METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

Se ha estudiado la función y metabolismo de los principios inmediatos del organismo, carbohidratos, lípidos y proteínas. Sin embargo, no se ha dedicado un capítulo especial al "metabolismo de proteínas" y se va a iniciar el estudio del metabolismo de sus bloques estructurales, los aminoácidos. A las proteínas se ha dedicado la unidad III para describir su estructura y función, y la unidad IV al estudio de las enzimas. La biosíntesis de proteínas se abordará en la unidad IX en virtud de que la utilización de aminoácidos con fines de síntesis de proteínas está muy ligado a la actividad de los ácidos n u c l e i c o s . P e r o a d e m á s d e s e r elementos constituyentes de las proteínas, los aminoácidos tienen otras funciones distintas y particulares. Sin embargo, con todo un gran catálogo de funciones, la forma más común de existencia de los aminoácidos es en forma de proteínas, ya que los niveles de aminoácidos libres son muy bajos. A pesar de su uniformidad como bloques estructurales de las proteínas, no existe un planteamiento unitario en cuanto a su metabolismo, ya que su estructura hidrocarbonada es diversa y aunque algunos de ellos pueden interconvertirse mediante reacciones metabólicas, cada uno

es un compuesto único; con un metabolismo y funciones biológicas individuales. Quizá la parte de su metabolismo más uniforme sea el destino de su parte nitrogenada. El carácter distintivo principal de los aminoácidos frente a o t r o s c o m p o n e n t e s del organismo es la posesión de grupos amino, y es precisamente esta función nitrogenada la que resulta mas importante en su obtención. Algunos aminoácidos de proteínas humanas se sintetizan a partir de otros constituyentes de la dieta; el carbono, hidrógeno y oxígeno pueden derivar de glúcidos o lípidos, pero el nitrógeno procede casi exclusivamente de otros aminoácidos de la ingesta. Por esto, el organismo dispone de diversos mecanismos para optimizar su conservación y utilización, limitando las pérdidas de nitrógeno para conseguir un máximo aprovechamiento. No existe forma de almacenar nitrógeno. En consecuencia, para un mantenimiento correcto de la estructura corporal, deben ingerirse frecuentemente cantidades adecuadas de aminoácidos. Si el aporte en la dieta es insuficiente, la síntesis de proteínas vitales se realizará sacrificando las menos vitales. Por ejemplo, en déficit de aminoácidos, se sintetiza menor cantidad de hemoglobina ya que es preferible un poco de anemia a la

ocurre en hígado y riñon. Fundamentalmente existen dos tipos de aminoácido oxidasas: para L- y para D-aminoácidos. Las primeras requieren FMN como coenzima y están restringidas a los tejidos hepáticos y renal. Su actividad es tan baja que no se considera importante como vía metabólica (fig. 8.6). Las D-aminoácido oxidasa (también llamadas glicina-oxidasas) se encuentran en los peroxisomas de hígado y ríñones. Estas enzimas contienen FAD como cofactor y su función es metabolizar aminoácidos de la serie D, a pesar de no abundar en la naturaleza. Sin embargo, existen D-aminoácidos en los peptidoglicanos de las paredes celulares bacterianas, por lo que la enzima presenta en hígado y en riñon asegura la rápida degradación de todos los D-aminoácidos absorbidos

por el cuerpo (la flora bacteriana der colon puede ser una fuente continua de D-aminoácidos al hígado). Muchos D-aminoácidos son tóxicos por inhibir a las enzimas que usan los L-isómeros. Por otro lado, dada su dependencia de oxígeno, se encuentran en los peroxisomas donde forman H2O2 la cual desempeña un papel bactericida (fig. 8.7). La desanimación no oxidativa se lleva a cabo por aminoácido deshidratasas y desulfurasas específicas que utilizan PPal como cofactor (fig. 8.8). Este mecanismo degradativo lo presentan también la treonina y la histidina, aunque coexiste, igual que para la serina, un proceso de degradación basado en la transaminación.

Figura 8.6 Acción de las L-aminoácidos oxidasas. Reproducción con autorización de: R. Montgomery y cois., Biochemistry, A case-oriented approach, 4a. edición, pág. 473, C.V. Mosby Co., St. Lous, 1985.

Figura 8.7. Acción de la D-aminoácido oxidasa. Reproducida con autorización de: N.V. Bhagavan, Biochemistry. A. comprehensive review, pág. 439, J. B, Lippincott Co., 1974, y de Martin, D. W. Jr., y cois.: Harper's Review of Biochemistry, 20a. edición, pág. 285, Lange Medical Publications, Los Altos, California, 1985.

Fig. 8.8. Desaminación no oxidativa.

8.2.1.3 Transdesaminación Como las reacciones de transaminación transfieren, en última instancia, grupos amino de la mayoría de los aminoácidos al ácido alfa-cetoglutárico para formar glutamato, se considera que todo el nitrógeno amínico proveniente de los aminoácidos se puede concentrar en el glutamato. Esto es importante porque la liberación de este nitrógeno como amoniaco es catalizado por la L-glutamato deshidrogenasa, enzima ampliamente distribuida, que permite una reacción que en forma global se denomina transdesaminación (fig. 8.9) La glutamato deshidrogenasa utiliza tanto NAD+ como NADP+ como coenzima y funciona canalizando el nitrógeno del glutamato hacia urea y también la aminación del alfa-cetoglutarato por amoniaco libre. La enzima hepática es regulada alostéricamente por ATP, GTP y NADH que la inhiben, y el ADP que la activa. 8.2.2 Metabolismo del amoniaco Virtualmente todas las células del organismo producen amoniaco (NH3). Sin embar-

go, no todas las fuentes de amoniaco son endógenas, ya que la liberación de amoniaco por parte de la flora intestinal es de importancia cuantitativa. La acción de las enzimas de las bacterias intestinales genera importantes cantidades de amoniaco, tanto a partir de las proteínas de la dieta como de la urea presente en las secreciones digestivas. Todo este amoniaco intestinal es recogido en el sistema porta-hepático que lo conduce al hígado, y se capta en su casi totalidad mediante la acción de tres enzimas: La glutamato deshidrogenasa, ya mencionada, la glutamina sintetasa y la carbamil-fosfato sintetasa; es decir, mediante la formación de glutamato, glutamina y urea, respectivamente. De esta manera, la sangre que abandona el hígado (y, de hecho, toda la sangre periférica) está virtualmente exenta de amoniaco. Esta captación de amoniaco es esencial en virtud de que es una sustancia extremadamente tóxica (concentraciones de 1: 30,000 en sangre son letales para los mamíferos). El amoniaco tiene gran afinidad por el tejido nervioso, en donde afecta a los fenómenos de polarización/despolarización y provoca serios trastornos que van desde un lenguaje torpe, visión borrosa, hasta los casos graves de coma y muerte. Por esta razón, el orga-

Figura 8.9. Transdesaminación.

enzima muy activa en mamíferos. la glutamina es uno de los 20 aminoácidos primarios que se utilizan en la síntesis de proteínas. La libera. En general. La glutamina mantiene los niveles de amoniaco por debajo de los niveles tóxicos.5 gramos Fructosa-6-P . Formación de glutamina. parte del amoniaco que se excreta. pero también en hígado y cerebro se lleva a cabo la reacción catalizada por la glutamina sintetasa. en esto se basa la utilización terapéutica de la asparaginasa (y también de glutaminasa) en el tratamiento de pacientes leucémicos y la investigación de estas enzimas como agentes antitumorales. La síntesis de asparagina requiere ATP. de división rápida. de la aspargina que toman de la sangre. De hecho. Noventa y óinco por ciento es eliminado por los ríñones y el 5% restante por heces.10). La síntesis de urea en el laboratorio. a partir de aspartato. Glutamato + NH 3 + ATP — Glutamina + ADP Esta es la principal reacción amortiguadora de amoniaco. 8.nismo dispone de potentes sistemas de destoxificación que permiten su eliminación. Glucosamina-6-P de nitrógeno diariamente. En el homuna concentración plasmática de casi el do. La principal ruta de excreción de nitrógeno en el humano es la La mayor parte del amoniaco es transportado de la sangre al hígado en forma de glu. para sintetizar sus proteínas. La reacción ocurre principalmente en el hígado catalizada por la glutamato deshidrogenasa. las células del organismo son capaces de sintetizar la asparagina suficiente para satisfacer las necesidades de este aminoácido en la síntesis de proteínas.en 1828.no excretado (fig. baja el ritmo del ciclo de Krebs que acarrea una grave inhibición de la respiración en el cerebro. El amoniaco así producido se emplea en la regulación del pH de la orina y en el mantenimiento del equilibrio ácido base en acidosis (revisar Unidad II).formación de urea por el hígado. la asparagina. Este aminoácido se encuentra en sangre y eliminada por el riñon. Además. purinas y aminoazúcares. 8.bre.1 Formación de urea Un individuo que realiza una actividad moderada y que consume 100 gramos de proteína (además de los otros nutrimentos) por transamidasa día debe excretar alrededor de 16. La glutamina almacena y transporta amoniaco en forma de amida sin ionizar y no tóxica. algunas células leucémicas.O ción del nitrógeno amídico de la glutamina como amoniaco es catalizada por la glutaminasa. Formación de glutamato. sobre todo en cerebro. En el riñon. y la elucidación del proceso relati- . La glutamina también cede el grupo amida para formar su homólogo. El principal órgano formador de urea es el 100 mi). Sin embargo.5 mg/.2.2. alfa-cetoghíarato + NH3 + NADH -• L-glutamato + NAD+ + H. Al disminuir este cetoácido. Principalmente en el riñon. poseen una capacidad muy baja para producir asparagina y dependen. Glutaminasa Glutamina Glutamato + NH4 (CT El exceso de amoniaco desplaza la reacción a la derecha y disminuye la concentración de alfa-cetoglutarato. funciona como donador de nitrógeno en la síntesis de pirimidinas. la glutamina aporta la mayor hígado. vertida a \a tamina. la urea constituye 80 a 90% del nitrógeble de cualquier otro aminoácido (7.

