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8. METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

8. METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

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METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

Se ha estudiado la función y metabolismo de los principios inmediatos del organismo, carbohidratos, lípidos y proteínas. Sin embargo, no se ha dedicado un capítulo especial al "metabolismo de proteínas" y se va a iniciar el estudio del metabolismo de sus bloques estructurales, los aminoácidos. A las proteínas se ha dedicado la unidad III para describir su estructura y función, y la unidad IV al estudio de las enzimas. La biosíntesis de proteínas se abordará en la unidad IX en virtud de que la utilización de aminoácidos con fines de síntesis de proteínas está muy ligado a la actividad de los ácidos n u c l e i c o s . P e r o a d e m á s d e s e r elementos constituyentes de las proteínas, los aminoácidos tienen otras funciones distintas y particulares. Sin embargo, con todo un gran catálogo de funciones, la forma más común de existencia de los aminoácidos es en forma de proteínas, ya que los niveles de aminoácidos libres son muy bajos. A pesar de su uniformidad como bloques estructurales de las proteínas, no existe un planteamiento unitario en cuanto a su metabolismo, ya que su estructura hidrocarbonada es diversa y aunque algunos de ellos pueden interconvertirse mediante reacciones metabólicas, cada uno

es un compuesto único; con un metabolismo y funciones biológicas individuales. Quizá la parte de su metabolismo más uniforme sea el destino de su parte nitrogenada. El carácter distintivo principal de los aminoácidos frente a o t r o s c o m p o n e n t e s del organismo es la posesión de grupos amino, y es precisamente esta función nitrogenada la que resulta mas importante en su obtención. Algunos aminoácidos de proteínas humanas se sintetizan a partir de otros constituyentes de la dieta; el carbono, hidrógeno y oxígeno pueden derivar de glúcidos o lípidos, pero el nitrógeno procede casi exclusivamente de otros aminoácidos de la ingesta. Por esto, el organismo dispone de diversos mecanismos para optimizar su conservación y utilización, limitando las pérdidas de nitrógeno para conseguir un máximo aprovechamiento. No existe forma de almacenar nitrógeno. En consecuencia, para un mantenimiento correcto de la estructura corporal, deben ingerirse frecuentemente cantidades adecuadas de aminoácidos. Si el aporte en la dieta es insuficiente, la síntesis de proteínas vitales se realizará sacrificando las menos vitales. Por ejemplo, en déficit de aminoácidos, se sintetiza menor cantidad de hemoglobina ya que es preferible un poco de anemia a la

ocurre en hígado y riñon. Fundamentalmente existen dos tipos de aminoácido oxidasas: para L- y para D-aminoácidos. Las primeras requieren FMN como coenzima y están restringidas a los tejidos hepáticos y renal. Su actividad es tan baja que no se considera importante como vía metabólica (fig. 8.6). Las D-aminoácido oxidasa (también llamadas glicina-oxidasas) se encuentran en los peroxisomas de hígado y ríñones. Estas enzimas contienen FAD como cofactor y su función es metabolizar aminoácidos de la serie D, a pesar de no abundar en la naturaleza. Sin embargo, existen D-aminoácidos en los peptidoglicanos de las paredes celulares bacterianas, por lo que la enzima presenta en hígado y en riñon asegura la rápida degradación de todos los D-aminoácidos absorbidos

por el cuerpo (la flora bacteriana der colon puede ser una fuente continua de D-aminoácidos al hígado). Muchos D-aminoácidos son tóxicos por inhibir a las enzimas que usan los L-isómeros. Por otro lado, dada su dependencia de oxígeno, se encuentran en los peroxisomas donde forman H2O2 la cual desempeña un papel bactericida (fig. 8.7). La desanimación no oxidativa se lleva a cabo por aminoácido deshidratasas y desulfurasas específicas que utilizan PPal como cofactor (fig. 8.8). Este mecanismo degradativo lo presentan también la treonina y la histidina, aunque coexiste, igual que para la serina, un proceso de degradación basado en la transaminación.

Figura 8.6 Acción de las L-aminoácidos oxidasas. Reproducción con autorización de: R. Montgomery y cois., Biochemistry, A case-oriented approach, 4a. edición, pág. 473, C.V. Mosby Co., St. Lous, 1985.

Figura 8.7. Acción de la D-aminoácido oxidasa. Reproducida con autorización de: N.V. Bhagavan, Biochemistry. A. comprehensive review, pág. 439, J. B, Lippincott Co., 1974, y de Martin, D. W. Jr., y cois.: Harper's Review of Biochemistry, 20a. edición, pág. 285, Lange Medical Publications, Los Altos, California, 1985.

Fig. 8.8. Desaminación no oxidativa.

8.2.1.3 Transdesaminación Como las reacciones de transaminación transfieren, en última instancia, grupos amino de la mayoría de los aminoácidos al ácido alfa-cetoglutárico para formar glutamato, se considera que todo el nitrógeno amínico proveniente de los aminoácidos se puede concentrar en el glutamato. Esto es importante porque la liberación de este nitrógeno como amoniaco es catalizado por la L-glutamato deshidrogenasa, enzima ampliamente distribuida, que permite una reacción que en forma global se denomina transdesaminación (fig. 8.9) La glutamato deshidrogenasa utiliza tanto NAD+ como NADP+ como coenzima y funciona canalizando el nitrógeno del glutamato hacia urea y también la aminación del alfa-cetoglutarato por amoniaco libre. La enzima hepática es regulada alostéricamente por ATP, GTP y NADH que la inhiben, y el ADP que la activa. 8.2.2 Metabolismo del amoniaco Virtualmente todas las células del organismo producen amoniaco (NH3). Sin embar-

go, no todas las fuentes de amoniaco son endógenas, ya que la liberación de amoniaco por parte de la flora intestinal es de importancia cuantitativa. La acción de las enzimas de las bacterias intestinales genera importantes cantidades de amoniaco, tanto a partir de las proteínas de la dieta como de la urea presente en las secreciones digestivas. Todo este amoniaco intestinal es recogido en el sistema porta-hepático que lo conduce al hígado, y se capta en su casi totalidad mediante la acción de tres enzimas: La glutamato deshidrogenasa, ya mencionada, la glutamina sintetasa y la carbamil-fosfato sintetasa; es decir, mediante la formación de glutamato, glutamina y urea, respectivamente. De esta manera, la sangre que abandona el hígado (y, de hecho, toda la sangre periférica) está virtualmente exenta de amoniaco. Esta captación de amoniaco es esencial en virtud de que es una sustancia extremadamente tóxica (concentraciones de 1: 30,000 en sangre son letales para los mamíferos). El amoniaco tiene gran afinidad por el tejido nervioso, en donde afecta a los fenómenos de polarización/despolarización y provoca serios trastornos que van desde un lenguaje torpe, visión borrosa, hasta los casos graves de coma y muerte. Por esta razón, el orga-

Figura 8.9. Transdesaminación.

La libera. Noventa y óinco por ciento es eliminado por los ríñones y el 5% restante por heces. en esto se basa la utilización terapéutica de la asparaginasa (y también de glutaminasa) en el tratamiento de pacientes leucémicos y la investigación de estas enzimas como agentes antitumorales. parte del amoniaco que se excreta. de división rápida. Principalmente en el riñon. En el homuna concentración plasmática de casi el do. Sin embargo.formación de urea por el hígado. la glutamina es uno de los 20 aminoácidos primarios que se utilizan en la síntesis de proteínas.O ción del nitrógeno amídico de la glutamina como amoniaco es catalizada por la glutaminasa. Al disminuir este cetoácido. La glutamina almacena y transporta amoniaco en forma de amida sin ionizar y no tóxica.5 gramos Fructosa-6-P . La principal ruta de excreción de nitrógeno en el humano es la La mayor parte del amoniaco es transportado de la sangre al hígado en forma de glu. funciona como donador de nitrógeno en la síntesis de pirimidinas.en 1828. Glutaminasa Glutamina Glutamato + NH4 (CT El exceso de amoniaco desplaza la reacción a la derecha y disminuye la concentración de alfa-cetoglutarato. En general. Formación de glutamina. 8. alfa-cetoghíarato + NH3 + NADH -• L-glutamato + NAD+ + H.bre. a partir de aspartato. Glutamato + NH 3 + ATP — Glutamina + ADP Esta es la principal reacción amortiguadora de amoniaco. baja el ritmo del ciclo de Krebs que acarrea una grave inhibición de la respiración en el cerebro. enzima muy activa en mamíferos. El principal órgano formador de urea es el 100 mi). La síntesis de asparagina requiere ATP.2.nismo dispone de potentes sistemas de destoxificación que permiten su eliminación.1 Formación de urea Un individuo que realiza una actividad moderada y que consume 100 gramos de proteína (además de los otros nutrimentos) por transamidasa día debe excretar alrededor de 16. de la aspargina que toman de la sangre. la glutamina aporta la mayor hígado. El amoniaco así producido se emplea en la regulación del pH de la orina y en el mantenimiento del equilibrio ácido base en acidosis (revisar Unidad II). En el riñon. La reacción ocurre principalmente en el hígado catalizada por la glutamato deshidrogenasa. poseen una capacidad muy baja para producir asparagina y dependen. La síntesis de urea en el laboratorio. Este aminoácido se encuentra en sangre y eliminada por el riñon.2. Además. La glutamina también cede el grupo amida para formar su homólogo. y la elucidación del proceso relati- . la urea constituye 80 a 90% del nitrógeble de cualquier otro aminoácido (7. purinas y aminoazúcares. La glutamina mantiene los niveles de amoniaco por debajo de los niveles tóxicos.5 mg/.10). vertida a \a tamina. 8. las células del organismo son capaces de sintetizar la asparagina suficiente para satisfacer las necesidades de este aminoácido en la síntesis de proteínas. De hecho. algunas células leucémicas.no excretado (fig. sobre todo en cerebro. para sintetizar sus proteínas. la asparagina. pero también en hígado y cerebro se lleva a cabo la reacción catalizada por la glutamina sintetasa. Glucosamina-6-P de nitrógeno diariamente. Formación de glutamato.

