y D. Estas moléculas juegan un papel importante como mensajeros secundarios o como moduladores de la red de señalización intracelular y, en consecuencia, estos cambios afectan la expresión de genes y función celular.

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Los ácidos grasos insaturados removidos de la posición sn-2 desde los fosfolípidos de la membrana también sirven como sustratos para la síntesis de eicosanoides (Escrich et al., 2007). Los eicosanoides están involucrados en una amplia variedad de procesos de transducción de señales relacionados a las citoquinas. Se ha reportado que regulan varios eventos necesarios en el proceso del cáncer, incluyendo inflamación, proliferación celular, expresión de oncogenes regulados por hormonas y metástasis (Lee et al, 2005). El efecto de las grasas sobre la biosíntesis de eicosanoides es uno de los mecanismos más estudiados, por tal razón, se desarrollará más detalladamente a continuación.

Biosíntesis de eicosanoides

Los ácidos grasos precursores para la formación de eicosanoides son el ácido dihomo gama linolénico, el AA y el EPA. La producción de eicosanoides comienza por la liberación de estos ácidos grasos por la acción de varias PL. Para la biosíntesis de los eicosanoides vía AA y vía EPA se emplean las mismas enzimas (Figura 4). La proporción relativa de AGPI en la membrana celular, como el tipo de célula son los factores primarios en determinar cuál eicosanoide se producirá. Los eicosanoides generados a partir del AA, como PGE2, leucotrienos B4, tromboxanos A2, y ácido 12-hidroxieicosatetraenoico, han sido asociados positivamente a la carcinogénesis. Los eicoanoides derivados del AA pueden incrementar la proliferación celular, inhibir la apóptosis, promover la angiogénesis y promover la adherencia de células tumorales a células endoteliales (Figura 5), evento que es esencial y primario en la iniciación de la cascada metastásica. Aunque las evidencias sugieren que varios eicosanoides derivados del AA promueven la carcinogénesis, algunos de ellos, se ha

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encontrado que suprimen la proliferación celular e inducen la apoptosis (Larsson et al., 2004). El efecto promotor de tumor en mama, de dieta ricas en AGPI n-6 ha sido correlacionado con una mayor producción de eicosanoides derivados del AA (Larsson et al., 2004). Unos de los mecanismos propuestos por el cual los AGPI n–3 afectarían

potencialmente la carcinogénesis, es la supresión de la biosíntesis de eicosanoides derivados del AA. Esta supresión se alcanzaría en varios niveles: i) disminución de la disponibilidad de precursores del AA, ii) competencia de los AGPI n-3 con los AGPI n-6 por las desaturasas y elongasas, donde los primeros tienen mayor afinidad por estas enzimas, iii) supresión de las COX-2 y competencia con los AGPI n-6 por las COX para formar los eicosanoides. Es importante mencionar que la potencia de la ingesta del EPA y DHA para suprimir los eicosanoides derivados del AA, se estima que es 5 veces a la del ALA. Del mismo modo, las actividades de las ∆ 5 y ∆ 6 desaturasas son bastante inferiores en ratas alimentadas con aceite de pescado (rico en EPA y DHA) que aquellos alimentados con aceite de linaza (rico en ALA) (Larsson et al., 2004). Como se mencionó anteriormente, entre los posibles mecanismos quimiopreventivos del CLA se encuentra la modulación de la biosíntesis de eicosanoides (Lee et al., 2005). Sin embargo, los efectos de los isómeros CLA no son los mismos, por ejemplo, se reportó que el CLA t10, c12 disminuía la producción de PG2 , a diferencia del CLA c9,t11 que no tenía efecto (Kelley et al., 2007). El posible efecto protector del aceite de oliva también puede estar relacionado en parte, a la competencia entre el AO y el AL por las desaturasas. Aunque el AO tiene una menor afinidad por la Δ 6 desaturasa que el AL, relativamente altas concentraciones de AO pueden

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reducir la conversión del AL a γ - ácido linolénico y en consecuencia, su entrada a las vías de biosíntesis de eicosanoides (Escrich et al., 2007).

3.2.6. Modulación de la expresión génica

La expresión génica es el proceso mediante el cual la información dentro de un gen es "activada" o "desactivada". La información se utiliza para crear las proteínas asociadas y modificar las cantidades producidas. Los factores de transcripción son proteínas que participan en la regulación de la expresión génica y transportan la señal desde el citoplasma al núcleo. El efecto combinado de la activación de oncogenes (genes que codifican proteínas que regulan el normal crecimiento) y la inactivación de genes supresores de tumores (genes que codifican proteínas que impiden que las células se reproduzan en momentos inapropiados o cuando el ADN está ampliamente dañado) es un importante conductor de la progresión del cáncer (WCR/AICR, 2007). Las grasas de la dieta pueden tener una influencia en el desarrollo del cáncer por la modulación de la expresión de genes potencialmente involucrados en la transformación celular y tumorigénesis. El efecto de las grasas en la expresión de los genes pueden ser debidos, al menos en parte, a los cambios en las membranas celulares y las vías de transducción de señales al núcleo. Sin embargo, también se ha reportado un efecto más directo y preciso. En este último caso, el efecto de los ácidos grasos o sus metabolitos pueden ser mediados directamente por su unión a diversos receptores nucleares (PPAR, LXR, RAR, RXR, HNF-4 a) y la activación de sus factores de transcripción (Figura 6), o mediados indirectamente como resultado de cambios en el aumento de algunos factores de transcripción. Algunas de estas moléculas se han descrito que regulan la proliferación celular, la diferenciación y la supervivencia (Escrich et al., 2007).

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3.2.7. Alteración del sistema inmune

La hipótesis de la "vigilancia inmune" propone que tanto la respuesta inmune innata y adaptativa intervienen constantemente para eliminar las células cancerosas recién formadas, y que la aparición y progresión del cáncer se mantienen bajo control por el sistema inmune (WCR/AICR, 2007). Se podría esperar que los ácidos grasos tuvieran algún impacto sobre la función inmunológica por varias razones. Primero, los cambios en los lípidos de la dieta pueden modular la composición de ácidos grasos de las células del sistema inmunológico, específicamente sus fosfolípidos de la membrana celular, por lo tanto, alterar las acciones de los mensajeros secundarios intracelulares producidos. Segundo, la alteración de la composición de ácidos grasos de los fosfolípidos pueden influir en la síntesis de eicosanoides, que son importantes moléculas immunoregulatorias. Finalmente, los ácidos grasos pueden alterar la función de la célula por la interacción directa con los objetivos intracelulares, incluidos los factores de transcripción, que a su vez podrían alterar la expresión de genes. Se ha demostrado que los lípidos de la dieta modulan la respuesta inmune y modifican la producción de citoquinas inflamatorias (Escrich et al., 2007). Los AGPI n-3 pueden aumentar la inmunidad, mientras que las altas concentraciones de AGPI n-6 pueden tener un efecto supresor (WCR/AICR, 2007). Estudios en animales han demostrado que el AO tiene un efecto supresor de la función inmune. Sin embargo, el consumo de dietas ricas en AGMI por humanos no parece tener efecto sobre el sistema inmune (Escrich et al., 2007).

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3.3. Evidencias que asocian grasas de la dieta y cáncer

Los estudios en animales han proporcionado sólidas evidencias en apoyo a la relación entre las grasas de la dieta y el cáncer, especialmente cáncer de mama (Escrich et al., 2007). Aunque el efecto procancerígeno de las grasas podría ser explicado por la contribución a la ingesta energética, varios estudios de intervención en los cuales se ha alterado la cantidad y calidad de la grasa de la dieta bajo condiciones isocalóricas, demuestran que la ingesta de grasa en sí juega un rol importante en la carcinogénesis (Sugimura, 2000). Los resultados experimentales han demostrado que el efecto de las grasas de la dieta sobre el cáncer depende de la cantidad y tipo de grasa consumida. Mientras que una alta ingesta de AGPI n-6 y grasa saturada promueven el tumor, los AGPI n-3, el CLA y el γ-ácido linolénico lo inhiben. Para los AGMI los resultados son inconclusos; reportándose para el AO efectos no promotores, débilmente promotores e incluso promotores del cáncer (Escrich et al., 2007).El CLA es el único componente de la dieta, en el cual se han demostrado efectos anticarcinogénicos en diferentes sitios, en varios modelos animales y en células de cultivo in vitro (Lee et al., 2005). El cociente n-3/n-6 parece jugar un rol importante en la incidencia de cáncer. Algunos autores sugieren que se necesita una ingesta de AGPI n-3 y n-6 en una proporción n-3: n-6 de 1: 1 ó 1: 2 para proteger frente al desarrollo del cáncer (Granados et al., 2006), es decir, como la dieta de nuestros ancestros. En general las evidencias para la asociación entre grasas de la dieta y el cáncer en seres humanos es controversial (Escrich et al., 2007). Las comparaciones ecológicas demuestran que los países con mayor consumo de grasas en la dieta (países desarrollados) tienen tasas de muerte por ECV y cáncer mucho más alta que los países con menos consumo de grasas en la dieta (países menos desarrollados o con

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gran población agrícola). Sin embargo, estos resultados no fueron confirmados por estudios en los mismos países durante un período de tiempo (Rothstein, 2006). Por otro lado, se ha observado una menor incidencia de diversos tipos de cánceres en países del área mediterránea versus otros países del norte de Europa y Estados Unidos, aspecto que llama la atención si se considera que la ingesta media de grasa en los países mediterráneos es, en algunos casos, muy superior a la de esos países. Las diferencias en la incidencia de cáncer presentada por estos países se debería fundamentalmente al tipo de grasa que consumen principalmente. Mientras que los países mediterráneos consumen principalmente aceite de oliva, los otros países consumen principalmente grasa poliinsaturada de la serie n-6. Los estudios ecológicos también demuestran la relación existente entre una elevada ingesta per-cápita de pescado (rico en AGPI n-3 de cadena larga) y una menor incidencia de cáncer en la población (Kushi y Giovannuci, 2002). Estudios epidemiológicos de correlación y migración han sugerido una asociación positiva entre la ingesta total de grasas y el riesgo de cánceres de mama, colorrectal y próstata. Un creciente número de estudios casos-control han encontrado un aumento en el riesgo de cáncer con el aumento de la ingesta de grasas, especialmente grasa animal y de grasas saturadas. En cuanto a los estudios de cohorte prospectivos, más apropiadamente conducidos, tomados en su conjunto no apoyan una asociación fuerte entre grasa total o ingesta de ácidos grasos individuales en la adultez y el cáncer. Varios estudios combinados han examinado un amplio rango de ingestas de grasas, encontrándose ninguna asociación entre la ingesta de grasa total, grasa saturada, monoinsaturada o poliinsaturada y el riesgo de cáncer (Escrich et al., 2007). Los estudios analíticos dentro de poblaciones no han mostrado una relación consistente entre la ingesta de AL y el riesgo de cáncer. Algunas comparaciones

ecológicas entre poblaciones mostraron asociaciones entre consumo de verduras o AGPI

