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Criterios de Diagnósticos y Tratamiento

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Criterios de diagnostico y tratamiento de coagulopatia adquirida y hereditaria
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COAGULOPATÍAS.

CRITERIOS
DIAGNÓSTICOS Y TRATAMIENTO
M. Viso Sarmiento, M.F. López Fernández, M.S. Noya Pereira y J. Batlle Fonrodona
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Complexo Hospitalario Juan Canalejo. A Coruña. Departamento de Medicina. Universidad de Santiago de Compostela.

Concepto, etiopatogenia y clasificación
Las coagulopatías constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades que cursan con diátesis hemorrágica, y que son producidas por alteraciones de las proteínas plasmáticas de la hemostasia primaria (por ejemplo el factor de von Willebrand [FvW]), de la coagulación o de la fibrinólisis. Se clasifican en congénitas o hereditarias y adquiridas (tabla 1). Pueden coexistir ambos tipos en un mismo paciente, como ocurre en la deficiencia hereditaria de un factor asociada a inhibidor circulante de dicho factor tras tratamiento sustitutivo. La deficiencia puede afectar a un factor procoagulante (factor VIII [FVIII]) o a un inhibidor natural (α2-antiplasmina). Las coagulopatías congénitas, a su vez, pueden ser consecuencia del defecto selectivo de un factor o, más raramente, de una combinación de 2 o más defectos. Finalmente, las alteraciones de la hemostasia pueden ser de tipo cuantitativo o cualitativo (moléculas disfuncionales o variantes). No se incluyen en esta revisión las coagulopatías congénitas o adquiridas esencialmente trombóticas (déficit de proteína C, S, etc.) por conllevar acercamientos clínicos muy diferentes a las de tipo hemorrágico. Tanto una historia personal y familiar, con especial énfasis en las manifestaciones hemorrágicas, como una cuidadosa exploración física son de gran valor en el diagnóstico de cualquier coagulopatía, ya sea congénita o adquirida. La historia clínica se completará con una serie de pruebas de laboratorio que se indican más adelante, lo que en su conjunto, en la mayo-

ría de los casos, permite deducir el diagnóstico, así como las medidas terapéuticas a adoptar. Dentro de las coagulopatías congénitas merecen mención especial la enfermedad de von Willebrand (EvW), ya que afecta al 1%-3% de la población, y la hemofilia, con una frecuencia de 1/ 8.000-15.000 varones nacidos vivos, pero que es de gran relevancia sanitaria. En lo que respecta a trastornos adquiridos el más frecuente es el déficit de vitamina K (vit K). Por el contrario la coagulación intravascular diseminada (CID), aunque menos frecuente, es de gran interés por su trascendencia clínica. Un aspecto importante a considerar en las coagulopatías son las medidas higiénico-dietéticas, tales como evitar inyecciones intramusculares y fármacos como el ácido acetilsalicílico (en su lugar debe recurrirse al paracetamol o metamizol), así como no realizar ejercicios violentos y vacunarse contra la hepatitis A y B.

Métodos diagnósticos en coagulopatías
Se dispone de 2 tipos de pruebas: unas básicas, que analizan varios factores o com-

ponentes a la vez, y son muy útiles como prueba de escrutinio de anomalías coagulativas y otras son específicas, como la cuantificación individual de los distintos factores. Se consideran pruebas básicas el recuento plaquetar, el tiempo de hemorragia (TH), el tiempo de protrombina (TP), el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) y el tiempo de trombina (TT). Las 2 primeras exploran la hemostasia primaria, mientras que las 3 restantes evalúan la coagulación. Su normalidad, salvo en raras excepciones, descarta trastornos hemostáticos de significación clínica. Su alargamiento puede ser debido a deficiencia de un factor o a la existencia de un anticuerpo inhibidor de proteínas de la coagulación. La corrección, o no, de la prueba, al mezclar plasma del paciente con plasma normal, informará si se trata de deficiencia o de un inhibidor, respectivamente. Las pruebas específicas permiten cuantificar factores individuales. Se utilizan cuando una o más pruebas básicas aparecen alteradas, o aun siendo normales, cuando existe sospecha clínica de una coagulopatía sistémica. Son de 2 tipos: ensayos, funcionales e inmunológicos. Los primeros, a su vez, pueden ser métodos coagulativos (utilizan plasmas deficientes en el factor a analizar), y métodos amidolíticos (emplean sustratos cromogénicos). Los métodos inmunológicos, mediante anticuerpos, valoran la concentración del antígeno de la proteína (pero no su función). La discrepancia entre los niveles obtenidos por métodos funcionales e inmunológicos revelan la existencia de anomalías moleculares o disfuncionales (también llamadas formas “variantes”). El sistema fibrinolítico se analiza también a través de métodos globales (lisis del coágulo, lisis de las euglobulinas y la pla-

TABLA 1 Coagulopatías
Congénitas Enfermedad de von Willebrand Hemofilia A y B Otras deficiencias (menos frecuentes): Fibrinógeno, protrombina FV, FVII, FX, FXI, FXII, FXIII Precalicreína, etc. Adquiridas Déficit vitamina K Enfermedad hepatocelular Coagulación intravascular diseminada Amiloidosis Anticoagulantes circulantes Hiperfibrinolisis primaria Síndrome de von Willebrand

Medicine 2001; 8(53): 2809-2816

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)

ca de fibrina) o de métodos específicos, que permiten la cuantificación funcional o inmunológica del plasminógeno, de sus activadores o de los inhibidores de la fibrinólisis. Otras pruebas permiten valorar la actuación de la fibrinólisis sobre el fibrinógeno o fibrina (productos de degradación del fibrinógeno/fibrina o PDF). La determinación en plasma o en suero de los dímeros D (DD), que se forman por la acción de la plasmina sobre la fibrina estabilizada por el factor XIII, indica más específicamente la acción de la trombina. A continuación se revisan las coagulopatías de mayor relevancia clínica.

