METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

Se ha estudiado la función y metabolismo de los principios inmediatos del organismo, carbohidratos, lípidos y proteínas. Sin embargo, no se ha dedicado un capítulo especial al "metabolismo de proteínas" y se va a iniciar el estudio del metabolismo de sus bloques estructurales, los aminoácidos. A las proteínas se ha dedicado la unidad III para describir su estructura y función, y la unidad IV al estudio de las enzimas. La biosíntesis de proteínas se abordará en la unidad IX en virtud de que la utilización de aminoácidos con fines de síntesis de proteínas está muy ligado a la actividad de los ácidos n u c l e i c o s . P e r o a d e m á s d e s e r elementos constituyentes de las proteínas, los aminoácidos tienen otras funciones distintas y particulares. Sin embargo, con todo un gran catálogo de funciones, la forma más común de existencia de los aminoácidos es en forma de proteínas, ya que los niveles de aminoácidos libres son muy bajos. A pesar de su uniformidad como bloques estructurales de las proteínas, no existe un planteamiento unitario en cuanto a su metabolismo, ya que su estructura hidrocarbonada es diversa y aunque algunos de ellos pueden interconvertirse mediante reacciones metabólicas, cada uno

es un compuesto único; con un metabolismo y funciones biológicas individuales. Quizá la parte de su metabolismo más uniforme sea el destino de su parte nitrogenada. El carácter distintivo principal de los aminoácidos frente a o t r o s c o m p o n e n t e s del organismo es la posesión de grupos amino, y es precisamente esta función nitrogenada la que resulta mas importante en su obtención. Algunos aminoácidos de proteínas humanas se sintetizan a partir de otros constituyentes de la dieta; el carbono, hidrógeno y oxígeno pueden derivar de glúcidos o lípidos, pero el nitrógeno procede casi exclusivamente de otros aminoácidos de la ingesta. Por esto, el organismo dispone de diversos mecanismos para optimizar su conservación y utilización, limitando las pérdidas de nitrógeno para conseguir un máximo aprovechamiento. No existe forma de almacenar nitrógeno. En consecuencia, para un mantenimiento correcto de la estructura corporal, deben ingerirse frecuentemente cantidades adecuadas de aminoácidos. Si el aporte en la dieta es insuficiente, la síntesis de proteínas vitales se realizará sacrificando las menos vitales. Por ejemplo, en déficit de aminoácidos, se sintetiza menor cantidad de hemoglobina ya que es preferible un poco de anemia a la

ocurre en hígado y riñon. Fundamentalmente existen dos tipos de aminoácido oxidasas: para L- y para D-aminoácidos. Las primeras requieren FMN como coenzima y están restringidas a los tejidos hepáticos y renal. Su actividad es tan baja que no se considera importante como vía metabólica (fig. 8.6). Las D-aminoácido oxidasa (también llamadas glicina-oxidasas) se encuentran en los peroxisomas de hígado y ríñones. Estas enzimas contienen FAD como cofactor y su función es metabolizar aminoácidos de la serie D, a pesar de no abundar en la naturaleza. Sin embargo, existen D-aminoácidos en los peptidoglicanos de las paredes celulares bacterianas, por lo que la enzima presenta en hígado y en riñon asegura la rápida degradación de todos los D-aminoácidos absorbidos

por el cuerpo (la flora bacteriana der colon puede ser una fuente continua de D-aminoácidos al hígado). Muchos D-aminoácidos son tóxicos por inhibir a las enzimas que usan los L-isómeros. Por otro lado, dada su dependencia de oxígeno, se encuentran en los peroxisomas donde forman H2O2 la cual desempeña un papel bactericida (fig. 8.7). La desanimación no oxidativa se lleva a cabo por aminoácido deshidratasas y desulfurasas específicas que utilizan PPal como cofactor (fig. 8.8). Este mecanismo degradativo lo presentan también la treonina y la histidina, aunque coexiste, igual que para la serina, un proceso de degradación basado en la transaminación.

Figura 8.6 Acción de las L-aminoácidos oxidasas. Reproducción con autorización de: R. Montgomery y cois., Biochemistry, A case-oriented approach, 4a. edición, pág. 473, C.V. Mosby Co., St. Lous, 1985.

Figura 8.7. Acción de la D-aminoácido oxidasa. Reproducida con autorización de: N.V. Bhagavan, Biochemistry. A. comprehensive review, pág. 439, J. B, Lippincott Co., 1974, y de Martin, D. W. Jr., y cois.: Harper's Review of Biochemistry, 20a. edición, pág. 285, Lange Medical Publications, Los Altos, California, 1985.

Fig. 8.8. Desaminación no oxidativa.

8.2.1.3 Transdesaminación Como las reacciones de transaminación transfieren, en última instancia, grupos amino de la mayoría de los aminoácidos al ácido alfa-cetoglutárico para formar glutamato, se considera que todo el nitrógeno amínico proveniente de los aminoácidos se puede concentrar en el glutamato. Esto es importante porque la liberación de este nitrógeno como amoniaco es catalizado por la L-glutamato deshidrogenasa, enzima ampliamente distribuida, que permite una reacción que en forma global se denomina transdesaminación (fig. 8.9) La glutamato deshidrogenasa utiliza tanto NAD+ como NADP+ como coenzima y funciona canalizando el nitrógeno del glutamato hacia urea y también la aminación del alfa-cetoglutarato por amoniaco libre. La enzima hepática es regulada alostéricamente por ATP, GTP y NADH que la inhiben, y el ADP que la activa. 8.2.2 Metabolismo del amoniaco Virtualmente todas las células del organismo producen amoniaco (NH3). Sin embar-

go, no todas las fuentes de amoniaco son endógenas, ya que la liberación de amoniaco por parte de la flora intestinal es de importancia cuantitativa. La acción de las enzimas de las bacterias intestinales genera importantes cantidades de amoniaco, tanto a partir de las proteínas de la dieta como de la urea presente en las secreciones digestivas. Todo este amoniaco intestinal es recogido en el sistema porta-hepático que lo conduce al hígado, y se capta en su casi totalidad mediante la acción de tres enzimas: La glutamato deshidrogenasa, ya mencionada, la glutamina sintetasa y la carbamil-fosfato sintetasa; es decir, mediante la formación de glutamato, glutamina y urea, respectivamente. De esta manera, la sangre que abandona el hígado (y, de hecho, toda la sangre periférica) está virtualmente exenta de amoniaco. Esta captación de amoniaco es esencial en virtud de que es una sustancia extremadamente tóxica (concentraciones de 1: 30,000 en sangre son letales para los mamíferos). El amoniaco tiene gran afinidad por el tejido nervioso, en donde afecta a los fenómenos de polarización/despolarización y provoca serios trastornos que van desde un lenguaje torpe, visión borrosa, hasta los casos graves de coma y muerte. Por esta razón, el orga-

Figura 8.9. Transdesaminación.

las células del organismo son capaces de sintetizar la asparagina suficiente para satisfacer las necesidades de este aminoácido en la síntesis de proteínas. La principal ruta de excreción de nitrógeno en el humano es la La mayor parte del amoniaco es transportado de la sangre al hígado en forma de glu. para sintetizar sus proteínas. la glutamina aporta la mayor hígado. vertida a \a tamina.formación de urea por el hígado.2. la urea constituye 80 a 90% del nitrógeble de cualquier otro aminoácido (7. purinas y aminoazúcares.10). y la elucidación del proceso relati- . La glutamina también cede el grupo amida para formar su homólogo. La síntesis de urea en el laboratorio. Sin embargo. La síntesis de asparagina requiere ATP. Glutamato + NH 3 + ATP — Glutamina + ADP Esta es la principal reacción amortiguadora de amoniaco. De hecho. pero también en hígado y cerebro se lleva a cabo la reacción catalizada por la glutamina sintetasa. En general. parte del amoniaco que se excreta.1 Formación de urea Un individuo que realiza una actividad moderada y que consume 100 gramos de proteína (además de los otros nutrimentos) por transamidasa día debe excretar alrededor de 16. 8. Formación de glutamato.no excretado (fig. Glutaminasa Glutamina Glutamato + NH4 (CT El exceso de amoniaco desplaza la reacción a la derecha y disminuye la concentración de alfa-cetoglutarato. Noventa y óinco por ciento es eliminado por los ríñones y el 5% restante por heces. alfa-cetoghíarato + NH3 + NADH -• L-glutamato + NAD+ + H. Principalmente en el riñon. a partir de aspartato. enzima muy activa en mamíferos. sobre todo en cerebro.bre. Formación de glutamina.5 gramos Fructosa-6-P . de división rápida. algunas células leucémicas. En el homuna concentración plasmática de casi el do.nismo dispone de potentes sistemas de destoxificación que permiten su eliminación.5 mg/. La libera. baja el ritmo del ciclo de Krebs que acarrea una grave inhibición de la respiración en el cerebro. El amoniaco así producido se emplea en la regulación del pH de la orina y en el mantenimiento del equilibrio ácido base en acidosis (revisar Unidad II). Este aminoácido se encuentra en sangre y eliminada por el riñon. la glutamina es uno de los 20 aminoácidos primarios que se utilizan en la síntesis de proteínas. 8. La glutamina almacena y transporta amoniaco en forma de amida sin ionizar y no tóxica. Al disminuir este cetoácido.2. de la aspargina que toman de la sangre. Glucosamina-6-P de nitrógeno diariamente. El principal órgano formador de urea es el 100 mi). La glutamina mantiene los niveles de amoniaco por debajo de los niveles tóxicos. poseen una capacidad muy baja para producir asparagina y dependen. En el riñon. Además. en esto se basa la utilización terapéutica de la asparaginasa (y también de glutaminasa) en el tratamiento de pacientes leucémicos y la investigación de estas enzimas como agentes antitumorales. la asparagina.en 1828.O ción del nitrógeno amídico de la glutamina como amoniaco es catalizada por la glutaminasa. La reacción ocurre principalmente en el hígado catalizada por la glutamato deshidrogenasa. funciona como donador de nitrógeno en la síntesis de pirimidinas.