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e incidencia de cánceres de mama, próstata, pero no para el cáncer colorrectal. Con algunas excepciones, los ensayos que estudian el efecto de la ingesta de AL sobre la incidencia de ECV en hombres, no sugieren que un consumo alto en éste ácido eleve el riesgo de cáncer (Robles et al., 2005). MacLean et al., (2006) realizaron una revisión sistemática de los estudios de cohorte prospectivos relacionados con el efecto de los AGPI n-3 en el riesgo de cáncer (Figuras 7 y 8). Estos autores concluyeron que las numerosas cohortes de varios países con diferentes características demográficas, no proporcionan pruebas que sugieran una asociación significativa entre los ácidos grasos omega-3 y la incidencia de cáncer. Además concluyen que es poco probable que los suplementos dietéticos con ácidos grasos omega-3 puedan prevenir el cáncer. En el último informe del WCR/AICR (2007) se reportó que solo existían pruebas limitadas que sugerían que las dietas relativamente altas en grasas y aceites (t o t a l , o de cualquier tipo) fueran una causa de cáncer de cualquier sitio; estableciéndose asociaciones para la grasa y los riesgos de cáncer de mama, colorrectal y pulmón. A continuación se examinarán las evidencias que asocian grasas de la dieta con los cánceres colorrectal, mama, evidencias para esos cánceres. próstata y pulmón; ya que existe una mayor cantidad de

3.3.1. Cáncer colorrectal

La grasa parece ser uno de los componentes de la dieta más importante en el riesgo de esta patología, asociación que es más fuerte para las grasas saturadas. Estudios de correlación internacional muestran una fuerte asociación entre el consumo per-cápita de grasa y mortalidad por cáncer colorrectal (Key et al., 2004). Dietas ricas en grasas, proteínas

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(especialmente proteína y grasa animal) y consumo de carne han sido frecuentemente asociados con el aumento de la incidencia de los cánceres de intestino grueso en las

comparaciones ecológicas entre y dentro de los países (Armstrong y Doll, 1975; Rosa et al, 1986, cit. por Granados et al., 2006). Aunque existen controversias en los resultados obtenidos en los estudios epidemiológicos respecto a la asociación entre las grasas y el riesgo de éste cáncer; los estudios migratorios y experimentales realizados en modelos animales demuestran una asociación entre la grasa de la dieta y el cáncer colorrectal . Los estudios que evalúan el efecto de los tipos de ácidos grasos en la modificación del riesgo de cáncer colorrectal son contradictorios. Las grasas saturadas son al parecer las que más influyen en el cáncer colorrectal, éstas estimulan la formación tumoral durante las fases de iniciación y promoción (Granados et al., 2006). Los estudios de cohortes y de casos-controles no han podido demostrar una asociación consistente entre los AGPI n-6 ingeridos por la dieta y el cáncer colorrectal, al contrario de los experimentales. Tales estudios experimentales muestran un incremento en el riesgo de padecer dicha patología y el consumo de dietas altas en esos ácidos grasos (Sugimura, 2000). En general los estudios epidemiológicos, casos-control y experimentales han demostrado un efecto protector de los AGPI n-3. Sin embargo, en la revisión de Mac Lean et al., 2006, no se encontró una asociación significativa entre los AGPI n-3 y el cáncer colorrectal. El cociente n-3/n-6 ó (n-9 + n-3)/n-6 presenta un papel muy importante en la incidencia de este cáncer, lo cual ha sido demostrado tanto por estudios experimentales como en humanos. Järvinen et al., (2001) estudiaron la relación entre el consumo total de grasa, los principales ácidos grasos de la dieta, colesterol, consumo de carne y huevos y la incidencia de

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cáncer colorrectal basados en una cohorte del ―Finnish Mobile Clinic Health Examination Survey‖ (n= 9.959; casos de cáncer =109). El RR entre las ingestas más altas de colesterol dietario fue de 3,26 (IC 95%, 1,54-6,88) después de ajustar por diferentes variables incluyendo la ingesta energética (Tabla 2). Mientras, que no encontraron una asociación significativa entre la grasa total, AGMI, AGS, y AGPI, y el riesgo de cáncer colorrectal. Estos autores concluyeron que ingestas altas en colesterol pueden incrementar el riesgo de cáncer colorrectal, mientras que las otras grasa no tendrían un efecto significativo. Nkonjock et al., (2003) realizaron una revisión de la asociación entre distintos ácidos grasos específicos de la dieta (ácidos grasos de cadena corta, AGS de cadena larga, ácidos grasos de cadena media, AGMI, AGT, AA, EPA, DHA, AL, ALA y relación n-3/n-6) y el riesgo de cáncer colorrectal. Estos autores encontraron que existe evidencia suficiente, que sugiere que concentraciones altas de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y EPA protegen contra el cáncer colorrectal; para los ácidos grasos de cadena media (AGCM) y AA,

encontraron que existe evidencia suficiente que sugiere que concentraciones altas podrían estar asociados con un riesgo mayor de este cáncer; para los AGS de cadena larga no se encontraron evidencias que sugieran que exista una asociación con el riesgo de este cáncer y por último encontraron que las evidencias no son convincentes para la asociación entre este cáncer y el resto de los ácidos grasos, incluyendo la relación n-3/n-6. Estos autores concluyeron que las evidencias sugieren que la sustitución de alimentos con alto contenido en AGCM y AA por dietas ricas en EPA y AGCC podrían contribuir a la reducción del riesgo de cáncer colorrectal. En el estudio de intervención dietética ―The Women‘s Heath Initiative ― (WHI) - el primer estudio randomizado dirigido a estimar los efectos en la salud de un patrón dietético bajo en grasa en mujeres postmenopáusicas sanas, de diversas razas/etnias, geografías y antecedentes socioeconómicas - participaron 48. 835 mujeres posmenopáusicas (50-79 años). Las mujeres intervenidas fueron 19.541 (40%) versus el grupo de comparación (60%, n=

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29.294). La intervención fue diseñada para reducir la ingesta de grasas (20% de la energía) e incrementar la de frutas y verduras. Los resultados de las diferencias en la ingesta de energía desde la grasa durante el periodo de estudio, entre los grupos control e intervenidos se muestra en la Figura 9, como se observa las diferencias entre los grupos fueron de 10,7% en el año 1 a 8,1% en el año 6, y esta diferencia se mantuvo hasta el término del estudio (8,1 años app.). Beresford et al., (2006) analizaron el efecto de esta intervención sobre la incidencia de cáncer colorrectal. Durante el periodo de seguimiento se registraron 201 mujeres con cáncer colorrectal invasivo (0,13% por año) en el grupo intervenido y 279 (0,12% por año) en el grupo control (cociente de riesgo, 1,08; IC= 95%, 0.90-1.29). Estos autores concluyeron que la intervención de la dieta hacia un patrón dietético bajo en grasa no reduce el riesgo de cáncer colorrectal en mujeres posmenopáusicas durante un periodo de seguimiento de 8,1 años (Figura 10). En el primer reporte de la WCRF/ AICR (1997) se concluyó en base a las evidencias existentes hasta ese momento, que la grasa total y/o grasas animales o saturadas posiblemente aumentaban el riesgo de cáncer colorrectal. Sin embargo, en el último reporte de la WCR/AICR (2007) se concluyó que en base a las evidencias - incluyendo el estudio cohorte de Järvinen et al., (2001)- que existe una cantidad limitada de pruebas bastante coherente que sugieren que el consumo de alimentos que contienen grasa animal es una causa de cáncer colorrectal.

3.3.2. Cáncer de mama

Existen numerosos estudios ecológicos realizados en distintos países, en los cuales se ha encontrado una asociación positiva entre el consumo per-cápita de grasa animal y la incidencia de cáncer de mama, sobre todo en mujeres postmenopáusicas.