catalizado por la carbamil . En el hígado se encuentran dos carbamilfosfato sin- tetasas distintas. vamente complejo mediante el cual nuestro cuerpo produce la urea. citosólica. La reacción es irreversible. 80-90%) N (consumido) N heces (5%) Figura 8. el ciclo de la urea (o de KrebsHeinseleit o ciclo de la ornitina) es un ciclo en el cual una molécula de ornitina se regenera después de la formación de cada molécula de urea.10 Equilibrio nitrogenado en el hombre. lo que asegura la utilización de amoniaco y la síntesis de . es mitocondrial.N renal (95%) (como Urea. tiene que ver con la síntesis de pirimidanas (ver adelante Unidad IX). marcaron un hito en la historia de la ciencia y en el pensamiento científico al desarrollarse el concepto de ciclo metabólico. El primer paso en la síntesis de urea es la formación de carbamil-fosfato a partir de C0 2 . Este ciclo comparte reacciones con el ciclo de Krebs (revisar Unidad V). denominadas I y II. La primera está relacionada directamente con el ciclo de la urea. La segunda: carbamil-fosfato sintetasa II. NH3 (o glutamina) y ATP.fosfato sintetasa. y requiere de N-Acetil-glutámico como cofactor alostérico positivo.

El ciclo de formación de urea es costoso para el organismo. Para formar una mol de urea en el ciclo. Biochemistry. Este es un proceso análogo a la expulsión de sodio de la célula (también con gasto de ATP) que persiste durante toda la vida de un individuo. la arginina. por lo que la síntesis de urea no cesa nunca. V. A comprehensive review. 5 enzimas y participan 6 aminoácidos. 1985. Ciclo de la Urea. 454. 3 moles de ATP. A case-oriented approach. B. pág. uno de ellos. Louis.11. edición. J. Figura 8. C. unmol de aspartato (alfa-amino). En el balance de nitrógeno. aminoácido serniesencial. Co.. se requieren una mol de NH3.urea. St. una mol de CO2. Este proceso metabólico persiste incluso durante la deficiencia de proteínas. 1974.. Montgomery y cois.V. la cantidad de urea que se produce representa el grado de desgaste metabólico. Mosby. Las reacciones restantes se describen en la figura 8. y de: R.11. Reproducción modificada con autorización de: N. Bhagavan. pág. Co. 475. . 4a. Biochemistry. Lippincott.

ya que el amoniaco se elimina sin gastos de energía por el organismo. letargo y re. La enfermedad está ligada al cromosoma X y se debe a una falla de la ornitina transcarbamilasa. ureotélicos. Su presencia se una de las enzimas del ciclo de la urea. Los provoca muchas anomalías en el desarrollo síntomas clínicos más comunes a todos los pa. Se observa una mejoría signifi. Hasta la fecha se ha descrito un sólo caso por deficiencia de carbamil-fosfato sintetasa. por lo que son animales uricotélicos.2 Trastornos hereditarios de la cuencia está relacionada con la aparición de formación de urea pelo "empenachado" o ensortijado (tricorreSe conocen casos de deficiencias en cada xis nodular) y piel rugosa. ginina en sangre y su excreción en orina ataxia intermitente. se requiere la excreción de un material insoluble y poco tóxico esto se consigue mediante la excreción de ácido úrico. lo que provoca elevaciones marcadas de citrulina en plasma y orina. Esta intoxicaHiperargininemia. La deficiencia de arginino-succinato liasa provoca esta enfermedad de gravedad variable. Esta forma de eliminación es muy económica. Se puede evitar la muerte eliminando el exceso de amoniaco y previniendo su acumulación mediante una dieta baja en proteínas. la administración ción de amoniaco. En las aves y reptiles. Al parecer se trata de un padecimiento familiar. Citrulinemia.posiblemente por competencia en la reabLas pérdidas de nitrógeno en el balance nitrogenado general de un organismo deben ser cubiertas por la alimentación.sos descritos-) pot deficiencia de atginasa lico ocurre en las primeras reacciones. y el suplemento la síntesis de urea provocan hiperamoniemia de arginina parecen ser útiles. . De igual forma. y a problemas de malnutrición. Hiperamoniemia Tipo I.de nitrógeno en la dieta. animales adaptados a situaciones de menor dependencia de agua. Se caracteriza por un incremento de los niveles de glutamina plasmática. Los animales amoniotélicos eliminan el nitrógeno en forma de amoniaco.y funcionamiento del sistema nervioso cendecimientos del ciclo incluyen vómito en la tral. Con fre8. todos los padecimientos de de benzoato y fenilacetato. La disminución que el fin primordial del ciclo es la elimina. el problema se ha resuelto mediante la formación onerosa de urea. e intoxicación por amoniaco. Aciduria arginino-succínica. además de la presencia de metabolitos de pirimidina en orina. Se acompaña de niveles elevados de arlactancia. es el caso de peces y algunos anfibios que realizan la excreción libre de amoniaco. En algunos casos la parte del nitrógeno excretado se hace en forma de citrulina. Este defecto (dos cación es más grave cuando e\ troqueo metabó.2. Desde el punto de vista evolutivo. trasó mental. Dado detecta hacia los dos años. Se debe a una falta de actividad en la arginino-succinato sintetasa. resulta interesante comprobar estas vías de eliminación alternas de aves y mamíferos al salir de un tronco reptiliano común. Un equilibrio negativo conduce a la perdida de aminoácidos. Hiperamoniemia Tipo II. pudiendo evitarse gran parte de daño al encéfalo. rechazo de alimentos proteicos. La arginina de la alimentación incrementa la excreción de citrulina en estos enfermos. En los mamíferos. el benzonato ingerido desvía al nitrógeno del amonio hacia hipurato por medio de la glicina. También manifiesta niveles altos de glutamina y glicina plasmáticas.cativa con una dieta baja en proteínas y con esterilización del tracto digestivo.2. El exceso de nitrógeno es excretado en diferente forma dependiendo de la especie animal. ya que se diluye fácilmente en un gran volumen.junto con los aminoácidos Usina y cisteína. material no tóxico que puede ser eliminado siempre que se disponga de agua suficiente para su excreción. irritabilidad.

Es. Es bles mecanismos aceptados como causa de también importante restringir la ingestión de la encefalopatía hepática que incluyen dete. te caso se trató con dieta baja en proteínas y El amoniaco se ha implicado como un la administración de carbamilglutamato. ha dado buenos resultados. El coma hepático representa la etapa termiEl manejo terapéutico incluye la eliminanal de la encefalopatía hepática. lo cual se ha aislado del aliento de pacientes con cirrosis atribuido a un segundo tipo de arginasa que hepática (fetor hepático). Sustancias sulfura. de inducir la desviación en el torrente sanDeficiencia de N-acetilglutamato sinteta. los cuales se acumulan en el cerebro.ción por diálisis del exceso de amoniaco. La importancia de un activador alosté. do gama-amino butírico). como la cisteína. Según otra teoría. se y glutamina respectivamente. Hahn (1893) re. Las dos reacciones de la figura 8. Sorprendente.rotransmisores desplazan a los verdaderos y cas. al no vierten fácilmente en conjugados de glicina ser metabolizadas por el hígado enfermo. so. ilustran los mecanismos de destoxificación metionina (aminoácidos sulfurados).en los niveles de alfa-cetoglutarato y con produjo un cuadro clínico de encefalopatía ello una disminución del ciclo de Krebs con conocido desde entonces como "intoxica. se cuyo hígado no podía sintetizar N-acetilglu. que presentaba hiperamoniemia. que también transmisores inhibitorios como el GABA (ácies activador de la carbamilfosfato sintetasa.la consiguiente disminución en la producción por carne" o "intoxicación amoniacal". presentan encefalopatía hepática bre todo carente de arginina y la utilización amoniacal como consecuencia de una defidel ceto-análogo en vez de este aminoácido ciencia hereditaria en alguna de las enzimas semiesencial.inferior. Ha mostrado ser Un pequeño grupo de pacientes. como la cirrosis. En algunas ocarico para la carbamilfosfato sintetasa se siones esta desviación porto-cava se realiza demostró al descubrir en un recién nacido.sorción en el túbulo renal. La cirrosis del hígado puetambién es efectiva. usualmenútil una alimentación baja en proteínas. La esterilización del colon por rioro de la neurotransmisión. Se han desarroUna de las sustancias más frecuentemente llado otros tratamientos basados en la excrerelacionadas con la aparición de encefalopa. ción de ATP.te niños. Estos falsos neuña a las afecciones hepáticas agudas o cróni.12 se han mencionado otras.ción de nitrógeno en formas alternativas a la tía hepática es el amoniaco. se forman en el curso de una enfermedad hepática avanzada falsos neurotransmisores derivados de aminoácidos aromáticos como 8. que se congrasos de cadena corta.guíneo desde el sistema porta a la vena cava sa. tiramina Se trata de un cuadro clínico que acompa. quirúrgicamente. alteraciones en medio de antibióticos para reducir la prola membrana neuronal y alteraciones en el ducción de amoniaco por la flora intestinal metabolismo energético cerebral. evitando el hígado. Se Nicolás Eck.fiere seriamente con el metabolismo cerebral. se encuentra en el riñon. Sea cual fuere la causa. aunque también urea. En 1887 el médico ruso producen los síntomas de encefalopatía. . también se excreta urea.das como el etanetiol y el metanetiol se han mente.y octopamina (de tirosina).proteínas. la adición de benzoato sódico del ciclo de la urea. agente causal de la acumulación de neuroanálogo del N-acetilglutamato.excretan por la orina.produce una hiperamoniemia aguda que intertamato. Los posi. realizó la primera anastomosis ha invocado también como causa una caída porto-cava en perros y M.23 Coma hepático feniletanolamina (de fenilalanina). ácidos del benzoato y el fenilacetato. etc las cuales.2.

