Artculos de anlisis

Anemia (I): Concepto y diagnstico

La anemia es un diagnstico frecuente en mltiples situaciones clnicas. El diagnstico diferencial se basa an en una historia completa y una exploracin fsica cuidadosa; la aproximacin diagnstica inicial incluye recuentos hematolgicos, ndices eritrocitarios y otras determinaciones analticas bsicas. La anemia por dficit de hierro, cido flico y vitamina B12 es un diagnstico frecuente. El manejo de estas anemias debe incluir un estudio etiolgico para evaluar enfermedades subyacentes que pueden incluir neoplasias. Su tratamiento se basa en la administracin del elemento deficitario. Las dosis y formulaciones deben basarse en la evidencia cientfica para garantizar una buena relacin coste-efectividad. La prevalencia de enfermedades crnicas y neoplasias ha aumentado en las ltimas dcadas por lo que la anemia asociada a procesos crnicos se ha convertido en un problema clnico relevante. Anaemia is a common condition in many clinical settings. Differential diagnosis is still based on a complete history and careful physical examination, the initial approach includes basic blood count, red blood cell measurements and other simple laboratory tests. Anaemia due to iron, folic acid or vitamin B12 deficiency is often diagnosed. The management of anaemia must include an aetiologic work up for underlying disorders as an occult cancer. Treatment is based on administration of deficient vitamin or element. Dosage and prescription should follow the best available evidence in order to be cost-effective. The prevalence of chronic disorders or cancer is increasing in last decades. Thus, anaemia of chronic disease has developed as an important clinical problem. Key words: Anaemia, cronic disorders,eritropoyetin (EPO)

Dr. scar Ordez, Medical Practice Group Dr. Miguel ngel Delgado, Medical Practice Group

a definicin de anemia procede del griego (an = sin y hamia = sangre, sin sangre) y designa una situacin en la cual existe una disminucin en la cantidad total de hemates circulantes en el organismo. La determinacin de este valor requiere estudios complicados y poco prcticos, por lo que en la clnica diaria se considera que existe anemia cuando se presentan niveles anormalmente bajos de uno o ms de los parmetros eritrocitarios habituales:

mente por debajo de dos desviaciones estndar de la media poblacional que habitualmente se establece en cifras de 13,5 g/dl de HCT o 41% HTC para los hombres y 12 gr/dl o 36% en las mujeres. Mltiples condicionantes afectan al establecimiento de estos lmites y otros autores han propuestos lmites distintos que atienden a otras variables poblacionales:1
Los criterios clsicos de la OMS se establecen en lmites de 13 g/dl para varones y 12 g/dl para mujeres pero han sido utilizados sobre todo como lmites en estudios nutricionales y no en la prctica clnica habitual.2 Valores distintos acordes con el sexo, edad y raza del paciente se derivan de estudios poblacionales recientes y reflejan el impacto de estos factores en los recuentos eritrocitarios. As por ejemplo pacientes de raza negra presentan valores de Hb entre 0,5 y 1 g/dl menores que pacientes comparables de raza blanca y cifras por encima de 11,5 g/dl de Hb pueden considerarse normales para mujeres de raza negra.1,4-6 Pacientes pertenecientes a subpoblaciones

Concentracin de hemoglobina (Hb) que mide la cantidad de pigmento en la sangre completa expresada en gramos por 100 ml (g/dL) o gramos por litro (g/L). Hematocrito (HCT) o porcentaje del volumen de sangre completa ocupado por los eritrocitos. Recuento de hemates o nmero de eritrocitos por volumen de sangre completa (en millones por microlitro).