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Existen numerosos estudios caso-control y ecológicos que se han llevado a cabo con el fin de relacionar el consumo de grasa con el incremento del riesgo de padecer cáncer de mama. Estudios caso-control y de cohortes han tenido resultados mixtos. Un metaanálisis internacional de 12 estudios casos-control informaron una asociación positiva significativa entre la ingesta de grasa y el cáncer de mama, con un RR de 1,46 resultante de comparar el quintil de ingesta más alta con el de más baja ingesta. En contraste, un análisis de 7 estudios de cohorte Occidental no encontraron asociación significativa (RR= 1,05 al comparar quintiles extremos de ingesta de grasa ajustados por energía). Un reciente metaanálisis, incluyó estudios caso-control y de cohortes, reportando un RR para cáncer de mama de 1,13 (IC=95%, 1,031,25) resultante de comparar las categorías extremas de ingesta de grasa (Prentice et al., 2006). Binukumar y Mathew, (2005) realizaron una revisión de los estudios caso-control (Tabla 3) y de cohorte (tabla 4) sobre grasas de la dieta y riesgo de cáncer de mama. La mayoría de los estudios caso-control que revisaron mostraron un aumento del riesgo de cáncer de mama con el aumento de la ingesta de grasa total. Sin embargo, los resultados de los estudios de cohorte no mostraron el mismo grado de consistencia. Estos autores concluyeron basados en las evidencias, que existe una asociación positiva entre grasa total y riesgo de cáncer de mama, aunque no todos los estudios epidemiológicos demuestran una fuerte asociación entre el consumo de grasa de la dieta y el riesgo de cáncer de mama. Por otra parte, concluyeron que el aumento del consumo de grasa saturada se asocia positivamente con el riesgo de cáncer de mama; mientras que existe una asociación inversa con el consumo de AO; una asociación moderada inversa con la ingesta de AGPI n-3 y una asociación moderada positiva con la ingesta de AGPI n-6. Diversos estudios han analizado la posible relación n-3/ n-6 y el posible rol que puede desempeñar en el riesgo de cáncer de mama (Tabla 5). La mayoría de los estudios sugieren

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que una mayor relación n-3/ n-6 puede reducir el riesgo de cáncer de mama (Donaldson, 2004). Han sido muchos los trabajos que han intentado dilucidar la relación entre el consumo de AGMI y el riesgo de cáncer de mama, en su mayoría referentes al AO, y los resultados muestran una relación inversa. Estudios de casos-controles realizados en España, Italia, y Grecia afirmaron que el consumo de aceite de oliva está relacionado con una reducción significativa de entre el 14 y el 34% en el riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, en otro estudio se afirma que los AGMI totales y el AO están significativamente asociados con un incremento en el riesgo de cáncer de mama (Granados et al., 2006). Prentice et al, (2006) estimaron el efecto de una patrón dietético bajo en grasa en la incidencia de cáncer de mama, en base al estudio de intervención de WHI mencionado anteriormente. El número de mujeres que desarrollaron cáncer de mama invasivo (tasa de incidencia anualizada) fue de 655 (0,42%) en el grupo de intervención y 1.072 (0,45%) en el grupo de comparación. Después de aproximadamente 8,1 años de seguimiento, la incidencia de cáncer de mama fue 9% más baja para las mujeres del grupo intervenido en comparación con las mujeres del grupo control (HR, 0,91; 95% CI, 0.83-1.01)(Figura 11). Estos autores concluyeron que un patrón dietético bajo en grasa en mujeres posmenopáusicas no resulta en una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de cáncer de mama invasivo, en un período de seguimiento promedio de 8,1 años; sin embargo, las tendencias observadas sugieren una reducción del riesgo asociado con un patrón dietético bajo en grasa. Respecto al efecto de la grasas en los niveles de estrógenos, ensayos de intervención a pequeña escala han demostrado reducciones en los niveles de estradiol séricos entre las mujeres que se someten a un patrón dietético bajo en grasa, y los estudios observacionales han asociado la baja ingesta de grasas en la dieta con bajos niveles de estrógeno en sangre y bajo riesgo de cáncer de mama (Prentice et al., 2006).

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En el primer reporte de la WCRF/AICR (1997) se concluyó en base a las evidencias existentes hasta ese momento, que las grasa total y/o grasas animales o saturadas posiblemente aumentaban el riesgo de cáncer de mama; sin embargo, en el último reporte de la WCR/AICR (2007) se concluyó que existen pruebas limitadas que sugieran que el consumo de grasa total es una causa de cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas y que no existen pruebas concluyentes respecto a la asociación entre grasas de la dieta y cáncer de mama premenopáusico (ICR, 2007).

3.3.3. Cáncer de próstata

El 90% de los casos de cáncer de próstata se cree que tienen causas ambientales (Nelson et al, 2002). Los factores de riesgo ambientales para el cáncer de próstata se asocian principalmente con la dieta. Así como ocurre con el cáncer de mama y de colon, existe una correlación entre los índices de mortalidad por cáncer de próstata y la ingesta estimada de grasa per- cápita (Granados, 2006). Las dietas que contienen grandes cantidades de grasa y carne roja parecen estar estrechamente asociados con el aumento de riesgo de cáncer (Grönberg 2003). Esos factores de riesgo dietéticos se encuentran comúnmente en dietas "occidentalizados" (Nelson et al. 2002). Las dietas "occidentalizados" a menudo son pobres en AGPI n-3 ácidos grasos y ricos en AGPI n-6 y las dietas ricas en AGPI n -6 están asociados con un mayor riesgo de cáncer de próstata (Gil 2002, Simopoulos 2002). La incidencia de cáncer de próstata es significativamente superior en los Estados Unidos y Reino Unido que en países de Asia, como China y Japón, lo que indica un potencial cultural o componente dietario en el riesgo de cáncer de próstata. Los hombres en China y Japón consumen bastante menos grasa y carnes rojas que los hombres en los EE.UU. y el Reino Unido. Los japoneses que

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migran a los EE.UU. o el Reino Unido y consumen la típica dieta asumen el mismo riesgo de cáncer de próstata que los hombres en esos países dentro de los 6 meses (Nelson et al. 2002). En general, los estudios experimentales con animales, sugieren que la grasa de la dieta aumenta el porcentaje y la incidencia de cáncer de próstata. El tipo de grasa también ha mostrado su influencia en el crecimiento de células tumorales de próstata tanto en estudios animales como in vitro (Granados et al., 2006). Así, se ha demostrado consistentemente que el EPA y DHA inhiben el crecimiento de células tumorales en modelos animales y en líneas celulares humanas de tumor de próstata. Mientras que se ha demostrado que el AL realza el crecimiento de células tumorales de próstata en líneas celulares humanas (Leitzman et al., 2004). Los estudios epidemiológicos no han arrojado datos consistentes sobre la relación entre el consumo de grasa y el aumento en la incidencia y mortalidad. Mientras que los estudios ecológicos muestran una asociación positiva entre la grasa saturada y animal y el cáncer de próstata, asociación que se torna débil para los AGPI y AGMI (Granados et al., 2006). En la Figura 12, se resumen los riesgos relativos (RR)/razón odds (OR) obtenidos en diferentes estudios de cohorte y casos-control, para distintas grasas (Kolonel, 2001). Como se observa, la mayoría de los estudios de grasa total y saturada o animal reportan tasas de riesgo superiores a 1,3, aunque ninguno de los resultados de estudios de cohorte fueron estadísticamente significativos. Este autor concluyó en base a las evidencias: i) que dada la proporción sustancial de estudios que reportan una asociación positiva entre la grasa total o saturada y el riesgo de este cáncer, es difícil desechar la posibilidad que éstas puedan jugar un rol, quizás indirecto en la etiología del cáncer de próstata; ii) los hallazgos sugieren una asociación positiva para las grasas monoinsaturadas (aunque el número de estudios son menores); iii) los hallazgos inconsistentes para los AGPI pueden reflejar los efectos diferentes

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de ácidos grasos específicos, así los resultados para el ALA soportan una asociación positiva, mientras que para el EPA los resultados sugieren una posible asociación inversa. Leitzmannn et al., (2004) estudiaron una cohorte de 47. 866 hombres norteamericanos de edad entre 40-75 años y sin antecedentes de cáncer. Estos autores evaluaron prospectivamente la asociación entre la ingesta de ALA, EPA, DHA y el riesgo de cáncer de próstata. Estos autores concluyeron que el aumento de la ingesta diaria de ALA provenientes de fuentes no animal y de carne y lácteos puede aumentar el riesgo de cáncer de próstata avanzado (RR= 2,02; 1,35- 3,03 ALA de fuente no animal y RR= 1,53; 0,88-2,66 ALA de carnes y lácteos). Mientras, la ingesta de EPA (RR= 0,89; 0,77- 1,04) y DHA (RR= 0,74; 0,491,08), puede reducir el riesgo de cáncer de próstata total y avanzado (Tabla 6 y 7). Los investigadores de los estudios observacionales más recientes, no han sido capaces de demostrar una fuerte asociación entre las grasas de la dieta y el riesgo de cáncer de próstata. En un metaanálisis de estudios casos-controles y prospectivos, una mayor ingesta de grasa total fue asociado con un riesgo sólo ligeramente mayor de cáncer de próstata y, posteriormente, los resultados de 2 grandes estudios prospectivos no mostraron ninguna asociación entre la ingesta de grasas de la dieta y el riesgo de cáncer de próstata (Crowe et al. 2008). Crowe et al., (2008) realizaron un estudio prospectivo multicéntrico de 142. 520 hombres, inserto en la Investigación Prospectiva Europea de Cáncer y Nutrición (EPIC). La ingesta de grasas en la dieta se estimó a través de cuestionarios de alimentos validados específicos para cada país. La asociación entre grasa de la dieta y el riesgo de cáncer de próstata se ajustó para distintas variables incluida la ingesta de energía. Luego de un período de seguimiento promedio de 8,7 años, se diagnosticaron 2.727 casos de cáncer de próstata. No se encontró una asociación significativa entre las grasas de la dieta grasa (total, AGS, AGMI, AGPI y AGPI/AGS) y el riesgo del cáncer de próstata (Tabla 8). La relación del riesgo para el cáncer de próstata para el quintil de ingesta más alta de grasa total versus el de ingesta más

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baja fue de 0,96 (IC 95%: 0,84; 1,09). Estos autores concluyeron que no hay asociación entre las grasas de la dieta y el riesgo de cáncer. En el reporte de la WCRF/AICR (1997) se concluyó que la grasa total y/o grasas animales o saturadas posiblemente aumentaban el riesgo de cáncer de próstata; sin embargo, las evidencias que se han generado desde mediados del decenio de 1990, tienen a debilitar esta asociación (WCR/AICR, 2007).

3.3.4. Cáncer de pulmón

Las tasas de cáncer de pulmón son más altas en los países con mayor consumo de grasa, incluso después de ajustar por las tasas de la población que fuma. En la mayoría de los estudios casos-control, los riesgos de cáncer de pulmón se elevan entre 1,5-3 veces en las personas con la más alta ingesta de grasa total y saturadas en relación a las personas con más baja ingesta; este efecto parece ser más fuerte entre la población de no fumadores (SmithWarner et al ., 2002). Smith-Warner et al., (2002) analizaron la asociación entre la ingesta de grasas y de colesterol y el riesgo de cáncer de pulmón en ocho estudios de cohorte prospectivos. Entre las 280.419 mujeres y 149.862 varones participantes que fueron seguidos por un período de hasta 6-16 años, 3.188 de pulmón los casos de cáncer fueron documentados. Los riesgos relativos multivariado combinados -ajustados para el uso de tabaco y otros factores de riesgos potenciales- fueron 1,01 [IC 95%, 0,98 -1,05] para la grasa total, de 1,03 (IC del 95%, 0,96 1,11) para grasas saturadas; 1,01 (95% CI, 0.93-1.10) para monoinsaturados, 0,99 (95% CI, 0,90 -1,10) para grasas poliinsaturadas, y 1,01 (95% CI, 0.97-1.05)] para el colesterol (para un incremento de 100-mg/día). Estos autores concluyeron que los datos no sustentaban una relación importante entre la grasa o la ingesta de colesterol y el riesgo de cáncer de pulmón, y que las medidas para prevenir esta enfermedad sigue siendo evitar fumar.