y requiere de N-Acetil-glutámico como cofactor alostérico positivo.fosfato sintetasa.N renal (95%) (como Urea. el ciclo de la urea (o de KrebsHeinseleit o ciclo de la ornitina) es un ciclo en el cual una molécula de ornitina se regenera después de la formación de cada molécula de urea. La primera está relacionada directamente con el ciclo de la urea. citosólica. lo que asegura la utilización de amoniaco y la síntesis de . La reacción es irreversible. es mitocondrial. 80-90%) N (consumido) N heces (5%) Figura 8. denominadas I y II. NH3 (o glutamina) y ATP. La segunda: carbamil-fosfato sintetasa II. En el hígado se encuentran dos carbamilfosfato sin- tetasas distintas. marcaron un hito en la historia de la ciencia y en el pensamiento científico al desarrollarse el concepto de ciclo metabólico.10 Equilibrio nitrogenado en el hombre. Este ciclo comparte reacciones con el ciclo de Krebs (revisar Unidad V). vamente complejo mediante el cual nuestro cuerpo produce la urea. tiene que ver con la síntesis de pirimidanas (ver adelante Unidad IX). El primer paso en la síntesis de urea es la formación de carbamil-fosfato a partir de C0 2 . catalizado por la carbamil .

Reproducción modificada con autorización de: N. B. aminoácido serniesencial. Mosby. y de: R. Figura 8. Ciclo de la Urea. Montgomery y cois. uno de ellos. A comprehensive review. Lippincott. St. Co. Biochemistry. Las reacciones restantes se describen en la figura 8.11. 4a. . Para formar una mol de urea en el ciclo. Co. unmol de aspartato (alfa-amino). pág. se requieren una mol de NH3. Louis. J. una mol de CO2.. 1974. la cantidad de urea que se produce representa el grado de desgaste metabólico. Biochemistry. 3 moles de ATP.. edición. V. Este proceso metabólico persiste incluso durante la deficiencia de proteínas. A case-oriented approach. por lo que la síntesis de urea no cesa nunca.urea. pág. El ciclo de formación de urea es costoso para el organismo.11. 5 enzimas y participan 6 aminoácidos. En el balance de nitrógeno. 475. Este es un proceso análogo a la expulsión de sodio de la célula (también con gasto de ATP) que persiste durante toda la vida de un individuo. 454. la arginina. C. Bhagavan.V. 1985.

. Se caracteriza por un incremento de los niveles de glutamina plasmática. Hiperamoniemia Tipo II. En los mamíferos.cativa con una dieta baja en proteínas y con esterilización del tracto digestivo.junto con los aminoácidos Usina y cisteína. Aciduria arginino-succínica. Esta intoxicaHiperargininemia.posiblemente por competencia en la reabLas pérdidas de nitrógeno en el balance nitrogenado general de un organismo deben ser cubiertas por la alimentación. ya que el amoniaco se elimina sin gastos de energía por el organismo. Se observa una mejoría signifi. La disminución que el fin primordial del ciclo es la elimina. También manifiesta niveles altos de glutamina y glicina plasmáticas. Dado detecta hacia los dos años. todos los padecimientos de de benzoato y fenilacetato. La enfermedad está ligada al cromosoma X y se debe a una falla de la ornitina transcarbamilasa. Los animales amoniotélicos eliminan el nitrógeno en forma de amoniaco. Su presencia se una de las enzimas del ciclo de la urea. lo que provoca elevaciones marcadas de citrulina en plasma y orina. y el suplemento la síntesis de urea provocan hiperamoniemia de arginina parecen ser útiles. De igual forma. la administración ción de amoniaco. pudiendo evitarse gran parte de daño al encéfalo. trasó mental. Se acompaña de niveles elevados de arlactancia. irritabilidad. letargo y re. ginina en sangre y su excreción en orina ataxia intermitente.sos descritos-) pot deficiencia de atginasa lico ocurre en las primeras reacciones. Al parecer se trata de un padecimiento familiar. Hiperamoniemia Tipo I. Esta forma de eliminación es muy económica. ureotélicos. resulta interesante comprobar estas vías de eliminación alternas de aves y mamíferos al salir de un tronco reptiliano común. el benzonato ingerido desvía al nitrógeno del amonio hacia hipurato por medio de la glicina. por lo que son animales uricotélicos. Un equilibrio negativo conduce a la perdida de aminoácidos. Hasta la fecha se ha descrito un sólo caso por deficiencia de carbamil-fosfato sintetasa. el problema se ha resuelto mediante la formación onerosa de urea.de nitrógeno en la dieta. Con fre8. material no tóxico que puede ser eliminado siempre que se disponga de agua suficiente para su excreción. Este defecto (dos cación es más grave cuando e\ troqueo metabó. es el caso de peces y algunos anfibios que realizan la excreción libre de amoniaco.2.2. Los provoca muchas anomalías en el desarrollo síntomas clínicos más comunes a todos los pa. La deficiencia de arginino-succinato liasa provoca esta enfermedad de gravedad variable. rechazo de alimentos proteicos. En algunos casos la parte del nitrógeno excretado se hace en forma de citrulina. Se puede evitar la muerte eliminando el exceso de amoniaco y previniendo su acumulación mediante una dieta baja en proteínas.y funcionamiento del sistema nervioso cendecimientos del ciclo incluyen vómito en la tral.2 Trastornos hereditarios de la cuencia está relacionada con la aparición de formación de urea pelo "empenachado" o ensortijado (tricorreSe conocen casos de deficiencias en cada xis nodular) y piel rugosa. Se debe a una falta de actividad en la arginino-succinato sintetasa. Citrulinemia. e intoxicación por amoniaco. Desde el punto de vista evolutivo. se requiere la excreción de un material insoluble y poco tóxico esto se consigue mediante la excreción de ácido úrico. además de la presencia de metabolitos de pirimidina en orina. En las aves y reptiles. ya que se diluye fácilmente en un gran volumen. El exceso de nitrógeno es excretado en diferente forma dependiendo de la especie animal. y a problemas de malnutrición. La arginina de la alimentación incrementa la excreción de citrulina en estos enfermos. animales adaptados a situaciones de menor dependencia de agua.

El coma hepático representa la etapa termiEl manejo terapéutico incluye la eliminanal de la encefalopatía hepática. ción de ATP. En 1887 el médico ruso producen los síntomas de encefalopatía. ha dado buenos resultados.ción de nitrógeno en formas alternativas a la tía hepática es el amoniaco. usualmenútil una alimentación baja en proteínas. Sea cual fuere la causa.excretan por la orina. La cirrosis del hígado puetambién es efectiva. se forman en el curso de una enfermedad hepática avanzada falsos neurotransmisores derivados de aminoácidos aromáticos como 8. de inducir la desviación en el torrente sanDeficiencia de N-acetilglutamato sinteta. so.proteínas. se encuentra en el riñon.12 se han mencionado otras. ácidos del benzoato y el fenilacetato. que presentaba hiperamoniemia. que también transmisores inhibitorios como el GABA (ácies activador de la carbamilfosfato sintetasa. quirúrgicamente. etc las cuales. En algunas ocarico para la carbamilfosfato sintetasa se siones esta desviación porto-cava se realiza demostró al descubrir en un recién nacido. La esterilización del colon por rioro de la neurotransmisión. la adición de benzoato sódico del ciclo de la urea. te caso se trató con dieta baja en proteínas y El amoniaco se ha implicado como un la administración de carbamilglutamato. que se congrasos de cadena corta. Hahn (1893) re.23 Coma hepático feniletanolamina (de fenilalanina). Es. Sorprendente. como la cirrosis.produce una hiperamoniemia aguda que intertamato.sorción en el túbulo renal. Sustancias sulfura. .la consiguiente disminución en la producción por carne" o "intoxicación amoniacal".te niños. Los posi.inferior. lo cual se ha aislado del aliento de pacientes con cirrosis atribuido a un segundo tipo de arginasa que hepática (fetor hepático). ilustran los mecanismos de destoxificación metionina (aminoácidos sulfurados).ción por diálisis del exceso de amoniaco. Estos falsos neuña a las afecciones hepáticas agudas o cróni.rotransmisores desplazan a los verdaderos y cas. evitando el hígado. Es bles mecanismos aceptados como causa de también importante restringir la ingestión de la encefalopatía hepática que incluyen dete.fiere seriamente con el metabolismo cerebral. agente causal de la acumulación de neuroanálogo del N-acetilglutamato. como la cisteína. La importancia de un activador alosté. Se han desarroUna de las sustancias más frecuentemente llado otros tratamientos basados en la excrerelacionadas con la aparición de encefalopa. Las dos reacciones de la figura 8. al no vierten fácilmente en conjugados de glicina ser metabolizadas por el hígado enfermo. Se Nicolás Eck. presentan encefalopatía hepática bre todo carente de arginina y la utilización amoniacal como consecuencia de una defidel ceto-análogo en vez de este aminoácido ciencia hereditaria en alguna de las enzimas semiesencial.das como el etanetiol y el metanetiol se han mente. los cuales se acumulan en el cerebro. Ha mostrado ser Un pequeño grupo de pacientes. do gama-amino butírico). alteraciones en medio de antibióticos para reducir la prola membrana neuronal y alteraciones en el ducción de amoniaco por la flora intestinal metabolismo energético cerebral. aunque también urea.guíneo desde el sistema porta a la vena cava sa. tiramina Se trata de un cuadro clínico que acompa. se cuyo hígado no podía sintetizar N-acetilglu. Según otra teoría. se y glutamina respectivamente.y octopamina (de tirosina). también se excreta urea.2. realizó la primera anastomosis ha invocado también como causa una caída porto-cava en perros y M.en los niveles de alfa-cetoglutarato y con produjo un cuadro clínico de encefalopatía ello una disminución del ciclo de Krebs con conocido desde entonces como "intoxica.

