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de Medicina y Ciruga
8. e d i c i n
a
Autor
Revisin tcnica
_
B H
Grupo CTO
CTO Editorial
01.
I. 1. I I . 2. 1.3. 1.4. 1.5. 1.6. 1.7. 1.8. 1.9.
1
1 3 6 8 11 12 13 15 16
03.
3.1. 3.2. 3.3. 3.4. 3.5. 3.6.
Enfermedades de tiroides
Sndrome eutiroideo enfermo o enfermedad sistmica no tiroidea Bocio simple Hipotiroidismo Hipertiroidlsmo Ti roiditis Tumores malignos del tiroides
39
40 40 42 45 53 54
04.
4.1.
02.
2.1.
Hipoprolactlnemia Exceso de hormona de crecimiento: acromegalia y gigantismo Dficit de hormona del crecimiento (GH) y enanismo hipofisiario Alteraciones de las gonadotrofinas Alteraciones de la tirotrofina Alteraciones de la corticotrofina Enfermedades del hipotlamo Adenomas hipofisiarios Hipopltuitarismo Sndrome de la silla turca vaca Diabetes inspida Sndrome de secrecin inadecuada de vasopreslna (SIADH)
23 26 27 28 28 29 29
05.
5.1. 5.2. 5.3. 5.4. 5.5. 5.6. 5.7. 5.8.
Diabetes mellitus
Epidemiologa Diagnstico Clasificacin Patogeniav Manifestaciones clnicas Complicaciones metablicas agudas Complicaciones crnicas de la diabetes
83
84 84 85 87 88 89 93 96
31 32 32 35
Tratamiento
06.
6.1. 6.2.
108
108 110
10.
139
139 140 140 141 141 141 141
07.
7.1. 7.2. 7.3.
10.1. 10.2.
113
113 116 120
10.3. 10.4.
08.
8.1. 8.2.
11. 125
125 130 11.1. 11.2. 11.3. 11.4. 11.5. 11.6. 11.7.
145
145 146 147 148
09.
135
I35 I38
(XX virilizada) Trastornos del desarrollo sexual 46XY (XY subvirilizado) Trastornos del desarrollo sexual del sexo cromosmico Otros TDS Pubertad precoz Retraso de la pubertad
9.1. 9.2.
VII
Ha
01.
MIR
Orientacin
Aspectos esenciales
Se trata de un tema fundamental para la comprensin de la asignatura, aunque poco relevante en cuanto al nmero de preguntas en exmenes anteriores. Hay que prestar especial atencin a la fisiologa de la vitamina D y de la prolactina. Se recomienda repasar de forma detallada la fisiologa de cada glndula antes de iniciar el estudio de su patologa.
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ligadas a las protenas G . Las h o r m o n a s d e naturaleza esteroidea, por el contrario, realizan su a c c i n a travs
La prolactina es la nica h o r m o n a q u e presenta un control hipotalmico f u n d a m e n t a l m e n t e inhibitorio q u e est m e d i a d o por la d o p a m i n a . L a secrecin del resto d e h o r m o n a s hipofisarias es e s t i m u l a d a por distintas h o r m o n a s hipotalmicas q u e a l c a n z a n la hipfisis mediante un sistema portal. L a principal funcin d e la prolactina c o n s i s t e e n estimular la l a c t a n c i a , mientras q u e los estrgenos son los e n c a r g a d o s d e potenciar el c r e c i m i e n t o ductal m a m a r i o . Los estrgenos tambin estimulan la secrecin d e prolactina a nivel hipofisario y son c a u s a d e hiperprolactinemia, pero inhiben su a c c i n a nivel perifrico, i m p i d i e n d o d e esta m a n e r a la lactancia hasta q u e sus niveles d i s m i n u y e n tras el parto. El a u m e n t o d e la o s m o l a r i d a d plasmtica es el principal estmulo para la secrecin d e A D H . T a m b i n favorec e n su secrecin la disminucin d e l v o l u m e n plasmtico, la bipedestacin y la hipotensin, junto a distintos factores nerviosos y frmacos. en los tejidos perifricos a partir d e la T 4 , y es la h o r m o n a r e s p o n s a b l e d e la m a y o r parte d e las a c c i o n e s sobre los tejidos. La tiroxina (T4) se sintetiza n i c a m e n t e en el tiroides. L a triyodotironina (T3) se genera d e forma fundamental
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El principal estmulo para la secrecin d e renina es la disminucin d e la presin d e perfusin renal. A d e m s , el sistema nervioso simptico, estimula tambin su secrecin, mientras q u e el e x c e s o d e s o d i o en el tbulo distal, la hiperpotasemia y la angiotensina II, la inhiben. q u e e j e r c e n sus a c c i o n e s m e t a b l i c a s s o b r e los hidratos d e c a r b o n o , protenas y lpidos, al unirse a los na-angiotensina, y c o n t r o l a el v o l u m e n y el m e t a b o l i s m o del potasio por su u n i n a los r e c e p t o r e s tipo I. L a A C T H es la h o r m o n a q u e s e e n c a r g a d e e s t i m u l a r d e f o r m a preferente la s e c r e c i n d e g l u c o c o r t i c o i d e s ,
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receptores tipo II. L a s e c r e c i n d e m i n e r a l c o r t i c o i d e s est regulada f u n d a m e n t a l m e n t e p o r el s i s t e m a reniEl m e t a b o l i s m o fosfoclcico est regulado por la P T H , la vitamina D y la c a l c i t o n i n a . L a P T H y la v i t a m i n a D se e n c a r g a n d e elevar la c a l c e m i a , y s e diferencian f u n d a m e n t a l m e n t e e n sus a c c i o n e s a nivel renal, al producir la P T H un a u m e n t o d e la fosfaturia. L a c a l c i t o n i n a realiza a c c i o n e s antagonistas a las anteriores.
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["9"]
Entre las principales lipoprotenas, s e d e b e n recordar los q u i l o m i c r o n e s , constituidos f u n d a m e n t a l m e n t e por triglicridos exgenos, y sus apoprotenas C U y E, y las L D L c o n su apoprotena B 1 0 0 .
1.1. Introduccin
Existen tres t i p o s f u n d a m e n t a l e s d e h o r m o n a s : A m i n a s : d e r i v a d a s d e aminocidos. F u n d a m e n t a l m e n t e s o n las t i r o i d e a s (derivadas d e la t i r o s i n a ) , la d o p a m i na y las c a t e c o l a m i n a s s u p r a r r e n a l e s ( a d r e n a l i n a y n o r a d r e n a l i n a ) . Se f o r m a n gracias a la a c c i n d e e n z i m a s situadas e n el c i t o p l a s m a d e las clulas g l a n d u l a r e s . Preguntas
- M I R 07-08, 2 4 8 - MIR 06-07,247, 248 - M I R 05-06, 240, 2 4 6 - M I R 04-05, 2 4 8 MIR02-03,137,157 - M I R 01-02, 66, 2 2 3 -MIR 00-01, 248 -MIR99-00 220
Protenas y pptidos: neuropptidos pequeos (GnRFH, T R H , s o m a t o s t a t i n a , v a s o p r e s i n a ) y protenas ms g r a n d e s ( L H , FSH, G H , P T H , i n s u l i n a , glucagn, e n t r e otras). Estas h o r m o n a s se s i n t e t i z a n e n el retculo endoplasmtico r u g o s o , g e n e r a l m e n t e c o m o protenas d e g r a n tamao sin a c t i v i d a d biolgica ( p r o h o r m o n a s ) . P o s t e r i o r m e n t e , e n el a p a r a t o d e G o l g i , se e n c a p s u l a n e n vesculas y diversas e n z i m a s f r a g m e n t a n la p r o h o r m o n a en d o s f r a g m e n t o s : el f r a g m e n t o a c t i v o y el i n a c t i v o . Se l i b e r a n p o r e x o c i t o s i s .
, .
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Y m i t o c o n d n a d a l u g a r a las d i s t i n t a s h o r m o n a s . U n a v e z f o r m a d a s , n o se a l m a c e n a n e n c a n t i d a -
230
- MIR 97-98,132,187
Transporte hormonal
U n a v e z s e c r e t a d a s , c i r c u l a n p o r el p l a s m a , b i e n e n f o r m a d e m o lculas l i b r e s , b i e n l i g a d a s a protenas t r a n s p o r t a d o r a s . Generalm e n t e , las h o r m o n a s peptdicas y p r o t e i c a s y las c a t e c o l a m i n a s c i r c u l a n l i b r e m e n t e , y a q u e son h i d r o s o l u b l e s ( e x i s t e n e x c e p c i o n e s ) , m i e n t r a s q u e las h o r m o n a s e s t e r o i d e a s y t i r o i d e a s c i r c u l a n u n i d a s a g l o b u l i n a s especficas s i n t e t i z a d a s p o r el hgado o a la a l b m i n a (MIR 9 8 - 9 9 F , 2 3 0 ) .
Receptores serina
TGF-B): f o r m a d o s p o r dos s u b u n i d a d e s q u e actan a travs de protenas d e n o m i n a d a s smads. f u n c i o n e s a u t o c r i n a s y paracrinas. Receptores unidos a guanidilciclasa d a d d e la xido ntrico sintetasa. Citoslicos. Para h o r m o n a s esteroideas ( g l u c o c o r t i c o i d e s , andrgenos, estrgenos, progesterona). Se f o r m a el c o m p l e j o h o r m o n a receptor q u e se d i r i g e al ncleo. Estos receptores c o n t i e n e n un rea de unin al l i g a n d o y otra para unin al A D N (Figura 2).
Receptores hormonales
En general, las h o r m o n a s peptdicas y a m i n a s i n t e r a c c i o n a n c o n r e c e p tores de m e m b r a n a , mientras q u e las esteroideas y tiroideas lo hacen c o n receptores q u e actan en el ncleo (citoslicos o nucleares). D e m e m b r a n a . Para h o r m o n a s polipeptdicas ( c o m o , por e j e m p l o , la insulina). La accin de las h o r m o n a s c o m i e n z a en la activacin d e sus receptores, tras lo q u e sigue una cascada d e a c o n t e c i m i e n t o s intracelulares q u e t e r m i n a en la expresin de d e t e r m i n a d o s genes a n i v e l n u c l e a r y otras acciones no d e p e n d i e n t e s de la activacin de la trascripcin. P o d e m o s clasificar a los receptores h o r m o n a l e s de m e m b r a n a en (Figura 1):
- H: hormona - R: receptor
Ncleo
unidas a protenas G
transmembrana
7 dominios
mitocondriales). Estos receptores poseen una z o n a a la que se une el ligando y otra, mediante la que se unen al A D N en una zona especfica del m i s m o , d e n o m i n a d a elemento de respuesta tiroidea (TRE). D i c h a unin se estabiliza mediante protenas auxiliadoras (TRAP) (Figura 3).
Existen cuatro formas distintas que fijan T3 y comienzan o bloquean la transcripcin COOH Protenas G AC. PLC MAPK JAK/STAT Smads
Figura 1. Receptores hormonales d e m e m b r a n a . Se muestran los diferentes subtipos con las vas de transactivacin Figura 3. Receptores de h o r m o n a s tiroideas
ACTH,
Los r e c e p t o r e s citoslicos y n u c l e a r e s actan en el n c l e o c e l u l a r p r i n c i p a l m e n t e y c o n c e p t u a l m e n t e son a m b o s autnticos r e c e p t o res n u c l e a r e s . D e s d e el p u n t o d e vista d e su a c t i v i d a d p u e d e n ser: Homodmeros (glucocorticoides, andrgenos, estrgenos, progesterona): son dos dmeros q u e actan a m b o s c o n la h o r m o n a en cuestin, a c t i v a n d o su unin al A D N en regiones palindrmicas. Heterodmeros (hormonas tiroideas, vitamina D, retinoides, y la PPAR): se c o m b i n a n c o n los receptores X de retinoides (RXR)
entre otros): u n i d o s a las protenas G (MIR 0 2 - 0 3 , 1 3 7 ; M I R 01 0 2 , 2 2 3 ) . Estas protenas t i e n e n una s u b u n i d a d a q u e h i d r o l i z a el GTP a G D P , y las s u b u n i d a d e s p-y q u e m o d u l a n la a c t i v i d a d de la p r i m e r a . Tras la unin de la h o r m o n a c o n el receptor, la s u b u n i d a d a se libera a c t i v a n d o otras seales intracelulares c o m o la generacin d e A M P c a travs de la a d e n i l c i c l a s a (Gs-a), o a c t u a n d o en la fosfolipasa C (Gq-ct). Receptores tirosina cinasa (insulina, I G F y de factores de crecimiento): u n i d o s a una t i r o s i n a cinasa q u e p o s t e r i o r m e n t e interacta c o n otros factores intracelulares c o m o el Shc y los IRS, a c t i v a n d o p o s t e r i o r m e n t e otras quinasas, c o m o las M A P K . Receptores de citocinas ( G H , prolactina): son anlogos a los anteriores, p e r o a u m e n t a n la a c t i v i d a d de las cinasas t i p o Janus (JAK) q u e p o s t e r i o r m e n t e f o s f o r i l a n seales de transduccin y activadores d e la trascripcin (STAT). 2
unin a la h o r m o n a d i s o c i a a los correpresores e i n d u c e la unin del c o a c t i v a d o r . Ello hace q u e exista una cierta a c t i v i d a d basal sobre el A D N , q u e se p o t e n c i a p o r la unin de la h o r m o n a y se s u p r i m e por la unin del correpresor.
Las hormonas peptdicas y glicoprotenas actan principalmente a travs de receptores de membrana, mientras que las hormonas esteroideas y tiroideas lo hacen a travs de receptores citoslicos nucleares.
RECUERDA
RECUERDA
Hormonas adenohipofisarias
Existen c i n c o t i p o s celulares diferentes en la hipfisis a n t e r i o r q u e secretan seis h o r m o n a s distintas: 1. Las somatotrficas, h o r m o n a d e c r e c i m i e n t o ( G H ) . 2. Las corticotrficas, a d r e n o c o r t i c o t r o f i n a ( A C T H ) . 3. Las gonadotrficas, h o r m o n a l u t e i n i z a n t e (LH) y h o r m o n a foliculoest i m u l a n t e (FSH). 4. Las clulas lactotrficas p r o d u c e n p r o l a c t i n a (PRL). 5. Las tirotrficas, t i r o t r o f i n a (TSH). Vasopresina u h o r m o n a antidiurtica ( A D H ) y o x i t o c i n a se p r o d u c e n
ms pequea m e n o s a b u n d a n t e ( 2 0 K D a ) c o n a c t i v i d a d biolgica s i m i l a r . Existe u n a f o r m a d i s t i n t a q u e se p r o d u c e e n la p l a c e n t a p o r el gen h G H - V q u e d a lugar a la s o m a t o t r o p i n a corinica h u m a n a . La G H muestra u n a liberacin pulstil caracterstica. Los niveles c i r c u l a n t e s son prcticamente i n d e t e c t a b l e s d u r a n t e gran parte d e l da y se p r o d u c e n d e c u a t r o a o c h o p i c o s d e liberacin d u r a n t e el e j e r c i c i o , el sueo d e o n d a s lentas, p o r t r a u m a , estrs fsico o la sepsis; los p i cos m a y o r e s se d a n d e n o c h e , a l r e d e d o r d e u n a h o r a tras i n i c i a r s e el sueo p r o f u n d o . La G H es necesaria para el c r e c i m i e n t o l i n e a l n o r m a l a c t u a n d o c o n j u n t a m e n t e c o n otros factores d e c r e c i m i e n t o s i m i l a r e s a la i n s u l i n a (IGF), as c o m o otros de e f e c t o en el hueso. La IGF-I es la ms i m p o r t a n t e del c r e c i m i e n t o posnatal y se p r o d u c e f u n d a m e n t a l m e n t e en el hgado. Estos IGF v a n u n i d o s a protenas d e t r a n s p o r t e especficas (IGF-BP) q u e a u m e n t a n su v i d a m e d i a y h a c e n q u e las c o n c e n t r a c i o n e s se m a n t e n g a n r e l a t i v a m e n t e constantes a l o largo d e l da, a d i f e r e n c i a d e la G H . D e ellas, la ms i m p o r t a n t e es la IGF-BP3 q u e es d e p e n d i e n t e d e G H y es responsable d e la m a y o r parte d e la IGF-I c i r c u l a n t e . El c r e c i m i e n t o en la etapa prenatal y n e o n a t a l es i n d e p e n d i e n t e d e la G H , pues d e p e n d e p r i n c i p a l m e n t e d e la i n s u l i n a . La e l e vacin d e los n i v e l e s d e IGF-I o c u r r e d u r a n t e el b r o t e d e c r e c i m i e n t o p u b e r a l y es responsable d e la aceleracin d e l c r e c i m i e n t o en esa etapa d e la v i d a . La G H posee varios efectos metablicos: e s t i m u l a la incorporacin d e los aminocidos a las protenas y a u m e n t a la liberacin d e los cidos grasos libres p o r los a d i p o c i t o s . Posee u n efecto a n t a g o n i s t a d e la i n s u l i n a e i n h i b e la captacin d e g l u c o s a p o r los t e j i d o s . En el dficit de G H , hay ms S u s c e p t i b i l i d a d a la h i p o g l u c e m i a i n d u c i d a p o r la i n s u l i n a , y en el e x c e s o d e G H , d e resistencia nsulnica. La G H est c o n t r o l a d a p o r u n a r e g u l a c i n h i p o t a l m i c a d u a l : su
s e c r e c i n se e s t i m u l a p o r la h o r m o n a l i b e r a d o r a d e la h o r m o n a d e
REGULACIN
HORMONA HIPOTALMICA Hormona liberadora de corticotrofina (CRH), 41 aminocidos, liberada de neuronas paraventriculares, suprapticas, arcuatas y lmbicas Hormona liberadora de somatotrofina (GHRH), c o n dos formas de 4 0 y 4 4 aminocidos Hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH), 10 aminocidos, liberada de neuronas prepticas Hormona liberadora de tirotrofina (TRH), tres aminocidos, liberada del hipotlamo anterior Factores liberadores de prolactina: serotonina, VIP, estrgenos, acetilcolina, opiceos, etc. Somatostatina, 14 aminocidos
HORMONA HIPOFISARIA Adrenocorticotrofina (ACTH), s u p o n e n el 2 0 % de la hipfisis anterior, procede del g e n d e la prooplomelanocortina (POMC) Hormona de crecimiento (GH) representa el 5 0 % de la hipfisis anterior Hormona luteinizante (LH) y foliculoestlmulante (FSH) el 1 0 % Tirotrofina (TSH), 5 % de la hipfisis anterior Prolactina, las clulas lactotrofas s u p o n e n el 1 0 - 3 0 % del total Inhibe la GH principalmente El control de la prolactina es inhibitorio d e forma p r e d o m i n a n t e
Estimulacin
Inhibicin
c r e c i m i e n t o ( G H R H ) , q u e es el e f e c t o p r e d o m i n a n t e , y se i n h i b e p o r la s o m a t o s t a t i n a . La G H es la p r i m e r a h o r m o n a q u e se a l t e r a c u a n d o e x i s t e u n a lesin e s t r u c t u r a l d e l h i p o t l a m o , o b i e n c u a n d o aparece un panhipopituitarismo secundario a radioterapia o ciruga, d a n d o u n dficit d e G H . O t r o s r e g u l a d o r e s d e la G H s o n : 1) la g h r e l i n a , i n d u c e la s e c r e c i n d e G H R H y t a m b i n d e G H d i r e c t a m e n t e . A d e m s d e secretarse e n el h i p o t l a m o , t a m b i n se p r o d u c e e n el estmago y t i e n e t a m b i n f u n c i o n e s r e l a c i o n a d a s c o n el h a m b r e y la s a c i e d a d (vase Seccin Nutricin); 2) los estrgenos i n d u c e n l i b e r a c i n d e G H ; 3) los g l u c o c o r t i c o i d e s a d m i n i s t r a d o s o l i b e r a d o s d e m a n e r a c r n i c a i n h i b e n la G H ; 4 ) la IGF-I i n h i b e la G H d e n t r o d e la retroalimentacin n e g a t i v a q u e t i e n e c o n sta (Figura 5).
Gonadotrofinas LH y FSH son liberadas p o r las clulas gonadotrficas, q u e c o n s t i t u y e n el 1 0 % d e la hipfisis a n t e r i o r . Son glucoprotenas d e tamao s i m i l a r y c o m p a r t e n u n a s u b u n i d a d a comn (que tambin existe en TSH y g o n a d o t r o f i n a corinica h u m a n a o h C G ) y poseen u n a s u b u n i d a d B caracterstica. L H y FSH s o n l i b e r a d a s d e f o r m a pulstil b a j o la i n f l u e n c i a d e la h o r m o n a l i b e r a d o r a d e g o n a d o t r o f i n a s ( G n R H ) . La respuesta d e L H y FSH vara c o n s i d e r a b l e m e n t e a l o l a r g o d e la v i d a ; caracterstic a m e n t e , la s e n s i b i l i d a d a G n R H d i s m i n u y e hasta el i n i c i o d e la p u b e r t a d y, antes d e la p u b e r t a d , la r e s p u e s t a d e FSH es mayor q u e la d e L H . C o n el d e s a r r o l l o p u b e r a l a u m e n t a la s e n s i b i l i d a d a
RECUERDA La G H u h o r m o n a de c r e c i m i e n t o realiza mltiples d e sus a c c i o n e s a travs d e la IGF-I, lo q u e permite q u e en la clnica la determinacin de esta ltima sea til en el diagnstico d e e x c e s o de h o r m o n a de c r e c i miento, d a d o q u e las c o n c e n t r a c i o n e s de IGF-I son ms estables q u e las d e G H q u e es secretada d e forma pulstil.
Aminas
la sntesis d e FSH y
(para
ms i n f o r m a c i n , vase la S e c c i n d e Ginecologa
Dopamina
obstetricia).
Metabolismo y actividad
cidos grasos
Los pulsos de GnRH son estimuladores para las gonadotrofinas LH y FSH, pero la secrecin continua de GnRH o la administracin de anlogos de liberacin lenta inhiben la secrecin de gonadotrofinas, lo que tiene un gran inters en el tratamiento de ciertas patologas dependientes de hormonas gonadales como, por ejemplo, el cncer de prstata o la pubertad precoz.
RECUERDA
Corticoides crnicos
IGF-I
Prolactina (PRL) Las clulas lactotrofas representan el 1 0 - 3 0 % d e la glndula h i p o f i s a r i a n o r m a l ; d u r a n t e el e m b a r a z o , la masa celular a u m e n t a hasta u n 7 0 % . La PRL es u n a h o r m o n a p r o t e i c a d e 1 9 8 aminocidos y es f u n d a m e n t a l para la lactancia (MIR 97-98, 1 8 7 ) . El a u m e n t o d e la produccin d e estrgenos d u r a n t e el e m b a r a z o e s t i m u l a el c r e c i m i e n t o y la replicacin d e las clulas lactotrficas d e la hipfisis, l o q u e i n c r e m e n t a la
Adrenocorticotrofina (ACTH) La A C T H se p r o d u c e en las clulas corticotrficas, q u e c o n s t i t u y e n el 2 0 % d e las clulas d e la hipfisis a n t e r i o r . Se sintetiza a partir d e una molcula precursora, la p r o o p i o m e l a n o c o r t i n a ( P O M C ) , q u e se e s c i n d e % .g < * > E H g o IJB d a n d o o r i g e n , adems d e A C T H , a varios otros pptidos c o m o la Gl i p o t r o p i n a , la B-endorfina, m e t e n c e f a l i n a , y la a - M S H ( h o r m o n a estim u l a d o r a d e los m e l a n o c i t o s ) . C o n t r o l a la liberacin d e cortisol a partir d e la corteza suprarrenal y, a u n q u e tambin e s t i m u l a la liberacin d e a l d o s t e r o n a , se regula bsicamente p o r el sistema renina-angiotensina. La A C T H se libera en pulsos c o n u n r i t m o c i r c a d i a n o p r e d o m i n a n t e , su concentracin mxima es a p r i m e r a h o r a d e la maana y la mnima, p o r la tarde-noche. La C R H hipotalmica es el r e g u l a d o r p r i n c i p a l d e la A C T H . La vasopresina tambin e s t i m u l a la secrecin d e A C T H . El estrs, la ciruga, la h i p o g l u c e m i a y los p r o b l e m a s psquicos e s t i m u l a n la liberacin de A C T H . La sepsis y la inflamacin aguda a u m e n t a n la secrecin d e A C T H a travs d e m e d i a d o r e s p r o i n f l a m a t o r i o s entre los q u e se i n c l u yen a la i n t e r l e u c i n a 6. El c o r t i s o l regula, m e d i a n t e u n sistema d e r e troalimentacin negativa, la liberacin d e A C T H y C R H . 4
secrecin d e PRL. sta prepara la glndula m a m a r i a para la lactancia a lo largo del e m b a r a z o . Los niveles e l e v a d o s d e estrgenos i n h i b e n el efecto d e la PRL sobre la m a m a , p o r lo q u e la lactancia n o se i n i c i a hasta q u e los niveles de estrgenos d e s c i e n d e n despus del p a r t o . En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , la secrecin d e PRL se f r e n a p o r el hipotl a m o . Por eso, la c o n c e n t r a c i n d e PRL a u m e n t a c u a n d o se d e s t r u y e el hipotlamo o se s e c c i o n a el t a l l o h i p o f i s a r i o . El p r i n c i p a l f a c t o r hipotalmico i n h i b i d o r d e la PRL es la d o p a m i n a , q u e se s i n t e t i z a e n el hipotlamo y se t r a n s p o r t a p o r la c i r c u l a c i n p o r t a l , a c t u a n d o para i n h i b i r la secrecin d e PRL s o b r e los r e c e p t o r e s D 2 ( M I R 9 7 98, 132). Existen varios factores y circunstancias q u e e s t i m u l a n la p r o l a c t i n a : el estrs, las c o m i d a s , el e j e r c i c i o fsico, la anestesia general, la ciruga m e n o r , la lesin en pared torcica y la succin del pezn (reflejo d e Ferguson-Harris), t o d o s ellos, p o s i b l e m e n t e , a travs d e una vas neurales; los opiceos, p o r su efecto d e i n h i b i r la d o p a m i n a (al igual q u e otros frmacos c o m o neurolpticos o depletores d e neurotransmisores,
caso d e la m e t i l d o p a y reserpina); los estrgenos, p o r su accin central d i r e c t a ; la T R H hipotalmica, q u e e x p l i c a la h i p e r p r o l a c t i n e m i a q u e acompaa al h i p o t i r o i d i s m o p r i m a r i o ; y el pptido intestinal v a s o a c t i v o (VIP); mientras q u e los g l u c o c o r t i c o i d e s y las h o r m o n a s tiroideas i n h i ben dbilmente la secrecin d e p r o l a c t i n a (Figura 6).
c u l a r del hipotlamo, e m i g r a n p o r los axones neuronales y se a l m a c e nan en granulos secretores d e n t r o d e las t e r m i n a c i o n e s nerviosas d e la hipfisis posterior, desde d o n d e son liberadas a la circulacin. La A D H c o n t r o l a la conservacin del agua, mientras q u e la o x i t o c i n a e s t i m u l a las c o n t r a c c i o n e s uterinas y la eyeccin d e la leche.
Vasopresina (ADH, AVP) La A D H es u n nonapptido c u y a p r i n c i p a l , si n o , nica funcin, es conservar el agua p o r u n m e c a n i s m o d e concentracin d e la o r i n a . Para e l l o , la h o r m o n a se u n e en el tbulo c o n t o r n e a d o distal y e n los c o n d u c t o s colectores al receptor V 2 , p o t e n c i a n d o la reabsorcin d e agua desde la l u z t u b u l a r hacia el intersticio m e d u l a r , c o n t r i b u y e n d o a m a n t e n e r c o n s t a n t e la o s m o l a r i d a d plasmtica. Ello es p o s i b l e gracias a la estimulacin d e la produccin d e A M P c i n t r a c e l u l a r c o n la c o n siguiente insercin y apertura d e las a q u a p o r i n a s ( a q u a p o r i n a t i p o 2) en el tbulo c o l e c t o r m e d u l a r . La A D H en dosis suprafisiolgicas p u e de actuar sobre los receptores V 1 a y p r o d u c i r vasoconstriccin, c o m o o c u r r e en respuesta a la hipotensin grave. Se piensa q u e tambin ejerce efectos sobre la formacin sea a travs d e los receptores V 1 , d e ah q u e los pacientes c o n dficit central cursen c o n osteoporosis. Tambin e s t i m u l a la liberacin d e A C T H y G H (receptores V1 b).
semana
Osmorreceptores
I Volumen
J Presin
despus del p a r t o . Si la l a c t a n c i a m a t e r n a c o m i e n z a , los niveles d e p r o l a c t i n a p e r m a n e c e n elevados y la succin d e l pezn p r o d u c e a u m e n t o s en la secrecin d e p r o l a c t i n a q u e se m a n t i e n e n entre 3 0 y 4 5 m i n u t o s . C o n el t i e m p o , este r e f l e j o d e succin se hace m e n o s eficaz y los niveles d e p r o l a c t i n a v u e l v e n a la n o r m a l i d a d .
RECUERDA
L a prolactina e s la nica h o r m o n a hipofisaria c u y o control hipotalmico e s f u n d a m e n t a l m e n t e inhibitorio por parte d e la d o p a m i n a . Ello h a c e q u e e n las lesiones q u e afectan al hipotlamo o al tallo hipofisario e n c o n t r e m o s h i p e r p r o l a c t i n e m i a y n o dficit d e p r o l a c t i n a , q u e s e objetiva e n las lesiones c o n c o m p r o m i s o p u r a m e n t e hipofisario. Figura 7 . Regulacin y acciones de la vasopresina
Tirotrofina (TSH)
La TSH se p r o d u c e en las clulas tirotrficas, q u e c o n s t i t u y e n el 5 % d e las clulas d e la hipfisis a n t e r i o r . Es u n a glucoprotena c o m p u e s t a p o r una s u b u n i d a d a q u e c o m p a r t e c o n FSH, L H y g o n a d o t r o f i n a corinica (hCG) y u n a s u b u n i d a d & caracterstica. Es la responsable d e la regulacin d e la sntesis d e las h o r m o n a s t i roideas y d e t e r m i n a el tamao del t i r o i d e s . T R H es u n tripptido q u e c o n s t i t u y e el factor hipotalmico p r i n c i p a l q u e regula la liberacin d e T S H . Las h o r m o n a s tiroideas t i r o x i n a (T4) y t r i y o d o t i r o n i n a (T3) i n h i b e n la produccin d e TSH por u n m e c a n i s m o h i p o f i s a r i o d i r e c t o . Somatostatina, d o p a m i n a y g l u c o c o r t i c o i d e s d i s m i n u y e n la liberacin d e TSH.
La liberacin de A b H d e p e n d e d e varios estmulos (Figura 7): Regulacin osmtica. La o s m o l a r i d a d plasmtica es el p r i n c i p a l r e g u l a d o r d e la liberacin d e A D H . Los o s m o r r e c e p t o r e s son n e u r o nas hipotalmicas situadas e n estrecho c o n t a c t o c o n las neuronas p r o d u c t o r a s d e A D H , y son m u y sensibles a la variacin d e la c o n centracin d e solutos, f u n d a m e n t a l m e n t e el s o d i o , pero insensibles a otros solutos c o m o la urea y la g l u c o s a . Pequeas v a r i a c i o n e s en la o s m o l a r i d a d plasmtica i n d u c e n a c a m b i o s d e v o l u m e n en los o s m o r r e c e p t o r e s q u e e s t i m u l a n la liberacin d e A D H . En sujetos sanos, el u m b r a l osmtico d e A D H se e n c u e n t r a a l r e d e d o r d e los 2 8 0 m O s m / k g , e q u i v a l e n t e a 1 3 5 mEq/l d e concentracin plasmtica d e s o d i o . Pequeos a u m e n t o s d e la o s m o l a r i d a d p o r e n c i m a del u m b r a l ( 1 - 2 % ) i n d u c e n a u n i n c r e m e n t o lineal d e la liberacin d e A D H . Si b i e n el u m b r a l d e liberacin es r e l a t i v a m e n t e constante, p u e d e verse d i s m i n u i d o en el e m b a r a z o , d u r a n t e el c i c l o m e n s t r u a l , el a u m e n t o d e estrgenos y p o r r e d u c c i o n e s agudas d e la presin arterial o el v o l u m e n c i r c u l a n t e . R e g u l a c i n d e v o l u m e n c i r c u l a n t e y presin a r t e r i a l . La d i s m i n u c i n d e l v o l u m e n plasmtico y/o presin a r t e r i a l e s t i m u l a la liberacin d e A D H ( r e c e p t o r e s d e presin d e l c o r a z n y g r a n d e s arterias) c u a n d o se p r o d u c e u n a c a d a d e aqullos s u p e r i o r al 5
Hormonas neurohipofisarias
O x i t o c i n a y vasopresina (AVP, h o r m o n a antidiurtica o A D H ) son s i n tetizadas c o m o p r o h o r m o n a s en los ncleos supraptico y paraventri-
1 0 - 2 0 % . Es, p o r t a n t o , d e m e n o r i m p o r t a n c i a q u e la regulacin por osmorreceptores, q u e no obstante p r e d o m i n a en situaciones de m a y o r riesgo vital. Frmacos. Estimulan la liberacin de A D H : n i c o t i n a , m o r f i n a , v i n c r i s t i n a , c i c l o f o s f a m i d a , c l o f i b r a t o , c l o r p r o p a m i d a , algunos a n tiepilpticos ( c a r b a m a z e p i n a ) y a l g u n o s antidepresivos tricclicos. I n h i b e n la liberacin d e A D H e i n c r e m e n t a n la diuresis: e t a n o l , nal o x o n a , difenilhidantona y c l o r p r o m a c i n a . O t r o s . Las nuseas, la h i p o g l u c e m i a aguda, el dficit d e g l u c o c o r t i c o i d e s , el t a b a q u i s m o y la h i p e r a n g i o t e n s i n e m i a e s t i m u l a n la l i beracin d e A D H . Las nuseas son u n p o t e n t e estmulo q u e p u e d e a u m e n t a r ms d e 50 veces su secrecin i n c l u s o sin q u e existan v mitos. Sed. Existe u n a estrecha relacin entre la liberacin d e A D H y la sed, ya q u e ambas se e n c u e n t r a n reguladas p o r pequeos c a m b i o s de la o s m o l a r i d a d plasmtica. La sed est regulada tambin p o r u n osmostato situado en el hipotlamo v e n t r o m e d i a l , c u y o u m b r a l est f i j a d o a l r e d e d o r d e u n 5 % superior al d e la A D H , para asegurar q u e la p o l i d i p s i a y la dilucin del v o l u m e n c i r c u l a n t e n o o c u r r a hasta q u e la o s m o l a r i d a d plasmtica n o ha superado el m e c a n i s m o d e f e n sivo antidiurtico.
RECUERDA La v a s o p r e s i n a u h o r m o n a antidiurtica es f u n d a m e n t a l para c o n t r o l a r el v o l u m e n de agua total d e l o r g a n i s m o . Su c o n t r o l p r i n c i p a l se r e a l i z a m e d i a n t e los o s m o r r e c e p t o r e s , q u e se a c t i v a n c o n o s m o l a r i d a d e s s u p e r i o r e s a los 2 8 0 m O s m / l y c o n c e n t r a c i o n e s de s o d i o superiores a los 1 3 5 mEq/l. A u m e n t a n la r e a b s o r c i n del a g u a filtrada m e d i a n t e la insercin de c a n a l e s d e a g u a (aquap o r i n a 2) e n el t b u l o c o l e c t o r m e d u l a r de las nefronas, p e r m i t i e n d o el p a s o del a g u a h a c i a el intersticio. Captacin de yodo Bloqueo CLULA FOLICULAR Yodo en exceso Tioureas Anilina Mercaptoimidazol Perclorato Tiocianato
Oxitocina Secretada p o r la z o n a p a r a v e n t r i c u l a r hipotalmica. El m e c a n i s m o d e estmulo es el c o n t a c t o del pezn (succin del lactante), a u n q u e a veces se segrega c o n el s i m p l e j u e g o d e la m a d r e c o n su h i j o , al m a r gen del acto d e m a m a r . A s i m i s m o , el estmulo del t r a c t o genital ( e n d o m e t r i o ) f a v o r e c e su liberacin. Su accin se ejerce sobre las clulas m i o e p i t e l i a l e s d e la m a m a , p e r m i t i e n d o la eyeccin lctea, y sobre el t o n o y c o n t r a c c i o n e s u t e rinas. A s i m i s m o , acta sobre el p e r i s t a l t i s m o intestinal, p i e l o u r e t e r a l y d e la vescula b i l i a r .
NIS: yodo-sodio simporte; MIT: monoyodotirosina; DIT: diyodotirosina;T3:triyodotironina;T4: tiroxina. Rion (aclaramiento)
y o d o al i n t e r i o r d e la clula f o l i c u l a r . M u t a c i o n e s q u e a l t e r a n la El t i r o i d e s a d u l t o (peso 15-20 g) c o n t i e n e dos lbulos u n i d o s p o r u n istmo y se sita i n m e d i a t a m e n t e p o r d e b a j o y p o r delante d e los cartlagos larngeos. Est f o r m a d o p o r acinos o folculos c u y o e p i t e l i o se encarga d e sintetizar las h o r m o n a s tiroideas, y c u y o i n t e r i o r est f o r m a d o p o r una sustancia c o l o i d e q u e c o n t i e n e la t i r o g l o b u l i n a , protena f u n d a m e n t a l para la sntesis d e T4 y T 3 . En el t i r o i d e s existen adems funcin d e este t r a n s p o r t a d o r d a n lugar a h i p o t i r o i d i s m o congnit o ms b o c i o . El y o d u r o se o x i d a e n u n p r o c e s o d e o r g a n i f i c a c i n p o r la per o x i d a s a t i r o i d e a ( T P O ) y se u n e a la t i r o g l o b u l i n a (TG) e n la i n ferase c l u l a - c o l o i d e p a r a r e a l i z a r la y o d a c i n d e los r e s i d u o s t i r o s i l o d e la t i r o g l o b u l i n a . Las o x i d a s a s t i r o i d e a s ( T H O X ) t a m -
b i e n c o n t r i b u y e n e n esta fase. El p a s o d e l y o d o e n la m e m b r a n a a p i c a l d e la c l u l a f o l i c u l a r a la i n t e r f a s e c l u l a - c o l o i d e p a r a su o r g a n i f i c a c i n se r e a l i z a g r a c i a s a u n t r a n s p o r t a d o r d e m e m b r a na q u e se c o n o c e c o m o p e n d r i n a , p r e s e n t e t a m b i n e n el o d o i n t e r n o . M u t a c i o n e s e n esta protena p r o d u c e n el s n d r o m e d e Pendred, d e herencia autosmica recesiva, y q u e cursa c o n b o c i o , h i p o t i r o i d i s m o y s o r d e r a n e u r o s e n s o r i a l . Se f o r m a n las sustancias precursoras m o n o y o d o t i r o s i n a (MiT) y d i y o d o t i r o s i n a (DiT). La p e r o x i d a s a c a t a l i z a el a c o p l a m i e n t o d e D i T y M i T para f o r m a r T 4 yT3. La sustancia c o l o i d a l entra p o r p i n o c i t o s i s a la clula f o l i c u l a r , d o n de se u n e a los lisosomas t i r o i d e o s para dar lugar a los fagolisosomas, d o n d e se realiza la hidrlisis d e la t i r o g l o b u l i n a y la liberacin a la sangre d e T4 y T 3 .
m o n a s t i r o i d e a s se ejerce a travs de su unin a u n o o varios receptores intracelulares, q u e a su v e z se u n e n a lugares reguladores especficos de los c r o m o s o m a s , m o d i f i c a n d o la expresin del g e n o m a . Existen dos tipos d e receptores nucleares d e h o r m o n a s t i r o i d e a s : el TR-a y el TR-B. El p r i m e r o se expresa, sobre t o d o , en c e r e b r o , rion, gnadas, corazn y msculo esqueltico, mientras q u e el ltimo p r e d o m i n a en hipfisis e hgado. Los TR t i e n e n u n d o m i n i o q u e liga la h o r m o n a t i r o i d e a y o t r o q u e u n e el A D N en los d e n o m i n a d o s e l e m e n t o s d e respuesta t i r o i d e a (TRE). La a f i n i d a d d e la T3 p o r los receptores es 10-15 veces m a y o r q u e la d e la T 4 , lo q u e e x p l i c a la m a y o r p o t e n c i a d e aqulla. En ausencia de h o r m o n a s t i r o i d e a s , los TR se u n e n a correpresores, lo q u e e x p l i c a los efectos i n h i b i t o r i o s p r o f u n d o s q u e t i e n e la ausencia d e h o r m o n a s tiroideas, m a y o r q u e la deleccin d e los genes d e los TR.
Hlperestrogenismo: embarazo, recin nacido, A C O Aumento de TBG Tamoxifeno A u m e n t o sntesis heptica o disminucin d e aclaramiento: hepatitis crnica activa, cirrosis biliar, porfiria Causa hereditaria Hlperandrogenismo Disminucin d e sntesis heptica: cirrosis, e n f e r m e d a d sistmica grave Sndrome nefrtico y acromegalia Corticoides a dosis altas C a u s a hereditaria Tabla 3. Estados de alteracin
RECUERDA La peroxidasa es la e n z i m a ms importante en la sntesis de hormonas tiroideas, al ser fundamental en la organificacin y sntesis de la T4 y T 3 .
Disminucin de T B G
de la concentracin de TBG
Las h o r m o n a s t i r o i d e a s se m e t a b o l i z a n f u n d a m e n t a l m e n t e ( 7 0 % ) p o r la desyodacin d e sus tomos d e y o d u r o . Las desyodasas t i r o i d e a s son responsables de la activacin d e la T 4 en T3 en los rganos perifricos, as c o m o d e la inactivacin d e la T4 e n T3 reversa (rT3) y d e la i n a c t i vacin d e la T3 en T2 (Tabla 5 y Figura 9). La conversin perifrica d e T 4 en T3 d i s m i n u y e p o r la inhibicin p r i n c i p a l m e n t e d e la desyodasa t i p o 2, lo q u e o c u r r e c o n la administracin de p r o p r a n o l o l , a m i o d a r o n a , g l u c o c o r t i c o i d e s , p r o p i l t i o u r a c i l o , c o n trastes y o d a d o s , as c o m o p o r el a y u n o y el estrs grave c o m o en los t r a u m a t i s m o s o e n f e r m e d a d e s graves (Tabla 4).
Feto y neonato prematuro Ayuno y desnutricin E n f e r m e d a d sistmica grave, traumatismo o postoperatorio Frmacos: amiodarona, d e x a m e t a s o n a , propranolol, contrastes yodados, propiltiouracilo Tabla 4. Estados asociados a una disminucin d e la conversin perifrica d e T 4 e n T 3
La segunda va metablica d e T 4 y T3 es la conjugacin en el hgado y su eliminacin p o r la b i l i s . La eliminacin fecal d e ambas h o r m o n a s y sus m e t a b o l i t o s s u p o n e el 2 0 % de la eliminacin t o t a l d e T 4 . Por l t i m o , u n pequeo p o r c e n t a j e es s o m e t i d o a desaminacin o x i d a t i v a y descarboxilacin para p r o d u c i r tetrayodoactico y triyodoactico.
C u a n d o existen alteraciones en las c o n c e n t r a c i o n e s d e T B G (Tabla 3), p u e d e n existir alteraciones en la c a n t i d a d total d e h o r m o n a t i r o i d e a (TBG, T 4 total), p e r o la concentracin d e h o r m o n a l i b r e se mantendr intacta y la TSH n o r m a l . Este h e c h o es i m p o r t a n t e para la interpretacin de los resultados d e l a b o r a t o r i o . Se d e n o m i n a hipertiroxinemia eutiroidea a la situacin en la q u e la T 4 total est elevada, mantenindose la T 4 l i b r e n o r m a l . Entre las causas d e la m i s m a se e n c u e n t r a la elevacin de concentracin d e T B G , as c o m o m u t a c i o n e s en la T B G , TTR o albmina. La accin p r i m a r i a d e las h o r -
CARACTERSTICA
T I P O 1 (5') Proveer T3 plasma Forma T3 e n el tiroides Hgado, rion, tiroides, hipfisis, p u l m n , SNC? rT3T4>T3 PTU, contrastes yodados Disminuye* Aumenta
T I P O 2 (5') Proveer T3 intracelular e n tejidos especficos (activacin hormonal). S u p o n e 5 0 % d e T 3 plasma SNC, tejido a d i p o s o marrn, hipfisis, placenta, tiroides, msculo, corazn T 4 = rT3 Contrastes y o d a d o s Aumenta Disminuye
TIPO 3 (5) Produce rT3 y T2 (inactivacin d e T 4 y T 3 , respectivamente) SNC, hgado fetal, placenta, h e m a n g i o m a s T3>T4 Contrastes y o d a d o s Disminuye Aumenta
Funcin
Localizacin Sustrato Inhibicin Actividad en hipotiroidismo Actividad en hipertiroidismo Tomada de Bianco et al.
*Dsmnuye en tejidos perifricos, pero en el tiroides aumenta su actividad en el hipotiroidismo incipiente Tabla 5. Caractersticas principales de las selenodesyodasas
Serotonina
| I \ \
D3(D1)
0 2 , D1
CH - COOH
TBG T 4 + TBPA (prealbmina) Albmina Figura 10. Regulacin de las hormonas tiroideas
y o d o orgnico g l a n d u l a r . La secrecin d e TSH d e p e n d e d e dos m e c a n i s m o s opuestos sobre la clula tirotrfica: la T R H hipotalmica se e n c a r g a d e e s t i m u l a r la secrecin d e T S H , m i e n t r a s q u e las h o r m o n a s t i r o i d e a s i n h i b e n su liberacin p o r u n m e c a n i s m o d e retroal i m e n t a cin negativa. Esta regulacin negativa se p r o d u c e sobre la clula t i rotrfica (el m e c a n i s m o f u n d a m e n t a l ) y sobre la secrecin d e T R H . El r e s p o n s a b l e p r i n c i p a l d e esta accin a n i v e l h i p o f i s a r i o es la T 3 . Este m e c a n i s m o i n h i b i t o r i o es el p r i n c i p a l , d e tal m a n e r a q u e en el e x c e so d e h o r m o n a s t i r o i d e a s , la respuesta d e TSH a la estimulacin c o n T R H est t o t a l m e n t e a b o l i d a . Por el c o n t r a r i o , el dficit d e h o r m o n a s t i r o i d e a s en el h i p o t i r o i d i s m o p r i m a r i o suele p r o d u c i r u n a h i p e r t r o f i a c o m p e n s a d o r a d e las clulas t i r e o t r o p a s d e la adenohipfisis ( M I R 9 8 99F, 2 2 6 ) . La TSH se l i b e r a en pulsos y t i e n e r i t m o c i r c a d i a n o , s i e n d o mxima e n la n o c h e , si b i e n estos pulsos n o t i e n e n gran a m p l i t u d y la v i d a m e d i a r e l a t i v a m e n t e larga d e la TSH ( 5 0 m i n u t o s ) h a c e q u e las d e t e r m i n a c i o n e s aisladas d e TSH sean u n b u e n r e f l e j o d e la homeostasis del eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo. Los g l u c o c o r t i c o i d e s , la s o m a t o s t a t i n a y la d o p a m i n a i n h i b e n la secrecin d e T S H , mientras q u e los estrgenos a u m e n t a n la respuesta a T R H , si b i e n esto es l l a m a t i v o d e f o r m a farmacolgica, ms q u e fisiolgica. Los niveles e l e v a d o s d e G H y, sobre t o d o , d e IGF-I se a s o c i a n a b o c i o y predisposicin a b o c i o m u l t i n o d u l a r . El dficit d e y o d o a u m e n t a la vascularizacin d e l t i r o i d e s y la expresin del NIS, e s t i m u l a n d o la captacin d e y o d o . El e x c e s o d e y o d o p r o d u c e u n a inhibicin t r a n s i t o r i a d e la produccin de h o r m o n a s t i r o i d e a s (efecto W o l f - C h a i k o f f ) en el t i r o i d e s sano, q u e La estructura bsica d e los esteroides es u n ncleo d e c i c l o p e n t a n o p e r h i d r o f e n a n t r e n o (tres a n i l l o s d e seis c a r b o n o s y u n a n i l l o d e c i n C o r t e z a . O r i g e n mesodrmico. Capas: g l o m e r u l a r ( m i n e r a l c o r t i c o i des: aldosterona), f a s c i c u l o r r e t i c u l a r ( g l u c o c o r t i c o i d e s : c o r t i s o l y andrgenos: D H E A ) . M d u l a . O r i g e n ectodrmico. Pertenece al sistema simptico. N o es i m p r e s c i n d i b l e para la v i d a . C o n t i e n e clulas c r o m a f i n e s pertenecientes al sistema A P U D . Segrega p r i n c i p a l m e n t e a d r e n a l i n a y en m e n o r proporcin n o r a d r e n a l i n a .
c o tomos d e c a r b o n o ) . El precursor d e las mismas es el c o l e s t e r o l . Los esteroides suprarrenales c o n t i e n e n 19 o 21 tomos d e c a r b o n o : los esteroides C 1 9 muestran a c t i v i d a d f u n d a m e n t a l m e n t e andrognica, mientras q u e los esteroides C21 poseen a c t i v i d a d g l u c o c o r t i c o i d e y mineralcorticoide. Cada z o n a d e la corteza suprarrenal se encarga d e la sntesis d e u n a h o r m o n a especfica, la z o n a externa ( g l o m e r u l a r ) se encarga d e la sntesis d e aldosterona, y la z o n a interna (fasciculorreticular) p a r t i c i p a en la sntesis d e cortisol y de los andrgenos suprarrenales (Figura 11).
RECUERDA Los g l u c o c o r t i c o i d e s p u e d e n e j e r c e r efectos tanto g l u c o c o r t i c o i d e o s puros a travs d e l receptor tipo II, c o m o m i n e r a l c o r t i c o i d e o s a travs d e l receptor tipo I. L a s e l e c t i v i d a d se c o n s i g u e e n el rion por la i n a c t i v a c i n del cortisol a la c o r t i s o n a m e d i a n t e la 1 1 B - H S D - 2 . E l l o e x p l i c a que en situaciones de existencia d e grandes c a n t i d a d e s d e cortisol, b i e n en el C u s h i n g o c o m o administracin farmacolgica, se e v i d e n c i e el efecto m i n e r a l c o r t i c o i d e o . T a m b i n e n s i t u a c i o n e s e n las q u e se p i e r d e la a c t i v i d a d d e la 1 1 B - H S D - 2 se p r o d u c e el l l a m a d o e x c e s o a p a r e n t e de m i n e r a l c o r t i c o i d e s .
1 t
P450c17 (17-OH)
* ~DHEA
Androstenediol
*17-OH-prog -
-Androstenediona -
Testosterona
DOCA
Estrona
17-B-HSO (17-KSR)
Estradiol
La r e n i n a es u n a e n z i m a p r o d u c i d a y
almacenada
e n los g r a n u l o s d e las clulas y u x t a g l o m e r u l a r e s . Acta sobre el angiotensingeno ( g l o b u l i n a s i n t e t i z a d a en el hgado) p r o d u c i e n d o a n g i o t e n s i n a I. sta se t r a n s f o r m a p o r la e n z i m a d e conversin (ECA), presente en mltiples t e j i d o s , e s p e c i a l m e n t e en el e n d o t e l i o vascular d e l pulmn, h a c i a a n g i o t e n s i n a II, q u e e s t i m u l a la sntesis d e a l d o s t e r o n a e n la z o n a g l o m e r u l a r d e la c o r t e z a s u p r a r r e n a l . La liberacin d e r e n i n a est c o n t r o l a d a p o r diversos factores (Fig u r a 1 3): Estmulos de presin, vehiculizados por las clulas barorrecep-
Corticosterona
Aldosterona MC
Cortisona GC
MC: mineralcorticoides, GC: glucocorticoides, P450scc: enzima de escisin de cadena lateral del colesterol, P450c21:21 hidroxilasa, P450c11 a: 11 hidroxilasa, P450c11 AS: aldosterona sintetasa, SK: sulfocinasa, 17-p-HSO: 17 oxidorreductasa y cetorreductasa
yuxtaglomerulares, tores.
que actan
como
renal e s t i m u l a la sntesis d e r e n i n a . Es el factor La secrecin d i a r i a d e cortisol presenta u n r i t m o c i r c a d i a n o m u y p r o n u n c i a d o , d e f o r m a s i m i l a r al d e A C T H (niveles mximos p o r la maana, bajos p o r la tarde). El c o r t i s o l c i r c u l a u n i d o a dos tipos d e protenas: t r a n s c o r t i n a o g l o b u l i n a t r a n s p o r t a d o r a d e c o r t i s o l (CBG), d e alta a f i n i d a d , y a la albmina, d e baja a f i n i d a d y alta c a p a c i d a d . Slo u n 5 % d e la h o r m o n a c i r c u l a libre, q u e es la h o r m o n a activa. Es metabol i z a d o f u n d a m e n t a l m e n t e en el hgado p o r la 11-B-hidroxiesteroidedeshidrogenasa t i p o 1 (11B-HSD-1), q u e transforma la c o r t i s o n a en c o r t i s o l , mientras q u e la i s o f o r m a t i p o 2 (11 B-HSD-2) c o n v i e r t e el cortisol en el m e t a b o l i t o i n a c t i v o c o r t i s o n a . La aldosterona se u n e a protenas en una proporcin d e u n 5 0 % ; p o r e l l o , ms del 7 5 % d e la h o r m o n a c i r c u l a n t e se inactiva d u r a n t e el p r i m e r paso a travs del hgado. Los esteroides d i f u n d e n pasivamente a travs de la m e m b r a n a celular y se u n e n a receptores intracelulares. Existen dos subtipos d e receptores de esteroides suprarrenales: t i p o I (a travs del q u e se ejerce el efecto m i n e r a l c o r t i c o i d e ) y el t i p o II (a travs del q u e se ejerce el efecto g l u c o c o r t i c o i d e ) (MIR 06-07, 2 4 7 ) . El cortisol se u n e t a n t o a los receptores t i p o I c o m o a los t i p o II, mientras q u e la aldosterona se u n e slo a los t i p o I. La 11 B-HSD-2 i n a c t i v a el cortisol en tejidos c o m o el rion y, p o r t a n t o , evita el efecto m i n e r a l c o r t i c o i d e o del m i s m o (Figura 12). La angiotensina II i n f l u y e en la homeostasis del s o d i o . Sus a c c i o n e s se ejercen a travs d e sus receptores t i p o 1 y 2 (AT1 y A T 2 ) , a u n q u e la
Receptor tipo I (MC) Aldosterona
ms i m p o r t a n t e . Clulas de la mcula densa que actan como quimiorreceptores: son clulas ntimamente relacionadas c o n las clulas y u x t a g l o m e r u lares y son sensibles a la c o n c e n t r a c i n d e s o d i o o el c l o r o e n el tbulo distal i n i c i a l . El exceso d e s o d i o en el lquido t u b u l a r a u menta la produccin de adenosina en la mcula densa, y e l l o i n h i be la produccin de renina en las clulas y u x t a g l o m e r u l a r e s . Por el c o n t r a r i o , la disminucin d e la concentracin d e sodio o c l o r o en d i c h o segmento a u m e n t a la produccin d e prostaglandinas (PCE2), lo q u e estimulara la produccin d e renina. Los diurticos d e asa i m p i d e n el f l u j o del c l o r o desde el lquido t u b u l a r , a u m e n t a n d o la concentracin d e renina (adems d e hacerlo p o r u n a disminucin d e volumen). Sistema Potasio: nervioso simptico: e s t i m u l a la liberacin d e r e n i n a , en respuesta a la bipedestacin. el a u m e n t o de potasio d i s m i n u y e d i r e c t a m e n t e la l i b e r a II: ejerce u n a retroalimentacin negativa sobre la cin d e renina y viceversa. La angiotensina liberacin d e r e n i n a . Los pptidos natr i urticos: i n h i b e n la liberacin d e r e n i n a .
mayora d e las a c c i o n e s se r e a l i z a n a travs del receptor t i p o 1 . Entre ellas destacan: a u m e n t o de la reabsorcin d e sal en el tbulo p r o x i m a l , contraccin de las arteriolas aferente y eferente renales (ms esta ltima), f a v o r e c i e n d o la reabsorcin r e n a l , e s t i m u l a la liberacin d e a l d o s t e r o n a , e s t i m u l a el c e n t r o d e la sed y p a r e c e q u e tambin la sntesis y liberacin d e A D H . Adems, p r o d u c e vasoconstriccin d i r e c t a .
Cortisol
II B-HSD-2
Cortisona
Potasio PAN
i Volumen circulante
Existen efectos d e la a l d o s t e r o n a sobre clulas n o epiteliales, c o m o el c o n t r o l d e d e t e r m i n a d o s genes d e factores d e c r e c i m i e n t o tisular en clulas c o m o neuronas, c a r d i o m i o c i t o s , clulas endoteliales y clulas de msculo liso d e la pared vascular.
l Presin a. aferente
distal
T PGE en el intersticio
TADP
La aldosterona produce un aumento de la reabsorcin de sodio y un a u mento en la eliminacin d e potasio e hidrogeniones, lo q u e explica q u e en el hiperaldosteronismo primario a p a r e z c a n hipopotasemia y alcalosis metablica. El fenmeno d e escape, q u e aparece entre 3-5 das tras la infusin de aldosterona y est mediado en gran parte por pptidos natriurticos, evita la aparicin d e e d e m a s por la retencin de sodio e n esta patologa.
Las concentraciones d e A C T H y cortisol a u m e n t a n rpidamente en s i tuaciones d e estrs fsico (traumatismos, ciruga) o psquico (ansiedad, depresin), h i p o g l u c e m i a y fiebre. Los niveles elevados de g l u c o c o r t i c o i des protegen al organismo en situaciones d e estrs. El cortisol, q u e es el
Vasoconstriccin
p r i n c i p a l g l u c o c o r t i c o i d e , ejerce su efecto sobre el m e t a b o l i s m o intermediario al actuar sobre los receptores de t i p o II. Regulan el m e t a b o l i s m o de las protenas, hidratos de c a r b o n o , lpidos y cidos nucleicos. Los g l u c o c o r t i c o i d e s aumentan la g l u c e m i a , ya q u e actan c o m o h o r m o -
nas contrainsulares, i n h i b i e n d o la liberacin de insulina, e s t i m u l a n d o la gluconeognesis heptica y d i s m i n u y e n d o la captacin de glucosa en los tejidos perifricos. Adems, favorecen la sntesis de glucgeno heptico. A nivel perifrico, i n h i b e n la captacin y utilizacin d e glucosa, m o t i v o por el q u e los estados de exceso crnico de glucocorticoides pueden llevar a un a u m e n t o de la secrecin de insulina.
V2 (reabs. H 0 colector)
2
El efecto sobre el m e t a b o l i s m o p r o t e i c o es f u n d a m e n t a l m e n t e catablico, aumenta la degradacin d e protenas y la eliminacin d e nitrgeno (MIR 06-07, 2 4 7 ) . Inhiben la sntesis d e cidos nucleicos en la mayora de los tejidos, excepto en el hgado, d o n d e estimulan la sntesis de A R N . Estimula la movilizacin de los lpidos y estimulan la lipasa celular (estimulan la liplisis). Los g l u c o c o r t i c o i d e s t i e n e n , adems, otra serie d e p r o p i e dades: a n t i i n f l a m a t o r i a s , alteran la i n m u n i d a d c e l u l a r ( d i s m i n u y e n los l i n f o c i t o s T) y h u m o r a l ( i n h i b e n la produccin d e interfern p o r los l i n f o c i t o s e interleucinas y otros mediadores) y s u p r i m e n la f i e b r e ; s o bre las clulas sanguneas, p r o d u c e n leucocitosis c o n n e u t r o f i l i a y eosin o p e n i a ; m o d i f i c a n la c o n d u c t a (existen trastornos e m o c i o n a l e s en los sndromes p o r exceso o d e f e c t o d e c o r t i s o l , etc.); c o n t r i b u y e n a m a n t e ner el v o l u m e n del lquido e x t r a c e l u l a r , f a v o r e c i e n d o el a c l a r a m i e n t o de agua libre ( i n h i b e n A D H y e s t i m u l a n PAN), e v i t a n d o la i n t o x i c a cin hdrica; poseen tambin a c c i o n e s m i n e r a l c o r t i c o i d e a s dbiles. C u a n d o sus c o n c e n t r a c i o n e s estn elevadas (por e j . , sndrome d e Cushing) sobrepasan la c a p a c i d a d metablica d e la 11-B-hidroxiesteroidedeshidrogenasa t i p o 2 y se u n e n al receptor t i p o I e j e r c i e n d o u n efecto m i n e r a l c o r t i c o i d e : a u m e n t o en la reabsorcin d e s o d i o y eliminacin u r i n a r i a d e potasio (MIR 9 9 - 0 0 , 2 2 0 ) .
La a l d o s t e r o n a realiza dos acciones, f u n d a m e n t a l m e n t e : acta c o m o r e g u l a d o r del v o l u m e n del lquido e x t r a c e l u l a r y c o n t r o l a el m e t a b o l i s m o del p o t a s i o . El v o l u m e n se regula p o r la accin directa d e la a l d o s terona sobre el transporte renal t u b u l a r d e s o d i o ; acta sobre el tbulo c o n t o r n e a d o distal, a u m e n t a n d o la reabsorcin d e s o d i o y a u m e n t a n d o la eliminacin d e potasio (y d e h i d r o g e n i o n e s ) en la o r i n a . Los m e c a nismos p r i m a r i o s d e c o n t r o l d e la aldosterona son tres: El sistema renina-angiotensina (estimulacin, el ms i m p o r t a n t e ) . El p o t a s i o (estimulacin). A C T H (estimulacin, i m p o r t a n c i a secundaria).
| RECUERDA
C o m o la A C T H n o es el estmulo p r i n c i p a l para la secrecin d e los m i neralcorticoides, e n la insuficiencia suprarrenal s e c u n d a r i a (dficit d e A C T H ) , los n i v e l e s d e aldosterona s o n n o r m a l e s , por lo q u e n o s u e l e n existir a l t e r a c i o n e s e n el e q u i l i b r i o cido-base ni e n el potasio.
La sobrecarga d e s o d i o , el pptido atrial natriurtico y la d o p a m i n a i n h i b e n la secrecin d e a l d o s t e r o n a . C u a n d o se realiza u n a infusin intravenosa d e a l d o s t e r o n a , se p r o d u c e u n a u m e n t o d e la reabsorcin renal d e s o d i o q u e desaparece en 3-5 das. A esto se le d e n o m i n a f e nmeno d e escape, y slo o c u r r e c o n el s o d i o , l o q u e e x p l i c a q u e en el h i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o n o existan edemas. Se ha i m p l i c a d o u n a u m e n t o del P A N en la gnesis d e este fenmeno. El potasio y los h i d r o g e n i o n e s n o sufren d i c h o m e c a n i s m o de escape. Los andrgenos suprarrenales p r i n c i p a l e s son la d e h i d r o e p i a n d r o s t e r o na ( D H E A ) y su f o r m a sulfatada (DHEA-S) y la a n d r o s t e n d i o n a . El 9 0 % d e estas h o r m o n a s se p r o d u c e n en las glndulas suprarrenales.
Andrgenos suprarrenales
10
aunque
Estrgenos En la m u j e r n o g e s t a n t e e l o v a r i o es e l p r i n c i p a l p r o d u c t o r d e estrgenos. En la g e s t a n t e se p r o d u c e n e n m a y o r c a n t i d a d e n la p l a c e n t a . El 1 7-B-estradiol es e l p r i n c i p a l estrgeno o v r i c o . S o n n e c e s a r i o s p a r a e l c i c l o m e n s t r u a l y la g e s t a c i n . En la p u b e r t a d , e s t i m u l a n e l c r e c i m i e n t o d e tero, t r o m p a s , v a g i n a y g e n i t a l e s e x t e r n o s y s o n los r e s p o n s a b l e s d e la fusin d e las epfisis y d e l cese del c r e c i m i e n t o t a n t o en varones c o m o en mujeres (MIR 06-07, 248).
p u e d e n transformarse e n testosterona e n tejidos perifricos (folculo p i loso, t e j i d o a d i p o s o , prstata, glndulas sebceas y genitales externos). D H E A y DHEA-S se m e t a b o l i z a n p o r reduccin y conjugacin heptica, y sus m e t a b o l i t o s se e l i m i n a n c o m o 1 7-cetosteroides e n o r i n a .
Mdula suprarrenal
La secrecin de c a t e c o l a m i n a s se p r o d u c e tras la liberacin d e acetilc o l i n a e n fibras posganglionares simpticas d e la mdula suprarrenal d u r a n t e el estrs, e j e r c i c i o , h i p o g l u c e m i a , angor, anestesia, a n o x i a . En caso d e a n o x i a - a s f i x i a , se l i b e r a ms n o r a d r e n a l i n a q u e a d r e n a l i n a . stas se p r o d u c e n e n c a n t i d a d e s s u f i c i e n t e s y se a l m a c e n a n c o m o para c u b r i r las n e c e s i d a d e s d e v a r i o s das. P r o d u c e n u n a u m e n t o d e la g l u c e m i a p o r produccin d e g l u c o s a heptica (efecto B) e i n h i b i cin d e i n s u l i n a (efecto a ) y e s t i m u l a n la liplisis (Tabla 6 ) . C a t a b o lismo de catecolaminas: C O M T (catecolortometiltransferasa) y M A O ( m o n o a m i n o o x i d a s a ) (Figura 1 4 ) . h e m o r r a g i a s , ciruga,
Ovulacin
FASE FOLICULAR ct-1 a-2 6-1 6-2 6-3 Constriccin del msculo liso Preslnpticos inhibitorios A u m e n t o d e frecuencia y contractilidad cardaca Vasodilatacin del msculo esqueltico, broncodilatacin, relajacin uterina Activan la termognesis
FASE LUTEA
Progesterona Esencial para la reproduccin y la gestacin. Su produccin c o m i e n z a en la segunda parte del c i c l o menstrual, c o n la aparicin del c u e r p o lteo (Figura 15). En el e m b a r a z o se p r o d u c e , p r i m e r o , p o r el c u e r p o gravdico y, despus, e n la placenta. Favorece los c a m b i o s secretores en t r o m p a s y e n d o m e t r i o , necesarios para la implantacin
TIROSINA
la t e m p e r a t u r a c o r p o r a l y e s t i m u l a la respiracin. P r o d u ce u n a relajacin d e l msculo liso y, al c o n t r a r i o q u e los estrgenos, u n a u m e n t o d e l espesor del tapn d e m o c o cervical.
COMT
Andrgenos
- Metanefrina
COMT
Otras h o r m o n a s no esteroideas
Relaxina.
I n h i b e las c o n t r a c c i o n e s u t e r i n a s e s p o n t n e a s , e s t i d e retroalimentacin
11
Testculo
F u n c i o n a l m e n t e , se p u e d e d i v i d i r en dos t i p o s d e clulas c o n f u n c i o n e s diferentes (Figura 1 6 ) :
Hipotlamo
Efectos biolgicos
F a v o r e c e la c a p t a c i n d e g l u c o s a e n hgado, m s c u l o y t e j i d o a d i Testculo
poso. Estimula
la g l u c o g e n o g n e s i s e i n h i b e la n e o g l u c o g n e s i s
Glucagn
Clulas de Sertoli
RECUERDA
L a testosterona v a u n i d a e n p l a s m a f u n d a m e n t a l m e n t e a la S H B G v slo u n a p e q u e a parte,, entre e l 1 y e l 3 % e s libre, q u e e s la q u e r e a l i z a la a c c i n andrognica. P a r a c a l c u l a r la f r a c c i n libre e x i s t e n frmulas q u e la e s t i m a n a partir d e las c o n c e n t r a c i o n e s d e testosterona total y d e los n i v e l e s d e S H B G e n sangre.
12
^*
Los sntomas i n i c i a l e s de h i p o g l u c e m i a , c o m o sudoracin, a n s i e d a d , p a l p i t a c i o n e s , sensacin d e h a m b r e , y t e m b l o r distal a p a r e c e n c u a n d o la g l u c e m i a plasmtica d e s c i e n d e p o r d e b a j o de 55 mg/dl, y son c o n s e c u e n c i a d e l a u m e n t o d e la a c t i v i d a d simptica. La h i p o g l u c e m i a d e s e n c a d e n a alteracin de la funcin c o g n i t i v a c u a n d o la g l u c e m i a d e s c i e n d e p o r d e b a j o de 50 m g / d l .
el 3 0 % en el intestino d e l g a d o p r o x i m a l , y este proceso es f a c i l i t a d o por la v i t a m i n a D. Se e l i m i n a en el rion y sufre u n a elevada reabsorcin t u b u l a r : 2/3 en el tbulo c o n t o r n e a d o p r o x i m a l y 1/3 e n el asa d e H e n l e . La excrecin h a b i t u a l de c a l c i o en o r i n a es d e unos 1 75 mg/da.
Fsforo
El 8 5 % del fsforo c o r p o r a l se e n c u e n t r a en el e s q u e l e t o . El fosfato
Incretinas D e s d e h a c e t i e m p o se c o n o c e q u e la s e c r e c i n d e i n s u l i n a e n resp u e s t a a u n a c a r g a o r a l d e g l u c o s a es m a y o r a la q u e se p r o d u c e c u a n d o a d m i n i s t r a m o s la m i s m a c a n t i d a d d e g l u c o s a p o r v a i n t r a v e n o s a , l o q u e se c o n o c e c o m o e f e c t o i n c r e t i n a . Este e f e c t o est p r o d u c i d o p o r la l i b e r a c i n d e u n a serie d e pptidos g a s t r o i n t e s t i n a l e s e n r e s p u e s t a al p a s o d e n u t r i e n t e s p o r el t u b o d i g e s t i v o q u e e s t i m u l a n d i r e c t a m e n t e la l i b e r a c i n d e i n s u l i n a d e p e n d i e n t e d e g l u c o s a , e n t r e los q u e se e n c u e n t r a n el pptido s i m i l a r al g l u c a g n t i p o 1 (GLP-1) y el p o l i p p t i d o insulinotrpico d e p e n d i e n t e d e g l u c o s a (GIP). GLP-1 se s i n t e t i z a a p a r t i r d e l g e n q u e c o d i f i c a el p r o g l u c a g n e n las c l u l a s L d e l i n t e s t i n o d e l g a d o . J u n t o c o n la i n d u c c i n d e la l i b e r a c i n d e i n s u l i n a p o r las c l u l a s p p a n c r e t i c a s d e p e n d i e n t e d e g l u c o s a , i n h i b e la l i b e r a c i n i n a p r o p i a d a d e g l u c a g n p o s p r a n d i a l , p r o d u c e u n e n l e n t e c i m i e n t o d e l v a c i a m i e n t o gstrico y d i s m i n u y e la ingesta d e c o m i d a . Sus c o n c e n t r a c i o n e s estn d i s m i n u i d a s e n la d i a b e t e s m e l l i t u s t i p o 2. En m o d e l o s a n i m a l e s ha d e m o s t r a d o e s t i m u l a r la proliferacin y d i f e r e n c i a c i n d e las c l u l a s p p a n creticas. Su v i d a m e d i a es m u y c o r t a (1-2 m i n u t o s ) s i e n d o d e g r a d a d o p o r la e n z i m a d i p e p t i d i l p e p t i d a s a - I V (DPP-IV). C o m o ocurra c o n el c a l c i o y el fsforo, la m a y o r parte d e l c o n t e n i d o c o r p o r a l d e l m a g n e s i o se l o c a l i z a en los huesos (67%). D e l m a g n e s i o srico, la p r i n c i p a l f o r m a es la i o n i z a d a (55-65%), u n a fraccin ms pequea (25-35%) ligada a protenas y u n 10-15% e n f o r m a d e c o m p l e j o s . El m a g n e s i o u n i d o a A T P es f u n d a m e n t a l para las r e a c c i o n e s Q RECUERDA metablicas. Los factores q u e i n f l u y e n sobre las f r a c c i o n e s d e l c a l c i o i n f l u y e n de f o r m a s i m i l a r sobre el m a g n e s i o . plasmtico, q u e i n t e r v i e n e e n casi t o d o s los procesos metablicos, se c o m p o n e tambin d e tres f r a c c i o n e s : u n i d o a protenas (12%), i o n i z a d o (55%) y f o r m a n d o c o m p l e j o s (35%). La absorcin d e l fsforo d e la d i e t a p o r el i n t e s t i n o es bastante e f i c a z (70-80% d e lo i n g e r i d o ) . Se e l i m i n a p o r el rion (que es el rgano q u e e j e r c e sobre el fsforo u n c o n t r o l ms i m p o r t a n t e ) y sufre reabsorcin t u b u l a r p r o x i m a l q u e es v a r i a b l e (50-90%), y n o existen pruebas d e q u e en el tbulo distal sea secretado. La c a n t i d a d de f o s f a t o e l i m i n a d a en la o r i n a d e p e n d e de la dieta. Si la sobrecarga de fsforo d i s m i n u y e , a u m e n t a la reabsorcin t u b u l a r p r o x i m a l y d i s m i n u y e la f o s f a t u r i a ; si la c a n t i d a d d e fsforo q u e llega al rion a u m e n t a , ocurrir lo c o n t r a r i o . La PTH f a v o r e c e la eliminacin de fsforo en la o r i n a .
Magnesio
Las incretinas tienen e x c e l e n t e s caractersticas q u e las h a c e n tiles en el tratamiento d e la diabetes mellitus tipo 2, d a d o q u e adems en estos pacientes se ha demostrado una disminucin d e los niveles d e G L P - 1 . D a d o q u e la vida m e d i a es m u y corta por la inactivacin por parte de la DPP-IV, se han desarrollado frmacos q u e son anlogos del GLP-1 resistentes a d i c h a inactivacin para el tratamiento d e la diabetes m e l l i tus, as c o m o otros q u e inhiben a la DPP-IV e l e v a n d o la vida m e d i a de la incretinas endgenas.
Parathormona (PTH)
Es u n polipptido d e 84 aa p r o d u c i d o p o r las glndulas paratiroides. La PTH intacta se m e t a b o l i z a en las glndulas paratiroides y en loca13
Vitamina D
La v i t a m i n a D es u n a h o r m o n a e n c a r g a d a d e r e g u l a r la h o m e o s -
La f u n c i n p r i n c i p a l d e esta h o r m o n a c o n s i s t e e n m a n t e n e r la c o n c e n t r a c i n d e c a l c i o d e l l q u i d o e x t r a c e l u l a r . La s e c r e c i n d e P T H est r e g u l a d a f u n d a m e n t a l m e n t e p o r la f r a c c i n d e c a l c i o l i b r e : la d i s m i n u c i n d e l c a l c i o e s t i m u l a la l i b e r a c i n d e P T H . El m a g n e s i o r e g u l a d e f o r m a s i m i l a r la s e c r e c i n d e P T H , aunque se ha d e m o s t r a d o s e c r e c i n d e P T H d e f e c t u o s a e n s i t u a c i n d e h i p o m a g n e s e m i a grave y m a n t e n i d a . Acta sobre receptores de m e m b r a n a de siete d o m i n i o s . En el h u e s o , f a v o r e c e la resorcin sea c o n l i b e r a c i n d e c a l cio. En el r i o n , i n h i b e la r e a b s o r c i n d e f o s f a t o e n el t b u l o p r o x i m a l ( a u m e n t a la f o s f a t u r i a ) , a u m e n t a la reabsorcin d e c a l c i o y f a v o r e c e la e l i m i n a c i n d e b i c a r b o n a t o ( a c i d o s i s m e t a b l i c a ) ; t a m b i n e s t i m u l a la c o n v e r s i n d e 2 5 ( O H ) D a 1 , 2 5 ( O H ) - D al
3 2 3
tasis d e l c a l c i o . El o r i g e n d e la v i t a m i n a D es d o b l e : 1 . C u t n e o : el c o l e c a l c i f e r o l o D
3
es u n a p r o h o r m o n a
produci-
d a p o r la p i e l b a j o la a c c i n d e la l u z s o l a r . La e x p o s i c i n solar a una dosis eritematosa mnima libera grandes c a n t i d a d e s d e v i t a m i n a D , a la c i r c u l a c i n , y se c o n s i d e r a la f o r m a ms e f i c a z d e g e n e r a r v i t a m i n a D. E l l o h a c e q u e e x i s t a d f i c i t de v i t a m i n a D e s t a c i o n a l , c o n u n a m a y o r p r e v a l e n c i a al f i n a l de los meses de i n v i e r n o p o r u n a m e n o r exposicin q u e las p o b l a c i o n e s se a c e r c a n a l o s p o l o s t e r r e s t r e s . 2. D i e t a : c a n t i d a d e s a d i c i o n a l e s d e v i t a m i n a D , D ferol (vegetal-cereales) y D cantidades son
3 2
solar.
