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MODULO 4, Shock Septico Dra. Silvia Di Genaro

MODULO 4, Shock Septico Dra. Silvia Di Genaro

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Laboratorio Inmunopatología, Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas-San Luis (IMIBIO-SL) CONICET-UNSL. Inmunología, Fac.

de Química, Bioquímica y Farmacia, Universidad Nacional de San Luis (UNSL)

MODULO 4: “Schock” séptico
Dra. María Silvia Di Genaro

Especialidad en Bacteriología Clínica Universidad Nacional de San Luis, 13 de abril de 2013

Sépsis
Sépsis desarrolla en 750.000 personas anualmente, y más de 210.000 de ellas mueren (N Engl, 2009). Avances en el conocimiento de la patofisiología y la base genética de la respuesta del huésped a la sépsis ha desafiado el conocimiento del síndrome.

LPS

Resistentes al shock endotóxico por

Ratones C3H/HeJ (mutación en TLR4)

TNF unido a su Receptor
TNF:
• Citoquina con funciones pleiotrópica producida por un amplio número de células, aunque son las células de estirpe monocítica- macrófagos, las principales productoras. El pro-péptido de TNF es expresado como una proteína tipo II de membrana, mediante un dominio de anclaje y es clivado por una metaloproteinasa de matriz, denominada “enzima convertidora de TNF” (TACE). Los monómeros de TNF se asocian en homotrímeros que adoptan una configuración cuaternaria, esencial para la interacción con el receptor

TNF Receptor

Receptor

TNF

TNF

Receptor

Copyright © 2011 by Saunders, an imprint Elsevier Inc. Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of of Elsevier Inc.

Vías de señalización de TNFRp55

Falschlehner C. y col. 2012.

PAMPs inducen a través de TLRs y por activación de NF-κB, la expresión de TNF

Actions of Cytokines in Inflammation (1)
El TNF, IL-1β e IL-6, producidas durante la respuesta inmunitaria innata de la infección tienen efectos sistémicos que contribuyen a la defensa del huésped y son responsables de muchos de los signos clínicos de la infección

Copyright © 2011 by Saunders, an imprint Elsevier Inc. Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of of Elsevier Inc.

Actions of Cytokines in Inflammation (2)

Copyright © 2011 by Saunders, an imprint Elsevier Inc. Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of of Elsevier Inc.

Actions of Cytokines in Inflammation (3)

Gasto cardiaco bajo
Inhibe contractilidad miocardiaca

Aumenta factor tisular
Pérdida de células musculares y de adipocitos (caquexia) por pérdida de apetido e inhibición de la síntesis de lipoproteinas lipasa

Inhibe tono musculo liso vacular

Potente activador de la coagulación
Activa neutrófilos que forman tapones vasculares

Disminuye presión arterial

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LPS
Shock endotóxico 38% de casos en neonatos

Ácido lipoteicoico Shock séptico
Principalmente por Streptococcus del grupo B (GBS) coagulasa negativo y Staphylococcus aureus (CoNS)

Colapso vascular Coagulación intravascular diseminada Trastornos metabólicos

Por señales por TLR inducidas por LPS o Ac. lipoteicoico

TNF y otras citocinas (IL-6 e IL-1, también IL-12 e IFN-γ)
(tormenta citocínica) Progresión de la infección por inmunosupresión por agotamiento o supresión de LT

Copyright © 2011 by Saunders, an imprint Elsevier Inc. Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of of Elsevier Inc.

PAMPs
• flagelina del flagelo bacteriano • • • peptidoglicano de bacterias Gram-positivas lipopolisacáridos (LPS o endotoxinas) de bacterias Gram-negativas ARN de doble cadena (algunos virus de animales y plantas tienen genoma dsARN o ARN convertido en el huésped en dsARN ADN no metilado (originalmente CpG, deoxiciticinfosfato-guanocina)

LPS de las bacterias Gram-negativas es el estímulo más potente inductor de TNF.

Mutaciones en TLR4, MD2, CD14 o moléculas d ela cascada de activación predisponen a la sepsis

La LBP y CD14, que unen LPS.

DAMPS contribuyen a la patofisiología de la sépsis (Hsp60 y Hsp70 se han asociado a shock séptico pediátrico)

Reclutamiento celular al detectarse el patógeno

Respuesta a patógenos implica interacciones entre diferentes tipos celulares

Sépsis: Inflamación descontrolada?
Modelos animales “tormenta de citoquinas” causa la muerte, pero en pacientes solo 11/43 tuvieron niveles detectables de TNF (Debets y col, 1989). También, 10% de los pacinetes con sépsis tuvieron niveles detectables de TNF o IL-1β (Oberhozer y col, 2000; Pruit y col, 1996 ).