La definicin de un lmite inferior por debajo del cual se establece el diagnstico de anemia es un nivel determinado estadstica-

[ 224 ]

ECONOMIA DE LA SALUD

Artculos de anlisis

especiales pueden requerir otros lmites operativos, as debe tenerse en cuenta el aumento fisiolgico en Hb y HCT que tiene lugar en personas fumadoras, expuestas a niveles elevados de monxido de carbono o que viven en altura.3

Conceptos de fisiopatologa
Eritropoyesis En el adulto tiene lugar en la mdula sea bajo la influencia de factores locales, disponibilidad de micronutrientes y vitaminas (fundamentalmente hierro, cobalamina y folatos), niveles de citokinas y sobre todo por la eritropoyetina (EPO) o factor especfico de crecimiento eritrocitario. La EPO es una hormona de sntesis renal producida por clulas que son sensibles a la oxigenacin tisular. La EPO promueve el crecimiento y diferenciacin de los progenitores eritrocitarios a normoblastos cada vez ms maduros que tras expulsar su ncleo se convierten en eritrocitos jvenes o reticulocitos. Los reticulocitos conservan an su red ribosomal que a la tincin les da un aspecto diferencial (policromatofilia). Los reticulocitos mantienen sus caractersticas unos cuatro das (tres de los cuales permanecen an en la mdula) hasta que pierden la red ribosomal, disminuyen su tamao, su borde se hace ms regular, aparece la tpica palidez central y se convierten en eritrocitos adultos generalmente un da despus de pasar al torrente sanguneo7. El nmero de reticulocitos puede determinarse con autoanalizadores sanguneos basndose en las capacidades de tincin de la red ribosomal y as establecer su porcentaje respecto al nmero de hemates totales. Este valor (normalmente 0,5-1,5%) refleja la capacidad y velocidad de sntesis eritrocitaria de la mdula sea y es un parmetro muy til en el diagnstico de anemias por prdida o destruccin eritrocitaria (ej. anemias hemolticas) en las que la produccin eritrocitaria est muy aumentada como mecanismo compensador, diferencindolas de las hiporregerativas o por dficit de sntesis. Si no existe dficit de hierro, cobalamina o folatos, la medula adulta sometida al estmulo de niveles altos de EPO puede aumentar hasta cinco veces su eritropoyesis con el consiguiente aumento en el recuento de reticulocitos (hasta 250.000 /microL). Cuando existe una disminucin de eritropoyesis se desarrolla una anemia hiporregenerativa, sta puede deberse a: Un fracaso de la proliferacin de las clulas

germinales causado por radiaciones, citostticos, txicos, infecciones o mecanismos inmunes; aunque puede desarrollarse aisladamente anemia (aplasia de la serie roja o anemia aplsica) es frecuente que se afecten otras series hematolgicas y se presente en forma de bicitopenias o pancitopenia. Un trastorno por insuficiente maduracin de los precursores tpica de las anemias por dficit de micronutrientes cuyo ejemplo ms caracterstico es la anemia ferropnica. La falta de folatos o cobalamina (anemia megaloblstica) conduce no slo a maduracin inadecuada sino a una destruccin intramedular acelerada de precursores que no pueden sintetizar ADN, fenmeno denominado eritropoyesis ineficaz. Tambin puede producirse este fenmeno en anemia por hemoglobina defectuosa (betatalasemia), o en los sndromes mielodisplsicos. Eritrocatresis o destruccin de hemates La vida media del hemate es de aproximadamente 110-120 das, tiempo durante el que permanece en el torrente sanguneo hasta que es retirado, normalmente a su paso por el lecho esplnico. En las anemias por aumento de destruccin de hemates la vida media est significativamente disminuida, si la eritropoyesis no puede compensar esta destruccin hemtica aumentada se produce anemia. La destruccin acelerada de hemates o hemlisis puede deberse a:
Lisis precoz de hemates anormales (defectos en la membrana, hemoglobina o dotacin enzimtica) que son ms rgidos, menos resistentes y son eliminados prematuramente del lecho vascular. Este grupo de anemias hemolticas corpusculares normalmente son hereditarias y se manifiestan en edades tempranas de la vida. Agresin a hemates normales (no defectuosos) que puede ser de origen inmunolgico mediadas por isoanticuerpos, autoanticuerpos (fros o calientes) y anticuerpos en relacin con frmacos o de origen no inmunolgico mediante mecanismos txicos (ej. plomo), mecnicos (vlvulas protsicas, coagulacin intravascular) o biolgicos (bacterias, parsitos). Este grupo constituye las anemias hemolticas extracorpusculares (autoinmunes y no inmonolgicas respectivamente).