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En el primer reporte de la WCRF/AICR (1997) se concluyó que al igual como los cánceres anteriores, la grasa total y/o grasas animales o saturadas posiblemente aumenten el riesgo de cáncer de pulmón; y que el colesterol dietético son una posible causa de este cáncer. Sin embargo, en el último reporte de la WCR/AICR (2007) se concluye en base a las evidencias, que existen pruebas limitadas que sugieran que la grasa total sea una causa de cáncer de pulmón, y asimismo para la mantequilla; y que en general las pruebas hasta ahora no soportan la asociación entre colesterol y este cáncer. Además este reporte subraya que la principal causa de cáncer de pulmón es el fumar.

IV. DISCUSIONES

El cáncer es un grupo de enfermedades que se puede prevenir a través de la dieta (UICC, 2006), y las grasas de la dieta parecen jugar un rol importante en la prevención de ésta. Existen evidencias experimentales de que las grasas pueden intervenir en el proceso del cáncer. La intervención de éstas en la carcinogénesis es complejo, pudiendo interferir en las distintas etapas del proceso del cáncer (especialmente promoción) y con la mayoría de los procesos celulares relacionados al cáncer (proliferación, regulación hormonal, diferenciación, inflamación e inmunidad, apóptosis y ciclo celular). Se han propuesto varios mecanismos sustentados en evidencias experimentales, para explicar la intervención de las grasas en el proceso del cáncer, siendo los principales: daño al ADN, inflamación, alteración del estado hormonal, modificación de la estructura y función de la membrana celular, modulación de las vías de transducción de señales, regulación de la expresión génica y alteración del sistema inmune (WCRF/AICR, 2007; Escrich et al., 2007; Larrson et al, 2004). Además las evidencias

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experimentales han demostrado que el efecto de las grasas sobre el cáncer depende no solo de la cantidad sino que también del tipo de grasa. Los AGPI n-6 intervienen principalmente en la etapa de promoción del cáncer, y serían los promotores más efectivos de la carcinogénesis. Este tipo de grasas al ser altamente insaturados y por ende susceptibles a la oxidación, pueden estimular la iniciación de los tumores por daño oxidativo al ADN; son pro-inflamatorios, lo que puede resultar en daño al ADN y promoción del cáncer; pueden alterar el estado hormonal indirectamente a través de la PGE2, aumentando la producción local de estrógenos y consecuentemente el crecimiento celular estimulado por hormonas; pueden aumentar el grado de peroxidación lipídica en las membranas celulares, interfiriendo con la función celular y transducción de señales; pueden aumentar la producción de eicosanoides derivados del AA, los cuales pueden incrementar la proliferación celular, inhibir la apóptosis, promover la angiogénesis y metástasis; modular directa o indirectamente la expresión de oncogenes o genes supresores de tumores y por último disminuir la diferenciación y tener un efecto supresor del sistema inmune. Las grasas saturadas al igual que los AGPI n-6, intervienen principalmente como promotoras del cáncer; pero al parecer en menor grado que éstos. Los ácidos grasos trans, parecen intervenir de un modo similar al de las grasas saturadas. Respecto a este tipo de grasas, el panel de expertos en el informe WCR/AICR (2007) declaró que cualquier efecto de estos ácidos grasos sobre el riesgo de cáncer es desconocido. A través de estos diferentes mecanismos los AGPI n-6 y AGS pueden contribuir a que las células normales adquieran algunas de las seis características distintivas del cáncer: la autosuficiencia en las señales de crecimiento; insensibilidad a las señales de inhibición del crecimiento; posibilidades reproductivas ilimitadas; evasión de la apoptosis; angiogénesis sostenida y invasión de tejidos y metástasis.

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Los AGPI n-3 pueden interferir en las etapas de promoción y progresión del cáncer; inhibiendo el desarrollo del tumor. Aunque son ácidos grasos altamente insaturados y por lo tanto muy susceptibles a la oxidación, lo que puede resultar en un daño oxidativo al ADN; se ha encontrado un efecto protector contra enfermedades asociadas a radicales libres,

incluyendo el cáncer. Se han propuesto varios mecanismos para la intervención protectora de los PUFA n-3, algunos opuestos a los ejercidos por los PUFA n-6. Entre los cuales destacan: efectos antiinflamatorios, supresión de la biosíntesis de eicosanoides derivados del AA, modulación de la expresión de oncogenes y genes supresores de tumores y aumento de la inmunidad y diferenciación. Los CLA pueden intervenir en las diferentes etapas del cáncer (iniciación, promoción, progresión y mestástasis), a diferencia de los otros tipos de ácidos grasos que intervienen principalmente en la promoción. Estos pueden actuar como protectores frente al cáncer. Entre los mecanismos propuestos destacan: acción antioxidante protegiendo al ADN del daño oxidativo, actividad antiinflamatoria, inhibición de la proliferación celular estimulada por estrógenos, inhibición de factores de crecimiento y modulación de la biosíntesis de eicosanoides. Sin embargo, diferentes isómeros del CLA actuarían a través de diferentes mecanismos y tendrían efectos potencialmente opuestos sobre varias vías metabólicas (Kelley et al., 2007). Los AGMI parecen actuar como protectores frente al cáncer a través de varios mecanismos: efecto protector contra el daño oxidativo al ADN, disminución de la síntesis de estrógenos en el tejido adiposo, disminución de la biosíntesis de eicosanoides derivados del AA, modificación de la estructura y función de la membrana y modulación de genes involucrados en la proliferación celular. Sin embargo, estudios en animales han demostrado que el AO tiene un efecto supresor de la función inmune, aunque este efecto no ha sido corroborado en humanos.

37

El cociente n-3/n-6 recomendado por algunos autores para proteger frente al desarrollo del cáncer (1: 1 ó 1: 2), contrasta enormemente con el índice n-3/n-6 estimado para la dieta occidental actual (16,7 :1), lo cual podría estar contribuyendo a aumentar la incidencia de cáncer en nuestra población. Pese a que los estudios experimentales demuestran que las grasas y sus tipos

intervienen en el proceso del cáncer, los estudios en humanos son más controvertidos. Numerosos estudios ecológicos que comparan poblaciones o países con diferentes ingestas de grasas en un punto común en el tiempo y de migración dan cuenta de una asociación positiva entre la ingesta de grasa total y riesgo de cáncer colorrectal, mama, próstata y pulmón (Granados, 2006; Escrich, 2007); aunque esta asociación no se observa al comparar una misma población durante un periodo de tiempo (Rothstein, 2006). Sin embargo, una de las debilidades de este tipo de estudios, es que no consideran otras variables que también pueden modificar el riesgo de cáncer; y por lo tanto podrían estar sobreestimando o subestimando el riesgo. Por ejemplo, los países que tienen mayor ingesta de grasas per-cápita, también tienden a tener menor edad en la menarquia, edad más avanzada en el primer parto, menor paridad, y más alto peso corporal posmenopáusico, factores de riesgo reconocidos para cáncer de mama (Kushi y Giovannuci, 2002). Asimismo, los países con una mayor ingesta de grasa tienden a tener una mayor ingesta energética, consumir menos frutas y hortalizas y más carnes rojas y procesadas (OPS, 1997), factores que aumentan el riesgo de cáncer. Por último los países no son siempre elegidos al azar y la forma de estimar la ingesta de grasas y de registrar la enfermedad puede variar considerablemente entre países, debilitando la solidez de este tipo de pruebas (OPS, 1997; Rothstein, 2006). Varios estudios casos-control dan cuenta de un aumento en el riesgo de cáncer con el aumento de la ingesta de grasas, especialmente grasa animal y de grasas saturadas (Granados et al, 2006, Escrich et al., 2007). Sin embargo, estos estudios carecen del rigor de los estudios

38

de cohorte. Por ejemplo, un problema común de estos estudios, es que los controles generalmente son personas que padecen otra enfermedad -ya que normalmente son pacientes de hospitales que son fáciles de estudiar- sesgando los resultados del estudio (OPS, 1997). Respecto a los estudios de cohorte prospectivos -más potentes que los anteriores- se han obtenido resultados mixtos. La falta de consistencia puede reflejar las limitaciones de los métodos de estimación dietéticas utilizados; un estudio reciente informó de una asociación positiva significativa de la ingesta de grasa y la incidencia de cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas solamente cuando se midió la ingesta mediante el registro diario de alimentos, en lugar de un cuestionario de frecuencia de alimentos el cual se utiliza en la mayoría de los estudios epidemiológicos (Prentice et al., 2006). Por lo tanto, los estudios que utilizan cuestionarios (la mayoría de los estudios epidemiológicos) pueden estar subestimando el efecto de las grasas en el riesgo de cáncer. Además, una de las desventajas de ambos tipos de estudios (casos-controles y de cohorte) es el rango estrecho de variación en la ingesta de grasas, a diferencia de los estudios ecológicos donde el rango de variación es más amplio (OPS, 1997). Así, es factible que el porcentaje de calorías en forma de grasas en estos estudios, se encuentre bajo los niveles necesarios para ejercer algún efecto pro-cancerígeno o protector. Los estudios combinados y de metaanálisis, en general no han encontrado ninguna asociación entre la ingesta de grasa total y sus tipos y el riesgo de cáncer (Kushi y Giovannuci, 2002; Rothstein, 2006; Escrich et al., 2007). Aunque estos estudios permiten el análisis de un rango mayor de ingestas, estos estudios pueden presentar algunas debilidades, tales como, repetir o incluso aumentar el sesgo de estudios individuales, incluir estudios con diferentes tipos de grasas y/o distintos puntos de referencia para cuantificar lo que es un alto o bajo consumo de grasa o para quartiles o quintiles de consumo, y/o técnicas para estimar la ingesta de grasas (OPS, 1997).

