PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATLICA DE CHILE DIPLOMADO EN ALIMENTOS Y SALUD

GRASAS DE LA DIETA Y CNCER

MABEL RUTH ARANEDA CHAVEZ SANTIAGO, 2008

INDICE

I. II.

DEFINICIN DEL PROBLEMA INTRODUCCIN 2.1 Objetivos . 2.1.1. Objetivo general 2.1.2. Objetivos especficos

4 5 6 6 7 7 7 7 8 8 11 12 14 15 17 17 21 22 23 25 28 31 34 34 41 43 44 48

III.

ANTECEDENTES 3.1 Cncer: Generalidades . 3.1.1. Definicin C 3.1.2. Causas del cncer nc 3.1.3. Carcinognesis 3.2 er: Mecanismos de intervencin de las grasas de la dieta . sobre la carcinognesis Ge 3.2.1. Dao al ADN ner 3.2.2. Inflamacin ali 3.2.3. Alteracin del estado hormonal da 3.2.4. Modificacin de la estructura y funcin celular des 3.2.5. Modulacin de la transduccin de seales 3.2.6. Modulacin de la expresin gnica 3.2.7. Alteracin del sistema inmune 3.3 Evidencias sobre grasas dietarias y cncer . 3.3.1. Cncer colorrectal 3.3.2. Cncer de mama 3.3.3. Cncer de prstata 3.3.4. Cncer de pulmn

IV. V. VI. .

DISCUSIN CONCLUSIONES CONSIDERACIONES FINALES ANEXOS

VII. BIBLIOGRAFA

ABREVIATURAS

AA AGMI AGPI AGS AGT AL ALA AO CLA DHA ECV EPA HR ODC PL PGE2 PGE3 RR

cido araquidnico cidos grasos monoinsaturados cidos grasos poliinsaturados cidos grasos saturados cidos grasos trans cido linoleico cido alfa linolnico cido oleico cido linoleico conjugado cido docosahexaenoico Enfermedades cardiovasculares cido eicosapentaenoico Riesgo acumulado Ornitina descarboxilasa Fosfolipasas Prostaglandina de la serie 2 Prostaglandina de la serie 3 Riesgo relativo

I. DEFINICIN DEL PROBLEMA

El cncer es la primera causa de muerte en el mundo. En el ao 2007, se estimaron 7,9 millones de muertes en el mundo producidas por el cncer; es decir, 13% de todas las muertes (OMS, 2008). En los pases desarrollados y en Chile, el cncer es la segunda causa de muerte despus de las enfermedades cardiovasculares. A nivel nacional el cncer

representa el 24,8% de las defunciones (DEIS, 2007). Adems las proyecciones indican un aumento en la prevalencia de esta enfermedad en las prximas dcadas, estimndose que llegar a unos 12 millones en el ao 2030 (OMS, 2008). Las enfermedades crnicas no transmisibles, como el cncer, perturban el desarrollo econmico de los pases; tienen efectos adversos serios en la calidad de vida de los individuos afectados, son de difcil tratamiento y de alto costo social y familiar (OPS/ OMS, 2007). Por otro lado, el cncer es una enfermedad prevenible, segn las evidencias actuales se estima que se puede prevenir aproximadamente el 30% de los casos de cncer mediante la modificacin o la prevencin de los principales factores de riesgo (OMS, 2008). Entre estos factores, la dieta juega un rol fundamental, y aparece en el segundo lugar, despus del tabaco, en la lista de causas evitables del cncer, en los pases desarrollados (Unin Internacional Contra el Cncer, 2006). Entre los numerosos componentes de la dieta que se han asociado al cncer, las grasas jugaran un rol significativo El efecto de stas no solamente dependera de la cantidad sino que adems del tipo de grasa. As, algunas grasas podran actuar como protectoras frente al cncer, mientras que otras actuaran como pro-cancergenas (Escrich et al., 2007). Evidencias cientficas slidas provenientes desde diferentes fuentes que demuestren asociaciones significativas positivas o negativas entre grasas y/o tipo de grasas y cncer,

permitira establecer recomendaciones a la poblacin respecto a la ingesta diaria de grasa total y sus diferentes tipos. La adherencia de la poblacin a estas recomendaciones contribuira a reducir la mortalidad y morbilidad de cncer y sus costos asociados.

II. INTRODUCCIN

Se estima que los factores dietarios daran cuenta del 30% de los cnceres en pases industrializados, mientras que en los pases en desarrollo la contribucin de la dieta disminuira hasta alrededor del 20% (WHO/FAO, 2003). Las estimaciones ms recientes muestran un efecto ligeramente menor; sin embargo, la alimentacin representa un factor relevante en la etiologa de esta enfermedad y la dieta aparece en el segundo lugar, despus del tabaco, en la lista de causas evitables del cncer, en los pases desarrollados (Unin Internacional Contra el Cncer, 2006). Entre los factores dietarios que se han sugerido como factores de riesgo del cncer, tal vez ninguno ha atrado tanta atencin como las grasas. Esto es en parte, consecuencia de las evidencias provenientes de diferentes estudios. Algunos de los primeros informes provenientes de estudios en roedores, indicaban que la modificacin de la composicin de la grasa de la dieta poda modificar la tasa y el nmero de diversos tumores. Por otro lado, se observ que las diferencias internacionales en las tasas de cncer se asociaban fuertemente con las diferencias en la ingesta de grasas. Como resultado de estas evidencias y otras provenientes de estudios similares, la Academia Nacional de Ciencias incluy la reduccin en la ingesta de grasas entre las principales directrices para la prevencin del cncer, en su informe de 1982 sobre Rgimen Alimentario, Nutricin y Cncer (Kushi y Giovanucci, 2002).

Sin embargo, las asociaciones entre grasas de la dieta y cncer ha tendido a debilitarse en los ltimos aos. As, en el primer informe del Fondo Mundial para la Investigacin sobre el Cncer (WCRF)/Instituto Estadounidense para la Investigacin sobre el Cncer (AICR) (1997) el panel declar que exista un patrn consistente que sugera que las dietas con alto contenido en grasa total posiblemente aumentaban el riesgo de los cnceres de pulmn, colorrectal, mama y prstata; que las dietas con alto contenido de grasa animal y/o saturada posiblemente incrementaban el riesgo de cnceres de pulmn, colorrectal, mama, endometrio y prstata; y que las dietas con alto contenido en colesterol posiblemente aumentaban el riesgo de cnceres de pulmn y pancretico. Mientras, que en el ltimo informe de la WCR/AICR (2007) se report que solo existan pruebas limitadas que sugeran que las dietas relativamente altas en grasas y aceites (t o t a l , o de cualquier tipo) fueran una causa de cncer de cualquier sitio; estableciendo asociaciones para la grasa y los riesgos de cncer de mama, colorrectal y pulmn. En el presente trabajo se examinarn las evidencias cientficas que asocian las grasas presentes en alimentos con el riesgo de cncer (especialmente cncer de mama, colorrectal, prstata y pulmn) y los mecanismos de intervencin de stas en el proceso de cncer.

2.1.

Objetivos

2.1.1. Objetivo General

Examinar las evidencias que asocian grasas de la dieta y cncer

2.1.2. Objetivos especficos

Definir cncer e identificar sus causas Reconocer el proceso del cncer Establecer los posibles mecanismos de intervencin de las grasas en el proceso del cncer.

Revisar las evidencias cientficas que relacionan las grasas y sus diferentes tipos con el riesgo de cncer, especialmente de mama, colorrectal, prstata y pulmn.

III. ANTECEDENTES

3.1. Cncer: Generalidades

3.1.1. Definicin de cncer

El cncer es un grupo de alrededor 200 enfermedades diferentes (UICC, 2008). Cada tipo de cncer tiene diferentes caractersticas, pero una caracterstica de todas estas enfermedades es el descontrolado crecimiento celular y/o muerte celular. A excepcin de los cnceres hematolgicos como leucemias, esto resulta en un tumor o masa (WCR/AICR, 2007). El crecimiento de un tumor maligno por lo general destruye el tejido circundante, induce un aumento en la formacin de vasos sanguneos (angiognesis) para aportar nutrientes a las clulas cancerosas que se multiplican y con el tiempo puede extenderse a tejidos distantes (metstasis). La metstasis entraa la liberacin de clulas carcingenas y su paso a la circulacin sangunea o linftica, desde donde pueden alcanzar y colonizar otros rganos y crecer en forma de masas de tumores secundarios (OPS, 1997). Los tumores benignos no invaden o hacen metstasis. En cambio, los tumores malignos no permanecen localizados, sino que pueden invadir y/o tener metstasis (WCR/AICR, 2007). En la tabla 1 se compara el

comportamiento biolgico de tumores benignos y malignos. La metstasis, es una caracterstica comn de la mayora de las muertes por cncer (WCR/AICR, 2007).

3.1.2. Causas del cncer

Todos los cnceres son causados por clulas anormales que crecen de forma descontrolada, o bien no mueren cuando deberan, o se multiplican cuando no deberan. Esto es causado por mutaciones en los genes que regulan el ciclo de vida de las clulas y la enfermedad comienza con un cambio en una sola clula (UICC, 2008). Alrededor del 5-10 % de los cnceres son consecuencia directa de genes heredados asociados con el cncer, pero la mayora implican alteraciones o daos acumulados a lo largo del tiempo en el material gentico de las clulas, gatillado por factores medioambientes Las causas de los daos se pueden clasificar en (medioambientales) (WCR/AICR, 2007). Entre las causas endgenas se incluyen las mutaciones heredadas (anteriomente mencionadas), el stress oxidativo, la inflamacin y desequilibrios hormonales (WCR/AICR, 2007). Entre las causas exgenas se incluyen una serie de diferentes tipos de factores exgenos, tales como, consumo de tabaco, agentes infecciosos (papilomavirus humano, virus de la hepatitis B y C, Helicobacter pylori), radiacin (ultravioleta e ionizante), productos qumicos industriales (Ej. asbesto), algunos tratamientos mdicos y/o medicamentos y agentes carcingenos en alimentos (Ej aflatoxinas, compuestos N-nitrosos, aminas heterocclicas) (OPS, 1997; WCR/AICR, 2007). endgenas (internas) y exgenas

3.1.3. Carcinognesis

El desarrollo del cncer, o carcinognesis es un proceso en multietapas que requiere de una serie de cambios celulares. Se trata de un proceso causado por los errores acumulados en los genes que regulan el ciclo de vida de las clulas y la enfermedad comienza con un cambio en una sola clula (WCR/AICR, 2007; OPS, 2008; UICC, 2008). Una mutacin gentica puede permitir que un solo rasgo (como el aumento de la supervivencia) sea adquirido por un linaje de clulas, y los descendientes de estas clulas pueden entonces adquirir nuevas mutaciones genticas. Sin embargo, el cncer slo se desarrolla cuando varios genes estn alterados, esto le confiere a las clulas transformadas ventajas en el crecimiento y supervivencia, respecto a las clulas normales. Estas mutaciones resultan en genes no funcionales o protenas con secuencias alteradas de aminocidos que pueden cambiar la funcin de la clula (WCR/AICR, 2007). La integridad de la informacin gentica est protegido por varios sistemas o mecanismos que impiden el dao del ADN, o que eliminan o reparan el ADN daado en caso de producirse. Imperfecciones en estos sistemas limitan la capacidad de proteccin, permitiendo que mutaciones perjudiciales se produzcan. Los defectos en cualquiera de los mecanismos de reparacin del ADN puede predisponer al cncer (WCR/AICR, 2007). Basado sobre el estudio de la carcinognesis en roedores, el desarrollo del tumor se considera generalmente que compromete tres etapas: iniciacin, promocin y progresin (OPS, 1997; Lee et al., 2005) (Figura 1). La iniciacin es una etapa irreversible y de corta duracin, que resulta en la primera mutacin gentica producto de la exposicin de una clula o tejido a un agente carcingeno (Lee et al., 2005; WCR/AICR, 2007). La exposicin al carcingeno inicia el dao en el ADN, normalmente a travs de la formacin de aductos de ADN. Si se deja sin corregir, estos aductos pueden ser transferidos a las clulas hijas durante la divisin y conferir el potencial para el crecimiento neoplsico (nuevo y anormal). Sin embargo, esta etapa es insuficiente para

desarrollar el cncer. Una clula iniciada debe pasar por un proceso de expansin clonal durante el proceso de promocin para convertirse en neoplsica; cuanto mayor sea el nmero de clulas iniciadas, mayor es el riesgo de desarrollar cncer (WCR/AICR, 2007). La promocin es una etapa reversible y a largo plazo, que involucra la exposicin de la clula iniciada a agentes promotores (Lee et al., 2005; WCR/AICR, 2007). Esto puede permitir alteraciones en la tasa de proliferacin o que se produzcan daos adicionales al ADN, dando lugar a nuevas mutaciones dentro de la misma clula, que alteran la expresin gnica y la proliferacin celular (WCR/AICR, 2007). Por ltimo, la etapa de progresin es un proceso irreversible, que se piensa es causado por la inestabilidad gentica que conduce a mutaciones y cambios epigenticos relacionados con la produccin de nuevos clones de clulas tumorales con capacidad incrementada de proliferacin, invasividad y potencial metastsico (Lee et al., 2005). Este proceso en multietapas puede durar sobre 20 aos y la mayora de los cnceres son clnicamente identificables slo aos o dcadas despus del dao inicial al ADN (Bliveau R, 2007; WCR/AICR, 2007). Este claro proceso secuencial es tpico de los cnceres inducidos experimentalmente, pero puede ser menos evidente en los cnceres espordicos en los seres humanos (WCR/AICR, 2007). Al final del proceso en multietapas de la carcinognesis, la clula compartir una parte o la totalidad de las caractersticas distintivas del cncer. Varios genes pueden contribuir a cada caracterstica distintiva y un gen (por ejemplo, p53) puede contribuir a varias de las caractersticas distintivas. Estas caractersticas o rasgos son compartidos por la mayora, si no todas, las clulas cancerosas. Las seis caractersticas de las clulas del cncer son: la autosuficiencia en las seales de crecimiento; insensibilidad a las seales de inhibicin del crecimiento; posibilidades reproductivas ilimitadas; evasin de la apoptosis (muerte celular programada); angiognesis sostenida (creacin de nuevos vasos sanguneos) y invasin de

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tejidos y metastasis (Figura 2). Los factores relacionados a la alimentacin, nutricin y a la actividad fsica influyen en los procesos celulares (Figura 3) y conducen a las clulas a la acumulacin de estos rasgos. Sin embargo, debido a la complejidad del proceso, no es posible concluir que la modificacin de uno o ms de estos procesos, influye en el riesgo de cncer (WCR/AICR, 2007).

