METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

Se ha estudiado la función y metabolismo de los principios inmediatos del organismo, carbohidratos, lípidos y proteínas. Sin embargo, no se ha dedicado un capítulo especial al "metabolismo de proteínas" y se va a iniciar el estudio del metabolismo de sus bloques estructurales, los aminoácidos. A las proteínas se ha dedicado la unidad III para describir su estructura y función, y la unidad IV al estudio de las enzimas. La biosíntesis de proteínas se abordará en la unidad IX en virtud de que la utilización de aminoácidos con fines de síntesis de proteínas está muy ligado a la actividad de los ácidos n u c l e i c o s . P e r o a d e m á s d e s e r elementos constituyentes de las proteínas, los aminoácidos tienen otras funciones distintas y particulares. Sin embargo, con todo un gran catálogo de funciones, la forma más común de existencia de los aminoácidos es en forma de proteínas, ya que los niveles de aminoácidos libres son muy bajos. A pesar de su uniformidad como bloques estructurales de las proteínas, no existe un planteamiento unitario en cuanto a su metabolismo, ya que su estructura hidrocarbonada es diversa y aunque algunos de ellos pueden interconvertirse mediante reacciones metabólicas, cada uno

es un compuesto único; con un metabolismo y funciones biológicas individuales. Quizá la parte de su metabolismo más uniforme sea el destino de su parte nitrogenada. El carácter distintivo principal de los aminoácidos frente a o t r o s c o m p o n e n t e s del organismo es la posesión de grupos amino, y es precisamente esta función nitrogenada la que resulta mas importante en su obtención. Algunos aminoácidos de proteínas humanas se sintetizan a partir de otros constituyentes de la dieta; el carbono, hidrógeno y oxígeno pueden derivar de glúcidos o lípidos, pero el nitrógeno procede casi exclusivamente de otros aminoácidos de la ingesta. Por esto, el organismo dispone de diversos mecanismos para optimizar su conservación y utilización, limitando las pérdidas de nitrógeno para conseguir un máximo aprovechamiento. No existe forma de almacenar nitrógeno. En consecuencia, para un mantenimiento correcto de la estructura corporal, deben ingerirse frecuentemente cantidades adecuadas de aminoácidos. Si el aporte en la dieta es insuficiente, la síntesis de proteínas vitales se realizará sacrificando las menos vitales. Por ejemplo, en déficit de aminoácidos, se sintetiza menor cantidad de hemoglobina ya que es preferible un poco de anemia a la

ocurre en hígado y riñon. Fundamentalmente existen dos tipos de aminoácido oxidasas: para L- y para D-aminoácidos. Las primeras requieren FMN como coenzima y están restringidas a los tejidos hepáticos y renal. Su actividad es tan baja que no se considera importante como vía metabólica (fig. 8.6). Las D-aminoácido oxidasa (también llamadas glicina-oxidasas) se encuentran en los peroxisomas de hígado y ríñones. Estas enzimas contienen FAD como cofactor y su función es metabolizar aminoácidos de la serie D, a pesar de no abundar en la naturaleza. Sin embargo, existen D-aminoácidos en los peptidoglicanos de las paredes celulares bacterianas, por lo que la enzima presenta en hígado y en riñon asegura la rápida degradación de todos los D-aminoácidos absorbidos

por el cuerpo (la flora bacteriana der colon puede ser una fuente continua de D-aminoácidos al hígado). Muchos D-aminoácidos son tóxicos por inhibir a las enzimas que usan los L-isómeros. Por otro lado, dada su dependencia de oxígeno, se encuentran en los peroxisomas donde forman H2O2 la cual desempeña un papel bactericida (fig. 8.7). La desanimación no oxidativa se lleva a cabo por aminoácido deshidratasas y desulfurasas específicas que utilizan PPal como cofactor (fig. 8.8). Este mecanismo degradativo lo presentan también la treonina y la histidina, aunque coexiste, igual que para la serina, un proceso de degradación basado en la transaminación.

Figura 8.6 Acción de las L-aminoácidos oxidasas. Reproducción con autorización de: R. Montgomery y cois., Biochemistry, A case-oriented approach, 4a. edición, pág. 473, C.V. Mosby Co., St. Lous, 1985.

Figura 8.7. Acción de la D-aminoácido oxidasa. Reproducida con autorización de: N.V. Bhagavan, Biochemistry. A. comprehensive review, pág. 439, J. B, Lippincott Co., 1974, y de Martin, D. W. Jr., y cois.: Harper's Review of Biochemistry, 20a. edición, pág. 285, Lange Medical Publications, Los Altos, California, 1985.

Fig. 8.8. Desaminación no oxidativa.

8.2.1.3 Transdesaminación Como las reacciones de transaminación transfieren, en última instancia, grupos amino de la mayoría de los aminoácidos al ácido alfa-cetoglutárico para formar glutamato, se considera que todo el nitrógeno amínico proveniente de los aminoácidos se puede concentrar en el glutamato. Esto es importante porque la liberación de este nitrógeno como amoniaco es catalizado por la L-glutamato deshidrogenasa, enzima ampliamente distribuida, que permite una reacción que en forma global se denomina transdesaminación (fig. 8.9) La glutamato deshidrogenasa utiliza tanto NAD+ como NADP+ como coenzima y funciona canalizando el nitrógeno del glutamato hacia urea y también la aminación del alfa-cetoglutarato por amoniaco libre. La enzima hepática es regulada alostéricamente por ATP, GTP y NADH que la inhiben, y el ADP que la activa. 8.2.2 Metabolismo del amoniaco Virtualmente todas las células del organismo producen amoniaco (NH3). Sin embar-

go, no todas las fuentes de amoniaco son endógenas, ya que la liberación de amoniaco por parte de la flora intestinal es de importancia cuantitativa. La acción de las enzimas de las bacterias intestinales genera importantes cantidades de amoniaco, tanto a partir de las proteínas de la dieta como de la urea presente en las secreciones digestivas. Todo este amoniaco intestinal es recogido en el sistema porta-hepático que lo conduce al hígado, y se capta en su casi totalidad mediante la acción de tres enzimas: La glutamato deshidrogenasa, ya mencionada, la glutamina sintetasa y la carbamil-fosfato sintetasa; es decir, mediante la formación de glutamato, glutamina y urea, respectivamente. De esta manera, la sangre que abandona el hígado (y, de hecho, toda la sangre periférica) está virtualmente exenta de amoniaco. Esta captación de amoniaco es esencial en virtud de que es una sustancia extremadamente tóxica (concentraciones de 1: 30,000 en sangre son letales para los mamíferos). El amoniaco tiene gran afinidad por el tejido nervioso, en donde afecta a los fenómenos de polarización/despolarización y provoca serios trastornos que van desde un lenguaje torpe, visión borrosa, hasta los casos graves de coma y muerte. Por esta razón, el orga-

Figura 8.9. Transdesaminación.

En general. La glutamina también cede el grupo amida para formar su homólogo. vertida a \a tamina. sobre todo en cerebro. La reacción ocurre principalmente en el hígado catalizada por la glutamato deshidrogenasa. Noventa y óinco por ciento es eliminado por los ríñones y el 5% restante por heces. Además. enzima muy activa en mamíferos. El principal órgano formador de urea es el 100 mi).5 mg/. Glutaminasa Glutamina Glutamato + NH4 (CT El exceso de amoniaco desplaza la reacción a la derecha y disminuye la concentración de alfa-cetoglutarato. Este aminoácido se encuentra en sangre y eliminada por el riñon.formación de urea por el hígado. 8.bre.2. Principalmente en el riñon. a partir de aspartato. en esto se basa la utilización terapéutica de la asparaginasa (y también de glutaminasa) en el tratamiento de pacientes leucémicos y la investigación de estas enzimas como agentes antitumorales. la urea constituye 80 a 90% del nitrógeble de cualquier otro aminoácido (7. En el riñon. de división rápida. pero también en hígado y cerebro se lleva a cabo la reacción catalizada por la glutamina sintetasa. las células del organismo son capaces de sintetizar la asparagina suficiente para satisfacer las necesidades de este aminoácido en la síntesis de proteínas. la glutamina es uno de los 20 aminoácidos primarios que se utilizan en la síntesis de proteínas. El amoniaco así producido se emplea en la regulación del pH de la orina y en el mantenimiento del equilibrio ácido base en acidosis (revisar Unidad II).5 gramos Fructosa-6-P .1 Formación de urea Un individuo que realiza una actividad moderada y que consume 100 gramos de proteína (además de los otros nutrimentos) por transamidasa día debe excretar alrededor de 16.en 1828. En el homuna concentración plasmática de casi el do. baja el ritmo del ciclo de Krebs que acarrea una grave inhibición de la respiración en el cerebro. Glutamato + NH 3 + ATP — Glutamina + ADP Esta es la principal reacción amortiguadora de amoniaco. De hecho. La principal ruta de excreción de nitrógeno en el humano es la La mayor parte del amoniaco es transportado de la sangre al hígado en forma de glu. parte del amoniaco que se excreta. Glucosamina-6-P de nitrógeno diariamente. Formación de glutamato.10). La síntesis de urea en el laboratorio. Al disminuir este cetoácido. alfa-cetoghíarato + NH3 + NADH -• L-glutamato + NAD+ + H. de la aspargina que toman de la sangre.O ción del nitrógeno amídico de la glutamina como amoniaco es catalizada por la glutaminasa. La libera.2.nismo dispone de potentes sistemas de destoxificación que permiten su eliminación. La glutamina mantiene los niveles de amoniaco por debajo de los niveles tóxicos. algunas células leucémicas. la asparagina. La síntesis de asparagina requiere ATP. funciona como donador de nitrógeno en la síntesis de pirimidinas. y la elucidación del proceso relati- . poseen una capacidad muy baja para producir asparagina y dependen. Formación de glutamina. La glutamina almacena y transporta amoniaco en forma de amida sin ionizar y no tóxica. Sin embargo. purinas y aminoazúcares. 8.no excretado (fig. la glutamina aporta la mayor hígado. para sintetizar sus proteínas.

