PENATALAKSANAAN DAN TERAPI INFEKSI HELICOBACTER PYLORI

HERNOMO KUSUMOBROTO
DIVISI GASTROENTERO-HEPATOLOGI LABORATPRIUM SMF PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA RSUD DR. SUTOMO SURABAYA

Dikemukakan pada : Simposium CURRENT TREATMENT IN ACID RELATED DISEASES Surabaya, 25 Agustus 2001

PENATALAKSANAAN DAN TERAPI INFEKSI HELICOBACTER PYLORI

HERNOMO KUSUMOBROTO Divisi Gastroentero-hepatologi Laboratorium SMF Penaykit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga RSUD Dr. Sutomo Surabaya

1. PENDAHULUAN
Kuman Helicobacter pylori (H. pylori atau Hp) ditemukan tersebar merata hampir di seluruh lambung (dari antrum, korpus, fundus, sampai kardia), dan memegang peranan penting untuk timbulnya gastritis kronik, gastritis atrofik, metaplasia intestinal, karsinoma dan mucosal associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma (Sharma, 2000 ; Williams, 1999). Karena peranannya dalam perkembangan ke arah kanker lambung ini, pada tahun 1994 IARC (The International Agency for Research on Cancer) yang merupakan kelompok kerja dari WHO, telah memasukkan kuman H. pylori ini sebagai bahan karsinogenik kelas I (definitive carcinogenic) (Williams, 1999). Kuman H. pylori ditemukan pertama kali pada tahun 1984 oleh Marshall dan Warren dari Perth Australia. Sejak saat ini banyak peneliti yang kemudian menaruh perhatian besar pada kuman ini, terutama terhadap peranannya untuk menimbulkan inflamasi pada saluran cerna bagian atas, penyakit tukak peptik dan kemungkinan peranannya dalam perkembangan gastritis kronik ke arah karsinoma lambung (Dixon, 1994 ; Pajares, 1995 ; Pallone, 1993 ; Pounder, 1994 ; Tytgat, 1990). Semua individu yang terkena infeksi kuman ini akan mengalami keradangan lambung yang kronik dan menetap (persistent), namun pada sebagian besar kasus tampaknya tidak menimbulkan morbiditas maupun mortalitas yang berarti (Williams, 1999). Kuman Helicobacter pylori hampir selalu ditemukan dalam prevalensi yang tinggi pada tukak duodenum, namun pada tukak lambung dan gastritis kronik kurang prevalensinya. Dia dapat menimbulkan hipergastrinemia dan hiperpepsinogenemia, namun tampaknya tidak mempengaruhi asiditas dalam lambung. Dengan melakukan eradikasi kuman ini, kelihatannya angka kekambuhan tukak duodenum dapat ditekan (Malfertheimer, 1994 ; Pounder, 1994). Karena kuman H. pylori sangat cocok hidup dalam suasana asam, maka bila sekresi asam menurun, misalnya pada gastritis

atrofik atau pemberian obat-obat antisekretorik seperti penghambat pompa proton (PPP), kolonisasi H. pylori juga akan mengurang. Kenyataan ini dipakai sebagai acuan dalam upaya pemberantasan atau eradikasi kuman H. pylori ini (Axon, 1994).