pero antes de completar la venoclisis el paciente expiró. ¿Es fácilmente reversible la reacción de alfa-cetoglutarato a glutamato? 2. . Se administró alfa-cetoglutarato intravenoso en un esfuerzo para disminuir el amoniaco. Fue tratado con soluciones intravenosas y sus electrólitos fueron cuidadosamente controlados. Al mismo tiempo el amoniaco sanguíneo se elevó a 765 ug/dl. ¿Es probable que el aumento de amoniaco en sangre sea la única explicación del coma hepático? Discusión La insuficiencia hepática grave se acompaña de un estado comatoso en el que la hiperamoniemia es el principal hallazgo. cayó en estado de coma del cual no salió. en su última visita llegó al hospital desorientado y. En caso de insuficiente alfa-cetoglutarato. Cuestionario 1. ¿puede compensarse el déficit con un exceso de piruvato? 4. FAD y lipoato? 5. Su estado se deterioró progresivamente. a pesar del intenso tratamiento. NAD+. Reacciones de destoxificación que se emplean como alternativa al ciclo de la urea. El nitrógeno de la urea en sangre (BUN) se elevó a pesar del tratamiento hasta que el quinto día llegó a 120 mg/dl (normal 8-20 mg/dl).12. Ha sido difícil dilucidar el mecanismo de la intoxicación por amoniaco en vista de que algunos pacientes con signos neurológicos intensos muestran valores Figura 8. tiamina. ¿Sería de ayuda intentar el tratamiento de pacientes con coma hepático con una mezcla de coenzima A. ¿En qué compartimiento celular se lleva a cabo la transaminación? 3. Caso clínico: coma hepático en cirrosis tardía Un paciente con cirrosis avanzada fue atendido varias veces en una clínica de medicina interna.Otro tratamiento que disminuye la toxicidad del amoniaco es la sustitución en la dieta de algunos aminoácidos por alfa-cetoácidos análogos.

. En ninguno de estos pacientes se detectó alfa-cetoglutaramato en sangre. más estable que el piruvato y produce 2 moles de piruvato por mol de hexosa. Además. pacientes con afección hepática grave. Los que han propuesto el empleo de piruvato más alfa-cetoglutarato también proponen agregar coenzima A. estos metabolitos pueden combinarse con amoniaco y formar glutamina que no es neurotóxica y puede fácilmente excretarse en la orina. Como la formación de glutamina es un proceso que requiere energía.de amoniaco sanguíneo o espinal normal o sólo moderadamente aumentado. algunas veces se administra piruvato junto con glutamato o alfa-cetoglutárico. El LCR de paciente con coma hepático contienen casi 10 veces más alfa-cetoglutaramato de lo normal. Sin embargo. no muestran tal aumento. el mismo argumento puede darse para administrar glucosa. en ausencia de coma. Se ha demostrado la formación de alfa-cetoglutaramato a partir de glutamina. Las concentraciones de amoniaco en sangre pueden disminuirse administrando glutamato o alfa-cetoglutarato. Recientemente se ha propuesto que el amoniaco no es la única sustancia responsables del coma. tiamina. que es más barata. Estos aditivos se encuentran en extractos de levadura libres de proteína. el piruvato puede convertirse en alfa-cetoglutarato. NAD' + FAD y lipoato para promover la conversión de piruvato a acetil-CoA y de aquí a alfa-cetoglutarato.

almacén o "poza" ("pool") que representa la fracción disponible de modo inmediato para su uso metabólico por las distintas células del organismo.2 Recambio de proteínas En el adulto sano. tiroxina. Esta última fuente contribuye con dos tercios del total a la poza metabólica del organismo (fig. ante un exceso de aminoácidos en la dieta. que son captados por el músculo. simultáneamente recibe. Los principales órganos encargados de mantener la concentración constante de aminoácidos circulantes son el tracto digestivo. la descamación celular y otras pérdidas. Pueden también oxidarse y proporcionar energía después de perder su grupo amino por transaminación o desaminación.1). El músculo. Los aminoácidos circulantes son rápidamente utilizados por hígado y músculo. Mientras el hígado libera aminoácidos ramificados. pero esto sólo constituye un almacenamiento momentáneo. la ruta principal de utilización (75% de los aminoácidos de la poza) es la biosíntesis de proteínas para la reparación tisular. del cual la mayor parte se convierte en urea. 8. provee de glutamina al riñon y al tracto digestivo y de valina al cerebro (fig. por otro lado. que se excreta por los ríñones. Esta síntesis proteínica es de tal magnitud debido a la constante destrucción celular por desgaste. Sin embargo. Del 75 a 80% de esos aminoácidos liberados por degradación. músculo. pequeñas cantidades son excretados en orina (aminoaciduria). el recambio normal proteínico es de 1 a 2% de la proteína total del organismo. Por el contrario. etc. 8. Se agregan a esta poza metabólica. adrenalina. porfirinas. el nitrógeno se libera como amoníaco. Los aminoácidos pueden convertirse en otros compuestos esenciales: purinas. colina. ácidos biliares.1. 8. aminoácidos resultantes de la hidrólisis de proteínas "desgastadas" y aminoácidos formados por síntesis hepática (fuente endógena). niacina.1 Fuentes de ingreso y mecanismos de utilización Los aminoácidos que provienen de la digestión de proteínas de la dieta (fuentes exógenas) son absorbidos y transportados por la sangre en forma libre al hígado y otros tejidos para su utilización. riñon y cerebro.deficiencia de otras proteínas como los citocromos. 8. hígado. la mayor parte se degrada a productos que se oxidan para obtener energía. Los aminoácidos absorbidos alcanzan al hígado por vía porta donde unos son retenidos y otros liberados a la circulación.1. son reutilizados en la síntesis de proteínas nuevas. la pérdida en excretas. creatina. principalmente proteína muscular. Cuando la concentración de aminoácidos excede el umbral renal. o se almacenan como grasa o como glucógeno. La pérdida neta . un aporte continuo de alanina. 8. Esta poza no debe ser considerada como un depósito inerte localizado en un órgano bien definido como ocurre con carbohidratos y lípidos sino más bien representa los aminoácidos circulantes en sangre y células y comprende la fracción proteínica y la no proteínica.1 UTILIZACIÓN DE AMINOÁCIDOS Los aminoácidos de la sangre y los que se encuentran dentro de las células constituyen un reservorio.2). La síntesis se realiza principalmente en el hígado. pirimidinas. melanina. del propio músculo y del riñon. Como sea. Esta pérdida por vía renal puede ser hasta de un gramo por día en el adulto. donde se lleva a cabo la mayor parte de la biosíntesis de aminoácidos no esenciales y gran parte de la degradación de todos los aminoácidos.