citosólica. La primera está relacionada directamente con el ciclo de la urea. En el hígado se encuentran dos carbamilfosfato sin- tetasas distintas. tiene que ver con la síntesis de pirimidanas (ver adelante Unidad IX). el ciclo de la urea (o de KrebsHeinseleit o ciclo de la ornitina) es un ciclo en el cual una molécula de ornitina se regenera después de la formación de cada molécula de urea.fosfato sintetasa. catalizado por la carbamil . El primer paso en la síntesis de urea es la formación de carbamil-fosfato a partir de C0 2 . lo que asegura la utilización de amoniaco y la síntesis de . y requiere de N-Acetil-glutámico como cofactor alostérico positivo. 80-90%) N (consumido) N heces (5%) Figura 8. vamente complejo mediante el cual nuestro cuerpo produce la urea. NH3 (o glutamina) y ATP. marcaron un hito en la historia de la ciencia y en el pensamiento científico al desarrollarse el concepto de ciclo metabólico. denominadas I y II. La reacción es irreversible.N renal (95%) (como Urea. Este ciclo comparte reacciones con el ciclo de Krebs (revisar Unidad V).10 Equilibrio nitrogenado en el hombre. es mitocondrial. La segunda: carbamil-fosfato sintetasa II.

Figura 8. Montgomery y cois. y de: R. por lo que la síntesis de urea no cesa nunca. A case-oriented approach. Ciclo de la Urea. J. aminoácido serniesencial. Co.. Este es un proceso análogo a la expulsión de sodio de la célula (también con gasto de ATP) que persiste durante toda la vida de un individuo. Biochemistry. 4a. la cantidad de urea que se produce representa el grado de desgaste metabólico.11. Para formar una mol de urea en el ciclo. En el balance de nitrógeno. C. A comprehensive review. unmol de aspartato (alfa-amino). El ciclo de formación de urea es costoso para el organismo. St.V. Lippincott. se requieren una mol de NH3. Mosby. pág. Bhagavan. 5 enzimas y participan 6 aminoácidos. la arginina.. Louis. una mol de CO2. edición. Este proceso metabólico persiste incluso durante la deficiencia de proteínas. Reproducción modificada con autorización de: N. 1985. V. Las reacciones restantes se describen en la figura 8.11. Co. 3 moles de ATP. pág. B. Biochemistry. uno de ellos. 454.urea. 1974. 475. .

y a problemas de malnutrición. lo que provoca elevaciones marcadas de citrulina en plasma y orina.2. En algunos casos la parte del nitrógeno excretado se hace en forma de citrulina. Se debe a una falta de actividad en la arginino-succinato sintetasa. También manifiesta niveles altos de glutamina y glicina plasmáticas. Aciduria arginino-succínica. Con fre8. Dado detecta hacia los dos años. animales adaptados a situaciones de menor dependencia de agua.y funcionamiento del sistema nervioso cendecimientos del ciclo incluyen vómito en la tral. Desde el punto de vista evolutivo. trasó mental. Se acompaña de niveles elevados de arlactancia. es el caso de peces y algunos anfibios que realizan la excreción libre de amoniaco. Se caracteriza por un incremento de los niveles de glutamina plasmática. De igual forma. Los provoca muchas anomalías en el desarrollo síntomas clínicos más comunes a todos los pa. resulta interesante comprobar estas vías de eliminación alternas de aves y mamíferos al salir de un tronco reptiliano común. En los mamíferos. rechazo de alimentos proteicos. Se observa una mejoría signifi. La deficiencia de arginino-succinato liasa provoca esta enfermedad de gravedad variable. Se puede evitar la muerte eliminando el exceso de amoniaco y previniendo su acumulación mediante una dieta baja en proteínas. ginina en sangre y su excreción en orina ataxia intermitente. además de la presencia de metabolitos de pirimidina en orina. ya que el amoniaco se elimina sin gastos de energía por el organismo. El exceso de nitrógeno es excretado en diferente forma dependiendo de la especie animal. Este defecto (dos cación es más grave cuando e\ troqueo metabó. Al parecer se trata de un padecimiento familiar. irritabilidad.2 Trastornos hereditarios de la cuencia está relacionada con la aparición de formación de urea pelo "empenachado" o ensortijado (tricorreSe conocen casos de deficiencias en cada xis nodular) y piel rugosa. por lo que son animales uricotélicos. ureotélicos. y el suplemento la síntesis de urea provocan hiperamoniemia de arginina parecen ser útiles. el benzonato ingerido desvía al nitrógeno del amonio hacia hipurato por medio de la glicina. Hiperamoniemia Tipo II. Los animales amoniotélicos eliminan el nitrógeno en forma de amoniaco.posiblemente por competencia en la reabLas pérdidas de nitrógeno en el balance nitrogenado general de un organismo deben ser cubiertas por la alimentación. Citrulinemia. La disminución que el fin primordial del ciclo es la elimina. pudiendo evitarse gran parte de daño al encéfalo. La arginina de la alimentación incrementa la excreción de citrulina en estos enfermos. la administración ción de amoniaco. Un equilibrio negativo conduce a la perdida de aminoácidos.2. ya que se diluye fácilmente en un gran volumen. letargo y re. Hiperamoniemia Tipo I. Hasta la fecha se ha descrito un sólo caso por deficiencia de carbamil-fosfato sintetasa.junto con los aminoácidos Usina y cisteína.cativa con una dieta baja en proteínas y con esterilización del tracto digestivo. todos los padecimientos de de benzoato y fenilacetato. material no tóxico que puede ser eliminado siempre que se disponga de agua suficiente para su excreción. En las aves y reptiles. el problema se ha resuelto mediante la formación onerosa de urea. La enfermedad está ligada al cromosoma X y se debe a una falla de la ornitina transcarbamilasa. e intoxicación por amoniaco.de nitrógeno en la dieta.sos descritos-) pot deficiencia de atginasa lico ocurre en las primeras reacciones. Esta forma de eliminación es muy económica. . Esta intoxicaHiperargininemia. se requiere la excreción de un material insoluble y poco tóxico esto se consigue mediante la excreción de ácido úrico. Su presencia se una de las enzimas del ciclo de la urea.

proteínas. tiramina Se trata de un cuadro clínico que acompa.en los niveles de alfa-cetoglutarato y con produjo un cuadro clínico de encefalopatía ello una disminución del ciclo de Krebs con conocido desde entonces como "intoxica. Según otra teoría.la consiguiente disminución en la producción por carne" o "intoxicación amoniacal". La esterilización del colon por rioro de la neurotransmisión. que se congrasos de cadena corta. Los posi.ción de nitrógeno en formas alternativas a la tía hepática es el amoniaco. se forman en el curso de una enfermedad hepática avanzada falsos neurotransmisores derivados de aminoácidos aromáticos como 8. do gama-amino butírico). En algunas ocarico para la carbamilfosfato sintetasa se siones esta desviación porto-cava se realiza demostró al descubrir en un recién nacido. ha dado buenos resultados. como la cisteína.das como el etanetiol y el metanetiol se han mente.excretan por la orina. ácidos del benzoato y el fenilacetato.y octopamina (de tirosina).sorción en el túbulo renal. Sustancias sulfura. la adición de benzoato sódico del ciclo de la urea. . Es. La cirrosis del hígado puetambién es efectiva. que presentaba hiperamoniemia. ción de ATP.rotransmisores desplazan a los verdaderos y cas.12 se han mencionado otras. Se han desarroUna de las sustancias más frecuentemente llado otros tratamientos basados en la excrerelacionadas con la aparición de encefalopa. Hahn (1893) re. La importancia de un activador alosté. te caso se trató con dieta baja en proteínas y El amoniaco se ha implicado como un la administración de carbamilglutamato. Sorprendente.23 Coma hepático feniletanolamina (de fenilalanina). al no vierten fácilmente en conjugados de glicina ser metabolizadas por el hígado enfermo. se encuentra en el riñon. presentan encefalopatía hepática bre todo carente de arginina y la utilización amoniacal como consecuencia de una defidel ceto-análogo en vez de este aminoácido ciencia hereditaria en alguna de las enzimas semiesencial. so.produce una hiperamoniemia aguda que intertamato. Ha mostrado ser Un pequeño grupo de pacientes. como la cirrosis. El coma hepático representa la etapa termiEl manejo terapéutico incluye la eliminanal de la encefalopatía hepática. agente causal de la acumulación de neuroanálogo del N-acetilglutamato. realizó la primera anastomosis ha invocado también como causa una caída porto-cava en perros y M. Se Nicolás Eck. quirúrgicamente. Las dos reacciones de la figura 8. Estos falsos neuña a las afecciones hepáticas agudas o cróni. también se excreta urea. de inducir la desviación en el torrente sanDeficiencia de N-acetilglutamato sinteta. lo cual se ha aislado del aliento de pacientes con cirrosis atribuido a un segundo tipo de arginasa que hepática (fetor hepático). se cuyo hígado no podía sintetizar N-acetilglu.2. etc las cuales.inferior. ilustran los mecanismos de destoxificación metionina (aminoácidos sulfurados). aunque también urea. los cuales se acumulan en el cerebro. se y glutamina respectivamente.ción por diálisis del exceso de amoniaco.fiere seriamente con el metabolismo cerebral. que también transmisores inhibitorios como el GABA (ácies activador de la carbamilfosfato sintetasa.te niños. usualmenútil una alimentación baja en proteínas. En 1887 el médico ruso producen los síntomas de encefalopatía. Es bles mecanismos aceptados como causa de también importante restringir la ingestión de la encefalopatía hepática que incluyen dete. alteraciones en medio de antibióticos para reducir la prola membrana neuronal y alteraciones en el ducción de amoniaco por la flora intestinal metabolismo energético cerebral.guíneo desde el sistema porta a la vena cava sa. evitando el hígado. Sea cual fuere la causa.