2. EPIDEMIOLOGI
Tempat tumbuh kuman Hp ("reservoir") ternyata terbatas hanya dalam mukosa gaster manusia di dalam lambung, di daerah metaplasi duodenum, esofagus, dan divertikel Meckel. Hal ini disebabkan karena kuman Hp hanya mampu beradaptasi dalam suasana asam saja. Bagaimana cara kuman ini masuk ke dalam lambung masih belum jelas, meskipun ada dugaan masuknya kuman ini dapat melalui cara fekal-oral, oral-oral, baik lewat air, makanan, atau kontak langsung antar manusia (Malaty, 1994 ; Pajares, 1995). Tampaknya air merupakan media perantara yang paling banyak disepakati. Beberapa data juga menunjukkan kemungkinan makanan sebagai perantara. Penyebaran antar manusia dimungkinkan, namun belum dapat dibuktikan (Pajares, 1995). Penyebaran Hp di masyarakat banyak diteliti dalam beberapa tahun terakhir ini. Ternyata angka infeksi kuman ini sangat bervariasi baik di dalam masyarakat, maupun di antara masyarakat sendiri. Prevalensi ditemukan lebih tinggi di negara yang sedang berkembang dibanding dengan negara maju. Dinegara maju sendiri, prevalensi ini sangat bervariasi tergantung kelompok etnik, budaya, genetik, sosioekonomik, lingkungan, dan beberapa faktor lainnya. Di Amerika, prevalensi ini meningkat dengan bertambahnya usia, lebih tinggi pada kelompok kulit hitam dan Hispanik, dibanding kelompok kulit putih. Angka infeksi ini juga ditemukan tinggi di daerah yang padat penduduknya dengan lingkungan sosioekonomi yang kurang. Di Cina, beberapa laporan menunjukkan bahwa di lingkungan perkotaan prevalensinya lebih tinggi dibanding di pedesaan (Malaty, 1994). Pada kelompok anak dengan retardasi mental dan di panti asuhan, ditemukan frekuensi infeksi Hp lebih tinggi dibanding dengan kelompok di sekitarnya. Anak dari ibu dengan Hp positif, mempunya prevalensi infeksi Hp yang lebih tinggi dari pada anak dari ibu dengan Hp negatif. Frekuensi infeksi Hp sama tingginya pada kelompok wanita maupun pria. Di negara-negara yang sedang berkembang, anak dengan seropositif ditemukan lebih tinggi (75 - 85 %) dari pada di negara-negara maju (5 %) (Pajares, 1995). Penelitian di Indonesia, baik dengan cara serologik maupun test urea (CLO test) juga menunjukkan frekuensi yang sangat bervariasi tergantung daerah di mana penelitian dikerjakan. Pada kelompok donor darah dan individu sehat di beberapa kota (Malang, Solo dan Medan) menunjukkan frekuensi 34 - 37 %, sementara di Mataram lebih tinggi sekitar 54 %. Pada anak usia < 14 tahun, frekuensi infeksi H. pylori juga ditemukan lebih rendah di Malang dan Solo

(< 7 %), dibanding (Haryono, 1995).

di

Mataram

(35

%)

dan

Denpasar

(35

%)

Pada penyakit saluran cerna, prevalensi Hp sangat bervariasi antara satu negara dengan negara lain. Namun pada umumnya frekuensinya tinggi (95 - 100 %) pada tukak duodenum, dan lebih rendah pada tukak lambung (85 - 90 %), gastritis kronik (90 - 95 %), dan karsinoma lambung (70 - 80 %) (Pajares, 1995). Beberapa penelitian di Indonesia juga menunjukkan bahwa angka infeksi H. pylori pada dispepsia nontukak bervariasi antara 9 - 72 %, sementara pada tukak peptik antara 40 - 100 % (Haryono, 1995 ; Hernomo, 1996). Di Surabaya sendiri ada perbedaan yang cukup menyolok antara frekuensi relatif infeksi H. pylori pada dispepsia non-tukak di RS Pemerintah (36 %) di banding dengan RS Swasta (9 - 15 %) (Laksmi, 1994 ; Hernomo, 1996).

3. Diagnosis
Diagnosis infeksi H. pylori dapat ditegakkan dengan pemeriksaan invasif dan non-invasif (Malferteiner, 1994). cara

Tehnik non-invasif Yang paling sering dikerjakan karena caranya mudah dan biayanya relatif murah adalah pemeriksaan serologi (IgG atau IgA anti Hp) dan urea breath test (UBT). Prinsip pemeriksaan UBT adalah pemberian urea yang berlabel radioaktif 13C atau 14C per oral, yang akan bergabung dengan CO2 dan kemudian akan larut dalam asam lambung. Selanjutnya bahan ini akan diserap masuk ke dalam aliran darah dan akhirnya ke luar lewat paru. Pengukuran berapa jumlah CO2 yang berlabel 13C atau 14C ini yang ditangkap lewat pernapasan penderita, menunjukkan berapa banyak urea yang telah dihidrolisir oleh kuman H. pylori dalam lambung. Penggunaan isotop 13C akhir-akhir ini dianggap sebagai cara yang paling terpilih mengingat keamanannnya dan kemudahan pasokannya, terutama pada anak-anak. Di Eropa bahan ini juga telah dijadikan prosedur baku pada Kelompok Kerja Hp di sana (Malferteiner, 1994). Adanya peningkatan IgA anti Hp dalam darah dapat dipakai sebagai petunjuk adanya gastritis kronik aktif yang lebih berat. Namun bila pemeriksaan ini negatif, tidak berati bahwa penderita bebas dari infeksi kuman Hp. Karena itu, pemeriksaan yang dianggap paling dapat dipercaya adalah IgG anti Hp (Malferteiner, 1994).

