METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

Se ha estudiado la función y metabolismo de los principios inmediatos del organismo, carbohidratos, lípidos y proteínas. Sin embargo, no se ha dedicado un capítulo especial al "metabolismo de proteínas" y se va a iniciar el estudio del metabolismo de sus bloques estructurales, los aminoácidos. A las proteínas se ha dedicado la unidad III para describir su estructura y función, y la unidad IV al estudio de las enzimas. La biosíntesis de proteínas se abordará en la unidad IX en virtud de que la utilización de aminoácidos con fines de síntesis de proteínas está muy ligado a la actividad de los ácidos n u c l e i c o s . P e r o a d e m á s d e s e r elementos constituyentes de las proteínas, los aminoácidos tienen otras funciones distintas y particulares. Sin embargo, con todo un gran catálogo de funciones, la forma más común de existencia de los aminoácidos es en forma de proteínas, ya que los niveles de aminoácidos libres son muy bajos. A pesar de su uniformidad como bloques estructurales de las proteínas, no existe un planteamiento unitario en cuanto a su metabolismo, ya que su estructura hidrocarbonada es diversa y aunque algunos de ellos pueden interconvertirse mediante reacciones metabólicas, cada uno

es un compuesto único; con un metabolismo y funciones biológicas individuales. Quizá la parte de su metabolismo más uniforme sea el destino de su parte nitrogenada. El carácter distintivo principal de los aminoácidos frente a o t r o s c o m p o n e n t e s del organismo es la posesión de grupos amino, y es precisamente esta función nitrogenada la que resulta mas importante en su obtención. Algunos aminoácidos de proteínas humanas se sintetizan a partir de otros constituyentes de la dieta; el carbono, hidrógeno y oxígeno pueden derivar de glúcidos o lípidos, pero el nitrógeno procede casi exclusivamente de otros aminoácidos de la ingesta. Por esto, el organismo dispone de diversos mecanismos para optimizar su conservación y utilización, limitando las pérdidas de nitrógeno para conseguir un máximo aprovechamiento. No existe forma de almacenar nitrógeno. En consecuencia, para un mantenimiento correcto de la estructura corporal, deben ingerirse frecuentemente cantidades adecuadas de aminoácidos. Si el aporte en la dieta es insuficiente, la síntesis de proteínas vitales se realizará sacrificando las menos vitales. Por ejemplo, en déficit de aminoácidos, se sintetiza menor cantidad de hemoglobina ya que es preferible un poco de anemia a la

ocurre en hígado y riñon. Fundamentalmente existen dos tipos de aminoácido oxidasas: para L- y para D-aminoácidos. Las primeras requieren FMN como coenzima y están restringidas a los tejidos hepáticos y renal. Su actividad es tan baja que no se considera importante como vía metabólica (fig. 8.6). Las D-aminoácido oxidasa (también llamadas glicina-oxidasas) se encuentran en los peroxisomas de hígado y ríñones. Estas enzimas contienen FAD como cofactor y su función es metabolizar aminoácidos de la serie D, a pesar de no abundar en la naturaleza. Sin embargo, existen D-aminoácidos en los peptidoglicanos de las paredes celulares bacterianas, por lo que la enzima presenta en hígado y en riñon asegura la rápida degradación de todos los D-aminoácidos absorbidos

por el cuerpo (la flora bacteriana der colon puede ser una fuente continua de D-aminoácidos al hígado). Muchos D-aminoácidos son tóxicos por inhibir a las enzimas que usan los L-isómeros. Por otro lado, dada su dependencia de oxígeno, se encuentran en los peroxisomas donde forman H2O2 la cual desempeña un papel bactericida (fig. 8.7). La desanimación no oxidativa se lleva a cabo por aminoácido deshidratasas y desulfurasas específicas que utilizan PPal como cofactor (fig. 8.8). Este mecanismo degradativo lo presentan también la treonina y la histidina, aunque coexiste, igual que para la serina, un proceso de degradación basado en la transaminación.

Figura 8.6 Acción de las L-aminoácidos oxidasas. Reproducción con autorización de: R. Montgomery y cois., Biochemistry, A case-oriented approach, 4a. edición, pág. 473, C.V. Mosby Co., St. Lous, 1985.

Figura 8.7. Acción de la D-aminoácido oxidasa. Reproducida con autorización de: N.V. Bhagavan, Biochemistry. A. comprehensive review, pág. 439, J. B, Lippincott Co., 1974, y de Martin, D. W. Jr., y cois.: Harper's Review of Biochemistry, 20a. edición, pág. 285, Lange Medical Publications, Los Altos, California, 1985.

Fig. 8.8. Desaminación no oxidativa.

8.2.1.3 Transdesaminación Como las reacciones de transaminación transfieren, en última instancia, grupos amino de la mayoría de los aminoácidos al ácido alfa-cetoglutárico para formar glutamato, se considera que todo el nitrógeno amínico proveniente de los aminoácidos se puede concentrar en el glutamato. Esto es importante porque la liberación de este nitrógeno como amoniaco es catalizado por la L-glutamato deshidrogenasa, enzima ampliamente distribuida, que permite una reacción que en forma global se denomina transdesaminación (fig. 8.9) La glutamato deshidrogenasa utiliza tanto NAD+ como NADP+ como coenzima y funciona canalizando el nitrógeno del glutamato hacia urea y también la aminación del alfa-cetoglutarato por amoniaco libre. La enzima hepática es regulada alostéricamente por ATP, GTP y NADH que la inhiben, y el ADP que la activa. 8.2.2 Metabolismo del amoniaco Virtualmente todas las células del organismo producen amoniaco (NH3). Sin embar-

go, no todas las fuentes de amoniaco son endógenas, ya que la liberación de amoniaco por parte de la flora intestinal es de importancia cuantitativa. La acción de las enzimas de las bacterias intestinales genera importantes cantidades de amoniaco, tanto a partir de las proteínas de la dieta como de la urea presente en las secreciones digestivas. Todo este amoniaco intestinal es recogido en el sistema porta-hepático que lo conduce al hígado, y se capta en su casi totalidad mediante la acción de tres enzimas: La glutamato deshidrogenasa, ya mencionada, la glutamina sintetasa y la carbamil-fosfato sintetasa; es decir, mediante la formación de glutamato, glutamina y urea, respectivamente. De esta manera, la sangre que abandona el hígado (y, de hecho, toda la sangre periférica) está virtualmente exenta de amoniaco. Esta captación de amoniaco es esencial en virtud de que es una sustancia extremadamente tóxica (concentraciones de 1: 30,000 en sangre son letales para los mamíferos). El amoniaco tiene gran afinidad por el tejido nervioso, en donde afecta a los fenómenos de polarización/despolarización y provoca serios trastornos que van desde un lenguaje torpe, visión borrosa, hasta los casos graves de coma y muerte. Por esta razón, el orga-

Figura 8.9. Transdesaminación.

poseen una capacidad muy baja para producir asparagina y dependen. la glutamina es uno de los 20 aminoácidos primarios que se utilizan en la síntesis de proteínas. alfa-cetoghíarato + NH3 + NADH -• L-glutamato + NAD+ + H. Además. Al disminuir este cetoácido. El amoniaco así producido se emplea en la regulación del pH de la orina y en el mantenimiento del equilibrio ácido base en acidosis (revisar Unidad II).1 Formación de urea Un individuo que realiza una actividad moderada y que consume 100 gramos de proteína (además de los otros nutrimentos) por transamidasa día debe excretar alrededor de 16. La glutamina mantiene los niveles de amoniaco por debajo de los niveles tóxicos. Noventa y óinco por ciento es eliminado por los ríñones y el 5% restante por heces. las células del organismo son capaces de sintetizar la asparagina suficiente para satisfacer las necesidades de este aminoácido en la síntesis de proteínas. En el homuna concentración plasmática de casi el do. Principalmente en el riñon. y la elucidación del proceso relati- . la urea constituye 80 a 90% del nitrógeble de cualquier otro aminoácido (7. El principal órgano formador de urea es el 100 mi).O ción del nitrógeno amídico de la glutamina como amoniaco es catalizada por la glutaminasa. Glucosamina-6-P de nitrógeno diariamente. en esto se basa la utilización terapéutica de la asparaginasa (y también de glutaminasa) en el tratamiento de pacientes leucémicos y la investigación de estas enzimas como agentes antitumorales. pero también en hígado y cerebro se lleva a cabo la reacción catalizada por la glutamina sintetasa. Este aminoácido se encuentra en sangre y eliminada por el riñon. La glutamina también cede el grupo amida para formar su homólogo. 8. La síntesis de urea en el laboratorio. En el riñon. La síntesis de asparagina requiere ATP.no excretado (fig. de la aspargina que toman de la sangre. Glutamato + NH 3 + ATP — Glutamina + ADP Esta es la principal reacción amortiguadora de amoniaco.2.bre. 8.5 mg/.nismo dispone de potentes sistemas de destoxificación que permiten su eliminación. Formación de glutamina. Sin embargo. vertida a \a tamina. funciona como donador de nitrógeno en la síntesis de pirimidinas. algunas células leucémicas. La glutamina almacena y transporta amoniaco en forma de amida sin ionizar y no tóxica. la glutamina aporta la mayor hígado.2. parte del amoniaco que se excreta. de división rápida. La libera.en 1828. baja el ritmo del ciclo de Krebs que acarrea una grave inhibición de la respiración en el cerebro.10). La reacción ocurre principalmente en el hígado catalizada por la glutamato deshidrogenasa. purinas y aminoazúcares. la asparagina. En general. Formación de glutamato. De hecho.formación de urea por el hígado. Glutaminasa Glutamina Glutamato + NH4 (CT El exceso de amoniaco desplaza la reacción a la derecha y disminuye la concentración de alfa-cetoglutarato. La principal ruta de excreción de nitrógeno en el humano es la La mayor parte del amoniaco es transportado de la sangre al hígado en forma de glu. enzima muy activa en mamíferos. a partir de aspartato.5 gramos Fructosa-6-P . para sintetizar sus proteínas. sobre todo en cerebro.