Fue tratado con soluciones intravenosas y sus electrólitos fueron cuidadosamente controlados. ¿En qué compartimiento celular se lleva a cabo la transaminación? 3. Reacciones de destoxificación que se emplean como alternativa al ciclo de la urea. Su estado se deterioró progresivamente. El nitrógeno de la urea en sangre (BUN) se elevó a pesar del tratamiento hasta que el quinto día llegó a 120 mg/dl (normal 8-20 mg/dl). Cuestionario 1. pero antes de completar la venoclisis el paciente expiró. Se administró alfa-cetoglutarato intravenoso en un esfuerzo para disminuir el amoniaco. ¿Es fácilmente reversible la reacción de alfa-cetoglutarato a glutamato? 2. tiamina. a pesar del intenso tratamiento. Caso clínico: coma hepático en cirrosis tardía Un paciente con cirrosis avanzada fue atendido varias veces en una clínica de medicina interna.12. Al mismo tiempo el amoniaco sanguíneo se elevó a 765 ug/dl. Ha sido difícil dilucidar el mecanismo de la intoxicación por amoniaco en vista de que algunos pacientes con signos neurológicos intensos muestran valores Figura 8. NAD+. . En caso de insuficiente alfa-cetoglutarato. FAD y lipoato? 5.Otro tratamiento que disminuye la toxicidad del amoniaco es la sustitución en la dieta de algunos aminoácidos por alfa-cetoácidos análogos. ¿Es probable que el aumento de amoniaco en sangre sea la única explicación del coma hepático? Discusión La insuficiencia hepática grave se acompaña de un estado comatoso en el que la hiperamoniemia es el principal hallazgo. en su última visita llegó al hospital desorientado y. cayó en estado de coma del cual no salió. ¿Sería de ayuda intentar el tratamiento de pacientes con coma hepático con una mezcla de coenzima A. ¿puede compensarse el déficit con un exceso de piruvato? 4.

Las concentraciones de amoniaco en sangre pueden disminuirse administrando glutamato o alfa-cetoglutarato. el piruvato puede convertirse en alfa-cetoglutarato. En ninguno de estos pacientes se detectó alfa-cetoglutaramato en sangre. Los que han propuesto el empleo de piruvato más alfa-cetoglutarato también proponen agregar coenzima A. Se ha demostrado la formación de alfa-cetoglutaramato a partir de glutamina. Como la formación de glutamina es un proceso que requiere energía. El LCR de paciente con coma hepático contienen casi 10 veces más alfa-cetoglutaramato de lo normal. que es más barata. Estos aditivos se encuentran en extractos de levadura libres de proteína. el mismo argumento puede darse para administrar glucosa. Recientemente se ha propuesto que el amoniaco no es la única sustancia responsables del coma. tiamina. pacientes con afección hepática grave. más estable que el piruvato y produce 2 moles de piruvato por mol de hexosa. en ausencia de coma. estos metabolitos pueden combinarse con amoniaco y formar glutamina que no es neurotóxica y puede fácilmente excretarse en la orina. Además. no muestran tal aumento. NAD' + FAD y lipoato para promover la conversión de piruvato a acetil-CoA y de aquí a alfa-cetoglutarato. . Sin embargo.de amoniaco sanguíneo o espinal normal o sólo moderadamente aumentado. algunas veces se administra piruvato junto con glutamato o alfa-cetoglutárico.

el nitrógeno se libera como amoníaco. que se excreta por los ríñones. aminoácidos resultantes de la hidrólisis de proteínas "desgastadas" y aminoácidos formados por síntesis hepática (fuente endógena). Sin embargo. 8. La pérdida neta . creatina. Los aminoácidos circulantes son rápidamente utilizados por hígado y músculo. la mayor parte se degrada a productos que se oxidan para obtener energía. del cual la mayor parte se convierte en urea. Esta última fuente contribuye con dos tercios del total a la poza metabólica del organismo (fig. Se agregan a esta poza metabólica. por otro lado. pero esto sólo constituye un almacenamiento momentáneo.1 UTILIZACIÓN DE AMINOÁCIDOS Los aminoácidos de la sangre y los que se encuentran dentro de las células constituyen un reservorio. que son captados por el músculo. músculo. Los aminoácidos pueden convertirse en otros compuestos esenciales: purinas. Por el contrario. Pueden también oxidarse y proporcionar energía después de perder su grupo amino por transaminación o desaminación. ácidos biliares. la descamación celular y otras pérdidas. del propio músculo y del riñon. 8.1). provee de glutamina al riñon y al tracto digestivo y de valina al cerebro (fig. ante un exceso de aminoácidos en la dieta. niacina. tiroxina. Del 75 a 80% de esos aminoácidos liberados por degradación. pirimidinas. Esta poza no debe ser considerada como un depósito inerte localizado en un órgano bien definido como ocurre con carbohidratos y lípidos sino más bien representa los aminoácidos circulantes en sangre y células y comprende la fracción proteínica y la no proteínica. pequeñas cantidades son excretados en orina (aminoaciduria). la ruta principal de utilización (75% de los aminoácidos de la poza) es la biosíntesis de proteínas para la reparación tisular. un aporte continuo de alanina. La síntesis se realiza principalmente en el hígado. adrenalina. Los principales órganos encargados de mantener la concentración constante de aminoácidos circulantes son el tracto digestivo. Los aminoácidos absorbidos alcanzan al hígado por vía porta donde unos son retenidos y otros liberados a la circulación. Esta síntesis proteínica es de tal magnitud debido a la constante destrucción celular por desgaste. 8. principalmente proteína muscular. almacén o "poza" ("pool") que representa la fracción disponible de modo inmediato para su uso metabólico por las distintas células del organismo.deficiencia de otras proteínas como los citocromos. etc.2 Recambio de proteínas En el adulto sano. riñon y cerebro.1. colina. la pérdida en excretas. o se almacenan como grasa o como glucógeno. Cuando la concentración de aminoácidos excede el umbral renal.1. El músculo. hígado. 8.1 Fuentes de ingreso y mecanismos de utilización Los aminoácidos que provienen de la digestión de proteínas de la dieta (fuentes exógenas) son absorbidos y transportados por la sangre en forma libre al hígado y otros tejidos para su utilización.2). Esta pérdida por vía renal puede ser hasta de un gramo por día en el adulto. Como sea. simultáneamente recibe. melanina. son reutilizados en la síntesis de proteínas nuevas. el recambio normal proteínico es de 1 a 2% de la proteína total del organismo. Mientras el hígado libera aminoácidos ramificados. porfirinas. donde se lleva a cabo la mayor parte de la biosíntesis de aminoácidos no esenciales y gran parte de la degradación de todos los aminoácidos. 8.