TABLA 2 Clasificación de la enfermedad de von Willebrand
Tipo 1 (75%): deficiencia cuantitativa Tipo 2 (19%): deficiencia cualitativa 2A: disminución de la interacción FvW-plaqueta con ausencia de los multímeros de mayor peso molecular 2B: aumento de la afinidad del FvW por la GPIb 2M: disminución de la interacción FvW-plaqueta sin ausencia de los multímeros de mayor peso molecular 2N o variante Normandía: disminución de la afinidad por el FVIII Tipo 3: deficiencia de FvW virtualmente completa
FvW: factor von Willebrand; FVIII: factor VIII.

Coagulopatías congénitas
Enfermedad de von Willebrand
La EvW constituye el desorden hemorrágico hereditario más frecuente, causado por una deficiencia o anomalía del FvW que se transmite con herencia autosómica dominante o, más raramente, recesiva. El gen del FvW se encuentra en el brazo corto del cromosoma 12, existiendo un pseudogén no funcionante en el cromosoma 22. El FvW es una glucoproteína formada por multímeros de distinto peso molecular, que circula en plasma unida no covalentemente al FVIII impidiendo su rápido aclaramiento. Actúa como mediador en la adhesión plaquetar al endotelio lesionado interaccionando con 2 glucoproteínas de membrana plaquetar (GPIb y GPIIb/IIIa). En la tabla 2 se definen los diferentes tipos de EvW. Manifestaciones clínicas Principalmente mucocutáneas (epístaxis, gingivorragias y metrorragias). Las hemorragias gastrointestinales acontecen en el 10% de los casos, generalmente asociadas a malformaciones vasculares o angiodisplasias. Las hemorragias musculares y las hemartrosis sólo se observan en el tipo 3 y, ocasionalmente, en el tipo 2. Diagnóstico El TH está alargado en todos los casos, mientras que el TTPA está prolongado si el FVIII se encuentra disminuido. La presencia de una trombopenia y/o agregados plaquetares en frotis sugiere el tipo 2B.
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Dentro de las pruebas específicas se encuentran el FvW: RCo (actividad del FvW como cofactor de la ristocetina), FvW: Ag (antígeno del FvW)), análisis multimérico (fig. 1), dominio para el FVIII (capacidad de unión al FVIII), VIII: C (actividad coagulativa del FVIII), RIPA (aglutinación de plasma rico en plaquetas con el antibiótico ristocetina). Además, se pueden incluir la capacidad de unión del FvW al colágeno (FvW: CB) y el análisis de función plaquetaria (PFA-100 ®). Este último podría sustituir en un futuro al TH, cuyo empleo está siendo controvertido. Algunos autores, respecto al PFA-100®, indican que es altamente sensible como despistaje de las alteraciones del FvW, aunque no podría ser utilizado como prueba diagnóstica específica de la EvW. El diagnóstico se confirma con una disminución del FvW: RCo y/o FvW: Ag. Ante un RIPA alterado hay que descartar alteraciones plaquetarias. Diversos tipos de anomalías genéticas (mutaciones puntuales, inserciones, deleciones) pueden encontrarse en la EvW, especialmente en el tipo 2 y muy raramente en el tipo 1, a pesar de ser el más frecuente. De cara a un correcto diagnóstico hay que tener en cuenta que el FvW aumenta durante el embarazo y con la

edad, y su nivel es mayor en individuos del grupo sanguíneo A que en el O. Diagnóstico diferencial El síndrome de Bernard-Soulier cursa con nula aglutinación a la ristocetina. En la hemofilia no se alteran los niveles de FvW. En la pseudoenfermedad de von Willebrand la GPIb plaquetar es anormal. La EvW 2B se confunde en ocasiones con la púrpura trombopénica idiopática. Tratamiento Los recursos terapéuticos disponibles son de 2 tipos: farmacológicos y el tratamiento sustitutivo. Dentro de los primeros destacan: 1. Antifibrinolíticos especialmente útiles en hemorragias leves (contraindicados en hematurias). 2. DDAVP (acetato de desmopresina) (Minurín®, Ferring) que principalmente se emplea en el tipo 1, es parcialmente efectivo en el tipo 2 y prácticamente ineficaz en el tipo 3, y puede originar aglutinación plaquetaria y trombopenia en el 2B y en la pseudoenfermedad de von Willebrand. Es aconsejable realizar la prueba de resFig. 1. Autorradiografía del análisis multimérico del factor von Willebrand (FvW) normal y en la enfermedad de von Willebrand (EvW) en geles de baja (izquierda) y alta (derecha) capacidad de resolución: lisado plaquetar (Pt) y plasma de individuo normal (N) y de pacientes con EvW tipos 2A (formas IIA y IIC de la clasificación antigua), 2B y 3. Se aprecia la ausencia de multímeros de alto peso y reducción o ausencia de los de tamaño intermedio en las formas tipo 2, así como ausencia total de FvW en el tipo 3. El patrón de bandaje del tipo 2 es diferente al normal, y varía con los diferentes subtipos. Tomada de Batlle J1. Con el permiso del Fondo de Imagen en Hematología, AEHH).