Tabla 1. CLASIFICACIN FISIOPATOLGICA O CINTICA DE LA ANEMIA

I- Anemia por disminucin de produccin de hemates
Dficit de nurientes (folatos, B12, hierro) - Falta de ingesta, desnutricin - Mala absorcin (anemia perniciosa,sprue) - Prdidas hemticas crnicas (ferropenia) Enfermedades de la mdula sea (m.o.) - Anemia aplsica - Aplasia pura de la serie roja - Sndrome Mielodisplsicos - Infiltracin tumoral de la m.o. Supresin de la mdula sea - Txicos - Radiacin - Quimoterapia Hipotrofismo de la mdula sea - Insuficiencia renal (dficit de EPO) - Hipotiroidismo - Hipogonadismo Anemia de trastornos crnicos - Enf. Infecciosas - Enf. Inflamatorias-autoinmunes - Neoplasia

II- Anemia por aumento de destruccin de hemates

EXTRAVASCULAR Defectos eritrocitarios intrnsecos - Enzimopatas (G-6PD, piruvato-kinasa) - Hemoglobinopatas (anemia falciforme, talasemias) - Defectos de membrana (esferocitosis, eliptocitosis) Defectos eritrocitarios extrnsecos - Hiperesplenismo - Infecciones (malaria) - Hepatopata - Microangiopata (CID, SHU) - Frmacos (oxidantes, dapsona, nitritos) - Txicos (plomo, venenos) - Anemia hemoltica autoinmune (anticuerpos calientes, fros, inducida por frmacos) INTRAVASCULAR - Reacciones transfusionales (incompatibilidad abo) - Infecciones (sepsis, malaria) - Microangiopata (vlvulas mecnicas, Estenosis Artica) - Hemoglobinuria paroxstica nocturna - Veneno (serpiente) - Lesin por infusin de soluciones isotnica

En la anemia por trastornos crnicos (neoplsicos, infecciosos, inflamatorios) se combinan mltiples mecanismos que conducen al desarrollo de anemia. Simultneamente se pre-

senta disminucin de la absorcin intestinal y liberacin del hierro por macrfagos que limita la disponibilidad del hierro en la mdula sea, disminucin relativa de los niveles de EPO y acortamiento de la vida media eritrocitaria.

VOLUMEN 5 | NUMERO 4

[ 225 ]

Artculos de anlisis

Tabla 2. CLASIFICACIN MORFOLGICA DE LAS ANEMIAS

ANEMIA NORMOCTICA (VCM 80-100 fl)
- Anemia de trastornos crnicos - Lesiones medulares - Insuficiencia renal crnica - Endocrinopatas - Prdida hemtica aguda - Ferropenia precoz ANEMIA MICROCTICA (VCM < 80 fl) - Anemia ferropnica - Talasemia - Anemia sideroblstica - Dficit de cobre - (Anemia de trastornos crnicos, txicos, alcohol, plomo) ANEMIA MACROCTICAS (VCM > 100) - Dficit de vit B12 y . flico - Hipotiroidismo - Sndrome mielodisplsicos - Etilismo - Hepatopata - Anemia por frmacos (quimioterpicos, hidroxiurea, AZT) - Reticulocitosis (Anemia hemoltica, reticulocitosis reactiva tras hemorragia aguda)