8.16). en la que participa la S-adenosil-metionina. pero no ha sido comprobado.13). C. El punto clave del ciclo es la desaminación del ácido adenílico (AMP) por una adenilato desaminasa. se trata de la histamina. 8. 8. 312-313. neurotransmisor o toxina. Las reacciones de descarboxilación son catalizadas por descarboxilasas que también requieren PPal como coenzima. Biochemistry. 8.1 Formación y funciones de las aminas biógenas Algunas de las aminas derivadas de aminoácidos se producen en el sistema nervioso donde actúan principalmente como neurotransmisores. edición. este ciclo constituye el principal productor de amoniaco en casos de acidosis localizada. St. la caída . denominado ciclo de purín-nucleótido.3 Pérdida del grupo carboxilo Esta es otra importante vía metabólica. participación de aspartato y formación de fumarato (fig. por ejemplo. en casos de acidosis metabólica. En las reacciones anfilácticas. Louis. Como resultado de la descarboxilación se forma un grupo de aminas de gran importancia fisiológica conocidas genéricamente como aminas biógenas. 4a.14). Caso clínico tomado con autorización de: R. La colina formada a partir de serina se acetila y se forma el neurotransmisor colinérgico acetilcolina (fig. Algunos efectos de la histamina son responsables de los fenómenos anafilácticos y alérgicos. Serina. 8.3. La descarboxilación de histidina produce un compuesto considerado hormona. La metilación sucesiva de la etanolamina. La activación de la enzima histidina descarboxilasa se produce al unirse una inmunoglobulina (IgE) denominada reagina con el alérgeno correspondiente (polen. págs.15). obteniendo algo de energía en el proceso a través de la formación de NADH en la regeneración de aspartato (fig. o cualquier proteína extraña) en la membrana de la célula cebada (fig-8.2. La descarboxilación de serina produce etanolamina. pelo.4 Ciclo del purín-nucleótido Además de los mecanismos productores de amoniaco revisados existe otro. dando lugar a la formación de IMP. que el alfacetoglutaramato o su lactama cíclica puedan competir con el glutamato en aquellas vías en las que el glutamato actúa como neurotransmisor. da lugar a la formación de colina que entra en la constitución de los fosfátidos lecitinas. la cual forma parte de los fosfátidos conocidos como cefalinas. Estos incluyen vasodilatación de arteriolas.Es posible. Esta sustancia se produce y almacena en las células cebadas o mastocitos ("mast cells") y en otras células del cuerpo. A case-oriented approach. en músculo con producción de exceso de lactato. Junto con las glutaminasas. Histidina. Montgomery y cois. El ciclo funciona también como un eficaz sistema de desaminación de aspartato.. o en el riñon. intuido ya por Pamas en 1928. Mosby.2.V.2. contracción de músculo liso (sobre todo bronquiolos) y secreción de jugo gástrico. según el sitio de acción. igual que la serina que forma parte de las fosfatidil-serinas. alteración de la permeabilidad capilar lo cual provoca hipotensión y fuga de líquidos. Este IMP se regenera a AMP a través de dos pasos sucesivos que requieren consumo de energía del GTP. 8.2. Co. enunciado para explicar la producción de amoniaco en el músculo estriado durante su contracción. igual que las transaminasas. 1983.

de la presión arterial puede conducir al choque.13. La estimulación de receptores Hi por histamina provocan constricción de músculo liso bronquial (broncoconstricción) mediada por GMPc. Ciclo del purin-nucleótido. En los receptores Hi y H2 de musculatura lisa arterial la hista- .Figura 8. provocando el asma bronquial. En el sistema nervioso central y otros tejidos existen dos tipos de receptores histaminérgicos: Hi y H2.

Formación y degradación de acetilcolina.Figura 8. .15.

8.17) hasta la formación de glutamato. Se han sintetizado fármacos bloqueadores de receptores histaminérgicos. En contraste. la cual si es repetida puede provocar úlcera gástrica. clorofeniramina y otros. la histamina actuando sobre receptores H2 estimula la contracción cardiaca. mediada por AMPc. Formación de histamina. seguido de la acción de la urocanasa y otras enzimas (fig. Catabolismo de histidina e histamina.Figura 8. Los bloqueadores H2. Los bloqueadores Hi son los clásicos antihistamínicos. entre éstos. están la difenHdramina. Figura 8. como la cimetidina.16. La acción de la histamina sobre receptores H2 de estómago provoca secreción gástrica. son utilizados como fármacos antiulcerosos. . pirüamina. La histamina se cataboliza por medio de la histaminasa que se encuentra en todos los tejidos. usados como antialérgicos. la histidina se metaboliza en hígado por acción de la histidinasa.17. mina provoca hipotensión por vasodilatación (choque anafiláctico). En corazón. menos en pulmón.

La deficiencia de histidinasa provoca acumulación de histidina en sangre (histidinemiá) lo cual conduce a retraso mental y otra serie de problemas de desarrollo (defectos al hablar. La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) considerada droga alucinante. la melatonina. un carcinoide maligno. La eliminación de un metabolito desaminado de la histidina (imidazolpiruvato) por orina puede dar falsas positivas con fenilpiruvato y confundirse con fenilcetonuria. Triptófano. el cual se excreta por la orina (fig. esti- mula la actividad cerebral. lo cual se acompaña de trastornos vasomotores.18. por una monoamino oxidasa. probablemente compite con la serotonina a nivel de los receptores. En el argentafinoma. Durante el embarazo se produce un incremento en la excreción urinaria de histidina pero no tiene significado patológico.). Metabolismo del triptófano. La serotonina es potente agente neurohumoral. la subsecuente descarboxilación da lugar a la 5-OH-triptamina conocida también como serotonina. en ácido 5-ÓH-indol acético. La serotonina es degradada. sulfato y serotonina. La hidroxilación de triptófano produce el 5-OH-triptófano. En sistema nervioso central existen receptores serotoninérgicos. Esta hormona aclara el color de los melano- Figura 8. etc. en virtud de haberse encontrado en el suero sanguíneo una sustancia con propiedades vasoconstrictoras que resultó ser una mezcla de creatinina. Esta enzima es importante porque si la degradación de serotonina es muy marcada. etc. cuya función está relacionada con el albinismo. También se ha relacionado a la serotonina con la actividad migrañosa (jaqueca o hemicránea). su falta en cerebro determina un efecto depresor. 8. . En la glándula pineal la serotonina se convierte en otra hormona. se producen cantidades exageradas de serotonina. espasmo bronquial. diarrea. aunque no se ha aclarado si el padecimiento es producido por niveles altos de histidina o por falta de metabolitos derivados de este aminoácido.18).

La tirosina es el aminoácido precursor de las hormonas y neurotransmisores adrenérgicas y otras sustancias conocidas genéricamente como catecolaminas. Unidad V). La subsecuente descarboxilación de la DOPA forma la dopamina y más adelante la noradrenalina y adrenalina (fig. terminaciones nerviosas simpáticas. 8. células cromafines de tejidos periféricos y médula suprarrenal. el cual posee receptores dopaminérgicos.citos en la piel de la rana y bloquea la acción de la hormona estimulante de los melanocitosylaACTH(fig. La dopamina se produce en aquellas áreas del encéfalo que intervienen en la coordinación de la actividad motora (extrapiramidal). Esta última estructura es en realidad una extensión del sistema nervioso simpático. 8. mientras que glicina y GABA son inhibidores. Las catecolaminas se producen en cerebro.19). Figura 8. Formación de ácido gama-aminobutírico (GABA).8.20). 5. los ácidos glutámico y aspártico son neurotransmisores excitadores. . Glutamato. De hecho.20. es descarboxilada por la DOPA descarboxilasa para dar lugar a dopamina. Tirosina.21). La descarboxilación del glutamato por acción de la glutamato descarboxilasa da lugar a la formación de ácido gama-amino-butírico (GABA) (fig. Estas áreas comprenden el núcleo negro (Locus niger) de donde parten conexiones nerviosas hacia el estriado. El GABA se degrada a semialdehído succínico y se incorpora al ciclo de Krebs a nivel de succinato (fig. La DOPA no tiene acciones hormonales ni neurotransmisoras. La primera reacción formadora de catecolaminas es la hidroxilación de la tirosina por la tirosina hidroxilasa para dar dihidroxifenila- lanina (DOPA).24.

con este tratamiento que sudegeneración de las neuronas dopaminérgi. Para evitar este inconvenieny globus pallidus. Lippincott Co. se presenta entonces un trastorno última no atraviesa la barrera hematoencefáneurológico conocido como enfermedad de lica. cas de los centros nerviosos extrapiramida. en dopamiprocedentes de enfermos parkinsonianos na. Cuando falta la tirosina cerebral no se forma se ha utilizado en el tratamiento del Parkinson dopamina y no existe el control motor ade. J. V. Formación de catecolaminas. Bhagavan: Biochemistry. Reproducción autorizada con modificaciones de: N. al menos Parkinson.21. en la periferia. Esta enfermedad consiste en una temporalmente. La L-DOPA o levodopa te. Hornykiewicz encontró en 40 cerebros prematuramente. 487. B.puso una verdadera revolución terapéutica. en virtud de que esta cuado.Sin embargo. Al no poder entrar en el cerebro. A comprehensive review. 1974. los altos que no había dopamina en el estriado y que niveles circulantes de dopamina pueden había cantidades subnormales en locus niger causar náuseas. Los enfermos se benefician. se utiliza la levodopa asociada con carbido- .Figura 8. pág.. la levodopa puede convertirse les.en lugar de dopamina.