COAGULOPATÍAS. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y TRATAMIENTO

puesta al DDAVP en el momento del diagnóstico a todos aquellos pacientes en los que no esté contraindicado. Se debe realizar en situación basal y sin diátesis hemorrágica, monitorizando el TH, TTPA, VIII: C, FvW, antes y después de su administración. Se considera como respuesta positiva un aumento de 2-5 veces. Se estima que un 80% de los pacientes con EvW responden, y aun con una respuesta pobre y en cirugía menor pueden ser suficientes la asociación de DDAVP y antifibrinolíticos. 3. Estrógenos de síntesis se pueden emplear en los tipos 1 y 2. El tratamiento sustitutivo incluye: 1. Crioprecipitado, que está en desuso al disponer de otros recursos con mayor rendimiento y seguridad. 2. Concentrados de FVIII ricos en FvW (Haemate-P®, Aventis-Behring y Fandhy®, Grifols, este último muy prometedor, se encuentra en fase de ensayo clínico en la EvW). Se emplean en hemorragias graves, en algunas cirugías y en el tipo 3 (e incluso algunos tipo 2). Mientras que para el segundo se utiliza un doble sistema de inactivación vírica el Haemate-P® se inactiva por pasteurización. La dosis está en función del incremento de FvW: RCo deseado. Así, la infusión de 1 UI/kg de FvW: RCo aumenta 2 UI/dl el nivel plasmático. 3. Los concentrados de plaquetas están indicados en algún caso del tipo 3, en el tipo plaquetar o cuando persiste la hemorragia a pesar de los tratamientos comentados. Algunos pacientes con EvW tipo 3, especialmente multitransfundidos, desarrollan aloanticuerpos inhibidores del FvW, con diferentes efectos sobre las funciones de dicho factor (bloqueando la unión a la GPIb, al FVIII, etc.). Generalmente son de tipo IgG y puede ser necesario, para su erradicación, el intercambio plasmático o la inmunoabsorción en columnas de proteína A, siendo en algunos casos efectivo el FVII activo recombinante (Novoseven®, Novo Nordisk). El desarrollo de la terapia génica en la EvW dependerá muy probablemente de los resultados que se obtengan en el campo de la hemofilia. El FvW recombinante se encuentra aún en fase experimental, observándose en algunos ensayos una actividad comparable a la del derivado plasmático y sin alguno de los inconvenientes de este último (degradación proteolítica en el proceso de elaboración, necesidad de donantes, etc.).

Hemofilia
La hemofilia es una enfermedad hereditaria caracterizada por una deficiencia de la actividad del F-VIII (hemofilia A o clásica) o del FIX (hemofilia B o enfermedad de Christmas), la primera es unas 6-8 veces más frecuente. El tipo de herencia es recesiva ligada al cromosoma X, por ello las mujeres pueden transmitir la enfermedad pero no padecerla (salvo raros casos de homocigocias o en portadoras con alto grado de lyonización del cromosoma normal). El FVIII es sintetizado en el hígado (sinusoides) y el FIX es uno de los factores vitamina K-dependiente, que se sintetiza en el hepatocito. Manifestaciones clínicas Existen una serie de parámetros clínicobiológicos propios de cada paciente que incluyen: modo de presentación, nivel basal del factor deficitario y presencia o ausencia de historia familiar. Las diátesis hemorrágicas afectan sobre todo a articulaciones, músculos, sistema génito-urinario y sistema nervioso central (SNC). De forma esporádica presentan hemorragias en mucosas, especialmente gingivorragias o epistaxis. La frecuencia e intensidad de las manifestaciones hemorrágicas generalmente guarda relación con las concentraciones de factor circulante. Con fines clínicos, esta deficiencia se clasifica según los niveles plasmáticos de factor como: grave (< 0,01 IU/ml o < 1% del normal), moderada (0,01-0,05 IU/ml o 1%-5%) y leve (> 0,05 – < 0,40 IU/ml o > 5%– < 40% del normal). El número de accidentes hemorrágicos anuales es muy variable y pueden aparecer a edades muy tempranas, incluso después del nacimiento. Las hemorragias más frecuentes (75%) son las articulares, principalmente de rodillas, tobillos, codos, hombros, caderas y muñecas. Se acompañan de inflamación y dolor. El tratamiento rápido y adecuado es fundamental para evitar lesiones degenerativas (hiperplasia sinovial y destrucción del cartílago articular). Las hemorragias musculares pueden producir atrofia muscular, contracturas y parálisis nerviosas, de ahí la importancia de un tratamiento rehabilitador. El hematoma del iliopsoas (fig. 2) puede simular una apendicitis aguda o un hemartros de cadera. El hematoma de la cara palmar del