3.2. Mecanismos de intervencin de las grasas de la dieta en la carcinognesis

Las grasas de la dieta pueden afectar las distintas etapas de la carcinognesis, principalmente la promocin, aunque tambin pueden actuar durante la iniciacin (Escrich et al., 2007). Existen cada vez ms evidencias que demuestran que la ingesta de AGPIs n-3 inhiben las etapas de promocin y progresin del cncer. As se ha demostrado que el EPA y DHA suprimen la carcinognesis de colon en animales experimentales (Sugimura, 2000). Los AGPI de cadena larga limitan la proliferacin de las clulas tumorales, incrementan el potencial apopttico a lo largo del eje de la cripta, fomentan la diferenciacin y limitan la angiognesis (WCR/AICR, 2007). En cambio los AGPI n-6 (fundamentalmente el AL) son los promotores ms efectivos de la carcinognesis (Escrich et al., 2008), estimulan la angiognesis, reducen la apptosis, aumentan la proliferacin celular y la adhesin de molculas tumorales al endotelio, conduciendo a la generacin del cncer y a su metstasis (Granados et al., 2006). Respecto a las grasas saturadas, de procedencia animal tambin son promotoras, pero menos que las anteriores. Por otro lado, los AGT, parecen comportarse como los AGS. Los AGMI, fundamentalmente el AO parecen ser protectores, aunque los resultados son controvertidos (Escrich et al., 2008). Finalmente, se ha demostrado en modelos animales que el CLA inhibe la iniciacin, promocin, progresin, metstasis y an el proceso completo de carcinognesis

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(Lee et al., 2004). Sin embargo, es importante destacar que los diferentes ismeros del CLA actuaran a travs de diferentes mecanismos y que tendran efectos potencialmente opuestos sobre varias vas metablicas (Kelley et al., 2007). Se han propuesto varios mecanismos por el cual las grasas intervienen en el proceso del cncer. Los principales mecanismos propuestos son: dao al ADN, inflamacin, alteracin del estado hormonal, modificacin de la estructura y funcin de la membrana celular, modulacin de las vas de transduccin de seales, regulacin de la expresin gnica y alteracin del sistema inmune. Es probable que, in vivo, las grasas de la dieta puedan actuar a travs de todos estos mecanismos en forma integrada, simultnea y/o de manera secuencial (Escrich et al., 2007; WCR/AICR, 2007). A continuacin se detallarn cada uno de estos mecanismos.

3.2.1. Dao al ADN

El principal mecanismo descrito por el cual las grasas de la dieta pueden actuar estimulando la iniciacin de los tumores malignos es la peroxidacin lipdica y el subsiguiente dao oxidativo al ADN (Escrish et al., 2007). Los radicales libres y especies reactivas de oxgeno producidos en las clulas pueden atacar a los AGPI para formar hidroperxidos lipdicos, los cuales se descomponen en reacciones en cadena para formar ms radicales libres y aldehdos reactivos, tales como trans-4-hidroxi-2-nonenal y malonaldehido. Estos metabolitos potencialmente generan aductos exocclicos de ADN en las clulas humanas, iniciando el proceso del cncer (Larsson et al., 2004; Escrich et al., 2007). En general, la susceptibilidad a la oxidacin de los cidos grasos es aproximadamente proporcional al nmero de dobles enlaces en la molcula. Por lo tanto, los AGPI seran ms susceptibles a la oxidacin que los AGMI y stos ms que los AGS. Sin embargo, existen evidencias de que a diferencia de la ingesta de AGPI n-6, la ingesta de AGPI n-3 ejerce un efecto protector contra

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enfermedades asociadas a radicales libres, incluyendo el cncer.

Varios estudios han

encontrado que el aumento de la ingesta diaria de EPA y DHA no aumenta la susceptibilidad de oxidacin de colesterol LDL. Adems se ha reportado que en ratas alimentadas con aceite de pescado (rico en AGPI de cadena larga) los genes que codifican enzimas antioxidantes estaban sobre-regulados, lo que sugiere un efecto protector contra la produccin de especies reactivas de oxgeno y, por tanto, contra el inicio del cncer. Se ha sugerido que el efecto inhibitorio de los AGPI de cadena larga sobre el crecimiento del tumor, se debe en parte a la formacin de productos de la oxidacin, los cuales conducen a apptosis y detencin del ciclo celular (Larsson et al., 2004). Unos de los posibles mecanismos por el cual el CLA ejerce su efecto quimiopreventivo es su rol como antioxidante. El CLA ejercera su actividad antioxidante, ya sea, atrapando directamente los radicales libres y/o inhibiendo las reacciones tipo Fenton mediante la quelacin del hierro por - hidroxiacroleina (derivado del CLA), previniendo el dao oxidativo al ADN (Lee et al., 2005). Dieta ricas en AO podran ejercer un efecto protector sobre el dao oxidativo al ADN, debido a que este cido graso es menos susceptible a la oxidacin que los AGPI n-6. Las grasas de la dieta tambin pueden tener un papel indirecto en el dao al ADN, al actuar como co-carcingenos por medio del aumento del efecto genotxico de otros compuestos (Escrich et al., 2007). As por ejemplo, se ha descrito que las grasas saturadas podran actuar como co-carcingenos durante la iniciacin del cncer de mama, facilitando la accin de los agentes genotxicos de la glndula mamaria (Escrich et al., 2008). Se ha reportado que las grasas de la dieta pueden inducir la proliferacin celular en la mucosa colnica y actuar como promotores del tumor (Escrich et al, 2007). Las dietas altas en grasa animal conducen a niveles incrementados de cidos biliares en el colon (WCR/AICR, 2007). Los cidos biliares son desconjugados y deshidroxilados por la flora colnica hasta

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cidos biliares secundarios los cuales son ms reactivos y pueden daar el ADN de los colonocitos (Roynette et al., 2004).

3.2.2. Inflamacin

La inflamacin crnica puede resultar en dao al ADN y promocin del cncer. En los tejidos inflamados crnicamente se infiltran una variedad de clulas inflamatorias que producen una gran variedad de compuestos bioactivos. Estos incluyen citoquinas, factores de crecimiento, especies reactivas del oxgeno y el nitrgeno, y productos de la accin de ciclooxigenasas y lipoxigenasas. Un medio ambiente inflamatorio crnico puede aumentar la proliferacin y diferenciacin, inhibir la apptosis e inducir la angiognesis (WCR/AICR, 2007). En general los eicosanoides derivados del AL va AA, tienen efectos proinfamatorios, aunque se ha sugerido que las PGE2 (metabolito del AA) tambin tienen efectos antiinflamatorios. Mientras que los eicosanoides derivados del ALA va EPA tienen efectos antiinflamatorios (Escrich et al., 2007). En la actualidad existe considerable evidencia de que las dietas occidentales ricas entre otras caractersticas en AGS, AGT y pobres en AGPI n-3 promueven la inflamacin. La inflamacin y las clulas inmunitarias de los que consumen una dieta tpica occidental contienen una alta proporcin de AA, AGPI n-6 pro-inflamatorios y una baja proporcin de AGPI n-3 de cadena larga (EPA y DHA) anti-inflamatorios. Como el AA es el precursor de prostaglandinas de la serie 2 y leucotrienos de la serie 4, que son mediadores muy activos de la inflamacin, una dieta con una alta relacin n-6/n-3 resulta en la generacin de un estado pro-inflamatorio que podra sustentar la aparicin de varias enfermedades, incluyendo ciertos tipos de cncer (Beliveau, 2005).

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Se ha propuesto que el CLA puede ejercer efectos antiinflamatorios, a travs de: i) la modulacin de la biosntesis de eicosanoides por inhibicin de las vas del AA y de las lipooxigenasas (LOX) y ciclooxigenasas de la serie 2 (COX-2), ii) inhibicin del factor de necrosis tumoral alfa (TNF- ), y iii) la inhibicin de la ODC (Lee et al, 2005).

3.2.3. Alteracin del estado hormonal

Desde hace tiempo se sabe que las hormonas sexuales tienen efectos proliferativos sobre los tejidos sensibles a sus acciones, y que los altos niveles de esas hormonas pueden estar relacionados con un mayor riesgo de canceres hormona-dependiente. Los lpidos de la dieta podran inducir modificaciones en la disponibilidad de hormonas sexuales, tales como los estrgenos y la testosterona, y, por tanto, influir en el desarrollo de cnceres de mama y de prstata (Escrich et al., 2007). Niveles ms altos de estrgenos endgenos despus de la menopausia son una causa conocida de cncer de mama. La grasa de la dieta puede incrementar la produccin de estrgenos endgenos (WCR/AICR, 2007). Una ingesta alta en grasa puede aumentar el nmero de adipocitos, y como consecuencia, aumentar la sntesis perifrica de estrgenos a travs de la aromatasa citocromo P450, la cual produce estrgenos C18 aromticos desde andrgenos C19 (Escrich et al., 2007). La PGE2, ha demostrado mejorar directamente la aromatizacin mediante la estimulacin de la actividad y expresin de la aromatasa P450 en clulas del estroma del tejido adiposo humano. Al contrario, la PGE3, un producto del metabolismo del EPA, no activa la aromatasa P450. Por lo tanto, si se aumenta la ingesta de EPA, y consecuentemente aumenta la produccin de PGE3 y disminuye la produccin de PGE2, se esperara que disminuyera la produccin local de estrgenos y, por ende, el crecimiento celular estimulado por estrgenos.

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En el caso del aceite de oliva, la inhibicin competitiva por AO de las 6 desaturasas, tambin podran actuar disminuyendo la produccin de PGE2, y por lo tanto podra reducir el crecimiento del tumor estimulado por hormonas. Sin embargo, este aspecto an no ha sido examinado directamente en los seres humanos (Larsson et al., 2004). Tambin se ha descrito que las grasas de la dieta pueden aumentar la estrogenicidad en otros niveles. Por ejemplo, el alto consumo de AGPI n-6 puede provocar el desplazamiento de los estrgenos desde las hormonas sexuales ligadas a globulina, aumentando el nivel libre de estrgenos, lo que puede aumentar la afinidad de stos a su receptor, e inhibir la actividad de la 17 -deshidrogenasa, evitando de esta manera la conversin del estradiol (el estrgeno ms activo) en estrona. Adems, una alta ingesta de grasa se ha descrito que causa un aumento en la secrecin de cido biliar, el cual junto con derivados del colesterol pueden ser transformados en estrgenos por ciertas bacterias de la flora intestinal. A pesar de la relacin entre las grasas de la dieta y hormonas sexuales, los datos reportados en la literatura sobre el efecto de altas ingestas de grasas sobre los niveles plasmticos de los niveles de esteroides gonadales o de sus receptores y el riesgo de cncer de mama no son concluyentes. Los efectos de las grasas en la dieta sobre el cncer de prstata no estn claras, aunque se ha propuesto un mecanismo potencial a travs de la regulacin de la accin de andrgenos. En este sentido, el modelo experimental en ratas ha demostrado que una elevada ingesta de grasas y caloras (a partir de aceite de maz) aumenta la conversin de la testosterona a dihidrotestosterona, un andrgeno ms potente, a travs de la induccin de la expresin del gen de 5 -reductasa-2, estimulando as el crecimiento de la prstata neonatal, pero no en ratas adultas.

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Pocos estudios han abordado el papel de otras hormonas, como la prolactina, insulina, tiroxina, hormona del crecimiento y corticoesterona en la relacin de grasas de la dieta y el cncer de mama, obtenindose resultados inconsistentes (Escrich et al, 2007). Se ha propuesto que el CLA ejercera un efecto quimiopreventivo, mediante la inhibicin de la proliferacin celular estimulada por estrgenos (Lee et al., 2005).

3.3.4. Modificacin de la estructura y funcin de la membrana celular

La ingesta de un tipo particular de grasas en la dieta puede inducir cambios en el perfil lipdico de las membranas celulares, modificando el comportamiento celular. La influencia de las grasas de la dieta en la composicin de cidos grasos del tumor y el crecimiento se ha estudiado en modelos de cncer de mama inducido por 7-12 dimetilbenzoantraceno (DMBA). Cambios en el perfil lipdico de las membranas celulares causados por las grasas de la dieta pueden afectar la estructura y la fluidez de la membrana, las vas de transduccin de seales mediadas por lpidos, y el grado de peroxidacin lipdica en las membranas celulares. La persistencia de estrs oxidativo celular conduce a daos macromoleculares y la interrupcin de las vas de sealizacin estimulando el desarrollo de cncer. El grado de insaturacin de los cidos grasos que se encuentran en los fosfolpidos de la membrana determina la susceptibilidad a la peroxidacin. Por lo tanto, alto niveles de insaturacin conducen a un aumento en el stress oxidativo celular. As, una fuente de grasas poliinsaturadas dar lugar a membranas ms susceptibles a la oxidacin, en comparacin a las fuentes de grasas saturadas o monoinsaturadas (Escrich et al., 2007).