y requiere de N-Acetil-glutámico como cofactor alostérico positivo. vamente complejo mediante el cual nuestro cuerpo produce la urea. denominadas I y II. La primera está relacionada directamente con el ciclo de la urea. lo que asegura la utilización de amoniaco y la síntesis de .fosfato sintetasa. NH3 (o glutamina) y ATP. El primer paso en la síntesis de urea es la formación de carbamil-fosfato a partir de C0 2 . es mitocondrial. La segunda: carbamil-fosfato sintetasa II. el ciclo de la urea (o de KrebsHeinseleit o ciclo de la ornitina) es un ciclo en el cual una molécula de ornitina se regenera después de la formación de cada molécula de urea. tiene que ver con la síntesis de pirimidanas (ver adelante Unidad IX). 80-90%) N (consumido) N heces (5%) Figura 8. catalizado por la carbamil . En el hígado se encuentran dos carbamilfosfato sin- tetasas distintas. Este ciclo comparte reacciones con el ciclo de Krebs (revisar Unidad V). La reacción es irreversible. marcaron un hito en la historia de la ciencia y en el pensamiento científico al desarrollarse el concepto de ciclo metabólico. citosólica.N renal (95%) (como Urea.10 Equilibrio nitrogenado en el hombre.

Las reacciones restantes se describen en la figura 8. Co.11. por lo que la síntesis de urea no cesa nunca.V. 5 enzimas y participan 6 aminoácidos. Biochemistry.. Lippincott. edición. la arginina. En el balance de nitrógeno. Para formar una mol de urea en el ciclo. Montgomery y cois. 3 moles de ATP.. J. Este es un proceso análogo a la expulsión de sodio de la célula (también con gasto de ATP) que persiste durante toda la vida de un individuo. . Este proceso metabólico persiste incluso durante la deficiencia de proteínas. Bhagavan. Biochemistry.11. una mol de CO2. y de: R.urea. El ciclo de formación de urea es costoso para el organismo. pág. la cantidad de urea que se produce representa el grado de desgaste metabólico. Mosby. A comprehensive review. 475. B. se requieren una mol de NH3. 4a. Co. Ciclo de la Urea. V. pág. St. uno de ellos. aminoácido serniesencial. C. Reproducción modificada con autorización de: N. unmol de aspartato (alfa-amino). 1974. 1985. Louis. A case-oriented approach. Figura 8. 454.

Hiperamoniemia Tipo II. Esta forma de eliminación es muy económica. el benzonato ingerido desvía al nitrógeno del amonio hacia hipurato por medio de la glicina. En algunos casos la parte del nitrógeno excretado se hace en forma de citrulina. En las aves y reptiles. y el suplemento la síntesis de urea provocan hiperamoniemia de arginina parecen ser útiles. resulta interesante comprobar estas vías de eliminación alternas de aves y mamíferos al salir de un tronco reptiliano común. Desde el punto de vista evolutivo. Esta intoxicaHiperargininemia.y funcionamiento del sistema nervioso cendecimientos del ciclo incluyen vómito en la tral. De igual forma. además de la presencia de metabolitos de pirimidina en orina. Se observa una mejoría signifi. pudiendo evitarse gran parte de daño al encéfalo. Se debe a una falta de actividad en la arginino-succinato sintetasa.sos descritos-) pot deficiencia de atginasa lico ocurre en las primeras reacciones. Este defecto (dos cación es más grave cuando e\ troqueo metabó. El exceso de nitrógeno es excretado en diferente forma dependiendo de la especie animal. lo que provoca elevaciones marcadas de citrulina en plasma y orina. La enfermedad está ligada al cromosoma X y se debe a una falla de la ornitina transcarbamilasa. ya que se diluye fácilmente en un gran volumen. y a problemas de malnutrición. trasó mental. La arginina de la alimentación incrementa la excreción de citrulina en estos enfermos.posiblemente por competencia en la reabLas pérdidas de nitrógeno en el balance nitrogenado general de un organismo deben ser cubiertas por la alimentación. Citrulinemia.2 Trastornos hereditarios de la cuencia está relacionada con la aparición de formación de urea pelo "empenachado" o ensortijado (tricorreSe conocen casos de deficiencias en cada xis nodular) y piel rugosa. animales adaptados a situaciones de menor dependencia de agua. se requiere la excreción de un material insoluble y poco tóxico esto se consigue mediante la excreción de ácido úrico. Aciduria arginino-succínica. ureotélicos.2. Con fre8. Los provoca muchas anomalías en el desarrollo síntomas clínicos más comunes a todos los pa. ginina en sangre y su excreción en orina ataxia intermitente. la administración ción de amoniaco. por lo que son animales uricotélicos. En los mamíferos. es el caso de peces y algunos anfibios que realizan la excreción libre de amoniaco. Hiperamoniemia Tipo I. La disminución que el fin primordial del ciclo es la elimina. rechazo de alimentos proteicos.junto con los aminoácidos Usina y cisteína. irritabilidad. letargo y re. Se puede evitar la muerte eliminando el exceso de amoniaco y previniendo su acumulación mediante una dieta baja en proteínas. También manifiesta niveles altos de glutamina y glicina plasmáticas. Se acompaña de niveles elevados de arlactancia. Al parecer se trata de un padecimiento familiar. ya que el amoniaco se elimina sin gastos de energía por el organismo. material no tóxico que puede ser eliminado siempre que se disponga de agua suficiente para su excreción. todos los padecimientos de de benzoato y fenilacetato. Hasta la fecha se ha descrito un sólo caso por deficiencia de carbamil-fosfato sintetasa.2. Los animales amoniotélicos eliminan el nitrógeno en forma de amoniaco.cativa con una dieta baja en proteínas y con esterilización del tracto digestivo.de nitrógeno en la dieta. . Dado detecta hacia los dos años. el problema se ha resuelto mediante la formación onerosa de urea. La deficiencia de arginino-succinato liasa provoca esta enfermedad de gravedad variable. Un equilibrio negativo conduce a la perdida de aminoácidos. e intoxicación por amoniaco. Se caracteriza por un incremento de los niveles de glutamina plasmática. Su presencia se una de las enzimas del ciclo de la urea.

rotransmisores desplazan a los verdaderos y cas. Se han desarroUna de las sustancias más frecuentemente llado otros tratamientos basados en la excrerelacionadas con la aparición de encefalopa. tiramina Se trata de un cuadro clínico que acompa. Sorprendente.ción por diálisis del exceso de amoniaco. se forman en el curso de una enfermedad hepática avanzada falsos neurotransmisores derivados de aminoácidos aromáticos como 8. etc las cuales. Los posi. ción de ATP.sorción en el túbulo renal. como la cisteína.inferior. como la cirrosis. agente causal de la acumulación de neuroanálogo del N-acetilglutamato. quirúrgicamente. aunque también urea. alteraciones en medio de antibióticos para reducir la prola membrana neuronal y alteraciones en el ducción de amoniaco por la flora intestinal metabolismo energético cerebral. Las dos reacciones de la figura 8. Hahn (1893) re. se y glutamina respectivamente. de inducir la desviación en el torrente sanDeficiencia de N-acetilglutamato sinteta. Se Nicolás Eck. ácidos del benzoato y el fenilacetato. te caso se trató con dieta baja en proteínas y El amoniaco se ha implicado como un la administración de carbamilglutamato. Ha mostrado ser Un pequeño grupo de pacientes. Es. la adición de benzoato sódico del ciclo de la urea. Sustancias sulfura. La importancia de un activador alosté. ilustran los mecanismos de destoxificación metionina (aminoácidos sulfurados).y octopamina (de tirosina). Estos falsos neuña a las afecciones hepáticas agudas o cróni. que presentaba hiperamoniemia.la consiguiente disminución en la producción por carne" o "intoxicación amoniacal". lo cual se ha aislado del aliento de pacientes con cirrosis atribuido a un segundo tipo de arginasa que hepática (fetor hepático).2. .12 se han mencionado otras.produce una hiperamoniemia aguda que intertamato. evitando el hígado. usualmenútil una alimentación baja en proteínas. Sea cual fuere la causa. que se congrasos de cadena corta. Es bles mecanismos aceptados como causa de también importante restringir la ingestión de la encefalopatía hepática que incluyen dete. al no vierten fácilmente en conjugados de glicina ser metabolizadas por el hígado enfermo. realizó la primera anastomosis ha invocado también como causa una caída porto-cava en perros y M. El coma hepático representa la etapa termiEl manejo terapéutico incluye la eliminanal de la encefalopatía hepática. ha dado buenos resultados. los cuales se acumulan en el cerebro.excretan por la orina. En 1887 el médico ruso producen los síntomas de encefalopatía. se cuyo hígado no podía sintetizar N-acetilglu.guíneo desde el sistema porta a la vena cava sa. presentan encefalopatía hepática bre todo carente de arginina y la utilización amoniacal como consecuencia de una defidel ceto-análogo en vez de este aminoácido ciencia hereditaria en alguna de las enzimas semiesencial.fiere seriamente con el metabolismo cerebral.proteínas.en los niveles de alfa-cetoglutarato y con produjo un cuadro clínico de encefalopatía ello una disminución del ciclo de Krebs con conocido desde entonces como "intoxica.23 Coma hepático feniletanolamina (de fenilalanina). La esterilización del colon por rioro de la neurotransmisión.das como el etanetiol y el metanetiol se han mente. En algunas ocarico para la carbamilfosfato sintetasa se siones esta desviación porto-cava se realiza demostró al descubrir en un recién nacido. La cirrosis del hígado puetambién es efectiva. que también transmisores inhibitorios como el GABA (ácies activador de la carbamilfosfato sintetasa. do gama-amino butírico). también se excreta urea.ción de nitrógeno en formas alternativas a la tía hepática es el amoniaco. so. se encuentra en el riñon.te niños. Según otra teoría.