según el sitio de acción. págs.14).1 Formación y funciones de las aminas biógenas Algunas de las aminas derivadas de aminoácidos se producen en el sistema nervioso donde actúan principalmente como neurotransmisores. 1983. Algunos efectos de la histamina son responsables de los fenómenos anafilácticos y alérgicos. enunciado para explicar la producción de amoniaco en el músculo estriado durante su contracción. denominado ciclo de purín-nucleótido. pelo.15). contracción de músculo liso (sobre todo bronquiolos) y secreción de jugo gástrico. La descarboxilación de serina produce etanolamina. dando lugar a la formación de IMP. Esta sustancia se produce y almacena en las células cebadas o mastocitos ("mast cells") y en otras células del cuerpo. da lugar a la formación de colina que entra en la constitución de los fosfátidos lecitinas. A case-oriented approach. edición. Co. igual que las transaminasas. Louis. El punto clave del ciclo es la desaminación del ácido adenílico (AMP) por una adenilato desaminasa. Biochemistry. obteniendo algo de energía en el proceso a través de la formación de NADH en la regeneración de aspartato (fig. la cual forma parte de los fosfátidos conocidos como cefalinas. El ciclo funciona también como un eficaz sistema de desaminación de aspartato. Junto con las glutaminasas. Mosby. La colina formada a partir de serina se acetila y se forma el neurotransmisor colinérgico acetilcolina (fig.4 Ciclo del purín-nucleótido Además de los mecanismos productores de amoniaco revisados existe otro. alteración de la permeabilidad capilar lo cual provoca hipotensión y fuga de líquidos. 8. 8. La activación de la enzima histidina descarboxilasa se produce al unirse una inmunoglobulina (IgE) denominada reagina con el alérgeno correspondiente (polen. neurotransmisor o toxina. C. participación de aspartato y formación de fumarato (fig. Caso clínico tomado con autorización de: R. 8. en músculo con producción de exceso de lactato.13). 8. se trata de la histamina. Histidina.V. Como resultado de la descarboxilación se forma un grupo de aminas de gran importancia fisiológica conocidas genéricamente como aminas biógenas.2. este ciclo constituye el principal productor de amoniaco en casos de acidosis localizada.2. igual que la serina que forma parte de las fosfatidil-serinas. la caída .3 Pérdida del grupo carboxilo Esta es otra importante vía metabólica. En las reacciones anfilácticas.3. en la que participa la S-adenosil-metionina. Estos incluyen vasodilatación de arteriolas..16).2. 8. o cualquier proteína extraña) en la membrana de la célula cebada (fig-8. La descarboxilación de histidina produce un compuesto considerado hormona. 4a. Serina. intuido ya por Pamas en 1928. La metilación sucesiva de la etanolamina. Este IMP se regenera a AMP a través de dos pasos sucesivos que requieren consumo de energía del GTP. por ejemplo. o en el riñon. pero no ha sido comprobado. 8. Las reacciones de descarboxilación son catalizadas por descarboxilasas que también requieren PPal como coenzima. St.2.Es posible. en casos de acidosis metabólica. Montgomery y cois. que el alfacetoglutaramato o su lactama cíclica puedan competir con el glutamato en aquellas vías en las que el glutamato actúa como neurotransmisor. 312-313.

de la presión arterial puede conducir al choque. En el sistema nervioso central y otros tejidos existen dos tipos de receptores histaminérgicos: Hi y H2. En los receptores Hi y H2 de musculatura lisa arterial la hista- . La estimulación de receptores Hi por histamina provocan constricción de músculo liso bronquial (broncoconstricción) mediada por GMPc. provocando el asma bronquial.Figura 8.13. Ciclo del purin-nucleótido.

Figura 8. . Formación y degradación de acetilcolina.15.

17) hasta la formación de glutamato. En corazón. Formación de histamina. En contraste.16. La histamina se cataboliza por medio de la histaminasa que se encuentra en todos los tejidos. pirüamina. seguido de la acción de la urocanasa y otras enzimas (fig. como la cimetidina. La acción de la histamina sobre receptores H2 de estómago provoca secreción gástrica. la histamina actuando sobre receptores H2 estimula la contracción cardiaca. 8. usados como antialérgicos. la histidina se metaboliza en hígado por acción de la histidinasa. Se han sintetizado fármacos bloqueadores de receptores histaminérgicos. son utilizados como fármacos antiulcerosos. mediada por AMPc. la cual si es repetida puede provocar úlcera gástrica. . entre éstos. Los bloqueadores H2. están la difenHdramina. Figura 8.17. Los bloqueadores Hi son los clásicos antihistamínicos. clorofeniramina y otros.Figura 8. menos en pulmón. mina provoca hipotensión por vasodilatación (choque anafiláctico). Catabolismo de histidina e histamina.

Esta hormona aclara el color de los melano- Figura 8. La serotonina es potente agente neurohumoral. se producen cantidades exageradas de serotonina. su falta en cerebro determina un efecto depresor.18). probablemente compite con la serotonina a nivel de los receptores. También se ha relacionado a la serotonina con la actividad migrañosa (jaqueca o hemicránea). La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) considerada droga alucinante. aunque no se ha aclarado si el padecimiento es producido por niveles altos de histidina o por falta de metabolitos derivados de este aminoácido. cuya función está relacionada con el albinismo. Metabolismo del triptófano. por una monoamino oxidasa. Durante el embarazo se produce un incremento en la excreción urinaria de histidina pero no tiene significado patológico.La deficiencia de histidinasa provoca acumulación de histidina en sangre (histidinemiá) lo cual conduce a retraso mental y otra serie de problemas de desarrollo (defectos al hablar. Esta enzima es importante porque si la degradación de serotonina es muy marcada. la melatonina. esti- mula la actividad cerebral.18. La serotonina es degradada. diarrea. 8. etc. en virtud de haberse encontrado en el suero sanguíneo una sustancia con propiedades vasoconstrictoras que resultó ser una mezcla de creatinina. La hidroxilación de triptófano produce el 5-OH-triptófano. el cual se excreta por la orina (fig.). En el argentafinoma. la subsecuente descarboxilación da lugar a la 5-OH-triptamina conocida también como serotonina. espasmo bronquial. en ácido 5-ÓH-indol acético. . En la glándula pineal la serotonina se convierte en otra hormona. En sistema nervioso central existen receptores serotoninérgicos. Triptófano. La eliminación de un metabolito desaminado de la histidina (imidazolpiruvato) por orina puede dar falsas positivas con fenilpiruvato y confundirse con fenilcetonuria. etc. sulfato y serotonina. lo cual se acompaña de trastornos vasomotores. un carcinoide maligno.

19). Estas áreas comprenden el núcleo negro (Locus niger) de donde parten conexiones nerviosas hacia el estriado. La subsecuente descarboxilación de la DOPA forma la dopamina y más adelante la noradrenalina y adrenalina (fig. Las catecolaminas se producen en cerebro. 8. el cual posee receptores dopaminérgicos. los ácidos glutámico y aspártico son neurotransmisores excitadores. La primera reacción formadora de catecolaminas es la hidroxilación de la tirosina por la tirosina hidroxilasa para dar dihidroxifenila- lanina (DOPA). mientras que glicina y GABA son inhibidores.20. . Figura 8.21). células cromafines de tejidos periféricos y médula suprarrenal. 5.8. Tirosina.24. La dopamina se produce en aquellas áreas del encéfalo que intervienen en la coordinación de la actividad motora (extrapiramidal). Glutamato. La tirosina es el aminoácido precursor de las hormonas y neurotransmisores adrenérgicas y otras sustancias conocidas genéricamente como catecolaminas.20). terminaciones nerviosas simpáticas. 8. Unidad V). Esta última estructura es en realidad una extensión del sistema nervioso simpático. De hecho. La DOPA no tiene acciones hormonales ni neurotransmisoras. es descarboxilada por la DOPA descarboxilasa para dar lugar a dopamina. La descarboxilación del glutamato por acción de la glutamato descarboxilasa da lugar a la formación de ácido gama-amino-butírico (GABA) (fig. Formación de ácido gama-aminobutírico (GABA).citos en la piel de la rana y bloquea la acción de la hormona estimulante de los melanocitosylaACTH(fig. El GABA se degrada a semialdehído succínico y se incorpora al ciclo de Krebs a nivel de succinato (fig.

Reproducción autorizada con modificaciones de: N. Esta enfermedad consiste en una temporalmente. cas de los centros nerviosos extrapiramida. al menos Parkinson. con este tratamiento que sudegeneración de las neuronas dopaminérgi. Hornykiewicz encontró en 40 cerebros prematuramente. 487. 1974.Figura 8. se utiliza la levodopa asociada con carbido- .. Lippincott Co. La L-DOPA o levodopa te. Formación de catecolaminas. Bhagavan: Biochemistry. Al no poder entrar en el cerebro. Para evitar este inconvenieny globus pallidus. se presenta entonces un trastorno última no atraviesa la barrera hematoencefáneurológico conocido como enfermedad de lica.en lugar de dopamina.21. la levodopa puede convertirse les. Cuando falta la tirosina cerebral no se forma se ha utilizado en el tratamiento del Parkinson dopamina y no existe el control motor ade. V. en virtud de que esta cuado. los altos que no había dopamina en el estriado y que niveles circulantes de dopamina pueden había cantidades subnormales en locus niger causar náuseas. B.Sin embargo. A comprehensive review. Los enfermos se benefician. en dopamiprocedentes de enfermos parkinsonianos na.puso una verdadera revolución terapéutica. pág. en la periferia. J.

La adrenalina o epinefrina tiene efecto sobre los dos tipos de receptores. Por otro lado. En 1948. La noradrenalina o norepinefrina se une básicamente a los receptores alfa. la noradrenalina actúa en forma opuesta. cada uno con dos subclases. las que aquí se encuentran no provienen del cerebro sino de la médula suprarrenal. esta clasificación es aceptada en el momento actual (Tabla 8. la primera se produce en la médula suprarrenal y la segunda en las terminaciones nerviosas de los nervios adrenérgicos. Esto evita las náuseas colaterales y potencia la acción de la levodopa. el cual actúa en mecanismo de "cascada" activando la fosforilasa (fig. histamina y bradicinina. Produce vasoconstricción periférica y eleva la presión arterial.22). por lo que tiene poco efecto sobre el corazón. pero disminuye el flujo sanguíneo renal. provoca vasodilatación en el músculo esquelético y cardiaco y vasoconstricción en la piel y el área esplácnica. La liberación o administración de adrenalina provoca hiperglucemia y glucosuria a expensas de glucogenólisis hepática. Mientras que la adrenalina acelera el pulso. o de las terminaciones nerviosas simpáticas que inervan a la mayoría de los órganos. De esta manera.1). La carbidopa bloquea la conversión de levadopa en dopamina en la periferia al inhibir la descarboxilasa. principalmente. angiotensina. Las catecolaminas del sistema nervioso central no llegan a la sangre. Este es un proceso desencadenado por AMPc. La adrenalina y noradrenalina son biosintetizadas y liberadas como respuesta a estimulación simpática. produce aumento del gasto cardiaco y elevación de la presión arterial. Aunque existe una secreción continua de pequeñas cantidades de catecolaminas. No tiene efecto sobre el flujo sanguíneo cerebral. La adrenalina tiene aplicación en medicina por su acción vasoconstrictora que favorece la hemostasia y por retrasar la absorción de fármacos (anestésicos locales). la secreción aumenta bruscamente en situaciones tales como miedo exposición al frío. etc. En virtud de su efecto broncodilatador se ha utilizado al igual . 8. stress. Entre los agentes que estimulan la secreción de la médula suprarrenal se encuentran la acetilcolina.pa. traumatismos. Ahlquist clasificó los receptores adrenérgicos en dos tipos: alfa y beta.