Fig. 2. Hematoma del psoas. Tomografía axial computarizada (TAC) abdominal mostrando un gran hematoma del psoas en paciente hemofílico con inhibidor del factor VIII de alta respuesta. Se indican los diámetros de la lesión. Además de dolor, el paciente presentaba un claro compromiso neurológico por compresión.

antebrazo puede ser responsable del síndrome de Volkmann. A veces se forman quistes óseos y pseudotumores hemofílicos, cuyo único tratamiento es la cirugía. Mediante resonancia magnética articular se pueden observar signos iniciales no visibles en la radiografía (hipertrofia sinovial) y valorar el estado de la articulación, mientras que para el diagnóstico es suficiente la ecografía. La hematuria, en las formas graves, es casi siempre microscópica, y la formación de coágulos ureterales pueden provocar cólicos nefríticos. Las hemorragias más graves son las del SNC, siempre a considerar ante un paciente hemofílico con repentina cefalea intensa. Diagnóstico Se basa en la historia hemorrágica personal y/o familiar, el TTPA prolongado y su corrección con plasma normal, en la titulación específica de los factores y, si procede, del inhibidor anti-FVIII. Las funciones del FvW permanecen intactas. El estudio de genética molecular permite en bastantes pacientes detectar las siguientes anomalías: deleciones, inserciones, duplicaciones, mutaciones (por codon de terminación, en el lugar de splicing y puntuales), inversión del intrón 22 (en el 50% de hemofilias severas), etc. El correcto diagnóstico prenatal (biopsia de vellosidades coriónicas y amniocentesis a las 9-11 y 12-15 semanas, respectivamente). La detección de portadoras se realiza bien mediante la investigación del defecto genético familiar (cuando se conoce) o mediante el análisis de los fragmentos de restricción del ADN de longitud polimórfica (RFLP) o de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP).
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)

Diagnóstico diferencial Con la EvW o con la existencia de un inhibidor adquirido frente la VIII: C. Estos últimos se han encontrado en situaciones como: postparto, enfermedades del tejido conjuntivo y síndromes linfoproliferativos (hemofilia adquirida). En ocasiones se encuentra una discreta prolongación del TP, que puede corresponder a deficiencias combinadas de FV y FVIII. En la deficiencia de vit K se encuentran disminuídos tanto el FIX como los demás vit K dependientes. Tratamiento La mejor analgesia para el dolor de la hemorragia es el tratamiento precoz. En caso de duda se debe tratar, ya que una dosis temprana de factor puede acortar la duración del tratamiento y limitar la lesión residual. Es útil el paracetamol. El dolor crónico de la artropatía hemofílica puede aliviarse con ibuprofeno, indometacina o prednisona. Existen varias modalidades de tratamiento: a) profilaxis primaria, para prevenir el acontecimiento hemorrágico; b) profilaxis secundaria, indicada cuando el paciente ha padecido al menos un episodio de sangrado; c) tratamiento a demanda, durante dicho episodio, y d) profilaxis quirúrgica. Tratamiento farmacológico. Los antifibrinolíticos de síntesis pueden ser útiles en la hemofilia leve, hemorragias discretas y cirugía menor. La dosis recomendada para el ácido tranexámico es de 0,25mg/kg/6-8 horas y para el ácido épsilon aminocaproico (EACA) en el adulto es de 4g/4-6 horas. Con el mismo fin se utiliza el DDAVP en dosis de 0,3 µg/kg por vía intravenosa (iv), ya que consigue incrementar el nivel de FVIII 2 ó 3 veces, sin embargo, no es eficaz en las formas graves. Al igual que en la EvW, se debería realizar la prueba de respuesta terapéutica al DDAVP en las formas leves y moderadas de hemofilia. Tratamiento sustitutivo. En la hemofilia A actualmente se emplean concentrados de muy alta pureza y, principalmente, el FVIII recombinante. En el tratamiento de la hemofilia B se emplean concentrados de FIX altamente purificado (25-50
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U/kg/12-24 horas), y a veces, concentrados plasmáticos de complejo protrombínico (CCP), inactivados virícamente, los cuales no se aconseja combinar con antifibrinolíticos por su potencial trombogenicidad y riesgo de CID. Para establecer la dosis necesaria hay que tener en cuenta el peso del paciente y la dosis de factor que se desea alcanzar. Por ejemplo: (peso en kg) x (% de nivel de FIX deseado) = unidades de FIX; para el FVIII se divide entre 2. Se estima que la infusión de 1U de FVIII o FIX por kg de peso aumentará el nivel circulante de factor 2U/dl y 1U/dl respectivamente. En la tabla 3 se indican los niveles plasmáticos deseados de FVIII ante diferentes situaciones. Además del tratamiento sustitutivo es muy importante la rehabilitación de las articulaciones afectadas. Ante la sospecha clínica de hemorragia cerebral debe iniciarse inmediatamente tratamiento sustitutivo. Complicaciones del tratamiento. 1. infecciosas (hepatitis, virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] y parvovirus B19) se han erradicado con los nuevos factores obtenidos por técnicas de recombinación genética. 2. Inhibidores se presentan en el 20%30% de pacientes con hemofilia A tratados y en el 5% de hemofilia B. Se clasifican en 2 tipos: de baja respuesta los que tras estímulos antigénicos repetidos (infusiones de FVIII) no exceden en título de 10 unidades Bethesda (UB) y de alta respuesta los que sobrepasan las 10 UB. 3. Reacciones alérgicas.

