ANESTESIA REGIONAL Farmacologa de los Anestsicos Locales

ANESTESIA REGIONAL

GENERALIDADES

FARMACOLOGA DE LOS ANESTSICOS LOCALES

AUTOR:

JAIME JARAMILLO MEJA

Especialista en Anestesiologa y Reanimacin. Universidad El Bosque Fundacin Santa Fe de Bogot, Bogot DC. Especialista en Anestesiologa Peditrica, Universidad Autnoma de Mxico, Hospital Infantil Federico Gmez, Mxico DF. Coordinador Nacional del Comit de Anestesiologa Peditrica de la Sociedad Colombiana de Anestesiologa y Reanimacin, SCARE. Anestesilogo de la Unidad de Ciruga Ambulatoria de la Clnica Palermo. Anestesilogo del Servicio de Ciruga Ambulatoria de la Unidad de Servicios el Salitre, Compensar. Bogot DC.

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ANESTESIA REGIONAL TABLA DE CONTENIDO

Farmacologa de los anestsicos locales Introduccin Qumica de los anestsicos locales El pH y el pK de los anestsicos locales El envase de los anestsicos locales Las relaciones entre la estructura qumica y la actividad farmacolgica Mecanismo de accin de los anestsicos locales Los efectos sobre el potencial de accin Los efectos sobre el potencial de accin Los efectos sobre otros receptores de la membrana celular Los efectos sobre la membrana celular Los efectos a nivel intracelular Los efectos de las formas isomricas sobre los diferentes tejidos Mecanismos para explicar la toxicidad sistmica de los anestsicos locales Migracin hacia el sitio de accin Velocidad de difusin Concentracin del anestsico en el sitio de efecto Bloqueo diferencial Volumen del anestsico en el sitio de efecto
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Absorcin de los anestsicos locales Flujo sanguneo local Liposolubilidad Distribucin de los anestsicos locales Unin a las protenas plasmticas Distribucin del anestsico a los rganos Metabolismo y eliminacin de los anestsicos locales Aminoesteres Aminoamidas

25 26 27 28 28 29 32 32 33

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FARMACOLOGA DE LOS ANESTSICOS LOCALES

Jaime Jaramillo

Introduccin
Los anestsicos locales son drogas que bloquean la generacin y la propagacin del impulso elctrico en todas las clulas excitables. Sin embargo, su efecto es ms notable en el tejido nervioso (nervios perifricos, mdula espinal y cerebro) y en el msculo estriado (esqueltico y cardaco). Cuando se inyecta un anestsico local en un tejido, este toma dos vas: Migra hacia el nervio, se concentra en el axn, se une al receptor de tetradotoxina, inhibe el potencial de accin y ocasiona el efecto clnico que se estaba buscando cuando se decidi administrarlo. Viaja hacia los vasos sanguneos, se concentra en el plasma, ocupa los otros canales de sodio, especialmente los que estn localizados en el corazn y en el cerebro y ocasiona los efectos txicos que el anestesilogo siempre quiere evitar cuando realiza un bloqueo. Por el momento, la segunda situacin es ineludible y escapa al control del anestesilogo. Se esta trabajando intensamente para lograr que el anestsico local permanezca mucho tiempo cerca del nervio, cumpliendo con su funcin de inhibir la transmisin del potencial, para lograr una analgesia prolongada, sin que pueda ser arrastrado tan fcilmente por el flujo sanguneo local. Se han planteado varias alternativas para alcanzar este objetivo, entre las cuales vale la pena mencionar la encapsulacin del anestsico local en liposomas y el desarrollo de molculas de muy alto peso molecular.

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Por el momento, para prevenir las catstrofes que pueda ocasionar el paso del anestsico hacia los vasos sanguneos, el anestesilogo debe tomar las siguientes medidas, como son: Seleccionar el anestsico local menos txico. Utilizar la va de abordaje ms segura. Extremar todas las precauciones al momento de inyectar el anestsico local, para evitar una inyeccin intravascular inadvertida. Conocer las dosis mximas permitidas. Prepararse para enfrentar las complicaciones. Aprender a reconocer y a tratar las complicaciones.

Qumica de los anestsicos locales

Idealmente, una solucin comercial de anestsico local debe tener las siguientes caractersticas: Un pH ajustado al pK y a la temperatura ptimas para cada anestsico local. Una concentracin efectiva del principio activo para cada indicacin clnica. Sin vasoconstrictor. Sin preservativo.

El pH y el pK de los anestsicos locales

Los anestsicos locales en su forma sinttica pura son bases dbiles, las cuales son muy solubles en los lpidos pero muy poco solubles en agua. No obstante, como las presentaciones ms usadas se comercializan como lquidos, los anestsicos locales deben ser envasados como un compuesto hidrosoluble, para lo cual la molcula debe ser presentada en forma de sales cidas (pH entre 4 y 7), lo cual se logra agregando un radical cido, que habitualmente es un hidrocloruro (HCl). Entonces, una solucin de anestsicos locales esta compuesta por una mezcla en equilibro de sales de amonio, que contiene molculas en su forma congojada, es decir que unen un in hidrgeno al tomo de nitrgeno, y molculas en su forma no ionizada, es decir que han liberado el in hidrogeno.
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Para que el anestsico sea soluble en el tejido, debe ser inyectado en forma de cido, pero para que pueda atravesar las membranas lipdicas (aponeurosis, fascias, perineuro, endoneuro, epineuro, pared celular) la molcula debe perder el hidrogenin (H+). Despus de que el H+ es liberado, se une a un radical hidroxilo (OH+) para formar agua. Despus de que el anestsico atraviesa cada una de las membranas, se encuentra disuelto en otra solucin y esto hace que una vez ms tenga que atraer a un hidrogenin (H+), el cual debe ser aportado por el agua del tejido. Por ltimo, para unirse a sus sitios de accin, el anestsico local debe llegar al receptor desde adentro de la clula y por ello debe atravesar la membrana celular en su forma liposoluble, de la misma forma que se explic anteriormente, y al llegar al citoplasma, donde debe trocar una vez ms su forma a la molcula hidrosoluble, y para ello debe atraer otra vez un hidrogenin (H+). El pKa de una solucin es el pH al cual el 50% de las molculas se encuentran en forma de cido y el otro 50 % en forma de base. Cada solucin de anestsico tiene su Pk ideal, que para la mayora de los anestsicos locales vara entre 7,5 y 9. Cuando se inyecta una solucin comercial de anestsico local a la temperatura ambiente (20o C), cuyo pH vara entre 3,5 y 5,5; el anestsico debe captar los iones hidrgeno que se encuentran disponibles en el tejido, y esto ocasiona que una proporcin considerablemente mayor de las molculas se presenten en su forma onizada (H+), las cuales no son capaces de atravesar las membranas y por este motivo se retrasa el inicio de la accin del medicamento. De la misma manera que la temperatura modifica el pH, los cambios de temperatura influyen en el pKa del frmaco. Cuando se calienta una solucin del anestsico local, se disminuye el pKa y el pH, y la temperatura de esta solucin se acerca ms al pH para la temperatura de un tejido normal (pH 7,4 a temperatura de 37 C). Esto quiere decir que el calentamiento de la solucin aumenta la cantidad de frmaco no ionizado (que es capaz de atravesar las membranas), con lo cual se acorta el perodo de latencia y se mejora la calidad del bloqueo. Como la Lidocana y la Mepivacana con epinefrina tienen una gran brecha entre el pH de la solucin y el pKa ptimo del anestsico, se recomienda agregar bicarbonato de sodio para aumentar el pH de la solucin. Esta maniobra facilita la difusin de anestsico en los tejidos,
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mejora la disponibilidad del principio activo en el sitio de accin y acorta el tiempo de latencia. En cambio, cuando se adiciona bicarbonato a las preparaciones comerciales que tienen un pKa muy cercano al pH, como la Bupivacana, la Levobupivacana y la Ropivacana, el principio activo se precipita en forma de cristales y se inactiva. Se recomienda usar las soluciones comerciales como vienen, sin mezclarlas ni diluirlas, pues el cambio de su pH puede alterar su estabilidad o su biodisponibilidad. La dilucin de una preparacin comercial de anestsico local con solucin salina (pH = 5) acidifica la mezcla y retrasa el inicio de su accin. Algo similar sucede cuando se adiciona una ampolla de adrenalina comercial a una solucin de anestsico local, pues la adrenalina contiene bisulfito de sodio, que le confiere un pH cido (pH= 3,45), y por ello la adicin de adrenalina a una solucin de anestsico retrasa el inicio de su accin. Tampoco se aconseja mezclar en la misma jeringa dos presentaciones comerciales diferentes, por los siguientes motivos: puede inactivar una porcin desconocida de anestsico, el pH de la solucin comercial de cada anestsico es titulado hasta lograr el mejor equilibrio entre la estabilidad y la biodisponibilidad del principio activo, y el pH de una solucin comercial puede ser inadecuado para otra preparacin comercial.