¿puede compensarse el déficit con un exceso de piruvato? 4. Se administró alfa-cetoglutarato intravenoso en un esfuerzo para disminuir el amoniaco. tiamina. ¿Sería de ayuda intentar el tratamiento de pacientes con coma hepático con una mezcla de coenzima A. Reacciones de destoxificación que se emplean como alternativa al ciclo de la urea. El nitrógeno de la urea en sangre (BUN) se elevó a pesar del tratamiento hasta que el quinto día llegó a 120 mg/dl (normal 8-20 mg/dl). . pero antes de completar la venoclisis el paciente expiró. Su estado se deterioró progresivamente. Fue tratado con soluciones intravenosas y sus electrólitos fueron cuidadosamente controlados. Caso clínico: coma hepático en cirrosis tardía Un paciente con cirrosis avanzada fue atendido varias veces en una clínica de medicina interna. Ha sido difícil dilucidar el mecanismo de la intoxicación por amoniaco en vista de que algunos pacientes con signos neurológicos intensos muestran valores Figura 8. En caso de insuficiente alfa-cetoglutarato. ¿Es fácilmente reversible la reacción de alfa-cetoglutarato a glutamato? 2. FAD y lipoato? 5. Cuestionario 1. ¿En qué compartimiento celular se lleva a cabo la transaminación? 3.12. en su última visita llegó al hospital desorientado y.Otro tratamiento que disminuye la toxicidad del amoniaco es la sustitución en la dieta de algunos aminoácidos por alfa-cetoácidos análogos. Al mismo tiempo el amoniaco sanguíneo se elevó a 765 ug/dl. NAD+. a pesar del intenso tratamiento. cayó en estado de coma del cual no salió. ¿Es probable que el aumento de amoniaco en sangre sea la única explicación del coma hepático? Discusión La insuficiencia hepática grave se acompaña de un estado comatoso en el que la hiperamoniemia es el principal hallazgo.

que es más barata. En ninguno de estos pacientes se detectó alfa-cetoglutaramato en sangre. . el mismo argumento puede darse para administrar glucosa. NAD' + FAD y lipoato para promover la conversión de piruvato a acetil-CoA y de aquí a alfa-cetoglutarato. Los que han propuesto el empleo de piruvato más alfa-cetoglutarato también proponen agregar coenzima A. estos metabolitos pueden combinarse con amoniaco y formar glutamina que no es neurotóxica y puede fácilmente excretarse en la orina. en ausencia de coma. Recientemente se ha propuesto que el amoniaco no es la única sustancia responsables del coma. pacientes con afección hepática grave. Sin embargo. Además. Estos aditivos se encuentran en extractos de levadura libres de proteína. El LCR de paciente con coma hepático contienen casi 10 veces más alfa-cetoglutaramato de lo normal. más estable que el piruvato y produce 2 moles de piruvato por mol de hexosa. Las concentraciones de amoniaco en sangre pueden disminuirse administrando glutamato o alfa-cetoglutarato. tiamina. el piruvato puede convertirse en alfa-cetoglutarato. no muestran tal aumento. Se ha demostrado la formación de alfa-cetoglutaramato a partir de glutamina.de amoniaco sanguíneo o espinal normal o sólo moderadamente aumentado. Como la formación de glutamina es un proceso que requiere energía. algunas veces se administra piruvato junto con glutamato o alfa-cetoglutárico.

etc. la ruta principal de utilización (75% de los aminoácidos de la poza) es la biosíntesis de proteínas para la reparación tisular. el nitrógeno se libera como amoníaco. principalmente proteína muscular. Esta poza no debe ser considerada como un depósito inerte localizado en un órgano bien definido como ocurre con carbohidratos y lípidos sino más bien representa los aminoácidos circulantes en sangre y células y comprende la fracción proteínica y la no proteínica.1 Fuentes de ingreso y mecanismos de utilización Los aminoácidos que provienen de la digestión de proteínas de la dieta (fuentes exógenas) son absorbidos y transportados por la sangre en forma libre al hígado y otros tejidos para su utilización. creatina. que se excreta por los ríñones. ante un exceso de aminoácidos en la dieta. ácidos biliares. Por el contrario. La pérdida neta . pequeñas cantidades son excretados en orina (aminoaciduria). riñon y cerebro. Esta pérdida por vía renal puede ser hasta de un gramo por día en el adulto.1 UTILIZACIÓN DE AMINOÁCIDOS Los aminoácidos de la sangre y los que se encuentran dentro de las células constituyen un reservorio. Mientras el hígado libera aminoácidos ramificados. del propio músculo y del riñon. Los aminoácidos circulantes son rápidamente utilizados por hígado y músculo. pirimidinas. Los aminoácidos pueden convertirse en otros compuestos esenciales: purinas. Se agregan a esta poza metabólica. El músculo. almacén o "poza" ("pool") que representa la fracción disponible de modo inmediato para su uso metabólico por las distintas células del organismo. adrenalina. la pérdida en excretas.2 Recambio de proteínas En el adulto sano. el recambio normal proteínico es de 1 a 2% de la proteína total del organismo. provee de glutamina al riñon y al tracto digestivo y de valina al cerebro (fig. hígado. 8. son reutilizados en la síntesis de proteínas nuevas. o se almacenan como grasa o como glucógeno. 8. Cuando la concentración de aminoácidos excede el umbral renal. Pueden también oxidarse y proporcionar energía después de perder su grupo amino por transaminación o desaminación. 8. pero esto sólo constituye un almacenamiento momentáneo. La síntesis se realiza principalmente en el hígado. músculo. del cual la mayor parte se convierte en urea. tiroxina. Los aminoácidos absorbidos alcanzan al hígado por vía porta donde unos son retenidos y otros liberados a la circulación.deficiencia de otras proteínas como los citocromos. 8. Sin embargo. que son captados por el músculo. melanina. porfirinas. un aporte continuo de alanina. donde se lleva a cabo la mayor parte de la biosíntesis de aminoácidos no esenciales y gran parte de la degradación de todos los aminoácidos.1.1. Del 75 a 80% de esos aminoácidos liberados por degradación. 8. niacina.1). Esta última fuente contribuye con dos tercios del total a la poza metabólica del organismo (fig.2). la mayor parte se degrada a productos que se oxidan para obtener energía. colina. Como sea. Esta síntesis proteínica es de tal magnitud debido a la constante destrucción celular por desgaste. Los principales órganos encargados de mantener la concentración constante de aminoácidos circulantes son el tracto digestivo. la descamación celular y otras pérdidas. aminoácidos resultantes de la hidrólisis de proteínas "desgastadas" y aminoácidos formados por síntesis hepática (fuente endógena). simultáneamente recibe. por otro lado.