T a m b i n e x p l i c a la m a y o r p r e v a l e n c i a d e l d f i c i t a m e d i d a o ergocalciEstas
o colecalciferol se
e s t i m u l a r la 1 - a - h i d r o x i l a s a ( T a b l a 7 y F i g u r a 1 7).
d e p e s c a d o , l e c h e ) se o b t i e n e n a p a r t i r d e a l i m e n t o s . i n s u f i c i e n t e s per
d e v i t a m i n a D e n la m a y o r a d e l o s a l i m e n t o s h a c e q u e el d f i c i t d e v i t a m i n a D s u p e r e e n a l g u n a s p o b l a c i o n e s el 4 0 % . U n a v e z q u e la D p e n e t r a e n la c i r c u l a c i n , es m e s
t a b o l i z a d a e n el h g a d o a 2 5 ( O H ) D
(o D )
2
tambin
l l a m a d a c a l c i f e d i o l , q u e es la f o r m a c i r c u l a n t e p r i n c i p a l d e esta f a m i l i a d e e s t e r l e s y c a r e c e d e e f e c t o s m e t a b l i c o s in vivo. La 2 5 ( O H ) - D
2 3 3
es m e t a b o l i z a d a calci-
e n el r i o n a 1 , 2 5 ( O H ) D , t a m b i n l l a m a d a
j
v i t a m i n a D,
q u e es u n a f o r m a m e n o s a c t i v a ( M I R 0 5 - 0 6 , 2 4 6 ; M I R
d e 2 5 ( O H ) v i t a m i n a D s o n ms e s t a b l e s q u e l o s d e 1,25(OH)
2
v i t a m i n a D, s o b r e t o d o , p o r su m a y o r v i d a
HORMONA
VITAMINA D
CALCITONINA
Regulacin
adrenalina y los agonistas (3 Se inhibe por la hipercalcemia y por una gran disminucin del Mg intracelular A u m e n t a la resorcin sea, produciendo hipercalcemia A u m e n t a la resorcin d e calcio y disminuye la reabsorcin del fosfato, produciendo hipofosfatemia
A c c i o n e s seas
A u m e n t a la resorcin sea
Acciones renales
Acciones intestinales
14
m e d i a , y d a d o q u e la P T H p u e d e e l e v a r los n i v e l e s d e sta l t i m a e n c a s o d e d f i c i t d e 2 5 ( O H ) v i t a m i n a D , el d i a g n s t i c o d e d f i c i t d e v i t a m i n a D se r e a l i z a m e d i a n t e la d e t e r m i n a c i n d e la 2 5 ( O H ) v i t a m i n a D en p l a s m a .
r o ( e s t i m u l a la sntesis d e p r o t e n a t r a n s p o r t a d o r a d e c a l c i o d e s d e la l u z i n t e s t i n a l h a c i a el p l a s m a ) ( T a b l a mecanismo cuando 7). ste es u n eficacia En Las endorfinas y los aminocidos d e la leuencefalina se encuentran en la molcula P O M C , sintetizada en la adenohipfisis por clulas corticotropas bajo la accin de la CRF. La p r i n c i p a l e n d o r f i n a , la B-endorfina, existe en mximas c o n c e n t r a ciones a nivel de la porcin intermedia de la adenohipfisis. Las encefalinas (leuencefalina y metencefalina) se localizan preferentemente en el asta posterior medular. de d i f u todo Sntesis a c t i v o y s a t u r a b l e y c o n s i g u e su m a y o r el m e c a n i s m o
la i n g e s t a d e c a l c i o d e la d i e t a n o es m u y a l t a . del calcio e n el i n t e s t i n o d e l g a d o , s o b r e
p r o x i m a l , p u e d e asegurar una a d e c u a d a absorcin del m i s m o i n c l u s o c o n n i v e l e s l e v e m e n t e d i s m i n u i d o s d e v i t a m i n a D. En e l h u e s o , f a c i l i t a la r e s o r c i n sea d e f o r m a s i n r g i c a c o n la P T H , p e r o la r e g u l a c i n d e esta a c c i n n o se c o n o c e tamente. La v i t a m i n a D posee tambin acciones a n t i i n f l a m a t o r i a s e i n m u n o m o d u l a d o r a s , y su d f i c i t se h a i m p l i c a d o e n e s t u d i o s epidemiolgicos con un i n c r e m e n t o de riesgo cardiovascular y p a r a el p a d e c i m i e n t o d e d i v e r s a s n e o p l a s i a s y e n f e r m e d a des d e o r i g e n a u t o i n m u n i t a r i o . N o o b s t a n t e , p o r el m o m e n t o , la e v i d e n c i a a c e r c a d e u n p a p e l p r o t e c t o r d e su a d m i n i s t r a c i n p a r a l a p r e v e n c i n d e este t i p o d e e n f e r m e d a d e s es b a s tante limitada. exac-
Acciones Intervienen en la modulacin d e la percepcin del dolor, la regulacin h o r m o n a l (aumentan PRL y G H ) y de la m o t i l i d a d intestinal (encefalinas); la S-endorfina estimula el apetito (efecto i n h i b i d o por la naloxona). Para su accin, se fijan a receptores especficos d e m e m b r a n a .
Calcitonina
Es u n p o l i p p t i d o d e 3 2 aa s i n t e t i z a d o p o r las c l u l a s C o par a f o l i c u l a r e s d e l t i r o i d e s . Es u n a h o r m o n a h i p o c a l c e m i a n t e q u e a c t a c o m o a n t a g o n i s t a d e la P T H . Su s e c r e c i n est c o n t r o l a d a p o r el c a l c i o , s i e n d o e s t i m u l a d a p o r la h i p e r c a l c e m i a .
Prostaglandinas
Son cidos grasos cclicos bsicos de 2 0 tomos de c a r b o n o c o n u n a n i l l o de c i c l o p e n t a n o .
U n derivado prostaglandnico, el t r o m b o x a n o A 2 , se sintetiza en las plaquetas, c o n efecto vasoconstrictor y agregante plaquetario. La prostaciclina (PGI2), sintetizada en el e n d o t e l i o vascular, tiene acciones opuestas.
c a l c i t o n i n a ) o e l d f i c i t d e la m i s m a ( t i r o i d e c t o m a ) n o se a s o cian a alteraciones del m e t a b o l i s m o fosfoclcico. La c a l c i t o n i n a es u n a g e n t e f a r m a c o l g i c o e f i c a z p a r a r e d u c i r la r e s o r c i n sea e n l a e n f e r m e d a d d e Paget y e n la o s t e o p o r o s i s , c o n t a n d o c o n u n p o t e n t e e f e c t o a n a l g s i c o p a r a el t r a t a m i e n t o de fracturas osteoporticas. Regulacin Los salicilatos (cido acetilsaliclico), por m e d i o de la inhibicin d e la ciclooxigenasa, d e p r i m e n la formacin d e T X A 2 y PGI2, p r e d o m i n a n d o un efecto antiagregante. Otras acciones, siempre por mediacin del A M P c , son la vasodilatacin renal, regulando la excrecin d e agua y sodio, el estmulo de la luteolisis (PGE y F2a) y contraccin uterina. Tambin influye
Q RECUERDA
en la liberacin d e L H y TSH.
Dado que los niveles de 2 5 ( O H ) vitamina D son ms estables que los de 1,25(OH) vitamina D, sobre todo por su mayor vida media, y
2
dado que la PTH puede elevar los niveles de sta ltima en caso de dficit de 25(OH) vitamina D, el diagnstico de dficit de vitamina D se realiza mediante la determinacin de la 25(OH) vitamina D en plasma.
Pptidos natriurticos
Existen varios pptidos natriurticos c o n funciones similares. El p r i n c i p a l es el pptido auricular natriurtico. ste se sintetiza en el t e j i d o auricular, 15
a u m e n t a n d o la natriuresis y el filtrado glomerular, por lo q u e tiende a la reduccin de la tensin arterial. Los g l u c o c o r t i c o i d e s y la endotelina estimulan su secrecin. Sus principales acciones s o n : A nivel cardiovascular: capacitancia d e las venas, paso de lquido al espacio extravascular, t o n o simptico, inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el u m b r a l vagal y es antimitgeno. A nivel renal: dilata la arteriola aferente, contrae la arteriola eferente, aumenta el filtrado glomerular, G M P c en mesangio y aumenta el rea d e filtracin. A nivel del S N C : c r e c i m i e n t o glial, d i s m i n u y e la sed, d i s m i n u y e el apetito por la sal, i n h i b e la secrecin d e AVP, A C T H y el simptico del tronco. Existen otros pptidos natriurticos c o n acciones similares, pero menos importantes q u e el auricular: BNP, CNP, g u a n i l i n a y u r o g u a n i l i n a . La d e n o m i n a d a urodilatina se cree q u e es u n pptido similar al PAN q u e acta en el rion.
c u a n d o existen suficientes, y favorece la fertilidad, el c r e c i m i e n t o y el m e t a b o l i s m o . La leptina a u m e n t a la secrecin d e la insulina d e f o r m a indirecta al aumentar la a c t i v i d a d simptica (Tabla 8).
POTENCIA Actividad tiroidea (TRH) Liberacin d e GH Termognesis (B-3) Actividad h o r m o n a s sexuales Tabla 8. Acciones d e la leptina Hambre
INHIBE
Produccin glucocorticoides
O t r o s factores n e u r o e n d o c r i n o s y neurales n o d i l u c i d a d o s t o t a l m e n te podran j u g a r tambin u n papel en la regulacin del a p e t i t o . Por e j e m p l o , las m e l a n o c o r t i n a s son pptidos d e r i v a d o s de la molcula P O M C . La estimulacin d e los receptores M C 3 y M C 4 se asocia a disminucin d e la ingesta.
y metabolismo lipdico
Nutricin
El m e t a b o l i s m o es el c o n j u n t o de reacciones qumicas q u e permiten la vida d e las clulas. Se d e n o m i n a catabolismo a aquellas reacciones encaminadas a la obtencin d e energa a travs d e la degradacin de determinados compuestos, y a n a b o l i s m o a las reacciones de sntesis de compuestos. Las clulas necesitan energa para su f u n c i o n a m i e n t o y molculas q u e sirvan d e base para la creacin d e estructuras propias. D i c h o s elementos se obtienen de las sustancias ingeridas q u e luego sern transformadas en las reacciones celulares.
1.9. Nutricin
Metabolismo lipdico
Las lipoprotenas (Figura 1 8) son partculas g l o b u l a r e s d e alto peso m o lecular q u e transportan lpidos n o polares (TG y colesterol) en el plasm a . En su ncleo, se e n c u e n t r a n los lpidos n o polares en proporcin v a r i a b l e , rodeados d e una e n v o l t u r a q u e c o n t i e n e fosfolpidos y unas protenas especficas (apoprotenas) (Tabla 9).
Grasas dietticas
+ colesterol
A c . biliares
Hgado;
Colesterol \ endgenov
Regulacin d e la ingesta de los alimentos En los ltimos aos, se ha demostrado la e n o r m e c o m p l e j i d a d de la regulacin de la ingesta, tanto por las mltiples vas d e regulacin c o m o por la interaccin c o n j u n t a d e varios sistemas (neurolgico, endocrinolgico y digestivo). El centro del hambre, situado en el hipotlamo, parece regulado f u n d a m e n t a l m e n t e por el neuropptido Y (NPY) q u e se p r o d u c e en el ncleo arcuato. Este neurotransmisor llega a travs de las proyecciones d e las neuronas de d i c h o ncleo hasta el ncleo paraventricular, q u e es la z o n a d o n d e se l i b e ra. Existen varios estudios q u e han demostrado q u e el a u m e n to d e NPY lleva a u n a u m e n t o de la sensacin de h a m b r e y, c o n ello, a la hiperfagia y obesidad. La leptina, as c o m o otros factores neurales y hormonales ( c o m o la ghrelina), actan a nivel central, posib l e m e n t e en d i c h o ncleo arcuato. La g h r e l i n a , pptido secretado en el estmago, adems d e participar en la regulacin d e la G H a nivel central (parte se p r o d u c e tambin en el hipotlamo), se ha i m p l i c a d o recientemente e n la estimulacin del apetito, producindose sus pulsos d e secrecin unas horas tras la ingesta. Los pacientes gastrectomizados podran tener m a y o r sacied a d d e b i d o a u n a falta d e produccin d e g h r e l i n a . La leptina: esta h o r m o n a , q u e se p r o d u c e f u n d a m e n t a l m e n t e en el t e j i d o adiposo, acta c o m o seal de reservas energticas, a u m e n t a n d o 16
TIPO LIPOPROTEINA LPIDOS Triglicridos dietticos Triglicridos endgenos Esteres d e colesterol. triglicridos Esteres d e colesterol Esteres d e colesterol APOPROTENAS Al, All, B48, Cl, O I , Clll, E Quilomicrones y partculas residuales VLDL IDL LDL HDL Figura 18. Representacin esquemtica del metabolismo de las lipoprotenas Va exgena Va endgena
Quilomicrones
Residuos
LPL
A p o E, ApoE,C-ll,B-48 ApoE,B-48
V-100
B100,CI,CII, Clll, E
Va exgena del transporte d e los lpidos Los T G y el colesterol ingeridos c o n la dieta se i n c o r p o r a n d e n t r o d e las clulas d e la m u c o s a intestinal a unas grandes partculas l i p o p r o t e i c a s , d e n o m i n a d a s q u i l o m i c r o n e s , q u e son segregadas hacia la linfa intestinal, y d e all pasan a la circulacin g e n e r a l . Q u i l o m i c r o n e s : los q u i l o m i c r o n e s se d i r i g e n hacia los capilares del t e j i d o a d i p o s o y del msculo, d o n d e se a d h i e r e n a la s u p e r f i c i e end o t e l i a l . La apoprotena CU activa la e n z i m a l i p o p r o t e i n l i p a s a (LPL) q u e , al actuar sobre los q u i l o m i c r o n e s , libera cidos grasos libres y monoglicridos ( M I R 0 0 - 0 1 , 2 4 8 ) . Los cidos grasos se i n c o r p o r a n al a d i p o c i t o o a la clula muscular, d o n d e son reesterificados a T G o bien oxidados. Q u i l o m i c r o n e s residuales: u n a v e z d e s p r e n d i d o s los triglicridos del quilomicrn, ste se i n c o r p o r a d e n u e v o a la circulacin, transf o r m a d o en u n a partcula residual, q u e c o n t i e n e u n a c a n t i d a d relat i v a m e n t e escasa d e T G y est e n r i q u e c i d a p o r esteres d e colesterol y en apoprotenas B48 y E. Esta partcula se desplaza hacia el hgado, d o n d e es c a p t a d a m e d i a n t e la unin d e la A p o E a u n receptor especfico d e la superficie del h e p a t o c i t o , d o n d e es degradada en los lisosomas (MIR 07-08, 248). El resultado n e t o : consiste en la liberacin d e los T G d e la dieta al t e j i d o a d i p o s o y del colesterol al hgado. Parte del colesterol q u e llega al hgado es c o n v e r t i d o en cidos biliares q u e se e l i m i n a n p o r el intestino para actuar c o m o detergentes, f a c i l i t a n d o la absorcin de las grasas, y otra pequea parte es e l i m i n a d a p o r la bilis sin transf o r m a r en cidos biliares. El resto del colesterol es d i s t r i b u i d o p o r el hgado a otros t e j i d o s .
Los esteres d e c o l e s t e r o l s o n h i d r o l i z a d o s p o r la lipasa acida, el c o l e s t e r o l l i b e r a d o se d i r i g e e n t r e o t r o s d e s t i n o s a la sntesis h o r m o n a l . Las L D L s o n t a m b i n c a p t a d a s p o r el hgado, q u e p o s e e , asimismo, m u c h o s receptores LDL. El c o l e s t e r o l l i b e r a d o d e la hidrlisis d e las L D L , al i g u a l q u e el d e o r i g e n exgeno, se e l i m i n a e n p a r t e , f o r m a n d o c i d o s b i l i a r e s , o c o m o c o l e s t e r o l l i b r e h a c i a la b i l i s . El 7 0 - 8 0 % d e las partculas L D L s o n e l i m i n a d a s d e l p l a s m a p o r la va d e l r e c e p t o r LDL. El resto d e las L D L s o n d e g r a d a d a s p o r c l u l a s d e l s i s t e m a retic u l o e n d o t e l i a l (Figura 1 9 ) .
Va endgena del transporte d e los lpidos El exceso d e hidratos d e c a r b o n o en la dieta f a c i l i t a la sntesis d e t r i glicridos p o r el hgado, q u e c o n v i e r t e los azcares en cidos grasos y los esterifica c o n g l i c e r o l , f o r m a n d o estas partculas. Estos T G son l i b e r a d o s a la circulacin g e n e r a l , f o r m a n d o parte d e unas lipoprotenas d e gran tamao d e n o m i n a d a s V L D L (lipoprotenas d e m u y baja densidad). V L D L : c o n t i e n e n 5 a 1 0 v e c e s ms T G q u e c o l e s t e r o l y p o s e e n u n a A p o B 1 0 0 d i f e r e n t e d e la d e l q u i l o m i c r n . Las lipoprotenas V L D L se d e s p l a z a n h a c i a los c a p i l a r e s e n d o t e l i a l e s , d o n d e i n t e r a c c i o n a n c o n la e n z i m a l i p o p r o t e i n l i p a s a y l i b e r a n T G al adipocito. I D L : las partculas r e s u l t a n t e s d e la a c c i n d e la l i p o p r o t e i n l i p a sa s o b r e las V L D L . Son u n a s partculas d e d e n s i d a d i n t e r m e d i a o I D L q u e p u e d e n s e g u i r d o s c a m i n o s : u n a p a r t e se c a p t a y c a t a b o l i z a p o r el hgado a travs d e r e c e p t o r e s d i f e r e n t e s a los d e los q u i l o m i c r o n e s y la m a y o r p a r t e se t r a n s f o r m a e n el p l a s m a , al p e r d e r t o d o s los T G , e n lipoprotenas d e baja d e n s i d a d o LDL. L D L : d u r a n t e la transformacin, la partcula p i e r d e t o d a s las A p o , e x c e p t o A p o B 1 0 0 . El n c l e o d e L D L se c o m p o n e exclusivamente d e esteres d e c o l e s t e r o l y es la e n c a r g a d a t r a n s p o r t a r 3/4 d e l c o l e s t e r o l t o t a l d e l p l a s m a h u m a n o . U n a casi de de
Figura 19. Metabolismo intracelular del colesterol y va d e los receptores para L D L ACAT: acil-colesterol acil-transferasa, HMG CoA: hidroximetil-glutaril-CoA-reductasa
H D L : las H D L n a c i e n t e s se p r o d u c e n e n el i n t e s t i n o y e n el hgad o , q u e s o n los nicos rganos c a p a c e s d e e l i m i n a r el c o l e s t e r o l del organismo.El resto d e t e j i d o s d e b e n t r a n s f e r i r el c o l e s t e r o l hasta estos t e j i d o s para e l i m i n a r l o s e n l o q u e se c o n o c e c o m o el transporte de colesterol inverso. Las molculas d e A p o A1 rpidamente c a p t a n fosfolpidos y colesterol n o esterificado m e d i a n t e la protena csete f i j a d o r a d e A T P t i p o A1 (ABCA1) en el hgado e intestino. Posteriormente, c a p t a n ms colesterol n o esterificado p r o c e d e n t e d e las clulas barrenderas y de las clulas p a r e n q u i m a t o s a s d e los tejidos perifricos. Este c o lesterol es esterificado p o r la e n z i m a plasmtica lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) d e n t r o d e las H D L . Este c o l e s t e r o l e s t e r i f i c a d o e n las partculas H D L se t r a n s f i e r e h a c i a las V L D L y L D L m e d i a n t e u n a protena t r a n s f e r i d o r a d e esteres d e c o l e s t e r o l (CETP), y f i n a l m e n t e , a las L D L . Es d e c i r , q u e se f o r m a u n c i c l o e n el q u e las L D L t r a n s p o r t a n el c o l e s t e r o l a las clulas extrahepticas, y ste regresa d e n u e v o a las L D L m e d i a n t e la va i n d i r e c t a . Existe o t r a va d i r e c t a m e d i a n t e la q u e las H D L s o n a c l a r a d a s d i r e c t a m e n t e p o r el hgado g r a c i a s a los r e c e p t o r e s scavenger b a r r e n d e r o s t i p o B1 (SR-B1) (Figura 2 0 ; T a b l a 9 ) . 17 o
las f u n c i o n e s d e las lipoprotenas L D L c o n s i s t e e n t r a n s p o r t a r c o l e s t e r o l a las clulas p a r e n q u i m a t o s a s extrahepticas ( c o r t e z a s u p r a r r e n a l , l i n f o c i t o s , clulas r e n a l e s ) . Las L D L se u n e n a u n r e c e p t o r d e s u p e r f i c i e especfico q u e p o s e e n estas clulas y s o n captadas por endocitosis.
Hgado
El c o n t e n i d o i n t r a c e l u l a r d e c o l e s t e r o l l i b r e r e f l e j a el b a l a n c e
entre
el c o l e s t e r o l s i n t e t i z a d o p o r la clula, el t r a n s p o r t a d o a la clula, la tasa d e conversin d e c o l e s t e r o l l i b r e en c o l e s t e r o l e s t e r i f i c a d o p o r la acil-colesterol-acil-transferasa ( A C A T ) y la tasa d e la s a l i d a d e la clula. El c o n t e n i d o i n t r a c e l u l a r de colesterol l i b r e o n o esterificado es el p r i n c i p a l m o d u l a d o r de la sntesis de colesterol c e l u l a r y d e receptores para LDL. C u a n d o es alto, se i n h i b e la sntesis t a n t o d e receptores c o m o d e colesterol por la e n z i m a h i d r o x i m e t i l g l u t a r i l c o e n z i m a A ( H M G reductasa. CoA)
SR-BI
Oxidacin
Colesterol
RECUERDA L a s L D L s o n las l i p o p r o t e n a s e n c a r g a d a s d e l l e v a r c o l e s t e r o l a los t e j i d o s m i e n t r a s q u e las H D L s o n las e n c a r g a d a s d e su r e t i r a d a . Por tanto, s i t u a c i o n e s c o n L D L e l e v a d a s f a v o r e c e n los d e p s i t o s d e c o lesterol y la a t e r o s c l e r o s i s , m i e n t r a s q u e las c i f r a s e l e v a d a s d e HDL f a v o r e c e n lo c o n t r a r i o y s o n c a r d i o p r o t e c t o r a s .
18
02.
MIR
Orientacin
Aspectos esenciales
Se trata de un captulo amplio en el que algunos subtemas presentan mayor Importancia que otros. Los ms relevantes son la hiperprolactinemia, en especial el diagnstico diferencial y el tratamiento de los prolactlnomas, y la patologa de la neurohipfisis. De esta ltima, conviene estudiar con atencin el diagnstico diferencial de los sndromes polldpslcospolirlcos y el tratamiento del SIADH. Por ltimo, se debe conocer con detalle la acromegalia y su asociacin con el MEN tipo 1.
[~~] [~2~|
Existen m u c h a s c a u s a s de h i p e r p r o l a c t i n e m i a (vase T a b l a 1 0 ) , s i e n d o la ms f r e c u e n t e la s e c u n d a r i a a frmacos. La clnica de e x c e s o d e prolactina consiste en la aparicin de oligomenorrea o a m e n o r r e a c o n galactorrea en d i s m o central, por inhibicin directa de la secrecin d e G n R H . la mujer en e d a d frtil, y disminucin de la libido e i m p o t e n c i a en el varn, p u d i e n d o originar un hipogona-
[~3~|
Los p r o l a c t i n o m a s son los tumores hipofisarios funcionantes ms frecuentes, presentndose en la mayora de los c a s o s c o m o m i c r o a d e n o m a s (menores d e 1 0 mm), a u n q u e en los varones los m a c r o a d e n o m a s son ms habituales.
Qn
de
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ciruga s o n : 1) a p o p l e j a h i p o f i s a r i a por infarto o h e m o r r a g i a d e p r o l a c t i n o m a q u e c u r s a c o n a l t e r a c i o n e s v i s u a l e s , c e f a l e a y a l t e r a c i n del nivel d e c o n s c i e n c i a ; 2) a u s e n c i a de r e s p u e s t a o i n t o l e r a n c i a a t e r a p i a respuesta a agonistas D A . m d i c a ; 3) p r o l a c t i n o m a s en c r e c i m i e n t o q u e p r o v o c a n a l t e r a c i o n e s n e u r o l g i c a s y dficit v i s u a l e s sin El diagnstico de a c r o m e g a l i a se r e a l i z a d e m o s t r a n d o u n a a u s e n c i a d e supresin d e la G H al realizar u n a
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A u n q u e la ciruga es el tratamiento de e l e c c i n de la a c r o m e g a l i a , se suelen e m p l e a r frmacos c o m o los anlogos de somatostatina (octretida y lanretida) y el pegvisomant. Los agonistas dopaminrgicos p u e d e n resultar de utilidad, a u n q u e no son de primera e l e c c i n .
[""] fjTJ
que el p a c i e n t e se e n c u e n t r e deshidratado.
u n a p o l i d i p s i a p r i m a r i a y el m a n t e n i m i e n t o d e u n a o s m o l a r i d a d u r i n a r i a b a j a d u r a n t e la m i s m a c o n f i r p r e c i s a v a l o r a r la r e s p u e s t a d e la o s m o l a r i d a d u r i n a r i a a la a d m i n i s t r a c i n d e d e s m o p r e s i n a .
El a u m e n t o e s p o n t n e o d u r a n t e la p r u e b a d e la s e d d e la o s m o l a r i d a d u r i n a r i a c o n f i r m a la e x i s t e n c i a d e
[YQ]
p u l m o n a r (ca. microctico, neumona). En c a s o s leves se trata c o n restriccin hdrica, aporte de sal y furosem i d a , s i e n d o d e e l e c c i n en los graves el e m p l e o de suero salino hipertnico.
2.1. Hiperprolactinemia
- MIR 09-10, 60, 73 - MIR 08-09, 66, 72 - MIR 07-08, 63, 68, 72, 73 - MIR 06-07, 54 - MIR 04-05, 70 - MIR 03-04, 48 -MIR 02-03, 117, 118, 122 -MIR 01-02, 6 1 , 72, 73, 74, 255 -MIR 00-01, 121 -MIR 00-01 F, 130, 131 - MIR 99-00, 70 -MIR99-00F, 82, 195 - MIR 98-99, 72, 76, 77, 78, 128, 129, 223, 255 -MIR98-99F, 87 -MIR 97-98, 128
Etiologa
Existen diversas causas q u e p u e d e n dar o r i g e n a la elevacin en las cifras de p r o l a c t i n a , s i e n d o la ms f r e c u e n t e la s e c u n d a r i a a frmacos (Tabla 10), e x c e p t u a n d o las causas fisiolgicas (MIR 04-05, 70). A l g u n o s p a c i e n t e s c o n h i p e r p r o l a c t i n e m i a ( 1 0 - 2 5 % ) p r e s e n t a n u n a e l e v a c i n plasmtica d e f o r m a s de p r o l a c t i n a d e a l t o peso m o l e c u l a r , e n t i d a d d e n o m i n a d a m a c r o p r o l a c t i n e m i a . Estos c o m p l e j o s p a r e c e n estar c o n s t i t u i d o s p o r la unin de la p r o l a c t i n a a a n t i c u e r p o s de t i p o IgG. La m a c r o p r o l a c t i n e m i a se d e b e s o s p e c h a r ante c u a l q u i e r p a c i e n t e c o n r e s p e c t o a los n i v e l e s bsales. Tras el d i a g h i p e r p r o l a c t i n e m i a sin sintomatologa a s o c i a d a , y el diagnstico se c o n f i r m a c o n la determinacin de p r o l a c t i n a tras precipitacin c o n p o l i e t i l e n g l i c o l (PEC), q u e d e s c i e n d e > 4 0 % nstico, n o es p r e c i s o r e a l i z a r n i n g u n a p r u e b a d e i m a g e n n i se r e q u i e r e t r a t a m i e n t o .
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Embarazo Hipersecrecin fisiolgica Lactancia Estimulacin pared del trax Sueo Estrs Craneofaringioma Tumores Meningioma Disgerminoma Metstasis Silla turca vaca Hipofisitis linfocitaria A d e n o m a con compresin del tallo Granulomas Quistes de Rathke Radiacin Seccin Traumatismos del tallo hipofisario Ciruga supraselar Hipersecrecin hipofisaria Prolactinoma Acromegalia Insuficiencia renal crnica Hipotiroidismo Cirrosis Crisis comlciales Fenotiazinas: Bloqueantes del receptor d e la d o p a m i n a clorpromazina Butirofenonas: haloperidol Tioxantenos Metoclopramida Inhibidores d e la sntesis de dopamina Deplecin Frmacos d e catecolaminas Opiceos Antagonistas H2 Imlpraminas Clmetidlna Ranitidina Amitrlptilina Reserpina Metildopa
nmicas. La asociacin d e a m e n o r r e a y g a l a c t o r r e a i n d i c a e x c e s o d e PRL en el 7 5 % d e los casos. La h i p e r p r o l a c t i n e m i a d e l varn rara v e z produce ginecomastia o galactorrea. Las causas d e g i n e c o m a s t i a a p a r e c e n en la T a b l a 1 1 .
ESTADOS FISIOLGICOS Periodo neonatal Adolescencia ESTADOS PATOLOGICOS Idioptica Frmacos: estrgenos, antiandrgenos, cimetidina, o m e p r a z o l , IECA, antagonistas del calcio, trlcclicos, opiceos, anabollzantes esteroideos, etc. Alteracin en accin o sntesis d e testosterona: hipogonadismos, pseudohermafroditismo masculino, etc. A u m e n t o de produccin d e estrgenos: tumores testiculares productores d e estrgenos, tumores productores de h C G , hermafroditismo, a u m e n t o d e sustrato para la aromatasa tisular (enfermedad suprarrenal, heptica, desnutricin e hipertiroidismo) Tabla 11. Causas d e ginecomastia (MIR 0 2 - 0 3 , 1 2 2 ; MIR 98-99, 2 5 5 ) Edad a v a n z a d a
Trastornos . , . sistemicos
Diagnstico diferencial
La concentracin d e PRL es a l g o m a y o r en la m u j e r (< 20-25 pg/l) q u e e n el varn (< 1 5-20 pg/l) en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s . Se e l e v a e n el s e g u n d o t r i m e s t r e d e l e m b a r a z o y a l c a n z a su m x i m o en el m o m e n t o d e l p a r t o ; los v a l o r e s m x i m o s o s c i l a n e n t r e 1 0 0 y 3 0 0 p g / l . Se d e b e sospechar u n a e n f e r m e d a d hipofisaria o hipotalmica ante c u a l q u i e r h i p e r p r o l a c t i n e m i a , u n a v e z d e s c a r t a d o el e m b a r a z o , el p u e r p e r i o , la c i r r o s i s , los e s t a d o s poscrticos, la ingestin d e d e t e r m i n a d o s m e d i c a m e n t o s , el h i p o t i r o i d i s m o y la i n s u f i c i e n c i a r e n a l (MIR 01-02, 74).
Datos de laboratorio
Las c o n c e n t r a c i o n e s sricas d e PRL se d e b e n m e d i r en t o d o p a c i e n t e c o n h i p o g o n a d i s m o o galactorrea. En p r i n c i p i o se d e b e n realizar determ i n a c i o n e s bsales en ayunas d e p r o l a c t i n a . H a y q u e tener en c u e n t a q u e la PRL es una h o r m o n a d e estrs, p o r lo q u e p u e d e ser necesario hacer varias d e t e r m i n a c i o n e s en situacin basal (2-3 d e t e r m i n a c i o n e s separadas por al m e n o s 15-20 m i n u t o s ) para establecer el diagnstico d e h i p e r p r o l a c t i n e m i a (PRL > 2 5 pg/l). Adems la p r o l a c t i n a se secreta en pulsos y, p o r t a n t o , u n a sospecha clnica e l e v a d a d e b e o b l i g a r a repetir las d e t e r m i n a c i o n e s d e p r o l a c t i n a si el resultado es n o r m a l . Ello i m p l i c a q u e p o d e m o s e n c o n t r a r t a n t o falsos positivos c o m o falsos n e gativos en las d e t e r m i n a c i o n e s d e p r o l a c t i n a bsales. N o existe n i n g u n a prueba para diferenciar las diversas causas d e h i p e r p r o l a c t i n e m i a , a u n q u e los niveles sricos superiores a 2 5 0 pg/l son prct i c a m e n t e diagnsticos d e u n a d e n o m a h i p o f i s a r i o p r o d u c t o r d e PRL, casi s i e m p r e u n m a c r o a d e n o m a , y los niveles superiores a 1 0 0 pg/l en ausencia d e e m b a r a z o es m u y p r o b a b l e q u e se d e b a n a un m i c r o p r o l a c t i n o m a . N i v e l e s elevados d e p r o l a c t i n a p e r o inferiores a 1 0 0 p u e d e n deberse a m i c r o a d e n o m a s , as c o m o a lesiones del t a l l o y del hipotl a m o , y al resto d e causas d e h i p e r p r o l a c t i n e m i a n o neoplsicas. La mayora d e los pacientes c o n p r o l a c t i n o m a m u e s t r a n una elevacin n u l a o mnima en respuesta a T R H , en comparacin c o n el a u m e n t o n o r m a l del 2 0 0 % . N o obstante, la respuesta a T R H es e x t r e m a d a m e n t e v a r i a b l e y n o posee v a l o r diagnstico.
del calcio
Verapamilo
Manifestaciones clnicas
El e x c e s o d e p r o l a c t i n a causa trastornos d e la funcin sexual y r e p r o d u c t o r a en v a r o n e s y m u j e r e s . En la m u j e r c o n h i p e r p r o l a c t i n e m i a son h a b i t u a l e s las anomalas d e l c i c l o m e n s t r u a l c o m o o l i g o m e n o r r e a infertilidad debida a ciclos anovulatorios o amenorrea. La sintomatologa ms p r e c o z e n el varn es la disminucin d e la l i b i d o , i m p o t e n c i a e i n f e r t i l i d a d , as c o m o la p o s i b l e aparicin d e a l t e r a c i o n e s del c a m p o v i s u a l (por la compresin quiasmtica d e u n m a c r o p r o l a c t i n o m a ) . El h i p o g o n a d i s m o a s o c i a d o a h i p e r p r o l a c t i n e m i a se d e b e a u n a inhibicin d e la liberacin hipotalmica d e G n R H (MIR 00-01 F, 1 3 1 ) . La g a l a c t o r r e a (produccin d e l e c h e f u e r a del p e r i o d o p o s p a r t o ) se o b s e r v a en el 3 0 - 9 0 % d e las m u j e r e s h i p e r p r o l a c t i -
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En g e n e r a l , a los pacientes c o n u n a h i p e r p r o l a c t i n e m i a i n e x p l i c a d a se les d e b e realizar estudios d e i m a g e n d e l hipotlamo y la hipfisis m e d i a n t e resonancia magntica (RM) para descartar la e x i s t e n c i a d e lesin a ese n i v e l . Se h a b l a d e h i p e r p r o l a c t i n e m i a idioptica c u a n d o n o se d e t e c t a n anomalas radiolgicas, a pesar d e q u e p u e d a existir u n m i c r o a d e n o m a o c u l t o , y se ha descartado la e x i s t e n c i a d e m a c r o p r o l a c t i n a . En los pacientes e n t r a t a m i e n t o c o n u n frmaco q u e p u e d e elevar los niveles d e p r o l a c t i n a d e b e m o s realizar otra determinacin tras la suspensin d e l m i s m o d u r a n t e u n mes. Si n o es p o s i b l e la r e t i r a da por m o t i v o s clnicos, h a y q u e realizar u n a p r u e b a d e i m a g e n h i p o fisaria para descartar la e x i s t e n c i a d e u n p r o l a c t i n o m a c o n c o m i t a n t e .
los pacientes c o n m i c r o p r o l a c t i n o m a s son mujeres y el 6 0 % d e los p a cientes c o n m a c r o p r o l a c t i n o m a s son varones. La galactorrea y las a l teraciones menstruales suelen c o n d u c i r a u n diagnstico p r e c o z en la m u j e r ( M I R 07-08, 63). El retraso del varn en a c u d i r al mdico e x p l i c a p r o b a b l e m e n t e la m a y o r f r e c u e n c i a d e t u m o r e s v o l u m i n o s o s en el sexo m a s c u l i n o y la presencia d e alteraciones visuales. En las mujeres posmenopusicas y e n la infancia la f o r m a d e presentacin ms f r e c u e n t e al diagnstico tambin son los sntomas d e ocupacin c e n t r a l . Los estrgenos e s t i m u l a n las clulas lactotrofas, a u n q u e n o parece q u e a u m e n ten el riesgo de c r e c i m i e n t o t u m o r a l en los m i c r o p r o l a c t i n o m a s . N o se sabe si los a n t i c o n c e p t i v o s orales desempean u n papel etiolgico en la aparicin de los p r o l a c t i n o m a s . Es o b l i g a t o r i o m e d i r los niveles d e PRL e n t o d a m u j e r q u e presenta galactorrea y recibe t r a t a m i e n t o c o n a n t i c o n c e p t i v o s . Los p r o l a c t i n o m a s p u e d e n ser causa d e a m e n o r r e a p r i maria ( 5 - 7 % ) . El 1 5 % d e los p r o l a c t i n o m a s son diagnosticados durante el p u e r p e r i o .
RECUERDA t a c a u s a ms frecuente d e h i p e r p r o l a c t i n e m i a es el e m b a r a z o y la c a u s a patolgica ms frecuente e n la ingesta d e frmacos. Por ello, ante c u a l q u i e r h i p e r p r o l a c t i n e m i a s e d e b e descartar el e m b a r a z o y la ingesta d e frmacos. N i v e l e s d e prolactina > 1 0 0 ug/l e n a u s e n c i a d e e m b a r a z o s o n m u y sugerentes d e p r o l a c t i n o m a , y los niveles > 2 5 0 pg/l s o n prct i c a m e n t e patognomnicos d e m a c r o p r o l a c t i n o m a .
Tratamiento Las i n d i c a c i o n e s d e t r a t a m i e n t o son (Tabla 1 2 ) : Efecto masa por el prolactinoma: dficit d e otras h o r m o n a s h i p o fisarias, defectos visuales, afectacin d e nervios craneales, cefalea, rinolicuorrea. Efectos de la hiperprolactinemia: h i p o g o n a d i s m o , o l i g o m e n o r r e a / a m e n o r r e a , disfuncin erctil e i m p o t e n c i a , i n f e r t i l i d a d , osteoporosis u o s t e o p e n i a . Indicaciones relativas: h i r s u t i s m o y galactorrea.
M i c r o p r o l a c t i n o m a s : e n los siguientes casos: Mujeres: d e s e o d e embarazo, h i p o g o n a d i s m o grave c o n alto riesgo d e osteoporosis, galactorrea molesta, disminucin libido Varones: disminucin libido o potencia sexual, esterilidad M a c r o p r o l a c t i n o m a s : se tratan s i e m p r e Tabla 12. Indicaciones d e tratamiento d e los p r o l a c t i n o m a s (MIR 0 9 - 1 0 , 73).
Prolactinomas
Los p r o l a c t i n o m a s son los a d e n o m a s hipofisarios secretores ms f r e cuentes. Se d i v i d e n a r b i t r a r i a m e n t e en m i c r o a d e n o m a s (< 1 0 m m ) (Figura 21) y m a c r o a d e n o m a s (> 1 0 m m ) . El tamao d e l p r o l a c t i n o m a n o se relaciona d e manera lineal c o n la secrecin h o r m o n a l , a u n q u e cifras d e p r o l a c t i n a elevadas d e f o r m a c o n s i d e r a b l e (> 100-200 pg/l) nos o r i e n t a n hacia su existencia. Los m a c r o a d e n o m a s hipofisarios c o n elevacin discreta d e PRL (50-100 pg/l) n o suelen ser p r o l a c t i n o m a s , sino a d e n o m a s n o f u n c i o n a n t e s c o n h i p e r p r o l a c t i n e m i a secundaria a compresin del t a l l o h i p o f i s a r i o . En ocasiones, unos niveles m u y elevados d e p r o l a c t i n a p r o v o c a d o s por u n m a c r o p r o l a c t i n o m a (> 1.000 pg/l) p u e d e n saturar el mtodo d e determinacin d e l a b o r a t o r i o y dar lugar a u n falso negativo ("efecto g a n c h o " ) , p o r l o q u e ante la presencia d e sintomatologa c o m p a t i b l e y m a c r o a d e n o m a h i p o f i s a r i o c o n niveles normales d e p r o l a c t i na, se d e b e descartar esta situacin m e d i a n t e la dilucin de la muestra.
Los m a c r o a d e n o m a s
premenopusicas c o n c i c l o s r e gulares y galactorrea tolerable o mujeres posmenopusicas tolerable) mediante o vigilarse con perigalactorrea dicamente asinto-
mticos p u e d e n
determina-
ciones d e prolactina puesto q u e la p o s i b i l i d a d d e c r e c i m i e n t o es b a s t a n t e baja ( M I R 0 9 - 1 0 , 7 3 ) . El m i s m o p r o c e d e r se a p l i c a a a q u e llos p a c i e n t e s c o n h i p e r p r o l a c t i nemia idioptica. Los p a c i e n t e s asintomticos c o n h i p e r p r o l a c t i n e m i a s e c u n d a r i a a frmacos n o r e q u i e r e n t r a t a m i e n t o . En llos pacientes aquecon sintomatolo-
Presentacin clnica
Los p r o l a c t i n o m a s son ms frecuentes e n las mujeres. Los m i c r o p r o l a c t i n o m a s son ms frecuentes q u e los m a c r o p r o l a c t i n o m a s , el 9 0 % d e
si la situacin clnica lo p e r m i t e , o b i e n t r a t a m i e n t o estrognico o andrognico c o n el f i n d e e v i t a r la prdida d e masa sea s e c u n d a r i a al h i p o e s t r o g e n i s m o . En este s e n t i d o h a y q u e r e c o r d a r q u e e n casos d e patologa psiquitrica, el uso d e agonistas dopaminrgicos p u e d e 21
e m p e o r a r el c u a d r o psiquitrico p o r l o q u e d e b e v i g i l a r s e e s t r e c h a m e n t e a estos p a c i e n t e s .
1) N o hayan n o r m a l i z a d o las concentraciones de prolactina durante el tratamiento. 2) Adenomas que hayan crecido o no hayan reducido su tamao t u moral al menos un 5 0 % respecto al tamao inicial, pacientes con
Tratamiento mdico Los agonistas de la d o p a m i n a reducen la concentracin de PRL prcticamente en todos los pacientes con hiperprolactinemia. Son el tratamiento de primera eleccin. Agonistas dopaminrgicos clsicos: la b r o m o c r i p t i n a es un derivado ergotamnico con efecto dopaminrgico. El tratamiento se inicia de forma progresiva para reducir los efectos colaterales de nuseas, vmitos, fatiga, congestin nasal e hipotensin ortosttica. Tomar la medicacin con las comidas reduce esta sintomatologa. U n a vez que se ha conseg u i d o la n o r m o p r o l a c t i n e m i a , cesa la galactorrea y los ciclos ovulatorios reaparecen, restaurndose la fertilidad y el riesgo de embarazo. La bromocriptina reduce los niveles de prolactina srica y la masa tumoral en los pacientes con macroprolactinomas. La b r o m o c r i p t i n a consigue normalizar las cifras de prolactina en un 7 0 % de los pacientes con macroadenoma y reducir el tamao tumoral en un 5 0 % de los casos. Lisurida y pergolida, son otros agonistas dopaminrgicos de similar eficacia a la b r o m o c r i p t i n a , pero q u e ya no se emplean en el tratamiento de la hiperprolactinemia (MIR 02-03, 11 7). Agonistas dopaminrgicos modernos: quinagolida y cabergolina: a u n q u e su coste es mayor, presentan menos efectos secundarios que los anteriores y su eficacia es mayor. Los macroprolactinomas q u e no resp o n d e n a los agonistas clsicos s pueden hacerlo a estos frmacos, por lo que ante la falta de respuesta a b r o m o c r i p t i n a , el primer paso es el c a m b i o a un agonista ms potente, generalmente cabergolina, con el que se va a obtener respuesta hasta en el 6 0 % de los casos resistentes. Globalmente, la cabergolina consigue una normalizacin de las cifras de prolactina en ms del 8 0 % de los pacientes c o n m i c r o a d e n o m a y la reduccin de tamao tumoral en el 7 0 % de los pacientes con m a croprolactinomas. Por tanto, alrededor de un 2 0 % de los pacientes son resistentes a agonistas dopaminrgicos. Se ha descrito un discreto incremento de la presencia de anomalas valvulares en pacientes en tratamiento p r o l o n g a d o c o n cabergolina por hiperprolactinemia, aunque este aspecto permanece an por aclarar. N o obstante, se recomienda tratar a los pacientes c o n la mnima dosis eficaz, as c o m o la realizacin de una ecocardiografa previa al iniciar el tratamiento, c o n t r a i n d i c a n d o el m i s m o en aqullos c o n anomalas valvulares de base, que se debe repetir a los 3-6 meses del i n i c i o y posteriormente cada 6-12 meses, si bien nuevas evidencias futuras puedan cambiar este p r o t o c o l o si se demuestra que se trata de un efecto secundario menor a largo plazo. Retirada del tratamiento. En pacientes en los que se normalizan los n i -
adenomas < 5 m m del quiasma ptico o aqullos con invasin del seno cavernoso o cualquier otro rea crtica.
Tratamiento quirrgico La mortalidad y m o r b i l i d a d de la intervencin de los microprolactinomas son mnimas; existen recidivas en el 4 0 % de los casos a los seis aos de seguimiento. La ciruga (transesfenoidal [Figura 2 2 ] , endoscpica o transcraneal) rara vez es curativa en los macroprolactinomas. La ciruga es necesaria en los pacientes con defectos visuales persistentes a pesar del tratamiento con agonistas dopaminrgicos, y en aqullos q u e no toleran los agonistas dopaminrgicos; tambin puede ser necesaria la ciruga descompresiva en los tumores con gran c o m p o n e n t e qustico o hemorrgico para aliviar los sntomas visuales y la cefalea. La tasa de recidiva puede ser hasta del 5 0 - 8 0 % para los macroprolactinomas. Suele ser necesario el tratamiento prolongado con agonistas dopaminrgicos posquirrgicamente.
Adenoma hipfisis
Radioterapia Tiene u n papel m u y l i m i t a d o en el tratamiento de los prolactinomas. Su indicacin f u n d a m e n t a l es la de aquellos pacientes c o n prolactinomas resistentes a agonistas D A y ciruga, con tendencia probada al c r e c i m i e n t o . Puede ser necesaria en los m a c r o a d e n o m a s de c r e c i m i e n t o persistente a pesar del tratamiento mdico o quirrgico, o si tras la ciruga el paciente no c u r a d o n o tolera los agonistas D A (Figura 23).
veles de prolactina y se p r o d u c e una desaparicin del adenoma h i p o f i sario o una importante reduccin del m i s m o tras al menos dos aos de tratamiento con agonistas dopaminrgicos se ha observado c o m o hasta en un 2 5 % de los casos los niveles de prolactina se mantienen dentro del rango de la normalidad y no se p r o d u c e crecimiento tumoral tras la suspensin del mismo, si bien a largo plazo esta cifra podra reducirse hasta slo un 5 % . Por ello, tras este periodo de tratamiento se puede intentar la suspensin del m i s m o siempre que se c u m p l a n los siguientes criterios: Normalizacin de los niveles de prolactina durante el tratamiento. Reduccin del tamao tumoral > 5 0 % respecto al tamao inicial. Seguimiento estrecho del paciente durante al menos c i n c o aos tras la retirada del m i s m o . N o seran candidatos a suspensin del tratamiento aquellos pacientes que: 22
Q RECUERDA N o todos los prolactinomas requieren tratamiento (los m i c r o a d e n o m a s p o c o sintomticos o asintomticos p u e d e n revisarse sin tratamiento). El tratamiento de eleccin, en aquellos pacientes c o n indicacin, son los agonistas dopaminrgicos, bromocriptina o cabergolina, esta ltima ms eficaz que la primera. Indicaciones d e tratamiento quirrgico son la persistencia de alteraciones campimtricas pese a tratamiento mdico, la intolerancia a agonistas dopaminrgicos o la presencia de tumores con gran c o m p o n e n t e qustico o hemorrgico para disminuir la clnica compresiva.
l a c t i n o m a s tratadas t i e n e n u n e m b a r a z o sin c o m p l i c a c i o n e s . El a u m e n t o asintomtico de tamao del m i c r o p r o l a c t i n o m a se observa en un 5 % de los casos. Las c o m p l i c a c i o n e s del m a c r o p r o l a c t i n o m a p o r el c r e c i m i e n t o t u m o ral d u r a n t e el e m b a r a z o son ms frecuentes. El 1 5 - 3 0 % de estos pacientes muestran snt o m a s de c r e c i m i e n t o t u m o r a l . Pese a q u e la c a b e r g o l i n a ha d e m o s t r a d o ser segura d u r a n t e el e m b a r a z o , el agonista D A de eleccin en la gestacin es la b r o m o c r i p t i n a . La b r o m o c r i p tina n o se ha a s o c i a d o c o n efectos deletreos para el feto, pero an as las r e c o m e n d a c i o n e s actuales es q u e se i n t e r r u m p a el t r a t a m i e n t o c o n b r o m o c r i p t i n a en el caso d e m u j e r e s e m barazadas c o n m i c r o p r o l a c t i n o m a s . Para el s e g u i m i e n t o de las m u j e r e s e m b a r a z a d a s c o n p r o l a c t i n o m a s n o es til la determinacin de las c o n c e n t r a c i o n e s de p r o l a c t i n a y las c a m pimetras peridicas n o son coste-efectivas, a u n q u e a l g u n o s r e c o m i e n d a n su realizacin trimestral en el caso de los m a c r o p r o l a c t i n o mas o c u a n d o existen cefalea o a l t e r a c i o n e s visuales. La a c t i t u d ante el deseo de e m b a r a z o d e p e n d e del tamao del p r o l a c t i n o m a : Pacientes c o n pensin microprolactinomas. al Susdel t r a t a m i e n t o confirmarse
Oligosintomtico
MICROPROLACTINOMA
Ostopen ia/Osteoporosis
Sintomtico
MACROPROLACTINOMA
Prolactina anual
AGONISTAS DA
Resistencia/Intolerancia
r
I
JUSTE DE DOSIS
Normoprolactinemia
\
Control peridico' ':
1
Cambio de agonista DA
\
Resistencia/Intolerancia Sntomas agudos SNC Ciruga transesfenoidal Radioterapia si persiste crecimiento
- Prolactina - RM
e m b a r a z o . En a q u e l l a s p a c i e n t e s q u e d e s a r r o l l e n sntomas visuales o p o r e f e c t o masa se d e b e realizar u n a R M h i p o f i s a r i a y r e i n t r o d u c i r el agonista D A si es p r e c i s o . Pacientes con m a c r o p r o l a c t i n o m a s intraselares. M a n t e n e r t r a t a m i e n t o c o n b r o m o criptina. Pacientes con macroprolactinomas de gran tamao o/y con afectacin extraselar. N o existe consenso acerca del proceder ms adecuado. La mayora de los autores recom i e n d a n mantener el tratamiento c o n agonistas dopaminrgicos, si bien algunos a b o gan por la ciruga transesfenoidal previa al embarazo. A q u e l l a s pacientes q u e e x p e r i m e n t a n sntomas p o r c r e c i m i e n t o t u m o ral pese a t r a t a m i e n t o farmacolgico p u e d e n requerir ciruga transesfen o i d a l o/y adelantar el parto. Es p o s i b l e q u e el a d e n o m a sufra u n infarto o involucin d u r a n t e el e m b a r a z o , c o n la c o n s i g u i e n t e curacin.
- Desaparicin adenoma o reduccin > 5 0 % - Distancia > 5 mm de quiasma ptico y no invasin estructuras adyacentes
En macroprolactinomas realizar RM tras seis meses de tratamiento y posteriormente segn niveles de prolactina y sintomatologa. Si hay afectacin campimtrica, repetir entre 1 -3 meses tras inicio de tratamiento
(2) Algunos autores recomiendan slo suspensin si hay desaparicin de adenoma Figura 23. Actitud teraputica ante un prolactinoma
2.2. Hipoprolactinemia
El dficit de PRL se manifiesta p o r la i n c a p a c i d a d para la l a c t a n c i a . sta es la p r i m e r a manifestacin del infarto h i p o f i s a r i o p o s p a r t o (sndrome de Sheehan). Para d i a g n o s t i c a r una h i p o p r o l a c t i n e m i a , se necesitan pruebas de estimulacin (TRH) si b i e n , n o suele ser necesario d a d a la ausencia de repercusin clnica. Tambin p u e d e observarse en las causas de p a n h i p o p i t u i t a r i s m o q u e p r o d u c e n destruccin (vase el a p a r t a d o c o r r e s p o n d i e n t e ) . hipofisaria
p e r f e c t a m e n t e d e f i n i d o s ( 9 5 % de los casos). Los niveles d e G H se c o r r e l a c i o n a n , en general, c o n el tamao del t u m o r . El 7 5 % de los a d e n o mas p r o d u c t o r e s d e G H son m a c r o a d e n o m a s . El tamao suele ser ms v o l u m i n o s o y el c o m p o r t a m i e n t o ms agresivo en los pacientes ms jvenes. Los c a r c i n o m a s p r o d u c t o r e s G H son raros y se d i a g n o s t i c a n slo p o r la presencia de metstasis. Los t u m o r e s q u e p r o d u c e n invasin local se d e n o m i n a n a d e n o m a s invasores.
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Manifestaciones clnicas
El exceso de G H p r o d u c e a c r o m e g a l i a , e n f e r m e d a d crnica d e b i l i t a n t e asociada a un c r e c i m i e n t o e x a g e r a d o de los huesos y partes blandas. C u a n d o el exceso de G H surge antes del cierre de las epfisis en los nios, se p r o d u c e u n a u m e n t o d e l c r e c i m i e n t o lineal y g i g a n t i s m o . Los pacientes presentan un c r e c i m i e n t o de las m a n o s , pes y permetro c r a neal, p r o g n a t i s m o , d e s a r r o l l o exagerado de la lengua y rasgos faciales toscos (Figura 2 4 ) . La h i p e r t r o f i a larngea d e t e r m i n a una v o z cavernosa. Es f r e c u e n t e tambin observar manos hmedas y pastosas, a u m e n t o de los surcos cutneos, acantosis nigricans y piel untuosa. Los pacientes muestran d e b i l i d a d y c a n s a n c i o . El m e t a b o l i s m o basal se eleva, p o r lo q u e a u m e n t a la sudoracin. Puede existir apnea del sueo hasta en el 5 0 % d e los casos. M u c h o s acromeglicos p a d e c e n sntomas neurolgicos y o s t e o m u s c u l a r e s : cefalea, sndrome del tnel c a r p i a n o , d e b i l i d a d m u s c u l a r y artralgias. Existe hipertensin arterial (HTA) en la tercera parte d e los casos. Existe a u m e n t o del grosor de la pared v e n t r i c u l a r (miocardiopata e i n s u f i c i e n c i a cardaca), b o c i o , h e p a t o m e g a l i a y esp l e n o m e g a l i a (MIR 0 7 - 0 8 , 72).
Diagnstico
Las d e t e r m i n a c i o n e s aleatorias de G H no d e b e n utilizarse para el d i a g nstico de la a c r o m e g a l i a . Se d i s p o n e de dos pruebas de deteccin selectiva: la determinacin de los niveles de IGF-I y la supresin de la secrecin de G H tras sobrecarga de glucosa. Los criterios diagnsticos de a c r o m e g a l i a son la presencia de unos niveles de G H a las dos horas de una sobrecarga oral c o n g l u c o s a > 1 pg/l (> 0,3 pg/l c o n ensayos u l trasensibles) y la existencia d e niveles elevados de IGF-I para el sexo y e d a d del p a c i e n t e . Pueden existir respuestas paradjicas de G H a otros estmulos hipotalmicos q u e , en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , no la e s t i m u lan: T R H ( 5 0 % ) y G n R H (10-1 5 % ) . En acromeglicos, la b r o m o c r i p t i n a y D A suele i n h i b i r la secrecin de G H ( 5 0 % de los casos) al c o n t r a r i o q u e en sujetos sanos q u e la e s t i m u l a n (Figura 2 5 ) . U n a v e z d i a g n o s t i c a d a la a c r o m e g a l i a , es necesario realizar estudios de i m a g e n (RM hipofisaria) y estudios del c a m p o visual en a q u e l l o s casos en los q u e la lesin afecte a la va ptica. Es necesario realizar una evaluacin c o m p l e t a de la funcin h i p o f i s a r i a para descartar la existencia d e p a n h i p o p i t u i t a r i s m o . Todos los pacientes acromeglicos d e b e n realizarse u n a c o l o n o s c o p i a en el m o m e n t o del diagnstico y p r o c e d e r a un despistaje de c o m p l i c a c i o n e s de a c r o m e g a l i a (por e j . , a p n e a del sueo, d i a betes m e l l i t u s , etc).
RECUERDA L a a c r o m e g a l i a en ms del 9 5 % d e los c a sos esta originada en un a d e n o m a hipofisario productor d e G H , e n la mayora d e las o c a s i o n e s un m a c r o a d e n o m a . lunto c o n el aspecto externo caracterstico d e mento d e la mortalidad, estos pacientes, la e n f e r m e d a d cursa c o n un a u fundamentalmenEl diagnstico te, de origen c a r d i o v a s c u l a r .
b i o q u m i c o se basa en la p r e s e n c i a d e unos niveles de IGF-I e l e v a d o s para e d a d y sexo junto c o n una G H q u e no s u p r i m e tras la realizacin de una S O G .
Tratamiento
Figura 24. Fenotipo del paciente acromeglico: facies caracterstica, prognatismo, a u m e n t o d e separacin interdentaria, crecimiento acral y osteoartropeta
(Figura 25)
La ciruga transesfenoidal
es un mtodo pocomo
t e n c i a l m e n t e c u r a t i v o y se c o n s i d e r a La amenorrea p u e d e cursar c o n o sin h i p e r p r o l a c t i n e m i a ; el hirsutismo es frecuente. A p a r e c e n c o n ms frecuencia plipos nasales y aneurismas intracraneales. La a c r o m e g a l i a se ha asociado c o n un riesgo de tres a diez veces mayor de la aparicin de plipos premalignos y cncer de c o l o n . Se r e c o m i e n d a vigilar la aparicin de stos en todos los pacientes c o n e d a d superior a 5 0 aos, historia f a m i l i a r de cncer de c o l o n y en los que tienen tres o ms plipos cutneos (acrocordomas o acrocordones). Se observa resistencia insulnica en el 8 0 % , i n t o l e r a n c i a a la g l u c o s a ( 5 0 % ) y diabetes m e l l i t u s clnica ( 1 0 - 1 5 % ) . Puede existir h i p e r c a l c i u r i a y clculos renales, y es f r e c u e n t e la existencia de niveles de fosfato elevados. C u a n d o existe h i p e r c a l c e m i a , suele deberse a la asociacin c o n h i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o d e n t r o de un M E N t i p o 1 (MIR 02-03, 118). Se ha d e s c r i t o h i p e r p r o l a c t i n e m i a hasta en u n 3 0 % d e los casos por cosecrecin d e p r o l a c t i n a o por desconexin hipotalmico-hipofisaria e n casos d e m a c r o a d e n o m a s q u e c o m p r i m e n el t a l l o h i p o f i s a r i o . 24
t r a t a m i e n t o de eleccin en los m i c r o a d e n o mas y m a c r o a d e n o m a s p o t e n c i a l m e n t e resecables. En a q u e l l o s m a c r o a d e n o m a s c o n a m p l i a extensin extraselar a u n q u e la ciruga no es c u r a t i v a p u e d e m e j o r a r la respuesta al t r a t a m i e n t o mdico. La tasa de curacin es slo d e u n 4 0 % en los m a c r o a d e n o m a s , a u n q u e llega al 9 0 % c u a n d o se trata d e un m i c r o a d e n o m a . Tras la operacin, se p r o d u ce h i p o p i t u i t a r i s m o en un 1 0 - 2 0 % d e los casos c o n m a c r o a d e n o m a s . Los resultados de la ciruga p u e d e n aparecer en p o c o s das. La radioterapia se u t i l i z a en a q u e l l o s pacientes n o curados tras la c i ruga o c u a n d o est c o n t r a i n d i c a d a o el p a c i e n t e la rechaza. H o y en da, es un t r a t a m i e n t o de segunda o tercera eleccin. La radiacin c o n partculas pesadas es til para d i s m i n u i r la concentracin de G H en la a c r o m e g a l i a , a u n q u e su e f e c t o tarda m u c h o t i e m p o en aparecer. No se u t i l i z a en los pacientes c o n extensin supraselar. El riesgo de h i p o p i t u i t a r i s m o a d i e z aos r o n d a el 2 0 - 5 0 % . La r a d i o t e r a p i a c o n v e n c i o n a l tambin es til, r e d u c i e n d o la G H a un r i t m o del 2 0 % anual y
DETERMINAR IGF-I
Elevada
Se descarta acromegalia -
Supresin adecuada
Inadecuada supresin
RM hipofisaria
1
A d e n o m a hipofisario Hipfisis normal, hiperplsica o hipoplsica
A d e n o m a hipofisario secretor d e GH
TC t o r a c o a b d o m i n a l Determinacin GHRH
PERSISTENCIA DE ENFERMEDAD
"
Acromegalia Extrahipofisaria
ENFERMEDAD CONTROLADA
NO
* 1
ANLOGOS SS
PEGVISOMANT
n o r m a l i z a n d o IGF-I en el 6 0 % d e los casos a d i e z aos. El riesgo d e h i p o p i t u i t a r i s m o r o n d a del 2 0 - 8 0 % segn las series. O t r a opcin es la r a d i o t e r a p i a estereotxica a u n q u e existe escasa e x p e r i e n c i a c o n esta modalidad. El tratamiento mdico de eleccin en la a c r o m e g a l i a son los anlogos d e la somatostatina. N o r m a l i z a n las c o n c e n t r a c i o n e s d e G H e IGF-I en la m i t a d de los acromeglicos, y en u n 3 0 - 5 0 % d e los pacientes p r o d u c e una regresin m o d e r a d a del t u m o r . Las i n d i c a c i o n e s d e tratam i e n t o mdico c o m o p r i m e r a opcin teraputica, a u n q u e n o t o t a l m e n te consensuadas, son u n riesgo quirrgico i n a c e p t a b l e , el r e c h a z o d e la ciruga p o r parte del p a c i e n t e o la presencia d e u n m a c r o a d e n o m a c o n escasa p r o b a b i l i d a d d e ser resecado c o m p l e t a m e n t e , a u n q u e en estos ltimos casos tambin se p u e d e plantear la ciruga d e s c o m p r e s i v a c o m o p r i m e r a opcin y aadir el t r a t a m i e n t o mdico, puesto q u e a l g u nos trabajos muestran u n a m e j o r respuesta al t r a t a m i e n t o mdico tras la disminucin d e la masa t u m o r a l (debulking).
Octretida de liberacin lenta: va i n t r a m u s c u l a r p r o f u n d a , en d o sis nica, cada 2 8 das. Lanretida: va i n t r a m u s c u l a r p r o f u n d a , en dosis nica, cada 14 das. Se p u e d e a u m e n t a r su f r e c u e n c i a d e administracin en una inyeccin cada d i e z das, si n o r e s p o n d e n a la pauta anterior. Existe un n u e v o p r e p a r a d o d e administracin subcutnea cada 2 8 das.
El pegvisomant es un frmaco q u e acta c o m o antagonista del receptor de G H y q u e ha demostrado n o r m a l i z a r las cifras d e IGF-I en ms del 9 5 % de los pacientes. Se administra va subcutnea en inyecciones d i a rias. Est i n d i c a d o c o m o tratamiento d e segunda eleccin tras los anlogos de somatostatina, en caso d e n o alcanzar c o n estos frmacos criterios de curacin, o por la aparicin d e efectos secundarios graves. En menos del 2 % de los casos se puede observar c r e c i m i e n t o t u m o r a l por lo q u e se debe evaluar a n u a l m e n t e m e d i a n t e R M el rea selar en los pacientes en tratamiento c o n este frmaco. O t r o s efectos secundarios asociados al frm a c o son la elevacin de enzimas hepticas q u e requiere monitorizacin peridica y la aparicin de lipodistrofia en el sitio d e administracin e i n cluso a distancia del m i s m o . La monitorizacin del tratamiento se realiza slo c o n los niveles d e IGF-I. El tratamiento c o m b i n a d o c o n pegvisomant y anlogos d e somatostatina se ha e m p l e a d o en pacientes resistentes pero se carece d e datos a largo p l a z o . Los agonistas dopaminrgicos, f u n d a m e n t a l m e n t e la c a b e r g o l i n a , q u e en acromeglicos suelen i n h i b i r la secrecin G H a d i f e r e n c i a d e los 25
Los efectos colaterales ms frecuentes son la esteatorrea y el d o l o r a b d o m i n a l q u e desaparecen en las primeras semanas d e t r a t a m i e n t o . Sin e m b a r g o , el riesgo a largo p l a z o d e colelitiasis es alto ( 2 5 % ) . Estn i n dicados c o m o t r a t a m i e n t o c o a d y u v a n t e tras un t r a t a m i e n t o quirrgico n o satisfactorio. Parece tambin q u e su utilizacin preoperatoria en p a cientes c o n m a c r o a d e n o m a s m e j o r a el resultado quirrgico. Preparados: Octretida: se aplica por va subcutnea, en dosis repetidas diariamente.
sujetos sanos, p u e d e n ser u t i l i z a d o s c o m o t r a t a m i e n t o c o a d y u v a n t e en dosis superiores a las utilizadas para el p r o l a c t i n o m a . Son ms eficaces en pacientes q u e presentan cosecrecin de p r o l a c t i n a . Se suele usar en combinacin c o n agonistas de la somatostatina en pacientes c o n respuesta subptima a estos ltimos. Se c o n s i d e r a n c r i t e r i o s d e c u r a c i n d e la e n f e r m e d a d a l c a n z a r n i v e l e s d e IGF-I n o r m a l e s p a r a e d a d y sexo y la G H d e b a j o d e 1 p g / l , tras S O G l o g o s d e SS, se r e d u c e p o r o p o r d e b a j o d e 0 , 4 p g / l , c o n mtodos definindose c o m o e n f e r -
Manifestaciones clnicas
Los pacientes c o n dficit de G H presentan una v e l o c i d a d de c r e c i m i e n to i n f e r i o r a la n o r m a l y su c u r v a de c r e c i m i e n t o se desva p r o g r e s i v a m e n t e del canal n o r m a l . Si el dficit es congnito, se manifiesta p r i n c i p a l m e n t e a partir de los 6-12 meses, a u n q u e la talla neonatal suele ser baja y el c r e c i m i e n t o posnatal es a n o r m a l . Si es a d q u i r i d o , existe una detencin del c r e c i m i e n t o despus de un p e r i o d o de c r e c i m i e n t o n o r m a l (radioterapia craneal o posciruga). La e d a d sea est retrasada a u n q u e la edad-talla suele ser n o r m a l . Es tpica la presencia de u n a o b e s i d a d t r o n c u l a r y un f e n o t i p o p e c u l i a r c o n f r e n t e a m p l i a y a b o m b a da, raz nasal h u n d i d a y m e j i l l a s redondeadas (aspecto de mueco). La v o z es aguda y c h i l l o n a y la denticin suele estar atrasada. En algunas formas congnitas, la p r i m e r a manifestacin del dficit de G H puede ser una h i p o g l u c e m i a , sobre t o d o , si se acompaa de dficit de A C T H . Tambin asocian ictericia neonatal p r o l o n g a d a . Puede existir m i c r o p e ne en el varn (MIR 99-00F, 1 9 5 ) .
c o n c r i t e r i o s m e n o s e s t r i c t o s h a n d e m o s t r a d o q u e cifras d e G H
Diagnstico
Los niveles circulantes de G H son indetectables y la determinacin basal no tiene ningn valor. D e ah q u e d e b a n realizarse pruebas de e s t i m u lacin de G H , b i e n farmacolgicas ( c l o n i d i n a , a r g i n i n a , glucagn, hipog l u c e m i a insulnica), b i e n fisiolgicas (ejercicio), q u e v a l o r a n la c a p a c i dad de reserva de G H . La respuesta de G H a estos estmulos se considera
CRITERIOS DIAGNSTICOS SOG para GH (120 min): G H > 1 pg/l o > 0,3 pg/l con ensayos A u m e n t o d e IGF-I d e acuerdo a e d a d y sexo C R I T E R I O S DE C U R A C I N SOG para GH (120 min): GH < 1 pg/l o < 0,4 pg/l con ensayos IGF-I normal d e a c u e r d o a e d a d y sexo C R I T E R I O S DE C O N T R O L DE E N F E R M E D A D EN P A C I E N T E S EN T R A T A M I E N T O CON A N L O G O S D E SS G H basal aleatoria < 1 pg/l IGF-I normal de a c u e r d o a e d a d y sexo C R I T E R I O S D E C O N T R O L D E E N F E R M E D A D EN P A C I E N T E S EN E L T R A T A M I E N T O CON P E G V I S O M A N T GH n o sirve puesto q u e est e l e v a d a con este tratamiento IGF-I normal d e a c u e r d o a e d a d y sexo Tabla 13. Criterios diagnsticos y d e curacin (MIR 99-00,70) ultrasensibles ultrasensibles
n o r m a l si el valor mximo o b t e n i d o es igual o superior a 10 pg/l. En los sujetos prepuberales y peripuberales, estas pruebas de estimulacin d e ben realizarse c o n primacin previa c o n esteroides gonadales. Siempre debe descartarse p r i m e r o el h i p o t i r o i d i s m o , q u e de por s ya es causa de dficit en la secrecin de G H . La determinacin integrada de G H en 2 4 horas es til en el diagnstico de la disfuncin neurosecretora. La determinacin de IGF-I y de IGFBP3 (protena de transporte de IGF-I) son tambin tiles c o m o mtodo de deteccin selectiva, ya q u e los p a cientes c o n dficit de G H presentan niveles reducidos de ambas, a u n q u e no siempre. En los sndromes de insensibilidad a la G H , c o m o el enanism o de Laron, existen niveles r e d u c i d o s de IGF-I y elevados de G H . U n a vez c o n f i r m a d o el diagnstico bioqumico de dficit de G H s i e m pre se d e b e realizar una p r u e b a de i m a g e n h i p o f i s a r i a (RM). El diagnstico d i f e r e n c i a l c o n otras causas de h i p o c r e c i m i e n t o se c o n t e m p l a en la Seccin de Pediatra.
Tratamiento
La mayora de los nios q u e sufren dficit de G H responden al trata-
m i e n t o c o n G H sinttica c o n u n a aceleracin d e la v e l o c i d a d d e c r e c i m i e n t o hasta un lmite n o r m a l o i n c l u s o por e n c i m a de lo n o r m a l . En los casos d e i n s e n s i b i l i d a d a G H , c o m o el sndrome de Laron, el t r a t a m i e n t o se realiza c o n IGF-I r e c o m b i n a n t e o dosis elevadas de G H .
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t r a t a m i e n t o quirrgico/radioterpico d e los m i s m o s ( 9 0 % d e los casos). A l r e d e d o r del 8 0 % d e estos p a c i e n t e s t i e n e n h i p o p i t u i t a r i s m o e n el m o m e n t o d e l diagnstico y u n 5 0 % t i e n e n dficit de G H , g o n a d o t r o f i n a s o c o r t i s o l . Tras la ciruga, u n 8 0 % t i e n e n dficit d e G H y casi u n 1 0 0 % l o presenta a los c i n c o aos d e la r a d i o t e r a p i a h i p o f i s a r i a . C o n f r e c u e n c i a , el dficit d e G H se asocia al dficit d e otras h o r m o n a s h i p o f i s a r i a s d e tal f o r m a q u e , c u a n d o hay tres o ms alteradas, la G H l o est en el 1 0 0 % d e los pacientes. Los nios c o n dficit a i s l a d o d e G H q u e han r e c i b i d o t r a t a m i e n t o c o n G H r e c o m b i n a n t e en la i n f a n c i a d e b e n repetirse las p r u e b a s en la e d a d a d u l t a p u e s t o q u e a p r o x i m a d a m e n t e u n 2 0 % d e los casos p r e s e n t a n u n a secrecin n o r m a l e n la e d a d a d u l t a . Esta c i f r a se e l e v a hasta ms d e l 7 0 % e n los casos en los q u e el dficit d e G H e n la e d a d peditrica f u e idioptico, es d e c i r , q u e la mayora de estos nios n o precisarn t r a t a m i e n t o c o n G H en la e d a d a d u l ta. Por o t r o l a d o , los p a c i e n t e s c o n anomalas e s t r u c t u r a l e s o c o n dficit c o m b i n a d o s suelen m a n t e n e r el dficit d e G H e n la e d a d adulta. C l n i c a . Existe e v i d e n c i a cientfica d e q u e el dficit d e G H e n el a d u l t o p r o d u c e u n c o n j u n t o d e a l t e r a c i o n e s metablicas, a l t e r a cin d e la c o m p o s i c i n c o r p o r a l , disminucin d e la c a l i d a d d e v i d a (Tabla 14). capacidad de e j e r c i c i o y a c t i v i d a d fsica, y a l t e r a c i o n e s psicolgicas y d e la
t o c o n h o r m o n a d e c r e c i m i e n t o e n el a d u l t o se e s t a b l e c e p a r a : 1) a q u e l l o s p a c i e n t e s c o n u n dficit g r a v e d e b i d o a u n a alteracin orgnica o morfolgica d e l e j e hipotlamo-hipofisario, c o n c o e x i s t e n c i a al m e n o s d e o t r o dficit h o r m o n a l h i p o f i s a r i o ( e x c e p t o d e p r o l a c t i n a ) , a d e c u a d a m e n t e s u s t i t u i d o antes d e v a l o r a r el i n i c i o d e G H ; 2) p a c i e n t e s c o n dficit d e G H a i s l a d o d e la i n f a n c i a q u e persiste tras r e e v a l u a c i n en la e d a d a d u l t a ; 3) p a c i e n t e s c o n d e l e c c i o n e s d e l g e n d e la G H R H , su r e c e p t o r y d e l gen d e G H ; 4) p a c i e n t e s c o n dficit d e G H d e la i n f a n c i a a s o c i a d o a algn o t r o dficit q u e n o p r e c i s a n ser r e e v a l u a d o s . La d o s i s r e c o m e n d a d a es m e n o r q u e e n nios y se d e b e a u m e n tar, si es n e c e s a r i o , para m a n t e n e r los n i v e l e s d e IGF-I a p r o x i m a d a m e n t e e n la m i t a d d e l r a n g o n o r m a l p a r a sexo y e d a d . La monitorizacin d e l t r a t a m i e n t o se h a c e c o n los n i v e l e s d e IGF-I. P u e d e n a p a r e c e r e d e m a y sndrome d e l tnel d e l c a r p o al i n i c i o d e l t r a t a m i e n t o , q u e s u e l e n r e m i t i r en u n c o r t o p e r i o d o d e t i e m p o . M s rara es la h i p e r g l u c e m i a , a u n q u e c o n v i e n e monit o r i z a r l a y ajustar el t r a t a m i e n t o d e a q u e l l o s p a c i e n t e s c o n d i a betes m e l l i t u s . N o hay e v i d e n c i a d e q u e a u m e n t e la r e c i d i v a d e t u m o r e s . La G H est c o n t r a i n d i c a d a c o n e n f e r m e d a d m a l i g n a a c t i v a , e n f e r m e d a d t u m o r a l hipotlamo-hipofisaria n o c o n t r o l a d a , hipertensin i n t r a c r a n e a l , retinopata diabtica p r e p r o l i t e r a t i v a o p r o l i f e r a t i v a e h i p e r s e n s i b i l i d a d a G H o a l g u n o s d e sus e x c i p i e n tes.