Tehnik invasif. Meskipun tindakan ini membutuhkan bantuan alat endoskop, namun saat ini prosedur pemeriksaan ini merupakan cara pemeriksaan yang cukup banyak peminatnya, karena sekaligus dapat dipakai untuk melakukan beberapa tindakan diagnostik lain seperti biopsi lambung. Biopsi ini selajutnya juga dapat diikuti dengan pemeriksaan lain seperti : test urea cepat (rapid urea test yang dikenal dengan nama CLO test atau Campylobacter like organism test), pengecatan langsung, dan pembiakan sekaligus test kepekaan antibiotika. Untuk memperoleh hasil biopsi yang maksimal, dapat digunakan penyemprotan larutan fenol di daerah lambung, yang diduga mempunyai koloni kuman Hp terpadat, sebelum dilakukan biopsi lambung (Malferteiner, 1994).

4. PENGOBATAN
Mengingat bahwa infeksi H. pylori secara teoritis dapat diberantas, maka skrining masal untuk H. pylori yang diikuti dengan pengobatan yang efektif, idialnya dapat dipakai untuk mencegah timbulnya kanker lambung (Williams, 1999). Namun ada beberapa kendala yang berhubungan dengan eradikasi kuman ini. Organisme ini tinggal dalam lumen lambung berada di permukaan mukosa, sehingga sulit dicapai oleh semua antibiotika yang mempunyai akses dari sirkulasi. Sebaliknya karena H. pylori ditemukan di bawah lapisan mukus, antibiotika yang berada dalam lumen lambung juga akan mengalami kesulitan untuk mencapainya. Selain itu gerakan pengosongan lambung yang teratur, juga mempersulit pemberian obat lokal, karena akan membutuhkan pemberian obat yang lebih sering frekuensinya untuk mempertahankan efek yang stabil dalam 24 jam. Selanjutnya sebagian besar antibiotika pada umumnya akan lebih efektif pada suasana pH netral atau mendekati netral, sehingga suasana asam dalam lambung akan mengganggu kerja antibiotika tersebut (Axon, 1994). Kuman H. pylori sangat cocok hidup dalam suasana asam. Karena itu bila sekresi asam menurun, misalnya pada gastritis atrofik atau pemberian obat-obat antisekretorik seperti penghambat pompa proton (PPP), kolonisasi H. pylori juga akan mengurang. Hambatan terhadap produksi asam sendiri, tidak dapat menyebabkan eradikasi kuman ini, karena kuman Hp dapat berkolonisasi kembali setelah sekresi asam kembali ke keadaan semula, sebelum pengobatan. Penambahan antisekretorik yang kuat, seperti PPP, pada beberapa antibiotika dapat meningkatkan efek eradikasi antibiotika tersebut. Meskipun peningkatan pH intragastrik sendiri dapat mengurangi kolonisasi kuman Hp, PPP sendiri juga mempunyai efek antibakteri langsung meskipun lemah (Axon, 1994).

Tujuan pengobatan tukak peptik adalah : 1. menghilangkan keluhan penderita, 2. menyembuhkan tukak dan 3. mencegah kekambuhan dan komplikasi. Ini dapat dicapai dengan kombinasi obat-obat antitukak dan anti-helicobacter (Axon, 1994 ; De Boer, 1995 ; Hernomo, 1993 ; Hosking, 1994 ; Lee, 1995).

Obat-obat anti-tukak
Pemakaian obat-obat anti-tukak bertujuan untuk : 1. Penghambat sekresi asam lambung, 2. Sitoprotektif dan 3. Prokinetik (tabel 1 dan 4) (Hernomo, 1993 ; Dixon, 1994 ; Spiro, 1993). Penghambat sekresi asam lambung Antagonis reseptor H-2 Pemakaian antagonis reseptor H-2 (ARH-2) terutama bertujuan untuk mengurangi produksi asam lambung. Obat-obat ARH-2 generasi baru umumnya mempunyai efek samping obat yang lebih rendah.