cayó en estado de coma del cual no salió. FAD y lipoato? 5. ¿Es probable que el aumento de amoniaco en sangre sea la única explicación del coma hepático? Discusión La insuficiencia hepática grave se acompaña de un estado comatoso en el que la hiperamoniemia es el principal hallazgo. Al mismo tiempo el amoniaco sanguíneo se elevó a 765 ug/dl. En caso de insuficiente alfa-cetoglutarato.Otro tratamiento que disminuye la toxicidad del amoniaco es la sustitución en la dieta de algunos aminoácidos por alfa-cetoácidos análogos. Su estado se deterioró progresivamente. Cuestionario 1. Se administró alfa-cetoglutarato intravenoso en un esfuerzo para disminuir el amoniaco. El nitrógeno de la urea en sangre (BUN) se elevó a pesar del tratamiento hasta que el quinto día llegó a 120 mg/dl (normal 8-20 mg/dl). Reacciones de destoxificación que se emplean como alternativa al ciclo de la urea. pero antes de completar la venoclisis el paciente expiró. a pesar del intenso tratamiento. . tiamina. ¿Sería de ayuda intentar el tratamiento de pacientes con coma hepático con una mezcla de coenzima A. en su última visita llegó al hospital desorientado y. Caso clínico: coma hepático en cirrosis tardía Un paciente con cirrosis avanzada fue atendido varias veces en una clínica de medicina interna. NAD+. ¿En qué compartimiento celular se lleva a cabo la transaminación? 3. ¿Es fácilmente reversible la reacción de alfa-cetoglutarato a glutamato? 2. ¿puede compensarse el déficit con un exceso de piruvato? 4. Ha sido difícil dilucidar el mecanismo de la intoxicación por amoniaco en vista de que algunos pacientes con signos neurológicos intensos muestran valores Figura 8.12. Fue tratado con soluciones intravenosas y sus electrólitos fueron cuidadosamente controlados.

Sin embargo. el piruvato puede convertirse en alfa-cetoglutarato. Los que han propuesto el empleo de piruvato más alfa-cetoglutarato también proponen agregar coenzima A. tiamina. Estos aditivos se encuentran en extractos de levadura libres de proteína. Además. . Las concentraciones de amoniaco en sangre pueden disminuirse administrando glutamato o alfa-cetoglutarato. Como la formación de glutamina es un proceso que requiere energía. En ninguno de estos pacientes se detectó alfa-cetoglutaramato en sangre. El LCR de paciente con coma hepático contienen casi 10 veces más alfa-cetoglutaramato de lo normal. el mismo argumento puede darse para administrar glucosa.de amoniaco sanguíneo o espinal normal o sólo moderadamente aumentado. no muestran tal aumento. más estable que el piruvato y produce 2 moles de piruvato por mol de hexosa. en ausencia de coma. que es más barata. algunas veces se administra piruvato junto con glutamato o alfa-cetoglutárico. Se ha demostrado la formación de alfa-cetoglutaramato a partir de glutamina. NAD' + FAD y lipoato para promover la conversión de piruvato a acetil-CoA y de aquí a alfa-cetoglutarato. pacientes con afección hepática grave. Recientemente se ha propuesto que el amoniaco no es la única sustancia responsables del coma. estos metabolitos pueden combinarse con amoniaco y formar glutamina que no es neurotóxica y puede fácilmente excretarse en la orina.

Cuando la concentración de aminoácidos excede el umbral renal.1. la descamación celular y otras pérdidas. 8. adrenalina.2). o se almacenan como grasa o como glucógeno. almacén o "poza" ("pool") que representa la fracción disponible de modo inmediato para su uso metabólico por las distintas células del organismo. Esta poza no debe ser considerada como un depósito inerte localizado en un órgano bien definido como ocurre con carbohidratos y lípidos sino más bien representa los aminoácidos circulantes en sangre y células y comprende la fracción proteínica y la no proteínica. El músculo. la pérdida en excretas. Por el contrario. que son captados por el músculo.2 Recambio de proteínas En el adulto sano. Mientras el hígado libera aminoácidos ramificados. Los principales órganos encargados de mantener la concentración constante de aminoácidos circulantes son el tracto digestivo. donde se lleva a cabo la mayor parte de la biosíntesis de aminoácidos no esenciales y gran parte de la degradación de todos los aminoácidos. pequeñas cantidades son excretados en orina (aminoaciduria). Esta última fuente contribuye con dos tercios del total a la poza metabólica del organismo (fig. hígado. etc. que se excreta por los ríñones. 8. principalmente proteína muscular. porfirinas. el nitrógeno se libera como amoníaco. la ruta principal de utilización (75% de los aminoácidos de la poza) es la biosíntesis de proteínas para la reparación tisular. niacina. del cual la mayor parte se convierte en urea. tiroxina. Los aminoácidos absorbidos alcanzan al hígado por vía porta donde unos son retenidos y otros liberados a la circulación.1 UTILIZACIÓN DE AMINOÁCIDOS Los aminoácidos de la sangre y los que se encuentran dentro de las células constituyen un reservorio. Se agregan a esta poza metabólica. Esta pérdida por vía renal puede ser hasta de un gramo por día en el adulto. del propio músculo y del riñon. La síntesis se realiza principalmente en el hígado. Pueden también oxidarse y proporcionar energía después de perder su grupo amino por transaminación o desaminación. creatina. colina. ácidos biliares. La pérdida neta . Del 75 a 80% de esos aminoácidos liberados por degradación. melanina. son reutilizados en la síntesis de proteínas nuevas. provee de glutamina al riñon y al tracto digestivo y de valina al cerebro (fig.1. el recambio normal proteínico es de 1 a 2% de la proteína total del organismo. la mayor parte se degrada a productos que se oxidan para obtener energía. Los aminoácidos pueden convertirse en otros compuestos esenciales: purinas. 8. Sin embargo. 8. pero esto sólo constituye un almacenamiento momentáneo. músculo. simultáneamente recibe. aminoácidos resultantes de la hidrólisis de proteínas "desgastadas" y aminoácidos formados por síntesis hepática (fuente endógena). Como sea. 8. un aporte continuo de alanina. por otro lado. Esta síntesis proteínica es de tal magnitud debido a la constante destrucción celular por desgaste.1). riñon y cerebro. pirimidinas. ante un exceso de aminoácidos en la dieta. Los aminoácidos circulantes son rápidamente utilizados por hígado y músculo.deficiencia de otras proteínas como los citocromos.1 Fuentes de ingreso y mecanismos de utilización Los aminoácidos que provienen de la digestión de proteínas de la dieta (fuentes exógenas) son absorbidos y transportados por la sangre en forma libre al hígado y otros tejidos para su utilización.