la cual forma parte de los fosfátidos conocidos como cefalinas. 4a. 1983. Louis. Junto con las glutaminasas. intuido ya por Pamas en 1928. contracción de músculo liso (sobre todo bronquiolos) y secreción de jugo gástrico. El ciclo funciona también como un eficaz sistema de desaminación de aspartato. La descarboxilación de serina produce etanolamina. pero no ha sido comprobado. 8.1 Formación y funciones de las aminas biógenas Algunas de las aminas derivadas de aminoácidos se producen en el sistema nervioso donde actúan principalmente como neurotransmisores. Histidina. obteniendo algo de energía en el proceso a través de la formación de NADH en la regeneración de aspartato (fig. dando lugar a la formación de IMP. La activación de la enzima histidina descarboxilasa se produce al unirse una inmunoglobulina (IgE) denominada reagina con el alérgeno correspondiente (polen.14). Biochemistry. la caída .. este ciclo constituye el principal productor de amoniaco en casos de acidosis localizada. C. en casos de acidosis metabólica. por ejemplo.2. La colina formada a partir de serina se acetila y se forma el neurotransmisor colinérgico acetilcolina (fig. Estos incluyen vasodilatación de arteriolas. St. según el sitio de acción. Co. págs.V.15). alteración de la permeabilidad capilar lo cual provoca hipotensión y fuga de líquidos. Este IMP se regenera a AMP a través de dos pasos sucesivos que requieren consumo de energía del GTP. Mosby. El punto clave del ciclo es la desaminación del ácido adenílico (AMP) por una adenilato desaminasa. Serina. participación de aspartato y formación de fumarato (fig. o cualquier proteína extraña) en la membrana de la célula cebada (fig-8. da lugar a la formación de colina que entra en la constitución de los fosfátidos lecitinas. pelo.2.3 Pérdida del grupo carboxilo Esta es otra importante vía metabólica. 312-313. o en el riñon. 8. enunciado para explicar la producción de amoniaco en el músculo estriado durante su contracción.2. Caso clínico tomado con autorización de: R. denominado ciclo de purín-nucleótido.Es posible. edición. que el alfacetoglutaramato o su lactama cíclica puedan competir con el glutamato en aquellas vías en las que el glutamato actúa como neurotransmisor. 8. en la que participa la S-adenosil-metionina.13). A case-oriented approach. 8.16). La descarboxilación de histidina produce un compuesto considerado hormona.3. Algunos efectos de la histamina son responsables de los fenómenos anafilácticos y alérgicos. La metilación sucesiva de la etanolamina. Montgomery y cois. neurotransmisor o toxina. igual que la serina que forma parte de las fosfatidil-serinas. igual que las transaminasas. Las reacciones de descarboxilación son catalizadas por descarboxilasas que también requieren PPal como coenzima. en músculo con producción de exceso de lactato. Esta sustancia se produce y almacena en las células cebadas o mastocitos ("mast cells") y en otras células del cuerpo. se trata de la histamina. 8. 8.2. En las reacciones anfilácticas. Como resultado de la descarboxilación se forma un grupo de aminas de gran importancia fisiológica conocidas genéricamente como aminas biógenas.4 Ciclo del purín-nucleótido Además de los mecanismos productores de amoniaco revisados existe otro.

provocando el asma bronquial.13.Figura 8. La estimulación de receptores Hi por histamina provocan constricción de músculo liso bronquial (broncoconstricción) mediada por GMPc. de la presión arterial puede conducir al choque. Ciclo del purin-nucleótido. En los receptores Hi y H2 de musculatura lisa arterial la hista- . En el sistema nervioso central y otros tejidos existen dos tipos de receptores histaminérgicos: Hi y H2.

. Formación y degradación de acetilcolina.Figura 8.15.

mina provoca hipotensión por vasodilatación (choque anafiláctico). Figura 8. Los bloqueadores Hi son los clásicos antihistamínicos. mediada por AMPc. En corazón. . están la difenHdramina.16. menos en pulmón. Los bloqueadores H2. Se han sintetizado fármacos bloqueadores de receptores histaminérgicos. como la cimetidina. clorofeniramina y otros. seguido de la acción de la urocanasa y otras enzimas (fig. usados como antialérgicos.17) hasta la formación de glutamato. 8.17. la histamina actuando sobre receptores H2 estimula la contracción cardiaca. En contraste. la histidina se metaboliza en hígado por acción de la histidinasa. entre éstos. Formación de histamina.Figura 8. son utilizados como fármacos antiulcerosos. La histamina se cataboliza por medio de la histaminasa que se encuentra en todos los tejidos. La acción de la histamina sobre receptores H2 de estómago provoca secreción gástrica. Catabolismo de histidina e histamina. pirüamina. la cual si es repetida puede provocar úlcera gástrica.

). por una monoamino oxidasa. cuya función está relacionada con el albinismo. . un carcinoide maligno. etc. La serotonina es potente agente neurohumoral.18). la subsecuente descarboxilación da lugar a la 5-OH-triptamina conocida también como serotonina. Esta enzima es importante porque si la degradación de serotonina es muy marcada. sulfato y serotonina. diarrea. probablemente compite con la serotonina a nivel de los receptores. Durante el embarazo se produce un incremento en la excreción urinaria de histidina pero no tiene significado patológico. el cual se excreta por la orina (fig. en ácido 5-ÓH-indol acético.18. Triptófano. La serotonina es degradada. la melatonina. También se ha relacionado a la serotonina con la actividad migrañosa (jaqueca o hemicránea). 8. lo cual se acompaña de trastornos vasomotores. en virtud de haberse encontrado en el suero sanguíneo una sustancia con propiedades vasoconstrictoras que resultó ser una mezcla de creatinina. se producen cantidades exageradas de serotonina. Esta hormona aclara el color de los melano- Figura 8. Metabolismo del triptófano. En la glándula pineal la serotonina se convierte en otra hormona. En el argentafinoma. su falta en cerebro determina un efecto depresor. La hidroxilación de triptófano produce el 5-OH-triptófano. espasmo bronquial.La deficiencia de histidinasa provoca acumulación de histidina en sangre (histidinemiá) lo cual conduce a retraso mental y otra serie de problemas de desarrollo (defectos al hablar. aunque no se ha aclarado si el padecimiento es producido por niveles altos de histidina o por falta de metabolitos derivados de este aminoácido. La eliminación de un metabolito desaminado de la histidina (imidazolpiruvato) por orina puede dar falsas positivas con fenilpiruvato y confundirse con fenilcetonuria. etc. En sistema nervioso central existen receptores serotoninérgicos. La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) considerada droga alucinante. esti- mula la actividad cerebral.

8. terminaciones nerviosas simpáticas.21). El GABA se degrada a semialdehído succínico y se incorpora al ciclo de Krebs a nivel de succinato (fig. Estas áreas comprenden el núcleo negro (Locus niger) de donde parten conexiones nerviosas hacia el estriado. De hecho. es descarboxilada por la DOPA descarboxilasa para dar lugar a dopamina. La descarboxilación del glutamato por acción de la glutamato descarboxilasa da lugar a la formación de ácido gama-amino-butírico (GABA) (fig. Las catecolaminas se producen en cerebro. La subsecuente descarboxilación de la DOPA forma la dopamina y más adelante la noradrenalina y adrenalina (fig. La tirosina es el aminoácido precursor de las hormonas y neurotransmisores adrenérgicas y otras sustancias conocidas genéricamente como catecolaminas.citos en la piel de la rana y bloquea la acción de la hormona estimulante de los melanocitosylaACTH(fig.24. 8. Tirosina. . mientras que glicina y GABA son inhibidores. Glutamato. La dopamina se produce en aquellas áreas del encéfalo que intervienen en la coordinación de la actividad motora (extrapiramidal). el cual posee receptores dopaminérgicos. 5. Esta última estructura es en realidad una extensión del sistema nervioso simpático. células cromafines de tejidos periféricos y médula suprarrenal. La primera reacción formadora de catecolaminas es la hidroxilación de la tirosina por la tirosina hidroxilasa para dar dihidroxifenila- lanina (DOPA).20).19). Figura 8. La DOPA no tiene acciones hormonales ni neurotransmisoras.20. Formación de ácido gama-aminobutírico (GABA). Unidad V).8. los ácidos glutámico y aspártico son neurotransmisores excitadores.

Cuando falta la tirosina cerebral no se forma se ha utilizado en el tratamiento del Parkinson dopamina y no existe el control motor ade.en lugar de dopamina. Esta enfermedad consiste en una temporalmente. pág. se utiliza la levodopa asociada con carbido- . cas de los centros nerviosos extrapiramida. los altos que no había dopamina en el estriado y que niveles circulantes de dopamina pueden había cantidades subnormales en locus niger causar náuseas. Los enfermos se benefician. La L-DOPA o levodopa te. Al no poder entrar en el cerebro. en dopamiprocedentes de enfermos parkinsonianos na. A comprehensive review. con este tratamiento que sudegeneración de las neuronas dopaminérgi.Figura 8. Bhagavan: Biochemistry.21. se presenta entonces un trastorno última no atraviesa la barrera hematoencefáneurológico conocido como enfermedad de lica. Reproducción autorizada con modificaciones de: N.puso una verdadera revolución terapéutica. 1974. en la periferia. al menos Parkinson. Para evitar este inconvenieny globus pallidus. B. la levodopa puede convertirse les. Formación de catecolaminas. J. V. Hornykiewicz encontró en 40 cerebros prematuramente. en virtud de que esta cuado.Sin embargo.. 487. Lippincott Co.

las que aquí se encuentran no provienen del cerebro sino de la médula suprarrenal. Esto evita las náuseas colaterales y potencia la acción de la levodopa. principalmente. angiotensina. La noradrenalina o norepinefrina se une básicamente a los receptores alfa.1). cada uno con dos subclases. produce aumento del gasto cardiaco y elevación de la presión arterial. La adrenalina y noradrenalina son biosintetizadas y liberadas como respuesta a estimulación simpática. En 1948. Las catecolaminas del sistema nervioso central no llegan a la sangre. por lo que tiene poco efecto sobre el corazón.pa. De esta manera. la secreción aumenta bruscamente en situaciones tales como miedo exposición al frío. Ahlquist clasificó los receptores adrenérgicos en dos tipos: alfa y beta. la primera se produce en la médula suprarrenal y la segunda en las terminaciones nerviosas de los nervios adrenérgicos. 8.22). histamina y bradicinina. La liberación o administración de adrenalina provoca hiperglucemia y glucosuria a expensas de glucogenólisis hepática. Entre los agentes que estimulan la secreción de la médula suprarrenal se encuentran la acetilcolina. Este es un proceso desencadenado por AMPc. provoca vasodilatación en el músculo esquelético y cardiaco y vasoconstricción en la piel y el área esplácnica. el cual actúa en mecanismo de "cascada" activando la fosforilasa (fig. Mientras que la adrenalina acelera el pulso. esta clasificación es aceptada en el momento actual (Tabla 8. No tiene efecto sobre el flujo sanguíneo cerebral. En virtud de su efecto broncodilatador se ha utilizado al igual . etc. La carbidopa bloquea la conversión de levadopa en dopamina en la periferia al inhibir la descarboxilasa. la noradrenalina actúa en forma opuesta. o de las terminaciones nerviosas simpáticas que inervan a la mayoría de los órganos. Por otro lado. stress. La adrenalina tiene aplicación en medicina por su acción vasoconstrictora que favorece la hemostasia y por retrasar la absorción de fármacos (anestésicos locales). traumatismos. Aunque existe una secreción continua de pequeñas cantidades de catecolaminas. pero disminuye el flujo sanguíneo renal. Produce vasoconstricción periférica y eleva la presión arterial. La adrenalina o epinefrina tiene efecto sobre los dos tipos de receptores.