SNTOMAS
SIGNOS
A u m e n t o de la grasa corporal Disminucin de la masa muscular Disminucin de fuerza fsica Disminucin de la sudoracin Disminucin de la vitalidad de vida Sobrepeso Hipotrofia muscular Piel fina y seca A u m e n t o d e adiposidad a b d o m i n a l
de las gonadotrofinas
Tumores hipofisarios secretores de gonadotrofinas
2.5. Alteraciones
Afectividad deprimida
Los t u m o r e s secretores d e g o n a d o t r o p i n a s son g e n e r a l m e n t e Diagnstico: H i p o g l u c e m i a insulnica: es el test d e r e f e r e n c i a a u n p i c o mximo e s t i m u l a t o r i o > 5 p g / l . IGF-I basal: es u n a p r u e b a q u e suele usarse p o r su s e n c i l l e z y su e s p e c i f i c i d a d , a u n q u e hasta u n 4 0 % d e los a d u l t o s c o n dficit d e G H p u e d e n t e n e r valores n o r m a l e s d e IGF-I, p o r l o q u e n o es s u f i c i e n t e m e n t e sensible para el diagnstico. O t r o s test de e s t i m u l a c i n : estn m e n o s e s t a n d a r i z a d o s , p e r o se p u e d e n u t i l i z a r , s i e m p r e d e t e r m i n a n d o el lmite d e c o r t e para c a d a test q u e d e f i n e el dficit d e G H . El ms u t i l i z a d o , p o r presentar m e n o s falsos p o s i t i v o s , es el test d e estimulacin c o n a r g i n i n a - G H R H definindose c o m o u n a respuesta n o r m a l una elevacin d e G H > 4 pg/l. O t r a s pruebas c o m p l e m e n t a r i a s : bioqumica c o n lpidos (LDL e l e v a d a c o n H D L d i s m i n u i d a ) , a u m e n t o d e la i n s u l i n e m i a en a y u n o , disminucin d e la d e n s i d a d sea. T r a t a m i e n t o . El b e n e f i c i o d e l t r a t a m i e n t o s u s t i t u t i v o est c l a r a m e n t e e s t a b l e c i d o en trminos d e i n c r e m e n t o d e la masa m u s c u lar y disminucin d e l t e j i d o a d i p o s o . Sin e m b a r g o , en trminos d e d e n s i d a d m i n e r a l sea, sensacin d e bienestar o p e r f i l lipdico los resultados son m e n o s c o n v i n c e n t e s , p o r l o q u e n o existe c o n s e n s o s o b r e a quin tratar. En Espaa la indicacin a c t u a l d e t r a t a m i e n El t r a t a m i e n t o d e los m a c r o a d e n o m a s ("patrn o r o " ) . El dficit d e G H se d e f i n e c o m o la i n c a p a c i d a d d e llegar
ma-
c r o a d e n o m a s q u e p r o d u c e n h a b i t u a l m e n t e FSH o FSH j u n t o a L H ; rara v e z L H s o l a . En o t r o s , se e n c u e n t r a n c a n t i d a d e s n o r m a l e s d e g o n a d o t r o p i n a s intactas c o n a u m e n t o d e la p r o d u c c i n d e s u b u n i d a d e s d e stas, s o b r e t o d o , d e la s u b u n i d a d a . En la mayora d e los casos n o p r o d u c e n clnica d e r i v a d a d e la secrecin h o r m o n a l ( p a r e c e n n o secretores), estimndose q u e ms d e l 8 0 % d e los m a c r o a d e n o m a s h i p o f i s a r i o s n o secretores son en r e a l i d a d g o n a d o t r o p o m a s , y p r o d u c e n clnica p o r e f e c t o masa. O t r a s v e c e s se d i a g n o s t i c a n , s o b r e t o d o , en v a r o n e s c o n d i s m i n u c i n d e la l i b i d o y r e d u c c i n d e la c o n c e n t r a c i n d e t e s t o s t e r o n a (en o c a s i o n e s , la L H s e c r e t a d a es inactiva). P u e d e h a b e r a u m e n t o d e l t a m a o d e los testculos d e b i d o al e x c e s o d e p r o d u c c i n d e FSH y e l e v a c i n d e la t e s t o s t e r o n a p o r e x c e s o d e p r o d u c c i n d e L H , a u n q u e esto es ms r a r o . En el 4 0 % d e los t u m o r e s secretores d e g o n a d o t r o p i n a s , e x i s t e u n a respuesta a n m a l a a T R H d e FSH. El diagnstico d i f e r e n c i a l se d e b e e s t a b l e c e r c o n el h i p o g o n a d i s m o p r i m a r i o , y es n e c e s a r i o r e a l i z a r p r u e b a s d e i m a g e n para e x c l u i r l o s . productores de g o n a d o t r o p i -
HIPOTIROIDISMO CENTRAL Disminuidos Normal o disminuida Normal No S frecuentes (ACTH-cortisol) Levotiroxina (+ otras hormonas, si precisa) T4 libre
El
hipogonadismo
se
caracteriza acompa-
y d e L H . El d f i c i t d e encontramos y el
g o n a d o t r o p i n a s p u e d e ser c o n g n i t o o a d q u i r i d o . E n t r e los t r a s asociados a hipogonadismo, t r a s t o r n o s h i p o t a l m i c o s c o m o el s n d r o m e d e P r a d e r - W i l l i sndrome de El Laurence-Moon-Bield. Kallman, o hipogonadismo hipogonadotrfico por suele y
No frecuentes
Levotiroxina TSH
s n d r o m e de
c r i p t o r q u i d i a y m a l f o r m a c i o n e s r e n a l e s . Los v a l o r e s d e L H , FSH
Hipertiroidismo hipofisario
El a d e n o m a hipofisario secretor de TSH es m u y p o c o frecuente (< 2 % de los adenomas hipofisarios) y h a b i t u a l m e n t e se presenta c o m o macroaden o m a . Clnicamente cursa c o n sntomas derivados del efecto masa del t u m o r , j u n t o c o n h i p e r t i r o i d i s m o y b o c i o difuso. Desde un p u n t o de vista bioqumico, el dato caracterstico es la asociacin de niveles elevados de T4 c o n TSH i n a p r o p i a d a m e n t e n o r m a l o alta. Es caracters(cociente tica la liberacin de c a n t i d a d e s excesivas de s u b u n i d a d a
t e s t o s t e r o n a estn p o r d e b a j o d e l o n o r m a l y n o r e s p o n d e n al est m u l o c o n G n R H ; sin e m b a r g o , la a d m i n i s t r a c i n d e G n R H s i n ttica r e s t a u r a la r e s p u e s t a d e las g o n a d o t r o p i n a s y p u e d e i n i c i a r la e s p e r m a t o g n e s i s . Este t r a s t o r n o se h e r e d a d e f o r m a expresividad variable. Los d e f e c t o s a d q u i r i d o s d e p r o d u c c i n d e G n R H s o n f r e c u e n t e s : h i p e r p r o l a c t i n e m i a , d e s n u t r i c i n , a n o r e x i a n e r v i o s a , e j e r c i c i o fs i c o i n t e n s o y el estrs p a r e c e n macroadenomas lares. Los p a c i e n t e s c o n dficit d e G n R H p u e d e n a l c a n z a r la f e r t i l i d a d m e d i a n t e el t r a t a m i e n t o c o n a n l o g o s d e G n R H d e f o r m a p u l s t i l . Si el t r a s t o r n o es h i p o f i s a r i o , es n e c e s a r i o a d m i n i s t r a r FSH y LH. i n h i b i r la l i b e r a c i n d e GnRH. la P u e d e e x i s t i r u n dficit r e l a t i v a m e n t e p r e c o z d e FSH y L H e n los recesiva l i g a d o al c r o m o s o m a X, o c o m o r a s g o a u t o s m i c o d o m i n a n t e d e
s u b u n i d a d coTSH > 5,7). En algunos casos, el t u m o r puede p r o d u c i r , tambin, h o r m o n a de c r e c i m i e n t o o p r o l a c t i n a . Se plantea el diagnstico diferencial c o n otras formas de h i p e r t i r o i d i s m o c o n cifras altas de TSH, f u n d a m e n t a l m e n t e c o n la resistencia a las h o r m o n a s tiroideas, de la q u e clnicamente slo se diferencia por la ausencia de t u m o r hipofisario d e mostrable y c o c i e n t e s u b u n i d a d a/TSH < 1 en el ltimo. El test de T R H es menos f i a b l e para el diagnstico diferencial (MIR 0 1 - 0 2 , 72). En a m b o s casos, la secrecin de TSH d i s m i n u y e tras t r a t a m i e n t o c o n octretida. El t r a t a m i e n t o de los adenomas productores de TSH va d i r i g i d o g e n e r a l mente al t u m o r (ciruga radioterapia), a u n q u e a veces es necesario el t r a t a m i e n t o mdico del h i p e r t i r o i d i s m o (tiroidectoma o antitiroideos).
h i p o f i s a r i o s . T a m b i n e x i s t e este d f i c i t e n
h e m o c r o m a t o s i s y en a l g u n o s trastornos e n d o c r i n o s p o l i g l a n d u -
p r e s e n t a n e l e v a c i n d e l c o l e s t e r o l y s u e l e n p r e s e n t a r dficit a s o c i a d o s d e otras h o r m o n a s h i p o f i s a r i a s ( T a b l a caracteriza p o r la e x i s t e n c i a d e n i v e l e s b a j o s d e T 4 c o n c i f r a s n o r m a l e s o bajas d e T S H ; e n a l g u n a s raras o c a s i o n e s p u e d e n e x i s t i r c i f r a s e l e v a d a s de TSH, p e r o sta es b i o l g i c a m e n t e i n a c t i v a . D u r a n t e el t r a t a la c o n c e n t r a c i n d e TSH miento sustitutivo, no debe emplearse
Dficit de ACTH
La i n s u f i c i e n c i a suprarrenal secundaria a dficit de A C T H se puede
pofisarios. La causa ms f r e c u e n t e d e dficit reversible d e A C T H es el t r a t a m i e n t o p r o l o n g a d o c o n g l u c o c o r t i c o i d e s . El dficit aislado d e A C T H p u e d e ser d e o r i g e n hipotalmico o h i p o f i s a r i o , o aparecer tras la ciruga d e u n a d e n o m a h i p o f i s a r i o p r o d u c t o r d e A C T H , en c u y o caso sugiere u n a alta p r o b a b i l i d a d d e curacin. Clnicamente, se d i s t i n g u e de la i n s u f i c i e n c i a suprarrenal p r i m a r i a p o r la ausencia d e h i p e r p i g mentacin y la ausencia d e h i p e r p o t a s e m i a (ya q u e la va m i n e r a l c o r t i c o i d e a n o se altera en el dficit d e A C T H ) . Los pacientes p u e d e n p r e sentar h i p o n a t r e m i a , ya q u e el cortisol es necesario para e l i m i n a r agua libre (despus ser u n a h i p o n a t r e m i a d i l u c i o n a l ) .
El 3 0 - 4 0 % d e los a d e n o m a s hipofisarios operados s o n , en a p a r i e n c i a , no secretores. A l g u n o s de estos t u m o r e s secretan grandes cantidades d e s u b u n i d a d a q u e clnicamente pasa d e s a p e r c i b i d a . La m a y o r parte d e los a d e n o m a s n o f u n c i o n a n t e s suelen ser v o l u m i n o s o s en el m o m e n t o d e l diagnstico. Los a d e n o m a s h i p o f i s a r i o s p u e d e n f o r m a r parte del M E N 1 (MIR 9 8 - 9 9 , 7 6 ) .
Los
hipofisarios
representan
Anatoma patolgica
Se clasifican segn su tincin i n m u n o h i s toqumica. O t r a clasificacin se basa en el tamao del a d e n o m a ( m i c r o a d e n o m a < 1 0 m m ; m a c r o a d e n o m a > 1 0 m m ) o segn sus caractersticas invasivas (intrahipofisario, intraselar, d i f u s o , invasor).
Figura 26. Hemianopsia bitemporal secundaria a m a c r o a d e n o m a hipofisario
Manifestaciones clnicas
Manifestaciones endocrinas
Diagnstico diferencial
La existencia d e u n t u m o r h i p o f i s a r i o d e b e i n c l u i r u n diagnstico d i -
Los t u m o r e s h i p o f i s a r i o s secretores ms frecuentes son los p r o l a c t i n o mas (galactorrea, h i p o g o n a d i s m o ) . Los t u m o r e s p r o d u c t o r e s d e G H (acromegalia) son los segundos en o r d e n d e f r e c u e n c i a . Le siguen los a d e n o m a s corticotrficos (secretores de A C T H - e n f e r m e d a d de Cushing), los a d e n o m a s p r o d u c t o r e s d e g o n a d o t r o p i n a s (la mayora clnicamente silentes) y los p r o d u c t o r e s d e TSH ( h i p e r t i r o i d i s m o ) . El 1 5 % d e los t u m o r e s hipofisarios p r o d u c e n v a rias h o r m o n a s ; la combinacin ms f r e c u e n t e es la d e G H y p r o l a c t i n a .
f e r e n c i a l c o n otros t u m o r e s y masas selares (Tabla 16), as c o m o la realizacin d e d e t e r m i n a c i o n e s h o r m o n a l e s , t a n t o para aclarar si son t u m o r e s secretores c o m o u n a evaluacin d e funcin h i p o f i s a r i a c o m pleta para descartar d e f i c i e n c i a s h o r m o n a l e s . H a y q u e r e c o r d a r q u e entre u n 1 0 - 2 0 % d e la poblacin general alberga incidentalomas hipofisarios, es d e c i r , m i c r o a d e n o m a s n o secretores en los q u e la a c t i t u d i m p l i c a slo el s e g u i m i e n t o c o n pruebas d e i m a g e n y h o r m o n a l e s , al menos u n a vez a n u a l m e n t e los dos p r i m e r o s aos y p o s t e r i o r m e n t e d e f o r m a ms e s p a c i a d a . 29
TUMORES BENIGNOS
A d e n o m a hipofisario (lo ms frecuente) Craneofaringioma Meningioma Primario: sarcoma, c o r d o m a , carcinoma hipofisario (muy raro), t u m o r d e clulas germinales Metstasis: pulmn, m a m a Lesiones qusticas: d e la bolsa de Rathke, dermoide, aracnoideo Granulomatosis: sarcoidosis, tuberculosis, histiocitosis Hiperplasia hipofisaria: lactotropa (embarazo), gonadotropa, tirotropa, somatotropa (secrecin ectpica d e GHRH) (Figura 27) A b c e s o s hipofisarios Hipofisitis linfoctica Fstula arteriovenosa
productores de gonadotropinas presentan escasa respuesta con el tratamiento c o n agonistas dopaminrgicos y anlogos de somatostatina.
TUMORES MALIGNOS
Tratamiento quirrgico La ciruga transesfenoidal de los m i c r o a d e n o m a s tiene una tasa de m o r t a l i d a d del 0 , 2 7 % y una m o r b i l i d a d del 1 , 7 % . Las c o m p l i c a c i o n e s f u n d a mentales c o m p r e n d e n rinorrea de lquido cefalorraqudeo, parlisis del III par y prdida de visin. Es una tcnica bastante segura q u e corrige la hipersecrecin h o r m o n a l rpidamente. Sin e m b a r g o , la recidiva p o s c i r u ga p u e d e alcanzar un 5 0 % despus de 5-10 aos en los m i c r o p r o l a c t i nomas y es tambin m u y i m p o r t a n t e en los tumores productores de G H y en la e n f e r m e d a d de Cushing. La ciruga de los m a c r o a d e n o m a s tiene una tasa de m o r t a l i d a d < 1 % y una m o r b i l i d a d en t o r n o al 6 % . Las c o m p l i c a c i o n e s ms frecuentes son: h i p o p i t u i t a r i s m o ( 1 0 % ) , diabetes inspida transitoria ( 5 % ) y permanente
OTRAS LESIONES
MRN!
!
( 1 % ) , rinorrea de LCR ( 3 , 3 % ) , prdida visual ( 1 , 5 % ) , parlisis del III par p e r m a n e n t e ( 0 , 6 % ) y m e n i n g i t i s ( 0 , 5 % ) . La ciruga hipofisaria es p o c o til en la curacin de los t u m o r e s secretores de gran tamao (slo u n 3 0 % de los tumores productores de G H y PRL y entre un 4 0 - 6 0 % de los productores de A C T H ) . Las alteraciones de los c a m p o s visuales suelen revertir c o n la ciruga.
[A]
[P]
Radioterapia La radioterapia c o n v e n c i o n a l resulta eficaz para frenar el c r e c i m i e n t o t u m o r a l ( 7 0 - 9 0 % ) , pero no es til para c o n t r o l a r de f o r m a aguda la hipersecrecin h o r m o n a l . Las principales c o m p l i c a c i o n e s son el h i p o p i t u i t a rismo ( 5 0 % ) y la astenia posteraputica, q u e puede llegar a durar varios meses. Se suele utilizar este t i p o de radioterapia para el tratamiento de pacientes c o n acromegalia q u e presentan adenomas c o n tendencia al c r e c i m i e n t o pese al t r a t a m i e n t o farmacolgico, en p r o l a c t i n o m a s c o n indicacin de t r a t a m i e n t o y escasa respuesta o intolerancia a t r a t a m i e n to farmacolgico o ciruga, en pacientes c o n adenomas productores de A C T H en los q u e persiste hipersecrecin tras ciruga y q u e no son accesibles a reintervencin, y en general en m a c r o a d e n o m a s secretores o n o c o n tendencia a la expansin pese al t r a t a m i e n t o quirrgico. El c u c h i l l o y (gamma-knife) administra una dosis dos o tres veces supe-
C487
Figura 27. Hiperplasia hipofisaria tirotropa y lactotropa secundaria a hipotiroidismo primario
Apopleja hipofisaria
El infarto hemorrgico a g u d o de un a d e n o m a hipofisario p r o d u c e un sndrome l l a m a t i v o q u e consiste en cefalea intensa, nuseas, vmitos, disminucin del nivel de consciencia, sntomas menngeos, o f t a l m o p l e jia y alteraciones pupilares. A u n q u e es ms frecuente en los t u m o r e s productores de G H y en los productores de A C T H , puede ser la p r i mera manifestacin de c u a l q u i e r a d e n o m a . El p a n h i p o p i t u i t a r i s m o es una secuela bastante frecuente. La apopleja hipofisaria es una urgencia neuroquirrgica q u e precisa descompresin de la hipfisis por va t r a n sesfenoidal j u n t o c o n t r a t a m i e n t o c o r t i c o i d e o de estrs (MIR 06-07, 54).
rior a la d e la radioterapia c o n v e n c i o n a l en una sola sesin. Los resultados en a c r o m e g a l i a son similares a los o b t e n i d o s c o n la radioterapia c o n v e n c i o n a l , y se han o b t e n i d o resultados satisfactorios en el t r a t a m i e n to de la e n f e r m e d a d de Cushing. El t r a t a m i e n t o c o n partculas pesadas es eficaz en los t u m o r e s secretores, pero la respuesta es m u y lenta. N o se utiliza en los adenomas invasores y c o n extensin supraselar. El tratam i e n t o c o n esta tcnica es eficaz en la curacin de la acromegalia, de la e n f e r m e d a d de Cushing y en el sndrome de Nelson. Las c o m p l i c a c i o n e s al t r a t a m i e n t o c o n partculas pesadas es el h i p o p i t u i t a r i s m o ( 2 0 % ) y d e fectos campimtricos y o c u l o m o t o r e s transitorios ( 1 , 5 % ) .
Tratamiento
Tratamiento mdico Los agonistas dopaminrgicos son considerados el tratamiento de eleccin de los prolactinomas. Los anlogos de la somatostatina son el tratamiento c o m p l e m e n t a r i o ms eficaz en la acromegalia. stos pueden ser tiles en los adenomas productores de TSH. Los adenomas no funcionantes o los 30
Los adenomas hipofisarios secretores ms frecuentes son los prolactinomas seguidos de los secretores de hormona de crecimiento. Junto con la clnica relacionada con la hipersecrecin hormonal, los macroadenomas hipofisarios producen clnica por efecto masa: alteraciones visuales (el defecto campimtrico ms frecuente es la hemianopsia bitemporal por afectacin del quiasma), alteraciones neurolgicas (cefalea, alteracin de pares craneales y rara vez otra clnica focal neurolgica) y dficit de otras hormonas hipofisarias. Salvo en el caso de los prolactinomas, el tratamiento de eleccin de los adenomas funcionantes y de los macroadenomas independientemente de su funcionalidad es la reseccin quirrgica generalmente por va tranesfenoidal.
RECUERDA
En los a d e n o m a s h i p o f i s a r i o s d e s c u b i e r t o s c a s u a l m e n t e y en los q u e n o se o b j e t i v a h i p e r s e c r e c i n h o r m o n a l n i d e f e c t o s c a m p i mtricos, s u e l e r e c o m e n d a r s e ciruga t r a n s e s f e n o i d a l , s o b r e t o d o , si estn c e r c a d e l q u i a s m a , a u n q u e o t r a o p c i n es el s e g u i m i e n t o d e los < 2 0 m m c o n R M s e r i a d a s s i n t r a t a m i e n t o . Si el t u m o r se r e p r o d u c e , p u e d e estar i n d i c a d a la r e i n t e r v e n c i n o la r a d i o t e r a p i a . El 1 0 - 2 0 % d e los a d e n o m a s n o f u n c i o n a n t e s se r e d u c e n d e t a m a o tras t r a t a m i e n t o c o n a g o n i s t a s d o p a m i n r g i c o s o anlogos de somatostatina.
h i p o t a l m i c o o a f e c t a r a la p a r t e s u p e r i o r d e l t a l l o ( T a b l a 1 7). El h i p o p i t u i t a r i s m o f u n c i o n a l es f r e c u e n t e . Se d e b e a: a n o r e x i a n e r v i o s a , estrs y e n f e r m e d a d e s g r a v e s . S u e l e p r o d u c i r d e f e c t o g e n e r a l m e n t e d e G n R H , G H , y a v e c e s T S H (sndrome d e e n f e r m e d a d sistmica e u t i r o i d e a ) . La h i p o f i s i t i s l i n f o c i t a r i a o h i p o f i s i t i s l i n f o i d e a u t o i n m u n i t a r i a es u n a e n f e r m e d a d d e las m u j e r e s e m b a r a z a d a s o d e l p o s p a r t o . Se d e b e a u n a destruccin l i n f o c i t a r i a d e la hipfisis. A l g u n a s f o r m a s p u e d e n p r o d u c i r h i p e r p r o l a c t i n e m i a y d i a b e t e s inspida (infundb u l o - n e u r o h i p o f i s i t i s ) . En la T C o R M a p a r e c e u n a masa q u e , tras la b i o p s i a , m u e s t r a u n a infiltracin l i n f o c i t a r i a . P u e d e ser c a u s a d e h i p o p i t u i t a r i s m o . P u e d e a s o c i a r s e a otras e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n i t a r i a s , c o m o la t i r o i d i t i s d e H a s h i m o t o y a t r o f i a gstrica. Los p a c i e n t e s p u e d e n e v o l u c i o n a r h a c i a u n a a t r o f i a h i p o f i s a r i a q u e r e q u i e r e reposicin h o r m o n a l o r e c u p e r a r los dficit h i p o f i s a r i o s e s p o n t n e a m e n t e al m e n o s p a r c i a l m e n t e . A l g u n o s a u t o r e s i n d i c a n t r a t a m i e n t o c o n c o r t i c o i d e s a altas d o s i s .
2.10. Hipopituitarismo
Etiologa
El h i p o p i t u i t a r i s m o es el dficit d e u n a o v a r i a s h o r m o n a s h i p o f i s a r i a s , y su etiologa p u e d e ser m l t i p l e . En la f o r m a a g u d a , la prdida d e h o r m o n a s se p r o d u c e segn la s e c u e n c i a : A C T H , L H / FSH, T S H . En la f o r m a p r o g r e s i v a , tpica en los a d e n o m a s , el o r d e n caracterstico es q u e f a l l a p r i m e r o G H , s e g u i d o d e L H y FSH. Post e r i o r m e n t e a p a r e c e el dficit d e T S H y, f i n a l m e n t e , el d e A C T H . El dficit a i s l a d o d e A C T H es f r e c u e n t e tras t r a t a m i e n t o p r o l o n g a d o c o n e s t e r o i d e s . El dficit d e p r o l a c t i n a es r a r o , s a l v o en el sndrom e d e S h e e h a n . Si a p a r e c e d i a b e t e s inspida, el d e f e c t o s u e l e ser
Sntesis anmala de h o r m o n a s Sarcoidosis, histiocitosis, tuberculosis Sfilis, micosis, bacterianas Hemocromatosis Necrosis postparto (sndrome de Sheehan) Necrosis postraumtica (TCE) Hipofisitis linfocitaria Metstasis M a c r o a d e n o m a s hipofisarios Seccin del tallo Radiacin Hipofisectoma
ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS
NEOPLASIAS
IATRGENAS
HORMONA GH
DETERMINACIONES
BASALES
PRUEBAS FUNCIONALES Hipoglucemia insulnica (la de mayor utilidad) para GH Otras: arginina, ornitina, clonidina, GHRH, hexarelin Hipoglucemia insulnica (la de mayor utilidad) para cortisol Test de ACTH con 1 pg para cortisol Estimulacin con TRH o metoclopramida para excluir el dficit Test de TRH (en d e s u s o porque no discrimina bien entre lesin hipotalmica e hipofisaria)
IGF-I (puede tener falsos negativos en el d i a g nstico d e dficit de GH) Cortisol basal < 3,5 es diagnstico, > 18 pg/dl excluye Prolactina basal (a veces no excluye el dficit) Si alta, indica lesin en hipotlamo o tallo TSH y T 4 L bsales (un 3 0 % de pacientes con TSH basal normal) Testosterona varones
Adultos: dficit GH con hipopituitarismo Hidrocortisona oral o I.v. en caso de crisis Primer dficit a sustituir No se sustituye Lactancia artificial
ACTH
PRL TSH
Levotiroxina oral despus de corticoides, si dficit de A C T H Esteroides gonadales, si no deseo de fertilidad LH y FSH, si deseo de fertilidad casos GnRH en b o m b a con pulsos en algunos
LH/FSH
31
Manifestaciones clnicas
Las m a n i f e s t a c i o n e s clnicas del h i p o p i t u i t a r i s m o d e p e n d e n de
Diagnstico
v o l u m e n d e orina > 5 0 ml/kg/da y o s m o l a l i d a d urinaria < 3 0 0 m O s m / kg Puede estar causado por una falta de liberacin d e la A D H (diabetes inspida central) o bien por la ausencia d e respuesta del rion a la A D H (diabetes inspida nefrognica).
Tratamiento
En la m a y o r a d e los c a s o s , las c a r e n c i a s h o r m o n a l e s d e l h i p o p i t u i t a r i s m o se t r a t a n a d m i n i s t r a n d o las h o r m o n a s d e f i c i t a r i a s p r o p i a s d e los rganos d i a n a a f e c t a d o s ( t i r o i d e s , s u p r a r r e n a l e s , o v a r i o , e t c . ) (vase T a b l a 1 8 ) . Es i m p o r t a n t e c o m e n z a r s u s t i t u y e n d o los g l u c o c o r t i c o i d e s a n t e s q u e las h o r m o n a s t i r o i d e a s , p a r a e v i t a r una crisis suprarrenal (MIR 99-00F, 82). La D I central es idioptica en el 2 5 - 3 0 % d e los casos (aproximadamente, en el 5 0 % de los casos en la infancia), es d e c o m i e n z o brusco y p u e d e aparecer a cualquier edad, a u n q u e es ms frecuente en la edad adulta temprana. El 1 5 - 2 0 % son secundarios a tumores cerebrales o hipofisarios Etiologa
2.11. Sndrome
o enfermedades infiltrativas, o t r o 1 5 - 2 0 % a ciruga hipotlamo-hipofisaria y el 2 0 - 2 5 % a traumatismos craneoenceflicos. Otras causas son las a l teraciones vasculares, la encefalopata hipxica, infecciones y sustancias c o m o el a l c o h o l , la c l o r p r o m a c i n a y la fenitona. La DI central familiar es un trastorno p o c o frecuente, autosmico d o m i n a n t e , p o r mutaciones en el gen d e la AVP-neurofisina II (AVP-NPII), q u e aparece en la infancia y q u e se debe a una degeneracin de las neuronas magnocelulares h i p o -
talmicas. Existen tambin formas recesivas por mutaciones en el m i s m o gen y ligadas al X por mutaciones en u n gen distinto. En el sndrome d e W o l f r a m ( D I D M O A D ) se ha descrito la presencia d e DI central. Este snd r o m e se caracteriza por herencia autosmica recesiva (gen en Cr 4p) y la asociacin de diabetes mellitus, D I central, atrofia ptica y sordera neurosensorial. En la diabetes inspida gestacional, se p r o d u c e un a u m e n t o del m e t a b o l i s m o de la A D H por la secrecin excesiva d e una aminopeptidasa en la placenta. El c u a d r o de p o l i u r i a y polidipsia suele desaparecer varias semanas despus del parto.
En la q u e n o h a y e v i d e n c i a d e t u m o r p r e e x i s t e n t e . C l s i c a m e n t e , se a s o c i este s n d r o m e a m u j e r e s o b e s a s , multparas e h i p e r t e n s a s . Sin e m b a r g o , estas s i t u a c i o n e s se a c o m p a a n d e u n a u m e n t o d e presin d e l LCR, q u e es u n o d e los m e c a n i s m o s patognicos i m p l i c a d o s e n el o r i g e n d e la s i l l a v a c a . La f u n c i n h i p o f i s a r i a s u e l e ser n o r m a l , pero puede existir h i p e r p r o l a c t i n e m i a , posiblemente por compresin del t a l l o , y u n a pequea proporcin de pacientes p r e senta dficit d e G H y g o n a d o t r o f i n a s . Rara v e z el q u i a s m a p t i c o se d e s p l a z a h a c i a a b a j o t r a c c i o n a n d o las vas pticas y c a u s a n d o d e f e c t o s v i s u a l e s . T a m b i n p u e d e e x i s t i r r i n o r r e a d e LCR espontnea. Estas d o s raras c o m p l i c a c i o n e s s o n las nicas i n d i c a c i o n e s d e ciruga e n los p a c i e n t e s c o n s i l l a t u r c a v a c a p r i m a r i a . 32
Etiologa La f o r m a a d q u i r i d a es m u c h o ms frecuente q u e la congnita. La D I nefrognica raramente es grave y se asocia a un sndrome polirico m o d e r a d o . Las causas ms frecuentes son la h i p e r c a l c e m i a y administracin de litio (las dos causas ms frecuentes en el adulto), la h i p o p o t a s e m i a y enfermedades t u b u l o i n t e r s t i c i a l e s renales. O t r o s frmacos r e l a c i o n a dos c o n la produccin de diabetes inspida nefrognica s o n : d e m e c l o c i c l i n a , m e t o x i f l u o r a n o , foscarnet, c i d o f o v i r , anfotericina B, d i d a n o s i n a , ifosfamida, o f l o x a c i n o , orlistat y los antagonistas d e los receptores V 2 (vaptanes). La f o r m a congnita (la causa ms frecuente en la infancia) se trasmite d e f o r m a recesiva ligada al c r o m o s o m a , p r o d u c e cuadros de deshidratacin grave en la infancia q u e pueden causar dao cerebral y se d e b e a alteraciones en el gen del receptor V2 d e la A D H . O t r a f o r m a menos frecuente, d e herencia autosmica recesiva o autosmica d o m i nante, se d e b e a u n a alteracin en el gen d e la aquaporina-2.
trario, pues se trata d e un c o n j u n t o d e enfermedades y situaciones q u e a u m e n t a n la ingesta d e agua d e f o r m a inadecuada para la o s m o l a r i d a d plasmtica, c o n el subsiguiente a u m e n t o del v o l u m e n c i r c u l a n t e , la disminucin d e la o s m o l a r i d a d plasmtica y la supresin d e la secrecin d e vasopresina, c o n la c o n s i g u i e n t e disminucin de la o s m o l a r i d a d u r i n a ria. La p o l i u r i a crnica p u e d e p r o d u c i r e v e n t u a l m e n t e una disminucin d e la c a p a c i d a d d e concentracin d e la o r i n a p o r diminucin d e la hip e r t o n i c i d a d de la mdula renal. Existen tres tipos d e p o l i d i p s i a p r i m a r i a : La d e n o m i n a d a diabetes inspida dipsognica, en la q u e existe una alteracin d e la sed c o n u n a u m e n t o excesivo d e la m i s m a p o r u n c a m b i o en el u m b r a l del m e c a n i s m o o s m o r r e g u l a d o r . Puede o c u r r i r de f o r m a idioptica o p o r enfermedades granulomatosas, infecciosas o desmielinizantes del SNC, as c o m o tras t r a u m a t i s m o craneoenceflico. La p o l i p i p s i a p r i m a r i a psicognica, g e n e r a l m e n t e asociada a enfermedades psiquitricas c o m o la esquizofrenia o el trastorno obsesivoc o m p u l s i v o , en el q u e los pacientes n o muestran sensacin d e sed, pero beben excesivas cantidades d e agua d e n t r o del patrn c o m p o r -
Manifestaciones
clnicas
tamental d e su psicopatologa. La p o l i d i p s i a p r i m a r i a yatrgena, en la q u e se c o n s u m e n excesivas cantidades d e agua por r e c o m e n d a c i o n e s q u e se piensan q u e p r o d u cen b e n e f i c i o en la salud (adelgazar, " e l i m i n a r t o x i n a s " , etc.).
Los sntomas cardinales de la D I son la p o l i u r i a persistente, sed excesiva y p o l i d i p s i a . Lo ms caracterstico es q u e los sntomas aparezcan d e f o r m a brusca, sobre t o d o , en la DI central. El grado de p o l i u r i a , d e f i n i d a c o m o diuresis > 3 l/da en adultos y > 2 l/da en nios, vara en relacin c o n la intensidad d e la D I . En las formas parciales oscila entre 2-6 1/ da, mientras q u e en casos graves se p u e d e llegar hasta los 18 l/da, lo q u e o b l i g a a efectuar m i c c i o n e s cada p o c o t i e m p o , t a n t o por la n o c h e c o m o p o r el da. La o r i n a presenta una densidad baja (< 1.010) y u n a o s m o l a l i d a d d i s m i n u i d a (generalmente < 3 0 0 m O s m / kg), j u n t o con osmolalielevadades plasmticas bien aquellos de
Paciente deshidratado? O s m - p > 2 9 5 , N a > 145
+
D i a g n S t i C O (Figura 28)
La p r i m e r a aproximacin es la determinacin del v o l u m e n u r i n a r i o , as c o m o la o s m o l a r i d a d plasmtica y u r i n a r i a . En los pacientes c o n clnica clara, v o l u m e n d e o r i n a > 5 0 ml/kg/da y q u e presentan de entrada una
das (> 2 9 0 mOsm/kg), si pacientes inconscienc o n libre acceso al agua (periodos cia o edades extremas de la vida) e integridad del m e c a n i s m o de la sed v a n a presentar generalmente una o s m o l a r i d a d plasmtica n o r m a l . El a u m e n t o de la o s m o l a r i d a d plasmtica secundaria a la p o l i u r i a hipotnica estimula el centro de la sed y los pacientes ingieren grandes normal cantidades d e lquido. La funcin del c e n t r o d e la sed p e r m i t e q u e la p o l i d i p sia se ajuste a la p o l i u r i a y se evite la deshidratacin. sta p u e d e o c u r r i r en los casos d e falta d e acceso al agua. Si los pacientes n o p u e d e n vaciar t a m e n t e la vejiga, correcpuede
a ADH plasma Osm plasma/orina basal DIC S NO Inyeccin s.c. de DDAVP Test de deshidratacin con administracin d e DDAVP
DIC: diabetes inspida central, DIN:diabetes inspida nefrognica, PP: polidipsia primaria, DDAVP: desmopresina ADH: h o r m o n a antidiurtica o vasopresina (MIR 03-04,48)
tras test anterior n o p e r m i t e diferenciar entre DIC parcial, DIN parcial y algunas formas de PP. Se precisa entonces infusin de SS hipertnico para conseguir Osm plasma > 300 y medir AVP plasmtica
DIN
PP
Normal-1/4-
Normal-17 i
Normal-l/t
Osm orina
=
Completa: n o 1
Aumenta
No respuesta a DDVAP
t / Normal
* Las formas no hereditarias de DIN suelen ser parciales por lo que suelen responder a la administracin de DDAVP con incrementos de la Osm en orina de hasta u n 4 5 % . No obstante, persiste una hipoosmolalidad m u y marcada respecto a la osmolalidad plasmtica y, pese al incremento, se sita por debajo de los 300 mOsm/kg, al contrario de la DIC parcial, q u e tras la administracin de DDAVP eleva la osmolalidad urinaria por encima d e estos niveles Figura 28. Diagnstico de la diabetes inspida
33
o s m o l a r i d a d plasmtica elevada (> 2 9 5 mOsm/l, es decir, ya deshidratados), c o n osmolalidades urinarias bajas (< 3 0 0 mOsm/kg) n o es necesario realizar el test d e deshidratacin (incluso p u e d e ser peligroso). Se descarta una p o l i d i p s i a p r i m a r i a razonablemente, y es suficiente la realizacin d e una prueba teraputica c o n desmopresina (si responde doblndose la osm o l a r i d a d urinaria, es una D I C c o m p l e t a grave; si n o lo hace, es u n a D I N , a u n q u e puede existir una respuesta parcial a D D A V P c o n u n i n c r e m e n t o de hasta u n 4 5 % pero c o n o s m o l a l i d a d urinaria final < 3 0 0 mOsm/kg). En el resto d e pacientes, u n a f o r m a sencilla y f i a b l e para diagnosticar la diabetes inspida y d i f e r e n c i a r el dficit d e A D H d e otros sndromes poliricos es la p r u e b a d e deshidratacin o prueba d e la sed (test d e M i l l e r ) . Esta consiste en c o m p a r a r la o s m o l a r i d a d urinaria despus d e la deshidratacin (generalmente suele c o m e n z a r s e c o n la deprivacin de agua t e m p r a n o p o r la maana y d e t e r m i n a r c a d a hora el peso, el v o l u m e n d e o r i n a e m i t i d o y las osmolaridades plasmtica y urinaria) y la o b t e n i d a tras la administracin d e D D A V P (4 p g s.c. o 10 p g intranasalmente). Esta ltima se a d m i n i s t r a c u a n d o se a l c a n z a una o s m o l a l i d a d plasmtica superior a 3 0 0 m O s m / k g o si el peso c o r p o r a l d i s m i n u y e u n 5 % . En esta p r u e b a , d e b e estudiarse tambin la relacin entre la o s m o l a r i d a d plasmtica y la u r i n a r i a . Tambin es p o s i b l e la p r u e b a c o n infusin d e salino para conseguir u n a elevacin d e la o s m o l a l i d a d plasmtica superior a 3 0 0 m O s m / k g .
Preparados h o r m o n a l e s Existen preparados para administracin por va parenteral, ntranasal u oral. U n a vez q u e se ha c o m e n z a d o el tratamiento antidiurtico, se deben tomar precauciones para evitar un c o n s u m o excesivo de agua y prevenir la intoxicacin hdrica, si bien la sed suele ser normal en los pacientes con DI central, por lo q u e basta con ensearles a q u e no beban ms lquidos q u e los que su sensacin de sed les obliga (evitar exceso de refrescos, bebida "social", etc.). En los pacientes c o n DI q u e son adpsicos, es necesario ajusfar la ingesta a las prdidas corporales, de lo contrario pueden desarrollar hipernatremia y shock hipovolmico sin sentir sed.
Desmopresina o D D A V P , anlogo d e A D H c o n dos aminocidos m o dificados c o n potente efecto antidiurtico, pero sin efecto presor al n o presentar a f i n i d a d por los receptores V 1 , en spray, gotas intranasales o por va oral. Tambin existe una preparacin para administracin subcutnea o intravenosa q u e se utiliza en el c o n t r o l de los pacientes inconscientes c o n DI d e c o m i e n z o brusco por t r a u m a t i s m o u o p e r a cin neuroquirrgica.
En casos dudosos la confirmacin diagnstica se p u e d e llevar a c a b o m e diante la determinacin plasmtica de A D H en presencia de hiperosmolaridad plasmtica (> 3 0 0 mOsm/l) siendo generalmente necesaria la a d ministracin de suero salino hipertnico para conseguir estas cifras, d a d o que nos encontraramos ante formas parciales de D I central o nefrognica en su diagnstico diferencial c o n la p o l i d i p s i a p r i m a r i a . U n a elevacin adecuada de A D H en presencia d e h i p e r o s m o l a r i d a d plasmtica descarta la DI central. Si existe u n descenso de A D H en respuesta al i n c r e m e n t o de la o s m o l a r i d a d plasmtica, se descarta la D I nefrognica. Otros hallazgos son la prdida de seal hiperintensa en la neurohipfisis y engrasam i e n t o del tallo en la R M (ambos inespecficos), j u n t o a la p o s i b i l i d a d de existencia de anticuerpos citoplasmticos frente a clulas productoras de vasopresina en los casos de D I C idioptica. La hipernatremia adpsica es un sndrome caracterizado por la prdida de sed c o n deshidratacin hipertnica q u e asocia signos de h i p o v o l e m i a , generalmente, j u n t o c o n h i p o k a l e m i a e h i p e r u r i c e m i a . Se debe a agenesia o destruccin d e los osmorreceptores hipotalmicos q u e regulan la sed y la secrecin de A D H . En la mayora d e los pacientes n o existe DI asociada, pues se p r o d u c e A D H c u a n d o la h i p o v o l e m i a la estimula, si bien en c u a n t o se rehidratan, se vuelve a perder el efecto regulador d e los osmorreceptores y v u e l v e n a tener p o l i u r i a . Existen casos raros q u e asocian adipsia c o n D I por afectacin hipotalmica d e la secrecin d e A D H , pacientes q u e son de m a n e j o clnico m u y difcil.
del osmorreceptor) pueden responder al tratamiento c o n carbamazepina, c l o f i b r a t o y c l o r p r o p a m i d a . Frmacos antidiurticos c u y o efecto n o est m e d i a d o p o r A D H son las tiazidas y A I N E (indometacina) q u e pueden utilizarse c o m o c o m p l e m e n t o del resto d e tratamientos farmacolgicos.
Diabetes inspida nefrognica El nico tratamiento posible para la mayora de estos pacientes es la restriccin d e sal-protenas y la administracin de diurticos q u e a u m e n t e n la natriuresis, y presentar u n efecto antidiurtico secundario: Tiazidas y otros diurticos: h i d r o c l o r o t i a z i d a y a m i l o r i d a . Hay q u e evitar el c o n s u m o d e lquido excesivo, en los pacientes en tratamiento antidiurtico, por el peligro d e ocasionar una intoxicacin acuosa. Los AINE c o m o tratamiento c o a d y u v a n t e en D I N (indometacina). En t o d o caso, en las causas hereditarias, se debe intentar antes el trat a m i e n t o c o n dosis altas d e D D A V P (aunque es raro q u e respondan). En los pacientes en tratamiento, debe vigilarse la cifra d e sodio plasmtica, y a aqullos q u e tiendan a la h i p o n a t r e m i a por ingesta excesiva de agua, debe recomendrseles d i s m i n u i r la m i s m a . El o b j e t i v o debe ser mantener una ingesta suficiente para evitar la deshidratacin, sin q u e sea excesiva y p r o v o q u e una h i p o n a t r e m i a d i l u c i o n a l .
Tratamiento
La DI central se trata mediante la sustitucin h o r m o n a l . Existen t r a t a m i e n tos alternativos n o hormonales q u e p u e d e n d i s m i n u i r la diuresis en los casos d e DI parcial.
Prdida de agua a g u d a Los pacientes hipotensos o c o n sintomatologa grave del SNC lizar soluciones hipotnicas (hiposalino o SG). 34 precisan
La diabetes inspida se caracteriza por la ausencia de secrecin de hormona antidiurtica (parcial o completa), o bien un defecto en su accin a nivel renal de la accin de la hormona antidiurtica, y clnicamente cursa con poliuria de orina hipotnica y polidipsia (salvo alteracin concomitante del mecanismo de la sed) junto con osmolalidad plasmtica normal o aumentada (alteracin de la sed o problema con acceso al agua). La causa ms frecuente de la DI de origen central son los tumores hipofisarios y su tratamiento quirrgico y el origen idioptico, mientras que las causas ms frecuentes de la DI nefrognica en el adulto son las adquiridas (frmacos, nefropatas intersticiales, hipercalcemia e hipopotasemia). El diagnstico se establece mediante el test de deshidratacin y la administracin de vasopresina. Se debe establecer diagnstico diferencial con la polidipsia primaria en la que existe una ingesta excesiva de agua para la osmolalidad plasmtica.
RECUERDA
Neoplaslas: microctico de pulmn, tumores d e cabeza y cuello, neoplasias de d u o d e n o y pncreas, neuroblastoma del nervio olfatorio, t i m o m a Enfermedades pulmonares no malignas: neumonas, a s m a , atelectasias, fallo respiratorio agudo, neumotorax, ventilacin mecnica Alteraciones del SNC: infecciones, ictus, traumatismos, psicosis, ciruga hipofisaria Frmacos: clorpropamlda, c a r b a m a z e p i n a y derivados, clofibrato, ciclofosfamida, tricclicos, IMAO, ISRS, vincristina, vinblastina, oxitocina Otros: hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, ciruga mayor torcica y abdominal, VIH, SIADH hereditario (activacin constitutiva del receptor V2 y mutaciones de osmorreceptores hipotalmicos), arterltis de la temporal Tabla 19. C a u s a s de secrecin i n a d e c u a d a d e AVP (SIADH)
Fisiopatologa
La produccin e x c e s i v a d e A D H p r o v o c a u n a reabsorcin d e agua en el tbulo distal s u p e r i o r a la n o r m a l . C o m o c o n s e c u e n c i a , d i s m i n u y e la diuresis, a u m e n t a la eliminacin d e s o d i o u r i n a r i o (> 4 0 mEq/l) c o n a u m e n t o d e la o s m o l a l i d a d u r i n a r i a (> 1 0 0 m O s m / k g ) , y d i s m i n u y e la o s m o l a r i d a d plasmtica, desarrollndose u n a h i p o n a t r e m i a d i l u c i o nal. Se ha d e m o s t r a d o q u e la h i p o n a t r e m i a se asocia a u n a u m e n t o d e m o r t a l i d a d t a n t o en pacientes ingresados c o m o a m b u l a n t e s , p o r l o q u e d e b e ser tratada etiolgicamente y sintomticamente c u a n d o se diagnostica.
Manifestaciones clnicas
La clnica d e p e n d e , en general, d e la r a p i d e z c o n la q u e d e s c i e n d e n los niveles d e s o d i o plasmtico. Si la h i p o n a t r e m i a es grave (< 125 mEq/l) o d e c o m i e n z o a g u d o , p r e d o m i n a n los sntomas de e d e m a c e rebral c o m o agitacin, i r r i t a b i l i d a d , confusin, c o m a y c o n v u l s i o n e s , j u n t o c o n c a m b i o s inespecficos del EEG. Si la h i p o n a t r e m i a es leve (130-135 mEq/l) o d e instauracin progresiva, los sntomas son ms inespecficos c o m o la a n o r e x i a , nuseas y vmitos, cefalea, sensacin de i n e s t a b i l i d a d .
Diagnstico
( M I R 08-09,66)
Etiologa
Existen mltiples procesos patolgicos q u e p u e d e n p r o d u c i r por diferentes m e c a n i s m o s (Tabla 1 9). SIADH
OSMOLARIDAD PLASMATICA
Verdadera Hiponatremia
Hiperglucemia
Manitol o glicerol
OSMOLARIDAD EXTRACELULAR
Alto (edemas) [ N a ]
+
Bajo < 20 mEq/l Sospechar prdidas extrarrenales: Prdidas digestivas Quemados Prdidas 3? espacio
Alto > 40 mEq/l Sospechar causa renal: Diurticos Nefropatas intersticiales pierde sal Dficit de mineral o corticoides Diuresis osmtica: glucosa, etc. Acidosis tubular renal tipo II
Insuficiencia cardaca congestiva Cirrosis heptica Sndrome nefrtico Volumen circulante efectivo bajo
Insuficiencia renal crnica Fracaso renal agudo establecido Volumen circulante efectivo alto
35
M a n u a l C T O d e M e d i c i n a y Ciruga, 8.
edicin
t i r o i d e a o s u p r a r r e n a l . O t r o s h a l l a z g o s s o n la d e t e c c i n d e n i v e l e s b a j o s d e nitrgeno u r e i c o , c r e a t i n i n a , c i d o r i c o y a l b m i n a e n p r e s e n c i a d e f u n c i n r e n a l n o r m a l , e q u i l i b r i o cido-base y p o t a s i o normales (MIR 0 0 - 0 1 , 1 2 1 ; M I R 9 8 - 9 9 , 7 8 ; M I R 98-99, 1 2 8 ; M I R 98-99, 223). El diagnstico d e S I A D H se establece tras la exclusin d e otras c a u sas d e h i p o n a t r e m i a (Figura 29) (MIR 98-99F, 8 7 ; M I R 97-98, 1 2 8 ) . La p r u e b a d e supresin en el S I A D H es la sobrecarga hdrica, en la q u e se a d m i n i s t r a 1,5 litros d e agua en 15-20 m i n u t o s , a u n q u e prcticamente n u n c a es necesario realizarla establecindose el diagnstico en funcin de la historia clnica, hallazgos e x p l o r a t o r i o s y analticos (Tabla 2 0 ) . Es n o r m a l si, a las c i n c o horas, se e l i m i n a el 8 0 % d e l o i n g e r i d o . C o n t r a i n d i c a d a su realizacin c o n N a < 1 2 5 mEq/l.
+
H i p o n a t r e m i a aguda c o n alteracin del S N C o crisis c o m i c i a l o hemorragia s u b a r a c n o i d e a o hiponatremia grave (< 125 mEq/l): S a l i n o h i p e r t n i c o e n b o m b a d e perfusin: c o r r e g i r el N a
+
1 -2 mEq/l/h en sintomticos y 0,3 mmol/l/h en asintomticos c o n lmite mximo d e 8 mEq/l/12 h, 12 mEq/l/24 h y 18 mEq/l en las primeras 4 8 horas. N o ms rpido para evitar m i e l i n o l i s i s central p o n t i n a (locked-in syndrome). Aadir f u r o s e m i d a en pacientes c o n o s m o l a r i d a d u r i n a r i a m u y elevada (x 2 plasmtica) c o n el o b j e t i v o d e d i s m i n u i r la m i s m a f a v o r e c i e n d o el a c l a r a m i e n t o d e agua l i b r e . Calcular el N a total a corregir = ( N a final - N a real) x 0,6 x peso.
+ +
H i p o n a t r e m i a crnica c u a n d o el paciente est asintomtico y los niveles de sodio son superiores a 1 2 5 mEq/l, est i n d i c a d o l o s i g u i e n t e (MIR 00-01 F, 1 3 0 ; M I R 9 8 - 9 9 , 77): Restriccin hdrica 5 0 0 - 8 0 0 m i al da ( c o n t r a i n d i c a d a en p a cientes c o n h e m o r r a g i a s u b a r a c n o i d e a p o r el riesgo d e vasosp a s m o ) , o al m e n o s 5 0 0 m i m e n o s q u e el v o l u m e n u r i n a r i o en 2 4 h. Aportes d e sal y dosis bajas d e f u r o s e m i d a . L i t i o o d e m e c l o c i c l i n a ( p r e f e r i d o este ltimo, p o r presentar m e n o s e f e c t o s a d v e r s o s a u n q u e n o d i s p o n i b l e en Espaa), si b i e n la respuesta es p o c o p r e d e c i b l e y v a r i a b l e e n t r e p a c i e n tes. A n t a g o n i s t a s del r e c e p t o r d e v a s o p r e s i n a (vaptanes). Existen p r e p a r a d o s o r a l e s ( t o l v a p t a n ) q u e actan s e l e c t i v a m e n t e sobre los receptores V 2 y p r e p a r a d o s para administracin i.v. (coniv a p t a n ) q u e b l o q u e a n receptores V 2 y V1 a (el t o l v a p t a n ha s i d o a p r o b a d o p o r la a g e n c i a Europea c o n indicacin para el t r a t a m i e n t o d e l S I A D H , y est d i s p o n i b l e e n Espaa). La mayora d e los e s t u d i o s h a n e m p l e a d o estos frmacos en p a c i e n t e s c o n h i p o n a t r e m i a s leves o m o d e r a d a s , si b i e n algn e s t u d i o ha i n c l u i d o p a c i e n t e s c o n h i p o n a t r e m i a s graves, i n c l u s o e n p a c i e n tes c o n h i p o n a t r e m i a s causadas p o r otras patologas distintas al S I A D H ( i n s u f i c i e n c i a heptica y cardaca). Su i n d i c a c i n a c t u a l es el t r a t a m i e n t o d e l S I A D H d e c u a l q u i e r etiologa r e f r a c t a r i o a o t r a s t e r a p i a s , r e q u i r i e n d o i n g r e so h o s p i t a l a r i o al i n i c i o d e l t r a t a m i e n t o ( p r i m e r a s 2 4 h) p a r a e v i t a r u n a c o r r e c c i n e x c e s i v a d e la n a t r e m i a .
MAYORES 1. Hiponatremia 2. Hiposmolaridad plasmtica 3. No e d e m a s 4. No deplecin d e v o l u m e n (TA normal) 5. Falta de dilucin mxima de orina (Osm orina > 100 mOsm/kg) 6. Exclusin de hipotiroidismo e insuficiencia suprarrenal
MENORES
* Se precisan todos los criterios mayores para el diagnstico. Los menores son opcionales Tabla 20. Criterios diagnsticos de SIADH* (MIR 98-99,128)
Tratamiento
Etiolgico Identificar y tratar c o r r e c t a m e n t e la causa d e s e n c a d e n a n t e d e base es p r i m o r d i a l , s i e m p r e q u e sea p o s i b l e . El t r a t a m i e n t o sintomtico suele ser n e c e s a r i o y d e p e n d e d e l o siguiente (Figura 3 0 ) :
TRATAMIENTO ETIOLOGICO
Suplementos de sal Antagonista receptor vasopresina v.o. Furosemida si osmolalidad urinaria doble de plasmtica (poco eficaz a largo plazo) Litio/demeclociclina, fludrocortisona (poco empleados)
36
Un paciente con un sndrome polidpsico-polirico presenta los siguientes resultados del test de la sed: osmolaridad urinaria 700 mOsm/kg y, tras la administracin de Vasopresina, 710 mOsm/kg. Indique el diagnstico ms probable: 1) 2) 3) 4) 5) Diabetes inspida verdadera. Polidipsia primaria. Insensibilidad de los osmoreceptores. Diabetes inspida nefrognica. Secrecin inadecuada de hormonas antidiurticas.
Tras dilucin de la muestra se determinan de nuevo los niveles de prolactina que resultan en unos valores de 2,330 ug/l. Ante el diagnstico de macroadenoma hipofisario con compromiso de la va ptica, cul sera el tratamiento indicado en este momento? 1) 2) 3) 4) 5) Ciruga transesfenoidal. Tratamiento con agonistas dopaminrgicos . Radioterapia hipofisaria seguida de ciruga transesfenoidal. Ciruga transcraneal. Tratamiento con anlogos de somatostatina.
MIR 03-04, 48; RC: 2 Mujer de 38 aos que consulta por amenorrea secundaria de 3 aos de evolucin. La concentracin de prolactina es de 130 ng/ml (normal hasta 20 ng/ml). RNM detecta macrotumor de 2,8 cm de dimetro, con expansin lateral izquierda. Sin alteraciones visuales. Cul sera el tratamiento de eleccin? 1) Ciruga, por tratarse de un macrotumor. 2) Radioterapia hipofisaria. 3) Radioterapia hipofisaria previa a ciruga. 4) Tratamiento mdico con agonistas dopaminrgicos. 5) Somatostatina subcutnea previa a ciruga. MIR 02-03, 117; RC: 4 Varn de 45 aos, gran fumador, sin antecedentes previos de enfermedad, diagnosticado dos meses antes de problema pulmonar no precisado. Ingresa de urgencias por deterioro progresivo, durante las dos ltimas semanas, de sus funciones cognitivas. La familia niega traumatismo previo. La exploracin muestra normotensin arterial y ausencia de edemas. Datos de laboratorio: Na* plasmtico 120 mEq/l, osmolaridad plasmtica 245 mOsm/kg, glucemia normal, urea 20 mg/dl. Orina: 250 mOsm/kg, Na* 35 mEq/l. Cul de los siguientes cuadros es el ms probable? 1) 2) 3) 4) 5) Insuficiencia suprarrenal crnica. Diabetes inspida central. Polidipsia compulsiva. Sndrome de secrecin inadecuado de hormona antidiurtica (SIADH). Reajuste del osmostato.
RC: 2 Los agonistas dopaminrgicos son el tratamiento de primera eleccin del prolactinoma. Consiguen normalizacin de las concentraciones de prolactina en un 80-95% de los pacientes y reducen el tamao tumoral en el 70-80% de los casos. La ciruga transesfenoidal se reserva para aquellos pacientes con sntomas agudos neurolgicos por apopleja hipofisaria secundaria a sangrado del tumor, afectacin de la va ptica que no mejora con tratamiento farmacolgico, y resistencia o intolerancia al tratamiento farmacolgico. La radioterapia hipofisaria nicamente presenta indicacin en pacientes con macroadenomas hipofisarios con resistencia al tratamiento farmacolgico y/o quirrgico que presentan crecimiento tumoral. Tras iniciar tratamiento con bromocriptina y ajuste de dosis se repite campimetra que muestra normalizacin del campo visual, RM a los 6 meses que muestra una reduccin del adenoma hipofisario a 12 mm con unos niveles de prolactina de 800 pg/l. Ante la nueva situacin, cul seria el proceder teraputico apropiado? 1) 2) 3) 4) 5) Ciruga transesfenoidal. Radioterapia hipofisaria. Mantener tratamiento con bromocriptina. Aadir tratamiento con anlogos de somatostatina. Sustituir bromocriptina por cabergolina.
RC: 5 La cabergolina es un agonista dopaminrgico selectivo que muestra una mayor efectividad tanto en disminucin de los niveles de prolactina como en reduccin de tamao tumoral que bromocriptina, con una menor incidencia de efectos secundarios. En algunas series se describe reduccin tumoral hasta en un 6 0 % de prolactinomas tratados previamente con otros agonistas dopaminrgicos, por lo que ante resistencia a tratamiento farmacolgico con un agonista dopaminrgico se debe iniciar un ciclo teraputico con otro agonista de mayor potencia. Tras iniciar tratamiento con cabergolina y ajuste progresivo de dosis, se consigue normalizacin de los niveles de prolactina, presentando a los 2 aos una RM hipofisaria en la que mantiene lesin hipofisaria intraselar de 5 mm, a 8 mm de quiasma ptico sin afectacin de estructuras adyacentes, cul sera el proceder teraputico ms apropiado en este momento? 1) 2) 3) 4) 5) Radioterapia hipofisaria. Suspensin del tratamiento farmacolgico y seguimiento estrecho de las concentraciones de prolactina del paciente. Suspensin del tratamiento farmacolgico y ciruga transesfenoidal. Mantener tratamiento con cabergolina de manera indefinida. Las respuestas 2 y 4 son correctas.
MIR 98-99, 78; RC: 4 Varn de 60 aos de edad que consulta por clnica de 6 meses de evolucin consistente en cefalea frontal de carcter opresivo. En anamnesis dirigida refiere disminucin de la libido e impotencia de un ao de evolucin Dentro del estudio de su cuadro clnico se realiza RMN cerebral en la que se objetiva macroadenoma hipofisario de 15 mm que impronta quiasma ptico. Se realiza estudio hipofisario basal en el que presenta niveles de prolactina y gonadotropinas normales con concentracin de testosterona total en el lmite inferior de la normalidad, IGF-I por debajo del lmite inferior de acuerdo a su edad y sexo, cortisol plasmtico basal de 23 ug/dl, TSH y T4 libre dentro del rango de la normalidad. Con estos datos cul sera el manejo inicial del paciente: 1) 2) 3) 4) 5) Ciruga transesfenoidal de macroadenoma hipofisario no funcionante con compromiso de la va ptica. Tratamiento corticoideo ante sospecha de hipofisitis linfoctica. Radioterapia convencional hipofisaria de macroadenoma hipofisario no funcionante. Nueva determinacin de prolactina previa dilucin de la muestra para descartar macroprolactinoma. Tratamiento hormonal sustitutivo con testosterona y G H . RC: 4 Los prolactinomas son los tumores hipofisarios funcionantes ms frecuentes. Hasta un 15% de los macroprolactinomas con niveles circulantes muy elevados de prolactina pueden presentar una determinacin normal por saturacin del mtodo de determinacin ("efecto gancho" del ingls "Hook Eect"), por lo que ante cualquier macroadenoma con sintomatologa compatible se deben determinar tras dilucin los niveles de prolactina.
RC: 5 5/ bien no se han demostrado importantes efectos secundarios del tratamiento con agonistas dopaminrgicos a largo plazo, recientemente se ha descrito un ligero incremento de anomalas valvulares tras su administracin a largo plazo que permanece por aclarar. Este hecho unido a que tras suspensin del tratamiento en aquellos pacientes que alcanzan niveles de prolactina normales y una reduccin importante o desaparicin del adenoma no se observan recidivas ni recrecimiento tumoral en un nmero importante de casos algunos autores indican la suspensin del tratamiento en pacientes que cumplan los siguientes criterios: 1) Tratamiento farmacolgico durante al menos 2 aos. de prolactina.
2) 3)
Normalizacin
de las concentraciones
Reduccin del tamao tumoral 50% respecto al basal, con lesin a ms de 5 mm del quiasma ptico y sin invasin de estructuras adyacentes.
No obstante, un factor crtico de recidiva tumoral es la persistencia de lesin hipofisaria por lo que otros autores no recomiendan la suspensin del tratamiento en aquellos pacientes que mantienen imagen hipofisaria.
37
M a n u a l C T O d e M e d i c i n a y Ciruga, 8.
edicin
Mujer de 36 aos que consulta por cefalea, amenorrea, somnolencia diurna y dolores articulares en miembros inferiores. Como otros datos de inters presenta hipertensin arterial de 10 aos de evolucin e intolerancia a los hidratos de carbono. Es derivada a Endocrinologa por su mdico de atencin primaria con sospecha de exceso de secrecin de hormona de crecimiento ante la presencia de facies caracterstica. Su endocrinlogo le solicita fotografas previas para estimar el inicio de la enfermedad (vase imagen). Cul sera el diagnstico de presuncin y las pruebas hormonales indicadas para confirmar el mismo?
Tras la confirmacin bioqumica del diagnstico se solicita una RM hipofisaria objetivndose la presencia de un macroadenoma hipofisario de 11 milmetros sin extensin supraselar ni afectacin de senos cavernosos. Cul sera el proceder teraputico inicial? 1) 2) 3) 4) 5) Radioterapia estereotxica seguida de reseccin quirrgica. Tratamiento farmacolgico con agonistas dopaminrgicos. Tratamiento farmacolgico con antagonista del receptor de G H . Ciruga transesfenoidal con intencin curativa. Radioterapia convencional sobre el rea selar.
RC: 4 El tratamiento de eleccin en aquellos pacientes con adenomas hipofisarios secretores en los que ciruga pueda tener intencin curativa es la reseccin transesfenoidal de la lesin hipofisaria. Esta situacin se plantea en pacientes con acromegalia con microadenomas y en macroadenomas mnimamente invasivos o sin invasividad. No obstante, en estas situaciones la tasa de curacin vara de hasta un 90% en microadenomas intervenidos en centros de referencia a un 20-40% en el caso de los macroadenomas. En aquellos pacientes en los que el xito quirrgico se prev que sea poco probable se puede plantear tratamiento mdico con anlogos de somatostatina como primer escaln teraputico. Los anlogos de somatostatina se pueden emplear tambin prequirrgicamente puesto que en algunos trabajos han mostrado mejorar el xito quirrgico.
A los 6 meses de la ciruga transesfenoidal con aparente reseccin completa del tumor la paciente presenta niveles de IGF-I elevados para su edad y una G H de 2 pg/l tras sobrecarga oral de glucosa. Se realiza nueva RM hipofisaria que muestra cambios posquirrgicos a nivel hipofisario, y una pequea zona hipodensa en regin inferior de hemihipfisis izquierda compatible con resto tumoral. Cul sera el proceder teraputico indicado en este momento? 1) 2) 3) 4) 5) Reintervencin quirrgica por va transesfenoidal. Tratamiento con anlogos de somatostatina. Tratamiento con pegvisomant. Radioterapia convencional sobre el rea selar. Radioterapia con Gamma-Knife.
1) 2) 3) 4) 5)
Sndrome de Cushing. Determinacin de cortisol libre urinario. Adenoma secretor de TSH. Perfil tiroideo y determinacin de subunidad alfa. Acromegalia. Determinacin de IGF-I basal y supresin de G H tras sobrecarga oral de glucosa. Fallo ovrico precoz. Niveles de FSH y estradiol. Acromegalia. Determinacin de G H R H .
RC: 2 En aquellos pacientes intervenidos en los que persiste actividad acromegalia el siguiente escaln teraputico es la administracin de anlogos de somatostatina (octretida o lanretidaj, que normalizan las concentraciones de IGF-I y suprimen GH en un 50% de los pacientes, y en un 30-50% producen una disminucin de tamao del tumor. Sus principales efectos secundarios son las molestias gastrointestinales, generalmente transitorias, y la produccin de colelitiasis hasta en un 25% de los pacientes. El control de la enfermedad en pacientes en tratamiento con anlogos se establece con las concentraciones bsales de IGF-I y GH (no se utiliza SOG). Si no se alcanza el control de la enfermedad se inicia tratamiento con pegvisomant, antagonista del receptor de GH, que normaliza los niveles de IGF-I en el 98% de los pacientes. La radioterapia hipofisaria se reserva para pacientes no controlados con tratamiento farmacolgico, en aquellos que rechazan la ciruga, o/y que presentan tendencia a invadir estructuras circundantes o al crecimiento.
RC: 3 La acromegalia suele tener una evolucin insidiosa lo que retrasa su diagnstico desde el comienzo de la enfermedad una media de 7-10 aos, siendo til para estimar el tiempo de evolucin la evaluacin de fotografas seriadas de los pacientes. Los rasgos faciales toscos con profusin de los arcos supraciliares, prognatismo, malaoclusin dental, desarrollo exagerado de nariz y labios, aumento de los surcos cutneos, son consecuencia del aumento de partes blandas y seas por los niveles crnicamente elevados de IGF-I. Son caractersticos tambin el aumento de partes acras y osteoartrosis, sndrome del tnel carpiano bilateral y dolores musculares. La hipertensin arterial est presente en un tercio de los pacientes en el momento del diagnstico y las alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono. Ante sospecha debemos solicitar los niveles bsales de IGF-I. Si stos se encuentran elevados el diagnstico se confirma
ENFERMEDADES DETIROIDES
03.
MIR
Orientacin
Aspectos esenciales
Tema muy amplio en el que destacan, por su gran importancia, el manejo del nodulo tiroideo (Figura 48) y las caractersticas, tratamiento y seguimiento de los tumores malignos del tiroides; el manejo del hipertiroidismo y las caractersticas de la enfermedad de Graves, y el hipotiroidismo. El apartado de tiroiditis tiene una importancia media, siendo sus preguntas fcilmente resueltas a partir del cuadro resumen del texto.
La p u n c i n aspiracin c o n aguja fina (PAAF) del n o d u l o tiroideo constituye la primera aproximacin d i a g nstica ante esta patologa. |~2~j La p r e s e n c i a d e p r o l i f e r a c i n f o l i c u l a r e n la P A A F d e un n o d u l o t i r o i d e o o b l i g a a r e a l i z a r h e m i t i r o i d e c t o m a ms i s t m e c t o m a , p a r a d e t e r m i n a r si e x i s t e m a l i g n i d a d (infiltracin v a s c u l a r o c a p s u l a r e n el tejido). FJ] El c a r c i n o m a papilar es ms frecuente y d e mejor pronstico. H a b i t u a l m e n t e es multifocal y c o n afectacin linftica regional (no hematgena). El c a r c i n o m a folicular es ms agresivo, a u m e n t a su f r e c u e n c i a en z o n a s c o n dficit de y o d o y presenta diseminacin hematgena (no linftica). [~4~| El tratamiento del c a r c i n o m a d i f e r e n c i a d o d e tiroides se b a s a en la tiroidectoma total, seguida d e tratamiento ablativo c o n 1-131 y tratamiento c o n levotiroxina en dosis supresoras (conseguir T S H s u p r i m i d a c o n T 4 normal). [~5~j La tiroglobulina es el mejor m a r c a d o r de seguimiento del c a r c i n o m a d i f e r e n c i a d o d e tiroides (papilar y folicular) y su positividad obliga a e x p l o r a c i o n e s c o m p l e m e n t a r i a s (ecografa, radiologa o/y T C de trax, rastreo c o r p o r a l , PET) para l o c a l i z a r e n f e r m e d a d residual. [~6"j El c a r c i n o m a m e d u l a r d e tiroides deriva de las clulas C o parafoliculares, y en su histologa, es caracterstica la p r e s e n c i a de s u s t a n c i a a m i l o i d e . Su tratamiento es quirrgico (mala respuesta a quimioterapia y radioterapia y a u s e n c i a de respuesta al 1-131, al no derivar del epitelio folicular). (~7~[ Antes de la intervencin de un c a r c i n o m a m e d u l a r de tiroides, d e b e descartarse la p r e s e n c i a d e un f e o c r o m o c i t o m a a s o c i a d o . El seguimiento se r e a l i z a mediante la determinacin de c a l c i t o n i n a , y todos los pacientes tienen indicacin d e estudio del protooncogn RET (asociado a formas familiares: c a r c i n o m a m e d u l a r f a m i liar y M E N 2 A y 2 B ) . (~8~l |~9~) La determinacin d e T S H es el mejor mtodo d e c r i b a d o d e hipertiroidismo. La e n f e r m e d a d de G r a v e s es la c a u s a ms frecuente de hipertiroidismo en e d a d e s m e d i a s de la vida (poco frecuente en nios), es m u c h o ms frecuente en mujeres, presenta c l a r a predisposicin gentica y es c a r a c terstica la p r e s e n c i a de anticuerpos estimuladores del receptor d e T S H (TSI), s i e n d o la gammagrafa hipercaptante d e m a n e r a global. [~"Q] Los tratamientos de primera e l e c c i n en la e n f e r m e d a d d e G r a v e s son los antitiroideos ( m e t i m a z o l , c a r b i m a zol y propiltiouracilo en e m b a r a z a d a s ) , e x c e p t o en grandes b o c i o s c o n clnica c o m p r e s i v a , en los q u e ser la ciruga, y en m a y o r e s de 4 0 aos o c u a n d o se p r o d u c e r e c i d i v a d e la e n f e r m e d a d , en los que se prefieren tratamientos c o n m e n o r e s ndices de r e c u r r e n c i a (1-131 o ciruga). El 1-131 est c o n t r a i n d i c a d o c o m o tratamiento del h i p e r t i r o i d i s m o en gestantes y durante la l a c t a n c i a , o ante s o s p e c h a d e m a l i g n i d a d (por e j . , p r e s e n c i a de n o d u l o h i p o c a p t a n t e ) . N o se r e c o m i e n d a su a d m i n i s -
Preguntas
MIR 0910, 19, 20, 71 MIR 0809, 66, 67, 74, 229 MIR 0708, 65, 66, 234 MIR 0607, 69, 73, 236 -MIR 05 06, 65, 66, 235, 254 MIR 0405, 65, 66, 235 MIR 0304, 38, 39 MIR 0203, 120, 1 2 1 , 153 MIR 01- 02, 67, 68, 69 - MIR 00- 1 , 70, 7 1 , 72, 228 0 - MIR 0001F, 121, 123 - MIR 9900, 13, 72, 75, 77, 78 00F, 78, 85, 86, - MIR 9997, 245 99, 79, 80, 82, 83 - MIR 9899F, 84, 85, 86, - MIR 9893, 94 - MIR 9798, 35, 133, 135, 250
tracin e n m e n o r e s d e 2 0 a o s , a u n q u e por el m o m e n t o no s e ha d e m o s t r a d o un i n c r e m e n t o de la i n c i d e n c i a d e c n c e r d e tiroides. D e b e a d m i n i s t r a r s e c o n m u c h a p r e c a u c i n y c o n c o b e r t u r a de c o r t i c o i d e s en b o c i o s c o m p r e s i v o s y e n p a c i e n t e s c o n oftalmopata d e G r a v e s grave (se prefiere la ciruga en estos casos). ff2) La p r e s e n c i a de caractersticas clnicas de hipertiroidismo en un p a c i e n t e c o n T S H s u p r i m i d a y T 4 L e l e v a d a , gammagrafa hipocaptante y tiroglobulina baja d e b e orientarnos h a c i a un hipertiroidismo facticio (ingesta subrepticia d e tiroxina). Q3j La tiroiditis s u b a g u d a se c a r a c t e r i z a por la p r e s e n c i a d e dolor y a u m e n t o de la sensibilidad local, junto a fiebre y malestar general. Presenta gammagrafa tiroidea hipocaptante c o n V S G a u m e n t a d a , y el tratamiento son los A I N E (AAS) a dosis altas, y si no c e d e la sintomatologa local, corticoides junto c o n los p-bloqueantes para el control sintomtico del hipertiroidismo. p~4) L a T S H c o n s t i t u y e el m e j o r m a r c a d o r a n a l t i c o e n c a s o d e s o s p e c h a d e h i p o t i r o i d i s m o p r i m a r i o . ste ser t a m b i n el m a r c a d o r d e s e g u i m i e n t o y el o b j e t i v o del tratamiento es n o r m a l i z a r sus v a l o r e s .
39
Las e n f e r m e d a d e s d e la glndula t i r o i d e a son i m p o r t a n t e s d a d a su p r e v a l e n c i a y su i m p o r t a n c i a p r o n o s t i c a en a l g u n o s casos, c o m o en el n o d u l o t i r o i d e o . Sus causas v a n d e s d e las o r i g i n a d a s p o r dficit n u t r i c i o n a l e s (dficit de y o d o ) , las a u t o i n m u n i t a r i a s ( e n f e r m e d a d de Graves-Basedow, t i r o i d i t i s d e H a s h i m o t o , etc.) y neoplsicas, e n t r e m u c h a s otras. La patologa t i r o i d e a p u e d e presentarse c o n h o r m o nas t i r o i d e a s n o r m a l e s (normofuncin t i r o i d e a o e u t i r o i d i s m o ) , c o n hipofuncin t i r o i d e a o h i p o t i r o i d i s m o (TSH e l e v a d a en caso d e l h i p o t i r o i d i s m o p r i m a r i o , y TSH baja o n o r m a l c o n T 4 L y T 3 L d i s m i n u i d a s en el caso del h i p o t i r o i d i s m o c e n t r a l ) o c o m o hiperfuncin t i r o i d e a o h i p e r t i r o i d i s m o (TSH s u p r i m i d a en caso de h i p e r t i r o i d i s m o p r i m a r i o , y TSH e l e v a d a o n o r m a l c o n T 4 L y T 3 L en el caso de h i p e r t i r o i d i s m o c e n t r a l ) . Se d e n o m i n a disfuncin t i r o i d e a p r i m a r i a subclnica (tanto h i p o t i r o i d i s m o c o m o h i p e r t i r o i d i s m o ) c u a n d o se o b j e t i v a n a l t e r a c i o nes en la TSH ( e l e v a d a en el h i p o t i r o i d i s m o y s u p r i m i d a en el h i p e r t i r o i d i s m o ) q u e n o se acompaan de a l t e r a c i o n e s en las h o r m o n a s tiroideas T4L y T3L.
RECUERDA El patrn h o r m o n a l de T3 baja c o n T4 y T S H n o r m a l e s o bajas es c o m patible c o n el sndrome de e n f e r m e d a d sistmica no tiroidea y c o n el hipotiroidismo primario central, permitiendo llegar al diagnstico por la clnica: paciente c o n sepsis ingresado e n U V I o poltraumatizado grave orienta h a c i a el sndrome de e n f e r m e d a d sistmica no tiroidea. A d e m s es caracterstico d e este ltimo encontrar unos niveles d e rT3 e l e v a d o s .
Hallazgos de laboratorio
La disminucin d e la produccin d e T3 p o r inhibicin d e la 5'-monodesyodacin d e T 4 es u n h a l l a z g o c o n s t a n t e , l o q u e c o n d i c i o n a u n a disminucin d e la concentracin d e T3 l i b r e (Figura 3 1 ) . La c o n centracin de T 4 t o t a l se e n c u e n t r a d e n t r o de los lmites n o r m a l e s e n los sujetos m o d e r a d a m e n t e e n f e r m o s , d i s m i n u y e n d o a n i v e l e s bajos e n los p a c i e n t e s ms graves. La TSH p u e d e ser n o r m a l o baja, segn la g r a v e d a d del p r o c e s o . rT3 est a u m e n t a d a s i e m p r e , ya q u e la va metablica de 5 - m o n o d e s y o d a s a n o est i n h i b i d a (MIR 0 0 - 0 1 , 7 1 ; MIR 97-98, 133).
H a y q u e d i f e r e n c i a r el b o c i o s i m p l e espordico del endmico (el q u e se da en ms del 5 % de u n a poblacin). Lo ms f r e c u e n t e en este lti5' monodesyodinasa T4 5 monodesyodinasa
>
m o es q u e sea p o r dficit de y o d o .
T3
Se p r o d u c e c u a n d o u n o o ms factores alteran la n o r m a l produccin de h o r m o n a s t i r o i d e a s , lo q u e hace al tiroides ms sensible al efecto e s t i m u l a d o r d e la TSH. C u a n d o la alteracin es m a y o r o progresa, el p a c i e n t e p u e d e entrar en h i p o t i r o i d i s m o subclnico (T4 n o r m a l c o n TSH elevada) o i n c l u s o llegar a desarrollar h i p o t i r o i d i s m o . D e h e c h o , las causas de b o c i o s i m p l e tambin lo s o n , en g e n e r a l , de h i p o t i r o i d i s mo con bocio.
rT3
3,3'
40
El sndrome de Pendred se p r o d u c e p o r u n d e f e c t o e n la organificacin d e l y o d o p o r dficit de la e n z i m a p e n d r i n a y se hereda d e f o r m a autosmica recesiva. Clnicamente se c a r a c t e riza p o r b o c i o , sordera neurgena y eutiroidism o o h i p o t i r o i d i s m o leve.
Clnica
La clnica resulta d e los sntomas c o m p r e s i v o s p r o d u c i d o s a nivel local p o r el a u m e n t o d e t a mao d e la glndula t i r o i d e a (Figura 3 2 ) : disfagia, disnea, molestias locales, etc. Por afectacin d e las estructuras vasculares cervicales se p u e d e p r o d u c i r lo q u e se c o n o c e c o m o signo de Pemberton (aparicin d e congestin facial al m a n t e n e r los brazos levantados, p u d i e n d o llegar i n c l u s o a p r o d u c i r s e u n sncope). N o e x i s te clnica d e hipofuncin o hiperfuncin t i r o i d e a p o r q u e los niveles h o r m o n a l e s son s i e m p r e n o r m a l e s (si n o , n o se p u e d e hablar d e b o c i o s i m p l e ) . La afectacin d e los nervios larngeos recurrentes (disfona) es e x c e p c i o n a l y su presencia s i e m p r e d e b e hacer pensar q u e estamos ante u n cncer d e t i r o i d e s . El t r a t a m i e n t o (Figura 34) es quirrgico si existen sntomas c o m p r e sivos, realizndose h a b i t u a l m e n t e u n a tiroidectoma s u b t o t a l o casi t o t a l . Si n o existe clnica c o m p r e s i v a , p u e d e n v a l o r a r s e las siguientes o p c i o n e s teraputicas: L e v o t i r o x i n a oral en dosis supresoras (para d i s m i n u i r la TSH p o r d e b a j o d e los valores normales) a u n q u e n o es eficaz en t o d o s los p a cientes y presenta efectos secundarios a largo p l a z o (osteoporosis en mujeres posmenopusicas, arritmias cardacas, f u n d a m e n t a l m e n t e fibrilacin a u r i c u l a r en ancianos). La administracin d e 1-131, q u e p u e d e d i s m i n u i r el tamao del b o c i o hasta en u n 5 0 % d e los casos, a u n q u e presenta el riesgo de h i p o t i r o i d i s m o yatrgeno. El diagnstico se realiza al demostrar b o c i o d i f u s o en la exploracin y tcnicas d e i m a g e n c o m o ecografa t i r o i d e a o gammagrafa. Esta ltima es n o r m o c a p t a n t e o l e v e m e n t e h i p e r c a p t a n t e , a u n q u e n o suele r e a l i zarse d e r u t i n a en la prctica clnica. Las d e t e r m i n a c i o n e s h o r m o n a l e s son n o r m a l e s . Se d e b e n d e t e r m i n a r a u t o a n t i c u e r p o s a n t i t i r o i d e o s para descartar procesos a u t o i n m u n i t a r i o s en fase de e u t i r o i d i s m o . La r e a l i zacin d e u n a radiografa d e trax (Figura 33) o T C es til para valorar si existe d e s p l a z a m i e n t o traqueal o compresin d e la va area. U n a excrecin u r i n a r i a d e y o d o baja (< 1 0 0 pg/l) a p o y a el diagnstico d e dficit d e y o d o , si b i e n es u n a determinacin p o c o d i s p o n i b l e en los laboratorios en general y n o es o b l i g a d a su realizacin.
Clnica compresiva Ciruga (tiroidectoma subtotal o casi total) Asintomtico -Vigilar evolucin - Radioyodo BOCIO SIMPLE Figura 32. Bocio simple d e gran t a m a o c o n clnica compresiva
Diagnstico y tratamiento
Bocio multinodular
La presencia de n o d u l o s t i r o i d e o s mltiples es m u y f r e c u e n t e , e n c o n trndose en ms d e u n 5 0 % en series d e autopsias y ecografas d e c u e l l o en personas d e ms de 55 aos, sobre t o d o mujeres. D e n t r o d e las causas d e b o c i o m u l t i n o d u l a r , la ms i m p o r t a n t e es la existencia d e un b o c i o s i m p l e (ms f r e c u e n t e m e n t e p o r dficit d e y o d o ) 41
q u e c o n el t i e m p o p r o d u c e n o d u l o s mltiples, y q u e i n c l u s o p u e d e n acabar en la autonoma f u n c i o n a l (vase A p a r t a d o Bocio multinodular txico). Otras causas son la t i r o i d i t i s crnica l i n f o c i t a r i a , quistes c o l o i des, simples o hemorrgicos, y los a d e n o m a s mltiples (ms r a r a m e n t e carcinomas multifocales). En el diagnstico se d e b e solicitar un perfil t i r o i d e o y autoanticuerpos a n titiroideos al igual q u e en el b o c i o s i m p l e . Igualmente, la realizacin d e ecografa cervical y radiografa de trax/TC (descartar b o c i o intratorcico y compresin traqueal) f o r m a n parte del estudio d e imagen (Figura 35).
3.3. Hipotiroidismo
El h i p o t i r o i d i s m o es la situacin q u e resulta d e la falta d e los efectos d e la h o r m o n a t i r o i d e a sobre los t e j i d o s del o r g a n i s m o . C u a n d o el h i p o t i r o i d i s m o se manifiesta a partir del n a c i m i e n t o y causa anomala d e l d e s a r r o l l o , se d e n o m i n a c r e t i n i s m o . El trmino m i x e d e m a se refiere a u n h i p o t i r o i d i s m o grave c o n acumulacin de mucopolisacridos hidrfilos en la d e r m i s , o c a s i o n a n d o u n e n g r a s a m i e n t o d e los rasgos f a c i a l e s y u n a induracin pastosa d e la p i e l .