Armstrong y Axelrod demostraron que la principal vía . Además. Activación de la fosforilasa por adrenalina.22. Durante muchos años la degradación de catecolaminas se atribuyó a una desaminación oxidativa por acción de las monoaminooxidasas (MAO). que otros fármacos beta-adrenérgicos. en el asma bronquial. el AMPc producido por estimulación de receptores beta inhibe la enzima histidina descarboxilasa productora xle histamina. Sin embargo. responsable de los fenómenos alérgicos.Figura 8. Catabolismo de las catecolaminas.

Degradación de catecolaminas.23. . Bhagavan. 490. J. 1974.. seguida de las MAO que transforo normetanefnna (productos inactivos) cata. Reproducida con autorización de: N.V.catabólica es la O-metilación a metanefnna (COMT). B.man la metanefnna o la normetanefrina en lizada por las catecol-O-metiltransferasas ácido vanillil-mandélico (Fig.23). Figura 8. Lippincott Co. Biochemistry. 8. A comprehensive review. pág.

por el contrario.Figura 8. 10a. C.W. tiene vidas medias . La mayoría de las proteínas de célu- las que se dividen poco como las hepáticas. Neuhaus. St. 4a. tienen vidas medias de 3 a 10 días. C. Human Biochemistry. es decir. Proteínas estructurales como la miosina tienen una vida media de 180 días. Montgomery y Cois. St. de proteína asciende a 30-40 gramos al día. 1982. y de: R. 459. Mosby Co. Orten y O. A case-oriented approach. pág. edición. pág. edición. La vida media (t/2) de las proteínas es un índice de su velocidad de recambio. Modificada.V. Louis. Mosby Co. la colágena del tejido conectivo recambia más lentamente (1000 días). Louis 1983. y las proteínas plasmáticas. 327. con autorización de J. el exceso es antieconómico.M. Otras proteínas.V. Biochemistry. Los aminoácidos que no son incorporados de inmediato a proteínas nuevas son degradados con rapidez.1 Vías generales de los aminoácidos en el metabolismo.

El ejemplo más importante de transamidinación lo constituye la formación de creatina. producto final del catabolismo de las catecolaminas. componente esencial de los fosfágenos.1 Formación de creatina La primera reacción de formación de creatina es una interesante variación del ciclo de la urea. Catabolismo de la dopamina. se encuentra principalmente en el riñon.2. La ñor.Existen dos formas de MAO conocidas como A y B. mientras que la MAO B actúa sobre aminas como la triptamina (triptófano descarboxilado) y es sensible a inhibición por pargilina y por antidepresivos tricíclicos como la imipramina. El ácido vanillil-mandélico (VMA).2. 8. pero no en hígado ni miocardio. Sólo una pequeña parte de las catecolaminas se desaminan antes de la O-metilación. tomándose sus niveles como índice de la actividad nerviosa simpática y para el diagnóstico de tumores de la médula suprarrenal como el feocromocitoma.4 Transamidinación El proceso implica la transferencia de un grupo amidina a una molécula aceptora.o la metanefrina pueden eliminarse como tal (conjugadas con sulfato o glucuronato) o transformadas en aldehido vanillilmandélico. . El guanidoacetato. se detecta en orina. 8. Figura 8. Esta consiste en la condensación de arginina (donadora del grupo amidina) con glicina (aceptora) para dar ornitina y ácido guanidoacético (o glucociamina) catalizada por la arginina-glicina transamidinasa. 8. Esta enzima es susceptible de control alostérico por parte de la creatinina sanguínea. su producto de excreción es el ácido homovanílico (fig. En cuanto a dopamina se refiere.4.24). La MAO A actúa preferentemente sobre serotonina y noradrenalina y es inhibida por clorgilina.24.

distrofia muscular progresiva. 8. embarazo y postparto. al tamaño de la masa muscular si el individuo no es obeso). Muchos años después de Garrod. no enzimática. Los niveles de concentración de creatina en orina suelen utilizarse como índice de funcionamiento renal en virtud de que es filtrada por el glomérulo.4. Otra fuente más de ATP en músculo se garantiza mediante la condensación de 2 ADP catalizada por la adenilato cinasa (miocinasa). el cual se aplicó a cuatro condiciones clínicas raras: albinismo. introducen variaciones individuales. Entre los dos extremos se encuentran muchas variaciones que pueden provocar anormalidades funcionales. 8. 8.2. La selección y recombinación al azar durante la meiosis. testículos. por lo tanto. origina la creatina.000 a 40. su depuración constituye un método clínico para estimar la velocidad de filtración glomerular.por metilación subsecuente por la S-adenosil-metionina. espontánea. Garrod introdujo el término "errores congénitos del metabolismo". en un anhidro de la creatina. desnutrición. Por medio de la ATP-creatina transforilasa y ATP. fiebre.000 pares de genes transmitidos de generación en generación en los cromosomas.25). continua pero lentamente en una reacción de deshidratación irreversible. Por consiguiente. Beadle y Tatum desarrollaron el concepto de "un p miocinasa ATp+ A M p 8.4. Este compuesto nitrogenado es eliminado con la orina en cantidades proporcionales a los depósitos de fosfocreátina (y por tanto. 2AD normal y constante de la orina. hígado y ríñones.3 Eliminación de creatina y creatinina La fosfocreátina muscular se convierte. 8. alcaptonuria. su tasa de excreción diaria varía muy poco al no depender de una reacción enzimática controlada. cistinuria y pentosuria. es a éstas que se aplica el término "errores congénitos del metabolismo". diabetes. llamada creatinina.2 Fosfocreátina y metabolismo muscular. así como las mutaciones ocasionales. inanición. Tales variaciones pueden provocar desde alteraciones benignas hasta incompatibles con la vida. La estructuración química de un individuo está determinada por los 20. La fosfocreátina representa el almacén de energía para la contracción muscular. la cantidad de ATP en músculo sólo alcanzaría para sostener la contracción una fracción de segundo. hipertiroidismo. La creatinina forma parte de las pérdidas obligatorias de nitrógeno y es un constituyente .3.2.1 Generalidades En 1909. de un respaldo de alta energía constituido por la fosfocreátina. pero no es secretada ni absorbida por el túbulo. la creatina es fosforilada y transformada enfosfocreatina (fig. Se requiere.3 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS 8. La eliminación renal de creatina (creatinuria) aumenta durante el crecimiento. Aunque el ATP es la fuente inmediata de energía para la contracción muscular.26). La creatina es abundante en músculo estriado y cardiado. La transferencia del fosfato de la fosfocreátina al ADP (reacción de Lohmann) se lleva a cabo catalizado por la creatinfosfocinasa (CPK) (fig. la creatina es inconstante. destrucción tisular extensa y artritis reumatoide.

J. pág. Formación de creatina y creatinina. B. 1974. .Figura 8. Co.. V.25. Reproducida con autorización de: N. A comprehensive review. Bhagavan: Biochemistry. Lippincott. 459.

Lippincott Co. y que la sustancia C se encuentra en una vía alternativa: . La formación de una enzima está controlada por un gene presente en cada uno de los pares de cromosomas (par de genes=alelos) heredados uno de cada progenitor. Por ejemplo. Supongamos que la sustancia A se transforma en la sustancia B catalizada por la enzima X. Esto significa que las anormalidades genéticas se reflejan ya sea en proteínas estructurales. dos serán heterocigotos y uno homocigoto (fig.. V. Reproducción modificada con autorización de: N.27). 8. 1974. Si un progenitor es heterocigoto y el otro es normal para el gene. Tal es el caso de la hemofilia y el favismo. Bhagavan. 460. La deficiencia de una enzima en una cadena metabólica puede producir efectos en diferentes formas. el heterocigoto no mostrará el defecto. heterocigóticos de galactosemia pueden tener pruebas de tolerancia a la galactosa anormales. enfermedades hereditarias ligadas al sexo. como en el caso de las globinas anormales de las hemoglobinopatias. la mitad de la progenie será normal y la otra heterocigota. pero sí el individuo homocigoto. Metabolismo de la fosfocreatina. en cuyo caso pueden resultar consecuencias metabólicas químicamente detectables. la hembra heterocigota será una portadora sana. B. Si el gene defectuoso es dominante ejercerá su efecto sobre la enzima aún en individuos heterocigotícos. A comprehensive review. Pero si ambos cónyuges son homocigóticos (como en matrimonios entre consanguíneos) entonces resultará uno de cuatro normal. gene = una enzima". no habrá ningún homocigoto. pag. Un heterocigótico puede no manifestar la enfermedad pero con pruebas especiales sale a relucir el defecto. Biochemistry. la mayoría de las enfermedades metabólicas están ligadas a rasgos recesivos. Afortunadamente. Si el gene defectuoso se encuentra en el cromosoma X y es recesivo. pero el macho heterocigoto que no posee el gene normal en el cromosoma y se verá afectado como si el gene defectuoso fuera dominante. J.26. o en una enzima. Si el gene defectuoso es recesivo.Figura 8.