Durante muchos años la degradación de catecolaminas se atribuyó a una desaminación oxidativa por acción de las monoaminooxidasas (MAO).Figura 8. Además. responsable de los fenómenos alérgicos. que otros fármacos beta-adrenérgicos.22. Catabolismo de las catecolaminas. el AMPc producido por estimulación de receptores beta inhibe la enzima histidina descarboxilasa productora xle histamina. Sin embargo. Armstrong y Axelrod demostraron que la principal vía . Activación de la fosforilasa por adrenalina. en el asma bronquial.

Degradación de catecolaminas. Bhagavan. . Reproducida con autorización de: N. 490. Biochemistry. Figura 8. pág. 1974. B.V.23. Lippincott Co. seguida de las MAO que transforo normetanefnna (productos inactivos) cata. J. A comprehensive review.catabólica es la O-metilación a metanefnna (COMT).23).. 8.man la metanefnna o la normetanefrina en lizada por las catecol-O-metiltransferasas ácido vanillil-mandélico (Fig.

Orten y O. pág. con autorización de J.W. St. Mosby Co. 10a. St. 1982. Modificada. Louis 1983. Biochemistry. edición. por el contrario. Los aminoácidos que no son incorporados de inmediato a proteínas nuevas son degradados con rapidez. es decir. Louis. y las proteínas plasmáticas. 459. Neuhaus. la colágena del tejido conectivo recambia más lentamente (1000 días). La mayoría de las proteínas de célu- las que se dividen poco como las hepáticas. Otras proteínas. tienen vidas medias de 3 a 10 días. de proteína asciende a 30-40 gramos al día. Montgomery y Cois. 4a. Mosby Co. C.1 Vías generales de los aminoácidos en el metabolismo.V. A case-oriented approach. el exceso es antieconómico.Figura 8.V. 327. Proteínas estructurales como la miosina tienen una vida media de 180 días. C. edición. Human Biochemistry. y de: R.M. tiene vidas medias . pág. La vida media (t/2) de las proteínas es un índice de su velocidad de recambio.

mientras que la MAO B actúa sobre aminas como la triptamina (triptófano descarboxilado) y es sensible a inhibición por pargilina y por antidepresivos tricíclicos como la imipramina.1 Formación de creatina La primera reacción de formación de creatina es una interesante variación del ciclo de la urea.2. Esta consiste en la condensación de arginina (donadora del grupo amidina) con glicina (aceptora) para dar ornitina y ácido guanidoacético (o glucociamina) catalizada por la arginina-glicina transamidinasa. producto final del catabolismo de las catecolaminas. 8. Esta enzima es susceptible de control alostérico por parte de la creatinina sanguínea. En cuanto a dopamina se refiere. . El ejemplo más importante de transamidinación lo constituye la formación de creatina. El guanidoacetato. componente esencial de los fosfágenos.24. su producto de excreción es el ácido homovanílico (fig. La ñor. El ácido vanillil-mandélico (VMA). Sólo una pequeña parte de las catecolaminas se desaminan antes de la O-metilación.o la metanefrina pueden eliminarse como tal (conjugadas con sulfato o glucuronato) o transformadas en aldehido vanillilmandélico. Figura 8. La MAO A actúa preferentemente sobre serotonina y noradrenalina y es inhibida por clorgilina.Existen dos formas de MAO conocidas como A y B.4. Catabolismo de la dopamina. 8. tomándose sus niveles como índice de la actividad nerviosa simpática y para el diagnóstico de tumores de la médula suprarrenal como el feocromocitoma. 8. pero no en hígado ni miocardio.4 Transamidinación El proceso implica la transferencia de un grupo amidina a una molécula aceptora.24).2. se detecta en orina. se encuentra principalmente en el riñon.

continua pero lentamente en una reacción de deshidratación irreversible. Los niveles de concentración de creatina en orina suelen utilizarse como índice de funcionamiento renal en virtud de que es filtrada por el glomérulo. Aunque el ATP es la fuente inmediata de energía para la contracción muscular. hipertiroidismo.2. 8. es a éstas que se aplica el término "errores congénitos del metabolismo". La creatinina forma parte de las pérdidas obligatorias de nitrógeno y es un constituyente . La selección y recombinación al azar durante la meiosis. 2AD normal y constante de la orina. La creatina es abundante en músculo estriado y cardiado.000 pares de genes transmitidos de generación en generación en los cromosomas. cistinuria y pentosuria.3 Eliminación de creatina y creatinina La fosfocreátina muscular se convierte.4. al tamaño de la masa muscular si el individuo no es obeso). La transferencia del fosfato de la fosfocreátina al ADP (reacción de Lohmann) se lleva a cabo catalizado por la creatinfosfocinasa (CPK) (fig.3 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS 8. inanición. la creatina es fosforilada y transformada enfosfocreatina (fig. así como las mutaciones ocasionales. La fosfocreátina representa el almacén de energía para la contracción muscular. alcaptonuria. en un anhidro de la creatina. por lo tanto. 8. no enzimática. pero no es secretada ni absorbida por el túbulo. distrofia muscular progresiva. el cual se aplicó a cuatro condiciones clínicas raras: albinismo.26). Muchos años después de Garrod. fiebre. Entre los dos extremos se encuentran muchas variaciones que pueden provocar anormalidades funcionales.000 a 40.4. 8. su tasa de excreción diaria varía muy poco al no depender de una reacción enzimática controlada. hígado y ríñones. espontánea. la creatina es inconstante. testículos. La eliminación renal de creatina (creatinuria) aumenta durante el crecimiento. diabetes. Este compuesto nitrogenado es eliminado con la orina en cantidades proporcionales a los depósitos de fosfocreátina (y por tanto. Por medio de la ATP-creatina transforilasa y ATP. La estructuración química de un individuo está determinada por los 20. Otra fuente más de ATP en músculo se garantiza mediante la condensación de 2 ADP catalizada por la adenilato cinasa (miocinasa). embarazo y postparto. origina la creatina. destrucción tisular extensa y artritis reumatoide. Tales variaciones pueden provocar desde alteraciones benignas hasta incompatibles con la vida. Por consiguiente. de un respaldo de alta energía constituido por la fosfocreátina.por metilación subsecuente por la S-adenosil-metionina. la cantidad de ATP en músculo sólo alcanzaría para sostener la contracción una fracción de segundo.1 Generalidades En 1909.2. Garrod introdujo el término "errores congénitos del metabolismo". introducen variaciones individuales. llamada creatinina. Se requiere.2 Fosfocreátina y metabolismo muscular. su depuración constituye un método clínico para estimar la velocidad de filtración glomerular.25).3. desnutrición. 8. Beadle y Tatum desarrollaron el concepto de "un p miocinasa ATp+ A M p 8.

25. B. Lippincott. Formación de creatina y creatinina. 1974. V. Co.. pág. 459. J. . Bhagavan: Biochemistry. A comprehensive review.Figura 8. Reproducida con autorización de: N.

Tal es el caso de la hemofilia y el favismo. no habrá ningún homocigoto. La formación de una enzima está controlada por un gene presente en cada uno de los pares de cromosomas (par de genes=alelos) heredados uno de cada progenitor. Si el gene defectuoso es recesivo. A comprehensive review.. V. Pero si ambos cónyuges son homocigóticos (como en matrimonios entre consanguíneos) entonces resultará uno de cuatro normal. Afortunadamente. Por ejemplo. Bhagavan. pag. la hembra heterocigota será una portadora sana. Si el gene defectuoso es dominante ejercerá su efecto sobre la enzima aún en individuos heterocigotícos. en cuyo caso pueden resultar consecuencias metabólicas químicamente detectables.26. heterocigóticos de galactosemia pueden tener pruebas de tolerancia a la galactosa anormales. Biochemistry. pero el macho heterocigoto que no posee el gene normal en el cromosoma y se verá afectado como si el gene defectuoso fuera dominante. Supongamos que la sustancia A se transforma en la sustancia B catalizada por la enzima X. el heterocigoto no mostrará el defecto. Un heterocigótico puede no manifestar la enfermedad pero con pruebas especiales sale a relucir el defecto. Si el gene defectuoso se encuentra en el cromosoma X y es recesivo. Si un progenitor es heterocigoto y el otro es normal para el gene. pero sí el individuo homocigoto. o en una enzima. enfermedades hereditarias ligadas al sexo. Esto significa que las anormalidades genéticas se reflejan ya sea en proteínas estructurales. J. como en el caso de las globinas anormales de las hemoglobinopatias. 8. La deficiencia de una enzima en una cadena metabólica puede producir efectos en diferentes formas. la mitad de la progenie será normal y la otra heterocigota. 1974.27). y que la sustancia C se encuentra en una vía alternativa: . 460. Lippincott Co. Metabolismo de la fosfocreatina. dos serán heterocigotos y uno homocigoto (fig. B. Reproducción modificada con autorización de: N. la mayoría de las enfermedades metabólicas están ligadas a rasgos recesivos. gene = una enzima".Figura 8.