Otras coagulopatías congénitas
Trastorno de los factores de la fase de contacto (precalicreína, cininógenos de alto y bajo peso molecular, FXI y FXII) La mayoría se diagnostican de forma fortuita ante un TTPA alargado. En la deficiencia de FXII se ha observado una tendencia a la aparición de trombosis arterial y venosa, posiblemente por un trastorno en la activación de la fibrinólisis. La deficiencia de FXI o hemofilia C (nivel plasmático hemostático: 20-30 U/dl) cursa con hemorragias y tanto la profilaxis como el tratamiento se realiza con concentrados plasmáticos de FXI (Hemoleven ®, LFB, France) en dosis de 30 U/kg o plasma fresco congelado (PFC). Alteraciones del fibrinógeno Lo más frecuente son las deficiencias funcionales. El 45% de las disfibrinogenemias presentan clínica hemorrágica, el 10% clínica trombótica y el resto permanecen asintomáticas. Se observa un alargamiento del TT y del tiempo de reptilase, con un nivel antigénico de fibrinógeno normal. La afibrinogenemia cursa con hemorragia, en ocasiones grave. Un rasgo característico es la hemorragia de cordón umbilical, y son relativamente frecuentes las hemorragias en mucosas. La sangre de estos pacientes es virtualmente incoagulable y el diagnóstico se realiza mediante cuantificación del fibrinógeno. El tratamiento se basa en concentrados de fibrinógeno inactivados víricamente (1-2 g/8-12 horas para niveles plasmáticos > 100 mg/dl). (Nivel

TABLA 3 Niveles deseados de factor VIII para el tratamiento de pacientes con hemofilia A, ante determinadas situaciones y complicaciones hemorrágicas
FVIII deseado (%) Extracción dental Cirugía mayor Hemartrosis Hemorragia gastrointestinal Hematoma intramuscular Hemorragia SNC Hemorragia del iliopsoas Hematuria 50 50-100 30-40 50-100 30-50 80-100 50-100 30-75 Inicialmente reposo, luego fisioterapia Aumento de la ingesta de líquidos, reposo y esteroides Inicialmente reposo y frío local, luego fisioterapia Inicialmente reposo y frío local, luego fisioterapia Otras medidas Generalmente son suficientes: antifibrinolíticos + DDAVP+ punto de sutura

FVIII: factor VIII; DDAVP: acetato de desmopresina; SNC: sistema nervioso central.

COAGULOPATÍAS. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y TRATAMIENTO

plasmático hemostático: 50-100 mg/dl). La hipofibrinogenemia suele ser asintomática. Deficiencia de FII (protrombina) Es una coagulopatía muy rara. La profilaxis y el tratamiento se realiza con CCP (Prothromplex ®, Baxter): 20-30 U/kg seguidos de un mantenimiento de 5 U/kg/24 horas) o PFC. Deficiencia de FV Sólo presentan manifestaciones hemorrágicas las formas homocigotas, siendo suficiente un nivel plasmático de 10 U/dl para evitarlas. El tratamiento se realiza con PFC en dosis de 15-20 ml/kg/12 horas y se pueden añadir concentrados de plaquetas en hemorragias graves. Deficiencia de FVII En ella existe una elevada heterogeneidad molecular. El nivel plasmático hemostático es de 10-15 U/dl. En deficiencias graves las hemorragias pueden ser intensas. Se han descrito complicaciones trombóticas, y es especialmente elevada la incidencia de hemorragia cerebral en los primeros años de vida. Se dispone de preparados de FVII activo recombinante (20 µg/kg/6 horas, ajustando la dosis según niveles plasmáticos) o también de concentrados plasmáticos de FVII (30-40 U/kg). Deficiencia de FX Cursa con hemorragia, principalmente en las formas homocigotas. Al igual que en la deficiencia de FVII se observa una elevada heterogeneidad molecular. El tipo de herencia es recesiva incompleta. Su nivel hemostático es similar al del FVII. El tratamiento se realiza con CCP o PFC. Deficiencia de FXIII Su sospecha se basa en historia de hemorragia y pruebas coagulométricas normales y se investiga mediante el estudio de la solubilidad del coágulo en urea o ácido monocloroacético, pudiéndose confirmar con ensayos más específicos. Son rasgos clínicos característicos la hemorragia en el cordón umbilical o en el SNC, retraso en la cicatrización de las heridas y la

existencia de abortos de repetición. El tratamiento se realiza con concentrados de FXIII (Fibrogamín®, Aventis-Behring) en dosis de 10-20 U/kg o con PFC. El nivel plasmático hemostático es de 5-10 U/dl. Déficit de α2-AP Los homocigotos presentan diátesis hemorrágicas graves. Puede asociarse a hemorragia de cordón umbilical. Los estados hiperfibrinolíticos se tratan con antifibrinolíticos

Coagulopatías adquiridas
Déficit de síntesis de los factores procoagulantes
La deficiencia más frecuente afecta a los factores vitamina K dependientes (FII, FVII, FIX, FX, proteínas C y S). Los déficits de síntesis de otros factores sólo ocurren en las hepatopatías graves, así, el descenso de FV es un indicador de afectación hepática más sensible que los primeros, mientras que la disminución del FXIII no tiene repercusión clínica. El FVIII y el FvW sólo disminuyen en la necrosis hepática masiva, y están elevados en las restantes hepatopatías. La hipofibrinogenemia intensa y la afibrinogenemia sólo acontecen en los estadíos finales de las enfermedades hepáticas.