Penghambat pompa proton Dosis : 1 - 2 x 20 mg (omeprazole), 1 - 2 x 30 mg (Lanzoprazole), atau 1 x 20 mg (Rabeprazole) selama 1 - 4 minggu. Efek : inhibitor poten sekresi asam lambung, meningkatkan gastrin plasma, dan dapat menimbulkan "overgrowth" bakteri dalam gastroduodenum. Indikasi : esofagitis refluks, sindrom ZollingerEllison, tukak duodenum yang resisten (Hattebakk, 1993 ; Beker, 1995). Beberapa preparat PPP terbaru yang telah diteliti di dunia, dapat dilihat dalam tabel 2. Empat dari 5 preparat ini, pada saat ini telah beredar di Indonesia (tabel 2 dan 4).

Obat anti-Helicobacter
Karena kuman H. pylori dianggap bertanggung jawab terhadap timbulnya hampir semua kasus tukak duodenum, sebagian besar kasus tukak lambung, dan mungkin ikut bertanggung jawab pula terhadap kemungkinan timbulnya kanker lambung, maka pengobatan untuk mengeradikasi kuman ini tampaknya cukup beralasan untuk dikerjakan. Selama beberapa tahun terakhir ini telah diajukan berbagai macam kombinasi antibiotika untuk eradikasi kuman ini, baik berupa "mono" "dual", "triple" maupun "quadruple" therapy, dengan hasil yang sangat bervariasi. Pada umumnya digunakan penambahan antisekretorik, seperti ARH-2 (antagonis reseptor H-2) atau PPP. Keuntungan dual therapy dibanding triple therapy adalah efek samping obat yang sedikit, keluhan lebih cepat hilang, dan penyembuhan tukak lebih cepat dan lebih sempurna. Kerugiannya adalah efektivitas yang lebih kecil. Beberapa di antaranya dapat dilihat dalam tabel 3, dan pada tabel 5 dapat

dilihat preparat-preparat yang waktu ini tersedia di Indonesia (Axon, 1994 ; Beker, 1995 ; De Boer, 1995 ; Fennerty, 1995 ; Hunt, 1997).

5. RINGKASAN
Kuman H. pylori ditemukan tersebar merata hampir di seluruh lambung (dari antrum, korpus, fundus, sampai kardia), dan memegang peranan penting untuk timbulnya gastritis kronik, gastritis atrofik, metaplasia intestinal, karsinoma dan mucosal associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma. Karena peranannya dalam perkembangan ke arah kanker lambung ini, pada tahun 1994 IARC (The International Agency for Research on Cancer) yang merupakan kelompok kerja dari WHO, telah memasukkan kuman H. pylori ini sebagai bahan karsinogenik kelas I (definitive carcinogenic). Kuman H. pylori sangat cocok hidup dalam suasana asam. Karena itu bila sekresi asam menurun, misalnya akibat pemberian obat-obat antisekretorik seperti penghambat pompa proton (PPP), kolonisasi H. pylori juga akan mengurang. Penambahan antisekretorik yang kuat, seperti PPP, pada beberapa antibiotika dapat meningkatkan efek eradikasi antibiotika tersebut, karena antibiotika sendiri hanya dapat bekerja optimal dalam suasana pH normal atau mendekati normal. Karena itu selama beberapa tahun terakhir ini telah diajukan berbagai macam kombinasi antibiotika untuk eradikasi kuman ini, baik berupa "mono" "dual", "triple" maupun "quadruple", dengan mengutamakan penambahan antisekretorik yang kuat, seperti PPP, untuk menghasilkan efek eradikasi maksimal, dengan efek samping yang minimal.

6. DAFTAR PUSTAKA
1. Axon, A.T.R. 1994. Treatment of Helicobacter pylori infection. In Helicobacter pylori, its role in gastrointestinal disease. Ed. by A.T.R. Axon, Science Press Ltd., London, p. 57. 2. Beker, J.A. ; Porro, G.B. ; Bigard, M.A. et al. 1995. Double-blind comparison of pantoprazole and omeprazole for the treatment of acute duodenal ulcer. Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. 7 : 407. 3. Black, P. and Charlesworth, P. 1993. Peptic ulcers. Med. Digest 11 : 9. 4. De Boer, W.A. ; Driessen, W.M.M. ; Janz, A.R. and Tytgat, N.J. 1995. Quadruple therapy compared with dual therapy for eradication of H. pylori in ulcer patients : results of

randomized proscpective single-centre Gastroenterol. Hepatol. 7 : 1189.

study.