o sea. La . de B. El efecto puede deberse a deficiencia de los productos de la reacción enzimática. Ejemplos de esto lo constituye la deficiencia de cortisol por carencia de 21 hidroxilasa (hiperplasia suprarrenal).27. 2. Por ejemplo. 3. Si una sustancia no puede ser metabolizada por la ruta normal por falta de la enzima.8. la fenilalanina que se acumula en la fenilcetonuria por falta de la fenilalanina hidroxilasa. 1. y el producto de ésta producir los efectos (C). puede seguir una vía alternativa. Configuración genética heterocigótica y homocigótica. El efecto puede deberse a acumulación de la sustancia sobre la que actúa la enzima. o sea. de A.

la glucosuria renal. Sin embargo. Otras pueden ser tratadas sintomáticamente como la diabetes insípida nefrogénica y la deficiencia de disacaridasas. especialmente si más de un niño de la familia ha sido afectado. Por ejemplo. Metabolismo de carbohidratos a) glucogenosis b) galactosemia c) pentosuria d) fructosuria e intolerancia a la fructosa e) diabetes mellitus 3. Algunas de éstas son la fenilcetonuria y la galactosemia. puesto que el tratamiento puede evitar manifestaciones clínicas irreversibles o la muerte. La galactosemia es menos común.000. su incidencia es de 1:10. enfermedad de Hartnup. 1:350. etc). cistinuria. Finalmente la enfermedad puede ser totalmente (o casi) benigna. sujetos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa presentan hemolisis sólo si ingieren medicamentos como la primaquina.000-20. dificultades respiratorias y rechazo a los alimentos) d) Convulsiones e) Ataxia f) Cataratas o luxación del cristalino g) Daño hepático de etiología desconocida. la enfermedad de Gilbert. Los siguientes síntomas pueden orientar: a) Retraso psicomotor b) Vómitos recurrentes c) Colapso neonatal (lactante menor de un mes con letargo. es un ejemplo de este caso. la hemocromatosis. Todas las enfermedades del metabolismo son muy raras. Metabolismo de lípidos a) hiperlipoproteinemias b) esfingolipidosis (Gaucher. la cistinuria y la enfermedad de Wilson. Tay-Sachs. como por ejemplo la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Entre las más comunes están: fenilcetonuria. Se debe sospechar un error congénito del metabolismo si se presenta un cuadro clínico raro en la infancia. por ejemplo. iniciado en el primer año de vida h) Olor peculiar i) Litiasis renal j) Raquitismo resistente a vitamina D k) Manifestaciones pelagroides El diagnóstico de un error congénito carece de interés si no hay manifestaciones clínicas o si aun no existe tratamiento.000. Hemoglobina y eritrocitos a) hemoglobinopatias . Los efectos clínicos de algunos errores congénitos se manifiestan sólo en situaciones especiales. la alcaptonuria.virilización debida a los andrógenos en la hiperplasia suprarrenal en la mujer. más rara. la porfiria intermitente aguda. Aunque la lista es más larga. con una incidencia de 1:100. Metabolismo de aminoácidos a) Fenilcetonuria b) alcaptonuria c) albinismo d) tirosinosis 2. pero puede conducir a diagnósticos erróneos o pueden alarmar al paciente. 4. hipotonía. existe un grupo de enfermedades del metabolismo en las que el diagnóstico precoz es vital. Otras pueden prevenirse si se suprime el factor precipitante. Proteínas plasmáticas a) agamaglobuünemia b) enfermedad de Wilson c) deficiencia de transferrina d) enfermedades de la coagulación 5.000 y la enfermedad de orina jarabe de arce. los errores congénitos del metabolismo pueden clasificarse en: 1. iminoglicinuria familiar e histidinemia.

cisteínay metionina Fenilcetonuria. la tirosina se convierte ahora en esencial. vomito y convulsiones. En realidad esta entidad clínica se clasifica ahora como hiperfenilalaninemia tipo I o fenilcetonuria clásica. se inhibe.28). 8.b) favismo (deficiencia de glucosa-6fosfato deshidrogenasa) c) metahemoglobinemia (deficiencia de NADP MHb reductasa) d) porfirias e) hemocromatosis 6. Vivonex-SFA. El defecto radica en la fenilalanina hidroxilasa cuya carencia impide la transformación de fenilalanina en tirosina. irritabilidad psicomotora. Otros tipos de hiperfenilalaninemia son los tipos II y III. La sintomatología es causada por los metabolitos de la fenilalanina: fenilpiruvato. todo ello conduce al retraso mental (oligofrenia fenilpirúvica) que se desarrolla entre los 4 y 6 meses de edad. 8. 8.. ya que el final de la diferenciación cerebral ocurre a esa edad y además. Estos productos inhiben la piruvato cinasa cerebral. SS.000.3.2 Alteraciones en el metabolismo de fenilalanina.200 en Estados Unidos. El método clásico para detectar fenilcetonuria es la valoración de ácido fenilpirúvico en orina con FeCb (prueba del pañal). el organismo ya dispone de mecanismos alternativos (excreción renal de catabolitos de fenilalanina) . Su incidencia varía entre 1:25. todos mentalmente subonormales. alcaptonuria y tirosinosis (fig. tirosina. Estudios realizados en población adulta mostraron una incidencia de fenilcetonuria de 1:83. además. y los tipos IV y V por defectos en la biosíntesis de DHB. también inhiben la 5-OH-triptófano descarboxilasa con lo cual disminuye la síntesis de serotonina cerebral. esto se debe a que la fenilalanina es antimetabolito de la tirosina (precursor de la melanina). la glutamato descarboxilasa con disminución del GABA. El tratamiento consiste en dar dietas con bajo contenido de fenilalanina (Lofenalac de Mead-Johnson o Vivonex-SFA de Norwich). Como la fenilalanina es un aminoácido esencial. la cual al secretarse en orina dá el clásico "olor a ratones". formadora de ATP. En el metabolismo de fenilalanina y tirosina llegan a faltar algunas enzimas que producen fenilcetonuria. por defectos en la dihidrobiopterina (DHB) reductasa. El Instituto Nacional de Pediatría. al faltar este. utiliza un producto preparado que no contiene fenilalanina. fenilactato y fenilacetato (fig. Se presentan.000 nacimientos en el Norte de Europa a 1:14. En muchos casos se presenta eczema generalizado y tendencia a formar poca melanina. al parecer es el más común de los errores congénitos del metabolismo de los aminoácidos. Metabolismo de pininas y pirimidinas a) gota y síndrome de Lesch y Nyhan b) oroticuria En este capítulo se tratarán aquellos errores del metabolismo de los aminoácidos. Estudios más recientes sugieren que la depleción crónica de glutamina (Gln) utilizada para formar fenilacetilglutamina. además. albinismo.29). Por esta razón se hace urgente la detección temprana de la enfermedad en niños y en general todos los pacientes con enfermedades mentales para evitar tratamientos ilógicos de adultos ocasionalmente psicóticos. Este régimen dietético puede modificarse a los 6 años de edad. Transporte renal a) glucosuria renal b) síndrome de Fanconi c) enfermedad de Hartnup 7. está más directamente relacionada con el daño cerebral. El Lofenalac es un hidrolizado de caseína que contiene pocas cantidades de fenilalanina.

Figura 8.28. Alteraciones del metabolismo de fenilalanina y tirosina. .

. el color de pelo y de la piel están controlados por un número desconocido de loci genéticos que codifican para la síntesis y distribución de las enzimas que catalizan la síntesis de un pigmento negro. Catabolismo de la fenilalan ina.29.Figura 8. la indol-5. polímero de un producto metabólico de la tirosina.6-quinona. En el hombre. la melanina. Las reacciones formadoras de melanina ocurren en células llamadas melanocitos. que hacen innecesario el mantenimiento de la dieta. Es un enigma que a veces la ingestión reducida de fenilalanina no corrige el defecto y que pacientes no tratados poseen un coeficiente de inteligencia (CI) normal. Albinismo.