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Uno de los más rigurosos estudios prospectivos llevados a cabo para estudiar la asociación entre grasas de la dieta y cáncer, es el estudio de modificación dietaria de WHI, el primer estudio randomizado dirigido específicamente a estimar los efectos en la salud de un patrón dietético bajo en grasa en mujeres postmenopáusicas sanas, de diversas razas /etnias, geografías y antecedentes socioeconómicas (Rothstein, 2006). Los puntos fuertes de este estudio son su diseño al azar, seguimiento a largo plazo, un gran número de participantes, la diversidad de la raza/ origen étnico y estado socioeconómico, y la alta tasa de retención (Beresford et al., 2006). Los resultados de este estudio no apoyaron una intervención de un patrón dietético bajo en grasa para reducir el riesgo de cáncer colorectal (Beresford et al., 2006); mientras que para el cáncer de mama se encontró una reducción aunque no significativa estadísticamente en el riesgo de este cáncer en las mujeres con un patrón dietético bajo en grasa, observándose una mayor reducción del riesgo en aquellas mujeres que tenían una dieta basal (antes de la intervención) más rica en grasa (Pentrice et al., 2006). Las falencias de este estudio y que deben superarse en estudios posteriores, son muestras no representativas de la población (no extraídas al azar), autoreporte de las medidas del estado de salud y dieta (Rothstein, 2006) y no lograr los objetivos de intervención tal y como se diseñó para reducir la ingesta de grasa (Beresford et al., 2006). Por lo tanto, el efecto de un patrón dietético bajo en grasa pudo ser subestimado en este estudio. En general las asociaciones entre grasas de la dieta y cáncer en los últimos años se han debilitado, especialmente en relación al cáncer de próstata y en menor grado para cáncer de mama (postmenopaúsico). Así, en el informe de la WCRF/AICR (1997) se declaró que existía un patrón consistente que sugería que las dietas con alto contenido en grasa total posiblemente aumentaban el riesgo de los cánceres de pulmón, colorrectal, mama y próstata; mientras que en el informe posterior WCR/AICR (2007) se declaró que existían solamente pruebas limitadas que asociaban la grasa total y riesgo de cáncer de pulmón y de mama (postmenopaúsico).

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Respecto al tipo de grasa, en el primer informe se declaraba que las dietas con alto contenido de grasa animal y/o saturada posiblemente incrementaban el riesgo de cánceres de pulmón, colorrectal, mama, endometrio y próstata, y que las dietas con alto contenido en colesterol posiblemente aumenten el riesgo de cánceres de pulmón y pancreático; mientras que el último informe se declaró que solo existe evidencia limitada que sugiera una asociación entre grasa animal y cáncer colorrectal.

V. CONCLUSIONES

El cáncer es un grupo de enfermedades que se caracteriza por el crecimiento celular descontrolado, resultando normalmente en un tumor maligno con capacidad de hacer metástasis. Son causados por mutaciones en los genes que regulan el ciclo de vida celular. Las mutaciones pueden ser debidas a causas endógenas (mutaciones heredadas, stress oxidativo, inflamación y desequilibrios hormonales) y/o exógenas (consumo de tabaco, algunos agentes infecciosos, ciertas radiaciones, ciertos productos químicos industriales, algunos tratamientos médicos y/o medicamentos y agentes carcinógenos que pueden estar presentes en algunos alimentos). Estas últimas son responsables de la mayoría de los cánceres. La carcinogénesis es un proceso complejo, largo, en multietapas, cuya sucesión conduce a la transformación de una célula normal en cancerosa. Se pueden distinguir tres etapas: iniciación, promoción y progresión. La iniciación es irreversible y concluye con la alteración genética; la promoción es reversible y supone la expansión de las células iniciadas; y la progresión es irreversible y conduce a la transformación de las células hacia formas cancerosas.

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Las evidencias experimentales demuestran que el efecto de las grasas sobre el proceso del cáncer depende de la cantidad y del tipo de grasa. Las grasas saturadas y los AGPI n-6 pueden actuar como procancerígenos, mientras que los AGPI n-3 especialmente los de cadena larga y los CLA pueden actuar como anticancerígenos. Los AGMI parecen actuar como protectores frente al cáncer, aunque los resultados son controvertidos. Las evidencias experimentales demuestran que las grasas de la dieta pueden intervenir en las distintas etapas de la carcinogénesis, especialmente la promoción, a través de diferentes mecanismos, siendo los principales: daño al ADN, influencia sobre el estado hormonal e inflamación, modificación de la estructura y función de la membrana celular, modulación de la transducción de señales, modulación de la expresión génica y la alteración del sistema inmune. Falta una mayor comprensión de los mecanismos de acción de las grasas sobre el cáncer, especialmente para los AGT, AGMI y CLA. La evidencias epidemiológicas son heterogéneas. Las evidencias desde varios estudios epidemiológicos de correlación, migración y caso-control demuestran una asociación positiva entre la ingesta de grasas y el riesgo de cáncer, especialmente mama, colorrectal, próstata y pulmón. Las evidencias epidemiológicas derivadas de estudios más sólidos tales como estudios cohortes, metaanálisis y combinados respecto al efecto de las grasas o sus tipos en el riesgo de cáncer son controvertidas y no concluyentes, y han tendido a debilitarse en los últimos años, especialmente para cáncer de próstata. La asociación entre grasas de la dieta y cáncer es más fuerte para cáncer de mama y más débil para cáncer de próstata. Respecto al tipo de grasa la asociación es más fuerte para las grasas saturadas. Faltan evidencias especialmente desde estudios sólidos (cohorte, intervención) que demuestren una asociación positiva o negativa significativa entre grasas de la dieta o sus

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tipos y el riesgo de cáncer, para establecer objetivos de salud pública y recomendaciones a las personas, respecto al porcentaje de calorías provenientes de las grasas y proporciones de los distintos tipos de ácidos grasos, para la prevención del cáncer. Considerando las evidencias generadas hasta el momento, las recomendaciones más efectivas para prevenir el cáncer son: mantener un peso saludable a los largo de la vida, adoptar un estilo de vida activo y consumir una dieta saludable, con énfasis en productos de origen vegetal.

VI. CONSIDERACIONES FINALES

Se necesitan adicionales estudios experimentales para esclarecer los mecanismos de intervención del AO, AGT y CLA en el proceso del cáncer, y para evaluar y verificar los mecanismos de intervención de las grasas sobre el cáncer en seres humanos. Esto contribuiría no solamente a la comprensión del cáncer, sino también al desarrollo de estrategias de prevención. Se deberían realizar adicionales estudios de intervención controlados que superen las debilidades de los anteriores (muestra representativa de la población, métodos de estimación de la grasa correctamente validados, cumplimiento de objetivos de intervención) que estudien no solamente el efecto de un patrón dietético bajo en grasas, sino que además el efecto de dietas ricas en ácido oleico y AGPI n-3 de cadena larga. Se deberían realizar nuevos estudios de cohorte bien conducidos, para estudiar la asociación entre grasas y sus tipos y cáncer, empleando métodos de estimación de la ingesta de grasas correctamente validados (Ej. biomarcadores apropiados para AGPI n-3) para evitar subestimar el efecto de las grasas sobre el cáncer.

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Entre los ácidos grasos que podrían ejercer un efecto protector frente al cáncer, el CLA parece prometedor, ya que es el único componente de la dieta al cual se le han demostrado efectos anticancerígenos en diferentes sitios, en varios modelos animales y en células de cultivo en vitro, y al parecer se requieren cantidades relativamente pequeñas (0,1% de la dieta) para inhibir el desarrollo del tumor. Sin embargo, faltan estudios controlados con isómeros purificados de CLA y las evidencias generadas hasta el momento son insuficientes para establecer recomendaciones o para incorporar el CLA como ingrediente funcional.. La adherencia a la dieta mediterránea o griega, es una forma eficaz de disminuir el riesgo de cáncer, ya que además de caracterizarse por ser rica en productos vegetales (protectores frente a cáncer) y pobre en carnes rojas y procesadas (factor de riesgo frente al cáncer), presentan una composición en ácidos grasos (baja en grasas saturadas, alta en grasas monoinsaturadas y un balance equilibrado entre AGPI n-6 y AGPI n-3) que probablemente protegerían frente al cáncer. Esta medida parece ser más efectiva en prevenir el cáncer, que la disminución de la ingesta total de grasas en la dieta. Aunque faltan evidencias epidemiológicas desde estudios más sólidos respecto al rol protector de AGPI n-3 de cadena larga y de cocientes AGPI n-6/AGPI n-3 entre 2:1 y 1:1, parece prudente rebajar la actual recomendación (5:1) y recomendar a la población que aumente el consumo de pescado (especialmente grasos) como una medida de prevenir no solamente ECV, sino que también cáncer.

VII. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

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44

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ANEXOS

TABLAS

Tabla 1: Comportamiento biológico de los tumores o neoplasias CARACTERISTICAS Diferenciación y anaplasia Tasa de crecimiento BENIGNO Bien diferenciado con estructura típica del tejido que le dio origen Lenta y progresiva, puede ser estática e incluso regresar, mitosis raras En general encapsulado , no infiltra los tejidos Ausentes MALIGNO Indiferenciación con anaplasia y estructura atípica. Errática, puede ser lenta o rápida , mitosis frecuentes y anormales Invasivo localmente, destruye los tejidos vecinos Con frecuencia presentes

Invasión local Metástasis

Fuente: Kumar et al., (1997)

Tabla 2: Riesgo relativo (Intervalo de confianza 95%) para cáncer colorrectal en quartiles de ingesta energética de la dieta, proteína, grasa total, principales ácidos grasos y colesterol.

Fuente: Järvinen et al., 2001.