2.13). pelo.4 Ciclo del purín-nucleótido Además de los mecanismos productores de amoniaco revisados existe otro. dando lugar a la formación de IMP. 8. St. 8. La colina formada a partir de serina se acetila y se forma el neurotransmisor colinérgico acetilcolina (fig. El punto clave del ciclo es la desaminación del ácido adenílico (AMP) por una adenilato desaminasa. Histidina.. Caso clínico tomado con autorización de: R.3. Biochemistry. participación de aspartato y formación de fumarato (fig. da lugar a la formación de colina que entra en la constitución de los fosfátidos lecitinas. Montgomery y cois. C. La metilación sucesiva de la etanolamina. que el alfacetoglutaramato o su lactama cíclica puedan competir con el glutamato en aquellas vías en las que el glutamato actúa como neurotransmisor. se trata de la histamina. 8. 8. edición.16). según el sitio de acción. Serina. 4a. La descarboxilación de serina produce etanolamina.V.2.14). pero no ha sido comprobado.2. igual que la serina que forma parte de las fosfatidil-serinas. obteniendo algo de energía en el proceso a través de la formación de NADH en la regeneración de aspartato (fig. Estos incluyen vasodilatación de arteriolas. o en el riñon. El ciclo funciona también como un eficaz sistema de desaminación de aspartato. Louis.15). 8. en músculo con producción de exceso de lactato.2. págs. enunciado para explicar la producción de amoniaco en el músculo estriado durante su contracción. alteración de la permeabilidad capilar lo cual provoca hipotensión y fuga de líquidos. En las reacciones anfilácticas. Mosby. 1983. igual que las transaminasas.3 Pérdida del grupo carboxilo Esta es otra importante vía metabólica. Esta sustancia se produce y almacena en las células cebadas o mastocitos ("mast cells") y en otras células del cuerpo. Co. neurotransmisor o toxina.1 Formación y funciones de las aminas biógenas Algunas de las aminas derivadas de aminoácidos se producen en el sistema nervioso donde actúan principalmente como neurotransmisores. 8. intuido ya por Pamas en 1928. Junto con las glutaminasas. La activación de la enzima histidina descarboxilasa se produce al unirse una inmunoglobulina (IgE) denominada reagina con el alérgeno correspondiente (polen. por ejemplo. o cualquier proteína extraña) en la membrana de la célula cebada (fig-8. Algunos efectos de la histamina son responsables de los fenómenos anafilácticos y alérgicos. Las reacciones de descarboxilación son catalizadas por descarboxilasas que también requieren PPal como coenzima. contracción de músculo liso (sobre todo bronquiolos) y secreción de jugo gástrico. denominado ciclo de purín-nucleótido. este ciclo constituye el principal productor de amoniaco en casos de acidosis localizada. la cual forma parte de los fosfátidos conocidos como cefalinas. la caída . Como resultado de la descarboxilación se forma un grupo de aminas de gran importancia fisiológica conocidas genéricamente como aminas biógenas. Este IMP se regenera a AMP a través de dos pasos sucesivos que requieren consumo de energía del GTP. La descarboxilación de histidina produce un compuesto considerado hormona.Es posible. 312-313. en la que participa la S-adenosil-metionina. en casos de acidosis metabólica. A case-oriented approach.

Figura 8. de la presión arterial puede conducir al choque. provocando el asma bronquial. En el sistema nervioso central y otros tejidos existen dos tipos de receptores histaminérgicos: Hi y H2. En los receptores Hi y H2 de musculatura lisa arterial la hista- . La estimulación de receptores Hi por histamina provocan constricción de músculo liso bronquial (broncoconstricción) mediada por GMPc. Ciclo del purin-nucleótido.13.

.15.Figura 8. Formación y degradación de acetilcolina.

Los bloqueadores Hi son los clásicos antihistamínicos. 8. la histidina se metaboliza en hígado por acción de la histidinasa. son utilizados como fármacos antiulcerosos. En contraste. Figura 8. La histamina se cataboliza por medio de la histaminasa que se encuentra en todos los tejidos. menos en pulmón. Catabolismo de histidina e histamina. entre éstos.Figura 8. Formación de histamina. la cual si es repetida puede provocar úlcera gástrica. la histamina actuando sobre receptores H2 estimula la contracción cardiaca. Los bloqueadores H2. Se han sintetizado fármacos bloqueadores de receptores histaminérgicos. están la difenHdramina.17. clorofeniramina y otros. mediada por AMPc.16. En corazón. seguido de la acción de la urocanasa y otras enzimas (fig. usados como antialérgicos.17) hasta la formación de glutamato. mina provoca hipotensión por vasodilatación (choque anafiláctico). como la cimetidina. La acción de la histamina sobre receptores H2 de estómago provoca secreción gástrica. . pirüamina.

Metabolismo del triptófano. lo cual se acompaña de trastornos vasomotores. La eliminación de un metabolito desaminado de la histidina (imidazolpiruvato) por orina puede dar falsas positivas con fenilpiruvato y confundirse con fenilcetonuria. se producen cantidades exageradas de serotonina. La serotonina es degradada. Durante el embarazo se produce un incremento en la excreción urinaria de histidina pero no tiene significado patológico. Esta enzima es importante porque si la degradación de serotonina es muy marcada. En sistema nervioso central existen receptores serotoninérgicos.18. en virtud de haberse encontrado en el suero sanguíneo una sustancia con propiedades vasoconstrictoras que resultó ser una mezcla de creatinina. probablemente compite con la serotonina a nivel de los receptores. un carcinoide maligno. 8. Triptófano. espasmo bronquial. En la glándula pineal la serotonina se convierte en otra hormona. su falta en cerebro determina un efecto depresor. esti- mula la actividad cerebral. La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) considerada droga alucinante. aunque no se ha aclarado si el padecimiento es producido por niveles altos de histidina o por falta de metabolitos derivados de este aminoácido. etc. la melatonina. En el argentafinoma. cuya función está relacionada con el albinismo. por una monoamino oxidasa. diarrea. etc. También se ha relacionado a la serotonina con la actividad migrañosa (jaqueca o hemicránea). la subsecuente descarboxilación da lugar a la 5-OH-triptamina conocida también como serotonina. La serotonina es potente agente neurohumoral. en ácido 5-ÓH-indol acético.18).). . Esta hormona aclara el color de los melano- Figura 8. el cual se excreta por la orina (fig. sulfato y serotonina.La deficiencia de histidinasa provoca acumulación de histidina en sangre (histidinemiá) lo cual conduce a retraso mental y otra serie de problemas de desarrollo (defectos al hablar. La hidroxilación de triptófano produce el 5-OH-triptófano.

. De hecho. 5. Formación de ácido gama-aminobutírico (GABA). Unidad V). el cual posee receptores dopaminérgicos. 8.20. mientras que glicina y GABA son inhibidores. La tirosina es el aminoácido precursor de las hormonas y neurotransmisores adrenérgicas y otras sustancias conocidas genéricamente como catecolaminas. El GABA se degrada a semialdehído succínico y se incorpora al ciclo de Krebs a nivel de succinato (fig. La DOPA no tiene acciones hormonales ni neurotransmisoras. Las catecolaminas se producen en cerebro. Estas áreas comprenden el núcleo negro (Locus niger) de donde parten conexiones nerviosas hacia el estriado.8. Glutamato. La subsecuente descarboxilación de la DOPA forma la dopamina y más adelante la noradrenalina y adrenalina (fig. Tirosina.24.20). terminaciones nerviosas simpáticas. La primera reacción formadora de catecolaminas es la hidroxilación de la tirosina por la tirosina hidroxilasa para dar dihidroxifenila- lanina (DOPA). Figura 8. Esta última estructura es en realidad una extensión del sistema nervioso simpático. células cromafines de tejidos periféricos y médula suprarrenal. es descarboxilada por la DOPA descarboxilasa para dar lugar a dopamina.citos en la piel de la rana y bloquea la acción de la hormona estimulante de los melanocitosylaACTH(fig.21). los ácidos glutámico y aspártico son neurotransmisores excitadores. La dopamina se produce en aquellas áreas del encéfalo que intervienen en la coordinación de la actividad motora (extrapiramidal). 8.19). La descarboxilación del glutamato por acción de la glutamato descarboxilasa da lugar a la formación de ácido gama-amino-butírico (GABA) (fig.

pág. se presenta entonces un trastorno última no atraviesa la barrera hematoencefáneurológico conocido como enfermedad de lica. La L-DOPA o levodopa te. Hornykiewicz encontró en 40 cerebros prematuramente.Figura 8.puso una verdadera revolución terapéutica. al menos Parkinson. Esta enfermedad consiste en una temporalmente. Reproducción autorizada con modificaciones de: N. Formación de catecolaminas. Al no poder entrar en el cerebro. se utiliza la levodopa asociada con carbido- . cas de los centros nerviosos extrapiramida.en lugar de dopamina. en dopamiprocedentes de enfermos parkinsonianos na. J. con este tratamiento que sudegeneración de las neuronas dopaminérgi.21. 1974. V.Sin embargo. los altos que no había dopamina en el estriado y que niveles circulantes de dopamina pueden había cantidades subnormales en locus niger causar náuseas. en la periferia. Para evitar este inconvenieny globus pallidus. A comprehensive review. Los enfermos se benefician. Bhagavan: Biochemistry. Lippincott Co. B.. la levodopa puede convertirse les. en virtud de que esta cuado. Cuando falta la tirosina cerebral no se forma se ha utilizado en el tratamiento del Parkinson dopamina y no existe el control motor ade. 487.

por lo que tiene poco efecto sobre el corazón. principalmente.1). Ahlquist clasificó los receptores adrenérgicos en dos tipos: alfa y beta. Produce vasoconstricción periférica y eleva la presión arterial. Entre los agentes que estimulan la secreción de la médula suprarrenal se encuentran la acetilcolina.22).pa. 8. La liberación o administración de adrenalina provoca hiperglucemia y glucosuria a expensas de glucogenólisis hepática. La carbidopa bloquea la conversión de levadopa en dopamina en la periferia al inhibir la descarboxilasa. histamina y bradicinina. cada uno con dos subclases. provoca vasodilatación en el músculo esquelético y cardiaco y vasoconstricción en la piel y el área esplácnica. el cual actúa en mecanismo de "cascada" activando la fosforilasa (fig. esta clasificación es aceptada en el momento actual (Tabla 8. traumatismos. Esto evita las náuseas colaterales y potencia la acción de la levodopa. pero disminuye el flujo sanguíneo renal. la noradrenalina actúa en forma opuesta. En virtud de su efecto broncodilatador se ha utilizado al igual . Aunque existe una secreción continua de pequeñas cantidades de catecolaminas. La adrenalina o epinefrina tiene efecto sobre los dos tipos de receptores. angiotensina. stress. De esta manera. La adrenalina tiene aplicación en medicina por su acción vasoconstrictora que favorece la hemostasia y por retrasar la absorción de fármacos (anestésicos locales). etc. o de las terminaciones nerviosas simpáticas que inervan a la mayoría de los órganos. La adrenalina y noradrenalina son biosintetizadas y liberadas como respuesta a estimulación simpática. No tiene efecto sobre el flujo sanguíneo cerebral. Mientras que la adrenalina acelera el pulso. la secreción aumenta bruscamente en situaciones tales como miedo exposición al frío. En 1948. Las catecolaminas del sistema nervioso central no llegan a la sangre. la primera se produce en la médula suprarrenal y la segunda en las terminaciones nerviosas de los nervios adrenérgicos. Por otro lado. Este es un proceso desencadenado por AMPc. produce aumento del gasto cardiaco y elevación de la presión arterial. las que aquí se encuentran no provienen del cerebro sino de la médula suprarrenal. La noradrenalina o norepinefrina se une básicamente a los receptores alfa.