Esta condición descrita por Parkinson en 1817. Se han reportado más de 600 ca- . en ésta se acumulan metabolitos como en la fenilcetonuria (p-OH-fenilpirúvico. (tirosinemia Tipo I). Sin embargo una descripción de albinos entre los indios americanos indicaba que su visión nocturna era superior a la normal. también llamada tirosinemia hepatorrenal. Síndrome de Richner-Hanhart (tirosinemia tipo II o tirosinemia oculocutánea). con síntomas muy parecidos. El defecto radica en la p-OH-fenilpiruvato hidroxilasa. pero con el tiempo se oxida y polimeriza. La falta de producción de melanina origina varias enfermedades conocidas en conjunto como albinismo. en ocasiones. El defecto radica en la fumarilacetoacetato hidrolasa. que es diferente a la que cataliza la síntesis de catecolaminas y a la del núcleo negro. denominada originalmente "parálisis agitante" se debe a una reducción en la producción de dopamina en las células dopaminérgicas del núcleo negro (substantia nigra) y locus coeruleus. Enfermedad de Parkinson. con retraso mental moderado. p-OH-fenilacetato. conduce a la muerte a los 10 años. El tratamiento consiste en dietas bajas en tirosina y fenilalanina y. debido al color ocre que se observa al microscopio. también en metionina. Alcaptonuria. el parkinsoniano no es albino. especialmente varones. Esta hidroquinona es incolora. vómito. Esta polimerización se acelera en medio alcalino. Al parecer el defecto radica en la falta de tirosina hidroxilasa cerebral (revisar metabolismo de la tirosina. olor "como de col" y falta de crecimiento corporal. Esta pigmentación generalizada se denomina ocronosis. El tratamiento consiste en dietas bajas en tirosina y fenilalanina incluyendo ascorbato que supuestamente protege a la enzima contra la inhibición por sustrato. El homogentisato se oxida lentamente al pigmento que se deposita en los huesos. El defecto radica en la tirosina transaminasa hepática. La carencia de melanina en la piel hace a los albinos sensibles a la luz del sol. Esta es una enfermedad grave. por ello en el albinismo no se altera la síntesis de catecolaminas y viceversa. la cual puede provocarles carcinomas en la piel. La forma aguda cursa con diarrea. como la L-DOPA en melanina. y es causa de la artritis ocrónica que desarrollan los individuos alcaptonúricos. Tirosinosis. mucosas. El defecto radica en la carencia de la homogentisato oxidasa. descrita antes). así como quemaduras. con lo cual se acumula el ácido homogentísico en sangre. La muerte por insuficiencia hepática ocurre entre los 6-8 meses. Este fue el primer "error congénito del metabolismo" descrito por Garrod en la literatura médica del siglo XVI y luego caracterizado en 1859. Otras causas incluyen carencia de tirosina. Los ojos se presentan de color rojo pálido por falta de pigmento en la coroides. La forma crónica. La carencia del pigmento ocular provoca disminución de la agudeza visual. Tirosinemia neonatal. En algunos casos se presentan anomalías congénitas con microcefalia. N-acetiltirosina y tiramina). lo cual asustaba a las madres de los niños con la enfermedad al lavar los pañales con jabón (alcalino). Se presenta entre la población superior a los 60 años de edad. inhibidores de la tirosina o que no ocurra la polimerización a melanina. capa interna del ojo y en el sistema nervioso. estrabismo y nistagmus. para formar un pigmento negro llamado alcaptón.las cuales se encuentran en la piel. lo cual provoca fotofobia. Las causas posibles del albinismo son: falta de la tirosina hidroxilasa (tirosinasa) de la piel. tejido conjuntivo y varios órganos. con la consecuente eliminación de sus catabolitos en orina. aunque algunas veces ocurre entre personas más jóvenes. Se presentan concentraciones elevadas de fenilalanina y tirosina. La enfermedad se presenta con lesiones oculares y cutáneas. p-OH-fenil-lactato.

A. 2a. 1970. Tomada de R. Nutrition. Programed Approach to ANATOMY AND PHYSIOLOGY. Edición. Metabolism and Electrolyte Balance.Figura 8. . Transporte y distribución de proteínas y aminoácidos.2.J. Brady.

es relativamente insoluble y se tiene el peligro de que pueda precipitar en riñon y formar cálculos. Esta sustancia forma dímeros cisteina penicilamina más solubles que la cistina (Fig. a veces se presenta raquitismo y osteomalacia. según la madre. los cuales se eliminan por orina. Hartnup. en forma de cristales. El defecto metabólico se desconoce. Se han descrito dos defectos hereditarios del meta- . iso. Aparece en niños y adultos. arginina y lisina. la orina de los afectados tiene un olor característico. ya que los padres no tenían síntomas. tir. En ésta. La enfermedad es una aminoaciduria de aminoácidos neutros y aromáticos (ala. val. otros 2 hermanos eran normales. la penicilamina tiene sus inconvenientes: es un potente quelante de iones metálicos y puede dar lugar a deficiencia de enzimas que requieren metales. ser. y leucocitos periféricos. ornitina. La lesión tubular renal produce consecuentemente el síndrome de Fanconi con aminoaciduria y glucosuria. Si esto falla se puede intentar el uso de penicilamina. acidosis y coma provocados por la ingestión rica en proteínas. pero se sugiere que puede ser un trastorno en el transporte de cistina o en la conversión de cistina por acción de la cistina reductasa. E. su frecuencia es de 2 a 5 casos por millón de nacimientos. Un niño de 12 años. sólo en homocigotos se alcanzan niveles tales de cistina que provoquen cristaluria y litiasis. Enfermedad de la orina de miel de arce. hay depósitos excesivos de cistina. No está ligada al cromosoma X. La cistinuria se maneja con ingestión abundante de agua y alcalinizando la orina. Cistinuria. No obstante. con letargía y muerte a fines del primer año. Como la carencia de triptófano conduce a baja síntesis de niacina. Cistationinuria y homocistinuria. La acidemia isovalérica se debe a una falla en la isovaleril-CoA deshidrogenasa. Un retraso mental leve acompañó a los tres casos hasta ahora conocidos. se le ha llamado también aminoaciduria de cadena ramificada. pero es menos drástica. con lo cual se elevan sus niveles (en sangre) y dañan gravemente a las pocas semanas de vida el funcionamiento cerebral. que ocasiona un aumento de isovalerato proveniente del metabolismo de la leucina. La enfermedad relativamente inofensiva mencionada arriba no debe confundirse con la cistinosis. llamada cetonuria intermitente de cadena ramificada. de ahí la sintomatología de pelagra.30). córnea y conjuntiva. La enfermedad se debe a una anormalidad hereditaria de la resorción tubular de los aminoácidos dibásicos cistina. Una hermana tuvo. Aunque la cistina no es tóxica. Sin embargo. tre. síntomas de "pelagra" y pensó que el niño tendría lo mismo. El defecto radica en la carencia funcional de la alfa-cetoácido descarboxilasa que convierte los tres alfa-cetoácidos de cadena ramificada. Esta enfermedad se presenta en un caso por cada 5-10 millones de nacimientos. 8. ya que también la hermana tenía la enfermedad. Existe una variedad de esta enfermedad. fen y triptófano). pero eran primos en primer grado. Val) así como de sus correspondientes cetoácidos son elevados. El tratamiento con una dieta carente de los aminoácidos ramificados ocasiona mejoras importantes si se empieza pronto. leu. fue admitido en un hospital de Londres con un rash escamoso rojo y ataxia cerebelosa benigna. He. como de azúcar quemada. en médula ósea. con vómito. Los niveles plasmáticos y urinarios de los aminoácidos de cadena ramificada (Leu.sos. pero en niños ocurre la muerte por daño renal y uremia. Por ello. Enfermedad de Hartnup. La enfermedad radica en un alelo recesivo autosómico. Se ca- racteriza por aliento con intenso olor a queso así como en otras secreciones corporales. Muchos casos son asintomáticos. como las transaminasas y dar un síndrome similar al latirismo. en adultos es benigna.

en estas dos reacciones se forma cisteina a partir de metionina. En la cistationinuria se encuentran grandes cantidades de cistationina en sangre y orina. causado por un defecto de la enzima que degrada a la cistationina en homoserina y cisteina. bolismo de la metionina. Esta enzima forma cistationina a partir de homocisteína y serina. El defecto genético consiste en que la cistationasa no puede unir el PPal (vitamina BÓ a la apoenzima (fig.Figura 8. Metabolismo de metionina y cisteina. El otro defecto es la homocistinuria.31). en la que falta la cistationina sintetasa de hígado. Contrastando con las graves manifestaciones de la homocistinuria. Uno de ellos. . El compuesto intermediario es la homocisteína proveniente de la S-adenosilmetionina (fig. De hecho.31. la cistationasa. la cistationinuria.31). 8. 8.30. Mecanismo de acción de la penicilamina en la cistinuria. la cistationinuria no parece provocar otra anomalía clínica que la Figura 8.

33). La acumulación de homocisteína es nociva de varias maneras. convulsiones tónico-clónicas. La homocistinuria es una enfermedad caracterizada por fenotipo marfanoide. en forma global los datos sugie- . Es importante mencionar que el primer caso de cistationuria que se descubrió lo presentaba un enfermo mental. la mayor parte de los casos descritos corresponden a individuos mentalmente normales. En la homocistinuria se encuentra elevada la homocistina en plasma y orina y una excreción elevada de metionina (fig.32). tiene efecto irritativo directo sobre el endotelio vascular predisponiendo a fenómenos trombóticos y tercero. junto con la metionina. Su incidencia varía de un lugar a otro. A pesar de esto. segundo.acumulación de cistationina y su excreción por orina. que se presenta como una marcha a la manera de "Charles Chaplin". 8. también elevada. La mayoría de los casos responden a la administración de piridoxina (vitamina B6) (fig. extremidades largas y delgadas (dolicostenomelia) y aracnodactilia. se han reportado desde entonces 629 casos en la literatura mundial. primero. disminuye el transporte de aminoácidos al cerebro causando el retraso mental. dislocación del cristalino (algunos lo consideran patognomónico). A los rayos X se encontró osteoporosis moderada. Descrita por primera vez en 1963. interfiere en la formación de puentes cruzados de colágeno. 8. retraso mental.