1. o sea.8. de B. o sea. 2. puede seguir una vía alternativa. la fenilalanina que se acumula en la fenilcetonuria por falta de la fenilalanina hidroxilasa. El efecto puede deberse a deficiencia de los productos de la reacción enzimática. Ejemplos de esto lo constituye la deficiencia de cortisol por carencia de 21 hidroxilasa (hiperplasia suprarrenal). El efecto puede deberse a acumulación de la sustancia sobre la que actúa la enzima. y el producto de ésta producir los efectos (C). 3. Si una sustancia no puede ser metabolizada por la ruta normal por falta de la enzima. Configuración genética heterocigótica y homocigótica. Por ejemplo.27. de A. La .

hipotonía. Otras pueden ser tratadas sintomáticamente como la diabetes insípida nefrogénica y la deficiencia de disacaridasas. 4. su incidencia es de 1:10. Hemoglobina y eritrocitos a) hemoglobinopatias . Metabolismo de carbohidratos a) glucogenosis b) galactosemia c) pentosuria d) fructosuria e intolerancia a la fructosa e) diabetes mellitus 3. Metabolismo de lípidos a) hiperlipoproteinemias b) esfingolipidosis (Gaucher. Finalmente la enfermedad puede ser totalmente (o casi) benigna. existe un grupo de enfermedades del metabolismo en las que el diagnóstico precoz es vital. iniciado en el primer año de vida h) Olor peculiar i) Litiasis renal j) Raquitismo resistente a vitamina D k) Manifestaciones pelagroides El diagnóstico de un error congénito carece de interés si no hay manifestaciones clínicas o si aun no existe tratamiento. Otras pueden prevenirse si se suprime el factor precipitante. Proteínas plasmáticas a) agamaglobuünemia b) enfermedad de Wilson c) deficiencia de transferrina d) enfermedades de la coagulación 5. Se debe sospechar un error congénito del metabolismo si se presenta un cuadro clínico raro en la infancia.virilización debida a los andrógenos en la hiperplasia suprarrenal en la mujer. puesto que el tratamiento puede evitar manifestaciones clínicas irreversibles o la muerte. como por ejemplo la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. especialmente si más de un niño de la familia ha sido afectado.000.000. Sin embargo. la glucosuria renal.000 y la enfermedad de orina jarabe de arce. iminoglicinuria familiar e histidinemia. la cistinuria y la enfermedad de Wilson. Entre las más comunes están: fenilcetonuria.000-20. La galactosemia es menos común. cistinuria. Los siguientes síntomas pueden orientar: a) Retraso psicomotor b) Vómitos recurrentes c) Colapso neonatal (lactante menor de un mes con letargo. Tay-Sachs. Por ejemplo. 1:350. pero puede conducir a diagnósticos erróneos o pueden alarmar al paciente. Todas las enfermedades del metabolismo son muy raras. es un ejemplo de este caso. Los efectos clínicos de algunos errores congénitos se manifiestan sólo en situaciones especiales. etc). los errores congénitos del metabolismo pueden clasificarse en: 1. Metabolismo de aminoácidos a) Fenilcetonuria b) alcaptonuria c) albinismo d) tirosinosis 2. más rara. enfermedad de Hartnup. por ejemplo. la alcaptonuria. con una incidencia de 1:100. Algunas de éstas son la fenilcetonuria y la galactosemia. la enfermedad de Gilbert. la porfiria intermitente aguda. dificultades respiratorias y rechazo a los alimentos) d) Convulsiones e) Ataxia f) Cataratas o luxación del cristalino g) Daño hepático de etiología desconocida. la hemocromatosis. Aunque la lista es más larga. sujetos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa presentan hemolisis sólo si ingieren medicamentos como la primaquina.

además. Transporte renal a) glucosuria renal b) síndrome de Fanconi c) enfermedad de Hartnup 7. ya que el final de la diferenciación cerebral ocurre a esa edad y además. La sintomatología es causada por los metabolitos de la fenilalanina: fenilpiruvato. Vivonex-SFA. además. la cual al secretarse en orina dá el clásico "olor a ratones". la glutamato descarboxilasa con disminución del GABA. está más directamente relacionada con el daño cerebral. vomito y convulsiones.3. El defecto radica en la fenilalanina hidroxilasa cuya carencia impide la transformación de fenilalanina en tirosina. todo ello conduce al retraso mental (oligofrenia fenilpirúvica) que se desarrolla entre los 4 y 6 meses de edad. Estudios más recientes sugieren que la depleción crónica de glutamina (Gln) utilizada para formar fenilacetilglutamina. El tratamiento consiste en dar dietas con bajo contenido de fenilalanina (Lofenalac de Mead-Johnson o Vivonex-SFA de Norwich). Su incidencia varía entre 1:25.200 en Estados Unidos. Como la fenilalanina es un aminoácido esencial. En realidad esta entidad clínica se clasifica ahora como hiperfenilalaninemia tipo I o fenilcetonuria clásica. irritabilidad psicomotora. albinismo. esto se debe a que la fenilalanina es antimetabolito de la tirosina (precursor de la melanina). alcaptonuria y tirosinosis (fig. cisteínay metionina Fenilcetonuria.29). Metabolismo de pininas y pirimidinas a) gota y síndrome de Lesch y Nyhan b) oroticuria En este capítulo se tratarán aquellos errores del metabolismo de los aminoácidos.2 Alteraciones en el metabolismo de fenilalanina. formadora de ATP. El Lofenalac es un hidrolizado de caseína que contiene pocas cantidades de fenilalanina..28). al parecer es el más común de los errores congénitos del metabolismo de los aminoácidos. todos mentalmente subonormales. el organismo ya dispone de mecanismos alternativos (excreción renal de catabolitos de fenilalanina) . al faltar este. Este régimen dietético puede modificarse a los 6 años de edad. la tirosina se convierte ahora en esencial. 8. utiliza un producto preparado que no contiene fenilalanina.000. y los tipos IV y V por defectos en la biosíntesis de DHB. Por esta razón se hace urgente la detección temprana de la enfermedad en niños y en general todos los pacientes con enfermedades mentales para evitar tratamientos ilógicos de adultos ocasionalmente psicóticos. fenilactato y fenilacetato (fig. 8. Otros tipos de hiperfenilalaninemia son los tipos II y III. Estudios realizados en población adulta mostraron una incidencia de fenilcetonuria de 1:83. En muchos casos se presenta eczema generalizado y tendencia a formar poca melanina.b) favismo (deficiencia de glucosa-6fosfato deshidrogenasa) c) metahemoglobinemia (deficiencia de NADP MHb reductasa) d) porfirias e) hemocromatosis 6. Estos productos inhiben la piruvato cinasa cerebral. se inhibe.000 nacimientos en el Norte de Europa a 1:14. SS. Se presentan. 8. tirosina. El método clásico para detectar fenilcetonuria es la valoración de ácido fenilpirúvico en orina con FeCb (prueba del pañal). por defectos en la dihidrobiopterina (DHB) reductasa. también inhiben la 5-OH-triptófano descarboxilasa con lo cual disminuye la síntesis de serotonina cerebral. En el metabolismo de fenilalanina y tirosina llegan a faltar algunas enzimas que producen fenilcetonuria. El Instituto Nacional de Pediatría.

28.Figura 8. Alteraciones del metabolismo de fenilalanina y tirosina. .