El envase de los anestsicos locales

Pero no slo el pH y el pK son importantes, las cargas elctricas y la configuracin tridimensional de las molculas del anestsico local tambin juegan un papel crtico en la biodisponibilidad del medicamento. Por ejemplo, las cargas elctricas pueden ser modificadas o inactivadas por el material en el cual se envasa el producto. Se ha demostrado que el vidrio y el metal interactan vigorosamente con el anestsico; por este motivo, el frasco de vidrio que va a contener un anestsico local debe ser sometido a un proceso de aislamiento electromagntico en su interior. En cambio, el polipropileno no tiene este problema; por eso, hoy en da se prefiere envasar el medicamento en estos recipientes. Otra ventaja del recipiente plstico es que permite moldear su obertura para que la jeringa se pueda acoplar directamente al frasco, con lo cual se evita el riesgo de punciones accidentales al momento de llenar la jeringa. Esto se conoce como Sistema Duofit. Figura 1.
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Figura 1. Envase de los anestsicos locales.

Los anestsicos locales que se expenden en la presentacin de frasco vial para dosis mltiples, como los frascos de Lidocana y de Bupivacana con epinefrina y los cartuchos para uso odontolgico, contienen un preservativo (metilparabeno o metabisulfito) para prevenir la oxidacin del vasoconstrictor y como agente antibacteriano. Todos estos preservativos pueden ocasionar reacciones alrgicas y neurotoxicidad, y por ello no se recomienda su uso para bloqueos del neuroeje.

Las relaciones entre la estructura qumica y la actividad farmacolgica

La molcula de anestsico local puede concebirse como una llave, que para poder entrar en la chapa debe estar elaborada en un material compatible, y que para poder abrir la cerradura debe encajar con las guardas en las tres dimensiones. Cada molcula de principio activo esta compuesta por 4 porciones: Un anillo de benceno, que se orienta hacia los lpidos de las membranas, y por eso se le llama extremo lipoflico. Habitualmente es un anillo bencnico substituido; la adicin de cadenas en esta porcin aumenta la liposolubilidad de la molcula. Una unin ster o amida, que determina el grupo (aminoester o aminoamida) y su metabolismo (plasmtico o heptico).
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Una cadena hidrocarbonatada, que habitualmente es un alcohol con dos tomos de carbono; el aumento del tamao de la cadena incrementa la liposolubilidad de la molcula.

Una terminacin amino, que se orienta hacia las interfases lquidas, y por eso se le llama extremo hidroflico. Entre los anestsicos del grupo amino-amida, las diferencias en la terminacin hidroflica permite separarlos en dos familias: Aminas terciarias o cuaternarias: Lidocana, Prilocana, Etidocana. Pipecoloxilididas: las diferencias entre los anestsicos del grupo pipecoloxilidida se encuentran en la cadena que se une al tomo de nitrgeno, que es la terminacin amida. Al anillo de piperidina se le une una cadena lateral que puede contener: 1 carbono (grupo metil): Mepivacaina. 4 carbonos (grupo butil): Bupivacana. 3 carbonos (grupo propil): Ropivacana. El carbono que une la terminacin pipecoloxilidida con la cadena intermedia es asimtrico, porque cada uno de sus enlaces est unido a un radical diferente. De acuerdo con la posicin espacial que toma el radical hidroxilo con respecto al carbono asimtrico, la luz que pasa por una solucin que contiene las molculas del anestsico local puede ser desviada hacia: La derecha (dextro R (+), del latn Rectus) La izquierda (levo S(-), del latn Sinister) No desviarse (con isomera o mezcla racmica).

Aunque cada una de estas molculas tiene composicin qumica idntica, los radicales que se unen al carbono asimtrico forman una imagen en espejo, y por eso se llaman estereoismeros. La Lidocana no tienen formas isomricas, pero la Prilocana y la Etidocana s. Todas las molculas del grupo pipecoloxilidida tienen isomeros. La mayora de preparaciones comerciales son mezclas racmicas (1:1) de las dos formas isomricas; es decir, que 50% de las molculas se encuentran en forma R y el 50% en forma S. Figura 2.

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Figura 2. Estructura de los anestsicos locales

Con el nimo de reducir la toxicidad, la tendencia de los ltimos aos ha sido presentar los anestsicos locales como formas S puras, de tal manera que las soluciones comerciales de una nueva presentacin de la Bupivacana (Levo-bupivacana) y de la Ropivacana contienen 99.9% de formas S y 0.1% de formas R.

Mecanismo de accin de los anestsicos locales

Los efectos sobre el potencial de accin En todas las clulas excitables, la energa potencial para conducir los impulsos nerviosos proviene del desequilibrio inico que se genera entre los dos lados de una membrana semipermeable. En lo seres vivos, la tendencia natural al equilibrio inico entre los dos lados de una membrana es contrarrestada por unas enzimas que requieren energa para ser activadas y para poder funcionar, llamadas la ATPasas de sodio y de potasio. En las clulas nerviosas, las ATPasas de sodio y de potasio mantienen y crean el desequilibrio inico que se necesita para asegurar la transmisin de los impulsos nerviosos.
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Como resultado del trabajo constante de las ATPasas, que permanentemente estn excluyendo una molcula de potasio por cada tres molculas de sodio que entran, la membrana celular se mantiene hiperpolarizada, pues tiene un potencial de reposo que vara entre 50 y 90 mV. Los cambios en los componentes de esta corriente y la activacin de algunas puertas de entrada, que tambin depende de la corriente, conducen a la alteracin del potencial de reposo. Durante un potencial de accin, los canales de sodio se abren brevemente para permitir la entrada de una pequea cantidad de iones de sodio al interior de la clula, lo cual despolariza la membrana celular. A continuacin, se desarrolla una corriente ms lenta que permite el flujo de iones de potasio al exterior de la membrana celular; como resultado de esto, se repolariza la membrana y se restaura la neutralidad elctrica. Posteriormente, durante el periodo de reposo, las enzimas se encargan de restaurar la composicin inica, facilitando la salida del sodio y la entrada del potasio. Los anestsicos locales alteran el potencial de accin con una intensidad que es directamente proporcional a la concentracin en el sitio de efecto. El anestsico local impide que el estmulo alcance el umbral suficiente para desencadenar un potencial de accin. Desde el punto de vista electrofisiolgico, se ha observado que los anestsicos locales deprimen la primera fase del potencial de accin; es decir, reducen la amplitud y la velocidad de la conduccin, sin cambiar el umbral. Esto sucede primordialmente porque el anestsico local se une al canal de sodio y altera el flujo de estos iones en el poro de la membrana celular. Los efectos sobre el canal de sodio El canal de sodio es una glicoprotena grande compuesta de cuatro dominios que se repiten y cada uno de ellos contiene una secuencia de 6 a 8 aminocidos. Probablemente, los dominios forman una estructura alfa-helicoidal que atraviesa la membrana nerviosa. El sitio al cual se une el anestsico local esta localizado en la subunidad alfa, muy cerca del poro por donde se conducen los iones sodio.