22. Activación de la fosforilasa por adrenalina. Catabolismo de las catecolaminas. Sin embargo. Durante muchos años la degradación de catecolaminas se atribuyó a una desaminación oxidativa por acción de las monoaminooxidasas (MAO). responsable de los fenómenos alérgicos. que otros fármacos beta-adrenérgicos. Armstrong y Axelrod demostraron que la principal vía .Figura 8. en el asma bronquial. Además. el AMPc producido por estimulación de receptores beta inhibe la enzima histidina descarboxilasa productora xle histamina.

J. 490. . Biochemistry. pág. Lippincott Co. Figura 8.V.man la metanefnna o la normetanefrina en lizada por las catecol-O-metiltransferasas ácido vanillil-mandélico (Fig. seguida de las MAO que transforo normetanefnna (productos inactivos) cata.23. 8. A comprehensive review. B.23). Degradación de catecolaminas. 1974.catabólica es la O-metilación a metanefnna (COMT).. Bhagavan. Reproducida con autorización de: N.

Mosby Co. Human Biochemistry. Montgomery y Cois. Los aminoácidos que no son incorporados de inmediato a proteínas nuevas son degradados con rapidez. Otras proteínas. Proteínas estructurales como la miosina tienen una vida media de 180 días. A case-oriented approach. edición.1 Vías generales de los aminoácidos en el metabolismo. Biochemistry.M. C. 1982. La vida media (t/2) de las proteínas es un índice de su velocidad de recambio. pág. La mayoría de las proteínas de célu- las que se dividen poco como las hepáticas.V. Mosby Co. el exceso es antieconómico. 10a. Louis. St. Orten y O. pág. es decir. de proteína asciende a 30-40 gramos al día. por el contrario. tienen vidas medias de 3 a 10 días.Figura 8. St. Neuhaus. 459. C.W. Louis 1983.V. con autorización de J. la colágena del tejido conectivo recambia más lentamente (1000 días). y las proteínas plasmáticas. 4a. edición. 327. Modificada. tiene vidas medias . y de: R.

8. 8. Esta consiste en la condensación de arginina (donadora del grupo amidina) con glicina (aceptora) para dar ornitina y ácido guanidoacético (o glucociamina) catalizada por la arginina-glicina transamidinasa. Catabolismo de la dopamina. La MAO A actúa preferentemente sobre serotonina y noradrenalina y es inhibida por clorgilina. .4. se detecta en orina. El ejemplo más importante de transamidinación lo constituye la formación de creatina.1 Formación de creatina La primera reacción de formación de creatina es una interesante variación del ciclo de la urea.2.24). Sólo una pequeña parte de las catecolaminas se desaminan antes de la O-metilación. se encuentra principalmente en el riñon. Figura 8.Existen dos formas de MAO conocidas como A y B.2.4 Transamidinación El proceso implica la transferencia de un grupo amidina a una molécula aceptora. En cuanto a dopamina se refiere. El ácido vanillil-mandélico (VMA).o la metanefrina pueden eliminarse como tal (conjugadas con sulfato o glucuronato) o transformadas en aldehido vanillilmandélico. mientras que la MAO B actúa sobre aminas como la triptamina (triptófano descarboxilado) y es sensible a inhibición por pargilina y por antidepresivos tricíclicos como la imipramina. su producto de excreción es el ácido homovanílico (fig.24. La ñor. tomándose sus niveles como índice de la actividad nerviosa simpática y para el diagnóstico de tumores de la médula suprarrenal como el feocromocitoma. Esta enzima es susceptible de control alostérico por parte de la creatinina sanguínea. 8. componente esencial de los fosfágenos. producto final del catabolismo de las catecolaminas. pero no en hígado ni miocardio. El guanidoacetato.

3. espontánea.26). en un anhidro de la creatina. es a éstas que se aplica el término "errores congénitos del metabolismo".3 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS 8. La creatinina forma parte de las pérdidas obligatorias de nitrógeno y es un constituyente . su tasa de excreción diaria varía muy poco al no depender de una reacción enzimática controlada. la creatina es fosforilada y transformada enfosfocreatina (fig. Tales variaciones pueden provocar desde alteraciones benignas hasta incompatibles con la vida. continua pero lentamente en una reacción de deshidratación irreversible.por metilación subsecuente por la S-adenosil-metionina. embarazo y postparto. diabetes.25). así como las mutaciones ocasionales. 8. el cual se aplicó a cuatro condiciones clínicas raras: albinismo. Por consiguiente.2. desnutrición. 8. Otra fuente más de ATP en músculo se garantiza mediante la condensación de 2 ADP catalizada por la adenilato cinasa (miocinasa). pero no es secretada ni absorbida por el túbulo. la cantidad de ATP en músculo sólo alcanzaría para sostener la contracción una fracción de segundo. cistinuria y pentosuria. Muchos años después de Garrod. La selección y recombinación al azar durante la meiosis.000 a 40. la creatina es inconstante.4. La fosfocreátina representa el almacén de energía para la contracción muscular. Los niveles de concentración de creatina en orina suelen utilizarse como índice de funcionamiento renal en virtud de que es filtrada por el glomérulo.2. La creatina es abundante en músculo estriado y cardiado.1 Generalidades En 1909.000 pares de genes transmitidos de generación en generación en los cromosomas. testículos. alcaptonuria. Este compuesto nitrogenado es eliminado con la orina en cantidades proporcionales a los depósitos de fosfocreátina (y por tanto. Se requiere. hipertiroidismo. Garrod introdujo el término "errores congénitos del metabolismo". 8. al tamaño de la masa muscular si el individuo no es obeso). por lo tanto.2 Fosfocreátina y metabolismo muscular. 2AD normal y constante de la orina.3 Eliminación de creatina y creatinina La fosfocreátina muscular se convierte. llamada creatinina. Aunque el ATP es la fuente inmediata de energía para la contracción muscular. de un respaldo de alta energía constituido por la fosfocreátina. Entre los dos extremos se encuentran muchas variaciones que pueden provocar anormalidades funcionales. La transferencia del fosfato de la fosfocreátina al ADP (reacción de Lohmann) se lleva a cabo catalizado por la creatinfosfocinasa (CPK) (fig. 8. fiebre. su depuración constituye un método clínico para estimar la velocidad de filtración glomerular. no enzimática. La estructuración química de un individuo está determinada por los 20. hígado y ríñones.4. La eliminación renal de creatina (creatinuria) aumenta durante el crecimiento. Beadle y Tatum desarrollaron el concepto de "un p miocinasa ATp+ A M p 8. origina la creatina. inanición. destrucción tisular extensa y artritis reumatoide. distrofia muscular progresiva. Por medio de la ATP-creatina transforilasa y ATP. introducen variaciones individuales.

J. 1974. 459. Co. V. A comprehensive review.. Reproducida con autorización de: N.25. Lippincott. B. . pág.Figura 8. Formación de creatina y creatinina. Bhagavan: Biochemistry.

Biochemistry. 8. enfermedades hereditarias ligadas al sexo. La formación de una enzima está controlada por un gene presente en cada uno de los pares de cromosomas (par de genes=alelos) heredados uno de cada progenitor. Afortunadamente.27). A comprehensive review. la mayoría de las enfermedades metabólicas están ligadas a rasgos recesivos. como en el caso de las globinas anormales de las hemoglobinopatias. Supongamos que la sustancia A se transforma en la sustancia B catalizada por la enzima X. Por ejemplo. dos serán heterocigotos y uno homocigoto (fig. 1974. o en una enzima. Tal es el caso de la hemofilia y el favismo. Esto significa que las anormalidades genéticas se reflejan ya sea en proteínas estructurales. Si el gene defectuoso es dominante ejercerá su efecto sobre la enzima aún en individuos heterocigotícos. Bhagavan. J. La deficiencia de una enzima en una cadena metabólica puede producir efectos en diferentes formas.. la mitad de la progenie será normal y la otra heterocigota. 460. no habrá ningún homocigoto. en cuyo caso pueden resultar consecuencias metabólicas químicamente detectables. Si un progenitor es heterocigoto y el otro es normal para el gene. Metabolismo de la fosfocreatina. Pero si ambos cónyuges son homocigóticos (como en matrimonios entre consanguíneos) entonces resultará uno de cuatro normal. Lippincott Co. el heterocigoto no mostrará el defecto. Reproducción modificada con autorización de: N. Un heterocigótico puede no manifestar la enfermedad pero con pruebas especiales sale a relucir el defecto. heterocigóticos de galactosemia pueden tener pruebas de tolerancia a la galactosa anormales. pag. Si el gene defectuoso es recesivo.Figura 8. gene = una enzima".26. B. y que la sustancia C se encuentra en una vía alternativa: . pero sí el individuo homocigoto. la hembra heterocigota será una portadora sana. pero el macho heterocigoto que no posee el gene normal en el cromosoma y se verá afectado como si el gene defectuoso fuera dominante. Si el gene defectuoso se encuentra en el cromosoma X y es recesivo. V.