Sépsis: falla del sistema inmune?
Pacientes tienen inmunosupresión, pérdida de DTH

Patofisiología del shock séptico

Mecanismos efectores antimicrobianos)

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

PMN, Mo, CDs Eosinófilos Mastocitos

Trombocitopenia, común en neonatos infectados

Coagulación intravascular diseminada

Respuesta a patógenos implica interacciones entre diferentes tipos celulares

Necrosis induce estimulación inmune y citoquinas proinflamatorias

Apaotosis induce anergia o citoquinas anti-inflamatorias

Gran número de linfocitos y células epiteliales mueren por apoptosis durante la sépsis

Sépsis induce reducción de linfocitos B

Sépsis induce reducción de células dendríticas foliculares (FDC)
FDC (CD21+) Trauma FDC (CD21+) Sépsis

Sépsis induce reducción de linfocitos T

Sépsis induce reducción de linfocitos B Reducción de células dendríticas foliculares (FDC)

Sépsis induce reducción de linfocitos T

Disminución de Acs. Disminución de la activación de macrófagos. Disminución de la presentación de Ags.

Factores genéticos del huésped que determinan la susceptibilidad a la muerte por enfermedades infecciosas

• • • • • •

Polimorfismos en: Receptores de TNF. Receptores de IL-1 Receptores de Fcγ TLRs Citoquinas (TNF)

Neutrófilo en el shock séptico

Oxidasas y proteassas, ROS liberados por neutrófilos son responsables de la injuria en órganos. Por el secuestro intrapulmonar de neutrófilos , síndrome de distrés respiratorio en sepsis es atribuido a neutrófilos que provocan injuria pulmonar. Sin embargo, administración de GM-CSF (que aumenta número y función de Neutrófilos, mejora supervivencia de pacientes. Neutropenia es común en sepsis por Gram-negativos en neonatos. PMN de neonatos tienen menos capacidad para deformarse que en adultos, entonces mayor riesgo de oclusión vascular. Agregación irreversible lleva a diapedesis irreversible, depleción de reserva de MO, agregación vascular, aumento de compromiso de perfusión tisular y disfunción del órgano.

Apoptosis de células de la inmunidad adaptativa y de células epiteliales del tracto gastrointestinal

Necrosis en hepatocitos en la región de la vena central (por vulnerabilidad a la hipoxia)

Ausencia de proteínas de fase aguda en pacientes con sépsis se asocia con alta moralidad y puede reflejar fase inmunosupresora de la sépsis. Manifestaciones tempranas: cambios en estado mental, mínimo incremento o disminución en el conteo de % de neutrófilos o aumento de glucemia. El reconocimiento temprano es clave para el tratamiento exitoso.

Respuesta inmune en tres hipotéticos pacientes
Tipo inicial de RI determinada por: Factores de virulencia, inoculo, estado nutricional del paciente, edad, factores genéticos

Alto TNF, muerte puede ocurrir por estado hiperinflamatorio. Tratamiento anti-inflamatorio puede ser benéfico Hiporespuesta inmune , si la infección persiste, respuesta hipoinflamatoria persistente puede conducir a recuperación o muerte.

Respuesta inmune inicial pobre, y la prolongada depresión de la función inmune, culmina en muerte.

Tratamientos
Nuevas terapia:
Proteína C activada (previene formación de trombos, antiapoptótica). Mantener la glucemia (80-110 mg); función fagocítica de neutrófilos disminuye cuando glucocemia aumenta). Tratamiento con insulina ( baja glucemia, previene apoptosis). Resucitación de volumen: agentes vasoactivos, transfusiones ce GR incrementa liberación de O2. Intervenciones terapeúticas tempranas para restaurar el balance de O2, mejora la supervivencia de los pacientes con sepsis severa. Corticoides: no usar altas dosis en pacientes con sepsis. Bajas dosis pueden ser eficientes en el shock séptico . Efecto anti-inflamatorio, aumenta sensibililidad a catecolaminas. Activar al SI? Bloqueo de C5a Bloquero de apoptosis de linfocitos y células epiteliales. Estimulación eléctrica del nervio del vago SNC, modulador de la inflamación).

MUCHAS GRACIAS

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