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Segn su actividad durante las fases del potencial de accin, los canales de sodio pueden estar en distintos estados (reposo, cerrado, abierto e inactivo). La despolarizacin induce la transicin desde el estado de reposo, por secuencia desde el estado cerrado al abierto o conductivo. Los canales abiertos eventualmente pueden estar en un estado inactivo, o no conductivo; los canales en reposo o parcialmente cerrados tambin pueden ser llevados al estado inactivado, sin que hayan sido abiertos. Durante la repolarizacin subsecuente, se revierte la activacin convirtiendo los canales abiertos al estado cerrado o en reposo; al mismo tiempo, los canales en estado inactivo retornan al estado de reposo. Contrario a lo que se cree, el anestsico no acta bloqueando el canal como lo hace el corcho que tapa una botella. El fenmeno es ms complejo, porque se especula la unin del anestsico local al canal de sodio puede alterar su funcin de tres maneras: El anestsico local se une al receptor en estado abierto y conductivo (activado) y esto altera su conductancia a los iones de sodio. El anestsico local se une al receptor en estado de reposo e impide que este se convierta a un estado inactivo. El anestsico local se une al receptor inactivo e impide que el canal de sodio cambie su conformacin tridimensional al ser activado por el potencial de accin. De acuerdo con la teora del receptor modulado de Hille, la afinidad del receptor por el anestsico local vara con el estado del receptor: Las formas cargadas de la molcula actan primordialmente como bloqueadores del receptor en su estado activo, se unen a l desde su interior, y la unin con el receptor abierto es mas estrecha que en el estado inactivo. Las formas neutras de la molcula pueden unirse al canal en todos los estados y probablemente actan en la interfase de la membrana. De acuerdo con la teora del receptor protegido de Starmer y Grant, la afinidad del receptor por el anestsico no vara, pero el acceso de la misma al receptor depende de la conformacin del canal. La diferencia es difcil de demostrar experimentalmente, pero en
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ambas teoras se supone que durante varios estmulos repetidos una fraccin creciente del nmero total de receptores es ligado por la droga, lo cual los modifica hacia un estado no conductivo, hasta producir el bloqueo fsico. El bloqueo sobre el receptor se revierte cuando la membrana se hiperpolariza. Probablemente, la membrana se hiperpolarizan porque se reduce la inactivacin del canal de sodio y entran algunos cargas positivas al interior de la clula, o porque se eleva la concentracin de calcio extracelular y esto fija cargas negativas en lado externo de la membrana. La velocidad con la cual el anestsico local se une al receptor y el tiempo que dura su enlace es diferente para cada medicamento: La Lidocana se une y se desune muy rpidamente a su sitio de enlace. Figura 3.

Figura 3. Estructura molecular de la Lidocana. La Bupivacana tambin se une rpidamente, pero permanece unida al receptor por mucho ms tiempo, porque se requiere un nivel de hiperpolarizacin mayor para deshacer el enlace que el observado con la Ropivacana y con la Lidocana.
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La afinidad del receptor por el anestsico local determina su potencia y el tiempo que dura su unin determina la duracin del efecto. Estas dos caractersticas dependen de varios factores: El pH adentro y afuera de la membrana celular. En general, la acidez intracelular incrementa la afinidad y la duracin. El Pka del anestsico local. En general, las formas protonadas (H+) establecen una unin ms estable que las formas neutras. Figura 4.

Figura 4. Formas protonadas del anstesico local. La hidrosolubilidad, la hidrofobicidad y la liposolubilidad (son dos conceptos distintos) del anestsico local. En general los anestsicos ms hidrofbicos y ms liposolubles son ms potentes y establecen uniones ms firmes, no solo con el receptor, tambin con los lpidos de membrana, con las enzimas de membrana y con las protenas del tejido donde han sido inyectados. El peso molecular del anestsico. El peso molecular de los anestsicos locales que se usan en la practica clnica vara entre 220 (Prilocana) y 329 (Ropivacana) Daltons. Se acepta que a mayor peso molecular, mayor duracin del enlace, y en consecuencia
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mayor duracin del efecto clnico, al menos in vitro. En los sujetos vivos otros factores, como la liposolubilidad y el cambio del flujo sanguneo local, determinan en mayor grado la duracin del efecto clnico. Aunque no se tiene certeza sobre el mecanismo preciso de accin de los anestsicos locales, la teora del receptor modulado puede ayudar a explicar tres fenmenos clnicos: El bloqueo dependiente de frecuencia, pues a medida que se aumenta la frecuencia de despolarizacin se aumenta el tiempo en el cual los receptores estn activados y en consecuencia se aumenta la captacin del anestsico local por el receptor. Los anestsicos locales ms liposolubles son ms potentes, pero tambin son ms txicos, pues son capaces de ligarse ms fcilmente al receptor. El efecto clnico y la toxicidad de los anestsicos locales que tienen mayor peso molecular son ms prolongados, y tambin es muy difcil de revertir su efecto. Al parecer no existe un sitio nico de accin de los anestsicos locales, puesto que los cambios en el canal de sodio explican solo de manera parcial sus efectos. Los efectos sobre otros receptores de la membrana celular Los estudios electrofisiolgicos han demostrado que los anestsicos locales inhiben otros canales, diferentes de los canales de sodio. Los anestsicos locales interfieren con la conductancia de los canales tipo L de Ca++, de los canales de corriente lenta de K+ y con los canales de Cl- (GABA), y por esto tambin modifican el potencial de accin durante la fase de repolarizacin. La afinidad de los diferentes anestsicos locales y de sus formas isomricas por estos receptores es muy variable; se ha postulado que la alta afinidad de las formas levgiras de los anestsicos ms liposolubles por este tipo de receptores en el miocardio y en el cerebro puede contribuir a su toxicidad. En cambio, la Lidocana interacta poco con estos canales, y en consecuencia casi no modifica la repolarizacin celular, hecho que puede explicar su menor capacidad para desencadenar arritmias. Figura 5.
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Figura 5. Efecto de los anestsicos locales sobre el canal del sodio.