o sea. 3. Configuración genética heterocigótica y homocigótica. de A. La . Ejemplos de esto lo constituye la deficiencia de cortisol por carencia de 21 hidroxilasa (hiperplasia suprarrenal). puede seguir una vía alternativa.27. Si una sustancia no puede ser metabolizada por la ruta normal por falta de la enzima. la fenilalanina que se acumula en la fenilcetonuria por falta de la fenilalanina hidroxilasa. o sea. El efecto puede deberse a acumulación de la sustancia sobre la que actúa la enzima. El efecto puede deberse a deficiencia de los productos de la reacción enzimática. Por ejemplo. de B. 2. y el producto de ésta producir los efectos (C).8. 1.

la enfermedad de Gilbert. 4. hipotonía. cistinuria. Otras pueden ser tratadas sintomáticamente como la diabetes insípida nefrogénica y la deficiencia de disacaridasas.000. es un ejemplo de este caso. Proteínas plasmáticas a) agamaglobuünemia b) enfermedad de Wilson c) deficiencia de transferrina d) enfermedades de la coagulación 5. Los siguientes síntomas pueden orientar: a) Retraso psicomotor b) Vómitos recurrentes c) Colapso neonatal (lactante menor de un mes con letargo. Hemoglobina y eritrocitos a) hemoglobinopatias . Finalmente la enfermedad puede ser totalmente (o casi) benigna.000-20. Otras pueden prevenirse si se suprime el factor precipitante. Metabolismo de aminoácidos a) Fenilcetonuria b) alcaptonuria c) albinismo d) tirosinosis 2.000. iminoglicinuria familiar e histidinemia. la cistinuria y la enfermedad de Wilson. La galactosemia es menos común. por ejemplo. sujetos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa presentan hemolisis sólo si ingieren medicamentos como la primaquina. la glucosuria renal. la alcaptonuria. más rara. Aunque la lista es más larga. enfermedad de Hartnup. como por ejemplo la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.virilización debida a los andrógenos en la hiperplasia suprarrenal en la mujer. pero puede conducir a diagnósticos erróneos o pueden alarmar al paciente. Entre las más comunes están: fenilcetonuria. Todas las enfermedades del metabolismo son muy raras. la hemocromatosis. con una incidencia de 1:100. dificultades respiratorias y rechazo a los alimentos) d) Convulsiones e) Ataxia f) Cataratas o luxación del cristalino g) Daño hepático de etiología desconocida. especialmente si más de un niño de la familia ha sido afectado. existe un grupo de enfermedades del metabolismo en las que el diagnóstico precoz es vital. Tay-Sachs.000 y la enfermedad de orina jarabe de arce. 1:350. Algunas de éstas son la fenilcetonuria y la galactosemia. Metabolismo de carbohidratos a) glucogenosis b) galactosemia c) pentosuria d) fructosuria e intolerancia a la fructosa e) diabetes mellitus 3. puesto que el tratamiento puede evitar manifestaciones clínicas irreversibles o la muerte. los errores congénitos del metabolismo pueden clasificarse en: 1. su incidencia es de 1:10. la porfiria intermitente aguda. Se debe sospechar un error congénito del metabolismo si se presenta un cuadro clínico raro en la infancia. Sin embargo. Por ejemplo. Los efectos clínicos de algunos errores congénitos se manifiestan sólo en situaciones especiales. Metabolismo de lípidos a) hiperlipoproteinemias b) esfingolipidosis (Gaucher. iniciado en el primer año de vida h) Olor peculiar i) Litiasis renal j) Raquitismo resistente a vitamina D k) Manifestaciones pelagroides El diagnóstico de un error congénito carece de interés si no hay manifestaciones clínicas o si aun no existe tratamiento. etc).

000 nacimientos en el Norte de Europa a 1:14. Su incidencia varía entre 1:25.2 Alteraciones en el metabolismo de fenilalanina. albinismo. al faltar este. Vivonex-SFA. irritabilidad psicomotora. cisteínay metionina Fenilcetonuria. el organismo ya dispone de mecanismos alternativos (excreción renal de catabolitos de fenilalanina) . al parecer es el más común de los errores congénitos del metabolismo de los aminoácidos.3. Como la fenilalanina es un aminoácido esencial. y los tipos IV y V por defectos en la biosíntesis de DHB. Se presentan. esto se debe a que la fenilalanina es antimetabolito de la tirosina (precursor de la melanina). SS. Otros tipos de hiperfenilalaninemia son los tipos II y III. ya que el final de la diferenciación cerebral ocurre a esa edad y además. La sintomatología es causada por los metabolitos de la fenilalanina: fenilpiruvato.000. En el metabolismo de fenilalanina y tirosina llegan a faltar algunas enzimas que producen fenilcetonuria. 8. además. está más directamente relacionada con el daño cerebral. vomito y convulsiones. la cual al secretarse en orina dá el clásico "olor a ratones". El defecto radica en la fenilalanina hidroxilasa cuya carencia impide la transformación de fenilalanina en tirosina. se inhibe. Transporte renal a) glucosuria renal b) síndrome de Fanconi c) enfermedad de Hartnup 7.. El tratamiento consiste en dar dietas con bajo contenido de fenilalanina (Lofenalac de Mead-Johnson o Vivonex-SFA de Norwich). El Lofenalac es un hidrolizado de caseína que contiene pocas cantidades de fenilalanina. por defectos en la dihidrobiopterina (DHB) reductasa. fenilactato y fenilacetato (fig. En muchos casos se presenta eczema generalizado y tendencia a formar poca melanina. El método clásico para detectar fenilcetonuria es la valoración de ácido fenilpirúvico en orina con FeCb (prueba del pañal). Estudios realizados en población adulta mostraron una incidencia de fenilcetonuria de 1:83. tirosina.b) favismo (deficiencia de glucosa-6fosfato deshidrogenasa) c) metahemoglobinemia (deficiencia de NADP MHb reductasa) d) porfirias e) hemocromatosis 6. alcaptonuria y tirosinosis (fig. Estos productos inhiben la piruvato cinasa cerebral. todos mentalmente subonormales. Este régimen dietético puede modificarse a los 6 años de edad.29). El Instituto Nacional de Pediatría. formadora de ATP. la glutamato descarboxilasa con disminución del GABA. todo ello conduce al retraso mental (oligofrenia fenilpirúvica) que se desarrolla entre los 4 y 6 meses de edad. la tirosina se convierte ahora en esencial. Estudios más recientes sugieren que la depleción crónica de glutamina (Gln) utilizada para formar fenilacetilglutamina.200 en Estados Unidos. 8. utiliza un producto preparado que no contiene fenilalanina. Metabolismo de pininas y pirimidinas a) gota y síndrome de Lesch y Nyhan b) oroticuria En este capítulo se tratarán aquellos errores del metabolismo de los aminoácidos. En realidad esta entidad clínica se clasifica ahora como hiperfenilalaninemia tipo I o fenilcetonuria clásica. 8. también inhiben la 5-OH-triptófano descarboxilasa con lo cual disminuye la síntesis de serotonina cerebral.28). Por esta razón se hace urgente la detección temprana de la enfermedad en niños y en general todos los pacientes con enfermedades mentales para evitar tratamientos ilógicos de adultos ocasionalmente psicóticos. además.

Figura 8. Alteraciones del metabolismo de fenilalanina y tirosina.28. .

que hacen innecesario el mantenimiento de la dieta. Albinismo. la melanina. polímero de un producto metabólico de la tirosina. el color de pelo y de la piel están controlados por un número desconocido de loci genéticos que codifican para la síntesis y distribución de las enzimas que catalizan la síntesis de un pigmento negro. la indol-5. . Catabolismo de la fenilalan ina. Las reacciones formadoras de melanina ocurren en células llamadas melanocitos.6-quinona. Es un enigma que a veces la ingestión reducida de fenilalanina no corrige el defecto y que pacientes no tratados poseen un coeficiente de inteligencia (CI) normal.29. En el hombre.Figura 8.