Etiologa
Las causas tiroideas primarias c o n s t i t u y e n ms del 9 5 % d e los casos, y m e n o s del 5 % son d e o r i g e n h i p o f i s a r i o o hipotalmico (Tabla 2 2 ) . La causa ms frecuente d e h i p o t i r o i d i s m o a nivel m u n d i a l es el dficit d e y o d o (Tabla 2 3 ) . A c t u a l m e n t e se c o n o c e q u e la f o r m a ms efectiva de e l i m i n a r los
Figura 3 5 . Bocio endotorcico c o n compresin va digestiva (flecha roja)
La mayora d e los n o d u l o s t i r o i d e o s son b e n i g n o s y los n o d u l o s mltiples d e m e n o s d e 1 -1,5 c m n o r e q u i e r e n investigacin c o n PAAF (vase A p a r t a d o Nodulo tiroideo). Sin e m b a r g o , los n o d u l o s p r e d o m i n a n t e s en u n b o c i o m u l t i n o d u l a r s d e b e n investigarse, ya q u e presentan glob a l m e n t e u n a tasa d e m a l i g n i d a d del 5 % , es d e c i r , s i m i l a r a la del n o d u l o t i r o i d e o solitario. El t r a t a m i e n t o es similar al del b o c i o s i m p l e , a u n q u e el 1-131 ha d e m o s trado eficacia clara en estudios a m p l i o s , tanto en el b o c i o m u l t i n o d u l a r e u t i r o i d e o c o m o en el pretxico ( h i p e r t i r o i d i s m o subclnico c o n TSH s u p r i m i d a y T4L y T 3 L normales) y el t r a t a m i e n t o supresor c o n l e v o t i r o x i n a es m e n o s eficaz en el b o c i o m u l t i n o d u l a r q u e en el b o c i o s i m p l e difuso.
El i n d i c a d o r ms til para d e t e r m i n a r si la ingesta diaria de y o d o es a d e cuada, as c o m o para m o n i t o r i z a r su correccin, es la determinacin d e la eliminacin u r i n a r i a de y o d o . Datos d e la O M S del ao 2 0 0 7 c o n s i deran a Espaa c o m o un rea c o n una a d e c u a d a ingesta d e y o d o si b i e n no descarta q u e existan zonas c o n u n a d e f i c i e n c i a leve. En los pases
P R I M A R I O (> 9 5 % )
Dficit d e y o d o (causa ms f r e c u e n t e a nivel mundial) Paso transplacentario d e a n t i c u e r p o s b l o q u e a n t e s del receptor de TSH (transitorio) Posterior a radioyodo o radioterapia cervical Postquirrgico I n g e s t a e x c e s i v a d e y o d o (efecto Wolff-Chaikoff): transitorio en tiroides sanos, ms p r o l o n g a d o e n tiroides con afectacin a u t o i n m u n i t a r i a d e b a s e
Tiroiditis: s u b a g u d a o silente ( g e n e r a l m e n t e transitorio) H I P O F I S A R I O E H I P O T A L M I C O (< 5 % ) Hipoplasia o aplasia tiroidea, tiroides ectpico Dficit c o n g n i t o d e biosntesis d e h o r m o n a s tiroideas Frmacos: litio, antitiroideos, a m i o d a r o n a , inhibidores d e las tirosina c i n a s a s
Hipopituitarismo (congnito, a d e n o m a hipofisario, ciruga o radioterapia hipofisaria, e n f e r m e d a d e s infiltrativas, etc.) Tabla 2 2 . C a u s a s d e hipotiroidismo
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desarrollados la causa ms frecuente de h i p o t i r o i d i s m o es la etiologa a u t o i n m u n i t a r i a . Tambin es una causa i m p o r t a n t e el h i p o t i r o i d i s m o p o s t a b l a t i v o ( r a d i o y o d o o ciruga), o t r a s administracin de 1-131 c o m o t r a t a m i e n t o del h i p e r t i r o i d i s m o . Otras causas menos frecuentes son la irradiacin cervical externa, los frmacos c o m o el litio, la a m i o d a r o n a o los i n h i b i d o r e s de las tirosina quinasas (empleados c o m o t r a t a m i e n t o oncolgico), enfermedades infiltrativas, granulomatosas o metastsicas del tiroides, y las alteraciones congnitas de la sntesis de h o r m o n a s t i roideas y agenesia t i r o i d e a . C u a n d o el h i p o t i r o i d i s m o p r i m a r i o se asocia a a n t i c u e r p o s circulantes, p u e d e asociarse a otros procesos a u t o i n m u nitarios. En caso de sospecha de insuficiencia suprarrenal c o n c o m i t a n t e (sndrome pluriglandular autoinmunitario, panhipopituitarismo, hiperpigmentacin...), no se d e b e iniciar el t r a t a m i e n t o c o n l e v o t i r o x i n a sin haber descartado sta p r e v i a m e n t e . En el caso de q u e la sospecha clnica sea alta, se iniciar, p r i m e r o , el t r a t a m i e n t o c o n corticoides y, luego, c o n lev o t i r o x i n a , para i m p e d i r el d e s e n c a d e n a m i e n t o de una crisis suprarrenal.
RECUERDA En c a s o d e s o s p e c h a de insuficiencia suprarrenal c o n c o m i t a n t e (sndrom e pluriglandular autoinmunitario, panhipopituitarismo o c o m a dematoso) y hasta descartar tratamiento c o n corticoides, mixesu p r e s e n c i a , siempre se d e b e iniciar el p r e v i a m e n t e a la administracin de levouna insuficiencia suprarrenal a g u d a .
Manifestaciones clnicas
Hipotiroidismo congnito Existe h i p o t i r o i d i s m o en u n o d e cada 3 . 0 0 0 - 3 . 5 0 0 nios recin n a c i dos. Se manifiesta por la persistencia de la i c t e r i c i a fisiolgica, l l a n t o r o n c o , estreimiento, s o m n o l e n c i a y p r o b l e m a s d e alimentacin. El diagnstico clnico es difcil, por lo q u e se realizan pruebas de despistaje sistemtico en t o d o s los recin nacidos a las 48-72 horas de v i d a d a d o q u e el t r a t a m i e n t o d e b e instaurarse p r e c o z m e n t e para preservar el d e s a r r o l l o i n t e l e c t u a l (MIR 9 8 - 9 9 , 1 8 2 ) . Mixedema
Si el c u a d r o e v o l u c i o n a , aparece a m i m i a , p a l i d e z y f r i a l d a d de la p i e l , escasez de v e l l o , e d e m a p e r i o r b i t a r i o y m a c r o g l o s i a . El corazn p u e de a u m e n t a r de tamao por dilatacin y d e r r a m e pericrdico ( i n c l u s o t a p o n a m i e n t o ) . Puede existir leo adinmico, m e g a c o l o n y obstruccin intestinal.
Cretinismo Coma mixedematoso Ms adelante, aparecen los rasgos fsicos del cretinismo: talla baja, rasgos toscos y lengua p r o m i n e n t e , nariz chata y de base ancha, separacin de los ojos, escasez de vello, sequedad de piel, a b d o m e n p r o m i n e n t e , retraso en la edad sea, alteracin del desarrollo mental y retraso de la denticin. Se ha descrito q u e un dficit de h o r m o n a s tiroideas en la madre, q u e disminuiran el paso transplacentario de T4 d i s p o n i b l e para el feto, p u e de p r o d u c i r una disminucin del c o c i e n t e intelectual en d i c h o s nios. En los nios mayores, las m a n i f e s t a c i o n e s son intermedias e n t r e el h i p o t i r o i d i s m o infantil y el del a d u l t o , p r e d o m i n a n d o la talla baja y el retraso p u b e r a l . En el a d u l t o , los sntomas iniciales son p o c o especficos y de aparicin progresiva. A p a r e c e fatiga, letarga, estreimiento, i n t o l e r a n c i a al fro, r i g i d e z y c o n t r a c t u r a m u s c u l a r , sndrome del tnel c a r p i a n o y trastornos menstruales. Se p r o d u c e u n d e t e r i o r o progresivo de las actividades intelectuales y m o t o r a s , c o m o d e m e n c i a y m o v i m i e n t o s i n v o l u n t a r i o s a n o r m a l e s , prdida de a p e t i t o y a u m e n t o de peso. La piel se v u e l v e seca y spera, el v e l l o se cae. La v o z se hace ms p r o f u n d a y p u e d e aparecer apnea del sueo (Figura 37). Si el p a c i e n t e c o n u n h i p o t i r o i d i s m o grave no se trata, p u e d e desarrollar un c u a d r o grave c o n estupor e h i p o t e r m i a , q u e p u e d e ser m o r t a l . La causa ms f r e c u e n t e del c o m a m i x e d e m a t o s o es la exposicin al fro o la realizacin de una ciruga en un p a c i e n t e c o n h i p o t i r o i d i s m o n o t r a t a d o o i n c o r r e c t a m e n t e t r a t a d o . Tambin p u e d e aparecer en un p a c i e n t e h i p o t i r o i d e o en t r a t a m i e n t o q u e suspende b r u s c a m e n t e la m e dicacin. Se d e b e pensar en ella, pero es una patologa p o c o f r e c u e n t e (Figura 3 7 ) .
Diagnstico
La determinacin ms til d e f o r m a aislada para el diagnstico del h i p o t i r o i d i s m o es la determinacin de la concentracin de TSH (MIR 98-99F, 2 2 6 ) , q u e a u m e n t a en el h i p o t i r o i d i s m o p r i m a r i o y est n o r m a l o d i s m i n u i d a en el h i p o t i r o i d i s m o h i p o f i s a r i o (Tabla 2 4 ) . Si se sospecha este ltimo caso, se d e b e s o l i c i t a r T4L a la v e z , y a q u e la TSH p u e d e ser n o r m a l hasta en un 3 0 % d e los casos. Tambin se m i d e la T4L c u a n d o el c r i b a d o c o n TSH aislada da u n r e s u l t a d o ele43
HIPOTIROIDISMO PRIMARIO
ENFERMEDAD
SISTMICA
t/Normal
T
i l
T T
1 1
A n t e c e d e n t e s d e hipotiroidismo o hipertiroidismo, tiroiditis p o s p a r t o o lobectoma A n t e c e d e n t e s familiares d e e n f e r m e d a d tiroidea Presencia de bocio Presencia d e a u t o i n m u n i d a d tiroidea positiva c o n o c i d a Signos o sntomas d e disfuncin h o r m o n a l tiroidea i n c l u y e n d o la presencia d e a n e m i a , hiponatremia e hipercolesterolemia Mujeres c o n d i a b e t e s mellitus tipo 1 Mujeres c o n otras e n f e r m e d a d e s autoinmunitarias Mujeres e n e s t u d i o d e infertilidad A n t e c e d e n t e s personales d e radiacin cervical o craneal Mujeres c o n a n t e c e d e n t e s personales d e aborto e s p o n t n e o o parto pretrmino Tabla 2 5 . Indicaciones d e despistaje d e disfuncin tiroidea e n la m u j e r e m b a r a z a d a o c o n d e s e o s d e gestacin
v a d o . Es caracterstico el a u m e n t o del c o l e s t e r o l srico (slo en el de o r i g e n t i r o i d e o ) , d e CPK, m u n i t a r i o . En el ECG, LDH y COT. Existe a n e m i a perniciosa a p r o x i m a d a m e n t e en un 1 2 % de los h i p o t i r o i d i s m o s de o r i g e n a u t o i n es caracterstica la b r a d i c a r d i a , la disminucin y la inversin d e la o n d a T. Las de a m p l i t u d d e los c o m p l e j o s QRS
p r u e b a s de captacin de y o d o r a d i a c t i v o n o son tiles en el diagnstic o d e l h i p o t i r o i d i s m o . En la a c t u a l i d a d n o existe c o n s e n s o a c e r c a d e l despistaje u n i v e r s a l d e la disfuncin t i r o i d e a en la m u j e r e m b a r a z a d a o c o n deseos de gestacin, p e r o se r e c o m i e n d a r e a l i z a r un despistaje s e l e c t i v o en m u j e r e s de riesgo (vase T a b l a 2 5 ) . En la a c t u a l i d a d , se d i s p o n e d e h o r m o n a s sintticas p a r a el t r a t a Hipotiroidismo subclnico Se t r a t a d e u n a situacin e n la q u e la T 4 l i b r e y la T3 son n o r m a les, p e r o la T S H en suero est e l e v a d a (MIR (Tabla 2 6 ) .
T S H E N T R E 5 Y 10 uU/ml INDICACIONES (SALVO NIOS, A D O L E S C E N T E S , EMBARAZO Y DESEOS DE GESTACIN) Mujeres e m b a r a z a d a s o c o n d e s e o s d e gestacin Nios y a d o l e s c e n t e s TSH>10uU/ml Si presencia d e clnica c o m p a t i b l e c o n hipotiroidismo, bocio, a u t o i n m u n i d a d tiroidea, valorar e n s a y o teraputico y reevaluar clnicamente No tratar y vigilar evolucin e n a n c i a n o s y cardipatas Tabla 26. Tratamiento del hipotiroidismo subclnico
Tratamiento
m i e n t o d e l h i p o t i r o i d i s m o : l e v o t i r o x i n a (L-T4) y l i o t i r o n i n a (L-T3). El p r e p a r a d o u t i l i z a d o es la L-T4, p o r su p o t e n c i a u n i f o r m e y larga v i d a m e d i a (siete das). El t r a t a m i e n t o se d e b e i n s t a u r a r d e f o r m a p r o g r e s i v a en gor. pacientes 0 2 - 0 3 , 1 2 0 ) . La a c t i t u d paciente c o n cardiopata y a n c i a n o s p a r a e v i t a r el d e s e n c a d e n a m i e n t o d e anLa dosis n e c e s a r i a p a r a m a n t e n e r u n e s t a d o e u t i r o i d e o s u e l e ser 1,7 pg/kg/da d e L-T4. La d o s i s d i a r i a i n i c i a l en el a d u l t o s u e l e ser de 5 0 pg/da, a n o ser q u e e x i s t a cardiopata d e base o e n a n c i a n o s , en c u y o caso se c o m i e n z a p o r 1 2 , 5 - 2 5 p g . La dosis se a u m e n t a de 1 2 , 5 - 5 0 p g (segn el caso) c a d a c u a t r o s e m a n a s hasta o b t e n e r la dosis d e f i n i t i v a ( d a d a la larga v i d a m e d i a d e la T 4 n o se a l c a n z a u n n u e v o e q u i l i b r i o p a r a la T S H hasta q u e n o pasa ese t i e m p o ) . La t i r o x i n a se p u e d e a d m i n i s t r a r u n a v e z al da p o r su larga v i d a m e d i a , y es la d e t e r m i n a c i n d e T S H el parmetro ms til para el c o n t r o l d e l t r a t a m i e n t o d e l h i p o t i r o i d i s m o p r i m a r i o (en el h i p o t i r o i d i s m o c e n t r a l , el parmetro ms til es la T3 o T 4 l i b r e s ) , s i e n d o el o b j e t i v o su n o r m a l i z a c i n (MIR 0 1 - 0 2 , 68; MIR 98-99F, 86).
r e s p e c t o a e l l a es v a r i a b l e y d e p e n d e d e la situacin d e l
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D u r a n t e el e m b a r a z o , los r e q u e r i m i e n t o s d i a r i o s d e l e v o t i r o x i n a a u m e n t a n e n t r e u n 3 0 - 5 0 % a p a r t i r d e la 4-6 s e m a n a d e gestacin ( p o r a u m e n t o d e l v o l u m e n d e distribucin y a u m e n t o d e la TBG q u e fijara ms c a n t i d a d d e T 4 d i s m i n u y e n d o la p a r t e l i b r e ) , r e t o r n a n d o a los v a l o r e s h a b i t u a l e s tras el p a r t o , y el o b j e t i v o d e c o n t r o l d e s e a b l e es m a n t e n e r unas c o n c e n t r a c i o n e s d e T S H < 2,5 p U / m l . En el c a s o d e l c o m a m i x e d e m a t o s o , el h i p o t i r o i d i s m o r e q u i e r e u n t r a t a m i e n t o i n m e d i a t o . Est i n d i c a d a e n estos c a s o s la u t i l i z a c i n d e L-T4 i n t r a v e n o s a (o T3 p o r s o n d a nasogstrica, d e m e n o r uso a c t u a l m e n t e d a d a la a l t e r a c i n d e la absorcin i n t e s t i n a l e n s i t u a c i n m i x e d e m a t o s a ) , j u n t o c o n la a d m i n i s t r a c i n d e h i d r o c o r t i s o n a , p a r a e v i t a r q u e se d e s e n c a d e n e sospecha u n a c r i s i s s u p r a r r e n a l . Si se un h i p o t i r o i d i s m o h i p o f i s a r i o o hipotalmico, no debe
Etiologa
La e n f e r m e d a d de Graves es la causa ms frecuente d e h i p e r t i r o i d i s m o en el a d u l t o en edades medias de la v i d a , y especialmente en mujeres jvenes, siendo m u y infrecuente su aparicin en la infancia (MIR 05-06, 254) (Figura 38). Se trata de una e n f e r m e d a d multisistmica de o r i g e n a u t o i n m u n i t a r i o , que se caracteriza por la asociacin de: h i p e r t i r o i d i s m o , b o c i o difuso y signos extratiroideos q u e i n c l u y e n alteraciones oftlmicas en un 5 0 % de los casos (oftalmopata) (Figura39) y drmicas en el 5 - 1 0 % de los casos ( m i x e d e m a pretibial) (Figura 4 0 ) .
i n i c i a r s e el t r a t a m i e n t o s u s t i t u t i v o hasta q u e se d e m u e s t r e la n o r m a l i d a d d e l eje h i p o f i s a r i o - s u p r a r r e n a l .
RECUERDA En el tratamiento del c o m a m i x e d e m a t o s o o ante s o s p e c h a d e insufic i e n c i a suprarrenal c o n c o m i t a n t e (sndrome p o l i g l a n d u l a r a u t o i n m u nitario o p a n h i p o p i t u i t a r i s m o ) la administracin d e c o r t i c o i d e s s i e m pre d e b e p r e c e d e r al tratamiento c o n h o r m o n a tiroidea.
3.4. Hipertiroidismo
El h i p e r t i r o i d i s m o es la situacin c l n i c a y analtica q u e r e s u l t a d e l efecto de cantidades excesivas de h o r m o n a s tiroideas circulantes s o b r e los t e j i d o s d e l o r g a n i s m o . El trmino tirotoxicosis es s i n n i m o d e h i p e r t i r o i d i s m o , a u n q u e a l -
45
2 0 % de los pacientes portadores de un a d e n o m a t i r o i d e o . A u n q u e puede ocurrir en cualquier edad adulta e incluso en nios, la mayora de los pacientes c o n adenomas hiperfuncionantes pertenecen a los grupos de edad avanzada, c o n una proporcin mujer/varn alta, c o m o en la enfermedad de Graves. Los adenomas txicos suelen ser de gran tamao, c o n ms de 3 c m de dimetro. El hallazgo caracterstico de estos pacientes es la presencia de un n o d u l o nico, q u e en la gammagrafa concentra intensamente el radiotrazador y se acompaa de una supresin casi total de la captacin del istopo en el resto de la glndula (Figura 41).
Para el diagnstico clnico no es necesaria la presencia de todas las caractersticas clnicas q u e se m e n c i o n a n en la definicin. Una caracterstica de la enfermedad de Graves es la presencia en el suero de autoanticuerpos ( i n m u n o g l o b u l i n a s IgG) estimulantes del tiroides, q u e son capaces de interaccionar c o n el receptor de m e m b r a n a para TSH e i n d u c i r una respuesta biolgica consistente en la elevacin de los niveles intracelulares de A M P cclico y en la hipersecrecin h o r m o n a l . Se d e n o m i n a n act u a l m e n t e TSH-R-Ab (anticuerpos frente al receptor de TSH), si bien otras d e n o m i n a c i o n e s usadas son las de TSI (thyroidstimulating lins) o TSAb (thyroid stimulating antibodies). immunoglobuQ Figura 41. Gammagrafa de a d e n o m a txico q u e muestra un nodulo callente q u e suprime el resto de la glndula tiroidea
v
Existe una clara predisposiRECUERDA El a d e n o m a txico es ms frecuente en e d a d e s a v a n z a d a s ( c o m o el boc i o multinodular) y tiene una proporcin mujer/varn alta ( c o m o la e n f e r m e d a d d e G r a v e s ) . Se c a r a c t e r i z a por un n o d u l o d e gran t a m a o que presenta captacin muy a u m e n t a d a del radiotrazador.
cin gentica para desarrollar la enfermedad de Graves, habindose relac i o n a d o su aparicin c o n determinados haplotipos HLA, sobre t o d o , H L A DR3 y H L A B8. Esta e n t i d a d puede asociarse a otros trastornos autoinmunitarios organoespecficos, c o m o a n e m i a perniciosa, vitligo, miastenia gravis, insuficiencia suprarrenal u ovrica primarias o a alteraciones no organoespecficas c o m o artritis r e u m a t o i d e o lupus eritematoso. Desde el p u n t o d e vista anatomopatolgico, se caracteriza por h i p e r trofia e h i p e r p l a s i a del parnquima ( a u m e n t o de la altura del e p i t e l i o , repliegues papilares) a s o c i a d o a infiltracin l i n f o c i t a r i a q u e refleja su naturaleza a u t o i n m u n i t a r i a (MIR 9 7 - 9 8 , 1 3 5 ) . El b o c i o m u l t i n o d u l a r h i p e r f u n c i o n a n t e es la causa ms f r e c u e n t e de h i p e r t i r o i d i s m o en el a n c i a n o , aparece h a b i t u a l m e n t e en la sexta o sptima dcada de la v i d a y afecta c o n ms f r e c u e n c i a a las mujeres. La f o r m a ms caracterstica d e presentarse este trastorno es sobre u n b o c i o m u l t i n o d u l a r de larga evolucin, q u e desarrolla h i p e r t i r o i d i s m o de m a n e r a larvada. En algunas ocasiones, los pacientes c o n b o c i o m u l t i n o d u l a r presentan datos analticos c o m p a t i b l e s c o n h i p e r t i r o i d i s m o subclnico, es d e c i r , supresin d e los niveles d e TSH c o n c o n c e n t r a ciones n o r m a l e s de h o r m o n a s tiroideas, mientras q u e en otros casos, el p a c i e n t e presenta una franca hiperfuncin t i r o i d e a . El tiroides h u m a n o presenta una tendencia, q u e se acenta c o n la edad, a la formacin de n o d u l o s cuya causa no es bien c o n o c i d a , si b i e n tanto la secrecin de TSH c o m o la presencia de i n m u n o g l o b u l i n a s estimulantes del c r e c i m i e n t o t i r o i d e o representan posibles factores i m p l i c a d o s en su gnesis. A l g u n o s de los nodulos pueden derivar de folculos tiroideos c o n capacidad autnoma de sntesis h o r m o n a l , mientras q u e otros provienen de folculos con escasa capacidad biosinttica, con lo q u e la consecuencia final ser un tiroides m u l t i n o d u l a r c o n varios n o d u l o s hiperfuncionantes ("calientes" en la gammagrafa) que alternan c o n otros n o r m o f u n c i o nantes o h i p o f u n c i o n a n t e s ("fros" gammagrficamente) (MIR 06-07, 69). El a d e n o m a autnomo h i p e r f u n c i o n a n t e (adenoma txico) o c u r r e en un 46
El fenmeno Jod-Basedow La administracin de y o d o en sus diversas f o r m a s a pacientes q u e p r e sentan n o d u l o s c o n c a p a c i d a d de f u n c i o n a m i e n t o autnomo p u e d e desencadenar tambin un h i p e r t i r o i d i s m o . El y o d o se e n c u e n t r a en a l tas c o n c e n t r a c i o n e s en contrastes radiolgicos orales o intravenosos, en preparados expectorantes y en la a m i o d a r o n a . El m e c a n i s m o m e d i a n t e el q u e el y o d o p u e d e i n d u c i r h i p e r t i r o i d i s m o parece r e l a c i o n a d o c o n u n a u m e n t o d e la produccin h o r m o n a l en los n o d u l o s t i r o i d e o s c o n gran c a p a c i d a d de sntesis, q u e p r e v i a m e n t e se e n c o n t r a b a n expuestos a un escaso a p o r t e r e l a t i v o de y o d o , y a los q u e se les o f r e c e n grandes c a n tidades d e l m i s m o . N o obstante, este fenmeno, d e n o m i n a d o " e f e c t o Jod-Basedow", p u e d e aparecer tambin en reas de c o n s u m o n o r m a l y e l e v a d o de y o d o (Tabla 27).
Inhibicin d e la sntesis d e h o r m o n a s tiroideas (efecto Wolff-Chaikoff). Este efecto dura poco tiempo porque existen fenmenos de escape Inhibe la liberacin de hormonas tiroideas Inhibe la captacin de yodo por el tiroides El y o d o liberado de los contrastes yodados p u e d e inhibir la conversin perifrica de T4 en T3 Puede producir tirotoxicosis (fenmeno de Jod-Basedow) en pacientes predispuestos por bocio simple o bocio multinodular de larga evolucin Puede producir bocio normofuncionante o incluso hipotiroidismo (mixedema por yodo) con la administracin crnica en pacientes con e n f e r m e d a d autoinmunitaria del tiroides Administrado antes de la ciruga en la e n f e r m e d a d d e Graves, produce una fibrosis de la glndula y disminuye la vascularizacin Tabla 27. Efectos del yodo sobre el tiroides
(Jj
Hipertiroidismo por a m i o d a r o n a La a m i o d a r o n a posee u n a l t o c o n t e n i d o d e y o d o en su molcula. La administracin d e este frmaco se ha a s o c i a d o a la produccin d e h i p o t i r o i d i s m o , b o c i o s i m p l e y tambin h i p e r t i r o i d i s m o . En este caso, la induccin d e t i r o t o x i c o s i s p u e d e ser d e dos f o r m a s (Tabla 2 8 ) : t i p o 1 o h i p e r t i r o i d i s m o c o n hiperfuncin, en el q u e el a l t o c o n t e n i d o de y o d o d e la a m i o d a r o n a p a r e c e ser la causa f u n d a m e n t a l . En estos c a sos, la gammagrafa suele ser n o r m o c a p t a n t e o h i p e r c a p t a n t e ( a u n q u e , al igual q u e en el Jod-Basedow, tambin p u e d e ser h i p o c a p t a n t e ) , la ecografa d o p p l e r del c u e l l o muestra u n a hipervascularizacin d e l t i roides y el t r a t a m i e n t o se realiza c o n a n t i t i r o i d e o s ; y t i p o 2, o t i r o i d i t i s p o r a m i o d a r o n a , en la q u e la gammagrafa est a b o l i d a , los n i v e l e s de IL-6 estn e l e v a d o s , la ecografa d o p p l e r t i r o i d e a muestra h i p o vascularizacin y el t r a t a m i e n t o se r e a l i z a c o n g l u c o c o r t i c o i d e s ( M I R 01-02, 67).
La m o l a hidatiforme y el c o r i o c a r c i n o m a liberan grandes cantidades de h C G . C u a n d o las concentraciones sricas d e h C C e x c e d e n las 3.000 U l / m i , p u e d e existir h i p e r t i r o i d i s m o . La hCG es una estimuladora dbil del t e j i d o tiroideo, q u e acta a c t i v a n d o los receptores d e TSH. La extirpacin de la m o l a o el tratamiento quimioterpico del c o r i o c a r c i n o m a curar este trastorno. A l final del primer trimestre del e m b a r a z o el i n c r e m e n t o de las concentraciones circulantes d e h C G p r o d u c e de f o r m a fisiolgica una tirotoxicosis o h i p e r t i r o i d i s m o gestacional transitorio q u e en la inmensa mayora de las ocasiones no precisa tratamiento. Las tiroiditis subaguda y linfocitaria o silente c o n tirotoxicosis transitoria p u e d e n cursar c o n una fase transitoria d e h i p e r t i r o i d i s m o , c o m o consec u e n c i a de la destruccin inflamatoria de la glndula y la liberacin plasmtica d e las h o r m o n a s previamente sintetizadas. La destruccin tisular q u e ocurre tras el tratamiento c o n 1-131 p u e d e i n d u c i r a una exacerbacin de h i p e r t i r o i d i s m o (tiroiditis postyodo radiactivo). El struma ovarii y las metstasis d e u n c a r c i n o m a t i r o i d e o son raras e n t i -
Manifestaciones clnicas
Generales La exposicin tisular a niveles e l e v a d o s d e h o r m o n a s t i r o i d e a s c o n d i c i o n a u n estado catablico c o n i n c r e m e n t o en el c o n s u m o d e oxg e n o y a u m e n t o del t o n o simptico, q u e c o n d i c i o n a en gran p a r t e la clnica. El p a c i e n t e h i p e r t i r o i d e o presenta u n a s p e c t o pletrico c o n n e r v i o s i s m o , d e b i l i d a d , l a b i l i d a d e m o c i o n a l , disminucin del r e n d i m i e n t o , sudoracin e x c e s i v a e i n t o l e r a n c i a al c a l o r . Suele tener u n trnsito intestinal a u m e n t a d o y, a u n q u e n o es f r e c u e n t e la d i a r r e a , s existe u n i n c r e m e n t o en el nmero d e d e p o s i c i o n e s . El a p e t i t o est i n c r e m e n t a d o , p e r o la prdida calrica g e n e r a l m e n t e c o n d i c i o n a u n a paradjica prdida d e peso (Figura 4 2 ) .
dades capaces de p r o d u c i r hipersecrecin de h o r m o n a tiroidea de f o r m a ectpica, c o n el consiguiente desarrollo de h i p e r t i r o i d i s m o . El h i p e r t i r o i d i s m o yatrgeno p u e d e producirse en casos d e administracin de dosis txicas de h o r m o n a s tiroideas, pero tambin p u e d e aparecer tras la administracin de dosis teraputicas, especialmente, en pacientes c o n bocios uninodulares o m u l t i n o d u l a r e s en situacin d e autonoma f u n c i o nal, es decir, c o n supresin de TSH. La tirotoxicosis facticia se caracteriza por clnica de h i p e r t i r o i d i s m o , g a m magrafa a b o l i d a y t i r o g l o b u l i n a baja. Las hormonas sern: TSH baja c o n T4 y T3 altas (si t o m a u n preparado c o n T4) o bien T3 alta y T 4 baja (si t o m a slo T3) y n o hay b o c i o . Se debe a la ingesta d e h o r m o n a tiroidea por el paciente de f o r m a subrepticia (MIR 0 0 - 0 1 , 70; MIR 99-00, 75).
Las h o r m o n a s t i r o i d e a s p o s e e n u n e f e c t o cronotrpico e inotrpico p o s i t i v o s e i n c r e m e n t a n la d e m a n d a perifrica d e oxgeno d e b i d o al estado hipercatablico q u e p r o v o c a n . El exceso d e h o r m o n a s t i r o i deas p u e d e causar diversos tipos d e a r r i t m i a c o m o t a q u i c a r d i a sinusal, fibrilacin a u r i c u l a r , t a q u i c a r d i a s u p r a v e n t r i c u l a r paroxstica y extrasstoles v e n t r i c u l a r e s . N o es i n f r e c u e n t e la presentacin de u n h i p e r t i r o i d i s m o en u n p a c i e n t e a n c i a n o c o n u n a fibrilacin a u r i c u l a r c o m o nica manifestacin s i g n i f i c a t i v a . Tambin es h a b i t u a l q u e se trate de p a c i e n t e s c o n fibrilacin a u r i c u l a r resistente al t r a t a m i e n t o digitlic o en dosis c o n v e n c i o n a l e s . El h i p e r t i r o i d i s m o p u e d e ser u n a causa t r a t a b l e d e i n s u f i c i e n c i a cardaca, t a n t o en p a c i e n t e s c o n cardiopata
RECUERDA La t i r o t o x i c o s i s f a c t i c i a p o r ingesta d e h o r m o n a t i r o i d e a cursa c o n u n hipertiroidismo p r i m a r i o a expensas de T4 o T3 (depende del preparado) q u e se est i n g i r i e n d o c o n gammagrafa n o c a p t a n t e y t i r o g l o b u l i n a baja (la t i r o g l o b u l i n a e n las t i r o i d i t i s estar e l e v a d a , a u n q u e tambin p u e d e e n c o n t r a r s e d i s m i n u i d a si los a n t i c u e r p o s a n t i t i r o g l o b u l i n a s o n p o s i t i v o s ) .
Etiopatogenia
Efecto Wolff-Chaikoff por contenido de yodo del frmaco Prevalencia entre el 5-15% de los pacientes tratados
Epidemiologa
Ms frecuente en mujeres y sujetos con autoinmunidad tiroidea, y zonas con suficientes ingesta d e y o d o Aparicin en el primer ao de tratamiento
Tratamiento
Levotiroxina. No es imprescindible la suspensin de a m i o d a r o n a Etiopatogenia: efecto Job-Basedow. Epidemiologa: ms frecuentes en sujetos con a n t e c e d e n t e s de e n f e r m e d a d de Graves o BMN
HIPERTIROIDISMO POR AMIODARONA Prevalencia del 2-10% d e los pacientes tratados Ms frecuente en z o n a s deficitarias de yodo y en hombres Puede aparecer en cualquier m o m e n t o del tratamiento
Tipo 1
Diagnstico: gammagrafa hipercaptante o n o r m o c a p t a n t e (aunque p u e d e ser hipocaptante). A u m e n t o de vascularizacin en ecografa doppler Tratamiento: s u s p e n d e r amiodarona si es posible. Antitiroideos y perclorato Etiopatogenia: activacin lisosmica inducida por el frmaco q u e c o n d u c e a tiroiditis destructiva Epidemiologa: ms frecuentes sin a n t e c e d e n t e s de e n f e r m e d a d tiroidea Diagnstico: gammagrafa hipocaptante. Disminucin d e la vascularizacin en ecografa doppler
T i p o II
Incremento de IL-6 circulante Tratamiento: s u s p e n d e r amiodarona si es posible. Las formas leves se resuelven espontneamente sin tratamiento ( 5 0 % de los casos) a u n q u e p u e d e n d e s e m b o c a r en un hipotiroidismo. Formas sintomticas: glucocorticoides. Contrastes y o d a d o s Tabla 28. Disfuncin tiroidea por a m i o d a r o n a
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Hipertiroidismo por a m i o d a r o n a La a m i o d a r o n a posee u n a l t o c o n t e n i d o d e y o d o e n su molcula. La administracin d e este frmaco se ha a s o c i a d o a la produccin de h i p o t i r o i d i s m o , b o c i o s i m p l e y tambin h i p e r t i r o i d i s m o . En este caso, la induccin d e t i r o t o x i c o s i s p u e d e ser d e d o s f o r m a s (Tabla 2 8 ) : t i p o 1 o h i p e r t i r o i d i s m o c o n hiperfuncin, e n el q u e el a l t o c o n t e n i d o d e y o d o d e la a m i o d a r o n a p a r e c e ser la causa f u n d a m e n t a l . En estos c a sos, la gammagrafa suele ser n o r m o c a p t a n t e o h i p e r c a p t a n t e ( a u n q u e , al igual q u e e n el Jod-Basedow, tambin p u e d e ser h i p o c a p t a n t e ) , la ecografa d o p p l e r d e l c u e l l o m u e s t r a u n a hipervascularizacin d e l t i roides y el t r a t a m i e n t o se r e a l i z a c o n a n t i t i r o i d e o s ; y t i p o 2, o t i r o i d i t i s p o r a m i o d a r o n a , e n la q u e la gammagrafa est a b o l i d a , los niveles de IL-6 estn e l e v a d o s , la ecografa d o p p l e r t i r o i d e a m u e s t r a h i p o vascularizacin y el t r a t a m i e n t o se r e a l i z a c o n g l u c o c o r t i c o i d e s ( M I R 01-02, 67).
d a t i f o r m e y el c o r i o c a r c i n o m a liberan grandes cantidades de i d o las concentraciones sricas de h C G e x c e d e n las 3.000 U l / i existir h i p e r t i r o i d i s m o . La h C G es una estimuladora dbil del -odeo, q u e acta a c t i v a n d o los receptores de TSH. La extirpacin ^ h o l a fctastomo. o el tratamiento quimioterpico del c o r i o c a r c i n o m a curar A l final del p r i m e r trimestre del e m b a r a z o el i n c r e m e n t o de
ntraciones circulantes de h C G p r o d u c e de f o r m a fisiolgica una sis o h i p e r t i r o i d i s m o gestacional transitorio q u e en la inmensa i d e las ocasiones no precisa tratamiento. tis subaguda y linfocitaria o silente c o n tirotoxicosis transitoria cursar c o n u n a fase transitoria de h i p e r t i r o i d i s m o , c o m o consei d e la destruccin inflamatoria de la glndula y la liberacin plase las hormonas p r e v i a m e n t e sintetizadas. La destruccin tisular
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Manifestaciones clnicas
Generales La exposicin tisular a niveles e l e v a d o s d e h o r m o n a s t i r o i d e a s c o n d i c i o n a u n estado catablico c o n i n c r e m e n t o en el c o n s u m o d e oxg e n o y a u m e n t o d e l t o n o simptico, q u e c o n d i c i o n a e n gran parte la clnica. El p a c i e n t e h i p e r t i r o i d e o presenta u n a s p e c t o pletrico c o n n e r v i o s i s m o , d e b i l i d a d , l a b i l i d a d e m o c i o n a l , disminucin d e l r e n d i m i e n t o , sudoracin e x c e s i v a e i n t o l e r a n c i a al c a l o r . Suele t e n e r u n trnsito i n t e s t i n a l a u m e n t a d o y, a u n q u e n o es f r e c u e n t e la d i a r r e a , s existe u n i n c r e m e n t o e n el nmero d e d e p o s i c i o n e s . El a p e t i t o est i n c r e m e n t a d o , p e r o la prdida calrica g e n e r a l m e n t e c o n d i c i o n a u n a paradjica prdida d e peso (Figura 4 2 ) .
- p e r t i r o i d i s m o (tiroiditis p o s t y o d o radiactivo). ovar y las metstasis de u n c a r c i n o m a t i r o i d e o son raras enticapaces de p r o d u c i r hipersecrecin d e h o r m o n a tiroidea d e f o r m a
^ ^ H c o n el consiguiente desarrollo d e h i p e r t i r o i d i s m o .
p e r t i r o i d i s m o yatrgeno puede producirse en casos d e administracin txicas de hormonas tiroideas, pero tambin puede aparecer tras ?iistracin d e dosis teraputicas, especialmente, en pacientes c o n ^ ^ H t a n i n o d u l a r e s o m u l t i n o d u l a r e s en situacin de autonoma funcio^ ^ H t e c i r . c o n supresin de T S H . w i c o s i s facticia se caracteriza por clnica de h i p e r t i r o i d i s m o , gam: a a b o l i d a y t i r o g l o b u l i n a baja. Las hormonas sern: TSH baja c o n ^ ^ 3 altas (si t o m a u n preparado c o n T4) o bien T3 alta y T4 baja (si T K slo T3) y n o hay b o c i o . Se debe a la ingesta de h o r m o n a tiroidea ocente de f o r m a subrepticia (MIR 0 0 - 0 1 , 70; M I R 99-00, 75).
Las h o r m o n a s t i r o i d e a s poseen u n e f e c t o cronotrpico e inotrpico p o s i t i v o s e i n c r e m e n t a n la d e m a n d a perifrica d e oxgeno d e b i d o al estado hipercatablico q u e p r o v o c a n . El exceso d e h o r m o n a s t i r o i deas p u e d e causar diversos t i p o s d e a r r i t m i a c o m o t a q u i c a r d i a s i n u s a l , fibrilacin a u r i c u l a r , t a q u i c a r d i a s u p r a v e n t r i c u l a r paroxstica y extrasstoles v e n t r i c u l a r e s . N o es i n f r e c u e n t e la presentacin d e u n h i p e r t i r o i d i s m o e n u n p a c i e n t e a n c i a n o c o n u n a fibrilacin a u r i c u l a r c o m o nica manifestacin s i g n i f i c a t i v a . Tambin es h a b i t u a l q u e se trate de p a c i e n t e s c o n fibrilacin a u r i c u l a r resistente al t r a t a m i e n t o digitlic o e n dosis c o n v e n c i o n a l e s . El h i p e r t i r o i d i s m o p u e d e ser u n a causa t r a t a b l e d e i n s u f i c i e n c i a cardaca, t a n t o e n p a c i e n t e s c o n cardiopata
ECLERDA i tirotoxicosis f a c t i c i a p o r ingesta d e h o r m o n a t i r o i d e a cursa c o n u n pertiroidismo p r i m a r i o a expensas d e T 4 o T3 ( d e p e n d e d e l p r e p a r a d o ) ue s e est i n g i r i e n d o c o n gammagrafa n o c a p t a n t e y t i r o g l o b u l i n a baja > tiroglobulina e n las t i r o i d i t i s estar e l e v a d a , a u n q u e tambin p u e d e Bcontrarse d i s m i n u i d a si los a n t i c u e r p o s a n t i t i r o g l o b u l i n a son positivos).
Etiopatogenia
Efecto Wolff-Chaikoff por contenido d e yodo del frmaco Prevalencia entre el 5-15% d e los pacientes tratados
M U I I R O I D I S M O POR AMIODARONA
Epidemiologa
Ms frecuente en mujeres y sujetos con autoinmunidad tiroidea, y zonas con suficientes ingesta d e yodo Aparicin e n el primer ao de tratamiento
Tratamiento
Levotiroxina. No es imprescindible la suspensin d e amiodarona Etiopatogenia: efecto Job-Basedow. Epidemiologa: ms frecuentes en sujetos con antecedentes d e enfermedad d e Graves o BMN
-iPOmROIDISMO PORAMIODARONA f b n a l e n c i a del 2-10% d e los pacientes Ws frecuente en zonas deficitarias d e f o d o y e n hombres WMJC aparecer en cualquier m o m e n t o del
Tipo 1
Diagnstico: gammagrafa hipercaptante o normocaptante (aunque p u e d e ser hipocaptante). A u m e n t o de vascularizacin e n ecografa doppler Tratamiento: s u s p e n d e r amiodarona si es posible. Antitiroideos y perclorato Etiopatogenia: activacin lisosmica inducida por el frmaco q u e c o n d u c e a tiroiditis destructiva Epidemiologa: ms frecuentes sin antecedentes d e enfermedad tiroidea Diagnstico: gammagrafa hipocaptante. Disminucin d e la vascularizacin en ecografa doppler
Tiramiento
T i p o II
Incremento d e IL-6 circulante Tratamiento: suspender amiodarona si es posible. Las formas leves se resuelven espontneamente sin tratamiento ( 5 0 % d e los casos) a u n q u e p u e d e n d e s e m b o c a r en un hipotiroidismo. Formas sintomticas: glucocorticoides. Contrastes yodados Tabla 28. Disfuncin tiroidea por amiodarona
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RECUERDA El h i p e r t i r o i d i s m o e n los p a c i e n t e s a n c i a n o s p u e d e s i m u l a r u n h i p o t i r o i d i s m o ( h i p e r t i r o i d i s m o aptico) c o n l e n t i t u d m e n t a l , apata, d e p r e sin..., a u n q u e se a c o m p a a d e las m a n i f e s t a c i o n e s cardiovasculares d e l a u m e n t o d e h o r m o n a s t i r o i d e a s (descartar h i p e r t i r o i d i s m o e n i n s u f i c i e n c i a cardaca o a r r i t m i a cardaca d e etiologa n o f i l i a d a ) .
En la e n f e r m e d a d d e Graves existe u n b o c i o q u e es caractersticamente d i f u s o , e s p o n j o s o a la palpacin, y presenta, c o m o consecuencia d e su e x t r a o r d i n a r i a vascularizacin, en ms d e l 5 0 % d e los casos, u n s o p l o sistlico a la auscultacin d e la glndula y u n frmito p a l p a b l e . O t r a s caractersticas tpicas d e la e n f e r m e d a d son las siguientes: Oftalmopata de la enfermedad de G r a v e s (vase Seccin talmologa). de OfM s del 5 0 % d e los pacientes c o n e n f e r m e d a d d e
Graves presentan oftalmopata, y su aparicin y g r a d o d e afectacin n o se c o r r e l a c i o n a c o n el g r a d o d e hiperfuncin t i r o i d e a ( M I R 9 8 - 9 9 , 75). M i x e d e m a pretibial. Se p r o d u c e p o r a c u m u l a c i o n e s localizadas de mucopolisacridos cidos; clnicamente, a p a r e c e n c o m o p l a cas d e coloracin r o j i z a , marrn o a m a r i l l a ("piel d e n a r a n j a " ) , hab i t u a l m e n t e en la parte a n t e r i o r d e las piernas, q u e n o d e j a n fvea y son i n d o l o r a s . En su gnesis se h a n i m p l i c a d o a los a n t i c u e r p o s e s t i m u l a n t e s del t i r o i d e s . El t r a t a m i e n t o son g l u c o c o r t i c o i d e s tpicos. H i p e r t i r o i d i s m o neonatal. Es u n t r a s t o r n o p o c o c o m n q u e a v e ces, n o s i e m p r e , se observa en nios n a c i d o s d e madres c o n h i s t o ria d e h i p e r t i r o i d i s m o p o r e n f e r m e d a d de G r a v e s (en < 5 % d e los m i s m o s ) . En su p a t o g e n i a se ha r e l a c i o n a d o el paso t r a n s p l a c e n t a r i o d e TSI; la determinacin d e TSI en las m u j e r e s embarazadas c o n e n f e r m e d a d d e G r a v e s en el ltimo t r i m e s t r e del e m b a r a z o p u e d e a y u d a r a p r e d e c i r qu nios desarrollarn h i p e r t i r o i d i s m o p r e v i a c o m o en los q u e n o p r e s e n t a b a n signos i n i c i a l e s d e alteracin cardaca. Esta c o m p l i c a c i n t i e n e lugar c o n m a y o r f r e c u e n c i a en e d a des a v a n z a d a s q u e e n a d u l t o s jvenes y suele r e s p o n d e r adecuadam e n t e al t r a t a m i e n t o a n t i t i r o i d e o . Es c o m n el e m p e o r a m i e n t o d e u n a cardiopata isqumica p r e e x i s t e n t e d e b i d o a los efectos miocrdicos de las h o r m o n a s t i r o i d e a s . La resorcin del hueso e x c e d e a la formacin, p r o v o c a n d o h i p e r c a l c i u r i a y, o c a s i o n a l m e n t e , h i p e r c a l c e m i a . El h i p e r t i r o i d i s m o n o t r a t a d o d e larga evolucin p u e d e cursar c o n reduccin d e masa sea. El exceso d e h o r m o n a s t i r o i d e a s a n i v e l n e u r o m u s c u l a r causa d e b i l i d a d g e n e r a l i z a d a , miopata p r o x i m a l , t e m b l o r f i n o d i s t a l , mioclonas, m o v i m i e n t o s coreoatetsicos (sobre t o d o , en los nios) e h i p e r r e f l e x i a . A n i v e l cutneo, el h i p e r t i r o i d i s m o cursa c o n p r u r i t o , m i x e d e m a l o c a l i z a d o o p r e t i b i a l ( e n f e r m e d a d d e Graves), a c r o p a q u i a s , alopecia y a l t e r a c i o n e s del l e c h o u n g u e a l ( o n i c o l i s i s ) . El h i p e r t i r o i d i s m o a l t e ra la f e r t i l i d a d d e las m u j e r e s y p u e d e causar o l i g o m e n o r r e a . En los v a r o n e s , el r e c u e n t o espermtico est r e d u c i d o y p u e d e impotencia. presentarse D e t e r m i n a c i n de T S H . Es la p r u e b a d e l a b o r a t o r i o ms i m p o r t a n te c u a n d o se sospecha el diagnstico d e hiperfuncin t i r o i d e a (MIR 0 9 - 1 0 , 2 0 ) . El d e s a r r o l l o d e mtodos inmunomtricos ha p e r m i t i d o la estandarizacin d e tcnicas m u y sensibles d e determinacin d e T S H , y a c t u a l m e n t e es el mtodo d e despistaje i n i c i a l . Los niveles d e TSH se e n c u e n t r a n s u p r i m i d o s en el h i p e r t i r o i d i s m o d e b i d o a la a c c i n i n h i b i d o r a d e las h o r m o n a s t i r o i d e a s sobre la clula tirot r o p a h i p o f i s a r i a , e x c e p t u a n d o los casos en los q u e la hiperfuncin se d e b e a la secrecin d e TSH p o r la hipfisis. La presencia d e c o n c e n t r a c i o n e s n o r m a l e s d e TSH s i e m p r e e x c l u y e la e x i s t e n c i a d e u n h i p e r t i r o i d i s m o p r i m a r i o . Lo c o n t r a r i o , sin e m b a r g o , n o es c i e r t o , ya q u e los niveles d e TSH p u e d e n estar d i s m i n u i d o s en e n f e r m e d a d e s n o t i r o i d e a s , c o n la t o m a d e a l g u n o s frmacos c o m o Hipertiroidismo aptico o e n m a s c a r a d o Es u n a f o r m a f r e c u e n t e d e manifestacin en la s e n e c t u d . El p a c i e n te presenta prdida d e peso, d e b i l i d a d m u s c u l a r , depresin, l e n t i t u d m e n t a l , apata y, c o n f r e c u e n c i a , sntomas c a r d i o v a s c u l a r e s en a u s e n cia d e las m a n i f e s t a c i o n e s sistmicas clsicas d e la hiperfuncin t i r o i dea, c o m o la h i p e r a c t i v i d a d g e n e r a l i z a d a , n e r v i o s i s m o y a u m e n t o d e a p e t i t o . Se d e b e descartar h i p e r t i r o i d i s m o , p o r t a n t o , en t o d o p a c i e n t e c o n i n s u f i c i e n c i a cardaca n o f i l i a d a o a r r i t m i a s a u r i c u l a r e s . 48 A A S , c o r t i c o i d e s y d o p a m i n a , y en a l g u n o s a n c i a n o s (Figura 4 3 ) . D e t e r m i n a c i n de niveles sricos de h o r m o n a s tiroideas. La c o n firmacin diagnstica del h i p e r t i r o i d i s m o r e q u i e r e la d e t e r m i n a cin d e los niveles d e T 4 l i b r e . La concentracin d e T3 tambin suele elevarse en el h i p e r t i r o i d i s m o . Su determinacin c o m p l e t a la informacin s u m i n i s t r a d a p o r la T 4 l i b r e y podra ser s o l i c i t a d a en los casos en q u e la T4 fuese n o r m a l y se m a n t u v i e s e la sospecha de hiperfuncin t i r o i d e a . A l g u n o s pacientes, e s p e c i a l m e n t e los a n c i a n o s q u e presentan n o d u l o s h i p e r f u n c i o n a n t e s , o a l g u n o s casos n e o n a t a l (aqullos c o n ms d e c i n c o veces el lmite s u p e r i o r d e la normalidad).
Diagnstico
Diagnstico del hipertiroidismo
TSH y T 4 L
TSH
/T4L N
Bocio Oftalmopata
tamao ni oftalmopata
No bocio o de pequeo
Bocio u n i m o d u l a r o m u l t i n o d u l a r No oftalmopata
Graves
Gammagrafa
Elevada
aja
Normal
r
Hipercaptacin difusa
\
T3-tirotoxicosis Enfermedad Graves BMN (ancianos) SESE Frmacos: corticoides y dopamina Hipertiroidismo subclnico
Struma ovarii
C a p t a c i n a u m e n t a d a g l o b a l m e n t e (en ellos, la causa es la estimulacin del receptor de m e m b r a n a d e la TSH) E n f e r m e d a d d e Graves (debido a los TSI) - T u m o r e s productores de TSH (hipertiroidismo central)
Diagnstico etiolgico del hipertiroidismo La captacin t i r o i d e a d e y o d o r a d i a c t i v o estudia el a c l a r a m i e n t o d e u n a dosis d e 1-131 m i d i e n d o la captacin d e y o d o p o r el tiroides a las 2, 2 4 y 4 8 horas d e la administracin del trazador. La gammagrafa t i r o i d e a realizada c o n istopos d e y o d o (1-131 y 1-123) o c o n Tc-99 en f o r m a d e pertecnetato es u n a p r u e b a til para el diagnstico del b o c i o m u l t i n o d u l a r y el a d e n o m a txico hiperf u n c i o n a n t e s y su diferenciacin d e la e n f e r m e d a d d e Graves. En el caso del b o c i o m u l t i n o d u l a r h i p e r f u n c i o n a n t e , la i m a g e n g a m m a grfica muestra u n a captacin m u y irregular c o n mltiples n o d u l o s en diversos estados f u n c i o n a l e s (calientes, t e m p l a d o s y fros). En el a d e n o m a txico, el r a d i o t r a z a d o r se a c u m u l a en u n solo n o d u l o q u e s u p r i m e el resto d e la glndula, mientras q u e en la e n f e r m e d a d d e Graves, la captacin es homognea y difusa en u n tiroides g l o b a l m e n t e a u m e n t a d o d e tamao (Figura 4 4 y T a b l a 2 9 ) .
Captacin disminuida - Tiroiditis (el tiroides no presenta hiperfuncin, sino inflamacin) F e n m e n o d e Job-Basedow (el tiroides est saturado de yodo) exgenamente) Struma ovarii (el tejido tiroideo se localiza a nivel ovrico) Metstasis f u n c i o n a n t e s d e c a r c i n o m a folicular (el tejido tiroideo estar localizado en la metstasis) Tabla 29. Clasificacin d e los estados de tirotoxicosis segn la captacin gammagrfica - Tirotoxicosis facticia (las h o r m o n a s tiroideas se han administrado
Autoanticuerpos: a u n q u e se han descrito una gran c a n t i d a d d e a n t i c u e r p o s c o n t r a diferentes c o m p o n e n t e s estructurales del tiroides, en la a c t u a l i d a d s o l a m e n t e p u e d e n ser c o n s i d e r a d o s p o r su u t i l i d a d clnica los a n t i c u e r p o s a n t i t i r o g l o b u l i n a (anti-TG), a n t i p e r o x i d a s a
(anti-TPO) y los a n t i c u e r p o s frente al receptor d e TSH (TSH-R-Ab), tambin l l a m a d o s estimulantes del tiroides (TSI). Los TSH-R-Ab son marcadores d e la e n f e r m e d a d de Graves. Los a n t i c u e r p o s anti-TG y anti-TPO (stos ltimos poseen ms e s p e c i f i c i d a d y representan el 9 0 % d e los clsicos a n t i c u e r p o s a n t i m i c r o s o m a l e s ) son m a r c a d o r e s de a u t o i n m u n i d a d t i r o i d e a q u e p u e d e n presentarse en las e n f e r m e dades a u t o i n m u n i t a r i a s del t i r o i d e s y tambin en enfermedades n o tiroideas (anemia p e r n i c i o s a , miastenia gravis, lupus eritematoso) y en la poblacin n o r m a l . Los niveles d e a n t i c u e r p o s p u e d e n d e s c e n der en el curso d e t r a t a m i e n t o s esteroideos, a n t i t i r o i d e o s , ciruga t i r o i d e a y c o n el e m b a r a z o . Las p r i n c i p a l e s i n d i c a c i o n e s d e la d e terminacin d e TSI son el diagnstico etiolgico d e pacientes c o n oftalmopata e u t i r o i d e a , la prediccin d e la r e c i d i v a d e e n f e r m e d a d al f i n a l i z a r c i c l o d e t r a t a m i e n t o c o n a n t i t i r o i d e o s y evaluar el riesgo de h i p e r t i r o i d i s m o neonatal por paso t r a n s p l a c e n t a r i o d e a n t i c u e r pos en gestantes c o n e n f e r m e d a d d e Graves. La resistencia a hormonas tiroideas (sndrome d e Reffetof) se d e b e a m u t a c i o n e s en los genes d e la s u b u n i d a d p d e los receptores d e h o r m o n a s tiroideas (TR-B) q u e f u n c i o n a n c o m o i n h i b i d o r e s d e los receptores n o m u t a d o s (fenmeno d e d o m i n a n c i a negativa). Se t r a ta d e una patologa c o n herencia autosmica d o m i n a n t e ( a u n q u e p u e d e resultar d e una mutacin de novo en u n 2 0 % d e pacientes), c a r a c t e r i z a d a p o r la presencia d e niveles e l e v a d o s d e h o r m o n a s t i roideas c o n u n a falta d e supresin a d e c u a d a d e la TSH ( n o r m a l o elevada). Los pacientes n o suelen presentar clnica de h i p o t i r o i d i s m o d a d o q u e la resistencia perifrica a las h o r m o n a s tiroideas suele ser parcial y c o m p e n s a d a p o r la elevacin d e las mismas. D e h e c h o , d a d o q u e las m u t a c i o n e s n o afectan h a b i t u a l m e n t e al TR-a, q u e es el p r e d o m i n a n t e en el t e j i d o c a r d i o v a s c u l a r , los pacientes p u e d e n presentar t a q u i c a r d i a s y otros signos d e h i p e r t i r o i d i s m o leve. La clnica es v a r i a b l e y p u e d e consistir en alteraciones d e la maduracin esqueltica, disminucin del i n t e l e c t o , b o c i o y dficit d e atencin en los nios, en los q u e suele diagnosticarse este sndrome. El d i a g nstico d i f e r e n c i a l f u n d a m e n t a l es c o n los t u m o r e s p r o d u c t o r e s d e TSH o T S H o m a s (vase el Captulo d e Enfermedades y del hipotlamo). de la hipfisis El t r a t a m i e n t o se basa en la disminucin d e los
m e n t e la conversin perifrica d e T 4 a T3 (inhibicin d e las desyodasas). A p a r t e del efecto a n t i t i r o i d e o , estos frmacos t i e n e n u n a accin i n m u n o m o d u l a d o r a , r e d u c e n las c o n c e n t r a c i o n e s d e los a n t i c u e r p o s estimulantes del t i r o i d e s (TSI), caractersticos d e la e n f e r m e d a d d e G r a ves, y a u m e n t a n la a c t i v i d a d supresora d e los l i n f o c i t o s T.
presenta en u n o d e cada 5 0 0 pacientes. El c u a d r o es d e aparicin b r u s ca, p o r l o q u e la realizacin d e recuentos l e u c o c i t a r i o s frecuentes n o es til para prevenir su aparicin. Los pacientes c o n a g r a n u l o c i t o s i s suelen d e b u t a r c o n fiebre y d o l o r d e garganta, p o r l o q u e d e b e n ser a d v e r t i d o s para q u e c o n s u l t e n en caso d e aparicin d e estos sntomas. O t r o s son la e r i t r o d e r m i a , el rash u r t i c a r i f o r m e , hepatitis (PTU), etc.
RECUERDA Los e f e c t o s a d v e r s o s ms f r e c u e n t e s d e los a n t i t i r o l d e o s , j u n t o c o n el h i p o t i r o i d i s m o yatrgeno, s o n las a l t e r a c i o n e s cutneas (rash, e r i t r o d e r m i a ) , y los ms graves la a g r a n u l o c i t o s i s y la h e p a t i t i s f u l m i n a n t e (PTU).
Los b l o q u e a n t e s d e receptores B-adrenrgicos son tiles c o m o tratam i e n t o c o a d y u v a n t e del h i p e r t i r o i d i s m o , ya q u e p r o d u c e n u n a rpida mejora d e la sintomatologa adrenrgica del c u a d r o ( t e m b l o r , p a l p i t a ciones, ansiedad). N o p u e d e n ser u t i l i z a d o s c o m o t r a t a m i e n t o e x c l u sivo del h i p e r t i r o i d i s m o , ya q u e n o alteran la sntesis ni la liberacin de las h o r m o n a s tiroideas. Su accin se centra en la modificacin d e la accin perifrica d e las h o r m o n a s t i r o i d e a s . Adems, el p r o p r a n o l o l i n h i b e la conversin perifrica d e T4 a T 3 . El y o d u r o inorgnico p r o d u c e u n l l a m a t i v o y rpido a l i v i o en el p a c i e n te h i p e r t i r o i d e o . El y o d u r o , u t i l i z a d o en dosis farmacolgicas, es c a p a z de l i m i t a r su p r o p i o transporte en las clulas tiroideas y d e i n h i b i r la organificacin, i m p i d i e n d o la sntesis d e y o d o t i r o s i n a s (efecto W o l f f Chaikoff) y la liberacin d e h o r m o n a s tiroideas. El p r i n c i p a l i n c o n v e n i e n t e del e m p l e o teraputico del y o d u r o es la limitacin d e su a c c i n , ya q u e se p r o d u c e el fenmeno d e escape de la accin a n t i t i r o i d e a en el p l a z o d e u n a o dos semanas. Se e m p l e a tambin en el t r a t a m i e n t o de la crisis tirotxica y, a veces, tras el t r a t a m i e n t o d e r a d i o y o d o , pero n u n c a d e b e utilizarse c o m o t r a t a m i e n t o nico d e l h i p e r t i r o i d i s m o . El y o d o l i b e r a d o a partir d e los contrastes y o d a d o s ejerce una accin s i m i lar y adems t i e n e u n a accin perifrica, i n h i b i e n d o el paso d e T 4 a T 3 . Los g l u c o c o r t i c o i d e s en dosis altas tambin i n h i b e n la conversin p e r i frica d e T 4 a T 3 , as c o m o la secrecin h o r m o n a l t i r o i d e a en p a c i e n tes c o n e n f e r m e d a d d e Graves. Se e m p l e a n , g e n e r a l m e n t e , en el tratam i e n t o d e la crisis tirotxica. Dosis altas d e p r e d n i s o n a se u t i l i z a n en el t r a t a m i e n t o d e la oftalmopata d e Graves grave, s i e n d o d e eleccin su administracin en bolos intravenosos sobre la va o r a l .
sntomas y, p o r t a n t o , vara d e n o requerir n i n g u n o en a b s o l u t o a precisar dosis bajas d e B-bloqueantes para c o n t r o l a r la t a q u i c a r d i a , el uso d e dosis elevadas d e h o r m o n a s tiroideas (si p r e d o m i n a la clnica d e h i p o t i r o i d i s m o q u e n o suele ser habitual) o el uso d e T R I A C (agonista del receptor d e h o r m o n a s tiroideas q u e t i e n e ms a f i n i d a d p o r los receptores B q u e p o r los a ) .
Tratamiento farmacolgico
Casi t o d o s los pacientes c o n h i p e r t i r o i d i s m o p o r hiperfuncin t i r o i d e a , i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e su etiologa, p u e d e n ser c o n t r o l a d o s e f i c a z m e n t e c o n t r a t a m i e n t o farmacolgico. Los frmacos a n t i t i r o i d e o s o t i o n a m i d a s ( m e t i m a z o l o M M I , c a r b i m a z o l y p r o p i l t i o u r a c i l o o PTU) c o n s t i t u y e n la base del t r a t a m i e n t o a n t i t i r o i deo.
M e c a n i s m o de accin Son capaces d e i n h i b i r la sntesis d e h o r m o n a s tiroideas m e d i a n t e la inhibicin d e la accin d e la peroxidasa t i r o i d e a . En consecuencia, interfieren la organificacin del y o d u r o y la unin d e las y o d o t i r o n i n a s . El P T U , adems, posee u n a accin e x t r a t i r o i d e a , i n h i b i e n d o p a r c i a l 50
M e c a n i s m o de a c c i n . El 1-131 es c a p t a d o p o r las clulas tiroideas, d o n d e la radiacin p e m a n a d a d e su desintegracin p r o d u c e u n e f e c t o d e lesin c e l u l a r , c o n la c o n s i g u i e n t e reduccin d e la c a n t i d a d d e t e j i d o t i r o i d e o f u n c i o n a n t e . El o b j e t i v o del t r a t a m i e n t o c o n 1-131 es destruir la c a n t i d a d s u f i c i e n t e d e t e j i d o t i r o i d e o q u e c o n s i g a c u r a r el h i p e r t i r o i d i s m o y m a n t e n g a u n a funcin t i r o i d e a
n o r m a l p o s t e r i o r m e n t e . Su administracin es s e n c i l l a y su e f i c a cia e n el t r a t a m i e n t o d e l h i p e r t i r o i d i s m o es a l t a . P r e p a r a c i n . Se s u e l e r e c o m e n d a r u n p e r i o d o p r e v i o d e t r a t a m i e n t o c o n a n t i t i r o i d e o s (al m e n o s u n mes) c o n el o b j e t o d e n o r m a l i z a r la funcin t i r o i d e a antes d e l t r a t a m i e n t o c o n r a d i o y o d o e s p e c i a l m e n t e en p a c i e n t e s a n c i a n o s . En p a c i e n t e s a d u l t o s j v e n e s , c o n h i p e r t i r o i d i s m o leve sin c o m p l i c a c i o n e s y q u e n o p r e s e n t e n cardiopata n i a r r i t m i a s d e base, p u e d e bastar c o n la administracin d e B-bloqueantes antes d e l r a d i o y o d o s i n a n t i t i r o i d e o s p r e v i o s , a u n q u e a l g u n o s a u t o r e s lo r e c o m i e n d a n i g u a l m e n t e , s o b r e t o d o , tras la administracin del r a d i o y o d o , para e v i tar la p o s i b i l i d a d d e crisis tirotxica p o s t e r i o r al uso d e l m i s m o , a u n q u e es u n a e n t i d a d p o c o f r e c u e n t e . Los frmacos a n t i t i r o i d e o s d e b e n s u s p e n d e r s e tres a siete das antes d e la administracin d e la d o s i s teraputica. El t r a t a m i e n t o a n t i t i r o i d e o d e b e restaurarse u n o s siete das despus, e n espera d e l e f e c t o d e la destruccin g l a n d u l a r p o r el 1-131, q u e p u e d e t a r d a r e n t r e 3 y 12 meses. Efectos a d v e r s o s . Los e f e c t o s i n d e s e a b l e s ms i m p o r t a n t e s d e la administracin d e r a d i o y o d o son la p e r s i s t e n c i a d e l h i p e r t i r o i d i s m o y el d e s a r r o l l o d e h i p o t i r o i d i s m o . La i n c i d e n c i a d e h i p o t i r o i d i s m o es d e u n 1 0 - 2 0 % tras u n a o d e t r a t a m i e n t o ( c u a n d o se u t i l i z a n dosis e l e v a d a s , la i n c i d e n c i a en el p r i m e r ao p u e d e a l c a n z a r el 5 0 % ) y se i n c r e m e n t a a razn d e 2 - 4 % c a d a a o . Los p a c i e n t e s t r a t a d o s c o n 1-131 d e b e n ser r e v i s a d o s d e p o r v i d a . A p a r t e d e l h i p o t i r o i d i s m o , el t r a t a m i e n t o c o n 1-131 t i e n e p o c o s e f e c t o s a d v e r s o s ; el dao i n i c i a l d e la radiacin p u e d e p r o d u c i r t i r o i d i t i s c o n liberacin al p l a s m a d e h o r m o n a s t i r o i d e a s y e x a c e r b a c i n d e los sntomas d e l h i p e r t i r o i d i s m o en las dos s e m a n a s despus d e a d m i n i s t r a r el y o d o . Esta t i r o i d i t i s p o s t e r i o r al uso d e 1-131 p u e d e a c o m p a a r s e d e d o l o r l o c a l y a u m e n t o d e tamao del tiroides, en c u y o caso existe b e n e f i c i o del t r a t a m i e n t o c o n AINE. Contraindicaciones. El 1-31 est c o n t r a i n d i c a d o c o m o tratam i e n t o d e l h i p e r t i r o i d i s m o en gestantes y d u r a n t e la l a c t a n c i a , o a n t e s o s p e c h a d e m a l i g n i d a d (por e j . , p r e s e n c i a d e n o d u l o h i p o c a p t a n t e ) . N o se r e c o m i e n d a su administracin en m e n o r d e 2 0 aos, a u n q u e p o r el m o m e n t o n o se ha d e m o s t r a d o u n i n c r e m e n t o d e la i n c i d e n c i a d e c n c e r d e t i r o i d e s . D e b e a d m i n i s t r a r s e c o n m u c h a precaucin y c o n cobertura c o r t i c o i d e a en bocios c o m p r e s i v o s y en p a c i e n t e s c o n oftalmopata d e G r a v e s g r a v e (se p r e f i e r e la ciruga e n estos casos). El e m b a r a z o es u n a c o n t r a i n d i c a c i n a b s o l u t a para la utilizacin d e l 1-131, y su administracin despus d e la d c i m a s e m a n a d e gestacin, c u a n d o el t i r o i d e s ya se ha f o r m a d o , se a s o c i a a la a b l a c i n d e l t e j i d o t i r o i d e o fetal y a la aparicin d e h i p o t i r o i d i s m o congnito. Se r e c o m i e n d a a las m u j e r e s tratadas c o n r a d i o y o d o q u e e v i t e n el e m b a r a z o , al m e n o s hasta seis meses despus d e la administracin d e l istopo (MIR 98-99F, 8 4 ) .
d e a y u d a r a c o n t r o l a r el h i p e r t i r o i d i s m o , d i s m i n u y e la v a s c u l a r i z a c i n d e la glndula, r e d u c i e n d o as el r i e s g o de s a n g r a d o d u r a n t e la intervencin. Las c o m p l i c a c i o n e s d e r i v a d a s d e la intervencin i n c l u y e n el dao d e l n e r v i o larngeo r e c u r r e n t e c o n parlisis t r a n s i t o r i a o p e r m a n e n t e d e la c u e r d a v o c a l c o r r e s p o n d i e n t e (disfona), el s a n g r a d o m a s i v o , el h i p o p a r a t i r o i d i s m o y el h i p o t i r o i d i s m o p e r m a n e n t e . La e x p e r i e n c i a d e l e q u i p o quirrgico es u n f a c t o r f u n d a m e n t a l en la aparicin d e c o m p l i c a c i o n e s . El h i p o p a r a t i r o i d i s m o t r a n s i t o r i o n o es i n f r e c u e n t e despus d e la m a n i p u l a c i n quirrgica d e la glndula, p o r l o q u e es o b l i g a d o m o n i t o r i z a r los n i v e l e s d e c a l c i o hasta v a r i o s meses d e s pus d e la tiroidectoma ( M I R 9 9 - 0 0 F , 2 4 5 ) (Figura 4 5 ) .
Enfermedad de Graves En Europa y en Espaa, el t r a t a m i e n t o d e p r i m e r a e l e c c i n s o n los a n t i t i r o i d e o s d u r a n t e p e r i o d o s p r o l o n g a d o s , d e 12 a 1 8 meses ( a u n q u e en EE U U , es el r a d i o y o d o ) , e x c e p t o e n p e r s o n a s m a y o r e s d e 4 0 - 5 0 aos, e n las q u e el r a d i o y o d o p u e d e c o n s i d e r a r s e d e p r i m e r a e l e c c i n . En el caso d e falta d e c o n t r o l c o n a n t i t i r o i d e o s o d e r e c i d i v a , se r e a l i z a u n t r a t a m i e n t o a b l a t i v o ( r a d i o y o d o o ciruga). En la mayora d e los casos se escoge el r a d i o y o d o , a n o ser q u e e x i s t a n c o n t r a i n d i c a c i o n e s para el m i s m o . En b o c i o s g r a n d e s c o n sntomas c o m p r e s i v o s , la ciruga p u e d e c o n s i d e r a r s e el t r a t a m i e n t o a b l a t i v o d e p r i m e r a e l e c c i n (Figura 4 6 ) . A n t i t i r o i d e o s . La f o r m a d e administracin clsica c o n s i s t e en la r e d u c c i n p r o g r e s i v a d e la dosis d e l frmaco u n a v e z a l c a n z a d a la normofuncin t i r o i d e a , hasta a l c a n z a r la dosis d e m a n t e n i m i e n t o , q u e se mantendr u n t i e m p o p r o l o n g a d o (12-18 meses). O t r o s a u t o r e s m a n t i e n e n altas dosis d e a n t i t i r o i d e o s y asocian t r a t a m i e n t o c o n t i r o x i n a para e v i t a r u n h i p o t i r o i d i s m o iatrgeno (pauta bloqueo-sustitucin), a u n q u e esta p a u t a n o p r e s e n t a m a y o r e f e c t i v i d a d teraputica y a u m e n t a el riesgo d e e f e c t o s a d v e r sos. Tras u n c i c l o d e t r a t a m i e n t o , m e n o s d e l 5 0 % d e los p a c i e n tes o b t i e n e la remisin c o m p l e t a ( M I R 0 3 - 0 4 , 3 9 ) . 51
Tratamiento quirrgico
La tiroidectoma s u b t o t a l o casi t o t a l ( m e n o r riesgo d e r e c u r r e n c i a ) son las tcnicas quirrgicas d e e l e c c i n c o m o f o r m a teraputica d e l h i p e r t i r o i d i s m o en el caso d e e n f e r m e d a d d e G r a v e s o B M N T , bast a n d o c o n la hemitiroidectoma en el a d e n o m a txico. C o m o e n el caso d e l t r a t a m i e n t o c o n 1-131, el p a c i e n t e d e b e r e c i b i r , p r e v i a m e n t e a la ciruga, t r a t a m i e n t o m d i c o hasta a l c a n z a r el eutir o i d i s m o , c o n o b j e t o d e e v i t a r el riesgo d e crisis tirotxica d u r a n t e la intervencin. En el t r a t a m i e n t o p r e o p e r a t o r i o d e l h i p e r t i r o i d i s m o , es f r e c u e n t e la utilizacin d e l u g o l ( y o d u r o potsico) p o r q u e , adems
es tarda, m u c h o s aos despus, por lo q u e los c i r u j a n o s e x p e r i m e n tados a b o g a n por la realizacin de tiroidectomas totales. En el tratamiento durante el e m b a r a z o , el frmaco de eleccin es el PTU, ya q u e atraviesa la p l a c e n t a en cantidades mnimas. A l g u n o s autores p r o p o n e n el c a m b i o de t r a t a m i e n t o a M M I tras el p r i m e r trimestre de e m b a r a z o por el riesgo de h e p a t o t o x i c i d a d r e l a c i o n a d o c o n el PTU. En el caso de q u e la p a c i e n t e estuviera ya d i a g n o s t i c a d a de e n f e r m e d a d de Graves en t r a t a m i e n t o c o n M M I y q u e d a r a e m barazada, se suele m a n t e n e r d i c h o t r a t a m i e n t o d u r a n t e la gestacin
(12-18 meses)
1-131
Antitiroideos
c o n frmacos a n t i t i r o i d e o s , se i n d i c a ciruga en el s e g u n d o trimestre de gestacin. D u r a n t e la gestacin, la e n f e r m e d a d de Graves, c o m o la mayora de los trastornos a u t o i n m u n i t a r i o s , t i e n d e a r e m i t i r , y el h i p e r t i r o i d i s m o p u e d e ser c o n t r o l a d o fcilmente c o n dosis bajas de a n t i t i r o i d e o s o i n c l u s o se p u e d e llegar a suspender el t r a t a m i e n t o , s i e n d o el o b j e t i v o teraputico m a n t e n e r los niveles de T4L en el r a n go superior de la n o r m a l i d a d . N o se d e b e n u t i l i z a r B-bloqueantes ni y o d u r o . El h i p e r t i r o i d i s m o suele e m p e o r a r o r e c i d i v a r despus del parto (MIR 0 3 - 0 4 , 39). El h i p e r t i r o i d i s m o subclnico n o se d e b e t r a tar d u r a n t e el e m b a r a z o . Los a n t i t i r o i d e o s no estn c o n t r a i n d i c a d o s d u r a n t e la l a c t a n c i a siempre q u e n o se e m p l e e n dosis m u y elevadas de los m i s m o s . N o obstante se aconseja m o n i t o r i z a r los niveles de h o r m o n a s del n e o n a t o o a d m i n i s t r a r lactancia a r t i f i c i a l , ya q u e los a n t i t i r o i d e o s se secretan en la leche h u m a n a , sobre t o d o en casos d e dosis superiores a 3 0 mg/d de M M I o 3 0 0 - 5 0 0 mg/d de PTU.
Antitiroideo de eleccin durante el embarazo, especialmente en el 1. trimestre, el PTU. No se suele recomendar su administracin en menores de 20 aos pese a que no se ha demostrado un aumento de la incidencia de neoplaslas tiroideas. Si persiste hipertiroidismo transcurridos seis meses del tratamiento con 1-131, administrar segunda dosis * Se puede administrar 1-131 con cobertura corticoidea aunque generalmente se prefiere la opcin quirrgica
Radioyodo. La dosis d e 1-131 a e m p l e a r en el t r a t a m i e n t o de la e n f e r m e d a d d e Graves es m o t i v o de debate. El a b o r d a j e teraputico ms e m p l e a d o es la administracin de una dosis de 5 a 10 m C i , lo q u e i n d u c e a un p a u l a t i n o r e s t a b l e c i m i e n t o del estado e u t i r o i d e o en un p e r i o d o de unos seis meses en la mayora de los pacientes. Si, pasado este t i e m p o , no se ha c u r a d o el h i p e r t i r o i d i s m o , se repite el t r a t a m i e n t o c o n u n a n u e v a dosis, q u e p u e d e ser s i m i l a r o i n f e r i o r a la p r i m e r a . Por el c o n t r a r i o , otras a u t o r i d a d e s en la materia sugieren la administracin de dosis superiores, hasta de 15 m C i de entrada, c o n o b j e t o d e p r o d u c i r una ablacin c o m p l e t a i n i c i a l , d a d o q u e ningn e s t u d i o ha d e m o s t r a d o la p o s i b i l i d a d de c a l c u l a r una dosis de r a d i o y o d o q u e trate d e f i n i t i v a m e n t e el h i p e r t i r o i d i s m o y evite el h i p o t i r o i d i s m o . D e h e c h o , la aparicin de h i p o t i r o i d i s m o posterior al uso de r a d i o y o d o o c u r r e en la mayora de los pacientes a los 5-10 aos. El efecto del t r a t a m i e n t o c o n 1-131 sobre la oftalmopata de Graves es o b j e t o de c o n t r o v e r s i a ; datos recientes i n d i c a n una m a y o r f r e c u e n c i a d e aparicin y/o e m p e o r a m i e n t o de la e n f e r m e d a d o c u lar entre los pacientes tratados c o n 1 1 3 1 . El m e c a n i s m o p r o p u e s t o para este efecto deletreo es la liberacin de antgenos d e b i d o a la t i r o i d i t i s postradiacin. En general, se evita esta p o s i b i l i d a d de t r a t a m i e n t o en los casos de oftalmopata grave y progresiva. La asociacin de c o r t i c o i d e s p u e d e p r e v e n i r este e m p e o r a m i e n t o . Ciruga. Es un mtodo d e t r a t a m i e n t o a p r o p i a d o para pacientes j venes c o n e n f e r m e d a d d e Graves r e c i d i v a d a , q u e rechazan el tratam i e n t o c o n y o d o r a d i a c t i v o o son portadores de b o c i o s grandes; en casos de e n f e r m e d a d m u y activa y contraindicacin de t r a t a m i e n t o mdico, o en pacientes de ms e d a d , c u a n d o existen fenmenos d e compresin, y es p r e f e r i b l e en casos de oftalmopata grave, as c o m o ante la existencia de n o d u l o s fros en la gammagrafa (MIR 99-00F, 85). La r e c i d i v a del h i p e r t i r o i d i s m o despus del t r a t a m i e n t o quirrgico m e d i a n t e tiroidectoma subtotal o c u r r e en un 2 % de los 52
los pacientes q u e lo presentan (MIR 0 7 - 0 8 , 66). La dosis de 1-131 q u e se necesita para c o n s e g u i r la curacin es superior a la de la e n f e r m e d a d de Graves. La dosis r e c o m e n d a d a oscila e n t r e 10 y 5 0 m C i . En estos casos, es p r e f e r i b l e u t i l i z a r dosis elevadas c o n o b j e t o de conseguir u n a c u r a cin del h i p e r t i r o i d i s m o rpida, ya q u e la mayora de estos pacientes suelen ser a n c i a n o s y suele presentar m a n i f e s t a c i o n e s cardiovasculares graves. C u a n d o el B M N es n o r m o f u n c i o n a n t e , se realiza s e g u i m i e n t o .