Tambin se ha demostrado que el anestsico local interacta con otras protenas asociadas a la membrana, como por ejemplo: la adenil ciclasa y la guanetidil ciclasa; la protena sensible a la calmodulina; y las enzimas de las bombas ionicas, ATPasa de Na+/k+ y ATPasa de Ca2+/Mg2+. Tambin inhiben la accin de la fosfolipasa A2 (en consecuencia, inhiben la sntesis de las prostaglandinas y prostaciclinas) y de la fosfolipasa C (en consecuencia, interfieren con la activacin de la proteinkinasa C que es mediada por el inositol trifosfato). Los anestsicos locales tambin interfieren la transmisin sinptica en la mdula espinal, en el cerebro y en el corazn. Bloquean los canales de calcio presinpticos, los cuales estimulan la liberacin de neurotransmisores, y entorpecen el acople de calcio que depende del ATP
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con las vesculas presinpticas que contienen catecolaminas (norepinefrina y dopamina), lo cual impide que estas vesculas liberen su contenido a la sinapsis. Adems, interactan con varios sitios de unin postsinpticos, como los receptores nicotnicos de acetilcolina, los receptores de histamina, los receptores GABA, y los receptores de N-Metil-D-Aspartato (NMDA). An no ha sido aclarada la contribucin de estas interacciones con su efecto anestsico en la medula espinal y en el cerebro, y con su toxicidad sistmica.

Los efectos sobre la membrana celular

Se han identificado otros sitios en la membrana celular donde los anestsicos pueden unirse y ocasionar cambios en el potencial de accin o en la funcin celular. Las membranas celulares estn compuestas por fosfolpidos y se han identificado al menos tres regiones diferentes: Una regin que contiene cargas positivas y negativas (zwittercationic), que hace interfase con los solventes en agua. Una regin con alta densidad dipolar, localizada muy cerca a los esteres que se unen a los grupo de cidos grasos del glicerol o las ceramidas. Una regin apolar, que contiene hidrocarbonos.

Los anestsicos locales interactan con las molculas de lpidos y con la interfase hidrosoluble de manera diferente en cada una de las regiones de la membrana. La estructura bipolar de los anestsicos locales interacta con la regin polar de los lpidos, ya que las formas protonadas se unen a las cabezas polares de los fosfolpidos, mientras que las formas no protonadas se ubican en la parte ms profunda de la membrana. Se ha demostrado que esta interaccin modifica la conformacin estructural de la membrana y altera su conductancia a varios iones, pero todava no se ha establecido una relacin directa entre estos cambios fisicoqumicos de la membrana y una accin especifica.

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Los efectos a nivel intracelular A nivel intracelular, se ha demostrado que los anestsicos locales pueden interferir con los sistemas de segundo mensajero. Este efecto reduce la disponibilidad de calcio, de magnesio y de fosfatos de alta energa para el retculo sarcoplsmatico y para las miofibrillas del msculo liso y estriado, lo cual explica en parte su efecto vasodilatador y depresor del miocardio. Los anestsicos locales tambin actan dentro de las organelas intracelulares, pues pueden atravesar el citoplasma y llegar hasta la mitocondria, donde deprimen el potencial de accin de la membrana mitocondrial e interfieren con el metabolismo de los fosfatos de alta energa. En estudios con mitocondrias y con partculas submitocondriales aisladas se ha demostrado que los anestsicos locales inhiben la F1-adenosisna trifosfato sintetasa (ATPasa), la traslocacin del nucletido de adenina y el transporte de electrones a lo largo de la cadena respiratoria. Adems, desacoplan la fosforilacin oxidativa. Todos estos fenmenos ocasionan disminucin en la sntesis de ATP. Se ha encontrado que la inhibicin en la sntesis de ATP y en el consumo de oxgeno por parte de la mitocondria son severamente deprimidos por la Bupivacana, mientras que la Lidocana los modifica muy poco y la ropivacana lo hace de una manera intermedia. Por otra parte, se encontr, que a diferencia de lo que ocurre con los canales de Na+, de K+, de Ca++ y de Cl-, no existe diferencia en los efectos entre las formas isomricas (R o S) de las aminoamidas sobre las mitocondrias. Esto ha llevado a los investigadores a proponer que el efecto de los anestsicos locales sobre la mitocondra depende de su capacidad para penetrar hasta esta organela intracelular; es decir, que depende fundamentalmente de su liposolubilidad. Los efectos de las formas isomricas sobre los diferentes tejidos La accin de las formas isomericas sobre el receptor de sodio de los nervios perifricos y su afinidad por estos canales es similar, y por esto su eficacia clnica in vitro es igual. En cambio, la afinidad de los receptores de sodio de los tejidos cardaco y cerebral por las formas R(+) es mayor, y la afinidad de los receptores diferentes al canal de sodio,
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especialmente los canales lentos de K+ y de Ca++, por la molcula de anestsico local est muy influenciada por su forma inica y por su forma isomrica. De tal forma que las reacciones adversas de toxicidad sistmica son ms frecuentes, ms severas y ms duraderas cuando el paciente ha sido expuesto a las formas protonadas (+) de un ismero R de un anestsico local.

Mecanismos para explicar la toxicidad sistmica de los anestsicos locales

Aunque los estudios de laboratorio no pueden extrapolarse directamente a las organismos vivos, los mecanismos que se han descrito en algunos modelos de experimentacin pueden dar algunas luces para entender mejor la toxicidad de los anestsicos locales, en los sistemas cardiovascular y nervioso. Se sabe que los anestsicos locales ms liposolubles, especialmente la Bupivacana y la Etidocana, son capaces de producir un paro cardiaco imposible de revertir. Varias observaciones de laboratorio pueden ayudar a explicar este fenmeno clnico: La inhibicin de la contraccin que induce una concentracin alta de estos anestsicos en una fibra aislada de msculo cardiaco no se revierte con el lavado del anestsico, ni con estmulos elctricos supramximos, como sucede con la Lidocana. Aunque las formas S de la Bupivacana (Levobupivacana) y de la Ropivacana son menos cardiotxicas, cuando se induce un paro cardaco en un animal los intentos de resucitacin son poco exitosos luego de haber sido expuestos a una dosis txica de Bupivacana y de Levobupivacana; el ndice de recitaciones exitosas es mayor cuando se han expuesto a la Ropivacana, y siempre es posible resucitarlos cuando han sido expuestos a la Lidocana. Las drogas que incrementan la sntesis de fosfatos de alta energa, como la amiodarona y la mezcla insulina-K-glucosa, mejoran los resultados de la reanimacin. La explicacin a estos fenmenos puede encontrase en una deficiencia severa de energa intracelular inducida por los anestsicos locales ms liposolubles.
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Por definicin, los efectos que ocasiona una dosis efectiva de anestsico local sobre una membrana excitable son reversibles. Sin embargo, se ha descrito que concentraciones muy altas del anestsico local pueden ocasionar un dao en los axones que previamente estaban sanos, como sucede con el dficit neurolgico transitorio que se asocia con el uso de Lidocana al 5 % en la anestesia subdural, y que los axones sometidos a estmulos lesivos (isquemia o enfermedad degenerativa) pueden sufrir lesiones permanentes, an con las concentraciones que se usan habitualmente en la prctica clnica. Tambin, se ha descrito que la infiltracin con Bupivacana de los puntos gatillo para el tratamiento de los sndromes miofasciales puede ocasionar necrosis de las miofibrillas, hecho que no ha sido observado con Lidocana. Se ha postulado que estos daos de los tejidos nervioso y muscular pueden ser provocados por una disminucin de la energa intracelular hasta niveles que comprometan su viabilidad.