Manifestaciones clnicas
En la mayora de los casos los pacientes son diagnosticados por anlisis de laboratorio realizados de forma sistemtica, rutinario o por otras causas, en una minora de pacientes estarn presentes sntomas o signos atribuibles al sndrome anmico. La anemia supone una amenaza en el aporte de oxgeno a los tejidos por lo que se ponen en marcha una serie de mecanismos compensadores siendo el ms eficaz el aumento del gasto cardiaco y la extraccin tisular de oxgeno. Las manifestaciones clnicas son expresin de la aparicin de los mecanismos compensadores y en fases avanzadas o si stos no son suficientes de la anoxia tisular. Los sntomas iniciales son disnea de esfuerzo que progresa a disnea de reposo, fatiga muscular precoz y astenia; tambin se producen signos y sntomas en relacin con los mecanismos compensadores que llevan a un estado hiperdinmico como palpitaciones, taquicardia, pulso saltn o acfenos. Grados ms avanzados pueden producir confusin, letargo y complicaciones ms graves derivadas de la hipoxia tisular como arritmias, angina, infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca. Los factores que ms influyen en el perfil sintomtico del paciente son la intensidad de la anemia, edad, la capacidad funcional, la presencia de patologa cardiorrespiratoria y la rapidez en el desarrollo de la anemia que puede sobrepasar la capacidad de respuesta de los mecanismos compensadores. El aumento de la extraccin tisular de oxgeno permite que el paciente compense (si no existen procesos cardiorrespiratorios limitantes) valores de Hb de hasta 8-9 g/dl sin presentar clnica en reposo8. Si la anemia se desarrolla y los mecanismos permiten mantener el volumen intravascular normal la compensacin cardiocirculatoria con elevacin del gasto cardiaco permite que jvenes puedan permanecer asintomticos en reposo con cifras tan bajas como 5 g/dl9. Si el paciente realiza ejercicio o presenta cardiopata los sntomas aparecen con cifras ms elevadas de Hb. En el caso de prdida hemtica aguda el paciente manifiesta sntomas aadidos por contraccin del volumen intravascular desde hipotensin, ortostatismo, sncope hasta shock hipovolmico. Otros signos y sntomas relevantes son aquellos que se asocian a los procesos patolgicos causantes de anemia y que deben evaluarse en cada paciente:

Signos de prdida digestivas (melenas, rectorragia) que obligan a un examen de heces en la mayora de los pacientes. Ictericia (evaluada mejor como aumento de bilirrubina en la analtica) que puede indicar tanto hepatopata (aumento de bilirrubina directa) como hemlisis significativa con elevacin de bilirrubina directa10. Linfadenopata, o hepatoesplenomegalia, puede presentarse en varias enfermedades hematolgicas, infecciones o tumores. Prdida ponderal significativa, fiebre, anorexia, sndrome consuntivo, dolor seo pueden indicar procesos neoplsicos o inflamatorios crnicos. Presencia de petequias, equimosis que indican ditesis hemorrgica por afectacin de la seria plaquetaria o coagulopata.

En la anamnesis que debe acompaar a la exploracin fsica no deben obviarse los antecedentes familiares, la exposicin a txicos o contaminantes ambientales, el uso de frmacos incluyendo productos de herbolario, hbitos txicos, historia de hepatopata o transfusiones que pueden ser la clave diagnstica.

Tabla 3. DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE ANEMIAS MICROCTICAS MS FRECUENTES

ANEMIA FERROPNICA
- Ferritina y hierro sricos disminuidos - Transferrina y capacidad total de transporte de hierro elevadas - Saturacin de transferrina baja - Trombocitosis - Anisocitosis (Ancho de Distribucin de Erotrocitos aumentada) - Respuesta clnica y reticulocitaria al tratamiento con hierro - Causa subyacente de prdida hemtica (prdidas digestivas, ginecolgicas) TALASEMIAS (alfa y beta talasemia minor, adultos heterocigotos) - Historia familiar suele ser negativa en adultos - Esplenomegalia - Recuento de eritrocitos elevado - Anemia leve - Microcitosis ocasionalmente muy marcada - Dianocitos, dacriocitos y punteado basfilo en frotis. - Electroforesis de hemoglobina o estudios moleculares ANEMIA DETRASTORNOS CRNICOS - Hierro srico bajo - Transferrina y capacidad de transporte de hierro disminuidas. - Ferritina srica normal o elevada. - Microcitosis e hipocroma discretas (pueden ser marcadas en hematoma y carcinoma renal)