Europ.

J.

5. Dixon, F. 1994. Helicobacter pylori and acid peptic disease. In Helicobacter pylori, its role in gastrointestinal disease. Ed. by A.T.R. Axon, Science Press Ltd., London, p. 18. 6. Fennerty, M.B. 1995. "Cure" of Helicobacter pylori and "cure" of peptic ulcer : do they mean the same thing ?. Am. J. Gastroentrol. 90 : 1203. 7. Harijono A. 1995. Aspek epidemiologi Helicobacter pylori di Indonesia. Naskah Lengkap Simposium Aspek Epidemilogi, Klinis, Komplikasi dan Pengelolaan Infeksi Helicobacter Pylori. Malang, 8 April hal. 15. 8. Hatlebakk, J.G. ; Berstad, A. ; Carling, L. et al. 1993. Lanzoprazole versus omeprazole in short-term treatment of reflux esophagitis. Results of a Scandinavian multicenter trial. Scand. J. Gastroenterol. 28 : 224. 9. Hernomo K. 1993. Patofisiologi dan Pengelolaan Tukak Peptik. Konggres Nasional VI PGI-PEGI dan Pertemuan Ilmiah VII PPHI, Bandung, 30 Nopember - 4 Desember. 10. Hernomo K. 1996. Prevalensi Helicobacter pylori pada penderita dispepsia pada sekelompok masyarakat di Surabaya (data pribadi). 11. Hosking, S.W., Ling, T.K.W., Chung, S.C.S. et al. 1994. Duodenal ulcer healing by eradication of Helicobacter pylori without anti-acid treatment : randomized controlled trial. Lancet 343 : 508. 12. Hunt, R.H. 1997. Peptic ulcer disease : defining the treatment strategies in the era of Helicobacter pylori. Am. J. Gastroenterol. 92 (Suppl.) : 36 S. 13. Laksmi, W. 1994. Kaitan Helicobacter pylori dengan dispepsia non-ulkus di RSUD Dr. Sutomo. Karya Akhir, FK Unair, Surabaya. 14. Lee, A. ; Dixon, M.F., Danon, S.J. et al. acid production and Helicobacter pylori : hypothesis of gastroduodenal disease. Gastroenterol. Hepatol. 7 : 461. 1995. Local a unifying Eurp. J.

15. Malaty, H.M. ; Mitchell, H.M. and Grahamn, D.Y. 1994. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. In

Helicobacter pylori, its role in gastrointestinal disease. Ed. by A.T.R. Axon, Science Press Ltd., London, p. 11. 16. Malfertheimer, P. 1994. Diagnosis of Helicobacter pylori infection. In Helicobacter pylori, its role in gastrointestinal disease. Ed. by A.T.R. Axon, Science Press Ltd., London, p. 46. 17. Pajares, J.M. 1995. H. pylori infection : its role in chronic gastritis, carcinoma and peptic ulcer. HepatoGastroenterol. 42 : 827. 18. Pallone, F. ; Luzza, F. ; Fave, G.D. et al. 1993. Lanzoprazole and Helicobacter pylori infection. Clin. Therap. 15 (Suppl. B) : 49. 19. Peura, D.A. 1997. Ulcerogenesis : Integrity the roles of Helicobacter pylori and acid secretion in duodenal ulcer. Am. J. Gatroenterol 92 (Suppl.) : 8 S. 20. Pounder, R. : 225. 1994. Peptic ulceration. Medicine Int. 7

21. Sharma, P. ; Topalovski, M. ; Mayo, M.S. et al. 2000. Helicobacter pylori eradication dramatically improves inflammation in the gastric cardia. A. J. Gastroenterol. 95 : 3107. 22. Spiro, H.M. 1993. Clinical Gastroenterology, 4t ed, McGraw-Hill Inc., Toronto p. 251. 23. Tytgat, G.N.J. 1990. Campylobacter present and future. ADIS Int., Manchester. pylori. Past,

24. Vaezi, M.F. ; Falk, G.W. ; Peek, R.M. et al. 2000. CagA-positive starins of Helicobacter pylori may protect against Barretts esophagus. Am. J. Gastroentrol. 95 : 2206. 25. Williams. M.P. and Pounder, R.E. 1999. Helicobacter pylori : from the benign to the malignant. Am. J. Gastroenterol. 94 (Suppl.) : S 11.