Migracin hacia el sitio de accin

La anestesia local o regional consiste en inyectar una solucin de anestsico local lo ms cerca posible del tejido nervioso cuya transmisin queremos interrumpir. La anestesia loco-regional se clasifica segn el tejido nervioso que es sometido a la accin del anestsico: Bloqueos centrales: acta sobre las neuronas y los axones de la mdula espinal y de los ganglios sensitivos; por ejemplo, subdural, epidural y caudal. Bloqueos de plexos: acta sobre los axones contenidos en los troncos nerviosos; por ejemplo, plexo cervical, plexo braquial, plexo lumbar, etc. Bloqueos perifricos: acta sobre los axones contenidos nervios perifricos; por ejemplo, los nervios citico, femoral, safeno, radial, mediano, cubital, trigmino, facial, etc. Anestesia local: Acta sobre las fibras nerviosas terminales y los corpsculos de las terminaciones nerviosas libres; por ejemplo la anestesia tpica en las mucosas, la infiltracin en el tejido subcutneo y por absorcin en la piel de una crema (EMLA).
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Las tcnicas de anestesia regional buscan acortar la distancia que debe recorrer el anestsico local desde el tejido donde fue inyectado hasta su sitio de accin. Durante su recorrido el anestsico local debe atravesar varias estructuras, entre otras: Las fascias que separan al tejido del paquete vasculonervioso. Los tabiques que separan el nervio de los vasos sanguneos El epineuro. El perineuro. El endoneuro La membrana celular del axn.

Velocidad de difusin
La velocidad con la cual el anestsico local viaja desde el sitio de inyeccin hasta el sitio de accin puede ser explicada mediante la ecuacin de Fick, que plantea lo siguiente: La velocidad de la difusin (dQ/dt) de una droga a travs de una membrana biolgica en estado estable es directamente proporcional al coeficiente de difusin de la droga en la membrana (D), al coeficiente de particin de la droga entre su fase lquida y membranosa (K), al gradiente de concentracin (C) y al rea de la membrana (A), e inversamente proporcional al espesor de la membrana () (dQ/dt -D A/ ) . Esto quiere decir que el anestsico local inicia su efecto clnico ms rpidamente si tiene un pKa cercano al pH fisiolgico, y si se inyecta en un alto volumen y con una mayor concentracin. Tambin quiere decir que la velocidad ser lenta si la aguja que lo inyecta queda muy distante del nervio, o debe atravesar capas mas gruesas, o si el anestsico es menos liposoluble. Al principio, el gradiente de concentracin entre los dos sitios tiende al infinito y la velocidad de difusin es rpida. Pero, poco a poco, la diferencia va desapareciendo, hasta que el gradiente es cero, momento en el cual se logra la concentracin mxima dentro del axn. K c

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Concentracin del anestsico en el sitio de efecto

La mayora de las molculas de anestsico no llegan al sitio de accin. Por eso, la concentracin clnica efectiva de la solucin que se inyecta debe ser muchas veces superior a la concentracin mnima necesaria para inhibir el potencial de accin en la fibra nerviosa. La concentracin mnima eficaz para producir un bloqueo reversible de la conduccin nerviosa es proporcional al dimetro de la fibra nerviosa. En general, las fibras mas delgadas (C, B y A delta ) se inhiben a menor concentracin que las fibras ms gruesas (A beta A alfa). Un nervio perifrico contiene varios tipos fibras nerviosas: Las fibras C: no tienen vaina de mielina, conducen los impulsos autonmicos postganglionares, son las ms pequeas, y son importantes en la percepcin del dolor visceral y los reflejos. Las fibras B: tienen una pequea vaina de mielina, son un poco mas gruesas, y conducen los impulsos autonmicos postganglionares. Las fibras A: tienen vaina de mielina y son las ms gruesas; segn su funcin, el dimetro y el tipo de sensacin que conducen, se dividen en 4 tipos : A delta: transmiten el dolor y la sensacin trmica A gama: Transmiten los impulsos motores y el tono muscular involuntario. A beta: Transmiten el tacto y la presin. A alfa: Transmiten los impulsos motores somticos y la propiocepcin. En la clnica se observa que las fibras no se bloquean al mismo tiempo. Luego de administrar un anestsico local, la prdida de la funcin sigue, aproximadamente, el siguiente orden: Actividad vegetativa (vasomotricidad), por bloqueo de las fibras B. Sensibilidad al calor, por bloqueo de las fibas A delta y C . Sensibilidad al fro - vibratoria - mecnica posicional, por bloqueo de las fibras A gama . Sensibilidad tctil, por bloqueo de las fibras A beta . Actividad motora - sensibilidad a estmulo elctrico, por bloqueo de las fibras A alfa.
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La reversin del bloqueo se produce en orden inverso.

Bloqueo diferencial
Se ha observado que es posible bloquear solamente la actividad neurovegetativa, o el control vasomotor y la sensibilidad al dolor, sin alterar la sensibilidad al tacto o la actividad motora. A este fenmeno se le conoce como bloqueo diferencial. Adems de las diferencia en la concentracin mnima inhibitoria de las fibras, el bloqueo diferencial puede ser explicado por la forma como el anestsico penetra y se distribuye dentro del nervio y por el bloqueo dependiente de uso de frecuencia. La penetracin del anestsico local dentro del nervio es ms veloz y mayor si su Pka es ms bajo y la concentracin que se logra dentro del nervio es mayor si este es ms liposoluble. El anestsico local penetra en los troncos nerviosos y en los nervios desde afuera hacia adentro; esto quiere decir que las fibras que estn localizadas en la zona ms exterior son baadas por el anestsico ms prontamente y a una concentracin ms alta que las fibras que estn localizadas en el centro del nervio. Tambin quiere decir que dentro de un nervio algunas fibras pueden expuestas a una concentracin inhibitoria mnima eficaz, mientras que en otras fibras la concentracin puede ser insuficiente para inhibir el potencial de accin. Aunque cada tronco nervioso tiene una distribucin peculiar de sus fibras, generalmente las fibras ms delgadas (neurovegetativas y sensitivas) se ubican en la periferia y las ms gruesas (motoras) en el centro del nervio, tambin llamado core. Por este motivo, cuando se aplica un anestsico local que tenga un pKa alto y que sea poco liposoluble (como la Ropivacana) a una concentracin baja (menor del 0,2%) es posible obtener un bloqueo simptico y del dolor, sin provocar un bloqueo completo de la sensibilidad o de la funcin motora. Cuando en el laboratorio de experimentacin se expone una clula aislada que es baada por una solucin que contiene una concentracin constante de un anestsico local y se despolariza a una frecuencia inferior a 0,5 Hz, se obtiene una nivel determinado de inhibicin del potencial accin (inhibicin tnica); si mediante un marcapaso externo, se aumenta la frecuencia de despolarizacin de esta clula, se observa que el nivel de inhibicin del potencial de accin va aumentando en la medida en que se aumenta la frecuencia de
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despolarizacin (inhibicin fsica). Este fenmeno se conoce como bloqueo dependiente del uso de frecuencia. El bloqueo dependiente del uso de frecuencia es una caracterstica intrnseca de cada anestsico local. La inhibicin fsica es poco evidente si una clula es expuesta a la Lidocana o a la Etidocana, pero es ms manifiesta si se expone a la Ropivacana y es muy notoria si se expone a la Bupivacana. As mismo, la respuesta de los clulas al estimulo fsico en presencia de un anestsico local no es igual en el tejido cardiaco que en las fibras nerviosas. Cada tiene clula tiene su propia frecuencia de despolarizacin en estado basal, y esta frecuencia se incrementa con el estmulo. En la clnica, el bloqueo dependiente de frecuencia explica tres hechos importantes: Las fibras nerviosas perifricas que tienen frecuencia de despolarizacin ms alta captan ms rpido algunos anestsicos locales. El periodo de latencia de un anestsico local puede acortarse aumentando la frecuencia de despolarizacin del nervio que va a ser bloqueado, lo cual puede ser logrado mediante el movimiento voluntario los msculos que inerva este nervio y mediante el estimulo tctil repetitivo en la zona de la piel que corresponde a al mismo nervio. El efecto clnico y la toxicidad de los anestsicos locales, especialmente de la Bupivacana y de la Ropivacana, se incrementa al aumentar la frecuencia de despolarizacin de las clulas, como sucede cuando las extremidades tienen actividad muscular involuntaria, las neuronas tienen actividad convulsiva o el miocardio entra en taquicardia o fibrilacin.