3.5. Modulacin de la transduccin de seales

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Las clulas detectan y responden a estmulos externos y envan mensajes a otras clulas a travs de un mecanismo molecular conocido como la sealizacin celular. Las clulas en un tejido normalmente se comunican entre s a travs de una red de productos qumicos producidos localmente llamados citoquinas (incluidos algunos factores de crecimiento). La proliferacin de las clulas es un proceso controlado y coordinado rigurosamente, y es estimulado por los factores de crecimiento (WCR/AICR, 2007). Las poliaminas como factores de crecimiento, son esenciales para proliferacin normal y diferenciacin y son sobrexpresadas en varios tipos de cncer. La ODC es la enzima limitante en la velocidad de biosntesis de las poliaminas. Se ha reportado que altas ingestas de aceite de maz ( rico en AGPI n-6) en la dieta incrementa la actividad de la ODC y protena quinasa tirosina-especfica en el colon e hgado de ratas, mientras que altas ingestas de aceite de pescado y aceite de oliva, suprime esas actividades. Estos resultados han sido confirmado por otros autores, quienes demostraron que comparado con el aceite de maz, el aceite de pescado suprime la actividad de ODC en humanos saludables (Larsson et al., 2004). Se ha reportado que el CLA tambin puede inhibir la actividad de ODC (Lee et al ., 2005). Las grasas de la dieta tambin pueden tener un efecto sobre la activacin de las protenas Ras y las protena quinasa C, los cuales son reguladores crticos de la funcin celular, incluido crecimiento, diferenciacin y apptosis (Escrich et al., 2007). Los cambios en las propiedades fisicoqumicas de las membranas debidos a la ingesta de grasas de la dieta pueden afectar la produccin y la composicin de molculas bioactivas generadas a partir de lpidos de membrana, como el trifosfato inositol, diglicridos, cidos grasos libres y cido fosfatdico, por la accin de PL A2, C y D. Estas molculas juegan un papel importante como mensajeros secundarios o como moduladores de la red de sealizacin intracelular y, en consecuencia, estos cambios afectan la expresin de genes y funcin celular.

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Los cidos grasos insaturados removidos de la posicin sn-2 desde los fosfolpidos de la membrana tambin sirven como sustratos para la sntesis de eicosanoides (Escrich et al., 2007). Los eicosanoides estn involucrados en una amplia variedad de procesos de transduccin de seales relacionados a las citoquinas. Se ha reportado que regulan varios eventos necesarios en el proceso del cncer, incluyendo inflamacin, proliferacin celular, expresin de oncogenes regulados por hormonas y metstasis (Lee et al, 2005). El efecto de las grasas sobre la biosntesis de eicosanoides es uno de los mecanismos ms estudiados, por tal razn, se desarrollar ms detalladamente a continuacin.

Biosntesis de eicosanoides

Los cidos grasos precursores para la formacin de eicosanoides son el cido dihomo gama linolnico, el AA y el EPA. La produccin de eicosanoides comienza por la liberacin de estos cidos grasos por la accin de varias PL. Para la biosntesis de los eicosanoides va AA y va EPA se emplean las mismas enzimas (Figura 4). La proporcin relativa de AGPI en la membrana celular, como el tipo de clula son los factores primarios en determinar cul eicosanoide se producir. Los eicosanoides generados a partir del AA, como PGE2, leucotrienos B4, tromboxanos A2, y cido 12-hidroxieicosatetraenoico, han sido asociados positivamente a la carcinognesis. Los eicoanoides derivados del AA pueden incrementar la proliferacin celular, inhibir la apptosis, promover la angiognesis y promover la adherencia de clulas tumorales a clulas endoteliales (Figura 5), evento que es esencial y primario en la iniciacin de la cascada metastsica. Aunque las evidencias sugieren que varios eicosanoides derivados del AA promueven la carcinognesis, algunos de ellos, se ha

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encontrado que suprimen la proliferacin celular e inducen la apoptosis (Larsson et al., 2004). El efecto promotor de tumor en mama, de dieta ricas en AGPI n-6 ha sido correlacionado con una mayor produccin de eicosanoides derivados del AA (Larsson et al., 2004). Unos de los mecanismos propuestos por el cual los AGPI n3 afectaran

potencialmente la carcinognesis, es la supresin de la biosntesis de eicosanoides derivados del AA. Esta supresin se alcanzara en varios niveles: i) disminucin de la disponibilidad de precursores del AA, ii) competencia de los AGPI n-3 con los AGPI n-6 por las desaturasas y elongasas, donde los primeros tienen mayor afinidad por estas enzimas, iii) supresin de las COX-2 y competencia con los AGPI n-6 por las COX para formar los eicosanoides. Es importante mencionar que la potencia de la ingesta del EPA y DHA para suprimir los eicosanoides derivados del AA, se estima que es 5 veces a la del ALA. Del mismo modo, las actividades de las 5 y 6 desaturasas son bastante inferiores en ratas alimentadas con aceite de pescado (rico en EPA y DHA) que aquellos alimentados con aceite de linaza (rico en ALA) (Larsson et al., 2004). Como se mencion anteriormente, entre los posibles mecanismos quimiopreventivos del CLA se encuentra la modulacin de la biosntesis de eicosanoides (Lee et al., 2005). Sin embargo, los efectos de los ismeros CLA no son los mismos, por ejemplo, se report que el CLA t10, c12 disminua la produccin de PG2 , a diferencia del CLA c9,t11 que no tena efecto (Kelley et al., 2007). El posible efecto protector del aceite de oliva tambin puede estar relacionado en parte, a la competencia entre el AO y el AL por las desaturasas. Aunque el AO tiene una menor afinidad por la 6 desaturasa que el AL, relativamente altas concentraciones de AO pueden

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reducir la conversin del AL a - cido linolnico y en consecuencia, su entrada a las vas de biosntesis de eicosanoides (Escrich et al., 2007).

3.2.6. Modulacin de la expresin gnica

La expresin gnica es el proceso mediante el cual la informacin dentro de un gen es "activada" o "desactivada". La informacin se utiliza para crear las protenas asociadas y modificar las cantidades producidas. Los factores de transcripcin son protenas que participan en la regulacin de la expresin gnica y transportan la seal desde el citoplasma al ncleo. El efecto combinado de la activacin de oncogenes (genes que codifican protenas que regulan el normal crecimiento) y la inactivacin de genes supresores de tumores (genes que codifican protenas que impiden que las clulas se reproduzan en momentos inapropiados o cuando el ADN est ampliamente daado) es un importante conductor de la progresin del cncer (WCR/AICR, 2007). Las grasas de la dieta pueden tener una influencia en el desarrollo del cncer por la modulacin de la expresin de genes potencialmente involucrados en la transformacin celular y tumorignesis. El efecto de las grasas en la expresin de los genes pueden ser debidos, al menos en parte, a los cambios en las membranas celulares y las vas de transduccin de seales al ncleo. Sin embargo, tambin se ha reportado un efecto ms directo y preciso. En este ltimo caso, el efecto de los cidos grasos o sus metabolitos pueden ser mediados directamente por su unin a diversos receptores nucleares (PPAR, LXR, RAR, RXR, HNF-4 a) y la activacin de sus factores de transcripcin (Figura 6), o mediados indirectamente como resultado de cambios en el aumento de algunos factores de transcripcin. Algunas de estas molculas se han descrito que regulan la proliferacin celular, la diferenciacin y la supervivencia (Escrich et al., 2007).

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3.2.7. Alteracin del sistema inmune

La hiptesis de la "vigilancia inmune" propone que tanto la respuesta inmune innata y adaptativa intervienen constantemente para eliminar las clulas cancerosas recin formadas, y que la aparicin y progresin del cncer se mantienen bajo control por el sistema inmune (WCR/AICR, 2007). Se podra esperar que los cidos grasos tuvieran algn impacto sobre la funcin inmunolgica por varias razones. Primero, los cambios en los lpidos de la dieta pueden modular la composicin de cidos grasos de las clulas del sistema inmunolgico, especficamente sus fosfolpidos de la membrana celular, por lo tanto, alterar las acciones de los mensajeros secundarios intracelulares producidos. Segundo, la alteracin de la composicin de cidos grasos de los fosfolpidos pueden influir en la sntesis de eicosanoides, que son importantes molculas immunoregulatorias. Finalmente, los cidos grasos pueden alterar la funcin de la clula por la interaccin directa con los objetivos intracelulares, incluidos los factores de transcripcin, que a su vez podran alterar la expresin de genes. Se ha demostrado que los lpidos de la dieta modulan la respuesta inmune y modifican la produccin de citoquinas inflamatorias (Escrich et al., 2007). Los AGPI n-3 pueden aumentar la inmunidad, mientras que las altas concentraciones de AGPI n-6 pueden tener un efecto supresor (WCR/AICR, 2007). Estudios en animales han demostrado que el AO tiene un efecto supresor de la funcin inmune. Sin embargo, el consumo de dietas ricas en AGMI por humanos no parece tener efecto sobre el sistema inmune (Escrich et al., 2007).

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3.3. Evidencias que asocian grasas de la dieta y cncer

Los estudios en animales han proporcionado slidas evidencias en apoyo a la relacin entre las grasas de la dieta y el cncer, especialmente cncer de mama (Escrich et al., 2007). Aunque el efecto procancergeno de las grasas podra ser explicado por la contribucin a la ingesta energtica, varios estudios de intervencin en los cuales se ha alterado la cantidad y calidad de la grasa de la dieta bajo condiciones isocalricas, demuestran que la ingesta de grasa en s juega un rol importante en la carcinognesis (Sugimura, 2000). Los resultados experimentales han demostrado que el efecto de las grasas de la dieta sobre el cncer depende de la cantidad y tipo de grasa consumida. Mientras que una alta ingesta de AGPI n-6 y grasa saturada promueven el tumor, los AGPI n-3, el CLA y el -cido linolnico lo inhiben. Para los AGMI los resultados son inconclusos; reportndose para el AO efectos no promotores, dbilmente promotores e incluso promotores del cncer (Escrich et al., 2007).El CLA es el nico componente de la dieta, en el cual se han demostrado efectos anticarcinognicos en diferentes sitios, en varios modelos animales y en clulas de cultivo in vitro (Lee et al., 2005). El cociente n-3/n-6 parece jugar un rol importante en la incidencia de cncer. Algunos autores sugieren que se necesita una ingesta de AGPI n-3 y n-6 en una proporcin n-3: n-6 de 1: 1 1: 2 para proteger frente al desarrollo del cncer (Granados et al., 2006), es decir, como la dieta de nuestros ancestros. En general las evidencias para la asociacin entre grasas de la dieta y el cncer en seres humanos es controversial (Escrich et al., 2007). Las comparaciones ecolgicas demuestran que los pases con mayor consumo de grasas en la dieta (pases desarrollados) tienen tasas de muerte por ECV y cncer mucho ms alta que los pases con menos consumo de grasas en la dieta (pases menos desarrollados o con

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gran poblacin agrcola). Sin embargo, estos resultados no fueron confirmados por estudios en los mismos pases durante un perodo de tiempo (Rothstein, 2006). Por otro lado, se ha observado una menor incidencia de diversos tipos de cnceres en pases del rea mediterrnea versus otros pases del norte de Europa y Estados Unidos, aspecto que llama la atencin si se considera que la ingesta media de grasa en los pases mediterrneos es, en algunos casos, muy superior a la de esos pases. Las diferencias en la incidencia de cncer presentada por estos pases se debera fundamentalmente al tipo de grasa que consumen principalmente. Mientras que los pases mediterrneos consumen principalmente aceite de oliva, los otros pases consumen principalmente grasa poliinsaturada de la serie n-6. Los estudios ecolgicos tambin demuestran la relacin existente entre una elevada ingesta per-cpita de pescado (rico en AGPI n-3 de cadena larga) y una menor incidencia de cncer en la poblacin (Kushi y Giovannuci, 2002). Estudios epidemiolgicos de correlacin y migracin han sugerido una asociacin positiva entre la ingesta total de grasas y el riesgo de cnceres de mama, colorrectal y prstata. Un creciente nmero de estudios casos-control han encontrado un aumento en el riesgo de cncer con el aumento de la ingesta de grasas, especialmente grasa animal y de grasas saturadas. En cuanto a los estudios de cohorte prospectivos, ms apropiadamente conducidos, tomados en su conjunto no apoyan una asociacin fuerte entre grasa total o ingesta de cidos grasos individuales en la adultez y el cncer. Varios estudios combinados han examinado un amplio rango de ingestas de grasas, encontrndose ninguna asociacin entre la ingesta de grasa total, grasa saturada, monoinsaturada o poliinsaturada y el riesgo de cncer (Escrich et al., 2007). Los estudios analticos dentro de poblaciones no han mostrado una relacin consistente entre la ingesta de AL y el riesgo de cncer. Algunas comparaciones

ecolgicas entre poblaciones mostraron asociaciones entre consumo de verduras o AGPI

