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6 - ANESTÉSICOS LOCAIS

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ANESTÉSICOS LOCAIS

Química Farmacêutica
Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas.

ANESTÉSICOS LOCAIS

 I-

Conceito:  São agentes que bloqueiam reversivelmente a geração e a condução de impulsos através da fibra nervosa.
Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas

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ANESTÉSICOS LOCAIS

II – Emprego:

São amplamente empregados em cirurgia, odontologia e oftalmologia, com o intuito de provocar o bloqueio parcial ou completo da transmissão de impulsos e, nervos periféricos ou terminações nervosas.  Com o intuito de prolongar ou intensificar o efeito produzido pelos mesmos, às soluções destes costumase incorporar vasoconstritores, sendo o mais usual a epinefrina. Outros vasoconstritores recomendados são: levonordefrina, fenilefrina e levarterenol.

Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas

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aminoésteres ou aminoamidas. A porção hidrofílica da molécula. sob forma de uma amina secundária ou terciária. que não tem em sua molécula o grupamento amina. B. Ms. proporciona a solubilidade em água e a cadeia intermediária pode ser constituída por uma união éster (procaína ou tetracaína) ou amida (lidocaína ou prilocaína). Nabas 4 . Prof. um anel benzênico na maioria dos casos. A sua estrutura molecular é representada por um grupo lipofílico unido a um grupo hidrofílico através de uma cadeia intermediária. B. O núcleo lipofílico. João Marcelo A. Exceção: p-aminobenzoato de etila (benzocaína).Classificação: Quase todos os agentes usados como anestésicos locais se apresentam na forma de aminas terciárias e mais raramente secundárias. empresta ao anestésico a capacidade de dissolverem-se nos lipídios. o que facilita a sua progressão através dos tecidos e penetração na fibra nervosa.ANESTÉSICOS LOCAIS    III. e situa-se em duas categorias.

B. B. Ms.ANESTÉSICOS LOCAIS  Estrutura Química dos Anestésicos Locais: TIPO ÉSTER H H2N O O C H H C H N C2H5 C2H5 PROCAÍNA Grupo Aromático Grupo Amino Cadeia Intermediária H H2N N H C O C H N C2H5 C2H5 LIDOCAÍNA Grupo Aromático TIPO AMIDA Grupo Amino Prof. João Marcelo A. Nabas 5 .

João Marcelo A. B. B. derivados de amidas e anestésicos locais diversos. Prof. Ms. Nabas 6 .ANESTÉSICOS LOCAIS   Classes: Os anestésicos locais atualmente usados na terapêutica podem ser agrupados nas seguintes classes: derivados de ésteres.

ésteres do ácido paminobenzóico (procaína. Estes fármacos por serem ésteres são rapidamente hidrolisados. B. B.ANESTÉSICOS LOCAIS  B.1) Derivados de Ésteres:  Os mais conhecidos e usados são: ésteres do ácido benzóico (cocaína. tetracaína). clorprocaína. benzocaína. perdendo sua atividade. isobucaína. ésteres do ácido maminobenzóico (proximetacaína) e ésteres do ácido p-alcoxibenzóico (ciclometicaína e paretoxicaína). propanocaína). Prof. Ms. seja in vivo. Nabas 7 . João Marcelo A. seja in vitro.

nariz. A cocaína é empregada topicamente no olho. Nabas 8 . em 1880. B. Apresentam-se como cristais incolores ou pó branco sendo pouco solúvel em água. B. Freud relatou seu efeito fisiológico. mas tem largo emprego em viciados em tóxicos. Prof. seu uso está em declínio. É uma amina terciária. que a recomendou como anestésico local. e. vagina e reto. ouvido. garganta.  Ela pode ser sintetizada também a partir da ecgonina. Ms. por Von Anrep. Com a introdução de fármacos mais seguros e potentes. mas não deve ser injetada nem ingerida. e Köller demonstrou sua utilidade na oftalmologia.ANESTÉSICOS LOCAIS  Cocaína:  Em 1860 foi isolado o alcalóide cocaína das folhas do arbusto de Erythroxylon coca e sua farmacologia foi estudada. João Marcelo A. em 1844.