Estudios de laboratorio
Evaluacin bsica inicial El estudio bsico de laboratorio debe incluir determinaciones de recuento eritrocitario, leucocitario diferencial y plaquetario, reticulocitos, ndices eritrocitarios volumen corpuscular medio (VCM), hemoglobina corpuscular media (HCM) y concentracin de hemoglobina corpuscular media (CHCM) y la amplitud de distribucin eritrocitaria (ADE). La anamnesis, exploracin fsica y el examen bsico de laboratorio permite la orientacin diagnstica de la mayora de los pacientes y establece (siguiendo el mtodo diagnstico basado en parmetros morfolgicos) las prioridades y necesidad de estudios aadidos. As se evita la utilizacin de bateras extensas de pruebas diagnsticas caras y ocasionalmente invasivas (estudios endoscpicos, aspirado medular). El VCM permite clasificar a las anemias en micro, normo o macrocticas11.
La macrocitosis definida por VCM > 100 puede deberse a una reticulocitosis ya que stos tienen un volumen mayor que los hemates maduros. Procesos que alteran la sntesis de a. nucleicos en los precursores eritroides producen caractersticamente macrocitosis, valores por encima de 115 fl suelen deberse a dficit de folatos o B12

[ 226 ]

ECONOMIA DE LA SALUD

Artculos de anlisis

Tabla 4. HALLAZGOS DIAGNSTICOS EN FROTIS DE SANGRE PERIFRICA

Esquistocitos y clulas en casco Microesferocitos Dacriocitos Leucoeritroblastosis Parasitacin de hemates ------------------------------------------------------------------------------------------Hemlisis microangioptica Hemlisis autoinmune Metaplasia mieloide Infiltracin-invasin medular Malaria, babesiosis.

El recuento absoluto y diferencial de leucocitos tambin aporta elementos diagnsticos:

Leucopenia sugiere afectacin medular funcional o por infiltracin, hiperesplenismo o anemia megaloblstica. La leucocitosis sugiere infeccin, inflamacin o neplasia hematolgica. Pueden objetivarse monocitosis en sndromes mielodisplsicos, eosinofilia en parasitosis, neutropenia tras tratamiento quimioterpico y linfopenia en infeccin por VIH o corticoterapia.

(anemias megaloblsticas); algunos frmacos (AZT, hidroxiurea) se asocian con valores incluso mayores. Los sndromes mielodisplsicos suelen presentarse como anemias macrocticas. Otras causas frecuentes de anemia macroctica son el abuso de alcohol, hepatopata e hipotiroidismo. Estudios poblacionales establecen una prevalencia de macrocitosis entre un 2-6%, ms frecuente en ancianos varones y debida como causas mayoritarias a etilismo, hepatopata, hipotiroidismo y anemias megaloblsticas12,13. En las anemias microcticas (VCM < 80 fl) suele darse adems un contenido bajo de hemoglobina en los hemates (HCM disminuida, menor de 27,5 pg) que se expresa con hemates plidos o hipocrmicos en el examen microscpico. La microcitosis se puede producir cuando hay una reduccin en la disponibilidad del hierro, tpicamente por dficit en los depsitos (en nuestro medio casi siempre debido a prdidas hemticas sostenidas que los depleccionan). Tambin hay baja disponibilidad frrica en la anemia de trastornos crnicos o el dficit de cobre. Un dficit en la sntesis del pigmento hemo como consecuencia de una anemia sideroblstica (congnita o adquirida) o intoxicacin por plomo tambin causa microcitosis. En un tercer grupo de anemias microcticas se encuadran las debidas a dficit de sntesis de globina (talasemias y otras hemoglobinopatas). Las causas individuales ms frecuentes de anemia microctica son la anemia ferropnica, alfa y beta talasemia minor y a mayor distancia la anemia de trastornos crnicos. Las tres cursan con microcitosis e hipocroma por lo que otros parmetros clnicos y analticos deben utili-