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e incidencia de cnceres de mama, prstata, pero no para el cncer colorrectal. Con algunas excepciones, los ensayos que estudian el efecto de la ingesta de AL sobre la incidencia de ECV en hombres, no sugieren que un consumo alto en ste cido eleve el riesgo de cncer (Robles et al., 2005). MacLean et al., (2006) realizaron una revisin sistemtica de los estudios de cohorte prospectivos relacionados con el efecto de los AGPI n-3 en el riesgo de cncer (Figuras 7 y 8). Estos autores concluyeron que las numerosas cohortes de varios pases con diferentes caractersticas demogrficas, no proporcionan pruebas que sugieran una asociacin significativa entre los cidos grasos omega-3 y la incidencia de cncer. Adems concluyen que es poco probable que los suplementos dietticos con cidos grasos omega-3 puedan prevenir el cncer. En el ltimo informe del WCR/AICR (2007) se report que solo existan pruebas limitadas que sugeran que las dietas relativamente altas en grasas y aceites (t o t a l , o de cualquier tipo) fueran una causa de cncer de cualquier sitio; establecindose asociaciones para la grasa y los riesgos de cncer de mama, colorrectal y pulmn. A continuacin se examinarn las evidencias que asocian grasas de la dieta con los cnceres colorrectal, mama, evidencias para esos cnceres. prstata y pulmn; ya que existe una mayor cantidad de

3.3.1. Cncer colorrectal

La grasa parece ser uno de los componentes de la dieta ms importante en el riesgo de esta patologa, asociacin que es ms fuerte para las grasas saturadas. Estudios de correlacin internacional muestran una fuerte asociacin entre el consumo per-cpita de grasa y mortalidad por cncer colorrectal (Key et al., 2004). Dietas ricas en grasas, protenas

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(especialmente protena y grasa animal) y consumo de carne han sido frecuentemente asociados con el aumento de la incidencia de los cnceres de intestino grueso en las

comparaciones ecolgicas entre y dentro de los pases (Armstrong y Doll, 1975; Rosa et al, 1986, cit. por Granados et al., 2006). Aunque existen controversias en los resultados obtenidos en los estudios epidemiolgicos respecto a la asociacin entre las grasas y el riesgo de ste cncer; los estudios migratorios y experimentales realizados en modelos animales demuestran una asociacin entre la grasa de la dieta y el cncer colorrectal . Los estudios que evalan el efecto de los tipos de cidos grasos en la modificacin del riesgo de cncer colorrectal son contradictorios. Las grasas saturadas son al parecer las que ms influyen en el cncer colorrectal, stas estimulan la formacin tumoral durante las fases de iniciacin y promocin (Granados et al., 2006). Los estudios de cohortes y de casos-controles no han podido demostrar una asociacin consistente entre los AGPI n-6 ingeridos por la dieta y el cncer colorrectal, al contrario de los experimentales. Tales estudios experimentales muestran un incremento en el riesgo de padecer dicha patologa y el consumo de dietas altas en esos cidos grasos (Sugimura, 2000). En general los estudios epidemiolgicos, casos-control y experimentales han demostrado un efecto protector de los AGPI n-3. Sin embargo, en la revisin de Mac Lean et al., 2006, no se encontr una asociacin significativa entre los AGPI n-3 y el cncer colorrectal. El cociente n-3/n-6 (n-9 + n-3)/n-6 presenta un papel muy importante en la incidencia de este cncer, lo cual ha sido demostrado tanto por estudios experimentales como en humanos. Jrvinen et al., (2001) estudiaron la relacin entre el consumo total de grasa, los principales cidos grasos de la dieta, colesterol, consumo de carne y huevos y la incidencia de

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cncer colorrectal basados en una cohorte del Finnish Mobile Clinic Health Examination Survey (n= 9.959; casos de cncer =109). El RR entre las ingestas ms altas de colesterol dietario fue de 3,26 (IC 95%, 1,54-6,88) despus de ajustar por diferentes variables incluyendo la ingesta energtica (Tabla 2). Mientras, que no encontraron una asociacin significativa entre la grasa total, AGMI, AGS, y AGPI, y el riesgo de cncer colorrectal. Estos autores concluyeron que ingestas altas en colesterol pueden incrementar el riesgo de cncer colorrectal, mientras que las otras grasa no tendran un efecto significativo. Nkonjock et al., (2003) realizaron una revisin de la asociacin entre distintos cidos grasos especficos de la dieta (cidos grasos de cadena corta, AGS de cadena larga, cidos grasos de cadena media, AGMI, AGT, AA, EPA, DHA, AL, ALA y relacin n-3/n-6) y el riesgo de cncer colorrectal. Estos autores encontraron que existe evidencia suficiente, que sugiere que concentraciones altas de cidos grasos de cadena corta (AGCC) y EPA protegen contra el cncer colorrectal; para los cidos grasos de cadena media (AGCM) y AA,

encontraron que existe evidencia suficiente que sugiere que concentraciones altas podran estar asociados con un riesgo mayor de este cncer; para los AGS de cadena larga no se encontraron evidencias que sugieran que exista una asociacin con el riesgo de este cncer y por ltimo encontraron que las evidencias no son convincentes para la asociacin entre este cncer y el resto de los cidos grasos, incluyendo la relacin n-3/n-6. Estos autores concluyeron que las evidencias sugieren que la sustitucin de alimentos con alto contenido en AGCM y AA por dietas ricas en EPA y AGCC podran contribuir a la reduccin del riesgo de cncer colorrectal. En el estudio de intervencin diettica The Womens Heath Initiative (WHI) - el primer estudio randomizado dirigido a estimar los efectos en la salud de un patrn diettico bajo en grasa en mujeres postmenopusicas sanas, de diversas razas/etnias, geografas y antecedentes socioeconmicas - participaron 48. 835 mujeres posmenopusicas (50-79 aos). Las mujeres intervenidas fueron 19.541 (40%) versus el grupo de comparacin (60%, n=

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29.294). La intervencin fue diseada para reducir la ingesta de grasas (20% de la energa) e incrementar la de frutas y verduras. Los resultados de las diferencias en la ingesta de energa desde la grasa durante el periodo de estudio, entre los grupos control e intervenidos se muestra en la Figura 9, como se observa las diferencias entre los grupos fueron de 10,7% en el ao 1 a 8,1% en el ao 6, y esta diferencia se mantuvo hasta el trmino del estudio (8,1 aos app.). Beresford et al., (2006) analizaron el efecto de esta intervencin sobre la incidencia de cncer colorrectal. Durante el periodo de seguimiento se registraron 201 mujeres con cncer colorrectal invasivo (0,13% por ao) en el grupo intervenido y 279 (0,12% por ao) en el grupo control (cociente de riesgo, 1,08; IC= 95%, 0.90-1.29). Estos autores concluyeron que la intervencin de la dieta hacia un patrn diettico bajo en grasa no reduce el riesgo de cncer colorrectal en mujeres posmenopusicas durante un periodo de seguimiento de 8,1 aos (Figura 10). En el primer reporte de la WCRF/ AICR (1997) se concluy en base a las evidencias existentes hasta ese momento, que la grasa total y/o grasas animales o saturadas posiblemente aumentaban el riesgo de cncer colorrectal. Sin embargo, en el ltimo reporte de la WCR/AICR (2007) se concluy que en base a las evidencias - incluyendo el estudio cohorte de Jrvinen et al., (2001)- que existe una cantidad limitada de pruebas bastante coherente que sugieren que el consumo de alimentos que contienen grasa animal es una causa de cncer colorrectal.

3.3.2. Cncer de mama

Existen numerosos estudios ecolgicos realizados en distintos pases, en los cuales se ha encontrado una asociacin positiva entre el consumo per-cpita de grasa animal y la incidencia de cncer de mama, sobre todo en mujeres postmenopusicas.

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Existen numerosos estudios caso-control y ecolgicos que se han llevado a cabo con el fin de relacionar el consumo de grasa con el incremento del riesgo de padecer cncer de mama. Estudios caso-control y de cohortes han tenido resultados mixtos. Un metaanlisis internacional de 12 estudios casos-control informaron una asociacin positiva significativa entre la ingesta de grasa y el cncer de mama, con un RR de 1,46 resultante de comparar el quintil de ingesta ms alta con el de ms baja ingesta. En contraste, un anlisis de 7 estudios de cohorte Occidental no encontraron asociacin significativa (RR= 1,05 al comparar quintiles extremos de ingesta de grasa ajustados por energa). Un reciente metaanlisis, incluy estudios caso-control y de cohortes, reportando un RR para cncer de mama de 1,13 (IC=95%, 1,031,25) resultante de comparar las categoras extremas de ingesta de grasa (Prentice et al., 2006). Binukumar y Mathew, (2005) realizaron una revisin de los estudios caso-control (Tabla 3) y de cohorte (tabla 4) sobre grasas de la dieta y riesgo de cncer de mama. La mayora de los estudios caso-control que revisaron mostraron un aumento del riesgo de cncer de mama con el aumento de la ingesta de grasa total. Sin embargo, los resultados de los estudios de cohorte no mostraron el mismo grado de consistencia. Estos autores concluyeron basados en las evidencias, que existe una asociacin positiva entre grasa total y riesgo de cncer de mama, aunque no todos los estudios epidemiolgicos demuestran una fuerte asociacin entre el consumo de grasa de la dieta y el riesgo de cncer de mama. Por otra parte, concluyeron que el aumento del consumo de grasa saturada se asocia positivamente con el riesgo de cncer de mama; mientras que existe una asociacin inversa con el consumo de AO; una asociacin moderada inversa con la ingesta de AGPI n-3 y una asociacin moderada positiva con la ingesta de AGPI n-6. Diversos estudios han analizado la posible relacin n-3/ n-6 y el posible rol que puede desempear en el riesgo de cncer de mama (Tabla 5). La mayora de los estudios sugieren

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que una mayor relacin n-3/ n-6 puede reducir el riesgo de cncer de mama (Donaldson, 2004). Han sido muchos los trabajos que han intentado dilucidar la relacin entre el consumo de AGMI y el riesgo de cncer de mama, en su mayora referentes al AO, y los resultados muestran una relacin inversa. Estudios de casos-controles realizados en Espaa, Italia, y Grecia afirmaron que el consumo de aceite de oliva est relacionado con una reduccin significativa de entre el 14 y el 34% en el riesgo de cncer de mama. Sin embargo, en otro estudio se afirma que los AGMI totales y el AO estn significativamente asociados con un incremento en el riesgo de cncer de mama (Granados et al., 2006). Prentice et al, (2006) estimaron el efecto de una patrn diettico bajo en grasa en la incidencia de cncer de mama, en base al estudio de intervencin de WHI mencionado anteriormente. El nmero de mujeres que desarrollaron cncer de mama invasivo (tasa de incidencia anualizada) fue de 655 (0,42%) en el grupo de intervencin y 1.072 (0,45%) en el grupo de comparacin. Despus de aproximadamente 8,1 aos de seguimiento, la incidencia de cncer de mama fue 9% ms baja para las mujeres del grupo intervenido en comparacin con las mujeres del grupo control (HR, 0,91; 95% CI, 0.83-1.01)(Figura 11). Estos autores concluyeron que un patrn diettico bajo en grasa en mujeres posmenopusicas no resulta en una reduccin estadsticamente significativa en el riesgo de cncer de mama invasivo, en un perodo de seguimiento promedio de 8,1 aos; sin embargo, las tendencias observadas sugieren una reduccin del riesgo asociado con un patrn diettico bajo en grasa. Respecto al efecto de la grasas en los niveles de estrgenos, ensayos de intervencin a pequea escala han demostrado reducciones en los niveles de estradiol sricos entre las mujeres que se someten a un patrn diettico bajo en grasa, y los estudios observacionales han asociado la baja ingesta de grasas en la dieta con bajos niveles de estrgeno en sangre y bajo riesgo de cncer de mama (Prentice et al., 2006).

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En el primer reporte de la WCRF/AICR (1997) se concluy en base a las evidencias existentes hasta ese momento, que las grasa total y/o grasas animales o saturadas posiblemente aumentaban el riesgo de cncer de mama; sin embargo, en el ltimo reporte de la WCR/AICR (2007) se concluy que existen pruebas limitadas que sugieran que el consumo de grasa total es una causa de cncer de mama en mujeres postmenopusicas y que no existen pruebas concluyentes respecto a la asociacin entre grasas de la dieta y cncer de mama premenopusico (ICR, 2007).