Déficit de síntesis de factores vitamina K dependientes En los microsomas hepáticos, la vit K interviene en la carboxilación de los residuos del ácido glutámico. En su ausencia los factores son sintetizados, pero inactivos. Esta deficiencia puede ser provocada por: 1. Fármacos que impiden la utilización de la vit K (cumarínicos) o su síntesis (sulfamidas, β-lactámicos y antibióticos de amplio espectro). 2. Hepatopatías: provocan defectos de la coagulación complejos, porque además ocasionan descenso de inhibidores de la coagulación (antitrombina y proteínas S y C), hiperfibrinólisis y alteraciones plaquetarias. 3. Falta de aporte de vit K: por carencia alimentaria (muy rara), y generalmente se asocia a procesos de esterilización intes-

tinal por antibióticos de amplio espectro. 4. Hipocoagulabilidad fisiológica del recién nacido (RN) por déficit de aporte e inmadurez hepática. Puede cursar con hemorragia intracraneal o digestiva en los primeros días de vida constituyendo la enfermedad hemorrágica del RN. 5. Falta de absorción en las fístulas biliares, ictericia obstructiva, tratamiento con colestiramina, lesiones de la mucosa intestinal, resecciones amplias, fístulas yeyunales, esprúe y enterocolitis. 6. Déficit de transporte en la hipertensión portal. El cuadro clínico se caracteriza por equimosis, hematomas subcutáneos y musculares, así como hemorragias en mucosas, sobre todo hematurias y menorragias, e incluso hemartrosis. El diagnóstico se basa en el alargamiento del TP y TTPA y la disminución de los factores vit K dependientes con niveles normales de FvV. El tratamiento consiste en la administración intravenosa de 5-10 mg de vit K1. La rápida normalización de los tiempos de coagulación confirma esta deficiencia, siendo sólo parcial en las hepatopatías. El tratamiento de la enfermedad hemorrágica del RN consiste en la administración de una dosis única de 100 µg. En la profilaxis de las hemorragias del RN se aconseja la administración intramuscular de 1 mg de vit K1 en dosis única. Pacientes malnutridos o sometidos a terapéutica antibiótica de amplio espectro deberían recibir 5 mg de vit K1 2 veces por semana. En situaciones de urgencia puede ser necesario tratamiento sustitutivo con PFC o CCP (Prothromplex®, Baxter). Enfermedad hepatocelular Causa una disminución de los factores de síntesis en el hepatocito (salvo el FVIII), y cuando se asocia a colestasis origina un defecto en la absorción de vit K. También existe una hiperfibrinólisis por disminución de síntesis de inhibidores de la misma (α2-AP y PAI-1), trombopenia (secuestro) y trombopatía (alteración de las glucoproteínas de membrana). Las manifestaciones clínicas suelen ser menos graves de lo esperado debido a que existen defectos de síntesis, factores y enzimas que se compensan. Se observa un TP prolongado con TH y TTPA normales o alargados, aumento de los PDF y DD, disminución de factores de síntesis hepática y acortamiento del tiempo de lisis de las
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)

euglobinas. El tratamiento se realiza con vit K, si es deficitaria, o PFC en situaciones de urgencia. También se pueden utilizar los CCP para situaciones muy graves dado su potencial trombogénico y el reducido nivel de AT III en estos pacientes. El DDAVP (0,3 µg/kg) puede corregir el TH.

Anticoagulante circulante
Anticuerpos específicos de proteínas de la hemostasia El anticoagulante antitrombínico se produce de forma provocada en el tratamiento con heparina o, excepcionalmente, debido a la aparición de antitrombina endógena en pacientes con mastocitosis papulosa. Los enfermos multitransfundidos con tratamiento sustitutivo por deficiencias hereditarias de factores de la coagulación pueden desarrollar anticuerpos frente a ellos. Los más frecuentes son los anticuerpos antiFVIII, seguidos de IX, XI, V y XIII. Se han descrito inhibidores frente al FvW en pacientes con la EvW (sobre todo, tipo 3), linfomas, gammapatías o lupus eritematoso sistémico (LES), en los que se puede desarrollar la EvW adquirida. Casi todos son inmunoglobulinas tipo IgG. Además, se observan espontáneamente (hemofilia adquirida) en sujetos sanos, en el embarazo o en pacientes con gammapatías o enfermedades autoinmunes. Es característica la ausencia de efecto hemostático con el tratamiento sustitutivo, debido a que el factor deficitario que se aporta es neutralizado. Se produce una alteración de las pruebas básicas de la coagulación que no se corrigen al mezclar plasma del paciente con plasma normal (anticuerpos neutralizantes o inhibidores). Los anticuerpos no neutralizantes pueden acelerar el aclaramiento del factor exógeno, por lo que requieren para su detección estudios de recuperación o vida media de dicho factor infundido. El tratamiento se basa en el control de la hemorragia, y en la erradicación del inhibidor con concentrados de factor humano o recombinante. En pacientes con títulos bajos de inhibidor o de baja respuesta suele ser suficiente incrementar la dosis de concentrado a infundir (FVIII o FIX) alcanzando niveles de entre 30-50 U/dl. En los de alta respuesta los concentrados de FVIII porcino, víricamente atenuados (FVIII porcino de tercera generación), son efec2814