10 Equilibrio nitrogenado en el hombre.N renal (95%) (como Urea. el ciclo de la urea (o de KrebsHeinseleit o ciclo de la ornitina) es un ciclo en el cual una molécula de ornitina se regenera después de la formación de cada molécula de urea. tiene que ver con la síntesis de pirimidanas (ver adelante Unidad IX). denominadas I y II.fosfato sintetasa. La primera está relacionada directamente con el ciclo de la urea. citosólica. 80-90%) N (consumido) N heces (5%) Figura 8. marcaron un hito en la historia de la ciencia y en el pensamiento científico al desarrollarse el concepto de ciclo metabólico. La reacción es irreversible. vamente complejo mediante el cual nuestro cuerpo produce la urea. NH3 (o glutamina) y ATP. La segunda: carbamil-fosfato sintetasa II. El primer paso en la síntesis de urea es la formación de carbamil-fosfato a partir de C0 2 . es mitocondrial. En el hígado se encuentran dos carbamilfosfato sin- tetasas distintas. Este ciclo comparte reacciones con el ciclo de Krebs (revisar Unidad V). lo que asegura la utilización de amoniaco y la síntesis de . catalizado por la carbamil . y requiere de N-Acetil-glutámico como cofactor alostérico positivo.

1985. El ciclo de formación de urea es costoso para el organismo. unmol de aspartato (alfa-amino). En el balance de nitrógeno. A case-oriented approach. Reproducción modificada con autorización de: N. 1974. uno de ellos.. 5 enzimas y participan 6 aminoácidos.. Mosby.11. pág. Figura 8. Lippincott. Louis. B. pág. 475. una mol de CO2. la arginina. Montgomery y cois. por lo que la síntesis de urea no cesa nunca. V. Este proceso metabólico persiste incluso durante la deficiencia de proteínas. 4a.urea. St. 454. edición. Las reacciones restantes se describen en la figura 8. Co. se requieren una mol de NH3. Este es un proceso análogo a la expulsión de sodio de la célula (también con gasto de ATP) que persiste durante toda la vida de un individuo. 3 moles de ATP.11. y de: R. C. A comprehensive review. Biochemistry. Para formar una mol de urea en el ciclo.V. Ciclo de la Urea. J. Bhagavan. . Co. Biochemistry. aminoácido serniesencial. la cantidad de urea que se produce representa el grado de desgaste metabólico.

2. Esta forma de eliminación es muy económica. animales adaptados a situaciones de menor dependencia de agua. material no tóxico que puede ser eliminado siempre que se disponga de agua suficiente para su excreción. y el suplemento la síntesis de urea provocan hiperamoniemia de arginina parecen ser útiles. La arginina de la alimentación incrementa la excreción de citrulina en estos enfermos. . resulta interesante comprobar estas vías de eliminación alternas de aves y mamíferos al salir de un tronco reptiliano común. y a problemas de malnutrición. En los mamíferos. se requiere la excreción de un material insoluble y poco tóxico esto se consigue mediante la excreción de ácido úrico. lo que provoca elevaciones marcadas de citrulina en plasma y orina. Se observa una mejoría signifi. rechazo de alimentos proteicos. el benzonato ingerido desvía al nitrógeno del amonio hacia hipurato por medio de la glicina. ya que se diluye fácilmente en un gran volumen. Citrulinemia. Con fre8. Esta intoxicaHiperargininemia. También manifiesta niveles altos de glutamina y glicina plasmáticas. Se debe a una falta de actividad en la arginino-succinato sintetasa. pudiendo evitarse gran parte de daño al encéfalo.sos descritos-) pot deficiencia de atginasa lico ocurre en las primeras reacciones.2 Trastornos hereditarios de la cuencia está relacionada con la aparición de formación de urea pelo "empenachado" o ensortijado (tricorreSe conocen casos de deficiencias en cada xis nodular) y piel rugosa. Los provoca muchas anomalías en el desarrollo síntomas clínicos más comunes a todos los pa. En algunos casos la parte del nitrógeno excretado se hace en forma de citrulina.y funcionamiento del sistema nervioso cendecimientos del ciclo incluyen vómito en la tral. Se caracteriza por un incremento de los niveles de glutamina plasmática. La enfermedad está ligada al cromosoma X y se debe a una falla de la ornitina transcarbamilasa. En las aves y reptiles. trasó mental. irritabilidad. Hiperamoniemia Tipo I. Se puede evitar la muerte eliminando el exceso de amoniaco y previniendo su acumulación mediante una dieta baja en proteínas. e intoxicación por amoniaco. Aciduria arginino-succínica. La deficiencia de arginino-succinato liasa provoca esta enfermedad de gravedad variable.de nitrógeno en la dieta. De igual forma. Hasta la fecha se ha descrito un sólo caso por deficiencia de carbamil-fosfato sintetasa. Se acompaña de niveles elevados de arlactancia. todos los padecimientos de de benzoato y fenilacetato. además de la presencia de metabolitos de pirimidina en orina. Su presencia se una de las enzimas del ciclo de la urea. Dado detecta hacia los dos años. es el caso de peces y algunos anfibios que realizan la excreción libre de amoniaco. ginina en sangre y su excreción en orina ataxia intermitente. el problema se ha resuelto mediante la formación onerosa de urea. Desde el punto de vista evolutivo. letargo y re. Hiperamoniemia Tipo II. la administración ción de amoniaco. Los animales amoniotélicos eliminan el nitrógeno en forma de amoniaco. Este defecto (dos cación es más grave cuando e\ troqueo metabó. ya que el amoniaco se elimina sin gastos de energía por el organismo. Al parecer se trata de un padecimiento familiar. ureotélicos. El exceso de nitrógeno es excretado en diferente forma dependiendo de la especie animal.posiblemente por competencia en la reabLas pérdidas de nitrógeno en el balance nitrogenado general de un organismo deben ser cubiertas por la alimentación.junto con los aminoácidos Usina y cisteína.cativa con una dieta baja en proteínas y con esterilización del tracto digestivo. por lo que son animales uricotélicos. Un equilibrio negativo conduce a la perdida de aminoácidos. La disminución que el fin primordial del ciclo es la elimina.2.

se y glutamina respectivamente. Se Nicolás Eck. realizó la primera anastomosis ha invocado también como causa una caída porto-cava en perros y M. ácidos del benzoato y el fenilacetato. al no vierten fácilmente en conjugados de glicina ser metabolizadas por el hígado enfermo. agente causal de la acumulación de neuroanálogo del N-acetilglutamato. Ha mostrado ser Un pequeño grupo de pacientes.proteínas.23 Coma hepático feniletanolamina (de fenilalanina).produce una hiperamoniemia aguda que intertamato. ilustran los mecanismos de destoxificación metionina (aminoácidos sulfurados).te niños. alteraciones en medio de antibióticos para reducir la prola membrana neuronal y alteraciones en el ducción de amoniaco por la flora intestinal metabolismo energético cerebral. que también transmisores inhibitorios como el GABA (ácies activador de la carbamilfosfato sintetasa.ción por diálisis del exceso de amoniaco. como la cisteína.inferior.ción de nitrógeno en formas alternativas a la tía hepática es el amoniaco.y octopamina (de tirosina). Es bles mecanismos aceptados como causa de también importante restringir la ingestión de la encefalopatía hepática que incluyen dete. presentan encefalopatía hepática bre todo carente de arginina y la utilización amoniacal como consecuencia de una defidel ceto-análogo en vez de este aminoácido ciencia hereditaria en alguna de las enzimas semiesencial.12 se han mencionado otras. Se han desarroUna de las sustancias más frecuentemente llado otros tratamientos basados en la excrerelacionadas con la aparición de encefalopa. ha dado buenos resultados. se forman en el curso de una enfermedad hepática avanzada falsos neurotransmisores derivados de aminoácidos aromáticos como 8. ción de ATP.rotransmisores desplazan a los verdaderos y cas. Según otra teoría. La importancia de un activador alosté.fiere seriamente con el metabolismo cerebral. la adición de benzoato sódico del ciclo de la urea. so. Sea cual fuere la causa.en los niveles de alfa-cetoglutarato y con produjo un cuadro clínico de encefalopatía ello una disminución del ciclo de Krebs con conocido desde entonces como "intoxica. .excretan por la orina. se cuyo hígado no podía sintetizar N-acetilglu. Es. En 1887 el médico ruso producen los síntomas de encefalopatía. que presentaba hiperamoniemia. que se congrasos de cadena corta. usualmenútil una alimentación baja en proteínas. como la cirrosis.das como el etanetiol y el metanetiol se han mente. lo cual se ha aislado del aliento de pacientes con cirrosis atribuido a un segundo tipo de arginasa que hepática (fetor hepático).sorción en el túbulo renal. Sorprendente. La cirrosis del hígado puetambién es efectiva. de inducir la desviación en el torrente sanDeficiencia de N-acetilglutamato sinteta.la consiguiente disminución en la producción por carne" o "intoxicación amoniacal". Estos falsos neuña a las afecciones hepáticas agudas o cróni. se encuentra en el riñon. aunque también urea. quirúrgicamente. En algunas ocarico para la carbamilfosfato sintetasa se siones esta desviación porto-cava se realiza demostró al descubrir en un recién nacido. La esterilización del colon por rioro de la neurotransmisión. Los posi.guíneo desde el sistema porta a la vena cava sa. El coma hepático representa la etapa termiEl manejo terapéutico incluye la eliminanal de la encefalopatía hepática. los cuales se acumulan en el cerebro. también se excreta urea. Hahn (1893) re. do gama-amino butírico). evitando el hígado. tiramina Se trata de un cuadro clínico que acompa. etc las cuales. Sustancias sulfura.2. Las dos reacciones de la figura 8. te caso se trató con dieta baja en proteínas y El amoniaco se ha implicado como un la administración de carbamilglutamato.