22). Ahlquist clasificó los receptores adrenérgicos en dos tipos: alfa y beta. En 1948. La adrenalina y noradrenalina son biosintetizadas y liberadas como respuesta a estimulación simpática. Por otro lado. el cual actúa en mecanismo de "cascada" activando la fosforilasa (fig. Este es un proceso desencadenado por AMPc. por lo que tiene poco efecto sobre el corazón. La adrenalina tiene aplicación en medicina por su acción vasoconstrictora que favorece la hemostasia y por retrasar la absorción de fármacos (anestésicos locales). Mientras que la adrenalina acelera el pulso. etc. principalmente. La adrenalina o epinefrina tiene efecto sobre los dos tipos de receptores. histamina y bradicinina. traumatismos. Esto evita las náuseas colaterales y potencia la acción de la levodopa. La carbidopa bloquea la conversión de levadopa en dopamina en la periferia al inhibir la descarboxilasa. esta clasificación es aceptada en el momento actual (Tabla 8. La noradrenalina o norepinefrina se une básicamente a los receptores alfa. 8. la noradrenalina actúa en forma opuesta. cada uno con dos subclases. o de las terminaciones nerviosas simpáticas que inervan a la mayoría de los órganos. stress. la primera se produce en la médula suprarrenal y la segunda en las terminaciones nerviosas de los nervios adrenérgicos. Entre los agentes que estimulan la secreción de la médula suprarrenal se encuentran la acetilcolina. pero disminuye el flujo sanguíneo renal. las que aquí se encuentran no provienen del cerebro sino de la médula suprarrenal.1). la secreción aumenta bruscamente en situaciones tales como miedo exposición al frío. produce aumento del gasto cardiaco y elevación de la presión arterial. Las catecolaminas del sistema nervioso central no llegan a la sangre. La liberación o administración de adrenalina provoca hiperglucemia y glucosuria a expensas de glucogenólisis hepática. provoca vasodilatación en el músculo esquelético y cardiaco y vasoconstricción en la piel y el área esplácnica. No tiene efecto sobre el flujo sanguíneo cerebral. angiotensina. De esta manera. Produce vasoconstricción periférica y eleva la presión arterial. Aunque existe una secreción continua de pequeñas cantidades de catecolaminas. En virtud de su efecto broncodilatador se ha utilizado al igual .pa.

el AMPc producido por estimulación de receptores beta inhibe la enzima histidina descarboxilasa productora xle histamina. Durante muchos años la degradación de catecolaminas se atribuyó a una desaminación oxidativa por acción de las monoaminooxidasas (MAO). en el asma bronquial. Armstrong y Axelrod demostraron que la principal vía . Además. Catabolismo de las catecolaminas.Figura 8.22. Sin embargo. responsable de los fenómenos alérgicos. que otros fármacos beta-adrenérgicos. Activación de la fosforilasa por adrenalina.

. 1974. 8. Degradación de catecolaminas. J.man la metanefnna o la normetanefrina en lizada por las catecol-O-metiltransferasas ácido vanillil-mandélico (Fig. B. Reproducida con autorización de: N.23. . A comprehensive review. 490.catabólica es la O-metilación a metanefnna (COMT). Lippincott Co. Bhagavan. Biochemistry. pág.23).V. seguida de las MAO que transforo normetanefnna (productos inactivos) cata. Figura 8.

el exceso es antieconómico. Mosby Co. edición. Montgomery y Cois. Proteínas estructurales como la miosina tienen una vida media de 180 días. La mayoría de las proteínas de célu- las que se dividen poco como las hepáticas.M. 459. C. con autorización de J.W.V. Otras proteínas. 4a. de proteína asciende a 30-40 gramos al día. 10a. y de: R. pág. la colágena del tejido conectivo recambia más lentamente (1000 días).1 Vías generales de los aminoácidos en el metabolismo. Orten y O. tiene vidas medias . pág. tienen vidas medias de 3 a 10 días. Louis. Neuhaus. St. por el contrario. Mosby Co.Figura 8. C. es decir. 1982. Human Biochemistry. Biochemistry. 327. edición. A case-oriented approach. Modificada. y las proteínas plasmáticas. La vida media (t/2) de las proteínas es un índice de su velocidad de recambio.V. Louis 1983. St. Los aminoácidos que no son incorporados de inmediato a proteínas nuevas son degradados con rapidez.

La MAO A actúa preferentemente sobre serotonina y noradrenalina y es inhibida por clorgilina. En cuanto a dopamina se refiere.Existen dos formas de MAO conocidas como A y B.1 Formación de creatina La primera reacción de formación de creatina es una interesante variación del ciclo de la urea. su producto de excreción es el ácido homovanílico (fig. se encuentra principalmente en el riñon. . tomándose sus niveles como índice de la actividad nerviosa simpática y para el diagnóstico de tumores de la médula suprarrenal como el feocromocitoma. mientras que la MAO B actúa sobre aminas como la triptamina (triptófano descarboxilado) y es sensible a inhibición por pargilina y por antidepresivos tricíclicos como la imipramina.2.24.4 Transamidinación El proceso implica la transferencia de un grupo amidina a una molécula aceptora. componente esencial de los fosfágenos. Esta enzima es susceptible de control alostérico por parte de la creatinina sanguínea.o la metanefrina pueden eliminarse como tal (conjugadas con sulfato o glucuronato) o transformadas en aldehido vanillilmandélico.2. El ácido vanillil-mandélico (VMA). 8. El ejemplo más importante de transamidinación lo constituye la formación de creatina.24). La ñor. producto final del catabolismo de las catecolaminas. Sólo una pequeña parte de las catecolaminas se desaminan antes de la O-metilación. Catabolismo de la dopamina. 8. Figura 8. Esta consiste en la condensación de arginina (donadora del grupo amidina) con glicina (aceptora) para dar ornitina y ácido guanidoacético (o glucociamina) catalizada por la arginina-glicina transamidinasa. El guanidoacetato. 8. se detecta en orina. pero no en hígado ni miocardio.4.

la creatina es inconstante. por lo tanto. alcaptonuria. La transferencia del fosfato de la fosfocreátina al ADP (reacción de Lohmann) se lleva a cabo catalizado por la creatinfosfocinasa (CPK) (fig.4. 8. la cantidad de ATP en músculo sólo alcanzaría para sostener la contracción una fracción de segundo. inanición. su depuración constituye un método clínico para estimar la velocidad de filtración glomerular.000 a 40. al tamaño de la masa muscular si el individuo no es obeso). Los niveles de concentración de creatina en orina suelen utilizarse como índice de funcionamiento renal en virtud de que es filtrada por el glomérulo. Aunque el ATP es la fuente inmediata de energía para la contracción muscular. en un anhidro de la creatina. 8. continua pero lentamente en una reacción de deshidratación irreversible. no enzimática. La eliminación renal de creatina (creatinuria) aumenta durante el crecimiento. es a éstas que se aplica el término "errores congénitos del metabolismo". Otra fuente más de ATP en músculo se garantiza mediante la condensación de 2 ADP catalizada por la adenilato cinasa (miocinasa). llamada creatinina. 8. La fosfocreátina representa el almacén de energía para la contracción muscular. la creatina es fosforilada y transformada enfosfocreatina (fig.3. desnutrición. hígado y ríñones. Por medio de la ATP-creatina transforilasa y ATP.1 Generalidades En 1909. La estructuración química de un individuo está determinada por los 20.4. distrofia muscular progresiva. así como las mutaciones ocasionales. La creatina es abundante en músculo estriado y cardiado. espontánea. destrucción tisular extensa y artritis reumatoide. La selección y recombinación al azar durante la meiosis. Tales variaciones pueden provocar desde alteraciones benignas hasta incompatibles con la vida. Muchos años después de Garrod. Entre los dos extremos se encuentran muchas variaciones que pueden provocar anormalidades funcionales.3 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS 8. su tasa de excreción diaria varía muy poco al no depender de una reacción enzimática controlada.por metilación subsecuente por la S-adenosil-metionina.26). cistinuria y pentosuria. Beadle y Tatum desarrollaron el concepto de "un p miocinasa ATp+ A M p 8.2 Fosfocreátina y metabolismo muscular. pero no es secretada ni absorbida por el túbulo. diabetes. 8.000 pares de genes transmitidos de generación en generación en los cromosomas. embarazo y postparto. fiebre. La creatinina forma parte de las pérdidas obligatorias de nitrógeno y es un constituyente . origina la creatina. 2AD normal y constante de la orina. introducen variaciones individuales. hipertiroidismo. Por consiguiente. Se requiere.25). testículos.2.2. Garrod introdujo el término "errores congénitos del metabolismo". de un respaldo de alta energía constituido por la fosfocreátina. Este compuesto nitrogenado es eliminado con la orina en cantidades proporcionales a los depósitos de fosfocreátina (y por tanto.3 Eliminación de creatina y creatinina La fosfocreátina muscular se convierte. el cual se aplicó a cuatro condiciones clínicas raras: albinismo.

1974. Lippincott. J. Reproducida con autorización de: N. pág. Co.Figura 8.25. A comprehensive review. V.. Bhagavan: Biochemistry. 459. Formación de creatina y creatinina. . B.

J. dos serán heterocigotos y uno homocigoto (fig.27). La formación de una enzima está controlada por un gene presente en cada uno de los pares de cromosomas (par de genes=alelos) heredados uno de cada progenitor. la mitad de la progenie será normal y la otra heterocigota. Si el gene defectuoso se encuentra en el cromosoma X y es recesivo. la hembra heterocigota será una portadora sana. la mayoría de las enfermedades metabólicas están ligadas a rasgos recesivos. Si un progenitor es heterocigoto y el otro es normal para el gene. el heterocigoto no mostrará el defecto. Bhagavan. Reproducción modificada con autorización de: N. Biochemistry.. Supongamos que la sustancia A se transforma en la sustancia B catalizada por la enzima X. Tal es el caso de la hemofilia y el favismo. y que la sustancia C se encuentra en una vía alternativa: . Si el gene defectuoso es dominante ejercerá su efecto sobre la enzima aún en individuos heterocigotícos. A comprehensive review. enfermedades hereditarias ligadas al sexo. pero el macho heterocigoto que no posee el gene normal en el cromosoma y se verá afectado como si el gene defectuoso fuera dominante. en cuyo caso pueden resultar consecuencias metabólicas químicamente detectables. Afortunadamente. Esto significa que las anormalidades genéticas se reflejan ya sea en proteínas estructurales. gene = una enzima". Un heterocigótico puede no manifestar la enfermedad pero con pruebas especiales sale a relucir el defecto.Figura 8. 1974. heterocigóticos de galactosemia pueden tener pruebas de tolerancia a la galactosa anormales. pag. no habrá ningún homocigoto. Pero si ambos cónyuges son homocigóticos (como en matrimonios entre consanguíneos) entonces resultará uno de cuatro normal. Metabolismo de la fosfocreatina. pero sí el individuo homocigoto. La deficiencia de una enzima en una cadena metabólica puede producir efectos en diferentes formas. 460. o en una enzima. V. como en el caso de las globinas anormales de las hemoglobinopatias. Lippincott Co. B. 8.26. Si el gene defectuoso es recesivo. Por ejemplo.