tivos en un 90% de las hemorragias (cuando no hay reacción cruzada del inhibidor con la molécula porcina). Puede ser necesario el empleo de agentes que actúen mediante un mecanismo de by-pass en la cascada de la coagulación: CCP, CCP activado y FVII activo recombinante (de elección en cirugía y hemorragias graves en dosis de 90-120 µg/kg/2-4 horas). La erradicación a largo plazo se puede conseguir con protocolos de inmunotolerancia basados en la administración continuada del factor. Otras alternativas son la gammaglobulina en dosis altas, plasmaféresis, inmunosupresores, etc. Anticoagulante lúpico Es un anticuerpo antifosfolípido dirigido contra un complejo protrombina-fosfolípido que impide que el proceso de coagulación se desarrolle in vitro. Se observa en el 10%-25% de enfermos con LES y en otras muchas situaciones. Su presencia se pone de manifiesto con la prolongación del TTPA, TP, veneno de Rusell y la falta de corrección de dicha prolongación con plasma normal y, por el contrario, corrección con la adición de fosfolípidos plaquetarios. Los anticuerpos dirigidos contra el complejo β2 GP I-fosfolípido se llaman anticardiolipina (ACA) y se detectan mediante técnicas de ELISA. El síndrome antifosfolípido (SAF) se caracteriza por la presencia de anticuerpos antifosfolípido y manifestaciones clínicas tales como: trombosis venosas y arteriales, abortos de repetición y trombopenias. Rara vez se asocia a diátesis hemorrágica, por lo que no se analiza con detalle en este capítulo.

brina, con el consiguiente consumo de factores de la coagulación y plaquetas y aceleración de la fibrinólisis por activación de la plasmina. Todo ello conlleva la aparición de hemorragias, trombosis, necrosis de tejidos y disfunciones orgánicas. Existen factores desencadenantes directos (el factor tisular como consecuencia de lesión tisular o de expresión de células tumorales, monocitos, etc.) e indirectos (virus, bacterias gramnegativas e inmunocomplejos). Las citocinas desempeñan un importante papel en la patogénesis de la CID. Gran cantidad de situaciones clínicas pueden conducir al desarrollo de una CID: a) liberación de tromboplastina tisular en accidentes obstétricos o en neoplasias como la leucemia aguda promielocítica; b) infecciones por gérmenes gramnegativos, sobre todo sepsis meningocócicas, y también por grampositivos, rikettsias y virus; c) formación de inmunocomplejos en los accidentes transfusionales causados por incompatibilidad sanguínea o por fenómenos autoinmunes; y d) estasis sanguíneo asociado a la acidosis que se produce en las situaciones de shock. La CID se clasifica en crónica o compensada cuando la velocidad de consumo de factores y plaquetas no excede a la producción y generalmente los tiempos de coagulación son normales o acortados; y CID aguda o descompensada con importante repercusión clínica y en los estudios de coagulación. Manifestaciones clínicas Consisten en hemorragias (80%) cutáneas y en los tejidos lesionados por intervenciones quirúrgicas, fiebre (en caso de infección) o cianosis de partes acras. La trombosis se debe a la formación de fibrina y a los microagregados en los pequeños vasos. Las alteraciones orgánicas se evidencian por: coma en las lesiones del SNC, hipoxia en la CID pulmonar, paro cardíaco o hipotensión cuando se afecta el corazón, púrpura y hematomas en las alteraciones cutáneas (incluso púrpura fulminante con gangrena de dedos o extremidades) (fig. 3), oliguria o anuria en las injurias renales (hemorragia suprarrenal síndrome de Waterhouse-Friderichsen y necrosis cortical renal) y acidosis u oligohemia cuando la sangre se almacena en el músculo. La aparición de shock sin síndrome hemorrágico que lo justifique es característico de la CID.

Amiloidosis
Puede asociarse a un déficit de FX (e incluso FIX, fibrinógeno y α2-AP) debido a la afinidad de éste por las fibras de amiloide, siendo retirado del plasma. Las diátesis hemorrágicas (púrpura, gingivorragias, hemartrosis, etc.) pueden controlarse, no sin cierta dificultad, mediante CCP no activados.

Coagulación intravascular diseminada
Este síndrome consiste en la generación extensa de trombina y formación de fi-

COAGULOPATÍAS. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y TRATAMIENTO

Fig. 3. Coagulación intravascular diseminada de predominio trombótico. Lesión necrótica en la pierna de un lactante afectado de sepsis meningocócica y cuadro de coagulación intravascular diseminada. A pesar del tratamiento instaurado fue necesaria la amputación de un dedo del pie.