El tratamiento consiste en administrar dosis suprafisiológicas de piridoxina (BÓ) y.000 habitantes o tres casos por millón de nacimientos. El tratamiento futuro quizá consista en hacer circular la sangre del paciente a través de una columna que contenga la enzima faltante o por medio de la tecnología del DNA recombinante (ingeniería genética) (ver adelante Unidad IX). se recurre a una dieta pobre en metionina. Sin embargo.ren una prevalencia de 1:200. pediatría. . La mayor parte de los "errores congénitos del metabolismo" son poco comunes y por tanto es poco probable encontrarlos en la práctica médica. estas enfermedades representan un reto para el psiquiatra. Es posible el diagnóstico prenatal de estas deficiencias por amniocentesis y detección de la enzima defectuosa en cultivo de células de líquido amniótico. consejero genético o el bioquímico ya que son mortales a temprana edad y conducen a daño cerebral irreversible si no son tratados. si esto no es efectivo.

El t/2 promedio de las proteínas corporales totales es de 80 días. por lo que se presenta adelgazamiento marcado. representa el mayor reservorio. Un hombre promedio de 70 Kg que no pierde ni gana peso. Parece haber. Aún cuando el ciclo tiene poco de haberse descrito. A fin de completar el ciclo. páncreas y mucosa intestinal. La hormona del crecimiento promueve el anabolismo proteico posiblemente por facilitar la utilización de aminoácidos por las células. sintetiza y degrada casi 400g de proteína por día. las otras son citoplásmicas (fig. Una rata sometida a restricción proteica deja de crecer debido a falta de síntesis de colágeno. ya se han reportado defectos en tres de las enzimas.4. excepto prolina. Las siguientes reacciones requieren enzimas y gasto de 3 ATP.. Existen otras vías de transporte además del mencionado ciclo.3) El primer paso requiere del reconocimiento de aminoácidos de estructura común por un receptor membranal. El aspecto importante de este sistema de transporte es que el glutatión (G-SH) sirve como donador de un grupo y-glutamilo que es transferido al grupo amino del aminoácido seleccionado para el transporte. Los glucocorticoides suprarrenales promueven la degradación de proteínas y la gluconeogénesis a partir de aminoácidos. como el hígado. probablemente por facilitar su utilización celular.3 Regulación hormonal de la utilización de aminoácidos La tiroxina afecta el metabolismo de acuerdo a la cantidad disponible de hormona. el glutatión se vuelve a formar a partir de •y-glu-cis. La prolina debe ser transportada por otro mecanismo. 8. Esto afecta indirectamente el metabolismo proteico. Esta es la única enzima membranal del ciclo. el nitrógeno amínico de la poza proviene principalmente de las proteínas plasmáticas. las hormonas y las enzimas recambian en unos cuantos días. cierta prioridad en la biosíntesis de proteínas.5 a 9 minutos. elastina.1.más cortas. ya que no se conoce ninguna enzima que permita utilizar el dipéptido cis-gli formado en la primera reacción. Las proteínas de la mucosa intestinal. muchos aminoácidos se destruyen por oxidación y pocos quedan para síntesis proteica. . quizá por falta de síntesis de glutatión necesario para mantener la integri- 8. la hemoglobina muestra poco cambio. especialmente albúmina. La insulina promueve la utilización de glucosa y por lo tanto la producción de ATP como fuente de energía para la formación del enlace peptídico. por su contenido en nitrógeno proteico (60%). El músculo. El exceso provoca aumento de la degradación tisular. que por otro lado es muy costoso. Las hormonas androgénicas estimulan la síntesis de proteínas (anabolizantes orales). sin embargo. Durante la inanición. proteínas musculares. además. 8. El déficit provoca disminución de la síntesis proteica y falta de crecimiento. etc.1. Todos los aminoácidos sirven como sustratos para la yglutamil tanspeptidasa. Otros órganos también tienden a degradar proteínas para la poza. Papel de glutatión en la captación tisular de aminoácidos De acuerdo al esquema propuesto por Meister. El t/2 de la insulina se ha estimado en 6. Un paciente con defecto en la y-glutamilcisteína sintetasa mostraba síntomas de anemia hemolítica. La adrenalina disminuye los niveles plasmáticos de aminoácidos libres. los aminoácidos son transportados a través de la membrana celular como dipéptidos del ácido glutámico en un proceso llamado ciclo del gama-glutamilo. ya que aumenta la incorporación de aminoácidos a las proteínas.

V. 1983. St. edición. Ciclo de Meister. Louis. Reproducida con autorización de: R. Montgomery y cois. C. Mosby Co. Biochemistry.. 462. . 4a. A case-orientedapproach.3.Figura 8. pág.

minasa glutámico oxalacética (TGO) y la transaminasa glutámico pirúvica (TGP).dos-cetoácidos queda fijo en cualquiera de ción.2. Durante la transaminación. cetoglutarato aminotransferasa se denomina tio ambos (fig. el La base del proceso de redistribución y PPal sirve como un transportador de grupos aprovechamiento del nitrógeno es la transa. pigmentos. La transaminación. El fosfato de piridoxal (PPal) constituye 8. taurina. por desa. respectivamentado a-cetoácidos que pueden originar te.4).do de transaminasas.2 DESTINO METABÓLICO DE cha se conocen aminotransferasas para LOS AMINOÁCIDOS EN EL todos los aminoácidos excepto Usina y treoORGANISMO nina.2. es una interconversión por parejas de los pacientes excretan grandes cantidades de a-aminoácidos y a-cetoácidos.cetoglutaasí como reacciones de síntesis y degrada.1.rato. se realiza por medio de transaminasas o aminotransferasas. por razomunes a todas las células. Otra anormalidad genética versible del grupo a-amino (2-amino) de un se encuentra en pacientes con 5-oxoprolinu. rosina transaminasa. Un buen número de transaminasas se decuerpos cetónicos (aminoácidos cetogéni.aminoácido al C-2 de un cetoácido. predominan es tan compleja. glutatión en orina. El camino degradativo consiste en la ruvato. Hasta la fe8. la demás son utilizados en menor medida. Así. dá como resul. de acuerdo con el nes de economía metabólica. La pérdida del f)or la formación intermedia de alguno de grupo carboxilo se traduce en la formación os aminoácidos antes mencionados.). Algunos inmensa mayoría de las transaminasas utiaminoácidos forman parte de sustancias ni. cabría esperar un número elevaaminoácidos son caminos metabólicos co. descrita por primera vez en 1937. aspartato/oxalacetato y alanina/pición. la situación no equilibrio metabólico general.1 Transaminación una parte esencial del sitio activo de las transaminasas. o según la nomenclatura internacional. los siguientes pares: glutámico/a. cuyo paso inicial consiste en la for- .tre aminoácidos.1 Pérdida del grupo amino cetoácido el nombre del aminoácido donador L-aspartato: 2-oxoglutarato aminotransferaLa eliminación del grupo amino.nominan atendiendo sólo a la segunda mitad cos) o glucosa (aminoácidos glucogénicos) del sistema. La tercera anormalidad genética del ciclo original queda como a-cetoácido. pasaría inevitablemente rá como amoníaco o urea. la tirosina: 2. Las transaminasas más activas son la transavitaminas y otros compuestos. Los trogenadas como el núcleo porfirínico. descarboxilación y transdesaminación. Cada pareja de aminoácilas reacciones de transaminación. 8.2.dad de la membrana del eritrocito (ver ciclo minación. Dado el número tan elevado de aminoácidos con funciones biológicas en la Las principales vías del metabolismo de naturaleza. péptidos hormonales.liza el par glutamato/a-cetoglutarato. el defecto radica en la glutatión sinteta. anteponiendo el 8.1.6.1. el cual se elimina.amino.queda como aminoácido y el aminoácido sa. En cones la asociada a la y-glutamil transpeptidasa. Sin embargo. desanima. junto.1.aminotransferasa (2.) y L-alanina: 2-oxoglutarato minación o transaminación.2.6. cualquier interconversión enpérdida del grupo amino. el cual ria. La de aminas de interés fisiológico. por ejemplo.sa (E:C. Consiste en la transferencia rede las pentosas).

Mosby.4 Rutas de entrada de los aminoácidos en el ciclo de Krebs. Co. 344.Figura 8. 1982. Reproducida con autorización de J. Neuhaus. Orten y O.M. C. Louis. Human Biochemistry. pág. 10a.V. edición. St. W. .

8. 8.1. en el que un exceso o déficit de alguno es fácilmente atenuado por transaminación. Mediante la acción de las transaminasas es posible que el exceso de un determinado aminoácido pueda estabilizarse con otro aminoácido que se encuentre en déficit.2.5. con suficiente disponibilidad de a-cetoácidos y con las transaminasas correspondientes.2 Desaminación oxidativa y no oxidativa La conversión oxidativa de muchos aminoácidos en sus correspondientes a-cetoácidos Figura 8.mación de una base de Schiff intermedia unida a la enzima (fig.5). se establece un equilibrio de aminoácidos. De esta manera. Transaminación catalizada por la alanina amino transferasa . mediante un mecanismo catalizado por dos transaminasas.

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