zarse en su diferenciacin. El diagnstico de una anemia ferropnica obliga al mdico a realizar un estudio de su causa, habitualmente debida a prdidas digestivas crnicas (ulcus, carcinoma colorrectal) y menos frecuentemente prdidas ginecolgicas (mujeres en edad frtil). Las anemias normocticas suponen un grupo heterogneo en el que otros parmetros analticos as como el frotis sanguneo pueden ser de utilidad diagnstica. La anemia puede ser la primera manifestacin de una enfermedad sistmica con un cuadro clnico inespecfico (prdida ponderal, hiporexia, astenia, fiebre). En estos casos un estudio inicial bsico ampliado con radiografa de trax, orina elemental, velocidad de sedimentacin, test de funcin heptica y renal y electroforesis proteica puede ser til. El recuento reticulocitario (valor absoluto, porcentaje sobre eritrocitos o ndice de produccin reticulocitaria) permite distinguir entre varios tipos de anemia:
Recuentos elevados sugieren una respuesta eritropoytica aumentada tpica de hemlisis o prdidas hemticas (anemias hiperproliferativas). Ocasionalmente anemias hemolticas o post-hemorrgicas muestran recuentos reticulocitarios bajos si coexiste algn proceso que altera la produccin hemtica (quimioterapia, infeccin, dficit de hierro). Recuentos reducidos en el seno de anemia estable o progresiva sugieren un dficit de sntesis eritrocitaria (anemias hipoproliferativas). Reticulocitos disminuidos asociados a pancitopenia sugieren anemia aplsica.

La hipersegmentacin de neutrfilos (ms del 5% de neutrfilos con cinco o ms lbulos o al menos un neutrfilo con seis o ms lbulos) es indicativa de una sntesis alterada de DNA en la mdula, tpica de las anemias megaloblsticas, sin embargo tambin puede encontrarse en el dficit de hierro por razones desconocidas.14 El recuento plaquetario, obtenido en la misma, muestra que tambin puede proporcionar ayuda diagnstica:
Hay trombocitopenia en el hiperesplenismo, invasin medular, sepsis, anemias megaloblsticas y trombopenias autoinmunes. La existencia de trombocitosis apunta a procesos mieloproliferativos, inflamatorios, infecciosos, o neoplasias. Tambin es tpica en la anemia ferropnica. Pueden verse plaquetas gigantes o degranuladas en sndromes mieloproliferativos y mielodisplsicos.

Tabla 5. VALORES NORMALES DE LOS PARMETROS ERITROCITARIOS

PARMETRO Hemoglobina g/dl Hematocrito (%) Recuento hemates (mill/L) Reticulocitos VCM (fl) HCM (pg/hemate) ADE (%) HOMBRES 15,7 1,7 46 4 5,2 0,7 1,6 0,5 88 8 30,4 2,8 13,1 1,4 MUJERES 13,8 1,5 40 4 4,6 0,5 1,4 0,5

La presencia de clulas rojas nucleadas en sangre perifrica puede darse en pacientes con anemia falciforme, talasemia mayor o anemias hemolticas tras esplenectoma. Tambin puede apreciarse en la reaccin leucoeritroblstica tpica de invasin medular. En pacientes sin enfermedad hematolgica conocida la presencia de clulas rojas nucleadas puede reflejar la existencia de una situacin grave como sepsis o insuficiencia cardiaca grave y puede poseer implicaciones pronsticas. Otros estudios de utilidad diagnstica que pueden solicitarse tras el estudio inicial incluyen:
Frotis de sangre perifrica. Permite una observacin directa de los parmetros morfolgicos que estiman de forma indirecta los autoanalizadores, adems proporciona informacin no obtenible por otros mtodos (ej. fragmentacin de eritrocitos, esferocitos, malaria)