6-quinona. Las reacciones formadoras de melanina ocurren en células llamadas melanocitos. la indol-5. que hacen innecesario el mantenimiento de la dieta. Albinismo. En el hombre.29. . el color de pelo y de la piel están controlados por un número desconocido de loci genéticos que codifican para la síntesis y distribución de las enzimas que catalizan la síntesis de un pigmento negro. polímero de un producto metabólico de la tirosina. Catabolismo de la fenilalan ina.Figura 8. Es un enigma que a veces la ingestión reducida de fenilalanina no corrige el defecto y que pacientes no tratados poseen un coeficiente de inteligencia (CI) normal. la melanina.

p-OH-fenilacetato. mucosas. Se han reportado más de 600 ca- . la cual puede provocarles carcinomas en la piel. Alcaptonuria. y es causa de la artritis ocrónica que desarrollan los individuos alcaptonúricos. así como quemaduras. p-OH-fenil-lactato. La forma crónica. El homogentisato se oxida lentamente al pigmento que se deposita en los huesos. debido al color ocre que se observa al microscopio. Se presentan concentraciones elevadas de fenilalanina y tirosina. El defecto radica en la tirosina transaminasa hepática. tejido conjuntivo y varios órganos. olor "como de col" y falta de crecimiento corporal. aunque algunas veces ocurre entre personas más jóvenes.las cuales se encuentran en la piel. Esta polimerización se acelera en medio alcalino. también llamada tirosinemia hepatorrenal. La carencia del pigmento ocular provoca disminución de la agudeza visual. Esta pigmentación generalizada se denomina ocronosis. con la consecuente eliminación de sus catabolitos en orina. Tirosinemia neonatal. estrabismo y nistagmus. En algunos casos se presentan anomalías congénitas con microcefalia. Este fue el primer "error congénito del metabolismo" descrito por Garrod en la literatura médica del siglo XVI y luego caracterizado en 1859. con síntomas muy parecidos. descrita antes). especialmente varones. Enfermedad de Parkinson. como la L-DOPA en melanina. Las causas posibles del albinismo son: falta de la tirosina hidroxilasa (tirosinasa) de la piel. Se presenta entre la población superior a los 60 años de edad. denominada originalmente "parálisis agitante" se debe a una reducción en la producción de dopamina en las células dopaminérgicas del núcleo negro (substantia nigra) y locus coeruleus. Otras causas incluyen carencia de tirosina. El defecto radica en la carencia de la homogentisato oxidasa. Esta hidroquinona es incolora. capa interna del ojo y en el sistema nervioso. La forma aguda cursa con diarrea. para formar un pigmento negro llamado alcaptón. El tratamiento consiste en dietas bajas en tirosina y fenilalanina incluyendo ascorbato que supuestamente protege a la enzima contra la inhibición por sustrato. La muerte por insuficiencia hepática ocurre entre los 6-8 meses. también en metionina. lo cual provoca fotofobia. El defecto radica en la fumarilacetoacetato hidrolasa. El defecto radica en la p-OH-fenilpiruvato hidroxilasa. Sin embargo una descripción de albinos entre los indios americanos indicaba que su visión nocturna era superior a la normal. El tratamiento consiste en dietas bajas en tirosina y fenilalanina y. N-acetiltirosina y tiramina). Los ojos se presentan de color rojo pálido por falta de pigmento en la coroides. Síndrome de Richner-Hanhart (tirosinemia tipo II o tirosinemia oculocutánea). con lo cual se acumula el ácido homogentísico en sangre. que es diferente a la que cataliza la síntesis de catecolaminas y a la del núcleo negro. en ocasiones. conduce a la muerte a los 10 años. La falta de producción de melanina origina varias enfermedades conocidas en conjunto como albinismo. inhibidores de la tirosina o que no ocurra la polimerización a melanina. Esta condición descrita por Parkinson en 1817. Al parecer el defecto radica en la falta de tirosina hidroxilasa cerebral (revisar metabolismo de la tirosina. en ésta se acumulan metabolitos como en la fenilcetonuria (p-OH-fenilpirúvico. por ello en el albinismo no se altera la síntesis de catecolaminas y viceversa. La enfermedad se presenta con lesiones oculares y cutáneas. lo cual asustaba a las madres de los niños con la enfermedad al lavar los pañales con jabón (alcalino). Esta es una enfermedad grave. La carencia de melanina en la piel hace a los albinos sensibles a la luz del sol. vómito. Tirosinosis. pero con el tiempo se oxida y polimeriza. con retraso mental moderado. el parkinsoniano no es albino. (tirosinemia Tipo I).

. 1970.J.Figura 8. Tomada de R. Transporte y distribución de proteínas y aminoácidos.2. Programed Approach to ANATOMY AND PHYSIOLOGY. Metabolism and Electrolyte Balance. Edición. A. 2a. Nutrition. Brady.

Los niveles plasmáticos y urinarios de los aminoácidos de cadena ramificada (Leu. Cistinuria. Existe una variedad de esta enfermedad. Esta enfermedad se presenta en un caso por cada 5-10 millones de nacimientos. córnea y conjuntiva. La cistinuria se maneja con ingestión abundante de agua y alcalinizando la orina. E. No está ligada al cromosoma X. La enfermedad es una aminoaciduria de aminoácidos neutros y aromáticos (ala. que ocasiona un aumento de isovalerato proveniente del metabolismo de la leucina. arginina y lisina. El defecto radica en la carencia funcional de la alfa-cetoácido descarboxilasa que convierte los tres alfa-cetoácidos de cadena ramificada. pero eran primos en primer grado. pero en niños ocurre la muerte por daño renal y uremia. y leucocitos periféricos. La enfermedad relativamente inofensiva mencionada arriba no debe confundirse con la cistinosis. se le ha llamado también aminoaciduria de cadena ramificada. sólo en homocigotos se alcanzan niveles tales de cistina que provoquen cristaluria y litiasis. a veces se presenta raquitismo y osteomalacia. Por ello. Aparece en niños y adultos. como de azúcar quemada. síntomas de "pelagra" y pensó que el niño tendría lo mismo. los cuales se eliminan por orina. es relativamente insoluble y se tiene el peligro de que pueda precipitar en riñon y formar cálculos. No obstante. Se han descrito dos defectos hereditarios del meta- . Un niño de 12 años. La lesión tubular renal produce consecuentemente el síndrome de Fanconi con aminoaciduria y glucosuria. ya que los padres no tenían síntomas. Como la carencia de triptófano conduce a baja síntesis de niacina. de ahí la sintomatología de pelagra. ser. He. Se ca- racteriza por aliento con intenso olor a queso así como en otras secreciones corporales. con lo cual se elevan sus niveles (en sangre) y dañan gravemente a las pocas semanas de vida el funcionamiento cerebral. hay depósitos excesivos de cistina. otros 2 hermanos eran normales. Sin embargo. acidosis y coma provocados por la ingestión rica en proteínas. pero se sugiere que puede ser un trastorno en el transporte de cistina o en la conversión de cistina por acción de la cistina reductasa. con vómito. Si esto falla se puede intentar el uso de penicilamina. como las transaminasas y dar un síndrome similar al latirismo. la orina de los afectados tiene un olor característico. llamada cetonuria intermitente de cadena ramificada. Un retraso mental leve acompañó a los tres casos hasta ahora conocidos. leu. Esta sustancia forma dímeros cisteina penicilamina más solubles que la cistina (Fig. Una hermana tuvo. su frecuencia es de 2 a 5 casos por millón de nacimientos. La enfermedad se debe a una anormalidad hereditaria de la resorción tubular de los aminoácidos dibásicos cistina. ya que también la hermana tenía la enfermedad. iso. Enfermedad de Hartnup.30). Aunque la cistina no es tóxica. Hartnup. 8. ornitina. fen y triptófano). tre. Muchos casos son asintomáticos. El defecto metabólico se desconoce. El tratamiento con una dieta carente de los aminoácidos ramificados ocasiona mejoras importantes si se empieza pronto. La enfermedad radica en un alelo recesivo autosómico. En ésta. val. según la madre. La acidemia isovalérica se debe a una falla en la isovaleril-CoA deshidrogenasa.sos. pero es menos drástica. fue admitido en un hospital de Londres con un rash escamoso rojo y ataxia cerebelosa benigna. tir. en médula ósea. Cistationinuria y homocistinuria. en forma de cristales. Val) así como de sus correspondientes cetoácidos son elevados. la penicilamina tiene sus inconvenientes: es un potente quelante de iones metálicos y puede dar lugar a deficiencia de enzimas que requieren metales. Enfermedad de la orina de miel de arce. con letargía y muerte a fines del primer año. en adultos es benigna.

30. la cistationinuria. Mecanismo de acción de la penicilamina en la cistinuria. El otro defecto es la homocistinuria.Figura 8. la cistationasa. Uno de ellos. El compuesto intermediario es la homocisteína proveniente de la S-adenosilmetionina (fig. la cistationinuria no parece provocar otra anomalía clínica que la Figura 8. . Esta enzima forma cistationina a partir de homocisteína y serina. causado por un defecto de la enzima que degrada a la cistationina en homoserina y cisteina.31). El defecto genético consiste en que la cistationasa no puede unir el PPal (vitamina BÓ a la apoenzima (fig. Contrastando con las graves manifestaciones de la homocistinuria. En la cistationinuria se encuentran grandes cantidades de cistationina en sangre y orina.31). 8. bolismo de la metionina. 8. en la que falta la cistationina sintetasa de hígado. Metabolismo de metionina y cisteina. en estas dos reacciones se forma cisteina a partir de metionina.31. De hecho.

A los rayos X se encontró osteoporosis moderada. 8. primero. también elevada. convulsiones tónico-clónicas. La homocistinuria es una enfermedad caracterizada por fenotipo marfanoide. dislocación del cristalino (algunos lo consideran patognomónico).33). La acumulación de homocisteína es nociva de varias maneras.acumulación de cistationina y su excreción por orina. se han reportado desde entonces 629 casos en la literatura mundial. tiene efecto irritativo directo sobre el endotelio vascular predisponiendo a fenómenos trombóticos y tercero. Es importante mencionar que el primer caso de cistationuria que se descubrió lo presentaba un enfermo mental. segundo. la mayor parte de los casos descritos corresponden a individuos mentalmente normales. En la homocistinuria se encuentra elevada la homocistina en plasma y orina y una excreción elevada de metionina (fig.32). extremidades largas y delgadas (dolicostenomelia) y aracnodactilia. Descrita por primera vez en 1963. que se presenta como una marcha a la manera de "Charles Chaplin". retraso mental. interfiere en la formación de puentes cruzados de colágeno. en forma global los datos sugie- . 8. disminuye el transporte de aminoácidos al cerebro causando el retraso mental. A pesar de esto. La mayoría de los casos responden a la administración de piridoxina (vitamina B6) (fig. Su incidencia varía de un lugar a otro. junto con la metionina.