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Tabla 3: Estudios caso- control sobre grasa dietaria y riesgo de cáncer de mama
Total fat Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status Goodstine et al (2003) 1994-‗97 USA FFQe 565 cases of 554 controls Both pre- & postmenopausal Nkondjock et al (2003) 1989-‗93 Canada FFQ 414 cases & 429 controls Both 1.08 (0.64-1.84) p=0.73 RRa (Highest vs lowest category) SFAb MUFAc Total PUFAd 0.97 (0.59-1.58) p=0.83 1.17 (0.70-1.95) p=0.55 1.06 (0.68-1.64) p=0.82 n-3 PUFA EPAf=0.94 (0.66-1.34) p=0.70 DHAg =1.00 (0.70-1.44) p=0.92 Oleic acid: 0.97 (0.65-1.44) p=0.58 -LAj=1.27 (0.85-1.89) p=0.28 EPA=1.23 (0.82-1.83) p=0.48 DHA=0.98 (0.66-1.46) p=0.55 ---LAk=0.90 (0.61-1.34) p=0.70 DPAℓ=1.33 (0.89-1.99) p=0.55 AAm=0.86 (0.58-1.30) p=0.72 ---n-6 PUFA ---Confounding factors Age, age at menarche, menopausal status, age at first childbirth, number of live births, BMIh, lactation history, race, family history of BCi and income Age at first FTPn, history of BC in first degree relatives, history of BBDo, number of FTPs, smoking, marital status and total energy intake Education, duration of breast feeding, first degree family history of BC, number of births, BMI, energy intake, alcohol consumption & non consumption of each specific food group Age at diagnosis, height, BMI, menopause and menopausal status.

Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status

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----

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Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status

Hermann et al (2002) 1992-‗95 Germany FFQ 355 cases & 838 controls Premenopausal

1.18 (0.70-2.0) p=0.58

1.12 (0.62-2.03) p=0.89

1.04 (0.57-1.89) p=0.80

0.88 (0.50-1.56) p=0.84

Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status

Maillard et al (2002) ----France Breast adipose fatty acid levels 241 cases & 88 controls Both

----

----

----

----

-LA= 0.39$ (0.19-0.78)* p=0.01*

LA=2.31 (1.15-4.67) * p=0.06 -LAp=0.56 (0.26-1.21) p=0.74

DHA=0.31 (0.13-0.75) * p=0.016*

AA=0.98 (0.42-2.29) p=0.32

Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status

Wakai et al (2000) 1992-‗95 Indonesia FFQ 226 cases & 452 controls Pre- & postmarriage

Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status

Sala et al (2000) 1989-‗97 UK 7-DFDq 203 cases & 203 controls Both Ronco et al (1996) 1994-‗95 Uruguay FFQ 175 cases & 253 controls Both Franceschi et al (1996) 1991-‗94 Italy FFQ 2569 cases & 2588 controls Both Yuan et al (1995) 1984-‗85 China FFQ 834 cases & 834controls Both

Premarriage: 8.47 (4.03-17.8)* p<0.001* Post3.48 (1.96-6.17)* p<0.001* 1.24** (0.77-2.00) p= NSr

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BMI, family history of BC, menopausal status, age at menarche, age at first marriage and number of live births

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Menopausal status , parity, HRTs, BMI and total energy intake

1.79 (1.01-3.2)* p=0.07

2.38 (1.3-4.33)* p= 0.01*

----

----

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----

Family history, menopausal status, BMI, total energy and total alcohol

0.81 p=0.01*

0.95 p=0.47

Oleic acid : 0.81 p=0.06

0.70 p<0.001*

----

LA=0.69 p<0.001*

Total energy

1.2 (0.7-2.0) p=0.44

1.3 (0.6-2.6) p=0.13

1.2 (0.7-2.2) p=0.4

1.3 (0.4-4.3) p=0.35

----

----

Total energy, age at menarche, usual cycle length under 25 days, number of FTP‘s, duration of nursing years, first used OC‘s at age 35+, 61+ kg average weight, had a BBD, BC of female first degree relative & education

50

Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status

Katsouyanni et al (1995) 1989-‗91 Greece FFQ 820 cases & 1548 controls Both London et al (1993) 1986-‗88 USA FFQ 380 cases & 573 controls Postmenopausal

----

0.99 (0.89-1.11) p=0.86

0.97 (0.88-1.07) p=0.53

1.05 (0.97-1.13) p=0.21

----

----

Age, place of birth, party, age at first pregnancy, age at menarche, menopausal status, BMI & total energy Age, alcohol, age at first child birth, age at menarche, age at menopause, prior history of breast disease, weight 5 year before the study entry and caloric intake Age, menopausal status, family history of BC, BBD, age at menarche, parity, age at first FTP, BMI & education Age, age at first child birth including nulliparous as a category

1.5§ (0.9-2.6) p=0.21

1.2 (0.7-2.1) p=0.28

1.7 (1.0-2.8)* p=0.12

1.0 (0.6-1.7) p=0.99

1.0 (0.6-1.7) p=0.82

----

Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status

Richardson et al (1991) 1983-‗87 France FFQ 409 cases & 515 controls Both Lee et al (1991) 1986-‗96 Singapore FFQ 200 cases & 420 controls Both Ewertz et al (1990) 1983-‗84 Denmark FFQ 1474 cases & 1322 controls Both

1.60 (1.1-2.2)* p=0.014*

1.9 (1.3-2.6)* p<0.001*

1.7 (1.2-2.5)* p=0.002*

1.2 (0.9-1.7) p=NS

----

----

0.75 (0.41-1.36) p=NS

0.92 (0.49-1.72) p=NS

0.97 (0.51-1.83) p=NS

0.39 (0.21-0.70)* p=0.004*

----

----

1.45 (1.17-1.8)* p<0.001*

----

----

----

----

----

Age at diagnosis and place of residence

Fuente: Binukumar y Mathew, 2005

51

Tabla 4: Estudios de cohorte sobre grasas de la dieta y riesgo de cáncer de mama
Total fat Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status Cho et al (2003) 1991-‗99 USA FFQe 90655 women &714 cases Premenopausal 1.25 (0.98-1.59) p=0.06 RRa (Highest vs lowest category) SFAb MUFAc Total PUFAd 1.17 (0.91-1.50) p=0.02* 1.26 (0.99-1.60) p=0.06 1.06 0.84-1.35 p=0.20 n-3 PUFA 1.01 (0.78-1.31) p=0.50 n-6 PUFA ---Confounding factors Age, calendar year of current questionnaire cycle, smoking, height, parity, age at menarche, menopausal status, age at first child birth, OCf use, BMIg, family history of BCh, history of benign breast disease, alcohol intake, protein and total energy. Weight, height, parity, menopausal status & the use of HRTj

Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status

Bingham et al (2003) 1993-‗97 UK 7-DFDi & FFQ 13070 women & 168 cases Postmenopausal

7-DFD: 1.15 (1.02-1.31) * p=0.026* FFQ: 1.10 (0.97-1.25) p=0.14 0.94 (0.68-1.31) p=0.95

7-DFD: 1.21 (1.07-1.37)* p=0.026* FFQ: 1.13 (1.0-1.29)* p=0.05* 0.73 (0.67-1.26) p=0.59

----

----

----

----

Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status

Gago-Dominiguez et al (2003) 1993-‗98 Singapore FFQ 35,298 women & 314 cases Postmenopausal

1.02 (0.731.43) p=0.90

1.27 (0.92-1.74) p=0.46

0.72 (0.53-0.98) * p=0.04*

1.22 (0.89-1.67) p=0.45

Age at baseline interview, year of recruitment, dialect group, education level, daily alcohol consumption, number of live births, age when menstrual periods became regular and family history of BC

52

Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status

Wirfalt et al. (2002) 1991-‗96 Sweden DHMk 12803 women-237 cases & 673 controls Postmenopausal Voorrips et al (2002) 1986-‗92 Netherlands FFQ 62,573 women & 941 cases Postmenopausal

1.51 (0.92-2.49) p=0.019*

0.95 (0.57-1.61) p=0.83

2.01 (1.19-3.38)* p=0.001*

3.02 (1.75-5.21) * p=0.001*

1.81 (1.09-2.99)* p=0.03*

3.02 (1.78-5.13)* p=0.0002*

1.16 (0.87-1.56) p=0.23

1.40 (0.97-2.03) p=0.11

0.61 (0.38-0.96)* p=0.001* Oleic acid: 0.67 (0.44-1.03) p=0.001*

0.88 (0.65-1.21) p=0.39

EPAℓ =0.98 (0.72-1.35) p =0.87 DHAm =1.00 (0.72-1.37) p =0.70

LAn=1.24 (0.91-1.69) p =0.02 AAo=0.99 (0.73-1.34) p =0.93

Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status Author Year Country Data Cases & controls

Sieri et al (2002) 1987-‗92 Italy FFQ 3367 women- 56 cases & 214 controls Postmenopausal Horn Ross et al (2002) 1995-‗98 USA FFQ 111,526 women & 711 cases Both Saadatian Elahi et al (2002) 1985-‗98 New York Serum fatty acid level 197 cases & 197 controls

3.47 (1.43-8.44) * p=0.005*

1.12 (0.31-4.04) p=0.76

2.96 (0.70-12.6) p=0.14

2.03 (0.68-6.03) p=0.20

----

LA=1.39 (0.51-3.8) p =0.46

Past food habit change, total energy intake, BMI, height, waist circumference, age at first child birth, current hormone therapy, alcohol use and education Age, history of BBDp, maternal BC, BC in one or more sisters, age at menarche, age at menopause, OC use, parity, age at first child birth, BMI, education, alcohol use, current cigarette smoking and total energy. Education, parity and place of birth

0.8 (0.60-1.20) p=0.4

0.8 (0.6-1.2) p=0.2

Oleic acid: 0.9 (0.6-1.2) p=0.5

----

----

LA=0.9 (0.7-1.3) p =0.9

----

1.46 (0.74-2.83) p=0.11

1.15 (0.6-2.18) p=0.37

0.59 (0.31-1.09) p=0.09

----

----

Age, daily caloric intake, family history of BC, nulliparity, age at first FTPq, age at menarche, physical activity and an interaction for BMI and menopausal status Age at first full term birth, family history of BC, history of BBD, and total cholesterol