Ha sido difícil dilucidar el mecanismo de la intoxicación por amoniaco en vista de que algunos pacientes con signos neurológicos intensos muestran valores Figura 8. Se administró alfa-cetoglutarato intravenoso en un esfuerzo para disminuir el amoniaco. cayó en estado de coma del cual no salió. ¿Es probable que el aumento de amoniaco en sangre sea la única explicación del coma hepático? Discusión La insuficiencia hepática grave se acompaña de un estado comatoso en el que la hiperamoniemia es el principal hallazgo. NAD+.12. ¿Es fácilmente reversible la reacción de alfa-cetoglutarato a glutamato? 2. El nitrógeno de la urea en sangre (BUN) se elevó a pesar del tratamiento hasta que el quinto día llegó a 120 mg/dl (normal 8-20 mg/dl). Reacciones de destoxificación que se emplean como alternativa al ciclo de la urea. ¿En qué compartimiento celular se lleva a cabo la transaminación? 3. Su estado se deterioró progresivamente. pero antes de completar la venoclisis el paciente expiró. ¿puede compensarse el déficit con un exceso de piruvato? 4. tiamina. Caso clínico: coma hepático en cirrosis tardía Un paciente con cirrosis avanzada fue atendido varias veces en una clínica de medicina interna. FAD y lipoato? 5. . en su última visita llegó al hospital desorientado y. a pesar del intenso tratamiento. ¿Sería de ayuda intentar el tratamiento de pacientes con coma hepático con una mezcla de coenzima A. Al mismo tiempo el amoniaco sanguíneo se elevó a 765 ug/dl. Cuestionario 1.Otro tratamiento que disminuye la toxicidad del amoniaco es la sustitución en la dieta de algunos aminoácidos por alfa-cetoácidos análogos. En caso de insuficiente alfa-cetoglutarato. Fue tratado con soluciones intravenosas y sus electrólitos fueron cuidadosamente controlados.

en ausencia de coma.de amoniaco sanguíneo o espinal normal o sólo moderadamente aumentado. Se ha demostrado la formación de alfa-cetoglutaramato a partir de glutamina. Recientemente se ha propuesto que el amoniaco no es la única sustancia responsables del coma. estos metabolitos pueden combinarse con amoniaco y formar glutamina que no es neurotóxica y puede fácilmente excretarse en la orina. El LCR de paciente con coma hepático contienen casi 10 veces más alfa-cetoglutaramato de lo normal. Sin embargo. tiamina. que es más barata. NAD' + FAD y lipoato para promover la conversión de piruvato a acetil-CoA y de aquí a alfa-cetoglutarato. . Estos aditivos se encuentran en extractos de levadura libres de proteína. más estable que el piruvato y produce 2 moles de piruvato por mol de hexosa. no muestran tal aumento. el piruvato puede convertirse en alfa-cetoglutarato. Como la formación de glutamina es un proceso que requiere energía. algunas veces se administra piruvato junto con glutamato o alfa-cetoglutárico. pacientes con afección hepática grave. Los que han propuesto el empleo de piruvato más alfa-cetoglutarato también proponen agregar coenzima A. En ninguno de estos pacientes se detectó alfa-cetoglutaramato en sangre. Las concentraciones de amoniaco en sangre pueden disminuirse administrando glutamato o alfa-cetoglutarato. el mismo argumento puede darse para administrar glucosa. Además.

o se almacenan como grasa o como glucógeno. tiroxina. adrenalina. aminoácidos resultantes de la hidrólisis de proteínas "desgastadas" y aminoácidos formados por síntesis hepática (fuente endógena). el recambio normal proteínico es de 1 a 2% de la proteína total del organismo. La síntesis se realiza principalmente en el hígado.deficiencia de otras proteínas como los citocromos.1 UTILIZACIÓN DE AMINOÁCIDOS Los aminoácidos de la sangre y los que se encuentran dentro de las células constituyen un reservorio. principalmente proteína muscular. creatina. músculo. la descamación celular y otras pérdidas. Los aminoácidos absorbidos alcanzan al hígado por vía porta donde unos son retenidos y otros liberados a la circulación. que se excreta por los ríñones. la ruta principal de utilización (75% de los aminoácidos de la poza) es la biosíntesis de proteínas para la reparación tisular. del cual la mayor parte se convierte en urea. riñon y cerebro. porfirinas. hígado. pero esto sólo constituye un almacenamiento momentáneo. un aporte continuo de alanina. Esta pérdida por vía renal puede ser hasta de un gramo por día en el adulto. el nitrógeno se libera como amoníaco. niacina. Cuando la concentración de aminoácidos excede el umbral renal. Esta última fuente contribuye con dos tercios del total a la poza metabólica del organismo (fig. Los aminoácidos circulantes son rápidamente utilizados por hígado y músculo.1 Fuentes de ingreso y mecanismos de utilización Los aminoácidos que provienen de la digestión de proteínas de la dieta (fuentes exógenas) son absorbidos y transportados por la sangre en forma libre al hígado y otros tejidos para su utilización. 8. La pérdida neta .1). Esta poza no debe ser considerada como un depósito inerte localizado en un órgano bien definido como ocurre con carbohidratos y lípidos sino más bien representa los aminoácidos circulantes en sangre y células y comprende la fracción proteínica y la no proteínica. melanina. Como sea. Del 75 a 80% de esos aminoácidos liberados por degradación. Esta síntesis proteínica es de tal magnitud debido a la constante destrucción celular por desgaste. pequeñas cantidades son excretados en orina (aminoaciduria). almacén o "poza" ("pool") que representa la fracción disponible de modo inmediato para su uso metabólico por las distintas células del organismo. del propio músculo y del riñon. Los principales órganos encargados de mantener la concentración constante de aminoácidos circulantes son el tracto digestivo. simultáneamente recibe.1. la pérdida en excretas. Pueden también oxidarse y proporcionar energía después de perder su grupo amino por transaminación o desaminación. El músculo. Se agregan a esta poza metabólica.2).2 Recambio de proteínas En el adulto sano. pirimidinas. 8. que son captados por el músculo. colina. 8. por otro lado. son reutilizados en la síntesis de proteínas nuevas. Los aminoácidos pueden convertirse en otros compuestos esenciales: purinas. Sin embargo. 8. la mayor parte se degrada a productos que se oxidan para obtener energía. ácidos biliares. donde se lleva a cabo la mayor parte de la biosíntesis de aminoácidos no esenciales y gran parte de la degradación de todos los aminoácidos. 8.1. Por el contrario. Mientras el hígado libera aminoácidos ramificados. provee de glutamina al riñon y al tracto digestivo y de valina al cerebro (fig. ante un exceso de aminoácidos en la dieta. etc.