A d e n o m a txico El t r a t a m i e n t o de eleccin consiste en la administracin de r a d i o y o d o , c o n dosis similares a las e m p l e a d a s en el B M N T . El hipertiroidismo asociado c o n t i r o i d i t i s h a b i t u a l m e n t e es leve y
Crisis cardaca El t r a t a m i e n t o de u n a descompensacin cardiolgica (arritmias t i p o fibrilacin a u r i c u l a r ) en un p a c i e n t e c o n t i r o t o x i c o s i s consiste en: 1) c o n t r o l de la t i r o t o x i c o s i s c o n a n t i t i r o i d e o s , a veces, acompaado de y o d o (no a d m i n i s t r a r n u n c a antes de los a n t i t i r o i d e o s para evitar e x a cerbar el h i p e r t i r o i d i s m o ) , si la situacin es u r g e n t e ; 2) c o n t r o l de la descompensacin cardaca c o n d i g i t a l (que no es tan eficaz c o m o en la FA sin h i p e r t i r o i d i s m o ) , i n c l u s o en dosis altas, pero e v i t a n d o la i n toxicacin digitlica, y antagonistas adrenrgicos (B-bloqueantes) si n o existe i n s u f i c i e n c i a cardaca.
Crisis o tormenta tiroidea Es u n a situacin d e e m e r g e n c i a y e l e v a d a m o r t a l i d a d ( 2 0 - 3 0 % ) q u e se c a r a c t e r i z a p o r i r r i t a b i l i d a d , delirium o coma, fiebre, taquicardia, hipotensin, vmitos y d i a r r e a . El t r a t a m i e n t o va d i r i g i d o , en p r i m e r lugar, a asegurar las m e d i d a s d e s o p o r t e y, en s e g u n d o lugar, al a l i v i o d e la t i r o t o x i c o s i s d e f o r m a rpida. El t r a t a m i e n t o d e l h i p e r t i r o i d i s m o consiste en la administracin d e grandes dosis d e a n t i t i r o i d e o s , y o d o o contrastes y o d a d o s , B-bloqueantes ( p r e f e r e n t e m e n t e p r o p r a n o l o l , ya q u e i n h i b e la desyodacin perifrica d e T4) y d e x a m e t a s o n a en dosis altas (MIR 0 0 - 0 1 , 72). C o m o t r a t a m i e n t o d e la h i p e r t e r m i a , n o se d e b e e m p l e a r n u n c a A A S ni s a l i c i l a t o s p u e s t o q u e a l t e r a n la unin d e las h o r m o n a s t i r o i d e a s a protenas plasmticas a u m e n t a n d o la f r a c cin l i b r e d e las m i s m a s .
RECUERDA En el tratamiento de la hipertermia d e una crisis cardaca n u n c a se d e ben administrar A A S ni salicilatos puesto q u e alteran la unin de las h o r m o n a s tiroideas a protenas plasmticas y a u m e n t a n la fraccin libre c i r c u l a n t e de la h o r m o n a . A d e m s el |3-bloqueante d e e l e c c i n es el propranolol porque b l o q u e a la d e s y o d a c i n de T 4 a T3 a nivel perifrico.
3.5. Tiroiditis
La t i r o i d i t i s es u n c o n j u n t o heterogneo d e procesos d e etiologa y c a ractersticas clnicas diversas (Tabla 3 0 ) .
cuperacin c o m p l e t a d e la funcin t i r o i d e a , p e r s i s t i e n d o u n h i p o t i r o i d i s m o crnico e n < 5 % d e los casos. En a q u e l l o s casos ms l e ves, los sntomas se s u e l e n c o n t r o l a r c o n AAS, s i e n d o necesaria la utilizacin d e esteroides en los casos q u e presentan ms g r a v e d a d . N o est i n d i c a d o el t r a t a m i e n t o c o n a n t i t i r o i d e o s y se p u e d e n u t i l i zar B-bloqueantes p a r a c o n t r o l a r los sntomas de h i p e r t i r o i d i s m o (MIR 05-06, 66).
RECUERDA La p r e s e n c i a de dolor y el a u m e n t o de la s e n s i b i l i d a d local son los m e j o res i n d i c a d o r e s de la tiroiditis s u b a g u d a , y habitualmente se a c o m p a a n d e malestar g e n e r a l , fiebre y a u m e n t o de la V S C .
Es u n trastorno m u y raro. La infeccin se p r o d u c e p o r la extensin (va hematgena o linftica) d e u n a infeccin bacteriana d e otra l o c a l i z a cin o p o r la entrada directa del g e r m e n ( t r a u m a t i s m o , c o n d u c t o tirogloso persistente). Se manifiesta p o r d o l o r , c a l o r y tumefaccin l o c a l , as c o m o sntomas generales d e infeccin. El t r a t a m i e n t o c o n s i s t e en el t r a t a m i e n t o antibitico y el d r e n a j e , si e x i s t e n c o l e c c i o n e s p u r u l e n t a s . Los grmenes i m p l i c a d o s ms f r e c u e n t e m e n t e son 5. aureus, tis carinii.
ETIOLOGA AGUDA Bacteriana CLNICA
e s t r e p t o c o c o hemoltico y n e u m o c o c o . Pneumocys-
En p a c i e n t e s c o n S I D A p u e d e h a b e r t i r o i d i t i s a g u d a p o r
Dolor, calor, rubor y tumefaccin en cara anterior del cuello, sntomas sistmicos d e infeccin Bocio doloroso nodular hipertiroidismo Dolor cervical anterior, febrcula, Bocio no doloroso, hipertiroidismo
Viral
Autoinmunitaria
Posible hipotiroidismo transitorio Bocio indoloro, hipotiroidismo A veces hipertiroidismo inicial autolimitado (Hashltoxicosls) Bocio m u y duro, sntomas de compresin cervical Hipotiroidismo 2 5 %
Levotiroxina Tlroxlna
Autoinmunitaria
FIBROSANTE
Desconocida
53
y o d o r a d i a c t i v o est d i s m i n u i d a , los a n t i c u e r p o s a n t i t i r o i d e o s s u e len ser p o s i t i v o s en ttulos b a j o s ( a u n q u e p u e d e n ser n e g a t i v o s ) y las h o r m o n a s t i r o i d e a s estn e l e v a d a s c o n T S H s u p r i m i d a . Su etiologa es d e s c o n o c i d a , a u n q u e se c r e e q u e la a u t o i n m u n i d a d d e s e m p e a u n p a p e l i m p o r t a n t e e n su gnesis. El c u a d r o e v o l u c i o n a i n s i d i o s a m e n t e d u r a n t e d o s a c i n c o meses. Tras la p r i m e r a fase h i p e r t i r o i d e a , u n 2 0 - 4 0 % d e los p a c i e n t e s s u f r e n u n a fase d e h i p o t i r o i d i s m o sintomtico y b i o q u m i c o q u e a v e c e s r e q u i e r e t r a tamiento sustitutivo. Es f r e c u e n t e su a p a r i c i n despus d e l e m b a r a z o ( t i r o i d i t i s p o s p a r t o ) . El h i p o t i r o i d i s m o p u e d e c r o n i f i c a r s e hasta e n u n 2 0 % d e las f o r m a s espordicas y en u n 5 0 % d e las f o r m a s p o s p a r t o , r e c o m e n d n d o s e d e s p i s t a j e c o n T S H a n u a l . P u e d e h a b e r r e c u r r e n c i a s hasta e n u n 7 0 % d e las f o r m a s p o s p a r t o e n e m b a r a z o s posteriores.Puede a s o c i a r s e a d i a b e t e s m e l l i t u s t i p o 1 hasta en u n 2 5 % d e los casos, p o r l o q u e en m u j e r e s c o n D M t i p o 1 se r e c o m i e n d a d e s p i s t a j e a los tres y seis meses d e l p a r t o c o n d e t e r m i n a c i n d e T S H . El diagnstico d i f e r e n c i a l se d e b e e s t a b l e c e r e n la fase tirotxica c o n la e n f e r m e d a d d e G r a v e s , y c o n el resto d e causas d e h i p e r t i r o i d i s m o c o n t i r o t o x i c o s i s c o n captacin d i s m i n u i d a . A veces, para su diagnstico d e f i n i t i v o , se d e b e r e a l i z a r b i o p s i a t i r o i d e a .
Esta e n f e r m e d a d es u n p r o c e s o i n f l a m a t o r i o c r n i c o e n el q u e i n t e r v i e n e n f a c t o r e s a u t o i n m u n i t a r i o s . A p a r e c e c o n ms f r e c u e n c i a e n m u j e r e s d e e d a d m e d i a . El b o c i o es su p r i n c i p a l m a n i f e s t a c i n . S u e l e ser asimtrico, d e c o n s i s t e n c i a elstica y c o n a u m e n t o d e l lbulo p i r a m i d a l . A l c o m i e n z o d e la e n f e r m e d a d , la reserva t i r o i d e a s u e l e estar i n t a c t a o m o s t r a r u n h i p o t i r o i d i s m o s u b c l n i c o ( M I R 0 6 - 0 7 , 7 3 ) . C o n f o r m e a v a n z a la e n f e r m e d a d , se d e s a r r o l l a h i p o t i r o i d i s m o . Existen casi s i e m p r e ttulos e l e v a d o s d e a n t i c u e r p o s a n t i p e r o x i d a s a . En v i s t a d e la f r e c u e n c i a c o n la q u e se d e s a r r o l l a h i p o t i r o i d i s m o y d e la e x i s t e n c i a d e b o c i o , est i n d i c a d o el t r a t a m i e n t o c o n t i r o x i n a ( M I R 9 9 - 0 0 , 7 2 ) . H i s t o l g i c a m e n t e se o b s e r v a n u n a infiltracin l i n f o c i t a r i a d i f u s a y a l g u n a s clulas e p i t e l i a l e s c o n a l t e r a c i o n e s oxfilas e n el c i t o p l a s m a , caractersticas d e la t i r o i d i t i s de H a s h i m o t o . Entre res taria deos los de signos que y demuestran se la la participacin la de y anticuerpos a otras de factolinfociantitiroiLa
Clasificacin
Tumores metastsicos El t i r o i d e s es u n a localizacin h a b i t u a l d e metstasis; las fuentes ms habituales s o n : m e l a n o m a , c a r c i n o m a d e pulmn, m a m a y esfago.
Linfoma tiroideo Representa < 5 % d e todos los tumores tiroideos. La f o r m a ms f r e c u e n te (> 7 0 % de los casos) es el l i n f o m a B difuso d e clulas grandes, q u e aparece en mujeres d e edades c o m p r e n d i d a s entre los 55 y 75 aos, que generalmente padecen tiroiditis d e H a s h i m o t o o t i e n e n anticuerpos antiperoxidasa positivos (MIR 04-05, 6 6 ) . El t r a t a m i e n t o se basa en la q u i m i o t e r a p i a y radioterapia. La ciruga se reserva para linfomas c o m p l e t a m e n t e resecables c o n mnima m o r b i l i d a d (subtipos M A L T en estadios bajos), confirmacin diagnstica m e d i a n t e biopsia abierta y c o m o opcin paliativa en lesiones obstructivas.
autoinmunitarios, la g l n d u l a (anticuerpos
encuentran presencia
infiltracin
antitiroglobulina perniciosa,
antiperoxidasa).
asociar
enfermedades de i n -
s n d r o m e d e Sjgren, l u Existe un a u m e n t o
i n s u f i c i e n c i a suprarrenal, etc.).
cidencia del l i n f o m a tiroideo. Algunos pacientes presentan hipert i r o i d i s m o ( 1 0 % ) y ttulos e l e v a d o s este p r o c e s o se d e n o m i n a Hashitoxicosis tiroiditis de H a s h i m o t o . El h i p e r t i r o i d i s m o a s o c i a d o a la t i r o i d i t i s d e H a s h i m o t o se t r a t a de anticuerpos antitiroideos; y p u e d e s u g e r i r la c o m b i -
Clnica: puede presentarse de cuatro formas: en el 8 0 % de los casos es espordico, y en el 2 0 % es f a m i l i a r (ms f r e c u e n t e m e n t e m u l t i cntrico), c o m o parte de un M E N t i p o 2 A o 2B, o c o m o un t i p o f a m i l i a r sin otros t u m o r e s asociados (MIR 07-08, 2 3 4 ; MIR 04-05, 76). La mxima i n c i d e n c i a de la f o r m a espordica se da entre la sexta y sptima dcada de la vida, suelen existir adenopatas en el m o m e n t o del diagnstico, tiene t e n d e n c i a a calcificarse (Figura 47) y puede p r o d u c i r metstasis a distancia en pulmn, hgado, hueso y SNC 97-98, 2 5 0 ) . (MIR
Q
RECUERDA Ante todo c a r c i n o m a m e d u l a r de tiroides es obligado el estudio gentic o de m u t a c i o n e s en el protooncogen-RET en clulas germinales.
r e l a c i o n a d o c o n la radiacin craneocervical durante la infancia. Anatomopatolgicamente, se caracteriza por la presencia de papilas recubiertas de clulas atpicas. Es rara, pero diagnstica, la presencia de c a l c i f i caciones en grano de arena o cuerpos de p s a m o m a , y siempre existen asociados elementos foliculares (MIR 0 0 - 0 1 , 228).
RECUERDA D e b i d o a la p r e s e n c i a de formas familiares q u e p u e d e n asociarse a feoc r o m o c i t o m a , s i e m p r e que se s o s p e c h a un c a r c i n o m a m e d u l a r d e tiroides, se debe realizar determinacin d e c a t e c o l a m i n a s o metanefrinas en p l a s m a u orina d e 24 horas, antes de e n v i a r al p a c i e n t e a ciruga e intervenir en primer lugar el f e o c r o m o c i t o m a si ste est presente.
Diagnstico: histolgicamente, se caracteriza por acmulos de clulas C j u n t o c o n sustancia a m i l o i d e (MIR 05-06, 2 3 5 ; MIR 99-00, 77). La inmunohistoqumica refleja tincin para t i r o g l o b u l i n a negativa, y p o s i t i v i d a d para c r o m o g r a n i n a A, c a l c i t o n i n a y CEA (MIR 02-03, 153). Se ha i d e n t i f i c a d o el gen responsable en los casos familiares, encontrndose mutaciones en el protoncogn-RET (MIR (vase el Captulo 9, A p a r t a d o MEN 00-01F, 121). Ello permite el diagnstico precoz en los familiares del paciente 2). La c a l c i t o n i n a plasmtica sir-
sentarse en sujetos de e d a d avanzada. Anatomopatolgicamente, se asem e j a al e p i t e l i o t i r o i d e o n o r m a l , es encapsulado y slo se diferencia del a d e n o m a f o l i c u l a r b e n i g n o en la presencia de invasin de la cpsula o vascular. El c a r c i n o m a f o l i c u l a r se propaga rpidamente por va Flemtica y el paciente p u e d e presentar metstasis en pulmn, hueso (osteolticas) o sistema nervioso central. Las metstasis p u e d e n llegar a p r o d u c i r hiperfuncin t i r o i d e a por el exceso de produccin de T4 y T3 (aunque esto es raro). U n s u b t i p o de c a r c i n o m a f o l i c u l a r , el c a r c i n o m a de clulas de Hrthle, t i e n d e a ser ms invasor, presenta diseminacin linftica y es menos radiosensible.
ve de marcador t u m o r a l para detectar e n f e r m e d a d residual despus del t r a t a m i e n t o . Puede p r o d u c i r otra serie de pptidos ( A C T H , CRH, CEA, etc.) (MIR 99-00F, 97).
RECUERDA La p r e s e n c i a d e tejido a m i l o i d e o en una histologa del tiroides s i e m p r e d e b e hacernos pensar en el c a r c i n o m a res o focos de a n a p l a s i a . m e d u l a r de tiroides, independientemente de que se describan papilas, a c m u l o s de clulas f o l i c u l a -
Carcinoma anaplsico Representa a p r o x i m a d a m e n t e el 5 % de los cnceres tiroideos. Es una lesin de aparicin tarda en la sexta-sptima dcada de la v i d a , a u n q u e p u e d e aparecer a c u a l q u i e r edad. Es de c r e c i m i e n t o rpido, i n v a d e y c o m p r i m e estructuras vecinas y p u e d e ulcerar la piel. A pesar de la c i ruga r a d i c a l , el pronstico es m u y desfavorable, c o n una supervivencia de meses. N o es til en su t r a t a m i e n t o el 1-131, pues no lo c o n c e n t r a . Puede c o n f u n d i r s e c o n un l i n f o m a o un sarcoma, p o r lo q u e a veces es necesario recurrir a t i n c i o n e s inmunohistoqumicas para t i r o g l o b u l i n a . 55
Tratamiento: el t r a t a m i e n t o de eleccin es la ciruga (tiroidectoma total c o n linfadenectoma central de rutina) (MIR 99-00F, 86), s i e m pre descartando p r e v i a m e n t e la presencia de f e o c r o m o c i t o m a (MIR 08-09, 67). La radiacin externa y la q u i m i o t e r a p i a tienen un papel p a l i a t i v o en el t r a t a m i e n t o de la e n f e r m e d a d residual. C u a n d o el car-
RECUERDA La n e o p l a s i a m a l i g n a ms frecuente y d e mejor pronstico d e la g l n d u la tiroidea es el c a r c i n o m a papilar d e tiroides q u e deriva d e las clulas foliculares, y junto c o n el c a r c i n o m a folicular constituyen lo q u e s e c o n o c e c o m o c a r c i n o m a s d i f e r e n c i a d o s d e tiroides. El c a r c i n o m a papilar suele ser multifocal y presentar afectacin linftica regional. El c a r c i n o m a folicular es ms agresivo, su diagnstico requiere demostrar infiltrac i n v a s c u l a r o c a p s u l a r (se d e b e biopsiar, n o se p u e d e diagnosticar por P A A F ) y presenta d i s e m i n a c i n hematgena, n o linftica.
ANTECEDENTES
Familiares con cncer d e tiroides o MEN 2 Radiacin e n cabeza o cuello (papilar) Dficit d e y o d o (folicular) Edad > 70 o < 20 aos Sexo masculino Nodulo palpable d e aparicin reciente, de crecimiento rpido e indoloro Afectacin del nervio larngeo recurrente (disfona)
ANAMNESIS
Tamao mayor de 4 c m E X P L O R A C I N FSICA Consistencia ptrea Fijacin a estructuras vecinas (no desplazable c o n la deglucin) Adenopatas palpables ANALTICA El diagnstico d e l cncer d e t i r o i d e s se s o l a p a c o n la e v a l u a c i n d e l n o d u l o t i r o i d e o (Figura 4 8 ) . A l g u n o s h a l l a z g o s clnicos s u g i e r e n m a l i g n i d a d : c r e c i m i e n t o rpido de la lesin, fijacin a estructuras a d y a centes, parlisis d e c u e r d a s v o c a l e s , sndrome d e H o r n e r , adenopatas presentes, a n t e c e d e n t e s d e radiacin e n la i n f a n c i a , tamao > 4 c m , a n t e c e d e n t e s f a m i l i a r e s d e C M T ( M I R 9 8 - 9 9 F , 9 4 ) (Tabla 3 1 ) . G A M M A G R A F A TIROIDEA ECOGRAFA TIROIDEA Elevacin calcitonina y/o C E A Normofuncln o hipofuncin tiroidea microcalcificaciones, hipoecogenicidad, adenopatas s o s p e c h o s a s o a u m e n t o de la vascularizacin intranodal Hipocaptacin (nodulo fro)
Diagnstico
La p r e s e n c i a d e n o d u l o s t i r o i d e o s es f r e c u e n t e e n la poblacin g e n e r a l , s i e n d o m a y o r a m e d i d a q u e a u m e n t a la e d a d . En a l g u n a s series ecogrficas e n m u j e r e s d e ms d e 5 0 aos, la p r e s e n c i a d e n o d u l o s t i r o i d e o s se d e m u e s t r a hasta e n el 5 0 % d e los casos. D a d o u n n o d u l o t i r o i d e o s o l i t a r i o , la f r e c u e n c i a d e m a l i g n i d a d es baja, en torno al 5 - 6 , 5 % d e los c a s o s . D a d o q u e la m a y o r a de los n o d u l o s s o l i t a r i o s q u e a p a r e c e n fros e n u n a g a m m a g r a f a s o n
NODULO TIROIDEO
I
PAAF Maligno Observacin * +/- Supresin I No concluyente
\
Factor de riesgo
1
Sin factor de riesgo Observacin * +/- Supresin
r
Factor de riesgo Sin factor d e riesgo
Crecimiento
No crecimiento
Seguimiento
2. PAAF
a
Crecimiento
Malignidad
Benignidad No crecimiento
Seguimiento
hipertiroidismo
Estudio
* Mediante ecografa Figura 48. Aproximacin al diagnstico del nodulo tiroideo d e s d e PAAF (MIR 07-08,65)
56
es d u d o s a , f o l i c u l a r o n o c o n c l u y e m e c o n f a c t o r d e r i e s g o para l e sin m a l i g n a , se r e a l i z a u n a extirpacin a m p l i a d e la lesin (hemitiroidectoma c o n stmectoma) y se r e a l i z a b i o p s i a d e la p i e z a quirrgica ( M I R 9 8 - 9 9 , 8 0 ; M I R 9 8 - 9 9 F , 9 3 ) , c o m p l e t a n d o la t i r o i dectoma e n u n s e g u n d o t i e m p o si se c o n f i r m a la m a l i g n i d a d d e la lesin. Si el t u m o r a c o n t e c e e n u n s u j e t o j o v e n (< 4 5 aos), es u n c a r c i n o m a papilar intratiroideo < 1 c m , no presenta una variante histolgica d e r i e s g o , es u n i f o c a l , s i n metstasis a d i s t a n c i a y s i n afectacin g a n g l i o n a r c l n i c a o radiolgica, y en a u s e n c i a d e a n t e c e d e n t e s d e radiacin c e r v i c a l , la lobectoma i p s i l a t e r a l a la lesin es u n a o p c i n quirrgica a c e p t a d a . En relacin c o n la extirpacin de g a n g l i o s linfticos ( F i g u r a 5 1 ) e x i s t e ms c o n t r o v e r s i a p e r o c o m o n o r m a g e n e r a l se a c e p t a q u e : No sera necesaria una linfadenectoma central profilctica
TSH s u p r i m i d a . La dosis n e c e s a r i a d e h o r m o n a t i r o i d e a d i a r i a p a r a l o g r a r l o s u e l e ser d e 1 5 0 - 2 0 0 u g / d . Este t r a t a m i e n t o d e b e i n t e r r u m p i r s e antes d e la realizacin d e rastreos c o n r a d i o y o d o p a r a p e r m i t i r la c a p t a c i n d e l istopo p o r las clulas m a l i g n a s ( M I R 0 2 - 0 3 , 1 2 1 ) . Para e l l o , se s u s p e n d e la t i r o x i n a c u a t r o a seis s e m a n a s antes, o se pasa a t r a t a m i e n t o c o n T3 y se s u s p e n d e d o s s e m a n a s antes, d e f o r m a q u e la T S H se e l e v e p o r e n c i m a d e 3 0 p U l / m l . Existe tambin la p o s i b i l i d a d d e a d m i n i s t r a r T S H h u m a n a r e c o m b i n a n t e (rhTSH) sin s u s p e n d e r el t r a t a m i e n t o s u p r e s o r , p r e v i a a la realizacin d e u n rastreo c o r p o r a l t o t a l (RCT).
Radioyodo Despus d e l t r a t a m i e n t o quirrgico i n i c i a l se r e c o m i e n d a la a b l a c i n d e los restos t i r o i d e o s c o n 1-1 31 en h i p o t i r o i d i s m o o b a j o estm u l o c o n r h T S H . Los p a c i e n t e s c o n c a r c i n o m a s p a p i l a r e s < 1 c m o m u l t i f o c a l e s c o n t o d o s los f o c o s m e n o r e s d e 1 c m y sin f a c t o r e s d e riesgo d e r e c u r r e n c i a (vase T a b l a 3 3 ) n o p r e c i s a n la administracin de dosis a b l a t i v a d e 1-131. Para e l l o , p u e d e r e a l i z a r s e u n rastreo c o r p o r a l t o t a l (RCT) c o n 1-3 m C i d e 1-131, c o n o b j e t o d e d e m o s t r a r la e x i s t e n c i a d e restos t i r o i d e o s o d e metstasis. S i e m p r e q u e en u n RCT se d e m u e s t r e n z o n a s q u e c a p t a n el istopo, se d e b e a d m i n i s trar u n a dosis a b l a t i v a d e r a d i o y o d o ( 1 0 0 - 2 0 0 m C i ) .
( c o m p a r t i m e n t o VI) en caso d e c a r c i n o m a p a p i l a r < 4 c m sin extensin e x t r a t i r o i d e a y sin afectacin g a n g l i o n a r c l n i c a o r a diolgica y e n la mayora d e los c a r c i n o m a s f o l i c u l a r e s . Se d e b e r e a l i z a r u n a linfadenectoma c e n t r a l profilctica en c a r c i n o m a p a p i l a r > 4 c m o c o n extensin e x t r a t i r o i d e a a u n q u e n o e x i s t a afectacin g a n g l i o n a r c l n i c a . Se d e b e r e a l i z a r u n a linfadenectoma c e n t r a l teraputica, as c o m o d e los c o m p a r t i m e n t o s g a n g l i o n a r e s , si e x i s t e afectacin g a n g l i o n a r c l n i c a o radiolgica i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e las c a ractersticas d e l t u m o r p r i m a r i o . Tras la ciruga i n i c i a l las i n d i c a c i o n e s d e reintervencin se m u e s t r a n e n la T a b l a 3 2 :
Aparicin de recurrencias locales y/o regionales en el cuello, accesibles a la ciruga y sin riesgo de morbilidad grave Masas mediastnicas no captadoras de 1-131 Metstasis pulmonar nica o costal no c a p t a d o r a de 1-131 Metstasis seas d e t a m a o grande, c o n riesgo de fractura patolgica Metstasis con riesgo de lesin medular Algunas metstasis cerebrales Tabla 32. Indicaciones d e reintervencin quirrgica en el c a r c i n o m a diferenciado d e tiroides Edad > 45 aos Amplia extensin extratiroidea Invasin vascular Variante histolgica agresiva (pobremente diferenciado, variates slidas, c a r c i n o m a insular, clulas altas, columnar) Afectacin ganglionar Metstasis a distancia Reseccin tumoral incompleta Niveles muy elevados de tiroglobulina Tabla 33. Factores de riesgo d e recurrencia tras ciruga inicial en el c a r c i n o m a diferenciado de tiroides
T r a t a m i e n t o s u p r e s o r c o n L-T4 Los c a r c i n o m a s o p e r a d o s d e b e n r e c i b i r t r a t a m i e n t o c o n h o r m o n a t i r o i d e a e n dosis suprafisiolgicas c o n el o b j e t i v o d e m a n t e n e r u n a En las r e v i s i o n e s peridicas d e los p a c i e n t e s c o n c a r c i n o m a t i r o i deo, se d e b e n h a c e r d e t e r m i n a c i o n e s d e T G . La p r e s e n c i a d e T G d e t e c t a b l e s en supresin o b l i g a a r e a l i z a r p r u e b a s d e i m a g e n . Los mtodos d e determinacin d e T G m o d e r n o s (inmunomtricos) son m u y s e n s i b l e s y la e x i s t e n c i a d e n i v e l e s d e T G s u p e r i o r e s a 2 n g / m l , en situacin d e h i p o t i r o i d i s m o o tras la administracin d e r h T S H , s u g i e r e n la p r e s e n c i a d e c n c e r r e s i d u a l . Se ha p r o p u e s t o q u e , en el s e g u i m i e n t o d e los p a c i e n t e s c o n C D T d e b a j o r i e s g o , la d e t e r m i n a c i n d e T G tras r h T S H j u n t o c o n la realizacin d e ecografa c e r v i c a l sea s u f i c i e n t e y n o se p r e c i s e la realizacin d e RCT ( M I R 0 1 - 0 2 , 6 9 ; M I R 00-01 F, 1 2 3 ) . Es o b l i g a d o d e t e r m i n a r la e x i s t e n c i a d e a n t i c u e r p o s a n t i t i r o g l o b u l i na ( T G - A b ) , d a d o q u e su p o s i t i v i d a d p u e d e i n t e r f e r i r en la i n t e r p r e tacin d e las c i f r a s d e t i r o g l o b u l i n a ( d i s m i n u y e los v a l o r e s d e esta ltima c u a n d o se d e t e r m i n a p o r mtodos m o d e r n o s d e I R M A ) , y d e h e c h o si los a n t i c u e r p o s se m a n t i e n e n p o s i t i v o s , la interpretacin es q u e e x i s t e i g u a l m e n t e u n a e l e v a c i n d e T G q u e estimulara la p r o d u c c i n d e d i c h o s a n t i c u e r p o s y, p o r e l l o , la p r e s e n c i a d e restos tumorales.
Figura 51. C o m p a r t i m e n t o s ganglionares del cuello
S e g u i m i e n t o d e l CDT. D e t e r m i n a c i n d e t i r o g l o b u l i n a (TG)
58
Endocrinologa, m e t a b o l i s m o y nutricin
Tiroidectoma total
0 1
I
\
Linfadenectoma'
131
CIRUGA
TGAC-
TGAC+
TG+
TG estimulada
RCT-TG estimulado
I I I
1-131
I
SEGUIMIENTO (Tg en supresin y ecografa cervical +/- Rx. trax)
(1) En paciente menor de 45 aos, con carcinoma papilar intratiroideo < 1 cm, sin variante histolgica de riesgo, unifocal, sin metstasis a distancia, sin afectacin ganglionar y sin antecedentes de radiacin cervical se puede realizar lobectoma ipsilateral. (2) No necesaria linfadenectoma central profilctica en carcinoma papilar < 4 cm sin extensin extratiroidea y sin afectacin ganglionar clnica o radiolgica y en la mayora de los carcinomas foliculares.
(3) No necesaria en carcinoma papilar < 1 cm o multrfocales con todos los focos menores de 1 cm y sin factores de riesgo de recurrencia (vase tabla). (4) Tras hipotiroidismo o rhTSH, aunque se recomienda con rhTSH por comodidad para el paciente.
Figura 52. Tratamiento inicial y seguimiento del paciente c o n carcinoma diferenciado d e tiroides
RECUERDA S i e m p r e q u e se determinan las c o n c e n t r a c i o n e s de tiroglobulina e n el s e guimiento del cncer d i f e r e n c i a d o de tiroides se d e b e n e v a l u a r c o n j u n tamente los ttulos de anticuerpos antitiroglobulina, puesto q u e su pres e n c i a puede dar lugar a falsos negativos e n los niveles de tiroglobulina.
En este t i p o d e t u m o r e s , p o r la t e n d e n c i a a m e t a s t a t i z a r e n
hueso (Rx
d e trax a n u a l ) . En e l c a s o d e a u s e n c i a d e c a p t a c i n d e r a d i o y o d o hay que buscar e n f e r m e d a d residual o TC, una puede beneficiarse de metastsica c o n o t r a s t c n i c a s d e i m a g e n (ecografa c e r v i c a l , El p a c i e n t e , e n estos c a s o s ,
r e i n t e r v e n c i n quirrgica p a r a r e s e c a r el t u m o r r e s i d u a l , f r e c u e n t e m e n t e en adenopatas, o v a l o r a r r a d i o t e r a p i a e x t e r n a o Otras actuaciones En los p a c i e n t e s c o n c a r c i n o m a f o l i c u l a r , el t r a t a m i e n t o d e b e ser pia (menor eficacia). La a d m i n i s t r a c i n d e d o s i s altas d e r a d i o y o d o e n p a c i e n t e s T G ms a g r e s i v o , y a q u e su pronstico s u e l e ser m e n o s f a v o r a b l e . sis p u l m o n a r e s q u e p u e d e n pasar d e s a p e r c i b i d a s e n el RCT. posiquimiotera-
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FOLICULAR
MEDULAR
ANAPLSICO
media Epidemiologa 7 0 % tumores del epitelio folicular Relacin con radiciacin e n la infancia Derivado del epitelio folcular S Anatoma patolgica Papilas c o n clulas y elementos foliculares Calcificaciones en "granos d e arena" o cuerpos d e p s a m o m a (tpicas pero raras) Crecimiento, diseminacin y metstasis Marcador 1-131 Crecimiento lento con invasin d e estructuras vecinas y diseminacin linftica Tiroglobulina S
Cuatro formas: Edad a v a n z a d a 1 5 - 2 0 % tumores del epitelio folicular Espordico 8 0 % MEN2A MEN2B 6 - 7 dcada
a a
5 % d e todos los t u m o r e s tiroideos Relacin con tiroiditis Hashimoto y anticuerpos antiperoxidasa positivos
Familiar no MEN
No
No
La invasin vascular y de la cpsula lo diferencia del a d e n o m a folicular benigno Crecimiento lento pero diseminacin hemtica precoz, c o n metstasis a pulmn, h u e s o y SNC Tiroglobulina S Subtipo Hrthle: peor evolucin
Clulas gigantes y fusiformes Difcil de diferenciar de linfomas o sarcomas Linfoma B difuso de clulas grandes
No
Calcitonina No
Pronstico
El mejor
Malo
Variable
U n a mujer de 43 aos acudi a consulta por un cuadro de fiebre, nerviosismo y dolor c e r v i c a l anterior. La glndula tiroides estaba agrandada y su palpacin era dolorosa. La exploracin funcional del tiroides mostr una TSH inhibida y T4 libre elevada. Seale la respuesta c o r r e c t a : El c u a d r o sugiere una t i r o i d i t i s de H a s h i m o t o q u e se confirmar por la presencia de a n t i c u e r p o s a n t i t i r o i d e o s . 2) Los sntomas r e l a c i o n a d o s c o n la situacin de h i p e r t i r o i d i s m o m e j o r a n c o n los frmacos p-bloqueantes. En esta e n t i d a d , no est i n d i c a d o g e n e r a l m e n te el uso de a n t i t i r o i d e o s . 3) La t i r o i d i t i s de Q u e r v a i n c o n d u c e i n d e f e c t i b l e m e n t e a un estado de h i p o t i r o i d i s m o crnico. 4) La t i r o i d i t i s subaguda se caracteriza por un a u m e n t o homogneo de la captacin de y o d o r a d i a c t i v o por el t i r o i d e s . 5) La t i r o i d i t i s subaguda es la nica f o r m a de t i r o i d i t i s q u e es ms f r e c u e n t e en los varones. MIR 04-05, 6 5 : RC: 2 U n a mujer de 43 aos es vista en consulta por presentar fibrilacin auricular. Mide 158 c m , pesa 112 kg y tiene una TA de 140/60. La piel es hmeda y caliente. Se observa temblor al extender las manos. Los reflejos son vivos. No hay adenopatas ni bocio. La T4 libre est alta y la TSH suprimida. La captacin del yodo radiactivo es baja. La tiroglobulina es inferior a 1 ng/ml (normal 1-30 ng/ml). Cul es el diagnstico ms probable? 1)
1) B o c i o m u l t i n o d u l a r txico. 2) Ingesta subrepticia de t i r o x i n a . 3) Enfermedad de Graves. 4) T i r o i d i t i s subaguda. 5) Enfermedad de Plummer. MIR 0 0 - 0 1 , 7 0 ; RC: 2
Mujer de 45 aos, con antecedentes de enfermedad de Graves-Basedow a los 37 aos, tratamiento con 1-131, quedando eutiroidea. Actualmente presenta exoftalmos leve, bocio difuso con un nodulo de unos 3 cm en lbulo izquierdo, slido en la ecografa. En la gammagrafa, la captacin es uniforme, con un rea de hipocaptacin a nivel del nodulo palpable. En la PAAF, la citologa sugiere c a r c i n o m a papilar. La conducta ms aconsejable, entre las siguientes, es: 1) Observacin peridica. 2) Tiroidectoma total seguida de 1-131 y L-T4. 3) Hemitiroidectoma i z q u i e r d a . 4) Inyeccin de e t a n o l en el n o d u l o t i r o i d e o . 5) A d m i n i s t r a r L-T4 en dosis supresoras de TSH. MIR 99-00F, 78; RC: 2
60
Mujer de 60 aos por otro lado aslntomtica que presenta en radiologa simple de trax realizada como parte de estudio preoperatorio de extraccin de cordales imagen en suelta de globos (vase imagen 1) compatible con metstasis mltiples pulmonares. Se procede a localizacin de posible primario realizndose T C cervicotoracicoabdominal en la que se objetiva lesin tiroidea izquierda confirmndose mltiples lesiones en ambos campos pulmonares compatibles con metstasis (vase imagen 2) sin otros hallazgos a nivel seo ni a nivel visceral. Se realiza ecografa tiroides en la que se observa lesin nodular tiroidea nica en lbulo tiroideo izquierdo heterognea y con aumento de vascularizacin en doppler, sin adenopatas asociadas (vase imagen 3). Considerando como primera posibilidad el origen tiroideo de las lesiones pulmonares, cul sera el resultado citolgico ms probable de la PAAF del nodulo?
hematgena siendo el lugar ms frecuente de afectacin a distancia la localizacin pulmonar. Su diagnstico no se puede realizar por citologa puesto que la nica diferencia entre un carcinoma folicular y un adenoma folicular benigno es la presencia de invasin capsular y vascular que es un diagnstico histolgico. El linfoma tiroideo se suele presentar como una gran masa de crecimiento rpido que da sntomas por compresin local y no suele presentar afectacin extratiroidea en el momento del diagnstico. El carcinoma medular de tiroides es una neoplasia tiroidea poco frecuente (5% del total de neoplasias malignas de tiroides) y aunque puede presentar afectacin a distancia al diagnstico, lo ms habitual es que se produzca iniciaimente afectacin ganglionar. Mujer de 45 aos, diabtica conocida, que consulta por haber notado "un bulto en el cuello" hallado de forma casual. La paciente no presenta sintomatologa clnica relevante, excepto la palpacin de un nodulo de aproximadamente 3 cm de dimetro en el lbulo tiroideo izquierdo. No hay historia personal o familiar de patologa tiroidea. El estudio bioqumico y hematolgico es normal, con buen control glucmico. Los niveles de hormonas tiroideas son normales. Se le realiza una gammagrafa tiroidea con 1-131, observndose que el nodulo no capta (nodulo fro). Qu debe hacer a continuacin? 1) 2) 3) 4) 5) Realizar una ecografa tiroidea. Repetir la gammagrafa con Tc-99. Comenzar tratamiento con tiroxina. Biopslar el nodulo mediante puncin aspiracin con aguja fina. Indicar tratamiento quirrgico.
MIR 98-99F, 85; RC: 4 Un varn de 75 aos, que vive solo, es trado a urgencias del hospital en coma. Presenta palidez, hinchazn de cara, pies y manos e hipotona y arreflexia generalizadas, con ausencia de focalidad neurolgica. Su tensin arterial es de 80/50 mmHg; el pulso de 56 Ipm; la temperatura rectal de 34 C. Las determinaciones de laboratorio muestran: hemoglo-bina 11 g/dl; leucocitos 5.300/mm3 con frmula normal; glucosa 61 mg/dl; BUN 20 mg/dl; creatinina 1,3 mg/dl; sodio 129 mEq/l; potasio 4,7 mEq/l; pH 7,37, P a C 0 2 49 mmHg, P a 0 2 65 mmHg. Una T C cerebral y una radiografa de trax son normales. Cul debe ser la medida teraputica ms urgente? 1) 2) 3) 4) 5) Solucin salina hipertnica. Corticoides y glucosa hipertnica. Hormonas tiroideas y ventilacin mecnica. Hormonas tiroideas y corticoides. Calentamiento y corticoides.
RC: 4
1) 2) 3) 4) 5)
Proliferacin linfocitaria compatible con linfoma tiroideo. Bocio coloide. Frotis sugestivo de carcinoma papilar de tiroides. Frotis sugestivo de carcinoma medular de tiroides. Intensa proliferacin folicular de patrn microfolicular.
RC: 5 El carcinoma folicular de tiroides es la segunda neoplasia en frecuencia (15-20% del total de neoplasias malignas de tiroides); se suele presentar como una lesin nodular nica de consistencia firme sin afectacin ganglionar al diagnstico puesto que su diseminacin, al contrario que en el carcinoma papilar de tiroides que se realiza por va linftica y, por tanto, metastatiza iniciaimente a nivel ganglionar, se realiza por va
12L5 T90 27 (ps
Se realiza PAAF en la que presenta intensa proliferacin folicular, y ante la sospecha de carcinoma folicular con afectacin metastsica pulmonar se procede a la realizacin de tiroidectoma total que confirma el diagnstico de sospecha (carcinoma folicular de 35 mm de dimetro con fenmenos de invasin vascular y microinvasin capsular). Se procede a la administracin de dosis ablativa de 1-131 objetivndose en el rastreo corporal total captaciones focales mltiples a nivel de ambos campos pulmonares. Se instaura tratamiento supresor con levotiroxina y se reevala a la paciente a los seis meses presentando tiroglobulina de 215 ng/ml con anticuerpos antitiroideos negativos, ecografa cervical normal y radiografa convencional de trax en la que persisten lesiones metastsicas. Se realiza RCT estimulado en el que no se observan captaciones patolgicas (vase imagen 4). Cul sera el proceder ms adecuado en este momento?
bilidades importantes y/o elevado riesgo quirrgico la administracin de 1-131, incluso con normofuncin tiroidea, ha demostrado ser eficaz en la disminucin de tamao de la glndula tiroidea.
^ Imagen 4
1) 2) 3) 4) 5)
Quimioterapia. Radioterapia convencional a nivel mediastnico. Mantener tratamiento supresor. Dosis ablativa de 1-131. Realizar otras pruebas de Imagen para localizar enfermedad residual. Mujer de 54 aos con antecedentes personales de tiroiditis de Hashimoto en tratamiento sustitutivo con 75 pg/da de levotiroxina. Refiere tumoracin anterocervical con crecimiento progresivo no doloroso de un mes de evolucin junto con disnea y estridor en decbito. En el estudio de la tumoracin se realiza TC cervicotorcica que muestra importante aumento de tamao de glndula tiroidea que engloba completamente la trquea sin nodularidad aparente aunque s imgenes hipodensas compatibles con zonas qusticas. Esta imagen tiroidea conocida como "signo del donut" es caracterstica de una neoplasia tiroidea: 1) 2) 3) 4) 5) Linfoma tiroideo. Carcinoma papilar de tiroides. Carcinoma medular de tiroides. Carcinoma anaplsico de tiroides. Carcinoma folicular de clulas de Hrthle.
RC: 4 Tras el tratamiento inicial del carcinoma diferenciado de tiroides que consiste en la tiroidectoma total linfadenectoma central profilctica, dosis ablativa de 1-131 y tratamiento supresor con levotiroxina, se procede a la reevaluacin entre los 6 y 12 meses. Se debe realizar una determinacin de tiroglobulina estimulada salvo que sta sea ya positiva en supresin y una ecografa cervical. Siempre que exista tejido susceptible de reseccin quirrgica, se procede a la misma previa confirmacin citolgica de malignidad. En los casos en que la tiroglobulina sea positiva y en la ecografa no se observe tejido sospechoso, se deben realizar otros estudios de imagen para localizar enfermedad persistente o residual. En nuestro caso nos encontramos con enfermedad residual a nivel pulmonar que no se capta en el rastreo corporal total. La ausencia de captacin puede ser debida a la presencia de micrometstasis pulmonares (no es el caso) o bien a la desdiferenciacin del tumor y prdida de la capacidad para retener el yodo por parte de las clulas tiroideas tumorales. No obstante, si el rastreo corporal total previo fue positivo o se ha observado un efecto beneficioso del yodo (descenso de tiroglobulina) an en ausencia de captacin se procede a la administracin de una nueva dosis ablativa de 1-131. Mujer de 64 aos con antecedentes de bocio multinodular normofuncionante de ms de 10 aos de evolucin, y sin otros antecedentes patolgicos de inters, que consulta por disfagia progresiva de 6 meses de duracin. Se solicita estudio con bario en el que se observa compresin de va digestiva a nivel esofgico alto junto con desplazamiento posterior y lateral derecho del mismo por aparente lesin extraesofgica mediastnica superior (Imagen 5). Ante la sospecha de bocio endotorcico se solicita TC torcica para valoracin de mediastino superior en el que se observa bocio multinodular endotorcico que compromete va digestiva (Imagen 6). El perfil tiroideo es normal Cul sera la actitud teraputica ms adecuada en este caso?
RC: 1 El linfoma tiroideo es una neoplasia poco prevalente (< 5% de las neoplasias primarias tiroideas), ms frecuente en mujeres de edad media con antecedentes de tiroiditis de Hashimoto. Su variante ms frecuente es el linfoma tiroideo difuso B de clulas grandes, y cursa clnicamente con una masa de crecimiento progresivo que provoca sintomatologa por compresin local, aunque tambin se puede acompaar de sntomas B. Radiolgicamente es caracterstico que englobe por completo a la va area ("signo del donut"). Su pronstico suele ser bueno puesto que se diagnostica en estadios precoces sin afectacin extratiroidea. Su tratamiento es similar al del linfoma no Hodgkin de otra localizacin basndose en la radioterapia y quimioterapia. La ciruga se reserva para linfomas completamente resecables con mnima morbilidad (subtipos MALT en estadios bajos), confirmacin diagnstica mediante biopsia abierta, y como opcin paliativa en lesiones obstructivas.
1) 2) 3) 4) 5)
Tratamiento supresor con levotiroxina. Hemitiroidectoma para liberacin de va digestiva. Tiroidectoma subtotal o casi total. Istmectoma. Dosis teraputica de 1-131.
RC: 3 El tratamiento de eleccin de cualquier bocio compresivo es la ciruga practicando una tiroidectoma subtotal o casi total. En relacin con los estudios de imagen, la ecografa tiroidea es la exploracin radiolgica de eleccin para la glndula tiroidea. No obstante, para valorar clnica compresiva de la va area o digestiva son de utilidad la radiologa simple de trax, que permite objetivar la disminucin de calibre de la va area y/o desplazamiento traquea!, y la TC torcica que permite valorar mejor la extensin endotorcica y permite planear la ciruga. En aquellos pacientes con comor-
04
MIR
Este tema tiene una gran importancia en el MIR, destacando de manera muy especial los apartados de diagnstico (Figura 56 y Tabla 37 y 38 y causas del sndrome de Cushing, el diagnstico de insuficiencia suprarrenal, el tratamiento del feocromocitoma (Figura 68) y el manejo de los ncidentalomas suprarrenales (Figura 64). Para los apartados de hiperaldosteronismo e hiperandrogenismo suprarrenal, los casos clnicos seleccionados son un buen ejemplo de cara al MIR.
Ante la s o s p e c h a d e hipercortisolismo clnico (obesidad, estras a b d o m i n a l e s , fragilidad c a p i l a r , H T A , i n tolerancia a los hidratos d e c a r b o n o ) primero se d e b e confirmar b i o q u m i c a m e n t e el diagnstico c o n dos pruebas bioqumicas d e primera lnea (cortisol urinario, supresin c o n dosis bajas d e d e x a m e t a s o n a [prueba de Nugent o Liddle] o cortisol salival nocturno). Si los resultados son discordantes o no definitivos se utilizar un test d e segunda lnea (cortisol srico n o c t u r n o o test d e Liddle + C R H ) . f~2~| c o n c l n i c a d e C u s h i n g , pero c o n A C T H , C L U y c o r t i s o l s u p r i m i d o s b a s a l m e n t e . L a c a u s a ms f r e c u e n t e t u a l m e n t e m i c r o a d e n o m a ) y s e d e n o m i n a e n f e r m e d a d d e C u s h i n g , s i e n d o ms f r e c u e n t e e n m u j e r e s e n e d a d frtil. ["3~j j"4~] La p r e s e n c i a d e A C T H s u p r i m i d a e n un paciente c o n sndrome d e C u s h i n g endgeno d e b e sugerir u n a c a u s a L a c a u s a m s f r e c u e n t e d e s n d r o m e d e C u s h i n g es la a d m i n i s t r a c i n exgena d e e s t e r o i d e s , q u e c u r s a
de s n d r o m e d e C u s h i n g e n d g e n o es la c a u s a d a por un t u m o r h i p o f i s a r i o p r o d u c t o r d e A C T H (habi-
La supresin del cortisol c u a n d o se utilizan dosis altas d e D X T (2 m g d e DXT/6 horas durante 4 8 horas) d e b e sugerir u n a c a u s a hipofisaria y se d e b e realizar una R M hipotlamo-hipofisaria. En c a s o d e no l o c a l i z a r el a d e n o m a hipofisario c o n esta tcnica, estara i n d i c a d a la realizacin d e un cateterismo d e los senos petrosos q u e nos orientar a u n a c a u s a hipofisaria o ectpica. T u m o r e s agresivos q u e p r o d u c e n A C T H ectpica (por e j e m p l o , el c n c e r microctico d e pulmn) p u e d e n no mostrar los sntomas y signos tpicos del sndrome d e C u s h i n g , s i e n d o e n estos c a s o s las manifestaciones c a r d i n a l e s la h i p e r g l u c e m i a , alcalosis metablica, h i p o p o t a s e m i a , miopata proximal e hiperpigmentacin. Caractersticas c o m u n e s d e la i n s u f i c i e n c i a suprarrenal primaria y central son la astenia, a n o r e x i a , malestar general, artromialgias, alteraciones psiquitricas e hiponatremia. D i f e r e n c i a s clnicas q u e orientan h a c i a u n a forma central son la a u s e n c i a d e hiperpigmentacin e hiperpotasemia. Las formas centrales no presentan t a m p o c o deshidratacin y las manifestaciones gastrointestinales s o n m e n o s frecuentes. La h i p o g l u c e m i a es ms frecuente en las formas centrales. suprarrenal primaria. La prueba d e estimulacin c o n 2 5 0 pg d e A C T H es la p r u e b a d e referencia e n la s o s p e c h a d e i n s u f i c i e n c i a
[~5~]
r~]
La h i p o g l u c e m i a insulnica es la prueba d e referencia e n la s o s p e c h a d e i n s u f i c i e n c i a suprarrenal central (secundaria o terciaria). L a H T A es la m a n i f e s t a c i n ms f r e c u e n t e del f e o c r o m o c i t o m a , s i e n d o las c r i s i s h i p e r t e n s i v a s a c o m p a adas d e c e f a l e a pulstil, s u d o r a c i n y p a l p i t a c i o n e s la c l n i c a t p i c a . O t r a s m a n i f e s t a c i o n e s s o n la H T A d e s e n c a d e n a d a tras la t o m a d e B-bloqueantes, la hipotensin ortosttica y la m i o c a r d i o p a t a d i l a t a d a idioptica. El diagnstico b i o q u m i c o del f e o c r o m o c i t o m a se e s t a b l e c e c o n la determinacin d e c a t e c o l a m i n a s y/o metanefrinas en o r i n a o p l a s m a , y tras ello, se r e a l i z a el diagnstico d e localizacin c o n T C a b d o m i n a l / suprarrenal y c o n M I B G , e n c a s o s e s p e c i a l e s . El tratamiento d e e l e c c i n del f e o c r o m o c i t o m a es quirrgico, pero se precisa preparacin preoperatoria c o n f e n o x i b e n z a m i d a durante 10-14 das (para evitar crisis hipertensivas en la ciruga), B-bloqueantes tras el b l o q u e o a c o n f e n o x i b e n z a m i n a (slo si a p a r e c e t a q u i c a r d i a o arritmias), dieta c o n sal y aporte d e suero salino previo a la intervencin. Ante un i n c i d e n t a l o m a suprarrenal, la P A A F no permite diferenciar la e n f e r m e d a d primaria benigna d e la maligna. La actitud final ante un i n c i d e n t a l o m a suprarrenal > 4 c m d e b e ser la ciruga d e b i d o al riesgo d e m a l i g n i d a d derivado del tamao. La p r e s e n c i a d e H T A e h i p o p o t a s e m i a d e b e hacer s o s p e c h a r un hiperaldosteronismo primario q u e cursar c o n aldosterona e l e v a d a y renina baja (prueba d e despistaje d e e l e c c i n : c o c i e n t e aldosterona/renina > 3 0 ) . El diagnstico se d e b e confirmar c o n u n a sobrecarga c o n suero salino q u e e n estos pacientes no s u p r i m e la secrecin d e aldosterona. Otras pruebas equivalentes son la prueba d e captopril, la sobrecarga oral d e sodio y la prueba d e supresin c o n fludrocortisona. La hiperplasia suprarrenal congnita se d e b e a u n a alteracin d e la esteroidognesis suprarrenal, siendo la alteracin ms frecuente el dficit d e 21-hidroxilasa. El dficit d e 21 -hidroxilasa se manifiesta en m u j e r e s adultas c o n hirsutismo y alteraciones mestruales, y e n el recin n a c i d o , c o n ambigedad genital y/o sndrome pierde-sal (hipotensin arterial, deshidratacin, h i p o natremia, hiperpotasemia, a c i d o s i s metablica) y su diagnstico se e s t a b l e c e d e t e r m i n a n d o la c o n c e n t r a c i n de 1 7-hidroxiprogesterona e n suero.
pjTj]
fJJJ
(XJ
Preguntas
MIR 09 10, 72, 134 MIR 08 09, 68, 69, 76 MIR 06 07, 66, 75 MIR 0506, 68, 69, 70 MIR 04 05, 68, 67, 189 -MIR 03 04, 42, 49 MIR 0203, 126, 128, 183 MIR 0102, 70, 71 MIR 00- 1 , 74, 75, 254 0 - MIR 00- F, 127, 128, 129, 01 185 -MIR 99- 00, 71 99, 4 - MIR 98 MIR 989 1 , 253 99F, 83, 89, 90, - MIR 97-98, 134, 138, 139,
Q~5J (J5)
63
M a n u a l C T O d e M e d i c i n a y Ciruga, 8.
edicin
C a r c i n o m a microctico de p u l m n (hasta en el 5 0 % de casos) Tumores carcinoides Pulmn Intestino Pncreas Ovario - Timo
Tumores de los islotes pancreticos C a r c i n o m a m e d u l a r d e tiroides Feocromocitoma y tumores relacionados Tabla 35. Tumores q u e producen secrecin ectpica de ACTH
Etiologa
Sndrome d e Cushing exgeno o yatrgeno La causa ms f r e c u e n t e d e SC es la administracin yatrgena d e esteroides por o t r o m o t i v o . Los pacientes presentan f e n o t i p o C u s h i n g (cara d e l u na llena, o b e s i d a d t r o n c u l a r , estras, e q u i m o s i s , etc.), los niveles d e A C T H estn s u p r i m i d o s y su diagnstico se realiza c o n u n a anamnesis d e t a l l a d a , c o n f i r m a n d o la supresin del cortisol plasmtico o u r i n a rio (MIR 08-09, 7 6 ; M I R 98-99F, 2 5 3 ) , salvo en el caso d e ingesta d e preparados d e h i d r o c o r t i s o n a o c o r t i s o n a q u e darn elevadas. concentraciones
53)
Sndrome d e Cushing e n d g e n o C o m p r e n d e tres trastornos patognicos distintos: el sndrome d e Cushing h i p o f i s a r i o o e n f e r m e d a d d e C u s h i n g ( 6 5 - 7 0 % ) , el sndrome d e C u s h i n g suprarrenal ( 1 5 - 2 0 % ) y el sndrome d e C u s h i n g ectpico ( 1 5 % ) .
La enfermedad de C u s h i n g est c a u s a d a p o r u n t u m o r h i p o f i s a r i o (un m i c r o a d e n o m a en el 9 0 % d e los casos) q u e p r o d u c e grandes cantidades d e A C T H . Los t u m o r e s son demostrables en a p r o x i m a d a m e n t e el 7 0 % d e los pacientes; en algunos casos, la secrecin excesiva p u e d e ser hipotalmica (disregulacin d e la secrecin d e CRH). El S C e c t p i c o surge d e la p r o d u c c i n a u t n o m a d e A C T H o CRH a partir de enfermedades tumorales extrahipofisarias, c o n n i v e l e s plasmticos d e A C T H y d e sus p r e c u r s o r e s m u y e l e v a dos. Cada v e z r e c o n o c e m o s c o n m a y o r f r e c u e n c i a t u m o r e s d e mltiples estirpes q u e p r o d u c e n A C T H . Los ms frecuentes son los c a r c i n o mas b r o n q u i a l e s d e clula pequea ( 5 0 % ) seguidos de los t u m o r e s c a r c i n o i d e s d e pulmn o d e c u a l q u i e r otra localizacin (causa ms f r e c u e n t e en mujeres), los f e o c r o m o c i t o m a s y p a r a g a n g l i o m a s , t u mores d e t i m o , pncreas, c a r c i n o m a d e pulmn d e clula n o p e q u e a y los c a r c i n o m a s medulares d e t i r o i d e s . C u a n d o el SC ectpico es p o r t u m o r e s q u e p r o d u c e n C R H (los menos frecuentes), las m a n i festaciones p u e d e n ser m u y similares al SC h i p o f i s a r i o (Tabla 35). El S C suprarrenal est causado p o r u n t u m o r suprarrenal ( a d e n o m a [ 7 5 % ] , c a r c i n o m a [ 2 5 % ] ) o p o r hiperplasia n o d u l a r suprarrenal y se asocia caractersticamente c o n niveles d e A C T H s u p r i m i d o s . En la i n f a n c i a el o r i g e n suprarrenal es la causa ms f r e c u e n t e d e sndrom e d e C u s h i n g ( 6 5 % d e los casos), y d e n t r o d e ste los c a r c i n o m a s suprarrenales son la etiologa ms f r e c u e n t e . 64 Las caractersticas habituales del sndrome d e C u s h i n g i n c l u y e n : Sntomas: g a n a n c i a d e peso ( 9 0 % ) , i r r e g u l a r i d a d menstrual ( 8 5 % ) , h i r s u t i s m o ( 8 0 % ) , alteraciones psiquitricas ( 6 0 % ) , d e b i l i d a d m u s cular ( 3 0 % ) . Signos: o b e s i d a d ( 9 7 % ) , pltora facial ( 9 5 % ) , facies d e luna llena ( 9 0 % ) , hipertensin ( 7 5 % ) , h e m a t o m a s y f r a g i l i d a d c a p i l a r ( 4 0 % ) , estras rojo-vinosas ( 6 0 % ) (Figura 5 4 ) , edemas en m i e m b r o s i n f e r i o res ( 5 0 % ) , miopata p r o x i m a l ( 6 0 % ) , hiperpigmentacin ( 5 % ) . O t r o s : alteraciones del m e t a b o l i s m o d e los hidratos d e c a r b o n o ( D M e i n t o l e r a n c i a a los hidratos d e c a r b o n o ) ( 5 0 % ) , osteoporosis ( 5 0 % ) , nefrolitiasis ( 1 5 % ) .
Figura 53. Clnica del sndrome de C u s h i n g
La e v i d e n c i a d e virilizacin ( h i r s u t i s m o , c l i t o r o m e g a l i a , c a l v i c i e )
es
El sndrome de Cushing debido a una liberacin ectpica de ACTH por un tumor agresivo no suele presentar las manifestaciones tpicas del sndrome y, en cambio, suele reconocerse principalmente por las manifestaciones metablicas del exceso de glucocorticoides (hiperglucemia, hipopotasemia, alcalosis metablica), adems de miopata proximal e hiperpigmentacin en un paciente que impresiona de patologa neoplsica (fumador, astenia, prdida de peso). No deben confundirse la presencia de hipopotasemia y alcalosis metablica con el hiperaldosteronismo primario, en el que tambin aparecen.
RECUERDA
Datos de laboratorio
Figura 54. Estras a b d o m i n a l e s en sndrome d e Cushing
A u m e n t a n los niveles plasmticos y u r i n a r i o s de c o r t i s o l de f o r m a v a riable, e x c e p t o en el SC yatrgeno, q u e estarn d i s m i n u i d o s , salvo en D e t o d o s ellas las caractersticas clnicas q u e presentan u n a m a y o r e s p e c i f i c i d a d para el diagnstico d e u n sndrome d e C u s h i n g son la pltora f a c i a l , la f r a g i l i d a d c a p i l a r (Figura 5 5 ) , la d e b i l i d a d m u s c u l a r o miopata p r o x i m a l , las estras rojo-vinosas, y en los nios la g a n a n c i a de peso c o n retraso en la v e l o c i d a d de c r e c i m i e n t o . el caso d e q u e se trate d e p r o d u c t o s c o m o la c o r t i s o n a o h i d r o c o r t i s o n a q u e tambin estarn e l e v a d o s c o m o se coment a n t e r i o r m e n t e . En el c a r c i n o m a suprarrenal es f r e c u e n t e la elevacin d e andrgenos f u n d a m e n t a l m e n t e el sulfato d e D H E A (DHEA-S) en plasma. Los c a r c i n o m a s suprarrenales f u n c i o n a n t e s p u e d e n tener elevacin d e los precursores de la esteroidognesis c o m o 1 7 0 H - p r o g e s t e r o n a , 11 -desoxicortisol o androstendiona. Es f r e c u e n t e la leucocitosis c o n n e u t r o f i l i a y e o s i n o p e n i a ; tambin la h i p e r g l u c e m i a o diabetes f r a n c a . Por sus efectos m i n e r a l c o r t i c o i d e s , p u e d e haber alcalosis metablica hipopotasmica c o n h i p o c l o r e m i a . La presencia d e h i p o p o t a s e m i a es tpica del sndrome de C u s h i n g de o r i g e n ectpico q u e la presentan en ms del 9 0 % d e los casos o c a r c i nomas suprarrenales p r o d u c t o r e s d e cantidades m u y elevadas d e c o r tisol o/y a l d o s t e r o n a , mientras q u e a p a r e c e en m e n o s d e l 1 0 % d e los casos d e sndrome d e C u s h i n g c e n t r a l .
Diagnstico
El p r o c e s o diagnstico est d i v i d i d o en dos etapas: u n a p r i m e r a , en la q u e hay q u e c o n f i r m a r la existencia del h i p e r c o r t i s o l i s m o patolgico:
Figura 5 5 . H e m a t o m a s espontneos y ante mnimos traumatismos en paciente con sndrome de Cushing secundario a carcinoma suprarrenal
En los casos d e SC ectpico, los sntomas y signos tpicos del SC p u e d e n n o aparecer, y las manifestaciones cardinales consisten en i n t o l e rancia a la glucosa, alcalosis hipopotasmica, miopata p r o x i m a l e h i perpigmentacin cutnea (MIR 08-09, 6 9 ; M I R 0 2 - 0 3 , 126) (Tabla 36).
Diagnostico bioqumico (Figura 56) Sea cual sea la causa del exceso de produccin d e c o r t i s o l , siempre e n c o n t r a r e m o s una excrecin a u m e n t a d a d e c o r t i s o l , la abolicin d e su r i t m o c i r c a d i a n o y una ausencia d e la inhibicin d e la secrecin d e cortisol c o n dosis bajas d e g l u c o c o r t i c o i d e s (MIR 05-06, 6 9 ; M I R 0 0 - 0 1 , 74). Las pruebas iniciales o d e p r i m e r a lnea a realizar son las siguientes, confirmndose el diagnstico en el caso d e presentar dos pruebas inequvocamente positivas: C o r t i s o l u r i a 2 4 h (excrecin d e c o r t i s o l libre en o r i n a d e u n da c o m p l e t o ) (MIR 0 1 - 0 2 , 7 0 ) : se c o n s i d e r a p o s i t i v a c u a n d o es m a y o r del lmite n o r m a l (vara segn los laboratorios entre 1 0 0 y 1 4 0 pg/ da). Se debe o b t e n e r muestras de dos das diferentes. U n v a l o r tres 65
TUMORES AGRESIVOS Ejemplo: microctico d e pulmn Hiperpigmentacin Alteraciones metablicas Hiperglucemia Alcalosis metablica Hlpokalemla
T U M O R E S NO A G R E S I V O S Ejemplo: carcinolde
DIAGNSTICO DE HIPERCORTISOLISMO
rango p u e d e n observarse en pacientes c o n p s e u d o c u s h i n g o q u e ingieran grandes c a n tidades d e lquido (> 5 l/da) y n o d e b e e m p l e a r s e en p a cientes c o n i n s u f i c i e n c i a renal ( a c l a r a m i e n t o d e creatinina < 6 0 m l / m i n ) . T i e n e m a y o r s e n s i b i l i d a d en nios q u e en adultos. No se recomienda para el despistaje de hipercort i s o l i s m o en el i n c i d e n t a l o m a suprarrenal. Pruebas (DXM) de supresin con dosis bajas de dexametasona (supresin nocturna c o n 1 mg de dexametasona o test de Nugent y prueba larga de supresin dbil o test clsico de 2 mg D X M de Liddle dbil). En el p r i m e r o d e los casos se a d m i n i s t r a 1 m g d e dexametasona entre las 23 y 2 4 horas del da a n t e r i o r y se realiza una determinacin d e l c o r t i s o l plasmtico a la maana siguiente en ayunas (entre las 8 y 9 a.m.). La falta d e supresin p o r d e b a j o d e un lmite (< 1,8 pg/dl) h a c e esta p r u e b a positiva (MIR 97-98, 1 3 4 ) . Esta p r u e b a es la p r u e b a i n i c i a l d e eleccin segn la S o c i e d a d Espaola d e Endocrinologa para el despistaje de sndrome d e C u s h i n g y es tambin el test d e eleccin en el e s t u d i o i n i c i a l d e los i n c i d e n t a l o m a s suprarrenales y en caso d e i n s u f i c i e n c i a renal. La p r u e b a larga consiste en la administracin d e 0,5 m g D X M cada seis horas d u r a n t e dos das c o n la determinacin de cortisol entre las dos y seis horas d e la ltima administracin d e D X M . Se u t i l i z a el m i s m o p u n t o d e corte q u e en el test d e N u g e n t . Es ms c o m p l i c a d a su realizacin d e m a n e r a a m b u l a t o r i a q u e la p r i m e r a p o r m e n o r c u m p l i m i e n t o d e l p a c i e n t e en las t o m a s de m e dicacin. Por este m o t i v o a l g u n o s autores a c o n s e j a n realizarla slo en algunas situaciones c o n c r e t a s (trastorno psiquitrico, o b e s i d a d mrbida, a l c o h o l i s m o o diabetes m e l l i t u s c o n c o m i t a n t e ) . Cortisol en saliva: se realiza entre las 23 y 2 4 horas y se d e b e d e t e r m i n a r al m e n o s en dos das diferentes. Su elevacin p o r e n c i m a d e l lmite del l a b o r a t o r i o se ha d e m o s t r a d o til en el diagnstico d e C u s h i n g , e s p e c i a l m e n t e en pacientes c o n sospecha d e C u s h i n g cclico o episdico. En los pacientes en los q u e existan resultados equvocos c o n las pruebas anteriores y exista e l e v a d a sospecha clnica d e sndrome d e C u s h i n g se recurre a la realizacin d e pruebas d e segunda lnea (que r e q u i e r e n 66
SUPRIMIDA (< 5 pg/ml)
PRUEBAS DE 1. LNEA
A
PRUEBAS NO CONCLUYENTES
SINDROME DE CUSHING
DETERMINACIN DE ACTH
\
rESTDE CRI CUSHING ACTH INDEPENDIENTE CUSHING ACTH DEPENDIENTE
(1) El test de Liddle (0,5 mg/6 horas/2 das de DXM) se recomienda en casos de trastorno psiquitrico, obesidad mrbida, alcoholismo o diabetes mellitus concomitante. En el resto de situaciones no ha demostrado superioridad a otras pruebas y es ms complicado de hacer ambulatoriamente (2) En rgimen de ingreso
h a b i t u a l m e n t e ingreso h o s p i t a l a r i o ) para establecer el diagnstico sindrmico d e f i n i t i v o : Cortisol srico nocturno: fisiolgicamente, el cortisol plasmtico entre las 2 3 y 2 4 horas se e n c u e n t r a s u p r i m i d o . La comprobacin de este h e c h o descarta el sndrome d e C u s h i n g , y la falta d e supresin l o diagnosticara. til en pacientes c o n pruebas d e supresin c o n D X M positivas y resultados n o r m a l e s en las d e t e r m i n a c i o n e s d e cortisol libre urinario. Prueba c o m b i n a d a de supresin c o n 2 mg de D X M + estmulo c o n C R H : Determinacin d e c o r t i s o l tras la administracin d e C R H a las dos horas del test d e L i d d l e clsico. Los p a c i e n t e s c o n p s e u d o c u s h i n g m a n t i e n e n niveles d e c o r t i s o l s u p r i m i d o s mientras q u e aqullos c o n sndrome d e C u s h i n g e x p e r i m e n t a n u n a elevacin d e la concentracin plasmtica d e c o r t i s o l y A C T H tras la a d m i n i s t r a cin d e C R H . Es til en p a c i e n t e s c o n v a l o r e s d e c o r t i s o l u r i n a r i o e l e v a d o s p e r o p o r d e b a j o d e tres veces el lmite s u p e r i o r d e la n o r malidad. C o n s i d e r a c i o n e s especiales: Embarazo: e n estos casos se r e c o m i e n d a el e m p l e o d e l c o r t i s o l l i b r e u r i n a r i o y N O los test d e supresin c o n d e x a m e t a s o n a .
Epilepsia: tasona.
se r e c o m i e n d a el e m p l e o d e l cortisol l i b r e u r i n a r i o o
del cortisol en saliva pero N O los test d e supresin c o n d e x a m e Insuficiencia Sospecha renal: se r e c o m i e n d a n los test d e supresin c o n cclico: se r e c o m i e n d a el e m -
d e x a m e t a s o n a y N O el c o r t i s o l l i b r e u r i n a r i o . de sndrome de Cushing suprarrenales: p l e o d e cortisol l i b r e u r i n a r i o o cortisol en saliva. Incidentalomas se r e c o m i e n d a el e m p l e o d e la s u presin nocturna c o n dexametasona y N O el cortisol libre u r i n a r i o .
Diagnstico etiolgico Es u n p r o c e s o c o m p l i c a d o p o r la falta d e e s p e c i f i c i d a d de las p r u e bas utilizadas y p o r los c a m b i o s espontneos de la secrecin h o r m o n a l (hormonognesis peridica) (Tablas 3 7 y 3 8 ) : El p r i m e r p a s o d e b e s e r , en t o d o s los c a s o s , p r o c e d e r a la s e p a racin e n t r e el C u s h i n g A C T H d e p e n d i e n t e ( c e n t r a l o e c t p i c o ) y el C u s h i n g A C T H i n d e p e n d i e n t e ( s u p r a r r e n a l ) . Si la A C T H es < 5 p g / m l ( I R M A , mtodo n m u n o r r a d i o m t r i c o , ms s e n s i b l e ) es A C T H i n d e p e n d i e n t e y d i r e c t a m e n t e se p r o c e d e a r e a l i z a r u n a p r u e b a d e i m a g e n s u p r a r r e n a l ; si > 2 0 p g / m l , es A C T H d e p e n d i e n t e ( M I R 0 0 - 0 1 F, 1 2 9 ) . A n t e r e s u l t a d o s i n t e r m e d i o s (de 5 a 2 0 p g / m l , y a u n q u e l o ms p r o b a b l e es q u e se t r a t e d e u n Cushing A C T H dependiente, realizaremos una prueba de CRH (vase ms a d e l a n t e ) . Test de 8 D X T de Liddle fuerte (test largo de supresin fuerte). Se realiza c o n 2 mg/6 h d u r a n t e 4 8 h (8 mg/da d u r a n t e dos das). Es una p r u e b a til para d i f e r e n c i a r los pacientes c o n m i c r o a d e n o m a h i p o f i s a r i o secretor d e A C T H . Se c o n s i d e r a u n a respuesta p o s i t i v a c u a n d o el c o r t i s o l en o r i n a o p l a s m a se r e d u c e p o r d e b a j o del 9 0 % de su v a l o r basal tras la administracin d e la D X M . Tambin es p o sible realizar esta p r u e b a c o n m o n o d o s i s i n t r a v e n o s a d e 8 m g n o c t u r n o d e D X M . Las neoplasias suprarrenales, los m a c r o a d e n o m a s h i p o f i s a r i o s p r o d u c t o r e s d e A C T H y los t u m o r e s p r o d u c t o r e s d e A C T H ectpica n o s u p r i m e n , a u n q u e existen e x c e p c i o n e s , c o m o es el caso d e a l g u n o s c a r c i n o i d e s b r o n q u i a l e s ( M I R 0 4 - 0 5 , 6 7 ) .
al test. H o y e n da n o se r e c o m i e n d a el uso r u t i n a r i o d e o t r o s test c o m o el d e la d e s m o p r e s i n a o d e l o p e r a m i d a , q u e d a n d o r e l e g a d o su e m p l e o a la i n v e s t i g a c i n . C a t e t e r i s m o d e s e n o s p e t r o s o s i n f e r i o r e s ( F i g u r a 5 7 ) . El p r i n c i p a l p r o b l e m a diagnstico c o n s i s t e e n la d i f e r e n c i a c i n q u e p r o d u c e n A C T H d e f o r m a e c t p i c a . Las de la e n f e r m e d a d d e C u s h i n g p o r m i c r o a d e n o m a d e los t u m o r e s manifestaciones c l n i c a s s o n m u y s i m i l a r e s y v a r i a b l e s , segn la a g r e s i v i d a d d e l t u m o r , y h a y n e o p l a s i a s m u y p e q u e a s difciles d e l o c a l i z a r , y algunos tumores, especialmente los c a r c i n o i d e s , p u e d e n p r e sentar respuestas p o s i t i v a s a las p r u e b a s f u n c i o n a l e s q u e antes se h a n c i t a d o , i m i t a n d o la r e s p u e s t a d e u n a d e n o m a h i p o f i s a r i o . Los m i c r o a d e n o m a s h i p o f i s a r i o s s u e l e n ser d e p e q u e o t a m a o y a v e c e s n o se v i s u a l i z a n e n la R M selar c o n g a d o l i n i o . C u a n d o u n SC es A C T H d e p e n d i e n t e (es d e c i r , n i v e l e s d e A C T H n o s u p r i m i d o s ) y n o e x i s t e u n a i m a g e n t u m o r a l c l a r a e n la hipfisis (> 6 m m ) , las p r u e b a s d e supresin f u e r t e y C R H n o s o n d e f i n i t i v a s o e x i s t e h i p o p o t a s e m i a y/o a l c a l o s i s m e t a b l i c a (ms f r e c u e n t e s e n el C u s h i n g e c t p i c o ) se d e b e r e a l i z a r u n c a t e t e r i s m o b i l a t e r a l d e los s e n o s p e t r o s o s i n f e r i o r e s . La d e m o s t r a c i n d e u n g r a d i e n t e petroso-perifrico d e A C T H ( m a y o r n i v e l e n s e n o p e t r o s o q u e e n v e n a perifrica) p e r m i t e l o c a l i z a r el l u g a r d e h i p e r s e c r e c i n d e A C T H e n la hipfisis. Si n o h a y g r a d i e n t e , se o r i e n t a el SC c o m o d e o r i g e n e c t p i c o p r o d u c t o r d e A C T H . El g r a d i e n t e se d e b e e s t i m u l a r m e d i a n t e la a d m i n i s t r a c i n d e C R H (MIR 06-07, 75).
ECTPICO AGRESIVO
Se considera respuesta cuando hay elevacin de ACTH y cortisol sobre los valores bsales, tras CRH
** CSPI: cateterismo de los senos petrosos inferiores. Se calcula el gradiante petroso-perifrico de ACTH. Positivo en microadenoma productor de ACTH, negativo en el ectpico Tabla 37. Diagnstico diferencial del Cushing A C T H d e p e n d i e n t e
CARACTERSTICAS
ADENOMA
CARCINOMA
Bioqumicas
DHEA-S normal o [
Imagen
Necrosis, hemorragias y calcificaciones Invasin de estructuras adyacentes y/o metstasis Alta atenuacin en T C Suprarrenalectoma unilateral si e n f e r m e d a d
potencialmente resecable + terapia adyuvante (mitotano radioterapia) si alto riesgo d e recurrencia Enfermedad rresecable mitotano + quimioterapia Tabla 38. Diagnstico diferencial del sndrome d e C u s h i n g A C T H I n d e p e n d i e n t e Adrenalectoma bilateral
67
O c t r e o - s c a n . Se realiza m e d i a n t e i m a g e n gammagrfica tras la inyeccin de pentetretido m a r c a d o c o n u n r a d i o t r a z a d o r (ln-111) y se basa en que m u c h o s t u m o r e s ectpicos q u e p r o d u c e n expresan receptores para somatostatina. ACTH
Sin e m b a r g o , estudios recientes demuestran q u e n o aporta m a y o r eficacia q u e la TC en cortes finos. PET. Algunos trabajos han demostrado u t i l i d a d en la localizacin d e algunos Cushing ectpicos y en el diagnstico diferencial entre adenomas y c a r c i -
Bulbo de la yugular
h i n g p u e d e ser m u y difcil en a l g u n o s casos. Los estados de p s e u d o c u s h i n g ms relevantes s o n : la o b e s i d a d grave, la depresin, el a l c o h o l i s m o crnico y las e n f e r m e d a d e s q u e causan gran estrs. C a b e resear c m o los pacientes c o n p s e u d o c u s h i n g n o suelen mostrar las alteraciones c u tneas y musculares caractersticas del sndrome. Para la diferenciacin d e estos estados, se han p r o p u e s t o :
ACTH perifrica
Test c o m b i n a d o de supresin c o n 2 m g de D X M y estimulacin posterior c o n C R H . N i n g u n o s u p r i m e a d e c u a d a m e n t e , pero los pacientes c o n C u s h i n g central t i e n e n cortisol plasmtico tras C R H q u e r e s p o n d e a la estimulacin, mientras q u e los pacientes c o n p s e u d o c u s h i n g p o r o b e s i d a d o depresin n o lo h a c e n .