8. Por ejemplo. la fenilalanina que se acumula en la fenilcetonuria por falta de la fenilalanina hidroxilasa. puede seguir una vía alternativa. 3. y el producto de ésta producir los efectos (C). 2. 1. Ejemplos de esto lo constituye la deficiencia de cortisol por carencia de 21 hidroxilasa (hiperplasia suprarrenal).27. Si una sustancia no puede ser metabolizada por la ruta normal por falta de la enzima. o sea. El efecto puede deberse a deficiencia de los productos de la reacción enzimática. El efecto puede deberse a acumulación de la sustancia sobre la que actúa la enzima. Configuración genética heterocigótica y homocigótica. o sea. La . de B. de A.

Algunas de éstas son la fenilcetonuria y la galactosemia. la enfermedad de Gilbert. pero puede conducir a diagnósticos erróneos o pueden alarmar al paciente. Aunque la lista es más larga. la hemocromatosis. Proteínas plasmáticas a) agamaglobuünemia b) enfermedad de Wilson c) deficiencia de transferrina d) enfermedades de la coagulación 5. especialmente si más de un niño de la familia ha sido afectado. Se debe sospechar un error congénito del metabolismo si se presenta un cuadro clínico raro en la infancia. por ejemplo.000. la cistinuria y la enfermedad de Wilson. más rara. Los siguientes síntomas pueden orientar: a) Retraso psicomotor b) Vómitos recurrentes c) Colapso neonatal (lactante menor de un mes con letargo. Finalmente la enfermedad puede ser totalmente (o casi) benigna. Los efectos clínicos de algunos errores congénitos se manifiestan sólo en situaciones especiales. enfermedad de Hartnup.virilización debida a los andrógenos en la hiperplasia suprarrenal en la mujer. Metabolismo de lípidos a) hiperlipoproteinemias b) esfingolipidosis (Gaucher. es un ejemplo de este caso. Sin embargo. con una incidencia de 1:100. la alcaptonuria. hipotonía. Todas las enfermedades del metabolismo son muy raras. la glucosuria renal. Tay-Sachs. Otras pueden ser tratadas sintomáticamente como la diabetes insípida nefrogénica y la deficiencia de disacaridasas. La galactosemia es menos común. Metabolismo de aminoácidos a) Fenilcetonuria b) alcaptonuria c) albinismo d) tirosinosis 2. cistinuria. su incidencia es de 1:10. la porfiria intermitente aguda.000. iniciado en el primer año de vida h) Olor peculiar i) Litiasis renal j) Raquitismo resistente a vitamina D k) Manifestaciones pelagroides El diagnóstico de un error congénito carece de interés si no hay manifestaciones clínicas o si aun no existe tratamiento. Metabolismo de carbohidratos a) glucogenosis b) galactosemia c) pentosuria d) fructosuria e intolerancia a la fructosa e) diabetes mellitus 3. iminoglicinuria familiar e histidinemia. existe un grupo de enfermedades del metabolismo en las que el diagnóstico precoz es vital. Hemoglobina y eritrocitos a) hemoglobinopatias . los errores congénitos del metabolismo pueden clasificarse en: 1. Entre las más comunes están: fenilcetonuria.000 y la enfermedad de orina jarabe de arce.000-20. Por ejemplo. 4. etc). como por ejemplo la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. dificultades respiratorias y rechazo a los alimentos) d) Convulsiones e) Ataxia f) Cataratas o luxación del cristalino g) Daño hepático de etiología desconocida. 1:350. puesto que el tratamiento puede evitar manifestaciones clínicas irreversibles o la muerte. sujetos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa presentan hemolisis sólo si ingieren medicamentos como la primaquina. Otras pueden prevenirse si se suprime el factor precipitante.

2 Alteraciones en el metabolismo de fenilalanina. SS. Vivonex-SFA. la glutamato descarboxilasa con disminución del GABA. El defecto radica en la fenilalanina hidroxilasa cuya carencia impide la transformación de fenilalanina en tirosina. al faltar este. todo ello conduce al retraso mental (oligofrenia fenilpirúvica) que se desarrolla entre los 4 y 6 meses de edad. al parecer es el más común de los errores congénitos del metabolismo de los aminoácidos. todos mentalmente subonormales. 8. El Instituto Nacional de Pediatría.28). y los tipos IV y V por defectos en la biosíntesis de DHB. albinismo. Su incidencia varía entre 1:25.200 en Estados Unidos. El tratamiento consiste en dar dietas con bajo contenido de fenilalanina (Lofenalac de Mead-Johnson o Vivonex-SFA de Norwich). La sintomatología es causada por los metabolitos de la fenilalanina: fenilpiruvato. también inhiben la 5-OH-triptófano descarboxilasa con lo cual disminuye la síntesis de serotonina cerebral. irritabilidad psicomotora. Otros tipos de hiperfenilalaninemia son los tipos II y III. Se presentan. ya que el final de la diferenciación cerebral ocurre a esa edad y además. Metabolismo de pininas y pirimidinas a) gota y síndrome de Lesch y Nyhan b) oroticuria En este capítulo se tratarán aquellos errores del metabolismo de los aminoácidos. cisteínay metionina Fenilcetonuria. En el metabolismo de fenilalanina y tirosina llegan a faltar algunas enzimas que producen fenilcetonuria. vomito y convulsiones. Este régimen dietético puede modificarse a los 6 años de edad. El Lofenalac es un hidrolizado de caseína que contiene pocas cantidades de fenilalanina. formadora de ATP. Transporte renal a) glucosuria renal b) síndrome de Fanconi c) enfermedad de Hartnup 7.. además. Estos productos inhiben la piruvato cinasa cerebral. Estudios más recientes sugieren que la depleción crónica de glutamina (Gln) utilizada para formar fenilacetilglutamina. utiliza un producto preparado que no contiene fenilalanina.b) favismo (deficiencia de glucosa-6fosfato deshidrogenasa) c) metahemoglobinemia (deficiencia de NADP MHb reductasa) d) porfirias e) hemocromatosis 6. esto se debe a que la fenilalanina es antimetabolito de la tirosina (precursor de la melanina).000 nacimientos en el Norte de Europa a 1:14. la cual al secretarse en orina dá el clásico "olor a ratones". se inhibe. tirosina. En realidad esta entidad clínica se clasifica ahora como hiperfenilalaninemia tipo I o fenilcetonuria clásica. Por esta razón se hace urgente la detección temprana de la enfermedad en niños y en general todos los pacientes con enfermedades mentales para evitar tratamientos ilógicos de adultos ocasionalmente psicóticos.3. alcaptonuria y tirosinosis (fig. En muchos casos se presenta eczema generalizado y tendencia a formar poca melanina. la tirosina se convierte ahora en esencial. Como la fenilalanina es un aminoácido esencial.000.29). el organismo ya dispone de mecanismos alternativos (excreción renal de catabolitos de fenilalanina) . 8. 8. fenilactato y fenilacetato (fig. está más directamente relacionada con el daño cerebral. además. El método clásico para detectar fenilcetonuria es la valoración de ácido fenilpirúvico en orina con FeCb (prueba del pañal). por defectos en la dihidrobiopterina (DHB) reductasa. Estudios realizados en población adulta mostraron una incidencia de fenilcetonuria de 1:83.

Figura 8. Alteraciones del metabolismo de fenilalanina y tirosina.28. .

Figura 8. el color de pelo y de la piel están controlados por un número desconocido de loci genéticos que codifican para la síntesis y distribución de las enzimas que catalizan la síntesis de un pigmento negro.29.6-quinona. Albinismo. Es un enigma que a veces la ingestión reducida de fenilalanina no corrige el defecto y que pacientes no tratados poseen un coeficiente de inteligencia (CI) normal. que hacen innecesario el mantenimiento de la dieta. Catabolismo de la fenilalan ina. . polímero de un producto metabólico de la tirosina. la indol-5. la melanina. Las reacciones formadoras de melanina ocurren en células llamadas melanocitos. En el hombre.

Esta es una enfermedad grave. p-OH-fenil-lactato. Los ojos se presentan de color rojo pálido por falta de pigmento en la coroides. vómito. Este fue el primer "error congénito del metabolismo" descrito por Garrod en la literatura médica del siglo XVI y luego caracterizado en 1859. Esta polimerización se acelera en medio alcalino. así como quemaduras. El defecto radica en la carencia de la homogentisato oxidasa. Sin embargo una descripción de albinos entre los indios americanos indicaba que su visión nocturna era superior a la normal. El defecto radica en la p-OH-fenilpiruvato hidroxilasa. El defecto radica en la tirosina transaminasa hepática. con lo cual se acumula el ácido homogentísico en sangre. con retraso mental moderado. Se presenta entre la población superior a los 60 años de edad. lo cual provoca fotofobia. la cual puede provocarles carcinomas en la piel. El defecto radica en la fumarilacetoacetato hidrolasa. Esta pigmentación generalizada se denomina ocronosis. especialmente varones. La forma aguda cursa con diarrea. N-acetiltirosina y tiramina). como la L-DOPA en melanina. en ésta se acumulan metabolitos como en la fenilcetonuria (p-OH-fenilpirúvico. con la consecuente eliminación de sus catabolitos en orina. por ello en el albinismo no se altera la síntesis de catecolaminas y viceversa. (tirosinemia Tipo I). pero con el tiempo se oxida y polimeriza. descrita antes). el parkinsoniano no es albino. En algunos casos se presentan anomalías congénitas con microcefalia. El homogentisato se oxida lentamente al pigmento que se deposita en los huesos. Tirosinosis. La falta de producción de melanina origina varias enfermedades conocidas en conjunto como albinismo. tejido conjuntivo y varios órganos. debido al color ocre que se observa al microscopio. mucosas. con síntomas muy parecidos. La enfermedad se presenta con lesiones oculares y cutáneas. para formar un pigmento negro llamado alcaptón. inhibidores de la tirosina o que no ocurra la polimerización a melanina. estrabismo y nistagmus. El tratamiento consiste en dietas bajas en tirosina y fenilalanina y. denominada originalmente "parálisis agitante" se debe a una reducción en la producción de dopamina en las células dopaminérgicas del núcleo negro (substantia nigra) y locus coeruleus. Las causas posibles del albinismo son: falta de la tirosina hidroxilasa (tirosinasa) de la piel.las cuales se encuentran en la piel. La carencia de melanina en la piel hace a los albinos sensibles a la luz del sol. Esta condición descrita por Parkinson en 1817. La muerte por insuficiencia hepática ocurre entre los 6-8 meses. olor "como de col" y falta de crecimiento corporal. capa interna del ojo y en el sistema nervioso. Otras causas incluyen carencia de tirosina. y es causa de la artritis ocrónica que desarrollan los individuos alcaptonúricos. también llamada tirosinemia hepatorrenal. que es diferente a la que cataliza la síntesis de catecolaminas y a la del núcleo negro. en ocasiones. p-OH-fenilacetato. Esta hidroquinona es incolora. La carencia del pigmento ocular provoca disminución de la agudeza visual. Alcaptonuria. lo cual asustaba a las madres de los niños con la enfermedad al lavar los pañales con jabón (alcalino). El tratamiento consiste en dietas bajas en tirosina y fenilalanina incluyendo ascorbato que supuestamente protege a la enzima contra la inhibición por sustrato. Se presentan concentraciones elevadas de fenilalanina y tirosina. también en metionina. Enfermedad de Parkinson. La forma crónica. Al parecer el defecto radica en la falta de tirosina hidroxilasa cerebral (revisar metabolismo de la tirosina. Tirosinemia neonatal. aunque algunas veces ocurre entre personas más jóvenes. conduce a la muerte a los 10 años. Síndrome de Richner-Hanhart (tirosinemia tipo II o tirosinemia oculocutánea). Se han reportado más de 600 ca- .

Transporte y distribución de proteínas y aminoácidos.2. Tomada de R. 1970. Nutrition. 2a. A. Programed Approach to ANATOMY AND PHYSIOLOGY. Metabolism and Electrolyte Balance. Brady.J. Edición. .Figura 8.

Un retraso mental leve acompañó a los tres casos hasta ahora conocidos. Muchos casos son asintomáticos. No está ligada al cromosoma X. en médula ósea. Aparece en niños y adultos. val. Val) así como de sus correspondientes cetoácidos son elevados. leu. La cistinuria se maneja con ingestión abundante de agua y alcalinizando la orina. pero es menos drástica. con letargía y muerte a fines del primer año. es relativamente insoluble y se tiene el peligro de que pueda precipitar en riñon y formar cálculos. Un niño de 12 años. Por ello. La enfermedad se debe a una anormalidad hereditaria de la resorción tubular de los aminoácidos dibásicos cistina. Esta enfermedad se presenta en un caso por cada 5-10 millones de nacimientos. su frecuencia es de 2 a 5 casos por millón de nacimientos. y leucocitos periféricos. como de azúcar quemada. El tratamiento con una dieta carente de los aminoácidos ramificados ocasiona mejoras importantes si se empieza pronto. acidosis y coma provocados por la ingestión rica en proteínas. La enfermedad radica en un alelo recesivo autosómico. como las transaminasas y dar un síndrome similar al latirismo. en adultos es benigna. Enfermedad de la orina de miel de arce. Cistinuria. la orina de los afectados tiene un olor característico. fen y triptófano). iso. córnea y conjuntiva. sólo en homocigotos se alcanzan niveles tales de cistina que provoquen cristaluria y litiasis. la penicilamina tiene sus inconvenientes: es un potente quelante de iones metálicos y puede dar lugar a deficiencia de enzimas que requieren metales.sos. hay depósitos excesivos de cistina. La acidemia isovalérica se debe a una falla en la isovaleril-CoA deshidrogenasa. que ocasiona un aumento de isovalerato proveniente del metabolismo de la leucina. con lo cual se elevan sus niveles (en sangre) y dañan gravemente a las pocas semanas de vida el funcionamiento cerebral. Esta sustancia forma dímeros cisteina penicilamina más solubles que la cistina (Fig. Hartnup. Enfermedad de Hartnup. según la madre. tir. Como la carencia de triptófano conduce a baja síntesis de niacina. pero eran primos en primer grado. Una hermana tuvo. La lesión tubular renal produce consecuentemente el síndrome de Fanconi con aminoaciduria y glucosuria. pero en niños ocurre la muerte por daño renal y uremia. En ésta. E. tre. El defecto metabólico se desconoce. en forma de cristales. a veces se presenta raquitismo y osteomalacia. La enfermedad relativamente inofensiva mencionada arriba no debe confundirse con la cistinosis. El defecto radica en la carencia funcional de la alfa-cetoácido descarboxilasa que convierte los tres alfa-cetoácidos de cadena ramificada. fue admitido en un hospital de Londres con un rash escamoso rojo y ataxia cerebelosa benigna. de ahí la sintomatología de pelagra. ya que también la hermana tenía la enfermedad. Existe una variedad de esta enfermedad. Se han descrito dos defectos hereditarios del meta- . Si esto falla se puede intentar el uso de penicilamina. Sin embargo.30). los cuales se eliminan por orina. otros 2 hermanos eran normales. No obstante. La enfermedad es una aminoaciduria de aminoácidos neutros y aromáticos (ala. Cistationinuria y homocistinuria. ser. se le ha llamado también aminoaciduria de cadena ramificada. Se ca- racteriza por aliento con intenso olor a queso así como en otras secreciones corporales. He. llamada cetonuria intermitente de cadena ramificada. Aunque la cistina no es tóxica. con vómito. ya que los padres no tenían síntomas. pero se sugiere que puede ser un trastorno en el transporte de cistina o en la conversión de cistina por acción de la cistina reductasa. síntomas de "pelagra" y pensó que el niño tendría lo mismo. arginina y lisina. 8. ornitina. Los niveles plasmáticos y urinarios de los aminoácidos de cadena ramificada (Leu.

bolismo de la metionina. en la que falta la cistationina sintetasa de hígado.Figura 8. Metabolismo de metionina y cisteina. Mecanismo de acción de la penicilamina en la cistinuria. causado por un defecto de la enzima que degrada a la cistationina en homoserina y cisteina.31. De hecho.31).30. Esta enzima forma cistationina a partir de homocisteína y serina. El defecto genético consiste en que la cistationasa no puede unir el PPal (vitamina BÓ a la apoenzima (fig. la cistationinuria. El otro defecto es la homocistinuria. .31). Uno de ellos. la cistationinuria no parece provocar otra anomalía clínica que la Figura 8. Contrastando con las graves manifestaciones de la homocistinuria. en estas dos reacciones se forma cisteina a partir de metionina. la cistationasa. 8. 8. En la cistationinuria se encuentran grandes cantidades de cistationina en sangre y orina. El compuesto intermediario es la homocisteína proveniente de la S-adenosilmetionina (fig.

extremidades largas y delgadas (dolicostenomelia) y aracnodactilia.33). La acumulación de homocisteína es nociva de varias maneras. también elevada. primero. A los rayos X se encontró osteoporosis moderada. convulsiones tónico-clónicas.acumulación de cistationina y su excreción por orina. tiene efecto irritativo directo sobre el endotelio vascular predisponiendo a fenómenos trombóticos y tercero. en forma global los datos sugie- . disminuye el transporte de aminoácidos al cerebro causando el retraso mental. se han reportado desde entonces 629 casos en la literatura mundial. La homocistinuria es una enfermedad caracterizada por fenotipo marfanoide. 8. retraso mental. Descrita por primera vez en 1963. la mayor parte de los casos descritos corresponden a individuos mentalmente normales. Es importante mencionar que el primer caso de cistationuria que se descubrió lo presentaba un enfermo mental. que se presenta como una marcha a la manera de "Charles Chaplin". A pesar de esto. interfiere en la formación de puentes cruzados de colágeno. segundo. En la homocistinuria se encuentra elevada la homocistina en plasma y orina y una excreción elevada de metionina (fig. junto con la metionina. La mayoría de los casos responden a la administración de piridoxina (vitamina B6) (fig. Su incidencia varía de un lugar a otro.32). dislocación del cristalino (algunos lo consideran patognomónico). 8.

000 habitantes o tres casos por millón de nacimientos. Sin embargo. estas enfermedades representan un reto para el psiquiatra. La mayor parte de los "errores congénitos del metabolismo" son poco comunes y por tanto es poco probable encontrarlos en la práctica médica. El tratamiento consiste en administrar dosis suprafisiológicas de piridoxina (BÓ) y. El tratamiento futuro quizá consista en hacer circular la sangre del paciente a través de una columna que contenga la enzima faltante o por medio de la tecnología del DNA recombinante (ingeniería genética) (ver adelante Unidad IX). consejero genético o el bioquímico ya que son mortales a temprana edad y conducen a daño cerebral irreversible si no son tratados. si esto no es efectivo.ren una prevalencia de 1:200. Es posible el diagnóstico prenatal de estas deficiencias por amniocentesis y detección de la enzima defectuosa en cultivo de células de líquido amniótico. . pediatría. se recurre a una dieta pobre en metionina.

que por otro lado es muy costoso. páncreas y mucosa intestinal. Un hombre promedio de 70 Kg que no pierde ni gana peso. 8. por lo que se presenta adelgazamiento marcado. Las siguientes reacciones requieren enzimas y gasto de 3 ATP. Las proteínas de la mucosa intestinal. Papel de glutatión en la captación tisular de aminoácidos De acuerdo al esquema propuesto por Meister. los aminoácidos son transportados a través de la membrana celular como dipéptidos del ácido glutámico en un proceso llamado ciclo del gama-glutamilo. probablemente por facilitar su utilización celular. además. especialmente albúmina. El músculo. La adrenalina disminuye los niveles plasmáticos de aminoácidos libres.3 Regulación hormonal de la utilización de aminoácidos La tiroxina afecta el metabolismo de acuerdo a la cantidad disponible de hormona. el glutatión se vuelve a formar a partir de •y-glu-cis. quizá por falta de síntesis de glutatión necesario para mantener la integri- 8. Los glucocorticoides suprarrenales promueven la degradación de proteínas y la gluconeogénesis a partir de aminoácidos. etc. Esta es la única enzima membranal del ciclo. La prolina debe ser transportada por otro mecanismo. Existen otras vías de transporte además del mencionado ciclo. El exceso provoca aumento de la degradación tisular. A fin de completar el ciclo. ya que no se conoce ninguna enzima que permita utilizar el dipéptido cis-gli formado en la primera reacción. El t/2 promedio de las proteínas corporales totales es de 80 días. Una rata sometida a restricción proteica deja de crecer debido a falta de síntesis de colágeno. elastina. como el hígado. representa el mayor reservorio. ya que aumenta la incorporación de aminoácidos a las proteínas. la hemoglobina muestra poco cambio. Parece haber.1.. las hormonas y las enzimas recambian en unos cuantos días. excepto prolina. proteínas musculares.4.5 a 9 minutos. sintetiza y degrada casi 400g de proteína por día.3) El primer paso requiere del reconocimiento de aminoácidos de estructura común por un receptor membranal. El déficit provoca disminución de la síntesis proteica y falta de crecimiento. 8. Todos los aminoácidos sirven como sustratos para la yglutamil tanspeptidasa. Otros órganos también tienden a degradar proteínas para la poza. Durante la inanición. La insulina promueve la utilización de glucosa y por lo tanto la producción de ATP como fuente de energía para la formación del enlace peptídico. las otras son citoplásmicas (fig. . Esto afecta indirectamente el metabolismo proteico. sin embargo. cierta prioridad en la biosíntesis de proteínas. La hormona del crecimiento promueve el anabolismo proteico posiblemente por facilitar la utilización de aminoácidos por las células. por su contenido en nitrógeno proteico (60%). Un paciente con defecto en la y-glutamilcisteína sintetasa mostraba síntomas de anemia hemolítica.1. Aún cuando el ciclo tiene poco de haberse descrito.más cortas. Las hormonas androgénicas estimulan la síntesis de proteínas (anabolizantes orales). El aspecto importante de este sistema de transporte es que el glutatión (G-SH) sirve como donador de un grupo y-glutamilo que es transferido al grupo amino del aminoácido seleccionado para el transporte. ya se han reportado defectos en tres de las enzimas. muchos aminoácidos se destruyen por oxidación y pocos quedan para síntesis proteica. el nitrógeno amínico de la poza proviene principalmente de las proteínas plasmáticas. El t/2 de la insulina se ha estimado en 6.

V.3. 1983. 462. 4a.Figura 8. Montgomery y cois. St.. Louis. . A case-orientedapproach. Reproducida con autorización de: R. Ciclo de Meister. Mosby Co. Biochemistry. pág. edición. C.

tre aminoácidos. Así. el cual ria.liza el par glutamato/a-cetoglutarato. Las transaminasas más activas son la transavitaminas y otros compuestos.queda como aminoácido y el aminoácido sa. El camino degradativo consiste en la ruvato. glutatión en orina.1 Transaminación una parte esencial del sitio activo de las transaminasas. respectivamentado a-cetoácidos que pueden originar te. Hasta la fe8. péptidos hormonales. descrita por primera vez en 1937. predominan es tan compleja.cetoglutaasí como reacciones de síntesis y degrada.1. por razomunes a todas las células.2. Los trogenadas como el núcleo porfirínico.sa (E:C. cualquier interconversión enpérdida del grupo amino.2 DESTINO METABÓLICO DE cha se conocen aminotransferasas para LOS AMINOÁCIDOS EN EL todos los aminoácidos excepto Usina y treoORGANISMO nina. por ejemplo.dad de la membrana del eritrocito (ver ciclo minación. desanima. junto. Cada pareja de aminoácilas reacciones de transaminación.) y L-alanina: 2-oxoglutarato minación o transaminación. Algunos inmensa mayoría de las transaminasas utiaminoácidos forman parte de sustancias ni.2.6. la demás son utilizados en menor medida. por desa.rato.aminoácido al C-2 de un cetoácido. El fosfato de piridoxal (PPal) constituye 8.2. Un buen número de transaminasas se decuerpos cetónicos (aminoácidos cetogéni.1. cabría esperar un número elevaaminoácidos son caminos metabólicos co.1.4). de acuerdo con el nes de economía metabólica.nominan atendiendo sólo a la segunda mitad cos) o glucosa (aminoácidos glucogénicos) del sistema. pigmentos.amino.1 Pérdida del grupo amino cetoácido el nombre del aminoácido donador L-aspartato: 2-oxoglutarato aminotransferaLa eliminación del grupo amino. Durante la transaminación.dos-cetoácidos queda fijo en cualquiera de ción. cetoglutarato aminotransferasa se denomina tio ambos (fig.1. el La base del proceso de redistribución y PPal sirve como un transportador de grupos aprovechamiento del nitrógeno es la transa. pasaría inevitablemente rá como amoníaco o urea. la situación no equilibrio metabólico general. En cones la asociada a la y-glutamil transpeptidasa.2. Sin embargo. rosina transaminasa. Otra anormalidad genética versible del grupo a-amino (2-amino) de un se encuentra en pacientes con 5-oxoprolinu.). La transaminación. el cual se elimina. minasa glutámico oxalacética (TGO) y la transaminasa glutámico pirúvica (TGP).aminotransferasa (2. aspartato/oxalacetato y alanina/pición.do de transaminasas. se realiza por medio de transaminasas o aminotransferasas. la tirosina: 2. anteponiendo el 8.6. el defecto radica en la glutatión sinteta. es una interconversión por parejas de los pacientes excretan grandes cantidades de a-aminoácidos y a-cetoácidos. 8. Dado el número tan elevado de aminoácidos con funciones biológicas en la Las principales vías del metabolismo de naturaleza. los siguientes pares: glutámico/a. La de aminas de interés fisiológico. descarboxilación y transdesaminación. dá como resul. La tercera anormalidad genética del ciclo original queda como a-cetoácido. La pérdida del f)or la formación intermedia de alguno de grupo carboxilo se traduce en la formación os aminoácidos antes mencionados. Consiste en la transferencia rede las pentosas). taurina. o según la nomenclatura internacional. cuyo paso inicial consiste en la for- .

Mosby. Reproducida con autorización de J. Orten y O. 344. Louis. . W. St. Neuhaus.Figura 8. Human Biochemistry.M. C.4 Rutas de entrada de los aminoácidos en el ciclo de Krebs. 1982. edición. Co. pág. 10a.V.

con suficiente disponibilidad de a-cetoácidos y con las transaminasas correspondientes. Transaminación catalizada por la alanina amino transferasa .5. mediante un mecanismo catalizado por dos transaminasas. 8. 8. Mediante la acción de las transaminasas es posible que el exceso de un determinado aminoácido pueda estabilizarse con otro aminoácido que se encuentre en déficit.mación de una base de Schiff intermedia unida a la enzima (fig. en el que un exceso o déficit de alguno es fácilmente atenuado por transaminación.5).1. De esta manera.2. se establece un equilibrio de aminoácidos.2 Desaminación oxidativa y no oxidativa La conversión oxidativa de muchos aminoácidos en sus correspondientes a-cetoácidos Figura 8.

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