312-313. edición.3. Estos incluyen vasodilatación de arteriolas.2. 4a. se trata de la histamina. El punto clave del ciclo es la desaminación del ácido adenílico (AMP) por una adenilato desaminasa. 8. Co. La descarboxilación de histidina produce un compuesto considerado hormona.2. Serina. 1983.3 Pérdida del grupo carboxilo Esta es otra importante vía metabólica. Esta sustancia se produce y almacena en las células cebadas o mastocitos ("mast cells") y en otras células del cuerpo. en músculo con producción de exceso de lactato. Algunos efectos de la histamina son responsables de los fenómenos anafilácticos y alérgicos. St. Este IMP se regenera a AMP a través de dos pasos sucesivos que requieren consumo de energía del GTP. Louis.13). A case-oriented approach. Biochemistry.16). la cual forma parte de los fosfátidos conocidos como cefalinas. C. La colina formada a partir de serina se acetila y se forma el neurotransmisor colinérgico acetilcolina (fig. intuido ya por Pamas en 1928.2. Montgomery y cois. Caso clínico tomado con autorización de: R. participación de aspartato y formación de fumarato (fig. enunciado para explicar la producción de amoniaco en el músculo estriado durante su contracción. obteniendo algo de energía en el proceso a través de la formación de NADH en la regeneración de aspartato (fig. pero no ha sido comprobado. este ciclo constituye el principal productor de amoniaco en casos de acidosis localizada. En las reacciones anfilácticas. 8. según el sitio de acción. Histidina.4 Ciclo del purín-nucleótido Además de los mecanismos productores de amoniaco revisados existe otro. El ciclo funciona también como un eficaz sistema de desaminación de aspartato. igual que las transaminasas. en casos de acidosis metabólica. 8. por ejemplo.14).Es posible.V. La descarboxilación de serina produce etanolamina. 8. Las reacciones de descarboxilación son catalizadas por descarboxilasas que también requieren PPal como coenzima. La activación de la enzima histidina descarboxilasa se produce al unirse una inmunoglobulina (IgE) denominada reagina con el alérgeno correspondiente (polen. igual que la serina que forma parte de las fosfatidil-serinas. 8. o en el riñon.15). que el alfacetoglutaramato o su lactama cíclica puedan competir con el glutamato en aquellas vías en las que el glutamato actúa como neurotransmisor. da lugar a la formación de colina que entra en la constitución de los fosfátidos lecitinas.. la caída . o cualquier proteína extraña) en la membrana de la célula cebada (fig-8. en la que participa la S-adenosil-metionina. neurotransmisor o toxina. 8. Junto con las glutaminasas.1 Formación y funciones de las aminas biógenas Algunas de las aminas derivadas de aminoácidos se producen en el sistema nervioso donde actúan principalmente como neurotransmisores. pelo. alteración de la permeabilidad capilar lo cual provoca hipotensión y fuga de líquidos. Como resultado de la descarboxilación se forma un grupo de aminas de gran importancia fisiológica conocidas genéricamente como aminas biógenas.2. denominado ciclo de purín-nucleótido. dando lugar a la formación de IMP. contracción de músculo liso (sobre todo bronquiolos) y secreción de jugo gástrico. págs. La metilación sucesiva de la etanolamina. Mosby.

provocando el asma bronquial. En los receptores Hi y H2 de musculatura lisa arterial la hista- .13. Ciclo del purin-nucleótido. de la presión arterial puede conducir al choque.Figura 8. En el sistema nervioso central y otros tejidos existen dos tipos de receptores histaminérgicos: Hi y H2. La estimulación de receptores Hi por histamina provocan constricción de músculo liso bronquial (broncoconstricción) mediada por GMPc.

.Figura 8. Formación y degradación de acetilcolina.15.

están la difenHdramina.17. clorofeniramina y otros. La acción de la histamina sobre receptores H2 de estómago provoca secreción gástrica. la histidina se metaboliza en hígado por acción de la histidinasa. Figura 8. como la cimetidina.17) hasta la formación de glutamato. la cual si es repetida puede provocar úlcera gástrica. menos en pulmón. En contraste. La histamina se cataboliza por medio de la histaminasa que se encuentra en todos los tejidos. Formación de histamina. Se han sintetizado fármacos bloqueadores de receptores histaminérgicos. En corazón. la histamina actuando sobre receptores H2 estimula la contracción cardiaca.Figura 8. Los bloqueadores H2. mina provoca hipotensión por vasodilatación (choque anafiláctico). son utilizados como fármacos antiulcerosos. pirüamina. seguido de la acción de la urocanasa y otras enzimas (fig. entre éstos. . mediada por AMPc. 8. usados como antialérgicos.16. Catabolismo de histidina e histamina. Los bloqueadores Hi son los clásicos antihistamínicos.

se producen cantidades exageradas de serotonina. la subsecuente descarboxilación da lugar a la 5-OH-triptamina conocida también como serotonina. 8. probablemente compite con la serotonina a nivel de los receptores. .18. También se ha relacionado a la serotonina con la actividad migrañosa (jaqueca o hemicránea). La eliminación de un metabolito desaminado de la histidina (imidazolpiruvato) por orina puede dar falsas positivas con fenilpiruvato y confundirse con fenilcetonuria. un carcinoide maligno. sulfato y serotonina. En el argentafinoma. La serotonina es potente agente neurohumoral. aunque no se ha aclarado si el padecimiento es producido por niveles altos de histidina o por falta de metabolitos derivados de este aminoácido. espasmo bronquial.La deficiencia de histidinasa provoca acumulación de histidina en sangre (histidinemiá) lo cual conduce a retraso mental y otra serie de problemas de desarrollo (defectos al hablar. La serotonina es degradada. etc. Metabolismo del triptófano.18). Esta hormona aclara el color de los melano- Figura 8. En la glándula pineal la serotonina se convierte en otra hormona. La hidroxilación de triptófano produce el 5-OH-triptófano. en virtud de haberse encontrado en el suero sanguíneo una sustancia con propiedades vasoconstrictoras que resultó ser una mezcla de creatinina. en ácido 5-ÓH-indol acético. el cual se excreta por la orina (fig. diarrea. su falta en cerebro determina un efecto depresor. Esta enzima es importante porque si la degradación de serotonina es muy marcada. etc. Triptófano. En sistema nervioso central existen receptores serotoninérgicos. la melatonina. Durante el embarazo se produce un incremento en la excreción urinaria de histidina pero no tiene significado patológico. cuya función está relacionada con el albinismo. La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) considerada droga alucinante. esti- mula la actividad cerebral. lo cual se acompaña de trastornos vasomotores.). por una monoamino oxidasa.

La primera reacción formadora de catecolaminas es la hidroxilación de la tirosina por la tirosina hidroxilasa para dar dihidroxifenila- lanina (DOPA). mientras que glicina y GABA son inhibidores. 5. .20. células cromafines de tejidos periféricos y médula suprarrenal. Las catecolaminas se producen en cerebro. De hecho. La DOPA no tiene acciones hormonales ni neurotransmisoras. es descarboxilada por la DOPA descarboxilasa para dar lugar a dopamina. Estas áreas comprenden el núcleo negro (Locus niger) de donde parten conexiones nerviosas hacia el estriado.21). Esta última estructura es en realidad una extensión del sistema nervioso simpático. La descarboxilación del glutamato por acción de la glutamato descarboxilasa da lugar a la formación de ácido gama-amino-butírico (GABA) (fig.24. terminaciones nerviosas simpáticas.20). 8. Unidad V). La tirosina es el aminoácido precursor de las hormonas y neurotransmisores adrenérgicas y otras sustancias conocidas genéricamente como catecolaminas. el cual posee receptores dopaminérgicos. Formación de ácido gama-aminobutírico (GABA). La subsecuente descarboxilación de la DOPA forma la dopamina y más adelante la noradrenalina y adrenalina (fig. Glutamato. los ácidos glutámico y aspártico son neurotransmisores excitadores.19).8.citos en la piel de la rana y bloquea la acción de la hormona estimulante de los melanocitosylaACTH(fig. La dopamina se produce en aquellas áreas del encéfalo que intervienen en la coordinación de la actividad motora (extrapiramidal). El GABA se degrada a semialdehído succínico y se incorpora al ciclo de Krebs a nivel de succinato (fig. Figura 8. Tirosina. 8.

Bhagavan: Biochemistry. Hornykiewicz encontró en 40 cerebros prematuramente. con este tratamiento que sudegeneración de las neuronas dopaminérgi. Reproducción autorizada con modificaciones de: N. pág.en lugar de dopamina. los altos que no había dopamina en el estriado y que niveles circulantes de dopamina pueden había cantidades subnormales en locus niger causar náuseas. Lippincott Co. Al no poder entrar en el cerebro. A comprehensive review. Esta enfermedad consiste en una temporalmente. al menos Parkinson. La L-DOPA o levodopa te. Cuando falta la tirosina cerebral no se forma se ha utilizado en el tratamiento del Parkinson dopamina y no existe el control motor ade. J.Sin embargo. la levodopa puede convertirse les. 487. V. Los enfermos se benefician.21.Figura 8. en la periferia.. B. Formación de catecolaminas. en virtud de que esta cuado. en dopamiprocedentes de enfermos parkinsonianos na. se presenta entonces un trastorno última no atraviesa la barrera hematoencefáneurológico conocido como enfermedad de lica. se utiliza la levodopa asociada con carbido- . cas de los centros nerviosos extrapiramida. 1974.puso una verdadera revolución terapéutica. Para evitar este inconvenieny globus pallidus.