Gradiente petroso-perifrico
L
RECUERDA
Algunos tumores carcinoides causantes de sndrome de Cushing dependiente de ACTH responden a las pruebas de supresin y de estimulacin igual que los microadenomas hipofisarios. Por ello, si no existe una clara imagen hipofisaria en un Cushing ACTH dependiente que sea > a 6 mm, las pruebas de supresin y estmulo con CRH no son definitivas, y/o existen hipopotasemia-alcalosis metablica, mucho ms caractersticas de un tumor ectpico que central, se debe realizar un cateterismo de los senos petrosos.
Tratamiento
Neoplasias suprarrenales El t r a t a m i e n t o d e eleccin es el quirrgico. En el caso del a d e n o m a , se p r o d u c e curacin (hay q u e tener c u i d a d o c o n la supresin del eje posquirrgica y la atrofia g l a n d u l a r c o n t r a l a t e r a l : i n s u f i c i e n c i a suprarrenal transitoria). Los pacientes c o n c a r c i n o m a suprarrenal t i e n e n u n a m o r t a -
Pruebas de i m a g e n : la radiologa, c o n sus mtodos actuales, perm i t e v i s u a l i z a r en bastantes casos los t u m o r e s responsables d e la secrecin d e c o r t i s o l , A C T H o C R H y, c o n e l l o , c o n t r i b u i r al d i a g nstico d i f e r e n c i a l . R M selar c o n g a d o l i n i o . Es d e eleccin para la deteccin d e t u m o r e s h i p o f i s a r i o s . D e todas f o r m a s , es preciso recordar q u e hasta u n 1 0 % d e personas sanas t i e n e n i n c i d e n t a l o m a s h i p o f i s a rios, es d e c i r , t u m o r e s n o f u n c i o n a n t e s q u e n o son responsables de patologa a l g u n a . Precisamente p o r e l l o , el diagnstico b i o qumico y d i f e r e n c i a l f u n c i o n a l d e b e realizarse s i e m p r e p r e v i a m e n t e a las pruebas d e i m a g e n . T C d e c o r t e f i n o . D e eleccin en caso d e C u s h i n g A C T H i n d e p e n d i e n t e para la valoracin d e las glndulas suprarrenales. Tambin d e b e realizarse ( t o r a c o a b d o m i n a l ) c u a n d o se sospecha 68
l i d a d elevada a pesar del t r a t a m i e n t o quirrgico. Suelen metastatizar a hgado y pulmn. El t r a t a m i e n t o antineoplsico ms u t i l i z a d o es el m i t o t a n o ( o , p , - D D D ) , q u e i n h i b e la sntesis d e c o r t i s o l , a c t u a n d o bastante selectivamente sobre la z o n a reticular-fascicular d e la corteza a d r e n a l , sin tener gran efecto sobre las metstasis a d i s t a n c i a . H o y en da, es p o s i b l e la extirpacin laparoscpica d e los t u m o r e s suprarrenales.
Sndrome de Cushing ACTH d e p e n d i e n t e El t r a t a m i e n t o d e los t u m o r e s p r o d u c t o r e s d e A C T H d e o r i g e n h i p o f i sario consiste en su extirpacin quirrgica por va transesfenoidal. Si la exploracin quirrgica de hipfisis n o demuestra u n m i c r o a d e n o m a se d e b e realizar hipofisectoma subtotal s i e m p r e y c u a n d o el p a c i e n t e n o
m a n i f i e s t e deseos d e f e r t i l i d a d . La r a d i o t e r a p i a se u t i l i z a en los casos en los q u e n o se a l c a n z a curacin tras la ciruga transesfenoidal o en a q u e l l o s pacientes c o n exploracin quirrgica n o r m a l q u e h a y a n m a nifestado deseos f u t u r o s d e f e r t i l i d a d . El t r a t a m i e n t o del SC ectpico es la extirpacin quirrgica del t u m o r , si es p o s i b l e . C u a n d o nos e n c o n t r a m o s ante u n SC ectpico " o c u l t o " , es decir, q u e n o se l o c a l i z a tras seis meses al m e n o s d e intensa investigacin, la suprarrenalectoma bilateral p u e d e ser una opcin teraputica. C u a n d o el t r a t a m i e n t o etiolgico n o es p o s i b l e o n o ha sido e f e c t i v o , es necesario recurrir a la suprarrenalectoma mdica ( m i t o t a n o ) o a los i n h i b i d o r e s d e la sntesis d e c o r t i s o l ( k e t o k o n a z o l , a m i n o g l u t e t i m i d a o m e t o p i r o n a ) . El e t o m i d a t o es u n anestsico i n t r a v e n o s o q u e i n h i b e la sntesis d e cortisol b l o q u e a n d o el paso d e 11 -desoxicortisol a cortisol y p u e d e ser u t i l i z a d o c u a n d o se requiere u n c o n t r o l m u y rpido del h i p e r c o r t i s o l i s m o en pacientes ingresados. El c o n t r o l farmacolgico del h i p e r c o r t i s o l i s m o , q u e se suele i n i c i a r c o n k e t o c o n a z o l , est i n d i c a d o en los casos graves antes d e la ciruga (para c o n t r o l a r la secrecin exagerada d e cortisol y las alteraciones metablicas secundarias), as c o m o tras persistencia d e la e n f e r m e d a d tras ciruga en espera d e resolucin del m i s m o c o n u n t r a t a m i e n t o c u r a t i v o (radioterapia o suprarrenalectoma quirrgica).
Supresin p r o l o n g a d a del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal p o r la administracin exgena d e esteroides o p o r la produccin endgena d e esteroides.
Etiologa
En la a c t u a l i d a d , la e n f e r m e d a d subyacente ms comn en los casos d e i n s u f i c i e n c i a s u p r a r r e n a l p r i m a r i a es la a d r e n a l i t i s a u t o i n m u n i t a r i a (> 7 0 % d e los casos). Puede aparecer sola o asociada a otras endocrinopatas (diabetes mellitus, e n f e r m e d a d tiroidea a u t o i n m u n i t a r i a , h i p o g o nadismo, etc., en el l l a m a d o sndrome p o l i g l a n d u l a r a u t o i n m u n i t a r i o t i p o 2 o sndrome de Schmidt; o b i e n asociada a candidiasis mucocutnea e h i p o p a r a t i r o i d i s m o en el sndrome p o l i g l a n d u l a r a u t o i n m u n i t a r i o t i p o 1) y a enfermedades autoinmunitarias (vitligo, a n e m i a perniciosa, miastenia gravis, prpura trombocitopnica, hepatitis a u t o i n m u n i t a r i a . . . ) (Figura 58). Estos pacientes presentan anticuerpos antisuprarrenales (anticuerpos anti 21-hidroxilasa) hasta en el 7 5 % d e los casos y tambin pueden tener anticuerpos antitiroideos, antigonadales, etc. (MIR 09-10, 72). La t u b e r c u losis era la causa ms frecuente d e insuficiencia suprarrenal en las series antiguas; h o y en da, slo es responsable del 1 0 - 2 0 % (Tabla 39). En los pacientes c o n SIDA, p u e d e existir insuficiencia suprarrenal por
O c a s i o n a l m e n t e , se precisa la suprarrenalectoma quirrgica bilateral c u a n d o los t r a t a m i e n t o s d e f i n i t i v o s (ciruga o radioterapia) f a l l a n o se d e s a r r o l l a n efectos adversos a los frmacos anteriores. A u n q u e la tasa d e curacin es del 1 0 0 % , es p r e c i s o el t r a t a m i e n t o sustitutivo c o n g l u c o c o r t i c o i d e s y m i n e r a l c o r t i c o i d e s ( i n s u f i c i e n c i a suprarrenal) y existe la p r o b a b i l i d a d d e desarrollar u n t u m o r h i p o f i s a r i o (sndrome d e Nelson).
afectacin glandular por citomegalovirus, Mycobacterium llulare, c r i p t o c o c o y sarcoma d e Kaposi (MIR 06-07, 66).
avium
intrace-
Adrenalitis autoinmunitaria
Sndrome poliglandular autoinmunitario tipo II Infeccin fngica diseminada: histoplamosis y paracoccidiodomicosis VIH/SIDA Sfilis Tripanosomiasis
Enfermedad metastsica: pulmn, m a m a , m e l a n o m a , estmago, colon o linfoma Infarto o hemorragia adrenal bilateral (anticoagulantes, sndrome antifosfolpido, sndrome Waterhouse-Friderichsen) Frmacos: ketokonazol, rifampicina, fenitona, barbltricos, acetato de megestrol, aminoglutetimida, etomidato, metopirona, suramina, mitotano Otras: adrenoleucodistrofia/adrenomieloneuropata, hipoplasia adrenal congnita, dficit familiar de glucocorticoides, resistencia familiar a los glucocorticoides, defectos del metabolismo del colesterol Panhipopituitarismo: tumores hipotalamohipofisarios y su tratamiento (ciruga/radioterapia), e n f e r m e d a d e s infiltrativas e infecciosas, apopleja hipofisaria, sndrome de S h e e h a n , metstasis hipofisarias, traumatismos craneales SECUNDARIA CENTRAL Dficit congnitos d e varias h o r m o n a s hipofisarias: mutaciones en PROP-1 y otros factores de transcripcin Dficit aislados de A C T H : autoinmunitarios, mutaciones en el gen POMC y T P I T Frmacos: acetato d e megestrol, o p i o d e s Administracin crnica de glucocorticoides Curacin de sndrome de Cushing
TERCIARIA
Afectacin hipotalmico por tumores, infecciones, enfermedades infiltrativas, radioterapia Sndrome de Prader-Willi (raramente) Tabla 39. Etiologa d e la insuficencia suprarrenal (MIR 99-00F, 253)
69
Manifestaciones clnicas
Las m a n i f e s t a c i o n e s clnicas (Figura 5 9 ) a p a r e c e n d e f o r m a g r a d u a l e i n s i d i o s a . Los sntomas " c o m u n e s " d e la IS p r i m a r i a y s e c u n d a r i a i n c l u y e n : astenia y d e b i l i d a d p r o g r e s i v a , h i p o g l u c e m i a , prdida d e peso y m o l e s t i a s g a s t r o i n t e s t i n a l e s ( d o l o r a b d o m i n a l , nuseas y v mitos).
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Insuficiencia suprarrenal a g u d a . Crisis suprarrenal C u a l q u i e r a d e las f o r m a s d e IS crnica p u e d e e v o l u c i o n a r h a c i a u n a crisis a d r e n a l . La causa ms f r e c u e n t e es la suspensin brusca d e u n t r a t a m i e n t o c o r t i c o i d e o p r o l o n g a d o . La segunda ms f r e c u e n t e es la aparicin c o n c o m i t a n t e d e u n a situacin d e estrs ( e n f e r m e d a d g r a ve, ciruga, sepsis, t r a u m a t i s m o ) en el seno d e u n a IS ya d i a g n o s t i c a da. En otras ocasiones se p r o d u c e la destruccin hemorrgica de las glndulas suprarrenales (en los nios, s e p t i c e m i a p o r Pseudomonas en a d u l y m e n i n g o c o c e m i a : sndrome d e W a t e r h o u s e - F r i e d e r i c h s e n ;
tos, el t r a t a m i e n t o a n t i c o a g u l a n t e ) . La presentacin clnica d e la crisis adrenal i n c l u y e : f i e b r e elevada, deshidratacin, nuseas, vmitos e h i potensin q u e p u e d e e v o l u c i o n a r h a c i a shock. e hipercalcemia (MIR 08-09, 68).
lucemia
Existe h i p e r p o t a s e m i a ,
H a y q u e r e c o r d a r q u e la presencia d e h i p e r p o t a s e m i a , hipotensin y acidosis metablica o r i e n t a h a c i a u n a causa p r i m a r i a , ya q u e en las crisis p o r i n s u f i c i e n c i a suprarrenal s e c u n d a r i a , n o a p a r e c e n a l t e r a c i o nes hidroelectrolticas, salvo la h i p o n a t r e m i a .
Diagnstico
Los n i v e l e s bsales d e c o r t i s o l y a l d o s t e r o n a e n sangre y e n o r i n a son i n f e r i o r e s a l o n o r m a l . La c o n c e n t r a c i n d e A C T H se e l e v a e n la IS p r i m a r i a y est r e d u c i d a o es i n a p r o p i a d a m e n t e n o r m a l e n la IS s e c u n d a r i a . Sin e m b a r g o , los v a l o r e s d e c o r t i s o l basal
Figura 59. Clnica de la insuficiencia suprarrenal
pueden 98-99F,
s o l a p a r s e c o n los v a l o r e s n o r m a l e s . Por e l l o , c l s i c a m e n t e , se e x i ge u n a p r u e b a d e estimulacin p a r a el diagnstico ( M I R 8 3 ) , s a l v o q u e las c o n c e n t r a c i o n e s d e c o r t i s o l plasmtico basal se e n c u e n t r e n prximas al lmite s u p e r i o r d e la n o r m a l i d a d ( 1 4 , 5 - 1 8 pg/dl) o p o r e n c i m a d e ste, situacin e n la q u e se e x c l u y e la i n s u f i c i e n c i a s u p r a r r e n a l (Figura 6 0 ) . A d e m s , es i m p o r t a n t e c o n o c e r q u e la a p r o x i m a c i n diagnstica p u e d e ser d i s t i n t a , segn h a b l e m o s d e IS p r i m a r i a o s e c u n d a r i a .
La e n f e r m e d a d p r i m a r i a i n c l u y e afectacin del t e j i d o secretor d e m i n e r a l c o r t i c o i d e q u e o c a s i o n a h i p o a l d o s t e r o n i s m o c o n prdida d e s o d i o , h i p e r p o t a s e m i a , a v i d e z p o r la sal, hipotensin ortosttica y acidosis metablica leve. La f a l t a d e c o r t i s o l p r o d u c e u n a u m e n t o c o m p e n s a t o r i o d e la sntesis de A C T H y sus pptidos, d a n d o lugar a la hiperpigmentacin m u cocutnea caracterstica ( a l r e d e d o r d e los l a b i o s , reas d e presin, p l i e g u e s cutneos, n u d i l l o s , c o d o s , r o d i l l a s y c i c a t r i c e s ) . P u e d e e x i s tir prdida del v e l l o a x i l a r y p u b i a n o e n la m u j e r p o r disminucin de la secrecin d e andrgenos s u p r a r r e n a l e s . P u e d e n e x i s t i r c a l c i f i c a c i o n e s d e los cartlagos a r t i c u l a r e s y d e l pabelln a u r i c u l a r ( M I R 09-10, 134).
Diagnstico de la IS primaria En la e n f e r m e d a d d e A d d i s o n existe u n a destruccin d e todas las zonas de la corteza suprarrenal. Ello nos lleva, c o m o hemos d i c h o , a u n a disminucin d e g l u c o c o r t i c o i d e s , andrgenos y m i n e r a l c o r t i c o i d e s . Los test diagnsticos son los siguientes: C o r t i s o l plasmtico b a s a l : se p r o c e d e a la m e d i c i n d e l c o r t i s o l plasmtico basal e n t r e las 8 : 0 0 y las 9 : 0 0 h en dos das d i f e r e n tes. Si es < 3,5 p g / d l , se p r o c e d e al diagnstico d e i n s u f i c i e n c i a s u p r a r r e n a l . Si es > 1 8 p g / d l , se e x c l u y e la i n s u f i c i e n c i a s u p r a r r e n a l . C o n v a l o r e s i n t e r m e d i o s , es p r e c i s o r e a l i z a r test d e e s t i m u l a cin. Prueba de estimulacin c o n 2 5 0 pg de A C T H : la respuesta es n o r m a l c u a n d o el cortisol plasmtico, a los 3 0 o 6 0 m i n u t o s , se eleva por e n c i m a d e 18 pg/dl. Es la p r u e b a d e referencia o gold elevacin d e la a l d o s t e r o n a . standard en la IS p r i m a r i a (MIR 0 2 - 0 3 , 1 2 8 ) . Tambin hay una ausencia d e
Datos de laboratorio
Reduccin d e los niveles d e s o d i o , c l o r u r o y b i c a r b o n a t o y elevacin del p o t a s i o en suero (MIR 00-01 F, 1 2 7 ) . El 1 0 - 2 0 % presentan h i p e r c a l c e m i a d e causa p o c o clara. Es f r e c u e n t e la h i p o g l u c e m i a . Se observa a n e m i a normoctica, linfocitosis y e o s i n o f i l i a . Pueden existir c a m b i o s inespecficos del ECC, y en el EEG aparecen reduccin y l e n t i t u d d e onda. 70
nal de la sntesis de cortisol. Su administracin nocturna en un sujeto sano estimula la sntesis y liberacin de A C T H a u m e n t a n d o la concentracin de los metabolitos previos al b l o q u e o (11-desoxicortisol), elevacin q u e no se observa en los pacientes c o n insuficiencia suprarrenal central.
(i)
Respuesta de cortisol tas 250 ug ACTH i.v. o i.m.
(2)
Aquellos pacientes que han recibido dosis suprafisiolgicas de esteroides durante un tiempo prolongado precisan administracin de esteroides de manera profilctica en caso de patologa aguda, debido a la posibilidad de un mal funcionamiento del eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal. Para valorar si el eje est recuperado tras un tratamiento prolongado con corticoides debemos realizar una prueba de estmulo con ACTH; an siendo sta normal y aunque en este momento podemos suspender los glucocorticoides, dichos pacientes pueden volver a precisar dosis suplementarias de los mismos hasta un ao despus ante un estrs importante.
RECUERDA
ACTH basal t
HHHHHH
t<3,
Tratamiento
Los pacientes c o n e n f e r m e d a d de A d d i s o n requieren reposicin de g l u c o c o r t i c o i d e s y de m i n e r a l c o r t i c o i d e s . Los g l u c o corticoides se a d m i n i s t r a n en dos-tres dosis diarias d i v i d i d a s : la m a y o r parte por la maana, y el resto al final de la tarde, para simular el r i t m o c i r c a d i a n o de secrecin del cortisol. Se utilizan esteroides de v i d a media-corta o m e d i a : cortisona, h i d r o c o r t i s o n a (es e q u i v a l e n t e al cortisol) o prednisona. La administracin nica n o c t u r n a de dexametasona tambin es posible. Las determinaciones de A C T H , cortisol en plasma o en orina no son tiles para m o n i t o r i z a r la dosis. Si los p a c i e n -
( 1 ) Si cortisol < 3-3,5 pg/dl, se evidencia insuficiencia suprarrenal y no es necesaria prueba de estmulo. Niveles en el lmite superior de la normalidad excluyen el diagnstico de insuficiencia suprarrenal. (2) En casos de elevada sospecha de insuficiencia suprarrenal central pese a respuesta normal a ACTH realizar hipoglucemia insulnica o test de metopirona. (3) El incremento considerado normal de la aldosterona tras la ACTH es de > 5 ng/dl.
Diagnstico de la IS secundaria Es p r e c i s o el c o n o c i m i e n t o d e las causas de p a n h i p o p i t u i t a r i s m o y la evaluacin c o m p l e t a d e la funcin h i p o f i s a r i a . A u n q u e es m u y raro, existe el dficit a i s l a d o de A C T H . Las pruebas diagnsticas son las siguientes: Cortisol plasmtico basal: igual interpretacin q u e en la IS p r i m a ria. Prueba de estimulacin c o n A C T H . N o se d e b e realizar antes de c u a t r o semanas de u n a ciruga h i p o f i s a r i a o n u e v e meses d e r a d i o terapia h i p o f i s a r i a para v a l o r a r una p o s i b l e i n s u f i c i e n c i a s u p r a r r e nal c e n t r a l , ya q u e la ausencia de a t r o f i a total de la pars r e t i c u l o f a s c i c u l a r suprarrenal por la falta de estmulo p o r A C T H p u e d e dar lugar a falsos negativos. En la IS s e c u n d a r i a , el c o r t i s o l n o r e s p o n de, p e r o la a l d o s t e r o n a muestra una respuesta n o r m a l (elevacin de > 5 ng/dl tras la A C T H ) , ya q u e la pars g l o m e r u l a r de la suprarrenal no est a t r o f i a d a . A l g u n o s autores han s u g e r i d o q u e la estimulacin c o n 1 pg de A C T H a u m e n t a la s e n s i b i l i d a d de esta p r u e b a para el diagnstico del dficit de A C T H , a u n q u e este aspecto es c o n t r o v e r t i d o y sigue t e n i e n d o una r e n t a b i l i d a d i n f e r i o r a la h i p o g l u c e m i a insulnica, por lo q u e es una p r u e b a p o c o e m p l e a d a . H i p o g l u c e m i a insulnica. Las pruebas d e funcin h i p o f i s a r i a son las ms fiables para el diagnstico de i n s u f i c i e n c i a suprarrenal sec u n d a r i a . En el caso de q u e las anteriores se presten a resultados no c o n c l u y e n t e s , es p r e c i s o realizarlas. Si el p a n h i p o p i t u i t a r i s m o es c l a r o y los niveles de c o r t i s o l basal n o descartan IS s e c u n d a r i a , la h i p o g l u c e m i a insulnica est i n d i c a d a . Esta p r u e b a estara c o n t r a i n d i c a d a en sujetos c o n cardiopata isqumica, e p i l e p s i a o enferm e d a d c e r e b r o v a s c u l a r , y d e b e realizarse c o n e x t r e m o c u i d a d o en pacientes c o n sospecha d e otros dficit h o r m o n a l e s h i p o f i s a r i o s .
tes presentan i n s o m n i o o i r r i t a b i l i d a d tras el i n i c i o del tratam i e n t o , debe reducirse la dosis. Los pacientes hipertensos y diabticos pueden precisar menores dosis y, por el c o n t r a r i o , los obesos o aqullos c o n tratamientos a n t i c o m i c i a l e s dosis mayores. Estas dosis de g l u c o c o r t i c o i d e s n o p e r m i t e n una sustitucin del c o m p o n e n t e m i n e r a l c o r t i c o i d e , p o r lo q u e se requiere s u p l e m e n t o s h o r m o nales q u e se a d m i n i s t r a n en f o r m a de f l u d r o c o r t i s o n a . El t r a t a m i e n t o de sustitucin m i n e r a l c o r t i c o i d e se c o n t r o l a m i d i e n d o la presin arterial (no debe existir hipotensin ortosttica) y los electrlitos, as c o m o la a c t i v i d a d d e la renina plasmtica (ARP). Las c o m p l i c a c i o n e s del t r a t a m i e n t o c o n g l u c o c o r t i c o i d e s son raras,
a excepcin d e la gastritis, y al e m p e z a r el t r a t a m i e n t o , i n s o m n i o e i r r i t a b i l i d a d . Si se p r o d u c e sobredosificacin, p u e d e aparecer diabetes e hipertensin. Las c o m p l i c a c i o n e s del t r a t a m i e n t o m i n e r a l c o r t i c o i d e son ms frecuentes: h i p o p o t a s e m i a , e d e m a , hipertensin arterial, card i o m e g a l i a e i n c l u s o i n s u f i c i e n c i a cardaca congestiva. Todos los pacientes d e b e n r e c i b i r educacin acerca de la e n f e r m e d a d (aprender a ajustar/aumentar por dos o tres la dosificacin de esteroides en las e n f e r m e d a d e s ntercurrentes) y d e b e n llevar una tarjeta de i d e n t i ficacin. D e b e n r e c i b i r dosis suplementarias de g l u c o c o r t i c o i d e s antes de la ciruga y de las e x t r a c c i o n e s dentales (estrs). Si existen nuseas o vmitos y no se p u e d e a d m i n i s t r a r por va o r a l , es necesaria la h o s p i t a lizacin y la administracin por va parenteral. En situaciones de estrs m a y o r (ciruga, t r a u m a t i s m o ) , es necesario elevar la administracin de g l u c o c o r t i c o i d e s hasta d i e z veces la dosis h a b i t u a l . Los m i n e r a l c o r t i coides en esta situacin n o son necesarios p o r q u e la h i d r o c o r t i s o n a en dosis tan elevadas (> 1 0 0 mg/da) t i e n e suficiente a c t i v i d a d m i n e r a l c o r 71
t i c o i d e a . En situaciones d e e j e r c i c i o intenso c o n m u c h a sudoracin, pocas d e c a l o r o tras p r o b l e m a s gastrointestinales, p u e d e ser necesario t o m a r s u p l e m e n t o s d e sal y a u m e n t a r la dosis d e f l u d r o c o r t i s o n a . Los pacientes c o n IS secundaria n o requieren mineralcorticoides. El tratam i e n t o g l u c o c o r t i c o i d e no se diferencia del anterior. Puede ser preciso el tratamiento sustitutivo de otras hormonas (hormonas sexuales, tiroxina) si hay dficit hormonales asociados. Los pacientes tratados c o n esteroides de forma prolongada pueden desarrollar IS, a pesar de mostrar signos fsicos del sndrome de Cushing. Esto se debe a la supresin mantenida del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal. Para evitar la aparicin d e IS, se debe realizar una supresin programada y lenta de la dosis de esteroides, instaurar u n tratamiento en das alternos (que ha demostrado una menor supresin del eje y d i s m i n u i r la tasa de atrofia suprarrenal frente al tratamiento diario) hasta alcanzar una dosis de esteroides equivalente a la dosis de sustitucin habitual y suspender. Todos los pacientes c o n IS i n d u c i d a por esteroides t e r m i n a n por recuperar la funcin del eje en u n t i e m p o variable. U n a buena f o r m a de c o m p r o b a r esta recuperacin es la prueba rpida d e A C T H . Los pacientes tratados c o n dosis altas de esteroides d e forma crnica p u e den desarrollar IS aguda, si hay una situacin de estrs intercurrente en el ao siguiente tras la suspensin del tratamiento esteroideo; por tanto, es necesario p r o p o r c i o n a r cobertura esteroidea en esas situaciones.
H i p e r p l a s i a m i c r o n o d u l a r o m a c r o n o d u l a r suprarrenal b i l a t e r a l . H i p e r p l a s i a suprarrenal u n i l a t e r a l . HAP remediable con glucocorticoides (hiperaldosteronismo fam i l i a r t i p o I) o sndrome d e Sutherland, u n a rara e n t i d a d f a m i l i a r (autosmica d o m i n a n t e ) c a r a c t e r i z a d a p o r hiperplasia bilateral c o n desaparicin d e las anomalas bioqumicas tras la administracin d e g l u c o c o r t i c o i d e s . Se d e b e a u n a translocacin p o r la q u e el p r o m o tor d e la aldosterona sintetasa se altera, y sta pasa a ser regulada p r i n c i p a l m e n t e p o r la A C T H y sintetizarse en la capa f a s c i c u l o r r e t i cular. Suele p r o d u c i r H T A en la i n f a n c i a y se ha a s o c i a d o c o n H T A grave y accidentes cerebrovasculares en esta e d a d . El h i p e r a l d o s t e r o n i s m o f a m i l i a r t i p o II es d e herencia autosmico d o m i n a n t e , sin respuesta a g l u c o c o r t i c o i d e s c o n e s t u d i o gentico para H A P r e m e d i a b l e para g l u c o c o r t i c o i d e s negativo.
C a r c i n o m a suprarrenal p r o d u c t o r d e a l d o s t e r o n a ( m u y raro).
renina p o r el rion, en respuesta a prdida d e s o d i o , deplecin d e v o l u m e n , disminucin del f l u j o sanguneo renal o algunos casos d e hipersecrecin d e renina n o p r o v o c a d a , c o m o o c u r r e en los t u m o r e s p r o d u c t o r e s d e r e n i n a ( r e n i n i s m o p r i m a r i o ) y en el sndrome d e Bartter
Crisis suprarrenal El t r a t a m i e n t o consiste bsicamente en la reposicin de los niveles c i r c u lantes d e g l u c o c o r t i c o i d e s y del dficit d e sodio y agua. Se inicia el trat a m i e n t o c o n la infusin d e una embolizacin d e h i d r o c o r t i s o n a i.v. de 100 m g , seguido d e una perfusin c o n t i n u a de h i d r o c o r t i s o n a a 10 mg/h o bolos d e 100 mg/6-8 h i.m. o i.v. La replecin agresiva del dficit d e sodio y agua se realiza m e d i a n t e la infusin de varios litros de solucin salina fisiolgica. A veces es necesario utilizar drogas vasoconstrictoras. D e b e buscarse la causa desencadenante y tratarla (MIR 0 0 - 0 1 , 254).
(vase la Seccin d e
Nefrologa).
O t r o s h i p e r m i n e r a l c o r t i c i s m o s c o n niveles de a l d o s t e r o n a d i s m i n u i d o s son: el sndrome d e L i d d l e (en el q u e la b o m b a del tbulo distal sensib l e a a l d o s t e r o n a est c o n s t i t u t i v a m e n t e activada), los t u m o r e s p r o d u c tores d e D O C A ( m u y raros), las formas d e dficit d e 11 y 1 7-hidroxilasa d e n t r o d e la hiperplasia suprarrenal congnita, el sndrome d e exceso aparente d e m i n e r a l c o r t i c o i d e s (hereditario o a d q u i r i d o p o r la ingesta de regaliz o c a r b e n o x o l o n a , en el q u e se p r o d u c e u n a d e f i c i e n c i a o a l teracin d e la a c t i v i d a d d e la 11 B-HSD-2, c o n l o q u e se i m p i d e el paso de c o r t i s o l a c o r t i s o n a , a c t i v a n d o el p r i m e r o los receptores t i p o I del tbulo renal) y el C u s h i n g (por exceso d e c o r t i s o l q u e , en cantidades elevadas, ejerce efecto m i n e r a l c o r t i c o i d e ) .
Manifestaciones clnicas
La mayora d e los c a m b i o s clnicos y analticos d e l H A P son s e c u n d a r i o s al e f e c t o q u e el e x c e s o d e a l d o s t e r o n a t i e n e s o b r e el t r a n s p o r t e d e s o d i o y p o t a s i o . La H T A es el h a l l a z g o p r e d o m i n a n t e y u n i v e r s a l ; p u e d e llegar a ser g r a v e c o n T A diastlicas s u p e r i o r e s a 1 1 0 m m H g . La reabsorcin a u m e n t a d a d e s o d i o a n i v e l t u b u l a r y la expansin d e v o l u m e n s o n la c a u s a d e la H T A . Existe excrecin renal a u m e n t a d a d e p o t a s i o ; si la h i p o p o t a s e m i a es s i g n i f i c a t i v a , a p a r e c e n d e b i l i d a d m u s c u l a r , f a t i g a , c a l a m b r e s y, e n casos graves, parlisis m u s c u l a r . La d e p l e c i n d e p o t a s i o p r o d u c e u n d e f e c t o d e c o n c e n t r a c i n r e n a l q u e p u e d e c a u s a r p o l i u r i a y p o l i d i p s i a (diabetes inspida nefrognica). La h i p o p o t a s e m i a m a n t e n i d a p r o d u c e camb i o s electrocardiogrficos c o n o n d a s U p r o m i n e n t e s , prolongacin d e Q T y a r r i t m i a s cardacas. Si n o e x i s t e i n s u f i c i e n c i a cardaca c o n g e s t i v a , e n f e r m e d a d r e n a l u otras anomalas a s o c i a d a s ( t r o m b o f l e b i tis), caractersticamente n o e x i s t e e d e m a (fenmeno d e e s c a p e ) . La h i p o p o t a s e m i a p r o l o n g a d a p u e d e a l t e r a r a l g u n a s respuestas c i r c u latorias reflejas, a p a r e c i e n d o hipotensin p o s t u r a l y b r a d i c a r d i a . La p r e v a l e n c i a d e afectacin d e rganos d i a n a (retinopata h i p e r t e n s i v a , cardiomiopata h i p e r t e n s i v a , nefropata h i p e r t e n s i v a ) es m a y o r e n los p a c i e n t e s c o n h i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o q u e e n aqullos c o n hipertensin a r t e r i a l e s e n c i a l .
4.3. Hiperaldosteronismo
El hiperaldosteronismo p r i m a r i o (HAP) se produce por u n exceso de secrecin autnoma de aldosterona por la glndula suprarrenal. Segn las ltimas series, su prevalencia es > 1 0 % en los pacientes c o n hipertensin arterial. En el hiperaldosteronismo secundario, el estmulo para la secrecin d e aldosterona es extrasuprarrenal. Existen otros estados d e hipermineralcorticismo c o n los q u e es preciso realizar el diagnstico diferencial (Figura 61).
Etiologa
Hiperaldosteronismo primario (HAP) Existen c i n c o f o r m a s distintas: A d e n o m a suprarrenal p r o d u c t o r d e a l d o s t e r o n a (sndrome d e C o n n ) . Es la f o r m a ms prevalente ( 6 0 % ) y afecta c o n ms f r e c u e n c i a a la m u j e r q u e al varn, en la e d a d m e d i a d e la v i d a . 72
Datos de laboratorio
Existe hipopotasemia q u e p u e d e ser grave (< 3 mEq/l), a u n q u e a p r o x i m a d a m e n t e el 6 0 % de los pacientes presenta cifras de potasio plasmtico n o r m a l . Otros hallazgos son la eliminacin exagerada de potasio en orina, hipernatremia (retencin de sodio, prdida de agua) y alcalosis metablica (prdidas urinarias de H y a u m e n t o
+
HIPOPOTASEMIA
Hipopotasemia mantenida tras suspender el tratamiento previo y administrar suplementos de potasio durante dos semanas
< 30 mEq/d
de la reabsorcin de bicarbonato secundaria a la h i p o potasemia). El p H urinario es neutro o alcalino por la e x cesiva eliminacin de bicarbonato y a m o n i o q u e intenta compensar la alcalosis metablica. La hipopotasemia puede p r o d u c i r intolerancia oral a la glucosa. C u a n d o la hipopotasemia es grave, se asocia a hipomagnesemia. Las pruebas de secrecin de glucocorticoides y andrgenos son normales (MIR 97-98, 139).
> 30 mEq/d
Alta o normal
Baja
Hiperaldosteronismo secundario Hipertensin renovascular Hipertensin maligna Tumor secretor de renina Nefropata pierde sal
Aldosterona plasmtica
Diagnstico
Alta
Hiperaldosteronismo primario
D e n t r o del diagnstico del h i p e r a l d o s t e r o n i s m o (Figura 6 1 ) , p r i m e r o hay q u e d e t e r m i n a r a quin realizar el c r i b a d o m e d i a n t e el c o c i e n t e a l d o s t e r o n a plasmtica/ a c t i v i d a d d e renina plasmtica o r e n i n a plasmtica (Tabla 4 0 ) , y luego p r o c e d e r al diagnstico d i f e r e n c i a l c o n el h i p e r a l d o s t e r o n i s m o s e c u n d a r i o y otros estados de h i p e r m i n e r a l c o r t i c i s m o . Por ltimo, es preciso l l e gar al diagnstico etiolgico del h i p e r a l d o s t e r o n i s m o en cuestin para su m e j o r t r a t a m i e n t o .
Hipertensin arterial moderada/grave (TAS > 1 6 0 y / o T A D > 100 mmHg) Hipertensin resistente a tratamiento farmacolgico (TAS > 140 o T A D > 90 m m H g a pesar de tres frmacos antihipertensivos) Pacientes con hipertensin arterial e hipopotasemia espontnea o inducida por diurticos Incidentalomas suprarrenales Pacientes con hipertensin arterial e historia familiar de hipertensin arterial de inicio precoz o accidentes cerebrovasculares en m e n o r e s de 40 aos Familiares de 1 grado hipertensos de un paciente diagnosticado de hiperaldosteronismo primario Hipertensin arterial en nios y jvenes (menores de 20 aos) Tabla 40. Indicaciones de despistaje de hiperaldosteronismo primario Q RECUERDA
Otras Causas
Baja
No lateralizacin
Adenoma
Hiperplasia
Test de c a p t o p r i l . La inhibicin d e la ECA p r o d u c e , en personas sanas, u n a disminucin d e la a l d o s t e r o n a , h e c h o q u e n o s u c e d e en el h i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o . Se u t i l i z a en vez d e la infusin d e s a l i n o en pacientes c o n riesgo d e sobrecarga d e v o l u m e n .
Prueba de supresin con f l u d r o c o r t i s o n a . P r u e b a de s o b r e c a r g a o r a l d e s o d i o . N o se d e b e realizar en p a cientes c o n hipertensin grave n o c o n t r o l a d a , i n s u f i c i e n c i a renal o cardaca, arritmias cardacas o h i p o p o t a s e m i a grave.
Diagnstico bioqumico del h i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o : Suspender t r a t a m i e n t o a n t i H T A ( f u n d a m e n t a l m e n t e e s p i r o n o l a c t o na, e p l e r r e n o n a y diurticos ahorradores de potasio) c u a t r o semanas antes. R e p l e c i o n a r al p a c i e n t e d e s o d i o y potasio antes d e la e v a luacin. Si se precisa t r a t a m i e n t o a n t i h i p e r t e n s i v o usar p r a z o s i n a , d o x a z o s i n a , h i d r a z a l a z i n a , terazosina o v e r a p a m i l o . R e l a c i n a l d o s t e r o n a p l a s m t i c a ( n g / d l ) / ARP ( n g / m l / h ) > 3 0 c o n s t i t u y e u n despistaje p o s i t i v o y la n e c e s i d a d d e c o n f i r m a r bioqum i c a m e n t e el h i p e r a l d o s t e r o n i s m o ; a l g u n o s autores sugieren q u e , para proseguir el estudio, el p a c i e n t e d e b e presentar tambin unos niveles d e a l d o s t e r o n a en p l a s m a > 15 ng/dl. Estas d e t e r m i n a c i o n e s d e b e n obtenerse p o r la maana en sedestacin y tras al m e n o s dos horas d e haberse despertado. Diagnstico bioqumico de confirmacin c o n c u a l q u i e r a d e las s i guientes c u a t r o pruebas: I n f u s i n de suero salino f i s i o l g i c o . La supresin correcta d e a l d o s terona e x c l u y e el diagnstico (MIR 0 0 - 0 1 , 75).
se d e b e realizar antes de solicitar una p r u e b a de i m a g e n , es p r e c i s a u n a p r u e b a de despistaje positiva (cociente aldosterona/renina) y u n a p r u e b a de confirmacin (infusin de suero salino, p r u e b a de captopril, supresin c o n fludrocortisona o prueba de sobrecarga oral de sodio).
Diagnstico etiolgico del h i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o : TC a b d o m i n a l (Figura 6 2 ) : realizarla s i e m p r e tras diagnstico b i o qumico. Superior a R M (Figura 6 3 ) . Los a d e n o m a s unilaterales secretores d e aldosterona (sndrome d e C o n n ) suelen ser d e pequeo tamao (< 2 c m ) . C a t e t e r i s m o de venas s u p r a r r e n a l e s : es el m e j o r test, pero es i n vasivo. A l g u n o s autores r e c o m i e n d a n s i e m p r e su realizacin si el p a c i e n t e es c a n d i d a t o a ciruga c o n el o b j e t o d e n o i n t e r v e n i r a pacientes c o n e n f e r m e d a d bilateral n o v i s i b l e en la TC c u y o tratam i e n t o d e eleccin es farmacolgico. O t r o s , sin e m b a r g o , d a d a su i n v a s i v i d a d reservan el c a t e t e r i s m o para lesiones < 1 c m (o c o n TC negativa) en sujetos > 4 0 aos, en los q u e la p r e v a l e n c i a d e a d e n o mas suprarrenales n o f u n c i o n a n t e s es m u y e l e v a d a . 73
o eplerrenona
efectos
secundarios,
potencia
farmacolgica)
controlar
h i p o p o t a s e m i a y la H T A . En el H A P p o r h i p e r p l a s i a b i l a t e r a l , el t r a t a m i e n t o d e e l e c c i n es f a r m a c o l g i c o (espironolactona, u otros ahorradores de potasio: triamt e r e n o , a m i l o r i d a ) ( M I R 0 5 - 0 6 , 6 8 ) . En estos casos la ciruga slo est i n d i c a d a c u a n d o la h i p o p o t a s e m i a n o se l o g r a c o n t r o l a r c o n t r a t a m i e n t o m d i c o . En los casos d e H A P s e n s i b l e a g l u c o c o r t i c o i d e s , se p u e d e n t r a t a r c o n pequeas d o s i s d e e s t e r o i d e s o c o n diurticos a h o rradores de potasio.
4.4. Hipoaldosteronismo
Introduccin y etiologa
Los pacientes c o n h i p o a l d o s t e r o n i s m o se c a r a c t e r i z a n p o r h i p e r p o t a s e m i a q u e suele e m p e o r a r en las situaciones d e restriccin salina, ya q u e son incapaces de a u m e n t a r la secrecin de a l d o s t e r o n a . El dficit a i s l a d o d e la sntesis d e a l d o s t e r o n a c o n p r o d u c c i n n o r m a l d e c o r t i s o l p u e d e a p a r e c e r a s o c i a d o a: Dficit d e renina o h i p o r r e n i n i s m o . Defectos enzimticos suprarrenales hereditarios.
Figura 6 3 . RM a b d o m i n a l q u e muestra u n a hiperplasia micronodular bilateral productora d e hiperaldosteronismo primario
La extirpacin quirrgica d e u n a d e n o m a p r o d u c t o r d e aldosterona (hipoaldosteronismo transitorio). La administracin p r o l o n g a d a d e heparina (suprime la secrecin d e renina). En pacientes crticamente e n f e r m o s , p u e d e aparecer el sndrome d e h i p o a l d o s t e r o n i s m o hiperreninmico (estos pacientes t i e n e n u n a tasa d e m o r t a l i d a d ms elevada).
En a q u e l l o s pacientes en los q u e el cateterismo d e venas suprarrenales n o establece c l a r a m e n t e la lateralizacin d e la e n f e r m e d a d se p u e d e n u t i l i z a r otras pruebas: test postural (no respuesta en el a d e n o m a suprarrenal e h i p e r a l d o s t e r o n i s m o r e m e d i a b l e c o n g l u c o c o r t i c o i d e s frente al i n c r e m e n t o d e a l d o s t e r o n a o b s e r v a d o en la h i p e r p l a s i a bilateral) o gammagrafa c o n yodocolesterol. En los pacientes c o n hiperaldosteronismo p r i m a r i o diagnosticado a n tes d e los 2 0 aos o c o n historia de hiperaldosteronismo p r i m a r i o o accidentes cerebrovasculares a edades tempranas se r e c o m i e n d a la
Hipoaldosteronismo hiporreninmico (acidosis tubular renal tipo IV) La causa ms f r e c u e n t e d e h i p o a l d o s t e r o n i s m o aislado es la q u e se asocia a u n dficit d e produccin d e r e n i n a . Este sndrome p u e d e a p a recer en diferentes entidades c o m o a m i l o i d o s i s , LES, m i e l o m a mltiple, SIDA, administracin de A I N E , pero la causa en ms del 7 5 % es la presencia d e nefropata diabtica. Se caracteriza p o r h i p e r p o t a s e m i a y acidosis metablica d e s p r o p o r c i o n a d a respecto al g r a d o d e i n s u f i c i e n c i a r e n a l . Se d e s c o n o c e la p a t o g e n i a d e esta e n f e r m e d a d , a u n q u e parece q u e p u e d a tratarse d e u n trastorno a nivel renal (alteraciones d e la sntesis d e r e n i n a a partir d e sus precursores, destruccin del aparato y u x t a g l o m e r u l a r ? ) . El diagnstico se realiza d e m o s t r a n d o la i n c a p a c i d a d d e la r e n i n a y d e la a l d o s t e r o n a para a u m e n t a r tras los c a m b i o s posturales y tras la deplecin d e v o l u m e n (test d e deambulacin ms furosemida). El t r a t a m i e n t o d e los pacientes c o n h i p o a l d o s t e r o n i s m o hiporreninm i c o , c u a n d o la h i p e r p o t a s e m i a es s i g n i f i c a t i v a , d e p e n d e d e la TA del
realizacin d e estudio gentico para descartar el hiperaldosteronismo remediable por g l u c o c o r t i c o i d e s o hiperaldosteronismo f a m i l i a r t i p o I. En el h i p e r a l d o s t e r o n i s m o s e c u n d a r i o , la produccin a u m e n t a d a de
a l d o s t e r o n a se p r o d u c e en respuesta a la activacin del eje reninaa n g i o t e n s i n a . Esta activacin se p r o d u c e en m u l t i t u d d e situaciones clnicas. El HAS se caracteriza p o r alcalosis hipopotasmica, a u m e n t o de la ARP d e m o d e r a d a a grave y a u m e n t o m o d e r a d o d e a l d o s t e r o n a . El diagnstico d i f e r e n c i a l c o n el H A P se p u e d e realizar d e t e r m i n a n d o los niveles d e r e n i n a .
Tratamiento
El H A P por adenoma se trata m e d i a n t e la extirpacin quirrgi-
patas, f l u j o s a r t e r i a l e s ; c a p t a c i n en PET, o p o d e m o s r e a l i z a r P A A F d e la m a s a c o n c o n t r o l radiolgico. La P A A F slo p e r m i t e d i f e r e n c i a r u n a n e o p l a s i a p r i m a r i a c o r t i c o s u p r a r r e n a l d e u n a metstasis pero N O d i f e r e n c i a entre lesiones corticales benignas o malignas ( M I R 0 3 - 0 4 , 4 2 ) . A n t e s d e r e a l i z a r l a , s i e m p r e se d e b e d e s c a r t a r la
p o s i b i l i d a d de un f e o c r o m o c i t o m a . La ciruga est i n d i c a d a en los t u m o r e s f u n c i o n a n t e s y e n las m a sas > 4 c m ( M I R 0 1 - 0 2 , 7 1 ; M I R 9 8 - 9 9 F , 9 1 ) . Si las caractersticas radiolgicas son tpicas d e m i e l o l i p o m a o q u i s t e , y el p a c i e n t e est a s i n t o m t i c o , el m a n e j o n o q u i r r g i c o es a p r o p i a d o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l t a m a o d e la lesin. En las masas p e q u e a s (< 4 c m ) n o f u n c i o n a n t e s se r e c o m i e n d a t r a t a m i e n t o c o n s e r v a d o r c o n e v a l u a c i n m e d i a n t e T C a los 6-12 meses ( e x c e p t o si son metstasis), r e p i t i e n d o o t r a e v a l u a c i n al ao e n f u n c i n d e las caractersticas radiolgicas y j u i c i o c l n i c o . Se r e c o m i e n d a la exresis quirrgica e n t o d a m a s a q u e a u m e n t e 1 c m . En a q u e l l a s l e s i o n e s d e p e q u e o t a m a o , p e r o c o n caractersticas radiolgicas d e s o s p e c h a , quirrgica a n t e c r e c i m i e n t o . En a q u e l l o s d u r a n t e c u a t r o aos. pacientes con se r e c o m i e n d a r e p e t i r TC en tres meses p r o c e d i n d o s e a la exresis estudio anual f u n c i o n a l n e g a t i v o se r e c o m i e n d a r e e v a l u a c i n f u n c i o n a l
4.6. Hiperandrogenismo
Etiologa
El h i p e r a n d r o g e n i s m o p u e d e ser s u p r a r r e n a l u o v r i c o . La c a u s a ms f r e c u e n t e d e h i p e r a n d r o g e n i s m o e n g e n e r a l es la d e o r i g e n o v r i c o e n el c o n t e x t o d e l s n d r o m e d e l o v a r i o poliqustico (vase captulo c o r r e s p o n d i e n t e en la S e c c i n d e y Gineherencaractede de
PRUEBAS FUNCIONALES
Supresin con 1 mg DXT Catecolaminas/metanefrinas orina o plasma Si HTA: potasio y aldosterona/renina Sospecha de carcinoma adrenal: DHEA-S y otros esteroides suprarrenales en funcin de sntomas
cologa
Obstetricia).
Este s n d r o m e d e c i a c o m p l e j a se
aunque
No funcionante
Funcionante
u n t e r c i o d e las p a c i e n t e s puede presentar un c o m ponente suprarrenal, oligomenorrea secundaria a oligoovulacin-anovulac i n y p o l i q u i s t o s i s ovrica. las Caractersticamente pacientes a la presentan insulina me-
CIRUGIA
IMAGEN SOSPECHOSA
resistencia
TC-PAAF TC en 6-12 meses (cuatro aos) TC en tres meses
c o n las a l t e r a c i o n e s
m u y raras s i e n d o la c a u s a 75
Manifestaciones clnicas
El exceso d e andrgenos p r o d u c e h i r s u t i s m o (aparicin d e p e l o t e r m i nal en la m u j e r en zonas d e p e n d i e n t e s d e andrgenos), q u e d e b e d i f e renciarse d e la hipertricosis ( a u m e n t o d e la c a n t i d a d d e v e l l o en zonas normales en la m u j e r ) . El h i r s u t i s m o se c u a n t i f i c a clnicamente p o r la escala d e F e r r i m a n - G a l l w e y , q u e evala n u e v e z o n a s a s i g n a n d o p u n tos d e 0-4, segn la g r a v e d a d del h i r s u t i s m o . Se c o n s i d e r a h i r s u t i s m o c u a n d o la puntuacin total es superior a 7 (Figura 6 5 ) . Otras alteraciones son los trastornos menstruales (oligomenorrea/amenorrea), s u b f e r t i l i d a d s e c u n d a r i a a anovulacin, acn y virilizacin ( c l i t o r o m e g a l i a , a l o p e c i a , a g r a v a m i e n t o d e la v o z , hbito m a s c u l i n o ) . La presencia d e virilizacin y o l i g o m e n o r r e a g e n e r a l m e n t e se asocia a e l e v a c i o n e s ms i m p o r t a n t e s d e la secrecin d e andrgenos, o a resistencia a la i n s u l i n a en el c o n t e x t o del sndrome del o v a r i o poliqustico.
ms f r e c u e n t e e n la i n f a n c i a y p u e d e a c o m p a a r s e d e dficit g r a v e s q u e c o m p r o m e t a n la v i d a d e l r e c i n n a c i d o . Los d e f e c t o s e n z i m t i c o s s u p r a r r e n a l e s p a r c i a l e s se m a n i f i e s t a n d e s p u s d e la a d o l e s c e n c i a p o r h i r s u t i s m o y v i r i l i z a c i n e n la m u j e r ( h a s t a 5 - 2 5 % d e los c a s o s ) . La f o r m a ms f r e c u e n t e d e H S C es e l dficit d e 2 1 - h i d r o x i l a s a . El h i r s u t i s m o d i o p t i c o se d e f i n e p o r el i n c r e m e n t o patolgico del p e l o t e r m i n a l sin alteraciones menstruales, h i p e r a n d r o g e n e m i a ni p o l i q u i s t o s i s ovrica, s i e n d o un diagnstico de exclusin.
RECUERDA La c a u s a ms f r e c u e n t e d e h i p e r a n d r o g e n i s m o en la m u j e r es el s n d r o m e del o v a r i o p o l i q u s t i c o q u e se c a r a c t e r i z a por u n a e x c e s i v a produccin de andrgenos, fundamentalmente de origen ovrico, c u y a p r i n c i p a l m a n i f e s t a c i n c l n i c a es el h i r s u t i s m o y o l i g o m e n o rrea, y a l t e r a c i o n e s m e t a b l i c a s c o m o c o n s e c u e n c i a de su f r e c u e n t e a s o c i a c i n c o n r e s i s t e n c i a a la i n s u l i n a . RECUERDA La clnica de un recin n a c i d o c o n un dficit absoluto de 2 1 - h i d r o x i l a s a (hiperplasia suprarrenal clsica) es la m i s m a q u e se e n c u e n t r a en una crisis suprarrenal por el dficit de cortisol y aldosterona (hipotensin, h i p o g l u c e m i a , h i p e r p o t a s e m i a , acidosis metablica), adems d e la pres e n c i a de genitales a m b i g u o s e n c a s o d e ser una nia, por el e x c e s o de andrgenos de origen suprarrenal.
i Figura 6 5 . Escala de valoracin del hirsutismo: Ferriman-Gallwey modificada OPQ DHEA-S y p r e c u r s o r e s esteroidognicos Testosterona P r e c u r s o r e s d e la biosntesis d e cortisol tras A C T H Cortisol tas D X M N,T N,T N TUMOR OVRICO N T t N N HSC N,t N,t T t N TUMOR SUPRARRENAL t t N,t N,t t CUSHING N,t N,T N t IDIOPTICO N N N N
76
Diagnstico diferencial
El h i p e r a n d r o g e n i s m o d e o r i g e n suprarrenal debe diferenciarse d e otras causas d e h i r s u t i s m o : idioptico, ovrico y yatrgeno (Tabla 4 1 ) . En los dos p r i m e r o s casos existe h i r s u t i s m o , p e r o n o suelen aparecen datos d e virilizacin. U n a v e z descartados los frmacos (sobre t o d o , esteroides, andrgenos, m i n o x i d i l , f e n o t i a c i n a s , difenilhidantona), el diagnstico se d e b e establecer entre la produccin excesiva d e andrgenos p o r la glndula suprarrenal y el o v a r i o . La causa ovrica, y en general, ms frecuente de h i p e r a n d r o g e n i s m o es el ovario poliqustico. A diferencia de los tumores, la virilizacin es p o c o frecuente, mientras q u e la aparicin d e hirsutismo es comn. Su d i a g nstico requiere la existencia d e h i p e r a n d r o g e n i s m o clnico (hirsutismo, acn, alopecia) o bioqumico (elevacin d e testosterona, androstendiona, ms raramente DHEA-S) y la existencia de o l i g o m e n o r r e a o anovulacin. La realizacin de ecografa transvaginal para el diagnstico de poliquistosis ovrica n o es obligatoria a u n q u e s r e c o m e n d a b l e . Los adultos c o n hiperplasia suprarrenal d e aparicin tarda (dficit de 21-hidroxilasa, 11-hidroxilasa y 3B-hidroxiesteroide deshidrogenasa) se caracterizan p o r la elevacin d e andrgenos suprarrenales (DHEA-S) a u n q u e tambin p u e d e n presentar elevacin de testosterona y a n d r o s t e n d i o n a . El diagnstico se c o n f i r m a p o r la elevacin d e los precursores de la sntesis del cortisol tras el estmulo c o n A C T H (1 7 0 H - p r o g e s t e r o n a en el caso del dficit d e 21-hidroxilasa, q u e es la causa ms frecuente) (MIR 00-01 F, 185). El i n i c i o sbito d e h i r s u t i s m o y virilizacin p r o g r e s i v a s , as c o m o los n i v e l e s m u y e l e v a d o s d e andrgenos, s u g i e r e n la p r e s e n c i a d e u n a causa g r a v e s u b y a c e n t e ( n e o p l a s i a s u p r a r r e n a l u ovrica). Los c a r c i n o m a s s u p r a r r e n a l e s v i r i l i z a n t e s se c a r a c t e r i z a n niveles m u y e l e v a d o s d e DHEA-S, y p r e c u r s o r e s (11-desoxicortisol, roidognesis 17-hidroxiprogesterona, por and e la este-
Tratamiento
El t r a t a m i e n t o d e los t u m o r e s adrenales ( c a r c i n o m a , a d e n o m a ) p r o d u c tores d e andrgenos es el quirrgico. En los pacientes c o n hiperplasia suprarrenal d e aparicin tarda, el t r a t a m i e n t o consiste en la a d m i n i s tracin d e esteroides para s u p r i m i r la secrecin a u m e n t a d a d e A C T H ; para e l l o se a d m i n i s t r a una dosis nica n o c t u r n a d e u n g l u c o c o r t i c o i d e d e accin m e d i a o p r o l o n g a d a (dexametasona, p r e d n i s o n a ) . El t r a t a m i e n t o d e l sndrome del o v a r i o poliqustico d e p e n d e del m o t i v o de c o n s u l t a d e la p a c i e n t e (vase T a b l a 4 2 ) .
SINTOMATOLOGA Hirsutismo, acn o alopecia Oligomenorrea/amenorrea Subfertilidad ACTUACIN ACOs antiandrgenos ACOs Prdida d e peso, metformina, acetato de clomifeno, estimulacin ovrica con gonadotropinas. Medidas generales higienico-dietticas (prdida de peso, Alteraciones metablicas actividad fsica, abstinencia tabquica) y tratamiento especfico segn alteracin (hipolipemiantes, antihipertensivos, etc.) Tabla 4 2 . Tratamiento del sndrome del ovario poliqustico
4.7. Feocromocitoma
Los feocromocitomas son tumores poco frecuentes q u e sintetizan y liberan catecolaminas, habitualmente benignos, q u e proceden de las clulas cromafines del sistema nervioso simptico (mdula suprarrenal y ganglios simpticos-parasimpticos). Ocurren solamente en u n 0 , 1 - 0 , 2 % de la p o blacin hipertensa, pero constituyen una causa tratable de HTA. Los localizados en la cavidad toracoabdominal, pero fuera de la glndula suprarrenal, se d e n o m i n a n feocromocitomas extraadrenales y los derivados del tejido simptico-parasimptico cervical se d e n o m i n a n paraganglornas. La mayor parte de estos tumores se p r o d u c e n en la cuarta y quinta dcadas de la vida y a p r o x i m a d a m e n t e el 1 0 % aparecen en nios. En adultos, el 5 0 - 6 0 % d e estos tumores aparecen en mujeres; en los nios, la mayora son varones. A p r o x i m a d a m e n t e el 8 0 % de los feocromocitomas son lesiones nicas y
d r o s t e n d i o n a ) , y suelen t e n e r u n tamao g r a n d e . La produccin de c o r t i s o l p u e d e estar n o r m a l o d i s c r e t a m e n t e a u m e n t a d a ( t u m o r e s v i r i l i z a n t e s m i x t o s ) . N o son c a p a c e s d e s u p r i m i r las c i fras d e DHEA-S tras la administracin d e d e x a m e t a s o n a mg/6 h d u r a n t e d o s das), l o q u e los d i f e r e n c i a La virilizacin a s o c i a d a d e la (0,5 HSC.
a t u m o r e s ovricos se c a r a c t e r i z a p o r
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unilaterales, el 1 0 % son bilaterales y el 1 0 % aparece fuera de las glndulas suprarrenales ( 7 % en tejidos cromafines dentro del a b d o m e n , 1 % en vejiga, 2 % estn situados fuera del a b d o m e n , en c u e l l o y trax). Menos del 1 0 % sigue un curso e v o l u t i v o m a l i g n o (en los adultos, es el " t u m o r del 1 0 % " ) . La m a l i g n i d a d tumoral de los f e o c r o m o c i t o m a s , c o m o ocurre en otros tumores endocrinos, no depende del aspecto histolgico, sino de la invasin local y de la presencia de metstasis. En los nios, el 2 5 % son bilaterales y el 2 5 % son extrasuprarrenales. Los f e o c r o m o c i t o m a s pueden aparecer c o m o un trastorno hereditario hasta en el 2 5 % de los casos (vase Apartado de Enfermedades asociadas), a u m e n tando la incidencia de bilateralidad (Figura 66). La mayor parte de los f e o c r o m o c i t o m a s contiene y secreta tanto noradrenalina (NA) c o m o adrenalina (A). La mayora de los f e o c r o m o c i t o m a s extrasuprarrenales secretan slo NA. C u a n d o aparecen asociados a M E N , p r o d u c e n , a veces, exclusivamente adrenalina. El a u m e n t o de produccin de d o p a m i n a y su metabolito, el cido homovalnico, puede presentarse en el f e o c r o m o c i t o m a m a l i g n o . Los paragangliomas cervicales no suelen ser secretores.
aparecer de forma sbita y son de duracin variable. Aparece cefalea, sudoracin profusa, palpitaciones, angustia, sensacin inminente de muerte, palidez, dolor torcico y a b d o m i n a l , acompaado de nuseas y vmitos (Figura 68). La tensin arterial se eleva hacia cifras alarmantes. Las crisis suelen estar desencadenadas por actividades que desplazan el contenido abdominal, el estrs psicolgico, el ejercicio fsico, los cambios posturales, los estornudos, las maniobras de Valsalva, algunos alimentos (queso), b e b i das alcohlicas, la anestesia, las angiografas, la ciruga y los frmacos. En otros casos, no se puede determinar el factor desencadenante. Puede existir, en ciertas ocasiones, hipotensin ortosttica. Ms del 5 0 % de los pacientes presenta intolerancia glucdica secundaria al efecto contrainsular de las catecolaminas. Suele desaparecer tras el tratamiento quirrgico y no suele precisar tratamiento con insulina. Puede existir taquicardia sinusal, bradicardia sinusal, arritmias supraventricu lares y extrasstoles ventricu lares. C o m o consecuencia del a u m e n t o del c o n s u m o de oxgeno por el m i o c a r d i o i n d u c i d o por las catecolaminas, puede aparecer angina e infarto con coronariografa n o r m a l . En el nentes, c r e c i m i e n t o ventricular i z q u i e r d o y bloqueos de rama. Otros datos que pueden aparecer son: hemoconcentracin, hipercalcemia, fiebre, v e l o c i d a d de sedimentacin elevada, colelitiasis ( 1 5 - 2 0 % ) , poliuria, rabdomiolisis con insuficiencia renal mioglobinrica (isquemia muscular por vasoconstriccin extrema). ECG aparecen alteraciones inespecficas del ST y de la o n d a T, ondas U p r o m i -
Manifestaciones clnicas
la miccin. Los sntomas aparecen c u a n d o el t u m o r es pequeo, puede causar hematuria ( 5 0 % ) y se diagnostica c o n frecuencia por cistoscopia.
Interacciones medicamentosas Los opiceos, la histamina, la A C T H , la saralasina y el glucagn pueden inducir crisis graves y a veces, mortales, ya que producen liberacin d i recta de catecolaminas desde el t u m o r . Las aminas simpaticomimticas de accin indirecta, c o m o la a-metildopa, pueden p r o d u c i r un a u m e n t o de la presin arterial, al liberar las catecolaminas de sus depsitos en las terminaciones nerviosas. Deben administrarse tambin c o n precaucin los frmacos que b l o q u e a n la captacin neuronal de catecolaminas (antidepresivos tricclicos y guanetidina).
Enfermedades asociadas Aproximadamente el 2 5 % de los feocromocitomas se hereda de forma aislada o en combinacin con otras patologas (Tabla 43), y en ms del 5 0 % de
Figura 66. Clnica del feocromocitoma
los casos en menores de 30 aos. El f e o c r o m o c i t o m a se asocia a hiperparatiroidismo en el sndrome MEN tipo 2 A y a carcinoma medular de tiroides en los M E N 2A y 2B. La asociacin de f e o c r o m o c i t o m a con la neurofibro-
La hipertensin es la manifestacin ms frecuente. A p r o x i m a d a m e n t e el 6 0 % de los pacientes c o n f e o c r o m o c i t o m a s sufre H T A mantenida. La m i tad de ellos presenta crisis o paroxismos hipertensivos. El 3 0 % restante presenta una elevacin de la tensin arterial nicamente durante las crisis. U n 1 0 % son silentes (incidentalomas). La H T A suele ser grave, a veces maligna, y casi siempre resistente al tratamiento c o n v e n c i o n a l . Los paroxismos o crisis hipertensivas pueden ser frecuentes o espordicos, los sntomas suelen ser similares en cada crisis y, con el t i e m p o , aumentan en intensidad, hacindose ms frecuentes y duraderos. Los sntomas suelen 78
matosis o enfermedad de von Recklinghausen es conocida, pero p o c o frecuente. Se debe sospechar la existencia de d i c h o t u m o r ante la presencia de "manchas caf con leche", y anomalas vertebrales, si se asocian a HTA. En la enfermedad de von Hippel-Lindau la incidencia de feocromocitoma se eleva hasta el 1 0 - 2 5 % . El tipo de herencia de estos sndromes es autosmica dominante. Si el f e o c r o m o c i t o m a es capaz de secretar A C T H de forma ectpica, puede asociarse a un sndrome de Cushing. Se recuerda la frecuente asociacin con colelitiasis. Siempre que existan antecedentes familiares de feocromocitoma o sndromes asociados, o el paciente con feocromocitoma presente otros tumores o lesiones asociadas con estos sndromes, en pacien-
SPG4 E d a d m e d i a al diagnstico, a o s Multifocalidad, Extradrenal ntrabdomlnal Torcico P a r a g a n g l i o m a c a b e z a y cuello, % Posibilidad d e m a l i g n i d a d 34 >50 S(raro) NO NO S (raro) CMT (A y ES) HPT (A) AD RET NO S (raro) H e m a n g l o m a s retianos, Tumores asociados hemangioblastomas-SNC, carcinoma renal de clulas claras, tumores de los islotes pancreticos, tumores del saco endolinftico Herencia Gen AD VHL 16 50 34 10
SPG3 41 10 NO NO 100 NO
SPG1 26 50 43 20 S(raro) NO 50 NO NO
S S
< 10 S Carcinoma renal d e clulas claras (raro) AD SDHB
S
Neurofibromas, m a n c h a s caf con leche, pecas axilares, tumores de la va ptica, h e m a n g i o m a s iridanos AD NF1
NO
NO
AD SDHC
AD SDHD
CMT, carcinoma medular de tiroides; HPT, hiperparatiroidismo; NF1, neurofibromatosis tipo I; SDH, succinato deshidrogenasa; SPG, sndrome de paraganglioma hereditario; VHL, von Hipple-Lindau. Adaptado del Registro Internacional de Feocromocitoma y Paraganglioma de la Universidad de Freiburg Tabla 4 3 . Sndromes asociados con feocromocitoma-paragangliomas hereditarios
tes menores de 20 aos, en aqullos con paraganglornas de cabeza y cuello y en feocromontomas bilaterales se debe realizar estudio gentico.
Diagnstico
RECUERDA Siempre q u e se est ante patologas q u e p u e d a n asociar u n f e o c r o m o c i t o m a (por e j . , c a r c i n o m a m e d u l a r de tiroides), se d e b e descartar la presencia d e ste antes de t o m a r n i n g u n a a c t i t u d teraputica o diagnstica invasiva.
C a t e c o l a m i n a s l i b r e s y/o sus m e t a b o l i t o s ( m e t a n e f r i n a s ) en o r i n a de 2 4 horas o p l a s m a ( M I R 0 5 - 0 6 , 70) (Figura 6 8 ) . La precisin diagnst i c a m e j o r a c u a n d o se u t i l i z a n d o s d e las tres d e t e r m i n a c i o n e s , en c o n c r e t o las m e t a n e f r i n a s y c a t e c o l a m i n a s , a u n q u e si lo q u e quere-
FEOCROMOCITOMA
- Recogida de muestras en varios das - Recogida durante sntomas - Combinacin de determinaciones (plasma/orina) -Valorarotras causas de los paroxismos o HTA Tumor no localizado - Gammagrafa MIBG - OctreoScan -PET
TC o RM abdominal
BLOQUEO a FENOXIBENZAMINA
121
(Fentolamlna si crisis
NO POSIBILIDAD DE RESECCIN CURATIVA: - Metirosina - MIBG -Quimioterapia - Ciruga paliativa con reseccin de feocromocitoma primario y metstasis
POSIBILIDAD DE RESECCIN CURATIVA: - Replecin de volumen con salino da previo a intervencin - Abordaje laparoscpico en < 8 cm - Si HTA durante intervencin: fentolamlna y/o nltroprusiato i.v. - Si arritmias: R-bloqueantes o lidocana - Si hipotensin tras reseccin: volumen aminas vasoactivas
(1) Las metanefrinas plasmticas son de eleccin en pacientes con alta probabilidad de tener un feocromocitoma (probabilidad pretest elevada) como en sndromes familiares o pruebas de imagen muy sugestivas, al ser ms sensibles aunque menos especficas (2) El bloqueo a tambin se puede realizar con bloqueantes selectivos (doxazosina, prazosina, terazosina). Los antagonistas del calcio se pueden emplear como tratamiento adyuvante si no se puede incrementar bloqueo a por efectos secundarios y persiste HTA o como tratamiento nico fundamentalmente en pacientes normotensos con paroxismos aislados. Algunos grupos emplean metirosina en la preparacin prequirrgica Figura 68. Diagnstico y tratamiento del f e o c r o m o c i t o m a
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m o s es u n a p r u e b a s e l e c t i v a d e c r i b a d o , c o n la determinacin d e c a t e c o l a m i n a s en o r i n a es s u f i c i e n t e . La determinacin d e m e t a n e f r i n a s plasmticas se p r e f i e r e p a r a p a c i e n t e s c o n u n a p r o b a b i l i d a d pretest e l e v a d a (sndromes h e r e d i t a r i o s ) , p u e s t o q u e posee u n a e l e v a d a s e n sibilidad aunque menor especificidad. El r e n d i m i e n t o diagnstico a u m e n t a tambin si la recogida d e o r i n a se realiza d u r a n t e las crisis. Puede existir u n a falsa elevacin d e catec o l a m i n a s libres, si se a d m i n i s t r a n c a t e c o l a m i n a s exgenamente o si se u t i l i z a n frmacos c o m o m e t i l d o p a , l e v o d o p a , l a b e t a l o l , y a m i n a s simpaticomimticas. Tambin p u e d e existir u n a falsa elevacin c u a n d o se e s t i m u l a el sistema simptico suprarrenal ( h i p o g l u c e m i a , e j e r c i c i o intenso, a b s t i n e n c i a d e c l o n i d i n a ) . La eliminacin d e metanefrinas se eleva falsamente c o n el t r a t a m i e n t o c o n i n h i b i d o r e s de la m o n o a m i n o o x i d a s a ; el p r o p r a n o l o l p r o d u c e tambin u n a falsa elevacin de las mismas. La u t i l i d a d d e la determinacin plasmtica a u m e n t a c u a n d o se a p l i can agentes supresores d e la a c t i v i d a d del sistema n e r v i o s o simptico (prueba d e supresin c o n c l o n i d i n a ) q u e r e d u c e n c o n s i d e r a b l e m e n t e las c o n c e n t r a c i o n e s d e c a t e c o l a m i n a s en los sujetos sanos y c o n H T A esencial, pero n o lo hacen en los pacientes c o n f e o c r o m o c i t o m a . Este test se u t i l i z a para d i f e r e n c i a r entre f e o c r o m o c i t o m a s y elevaciones f a l samente positivas d e c a t e c o l a m i n a s o m e t a n e f r i n a s . La c r o m o g r a n i n a A es u n m a r c a d o r inespecfico d e tumoracin neur o e n d o c r i n a q u e se e n c u e n t r a e l e v a d o en el 8 0 % d e los f e o c r o m o c i t o m a s . A l g u n o s grupos han d e m o s t r a d o u t i l i d a d diagnstica d e este m a r c a d o r en combinacin c o n d e t e r m i n a c i o n e s d e c a t e c o l a m i n a s o sus m e t a b o l i t o s y/o la gammagrafa c o n M I B G .
O t r a tcnica d e i m a g e n e m p l e a d a para el diagnstico del f e o c r o m o c i t o m a es la gammagrafa c o n M I B G ( m e t a y o d o b e n z i l g u a n i d i n a ) , q u e es captada s e l e c t i v a m e n t e p o r el t u m o r . ste es el mtodo ms e f i c a z para detectar f e o c r o m o c i t o m a extrasuprarrenal (bien p r i m a r i o o metstasis). La puncin-aspiracin de los f e o c r o m o c i t o m a s est c o n t r a i n d i c a d a . Estudios recientes muestran q u e la PET podra ser superior a la hora d e i d e n t i f i c a r p a r a g a n g l i o m a s y e n f e r m e d a d metastsica.
Tratamiento
Tratamiento preoperatorio
La base del t r a t a m i e n t o p r e o p e r a t o r i o (Figura 69) y d e la ciruga consiste en la induccin d e u n b l o q u e o a-adrenrgico estable y p r o l o n g a d o . Para e l l o se u t i l i z a el b l o q u e a n t e d e los receptores a n o c o m p e t i t i v o f e n o x i b e n z a m i n a , al m e n o s 10-14 das antes d e la intervencin. Si los p a r o x i s m o s aparecen antes d e c o n s e g u i r u n b l o q u e o a c o m p l e t o , se p u e d e u t i l i z a r la f e n t o l a m i n a i.v. La p r a z o s i n a y la d o x a z o s i n a , a n t a gonistas a-1 selectivo, p u e d e n resultar tiles para el c o n t r o l d e la T A d u r a n t e el estudio diagnstico. O t r o s a n t i h i p e r t e n s i v o s , c o m o a n t a g o nistas del c a l c i o y n i t r o p r u s i a t o , r e d u c e n la T A en los f e o c r o m o c i t o m a s y p u e d e n ser c o a d y u v a n t e s en el t r a t a m i e n t o p r e o p e r a t o r i o .
BLOQUEO a ADRENRGICO
SI CRISIS HIPERTENSIVA
Diagnstico diferencial D e b e realizarse estudio de las catecolaminas en o r i n a de 24 horas en pacientes c o n H T A esencial y rasgos hiperadrenrgicos y en pacientes c o n ataques de ansiedad asociados a elevacin d e la tensin arterial, para diferenciarlos del f e o c r o m o c i t o m a (Tabla 4 4 ) . Dos entidades m u y difciles d e distinguir son algunas lesiones intracraneales (tumores de la fosa posterior y hemorragias subaracnoideas) q u e cursan c o n H T A y liberacin de catecolaminas y la epilepsia dienceflica o autnoma, q u e tambin cursa c o n crisis, H T A y a u m e n t o de la concentracin plasmtica de catecolaminas.
Paroxismos hiperadrenrgicos (episodios autolimitados d e palpitaciones en reposo, sudoracin, cefalea, temblor o palidez) Hipertensin refractaria, maligna o grave con hipotensin ortosttica o frmacos Sndrome familiar asociado con feocromocitoma-paraganglioma Historia familiar de feocromocitoma Incidentaloma suprarrenal Inicio de hipertensin arterial en m e n o r e s de 20 aos Miocardiopata dilatada idioptica Tabla 44. Indicaciones de despistaje d e feocromocitoma RECUERDA EXPANSIN DE VOLUMEN BLOQUEO B ADRENRGICO
Los b l o q u e a n t e s
B-adrenrgicos
slo p u e d e n
utilizarse c u a n d o
se
ha c o n s e g u i d o u n b l o q u e o a c o m p l e t o (la utilizacin aislada d e los b l o q u e a n t e s B p u e d e p r o d u c i r u n a u m e n t o paradjico d e la TA, p o r a n t a g o n i s m o d e la vasodilatacin m e d i a d a p o r los receptores (3) (MIR 00-01 F, 1 2 8 ; M I R 98-99F, 9 0 ) . El b l o q u e o B se i n i c i a c u a n d o a p a r e c e t a q u i c a r d i a tras el t r a t a m i e n t o c o n f e n o x i b e n z a m i n a ; g e n e r a l m e n t e se necesitan dosis bajas d e p r o p r a n o l o l . Los b l o q u e a n t e s B estn e s p e c i a l m e n t e i n d i c a d o s para el t r a t a m i e n t o d e las arritmias i n d u c i d a s p o r las c a t e c o l a m i n a s . La administracin d e sal en los das previos y, sobre t o d o , el suero s a l i n o p r e v i o a la ciruga, a y u d a n a p r e v e n i r la h i p o t e n sin posquirrgica (MIR 9 9 - 0 0 , 71).
Localizacin
Las tcnicas d e i m a g e n ms utilizadas son la T C y la R M a b d o m i n a l (sta p r o d u c e u n a seal caracterstica h i p e r i n t e n s a en T2), q u e suelen detectar las lesiones a b d o m i n a l e s (MIR 98-99F, 8 9 ) .
1) 2) 3)
Es muy importante recordar que nunca se debe administrar p-bloqueantes antes de haber realizado el bloqueo a, puesto que se desencadenara una crisis hipertensiva.
80
Endocrinologa, m e t a b o l i s m o y nutricin
T r a t a m i e n t o quirrgico La ciruga d e b e l l e v a r s e a c a b o e n c e n t r o s e s p e c i a l i z a d o s y u n a v e z que se ha r e a l i z a d o el t r a t a m i e n t o preoperatorio correcto. Debe central. existir un registro continuo d e T A , ECC y presin v e n o s a
i n m e d i a t a m e n t e e l t u m o r d u r a n t e el m i s m o a c t o q u i r r g i c o . El p a r t o e s p o n t n e o y v a g i n a l p u e d e ser f a t a l p a r a la m a d r e y el h i j o . C u a n d o e l f e o c r o m o c i t o m a es m a l i g n o e i r r e s e c a b l e , se tratamiento de controlar la t i r o s i n a la T A , p u e d e u t i l i z a r s e la m e t i r o s i n a realiza m d i c o c o n b l o q u e a n t e s a . Si stos n o s o n c a p a c e s (bloqueante de limitado. La a d adminises p o d e la sobre hidroxilasa, la e n z i m a l i m i t a n t e p a r a la sntesis d e las c o n el e m p l e o d e ciclofosfamida,
cardacas suelen o c u r r i r
d u r a n t e la
i n d u c c i n d e la a n e s t e s i a , la i n t u b a c i n y c o n la m a n i p u l a c i n d e l
catecolaminas). vincristina
La r a d i o t e r a p i a t i e n e u n v a l o r
ministracin de q u i m i o t e r a p i a
y d a c a r b a z i n a se h a m o s t r a d o d e u t i l i d a d . La
Los p a r o x i s m o s o nitroprusiato
t r a c i n d e M I B G se p u e d e u t i l i z a r si la c a p t a c i n t u m o r a l tejido tumoral p o s i b l e c o n el o b j e t o d e m e j o r a r el c o n t r o l
s i t i v a , e n d o s i s r e p e t i d a s . Se r e c o m i e n d a la r e s e c c i n d e l m x i m o s i n t o m a t o l o g a a u n q u e n o e x i s t e n d a t o s s o b r e la i n f l u e n c i a la s u p e r v i v e n c i a .
de 8 c m (MIR 99-00, 71). La s u p e r v i v e n c i a a los c i n c o a o s , t r a s la c i r u g a , es d e l 9 5 % e n Si se d i a g n o s t i c a u n f e o c r o m o c i t o m a d u r a n t e el e m b a r a z o , c u a n d o o c u r r e d u r a n t e el p r i m e r y s e g u n d o t r i m e s t r e , es n e c e s a r i o t r a t a r a la p a c i e n t e c o n f e n o x i b e n z a m i n a y e x t i r p a r el t u m o r u n a v e z l o c a l i z a d o ( n o h a c e f a l t a e s p e r a r al t r m i n o d e la gestacin). Si e l d i a g nstico es d u r a n t e el t e r c e r t r i m e s t r e , con se efectuar u n tratamiento b l o q u e a n t e s adrenrgicos y se realizar cesrea, extirpndose benignos y < 5 0 % en malignos. extirpacin c o m p l e t a cura La r e c i d i v a o c u r r e e n e l 1 0 % . La controla HTA la h i p e r t e n s i n e n e l 7 5 % d e los c a -
sos; e n e l r e s t o , tras la c i r u g a , la H T A r e c i d i v a , p e r o se
e s e n c i a l o d a o v a s c u l a r r e s i d u a l s e c u n d a r i o al e x c e s o d e c a t e c o -
Un lactante de 15 das de vida presenta ambigedad genital desde el nacimiento. Comienza con cuadro de vmitos, deshidratacin y tendencia al colapso cardiocirculatorio. Desde un punto de vista analtico, presenta acidosis metablica, hiponatremia y natriuresis elevada. Qu enfermedad padece este paciente? 1) 2) 3) 4) 5) U n trastorno de la esteroidognesis suprarrenal. Una disgenesia gonadal. Una estenosis hipertrfica del ploro. Una anomala del receptor andrognico. U n hermafroditismo verdadero.