Volumen del anestsico en el sitio de efecto

Como ya se explic, el canal de sodio, es el sitio donde se une la mayor parte del anestsico local. Estos receptores se concentran en los ndulos de Ranvier de los axones mielinizados y a lo largo de todo el axoplasma de las fibras C. En las fibras mielinizadas el estmulo se transmite en forma saltatoria, con despolarizaciones sucesivas en los nodos de Ranvier. Los
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troncos nerviosos estn conformados por un conjunto de axones, que estn recubiertos por una membrana peculiar, el axolema, que envuelve el axoplasma. Los nervios perifricos, estn envueltos, adems, por otra membrana adicional, llamada la vaina de Schwann. Cuando las fibras tienen un recubrimiento de mielina, este se organiza en varias capas, a intervalos regulares; estos intervalos son los nodos de Ranvier y son los sitios donde la membrana celular del axn se pone en contacto con el espacio extracelular. Para producir un bloqueo completo del impulso nervioso es necesario baar con una concentracin efectiva de anestsico local varios nodos de Ranvier. Para interrumpir completamente la propagacin del potencial de accin se requiere disminuir ms del 75% la conductancia al sodio como mnimo en tres nodos sucesivos. La inhibicin de uno o dos canales deprime la intensidad y retrasa la velocidad del impulso, pero no inhibe completamente su transmisin; cuando el anestsico local entra en contacto con una porcin estrecha del nervio, o la concentracin del anestsico es baja, el potencial de accin se reduce de manera paulatina y decreciente en cada nodo, pero no se interrumpe completamente el paso del estmulo, y ste recupera su intensidad normal en el siguiente nodo. Como la mayora de los nervios perifricos contienen fibras mielinizadas, es importante baar con la solucin de anestsico local al menos 15 mm de su longitud, para poder abarcar tres nodos de Ranvier. La importancia clnica de este hecho es evidente, pues explica porque los bloqueos que se realizan con un volumen o con una concentracin insuficiente ocasionan una anestesia parcial o inadecuada.

Absorcin de los anestsicos locales

Lo ideal seria que el anestsico local se limitara a ocupar los receptores en el nervio perifrico, y que despus de abandonarlo fuera eliminado del organismo, sin afectar otros tejidos. Infortunadamente, hasta ahora, esto es imposible. El estudio de la absorcin, distribucin, biodegradacin y eliminacin de los anestsicos locales se rige por los mismos principios farmacocinticos que se aplican a todos los medicamento.
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La migracin del anestsico desde su sitio de accin hacia los tejidos desde donde puede ser absorbido por la circulacin, para que posteriormente se distribuya a los rganos encargados de su metabolismo y eliminacin, sigue el mismo camino que acabamos de describir, pero en sentido inverso. La velocidad con la cual el anestsico local es absorbido hacia la circulacin es directamente proporcional al flujo sanguneo del tejido donde se inyecta, e inversamente proporcional a su liposolubilidad y a la proporcin del medicamento que se une a las protenas. Flujo sanguneo local Como ya se explic, el principio de Fick ayuda a explicar la migracin del anestsico. Inicialmente, el gradiente de concentracin entre el tejido y los compartimentos aledaos, bien sea el espacio intravascular o intraneural, tiende al infinito y por eso el anestsico viaja rpidamente. A diferencia del nervio, donde la concentracin dentro del axoplasma va aumentando progresivamente, en el espacio intravascular la concentracin plasmtica se mantiene baja, gracias al flujo constante, a la dilucin en un gran volumen de distribucin y al metabolismo. Cuando el flujo sanguneo en el tejido donde se deposit el anestsico local disminuye, el gradiente de concentraciones tiende a cero y la velocidad de la migracin disminuye. Por el contrario, cuando el flujo sanguneo aumenta, el gradiente de concentraciones tiende al infinito y la velocidad de la migracin aumenta. El anestsico local por si mismo es capaz de modificar el flujo sanguneo del tejido donde fue inyectado. Se han propuesto varios mecanismos para explicar este fenmeno: Aumento o disminucin en la liberacin local de sustancias vasoactivas. Bloqueo de las fibras terminales del sistema neurovegetativo, simptico y parasimptico. Inhibicin o estmulo de la concentracin del msculo liso en las arteriolas, por cambios en los segundos mensajeros, en la energa y en el calcio.

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El resultado final depende de la suma y resta de estos cambios, y esta es otra caracterstica que diferencia a los anestsicos locales. Excepto la Cocana y la Ropivacana, los dems anestsicos aumentan el flujo sanguneo local. La adicin de un vasoconstrictor, como la epinefrina, a la solucin del anestsico que causa vasodilacin, anula este efecto o incluso puede inducir vasoconstriccin, con lo cual se disminuye su absorcin sistmica, se aumenta la intensidad del bloqueo y se prolonga la duracin de la accin. La concentracin optima para producir estos efectos es de 5 mcg de adrenalina por cada mililitro de la solucin del anestsico; es decir, 1 gramo de adrenalina por cada 200.000 mL de solucin, una de concentracin de 1:200.000. Sin embargo, la adicin de epinefrina a la Ropivacana y a la Cocana, no reduce la absorcin sistmica ni aumenta el tiempo de bloqueo, pero si pone en riesgo de isquemia al tejido; por estos motivos, no hay preparaciones comerciales de Ropivacana con epinefrina, ni se recomienda su uso. Naturalmente, la epinefrina que se inyecta en el tejido tambin se absorbe y ocasiona efectos sistmicos. La adicin de adrenalina puede ser peligrosa en los pacientes con angina de pecho, hipertensin no controlada, arritmias cardacas, insuficiencia tero-placentaria y en tratamiento con inhibidores de la Mono-amino-oxidas (IMAO). Tampoco se recomienda su uso para bloqueos en territorios con alto riesgo de isquemia y en anestesia regional intravenosa. Liposolubilidad A mayor liposolubilidad, mayor penetracin del anestsico en todas las membranas celulares y por ende mayor permanencia en el tejido nervioso. El anestsico local se une a las protenas en muchos sitios: en el tejido donde fue inyectado, en el nervio, en los receptores de la membrana celular del axn, en el plasma, en los rganos distantes al sitio de inyeccin y en los receptores localizados en clulas diferentes al nervio perifrico. El anestsico que se une a las protenas funciona como un depsito de droga en cada uno de estos sitios, pues solamente pueden pasar las membranas ( para llegar hasta el nervio o hasta el endotelio y la circulacin sistmica) las molculas de anestsico local que no se han ligado con las protenas. Esto quiere decir que a mayor porcentaje de unin con las protenas, mayor cantidad de molculas del anestsico permanecen en estos sitios, y durante mayor tiempo se mantiene una concentracin efectiva en la cercana de los receptores. Por tanto, la duracin
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del efecto de un anestsico local es inversamente proporcional al porcentaje de unin a las protenas.