Es posible el diagnóstico prenatal de estas deficiencias por amniocentesis y detección de la enzima defectuosa en cultivo de células de líquido amniótico. La mayor parte de los "errores congénitos del metabolismo" son poco comunes y por tanto es poco probable encontrarlos en la práctica médica. . se recurre a una dieta pobre en metionina. estas enfermedades representan un reto para el psiquiatra. pediatría.ren una prevalencia de 1:200. El tratamiento consiste en administrar dosis suprafisiológicas de piridoxina (BÓ) y. Sin embargo. consejero genético o el bioquímico ya que son mortales a temprana edad y conducen a daño cerebral irreversible si no son tratados. si esto no es efectivo. El tratamiento futuro quizá consista en hacer circular la sangre del paciente a través de una columna que contenga la enzima faltante o por medio de la tecnología del DNA recombinante (ingeniería genética) (ver adelante Unidad IX).000 habitantes o tres casos por millón de nacimientos.

El t/2 promedio de las proteínas corporales totales es de 80 días. 8. Todos los aminoácidos sirven como sustratos para la yglutamil tanspeptidasa. La adrenalina disminuye los niveles plasmáticos de aminoácidos libres. Parece haber.3 Regulación hormonal de la utilización de aminoácidos La tiroxina afecta el metabolismo de acuerdo a la cantidad disponible de hormona.. que por otro lado es muy costoso. por lo que se presenta adelgazamiento marcado. sin embargo. los aminoácidos son transportados a través de la membrana celular como dipéptidos del ácido glutámico en un proceso llamado ciclo del gama-glutamilo. Las siguientes reacciones requieren enzimas y gasto de 3 ATP. las otras son citoplásmicas (fig. La insulina promueve la utilización de glucosa y por lo tanto la producción de ATP como fuente de energía para la formación del enlace peptídico. proteínas musculares. las hormonas y las enzimas recambian en unos cuantos días. . La prolina debe ser transportada por otro mecanismo. sintetiza y degrada casi 400g de proteína por día. probablemente por facilitar su utilización celular.5 a 9 minutos. ya que aumenta la incorporación de aminoácidos a las proteínas. La hormona del crecimiento promueve el anabolismo proteico posiblemente por facilitar la utilización de aminoácidos por las células. El déficit provoca disminución de la síntesis proteica y falta de crecimiento. la hemoglobina muestra poco cambio. El aspecto importante de este sistema de transporte es que el glutatión (G-SH) sirve como donador de un grupo y-glutamilo que es transferido al grupo amino del aminoácido seleccionado para el transporte. ya que no se conoce ninguna enzima que permita utilizar el dipéptido cis-gli formado en la primera reacción. El exceso provoca aumento de la degradación tisular. Durante la inanición. por su contenido en nitrógeno proteico (60%).3) El primer paso requiere del reconocimiento de aminoácidos de estructura común por un receptor membranal. además.más cortas.1. especialmente albúmina. muchos aminoácidos se destruyen por oxidación y pocos quedan para síntesis proteica. el nitrógeno amínico de la poza proviene principalmente de las proteínas plasmáticas. el glutatión se vuelve a formar a partir de •y-glu-cis. Esto afecta indirectamente el metabolismo proteico. Las hormonas androgénicas estimulan la síntesis de proteínas (anabolizantes orales). páncreas y mucosa intestinal. Un paciente con defecto en la y-glutamilcisteína sintetasa mostraba síntomas de anemia hemolítica. quizá por falta de síntesis de glutatión necesario para mantener la integri- 8. Aún cuando el ciclo tiene poco de haberse descrito. ya se han reportado defectos en tres de las enzimas. 8. como el hígado. etc. El músculo. Las proteínas de la mucosa intestinal.1. Existen otras vías de transporte además del mencionado ciclo.4. El t/2 de la insulina se ha estimado en 6. Un hombre promedio de 70 Kg que no pierde ni gana peso. representa el mayor reservorio. A fin de completar el ciclo. Los glucocorticoides suprarrenales promueven la degradación de proteínas y la gluconeogénesis a partir de aminoácidos. Papel de glutatión en la captación tisular de aminoácidos De acuerdo al esquema propuesto por Meister. Una rata sometida a restricción proteica deja de crecer debido a falta de síntesis de colágeno. excepto prolina. cierta prioridad en la biosíntesis de proteínas. Esta es la única enzima membranal del ciclo. elastina. Otros órganos también tienden a degradar proteínas para la poza.

Mosby Co. Reproducida con autorización de: R. A case-orientedapproach. V. St. 1983. 462. 4a..3.Figura 8. pág. . Ciclo de Meister. Biochemistry. edición. C. Louis. Montgomery y cois.

aminotransferasa (2.cetoglutaasí como reacciones de síntesis y degrada. Un buen número de transaminasas se decuerpos cetónicos (aminoácidos cetogéni. la demás son utilizados en menor medida. dá como resul.2.do de transaminasas.6. Las transaminasas más activas son la transavitaminas y otros compuestos. rosina transaminasa.2 DESTINO METABÓLICO DE cha se conocen aminotransferasas para LOS AMINOÁCIDOS EN EL todos los aminoácidos excepto Usina y treoORGANISMO nina. Consiste en la transferencia rede las pentosas). Algunos inmensa mayoría de las transaminasas utiaminoácidos forman parte de sustancias ni.). el defecto radica en la glutatión sinteta. el La base del proceso de redistribución y PPal sirve como un transportador de grupos aprovechamiento del nitrógeno es la transa. Durante la transaminación. pigmentos.nominan atendiendo sólo a la segunda mitad cos) o glucosa (aminoácidos glucogénicos) del sistema. descrita por primera vez en 1937.2. Hasta la fe8. junto.1. péptidos hormonales.aminoácido al C-2 de un cetoácido. respectivamentado a-cetoácidos que pueden originar te. aspartato/oxalacetato y alanina/pición. cetoglutarato aminotransferasa se denomina tio ambos (fig. Cada pareja de aminoácilas reacciones de transaminación. La pérdida del f)or la formación intermedia de alguno de grupo carboxilo se traduce en la formación os aminoácidos antes mencionados.1.rato. se realiza por medio de transaminasas o aminotransferasas. los siguientes pares: glutámico/a. cabría esperar un número elevaaminoácidos son caminos metabólicos co.dad de la membrana del eritrocito (ver ciclo minación. minasa glutámico oxalacética (TGO) y la transaminasa glutámico pirúvica (TGP).1 Pérdida del grupo amino cetoácido el nombre del aminoácido donador L-aspartato: 2-oxoglutarato aminotransferaLa eliminación del grupo amino. la situación no equilibrio metabólico general.amino.2.6.2.tre aminoácidos.1. la tirosina: 2. descarboxilación y transdesaminación. 8.sa (E:C.1.dos-cetoácidos queda fijo en cualquiera de ción. de acuerdo con el nes de economía metabólica. Sin embargo. Los trogenadas como el núcleo porfirínico. cualquier interconversión enpérdida del grupo amino. o según la nomenclatura internacional. anteponiendo el 8. Dado el número tan elevado de aminoácidos con funciones biológicas en la Las principales vías del metabolismo de naturaleza. La de aminas de interés fisiológico. por ejemplo. pasaría inevitablemente rá como amoníaco o urea.liza el par glutamato/a-cetoglutarato. es una interconversión por parejas de los pacientes excretan grandes cantidades de a-aminoácidos y a-cetoácidos. Así. por razomunes a todas las células. por desa. El camino degradativo consiste en la ruvato. glutatión en orina. Otra anormalidad genética versible del grupo a-amino (2-amino) de un se encuentra en pacientes con 5-oxoprolinu.) y L-alanina: 2-oxoglutarato minación o transaminación. el cual ria.1 Transaminación una parte esencial del sitio activo de las transaminasas. el cual se elimina.4). La tercera anormalidad genética del ciclo original queda como a-cetoácido. predominan es tan compleja. taurina. En cones la asociada a la y-glutamil transpeptidasa. desanima. cuyo paso inicial consiste en la for- .queda como aminoácido y el aminoácido sa. El fosfato de piridoxal (PPal) constituye 8. La transaminación.

Human Biochemistry. Mosby.V.Figura 8. Reproducida con autorización de J. edición. Louis. 10a. Co.M. . W. C. 344. St. 1982. pág.4 Rutas de entrada de los aminoácidos en el ciclo de Krebs. Orten y O. Neuhaus.

en el que un exceso o déficit de alguno es fácilmente atenuado por transaminación.1. 8.2 Desaminación oxidativa y no oxidativa La conversión oxidativa de muchos aminoácidos en sus correspondientes a-cetoácidos Figura 8. mediante un mecanismo catalizado por dos transaminasas. De esta manera.mación de una base de Schiff intermedia unida a la enzima (fig. Mediante la acción de las transaminasas es posible que el exceso de un determinado aminoácido pueda estabilizarse con otro aminoácido que se encuentre en déficit. con suficiente disponibilidad de a-cetoácidos y con las transaminasas correspondientes. se establece un equilibrio de aminoácidos. 8.2.5.5). Transaminación catalizada por la alanina amino transferasa .

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