1) 2) 3) 4) 5)
Realizar una gammagrafa con selenio-colesterol. Realizar un estudio funcional para el diagnstico de hiperfuncin suprarrenal. Si no se confirma, no es preciso tratamiento. Extirpacin quirrgica de la suprarrenal izquierda. Ecografa cada 6 meses. TC cada 6 meses.
MIR 01 -02, 7 1 ; RC: 3 Paciente de 30 aos que acude a su consulta por presentar, desde hace varios meses, un cuadro inespecfico de astenia y malestar general. El paciente carece de antecedentes familiares o personales de inters, si bien refiere que se encuentra cada da ms bronceado, a pesar de no tomar el sol. La TA es 70/40 mmHg. Cul de las siguientes pruebas le permitira descartar o confirmar su diagnstico de sospecha? 1) 2) 3) 4) 5) Determinaciones de iones (Na y K) en suero. Determinacin de los niveles de zinc. Prueba de estimulacin con ACTH ovina o humana. Determinacin de los niveles de cortisol y su protena transportadora a lo largo del da. Prueba de estimulacin con TRH.
MIR 04-05, 189; RC: 1 Un hombre fumador, de 60 aos, consulta por astenia, prdida de peso y deterioro general progresivo. En la analtica se observa alcalosis e hipopotasemia de 2,8 mEq/l. Cul es su diagnstico de sospecha? 1) 2) 3) 4) 5) Hiperaldosteronismo primario. Hipertiroidismo inmunitario. Secrecin ectpica de ACTH. Enfermedad de Addison. Secrecin inadecuada de A D H .
MIR 02-03, 126; RC: 3 Mujer de 65 aos, con antecedentes de pleuritis tuberculosa e hipertensin arterial leve sin tratamiento. Acude a urgencias por cuadro de ms de tres meses de evolucin de astenia, anorexia y mareo. En la exploracin fsica se detecta hiperpigmentacin cutnea, tensin arterial de 70/50 y discreto dolor abdominal sin defensa. Los anlisis de urgencias muestran un sodio de 130 meq/l y un potasio de 5,8 mEq/l, una hemoglobina de 10,2 g/100 mi con V C M 92 y una cifra total de leucocitos de 4.500/ mm3 con 800 eosinfilos/mm3. Los niveles de cortisol plasmtico a las ocho de la maana son de 12 Lig/dl (rango normal: 5-25 ug/dl). Cul de las siguientes pruebas utilizara para establecer el diagnstico? 1) 2) 3) 4) 5) Niveles de cortisol en orina de 24 horas. Cortisol a as 21 horas. Anticuerpos antisuprarrenal. Niveles de cortisol plasmtico, tras administracin de ACTH. Niveles de cortisol plasmtico, tras administracin de dexametasona.
MIR98-99F, 83; RC: 3 Varn de 43 aos, llevado a urgencias por sncope. Antecedentes de cefalea pulstil y palpitaciones. Exploracin: paciente sudoroso, con palidez facial y sin alteraciones neurolgicas. Tensin arterial 170/110 mmHg y frecuencia cardaca 130 Ipm. Analtica: Hto 4 8 % , Hb 14,7 g/100 mi, G l u 140 mg/dl, creatinina 0,8 mg/dl, protenas totales 6,7 g/dl, K+ 3,6 mEq/l, Na+ 137 mEq/l, Ca++ 9 mg/dl. Q u entidad clnica es prioritario descartar en el estudio diagnstico posterior? 1} 2) 3) 4) Hiperaldosteronismo primario. Carcinoide. Tirotoxicosis. Feocromocitoma.
5) Tumoracin cerebral con hipertensin intracraneal. MIR 97-98, 138; RC: 4 Una mujer de 46 aos consulta por habrsele detectado, en una exploracin rutinaria, una tensin arterial de 150/110 mmHg. En la anamnesis refiere cefaleas, fatigabilidad y, ocasionalmente, calambres musculares. Antes de tratar, se obtiene la siguiente analtica en suero: Hto 4 5 % , Hb 13 g/dl, Glu 105 mg/dl, creatinina 0,8 mg/dl, protenas totales 6,2 mg/dl, Ca++ 9,2 mg/dl, colesterol 240 mg/dl, Na+ 137 mEq/l, K+ 3,1 mEq/l y H C 0 3 plasmtico 34 mEq/l. Hacia qu entidad clnica orientara su estudio diagnstico?
MIR 98-99, 128; RC: 4 Un pastor de 52 aos es remitido al hospital para evaluar una lesin qustica heptica descubierta por ecografa durante un estudio por clicos biliares. La exploracin fsica es normal. Se le realiza una tomografa axial computarizada, en la que se aprecia, adems de la patologa heptica ya conocida, una masa suprarrenal izquierda de 6,5 cm de dimetro. Cul debe ser la actuacin sobre ella? V
J 81
1) 2) 3) 4) 5)
mi (lmite superior: 400 pg/ml) y ACTH < 1 pg/ml. Cul sera la prueba de imagen a realizar a continuacin para confirmar el diagnstico etiolgico de sospecha? 1) TC abdominal de corte fino ante la sospecha de carcinoma adrenal. 2) TC torcico ante la sospecha de carcinoma pulmonar de clula pequea. 3) OctreoScan ante la sospecha de tumor carcinoide productor de CRH. 4) RM hipofisaria ante la sospecha de macroadenoma hipofisario productor de ACTH. 5) RM abdominal ante la sospecha de hiperplasia macronodular bilateral.
MIR 97-98, 139; RC: 4 Mujer de 73 aos con antecedentes personales de hipertensin arterial y DM tipo 2 bien controlada con terapia oral que acude al servicio de urgencias por clnica progresiva de dos meses de evolucin consistente en astenia y debilidad progresiva con incapacidad para la deambulacin en los das previos, hirsutismo facial progresivo, aparicin de hematomas generalizados, sangrado vaginal de un mes de evolucin y deterioro de las cifras de tensin arterial y cifras de glucemia. En el servicio de urgencias se objetivan cifras de tensin arterial de 190/100 mmHg y los siguientes resultados analticos: glucemia venosa: 384 mg/dl; creatinina plasmtica: 1,6 mg/ di; Na plasmtico: 145 mEq/l; K plasmtico: 2,9 mEq/l; recuento leucocitaria total: 12.320/mm (N: 9 0 % ) ; pH venoso: 7,6; H C 0 : 36 mmol/l. Cul es el diagnstico sindrmico ms probable de la paciente?
J 3
RC: 1 La paciente presenta dos pruebas bioqumicas inequvocamente positivas (cortisol urinario ms de tres veces por encima del rango superior de la normalidad y ausencia de supresin tras la administracin de l mg de DXM nocturno), que confirma el diagnstico de presuncin junto con un nivel de ACTH plasmtico < 5 pg/ml, que establece la etiologa adrenal del sndrome de Cushing. La presencia de niveles de DHEA-S y precursores de la esteroidognesis elevados, junto con la clnica comentada previamente, orienta hacia la presencia de un carcinoma suprarrenal siendo la prueba de imagen de eleccin la TC abdominal de corte fino.
1) 2) 3) 4) 5)
Hiperaldosteronismo primario. Feocromocitoma. Sndrome de Cushing. Insuficiencia suprarrenal primaria. Sndrome de Nelson.
RC: 3 ta presencia en esta paciente de hirsutismo, debilidad muscular de predominio proximal, fragilidad capilar, hipertensin arterial y deterioro del control glucmico, junto con hipopotasemia con alcalosis metablica deben conducirnos inmediatamente a la sospecha clnica de un sndrome de Cushing. De las caractersticas clnicas que acontecen en el sndrome de Cushing del adulto la pltora facial, la aparicin de estras rojo-vinosas, la fragilidad capilar y la debilidad muscular o miopata prxima! son las que presentan una mayor especificidad para el diagnstico aunque no son muy sensibles. Por otro lado, la aparicin brusca de la clnica junto con las alteraciones inicas y del equilibrio cido-base (hipopotasemia con alcalosis metablicas) son tpicas de un sndrome de Cushing agresivo bien de origen ectpico (carcinoma de clulas pequeas) o adrenal (carcinoma adrenal).
Se procede a realizacin de TC abdominal (vase imagen) que muestra una masa de contornos lobulados dependiente de glndula suprarrenal derecha de 14 cm de dimetro mayor con zonas hipodensas sugestivas de necrosis y calcificaciones heterogneas y que contacta con estructuras adyacentes. Se observa una LOE heptica de 2 cm en lbulo heptico izquierdo compatible con metstasis. Se completa estudio con TC torcica en la que no se objetivan lesiones compatibles con metstasis. Cul sera el proceder teraputico inicial de eleccin en este momento?
1 N
Se procede al ingreso en planta de la paciente para confirmacin diagnstica. Cul sera el proceder diagnstico ms adecuado en este momento? 1) Realizacin de TC torcica. 2) Confirmacin bioqumica del sndrome de Cushing. 3) Realizacin de TC abdominal. 4) OctreoScan. 5) Cateterismo de los senos petrosos inferiores.
RC: 2 Ante la sospecha clnica de sndrome de Cushing se debe proceder siempre antes de la realizacin de ninguna prueba de imagen a la confirmacin bioqumica del mismo. Para ello se utilizan como pruebas de primera lnea la determinacin de cortisol urinario, pruebas de supresin con dosis bajas de dexametasona (test de Nugent o Liddle) o la determinacin de cortisol salival nocturno. El diagnstico se confirma con la positividad de dos de estas pruebas. En casos con resultados no definitivos se utilizan pruebas de segunda lnea como el cortisol srico nocturno o la administracin de CRH tras supresin dbil de Liddle. Una vez establecido el diagnstico bioqumico, se procede al diagnstico etiolgico, iniciaimente mediante la determinacin de ACTH que nos permite establecer la causa del Cushing como ACTH independiente (origen adrenal) o ACTH dependiente (origen central o ectpico).
1) 2) 3) 4) 5)
Tratamiento quimioterapia) paliativo. Adrenalectoma bioqumica como tratamiento exclusivo. Radioterapia local paliativa. Tratamiento combinando con quimioterapia y radioterapia con intencin curativa. Adrenalectoma unilateral y escisin de lesin metastsica previa normalizacin de cortisolemia farmacolgicamente.
RC: 5 El carcinoma adrenal presenta muy mal pronstico, con supervivencias inferiores al 30% a los cinco aos, en estadios avanzados (invasin local o metstasis ganglionares o a distancia). No obstante, la reseccin completa del tejido tumoral en aquellos pacientes en los que sta es posible, como el caso presentado, puede incrementar la supervivencia de los pacientes y disminuye la morbilidad relacionada con la hipersecrecin hormonal. La preparacin prequirrgica con inhibidores de la sntesis de cortisol (ketokonazol, aminoglutetimida, metopirona o etomidato) o adrenolticos (mitotano) disminuye las complicaciones relacionadas con el hipercortisolismo en el periodo perioperatorio. El mitotano presenta un efecto citotxico directo aadido al control de la hipercortisolemia y es el frmaco d eleccin en el carcinoma suprarrenal. Su administracin ( quimioterapia) estara indicada en aquellos pacientes con elevado riesgo de recurrencia (tamao mayor de 12 cm o alta tasa mittica) pese a reseccin completa del tejido tumoral y en los pacientes en los que no se ha realizado reseccin del tumor o sta no ha sido completa.
Los resultados del estudio bioqumico de la paciente son los siguientes: cortisol urinario en dos muestras de 24 horas > 800 pg (lmite superior de la normalidad 140 pg/24 horas); cortisol plasmtico tras supresin con 1 mg de dexametasona nocturno: 25 pg/dl; DHEA-S: 920 ug/dl (lmite superior: 450 ug/dl); testosterona total: 6 ng/ml (lmite superior: 0,65 ng/ml); androstendiona: 8 ng/ml (lmite superior: 4,5 ng/ mi); 170H-progesterona: 6 ng/ml (lmite superior 3 ng/ml): 17-B-estradiol: 415 pg/
05.
MIR
Orientacin
DIABETES MELLITUS
Aspectos esenciales
Tema de gran importancia en el MIR, especialmente en lo referido a tratamiento general de la diabetes mellitus (dieta, ejercicio, antidiabticos orales, insulina y monitorizacin), criterios y categoras diagnsticas, y definicin y tratamiento de las complicaciones metablicas agudas (sobre todo, la cetoacidosis diabtica). Los apartados de clasificacin y patogenia, aunque resultan interesantes, han tenido hasta el momento menos importancia en el M!R.
(~~|
La dieta del paciente diabtico d e b e ser e q u i l i b r a d a e n sus macronutrientes, y su aporte c a l r i c o d e b e i n tentar llevar al p a c i e n t e a su peso ideal (hipocalrica, si existe obesidad). La distribucin d e las caloras a lo largo del da es importante, y a v e c e s son necesarios s u p l e m e n t o s para evitar h i p o g l u c e m i a s .
[~2~]
Existen dos grupos principales de insulina segn su farmacocintica: 1) de a c c i n rpida, regular o cristalina, asprtica, lispro y glulisina. 2) de a c c i n prolongada, N P H , N P L , glargina y detemir. El ajuste del tratamiento se basa e n modificar la dosis de insulina de a c c i n rpida para modificar la g l u c e m i a posprandial y modificar la dosis d e insulina d e a c c i n prolongada para modificar la g l u c e m i a p r e p a n d i a l .
Qn
El autocontrol glucmico domiciliario es imprescindible para el manejo teraputico de los pacientes c o n D M tipo 1 y de los D M tipo 2 en tratamiento c o n insulina o antidiabticos orales que puedan producir hipoglucemia.
("4"]
La h i p e r g l u c e m i a antes del d e s a y u n o clsicamente se ha dividido e n dos grupos: 1) aqullas s e c u n d a r i a s a una h i p o g l u c e m i a previa nocturna (fenmeno Somogyi), y e n las q u e , por tanto, haba q u e d i s m i n u i r la dosis de insulina nocturna, si bien este efecto est m u y c u e s t i o n a d o e n la a c t u a l i d a d , y 2) f e n m e n o del a l b a e n ei q u e la h i p o g l u c e m i a se d e b e al a u m e n t o q u e o c u r r e e n las ltimas horas de la n o c h e del cortisol y de la G H (hormonas contrainsulares) y, por tanto, hay q u e aumentar la dosis de insulina de la c e n a .
[5]
Se d e b e considerar la insulina c o m o tratamiento inicial de la diabetes tipo 2, sobre todo en sujetos delgados o e n los q u e han sufrido u n a prdida de peso intensa, e n personas c o n nefropata o hepatopata de base, q u e c o n t r a i n d i c a el uso d e antidiabticos orales, y e n las personas hospitalizadas por e n f e r m e d a d a g u d a .
[5"]
La c e t o a c i d o s i s diabtica ( C A D ) se define por u n a g l u c e m i a > 2 5 0 mg/dl, c u e r p o s cetnicos positivos e n o r i na, a c i d o s i s metablica (pH < 7 , 3 0 ) c o n anin gap e l e v a d o (> 10) y disminucin del bicarbonato plasmtico ( < 18 mEq/l).
("7"]
El pilar bsico del tratamiento de la C A D es la insulina, q u e d e b e mantenerse i.v. hasta corregir la a c i d o s i s metablica, y hasta a p r o x i m a d a m e n t e dos horas despus de iniciar el tratamiento c o n insulina subcutnea (asegura as q u e la insulina subcutnea ya est e n plasma).
["8~]
En el tratamiento de la C A D se administran tambin sueros (iniciaimente suero salino fisiolgico y posteriormente suero glucosado), potasio (excepto si est elevado, > 5,5-6 mEq/l) y bicarbonato (si p H < 6.9, bicarbonato < 5,5-6 mEq/l, hiperpotasemia grave, depresin respiratoria o fallo cardiaco).
rjTJ
La descompensacin
hiperglucmica
6 0 0 mg/dl) y o s m o l a r i d a d plasmtica e l e v a d a . Puede existir a c i d o s i s metablica de origen lctico y los c u e r pos cetnicos son negativos o levemente positivos (en la C A D s o n f r a n c a m e n t e positivos). Su tratamiento se basa e n la rehidratacin (su principal problema) y tambin se utilizan insulina, potasio (excepto si est elevado) y b i c a r b o n a t o (en c a s o d e q u e exista a c i d o s i s lctica, p H < 7,20). [Tp] La sobrecarga oral d e g l u c o s a tiene i n d i c a d o su uso e n c a s o de dudas diagnsticas (paciente c o n g l u c e m i a entre 1 0 0 y 1 2 5 mg/dl e n repetidas o c a s i o n e s ) . QjJ La diabetes mellitus tipo 1 constituye el 5 - 1 0 % del total y se d e b e a un dficit (habitualmente absoluto) d e la secrecin d e insulina c o m o c o n s e c u e n c i a d e la destruccin de las clulas (3 del pncreas, q u e se p u e d e demostrar al objetivar niveles m u y bajos de pptido C tras el estmulo c o n glucagn. Precisan la a d m i n i s t r a c i n de insulina para vivir. Q3] L a diabetes tipo 2 c o n s t i t u y e el 9 0 - 9 5 % d e l total d e c u r s o s d e diabetes y a p a r e c e e n sujetos q u e presentan resistencia a la a c c i n d e la i n s u l i n a y un dficit relativo (ms q u e absoluto) d e i n s u l i n a . N o p r e c i s a n la administracin de i n s u l i n a para prevenir la c e t o a c i d o s i s , si bien p u e d e n llegar a n e c e s i t a r l a p a r a m a n t e n e r un buen control g l u c m i c o .
LTJ
Preguntas
- MIR 09-10, 04, 74, 75 - MIR 08-09, 70, 75, 254 - MIR 07-08, 70, 7 1 , 250 - MIR 0607, 76, 258 -MIR 05 -06, 72, 73 -05, 7 1 , 72, 73 - MIR 04 -MIR 03 -04, 40, 4 1 , 43, 46 - MIR 02 03, 115, 116, 123, 125 -MIR 01 -02, 63, 64, 66 - MIR 0001, 66, 67, 68 - MIR 0001 F, 124, 125 - MIR 99-00F, 76 - MIR 98 -99, 7 1 , 74, 218 - MIR 97 98, 129, 140
La diabetes m e l l i t u s ( D M ) es u n c o n j u n t o heterogneo d e sndromes d e e t i o p a t o g e n i a m u l t i f a c t o r i a l . El n e x o comn es el trastorno metablico, f u n d a m e n t a l m e n t e la h i p e r g l u c e m i a crnica, a u n q u e tambin las a l t e r a c i o nes en el m e t a b o l i s m o lipdico y p r o t e i c o . D i c h a s a l t e r a c i o n e s son d e b i d a s a u n dficit r e l a t i v o o a b s o l u t o d e i n s u l i n a , j u n t o c o n a l t e r a c i o n e s en su m e c a n i s m o d e accin f u n d a m e n t a l m e n t e en el caso d e la D M t i p o 2. Es caracterstico el d e s a r r o l l o d e c o m p l i c a c i o n e s crnicas, m a c r o v a s c u l a r e s y m i c r o v a s c u l a r e s a largo p l a z o . 83
A. Defectos genticos en la funcin d e la clula B B. Defectos genticos en la accin de la insulina C. E n f e r m e d a d e s del pncreas exocrlno
1. MODY 2. Diabetes mitocondrial 1. Resistencia insulnica tipo A 2. L e p r e c h a u n i s m o 1. Pancreatitis 2. Pancreatectoma 3. Tumores 1. Acromegalia 5. Hipertiroidismo 6. Somatostatinoma 7. Aldosteronoma 2. Sndrome d e C u s h i n g 3. G l u c a g o n o m a 4. F e o c r o m o c i t o m a 3. Rabson-Mendenhall 4. Diabetes lipoatrfica 4. Fibrosis qustica 5. Hemocromatosis
III. O T R O S T I P O S E S P E C I F I C O S
D. Asociada a endocrinopatas.
E. Diabetes inducida por sustancias qumicas (vacor, pentamidina, glucocorticoides, tiazidas, a-interfern, etc.) F. Infecciones, (rubola congnita, cltomegalovirus, etc.) G. Formas poco c o m u n e s d e diabetes m e d i a d a por m e c a n i s m o inmunitario 1. Sndrome d e D o w n H. Otros sndromes genticos asociados a diabetes mellitus IV. D I A B E T E S G E S T A C I O N A L Tabla 4 5 . Clasificacin d e la d i a b e t e s mellitus 2. Sndrome d e Klinefelter 3. Sndrome d e T u r n e r 4. Sndrome de Wolfram 5. Ataxia d e Friedreich 6. Corea d e Huntington 7. Distrofia miotnica 8. Sndrome d e Prader-Willi
5.1. Epidemiologa
La D M es la e n f e r m e d a d e n d o c r i n a ms f r e c u e n t e y u n a d e las p r i n c i p a l e s causas d e m o r t a l i d a d y morbilidad e n la s o c i e d a d contemEn pornea. La v e r d a d e r a p r e v a l e n c i a d e D M es difcil d e e s t i m a r .
betes se doblar e n el ao 2 0 3 0 r e s p e c t o a la d e l ao 2 0 0 0 , e s t i m n d o s e e n Espaa u n i n c r e m e n t o a p r o x i m a d o d e u n 4 0 % e n el m i s m o periodo de tiempo. H a y q u e d e s t a c a r q u e el 5 0 % d e los individuos c o n D M t i p o 2 n o h a n s i d o d i a g n o s t i c a d o s , d e b i d o al carcter s i l e n t e d e la e n f e r m e d a d , y el 2 0 % d e los p a c i e n t e s q u e se d i a g n o s t i c a n d e D M t i p o 2 p r e s e n t a n d a t o s d e c o m p l i c a c i o n e s crnicas e n el t o d e l diagnstico. momen-
5.2. Diagnstico
Los c r i t e r i o s diagnsticos d e D M e m p l e a d o s e n la a c t u a l i d a d s o n Interna2006, de los d e la O r g a n i z a c i n M u n d i a l d e la S a l u d y F e d e r a c i n c i o n a l d e D i a b e t e s ( O M S - F I D ltimo d o c u m e n t o o f i c i a l
La f o r m a ms f r e c u e n t e d e D M es la t i p o 2, q u e r e p r e s e n t a
aproxima-
d a m e n t e el 8 0 - 9 0 % d e l t o t a l d e casos. U n 5 - 1 0 % se c o r r e s p o n d e c o n los casos d e D M t i p o 1 , y el resto est r e p r e s e n t a d o p o r otras causas ( T a b l a 4 5 ) . Su p r e v a l e n c i a est a u m e n t a n d o d e f o r m a rpida, e n p a r t e d e b i d o a los c a m b i o s e n los hbitos d e v i d a y a la m a y o r e s p e r a n z a d e v i d a d e la p o b l a c i n . Se c a l c u l a q u e la i n c i d e n c i a m u n d i a l d e d i a -
ADA 2010 1. Glucemia plasmtica al azar > 200 mg/dl con clnica cardinal o crisis hiperglucmica 2. G l u c e m i a plasmtica en ayunas > 126 mg/dl 3. G l u c e m i a plasmtica a las 2 h d e S O G > 200 mg/dl
OMS-FID (modificacin provisonal del a o 2010) 1. Glucemia plasmtica > 200 mg/dl c o n clnica cardinal o crisis hiperglucmica 2. Glucemia plasmtica e n ayunas > 126 mg/dl 3. Glucemia plasmtica a las 2 h d e S O G > 200 mg/dl 4. H b A l c > 6 , 5 % si: Se garantizan estndares d e calidad en su determinacin y referencias internacionales. No existe hemoglobinopata o e n f e r m e d a d d e base q u e pueda alterar su d e terminacin (ej.: a n e m i a falaforme, cirrosis heptica, insuficiencia reanl crnica avanzada). El criterio 1 es suficiente para el diagnstico de DM. La SOG se recomienda en la prctica
4. H b A l c > 6 , 5 %
En ausencia de descompensacin metablica estos criterios, salvo 1, deben confirmarse repitiendo el anlisis otro da, preferiblemente con la misma prueba diagnstica
cosa siguen siendo de eleccin frente a la HbAlc. Una HbAlc < 6,5% no excluye el diagnstico de DM.
habitual cuando el paciente presenta una glucemia alterada en ayunas. Los test con glu-
84
Si el paciente debuta con cetoacidosis diabtica o descompensacin hiperglucmica hiperosmolar, el diagnstico es cierto y no precisa confirmacin analtica posterior.
RECUERDA
Hipoglucemia
No
Se establecen, a s i m i s m o , dos nuevas categoras diagnsticas: I n t o l e r a n c i a a hidratos de c a r b o n o , c u a n d o la g l u c e m i a plasmtica, a las 2 horas de la sobrecarga oral de glucosa (SOG) c o n 75 g es > 1 4 0 y < 2 0 0 mg/dl (MIR 06-07, 76). Glucosa alterada en ayunas, si la g l u c e m i a plasmtica en ayunas es > 100 y < 1 2 6 mg/ di segn A D A y > 1 1 0 y < 126 mg/dl segn OMS-FID.
70
Normal
Glucemia en ayunas
Mil
100 126 200 Intolerancia a
Hipoglucemia
Criterio de D.M. *-
70
La A D A c o n s i d e r a estas categoras diagnsticas, j u n t o c o n la presencia de una H b A l c entre 5,7 y 6 , 4 % , c o m o " p r e d i a b e t e s " , y c o n s t i t u y e n un factor de riesgo para el d e s a r r o l l o posterior de diabetes y e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r (Figura 70). La A D A r e c o m i e n d a t a n t o la g l u c e m i a plasmtica en ayunas, la SOG la poblacin general, y la OMS-FID r e c o m i e n d a la SOG. bin r e c o m i e n d a la S O G o
5.3. Clasificacin
El comit d e e x p e r t o s d e la A D A e s t a b l e c e la s i g u i e n t e clasificacin etiolgica de la D M (Vase T a b l a 4 5 ) . Las d o s p r i n c i p a l e s categoras d e esta clasificacin s o n : D M tipo 1 . C o n s t i t u y e el 5 - 1 0 % del t o t a l y a p a r e c e c o m o r e s u l t a d o d e l dficit ( h a b i t u a l m e n t e a b s o l u t o ) en la secrecin d e i n s u l i n a d e b i d o a la destruccin d e las clulas s d e l pncreas, q u e se p u e de d e m o s t r a r al o b j e t i v a r n i v e l e s m u y bajos d e pptido C tras el estmulo c o n glucagn. Estos p a c i e n t e s p r e c i s a n la administracin de i n s u l i n a para p r e v e n i r la aparicin de c e t o a c i d o s i s . Se s u b d i v i d e a su vez en el t i p o 1 A c o n a u t o i n m u n i d a d p o s i t i v a y la 1 B o idioptica. D M tipo 2. C o n s t i t u y e el 8 0 - 9 0 % d e l t o t a l y a p a r e c e en sujetos q u e p r e s e n t a n resistencia a la i n s u l i n a y un dficit r e l a t i v o (ms q u e a b s o l u t o ) d e i n s u l i n a . Los diabticos t i p o 2 n o p r e c i s a n la administracin d e i n s u l i n a para p r e v e n i r la aparicin d e cetosis, si b i e n p u e d e n llegar a n e c e s i t a r l a en algn m o m e n t o d e su v i d a para c o n t r o l a r la g l u c e m i a (MIR 0 2 - 0 3 , 1 1 5 ) . En o c a s i o n e s , la distincin e n t r e D M t i p o 1 y 2 no es c l a r a en funcin d e las caractersticas clnicas d e l p a c i e n t e , recomendndose en estas s i t u a c i o n e s la determinacin d e a u t o a n t i c u e r p o s , f u n d a m e n t a l m e n t e a n t i d e c a r b o x i l a s a d e l cido glutmico ( a n t i - G A D ) . Entre los a d u l t o s q u e a p a r e n t e m e n t e p a d e c e n u n a D M t i p o 2, es-
la H b A l c c o m o pruebas de despistaje para pacientes asintomticos en La A D A t a m para aquellos pacientes c o n glucosa alterada 0 4 - 0 5 , 7 3 ) . Por
en ayunas de f o r m a repetida c o n el o b j e t i v o de estratificar correctamente su riesgo cardiovascular y de progresin a D M ( M I R o t r o lado, el uso de la H b A l c se r e c o m i e n d a en este m o m e n t o para el diagnstico de la diabetes por parte de la OMS-FID (Septiembre 2 0 1 0 ) , siempre y c u a n d o se garantice una tcnica de determinacin de c a l i d a d , la sujeccin a estndares de referencia internacionales y no exista e n f e r m e d a d de base q u e pueda alterar su determinacin, la A D A r e c i e n temente tambin ha i n c l u i d o un nivel de H b A l c > 6 , 5 % d e n t r o de los criterios diagnsticos de D M . Se d e b e r e a l i z a r el c r i b a d o de D M t i p o 2 c a d a tres aos e n p e r s o nas asintomticas d e > 4 5 aos, e i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e la e d a d e n caso d e p a c i e n t e s c o n s o b r e p e s o u o b e s i d a d ( I M C > 2 5 kg/m )
2
y algn o t r o f a c t o r d e riesgo para el d e s a r r o l l o de D M t i p o 2 de los q u e a p a r e c e n en la T a b l a 4 7 . Si los r e s u l t a d o s d e la p r u e b a d e desp i s t a j e son n o r m a l e s , se d e b e n r e p e t i r c a d a tres aos, c o n s i d e r a n d o u n d e s p i s t a j e ms f r e c u e n t e e n funcin d e los r e s u l t a d o s i n i c i a l e s ( p r o x i m i d a d d e los v a l o r e s d e g l u c e m i a a los n i v e l e s diagnsticos) o r i e s g o basal de D M ( p o r e j . , p r e d i a b e t e s , p a c i e n t e s e n los q u e se r e c o m i e n d a despistaje d e D M a n u a l ) (MIR 00-01 F, 1 2 4 ) .
1. Edad > 45 aos 2. I n d e p e n d i e n t e m e n t e de la e d a d en sujetos con IMC > 25 kg/m y algn
2
factor de riesgo adicional: Sedentarismo Antecedentes familiares de 1 grado de diabetes G r u p o tnico d e alto riesgo (afroamericanos, Pacfico) Personas diagnosticadas previamente de intolerancia a hidratos de c a r b o n o o glucosa alterada en ayunas o H b A l c a 5,7% Historia personal de diabetes gestacional o fetos macrosmicos Hipertensin arterial A u m e n t o d e triglicridos o disminucin d e HDL Mujeres con sndrome de ovario poliqustico Condiciones clnicas asociadas con resistencia a la insulina Antecedentes personales de e n f e r m e d a d cardiovascular Tabla 47. Indicaciones de despistaje d e d i a b e t e s mellitus e n p a c i e n t e s adultos asintomticos (ADA-2010) nativos americanos, asiticos americanos y nativos d e las islas del
enfermedades autoinmunitarias. El trmino i n s u l i n o d e p e n d i e n t e ha d e f i n i d o la n e c e s i d a d de i n s u l i n a para evitar el d e s a r r o l l o d e u n a c e t o a c i d o s i s . Sin e m b a r g o , el uso de este trmino ya n o se e m p l e a para d i f e r e n c i a r a los p a c i e n t e s d e n r e q u e r i r i n s u l i n a en su e v o l u c i n para c o n s e g u i r u n es e x c l u s i v o de los p a c i e n t e s c o n d i a b e t e s t i p o 1. con d i a b e t e s t i p o 1 y t i p o 2, ya q u e los p a c i e n t e s c o n d i a b e t e s t i p o 2 p u e adecuado c o n t r o l g l u c m i c o y, p o r o t r a p a r t e , el d e s a r r o l l o d e c e t o a c i d o s i s n o
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es u n a f o r m a de d i a b e t e s s e c u n d a r i a a la mutacin
de genes q u e i n t e r v i e n e n en la secrecin de i n s u l i n a p o r la clula p y q u e o c a s i o n a n , p o r e l l o , u n a disminucin en su secrecin, estimndose q u e c o n s t i t u y e u n 5 % d e los p a c i e n t e s d i a g n o s t i c a d o s d e D M t i p o 2. Su presentacin clnica es heterognea a u n q u e g e n e r a l m e n t e se c a r a c t e r i z a p o r u n d e b u t de diabetes en edades p r e c o c e s , g e n e r a l m e n t e antes d e los 2 5 aos, en sujetos n o obesos, c o n u n a h i p e r g l u c e m i a leve y sin t e n d e n c i a a la cetosis, p u e s t o q u e los p a c i e n t e s m a n t i e n e n u n a c i e r t a reserva d e i n s u l i n a . Su h e r e n c i a es autosmica d o m i n a n t e . A c t u a l m e n t e , su clasificacin se realiza en funcin del defecto gentico etiolgico, habindose i d e n t i f i c a d o hasta el m o m e n t o seis tipos causados por la mutacin en seis genes diferentes (Tabla 48). Los dos tipos ms frecuentes de M O D Y son el t i p o 2 ( d e b i d o a mutaciones en el gen de la glucoquinasa) y el tipo 3 (debido a mutaciones en el gen del factor nuclear heptico 1-a), variando su porcentaje en funcin de la edad de los pacientes estudiados ( M O D Y 2 es ms frecuente en edad peditrica y M O D Y 3 en adultos).
DENOMINACIN ANTIGUA MODY 1
GEN
IMPLICADO
/ CROMOSOMA FHN-4-O./20
CARACTERISTICAS CLNICAS Hiperinsulinismo neonatal DM en adultos jvenes S e g u n d a en frecuencia ( 1 5 % ) Hiperglucemia leve desde infancia
la mayora de raza a f r o a m e r i c a n a . Su t r a t a m i e n t o se basa en el uso de m e t f o r m i n a y t i a z o l i d i n e d i o n a s . En los pacientes q u e presentan resistencia a la insulina en relacin c o n diabetes lipoatrfica, no se han p o d i d o detectar m u t a c i o n e s en el receptor, p o r lo q u e se s u p o n e q u e el defecto gentico d e b e estar a nivel del postreceptor.
MODY 2
Glucoquinasa/7
temprana No asocia complicaciones vasculares Tratamiento diettico Mutacin ms frecuente ( 6 5 % ) DM en adultos jvenes Glucosuria previa a la aparicin de
ODY3
FHN-1-a/12
DM tras SOG (prueba de despistaje) Cursa con incremento de la sensibilidad insulnica (proclives a hipoglucemia con sulfonilureas) DM Agenesia pancretica en homocigotos Atrofia pancretica Quistes renales Insuficiencia renal lentamente progresiva
C u a l q u i e r p r o c e s o q u e afecte de m a n e r a difusa al pncreas p u e d e p r o v o c a r diabetes. En el caso del cncer de pncreas, p u e d e aparecer d i a betes a pesar de q u e la afectacin n o sea extensa.
MODY 4
FPI-1/13
Endocrinopatas
MODY 5
FHN-1-B/17
Hipomagnesia Hipertransaminasemia Anomalas genitales Asociada con la nefropata hiperuricmica juvenil familiar Tratamiento insulnico
En la a c r o m e g a l i a , el sndrome d e C u s h i n g , el g l u c a g o n o m a , el f e o c r o m o c i t o m a y el h i p e r t i r o i d i s m o se p u e d e p r o d u c i r h i p e r g l u c e m i a por el efecto c o n t r a i n s u l a r d e las h o r m o n a s liberadas. En el caso del somatost a t i n o m a y del a l d o s t e r o n o m a la h i p e r g l u c e m i a se d e b e a un d e f e c t o de secrecin de la i n s u l i n a , s e c u n d a r i o a la h i p o p o t a s e m i a crnica q u e se p r o d u c e en estas e n f e r m e d a d e s .
NEURO DI o p-2/2
FPI-1: Factor promotor de la insulina tipo 1; FHN: factor heptico nuclear; Neuro D1: factor de neurodiferenciacin tipo 1 Tabla 4 8 . Caractersticas d e la diabetes mellitus por defectos monognicos en la funcin d e la clula p (MODY)
c o m o g l u c o c o r t i c o i d e s , t i a z i d a s , fenitona, a n t i c o n c e p t i v o s orales, tac r o l i m u s , c i c l o s p o r i n a , cido nicotnico, i n h i b i d o r e s de la proteasa, c l o z a p i n a , p e n t a m i d i n a , diazxido, etc. La p e n t a m i d i n a es un frmaco usado para la infeccin p o r Pneumocystis hiperglucemia posterior. carinii y produce hipoglucem i a i n i c i a l p o r destruccin de la clula B y liberacin de la i n s u l i n a e
86
5.4. Patogenia
Patogenia de la diabetes mellitus tipo 1
La secuencia patognica a c t u a l m e n t e ms a d m i t i d a para el d e s a r r o l l o de D M t i p o 1A sera la siguiente: predisposicin gentica ms agresin a m b i e n t a l q u e i m p l i c a una destruccin d e las clulas B p o r m e c a n i s m o a u t o i n m u n i t a r i o , q u e nos lleva a la aparicin d e D M . Los i n d i v i d u o s c o n diabetes m e l l i t u s t i p o 1B c a r e c e n d e m a r c a d o r e s inmunolgicos q u e i n d i q u e n la presencia d e u n proceso d e s t r u c t i v o a u t o i n m u n i t a r i o de las clulas B. Sin e m b a r g o , desarrollan d e f i c i e n c i a d e i n s u l i n a y son propensos a la cetosis. La mayora d e estos pacientes son d e a s c e n d e n cia a f r o a m e r i c a n a o asitica.
Factores genticos El m e c a n i s m o h e r e d i t a r i o d e la D M t i p o 1 n o es b i e n c o n o c i d o . El l u g a r gentico a s o c i a d o c o n m a y o r s u s c e p t i b i l i d a d p a r a el d e s a r r o l l o d e D M t i p o 1 es el locus de h i s t o c o m p a t i b i l i d a d H L A del c r o m o s o m a 6, a u n q u e tambin se ha d e s c r i t o relacin c o n c i e r t o s p o l i m o r f i s m o s e n la regin p r o m o t o r a d e l g e n d e la i n s u l i n a y d e l g e n q u e c o d i f i c a p a r a la t i r o s i n a fosfatasa especfica d e l l i n f o c i t o ( P T P N 2 2 ) . M s d e l 9 0 % d e diabticos t i p o 1 A p o r t a el h a p l o t i p o H L A D R 3 - D Q 2 o el H L A D R 4 - D Q 8 , o a m b o s ( h e t e r o c i g o t o s DR3/4). T a m b i n e x i s t e n g e n e s q u e c o n f i e r e n proteccin c o n t r a DRB1*0402, Por o t r a p a r t e , la D M t i p o 1 es u n a es c i n c o v e c e s m a y o r el d e s a r r o l l o d e la e n f e r m e d a d , c o m o los h a p l o t i p o s DRB1*0403 o DQB1*0602.
insulnica grave. En la mayora, se asocia a acantosis nigricans (hay q u e recordar q u e sta tambin p u e d e asociarse a t u m o r e s , p e r o N O en estos casos d e asociacin a resistencia insulnica) (Figura 71). La resistencia insulnica p o r a u t o a n t i c u e r p o s frente a i n s u l i n a exgena es p o c o i m p o r t a n t e en los pacientes en t r a t a m i e n t o c o n i n s u l i n a r e c o m b i n a n t e h u m a n a o anlogos d e i n s u l i n a , pues a u n q u e hay a n t i c u e r p o s a n t i i n s u l i n a en la mayora d e los pacientes tras 6 0 das d e t r a t a m i e n t o , la aparicin d e resistencia insulnica s i g n i f i c a t i v a o c u r r e en m e n o s de un 0,1 % d e los casos.
e n f e r m e d a d , c o n i m p r o n t a s e x u a l , l o q u e q u i e r e d e c i r q u e el r i e s g o d e t r a n s m i t i r la d i a b e t e s a la d e s c e n d e n c i a si es el p a d r e el q u e p a d e c e d i a b e t e s . Este m a y o r r i e s g o l i g a d o a la p a t e r n i d a d p a r e c e estar r e s t r i n g i d o a los padres p o r t a d o r e s d e l H L A D R 4 . En los f a m i l i a r e s d e p r i m e r g r a d o d e diabticos t i p o 1 , la p r o b a b i l i d a d d e d e s a r r o l l a r la e n f e r m e d a d es d e l 5-10 % , pero d e b e m o s t e n e r en c u e n t a q u e n o desarrollarn d i a b e t e s la mayora d e los i n d i v i d u o s c o n los h a p l o t i p o s d e r i e s g o y q u e casi t o d a s las p e r s o n a s c o n d i a b e t e s t i p o 1A c a r e c e n d e a n t e c e d e n t e s f a m i l i a r e s d e esta e n f e r m e d a d .
o s c i l a e n t r e el 3 0 y 7 0 % , l o q u e a p u n t a a q u e e x i s t e n o t r o s f a c t o res i m p l i c a d o s , ya q u e si la e n f e r m e d a d f u e r a p u r a m e n t e gentica, la tasa d e c o n c o r d a n c i a debera ser a p r o x i m a d a m e n t e del 1 0 0 % . Se h a n sealado n u m e r o s o s factores a m b i e n t a l e s q u e desencadenaran el p r o c e s o a u t o i n m u n i t a r i o en sujetos genticamente p r e d i s p u e s t o s : i n f e c c i o n e s vricas, exposicin t e m p r a n a a la seroalbmina o/y casena d e la l e c h e d e v a c a , introduccin en la d i e t a d e cereales antes d e l 3. mes d e v i d a o despus d e l 7 Figura 71. Acantosis nigricans axilar asociada a acantosis nigricans mes, baja ingesta d e v i t a m i n a D o cidos o m e g a - 3 , o la exposicin a nitratos c o n t e n i d o s en el a g u a . Sin e m b a r g o , hasta el m o m e n t o n o se ha p o d i d o r e l a c i o n a r d e m a n e r a concluyente con n i n g u n o de ellos.
RECUERDA La r e s i s t e n c i a insulnica g r a v e se d e f i n e a r b i t r a r i a m e n t e p o r la n e c e s i d a d d e ms d e 2 0 0 U l d e i n s u l i n a al da p a r a p o d e r c o n t r o l a r la glucemia.
A l t e r a c i o n e s de i n m u n i d a d celular. Los linfocitos T citotxicos a c t i vados y los macrfagos infiltran los islotes pancreticos, p r o d u c i e n d o una " i n s u l i t i s " . Esto c o n c u e r d a c o n la infiltracin linfocitaria q u e aparece en otras enfermedades autoinmunitarias.
Factores a m b i e n t a l e s La i n m e n s a mayora d e los pacientes c o n D M t i p o 2 son obesos. O t r o s factores a m b i e n t a l e s i m p l i c a d o s son el e n v e j e c i m i e n t o , la i n a c t i v i d a d fsica y las dietas hipercalricas. La reduccin d e peso p e r m i t e u n a correccin i m p o r t a n t e d e la h i p e r g l u c e m i a , i n c l u s o la reduccin m u y i m p o r t a n t e del peso c o m o en el caso d e la o b e s i d a d mrbida tras c i ruga d e la o b e s i d a d p u e d e lograr la resolucin c o m p l e t a (al m e n o s t e m p o r a l m e n t e d u r a n t e m u c h o s aos) d e la diabetes.
A l t e r a c i o n e s de i n m u n i d a d h u m o r a l . Existen distintos anticuerpos q u e se e m p l e a n c o m o marcadores de la diabetes mellitus t i p o 1 (Tabla 4 9 ) . La determinacin de autoanticuerpos en plasma permite identificar a los i n d i v i d u o s c o n riesgo d e D M t i p o 1 entre los familiares d e los pacientes, y tambin en la poblacin general, pero en la a c t u a l i d a d , su determinacin en personas sin diabetes queda l i m i t a d a a la investigacin, d a d o q u e n o existe ningn tratamiento eficaz para prevenir el desarrollo d e la e n f e r m e d a d . El h e c h o de q u e n o haya expresin de ningn a u t o a n t i c u e r p o n o e x c l u y e el desarrollo de D M , ya q u e los anticuerpos pueden aparecen ms tardamente (MIR 03-04, 4 0 ) .
Fisiopatologa
En los pacientes c o n D M t i p o 2, existen dos d e f e c t o s : 1) dficit en la
NOMENCLATURA ICA
ANTGENO
secrecin d e i n s u l i n a p o r el pncreas, y 2) resistencia a la accin d e la i n s u l i n a en los t e j i d o s perifricos. N o se c o n o c e cul d e los dos d e fectos es p r i m a r i o , a u n q u e la mayora d e los autores c o n s i d e r a q u e la resistencia a la i n s u l i n a es p r i m a r i a , a u n q u e en la progresin p o s t e r i o r hacia D M el d e s e q u i l i b r i o e n t r e la secrecin d e i n s u l i n a y la p r o p i a resistencia insulnica sea f u n d a m e n t a l , y t e r m i n e c o n d u c i e n d o a la h i p e r g l u c e m i a . La masa d e clulas B se conserva intacta, a d i f e r e n c i a de l o q u e o c u r r e en la D M t i p o 1 . Las razones del d e c l i v e d e la c a p a c i d a d secretora d e i n s u l i n a en la D M t i p o 2 n o estn claras. La a m i l i n a es u n pptido d e 3 7 aminocidos q u e se a l m a c e n a n o r m a l m e n t e c o n la i n s u l i n a d e n t r o d e los g r a n u l o s secretores d e las clulas B y se libera en respuesta a los m i s m o s estmulos secretagogos. Se han d e m o s t r a d o depsitos d e sustancia a m i l o i d e f o r m a d a p o r a m i l i n a en el pncreas d e pacientes c o n D M t i p o 2, p e r o se i g n o r a si estos depsitos son u n fenmeno p r i m a r i o o s e c u n d a r i o . Su p a p e l e x a c t o en la p a t o g e n i a de la diabetes n o se ha e s t a b l e c i d o , a u n q u e en a l g u n o s a n i m a l e s i n d u c e resistencia insulnica y su a c u m u lo p u e d e f a c i l i t a r el fracaso tardo en la produccin d e i n s u l i n a . O t r o s factores i m p l i c a d o s son u n a g o t a m i e n t o d e la c a p a c i d a d d e la clula B p o r la p r o p i a g l u c o t o x i c i d a d , defectos p r i m a r i o s en el m e t a b o l i s m o m i t o c o n d r i a l n o o x i d a t i v o d e los cidos grasos, a l t e r a c i o n e s en el p r o c e s a m i e n t o d e la i n s u l i n a o sustancias p r o i n f l a m a t o r i a s liberadas desde el t e j i d o a d i p o s o .
Presentes en el 7 0 % de los casos Anti-GAD Decarboxilasa del cido glutmico al diagnstico Los ms utilizados en el m o m e n t o actual en la clnica Protena neuroendocrina con actividad tirosinafosfatasa Anti-IA2 Protena asociada al insulinoma tipo 2 Presentes en el 6 0 % de los casos en el m o m e n t o del diagnstico De aparicin ms tarda q u e los antiGAD o IAA Presentes en el 6 0 - 8 0 % en el m o m e n t o del diagnstico
Anti-ZnT8
Canal de zinc
Aproximadamente un 7 0 % de los DM tipo 1 presenta positividad para tres o cuatro de estos marcadores, y menos de un 1 0 % slo para uno Tabla 4 9 . A u t o a n t i c u e r p o s en la d i a b e t e s mellitus tipo 1
Factores genticos La D M t i p o 2 se trata de una enfermedad de herencia c o m p l e j a en la q u e se establece una relacin entre factores de riesgo polignicos n o claramente establecidos en genes relacionados c o n el desarrollo y funcin de la clula B, y liberacin y accin de la insulina, j u n t o c o n mecanismos ambientales. N o obstante, la influencia gentica es an ms i m p o r t a n te q u e en la D M t i p o 1, c o m o deriva del hecho q u e a p r o x i m a d a m e n t e un 4 0 % d e los pacientes tenga un progenitor c o n la enfermedad, q u e la c o n c o r d a n c i a entre gemelos h o m o c i g o t o s ronde a p r o x i m a d a m e n t e el 9 0 % o q u e el riesgo de un f a m i l i a r d e u n diabtico t i p o 2 de presentar la enfermedad sea de c i n c o a diez veces superior q u e el de personas sin antecedentes familiares de D M t i p o 2. ser b r u s c o , c o n sntomas c a r d i n a l e s a t r i b u i b l e s a la h i p e r g l u c e m i a d e das o semanas d e evolucin, tales c o m o p o l i u r i a , p o l i d i p s i a , p o l i fagia, astenia y prdida d e peso. En nios, la diabetes p u e d e m a n i festarse c o m o enuresis s e c u n d a r i a . Frecuentemente, la e n f e r m e d a d p u e d e d e b u t a r c o m o u n a c e t o a c i d o s i s diabtica. Los pacientes c o n D M t i p o 1 suelen ser delgados o tener u n peso n o r m a l , p e r o d e b e m o s tener en c u e n t a q u e ni la e d a d s u p e r i o r a los 3 0 aos ni la presencia de o b e s i d a d e x c l u y e n la p o s i b i l i d a d d e presentar diabetes t i p o 1. El t r a t a m i e n t o c o n i n s u l i n a es necesario desde el diagnstico d e la enferm e d a d . Tras el i n i c i o d e la i n s u l i n o t e r a p i a , existe c o n f r e c u e n c i a u n p e r i o d o d e remisin p a r c i a l l l a m a d o " l u n a d e m i e l " , q u e p u e d e d u r a r desde p o c o s meses hasta i n c l u s o dos aos. D u r a n t e este p e r i o d o , las 88
D M t i p o 1 , a u n q u e p u e d e darse en u n p o r c e n t a j e b a j o d e diabticos t i p o 2 q u e presentan resistencia grave a la accin d e la i n s u l i n a o s i t u a c i o n e s d e estrs q u e i n c r e m e n t a n los r e q u e r i m i e n t o s nsulnicos. La descompensacin h i p e r o s m o l a r , q u e p u e d e llegar al c o m a h i p e r o s m o l a r , es u n a c o m p l i c a c i n caracterstica d e la D M t i p o 2, a u n q u e p u e d e aparecer en diabticos t i p o 1 q u e se p o n e n i n s u l i n a s u f i c i e n t e para evitar la cetosis, p e r o n o para evitar la h i p e r g l u c e m i a .
DM tipo 2
Suele c o m e n z a r en edades intermedias o avanzadas d e la v i d a . La cln i c a c a r d i n a l se presenta d e f o r m a insidiosa a lo largo d e semanas o meses, e i n c l u s o es f r e c u e n t e el h a l l a z g o casual d e h i p e r g l u c e m i a en pacientes asintomticos. En ocasiones, la D M t i p o 2 p u e d e debutar c o m o u n a descompensacin h i p e r o s m o l a r . La mayora d e los pacientes suelen presentar sobrepeso u o b e s i d a d . El t r a t a m i e n t o d e los pacientes va d i r i g i d o a la normalizacin d e la g l u c e m i a y al c o n t r o l d e los factores de riesgo c a r d i o v a s c u l a r , q u e f r e c u e n t e m e n t e se asocian c o n esta enferm e d a d , tales c o m o o b e s i d a d , hipertensin arterial, h i p e r l i p i d e m i a , etc. Segn las ltimas r e c o m e n d a c i o n e s , el t r a t a m i e n t o i n i c i a l diettico, la a c t i v i d a d fsica y el c a m b i o en los hbitos d e vida d e b e acompaarse, salvo contraindicacin, d e la administracin de u n s e n s i b i l i z a d o r de insulina, la m e t f o r m i n a desde el m o m e n t o del diagnstico. En la m a y o r parte d e los casos se p r o d u c e u n fracaso s e c u n d a r i o a h i p o g l u c e m i a n tes orales, tras varios aos d e evolucin d e la diabetes, y es necesario i n i c i a r t r a t a m i e n t o c o n i n s u l i n a para c o n t r o l a r las cifras d e g l u c e m i a . La reserva pancretica d e insulina p u e d e estimarse m e d i a n t e la p r u e b a d e secrecin d e pptido C tras la administracin d e glucagn o p r u e b a d e glucagn para pptido C. La respuesta d e pptido C a los seis m i n u tos del estmulo c o n glucagn ser baja o i n d e t e c t a b l e en la D M t i p o 1 o en aquellos pacientes en los q u e n o exista reserva pancretica, puesto q u e las clulas p pancreticas han sido destruidas, mientras q u e habr respuesta detectable en la D M t i p o 2. Otras caractersticas q u e a y u d a n al diagnstico d i f e r e n c i a l entre D M t i p o 1 y 2 se muestran en la Tabla 50.
DIABETES MELLITUS TIPO 1 Edad Morfotipo Inicio Tratamiento T e n d e n c i a a la cetosis Herencia Autoinmunidad contra la clula 6 Insulinorresistencia < 4 0 aos (tpicamente nios o adolescentes) N o r m o p e s o o bajo peso Brusco, incluso con cetoacidosis Siempre insulina S Predisposicin HLA S No > 40 aos Sobrepeso u obesidad Insidioso, incluso hallazgo asintomtico Dieta, antidiabticos orales o insulina No Concordancia > 9 0 % de g e m e l o s idnticos No S DIABETES MELLITUS TIPO 2
RECUERDA La cetoacidosis diabtica es u n a d e s c o m p e n s a c i n metablica a g u d a tp i c a a u n q u e no e x c l u s i v a d e la D M tipo 1, mientras q u e la d e s c o m p e n sacin hiperglucmica h i p e r o s m o l a r es tpica de la D M tipo 2 , a u n q u e tampoco exclusiva.
Mecanismo
fisiopatolgico
Para q u e a c o n t e z c a u n a C A D , es necesaria la combinacin d e u n df i c i t d e i n s u l i n a y u n a u m e n t o d e las h o r m o n a s contrainsulares, f u n d a m e n t a l m e n t e glucagn. El resultado de estos c a m b i o s h o r m o n a l e s es el siguiente: A u m e n t o d e la glucogenlisis y la neoglucognesis hepticas, j u n t o c o n una disminucin de la utilizacin perifrica de la glucosa, t o d o e l l o c o n d u c e a la h i p e r g l u c e m i a , y sta a la diuresis osmtica. Activacin del proceso d e cetognesis y el desarrollo d e acidosis metablica. El dficit d e i n s u l i n a e i n c r e m e n t o d e c a t e c o l a m i n a s est i m u l a la liplisis y c o m o c o n s e c u e n c i a a u m e n t a la produccin de g l i c e r o l y cidos grasos. Los cidos grasos libres llegan al hgado, y all son t r a n s f o r m a d o s en c u e r p o s cetnicos, accin f a c i l i t a d a p o r la accin del glucagn. N o obstante, la presencia d e glucagn n o es i m p r e s c i n d i b l e para el desarrollo de u n a cetoacidosis (por e j . , sujetos p a n c r e a t e c t o m i z a d o s ) , p e r o s retrasa su aparicin.
Factores d e s e n c a d e n a n t e s La C A D p u e d e ser la p r i m e r a manifestacin d e la D M t i p o 1 en u n 253 0 % de los casos. En diabticos ya c o n o c i d o s , las causas precipitantes suelen ser el a b a n d o n o del t r a t a m i e n t o c o n i n s u l i n a , las transgresiones dietticas, infecciones ( 3 0 - 4 0 % d e los casos), t r a u m a t i s m o s , ciruga, gestacin, endocrinopatas c o m o el sndrome d e C u s h i n g o la e n f e r m e d a d d e Graves-FJasedow, etc.
Manifestaciones clnicas Clnicamente, la cetoacidosis se manifiesta p o r nuseas, vmitos y d o lor a b d o m i n a l , j u n t o c o n sintomatologa c a r d i n a l diabtica. Si n o es tratada p r e c o z m e n t e , se desarrolla obnubilacin y c o m a . En la e x p l o r a cin fsica destaca t a q u i p n e a , respiracin d e Kussmaul y signos d e deshidratacin c o m o sequedad d e mucosas, hipotensin y disminucin d e la presin del g l o b o o c u l a r . La reduccin del v o l u m e n plasmtico pue-
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de llevar a u n fracaso renal p r e r r e n a l . La t e m p e r a t u r a c o r p o r a l suele ser n o r m a l o baja, p o r l o q u e la presencia d e fiebre suele i n d i c a r infeccin.
Insulinoterapia. Es a b s o l u t a m e n t e necesaria para la resolucin de la C A D . Se u t i l i z a i n s u l i n a rpida o regular. La insulina se d e b e u t i l i zar p o r va intravenosa en perfusin c o n t i n u a (asegura unos aportes constantes y fciles d e regular); n o se d e b e u t i l i z a r p o r va s u b c u -
Datos d e laboratorio Existe h i p e r g l u c e m i a , g e n e r a l m e n t e p o r e n c i m a d e 2 5 0 mg/dl y acidosis metablica. El anin gap est e l e v a d o por a u m e n t o en plasma d e c u e r p o s cetnicos (MIR 0 0 - 0 1 , 66), acetoacetato y B-hidroxibutirato, a u n q u e este ltimo es el cetocido p r e d o m i n a n t e , e s p e c i a l m e n t e e n los casos graves. I n i c i a i m e n t e , la concentracin d e potasio p u e d e ser n o r m a l o alta, pero u n a v e z q u e se e m p i e z a el t r a t a m i e n t o y se c o r r i g e la acidosis, se e v i d e n c i a el dficit d e potasio q u e existe en el o r g a n i s m o . Tambin hay u n a reduccin d e fsforo y d e magnesio. El s o d i o t i e n e t e n d e n c i a a d i s m i n u i r , pues si la h i p e r g l u c e m i a es i m p o r t a n t e , p r o d u c e una reduccin d e la n a t r e m i a p o r d e s p l a z a m i e n t o del agua intracelular hacia el plasma (es u n a h i p o n a t r e m i a c o n o s m o l a r i d a d plasmtica e l e vada). Si existe u n a h i p e r t r i g l i c e r i d e m i a , q u e es f r e c u e n t e en la C A D , p u e d e p r o d u c i r s e tambin una p s e u d o h i p o n a t r e m i a . En ocasiones, la concentracin d e amilasa y lipasa se e n c u e n t r a elevada sin q u e exista pancreatitis, p o r l o q u e , en caso d e dudas diagnsticas, hay q u e guiarse p o r las pruebas d e i m a g e n a b d o m i n a l (TC). Tambin se elevan las transaminasas y la CPK. Es caracterstica la existencia d e l e u cocitosis intensa c o n desviacin i z q u i e r d a d e b i d a a la h i p e r c o r t i s o l e m i a y a u m e n t o d e c a t e c o l a m i n a s circulantes q u e n o i n d i c a infeccin. N o obstante, una leucocitosis > 2 5 . 0 0 0 / p l es sugestiva d e infeccin subyacente.
Bj
tnea, salvo en casos leves y n o c o m p l i c a d o s , en los q u e n o se ha o b j e t i v a d o a u m e n t o d e las c o m p l i c a c i o n e s c o n la administracin d e anlogos ultrarrpidos d e i n s u l i n a subcutnea cada 1-2 horas. D e b e mantenerse la i n s u l i n o t e r a p i a hasta corregir el c u a d r o d e C A D ( p H n o r m a l i z a d o ) . El r i t m o r e c o m e n d a d o d e perfusin d e i n s u l i n a es d e 0. 14 U/kg/hora si n o se a d m i n i s t r a b o l o i n i c i a l , o d e 0,1 U/kg/hora si se a d m i n i s t r a embolizacin i n i c i a l d e 0,1 U/kg. Sin i n s u l i n a , la C A D no se revierte, y p o r e l l o hay q u e m a n t e n e r l a i.v. hasta corregir el c u a d r o , y hasta al menos dos horas tras i n i c i a r insulina subcutnea. D e esta manera, se asegura q u e la i n s u l i n a a d m i n i s t r a d a subcutnea ya presente niveles adecuados en plasma (MIR 02-03, 11 6; MIR 0 0 0 1 , 68).
El criterio para la suspensin de la insulinoterapia i.v. es la correccin de la acidosis y, habitualmente, una vez corregida sta, se administra insulina subcutnea manteniendo a la vez la perfusin intravenosa d u rante dos horas ms para conseguir que la insulina subcutnea alcance niveles adecuados en sangre.
RECUERDA
Hidratacin del paciente. Es necesaria la administracin d e lquidos p o r va intravenosa. I n i c i a i m e n t e se u t i l i z a n soluciones salinas isotnicas a u n r i t m o d e infusin variable, segn el grado d e d e s h i dratacin del p a c i e n t e (MIR 0 1 - 0 2 , 6 3 ) . El dficit d e lquidos suele ser d e tres a seis litros. C u a n d o la g l u c e m i a d i s m i n u y e p o r d e b a j o d e 2 0 0 mg/dl, p u e d e c o m e n z a r s e la administracin d e suero g l u c o s a d o al 5 % o suero g l u c o s a l i n o . D e este m o d o , p o d e m o s seguir a d m i n i s t r a n d o insulina hasta c o n t r o l a r la cetosis, al t i e m p o q u e protegemos al p a c i e n t e d e la h i p o g l u c e m i a , y u n descenso d e m a s i a d o rpido d e la g l u c e m i a q u e p u e d e p r o v o c a r la aparicin d e edema cerebral,
Diagnstico diferencial Se p l a n t e a c o n otras causas d e acidosis metablica c o n anin g a p p o s i t i v o , tales c o m o acidosis lctica, u r e m i a , c e t o a c i d o s i s alcohlica y algunas i n t o x i c a c i o n e s (salicilatos, m e t a n o l , e t i l e n g l i c o l ) . Para d i f e r e n c i a r la C A D , en p r i m e r lugar, hay q u e d e t e r m i n a r g l u c e m i a y c e t o n e m i a / c e t o n u r i a . La determinacin d e m a y o r f i a b i l i d a d es la d e B - h i d r o x i b u t i r a t o , ms q u e la d e a c e t o a c e t a t o , d a d o q u e la h i p o x e m i a tisular p u e d e f a v o r e c e r u n a m a y o r conversin d e l a c e t o a c e t a t o en Bh i d r o x i b u t i r a t o , d a n d o u n falso n e g a t i v o d e la determinacin d e aqul e n sangre u o r i n a . Si n o se c o n f i r m a la presencia d e c u e r p o s cetnicos, l o ms p r o b a b l e es q u e se trate d e o t r a causa d e a c i d o s i s . Si es p o s i t i v a , hay q u e descartar la cetosis d e a y u n o (cetoacidosis leve), q u e se presenta c o n g l u c e m i a n o r m a l o baja, y la c e t o a c i d o s i s alcohlica. La cetoacidosis alcohlica es la segunda causa ms f r e c u e n t e d e estado cetoacidtico. A p a r e c e en alcohlicos crnicos despus de u n a y u n o p r o l o n g a d o ; suele cursar c o n vmitos y d o l o r a b d o m i n a l , y el 7 5 % d e los casos presentan pancreatitis. La g l u c e m i a es i n f e r i o r a 1 5 0 mg/dl en la mayora d e los casos, p e r o en u n pequeo p o r c e n t a j e se eleva, a u n q u e n o por e n c i m a de los 3 0 0 mg/dl. Las cifras d e cuerpos cetnicos son semejantes a las d e la C A D .
a u n q u e esta complicacin es e x c e p c i o n a l en pacientes mayores d e 2 0 aos. Potasio. I n i c i a i m e n t e , el p o t a s i o plasmtico p u e d e estar e l e v a d o c o m o c o n s e c u e n c i a d e la acidosis, pese a q u e existe u n dficit d e p o t a s i o c o r p o r a l t o t a l . C u a n d o el p o t a s i o es > 5,5-6 mEq/l en p l a s m a , n o es necesaria la administracin d e l i o n hasta 3-4 horas despus d e c o m e n z a r el t r a t a m i e n t o c o n f l u i d o t e r a p i a e i n s u l i n a i n travenosa, m o m e n t o en q u e el p o t a s i o c o m i e n z a a entrar e n la c l u l a . Si la cifra d e p o t a s i o i n i c i a l es n o r m a l , la perfusin intravenosa d e p o t a s i o se d e b e i n i c i a r rpidamente, pues las c o n c e n t r a c i o n e s plasmticas d e s c i e n d e n rpidamente tras el t r a t a m i e n t o y p u e d e n p r o d u c i r s e a r r i t m i a s cardacas p o r h i p o p o t a s e m i a . C o n c e n t r a c i o nes bajas d e p o t a s i o (< 3,3 mEq/l) o b l i g a n a suspender la perfusin d e i n s u l i n a hasta q u e se r e p o n g a n sus niveles. Es f r e c u e n t e la d e plecin d e fsforo en estos pacientes a u n q u e presenta escasa r e percusin clnica y n o se ha d e m o s t r a d o b e n e f i c i o d e la s u p l e m e n tacin d e f o r m a p r o t o c o l i z a d a . I n d i c a c i o n e s para la administracin d e fsforo seran la presencia d e h i p o f o s f a t e m i a grave (< 1 mEq/l), disfuncin cardaca o depresin respiratoria, y a n e m i a hemoltica. En estos casos se p u e d e a d m i n i s t r a r j u n t o c o n el p o t a s i o e n f o r m a de fosfato potsico aadido a la f l u i d o t e r a p i a . B i c a r b o n a t o . N o est i n d i c a d o el t r a t a m i e n t o sistemtico c o n b i c a r b o n a t o . Slo se u t i l i z a en casos d e acidosis grave, c o n u n p H i n f e r i o r a 6,9 o b i c a r b o n a t o < 5 mEq/l, h i p e r p o t a s e m i a grave c o n
Tratamiento El lugar ms a p r o p i a d o para el t r a t a m i e n t o d e u n a C A D es u n a u n i d a d de c u i d a d o s intensivos. Requiere monitorizacin c o n t i n u a e i d e n t i f i c a cin y t r a t a m i e n t o del factor desencadenante. 90
riesgo v i t a l , depresin respiratoria o f a l l o cardaco. El uso d e b i c a r b o n a t o t i e n e el i n c o n v e n i e n t e terico d e r e d u c i r la cesin d e oxg e n o a los t e j i d o s p o r d e s p l a z a m i e n t o d e la c u r v a d e disociacin de la o x i h e m o g l o b i n a s e c u n d a r i o a la alcalinizacin (MIR 9 8 - 9 9 , 74), e i n c r e m e n t a r la acidosis i n t r a c e r e b r a l p o r u n a u m e n t o d e C 0
2
en
Evolucin y pronstico El s e g u i m i e n t o analtico d e la C A D se realiza m e d i a n t e las d e t e r m i n a c i o nes seriadas d e g l u c e m i a , p H , b i c a r b o n a t o , anin gap e iones, y si est d i s p o n i b l e Is-hidroxibutirato srico. La determinacin seriada d e cuerpos cetnicos en orina n o es til, pues tarda horas o incluso das en desaparecer, pese a la correccin de la acidosis. En respuesta a la insulina, la glucosa debe d i s m i n u i r a u n r i t m o d e 50-75 mg/dl/hora. En 4-6 horas deben mejorar el b i c a r b o n a t o y el p H . Si n o se ha o b t e n i d o respuesta en 4-6 horas, o al menos u n descenso de la g l u c e m i a plasmtica de 50-70 mg/dl en la 1 . hora d e tratamiento, es posible
a
Manifestaciones clnicas La p r i n c i p a l caracterstica es u n a deshidratacin p r o f u n d a , causada por la diuresis osmtica secundaria a una h i p e r g l u c e m i a m a n t e n i d a c u a n d o el paciente n o ingiere suficiente c a n t i d a d d e lquido. Es habitual la alteracin del nivel d e consciencia, desde estupor hasta c o m a (coma hiperosmolar) y pueden producirse manifestaciones neurolgicas c o m o convulsiones o hemipleja transitoria. C o m o consecuencia de la hiperosm o l a r i d a d plasmtica, p u e d e n aparecer m i c r o t r o m b o s i s , as c o m o c o a gulacin vascular d i s e m i n a d a . Los datos epidemiolgicos ms recientes sitan la m o r t a l i d a d del c u a d r o entre u n 5 a 2 0 % d e los casos, a lo q u e c o n t r i b u y e n los procesos infecciosos subyacentes y el d e t e r i o r o general del paciente (MIR 97-98, 1 2 9 ; M I R 09-10, 74).
q u e exista una resistencia a la insulina, q u e es una complicacin d e la cetoacidosis diabtica y q u e requiere u n a u m e n t o al d o b l e del r i t m o de infusin d e insulina. La m o r t a l i d a d global d e la cetoacidosis diabtica es inferior al 1 % , pero puede ser > 5 % en sujetos de edad avanzada o c o n enfermedades graves c o n c o m i t a n t e s , la mayora d e las ocasiones p o r el proceso desencadenante del e p i s o d i o . T a m p o c o debemos o l v i d a r q u e es la p r i n c i p a l causa de muerte en nios y adolescentes c o n D M t i p o 1. Las principales causas de muerte son el infarto a g u d o d e m i o c a r d i o y las infecciones, sobre t o d o , neumona. En los nios, una causa frecuente de muerte es el edema cerebral ( m o r t a l i d a d en t o r n o al 2 0 - 4 0 % ) , r e l a c i o n a d o probablemente c o n la reduccin rpida d e las cifras de g l u c e m i a y el d e s e q u i l i b r i o osmtico entre cerebro y plasma (que puede producirse p o r la a d m i n i s t r a cin excesiva d e bicarbonato). El diagnstico de esta e n t i d a d se hace por T C y el tratamiento consiste en la administracin d e m a n i t o l , d e x a m e t a sona e hiperventilacin. Otras c o m p l i c a c i o n e s agudas d e la cetoacidosis diabtica s o n : dilatacin gstrica aguda, trombosis vasculares, sndrome de distrs respiratorio del a d u l t o , m u c o r m i c o s i s , etc.
Datos d e laboratorio Junto c o n la h i p e r g l u c e m i a grave e h i p e r o s m o l a r i d a d plasmtica puede existir acidosis metablica leve, generalmente sin elevacin de los cuerpos cetnicos. Esta acidosis suele deberse al a u m e n t o d e cido lctico d e b i d o a una mala perfusin tisular. C o m o consecuencia d e la deshidratacin, se p r o d u c e u n d e t e r i o r o d e la funcin renal d e origen prerrenal c o n elevacin de la creatinina, la urea y el B U N .
RECUERDA A u n q u e no es habitual, en la d e s c o m p e n s a c i n hiperglucmica hiperosmolar p u e d e n a p a r e c e r c u e r p o s cetnicos levemente positivos d e b i d o al a y u n o , y esto no d e b e confundirnos c o n la c e t o a c i d o s i s diabtica en la q u e son c l a r a m e n t e positivos.
CARACTERISTICAS Mortalidad
CETOACIDOSIS DIABETICA
SINDROME HIPERGLUCEMICO HIPEROSMOLAR Entre el 5-20% No imprescindible para m a n e j o del cuadro, pero reduce el tiempo de tratamiento al disminuir la diuresis osmtica provocada por la hiperglucemia Dficit de agua: 10-121 Reposicin inicial con suero salino isotnico. C o n glucemia alrededor de 250-300 mg/dl iniciar glucosado o glucosalino Inicio de administracin ms precoz que en C A D Slo si acidosis lctica concomitante
< 11
Imprescindible para el m a n e j o del cuadro Bolo de 0,1 U/kg +perfusin: 0,1 U/kg/hora Perfusin: 0,14 U/kg/hora sin bolo Dficit de agua: 3-61 Reposicin Inicial con suero salino isotnico. Con glucemia alrededor de 200 mg/dl iniciar glucosado o glucosalino
e q u e r i m i e n t o s d e insulina
Fluidoterapia
C u a n d o potasio normal o disminuido Si pH < 69, bicarbonato < 5 mEq/l, hiperpotasemia con c o m p r o m i so vital, fallo cardaco o depresin respiratoria
Medidas de soporte vital y monitorizacin continua en ambos casos, con identificacin y tratamiento de proceso desencadenante Tabla 51. Diferencias entre cetoacidosis diabtica y sndrome hiperglucmico hiperosmolar
Si se sospecha una infeccin subyacente, debe iniciarse a n t i b i o t e r a pia e m p r i c a . D e b i d o al i n c r e m e n t o del riesgo d e episodios d e t r o m b o s i s venosa p r o f u n d a asociado a la h i p e r o s m o l a r i d a d y c o m o r b i l i d a d e s de los pacientes se suele r e c o m e n d a r la p r o f i l a x i s c o n heparinas de bajo peso m o l e c u l a r .
M e c a n i s m o fisiolgico Existen dos mecanismos fisiolgicos defensivos ante la h i p o g l u c e m i a : la disminucin de la liberacin de insulina (a partir de 80-85 mg/dl) y el a u m e n t o de las hormonas contrarreguladoras, f u n d a m e n t a l m e n t e el g l u cagn (a partir de 65-70 mg/dl) q u e estimula la glucogenlisis y g l u c o neognesis hepticas, para lo q u e requiere integridad de la f u n c i o n a l i d a d heptica. Las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) actan c o m o a p o y o del glucagn, p r o v o c a n d o efectos similares y c o n u m b r a l de g l u cemia similar. Cortisol y G H no actan de f o r m a aguda, sino q u e intervienen en casos de h i p o g l u c e m i a prolongada. Los diabticos estn desprotegidos contra la h i p o g l u c e m i a , ya que no hay p o s i b i l i d a d de reducir la c a n t i d a d de insulina, una vez administrada. Por otra parte, a m e d i d a q u e la diabetes avanza, se va alterando la respuesta contrarreguladora del glucagn y de las catecolaminas. C o m o los sntomas adrenrgicos iniciales de la hipog l u c e m i a d e p e n d e n de la liberacin de catecolaminas, pueden p r o d u c i r se h i p o g l u c e m i a s inadvertidas, al fracasar dicha respuesta especialmente en pacientes c o n h i p o g l u c e m i a s previas o disfuncin autonmica.
Hipoglucemia
La h i p o g l u c e m i a se d e f i n e bioqumicamente c o m o la presencia de unos niveles de g l u c e m i a plasmtica < 70 mg/dl, si b i e n en i n d i v i d u o s n o r males p u e d e n darse cifras inferiores a stas de f o r m a fisiolgica, sobre t o d o , en el p e r i o d o p o s p r a n d i a l tardo, por lo q u e se considera c u a n d o la g l u c e m i a es < 60-55 mg/dl c o n sntomas de h i p o g l u c e m i a q u e revierten c o n la elevacin de la g l u c e m i a (tras administracin de glucosa, sacarosa y otros) (trada d e W h i p p l e ) . N o obstante, en los pacientes diabticos en t r a t a m i e n t o farmacolgico c o n i n s u l i n a o terapias hipog l u c e m i a n t e s se r e c o m i e n d a q u e la g l u c e m i a no descienda de 70 mg/dl d a d o q u e e l l o a u m e n t a el riesgo de h i p o g l u c e m i a s graves. La h i p o g l u c e m i a es frecuente, sobre t o d o , en los pacientes c o n D M t i p o 1 c u a n d o se realiza u n t r a t a m i e n t o i n t e n s i v o (estos pacientes presentan tres veces ms h i p o g l u c e m i a s q u e los pacientes en t r a t a m i e n t o c o n v e n c i o n a l ) para m a n t e n e r los niveles glucmicos d e n t r o de la n o r m a l i d a d . Entre los factores desencadenantes, ms frecuentes se e n c u e n t r a n la omisin o retraso de una c o m i d a , el exceso de i n s u l i n a o de h i p o g l u c e miantes orales y el e j e r c i c i o intenso. C u a n d o existe i n s u f i c i e n c i a renal, las necesidades de insulina d i s m i n u y e n , pues se alarga la v i d a m e d i a plasmtica de la i n s u l i n a , por lo q u e hay predisposicin a la h i p o g l u c e m i a si no se d i s m i n u y e la administracin de i n s u l i n a exgena. La existencia de una i n s u f i c i e n c i a suprarrenal o u n dficit de G H asociados a la D M p u e d e n p r e d i s p o n e r a la h i p o g l u c e m i a (Tabla 52).
Manifestaciones clnicas Las manifestaciones clnicas de la h i p o g l u c e m i a se d i v i d e n en dos g r u pos (MIR 04-05, 72): Sntomas n e u r o g n i c o s o a u t o n m i c o s ( g l u c e m i a < 60-55 mg/dl): adrenrgicos: p a l p i t a c i o n e s , p a l i d e z , t e m b l o r o ansiedad; colinrgicos: sudoracin, sensacin de h a m b r e , parestesias. S n t o m a s n e u r o g l u c o p n i c o s ( g l u c e m i a < 5 0 mg/dl). C o m o cefalea, disminucin de la c a p a c i d a d d e concentracin, trastornos d e la c o n d u c t a y el lenguaje, visin borrosa, confusin, prdida d e c o n o c i m i e n t o , c o n v u l s i o n e s e i n c l u s o c o m o f o c a l i d a d neurolgica. Se d e s a r r o l l a n c u a n d o la h i p o g l u c e m i a n o es c o n t r o l a d a por las h o r m o n a s c o n t r a r r e g u l a d o r a s o p o r la ingesta de hidratos de c a r b o n o . Si la h i p o g l u c e m i a o c u r r e d u r a n t e la n o c h e , p u e d e manifestarse c o m o sudoracin, pesadillas y cefalea m a t u t i n a , o b i e n ser asintomtica. Las h i p o g l u c e m i a s desapercibidas, en las q u e n o aparecen
H i p o g l u c e m i a g r a v e : el paciente no es capaz d e resolver por s m i s m o la hipoglucemia, necesitando la atencin d e otras personas H i p o g l u c e m i a m o d e r a d a : el estado neurolglco del paciente est alterado, pero ste continua teniendo el grado d e alerta suficiente para tratar su hipoglucemia H i p o g l u c e m i a leve: no afecta al estado neurolgico del paciente, y ste p u e d e resolverla sin dificultad Tabla 52. G r a v e d a d d e la h i p o g l u c e m i a
los sntomas adrenrgicos, p u e d e n observarse en diabticos c o n neuropata autonmica o en aqullos c o n c o n t r o l m u y estricto e h i p o g l u c e m i a s frecuentes. Los pacientes c o n una diabetes mal c o n t r o l a d a p u e d e n presentar sntomas de h i p o g l u c e m i a en presencia d e cifras de g l u c e m i a ms altas q u e los i n d i v i d u o s sanos o los diabticos b i e n c o n t r o l a d o s , puesto q u e se p r o d u c e una elevacin del u m b r a l de contrarregulacin de la g l u c o s a .