La adrenalina o epinefrina tiene efecto sobre los dos tipos de receptores. histamina y bradicinina. la primera se produce en la médula suprarrenal y la segunda en las terminaciones nerviosas de los nervios adrenérgicos. De esta manera. Ahlquist clasificó los receptores adrenérgicos en dos tipos: alfa y beta. las que aquí se encuentran no provienen del cerebro sino de la médula suprarrenal. esta clasificación es aceptada en el momento actual (Tabla 8. Aunque existe una secreción continua de pequeñas cantidades de catecolaminas. La liberación o administración de adrenalina provoca hiperglucemia y glucosuria a expensas de glucogenólisis hepática. La noradrenalina o norepinefrina se une básicamente a los receptores alfa. Esto evita las náuseas colaterales y potencia la acción de la levodopa.1). La adrenalina tiene aplicación en medicina por su acción vasoconstrictora que favorece la hemostasia y por retrasar la absorción de fármacos (anestésicos locales). traumatismos. angiotensina. En virtud de su efecto broncodilatador se ha utilizado al igual . el cual actúa en mecanismo de "cascada" activando la fosforilasa (fig. Este es un proceso desencadenado por AMPc. principalmente. No tiene efecto sobre el flujo sanguíneo cerebral. provoca vasodilatación en el músculo esquelético y cardiaco y vasoconstricción en la piel y el área esplácnica. La carbidopa bloquea la conversión de levadopa en dopamina en la periferia al inhibir la descarboxilasa.22). stress. La adrenalina y noradrenalina son biosintetizadas y liberadas como respuesta a estimulación simpática. la secreción aumenta bruscamente en situaciones tales como miedo exposición al frío. 8. la noradrenalina actúa en forma opuesta. produce aumento del gasto cardiaco y elevación de la presión arterial. En 1948. Las catecolaminas del sistema nervioso central no llegan a la sangre. Entre los agentes que estimulan la secreción de la médula suprarrenal se encuentran la acetilcolina. Por otro lado. por lo que tiene poco efecto sobre el corazón. Produce vasoconstricción periférica y eleva la presión arterial. cada uno con dos subclases.pa. pero disminuye el flujo sanguíneo renal. o de las terminaciones nerviosas simpáticas que inervan a la mayoría de los órganos. Mientras que la adrenalina acelera el pulso. etc.

responsable de los fenómenos alérgicos. Armstrong y Axelrod demostraron que la principal vía .Figura 8. Sin embargo.22. que otros fármacos beta-adrenérgicos. Catabolismo de las catecolaminas. el AMPc producido por estimulación de receptores beta inhibe la enzima histidina descarboxilasa productora xle histamina. en el asma bronquial. Activación de la fosforilasa por adrenalina. Durante muchos años la degradación de catecolaminas se atribuyó a una desaminación oxidativa por acción de las monoaminooxidasas (MAO). Además.

man la metanefnna o la normetanefrina en lizada por las catecol-O-metiltransferasas ácido vanillil-mandélico (Fig. Lippincott Co.V. J.23.23). 8. Degradación de catecolaminas. 490. A comprehensive review. Figura 8. pág. . Reproducida con autorización de: N. Biochemistry. 1974.. Bhagavan.catabólica es la O-metilación a metanefnna (COMT). B. seguida de las MAO que transforo normetanefnna (productos inactivos) cata.

V. Neuhaus.V. 1982. por el contrario. Los aminoácidos que no son incorporados de inmediato a proteínas nuevas son degradados con rapidez. Mosby Co. 459. St. St. pág. con autorización de J. tiene vidas medias . Human Biochemistry. Biochemistry. la colágena del tejido conectivo recambia más lentamente (1000 días). Louis 1983. Orten y O. 327. es decir. edición. Louis. Montgomery y Cois. el exceso es antieconómico. La vida media (t/2) de las proteínas es un índice de su velocidad de recambio.Figura 8. y las proteínas plasmáticas. edición. pág.W. y de: R. tienen vidas medias de 3 a 10 días. A case-oriented approach. C. de proteína asciende a 30-40 gramos al día. La mayoría de las proteínas de célu- las que se dividen poco como las hepáticas.1 Vías generales de los aminoácidos en el metabolismo. Proteínas estructurales como la miosina tienen una vida media de 180 días. Mosby Co. 4a. C. Otras proteínas.M. Modificada. 10a.

Existen dos formas de MAO conocidas como A y B.2.2. se encuentra principalmente en el riñon. Catabolismo de la dopamina.4. 8. El guanidoacetato.24). 8.4 Transamidinación El proceso implica la transferencia de un grupo amidina a una molécula aceptora. Figura 8. producto final del catabolismo de las catecolaminas. pero no en hígado ni miocardio. componente esencial de los fosfágenos. 8. Esta consiste en la condensación de arginina (donadora del grupo amidina) con glicina (aceptora) para dar ornitina y ácido guanidoacético (o glucociamina) catalizada por la arginina-glicina transamidinasa. Sólo una pequeña parte de las catecolaminas se desaminan antes de la O-metilación. . El ejemplo más importante de transamidinación lo constituye la formación de creatina.24. Esta enzima es susceptible de control alostérico por parte de la creatinina sanguínea. La MAO A actúa preferentemente sobre serotonina y noradrenalina y es inhibida por clorgilina. mientras que la MAO B actúa sobre aminas como la triptamina (triptófano descarboxilado) y es sensible a inhibición por pargilina y por antidepresivos tricíclicos como la imipramina. El ácido vanillil-mandélico (VMA). En cuanto a dopamina se refiere.1 Formación de creatina La primera reacción de formación de creatina es una interesante variación del ciclo de la urea. La ñor. su producto de excreción es el ácido homovanílico (fig. tomándose sus niveles como índice de la actividad nerviosa simpática y para el diagnóstico de tumores de la médula suprarrenal como el feocromocitoma. se detecta en orina.o la metanefrina pueden eliminarse como tal (conjugadas con sulfato o glucuronato) o transformadas en aldehido vanillilmandélico.

3 Eliminación de creatina y creatinina La fosfocreátina muscular se convierte. la creatina es inconstante. distrofia muscular progresiva. cistinuria y pentosuria.000 pares de genes transmitidos de generación en generación en los cromosomas. Aunque el ATP es la fuente inmediata de energía para la contracción muscular. su depuración constituye un método clínico para estimar la velocidad de filtración glomerular.2 Fosfocreátina y metabolismo muscular. La eliminación renal de creatina (creatinuria) aumenta durante el crecimiento. Se requiere.2. llamada creatinina. testículos.25). Garrod introdujo el término "errores congénitos del metabolismo". 8. La transferencia del fosfato de la fosfocreátina al ADP (reacción de Lohmann) se lleva a cabo catalizado por la creatinfosfocinasa (CPK) (fig. el cual se aplicó a cuatro condiciones clínicas raras: albinismo. no enzimática. Tales variaciones pueden provocar desde alteraciones benignas hasta incompatibles con la vida.1 Generalidades En 1909. alcaptonuria. La creatina es abundante en músculo estriado y cardiado. La selección y recombinación al azar durante la meiosis. de un respaldo de alta energía constituido por la fosfocreátina.26).4. Muchos años después de Garrod. destrucción tisular extensa y artritis reumatoide. en un anhidro de la creatina. desnutrición. La creatinina forma parte de las pérdidas obligatorias de nitrógeno y es un constituyente . hígado y ríñones. Por consiguiente. pero no es secretada ni absorbida por el túbulo. 8. diabetes. la creatina es fosforilada y transformada enfosfocreatina (fig. embarazo y postparto. 2AD normal y constante de la orina. fiebre. Beadle y Tatum desarrollaron el concepto de "un p miocinasa ATp+ A M p 8. la cantidad de ATP en músculo sólo alcanzaría para sostener la contracción una fracción de segundo. Este compuesto nitrogenado es eliminado con la orina en cantidades proporcionales a los depósitos de fosfocreátina (y por tanto. Otra fuente más de ATP en músculo se garantiza mediante la condensación de 2 ADP catalizada por la adenilato cinasa (miocinasa). así como las mutaciones ocasionales. Por medio de la ATP-creatina transforilasa y ATP. es a éstas que se aplica el término "errores congénitos del metabolismo". por lo tanto. inanición. 8.3 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS 8. espontánea. Los niveles de concentración de creatina en orina suelen utilizarse como índice de funcionamiento renal en virtud de que es filtrada por el glomérulo.000 a 40. su tasa de excreción diaria varía muy poco al no depender de una reacción enzimática controlada.4. origina la creatina. 8. hipertiroidismo. La estructuración química de un individuo está determinada por los 20.por metilación subsecuente por la S-adenosil-metionina.3. introducen variaciones individuales. Entre los dos extremos se encuentran muchas variaciones que pueden provocar anormalidades funcionales. al tamaño de la masa muscular si el individuo no es obeso).2. La fosfocreátina representa el almacén de energía para la contracción muscular. continua pero lentamente en una reacción de deshidratación irreversible.

Co.Figura 8. Lippincott.25. B. Reproducida con autorización de: N. Bhagavan: Biochemistry. pág. 1974. V. Formación de creatina y creatinina.. 459. J. . A comprehensive review.

o en una enzima.Figura 8. Supongamos que la sustancia A se transforma en la sustancia B catalizada por la enzima X. pero el macho heterocigoto que no posee el gene normal en el cromosoma y se verá afectado como si el gene defectuoso fuera dominante.27). la mayoría de las enfermedades metabólicas están ligadas a rasgos recesivos. pero sí el individuo homocigoto. Bhagavan. Si el gene defectuoso se encuentra en el cromosoma X y es recesivo. Pero si ambos cónyuges son homocigóticos (como en matrimonios entre consanguíneos) entonces resultará uno de cuatro normal.26. en cuyo caso pueden resultar consecuencias metabólicas químicamente detectables. Tal es el caso de la hemofilia y el favismo. la hembra heterocigota será una portadora sana. 1974. 8. La deficiencia de una enzima en una cadena metabólica puede producir efectos en diferentes formas. V. el heterocigoto no mostrará el defecto. no habrá ningún homocigoto. La formación de una enzima está controlada por un gene presente en cada uno de los pares de cromosomas (par de genes=alelos) heredados uno de cada progenitor. heterocigóticos de galactosemia pueden tener pruebas de tolerancia a la galactosa anormales. Si un progenitor es heterocigoto y el otro es normal para el gene. Afortunadamente. como en el caso de las globinas anormales de las hemoglobinopatias. Si el gene defectuoso es recesivo. pag. Si el gene defectuoso es dominante ejercerá su efecto sobre la enzima aún en individuos heterocigotícos. y que la sustancia C se encuentra en una vía alternativa: . Biochemistry. B. J.. Metabolismo de la fosfocreatina. dos serán heterocigotos y uno homocigoto (fig. Un heterocigótico puede no manifestar la enfermedad pero con pruebas especiales sale a relucir el defecto. Por ejemplo. 460. A comprehensive review. gene = una enzima". Lippincott Co. la mitad de la progenie será normal y la otra heterocigota. Esto significa que las anormalidades genéticas se reflejan ya sea en proteínas estructurales. Reproducción modificada con autorización de: N. enfermedades hereditarias ligadas al sexo.