3.3.3. Cncer de prstata

El 90% de los casos de cncer de prstata se cree que tienen causas ambientales (Nelson et al, 2002). Los factores de riesgo ambientales para el cncer de prstata se asocian principalmente con la dieta. As como ocurre con el cncer de mama y de colon, existe una correlacin entre los ndices de mortalidad por cncer de prstata y la ingesta estimada de grasa per- cpita (Granados, 2006). Las dietas que contienen grandes cantidades de grasa y carne roja parecen estar estrechamente asociados con el aumento de riesgo de cncer (Grnberg 2003). Esos factores de riesgo dietticos se encuentran comnmente en dietas "occidentalizados" (Nelson et al. 2002). Las dietas "occidentalizados" a menudo son pobres en AGPI n-3 cidos grasos y ricos en AGPI n-6 y las dietas ricas en AGPI n -6 estn asociados con un mayor riesgo de cncer de prstata (Gil 2002, Simopoulos 2002). La incidencia de cncer de prstata es significativamente superior en los Estados Unidos y Reino Unido que en pases de Asia, como China y Japn, lo que indica un potencial cultural o componente dietario en el riesgo de cncer de prstata. Los hombres en China y Japn consumen bastante menos grasa y carnes rojas que los hombres en los EE.UU. y el Reino Unido. Los japoneses que

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migran a los EE.UU. o el Reino Unido y consumen la tpica dieta asumen el mismo riesgo de cncer de prstata que los hombres en esos pases dentro de los 6 meses (Nelson et al. 2002). En general, los estudios experimentales con animales, sugieren que la grasa de la dieta aumenta el porcentaje y la incidencia de cncer de prstata. El tipo de grasa tambin ha mostrado su influencia en el crecimiento de clulas tumorales de prstata tanto en estudios animales como in vitro (Granados et al., 2006). As, se ha demostrado consistentemente que el EPA y DHA inhiben el crecimiento de clulas tumorales en modelos animales y en lneas celulares humanas de tumor de prstata. Mientras que se ha demostrado que el AL realza el crecimiento de clulas tumorales de prstata en lneas celulares humanas (Leitzman et al., 2004). Los estudios epidemiolgicos no han arrojado datos consistentes sobre la relacin entre el consumo de grasa y el aumento en la incidencia y mortalidad. Mientras que los estudios ecolgicos muestran una asociacin positiva entre la grasa saturada y animal y el cncer de prstata, asociacin que se torna dbil para los AGPI y AGMI (Granados et al., 2006). En la Figura 12, se resumen los riesgos relativos (RR)/razn odds (OR) obtenidos en diferentes estudios de cohorte y casos-control, para distintas grasas (Kolonel, 2001). Como se observa, la mayora de los estudios de grasa total y saturada o animal reportan tasas de riesgo superiores a 1,3, aunque ninguno de los resultados de estudios de cohorte fueron estadsticamente significativos. Este autor concluy en base a las evidencias: i) que dada la proporcin sustancial de estudios que reportan una asociacin positiva entre la grasa total o saturada y el riesgo de este cncer, es difcil desechar la posibilidad que stas puedan jugar un rol, quizs indirecto en la etiologa del cncer de prstata; ii) los hallazgos sugieren una asociacin positiva para las grasas monoinsaturadas (aunque el nmero de estudios son menores); iii) los hallazgos inconsistentes para los AGPI pueden reflejar los efectos diferentes

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de cidos grasos especficos, as los resultados para el ALA soportan una asociacin positiva, mientras que para el EPA los resultados sugieren una posible asociacin inversa. Leitzmannn et al., (2004) estudiaron una cohorte de 47. 866 hombres norteamericanos de edad entre 40-75 aos y sin antecedentes de cncer. Estos autores evaluaron prospectivamente la asociacin entre la ingesta de ALA, EPA, DHA y el riesgo de cncer de prstata. Estos autores concluyeron que el aumento de la ingesta diaria de ALA provenientes de fuentes no animal y de carne y lcteos puede aumentar el riesgo de cncer de prstata avanzado (RR= 2,02; 1,35- 3,03 ALA de fuente no animal y RR= 1,53; 0,88-2,66 ALA de carnes y lcteos). Mientras, la ingesta de EPA (RR= 0,89; 0,77- 1,04) y DHA (RR= 0,74; 0,491,08), puede reducir el riesgo de cncer de prstata total y avanzado (Tabla 6 y 7). Los investigadores de los estudios observacionales ms recientes, no han sido capaces de demostrar una fuerte asociacin entre las grasas de la dieta y el riesgo de cncer de prstata. En un metaanlisis de estudios casos-controles y prospectivos, una mayor ingesta de grasa total fue asociado con un riesgo slo ligeramente mayor de cncer de prstata y, posteriormente, los resultados de 2 grandes estudios prospectivos no mostraron ninguna asociacin entre la ingesta de grasas de la dieta y el riesgo de cncer de prstata (Crowe et al. 2008). Crowe et al., (2008) realizaron un estudio prospectivo multicntrico de 142. 520 hombres, inserto en la Investigacin Prospectiva Europea de Cncer y Nutricin (EPIC). La ingesta de grasas en la dieta se estim a travs de cuestionarios de alimentos validados especficos para cada pas. La asociacin entre grasa de la dieta y el riesgo de cncer de prstata se ajust para distintas variables incluida la ingesta de energa. Luego de un perodo de seguimiento promedio de 8,7 aos, se diagnosticaron 2.727 casos de cncer de prstata. No se encontr una asociacin significativa entre las grasas de la dieta grasa (total, AGS, AGMI, AGPI y AGPI/AGS) y el riesgo del cncer de prstata (Tabla 8). La relacin del riesgo para el cncer de prstata para el quintil de ingesta ms alta de grasa total versus el de ingesta ms

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baja fue de 0,96 (IC 95%: 0,84; 1,09). Estos autores concluyeron que no hay asociacin entre las grasas de la dieta y el riesgo de cncer. En el reporte de la WCRF/AICR (1997) se concluy que la grasa total y/o grasas animales o saturadas posiblemente aumentaban el riesgo de cncer de prstata; sin embargo, las evidencias que se han generado desde mediados del decenio de 1990, tienen a debilitar esta asociacin (WCR/AICR, 2007).

3.3.4. Cncer de pulmn

Las tasas de cncer de pulmn son ms altas en los pases con mayor consumo de grasa, incluso despus de ajustar por las tasas de la poblacin que fuma. En la mayora de los estudios casos-control, los riesgos de cncer de pulmn se elevan entre 1,5-3 veces en las personas con la ms alta ingesta de grasa total y saturadas en relacin a las personas con ms baja ingesta; este efecto parece ser ms fuerte entre la poblacin de no fumadores (SmithWarner et al ., 2002). Smith-Warner et al., (2002) analizaron la asociacin entre la ingesta de grasas y de colesterol y el riesgo de cncer de pulmn en ocho estudios de cohorte prospectivos. Entre las 280.419 mujeres y 149.862 varones participantes que fueron seguidos por un perodo de hasta 6-16 aos, 3.188 de pulmn los casos de cncer fueron documentados. Los riesgos relativos multivariado combinados -ajustados para el uso de tabaco y otros factores de riesgos potenciales- fueron 1,01 [IC 95%, 0,98 -1,05] para la grasa total, de 1,03 (IC del 95%, 0,96 1,11) para grasas saturadas; 1,01 (95% CI, 0.93-1.10) para monoinsaturados, 0,99 (95% CI, 0,90 -1,10) para grasas poliinsaturadas, y 1,01 (95% CI, 0.97-1.05)] para el colesterol (para un incremento de 100-mg/da). Estos autores concluyeron que los datos no sustentaban una relacin importante entre la grasa o la ingesta de colesterol y el riesgo de cncer de pulmn, y que las medidas para prevenir esta enfermedad sigue siendo evitar fumar.

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En el primer reporte de la WCRF/AICR (1997) se concluy que al igual como los cnceres anteriores, la grasa total y/o grasas animales o saturadas posiblemente aumenten el riesgo de cncer de pulmn; y que el colesterol diettico son una posible causa de este cncer. Sin embargo, en el ltimo reporte de la WCR/AICR (2007) se concluye en base a las evidencias, que existen pruebas limitadas que sugieran que la grasa total sea una causa de cncer de pulmn, y asimismo para la mantequilla; y que en general las pruebas hasta ahora no soportan la asociacin entre colesterol y este cncer. Adems este reporte subraya que la principal causa de cncer de pulmn es el fumar.

IV. DISCUSIONES

El cncer es un grupo de enfermedades que se puede prevenir a travs de la dieta (UICC, 2006), y las grasas de la dieta parecen jugar un rol importante en la prevencin de sta. Existen evidencias experimentales de que las grasas pueden intervenir en el proceso del cncer. La intervencin de stas en la carcinognesis es complejo, pudiendo interferir en las distintas etapas del proceso del cncer (especialmente promocin) y con la mayora de los procesos celulares relacionados al cncer (proliferacin, regulacin hormonal, diferenciacin, inflamacin e inmunidad, apptosis y ciclo celular). Se han propuesto varios mecanismos sustentados en evidencias experimentales, para explicar la intervencin de las grasas en el proceso del cncer, siendo los principales: dao al ADN, inflamacin, alteracin del estado hormonal, modificacin de la estructura y funcin de la membrana celular, modulacin de las vas de transduccin de seales, regulacin de la expresin gnica y alteracin del sistema inmune (WCRF/AICR, 2007; Escrich et al., 2007; Larrson et al, 2004). Adems las evidencias

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experimentales han demostrado que el efecto de las grasas sobre el cncer depende no solo de la cantidad sino que tambin del tipo de grasa. Los AGPI n-6 intervienen principalmente en la etapa de promocin del cncer, y seran los promotores ms efectivos de la carcinognesis. Este tipo de grasas al ser altamente insaturados y por ende susceptibles a la oxidacin, pueden estimular la iniciacin de los tumores por dao oxidativo al ADN; son pro-inflamatorios, lo que puede resultar en dao al ADN y promocin del cncer; pueden alterar el estado hormonal indirectamente a travs de la PGE2, aumentando la produccin local de estrgenos y consecuentemente el crecimiento celular estimulado por hormonas; pueden aumentar el grado de peroxidacin lipdica en las membranas celulares, interfiriendo con la funcin celular y transduccin de seales; pueden aumentar la produccin de eicosanoides derivados del AA, los cuales pueden incrementar la proliferacin celular, inhibir la apptosis, promover la angiognesis y metstasis; modular directa o indirectamente la expresin de oncogenes o genes supresores de tumores y por ltimo disminuir la diferenciacin y tener un efecto supresor del sistema inmune. Las grasas saturadas al igual que los AGPI n-6, intervienen principalmente como promotoras del cncer; pero al parecer en menor grado que stos. Los cidos grasos trans, parecen intervenir de un modo similar al de las grasas saturadas. Respecto a este tipo de grasas, el panel de expertos en el informe WCR/AICR (2007) declar que cualquier efecto de estos cidos grasos sobre el riesgo de cncer es desconocido. A travs de estos diferentes mecanismos los AGPI n-6 y AGS pueden contribuir a que las clulas normales adquieran algunas de las seis caractersticas distintivas del cncer: la autosuficiencia en las seales de crecimiento; insensibilidad a las seales de inhibicin del crecimiento; posibilidades reproductivas ilimitadas; evasin de la apoptosis; angiognesis sostenida y invasin de tejidos y metstasis.

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Los AGPI n-3 pueden interferir en las etapas de promocin y progresin del cncer; inhibiendo el desarrollo del tumor. Aunque son cidos grasos altamente insaturados y por lo tanto muy susceptibles a la oxidacin, lo que puede resultar en un dao oxidativo al ADN; se ha encontrado un efecto protector contra enfermedades asociadas a radicales libres,

incluyendo el cncer. Se han propuesto varios mecanismos para la intervencin protectora de los PUFA n-3, algunos opuestos a los ejercidos por los PUFA n-6. Entre los cuales destacan: efectos antiinflamatorios, supresin de la biosntesis de eicosanoides derivados del AA, modulacin de la expresin de oncogenes y genes supresores de tumores y aumento de la inmunidad y diferenciacin. Los CLA pueden intervenir en las diferentes etapas del cncer (iniciacin, promocin, progresin y meststasis), a diferencia de los otros tipos de cidos grasos que intervienen principalmente en la promocin. Estos pueden actuar como protectores frente al cncer. Entre los mecanismos propuestos destacan: accin antioxidante protegiendo al ADN del dao oxidativo, actividad antiinflamatoria, inhibicin de la proliferacin celular estimulada por estrgenos, inhibicin de factores de crecimiento y modulacin de la biosntesis de eicosanoides. Sin embargo, diferentes ismeros del CLA actuaran a travs de diferentes mecanismos y tendran efectos potencialmente opuestos sobre varias vas metablicas (Kelley et al., 2007). Los AGMI parecen actuar como protectores frente al cncer a travs de varios mecanismos: efecto protector contra el dao oxidativo al ADN, disminucin de la sntesis de estrgenos en el tejido adiposo, disminucin de la biosntesis de eicosanoides derivados del AA, modificacin de la estructura y funcin de la membrana y modulacin de genes involucrados en la proliferacin celular. Sin embargo, estudios en animales han demostrado que el AO tiene un efecto supresor de la funcin inmune, aunque este efecto no ha sido corroborado en humanos.

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El cociente n-3/n-6 recomendado por algunos autores para proteger frente al desarrollo del cncer (1: 1 1: 2), contrasta enormemente con el ndice n-3/n-6 estimado para la dieta occidental actual (16,7 :1), lo cual podra estar contribuyendo a aumentar la incidencia de cncer en nuestra poblacin. Pese a que los estudios experimentales demuestran que las grasas y sus tipos

intervienen en el proceso del cncer, los estudios en humanos son ms controvertidos. Numerosos estudios ecolgicos que comparan poblaciones o pases con diferentes ingestas de grasas en un punto comn en el tiempo y de migracin dan cuenta de una asociacin positiva entre la ingesta de grasa total y riesgo de cncer colorrectal, mama, prstata y pulmn (Granados, 2006; Escrich, 2007); aunque esta asociacin no se observa al comparar una misma poblacin durante un periodo de tiempo (Rothstein, 2006). Sin embargo, una de las debilidades de este tipo de estudios, es que no consideran otras variables que tambin pueden modificar el riesgo de cncer; y por lo tanto podran estar sobreestimando o subestimando el riesgo. Por ejemplo, los pases que tienen mayor ingesta de grasas per-cpita, tambin tienden a tener menor edad en la menarquia, edad ms avanzada en el primer parto, menor paridad, y ms alto peso corporal posmenopusico, factores de riesgo reconocidos para cncer de mama (Kushi y Giovannuci, 2002). Asimismo, los pases con una mayor ingesta de grasa tienden a tener una mayor ingesta energtica, consumir menos frutas y hortalizas y ms carnes rojas y procesadas (OPS, 1997), factores que aumentan el riesgo de cncer. Por ltimo los pases no son siempre elegidos al azar y la forma de estimar la ingesta de grasas y de registrar la enfermedad puede variar considerablemente entre pases, debilitando la solidez de este tipo de pruebas (OPS, 1997; Rothstein, 2006). Varios estudios casos-control dan cuenta de un aumento en el riesgo de cncer con el aumento de la ingesta de grasas, especialmente grasa animal y de grasas saturadas (Granados et al, 2006, Escrich et al., 2007). Sin embargo, estos estudios carecen del rigor de los estudios

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de cohorte. Por ejemplo, un problema comn de estos estudios, es que los controles generalmente son personas que padecen otra enfermedad -ya que normalmente son pacientes de hospitales que son fciles de estudiar- sesgando los resultados del estudio (OPS, 1997). Respecto a los estudios de cohorte prospectivos -ms potentes que los anteriores- se han obtenido resultados mixtos. La falta de consistencia puede reflejar las limitaciones de los mtodos de estimacin dietticas utilizados; un estudio reciente inform de una asociacin positiva significativa de la ingesta de grasa y la incidencia de cncer de mama en mujeres postmenopusicas solamente cuando se midi la ingesta mediante el registro diario de alimentos, en lugar de un cuestionario de frecuencia de alimentos el cual se utiliza en la mayora de los estudios epidemiolgicos (Prentice et al., 2006). Por lo tanto, los estudios que utilizan cuestionarios (la mayora de los estudios epidemiolgicos) pueden estar subestimando el efecto de las grasas en el riesgo de cncer. Adems, una de las desventajas de ambos tipos de estudios (casos-controles y de cohorte) es el rango estrecho de variacin en la ingesta de grasas, a diferencia de los estudios ecolgicos donde el rango de variacin es ms amplio (OPS, 1997). As, es factible que el porcentaje de caloras en forma de grasas en estos estudios, se encuentre bajo los niveles necesarios para ejercer algn efecto pro-cancergeno o protector. Los estudios combinados y de metaanlisis, en general no han encontrado ninguna asociacin entre la ingesta de grasa total y sus tipos y el riesgo de cncer (Kushi y Giovannuci, 2002; Rothstein, 2006; Escrich et al., 2007). Aunque estos estudios permiten el anlisis de un rango mayor de ingestas, estos estudios pueden presentar algunas debilidades, tales como, repetir o incluso aumentar el sesgo de estudios individuales, incluir estudios con diferentes tipos de grasas y/o distintos puntos de referencia para cuantificar lo que es un alto o bajo consumo de grasa o para quartiles o quintiles de consumo, y/o tcnicas para estimar la ingesta de grasas (OPS, 1997).