53

Menopausal status Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status

Both Byrne et al (2002) 1980-‗94 USA FFQ 44697 women & 1070 cases Postmenopausal

0.94$ (0.77-1.15) p=0.57

0.88 (0.70-1.12) p=0.05*

Oleic acid: 1.13 (0.81-1.57) p=0.67

0.93 (0.74-1.16) p=0.75

----

----

Age in months, height, age at menarche, combined age at menopause, use of postmenopausal hormones, parity, age at first child birth, BMI at age 18, weight change since age 18, family history of BC, alcohol, vitamin A and total energy intake

Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status

Velie et al (2000) 1973-‗95 USA FFQ 40,022 women & 996 cases Postmenopausal Holmes et al (1999) 1980-‗94 USA FFQ 88,795 women & 2956 cases Pre-menopausal

1.07 (0.86-1.32) p=0.51

1.12 (0.87-1.45) p=0.67

Oleic acid: 0.88 (0.62-1.25) p=0.92

----

----

LA=1.05 (0.82-1.34) p =0.44

0.97 (0.94-1.0) *

0.94 (0.88-1.01)

0.94 (0.88-1.0) *

0.91 (0.79-1.04)

----

----

Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status

Gaard et al (1995) 1977-‗90 Norway FFQ 25,892 women & 248 cases Premenopausal

1.25 (0.86-1.81) p=0.18

1.01 (0.75-1.75) p=0.74

1.72 (1.19-2.49) * p=0.01*

----

----

----

Total energy, BMI, height, parity, family history of BC, age at first child birth, age at menopause, history of BBD, menopausal status, alcohol and education Age, energy, intake of alcohol and vitamin A, time period, height, parity, age at first child birth, age at menarche, age at menopause, use of HRT, age at first child birth, BMI at age 18, weight change since age 18, family history and BBD Age, height, BMI, menopausal status, smoking and energy

54

Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status

Toniolo et al (1994) 1985-‗91 New York FFQ 14,291 women- 180 cases & 829 controls Both van den Brandt et al (1993) 1986-‗89 Netherlands FFQ 1598 sub-cohort members & 439 cases Postmenopausal

1.49 (0.89-2.48) p=0.09

1.47 (0.88-2.46) p=0.09

Oleic acid: 1.57 (0.90-2.71) p=0.24

----

----

LA 1.13 (0.65-1.98) p=0.47

Energy

1.08 (0.73-1.59) p=0.32

1.39 (0.94-2.06) p=0.049*

0.75 (0.5-1.12) p=0.13

0.95 (0.64-1.40) p=0.85

----

----

Age, maternal BC, history of BBD, BC in sister(s), age at menarche, age at menopause, OC use, parity, age at first child birth, BMI, education, alcohol use, current cigarette smoking and total energy.

Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status

Kushi et al (1992) 1986-‗89 USA FFQ 32080 women & 408 cases Postmenopausal

1.38 (0.86-2.2) p=0.18

1.07 (0.68-1.68) p=0.53

1.09 (0.70-1.70) p=0.63

1.49 (1.01-2.20)* p=0.05*

----

----

Age, family history of BC, history of BBD, age at menopause,, age at first child birth, BMI at age 18, waist to hip ratio, alcohol use and total energy.

a. Relative risk, b. Saturated fatty acids, c. Monounsaturated fatty acids, d. Polyunsaturated fatty acids, e. Food frequency questionnaire, f. Oral contraceptive use, g. Body mass index, h. Breast cancer, i. 7-Day food dairy, j..Hormone replacement therapy, k. Diet history method, ℓ. Eicosapentaenoic acid, m. Docosahexaenoic acid, n.Linoleic acid, o. Arachidonic acid, p. Benign breast disease, q. Full term pregnancy, * Statistically significant at 5% level. $-Relative risks were estimating among 44,697 postmenopausal women with no reported history of benign breast disease.

Fuente: Binukumar y Mathew, 2005

55

Tabla 5: Cáncer de mama y relación n-3/n-6
Relación Odds (95% de Intervalo de confianza)

Medición de Nº de casos de Post / pre Nº de controles relación cáncer de mama Menopausico ω3/ω6

Conclusión

↑ relación n-3/n-6 en mujeres premenopáusicas = ↓ riesgo de 0.59 (0.29–1.19) cáncer de mama (NS) 565 554 (población y hospital) Pre y post Dieta Cuestionario En estudio casos controles en población se encontró, ↑ 0.50 (0.27, 0.95) relación n-3/n-6 = ↓ riesgo de cáncer de mama (S) 4 fuera de 5 centros mostraron 0.65 (p para ↑ relación n-3/n-6 = ↓ riesgo tendencia = 0.55) de cáncer de mama ↑DHA = ↓Mama cáncer Ambos Tejido adiposo 0.31 (0.13–0.75)

Estudio EURAMIC

estudio Anidado caso-control en población estudio 88 w/ enfermedad benigna

Post

Tejido adiposo

241

↑Relación n-3 de cadena 0.33 (0.17–0.66) larga::n-6 = ↓ cáncer de mama contenido de grasa n-6 significativ. más alta en casos p = 0.02

73

74 w/ macromastia

?

Tejido adiposo

Para un nivel dado de grasa n-6, EPA y DHA tenía un efecto protectivo ↑DHA = ↓ cáncer de mama Ninguna asociación entre relación n-3/n-6 y cáncer de mama . ↑Ingesta de n-3 desde pescados o mariscos = ↓ cáncer de mama, para todos los 3 más altos quartiles

p = 0.06

71 (dentro del estudio ORDET) 380

142 (nested caso control) 397

Post

RBC Membranas Tejido adiposo

0.44 (0.21–0.92)

Post

314 (dentro del estudio Singapore Chinese Health)

0.74 (0.58–0.94)

Diet, Cuestionario

Entre las mujeres del más bajo quartil de ingesta n-3, ↑ ingesta 1.87 (1.06–3.27) n-6 = ↓ cáncer de mama

Fuente: Donaldson, 2004

Tabla 6: Riesgo relativo (RR) de cáncer de prostata total en relación a quintiles (Q) de ingestas de principales ácidos grasos n–3 y n–6 en el ―Health Professionals Follow-Up Study, 1986– 2000”
Variable Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 P for trend

Total ALA (18:3n–3) Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI ALA (18:3n–3) from meat and dairy sources Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI ALA (18:3n–3) from nonanimal sources Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI LA (cis-18:2n–6) Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR <4.03 597 1.0 1.0 4.03– 4.71 634 1.11 1.05 4.72– 5.34 595 1.09 1.00 5.35–6.18 573 1.09 1.00 >6.18 566 1.13 1.06 — — 0.08 0.66 <0.18 676 1.0 1.0 — 0.18– 0.26 582 0.92 0.92 (0.82, 1.04) 0.27– 0.34 589 1.01 1.00 (0.88, 1.14) 0.35–0.44 567 1.01 0.99 (0.86, 1.13) >0.44 551 0.97 0.98 (0.84, 1.15) — — 0.91 0.92 — <0.11 619 1.0 1.0 — 0.11– 0.14 582 1.01 0.96 (0.84, 1.09) 0.15– 0.17 551 0.97 0.90 (0.77, 1.05) 0.18–0.21 573 1.04 0.97 (0.81, 1.16) >0.21 640 1.07 1.02 (0.82, 1.27) — — 0.18 0.72 — <0.37 578 1.0 1.0 — 0.37– 0.43 622 1.09 1.09 (0.97, 1.23) 0.44– 0.49 610 1.11 1.10 (0.97, 1.25) 0.50–0.58 621 1.18 1.18 (1.03, 1.34) >0.58 534 1.10 1.09 (0.93, 1.26) — — 0.07 0.26 —

57

95% CI AA (20:4n–6) Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI LA:ALA (cis-18:2n–6:18:3n–3) Ratio Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI EPA (20:5n–3) Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI DHA (22:6n–3) Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI EPA + DHA (20:5n–3 + 22:6n3) Intake (% of energy) Cases (n)

(0.93, 1.19)

(0.88, 1.15)

(0.86, 1.16)

(0.89, 1.26)

<0.028 568 1.0 1.0 —

0.028– 0.035 603 1.07 1.06 (0.94, 1.19)

0.036– 0.041 608 1.05 1.04 (0.92, 1.18)

0.042– 0.049 579 1.02 1.02 (0.89, 1.16)

>0.049 607 1.06 1.08 (0.94, 1.25)

— — 0.57 0.44 —

<9.1 577 1.0 1.0 —

9.1–10.3 576 1.07 1.03 (0.91, 1.16)

10.4– 11.1 596 1.09 1.05 (0.93, 1.18)

11.2–12.7 588 1.06 1.01 (0.89, 1.14)

>12.7 628 1.05 1.00 (0.89, 1.14)

— — 0.65 0.84 —

<0.014 497 1.0 1.0 —

0.014– 0.027 625 1.15 1.13 (0.99, 1.27)

0.028– 0.042 608 1.08 1.06 (0.94, 1.20)

0.043– 0.066 615 1.06 1.01 (0.89, 1.16)

>0.066 620 0.92 0.88 (0.76, 1.01)

— — 0.005 0.002 —

<0.032 505 1.0 1.0 —

0.032– 0.053 595 1.08 1.06 (0.94, 1.19)

0.054– 0.079 584 0.99 0.96 (0.84, 1.09)

0.080– 0.122 647 1.05 1.02 (0.89, 1.16)

>0.122 634 0.93 0.89 (0.78, 1.04)

— — 0.08 0.07 —

<0.057 498

0.057– 0.098 620

0.099– 0.143 587

0.144– 0.214 619

>0.214 641

— —

58

Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI LA:EPA + DHA [cis-18:2n– 6:(20:5n–3 + 22:6n–3)] Ratio Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI

1.0 1.0 —

1.09 1.07 (0.94, 1.20)

0.99 0.96 (0.84, 1.09)

1.02 0.97 (0.85, 1.12)

0.94 0.89 (0.77, 1.04)

0.05 0.04 —

<23.57 603 1.0 1.0 —

23.57– 37.51 622 1.12 1.12 (0.99, 1.26)

37.52– 58.32 603 1.12 1.13 (0.99, 1.28)

58.33– 102.34 591 1.15 1.15 (1.00, 1.32)

>102.34 546 1.11 1.14 (0.98, 1.33)

— — 0.27 0.42 —

1

Values were adjusted for current age, time period, major ancestry, family history of prostate cancer, BMI at age 21 y, height, history of type 2 diabetes, history of vasectomy, cigarette smoking in the previous decade, vigorous physical activity, intake of total energy, percentage of energy from protein intake, percentage of energy from monounsaturated fat intake, percentage of energy from saturated fat intake, percentage of energy from trans unsaturated fat intake, and intakes of calcium, supplemental vitamin E, and lycopene. Individual polyunsaturated fatty acids were mutually adjusted for each other. Eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) were not adjusted for each other. Stage T1a lesions ( 3% of the total) were excluded because these lesions are typically indolent and are especially prone to detection bias. ALA, -linolenic acid; LA, linoleic acid; AA, arachidonic acid.