Diagnóstico Se basa en las consecuencias de la coagulación intravascular diseminada: consumo de plaquetas y de la mayoría de los factores de la coagulación, y en las consecuencias de la fibrinólisis: presencia de los PDF y DD, y descenso de factores que son el sustrato de la plasmina (fibrinógeno, FV y FVIII). Un descenso importante de la α2AP sugiere activación de la fibrinólisis. Las pruebas de función plaquetaria están alteradas, mientras que el TP, el TTPA y el TT pueden estar alargados. El descenso en los niveles de ATIII y plasminógeno puede ayudar a valorar la severidad de la CID. También pueden aumentar los complejos trombina-antitrombina (TAT) y el fragmento 1 + 2 de la protrombina. Suelen observarse datos de hemólisis microangiopática (esquistocitos y esferocitos). Otras pruebas útiles: a) la dosificación del FV, que disminuye exclusivamente en casos de consumo generalizado y hepatopatías graves; b) el cociente FVIII: Ag/FVIII: C está aumentado y c) el fibrinopéptido A, el factor 4 plaquetario y la β-tromboglobulina también se encuentran elevados. Tratamiento Debe ser en primer lugar etiológico. En caso de diátesis hemorrágica debe ins-

taurarse tratamiento sustitutivo con PFC y concentrados de plaquetas. Los concentrados de antitrombina pueden ser útiles en la CID asociada a sepsis y shock séptico, según estudios recientes, aunque su utilización sigue siendo controvertida. También existe controversia en relación con el uso de heparina en la CID aguda por aumentar el riesgo de hemorragia, sobre todo si está asociada a procesos obstétricos y quirúrgicos, mientras que en las sepsis por gramnegativos y aborto séptico podría utilizarse. No debe administrarse en la fase descompensada sin asociar tratamiento sustitutivo. En las formas crónicas, sobre todo si domina la trombosis, podría resultar beneficiosa. La administración profiláctica de heparina podría indicarse ante un desarrollo brusco de una CID (sospecha de embolia de líquido amniótico, retención de feto muerto y transfusiones incompatibles). Las dosis de heparina (intravenosa o heparina de bajo peso molecular [HBPM] subcutánea) son las empleadas en el tratamiento de la trombosis. Los antifibrinolíticos se utilizarían cuando hay clara evidencia de que la fibrinólisis grave es el principal componente, estando contraindicados en los demás casos por aumentar el riesgo de trombosis microvasculares. Existe muy poca experiencia con el tratamiento trombolítico, a excepción de algunos casos de púrpura fulminante y de síndrome urémico hemolítico (SUH), mientras aún no se ha demostrado la eficacia de la medicación antifuncionalismo plaquetario.

merulonefritis y algunas nefropatías asociadas al LES. Su tratamiento debe ser etiológico y, en ocasiones, con heparina.

Hiperfibrinólisis primaria
Las formas más frecuentes son las inducidas por tratamientos fibrinolíticos. La hiperplasminemia primaria es infrecuente. Puede aparecer tras una cirugía o lesión de tejidos ricos en activador del plasminógeno (cáncer de próstata metastásico, de páncreas y en algunas leucemias agudas) y en la cirrosis hepática. Es muy difícil diferenciarla de la hiperfibrinolis secundaria a CID, y apoyaría su diagnóstico un aumento desproporcionado de los PDF con respecto a los DD, un recuento plaquetar normal y la formación de complejos plasmina-antiplasmina. Además, existe una disminución del plasminógeno, _2-AP y del fibrinógeno. El tratamiento se basa en la reposición de la sangre perdida por hemorragia y en los fármacos antifibrinolíticos (EACA y ácido tranexámico).

Síndrome de von Willebrand o enfermedad de von Willebrand adquirida
La EvW adquirida se encuentra asociada a procesos linfoproliferativos (48%) y mieloproliferativos (15%), neoplasias (5%), trastornos inmunes (2%), enfermedades cardiovasculares (21%), etc. Las manifestaciones clínicas son similares a la EvW congénita y el laboratorio se asemeja a los tipos 2A y 2B con disminución de los multímeros de alto peso molecular, del FvW: RCo y del FvW: CB, mientras que el VIII: C puede ser normal. El tratamiento es el de la enfermedad subyacente y, con diferente éxito: DDAVP, concentrados de FVIII/FvW, e inmunoglobulinas intravenosas en dosis altas, plasmaféresis, corticoides o inmunosupresores. Agradecimientos Este trabajo ha sido realizado parcialmente merced a la Ayuda de Investigación FIS #00-01/0951, y de las ayudas de Bayer, Novo Nordisk y Wyeth Orfi.
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Síndromes de hiperconsumo localizado
Aneurisma aórtico Se acompaña principalmente de consumo de plaquetas y de fibrinógeno. El tratamiento es quirúrgico. Hemangiomas Es más frecuente en niños y el tratamiento es quirúrgico o mediante embolización. Nefropatías El consumo acontece en el rechazo hiperagudo en el trasplante renal, algunas glo-

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)
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