Distribucin de los anestsicos locales

La distribucin del anestsico local en el cuerpo est determinada por su unin a las protenas y por el flujo sanguneo a los rganos. Una vez que el anestsico local se encuentra en la sangre, se distribuye entre el espacio extracelular (donde un porcentaje importante se une a las protenas plasmticas), y el espacio intracelular (donde otro porcentaje importante se une a las protenas de todas las clulas sanguneas. Como los eritrocitos son la porcin ms importante, la mayora del anestsico se une a ellos. Queda una pequea porcin del anestsico local en forma libre, es decir sin unirse a las protenas. Unin a las protenas plasmticas Cada protena tiene varios sitios donde puede unirse el anestsico local. Se sabe que la alfa1glicoprotena cida tiene pocos sitios de enlace, pero que estos sitios tienen una alta afinidad por las molculas del anestsico local. En cambio, la albmina es muy rica en sitios de unin, pero la afinidad de esta protena por las molculas del anestsico es baja; el resultado es que la mayor parte del anestsico se une a las molculas de glicoprotena cida. El enlace qumico entre el anestsico y el sitio de unin en la protena se hace mediante fuerzas de Van der Waals. Esto quiere decir que no es un enlace covalente, sino una atraccin entre dipolos, los cuales son enlaces dbiles que pueden romperse fcilmente. En consecuencia, el porcentaje de unin a las protenas y la fraccin de molculas libres estn ntimamente relacionados con el pH y con el ambiente inico en la sangre y en los tejidos. El nmero de sitios de enlace, tanto en las protenas como en los tejidos de depsito, est determinado genticamente, como tambin lo estn el pH y las concentraciones de lactato y de electrolitos. Todos estos factores pueden ayudar explicar las enormes variaciones que se han encontrado entre las especies cuando se investigan las dosis letales, y las dosis txicas, as como las dificultades para extrapolar algunos experimentos en animales a la prctica clnica. En trminos generales, los perros toleran mejor las dosis txicas que los ovejos y que los
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monos; aunque los investigadores no se han puesto de acuerdo, al parecer la susceptibilidad de los ltimos es la que ms se asimila a la de los humanos. Por otra parte, como ya se explico anteriormente, cada anestsico local tiene una afinidad especfica por las protenas. En teora, los anestsicos que tienen un porcentaje alto de unin a las protenas, como la Bupivacana y la Ropivacana, son ms seguros que aquellos con bajo porcentaje de unin, como la Lidocana, porque la fraccin de droga libre es ms baja, y en consecuencia la cantidad de molculas que puede abandonar la circulacin para unirse con los receptores del corazn y del cerebro es menor. Sin embargo, esto es cierto slo para los pacientes sanos y en condiciones clnicas normales. El fenmeno se explica mejor mediante ejemplos. Si inyectamos accidentalmente en una vena 100 mg de Lidocana a un paciente sano, el 60% de esta dosis se unira a las protenas, es decir que 40 mg estaran libres en el plasma; si inyectamos los mismos 100 mg de Bupivacana al paciente, tendremos el 96% unido a las protenas, lo cual quiere decir que la fraccin libre es 10 veces menor (4 mg). Como la Bupivacana es 4 veces ms potente que la Lidocana, el riesgo de sufrir toxicidad es mayor con la Lidocana que con la Bupivacana (40mg Vs. 16 mg). Pero, si sufrimos este accidente con un paciente en estado de acidosis e hiponatremia, en quien la unin a las protenas puede estar reducida en un 30% pues las fuerzas de Van der Waals se rompen en estas circunstancias, la situacin es muy diferente, porque la fraccin libre de Lidocana pasara a ser del 60 % (es decir que se incrementara 0,5 veces) mientras que la fraccin libre de la Bupivacana pasara a ser del 40% (un incremento de 10 veces). En este caso el riesgo de sufrir toxicidad sistmica es mayor con la Bupivacana que con la Lidocana (160 mg Vs. 60mg). Este mecanismo tambin puede explicar la mayor susceptibilidad a la toxicidad sistmica inducida por los anestsicos locales (especialmente por las aminas de larga accin) que se ha reportado en los pacientes con compromiso de su estado general o sometidos a procedimientos que implican grandes cambios fisiolgicos, en quienes generalmente se presentan alteraciones del equilibrio cido-bsico y trastornos hidroelectrolticos. Distribucin del anestsico a los rganos
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La cantidad de anestsico que llega a las diferentes clulas del cuerpo es directamente proporcional al flujo sanguneo que recibe cada rgano. No debe extraar entonces que los efectos sistmicos de los anestsicos locales se manifiesten principalmente en el cerebro y en el corazn. Tambin se observan efectos importantes en el msculo esqueltico. Los efectos directos del anestsico local sobre las clulas sanguneas (plaquetas y leucocitos), sobre el sistema nervioso autnomo y sobre algunas glndulas exocrinas y endocrinas pueden ayudar a explicar algunos de los beneficios que se le atribuyen a la anestesia regional, sobre todo en lo referente a la modulacin de la respuesta al trauma quirrgico y a la reduccin de los fenmenos tromboemblicos. Es importante advertir que la concentracin arterial de un anestsico local, que es la que realmente llega a los rganos, es bastante inferior a la concentracin venosa. Esto se debe a dos hechos: Cuando el anestsico local hace su primer paso por el hgado, aproximadamente el 40% es eliminado de la circulacin. Cuando el anestsico hace su primer paso por el pulmn, es secuestrado en este sitio por un receptor especfico, posiblemente localizado en el endotelio, y por el parenquima. Este sitio de captacin puede ser inhibido por el Propanol y se satura fcilmente con la Bupivacana, pero no con la Lidocana. El estudio farmacocintico de los anestsicos locales revela que ellos pueden enmarcarse en un modelo abierto de tres compartimentos. Luego de inyectar una dosis intravenosa de anestsico local, la curva de concentracin plasmtica-tiempo muestra varias fases, con pendientes diferentes: inicialmente, se observa una cada muy rpida, que corresponde a la fase de redistribucin en la sangre; la segunda fase, corresponde a rganos ricamente irrigados luego, la pendiente se hace menos inclinada, lo cual corresponde a la redistribucin en los rganos menos irrigados; y finalmente, la pendiente es casi plana en su descenso y tarda mucho en llegar a cero, lo cual se conoce como fase de eliminacin. La concentracin plasmtica de un anestsico est determinada primordialmente por dos factores: volmenes de distribucin y aclaramiento plasmtico. El primer factor depende de la caractersticas fisicoqumicas del anestsico, especialmente la hidrosolubilidad, la liposolubilidad y la unin a protenas. El segundo factor depende de las vas metablicas que
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usa el medicamento y de la facilidad con la cual puede ser metabolizado, del flujo sanguneo heptico, de la funcin del hgado, de la tasa de filtracin glomerular y del pH de la orina. Cada sitio de inyeccin tiene una curva farmacocintica peculiar. Cuando se inyecta el anestsico en un tejido ricamente irrigado, como las mucosas o el espacio intercostal, el pico mximo de la curva muestra un mayor valor, este se logra ms rpidamente y el tiempo que se demora el anestsico en ser eliminado es ms breve que cuando el anestsico se inyecta en un tejido pobremente irrigado, como el tejido subcutneo o el espacio subdural. La adicin de vasoconstrictor modifica estas curvas; generalmente retrasa y disminuye el pico mximo de concentracin del anestsico local y atena las pendientes en las fases de redistribucin y de eliminacin. La magnitud de estos cambios depende de los siguientes factores: El tejido donde fue inyectado el anestsico. El tipo, la dosis y la concentracin del anestsico local. El tipo, la dosis y la concentracin del vasoconstrictor.