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Uno de los ms rigurosos estudios prospectivos llevados a cabo para estudiar la asociacin entre grasas de la dieta y cncer, es el estudio de modificacin dietaria de WHI, el primer estudio randomizado dirigido especficamente a estimar los efectos en la salud de un patrn diettico bajo en grasa en mujeres postmenopusicas sanas, de diversas razas /etnias, geografas y antecedentes socioeconmicas (Rothstein, 2006). Los puntos fuertes de este estudio son su diseo al azar, seguimiento a largo plazo, un gran nmero de participantes, la diversidad de la raza/ origen tnico y estado socioeconmico, y la alta tasa de retencin (Beresford et al., 2006). Los resultados de este estudio no apoyaron una intervencin de un patrn diettico bajo en grasa para reducir el riesgo de cncer colorectal (Beresford et al., 2006); mientras que para el cncer de mama se encontr una reduccin aunque no significativa estadsticamente en el riesgo de este cncer en las mujeres con un patrn diettico bajo en grasa, observndose una mayor reduccin del riesgo en aquellas mujeres que tenan una dieta basal (antes de la intervencin) ms rica en grasa (Pentrice et al., 2006). Las falencias de este estudio y que deben superarse en estudios posteriores, son muestras no representativas de la poblacin (no extradas al azar), autoreporte de las medidas del estado de salud y dieta (Rothstein, 2006) y no lograr los objetivos de intervencin tal y como se dise para reducir la ingesta de grasa (Beresford et al., 2006). Por lo tanto, el efecto de un patrn diettico bajo en grasa pudo ser subestimado en este estudio. En general las asociaciones entre grasas de la dieta y cncer en los ltimos aos se han debilitado, especialmente en relacin al cncer de prstata y en menor grado para cncer de mama (postmenopasico). As, en el informe de la WCRF/AICR (1997) se declar que exista un patrn consistente que sugera que las dietas con alto contenido en grasa total posiblemente aumentaban el riesgo de los cnceres de pulmn, colorrectal, mama y prstata; mientras que en el informe posterior WCR/AICR (2007) se declar que existan solamente pruebas limitadas que asociaban la grasa total y riesgo de cncer de pulmn y de mama (postmenopasico).

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Respecto al tipo de grasa, en el primer informe se declaraba que las dietas con alto contenido de grasa animal y/o saturada posiblemente incrementaban el riesgo de cnceres de pulmn, colorrectal, mama, endometrio y prstata, y que las dietas con alto contenido en colesterol posiblemente aumenten el riesgo de cnceres de pulmn y pancretico; mientras que el ltimo informe se declar que solo existe evidencia limitada que sugiera una asociacin entre grasa animal y cncer colorrectal.

V. CONCLUSIONES

El cncer es un grupo de enfermedades que se caracteriza por el crecimiento celular descontrolado, resultando normalmente en un tumor maligno con capacidad de hacer metstasis. Son causados por mutaciones en los genes que regulan el ciclo de vida celular. Las mutaciones pueden ser debidas a causas endgenas (mutaciones heredadas, stress oxidativo, inflamacin y desequilibrios hormonales) y/o exgenas (consumo de tabaco, algunos agentes infecciosos, ciertas radiaciones, ciertos productos qumicos industriales, algunos tratamientos mdicos y/o medicamentos y agentes carcingenos que pueden estar presentes en algunos alimentos). Estas ltimas son responsables de la mayora de los cnceres. La carcinognesis es un proceso complejo, largo, en multietapas, cuya sucesin conduce a la transformacin de una clula normal en cancerosa. Se pueden distinguir tres etapas: iniciacin, promocin y progresin. La iniciacin es irreversible y concluye con la alteracin gentica; la promocin es reversible y supone la expansin de las clulas iniciadas; y la progresin es irreversible y conduce a la transformacin de las clulas hacia formas cancerosas.

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Las evidencias experimentales demuestran que el efecto de las grasas sobre el proceso del cncer depende de la cantidad y del tipo de grasa. Las grasas saturadas y los AGPI n-6 pueden actuar como procancergenos, mientras que los AGPI n-3 especialmente los de cadena larga y los CLA pueden actuar como anticancergenos. Los AGMI parecen actuar como protectores frente al cncer, aunque los resultados son controvertidos. Las evidencias experimentales demuestran que las grasas de la dieta pueden intervenir en las distintas etapas de la carcinognesis, especialmente la promocin, a travs de diferentes mecanismos, siendo los principales: dao al ADN, influencia sobre el estado hormonal e inflamacin, modificacin de la estructura y funcin de la membrana celular, modulacin de la transduccin de seales, modulacin de la expresin gnica y la alteracin del sistema inmune. Falta una mayor comprensin de los mecanismos de accin de las grasas sobre el cncer, especialmente para los AGT, AGMI y CLA. La evidencias epidemiolgicas son heterogneas. Las evidencias desde varios estudios epidemiolgicos de correlacin, migracin y caso-control demuestran una asociacin positiva entre la ingesta de grasas y el riesgo de cncer, especialmente mama, colorrectal, prstata y pulmn. Las evidencias epidemiolgicas derivadas de estudios ms slidos tales como estudios cohortes, metaanlisis y combinados respecto al efecto de las grasas o sus tipos en el riesgo de cncer son controvertidas y no concluyentes, y han tendido a debilitarse en los ltimos aos, especialmente para cncer de prstata. La asociacin entre grasas de la dieta y cncer es ms fuerte para cncer de mama y ms dbil para cncer de prstata. Respecto al tipo de grasa la asociacin es ms fuerte para las grasas saturadas. Faltan evidencias especialmente desde estudios slidos (cohorte, intervencin) que demuestren una asociacin positiva o negativa significativa entre grasas de la dieta o sus

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tipos y el riesgo de cncer, para establecer objetivos de salud pblica y recomendaciones a las personas, respecto al porcentaje de caloras provenientes de las grasas y proporciones de los distintos tipos de cidos grasos, para la prevencin del cncer. Considerando las evidencias generadas hasta el momento, las recomendaciones ms efectivas para prevenir el cncer son: mantener un peso saludable a los largo de la vida, adoptar un estilo de vida activo y consumir una dieta saludable, con nfasis en productos de origen vegetal.

VI. CONSIDERACIONES FINALES

Se necesitan adicionales estudios experimentales para esclarecer los mecanismos de intervencin del AO, AGT y CLA en el proceso del cncer, y para evaluar y verificar los mecanismos de intervencin de las grasas sobre el cncer en seres humanos. Esto contribuira no solamente a la comprensin del cncer, sino tambin al desarrollo de estrategias de prevencin. Se deberan realizar adicionales estudios de intervencin controlados que superen las debilidades de los anteriores (muestra representativa de la poblacin, mtodos de estimacin de la grasa correctamente validados, cumplimiento de objetivos de intervencin) que estudien no solamente el efecto de un patrn diettico bajo en grasas, sino que adems el efecto de dietas ricas en cido oleico y AGPI n-3 de cadena larga. Se deberan realizar nuevos estudios de cohorte bien conducidos, para estudiar la asociacin entre grasas y sus tipos y cncer, empleando mtodos de estimacin de la ingesta de grasas correctamente validados (Ej. biomarcadores apropiados para AGPI n-3) para evitar subestimar el efecto de las grasas sobre el cncer.

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Entre los cidos grasos que podran ejercer un efecto protector frente al cncer, el CLA parece prometedor, ya que es el nico componente de la dieta al cual se le han demostrado efectos anticancergenos en diferentes sitios, en varios modelos animales y en clulas de cultivo en vitro, y al parecer se requieren cantidades relativamente pequeas (0,1% de la dieta) para inhibir el desarrollo del tumor. Sin embargo, faltan estudios controlados con ismeros purificados de CLA y las evidencias generadas hasta el momento son insuficientes para establecer recomendaciones o para incorporar el CLA como ingrediente funcional.. La adherencia a la dieta mediterrnea o griega, es una forma eficaz de disminuir el riesgo de cncer, ya que adems de caracterizarse por ser rica en productos vegetales (protectores frente a cncer) y pobre en carnes rojas y procesadas (factor de riesgo frente al cncer), presentan una composicin en cidos grasos (baja en grasas saturadas, alta en grasas monoinsaturadas y un balance equilibrado entre AGPI n-6 y AGPI n-3) que probablemente protegeran frente al cncer. Esta medida parece ser ms efectiva en prevenir el cncer, que la disminucin de la ingesta total de grasas en la dieta. Aunque faltan evidencias epidemiolgicas desde estudios ms slidos respecto al rol protector de AGPI n-3 de cadena larga y de cocientes AGPI n-6/AGPI n-3 entre 2:1 y 1:1, parece prudente rebajar la actual recomendacin (5:1) y recomendar a la poblacin que aumente el consumo de pescado (especialmente grasos) como una medida de prevenir no solamente ECV, sino que tambin cncer.

VII. REVISIN BIBLIOGRFICA

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ANEXOS

TABLAS

Tabla 1: Comportamiento biolgico de los tumores o neoplasias CARACTERISTICAS Diferenciacin y anaplasia Tasa de crecimiento BENIGNO Bien diferenciado con estructura tpica del tejido que le dio origen Lenta y progresiva, puede ser esttica e incluso regresar, mitosis raras En general encapsulado , no infiltra los tejidos Ausentes MALIGNO Indiferenciacin con anaplasia y estructura atpica. Errtica, puede ser lenta o rpida , mitosis frecuentes y anormales Invasivo localmente, destruye los tejidos vecinos Con frecuencia presentes

Invasin local Metstasis

Fuente: Kumar et al., (1997)

Tabla 2: Riesgo relativo (Intervalo de confianza 95%) para cncer colorrectal en quartiles de ingesta energtica de la dieta, protena, grasa total, principales cidos grasos y colesterol.

Fuente: Jrvinen et al., 2001.

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Tabla 3: Estudios caso- control sobre grasa dietaria y riesgo de cncer de mama
Total fat Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status Goodstine et al (2003) 1994-97 USA FFQe 565 cases of 554 controls Both pre- & postmenopausal Nkondjock et al (2003) 1989-93 Canada FFQ 414 cases & 429 controls Both 1.08 (0.64-1.84) p=0.73 RRa (Highest vs lowest category) SFAb MUFAc Total PUFAd 0.97 (0.59-1.58) p=0.83 1.17 (0.70-1.95) p=0.55 1.06 (0.68-1.64) p=0.82 n-3 PUFA EPAf=0.94 (0.66-1.34) p=0.70 DHAg =1.00 (0.70-1.44) p=0.92 Oleic acid: 0.97 (0.65-1.44) p=0.58 -LAj=1.27 (0.85-1.89) p=0.28 EPA=1.23 (0.82-1.83) p=0.48 DHA=0.98 (0.66-1.46) p=0.55 ---LAk=0.90 (0.61-1.34) p=0.70 DPA=1.33 (0.89-1.99) p=0.55 AAm=0.86 (0.58-1.30) p=0.72 ---n-6 PUFA ---Confounding factors Age, age at menarche, menopausal status, age at first childbirth, number of live births, BMIh, lactation history, race, family history of BCi and income Age at first FTPn, history of BC in first degree relatives, history of BBDo, number of FTPs, smoking, marital status and total energy intake Education, duration of breast feeding, first degree family history of BC, number of births, BMI, energy intake, alcohol consumption & non consumption of each specific food group Age at diagnosis, height, BMI, menopause and menopausal status.

Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status

----

----

----

Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status

Hermann et al (2002) 1992-95 Germany FFQ 355 cases & 838 controls Premenopausal

1.18 (0.70-2.0) p=0.58

1.12 (0.62-2.03) p=0.89

1.04 (0.57-1.89) p=0.80

0.88 (0.50-1.56) p=0.84

Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status

Maillard et al (2002) ----France Breast adipose fatty acid levels 241 cases & 88 controls Both

----

----

----

----

-LA= 0.39$ (0.19-0.78)* p=0.01*

LA=2.31 (1.15-4.67) * p=0.06 -LAp=0.56 (0.26-1.21) p=0.74

DHA=0.31 (0.13-0.75) * p=0.016*

AA=0.98 (0.42-2.29) p=0.32

Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status

Wakai et al (2000) 1992-95 Indonesia FFQ 226 cases & 452 controls Pre- & postmarriage

Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status

Sala et al (2000) 1989-97 UK 7-DFDq 203 cases & 203 controls Both Ronco et al (1996) 1994-95 Uruguay FFQ 175 cases & 253 controls Both Franceschi et al (1996) 1991-94 Italy FFQ 2569 cases & 2588 controls Both Yuan et al (1995) 1984-85 China FFQ 834 cases & 834controls Both

Premarriage: 8.47 (4.03-17.8)* p<0.001* Post3.48 (1.96-6.17)* p<0.001* 1.24** (0.77-2.00) p= NSr

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BMI, family history of BC, menopausal status, age at menarche, age at first marriage and number of live births

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Menopausal status , parity, HRTs, BMI and total energy intake

1.79 (1.01-3.2)* p=0.07

2.38 (1.3-4.33)* p= 0.01*

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Family history, menopausal status, BMI, total energy and total alcohol

0.81 p=0.01*

0.95 p=0.47

Oleic acid : 0.81 p=0.06

0.70 p<0.001*

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LA=0.69 p<0.001*

Total energy

1.2 (0.7-2.0) p=0.44

1.3 (0.6-2.6) p=0.13

1.2 (0.7-2.2) p=0.4

1.3 (0.4-4.3) p=0.35

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Total energy, age at menarche, usual cycle length under 25 days, number of FTPs, duration of nursing years, first used OCs at age 35+, 61+ kg average weight, had a BBD, BC of female first degree relative & education

50

Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status

Katsouyanni et al (1995) 1989-91 Greece FFQ 820 cases & 1548 controls Both London et al (1993) 1986-88 USA FFQ 380 cases & 573 controls Postmenopausal

----

0.99 (0.89-1.11) p=0.86

0.97 (0.88-1.07) p=0.53

1.05 (0.97-1.13) p=0.21

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Age, place of birth, party, age at first pregnancy, age at menarche, menopausal status, BMI & total energy Age, alcohol, age at first child birth, age at menarche, age at menopause, prior history of breast disease, weight 5 year before the study entry and caloric intake Age, menopausal status, family history of BC, BBD, age at menarche, parity, age at first FTP, BMI & education Age, age at first child birth including nulliparous as a category

1.5 (0.9-2.6) p=0.21

1.2 (0.7-2.1) p=0.28

1.7 (1.0-2.8)* p=0.12

1.0 (0.6-1.7) p=0.99

1.0 (0.6-1.7) p=0.82

----

Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status Author Year Country Data nb cases/nb controls Menopausal status

Richardson et al (1991) 1983-87 France FFQ 409 cases & 515 controls Both Lee et al (1991) 1986-96 Singapore FFQ 200 cases & 420 controls Both Ewertz et al (1990) 1983-84 Denmark FFQ 1474 cases & 1322 controls Both

1.60 (1.1-2.2)* p=0.014*

1.9 (1.3-2.6)* p<0.001*

1.7 (1.2-2.5)* p=0.002*

1.2 (0.9-1.7) p=NS

----

----

0.75 (0.41-1.36) p=NS

0.92 (0.49-1.72) p=NS

0.97 (0.51-1.83) p=NS

0.39 (0.21-0.70)* p=0.004*

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----

1.45 (1.17-1.8)* p<0.001*

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Age at diagnosis and place of residence

Fuente: Binukumar y Mathew, 2005

51

Tabla 4: Estudios de cohorte sobre grasas de la dieta y riesgo de cncer de mama

Total fat Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status Cho et al (2003) 1991-99 USA FFQe 90655 women &714 cases Premenopausal 1.25 (0.98-1.59) p=0.06 RRa (Highest vs lowest category) SFAb MUFAc Total PUFAd 1.17 (0.91-1.50) p=0.02* 1.26 (0.99-1.60) p=0.06 1.06 0.84-1.35 p=0.20 n-3 PUFA 1.01 (0.78-1.31) p=0.50 n-6 PUFA ---Confounding factors Age, calendar year of current questionnaire cycle, smoking, height, parity, age at menarche, menopausal status, age at first child birth, OCf use, BMIg, family history of BCh, history of benign breast disease, alcohol intake, protein and total energy. Weight, height, parity, menopausal status & the use of HRTj

Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status

Bingham et al (2003) 1993-97 UK 7-DFDi & FFQ 13070 women & 168 cases Postmenopausal

7-DFD: 1.15 (1.02-1.31) * p=0.026* FFQ: 1.10 (0.97-1.25) p=0.14 0.94 (0.68-1.31) p=0.95

7-DFD: 1.21 (1.07-1.37)* p=0.026* FFQ: 1.13 (1.0-1.29)* p=0.05* 0.73 (0.67-1.26) p=0.59

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Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status

Gago-Dominiguez et al (2003) 1993-98 Singapore FFQ 35,298 women & 314 cases Postmenopausal

1.02 (0.731.43) p=0.90

1.27 (0.92-1.74) p=0.46

0.72 (0.53-0.98) * p=0.04*

1.22 (0.89-1.67) p=0.45

Age at baseline interview, year of recruitment, dialect group, education level, daily alcohol consumption, number of live births, age when menstrual periods became regular and family history of BC

52

Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status

Wirfalt et al. (2002) 1991-96 Sweden DHMk 12803 women-237 cases & 673 controls Postmenopausal Voorrips et al (2002) 1986-92 Netherlands FFQ 62,573 women & 941 cases Postmenopausal

1.51 (0.92-2.49) p=0.019*

0.95 (0.57-1.61) p=0.83

2.01 (1.19-3.38)* p=0.001*

3.02 (1.75-5.21) * p=0.001*

1.81 (1.09-2.99)* p=0.03*

3.02 (1.78-5.13)* p=0.0002*

1.16 (0.87-1.56) p=0.23

1.40 (0.97-2.03) p=0.11

0.61 (0.38-0.96)* p=0.001* Oleic acid: 0.67 (0.44-1.03) p=0.001*

0.88 (0.65-1.21) p=0.39

EPA =0.98 (0.72-1.35) p =0.87 DHAm =1.00 (0.72-1.37) p =0.70

LAn=1.24 (0.91-1.69) p =0.02 AAo=0.99 (0.73-1.34) p =0.93

Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status Author Year Country Data Cases & controls

Sieri et al (2002) 1987-92 Italy FFQ 3367 women- 56 cases & 214 controls Postmenopausal Horn Ross et al (2002) 1995-98 USA FFQ 111,526 women & 711 cases Both Saadatian Elahi et al (2002) 1985-98 New York Serum fatty acid level 197 cases & 197 controls

3.47 (1.43-8.44) * p=0.005*

1.12 (0.31-4.04) p=0.76

2.96 (0.70-12.6) p=0.14

2.03 (0.68-6.03) p=0.20

----

LA=1.39 (0.51-3.8) p =0.46

Past food habit change, total energy intake, BMI, height, waist circumference, age at first child birth, current hormone therapy, alcohol use and education Age, history of BBDp, maternal BC, BC in one or more sisters, age at menarche, age at menopause, OC use, parity, age at first child birth, BMI, education, alcohol use, current cigarette smoking and total energy. Education, parity and place of birth

0.8 (0.60-1.20) p=0.4

0.8 (0.6-1.2) p=0.2

Oleic acid: 0.9 (0.6-1.2) p=0.5

----

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LA=0.9 (0.7-1.3) p =0.9

----

1.46 (0.74-2.83) p=0.11

1.15 (0.6-2.18) p=0.37

0.59 (0.31-1.09) p=0.09

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Age, daily caloric intake, family history of BC, nulliparity, age at first FTPq, age at menarche, physical activity and an interaction for BMI and menopausal status Age at first full term birth, family history of BC, history of BBD, and total cholesterol

53

Menopausal status Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status

Both Byrne et al (2002) 1980-94 USA FFQ 44697 women & 1070 cases Postmenopausal

0.94$ (0.77-1.15) p=0.57

0.88 (0.70-1.12) p=0.05*

Oleic acid: 1.13 (0.81-1.57) p=0.67

0.93 (0.74-1.16) p=0.75

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Age in months, height, age at menarche, combined age at menopause, use of postmenopausal hormones, parity, age at first child birth, BMI at age 18, weight change since age 18, family history of BC, alcohol, vitamin A and total energy intake

Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status

Velie et al (2000) 1973-95 USA FFQ 40,022 women & 996 cases Postmenopausal Holmes et al (1999) 1980-94 USA FFQ 88,795 women & 2956 cases Pre-menopausal

1.07 (0.86-1.32) p=0.51

1.12 (0.87-1.45) p=0.67

Oleic acid: 0.88 (0.62-1.25) p=0.92

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LA=1.05 (0.82-1.34) p =0.44

0.97 (0.94-1.0) *

0.94 (0.88-1.01)

0.94 (0.88-1.0) *

0.91 (0.79-1.04)

----

----

Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status

Gaard et al (1995) 1977-90 Norway FFQ 25,892 women & 248 cases Premenopausal

1.25 (0.86-1.81) p=0.18

1.01 (0.75-1.75) p=0.74

1.72 (1.19-2.49) * p=0.01*

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Total energy, BMI, height, parity, family history of BC, age at first child birth, age at menopause, history of BBD, menopausal status, alcohol and education Age, energy, intake of alcohol and vitamin A, time period, height, parity, age at first child birth, age at menarche, age at menopause, use of HRT, age at first child birth, BMI at age 18, weight change since age 18, family history and BBD Age, height, BMI, menopausal status, smoking and energy

54

Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status

Toniolo et al (1994) 1985-91 New York FFQ 14,291 women- 180 cases & 829 controls Both van den Brandt et al (1993) 1986-89 Netherlands FFQ 1598 sub-cohort members & 439 cases Postmenopausal

1.49 (0.89-2.48) p=0.09

1.47 (0.88-2.46) p=0.09

Oleic acid: 1.57 (0.90-2.71) p=0.24

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----

LA 1.13 (0.65-1.98) p=0.47

Energy

1.08 (0.73-1.59) p=0.32

1.39 (0.94-2.06) p=0.049*

0.75 (0.5-1.12) p=0.13

0.95 (0.64-1.40) p=0.85

----

----

Age, maternal BC, history of BBD, BC in sister(s), age at menarche, age at menopause, OC use, parity, age at first child birth, BMI, education, alcohol use, current cigarette smoking and total energy.

Author Year Country Data Cohort size & cases Menopausal status

Kushi et al (1992) 1986-89 USA FFQ 32080 women & 408 cases Postmenopausal

1.38 (0.86-2.2) p=0.18

1.07 (0.68-1.68) p=0.53

1.09 (0.70-1.70) p=0.63

1.49 (1.01-2.20)* p=0.05*

----

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Age, family history of BC, history of BBD, age at menopause,, age at first child birth, BMI at age 18, waist to hip ratio, alcohol use and total energy.

a. Relative risk, b. Saturated fatty acids, c. Monounsaturated fatty acids, d. Polyunsaturated fatty acids, e. Food frequency questionnaire, f. Oral contraceptive use, g. Body mass index, h. Breast cancer, i. 7-Day food dairy, j..Hormone replacement therapy, k. Diet history method, . Eicosapentaenoic acid, m. Docosahexaenoic acid, n.Linoleic acid, o. Arachidonic acid, p. Benign breast disease, q. Full term pregnancy, * Statistically significant at 5% level. $-Relative risks were estimating among 44,697 postmenopausal women with no reported history of benign breast disease.