VOLUMEN 5 | NUMERO 4

[ 227 ]

Artculos de anlisis

Evaluacin de hemlisis. Debe sospecharse hemlisis en anemias agudas con reticulocitosis y sobre todo si presentan hemates alterados en el frotis, sobre todo esferocitos o esquistocitos (hemates fragmentados). Deben solicitarse niveles de bilirrubina indirecta, LDH y haptoglobina para apoyar el diagnstico. Niveles elevados de LDH y bajos de haptoglobina tienen un 90% de especificidad para el diagnsitico de hemlisis. Al contrario una LDH y haptoglobina normales tienen una sensibilidad del 92% para descartarla. Si existe hemlisis intravascular (ej. hemoglobinuria paroxstica nocturna) pueden determinarse hemoglobina en plasma y hemosiderina urinaria. Aspirado de mdula sea. No suele ser necesario para completar el diagnstico que suele poder establecerse sin recurrir a este mtodo invasivo. Son indicaciones para solicitarlo la presencia de pancitopenia, clulas anormales en sangre perifrica (ej. blastos) o sndrome leucoeritroblstico en ausencia de sepsis. Los procesos ms frecuentes en estos casos son anemia aplsica, invasin medular, mielodisplasia y sndromes mieloproliferativo.

Referencias
1 Beutler, E, Waalen, J. The definition of anemia: what is the lower limit of normal of the blood hemoglobin concentration?. Blood 2006; 107:1<747. World Health Organization. Nutritional anaemias: Report of a WHO scientific group. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1968. Stewart, RD, Baretta, ED, Platte, LR, et al. Carboxyhemoglobin levels in American blood donors. JAMA 1974; 229:1187. Garn, SM, Ryan, AS, Abraham, S, Owen, G. Suggested sex and age appropriate values for low and deficient hemoglobin levels. Am J Clin Nutr 1981; 34:1648. Reed, WW, Diehl, LF. Leukopenia, neutropenia, and reduced hemoglobin levels in healthy American blacks. Arch Intern Med 1991; 151:501. Perry, GS, Byers, T, Yip, R, Margen, S. Iron nutrition does not account for the hemoglobin differences between blacks and whites. J Nutr 1992; 122:1417. Hillman, RS, Ault, KA (Eds). Clinical approach to anemia. In: Hematology in Clinical Practice, McGraw-Hill, New York 2001. p.29. Jones, J. Transfusion in oligemia. In: Blood Transfusion in Clinical Medicine, 8th ed, Mollison, PL, Engelfriet, CP , Contreras, M (Eds), Blackwell, Oxford 1987. p.41. Weiskopf, RB, Viele, MK, Feiner, J, et al. Human cardiovascular and metabolic response to acute, severe isovolemic anemia. JAMA 1998; 279:217. 10 Ruiz, MA, Saab, S, Rickman, LS. The clinical detection of scleral icterus: Observations of multiple examiners. Mil Med 1997; 162:560. 11 Tefferi, A. Anemia in adults: A contemporary approach to diagnosis. Mayo Clin Proc 2003; 78:1274 12 Davenport, J. Macrocytic anemia. Am Fam Physician 1996; 53:155. 13 Inelmen, EM, DAlessio, M, Gatto, MR, et al. Descriptive analysis of the prevalence of anemia in a randomly selected sample of elderly people living at home: some results of an Italian multicentric study. Aging (Milano) 1994; 6:81. 14 Westerman, DA, Evans, D, Metz, J. Neutrophil hypersegmentation in iron deficiency anaemia: a case-control study. Br J Haematol 1999; 107:512. 15 Savage, DG, Lindenbaum, J, Stabler, SP , Allen, RH. Sensitivity of serum methylmalonic acid and total homocysteine determinations for diagnosing cobalamin and folate deficiencies. Am J Med 1994; 96:239.

[ 228 ]

ECONOMIA DE LA SALUD