----oo0oo----

Tabel 1. Obat-obat antitukak

----------------------------------------------------------------------1. PENGHAMBAT SEKRESI ASAM 1.1. Antagonist reseptor H-2 1.2. Antikholinergik 1.3. Penyekat pompa proton 2. OBAT-OBAT SITOPROTEKTIF 3. OBAT-OBAT PROKINETIK 4. OBAT-OBAT ANTI HELICOBACTER 4.1. Mono therapy 4.2. Dual therapy 4.3. Triple therapy 4.4. Quadruple therapy -----------------------------------------------------------------------

Tabel 2. Penghambat Pompa Proton

---------------------------------------------------------------------Pemak.klinik Dosis Efek samping Produsen ---------------------------------------------------------------------1. 2. 3. 4. 5. Omeprazole Lanzoprazole Pantoprazole Rabeprazole Pumaprazole 1982 1986 1990 1995 1997 1-2 1-2 1 1 1-2 x x x x x 20 30 40 20 50 mg mg mg mg mg CNS, GI tract GI tract, CNS GI tract GI tract, CNS ? Astra Takeda Byk Gulden Eisai Byk Gulden

----------------------------------------------------------------------

Tabel 3. Obat-obat anti H. pylori (Axon, 1994 ; De Boer, 1995 ; Fennerty, 1995 ; Hunt, 1997)
----------------------------------------------------------------------Kombinasi Lama Hasil ----------------------------------------------------------------------1. MONO THERAPY 1.1. Omeprazole (2 x 20 mg) 2 mi 60 % 1.2. Lanzoprazole (2 x 30 mg) 2 mi 60 % 1.3. Clarithromycin (2 x 250 mg) 2 mi 50 % 2. DUAL THERAPY 2.1. Omepr (2 x 20 mg) + amox (2 x 1 g) 2.2. Lanzopr (2 x 30 mg) + clarythr (1 x 200 mg)

2 mi 2 mi

70 - 95 % 74 %

3. TRIPLE THERAPY 3.1. Ranit (1 x 300 mg an) + Metronid (3 x 500 mg) + Amox (3 x 750 mg) 3.2. Omepr (2 x 20 mg) + Clarithr (2 x 250 mg) + Tinidazole (2 x 500 mg) 3.3. Lanzopr (2 x 30 mg) + Clarithr (2 x 500 mg) + Amox (2 x 1 gram) 3.4. Rabepr (2 x 20 mg) + Amox (2 x 1000 mg) + Clarithr (2 x 500 mg)

2 mi

90 %

1 mi

100 %

2 mi

95 %

2 mi

95 %

4. QUADRUPLE THERAPY 4.1. Omepr (2 x 20 mg) + Bismuth (4 x 1 tab) + Metronid (3 x 500 mg) + Tetra (4 x 500 mg) 1 mi 92 % ----------------------------------------------------------------------

Tabel 4. Daftar Obat Dispepsia dan Antitukak

Yang Beredar Di Indonesia

Nama obat 1. Antasida 2. Antikholinergik 3. ARH-2 4. PPP 5. Prokinetik 6. Sitoprotektor Total Jumlah obat 10 20 5 4 4 5 48 Jumlah preparat 66 32 57 29 43 10 237 IIMS, May 2000

Tabel 5. Daftar Obat Anti- Helicobacter pylori

Yang Beredar Di Indonesia

Nama obat 1. Amoxycillin 2. Macrolide 2.1. Roxithromycin 2.2. Clarithromycin 2.3. Azithromycin 3. Metronidazole 3.1. Metroniddazole 3.2. Tinidazole 4. Bismuth Total Jumlah obat 1 3 1 1 1 2 1 1 2 8 IIMS, May 2000 21 2 2 126 17 8 5 23 Jumlah preparat 71 30