Fuente: Binukumar y Mathew, 2005

55

Tabla 5: Cncer de mama y relacin n-3/n-6

Relacin Odds (95% de Intervalo de confianza)

Medicin de N de casos de Post / pre N de controles relacin cncer de mama Menopausico 3/6

Conclusin

relacin n-3/n-6 en mujeres premenopusicas = riesgo de 0.59 (0.291.19) cncer de mama (NS) 565 554 (poblacin y hospital) Pre y post Dieta Cuestionario En estudio casos controles en poblacin se encontr, 0.50 (0.27, 0.95) relacin n-3/n-6 = riesgo de cncer de mama (S) 4 fuera de 5 centros mostraron 0.65 (p para relacin n-3/n-6 = riesgo tendencia = 0.55) de cncer de mama DHA = Mama cncer Ambos Tejido adiposo 0.31 (0.130.75)

Estudio EURAMIC

estudio Anidado caso-control en poblacin estudio 88 w/ enfermedad benigna

Post

Tejido adiposo

241

Relacin n-3 de cadena 0.33 (0.170.66) larga::n-6 = cncer de mama contenido de grasa n-6 significativ. ms alta en casos p = 0.02

73

74 w/ macromastia

Tejido adiposo

Para un nivel dado de grasa n-6, EPA y DHA tena un efecto protectivo DHA = cncer de mama Ninguna asociacin entre relacin n-3/n-6 y cncer de mama . Ingesta de n-3 desde pescados o mariscos = cncer de mama, para todos los 3 ms altos quartiles

p = 0.06

71 (dentro del estudio ORDET) 380

142 (nested caso control) 397

Post

RBC Membranas Tejido adiposo

0.44 (0.210.92)

Post

314 (dentro del estudio Singapore Chinese Health)

0.74 (0.580.94)

Diet, Cuestionario

Entre las mujeres del ms bajo quartil de ingesta n-3, ingesta 1.87 (1.063.27) n-6 = cncer de mama

Fuente: Donaldson, 2004

Tabla 6: Riesgo relativo (RR) de cncer de prostata total en relacin a quintiles (Q) de ingestas de principales cidos grasos n3 y n6 en el Health Professionals Follow-Up Study, 1986 2000
Variable Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 P for trend

Total ALA (18:3n3) Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI ALA (18:3n3) from meat and dairy sources Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI ALA (18:3n3) from nonanimal sources Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI LA (cis-18:2n6) Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR <4.03 597 1.0 1.0 4.03 4.71 634 1.11 1.05 4.72 5.34 595 1.09 1.00 5.356.18 573 1.09 1.00 >6.18 566 1.13 1.06 0.08 0.66 <0.18 676 1.0 1.0 0.18 0.26 582 0.92 0.92 (0.82, 1.04) 0.27 0.34 589 1.01 1.00 (0.88, 1.14) 0.350.44 567 1.01 0.99 (0.86, 1.13) >0.44 551 0.97 0.98 (0.84, 1.15) 0.91 0.92 <0.11 619 1.0 1.0 0.11 0.14 582 1.01 0.96 (0.84, 1.09) 0.15 0.17 551 0.97 0.90 (0.77, 1.05) 0.180.21 573 1.04 0.97 (0.81, 1.16) >0.21 640 1.07 1.02 (0.82, 1.27) 0.18 0.72 <0.37 578 1.0 1.0 0.37 0.43 622 1.09 1.09 (0.97, 1.23) 0.44 0.49 610 1.11 1.10 (0.97, 1.25) 0.500.58 621 1.18 1.18 (1.03, 1.34) >0.58 534 1.10 1.09 (0.93, 1.26) 0.07 0.26

57

95% CI AA (20:4n6) Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI LA:ALA (cis-18:2n6:18:3n3) Ratio Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI EPA (20:5n3) Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI DHA (22:6n3) Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI EPA + DHA (20:5n3 + 22:6n3) Intake (% of energy) Cases (n)

(0.93, 1.19)

(0.88, 1.15)

(0.86, 1.16)

(0.89, 1.26)

<0.028 568 1.0 1.0

0.028 0.035 603 1.07 1.06 (0.94, 1.19)

0.036 0.041 608 1.05 1.04 (0.92, 1.18)

0.042 0.049 579 1.02 1.02 (0.89, 1.16)

>0.049 607 1.06 1.08 (0.94, 1.25)

0.57 0.44

<9.1 577 1.0 1.0

9.110.3 576 1.07 1.03 (0.91, 1.16)

10.4 11.1 596 1.09 1.05 (0.93, 1.18)

11.212.7 588 1.06 1.01 (0.89, 1.14)

>12.7 628 1.05 1.00 (0.89, 1.14)

0.65 0.84

<0.014 497 1.0 1.0

0.014 0.027 625 1.15 1.13 (0.99, 1.27)

0.028 0.042 608 1.08 1.06 (0.94, 1.20)

0.043 0.066 615 1.06 1.01 (0.89, 1.16)

>0.066 620 0.92 0.88 (0.76, 1.01)

0.005 0.002

<0.032 505 1.0 1.0

0.032 0.053 595 1.08 1.06 (0.94, 1.19)

0.054 0.079 584 0.99 0.96 (0.84, 1.09)

0.080 0.122 647 1.05 1.02 (0.89, 1.16)

>0.122 634 0.93 0.89 (0.78, 1.04)

0.08 0.07

<0.057 498

0.057 0.098 620

0.099 0.143 587

0.144 0.214 619

>0.214 641

58

Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI LA:EPA + DHA [cis-18:2n 6:(20:5n3 + 22:6n3)] Ratio Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI

1.0 1.0

1.09 1.07 (0.94, 1.20)

0.99 0.96 (0.84, 1.09)

1.02 0.97 (0.85, 1.12)

0.94 0.89 (0.77, 1.04)

0.05 0.04

<23.57 603 1.0 1.0

23.57 37.51 622 1.12 1.12 (0.99, 1.26)

37.52 58.32 603 1.12 1.13 (0.99, 1.28)

58.33 102.34 591 1.15 1.15 (1.00, 1.32)

>102.34 546 1.11 1.14 (0.98, 1.33)

0.27 0.42

Values were adjusted for current age, time period, major ancestry, family history of prostate cancer, BMI at age 21 y, height, history of type 2 diabetes, history of vasectomy, cigarette smoking in the previous decade, vigorous physical activity, intake of total energy, percentage of energy from protein intake, percentage of energy from monounsaturated fat intake, percentage of energy from saturated fat intake, percentage of energy from trans unsaturated fat intake, and intakes of calcium, supplemental vitamin E, and lycopene. Individual polyunsaturated fatty acids were mutually adjusted for each other. Eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) were not adjusted for each other. Stage T1a lesions ( 3% of the total) were excluded because these lesions are typically indolent and are especially prone to detection bias. ALA, -linolenic acid; LA, linoleic acid; AA, arachidonic acid.

Fuente: Leitzmann et al., 2004

59

Tabla 7: Riesgo relativo (RR) de cncer de prstata avanzado en relacin a quintiles (Q) de ingesta de principales cidos grasos n-3 y n-6 en el Health Professionals Follow-Up Study, 19862000 Variable Total ALA (18:3n3) Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI ALA (18:3n3) from meat and dairy sources Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI <0.11 95 1.0 1.0 0.11 0.14 74 0.87 0.83 (0.58, 1.19) 0.15 0.17 82 0.97 0.99 (0.66, 1.49) 0.18 0.21 82 1.01 1.13 (0.71, 1.82) >0.21 115 1.29 1.53 (0.88, 2.66) 0.02 0.06 <0.37 82 1.0 1.0 0.37 0.43 89 1.33 1.47 (1.07, 2.01) 0.44 0.49 87 1.41 1.57 (1.12, 2.21) 0.50 0.58 90 1.53 1.77 (1.24, 2.53) >0.58 100 1.69 1.98 (1.34, 2.93) 0.0005 0.001 Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 P for trend

ALA (18:3n3) from nonanimal sources Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI LA (cis-18:2n6) Intake (% of energy) Cases (n) <4.03 97 4.03 4.71 86 4.72 5.34 77 5.35 6.18 91 >6.18 97 <0.18 96 1.0 1.0 0.18 0.26 79 0.92 1.11 (0.80, 1.54) 0.27 0.34 89 1.12 1.44 (1.03, 2.03) 0.35 0.44 79 1.11 1.43 (0.98, 2.08) >0.44 105 1.39 2.02 (1.35, 3.03) 0.007 0.0004

60

Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI AA (20:4n6) Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI LA:ALA (cis-18:2n 6:18:3n3) Ratio Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI EPA (20:5n3) Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI DHA (22:6n3) Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR

1.0 1.0

1.06 0.90 (0.65, 1.24) 0.028 0.035 81 1.04 1.01 (0.73, 1.40)

0.99 0.73 (0.51, 1.05) 0.036 0.041 93 1.16 1.11 (0.79, 1.52)

1.23 0.84 (0.57, 1.24) 0.042 0.049 92 1.12 1.09 (0.77, 1.53)

1.26 0.80 (0.52, 1.24)

0.06 0.39

<0.028 83 1.0 1.0

>0.049 99 1.07 1.11 (0.78, 1.59)

0.62 0.54

<9.1 105 1.0 1.0

9.110.3 85 0.94 0.84 (0.63, 1.13) 0.014 0.027 92 1.01 1.05 (0.75, 1.37) 0.032 0.053 82 0.84 0.79

10.4 11.1 86 0.98 0.86 (0.63, 1.15) 0.028 0.042 94 1.03 0.99 (0.73, 1.35) 0.054 0.079 94 0.91 0.84

11.2 12.7 88 0.94 0.81 (0.59, 1.09) 0.043 0.066 86 0.89 0.87 (0.63, 1.21) 0.080 0.122 89 0.86 0.82

>12.7 84 0.76 0.62 (0.45, 0.86)

0.06 0.005

<0.014 87 1.0 1.0

>0.066 89 0.82 0.82 (0.58, 1.17)

0.08 0.18

<0.032 94 1.0 1.0

>0.122 89 0.73 0.71

0.06 0.13

61

95% CI EPA + DHA (20:5n3 + 22:6n3) Intake (% of energy) Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI LA:EPA + DHA [cis-18:2n 6:(20:5n3 + 22:6n3)] Ratio Cases (n) Age-adjusted RR Multivariate RR 95% CI

(0.58, 1.07)

(0.62, 1.15)

(0.59, 1.13)

(0.49, 1.08)

<0.057 83 1.0 1.0

0.057 0.098 98 1.11 1.04 (0.76, 1.40)

0.099 0.143 86 0.93 0.85 (0.61, 1.18)

0.144 0.214 95 0.98 0.92 (0.65, 1.29)

>0.214 86 0.78 0.74 (0.49, 1.08)

0.04 0.08

<23.57 85 1.0 1.0

23.57 37.51 88 1.20 1.14 (0.83, 1.57)

37.52 58.32 94 1.35 1.27 (0.91, 1.78)

58.33 102.34 92 1.39 1.29 (0.91, 1.86)

>102.34 89 1.46 1.38 (0.94, 2.04)

0.03 0.20

Values were adjusted for current age, time period, major ancestry, family history of prostate cancer, BMI at age 21 y, height, history of type 2 diabetes, history of vasectomy, cigarette smoking in the previous decade, vigorous physical activity, intake of total energy, percentage of energy from protein intake, percentage of energy from monounsaturated fat intake, percentage of energy from saturated fat intake, percentage of energy from trans unsaturated fat intake, and intakes of calcium, supplemental vitamin E, and lycopene. Individual polyunsaturated fatty acids were mutually adjusted for each other. Eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) were not adjusted for each other. ALA, -linolenic acid; LA, linoleic acid; AA, arachidonic acid. Fuente: Leitzmann et al., 2004

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Tabla 8: Tasa de riesgo multivariado-ajustado (HRs) (y 95% IC) para cncer de prstata por ingesta de grasa de la dieta entre 142.520 hombres del estudio EPIC.

Fuente: Crowe et al., 2008

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FIGURAS

Figura 1: Etapas de la carcinognesis

Fuente: Bliveau R, 2007

Figura 2: Caractersticas distintivas de las clulas cancerosas

Evasin de Seales Inhibitorias de crecimiento Seales de crecimiento autnomas Clula con daos y mutaciones acumuladas en el ADN POTENCIAL CANCER Evasin de Apptosis

CELULA CANCEROSA

Invasin y metstasis Angiognesis sostenida Fuente: WCR/AICR, 2007

Replicacin ilimitada

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Figura 3:Procesos celulares ligados al cncer y Alimentos, Nutricin y Actividad Fsica

Reparacin del ADN Metabolismo carcinognico Proliferacin

Ciclo celular

ALIMENTOS NUTRICION Y ACTIVIDAD FSICA

Regulacin hormonal

Diferenciacin

Apptosis Inflamacin e Inmunidad

Fuente: WCR/AICR, 2007

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Figura 4: Metabolismo de los AGPI (PUFA) n-6 y n-3 hacia eicosanoides involucrados en la inflamacin y carcinognesis.

Las siglas de los eicosanoides se muestran en negrita. Donde: LA, cido linoleico (18:2n 6); -LNA, cido - linolnico (18:3n 3); GLA, - cido linolenico (18:3n 6); DGLA, dihomo cido linolnico (20:3n 6); AA, cido araquidnico (20:4n 6); EPA, cido eicosapentaenoico (20:5n 3); DHA, cido docosahexanoico (22:6n 3); PLA2, fosfolipasas A2; LOX, lipooxigenasas; COXs, ciclooxigenasas (COX-1 and COX-2); 15HETE, 15(S)- cido hidroxieicosatetraenoico; 12-HETE, 12- cido hidroxieicosatetraenoico; 5-HETE, 5- cido hidroxieicosatetraenoico; HEPE, cido hidroxieicosapentaenoico; HPETE, cido hidroperoxieicosatetraenoico; HPEPE, cido hidroperoxieicosapentaenoico; LT, leucotrieno; HODE, cido hidroxioctadecadienoico; PG, prostaglandina; TX, tromboxano..

Fuente: Larsson et al., 2004

66

Figura 5: Hiptesis de los mecanismos por el cual los AGPI n-3 y n-6 suprimen o promueven la carcinognesis respectivamente.

Fuente: Granados et al., 2006

67

Figura 6: Interaccin entre cidos grasos y receptores nucleares y sus principales efectos a nivel celular y orgnico

Fuente: Sanhueza y Valenzuela, 2006.

68

Figura 7. Riesgo de desarrollar cncer para los participantes en el grupo de ms alta ingesta vs el grupo de ms baja ingesta de omega-3, por tipo de cido graso omega-3

Fuente: MacLean et al., 2006

69

Figura 8: Riesgo de desarrollar cncer para los participantes en el grupo de ms alta ingesta vs el grupo de ms baja ingesta de omega-3, por tipo de cncer.
Fuente: MacLean et al., 2006

Fuente: MacLean et al., 2006 70

Figura 9: Diferencias en el promedio de ingesta dietaria entre grupo intervenido y grupo de comparacin por cada ao de seguimiento

Fuente: Beresford et al., 2006 Figura 10: Riesgo acumulado (estimado por Kaplan-Meier) para cncer colorrectal invasivo (N= 48.835)

Fuente: Beresford et al., 2006

71

Figura 11: Riesgo acumulado (estimado por Kaplan-Meier ) para cncer de mama

Fuente: Prentice et al., 2006

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Figura 12: Resumen de los riesgos relativos (RR)/ratio odds(OR) para la ms alta vs. la ms baja ingesta o niveles de grasa en tejidos desde casos control y estudios de cohorte.

Fuente: Kolonel , 2001

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HAZ CLIC AQU

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