El efecto puede deberse a deficiencia de los productos de la reacción enzimática. o sea. y el producto de ésta producir los efectos (C). Ejemplos de esto lo constituye la deficiencia de cortisol por carencia de 21 hidroxilasa (hiperplasia suprarrenal). 3. de A. Si una sustancia no puede ser metabolizada por la ruta normal por falta de la enzima. Por ejemplo. puede seguir una vía alternativa. o sea.27. de B.8. El efecto puede deberse a acumulación de la sustancia sobre la que actúa la enzima. la fenilalanina que se acumula en la fenilcetonuria por falta de la fenilalanina hidroxilasa. La . 1. 2. Configuración genética heterocigótica y homocigótica.

Los siguientes síntomas pueden orientar: a) Retraso psicomotor b) Vómitos recurrentes c) Colapso neonatal (lactante menor de un mes con letargo.000-20. Algunas de éstas son la fenilcetonuria y la galactosemia. la alcaptonuria. Otras pueden prevenirse si se suprime el factor precipitante. iminoglicinuria familiar e histidinemia. Todas las enfermedades del metabolismo son muy raras. por ejemplo. más rara. pero puede conducir a diagnósticos erróneos o pueden alarmar al paciente. Por ejemplo. Otras pueden ser tratadas sintomáticamente como la diabetes insípida nefrogénica y la deficiencia de disacaridasas.virilización debida a los andrógenos en la hiperplasia suprarrenal en la mujer. cistinuria. la hemocromatosis. puesto que el tratamiento puede evitar manifestaciones clínicas irreversibles o la muerte. con una incidencia de 1:100. Tay-Sachs. Entre las más comunes están: fenilcetonuria. Aunque la lista es más larga. Se debe sospechar un error congénito del metabolismo si se presenta un cuadro clínico raro en la infancia. La galactosemia es menos común. Metabolismo de lípidos a) hiperlipoproteinemias b) esfingolipidosis (Gaucher. iniciado en el primer año de vida h) Olor peculiar i) Litiasis renal j) Raquitismo resistente a vitamina D k) Manifestaciones pelagroides El diagnóstico de un error congénito carece de interés si no hay manifestaciones clínicas o si aun no existe tratamiento. los errores congénitos del metabolismo pueden clasificarse en: 1. enfermedad de Hartnup. la enfermedad de Gilbert. 1:350. Los efectos clínicos de algunos errores congénitos se manifiestan sólo en situaciones especiales. dificultades respiratorias y rechazo a los alimentos) d) Convulsiones e) Ataxia f) Cataratas o luxación del cristalino g) Daño hepático de etiología desconocida. la cistinuria y la enfermedad de Wilson. Proteínas plasmáticas a) agamaglobuünemia b) enfermedad de Wilson c) deficiencia de transferrina d) enfermedades de la coagulación 5.000. Metabolismo de carbohidratos a) glucogenosis b) galactosemia c) pentosuria d) fructosuria e intolerancia a la fructosa e) diabetes mellitus 3. Metabolismo de aminoácidos a) Fenilcetonuria b) alcaptonuria c) albinismo d) tirosinosis 2. especialmente si más de un niño de la familia ha sido afectado. Sin embargo. existe un grupo de enfermedades del metabolismo en las que el diagnóstico precoz es vital. la glucosuria renal. la porfiria intermitente aguda. Hemoglobina y eritrocitos a) hemoglobinopatias .000 y la enfermedad de orina jarabe de arce.000. Finalmente la enfermedad puede ser totalmente (o casi) benigna. hipotonía. como por ejemplo la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. es un ejemplo de este caso. 4. su incidencia es de 1:10. sujetos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa presentan hemolisis sólo si ingieren medicamentos como la primaquina. etc).

El método clásico para detectar fenilcetonuria es la valoración de ácido fenilpirúvico en orina con FeCb (prueba del pañal).200 en Estados Unidos. Estos productos inhiben la piruvato cinasa cerebral. Su incidencia varía entre 1:25. al faltar este. En el metabolismo de fenilalanina y tirosina llegan a faltar algunas enzimas que producen fenilcetonuria. Transporte renal a) glucosuria renal b) síndrome de Fanconi c) enfermedad de Hartnup 7. esto se debe a que la fenilalanina es antimetabolito de la tirosina (precursor de la melanina). al parecer es el más común de los errores congénitos del metabolismo de los aminoácidos. Vivonex-SFA. la cual al secretarse en orina dá el clásico "olor a ratones". además. la glutamato descarboxilasa con disminución del GABA.000 nacimientos en el Norte de Europa a 1:14. vomito y convulsiones. 8. el organismo ya dispone de mecanismos alternativos (excreción renal de catabolitos de fenilalanina) . irritabilidad psicomotora. todos mentalmente subonormales. por defectos en la dihidrobiopterina (DHB) reductasa. fenilactato y fenilacetato (fig. Estudios más recientes sugieren que la depleción crónica de glutamina (Gln) utilizada para formar fenilacetilglutamina. 8. está más directamente relacionada con el daño cerebral. todo ello conduce al retraso mental (oligofrenia fenilpirúvica) que se desarrolla entre los 4 y 6 meses de edad. además. En realidad esta entidad clínica se clasifica ahora como hiperfenilalaninemia tipo I o fenilcetonuria clásica.000. Estudios realizados en población adulta mostraron una incidencia de fenilcetonuria de 1:83.2 Alteraciones en el metabolismo de fenilalanina.b) favismo (deficiencia de glucosa-6fosfato deshidrogenasa) c) metahemoglobinemia (deficiencia de NADP MHb reductasa) d) porfirias e) hemocromatosis 6. también inhiben la 5-OH-triptófano descarboxilasa con lo cual disminuye la síntesis de serotonina cerebral. Otros tipos de hiperfenilalaninemia son los tipos II y III. cisteínay metionina Fenilcetonuria. ya que el final de la diferenciación cerebral ocurre a esa edad y además. El Lofenalac es un hidrolizado de caseína que contiene pocas cantidades de fenilalanina. El Instituto Nacional de Pediatría.28). utiliza un producto preparado que no contiene fenilalanina. 8. albinismo. Este régimen dietético puede modificarse a los 6 años de edad. SS.3. El defecto radica en la fenilalanina hidroxilasa cuya carencia impide la transformación de fenilalanina en tirosina. y los tipos IV y V por defectos en la biosíntesis de DHB. Metabolismo de pininas y pirimidinas a) gota y síndrome de Lesch y Nyhan b) oroticuria En este capítulo se tratarán aquellos errores del metabolismo de los aminoácidos. Se presentan. alcaptonuria y tirosinosis (fig. El tratamiento consiste en dar dietas con bajo contenido de fenilalanina (Lofenalac de Mead-Johnson o Vivonex-SFA de Norwich). la tirosina se convierte ahora en esencial. se inhibe. En muchos casos se presenta eczema generalizado y tendencia a formar poca melanina. formadora de ATP. tirosina.29).. La sintomatología es causada por los metabolitos de la fenilalanina: fenilpiruvato. Como la fenilalanina es un aminoácido esencial. Por esta razón se hace urgente la detección temprana de la enfermedad en niños y en general todos los pacientes con enfermedades mentales para evitar tratamientos ilógicos de adultos ocasionalmente psicóticos.

.28. Alteraciones del metabolismo de fenilalanina y tirosina.Figura 8.