Se afirma que la farmacocintica de los anestsicos locales es lineal, porque la concentracin plasmtica guarda una correlacin lineal con la dosis y con la velocidad de infusin. En trminos generales, esto quiere decir que a mayor dosis, mayor concentracin plasmtica, y mayor riesgo de toxicidad sistmica. Sin embargo, la correlacin entre la dosis y la toxicidad no es tan lineal y el comportamiento clnico difiere ampliamente a concentraciones plasmticas semejantes. Esto se debe a que las manifestaciones txicas son provocadas por una fraccin muy pequea del anestsico, pues se deben primordialmente a la unin de las molculas libres no ionizadas en su forma isomrica R con los receptores en las membranas excitables de los rganos blanco. Como ya se explic, son muchos los factores que determinan cuanta proporcin del anestsico local termina disponible en las formas que pueden unirse con el receptor, y la variabilidad (entre las especies, los sujetos de la misma especie y an en el mismo paciente en circunstancias diferentes) es enorme. Los factores que determinan de manera predominante los coeficientes de particin de cada uno de los agentes en los diferentes tejidos son la unin a las protenas (en el plasma, en los eritrocitos y en los tejidos) y el gradiente de pH entre el plasma y el agua de los espacios extravasculares en cada rgano. Por ejemplo, el pH del agua en el intersticio pulmonar es de
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mucho ms cido que el plasma (pH=6.7) y esto crea un gradiente que favorece el paso del anestsico hacia el pulmn; algo similar sucede en el cerebro y el en corazn cuando han estado sometidos a un estado de hipoperfusin, con lo cual se incrementa la toxicidad del anestsico. Por otra parte, en el estmago y en el rin se crea una trampa inica que atrae el anestsico hacia el jugo gstrico y hacia la orina, y lo secuestra en estos sitios; este mecanismo puede proteger contra la toxicidad sistmica, pero su importancia no ha sido aclarada. El mecanismo de trampa inica tambin es muy importante para explicar el paso de los anestsicos locales a travs de la placenta y hacia el feto.

Metabolismo y eliminacin de los anestsicos locales

Los anestsicos locales se eliminan mediante su transformacin a sustancias ms polares, que son fcilmente removidas por los riones. En general, el organismo tiene enzimas de sobra para metabolizar tanto los aminoesteres como las aminoamidas. El metabolismo de los anestsicos locales est determinado por la estructura qumica de la unin entre el anillo bencnico y la cadena hidrocarbonatada. Cuando esta unin se realiza mediante un grupo ster, el metabolismo del anestsico se hace fundamentalmente en el plasma y lo realizan las pseudo-colinesterasas plasmticas. Cuando la unin se hace mediante un grupo amino, el metabolismo se hace principalmente por oxidacin en los microsomas del hgado. Ambos tipos de anestsicos sufren una degradacin espontnea dentro del nervio, pero la contribucin de este mecanismo a la eliminacin del anestsico y a la desaparicin de su efecto carece de relevancia. Aminoesteres Los aminoesteres se metabolizan principalmente por hidrlisis del grupo ester. Esta hidrlisis es mediada por las pseudocolinesterasas en el plasma y por las estearasas de los eritrocitos. En el hgado tambin se llevan a cabo algunas reacciones hidrolticas; estas reacciones son extensas, muy rpidas y difcilmente saturables, excepto en los pacientes con deficiencia de colinesterasas, en quienes una dosis habitual puede provocar efectos txicos prolongados.
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Pero, por otra parte, la Procana y sus derivados (Cloroprocaina y Tetracaina) se degradan en dos molculas: dietil-amino-etanol y cido para-amino-benzoico (PABA). Esta ltima sustancia hace parte de muchos productos y medicamentos; como este metabolito frecuentemente est implicado en reacciones de hipersensibilidad, se piensa que puede ser el responsable de las reacciones alrgicas asociadas con la Procana. Aminoamidas El metabolismo de las aminoamidas es ms complejo y menos rpido, puesto que involucra reacciones de la fase I (oxidacin) y de la fase II (hidroxilacin y conjugacin). Adems, es probable saturar las enzimas y la tasa del metabolismo es limitada por el flujo y la funcin del hgado, ya que el coeficiente de particin sangre/tejido es muy alto. Por estos motivos, cuando se comparan con los aminoesteres, generalmente se encuentra que las concentraciones plasmticas son mayores, que existe mayor tendencia a acumularse con dosis sucesivas y que las efectos txicos suelen ser mas prolongados. La Prilocana se metaboliza muy rpidamente; la Lidocana y la Mepivocaina tienen una velocidad intermedia; y la Ropivacana, la Bupivacana y la Etidocana (en este orden) son las que tienen el metabolismo ms lento. El metabolismo de las aminoamidas se realiza en varios pasos. Primero, se debe convertir la base de amida en un cido aminocarboxlico y en un derivado cclico de la anilina; usualmente, el metabolismo completo involucra la hidroxilacin del fragmento que contiene la anilina y la N-dealkilacin del cido aminocarboxlico. El metabolismo de la Lidocana ha sido meticulosamente estudiado, pues la medicin de las substancias que resultan de este proceso ofrece informacin muy sensible y altamente especfica de la perfusin esplcnica y del funcionamiento de los hepatocitos. Se sabe que el metabolismo se realiza primordialmente en los microsomas, especficamente en el citocromo p450 IIIA. Algunos de los metabolitos que se producen en la degradacin de las aminoamidas son activos y pueden contribuir a los efectos secundarios. La degradacin de la Prilocana produce Orto-Toloidina, la cual puede inducir metahemoglobinemia a altas concentraciones. La Lidocana produce monoetil-glicenexylidido (MEGX) y glicilxilidida (GX), que tienen menor efecto que la Lidocana, pero su vida media es ms prolongada y esto puede explicar
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el efecto antiarrtmico residual de la Lidocana; as mismo, ambos pueden contribuir a la toxicidad sobre el sistema nervioso central. Una porcin pequea (0.2 %) del anestsico se elimina a su primer paso por el rin, y en el 10% se excreta en su forma original, a pesar de haber pasado por el hgado; el 90% restante se elimina por la orina, en forma de metabolitos inactivos. La acidificacin de la orina incrementa la excrecin renal del anestsico y de sus metabolitos. Todos los anestsicos son molculas pequeas que pasan por los filtros de hemodilisis y de hemodiafiltracin. Estos recursos han sido empleados para tratar la toxicidad sistmica ocasionado por las aminoamidas de larga accin en personas con funcin renal normal y en pacientes con falla renal crnica, quienes son ms susceptibles a presentar estos cuadros por varios motivos: disminucin en la concentracin de protenas, anemia, desequilibrio hidroelectroltico, aumento en la sensibilidad de los receptores y reduccin en las tasas de eliminacin.

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