Fuente: Leitzmann et al., 2004

59

Tabla 7: Riesgo relativo (RR) de cáncer de próstata avanzado en relación a quintiles (Q) de ingesta de principales ácidos grasos n-3 y n-6 en el ―Health Professionals Follow-Up Study, 1986–2000” Variable Total ALA (18:3n–3) Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI ALA (18:3n–3) from meat and dairy sources Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI <0.11 95 1.0 1.0 — 0.11– 0.14 74 0.87 0.83 (0.58, 1.19) 0.15– 0.17 82 0.97 0.99 (0.66, 1.49) 0.18– 0.21 82 1.01 1.13 (0.71, 1.82) >0.21 115 1.29 1.53 (0.88, 2.66) — — 0.02 0.06 — <0.37 82 1.0 1.0 — 0.37– 0.43 89 1.33 1.47 (1.07, 2.01) 0.44– 0.49 87 1.41 1.57 (1.12, 2.21) 0.50– 0.58 90 1.53 1.77 (1.24, 2.53) >0.58 100 1.69 1.98 (1.34, 2.93) — — 0.0005 0.001 — Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 P for trend

ALA (18:3n–3) from nonanimal sources Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI LA (cis-18:2n–6) Intake (% of energy) Cases (n) <4.03 97 4.03– 4.71 86 4.72– 5.34 77 5.35– 6.18 91 >6.18 97 — — <0.18 96 1.0 1.0 — 0.18– 0.26 79 0.92 1.11 (0.80, 1.54) 0.27– 0.34 89 1.12 1.44 (1.03, 2.03) 0.35– 0.44 79 1.11 1.43 (0.98, 2.08) >0.44 105 1.39 2.02 (1.35, 3.03) — — 0.007 0.0004 —

60

Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI AA (20:4n–6) Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI LA:ALA (cis-18:2n– 6:18:3n–3) Ratio Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI EPA (20:5n–3) Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI DHA (22:6n–3) Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR

1.0 1.0 —

1.06 0.90 (0.65, 1.24) 0.028– 0.035 81 1.04 1.01 (0.73, 1.40)

0.99 0.73 (0.51, 1.05) 0.036– 0.041 93 1.16 1.11 (0.79, 1.52)

1.23 0.84 (0.57, 1.24) 0.042– 0.049 92 1.12 1.09 (0.77, 1.53)

1.26 0.80 (0.52, 1.24)

0.06 0.39 —

<0.028 83 1.0 1.0 —

>0.049 99 1.07 1.11 (0.78, 1.59)

— — 0.62 0.54 —

<9.1 105 1.0 1.0 —

9.1–10.3 85 0.94 0.84 (0.63, 1.13) 0.014– 0.027 92 1.01 1.05 (0.75, 1.37) 0.032– 0.053 82 0.84 0.79

10.4– 11.1 86 0.98 0.86 (0.63, 1.15) 0.028– 0.042 94 1.03 0.99 (0.73, 1.35) 0.054– 0.079 94 0.91 0.84

11.2– 12.7 88 0.94 0.81 (0.59, 1.09) 0.043– 0.066 86 0.89 0.87 (0.63, 1.21) 0.080– 0.122 89 0.86 0.82

>12.7 84 0.76 0.62 (0.45, 0.86)

— — 0.06 0.005 —

<0.014 87 1.0 1.0 —

>0.066 89 0.82 0.82 (0.58, 1.17)

— — 0.08 0.18 —

<0.032 94 1.0 1.0

>0.122 89 0.73 0.71

— — 0.06 0.13

61

95% CI EPA + DHA (20:5n–3 + 22:6n–3) Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI LA:EPA + DHA [cis-18:2n– 6:(20:5n–3 + 22:6n–3)] Ratio Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI

(0.58, 1.07)

(0.62, 1.15)

(0.59, 1.13)

(0.49, 1.08)

<0.057 83 1.0 1.0 —

0.057– 0.098 98 1.11 1.04 (0.76, 1.40)

0.099– 0.143 86 0.93 0.85 (0.61, 1.18)

0.144– 0.214 95 0.98 0.92 (0.65, 1.29)

>0.214 86 0.78 0.74 (0.49, 1.08)

— — 0.04 0.08 —

<23.57 85 1.0 1.0 —

23.57– 37.51 88 1.20 1.14 (0.83, 1.57)

37.52– 58.32 94 1.35 1.27 (0.91, 1.78)

58.33– 102.34 92 1.39 1.29 (0.91, 1.86)

>102.34 89 1.46 1.38 (0.94, 2.04)

— — 0.03 0.20 —

1

Values were adjusted for current age, time period, major ancestry, family history of prostate cancer, BMI at age 21 y, height, history of type 2 diabetes, history of vasectomy, cigarette smoking in the previous decade, vigorous physical activity, intake of total energy, percentage of energy from protein intake, percentage of energy from monounsaturated fat intake, percentage of energy from saturated fat intake, percentage of energy from trans unsaturated fat intake, and intakes of calcium, supplemental vitamin E, and lycopene. Individual polyunsaturated fatty acids were mutually adjusted for each other. Eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) were not adjusted for each other. ALA, -linolenic acid; LA, linoleic acid; AA, arachidonic acid. Fuente: Leitzmann et al., 2004

62

Tabla 8: Tasa de riesgo multivariado-ajustado (HRs) (y 95% IC) para cáncer de próstata por ingesta de grasa de la dieta entre 142.520 hombres del estudio EPIC.

Fuente: Crowe et al., 2008

63

FIGURAS

Figura 1: Etapas de la carcinogénesis

Fuente: Bèliveau R, 2007

Figura 2: Características distintivas de las células cancerosas

Evasión de Señales Inhibitorias de crecimiento Señales de crecimiento autónomas Célula con daños y mutaciones acumuladas en el ADN POTENCIAL CANCER Evasión de Apóptosis

CELULA CANCEROSA

Invasión y metástasis Angiogénesis sostenida Fuente: WCR/AICR, 2007

Replicación ilimitada

64

Figura 3:Procesos celulares ligados al cáncer y Alimentos, Nutrición y Actividad Física

Reparación del ADN Metabolismo carcinogénico Proliferación

Ciclo celular

ALIMENTOS NUTRICION Y ACTIVIDAD FÍSICA

Regulación hormonal

Diferenciación

Apóptosis Inflamación e Inmunidad

Fuente: WCR/AICR, 2007

65

Figura 4: Metabolismo de los AGPI (PUFA) n-6 y n-3 hacia eicosanoides involucrados en la inflamación y carcinogénesis.

Las siglas de los eicosanoides se muestran en negrita. Donde: LA, ácido linoleico (18:2n 6); α-LNA, ácido α- linolénico (18:3n 3); GLA, γ - ácido linolenico (18:3n 6); DGLA, γ dihomo ácido linolénico (20:3n 6); AA, ácido araquidónico (20:4n 6); EPA, ácido eicosapentaenoico (20:5n 3); DHA, ácido docosahexanoico (22:6n 3); PLA2, fosfolipasas A2; LOX, lipooxigenasas; COXs, ciclooxigenasas (COX-1 and COX-2); 15HETE, 15(S)- ácido hidroxieicosatetraenoico; 12-HETE, 12- ácido hidroxieicosatetraenoico; 5-HETE, 5- ácido hidroxieicosatetraenoico; HEPE, ácido hidroxieicosapentaenoico; HPETE, ácido hidroperoxieicosatetraenoico; HPEPE, ácido hidroperoxieicosapentaenoico; LT, leucotrieno; HODE, ácido hidroxioctadecadienoico; PG, prostaglandina; TX, tromboxano..

Fuente: Larsson et al., 2004

66

Figura 5: Hipótesis de los mecanismos por el cual los AGPI n-3 y n-6 suprimen o promueven la carcinogénesis respectivamente.

Fuente: Granados et al., 2006

67

Figura 6: Interacción entre ácidos grasos y receptores nucleares y sus principales efectos a nivel celular y orgánico

Fuente: Sanhueza y Valenzuela, 2006.

68

Figura 7. Riesgo de desarrollar cáncer para los participantes en el grupo de más alta ingesta vs el grupo de más baja ingesta de omega-3, por tipo de ácido graso omega-3

Fuente: MacLean et al., 2006

69

Figura 8: Riesgo de desarrollar cáncer para los participantes en el grupo de más alta ingesta vs el grupo de más baja ingesta de omega-3, por tipo de cáncer.
Fuente: MacLean et al., 2006

Fuente: MacLean et al., 2006 70

Figura 9: Diferencias en el promedio de ingesta dietaria entre grupo intervenido y grupo de comparación por cada año de seguimiento

Fuente: Beresford et al., 2006 Figura 10: Riesgo acumulado (estimado por Kaplan-Meier) para cáncer colorrectal invasivo (N= 48.835)

Fuente: Beresford et al., 2006

71

Figura 11: Riesgo acumulado (estimado por Kaplan-Meier ) para cáncer de mama

Fuente: Prentice et al., 2006

72

Figura 12: Resumen de los riesgos relativos (RR)/ratio odds(OR) para la más alta vs. la más baja ingesta o niveles de grasa en tejidos desde casos control y estudios de cohorte.

Fuente: Kolonel , 2001

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