29. Es un enigma que a veces la ingestión reducida de fenilalanina no corrige el defecto y que pacientes no tratados poseen un coeficiente de inteligencia (CI) normal.6-quinona. la melanina. Las reacciones formadoras de melanina ocurren en células llamadas melanocitos. En el hombre. Catabolismo de la fenilalan ina.Figura 8. . Albinismo. polímero de un producto metabólico de la tirosina. el color de pelo y de la piel están controlados por un número desconocido de loci genéticos que codifican para la síntesis y distribución de las enzimas que catalizan la síntesis de un pigmento negro. que hacen innecesario el mantenimiento de la dieta. la indol-5.

en ocasiones.las cuales se encuentran en la piel. también llamada tirosinemia hepatorrenal. Enfermedad de Parkinson. y es causa de la artritis ocrónica que desarrollan los individuos alcaptonúricos. en ésta se acumulan metabolitos como en la fenilcetonuria (p-OH-fenilpirúvico. (tirosinemia Tipo I). p-OH-fenilacetato. con la consecuente eliminación de sus catabolitos en orina. denominada originalmente "parálisis agitante" se debe a una reducción en la producción de dopamina en las células dopaminérgicas del núcleo negro (substantia nigra) y locus coeruleus. como la L-DOPA en melanina. pero con el tiempo se oxida y polimeriza. Se presentan concentraciones elevadas de fenilalanina y tirosina. El tratamiento consiste en dietas bajas en tirosina y fenilalanina y. Tirosinosis. lo cual provoca fotofobia. La enfermedad se presenta con lesiones oculares y cutáneas. debido al color ocre que se observa al microscopio. En algunos casos se presentan anomalías congénitas con microcefalia. por ello en el albinismo no se altera la síntesis de catecolaminas y viceversa. el parkinsoniano no es albino. p-OH-fenil-lactato. Esta pigmentación generalizada se denomina ocronosis. aunque algunas veces ocurre entre personas más jóvenes. Se presenta entre la población superior a los 60 años de edad. Las causas posibles del albinismo son: falta de la tirosina hidroxilasa (tirosinasa) de la piel. La carencia de melanina en la piel hace a los albinos sensibles a la luz del sol. Otras causas incluyen carencia de tirosina. así como quemaduras. Síndrome de Richner-Hanhart (tirosinemia tipo II o tirosinemia oculocutánea). estrabismo y nistagmus. Los ojos se presentan de color rojo pálido por falta de pigmento en la coroides. descrita antes). lo cual asustaba a las madres de los niños con la enfermedad al lavar los pañales con jabón (alcalino). conduce a la muerte a los 10 años. capa interna del ojo y en el sistema nervioso. Se han reportado más de 600 ca- . El defecto radica en la p-OH-fenilpiruvato hidroxilasa. N-acetiltirosina y tiramina). La forma crónica. Alcaptonuria. El defecto radica en la carencia de la homogentisato oxidasa. Al parecer el defecto radica en la falta de tirosina hidroxilasa cerebral (revisar metabolismo de la tirosina. la cual puede provocarles carcinomas en la piel. con retraso mental moderado. El homogentisato se oxida lentamente al pigmento que se deposita en los huesos. La forma aguda cursa con diarrea. El tratamiento consiste en dietas bajas en tirosina y fenilalanina incluyendo ascorbato que supuestamente protege a la enzima contra la inhibición por sustrato. Esta es una enfermedad grave. Sin embargo una descripción de albinos entre los indios americanos indicaba que su visión nocturna era superior a la normal. El defecto radica en la fumarilacetoacetato hidrolasa. Este fue el primer "error congénito del metabolismo" descrito por Garrod en la literatura médica del siglo XVI y luego caracterizado en 1859. con lo cual se acumula el ácido homogentísico en sangre. tejido conjuntivo y varios órganos. especialmente varones. La falta de producción de melanina origina varias enfermedades conocidas en conjunto como albinismo. vómito. Esta hidroquinona es incolora. La muerte por insuficiencia hepática ocurre entre los 6-8 meses. para formar un pigmento negro llamado alcaptón. también en metionina. El defecto radica en la tirosina transaminasa hepática. que es diferente a la que cataliza la síntesis de catecolaminas y a la del núcleo negro. Tirosinemia neonatal. olor "como de col" y falta de crecimiento corporal. inhibidores de la tirosina o que no ocurra la polimerización a melanina. Esta condición descrita por Parkinson en 1817. Esta polimerización se acelera en medio alcalino. La carencia del pigmento ocular provoca disminución de la agudeza visual. con síntomas muy parecidos. mucosas.

Tomada de R. A.Figura 8. 1970. . Programed Approach to ANATOMY AND PHYSIOLOGY.2. 2a. Transporte y distribución de proteínas y aminoácidos. Metabolism and Electrolyte Balance. Edición. Brady.J. Nutrition.

Un retraso mental leve acompañó a los tres casos hasta ahora conocidos. No obstante. Se han descrito dos defectos hereditarios del meta- . pero es menos drástica. en forma de cristales. córnea y conjuntiva. a veces se presenta raquitismo y osteomalacia. Un niño de 12 años. Cistinuria. Esta enfermedad se presenta en un caso por cada 5-10 millones de nacimientos. Una hermana tuvo. E. ornitina. como de azúcar quemada. La cistinuria se maneja con ingestión abundante de agua y alcalinizando la orina. en adultos es benigna. Enfermedad de la orina de miel de arce. su frecuencia es de 2 a 5 casos por millón de nacimientos. La enfermedad relativamente inofensiva mencionada arriba no debe confundirse con la cistinosis. la orina de los afectados tiene un olor característico. Como la carencia de triptófano conduce a baja síntesis de niacina. como las transaminasas y dar un síndrome similar al latirismo. leu. síntomas de "pelagra" y pensó que el niño tendría lo mismo. hay depósitos excesivos de cistina. pero eran primos en primer grado. otros 2 hermanos eran normales. En ésta. llamada cetonuria intermitente de cadena ramificada. He. Aparece en niños y adultos. ya que también la hermana tenía la enfermedad. La enfermedad radica en un alelo recesivo autosómico. 8. según la madre. y leucocitos periféricos. los cuales se eliminan por orina. La lesión tubular renal produce consecuentemente el síndrome de Fanconi con aminoaciduria y glucosuria. de ahí la sintomatología de pelagra. Si esto falla se puede intentar el uso de penicilamina. se le ha llamado también aminoaciduria de cadena ramificada. es relativamente insoluble y se tiene el peligro de que pueda precipitar en riñon y formar cálculos. ya que los padres no tenían síntomas. en médula ósea. El tratamiento con una dieta carente de los aminoácidos ramificados ocasiona mejoras importantes si se empieza pronto. con vómito. tir. iso. pero se sugiere que puede ser un trastorno en el transporte de cistina o en la conversión de cistina por acción de la cistina reductasa. Esta sustancia forma dímeros cisteina penicilamina más solubles que la cistina (Fig. La enfermedad se debe a una anormalidad hereditaria de la resorción tubular de los aminoácidos dibásicos cistina.30). arginina y lisina. Val) así como de sus correspondientes cetoácidos son elevados. Existe una variedad de esta enfermedad. Cistationinuria y homocistinuria. tre. Enfermedad de Hartnup. que ocasiona un aumento de isovalerato proveniente del metabolismo de la leucina. sólo en homocigotos se alcanzan niveles tales de cistina que provoquen cristaluria y litiasis. con lo cual se elevan sus niveles (en sangre) y dañan gravemente a las pocas semanas de vida el funcionamiento cerebral. Muchos casos son asintomáticos. El defecto radica en la carencia funcional de la alfa-cetoácido descarboxilasa que convierte los tres alfa-cetoácidos de cadena ramificada. ser. Hartnup.sos. fue admitido en un hospital de Londres con un rash escamoso rojo y ataxia cerebelosa benigna. No está ligada al cromosoma X. La acidemia isovalérica se debe a una falla en la isovaleril-CoA deshidrogenasa. Por ello. pero en niños ocurre la muerte por daño renal y uremia. El defecto metabólico se desconoce. con letargía y muerte a fines del primer año. La enfermedad es una aminoaciduria de aminoácidos neutros y aromáticos (ala. acidosis y coma provocados por la ingestión rica en proteínas. Aunque la cistina no es tóxica. fen y triptófano). Sin embargo. Se ca- racteriza por aliento con intenso olor a queso así como en otras secreciones corporales. val. Los niveles plasmáticos y urinarios de los aminoácidos de cadena ramificada (Leu. la penicilamina tiene sus inconvenientes: es un potente quelante de iones metálicos y puede dar lugar a deficiencia de enzimas que requieren metales.

en estas dos reacciones se forma cisteina a partir de metionina. El otro defecto es la homocistinuria. en la que falta la cistationina sintetasa de hígado. Metabolismo de metionina y cisteina.30. El compuesto intermediario es la homocisteína proveniente de la S-adenosilmetionina (fig. El defecto genético consiste en que la cistationasa no puede unir el PPal (vitamina BÓ a la apoenzima (fig.31). Mecanismo de acción de la penicilamina en la cistinuria.Figura 8. Uno de ellos. causado por un defecto de la enzima que degrada a la cistationina en homoserina y cisteina. 8. De hecho. En la cistationinuria se encuentran grandes cantidades de cistationina en sangre y orina.31.31). 8. Contrastando con las graves manifestaciones de la homocistinuria. la cistationinuria. Esta enzima forma cistationina a partir de homocisteína y serina. la cistationasa. . la cistationinuria no parece provocar otra anomalía clínica que la Figura 8. bolismo de la metionina.

en forma global los datos sugie- . A los rayos X se encontró osteoporosis moderada. también elevada. La homocistinuria es una enfermedad caracterizada por fenotipo marfanoide. dislocación del cristalino (algunos lo consideran patognomónico). En la homocistinuria se encuentra elevada la homocistina en plasma y orina y una excreción elevada de metionina (fig. 8. que se presenta como una marcha a la manera de "Charles Chaplin". 8. junto con la metionina. Es importante mencionar que el primer caso de cistationuria que se descubrió lo presentaba un enfermo mental. La acumulación de homocisteína es nociva de varias maneras. extremidades largas y delgadas (dolicostenomelia) y aracnodactilia. se han reportado desde entonces 629 casos en la literatura mundial. Descrita por primera vez en 1963. A pesar de esto.32). segundo. interfiere en la formación de puentes cruzados de colágeno. disminuye el transporte de aminoácidos al cerebro causando el retraso mental. Su incidencia varía de un lugar a otro.acumulación de cistationina y su excreción por orina. primero.33). convulsiones tónico-clónicas. La mayoría de los casos responden a la administración de piridoxina (vitamina B6) (fig. tiene efecto irritativo directo sobre el endotelio vascular predisponiendo a fenómenos trombóticos y tercero. retraso mental. la mayor parte de los casos descritos corresponden a individuos mentalmente normales.