con la consecuente eliminación de sus catabolitos en orina. La forma crónica. Alcaptonuria. La forma aguda cursa con diarrea. la cual puede provocarles carcinomas en la piel. en ocasiones. Tirosinosis. aunque algunas veces ocurre entre personas más jóvenes. N-acetiltirosina y tiramina). Este fue el primer "error congénito del metabolismo" descrito por Garrod en la literatura médica del siglo XVI y luego caracterizado en 1859. La enfermedad se presenta con lesiones oculares y cutáneas. Enfermedad de Parkinson. La falta de producción de melanina origina varias enfermedades conocidas en conjunto como albinismo. Esta polimerización se acelera en medio alcalino. Sin embargo una descripción de albinos entre los indios americanos indicaba que su visión nocturna era superior a la normal. también llamada tirosinemia hepatorrenal. Esta es una enfermedad grave. capa interna del ojo y en el sistema nervioso. El defecto radica en la p-OH-fenilpiruvato hidroxilasa. con síntomas muy parecidos. debido al color ocre que se observa al microscopio. con retraso mental moderado. tejido conjuntivo y varios órganos. lo cual provoca fotofobia. y es causa de la artritis ocrónica que desarrollan los individuos alcaptonúricos. El defecto radica en la carencia de la homogentisato oxidasa. mucosas. El tratamiento consiste en dietas bajas en tirosina y fenilalanina y. denominada originalmente "parálisis agitante" se debe a una reducción en la producción de dopamina en las células dopaminérgicas del núcleo negro (substantia nigra) y locus coeruleus. Se presenta entre la población superior a los 60 años de edad. Los ojos se presentan de color rojo pálido por falta de pigmento en la coroides. también en metionina. con lo cual se acumula el ácido homogentísico en sangre. Se presentan concentraciones elevadas de fenilalanina y tirosina. La muerte por insuficiencia hepática ocurre entre los 6-8 meses. por ello en el albinismo no se altera la síntesis de catecolaminas y viceversa. (tirosinemia Tipo I). Se han reportado más de 600 ca- . conduce a la muerte a los 10 años. Esta condición descrita por Parkinson en 1817. Tirosinemia neonatal. p-OH-fenilacetato. vómito. En algunos casos se presentan anomalías congénitas con microcefalia. para formar un pigmento negro llamado alcaptón. El homogentisato se oxida lentamente al pigmento que se deposita en los huesos. inhibidores de la tirosina o que no ocurra la polimerización a melanina. La carencia del pigmento ocular provoca disminución de la agudeza visual. lo cual asustaba a las madres de los niños con la enfermedad al lavar los pañales con jabón (alcalino). en ésta se acumulan metabolitos como en la fenilcetonuria (p-OH-fenilpirúvico. El defecto radica en la tirosina transaminasa hepática. Al parecer el defecto radica en la falta de tirosina hidroxilasa cerebral (revisar metabolismo de la tirosina. como la L-DOPA en melanina. el parkinsoniano no es albino.las cuales se encuentran en la piel. Esta hidroquinona es incolora. que es diferente a la que cataliza la síntesis de catecolaminas y a la del núcleo negro. Síndrome de Richner-Hanhart (tirosinemia tipo II o tirosinemia oculocutánea). p-OH-fenil-lactato. pero con el tiempo se oxida y polimeriza. especialmente varones. Esta pigmentación generalizada se denomina ocronosis. Las causas posibles del albinismo son: falta de la tirosina hidroxilasa (tirosinasa) de la piel. olor "como de col" y falta de crecimiento corporal. descrita antes). El tratamiento consiste en dietas bajas en tirosina y fenilalanina incluyendo ascorbato que supuestamente protege a la enzima contra la inhibición por sustrato. estrabismo y nistagmus. El defecto radica en la fumarilacetoacetato hidrolasa. La carencia de melanina en la piel hace a los albinos sensibles a la luz del sol. así como quemaduras. Otras causas incluyen carencia de tirosina.

Brady. Transporte y distribución de proteínas y aminoácidos. Metabolism and Electrolyte Balance. Tomada de R.2. 1970.Figura 8. . 2a. A.J. Programed Approach to ANATOMY AND PHYSIOLOGY. Nutrition. Edición.

Cistinuria. córnea y conjuntiva. con letargía y muerte a fines del primer año. los cuales se eliminan por orina. Aunque la cistina no es tóxica. E. El defecto metabólico se desconoce. Enfermedad de Hartnup. Val) así como de sus correspondientes cetoácidos son elevados. ya que los padres no tenían síntomas. como las transaminasas y dar un síndrome similar al latirismo. tre. La enfermedad es una aminoaciduria de aminoácidos neutros y aromáticos (ala. pero eran primos en primer grado. como de azúcar quemada. síntomas de "pelagra" y pensó que el niño tendría lo mismo. leu. y leucocitos periféricos. ornitina. su frecuencia es de 2 a 5 casos por millón de nacimientos. Se ca- racteriza por aliento con intenso olor a queso así como en otras secreciones corporales. la orina de los afectados tiene un olor característico. Esta enfermedad se presenta en un caso por cada 5-10 millones de nacimientos. hay depósitos excesivos de cistina. Esta sustancia forma dímeros cisteina penicilamina más solubles que la cistina (Fig. pero se sugiere que puede ser un trastorno en el transporte de cistina o en la conversión de cistina por acción de la cistina reductasa. arginina y lisina. ya que también la hermana tenía la enfermedad. otros 2 hermanos eran normales. Sin embargo. fue admitido en un hospital de Londres con un rash escamoso rojo y ataxia cerebelosa benigna.30). Aparece en niños y adultos. en médula ósea. ser. sólo en homocigotos se alcanzan niveles tales de cistina que provoquen cristaluria y litiasis. con vómito. fen y triptófano). La lesión tubular renal produce consecuentemente el síndrome de Fanconi con aminoaciduria y glucosuria.sos. pero en niños ocurre la muerte por daño renal y uremia. En ésta. Un niño de 12 años. Una hermana tuvo. Enfermedad de la orina de miel de arce. es relativamente insoluble y se tiene el peligro de que pueda precipitar en riñon y formar cálculos. La enfermedad relativamente inofensiva mencionada arriba no debe confundirse con la cistinosis. pero es menos drástica. que ocasiona un aumento de isovalerato proveniente del metabolismo de la leucina. en adultos es benigna. Como la carencia de triptófano conduce a baja síntesis de niacina. a veces se presenta raquitismo y osteomalacia. No obstante. iso. de ahí la sintomatología de pelagra. No está ligada al cromosoma X. llamada cetonuria intermitente de cadena ramificada. según la madre. Si esto falla se puede intentar el uso de penicilamina. La enfermedad se debe a una anormalidad hereditaria de la resorción tubular de los aminoácidos dibásicos cistina. Muchos casos son asintomáticos. tir. Hartnup. 8. val. la penicilamina tiene sus inconvenientes: es un potente quelante de iones metálicos y puede dar lugar a deficiencia de enzimas que requieren metales. Por ello. El tratamiento con una dieta carente de los aminoácidos ramificados ocasiona mejoras importantes si se empieza pronto. se le ha llamado también aminoaciduria de cadena ramificada. Un retraso mental leve acompañó a los tres casos hasta ahora conocidos. Se han descrito dos defectos hereditarios del meta- . La enfermedad radica en un alelo recesivo autosómico. con lo cual se elevan sus niveles (en sangre) y dañan gravemente a las pocas semanas de vida el funcionamiento cerebral. Cistationinuria y homocistinuria. He. Los niveles plasmáticos y urinarios de los aminoácidos de cadena ramificada (Leu. La cistinuria se maneja con ingestión abundante de agua y alcalinizando la orina. La acidemia isovalérica se debe a una falla en la isovaleril-CoA deshidrogenasa. acidosis y coma provocados por la ingestión rica en proteínas. El defecto radica en la carencia funcional de la alfa-cetoácido descarboxilasa que convierte los tres alfa-cetoácidos de cadena ramificada. en forma de cristales. Existe una variedad de esta enfermedad.

31). El otro defecto es la homocistinuria. Mecanismo de acción de la penicilamina en la cistinuria. Contrastando con las graves manifestaciones de la homocistinuria. en la que falta la cistationina sintetasa de hígado.30. Metabolismo de metionina y cisteina.Figura 8. 8. El defecto genético consiste en que la cistationasa no puede unir el PPal (vitamina BÓ a la apoenzima (fig. Uno de ellos. bolismo de la metionina. la cistationasa. en estas dos reacciones se forma cisteina a partir de metionina. En la cistationinuria se encuentran grandes cantidades de cistationina en sangre y orina. .31. Esta enzima forma cistationina a partir de homocisteína y serina. 8. la cistationinuria. El compuesto intermediario es la homocisteína proveniente de la S-adenosilmetionina (fig. De hecho. la cistationinuria no parece provocar otra anomalía clínica que la Figura 8.31). causado por un defecto de la enzima que degrada a la cistationina en homoserina y cisteina.

acumulación de cistationina y su excreción por orina. La homocistinuria es una enfermedad caracterizada por fenotipo marfanoide. extremidades largas y delgadas (dolicostenomelia) y aracnodactilia. 8. 8. también elevada. tiene efecto irritativo directo sobre el endotelio vascular predisponiendo a fenómenos trombóticos y tercero. interfiere en la formación de puentes cruzados de colágeno. La acumulación de homocisteína es nociva de varias maneras. en forma global los datos sugie- . que se presenta como una marcha a la manera de "Charles Chaplin". primero. junto con la metionina.32). dislocación del cristalino (algunos lo consideran patognomónico). se han reportado desde entonces 629 casos en la literatura mundial. disminuye el transporte de aminoácidos al cerebro causando el retraso mental. convulsiones tónico-clónicas. retraso mental. En la homocistinuria se encuentra elevada la homocistina en plasma y orina y una excreción elevada de metionina (fig. la mayor parte de los casos descritos corresponden a individuos mentalmente normales. segundo. Su incidencia varía de un lugar a otro. A los rayos X se encontró osteoporosis moderada. A pesar de esto. Es importante mencionar que el primer caso de cistationuria que se descubrió lo presentaba un enfermo mental. Descrita por primera vez en 1963. La mayoría de los casos responden a la administración de piridoxina (vitamina B6) (fig.33).

ren una prevalencia de 1:200. si esto no es efectivo. Es posible el diagnóstico prenatal de estas deficiencias por amniocentesis y detección de la enzima defectuosa en cultivo de células de líquido amniótico. . La mayor parte de los "errores congénitos del metabolismo" son poco comunes y por tanto es poco probable encontrarlos en la práctica médica. Sin embargo. estas enfermedades representan un reto para el psiquiatra. se recurre a una dieta pobre en metionina. pediatría. El tratamiento futuro quizá consista en hacer circular la sangre del paciente a través de una columna que contenga la enzima faltante o por medio de la tecnología del DNA recombinante (ingeniería genética) (ver adelante Unidad IX).000 habitantes o tres casos por millón de nacimientos. consejero genético o el bioquímico ya que son mortales a temprana edad y conducen a daño cerebral irreversible si no son tratados. El tratamiento consiste en administrar dosis suprafisiológicas de piridoxina (BÓ) y.