Nabas 9 . B. B.ANESTÉSICOS LOCAIS CH3 N O O CH3 O COCAÍNA O Prof. João Marcelo A. Ms.

João Marcelo A. dos quais este ácido é antagonista competitivo. não deve ser administrada simultaneamente com fármacos sulfamídicos. levonerdefrina). Também é empregada intravenosamente no tratamento de arritmias cardíacas. Por ser hidrolisada a ácido p-aminobenzóico. Há preparações que contém associações de procaína com outros anestésicos locais (propoxicaína.ANESTÉSICOS LOCAIS  Procaína:  Empregada na forma de cloridrato.  A procaína é o protótipo dos anestésicos locais de uso parenteral. Ms. tetracaína) ou adrenomiméticos (fenilefrina. Prof. B. B. borato e nitrato. Nabas 10 . levarterenol.

como a cinchocaína. B. c) aminas terciárias. João Marcelo A. Nabas 11 . toluidinas e 2. Prof.6-xilidinas. Esta resistência à hidrólise é reforçada pelo efeito estérico das metilas na posição orto em relação ao grupo amídico. B.  Os primeiros dois grupos podem ser considerados como resultantes da substituição do átomo de oxigênio estérico dos derivados de éster pelo grupo isóstero NH. cujo protótipo é a lidocaína. representadas pela oxetacaína. mais estáveis e mais resistentes à hidrólise do que os ésteres matrizes.ANESTÉSICOS LOCAIS  Derivados de Amidas:  Os anestésicos locais derivados de amidas encontram ampla aplicação terapêutica. Estas substâncias são. Esta classe de fármacos compreende três subgrupos: a) amidas clássicas. b) anilidas. Ms. portanto.

Ms. Cloridrato de Bupivacaína: Pós cristalinos branco. B. É o mais estável dos anestésicos locais. João Marcelo A. Seu efeito anestésico dura três vezes mais do que a lidocaína. Prof. Nabas 12 . Usado bastante em trabalhos de parto. solúveis em água e em etanol. o que faz com que aumente a sua duração de efeito. B. normalmente com epinefrina. mostrando-se extremamente resistente à hidrólise.ANESTÉSICOS LOCAIS  Lidocaína:    Tanto a base livre quanto o cloridrato são pós cristalinos de odor característico.

é uma cetona. fenacaína. Seu uso primário está na anestesia superficial. como diclonina. não deve ser injetada nem infiltrada nos tecidos. João Marcelo A.  Diclonina:  Estruturalmente. Ms. promocaína. Nabas 13 . B. Por ser irritante tecidual. B. diperocaína e outros.ANESTÉSICOS LOCAIS  Tipos Diversos:  Há vários anestésicos locais nesta categoria. Prof. quinisocaína.

B. por isso. mas pouca penetração nos tecidos. e geralmente são muito irritantes.As aminas 2as e 3as têm uma boa atividade. B.A. Nabas 14 .E. João Marcelo A. Prof. . no entanto as 2as são mais irritantes.As aminas 4as têm atividade. não são usadas terapeuticamente. . Ms.ANESTÉSICOS LOCAIS      Relação Estrutura-Atividade (R.1) Modificações do grupo amino: .): C.Aminas 1as têm baixa atividade.

B. Ms.ANESTÉSICOS LOCAIS CH3 H C O CH CH3 N H C O CH CH3 N H CH3 C3H7 Amina Primárias Amina Secundárias CH3 NH N O CH3 CH3 CH3 CH3 NH O CH3 CH3 N + CH3 CH3 Amina Terciárias Aminas Quaternárias Prof. B. Nabas 15 . João Marcelo A.

João Marcelo A. Ms. até o máximo de 3 ou 4 átomos de carbono. B. Geralmente quanto maior o número de carbonos maior a potência e também sua toxicidade. Acima disso a atividade diminui. Prof. o etil ou o propil.O tipo de substituinte do N é crítico. como no caso das piperidinas. causam uma grande diminuição da atividade anestésica local. Geralmente o substituinte do nitrogênio é o metil. B. A adição de substituintes polares ao nitrogênio.ANESTÉSICOS LOCAIS  . assim sendo os análogos são lipossolúveis. ou então o nitrogênio está inserido no anel. Nabas 16 . tais como a hidroxila. A ramificação também aumenta a atividade.

B. B. João Marcelo A.ANESTÉSICOS LOCAIS O N NH CH3 C O CH CH3 N H CH3 CH3 C3H7 H N O CH3 CH3 N CH3 NH N O CH3 CH3 CH3 CH3 O NH CH3 N NH Piperidinas CH3 Prof. Ms. Nabas O CH3 17 .

Ms. João Marcelo A. tal como a benzocaína. O CH3 O Benzocaína Prof. Nabas 18 . Mas ela é ativa.ANESTÉSICOS LOCAIS - Alguns análogos não têm o grupamento amino. B. B. mesmo com baixa hidrossolubilidade.

Nos análogos do tipo procaína. . Nabas 19 . Este efeito não é observado na série da lidocaína. Prof. B. O O N O H2N CH3 CH3 O NH CH3 Procaína Hexilcaína: . a ramificação (especialmente do carbono alfa) aumenta a duração de ação.ANESTÉSICOS LOCAIS  Modificações da cadeia intermediária:  .carbono alfa com grupo doador de elétrons. João Marcelo A. Ms. B.éster simples.

ANESTÉSICOS LOCAIS - O aumento no tamanho da cadeia aumentará a potência. Ms. Nabas 20 . maior potência e maior toxicidade. O O N O CH3 H2N CH3 O N CH3 CH3 H2N Procaína Derivado com cadeia intermediária maior. B. mas também aumentará a toxicidade. Prof. João Marcelo A. B.

Os tioésteres têm sua atividade melhorada. e compostos com um metileno inserido entre a carbonila e o anel aromático têm baixa atividade e poucos efeitos colaterais anticolinérgicos. mas são rapidamente hidrolisados a ésteres. B.ANESTÉSICOS LOCAIS  . Prof.Os ésteres são os grupos funcionais mais comuns. B. Ésteres invertidos são inativos. Ms. A carbonila deve estar conjugada com o anel aromático para que se tenha atividade. João Marcelo A. Nabas 21 .

João Marcelo A. B. Ms. B. Nabas 22 .ANESTÉSICOS LOCAIS O R O O O R O R S Éster Éster invertido Tioéster Prof.

mas sua atividade depende de sua estrutura química. B. mesmo sendo uma amida. João Marcelo A. A conversão da procaína para a procainamida destrói sua atividade anestésica e reduz sua lipossolubilidade mas aumenta a estabilidade deste composto.As amidas também são ativas. . no entanto.ANESTÉSICOS LOCAIS  . mas a posição orto deve estar substituída para reduzir a hidrólise da amida.As amidas invertidas são ativas na série da lidocaína. Nabas 23  . Prof. B. a dibucaína tem lipossolubilidade suficiente para ter atividade anestésica. Ms.

B. B. Nabas 24 . Ms.ANESTÉSICOS LOCAIS CH3 NH O CH3 R NH O N CH3 CH3 Amida invertida H N Procainamida CH3 CH3 N O NH CH3 O Dibucaína Prof. João Marcelo A.

tioéter ou sulfona resulta em análogos com pouca ou nenhuma atividade. B.cetona simples.ANESTÉSICOS LOCAIS - A troca do grupo éster por cetona. Ms. Prof. B. Nabas 25 .anel aromático substituído. João Marcelo A. . éter. O O O N H3C O CH3 H2N Benzocaína: hidrossolubilidade baixa Diclonina: .

tais como a benzocaína.Ésteres simples do ácido benzóico. Ms. João Marcelo A. B. Nabas 26 . B.ANESTÉSICOS LOCAIS  Modificações do anel aromático:  . têm baixa atividade. Prof. Sua atividade aumenta com ramificação ou então com a introdução de uma cadeia aberta dos grupos alquilamino ou com a ramificação da cadeia intermediária.

Ms.carbono alfa com grupo doador de elétrons. Prof. Nabas 27 . B.ANESTÉSICOS LOCAIS O CH3 O O O CH3 NH Benzocaína Hexilcaína: . B. João Marcelo A.éster simples. .

B. B.Como já mencionado. CH3 NH N O CH3 CH3 CH3 Lidocaína Prof. João Marcelo A. os anestésicos locais do tipo lidocaína (amidas invertidas) devem ser orto-substituídas. Nabas 28 . Ms.ANESTÉSICOS LOCAIS  .

João Marcelo A. Ms.Cetonas simples têm baixa atividade a menos que o anel aromático esteja substituído. como no caso da diclonina. B. O CH3 O H3C O O N Benzocaína Diclonina Prof.ANESTÉSICOS LOCAIS  . Nabas 29 . B.

João Marcelo A. ciano. halogênio. COOEt) reduzem a duração da ação. Ms. alquilamino) ligados ao anel aromático aumentam a duração de ação. Nabas 30 . Ao contrário. alquil.ANESTÉSICOS LOCAIS  .Grupos doadores de elétrons (alcoxi. pois desestabilizam os grupos funcionais hidrolisáveis da cadeia intermediária. assim como eles estabilizam os grupos funcionais éster ou amida. Prof. amino. B. grupos aceptores de elétrons (nitro. B.

Nabas 31 . B. B. Ms. João Marcelo A.ANESTÉSICOS LOCAIS Cl CH3 H2N C O O CH 2 CH 2 N CH3 C O CH CH3 N H CH3 C3H7 Clorprocaína Prilocaína Prof.

Ms.ANESTÉSICOS LOCAIS  .A adição de um segundo substituinte no anel aromático aumenta a atividade (p. João Marcelo A. O tamanho desse substituinte segue as mesmas regras daqueles dos substituintes do nitrogênio (a atividade aumenta até 3 ou 4 átomos de carbono. Nabas 32 . então após isso ela diminui).ex. B. B. Prof.: a procaína versus a propoxicaína).

João Marcelo A. Nabas 33 . B.ANESTÉSICOS LOCAIS O N O H2N CH3 H2N O CH3 O N O CH3 CH3 CH3 Procaína Propoxicaína: . Prof. Ms. B. devido a existência de um segundo substituinte no anel aromático.mais ativa do que a procaína.

João Marcelo A. B.ANESTÉSICOS LOCAIS  AGENTES ESPECÍFICOS: Prof. B. Nabas 34 . Ms.

B.éster simples. O O N H3C H2N O O CH3 Ciclometilcaína: .carbono alfa com grupo doador de elétrons. B.anel aromático substituído. Nabas baixa 35 . hidrossolubilidade Prof.ANESTÉSICOS LOCAIS O O N H3C O O CH3 NH Piperocaína: . . João Marcelo A. Ms.éster simples.anel aromático não substituído Hexilcaína: . Benzocaína: . .éster simples.

Nabas 36 . Ms. João Marcelo A. Prof. mas com lipossolubilidade suficiente para ter atividade. B.anel aromático substituído. B. Dibucaína: .grupo amida. .ANESTÉSICOS LOCAIS O O N H3C O CH3 N O NH CH3 CH3 Diclonina: .cetona simples.

ANESTÉSICOS LOCAIS O N O H2N CH3 CH3 Procaína Cl O N O CH3 CH3 H2N O N O O CH3 CH3 CH3 H2N Clorprocaína: . B. Ms. devido a existência de um segundo substituinte no anel aromático.inativo como Nabas anestésico local. Procainamida: . 37 . João Marcelo A.mais ativa do que a procaína. B. com hidrólise do grupo éster mais rápida. O N NH H2N Propoxicaína: . CH3 CH3 Prof.2 vezes mais ativa do que a procaína.

Ms. . Prof.ANESTÉSICOS LOCAIS CH3 CH3 NH N O CH3 CH3 CH3 O CH3 N NH CH3 Lidocaína Bupivacaína OH HN OH OH OH H2N N OH O HO O Tetrodotoxina: . B. Nabas 38 . B.1000 vezes mais potente do que a procaína. João Marcelo A.com toxicidade neurotóxica.

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