El tratamiento consiste en administrar dosis suprafisiológicas de piridoxina (BÓ) y. . si esto no es efectivo. estas enfermedades representan un reto para el psiquiatra.000 habitantes o tres casos por millón de nacimientos. Sin embargo. La mayor parte de los "errores congénitos del metabolismo" son poco comunes y por tanto es poco probable encontrarlos en la práctica médica. El tratamiento futuro quizá consista en hacer circular la sangre del paciente a través de una columna que contenga la enzima faltante o por medio de la tecnología del DNA recombinante (ingeniería genética) (ver adelante Unidad IX). pediatría.ren una prevalencia de 1:200. consejero genético o el bioquímico ya que son mortales a temprana edad y conducen a daño cerebral irreversible si no son tratados. Es posible el diagnóstico prenatal de estas deficiencias por amniocentesis y detección de la enzima defectuosa en cultivo de células de líquido amniótico. se recurre a una dieta pobre en metionina.

1. 8. Las hormonas androgénicas estimulan la síntesis de proteínas (anabolizantes orales).más cortas. . cierta prioridad en la biosíntesis de proteínas.5 a 9 minutos. etc. que por otro lado es muy costoso. La insulina promueve la utilización de glucosa y por lo tanto la producción de ATP como fuente de energía para la formación del enlace peptídico. Esto afecta indirectamente el metabolismo proteico. muchos aminoácidos se destruyen por oxidación y pocos quedan para síntesis proteica. representa el mayor reservorio. las otras son citoplásmicas (fig. A fin de completar el ciclo. Las siguientes reacciones requieren enzimas y gasto de 3 ATP. además. ya se han reportado defectos en tres de las enzimas.3) El primer paso requiere del reconocimiento de aminoácidos de estructura común por un receptor membranal. ya que aumenta la incorporación de aminoácidos a las proteínas.4. Otros órganos también tienden a degradar proteínas para la poza. Todos los aminoácidos sirven como sustratos para la yglutamil tanspeptidasa. especialmente albúmina. Un hombre promedio de 70 Kg que no pierde ni gana peso. Esta es la única enzima membranal del ciclo. probablemente por facilitar su utilización celular. Papel de glutatión en la captación tisular de aminoácidos De acuerdo al esquema propuesto por Meister.3 Regulación hormonal de la utilización de aminoácidos La tiroxina afecta el metabolismo de acuerdo a la cantidad disponible de hormona. El músculo. sin embargo. ya que no se conoce ninguna enzima que permita utilizar el dipéptido cis-gli formado en la primera reacción. proteínas musculares. quizá por falta de síntesis de glutatión necesario para mantener la integri- 8. sintetiza y degrada casi 400g de proteína por día. El exceso provoca aumento de la degradación tisular. Un paciente con defecto en la y-glutamilcisteína sintetasa mostraba síntomas de anemia hemolítica. las hormonas y las enzimas recambian en unos cuantos días. Parece haber. Aún cuando el ciclo tiene poco de haberse descrito. por su contenido en nitrógeno proteico (60%). Los glucocorticoides suprarrenales promueven la degradación de proteínas y la gluconeogénesis a partir de aminoácidos. como el hígado. el glutatión se vuelve a formar a partir de •y-glu-cis. El déficit provoca disminución de la síntesis proteica y falta de crecimiento. Una rata sometida a restricción proteica deja de crecer debido a falta de síntesis de colágeno. Durante la inanición. elastina. Existen otras vías de transporte además del mencionado ciclo. el nitrógeno amínico de la poza proviene principalmente de las proteínas plasmáticas. la hemoglobina muestra poco cambio. La adrenalina disminuye los niveles plasmáticos de aminoácidos libres. La hormona del crecimiento promueve el anabolismo proteico posiblemente por facilitar la utilización de aminoácidos por las células..1. El aspecto importante de este sistema de transporte es que el glutatión (G-SH) sirve como donador de un grupo y-glutamilo que es transferido al grupo amino del aminoácido seleccionado para el transporte. 8. Las proteínas de la mucosa intestinal. La prolina debe ser transportada por otro mecanismo. los aminoácidos son transportados a través de la membrana celular como dipéptidos del ácido glutámico en un proceso llamado ciclo del gama-glutamilo. excepto prolina. páncreas y mucosa intestinal. El t/2 de la insulina se ha estimado en 6. por lo que se presenta adelgazamiento marcado. El t/2 promedio de las proteínas corporales totales es de 80 días.

Reproducida con autorización de: R. pág. 462. 4a. V. St. Montgomery y cois. A case-orientedapproach.3. Louis. Ciclo de Meister. .. Mosby Co. C. 1983. edición. Biochemistry.Figura 8.

descrita por primera vez en 1937. de acuerdo con el nes de economía metabólica. cabría esperar un número elevaaminoácidos son caminos metabólicos co.1 Pérdida del grupo amino cetoácido el nombre del aminoácido donador L-aspartato: 2-oxoglutarato aminotransferaLa eliminación del grupo amino.). desanima. 8.2. dá como resul. cetoglutarato aminotransferasa se denomina tio ambos (fig. Otra anormalidad genética versible del grupo a-amino (2-amino) de un se encuentra en pacientes con 5-oxoprolinu. péptidos hormonales.) y L-alanina: 2-oxoglutarato minación o transaminación. anteponiendo el 8.1 Transaminación una parte esencial del sitio activo de las transaminasas. El camino degradativo consiste en la ruvato. La de aminas de interés fisiológico. por ejemplo. respectivamentado a-cetoácidos que pueden originar te.2. taurina.do de transaminasas. rosina transaminasa. se realiza por medio de transaminasas o aminotransferasas. el cual se elimina. la tirosina: 2. Cada pareja de aminoácilas reacciones de transaminación. Dado el número tan elevado de aminoácidos con funciones biológicas en la Las principales vías del metabolismo de naturaleza. los siguientes pares: glutámico/a. El fosfato de piridoxal (PPal) constituye 8.6. cualquier interconversión enpérdida del grupo amino.cetoglutaasí como reacciones de síntesis y degrada. aspartato/oxalacetato y alanina/pición. cuyo paso inicial consiste en la for- .queda como aminoácido y el aminoácido sa.2 DESTINO METABÓLICO DE cha se conocen aminotransferasas para LOS AMINOÁCIDOS EN EL todos los aminoácidos excepto Usina y treoORGANISMO nina. minasa glutámico oxalacética (TGO) y la transaminasa glutámico pirúvica (TGP). Durante la transaminación. Así.dos-cetoácidos queda fijo en cualquiera de ción. predominan es tan compleja. la situación no equilibrio metabólico general. descarboxilación y transdesaminación. Algunos inmensa mayoría de las transaminasas utiaminoácidos forman parte de sustancias ni. el defecto radica en la glutatión sinteta. Sin embargo. es una interconversión por parejas de los pacientes excretan grandes cantidades de a-aminoácidos y a-cetoácidos.tre aminoácidos. La transaminación. por desa. Las transaminasas más activas son la transavitaminas y otros compuestos. la demás son utilizados en menor medida.1.liza el par glutamato/a-cetoglutarato. junto.1. Un buen número de transaminasas se decuerpos cetónicos (aminoácidos cetogéni.4).6. pigmentos. Los trogenadas como el núcleo porfirínico. En cones la asociada a la y-glutamil transpeptidasa.rato. Consiste en la transferencia rede las pentosas). el cual ria.amino.sa (E:C.nominan atendiendo sólo a la segunda mitad cos) o glucosa (aminoácidos glucogénicos) del sistema. por razomunes a todas las células. La pérdida del f)or la formación intermedia de alguno de grupo carboxilo se traduce en la formación os aminoácidos antes mencionados.1. glutatión en orina.dad de la membrana del eritrocito (ver ciclo minación. pasaría inevitablemente rá como amoníaco o urea. La tercera anormalidad genética del ciclo original queda como a-cetoácido.1.2. o según la nomenclatura internacional.2. Hasta la fe8.aminoácido al C-2 de un cetoácido.aminotransferasa (2. el La base del proceso de redistribución y PPal sirve como un transportador de grupos aprovechamiento del nitrógeno es la transa.

344. edición. C.4 Rutas de entrada de los aminoácidos en el ciclo de Krebs. Reproducida con autorización de J. Co. Louis.Figura 8. W. St. Neuhaus. Human Biochemistry. Orten y O.M. 1982. Mosby. . pág.V. 10a.

5). con suficiente disponibilidad de a-cetoácidos y con las transaminasas correspondientes.2. 8. se establece un equilibrio de aminoácidos.1. 8. Transaminación catalizada por la alanina amino transferasa . en el que un exceso o déficit de alguno es fácilmente atenuado por transaminación. Mediante la acción de las transaminasas es posible que el exceso de un determinado aminoácido pueda estabilizarse con otro aminoácido que se encuentre en déficit.mación de una base de Schiff intermedia unida a la enzima (fig. mediante un mecanismo catalizado por dos transaminasas. De esta manera.5.2 Desaminación oxidativa y no oxidativa La conversión oxidativa de muchos aminoácidos en sus correspondientes a-cetoácidos Figura 8.

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