Esto afecta indirectamente el metabolismo proteico. A fin de completar el ciclo. Un hombre promedio de 70 Kg que no pierde ni gana peso. Las siguientes reacciones requieren enzimas y gasto de 3 ATP. Las hormonas androgénicas estimulan la síntesis de proteínas (anabolizantes orales). El músculo. representa el mayor reservorio. Una rata sometida a restricción proteica deja de crecer debido a falta de síntesis de colágeno. El exceso provoca aumento de la degradación tisular.3 Regulación hormonal de la utilización de aminoácidos La tiroxina afecta el metabolismo de acuerdo a la cantidad disponible de hormona. 8. El t/2 de la insulina se ha estimado en 6. el nitrógeno amínico de la poza proviene principalmente de las proteínas plasmáticas. La insulina promueve la utilización de glucosa y por lo tanto la producción de ATP como fuente de energía para la formación del enlace peptídico. ya se han reportado defectos en tres de las enzimas.4. como el hígado. 8.. El t/2 promedio de las proteínas corporales totales es de 80 días. etc. páncreas y mucosa intestinal. el glutatión se vuelve a formar a partir de •y-glu-cis. ya que no se conoce ninguna enzima que permita utilizar el dipéptido cis-gli formado en la primera reacción.1. por su contenido en nitrógeno proteico (60%). . las otras son citoplásmicas (fig. probablemente por facilitar su utilización celular.1. además. sin embargo.más cortas. proteínas musculares. por lo que se presenta adelgazamiento marcado. La prolina debe ser transportada por otro mecanismo. Papel de glutatión en la captación tisular de aminoácidos De acuerdo al esquema propuesto por Meister. las hormonas y las enzimas recambian en unos cuantos días. Parece haber. sintetiza y degrada casi 400g de proteína por día. Los glucocorticoides suprarrenales promueven la degradación de proteínas y la gluconeogénesis a partir de aminoácidos. Durante la inanición. Otros órganos también tienden a degradar proteínas para la poza. El aspecto importante de este sistema de transporte es que el glutatión (G-SH) sirve como donador de un grupo y-glutamilo que es transferido al grupo amino del aminoácido seleccionado para el transporte. Esta es la única enzima membranal del ciclo. especialmente albúmina. El déficit provoca disminución de la síntesis proteica y falta de crecimiento. la hemoglobina muestra poco cambio. ya que aumenta la incorporación de aminoácidos a las proteínas. elastina. Aún cuando el ciclo tiene poco de haberse descrito. Existen otras vías de transporte además del mencionado ciclo.3) El primer paso requiere del reconocimiento de aminoácidos de estructura común por un receptor membranal. muchos aminoácidos se destruyen por oxidación y pocos quedan para síntesis proteica. cierta prioridad en la biosíntesis de proteínas. La adrenalina disminuye los niveles plasmáticos de aminoácidos libres. que por otro lado es muy costoso. excepto prolina. los aminoácidos son transportados a través de la membrana celular como dipéptidos del ácido glutámico en un proceso llamado ciclo del gama-glutamilo. La hormona del crecimiento promueve el anabolismo proteico posiblemente por facilitar la utilización de aminoácidos por las células. Un paciente con defecto en la y-glutamilcisteína sintetasa mostraba síntomas de anemia hemolítica. Todos los aminoácidos sirven como sustratos para la yglutamil tanspeptidasa.5 a 9 minutos. Las proteínas de la mucosa intestinal. quizá por falta de síntesis de glutatión necesario para mantener la integri- 8.

462. pág. Ciclo de Meister. . V. Mosby Co. Biochemistry. St. edición. 1983. Louis.Figura 8.. Montgomery y cois. C. 4a. Reproducida con autorización de: R. A case-orientedapproach.3.

cualquier interconversión enpérdida del grupo amino.2. cuyo paso inicial consiste en la for- . Los trogenadas como el núcleo porfirínico. En cones la asociada a la y-glutamil transpeptidasa. Consiste en la transferencia rede las pentosas). péptidos hormonales. Durante la transaminación. La pérdida del f)or la formación intermedia de alguno de grupo carboxilo se traduce en la formación os aminoácidos antes mencionados. el La base del proceso de redistribución y PPal sirve como un transportador de grupos aprovechamiento del nitrógeno es la transa. Algunos inmensa mayoría de las transaminasas utiaminoácidos forman parte de sustancias ni.1 Pérdida del grupo amino cetoácido el nombre del aminoácido donador L-aspartato: 2-oxoglutarato aminotransferaLa eliminación del grupo amino. Un buen número de transaminasas se decuerpos cetónicos (aminoácidos cetogéni. es una interconversión por parejas de los pacientes excretan grandes cantidades de a-aminoácidos y a-cetoácidos. el cual ria. predominan es tan compleja.rato. la tirosina: 2. o según la nomenclatura internacional. El camino degradativo consiste en la ruvato.dad de la membrana del eritrocito (ver ciclo minación.) y L-alanina: 2-oxoglutarato minación o transaminación. Dado el número tan elevado de aminoácidos con funciones biológicas en la Las principales vías del metabolismo de naturaleza. el defecto radica en la glutatión sinteta.dos-cetoácidos queda fijo en cualquiera de ción.tre aminoácidos. descarboxilación y transdesaminación. dá como resul.nominan atendiendo sólo a la segunda mitad cos) o glucosa (aminoácidos glucogénicos) del sistema.1.1. desanima. el cual se elimina.1. aspartato/oxalacetato y alanina/pición. junto.2 DESTINO METABÓLICO DE cha se conocen aminotransferasas para LOS AMINOÁCIDOS EN EL todos los aminoácidos excepto Usina y treoORGANISMO nina. La transaminación. La de aminas de interés fisiológico. descrita por primera vez en 1937. cetoglutarato aminotransferasa se denomina tio ambos (fig.do de transaminasas. se realiza por medio de transaminasas o aminotransferasas.queda como aminoácido y el aminoácido sa.aminoácido al C-2 de un cetoácido. La tercera anormalidad genética del ciclo original queda como a-cetoácido. de acuerdo con el nes de economía metabólica.sa (E:C. anteponiendo el 8.6.cetoglutaasí como reacciones de síntesis y degrada. por razomunes a todas las células. glutatión en orina. Sin embargo.liza el par glutamato/a-cetoglutarato.2. minasa glutámico oxalacética (TGO) y la transaminasa glutámico pirúvica (TGP). cabría esperar un número elevaaminoácidos son caminos metabólicos co.1.6.). taurina. los siguientes pares: glutámico/a. pasaría inevitablemente rá como amoníaco o urea.amino. Hasta la fe8.2.aminotransferasa (2.2. respectivamentado a-cetoácidos que pueden originar te. 8. Cada pareja de aminoácilas reacciones de transaminación.4). por desa. la demás son utilizados en menor medida. la situación no equilibrio metabólico general. por ejemplo. rosina transaminasa. pigmentos. Otra anormalidad genética versible del grupo a-amino (2-amino) de un se encuentra en pacientes con 5-oxoprolinu. El fosfato de piridoxal (PPal) constituye 8.1 Transaminación una parte esencial del sitio activo de las transaminasas. Así. Las transaminasas más activas son la transavitaminas y otros compuestos.

M. Mosby. Orten y O. 1982. Louis.4 Rutas de entrada de los aminoácidos en el ciclo de Krebs. St. C. Reproducida con autorización de J. 344. Human Biochemistry.Figura 8. . edición.V. Neuhaus. 10a. pág. W. Co.

De esta manera.2 Desaminación oxidativa y no oxidativa La conversión oxidativa de muchos aminoácidos en sus correspondientes a-cetoácidos Figura 8.5. mediante un mecanismo catalizado por dos transaminasas. con suficiente disponibilidad de a-cetoácidos y con las transaminasas correspondientes. en el que un exceso o déficit de alguno es fácilmente atenuado por transaminación.mación de una base de Schiff intermedia unida a la enzima (fig. 8.2.1. 8.5). Mediante la acción de las transaminasas es posible que el exceso de un determinado aminoácido pueda estabilizarse con otro aminoácido que se encuentre en déficit. se establece un equilibrio de aminoácidos. Transaminación catalizada por la alanina amino transferasa .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful