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Toxicologa.

equipo 1: Daniela Elizabeth Cervantes Cisneros. Alejandra Morn Lpez. Sindy Paz Mendoza.

LA SANGRE COMO ORGANO DIANA


LA HEMATOPOYESIS TOXICOLOGIA DEL ERITRON TOXICOLOGIA DEL LEUCON EFECTOS TOXICOS SOBRE LAS PLAQUETAS Y LA HEMOSTASIA EVALUACION DEL RIESGO

La hematotoxicologia estudia los efectos nocivos que las sustancias qumicas extraas producen en la sangre y en los tejidos hematopoyticos.

Las consecuencias que tienen las lesiones directas o indirectas infligidas a las clulas sanguneas y a sus precursores son previsibles y peligrosas para la vida.

Hematotoxicidad primaria: Es cuando el agente toxico afecta directamente a uno o varios tejidos o a trastornos generalizados. Por xenobioticos y frmacos.

Hematotoxicidad secundaria: cuando el efecto toxico se debe a la lesin de otros tejidos o a trastornos generalizados. Es frecuente dada a que la sangre refleja sus efectos en otros tejidos.

Es la produccin de clulas sanguneas y tiene lugar principalmente en la medula sea del esqueleto axial y de la porcin proximal de los miembros.

EL HEMATIE(GLOBULOS ROJOS)
Vehiculo principal del transporte de oxigeno y de dioxido de carbono Actuan como portadores o reservorio de los farmacos y sustancias toxicas. Xenobioticos- alterar la produccion, la funcion y la supervivencia de estos. Efectos: descenso de la masa eritrocitaria circulante, o sea, en una anemia. Los agentes que alteran la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno producen aumento de la masa de los GR (eritrocitosis). Modificacion del volumen del plasma- dificil diferenciar si es anemia o eritrocitosis.

*Eritrocitosis. Trastorno en el cual aumenta el hematocrito, es decir la proporcin de glbulos rojos por volumen sanguneo, debido a un aumento del nmero de eritrocitos o a una disminucin del plasma sanguneo. *Xenobitico Se aplica a los compuestos cuya estructura qumica en la naturaleza es poco frecuente o inexistente debido a que son compuestos sintetizados por el hombre en el laboratorio *Anemia ocurre cuando hay escasez de glbulos rojos en la circulacin.

Dos mecanismos que producen anemia verdadera: La menor produccion de los GR. La mayor destruccion de los GR.

Existencia de anemiaparametros habituales de los recuentos sanguineos completos(RSC), como son:

Parametros mas utiles para clasificar una anemia:


Volumen corpuscular medio (VCM) Recuento de reticulocitos

Recuento de GR La concentracion de la hemoglobina hematocrito-

Destruccion exagerada de GR aumento de los reticulocitos

1.

Dos procesos que contribuyen a aumentar los reticulocitos:

2.

Mayor destruccion de los GR que provoca un aumento compensador de GR por la medula osea y del numero de celulas que la medula vierte a la circulacion. La hiperplasia eritroide compensadora: la medula libera unos reticulocitos que son mas jovenes, y que, por tanto,permanecen mas tiempo en la sangre periferica.

*Reticulocitos son glbulos rojos que no han alcanzado su total madurez

La formacin de los hemates es un proceso continuo que depende de una multiplicacin celular frecuente y de una elevada tasa de sntesis de la hemoglobina.

La hemoglobina del adulto(A) es un tetrmero formado por dos cadenas de globina y dos cadenas de globina unidas cada una de ellas a un grupo hem.
Los procesos causantes de una disminucin de la sntesis de hemoglobina son bastante frecuentes( p.ej. Dficit de hierro). Los cenobticos pueden afectar a la sntesis de las cadenas de globina y alterar la composicin de la hemoglobina que transportan los GR. Para la sntesis del hem es necesario que el hierro se incorpore al anillo de las porfirinas.

El deficit de hierro suele deberse a carencias alimentarias o a perdidas excesivas de sangre.


Cualquier farmaco que favorezca las hemorragias puede aumentar el riesgo de aparicion de una anemia ferropenica. Cuando el cuerpo no tiene suficiente hierro, produce menos glbulos rojos o glbulos rojos demasiado pequeos. Esto se denomina anemia ferropnica.

Los defectos de la sntesis del anillo porfirinico del hem pueden producir una anemia sideroblastica, que se caracteriza por la acumulacin de hierro en los eritroblastos de la medula sea. El hierro depositado precipita en las mitocondrias y provoca lesiones celulares. Hay varios xenobioticos que inhiben uno o varios pasos de la sntesis del hem en los eritroblastos y que provocan anemia sideroblastica.

*La anemia sideroblstica es un trastorno en el que la mdula sea produce sideroblastos anillados en vez de glbulos rojos sanos. *Sideroblastos: Son glbulos rojos anormales como consecuencia de la acumulacin de grnulos de hierro .

Todos los elementos hematopoyeticos de la medula proliferan constantemente para reemplazar las celulas circulantes. Esto exige una sintesis activa de ADN y unas mitosis frecuentes. Para mantener la sintesis de la timidina que ha de incorporarse al ADN se necesitan folato(forma anionica del acido folico) y vitamina B12. El deficit de folato o de vitamina b12 produce anemia megaloblastica, que es el resultado de una multiplicacion celular inadecuada. En el cuadro 11-2 se citan los xenobioticos que pueden contribuir a la carencia de vitamina B12 o de folato. Muchos agentes antimitoticos que se utilizan en el tratamiento de las neoplasias malignas inhiben la hematopoyesis, y tambien la eritropoyesis, de una formacion totalmente previsible.

Los efectos toxicos sobre la medula osea pueden obligsar a restringir las dosis de esos agentes.

La anemia aplsica es el desarrollo incompleto o defectuoso de las lneas celulares de la mdula sea. La anemia aplasica inducida por frmacos puede corresponder a una reaccin previsible o anormal a un xenobiotico.

Este proceso que amenaza la vida se caracteriza por una pancitopenia hemoperiferica con reticulocitopenia, e hipoplasia de la medula sea; adems su mecanismo se desconoce.

*La pancitopenia es una condicin mdica en la que hay una reduccin en el nmero de glbulos rojos, glbulos blancos, as como, de plaquetas en la sangre.

En el cuadro 11-3 se citan las sustancias quimicas asociadas ala aparicion de anemia aplasica.

ALTERACIONES DE LA FUNCION RESPIRATORIA DE LA HEMOGLOBINA La hemoglobina transporta el oxigeno y el dioxido de carbono desde los pulmones a los tejidos y vicerversa. Cada molecula de hemoglobina coopera a esta tarea uniendose al oxigeno y dando lugar a la conocida foma sigmoide (en S) de la curva de disociacion del oxigeno(fig 11-2)

EFECTOS HOMOTROPICOS Es posible que una de las propiedades homotropicas (intrinsecas) mas importantes de la hemoglobina sea la lenta pero constante oxidacion del hiero unido al grupo hem, que pasa asi al estado ferrico paa formar las metahemoglobina, una sustancia que es incapaz de unirse al oxigeno y de transportarlo. La formacion de metaglobina en los tetrameros de la hemoglobina provoca una desviacion hacia la izquierda de la curva de disociacion del oxigeno. Fig 11-2 Al coincidir la menor fijacion de oxigeno con la mayor afinidad por el mismo puede disminuir considerablemente la liberacion del oxigeno a los tejidos.

Los hematies normales disponen de mecanismos metabolicos capaces de reducir el hierro del hem y devolverlo al estado ferroso. Si esos mecanismos no funcionan, la concentracion de metahemoglobina se eleva y aparece metahemoglobinemia. En el cuadro 11-4 se consignan las numerosas sustancias quimicas que producen metahemoglobinemia. La mayoria de los pacientes toleran niveles bajos(menor 10%) de metaglobina sin sufrir manifestaciones clinicas, pero si esa concentracion se eleva mas, parece hipoxia tisular que acaba provocando la muerte.

EFECTOS HETEROTROPICOS. Hay 3 efectores heterotropicos(extrinsecos) que tienen importancia para la funcion de la hemoglobina: el pH la concentracion del 2.3-bisfosfoglicerato eritrocitario ( 2.3-BPG, llamado anteriormente 2,3- difosfoglicerato), y la temperatura.

Cuando desciende el pH disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno; es decir que la curva de disociacion del oxigeno se desvia hacia la derecha y favorece el paso del oxigeno a los tejidos. A medida que el bicarbonato y el dioxido de carbono se equilibran en el pulmon desciende la concentracion de hidrogeniones, lo cual aumenta la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno y favorece su captacion.

Cuando el 2,3-BPG se une a la hemoglobina reducida disminuye la afinidad por el oxigeno y la curva de disociacion del oxigeno se desvia a la derecha. El cambio de configuracion espacial inducido por la union del oxigeno desplaza el sitio de union del 2,3-BPG y da lugar a que el 2,3-BPG se separe de la hemoglobina.

Esto favorece la captacion de oxigeno y su cesion a los tejidos. La concentracion del 2.3-BPg se eleva siempre que hay hipoxmia tisular, pero puede disminuir cuando existe acidosis.

La afinidad de la hemoglobina por el oxigeno disminuye a medida que aumenta la temperatura corporal. Asi, el paso del oxigeno a los tejidos aumenta cuando se realiza ejercicio fisico intenso y tambien en los cuadros febriles. Por el contrario, en la hipotermia, la afinidad por el oxigeno aumenta y su cesion a los tejidos disminuye.

La funcion respiratoria de la hemoglobina tambien se deteriora si se bloquea el sitio donde el ligando se une a otras sustancias. El monoxido de barbono tiene poca capacidad de union a la hemoglobina reducida, pero muestra gran afinidad por ella cuand la hemoglobina se une al oxigeno, con lo cual la curva de disociacion se desvia hacia la izquierda, y se compromete el aporte de oxigeno a los tejidos. El oxido nitrico, un vasodilatador importante que modula el tono vascular, se une con avidez al hierro del hem. Los GR pueden modificar la disponibilidad del oxido nitrico en ciertos territorios del arbolvascular debido a que el oxido nitrico se fija a la hemoglobina de los eritrocitos.

ALTERACIONES DE LA SUPERVIVENCIA DE LOS HEMATIES


Normalmente, los hematies circulan en la sangre durante unos 120 dias, y en ese tiempo sintetizan muy pocas protinas porque los hematies circulantes carecen de nucleo y 1 a 2 dias despues de pasar a la sangre pierden rapidamente el ARNm residual. Como consecuencia de ello, los hematies envejecen con el tiempo y acaban siendo eliminados de la circulacion por el bazo, rgano donde se recupera el hierro que luego sera reutilizado para la sintesis del hem.

Anemia hemolitica no inmunitaria


Anemias microangiopaticas. La fragmentacin intravascular de los hemates da lugar a una anemia hemolitica microangiopatica. El rasgo mas caracterstico de este proceso es la aparicion de esquistocitos(GR fragmentados) en la sangre periferica. La formacion de filamentos o bandas de fibrina en la microcirculacion es el mecanismo que sele provocar la fragmentacion de los GR. Lo fundamental es que los haces de fibrina que interceptan parcialmente la luz vascular dividen los hematies en fragmentos y les impiden avanzar. Cuando se forman vasos sanguineos anormales tambien puede verse una fragmentacion excesiva de los hematies.

Enfermedades infecciosas Las enfermedades infecciosas pueden asociarse a un cuadro de hemolisis importante, debida bien a accion directa sobre los hematies o a un proceso hemolitico de mecanismo inmunitario. Los agentes del paludismo y de la babesiosis parasitan los hematies y provocan su destruccion. En las infecciones por clostridios se liberan toxinas hemolizantes que penetran en la circulacion y lisan los hematies.

Hemolisis oxidativa El oxigeno molecular es un elemento quimico que tiene capacidad de reaccion y que puede llegar a ser toxico; por consiguiente, la funcion respiratoria normal de los hematies implica la existencia de un estrs oxidativo constante. Hay varios mecanismo que protegen el hematie de las lesiones oxidativas, como la NADH-diaforasa, la superoxido dismutasa, la catala y la via de glatation.

En el cuadro 11.5 se recogen los xenobioticos capaces de provocar lesiones oxidativas a los hematies. Parece que estos agentes potencian las reacciones reox normales y son capaces de sobrepasar los mecanismos habituales de proteccion.

Durante las reaaciones mutuas entre estos xenobioticos y la hemoglobina se producen radicales lbres que desnaturalizan las proteinas esenciales, como la hemoglobina, las enzimas dependientes de los radicales tiol y los componentes de la membrana eritrocitaria. Habitualmente se producen lesiones oxidativas importantes cuando la concentracion d un agente xenobiotico es lo bastante elevada para sobrepasar los mecanismo de proteccion normales o, con mas frecuencia, cuando existe un defecto subyacente de esos mecanismos.

El defecto enzimatico mas frecuente que se asocia a la hemolisis oxidativa es el deficit de glucosa-6-fosfato deshirogenasa(G-6-PD), un proceso ligado al sexo que se caracteriza por una actividad disminuida de la G-6-PD. Clinicamente suele cursar sin sintomas hasta que los hematies sufren un estrs oxidativo consecutivo a una infeccion o al contacto con un oxidante exogeno.

Hemolisis inducida por agentes no oxidantes Algunos xenobioticos producen hemolisis sin causar lesiones oxidativas importantes. Por ejemplo, si se inhalan gases de hidruro de arsenico (arsina) puede aparecer una hemolisis grave acompaada de anemia, ictericia, y hemogloglobinuria. La intoxicacion por el plomo se asocia a defectos de la sintesis del hem, acortando la supervivencia de los hematies y hemolisis.

Anemia hemolitica inmunitaria


La destruccion de los hematies por mecanismo inmunitarios se produce cuando los anticuerpos IgG o IgM reaccionan con los antigenos que el hematie expresa en su superficie. En el caso de la anemia hemolitica autoinmune, los antigenos son los componentes intrinsecos de los hematies del propio paciente. Hsy varios mecanismos que estan implicados en la union de los anticuerpos a los hematies mediada por los xenobioticos. Algunos farmacos, como ocurre cn la penicilina, se unen aparentement a la superficie celular de modo que el farmaco extrao actua como un hapteno y desencadena una respuesta inmunitaria. Los anticuerpos que aparecen en esta clase de respuesta se unen solamente a los hematies que estan recubiertos por el farmaco. Otros medicamentos, como la quinidina, se unen a los componentes de la membrana. Y existe un tercer mecanismo, cuyo prototipo es la -metildopa, que da lugar a la formacion de autoanticuerpos inducidos por el farmaco, y que es imposible dinstinguir de los anticuerpos que aparecen en la anemia hemolitica auntoinmune idiopatica.

El leucon esta formado por leucocitos, incluidos los granulocitos, que pueden dividirse a su vez en neutrofilos, eosinofilos y basofilos.

Los granulocitos y los monocitos son celulas que tienen un papel importante en las reacciones inflamatorias y la defensa del huesped.

Dentro de la sangre se encuentran los neutrofilos distribuidos en circulacin y los que no. En ciertos procesos, los neutrofilos pueden mostrar signos que indican la existencia de efectos txicos.

En la proliferacin:
Estos tienen mas riesgos de causar secuelas toxicas como ocurren en las infecciones: el monmero del metilmetacrilato que se utiliza en las intervenciones ortopdicas es un agente citotoxico.

En la funcin:

Neutropenia toxica idiosincrsica.


Se caracteriza por una disminucin intensa de los neutrofilos frente a un agente qumico. La funcin hematopoytica suele recuperarse cuando el agente es eliminado o depurado.

El etanol y los glucocorticoides inhiben la fagocitosis y la ingestin de los microbios, por lo que los superoxidos que son indispensables para destruir los microbios disminuye en pacientes que ha consumido herona.

Mecanismo de accin de los agentes leucemogenos.

La LMA con mas frecuencia se asocia al contacto con un frmaco o un agente qumico seguida por los SMD. Esto constituye una respuesta toxica continuada que se ha relacionado con la existencia de alteraciones genticas, especialmente con la perdida de una parte o la totalidad del cromosoma 5 y7.

La mayoria de los agentes alquilantes que se emplean en la quimioterapia pueden provocar SMD y LMA. Entre los hidrocarburos aromaticos solo esta demostrada la accion leucemogena del benceno. La exposicion a dosis altas de las radiaciones gamma o rayos x se ha asociado a la LMA y LMC.

Agentes leucemgenos.

EFECTOS TXICOS SOBRE LAS PLAQUETAS Y LA HEMOSTASIA

Sistema de muchos componentes encargado de impedir las perdidas de sangre donde se producen lesiones; por la formacin de cogulos hemostticos estables y mantener la sangre circulante en estado lquido.

Plaquetas Protenas del plasma Clulas del endotelio vascular Cuando se alteran o se produce una activacin generalizada del sistema, pueden aparecer manifestaciones clnicas de un trastorno de la hemostasia.

El sistema hemosttico es objetivo de muchas actuaciones teraputicas y tambin la expresin fortuita de los efectos txicos de diversos xenobiticos.

Cuando se produce una lesin vascular, son esenciales para la formacin de un cogulo hemosttico estable.

Plaquetas se adhieren a pared lesionada

Activacin de va formada por varios factores

Fibringeno y otras molculas adhesivas forman una red

Agregacin plaquetaria

Los xenobiticos pueden entorpecer esta reaccin plaquetaria y provocar trombocitopenia o alterar la funcin de las plaquetas.

Puede deberse a menor produccin o mayor destruccin de plaquetas. Efecto nocivo secundario frecuente de la quimioterapia antineoplsica intensiva. Es un elemento clnico importante de la anemia aplsica idiosincrsica inducida por los xenobiticos hemorragias mucocutaneas secundarias a la trombocitopenia.

El contacto con los xenobiticos puede causar destruccin exagerada de las plaquetas mediada por Ac a travs de cualquier mecanismo.

Farmacos (haptenos) se unen a componentes de membrana de las plaquetas

Respuesta inmunitaria especifica para el hapteno

Anticuerpo formado se une al hapteno en superficie de plaqueta recubierta por el Ac.

xenobitico modifica las glucoprotenas de la membrana de las plaquetas.

Proteinas alteradas provocan formacin de anticuerpos

Ac se une al Ag de plaquetas alteradas en presencia del frmaco

Los elementos del sisntema mononuclear fagoctico retienen las plaquetas de la circulacin.

la exposicin de eptopos que reaccionan con anticuerpos formados normalmente constituyen un tercer mecanismo capaz de provocar la destruccion de las plaquetas.
Provocar contacto de neopeptidos con los factores que han reaccionado con Ac endogenos.

Inhibidores pueden afectar la configuracin espacial de los factores

Fagocitosis de plaquetas recubiertas por estos factores.

TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA

Heparina + factores de coagulacin

Agregacion de plaquetas

Anula funcion normal de la heparina

Neopeptido

Respuesta inmune

Riesgo de trombosis

aparecen fragmentos de cogulos desprendidos que se enclavan en las redes capilares y entorpecen la circulacin.

Sndrome que se manifiesta bruscamente por trombocitopenia, anemia hemoltica microangioptica y un fracaso funcional multiorgnico. Esto suele aparecer despus de una enfermedad infecciosa y tras la administracin de ciertos frmacos.

Su patogenia parece estar relacionada con un factor coagulante: el factor von Willebrand (FvW) que activa las plaquetas aunque no existan lesiones vasculares significativas. La PTT adquirida se acompaa de la formacin del anticuerpo que inhibe la proteasa responsable de convertir a los multmeros muy grandes del FvW en multmeros mas pequeos, siendo los multmeros grandes los que activan a las plaquetas.

El fracaso multiorgnico y la hemlisis de la PTT se deben a la formacin de microtrombos con abundantes plaquetas en toda la extensin de la red vascular. Se ha observado la aparicin de PTT o de otros sndromes similares con los siguientes frmacos: ticlopidina, clopidogrel, cocana, mitomicina y ciclosporina.

La funcin de las plaquetas depende de la interaccin coordinada de varias vas de respuesta bioqumica.

FARMACOS QUE ALTERAN LA FUNCION PLAQUETARIA Antiinflamatorios no esteroideos. antibiticos -lactmicos frmacos que actan sobre el sistema cardiovascular, especialmente los beta-bloqueantes psicofarmacos anestsicos antihistaminicos algunos agentes de la quimioterapia antineoplsica.

EFECTOS TXICOS SOBRE LA FUNCIN PLAQUETARIA

Algunos frmacos inhiben la va de la fosfolipasa A2/ciclooxigenasa y la sntesis del tromboxano A2

Otros productos actan inmpidiendo la interaccin entre los agonistas y sus receptores.

Inhibicion de la funcin plaquetaria Como las respuestas plaquetarias dependen de una elevacin rpida del calcio, cualquier agente que dificulte los movimientos de calcio puede inhibir la funcion de las plaquetas.

A veces, los anticuerpos inducidos por un farmaco se unen a un receptor especial de las plaquetas e inhiben su funcin.

Coagulacin. los cogulos de fibrina se forman gracias a la activacin sucesiva de una serie de proteasas de serina que culminan en la formacin de la trombina. La trombina es una enzima multifuncional que convierte al fibringeno en fibrina; activa los factores V, VIII, XI Y XIII, la protena C y las plaquetas, y mantiene influencias reciprocas con diversas clulas para activar las vas de sealizacin celular.

Sntesis insuficiente de las protenas de la coagulacin La mayora de las protenas que intervienen en la cascada de la coagulacin se forman en el hgado. Cualquier agente que altere la funcin heptica puede provocar una disminucin en la sntesis de los factores de coagulacin.

Las pruebas habituales de la coagulacion (TP, TPTa) se pueden utilizar como indicadores de una insuficiencia heptica o un dficit de los factores pro coagulantes. Los factores II, VII, IX y X dependen, para su sntesis completa, de la vitamina K. cualquier interferencia con la absorcin de la vitamina K en el intestino o la disminucin del epxido de la vitamina K pueden causar un dficit de estos factores y mayor facilidad para las hemorragias.

Depuracin excesiva de los factores de coagulacin Las reacciones idiosincrsicas a los xenobiticos consisten en la formacin de anticuerpos que reaccionan con las protenas de coagulacin, y en la formacin de inmunocomplejos que, rpidamente, son eliminados de la circulacin y acarrean un dficit de esos factores.

Factores que resultan afectados con mas frecuencia por los xenobioticos. FACTOR DE LA COAGULACIN Trombina Factor V XENOBITICO Trombina bovina local Adhesivos de la fibrina Estreptomicina Penicilina Gentamicina Cefalosporinas Trombina bovina local Penicilina Ampicilina Cloranfenicol Metildopa Nitrofurazona Fenilbutazona Isoniazida Procainamida Penicilina Fenitona Practolol Ciprofloxacino Hidroxietil almidn cido valproico Griseofulvina Tetraciclina Plaguicidas

Factos VIII

Factor XIII

Factor de von Willebrand

Adems de incrementar su depuracin en la sangre, estos anticuerpos suelen inhibir la funcin del factor coagulante.

Los anticoagulantes del lupus son anticuerpos capaces de potenciar los mecanismos pro coagulantes e inhibir el sistema de la protena C, aumentando con ello el riesgo de trombosis. Se ha observado la aparicin de anticoagulantes lupicos en asociacin con la toma de clorpromacina, procainamida, hidralacina, quinidina, difenilhidantoina y durante las infecciones virales.

Anticoagulantes orales. La ventana teraputica de los anticoagulantes orales (warfarina) es relativamente pequea y la respuesta a tales frmacos vara mucho de un individuo a otro.

La consecuencia de un efecto anticoagulante insuficiente es el mayor riesgo de tromboembolias, el efecto de una coagulacin excesiva es un riesgo ms elevado de hemorragias. Es necesario monitorizar el tratamiento con estos agentes midiendo el TP y expresar los resultados usando el cociente normalizado internacional (INR).

Los anticoagulantes orales se absorben fcilmente en el tubo digestivo y una vez en circulacin se unen a la albmina.

Hay varios xenobiticos y alimentos que modifican la respuesta a los anticoagulantes orales. Los mecansimos que interfieren la accin de estos son: o Induccin o inhibicin de la biotransformacin o Las dificultades para la absorcin de la warfarina o La separacin de la warfarina de la albmina del plasma seguida de aumento de la biodisponibilidad de vitamina K o Inhibicin o reduccin del epxido dela vitamina K que potencia el efecto de anticoagulantes orales.

Se requiere vitamina K para sntesis de osteocalcina, administracin prolongada a warfarina, desmineralizacin sea.

administracin de anticoagulantes, Efectos sobre otros medicamentos

Necrosis cutnea (warfarina) Aparicin de trombos en pacientes con deficiencia de prot. C o S

La warfarina puede intervenir en la sntesis de protenas necesarias para un desarrollo estructual normal.

Warfarina 12 primeras semanas embarazo

Anomalas congnitas 25-30% lactantes expuestos

Formacin anormal en el hueso

Heparina. Se usa mucho en la profilaxis y tratamiento de tromboembolias venosas agudas. La principal complicacin de su uso son las hemorragias. Para vigilar el tratamiento con heparinas no fraccionadas se usa la TPTa. Su administracin prolongada aumenta la incidencia de la osteoporosis.

Agentes fibrinolticos. Disuelven los trombos anormales convirtiendo el plasmingeno en plasmina, que no se encuentra en estado libre en la circulacin, pero la administracin del anticoagulante da lugar a plasmina libre y una fibrinlisis generalizada, que se caracteriza por prolongacin del TP, TPTa, y tiempo de trombina. Todo esto aumenta el riesgo de hemorragia. Para evitarlo, se suelen usar junto con el tratamiento fibrinoltico inhibidores de las plaquetas y heparina.

Inhibidores de la fibrinlisis Se utilizan para controlar las hemorragias de los pacientes que tienen alteraciones congnitas de la hemostasia, como la enfermedad de von Willebrand. La aprotinina es un inhibidor polipeptdico natural de las proteasas de serina que tiene propiedades inmunognicas cuando se administra a los seres humanos.

Es un gran problema evaluar el riesgo que corre un ser humano cuando se expone a un producto qumico nuevo en cuanto a los efectos txicos sobre la hematopoyesis y la integridad funcional de las clulas sanguneas y de los mecanismos de la hemostasia.

pruebas preclnicas en animales


Ensayos clnicos en seres humanos Reacciones de igual manera a exposicin de xenobiticos

Animales son examinados en busca de signos de toxicidad

Ensayos clnicos en humanos midiendo inumerables parmetros de posibles efectos txicos

Averiguar toxicidad de sustancia estudiada

En estudios de toxicologa preclnica, las pruebas que deban utilizarse para evaluar sangre y mdula sea deben proporcionar datos sobre los efectos que una exposicin nica o repetida provocan sobre los parametros eritrocitarios, leucocitos, recuento de plaquetas, pruebas de coagulacin, morfologa de elementos celulares en sangre perifrica y examen citolgico e histolgico de mdula sea.

Adems, si es necesario, deben realizarse pruebas dirigidas especficamente al problema planteado para caracterizar mejor la capacidad hematotxica de cualquier agente sospechoso.

Ejemplos de ensayos dirigidos Recuento de reticulocitos Preparacin de cuerpos de Heinz Pruebas de anticuerpos asociados a clulas Prueba de fragilidad osmtica eritrocitaria Anlisis eritrocinticos/ferrocinticos

tincin citoqumica/histoqumica
Microscopa electrnica Pruebas clonognicas hematopoyticas in vitro Agragacin plaquetaria

Concentracin de fibringeno del plasma


Pruebas de factores de la coagulacin Tiempo de trombina Tiempo de hemorragia

Factores relacionados con el paciente o poblacin


Variaciones farmacogenticas del metabolismo Bioinactivacin de los frmacos que dan lugar a disminucin de la depuracin del agente o a la produccin de nuevos metabolitos intermedios Aparicin de antgenos de histocompatibilidad Interacciones con los frmacos u otros agentes Mayor vulnerabilidad de los precursores hematopoyticos frente a las agresiones Enfermedades previas de la mdula sea Defectos metablicos asociados al agente que predispone a los estrs oxidativos o de otra naturaleza