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Imprescindible para el m a n e j o del cuadro R e q u e r i m i e n t o s d e insulina Bolo de 0,1 U/kg + perfusin: 0,1 U/kg/hora Perfusin: 0,14 U/kg/hora sin bolo Dficit de agua: 3-6 I Fluidoterapia Reposicin inicial con suero salino isotnico. Con glucemia alrededor de 200 mg/dl iniciar glucosado o glucosalino Suplementos de potasio Sicarbonato C u a n d o potasio normal o disminuido Si pH < 69, bicarbonato < 5 mEq/l, hiperpotasemia con c o m p r o m i so vital, fallo cardaco o depresin respiratoria
No imprescindible para m a n e j o del cuadro, pero reduce el t i e m p o de tratamiento al disminuir la diuresis osmtica provocada por la hiperglucemia Dficit de agua: 10-121 Reposicin inicial con suero salino isotnico. Con glucemia alrededor de 250-300 mg/dl iniciar glucosado o glucosalino Inicio de administracin ms precoz q u e en C A D Slo si acidosis lctica concomitante
Medidas de soporte vital y monitorizacin continua en ambos casos, con identificacin y tratamiento de proceso desencadenante Tabla 51. Diferencias entre cetoacidosis diabtica y sndrome hiperglucmlco h i p e r o s m o l a r
Si se sospecha una infeccin subyacente, debe iniciarse a n t i b i o t e r a pia e m p r i c a . D e b i d o al i n c r e m e n t o del riesgo de episodios de t r o m b o s i s venosa p r o f u n d a asociado a la h i p e r o s m o l a r i d a d y c o m o r b i l i d a d e s de los pacientes se suele r e c o m e n d a r la profilaxis c o n heparinas de bajo peso m o l e c u l a r .
M e c a n i s m o fisiolgico Existen dos mecanismos fisiolgicos defensivos ante la h i p o g l u c e m i a : la disminucin de la liberacin de insulina (a partir de 80-85 mg/dl) y el a u m e n t o de las hormonas contrarreguladoras, f u n d a m e n t a l m e n t e el g l u cagn (a partir de 65-70 mg/dl) q u e estimula la glucogenlisis y g l u c o neognesis hepticas, para lo q u e requiere integridad de la f u n c i o n a l i d a d heptica. Las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) actan c o m o a p o y o del glucagn, p r o v o c a n d o efectos similares y c o n u m b r a l de g l u c e m i a similar.
Hipoglucemia
La h i p o g l u c e m i a se d e f i n e bioqumicamente c o m o la presencia de unos niveles de g l u c e m i a plasmtica < 7 0 mg/dl, si b i e n en i n d i v i d u o s n o r males p u e d e n darse cifras inferiores a stas de f o r m a fisiolgica, sobre t o d o , en el p e r i o d o p o s p r a n d i a l tardo, por lo q u e se considera c u a n d o la g l u c e m i a es < 60-55 mg/dl c o n sntomas de h i p o g l u c e m i a q u e revierten c o n la elevacin de la g l u c e m i a (tras administracin de glucosa, sacarosa y otros) (trada de W h i p p l e ) . N o obstante, en los pacientes diabticos en t r a t a m i e n t o farmacolgico c o n i n s u l i n a o terapias hipog l u c e m i a n t e s se r e c o m i e n d a q u e la g l u c e m i a no descienda de 70 mg/dl d a d o q u e e l l o a u m e n t a el riesgo de h i p o g l u c e m i a s graves. La h i p o g l u c e m i a es frecuente, sobre t o d o , en los pacientes c o n D M t i p o 1 c u a n d o se realiza u n t r a t a m i e n t o i n t e n s i v o (estos pacientes presentan tres veces ms h i p o g l u c e m i a s q u e los pacientes en t r a t a m i e n t o c o n v e n c i o n a l ) para m a n t e n e r los niveles glucmicos d e n t r o de la n o r m a l i d a d . Entre los factores desencadenantes, ms frecuentes se e n c u e n t r a n la omisin o retraso de una c o m i d a , el exceso de i n s u l i n a o de h i p o g l u c e miantes orales y el e j e r c i c i o intenso. C u a n d o existe i n s u f i c i e n c i a renal, las necesidades de i n s u l i n a d i s m i n u y e n , pues se alarga la v i d a m e d i a plasmtica de la i n s u l i n a , p o r lo q u e hay predisposicin a la h i p o g l u c e m i a si no se d i s m i n u y e la administracin de i n s u l i n a exgena. La exist e n c i a d e una i n s u f i c i e n c i a suprarrenal o un dficit de G H asociados a la D M p u e d e n p r e d i s p o n e r a la h i p o g l u c e m i a (Tabla 52).
Cortisol y G H no actan de f o r m a aguda, sino q u e intervienen en casos de h i p o g l u c e m i a prolongada. Los diabticos estn desprotegidos contra la h i p o g l u c e m i a , ya q u e no hay p o s i b i l i d a d de reducir la cantidad de insulina, una vez administrada. Por otra parte, a m e d i d a q u e la diabetes avanza, se va alterando la respuesta contrarreguladora del glucagn y de las catecolaminas. C o m o los sntomas adrenrgicos iniciales de la hipog l u c e m i a d e p e n d e n de la liberacin de catecolaminas, pueden p r o d u c i r se h i p o g l u c e m i a s inadvertidas, al fracasar dicha respuesta especialmente en pacientes c o n hipoglucemias previas o disfuncin autonmica.
Manifestaciones clnicas Las manifestaciones clnicas de la h i p o g l u c e m i a se d i v i d e n en dos g r u pos (MIR 04-05, 72): Sntomas n e u r o g n i c o s o a u t o n m i c o s ( g l u c e m i a < 60-55 mg/dl): adrenrgicos: p a l p i t a c i o n e s , p a l i d e z , t e m b l o r o a n s i e d a d ; colinrgicos: sudoracin, sensacin d e h a m b r e , parestesias. S n t o m a s n e u r o g l u c o p n i c o s ( g l u c e m i a < 5 0 mg/dl). C o m o cefalea, disminucin de la c a p a c i d a d de concentracin, trastornos de la c o n d u c t a y el lenguaje, visin borrosa, confusin, prdida d e c o n o c i m i e n t o , c o n v u l s i o n e s e i n c l u s o c o m o f o c a l i d a d neurolgica. Se desarrollan c u a n d o la h i p o g l u c e m i a n o es c o n t r o l a d a por las h o r m o n a s c o n t r a r r e g u l a d o r a s o p o r la ingesta de hidratos de c a r b o n o . Si la h i p o g l u c e m i a o c u r r e d u r a n t e la n o c h e , p u e d e manifestarse c o m o sudoracin, pesadillas y cefalea m a t u t i n a , o b i e n ser asintomtica. Las h i p o g l u c e m i a s desapercibidas, en las q u e n o aparecen
H i p o g l u c e m i a g r a v e : el paciente no es capaz de resolver por s m i s m o la hipoglucemia, necesitando la atencin d e otras personas H i p o g l u c e m i a m o d e r a d a : el estado neurolglco del paciente est alterado, pero ste continua teniendo el grado de alerta suficiente para tratar su hipoglucemia H i p o g l u c e m i a leve: no afecta al estado neurolglco del paciente, y ste p u e d e resolverla sin dificultad Tabla 52. G r a v e d a d d e la h i p o g l u c e m i a
en diabticos c o n
Los pacientes c o n una diabetes mal c o n t r o l a d a p u e d e n presentar sntomas d e h i p o g l u c e m i a en presencia de cifras d e g l u c e m i a ms altas q u e los i n d i v i d u o s sanos o los diabticos b i e n c o n t r o l a d o s , puesto q u e se p r o d u c e una elevacin del u m b r a l de contrarregulacin de la g l u c o s a .
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Tratamiento Si el p a c i e n t e est c o n s c i e n t e , d e b e n administrarse hidratos d e c a r b o n o de absorcin rpida p o r va oral (azcar, lquidos azucarados, c a r a m e los). En caso d e q u e el p a c i e n t e est c o n t r a t a m i e n t o c o n i n h i b i d o r e s de las disacaridasas se precisa la administracin d e glucosa en lugar de sacarosa. Si el p a c i e n t e est i n c o n s c i e n t e o c o n b a j o nivel d e consc i e n c i a q u e d i f i c u l t e o c o m p l i q u e la ingesta o r a l , otra persona d e b e a d m i n i s t r a r l e glucagn p o r va subcutnea o i n t r a m u s c u l a r y a c u d i r a u n c e n t r o h o s p i t a l a r i o para la administracin intravenosa d e suero g l u c o s a d o . H a y q u e tener e n c u e n t a q u e la h i p o g l u c e m i a p r o d u c i d a p o r s u l f o n i l u r e a s p u e d e ser m u y p r o l o n g a d a . En esta situacin, es necesaria la administracin d e glucosa intravenosa y observacin hospitalaria hasta q u e se hayan c u m p l i d o al m e n o s d o s vidas medias del frmaco causante d e la h i p o g l u c e m i a (en el caso d e las s u l f o n i l u r e a s g e n e r a l m e n t e 4 8 horas) para evitar la r e c i d i v a d e la h i p o g l u c e m i a .
son la p r i n c i p a l c a u s a d e m o r t a l i d a d e n la D M ( M I R 0 8 - 0 9 , 2 5 4 ) . O t r o s f a c t o r e s d e r i e s g o especficos d e l p a c i e n t e d i a b t i c o s o n la m i c r o a l b u m i n u r i a y m a c r o a l b u m i n u r i a , el a u m e n t o d e c r e a t i n i n a , la a l t e r a c i n p l a q u e t a r i a y la d i s f u n c i n e n d o t e l i a l y d e l m s c u lo liso vascular. N o o b s t a n t e , t a n t o e n la D M t i p o 1 c o m o 2 , el c o n t r o l glucmico i n t e n s i v o n o ha d e m o s t r a d o r e d u c i r los eventos c a r d i o v a s c u l a r e s d u r a n t e el p e r i o d o d e r e a l i z a c i n d e los e n s a y o s c l n i c o s a l e a t o r i z a d o s ( M I R 0 6 - 0 7 , 2 5 8 ) , si b i e n , el s e g u i m i e n t o a l a r g o p l a z o d e las c o h o r t e s d e p a c i e n t e s i n c l u i d o s e n el D C C T ( D M t i p o 1) y U K P D S ( D M t i p o 2) s u g i e r e q u e el c o n t r o l e s t r i c t o d e las c o n c e n t r a c i o n e s d e g l u c e m i a a l c a n z a n d o m e n o r e s n i v e l e s d e H b A l c e n l o s aos i n i c i a l e s tras el diagnstico d e la e n f e r m e d a d est a s o c i a d o c o n u n a d i s m i n u c i n a l a r g o p l a z o d e l r i e s g o d e e n f e r m e d a d m a c r o v a s c u l a r ( m e m o r i a metablica).
Va
d e los polioles,
mediante la q u e la glucosa
se reduce y forma
sorbitofpor accin d e la enzima aldosa reductasa. El sorbltol se acumula dentro d e la clula y disminuye la concentracin de mioinosltol. El mioinositol es un precursor d e fosfatidilinositol, molcula necesaria para la a c t u a cin d e la b o m b a Na-K ATP-asa d e m e m b r a n a . L a g l i c a c i n n o e n z i m t i c a d e l a s p r o t e n a s , m e d i a n t e la q u e se altera su funcin. Por e j e m p l o , las L D L glicadas no s o n r e c o n o c i d a s por el receptor de las L D L normales, por lo q u e su vida media est alargada. La glicacin d e las protenas da lugar t a m b i n a los p r o d u c t o s finales d e la
La
D e n t r o d e las c o m p l i c a c i o n e s n o vasculares, e n c o n t r a m o s la gastroenteropata diabtica, y las a f e c c i o n e s d e la p i e l . Por trmino m e d i o , las c o m p l i c a c i o n e s d e la diabetes se d e s a r r o l l a n e n t r e 15 y 2 0 aos despus d e l i n i c i o d e la diabetes, a u n q u e h a y p a c i e n t e s q u e t i e n e n c o m p l i c a c i o n e s e n el m o m e n t o d e l diagnstico y otros q u e n u n c a d e s a r r o l l a n c o m p l i c a c i o n e s , e n p r o b a b l e relacin c o n la presencia d e una predisposicin gentica para el d e s a r r o l l o de las m i s m a s .
Figura 72. Complicaciones macroangiopticas e n la diabetes mellitus
Macroangiopata
La a r t e r i e s c l e r o s i s se p r o d u c e e n los diabticos d e m a n e r a ms e x t e n s a y p r e c o z q u e e n la p o b l a c i n g e n e r a l ; a d e m s , la f r e c u e n c i a d e a p a r i c i n e n v a r o n e s v m u j e r e s se i g u a l a . En el p a c i e n t e d i a b t i c o , la s i n e r g i a e n t r e la h i p e r g l u c e m i a y o t r o s f a c t o r e s d e
H a y q u e recordar q u e se d e b e sospechar u n infarto a g u d o d e m i o c a r d i o s i e m p r e q u e a p a r e z c a n sntomas repentinos d e i n s u f i c i e n c i a v e n t r i c u lar i z q u i e r d a , an en ausencia d e d o l o r torcico, pues los diabticos p u e d e n desarrollar infarto a g u d o d e m i o c a r d i o silente. Los bypass y las t c n i c a s d e r e v a s c u l a r i z a c i n s o n m u c h o menos
e x i s t e n c i a d e m a l o s l e c h o s d i s t a l e s y la alta i n c i d e n c i a d e reestenosis. R e c i e n t e s r e v i s i o n e s sistemticas n o h a n p o d i d o d e m o s t r a r d i f e r e n c i a s e n trminos d e s u p e r v i v e n c i a , i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e la a m p l i t u d d e afectacin d e l l e c h o v a s c u l a r , e n t r e la realizacin d e bypass c o r o n a r i o o tcnicas percutneas e n p a c i e n t e s diabticos c o n e n f e r m e d a d c o r o n a r i a . Por o t r o l a d o , e n p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d c o r o n a r i a e s t a b l e las t c n i c a s i n t e r v e n c i o n i s t a s n o se h a n m o s t r a d o s u p e r i o r e s al t r a t a m i e n t o m d i c o e n trminos d e m o r t a l i d a d n i e v e n t o s c a r d i o v a s c u l a r e s . La A D A r e c o m i e n d a e s t r a t i f i c a r el r i e s g o c a r d i o v a s c u l a r d e los p a c i e n t e s diabticos a n u a l m e n t e , y t r a t a m i e n t o i n t e n s i v o d e los f a c t o r e s d e r i e s g o c a r d i o v a s c u l a r asociad o s . Se r e c o m i e n d a d e s p i s t a j e d e e n f e r m e d a d c o r o n a r i a m e d i a n t e e x p l o r a c i o n e s c o m p l e m e n t a r i a s cardacas e n s u j e t o s sintomticos c o n sntomas tpicos o atpicos, o en aqullos c o n ECG e n r e p o s o , p e r o n o e n p a c i e n t e s asintomticos c o n ECG n o r m a l .
Nefropata diabtica
(MIR 99-00F, 7 6 ; M I R 97-98, 1 4 0 ) . Vase Seccin d e Nefrologa.
Neuropata diabtica
(Figura 73).
La arteriopata perifrica es f r e c u e n t e , y c a u s a d e i m p o r t a n t e m o r b i l i d a d en los p a c i e n t e s diabticos. Se d e b e r e a l i z a r u n a h i s t o r i a clnica e x h a u s t i v a t a n t o e n el m o m e n t o d e l diagnstico c o n el o b j e t o d e d e t e c t a r sntomas d e c l a u d i c a c i n y e x a m i n a r los p u l s o s perifricos. La e n f e r m e d a d a r t e r i a l perifrica asintomtica se p u e d e d e t e c t a r m e d i a n t e la determinacin d e l ndice t o b i l l o - b r a z o , q u e estara i n d i c a d o d e f o r m a a n u a l en sujetos m a y o r e s d e 5 0 aos y m e n o r e s d e esta e d a d q u e c u e n t e n c o n o t r o f a c t o r d e riesgo para arteriopata perifr i c a : t a b a q u i s m o , hipertensin a r t e r i a l , h i p e r l i p i d e m i a o D M d e ms de d i e z aos d e e v o l u c i n .
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Infecciones / Isquemia
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Gangrena
Necrosis
C u a n d o a p a r e c e n lceras, h a y q u e i n i c i a r u n t r a t a m i e n t o p r e c o z para evitar la amputacin d e la e x t r e m i d a d . El t r a t a m i e n t o se basa e n el r e p o s o , e l e m e n t o s ortsicos d e descarga, el d e s b r i d a m i e n t o quirrgico, las curas locales y el t r a t a m i e n t o antibitico d e a m p l i o e s p e c t r o t e Figura 73. Complicaciones microangiopticas en la diabetes mellitus y no vasculares
aureus,
94
tener en c u e n t a en caso d e a n t i b i o t e r a p i a emprica, a u n q u e es f u n d a m e n t a l i n i c i a r el t r a t a m i e n t o a n t i m i c r o b i a n o d i r i g i d o t a n p r o n t o c o m o sea p o s i b l e . D e b e realizarse s i e m p r e radiografa b i l a t e r a l d e los pies para descartar la e x i s t e n c i a d e o s t e o m i e l i t i s . La gammagrafa sea p u e d e ser til, p e r o a m e n u d o resulta difcil d i s t i n g u i r o s t e o m i e l i t i s d e la infeccin subcutnea. Los e s t u d i o s c o n l e u c o c i t o s m a r c a d o s c o n I n d i o p u e d e n resultar ms tiles. La tcnica d e i m a g e n ms sensible y especfica, sin e m b a r g o , es la r e s o n a n c i a magntica (Figura 75).
de pancreatitis a g u d a . En p a c i e n t e s sin h i p e r t r i g l i c e r i d e m i a g r a v e el t r a t a m i e n t o farmacolgico para el descenso d e triglicridos o a u m e n t o de H D L presenta escasa e v i d e n c i a cientfica en trminos d e reduccin de e v e n t o s c a r d i o v a s c u l a r e s .
StudyTirrre:2p:51:42
MRN:
shin spots:
central q u e curan dejando una lesin deprimida de color marrn Bullosis diabtica. Ms rara d e aparicin Infecciones por Candida, sobre todo la candidiasis vaginal, en la mujer diabtica E s c l e r e d e m a . Es una lesin benigna, frecuente en la diabetes, caracterizada por un e n g r a s a m i e n t o de la piel d e los h o m b r o s y de la parte superior d e la espalda C o n t r a c t u r a d e D u p u y t r e n . Se asocia con la diabetes mellitus tipo 1, as c o m o la piel crea y tensa del dorso de las m a n o s Tabla 5 5 . Alteraciones cutneas en la d i a b e t e s mellitus
Figura 75. RMN de osteomielitis en paciente c o n DM t i p o l : destruccin del escafoides, as c o m o de todas las cuas y h u e s o s del tarso con extensin a la base de metatarsianos, a c o m p a a d o de un importante a u m e n t o de partes blandas. Intensa captacin tras la administracin de gadolinio a excepcin de coleccin de bordes mal definido sin captacin de contraste q u e p u e d e corresponder a destruccin necrtica y/o a b s c e s o d e partes blandas en el s e n o de osteomielitis. Las partes blandas a b o m b a n el tejido celular subcutneo en su cara anterior y en la planta del pie
Infecciones Trastorno d e la c o n d u c t a alimentaria N o son ms frecuentes en los diabticos, p e r o s q u e p u e d e n ser ms graves p o r su afectacin del sistema nmunitario. H a y c u a t r o p r o c e sos q u e t i e n d e n a r e l a c i o n a r s e especficamente c o n la d i a b e t e s : otitis externa m a l i g n a p o r P s e u d o m o n a s a e r u g i n o s a , m u c o r m i c o s i s rinocer e b r a l , c o l e c i s t i t i s enfisematosa y p i e l o n e f r i t i s enfisematosa. La bacteriuria asintomtica es f r e c u e n t e en las m u j e r e s c o n D M , a u n q u e en el m o m e n t o actual n o se r e c o m i e n d a su t r a t a m i e n t o ni despistaje sistemtico. H i p e r v i s c o s i d a d , a l t e r a c i o n e s d e la agregacin p l a q u e t a r i a , alteracin d e la cicatrizacin de las heridas? Hipertrigliceridemia Es f r e c u e n t e en los p a c i e n t e s diabticos. Es s e c u n d a r i a al a u m e n t o d e la produccin heptica d e V L D L y la disminucin d e su utilizacin perifrica. Estos efectos son causados p o r el dficit d e i n s u l i n a y d e la lipoprotena lipasa d e p e n d i e n t e d e sta. La h i p e r t r i g l i c e r i d e m i a g r a v e (> 5 0 0 mg/dl) r e q u i e r e t r a t a m i e n t o diettico y farmacolgico i n m e d i a t o c o n fibratos o cido nicotnico c o n el o b j e t o d e d i s m i n u i r el riesgo U n estricto c o n t r o l metablico p u e d e p r e v e n i r el d e s a r r o l l o d e las c o m p l i c a c i o n e s m i c r o v a s c u l a r e s crnicas d e la diabetes y evitar la progresin d e las lesiones preexistentes, tai c o m o han d e m o s t r a d o el 95 Otros Existe u n a p r e v a l e n c i a m u y alta d e a n o r e x i a y b u l i m i a e n t r e las m u j e res jvenes c o n D M t i p o 1, s i e n d o u n f r e c u e n t e f a c t o r p r e c i p i t a n t e d e d e s c o m p e n s a c i o n e s cetoacidticas.
PREVENCIN (Fases precoces) Retinopata diabtica Control estricto d e la g l u c e m i a Control estricto d e la g l u c e m i a e hipertensin arterial Nefropata diabtica - Bloqueo del SRAA (IECA o ARA-II) si microalbuminuria o macroalbuminuria o HTA Reduccin d e ingesta proteica en e n f e r m e d a d renal crnica
Dilisis o trasplante
H i p o t e n s i n o r t o s t t i c a : m e d i d a s posturales, hudrocortisina D i a r r e a : loperamida G a s t r o p a r e s i a : procinticos, eritromcina LCERAS Desbridamiento, reposo, antibioterapia y revascularizacin
Macroangiopata
Control estricto d e la HTA Suspensin del hbito tabquico Terapia antiagregante (Tabla 56) Terapia hipolipemiante (Tabla 57)
e s t u d i o D C C T (Diabetes
Control
and Complications
Trial, r e a l i z a d o en
correlacin entre la H b A l c y el riesgo d e c o m p l i c a c i o n e s m i c r o a n g i o pticas. N o se ha e n c o n t r a d o correlacin entre el c o n t r o l glucmico y las c o m p l i c a c i o n e s crnicas m a c r o v a s c u l a r e s . O t r a conclusin del U K P D S es la i m p o r t a n c i a del c o n t r o l d e los factores d e riesgo c a r d i o vascular asociados, tales c o m o o b e s i d a d , hipertensin arterial y d i s l i p e m i a , pues c o n t r i b u y e n al d e s a r r o l l o d e c o m p l i c a c i o n e s crnicas. En el e s t u d i o D E C O D E , se ha d e m o s t r a d o r e c i e n t e m e n t e q u e la h i -
I n d e p e n d i e n t e m e n t e d e los niveles d e colesterol LDL: - En pacientes c o n e n f e r m e d a d cardiovascular manifiesta (prevencin secundaria) - En > 4 0 aos c o n algn otro factor d e riesgo cardiovascular En el resto d e pacientes se d e b e considerar el tratamiento si los niveles d e LDL > 100 mg/dl o si presentan mltiples factores d e riesgo cardiovascular Tabla 56. I n d i c a c i o n e s d e t r a t a m i e n t o c o n estatinas e n la d i a b e t e s mellitus En prevencin primaria: Varones > 50 aos o mujeres > 10 aos tras la m e n o pausia (en general > 6 0 aos) c o n algn factor d e riesgo cardiovascular mayor (historia familiar d e e n f e r m e d a d cardiovascular, hipertensin, dislipemia, t a b a q u i s m o o albuminuria) o aqullos con riesgo d e p a d e c e r un e v e n t o cardiovascular a diez aos mayor d e l 1 0 % En prevencin secundaria e n pacientes con e n f e r m e d a d cardiovascular m a n i fiesta, siempre d e b e realizarse salvo contraindicacin del cido acetilsalicllco. Se recomienda el tratamiento c o m b i n a d o c o n AAS + clopidogrel durante el 1 a o tras sndrome coronarlo a g u d o En pacientes c o n alergia a cido acetilsaliclico administrar clopidogrel Tabla 5 7 . I n d i c a c i o n e s d e t r a t a m i e n t o a n t i a g r e g a n t e e n la d i a b e t e s mellitus
p e r g l u c e m i a p o s p r a n d i a l c o n s t i t u y e u n factor d e riesgo c a r d i o v a s c u l a r i n d e p e n d i e n t e en pacientes diabticos. En este s e n t i d o , es i m p o r t a n t e , adems d e una dieta a d e c u a d a y d e u n b u e n c o n t r o l d e los niveles d e g l u c e m i a en ayunas, terapias d i r i g i d a s al a u m e n t o d e la secrecin p r e c o z d e insulina y a la disminucin d e la resistencia perifrica a d i c h a h o r m o n a (MIR 0 1 - 0 2 , 6 6 ) . R e c i e n t e m e n t e , tres estudios ( A C C O R D , A D V A N C E y V A D T ) diseados c o n el o b j e t i v o d e e v a l u a r el efecto del t r a t a m i e n t o i n t e n s i v o sobre el c o n t r o l glucmico en el riesgo de eventos m i c r o v a s c u l a r e s y macrovasculares n o han p o d i d o demostrar u n b e n e f i c i o del c o n t r o l estricto d e la g l u c e m i a sobre el riesgo d e e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r , present a n d o i n c l u s o u n i n c r e m e n t o d e m o r t a l i d a d en la r a m a intensiva d e t r a t a m i e n t o en p r o b a b l e relacin c o n el i n c r e m e n t o d e h i p o g l u c e m i a s
Kingdom
Prospective
en sujetos c o n e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r preexistente, largo t i e m p o de evolucin d e la e n f e r m e d a d o e d a d a v a n z a d a . F i n a l m e n t e , los estudios S T E N O en pacientes c o n D M t i p o 2 c o n a u m e n t o del riesgo card i o v a s c u l a r ( m i c r o a l b u m i n u r i a ) han d e m o s t r a d o c m o el t r a t a m i e n t o sistemtico d e los factores d e riesgo c a r d i o v a s c u l a r asociados a D M ( t a b a q u i s m o , d i s l i p e m i a , hipertensin arterial, disfuncin p l a q u e t a r i a ) se acompaa d e u n a disminucin d e la i n c i d e n c i a d e eventos c a r d i o vasculares y u n a u m e n t o d e la s u p e r v i v e n c i a .
El D C C T es u n e s t u d i o q u e inclua a ms d e 1.400 diabticos t i p o 1 a q u i e n e s se sigui d u r a n t e u n a m e d i a d e 6,5 aos. Los pacientes f u e r o n d i v i d i d o s a l e a t o r i a m e n t e en dos g r u p o s : u n o al q u e se asign u n tratam i e n t o i n t e n s i v o , c o n tres o ms i n y e c c i o n e s d e insulina al da o c o n b o m b a d e infusin c o n t i n u a subcutnea, y o t r o g r u p o al q u e se asign un t r a t a m i e n t o insulnico c o n v e n c i o n a l c o n una o dos i n y e c c i o n e s d i a rias d e i n s u l i n a . Se demostr q u e el g r u p o en t r a t a m i e n t o i n t e n s i v o p r e sentaba u n a reduccin en u n 7 6 % d e l riesgo d e presentar retinopata diabtica, d e u n 3 9 % en el riesgo d e desarrollar m i c r o a l b u m i n u r i a y d e un 6 0 % en el riesgo d e desarrollar neuropata clnica. Esta proteccin se debi a u n m e j o r c o n t r o l glucmico, pese a n o conseguir n o r m a lizar la g l u c e m i a hasta los niveles d e los i n d i v i d u o s n o diabticos. El p r i n c i p a l efecto adverso del t r a t a m i e n t o i n t e n s i v o f u e u n a u m e n t o del nmero d e h i p o g l u c e m i a s , q u e f u e tres veces s u p e r i o r al del g r u p o en tratamiento convencional. El U K P D S , en el q u e se i n c l u y e r o n a u n o s 5.000 diabticos t i p o 2, a q u i e n e s se sigui d u r a n t e u n p e r i o d o s u p e r i o r a d i e z aos. Se v i o u n a 96
5.8. Tratamiento
Los o b j e t i v o s del t r a t a m i e n t o d e la diabetes son evitar los sntomas a t r i b u i b l e s a la h i p e r g l u c e m i a , p r e v e n i r las c o m p l i c a c i o n e s agudas y crnicas, y m a n t e n e r una esperanza d e v i d a y u n a c a l i d a d d e v i d a s i milares a las d e los i n d i v i d u o s n o diabticos. Los pilares del t r a t a m i e n t o del diabtico son la dieta, el e j e r c i c i o , los frmacos, tanto h i p o g l u c e miantes orales c o m o i n s u l i n a , y el a u t o c o n t r o l , as c o m o el c o n t r o l del resto d e factores d e riesgo, tal y c o m o se ha c o m e n t a d o a n t e r i o r m e n t e .
Dieta
La dieta es u n factor f u n d a m e n t a l para a l c a n z a r el c o n t r o l metablico en el p a c i e n t e diabtico. El a p o r t e calrico n o t i e n e porqu d i f e r i r del de la poblacin g e n e r a l , s i e m p r e q u e t i e n d a a llevar al p a c i e n t e a su peso i d e a l . Se aconsejar, p o r t a n t o , u n a dieta hipocalrica, si el p a c i e n t e est o b e s o ; u n a dieta hipercalrica, si est d e s n u t r i d o , y u n a dieta normocalrica, si el p a c i e n t e est en n o r m o p e s o . Se r e c o m i e n d a d i s m i n u i r la ingesta calrica en pacientes c o n sobrepeso u o b e s i d a d , i n c r e m e n t a r la a c t i v i d a d fsica y la monitorizacin d e la ingesta d e hidratos d e c a r b o n o para c o n s e g u i r los o b j e t i v o s d e c o n t r o l glucmico. Existen r e c o m e n d a c i o n e s n u t r i c i o n a l e s especficas para ciertas situaciones: Se r e c o m i e n d a u n a dieta q u e i n c l u y a hidratos d e c a r b o n o d e r i v a dos d e la fruta, vegetales, cereales integrales, legumbres y p r o d u c t o s lcteos desnatados. T a n t o las dietas p o b r e s en h i d r a t o s d e c a r b o n o c o m o las p o b r e s en grasas son efectivas a c o r t o p l a z o para la prdida d e peso (hasta u n ao d e s e g u i m i e n t o ) . Sin e m b a r g o , la s e g u r i d a d y e f e c t i v i d a d d e las dietas p o b r e s en h i d r a t o s d e c a r b o n o a l a r g o p l a z o se d e s c o n o c e . Los p a c i e n t e s e n t r a t a m i e n t o diettico c o n dietas p o b r e s e n h i d r a t o s d e c a r b o n o p r e c i s a n monitorizacin d e l p e r f i l lipdico, funcin renal y ajuste d e la m e d i c a c i n h i p o g l u c e m i a n t e si es n e c e s a r i o . El a p o r t e d e grasas saturadas d e b e ser i n f e r i o r al 7 % del a p o r t e c a lrico total y se d e b e r e d u c i r al mximo la ingesta d e cidos grasos trans. La ingesta d e colesterol d e b e ser i n f e r i o r a 2 0 0 mg/da. U n a ingesta p r o t e i c a del 1 5 - 2 0 % del a p o r t e calrico total es a p r o p i a d a en pacientes diabticos en ausencia d e i n s u f i c i e n c i a renal. En estadios t e m p r a n o s d e i n s u f i c i e n c i a renal se r e c o m i e n d a u n a reduccin d e la ingesta p r o t e i c a a 0,8-1 g/kg d e peso da, y a 0,8 g/kg de peso/da en estadios ms avanzados puesto q u e ha d e m o s t r a d o m e j o r a r la funcin renal. La ingesta de fibra d i a r i a d e b e ser al m e n o s d e 14 g p o r cada 1.000 kcal d e ingesta calrica. Se aconseja r e d u c i r la ingesta d e s o d i o a l r e d e d o r d e 2 . 3 0 0 mg/da. N o se c o n t r a i n d i c a el e m p l e o d e sacarosa, p e r o d e b e evitarse el exceso d e ingesta calrica. Los e d u l c o r a n t e s n o calricos o alcohlicos son seguros. La ingesta de a l c o h o l d e b e limitarse a u n a u n i d a d alcohlica/da en mujeres y dos e n varones. Es til a u m e n t a r el c o n s u m o d i a r i o d e f i b r a s o l u b l e , ya q u e al ralent i z a r la absorcin d e los c a r b o h i d r a t o s , se r e d u c e el p i c o d e g l u c e -
m i a p o s p r a n d i a l . La distribucin d e las caloras a l o largo d e l da es i m p o r t a n t e en los diabticos tratados c o n i n s u l i n a , si se q u i e r e evitar la h i p o g l u c e m i a . En a l g u n o s p a c i e n t e s se recomendar la ingesta d e s u p l e m e n t o s a m e d i a maana, en la m e r i e n d a y antes d e acostarse, e s p e c i a l m e n t e en aqullos en t r a t a m i e n t o c o n i n s u l i n a s h u m a n a s b i o sintticas.
Ejercicio
H o y da, el e j e r c i c i o fsico es c o n s i d e r a d o c o m o u n a parte f u n d a m e n t a l d e l t r a t a m i e n t o integral d e l p a c i e n t e diabtico, p u e s t o q u e r e d u c e las necesidades d e i n s u l i n a , a y u d a a m a n t e n e r el n o r m o p e s o , r e d u c e el riesgo c a r d i o v a s c u l a r y m e j o r a la sensacin d e bienestar. Se r e c o m i e n d a la realizacin d e 1 5 0 m i n u t o s d e e j e r c i c i o aerbico m o d e r a d o ( 5 0 - 7 0 % d e la f r e c u e n c i a cardaca mxima c a l c u l a d a ) a la s e m a n a , y en a u s e n c i a d e contraindicacin, la realizacin d e a c t i v i d a d fsica d e resistencia-anaerbica tres veces a la s e m a n a . El d i a btico d e b e p r o g r a m a r el e j e r c i c i o para ajustar la ingesta calrica y la dosis d e i n s u l i n a a la duracin y la i n t e n s i d a d d e l m i s m o , y evitar as la h i p o g l u c e m i a . A c t u a l m e n t e , n o se r e c o m i e n d a la realizacin d e pruebas d e despistaje d e e n f e r m e d a d c o r o n a r i a e n sujetos a s i n tomticos d e f o r m a sistemtica antes d e i n i c i a r u n p l a n d e e j e r c i c i o fsico. Sin e m b a r g o , en caso d e disfuncin neuroptica autonmica f r e c u e n t e m e n t e a s o c i a d a c o n e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r , s se r e c o m i e n d a descartar e n f e r m e d a d c o r o n a r i a p r e v i a a i n i c i a r u n p r o g r a m a d e e j e r c i c i o . C o n t r a i n d i c a c i o n e s relativas para la realizacin de e j e r c i c i o fsico v i g o r o s o o anaerbico seran retinopata diabtica n o p r o l i f e r a t i v a grave o retinopata diabtica p r o l i f e r a t i v a , y neuropata perifrica grave.
Insulina
Tipos d e insulina En la a c t u a l i d a d , se u t i l i z a n i n s u l i n a s biosintticas o b t e n i d a s p o r i n geniera gentica, c u y a s e c u e n c i a d e a m i n o c i d o s es idntica a la d e la i n s u l i n a h u m a n a , y anlogos d e i n s u l i n a e n los q u e se han r e a l i z a d o m o d i f i c a c i o n e s e n su c a d e n a d e aminocidos c o n el o b j e t o d e m o d i f i c a r su farmacocintica para a s e m e j a r l a a la secrecin endgena d e i n s u l i n a t a n t o basal c o m o p o s p r a n d i a l (Tabla 5 8 ) . La i n s u l i n a r e c o m b i n a n t e h u m a n a es la r e f e r e n c i a c o n la q u e se c o m p a -
TIPO
INICIO
PICO
DURACIN
Insulinas de accin i n t e r m e d i a o p r o l o n g a d a (controlan g l u c e m i a en a y u n a s y p r e p r a n d i a l ) Accin intermedia NPH o NPL 2 horas 4-6 horas Anlogos de accin prolongada Glargina Detemir 2 horas 2 horas No presenta No presenta 20-24 horas 12-24 horas 12 horas
30 minutos
6-8 horas
10 minutos
2-3 horas
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ran el resto d e anlogos. Esta i n s u l i n a tras su i n y e c c i n subcutnea f o r m a hexmeros q u e r a l e n t i z a n su absorcin al t o r r e n t e sanguneo y, p o r t a n t o , p r e c i s a d e su i n y e c c i n u n o s 2 0 - 3 0 m i n u t o s antes d e las c o m i d a s para h a c e r c o i n c i d i r el p i c o d e a c c i n c o n la h i p e r g l u c e m i a p o s p r a n d i a l y t i e n e u n a c o l a d e a c c i n d e hasta seis horas, p o r l o q u e suele ser necesaria la t o m a d e s u p l e m e n t o s e n t r e c o m i d a s para e v i t a r las h i p o g l u c e m i a s . Los anlogos d e i n s u l i n a d e a c c i n ultrarrpida, c o m o la i n s u l i n a lisp r o , la i n s u l i n a asprtica y la i n s u l i n a g l u l i s i n a , todas ellas c o n s i m i l a r perfil farmacocintico, t i e n e n u n c o m i e n z o d e a c c i n ms rpido y una m e n o r duracin q u e la i n s u l i n a regular, pues su molcula n o f o r ma hexmeros en el t e j i d o subcutneo y se a b s o r b e , p o r e l l o , c o n ms r a p i d e z . D e este m o d o , el p a c i e n t e n o necesita a d m i n i s t r a r la i n s u l i n a 2 0 - 3 0 m i n u t o s antes de c o m e r para c o n s e g u i r u n a i n s u l i n e m i a p o s p r a n d i a l p a r a l e l a a la h i p e r g l u c e m i a p o s p r a n d i a l , c o m o o c u r r e c o n la i n s u l i n a regular, n i t a m p o c o h a c e o b l i g a d a la ingesta d e s u p l e m e n t o s a m e d i a maana y a m e d i a t a r d e p a r e v i t a r h i p o g l u c e m i a s . Se a d m i nistran e n el m o m e n t o d e i n i c i a r la ingesta, y su uso p a r e c e r e d u c i r la i n c i d e n c i a d e h i p o g l u c e m i a e n el t r a t a m i e n t o i n t e n s i f i c a d o en p a c i e n tes c o n D M t i p o 1 p e r o n o en diabticos t i p o 2. La i n s u l i n a g l a r g i n a y d e t e m i r son anlogos d e a c c i n p r o l o n g a d a q u e se a d m i n i s t r a n u n a o dos v e z al da, d e a c u e r d o a las necesidades d e l p a c i e n t e . Presentan u n a liberacin retardada y m a n t i e n e n c o n c e n t r a c i o n e s d e i n s u l i n a estables d u r a n t e 2 4 horas. Su e m p l e o est i n d i c a d o en p a c i e n t e s c o n diabetes m e l l i t u s t i p o 1 y 2 c o m o i n s u l i n a s basaIes. H a n d e m o s t r a d o e f i c a c i a s i m i l a r a la administracin d e i n s u l i n a N P H , c o n u n a m e n o r i n c i d e n c i a d e h i p o g l u c e m i a s t a n t o en D M t i p o 1 c o m o t i p o 2. D e t o d o s m o d o s , hay q u e tener e n c u e n t a q u e el p i c o d e a c c i n y la duracin d e c a d a t i p o d e i n s u l i n a vara en c a d a i n d i v i d u o , segn la dosis a d m i n i s t r a d a y el s i t i o d e inyeccin (Figura 77).
En las d e s c o m p e n s a c i o n e s
hiperglucmicas a g u d a s
y d u r a n t e las (procedi-
i n t e r v e n c i o n e s quirrgicas, se usa i n s u l i n a d e a c c i n rpida p o r va i n t r a v e n o s a . Es i m p o r t a n t e r e c o r d a r q u e salvo e x c e p c i o n e s m i e n t o s diagnsticos d e c o r t a duracin en pacientes en t r a t a m i e n t o diettico o c o n dosis bajas d e antidiabticos orales), d e b e m o s c o n s i d e rar s i e m p r e la i n s u l i n a c o m o el t r a t a m i e n t o d e eleccin en el p a c i e n t e h o s p i t a l i z a d o . C o m o n o r m a g e n e r a l , en el p a c i e n t e h o s p i t a l i z a d o d e b e m o s c u b r i r tres aspectos c o n la i n s u l i n o t e r a p i a : la secrecin basal de i n s u l i n a , la secrecin p r a n d i a l o aportes d e h i d r a t o s d e c a r b o n o o glucosa p o r va i.v., y establecer una p a u t a d e correccin para m a n e j a r h i p e r g l u c e m i a s inesperadas. Pacientes en los q u e d e b e m o s tener u n alto g r a d o d e sospecha d e i n s u l i n o p e n i a , y p o r t a n t o , v a n a r e q u e r i r i n s u l i n o t e r a p i a c o n pautas d e i n s u l i n a q u e c u b r a n las 2 4 horas del da seran aqullos q u e c u m p l a n a l g u n a d e las siguientes c o n d i c i o n e s : pacientes c o n D M t i p o 1 c o n o c i d a , h i s t o r i a d e pancreatectoma o d i s funcin pancretica e x o c r i n a , historia d e f l u c t u a c i o n e s i m p o r t a n t e s en el c o n t r o l glucmico, historia previa d e c e t o a c i d o s i s diabtica, historia de t r a t a m i e n t o c o n i n s u l i n a d u r a n t e ms d e c i n c o aos o ms d e d i e z aos d e historia d e D M . Las pautas c o r r e c t o r a s c o n i n s u l i n a rpida o ultrarrpida en funcin d e los c o n t r o l e s d e g l u c e m i a c a p i l a r sin i n s u l i n o t e r a p i a basal y n u t r i c i o n a l asociadas, a u n q u e d e uso m u y e x t e n d i d o , son p o c o efectivas en la mayora d e los pacientes y peligrosas en pacientes c o n i n s u l i n o p e n i a c o m o los p r e v i a m e n t e c o m e n t a d o s (MIR 09-10, 04).
RECUERDA Los anlogos de insulina son insulinas c o n m o d i f i c a c i o n e s en la c a d e n a d e a m i n o c i d o s q u e c a m b i a n su farmacocintica, q u e han d e m o s t r a d o disminuir la i n c i d e n c i a d e h i p o g l u c e m i a s , pero no un mayor d e s c e n s o d e la H b A l c frente a las insulinas h u m a n a s biosintticas.
m a n t e n e r u n peso
adecuado y
y evitar
las h i p o g l u c e m i a s
frecuentes
graves. Para e l l o , se administrarn una o dos i n y e c c i o n e s al da d e i n s u l i n a d e accin i n t e r m e d i a o p r o l o n g a d a ( N P H , NPL, g l a r g i n a o d e t e m i r ) , o b i e n d e insulinas comercializadas en c o m b i n a c i o n e s fijas el (30/70, 25/75, 50/50, 70/30), d o n d e
d e n o m i n a d o r representa el p o r c e n t a j e d e insulina N P H o NPL. H a b i t u a l m e n t e , dos tercios d e la dosis total se a d m i n i s t r a n a n tes del d e s a y u n o y el t e r c i o restante antes d e la cena, ajusfando p o s t e r i o r m e n t e las dosis en funcin del c o n t r o l glucmico. En a l g u n o s pacientes c o n reserva d e i n s u l i n a endgena, p u e d e obtenerse u n a d e c u a d o c o n t r o l metablico c o n u n a sola inyeccin de i n s u l i n a al da. I n y e c c i o n e s s u b c u t n e a s m l t i p l e s . Es u n a
Muslos
m o d a l i d a d de tratamiento intensivo q u e consiste en la administracin d e i n s u l i n a de accin corta (regular, lispro, asprtica o glulisina) antes d e c a d a c o m i d a para c o n t r o l a r el p i c o de g l u c e m i a p o s p r a n d i a l ,
j u n t o c o n i n s u l i n a d e efecto p r o l o n g a d o o
98
insulina d e accin i n t e r m e d i a ( N P H , NPL glargina o d e t e m i r ) en una o varias dosis al da, para m a n t e n e r la i n s u l i n e m i a basal (Figura 78 ).
Nios m e n o r e s de 8 aos, por el efecto deletreo q u e la hipoglucemia p u e d e tener sobre el desarrollo cognitivo Diabticos con neuropata autonmica grave, por el riesgo de sufrir hipoglucemias inadvertidas Pacientes con trastornos mentales graves, q u e no p u e d e n responsabilizarse de un tratamiento intensivo Ancianos Cardipatas o pacientes con a n t e c e d e n t e s de accidentes cerebrovasculares, en los q u e la hipoglucemia p u e d e tener c o n s e c u e n c i a s serias Tabla 59. El tratamiento insulnlco intensivo no d e b e r e c o m e n d a r s e en los siguientes casos
De
Co
Ce
Insulinoterapia en la diabetes tipo 2 Se d e b e c o n s i d e r a r la i n s u l i n a c o m o t r a t a m i e n t o i n i c i a l en la d i a b e t e s t i p o 2, s o b r e t o d o , e n sujetos d e l g a d o s o e n los q u e h a n s u f r i d o u n a prdida d e peso intensa, e n personas c o n nefropata o hepatopata d e base, q u e i m p i d e n el e m p l e o d e antidiabticos orales, y en las p e r s o nas h o s p i t a l i z a d a s p o r e n f e r m e d a d a g u d a . La i n s u l i n o t e r a p i a t e r m i n a s i e n d o necesaria en u n p o r c e n t a j e sustanc i a l d e diabticos d e t i p o 2, p o r la n a t u r a l e z a p r o g r e s i v a del t r a s t o r n o y el dficit r e l a t i v o d e i n s u l i n a q u e se d e s a r r o l l a e n los diabticos d e larga e v o l u c i n ( M I R 0 5 - 0 6 , 7 3 ) .
Desayuno
Almuerzo
Cena
H i p o g l u c e m i a . Se d e b e a u n exceso d e dosificacin d e i n s u l i n a resp e c t o a la ingesta d e c a r b o h i d r a t o s o al e j e r c i c i o r e a l i z a d o . A l e r g i a a la i n s u l i n a . Es p o c o f r e c u e n t e desde q u e se usan insulinas h u m a n a s . Se p r o d u c e p o r a n t i c u e r p o s IgE. Las m a n i f e s t a c i o n e s clnicas p u e d e n oscilar desde r e a c c i o n e s d e h i p e r s e n s i b i l i d a d i n m e diata l o c a l i z a d a s en el sitio d e inyeccin, c o n p i c o r e s y p i n c h a z o s , hasta urticaria g e n e r a l i z a d a y r e a c c i o n e s anafilcticas graves. La alergia g e n e r a l i z a d a es m u y rara; l o ms f r e c u e n t e son las r e a c c i o nes locales, q u e suelen c e d e r c o n antihistamnicos.
I n f u s i n s u b c u t n e a c o n t i n u a d e i n s u l i n a . M o d a l i d a d de t r a t a m i e n to i n t e n s i v o q u e consiste en la administracin d e i n s u l i n a d e accin corta (regular, lispro, asprtica o g l u l i s i n a ) m e d i a n t e una pequea b o m b a c o n e c t a d a a u n catter q u e se sita en el t e j i d o subcutneo de la p a r e d a b d o m i n a l . La b o m b a libera insulina c o n u n r i t m o basal c o n t i n u o a lo largo del da, q u e se p u e d e p r o g r a m a r hora a hora en funcin d e las necesidades d e i n s u l i n a . Junto a esta infusin basal, el p a c i e n t e d e b e p r o g r a m a r la admistracin d e b o l o s d e insulina i n m e d i a t a m e n t e antes de cada c o m i d a . Los metanlisis p u b l i c a d o s reflejan una ligera mejora del c o n t r o l glucmico, sin claras d i f e r e n cias en c u a n t o a la i n c i d e n c i a d e h i p o g l u c e m i a s c u a n d o se c o m p a ran c o n la terapia m u l t i d o s i s subcutnea en D M t i p o 1 . N o se han d e m o s t r a d o d i f e r e n c i a s entre ambas m o d a l i d a d e s d e i n s u l i n o t e r a p i a en D M t i p o 2. Las dos ltimas pautas se i n c l u y e n en l o q u e se d e n o m i n a t r a t a m i e n t o i n t e n s i f i c a d o , c u y o o b j e t i v o es lograr la e u g l u c e m i a , o al m e n o s una g l u c e m i a d e n t r o d e los o b j e t i v o s i n d i c a d o s d e b u e n c o n t r o l p r e p r a n d i a l
L i p o d i s t r o f i a . Es u n a alteracin del t e j i d o graso subcutneo q u e se p r o d u c e en las z o n a s d e inyeccin d e la i n s u l i n a . Para evitarlas, es necesario u n sistema d e rotacin d e la z o n a d e inyeccin (vase Figura 77). Resistencia a la i n s u l i n a . D e b i d a a la creacin d e a n t i c u e r p o s frente a la i n s u l i n a , q u e o c u r r e hasta en u n 6 0 % a los seis meses d e t r a t a m i e n t o . Sin e m b a r g o , su r e l e v a n c i a clnica es escasa ( < 0 , 1 % d e insulinorresistencia) c o n las insulinas actuales. Edema i n s u l n i c o . En los pacientes diabticos c o n m a l c o n t r o l crn i c o , e s p e c i a l m e n t e tras u n a descompensacin hiperglucmica i m p o r t a n t e , el t r a t a m i e n t o insulnico p u e d e p r o d u c i r , en las primeras 24-48 horas, e d e m a s en e x t r e m i d a d e s inferiores, regin sacra y prpados, q u e se resuelve espontneamente. Presbicia i n s u l n i c a . C o m o c o n s e c u e n c i a d e v a r i a c i o n e s i m p o r t a n tes en la g l u c e m i a , se p r o d u c e n c a m b i o s osmticos en el c r i s t a l i n o , por l o q u e se altera la c a p a c i d a d d e acomodacin v i s u a l . Esta alteracin p u e d e ser m u y n o t o r i a al i n i c i a r el t r a t a m i e n t o d e la diabetes, por la reduccin rpida d e la g l u c e m i a . El trastorno d e la a c o m o d a cin desaparece d e f o r m a espontnea en 2-4 s e m a n a s , p o r l o q u e n o p r e c i s a c o r r e c c i n ptica, i n c l u s o d e b e r e c o m e n d a r s e al pa99
cente q u e n o se r e a l i c e n u e v a graduacin d e lentes c o r r e c t o r a s hasta pasado ese t i e m p o . Fenmeno Somogyi. Es la elevacin d e la g l u c e m i a en ayunas p o r u n a u m e n t o d e las h o r m o n a s c o n t r a r r e g u l a d o r a s en respuesta a la h i p o g l u c e m i a n o c t u r n a , si b i e n h o y en da la existencia d e este c u a d r o est m u y c u e s t i o n a d a . Si se sospecha un fenmeno d e S o m o g y i , se d e b e r e d u c i r la dosis d e i n s u l i n a para evitar la h i p o g l u c e m i a n o c turna. Fenmeno del alba. Es la elevacin d e la glucosa plasmtica en las primeras horas d e la maana, p o s i b l e m e n t e en relacin c o n la secrecin n o c t u r n a de G H o el r i t m o c i r c a d i a n o del c o r t i s o l . Es u n fenmeno i n d e p e n d i e n t e d e la elevacin d e la g l u c e m i a en respuesta a h i p o g l u c e m i a (fenmeno S o m o g y i ) . La distincin e n t r e a m b o s se realiza d e t e r m i n a n d o la g l u c e m i a a las 3 d e la m a d r u g a d a . La glucosa estar baja si es u n fenmeno S o m o g y i y estar n o r m a l si es un fenmeno del alba. A n t e la e v i d e n c i a d e u n fenmeno del alba, d e b e a u m e n t a r s e la i n s u l i n a para m a n t e n e r la n o r m o g l u c e m i a .
i n d i c a c i o n e s son las mismas q u e las d e las sulfonilureas. Su absorcin por va oral es rpida y su v i d a m e d i a plasmtica es d e a p r o x i m a d a m e n t e u n a hora. D a d a su c o r t a accin, d e b e t o m a r s e antes d e cada c o m i d a . La i n c i d e n c i a d e h i p o g l u c e m i a s c o n estos frmacos es baja. Estos frmacos estn e s p e c i a l m e n t e i n d i c a d o s en aquellos pacientes c o n p r e d o m i n i o d e h i p e r g l u c e m i a p o s p r a n d i a l . La n a t e g l i n i d a , d e r i v a d o d e la D-fenilalanina, presenta u n p i c o d e secrecin ms p r e c o z q u e el p r o d u c i d o p o r r e p a g l i n i d a , p e r o se asocia c o n m e n o r descenso d e la H b A l c y, p o r t a n t o , es m e n o s e f i c a z . En la a c t u a l i d a d , la n a t e g l i n i d a est i n d i c a d a en nuestro pas c o m o u n frmaco para asociar a m e t f o r m i n a . A m b o s frmacos estn c o n t r a i n d i cados en el e m b a r a z o y en pacientes c o n hepatopata grave, y p u e d e n utilizarse en caso d e i n s u f i c i e n c i a renal leve a m o d e r a d a , f u n d a m e n t a l m e n t e la r e p a g l i n i d a puesto q u e n o presenta d e r i v a d o s activos tras su m e t a b o l i s m o r e n a l , a l g o q u e s o c u r r e c o n n a t e g l i n i d a , n e c e s i t a n d o esta ltima ajuste d e dosis en i n s u f i c i e n c i a r e n a l .
Biguanidas. Metformina Mecanismo de accin. Es u n frmaco q u e acta d i s m i n u y e n d o la resistencia a la insulina a nivel heptico y, d e este m o d o , la g l u c o neognesis heptica, p o t e n c i a n d o la accin perifrica d e insulina y r e d u c i e n d o la absorcin intestinal d e glucosa. Presenta u n efecto neutro sobre el peso. C u a n d o se u t i l i z a en m o n o t e r a p i a n o p r o d u c e
Sulfonilureas
h i p o g l u c e m i a , pues no a u m e n t a n la liberacin d e insulina por la c lula p. El efecto adverso ms grave, a u n q u e p o c o frecuente, es la aparicin
Se a b s o r b e n p o r va oral y se ligan a protenas plasmticas, c o m p i t i e n d o c o n d e t e r m i n a d o s frmacos (AINE, dicumarnicos). Las s u l f o n i l u reas se m e t a b o l i z a n en el hgado a c o m p u e s t o s q u e se e l i m i n a n p o r el rion. Las s u l f o n i l u r e a s d e segunda generacin son las ms u t i l i z a d a s . Estn i n d i c a d a s en pacientes c o n reserva pancretica ( D M t i p o 2). Se p u e d e n usar en m o n o t e r a p i a o asociadas a otros antidiabticos orales o insulina. M e c a n i s m o de accin. Es la estimulacin d e la liberacin d e i n s u l i na p o r las clulas B pancreticas, al actuar a travs d e la interaccin c o n u n canal d e K sensible a ATP d e su s u p e r f i c i e c e l u l a r . Los p r i n c i p a l e s efectos secundarios d e las s u l f o n i l u r e a s son las h i p o g l u c e m i a s . Son menos frecuentes q u e las d e b i d a s a i n s u l i n a , a u n q u e ms graves y duraderas, y h a b i t u a l m e n t e o c u r r e n en pacientes a n c i a n o s , sobre t o d o , si existe c i e r t o g r a d o d e d e t e r i o r o d e la f u n cin r e n a l . La utilizacin d e s u l f o n i l u r e a s est c o n t r a i n d i c a d a en D M t i p o 1 , pues n o existe reserva pancretica d e i n s u l i n a . Tambin l o estn en el e m b a r a z o , p o r su p o t e n c i a l teratognico y p o r la induccin de h i p o g l u c e m i a neonatal. N o deben utilizarse en pacientes c o n a l e r g i a a las s u l f a m i d a s . T a m p o c o d e b e n a d m i n i s t r a r s e a diabticos c o n hepatopata a v a n z a d a o i n s u f i c i e n c i a r e n a l , pues se a u m e n t a el riesgo d e h i p o g l u c e m i a s . En s i t u a c i o n e s d e estrs, c o m o ciruga o i n f e c c i o n e s , suele precisarse i n s u l i n a . La g l i q u i d o n a se m e t a b o l i z a p r e d o m i n a n t e m e n t e p o r va heptica, p o r l o q u e n o est c o n t r a i n d i c a d a en i n s u f i c i e n c i a renal l e v e a m o d e r a d a (MIR 00-01 F, 1 2 5 ) .
O
de acidosis lctica, a u n q u e slo aparece c u a n d o se utiliza el frmaco fuera d e las i n d i c a c i o n e s d e uso (insuficiencia renal i m p o r t a n t e , situaciones d e estrs agudo, etc.). El efecto secundario ms frecuente es gastrointestinal, c o n nuseas y diarrea, q u e suelen desaparecer si se c o m i e n z a c o n dosis bajas del frmaco durante unas dos o tres semanas. Indicaciones. Las biguanidas son el frmaco d e eleccin en t o d o d i a btico t i p o 2 j u n t o c o n las medidas dietticas c o m o p r i m e r escaln teraputico (MIR 09-10, 7 5 ; MIR 08-09, 75). Se puede administrar sola o en combinacin c o n otros antidiabticos orales o insulina. Est contraindicada la administracin d e m e t f o r m i n a en aquellas s i tuaciones q u e p u e d a n favorecer el desarrollo d e acidosis lctica o deterioro de la funcin renal, tales c o m o a l c o h o l i s m o , insuficiencia cardaca y respiratoria descompensada, hepatopata, nefropata, etc. (MIR 03-04, 4 1 ) . D e b e suspenderse su administracin d u r a n t e enfermedades ntercurrentes o ciruga mayor, y tambin siempre q u e v a yan a utilizarse contrastes y o d a d o s p o r la p o s i b i l i d a d de d e t e r i o r o d e la funcin renal. N o se r e c o m i e n d a su uso durante el e m b a r a z o . N o obstante, u n estudio reciente en pacientes c o n diabetes gestacional ha d e m o s t r a d o q u e la m e t f o r m i n a consigue u n c o n t r o l metablico similar a la i n s u l i n a , sin m a y o r frecuencia de c o m p l i c a c i o n e s obsttricas y sin p r o d u c i r efectos teratognicos.
RECUERDA Segn las ltimas r e c o m e n d a c i o n e s d e la A s o c i a c i n A m e r i c a n a d e Diabetes, la metformina es el tratamiento de e l e c c i n en la diabetes mellitus tipo 2 y se debe administrar d e s d e el diagnstico junto c o n las m e d i d a s higinico-dietticas.
Meglitinidas Tiazolidinedionas: rosiglitazona y pioglitazona La r e p a g l i n i d a y n a t e g l i n i d a p e r t e n e c e n a o t r o g r u p o d e frmacos sec r e t a g o g o s q u e actan tambin sobre el c a n a l d e K sensible a A T P d e la clula p p e r o e n d i f e r e n t e s i t i o d e unin al d e las s u l f o n i l u r e a s . Sus 100 M e c a n i s m o de accin. Son frmacos q u e reducen la g l u c e m i a m e d i a n t e la disminucin d e la resistencia insulnica a nivel muscular y
del t e j i d o graso (MIR 02-03, 125). Parecen ejercer sus principales efectos a travs de la activacin de unos receptores nucleares d e n o m i n a d o s PPARy (receptor activado por la proliferacin de peroxisomas t i p o y). Efectos s e c u n d a r i o s . La h e p a t o t o x i c i d a d g r a v e es u n e f e c t o d e este g r u p o d e frmacos. A pesar d e q u e la t r o g l i t a z o n a se retir d e l m e r c a d o m u n d i a l p o r este m o t i v o y q u e las n u e v a s g l i t a z o nas c o m e r c i a l i z a d a s h a n d e m o s t r a d o ser m u y seguras e n este a s p e c t o , se r e c o m i e n d a la m o n i t o r i z a c i n d e los n i v e l e s d e t r a n s a m i n a s a s y e v i t a r estos frmacos e n p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a des hepticas. O t r o s e f e c t o s s e c u n d a r i o s : a u m e n t o d e p e s o p o r retencin hdrica e s t a n d o c o n t r a i n d i c a d a s e n p a c i e n t e s c o n i n s u f i c i e n c i a c a r d a c a o h i s t o r i a d e i n s u f i c i e n c i a c a r d a c a (grados lll-IV d e la NYEHA. La administracin d e g l i t a z o n a s se a s o c i a a d i s m i n u c i n d e d e n s i d a d sea y a u m e n t o d e l nmero d e f r a c t u ras osteoporticas e n m u j e r e s . T a m p o c o se d e b e u t i l i z a r d u r a n t e el e m b a r a z o . R o s i g l i t a z o n a se ha a s o c i a d o e n u n metanlisis a u n a u m e n t o d e la i n c i d e n c i a d e e v e n t o s c o r o n a r i o s , p o r l o q u e r e c i e n t e m e n t e ha s i d o r e t i r a d a d e l m e r c a d o e n E u r o p a . con insulina, pero con especial precaucin en pacientes En la con
cacin clnica. Se ha descrito elevacin de e n z i m a s hepticas tras administracin d e v i l d a g l i p t i n a y s a x a g l i p t i n a por lo q u e se r e c o m i e n d a la monitorizacin de transaminasas, estando c o n t r a i n d i c a d o su uso en pacientes c o n i n s u f i c i e n c i a heptica. I n d i c a c i o n e s . S i t a g l i p t i n a p u e d e usarse en m o n o t e r a p i a , a s o c i a d a a o t r o s antidiabticos orales o i n s u l i n a para m e j o r a r el c o n t r o l g l u c m i c o . V i l d a g l i p t i n a t i e n e indicacin para su administracin en c o m b i n a c i n c o n s u l f o n i l u r e a s , m e t f o r m i n a o g l i t a z o n a s . C o n t r a i n d i c a c i o n e s . H i p e r s e n s i b i l i d a d al frmaco. D e b i d o a la escasez d e datos en la a c t u a l i d a d no se r e c o m i e n d a su e m p l e o en pacientes c o n i n s u f i c i e n c i a renal m o d e r a d a o grave y en i n s u f i c i e n cia heptica grave. C o n t r a i n d i c a d o su e m p l e o en el e m b a r a z o y en poblacin infantil-adolescente.
Inhibidores de las a-glucosidasas: acarbosa y miglitol M e c a n i s m o de a c c i n . Es un i n h i b i d o r c o m p e t i t i v o de las glucosidasas situadas en el b o r d e en c e p i l l o d e l e n t e r o c i t o del intestino d e l g a d o . Su accin i m p i d e la fragmentacin de los disacridos (sacarosa, lactosa y maltosa) a monosacridos (glucosa, fructosa y galactosa), c o n lo q u e retrasa la absorcin de los hidratos de c a r b o n o , d i s m i n u y e n d o as el p i c o glucmico p o s p r a n d i a l . Sus principales efectos adversos son molestias gastrointestinales y flatulencia. Indicaciones. Puede usarse asociado a otros antidiabticos orales o insulina para mejorar el c o n t r o l glucmico. Se ha demostrado q u e la asociacin de acarbosa a otros frmacos mejora la H b A 1 c de 0,5-1 % . C o n t r a i n d i c a c i o n e s . En monoterapia no produce hipoglucemia, pero si se u t i l i z a j u n t o c o n i n s u l i n a o sulfonilureas y se p r o d u c e h i p o g l u c e m i a secundaria a stas, no d e b e administrarse sacarosa sino glucosa pura para c o r r e g i r l a , ya q u e la sacarosa necesita ser degradada por las disacaridasas. N o est i n d i c a d o el uso en menores de 18 aos ni embarazadas, y t a m p o c o se deben u t i l i z a r en pacientes c o n ciertas patologas intestinales crnicas en los q u e la retencin de gases p u e d a ser p e r j u d i c i a l .
u n e a la a l b m i n a srica a travs d e u n a c a d e n a lipdica, l o q u e e n l e n t e c e su d e g r a d a c i n y p e r m i t e su a d m i n i s t r a c i n e n u n a n i c a d o s i s d i a r i a . Se a s o c i a n a mejoras d e H b A l c e n t o r n o a 0 , 5 - 1 % , y d e b i d o a su e n l e n t e c i m i e n t o d e l v a c i a m i e n t o gstrico, y p r o b a b l e m e n t e , a c t u a n d o a nivel del c e n t r o de saciedad hipotalmico, p r o d u c e n disminucin de peso. N o p r o d u c e n h i p o g l u c e m i a si n o se a s o c i a n c o n s e c r e t a g o g o s o i n s u l i n a . Exist e n a n l o g o s d e GLP-1 cializados. Efectos adversos. Su p r i n c i p a l efecto adverso son las molestias gast r o i n t e s t i n a l e s : nuseas, vmitos y d i a r r e a , q u e suelen m e j o r a r c o n el a u m e n t o p r o g r e s i v o y p a u l a t i n o de dosis, y el m a n t e n i m i e n t o del t r a t a m i e n t o , a u n q u e p r o v o c a n la suspensin d e l m i s m o en un 1 0 - 1 5 % d e los casos. C o n la administracin d e e x e n a t i d a se h a n c o m u n i c a d o casos aislados d e p a n c r e a t i t i s a g u d a (si b i e n datos recientes p a r e c e n d e m o s t r a r q u e n o son superiores a los q u e se o b s e r v a n en los pacientes diabticos tratados c o n antidiabticos orales) y d e t e r i o r o d e la funcin r e n a l . Indicaciones. En c o m b i n a c i n c o n m e t f o r m i n a o s u l f o n i l u r e a s . C o n t r a i n d i c a c i o n e s . H i p e r s e n s i b i l i d a d al frmaco. I n s u f i c i e n c i a renal grave. N o r e c o m e n d a d a en nios-adolescentes. C o n t r a i n d i c a dos en el e m b a r a z o (Tablas 6 0 y 61). d e m a y o r v i d a m e d i a q u e slo p r e c i s a n i n y e c c i n u n a v e z a la s e m a n a , a u n q u e t o d a v a n o estn c o m e r -
Inhibidores de dipeptidilpedtidasa-lV (DPP-IV): sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina M e c a n i s m o de a c c i n . I n h i b i d o r e s de la DPP-IV, e n z i m a encargada de m e t a b o l i z a r el pptido s i m i l a r al glucagn t i p o 1 (GLP-1), incretina segregada p o r las clulas L del leon en respuesta a la ingesta de hidratos de c a r b o n o , y q u e e s t i m u l a la secrecin de i n s u l i n a , retrasa el v a c i a m i e n t o gstrico y ejerce efectos hiporexgenos a n i vel hipotalmico. La inhibicin de esta e n z i m a se acompaa de un i n c r e m e n t o de la v i d a m e d i a d e GLP-1 a u m e n t a n d o el estmulo sobre la secrecin de i n s u l i n a en respuesta a c o m i d a . N o p r o d u c e n h i p o g l u c e m i a s c u a n d o no se a d m i n i s t r a n j u n t o c o n i n s u l i n a o secretagogos y presentan un efecto n e u t r o sobre el peso. Se acompaan de descenso de H b A 1 c entre 0,5-1 % . Efectos adversos. Se ha descrito un a u m e n t o de e p i s o d i o s de cefalea, i n f e c c i o n e s del tracto respiratorio y u r i n a r i o d e escasa s i g n i f i El t r a s p l a n t e d e p n c r e a s c o m p l e t o p r e s e n t a indicacin cuando e x i s t e u n f a l l o d e la t e r a p i a i n t e n s i v a e n m a n t e n e r u n c o n t r o l metablico aceptable y prevenir c o m p l i c a c i o n e s crnicas o ante p r o b l e m a s c l n i c o s o e m o c i o n a l e s q u e i n c a p a c i t e n p a r a la a d m i n i s t r a c i n exgena d e i n s u l i n a . En a q u e l l o s p a c i e n t e s c o n m e n t a el p o r c e n t a j e d e p a c i e n t e s enfermedad supera r e n a l t e r m i n a l el t r a s p l a n t e c o m b i n a d o d e pncreas-rin i n c r e libres de insulina, que el 5 0 % a los d i e z aos, e i n c r e m e n t a la s u p e r v i v e n c i a d e l rion t r a n s p l a n t a d o al p r o t e g e r l o d e los e f e c t o s d e la h i p e r g l u c e m i a . N o o b s t a n t e , es u n a t c n i c a q u e r e q u i e r e u n a e x p e r i e n c i a considerab l e y v a a c o m p a a d o d e los e f e c t o s s e c u n d a r i o s d e la nmunosu101
Tratamiento no habitual
MEGLITINIDAS
BIGUANIDAS
INHIBIDORES DE GLUCOSIDASAS
TIAZOLIDINEDIONAS
ANLOGOS DE GLP-1
Repaglinida Nateglinida
Metformina
Acarbosa Miglitol
Pioglitazona Rosiglitazona
Exenatida Liraglutida
Efecto similar a Estmulo de secreccin de Insulina de Mecanismo de accin manera mantenida mediante unin a receptor de clula 6 Estmulo de secrecin d e insulina de manera aguda mediante unin a receptor de clula s Disminuye la resistencia heptica a la insulina Inhibicin transitoria d e las ct-glucosidasa intestinales Disminuyen la resistencia perifrica (msculo y tejido adiposo) a la insulina mediante unin a receptor nuclear PPAR-y Hepatotoxicidad Retencin hdrica Molestias Gl Insuficiencia cardaca Osteoporosis e n mujeres Hepatopata Insuficiencia Embarazo Contraindicaciones Hepatopata IR cardaca Embarazo Hepatopata IR grave Situaciones q u e predispongan a acidosis lctica Embarazadas y nios Rosiglitazona retirada en Europa por posible a u m e n t o de eventos coronarios Asociadas a S e g u n d o escaln teraputico en DM tipo 2 con reserva pancretica Control de glucemia posprandial Ancianos con algn grado de deterioro de funcin renal I
a
GLP-1 e n d g e n o A u m e n t a n la vida media GLP-1 e n d g e n o mediante Inhibicin de dipeptidil peptidasa-IV (incremento de secrecin d e insulina mediado por ingesta, enlentecimiento de vaciamiento gstrico) resistentes a DPP-IV Elevacin de transaminasas (vildagliptina) Discreto a u m e n t o de infecciones respiratorias y urinarias
Molestias Gl Hipoglucemia grave y matenida (lo ms Hipoglucemia (poco frecuente) frecuente) Acidosis lctica (la ms grave, pero rara)
Embarazadas y nios
escaln
O b e s i d a d junto con metformina Aprobado tambin su uso con sulfonilureas (aumento riesgo hipoglucemias y menor prdida de peso)
Tabla 60. Caractersticas d e los antidiabticos orales y terapias no insulnicas en d i a b e t e s mellitus tipo 2 (MIR 07-08, 70; MIR 04-05, 71)
PRIMER ESCALN Medidas higinico-dietticas + Metformina Tras tres m e s e s si H b A l c > 7 % SEGUNDO ESCALN Sulfonilureas Insulina b a s a l Terapia ms efectiva De eleccin si H b A l c > 8,5-9% Megltinidas Seguridad (ancianos e IR) Control posprandial A favor Glitazonas Fisiopatologa DM Efecto sobre perfil lipdico y sndrome metablico IDPP-IV Efecto neutro sobrepeso No hipoglucemias Control posprandial Menos efectiva Se d e s c o n o c e n efectos a largo plazo Molestias Gl Menos efectiva Se d e s c o n o c e n efectos a largo plazo Prdida de peso No hipoglucemia Control posprandial A n l o g o s d e GLP-1
Ganancia de peso En contra Retencin hdrica Osteoporosis Tras tres m e s e s si HbA1c>7% TERCER ESCALN
Intensificar tratamiento insulnico si ste se haba c o m e n z a d o Al iniciar insulina prandial, retirar secretagogos, IDPP-IV y anlogos He Cil P-1
Si no se haba iniciado tratamiento insulnico: C o m e n z a r insulinoterapia basal. No aprobada en combinacin con anlogos de GLP-1 Valorar triple terapia oral en pacientes con H b A l c prxima a objetivos y si el paciente no desea c o m e n z a r insuli noterapla
102
H b A l c . Se trata d e u n a fraccin d e la h e m o g l o b i n a q u e se f o r m a por la glicacin n o enzimtica e i r r e v e r s i b l e d e los aminocidos v a l i n a y lisina d e la c a d e n a B d e la h e m o g l o b i n a A . La h e m o g l o b i na A 1 c e s t i m a la g l u c e m i a m e d i a d e los d o s o tres meses anteriores ( a p r o x i m a d a m e n t e los 1 2 0 das d e la v i d a m e d i a d e los hemates). Los valores n o r m a l e s d e H b A l c varan e n funcin d e c a d a l a b o r a t o r i o , a u n q u e , p o r trmino m e d i o , las personas n o diabticas t i e n e n v a l o r e s d e h e m o g l o b i n a A 1 c i n f e r i o r e s al 5 % .
Autocontrol y objetivos
El a u t o c o n t r o l d o m i c i l i a r i o d e l p a c i e n t e se basa e n el anlisis d e la g l u c e m i a c a p i l a r c o n reflectmetro (Figura 7 9 ) . La realizacin seriada d e g l u c e m i a s c a p i l a r e s e n d i f e r e n t e s horas d e l da es la m e j o r a r m a para la modificacin d e la p a u t a d e t r a t a m i e n t o c o n i n s u l i n a . La A D A r e c o m i e n d a la determinacin d e a u t o c o n t r o l e s d e g l u c e m i a c a p i l a r al m e n o s tres veces al da e n p a c i e n t e s c o n D M t i p o 1 . Los b e n e f i c i o s d e l a u t o c o n t r o l d e g l u c e m i a c a p i l a r en la D M t i p o 2 n o son t a n c l a r o s , c o n resultados c o n t r o v e r t i d o s e n d i f e r e n t e s metanlisis r e a l i z a d o s hasta la f e c h a . C o m o n o r m a g e n e r a l , los a u t o c o n t r o l e s d e g l u c e m i a c a p i l a r n o estaran i n d i c a d o s e n p a c i e n t e s c o n D M t i p o 2 en t r a t a m i e n t o diettico o c o n antidiabticos orales q u e n o p r o d u z c a n h i p o g l u c e m i a , y estaran i n d i c a d o s en p a c i e n t e s en t r a t a m i e n t o c o n i n s u l i n a o antidiabticos orales q u e p u e d e n p r o d u c i r h i p o g l u c e m i a .
Fructosamina. O t r o parmetro d e c o n t r o l glucmico, a u n q u e c o n un v a l o r ms l i m i t a d o , q u e estima el c o n t r o l glucmico en las dos o tres semanas anteriores, y q u e p u e d e ser til en el s e g u i m i e n t o d e la diabetes, en el e m b a r a z o . Objetivos de otros factores de riesgo (Tabla 6 2 ) . D e b e intentarse, a su v e z , m a n t e n e r la tensin arterial p o r d e b a j o d e 130/80 m m H g , el ndice d e masa c o r p o r a l ( I M C ) p o r d e b a j o d e 2 5 , u n a d e c u a d o c o n t r o l lipdico y el a b a n d o n o del hbito tabquico.
PARMETROS HbAlc Glucemia prepandrial Glucemia pospandrial Tensin arterial Colesterol L D L <7% 70-130 mg/dl < 180 mg/dl
OBJETIVO
< 130/80 m m H g Se recomienda < 70 mg/dl en pacientes con e n f e r m e d a d cardiovascular manifiesta > 4 0 mg/dl en varn y > 50 mg/dl en mujer < 150 mg/dl < 100 mg/dl
< 180 mg/dl (rango 140-180 mg/dl) Preprandial < 140 mg/dl Glucemia en cualquier m o m e n t o < 180 mg/dl (No clara evidencia para la recomendacin)
P a c i e n t e n o crtico
03-04, 46)
En la a c t u a l i d a d , se u t i l i z a n en la prctica clnica d i s p o s i t i v o s d e m o n i torizacin c o n t i n u a d e la g l u c o s a en lquido intersticial en t i e m p o real, q u e en ensayos clnicos c o n u n nmero n o m u y a m p l i o d e pacientes p a r e c e n d e m o s t r a r u n a disminucin en la duracin d e los p e r i o d o s d e h i p o g l u c e m i a e h i p e r g l u c e m i a i n a d v e r t i d a y u n a mejora del c o n t r o l glucmico en trminos d e H b A l c en a d u l t o s mayores d e 2 5 aos. La determinacin d e c e t o n u r i a en o r i n a sigue s i e n d o til c o m o parm e t r o d e c o n t r o l en la D M t i p o 1 en p e r i o d o s de h i p e r g l u c e m i a y e n f e r m e d a d ntercurrente, as c o m o e n la diabetes gestacional, en la q u e la t e n d e n c i a a la cetosis est a u m e n t a d a . La medicin d e g l u c o s u r i a n o t i e n e v a l o r c o m o m a r c a d o r del c o n t r o l glucmico, pues el d i n t e l renal de glucosa es alto y m u y v a r i a b l e (180-200 mg/dl) y p u e d e m o d i f i c a r s e en la nefropata diabtica.
El t r a t a m i e n t o i n i c i a l d e la D G se basa en el ajuste calrico en funcin del I M C d e l p a c i e n t e p r e v i o al e m b a r a z o y el peso en el m o m e n t o d e la e v a l u a c i n , y a c t i v i d a d fsica m o d e r a d a e n funcin del p e r i o d o d e gestacin. Los o b j e t i v o s d e c o n t r o l glucmico d e la m u j e r c o n D G s o n : 103
- Establecer el riesgo de diabetes gestacional en la primera visita prenatal - En las mujeres d e alto riesgo se d e b e realizar despistaje d e DMG tan pronto c o m o sea posible tras la confirmacin del e m b a r a z o utilizando pruebas diagnsticas estndar al Igual q u e en la poblacin general (glucemia basal e n ayunas, H b A l c , S O G con 75 g durante dos horas) - Mujeres de alto riesgo son aqullas q u e presenten: a) O b e s i d a d grave b) D M G en e m b a r a z o previo o hayan tenido un recin nacido macrosmico c) Glucosurla d) Sndrome del ovario poliqustico e) Historia familiar d e DM tipo 2 - Mujeres de bajo riesgo para el desarrollo d e DMG en las q u e no se d e b e realizar despistaje son aqullas q u e c u m p l a n todos los criterios siguientes: a) Edad < 25 aos b) Peso normal antes del e m b a r a z o c) Pertenecer a un grupo tnico c o n baja prevalencia d e DM d) No DM en familiares de 1 grado e) No historia personal de alteraciones en el metabolismo d e los hidratos de c a r b o n o f) No historia previa d e p r o b l e m a s obsttricos - A excepcin de las mujeres de bajo riesgo, se d e b e realizar despistaje d e DMG entre la 24-28 s e m a n a d e gestacin. En este caso se p u e d e n seguir dos procedimientos de despistaje-diagnstlco: a) Aproximacin en dos pasos: 1) Realizar un despistaje inicial d e t e r m i n a n d o la g l u c o s a plasmtica a la hora d e una carga oral d e 50 g r a m o s de glucosa (Prueba d e O'Sullivan). Una concentracin plasmtica > 140 mg/dl identifica el 8 0 % de la DMG, a u m e n t a n d o la sensibilidad al 9 0 % bajando el punto d e corte > 130 mg/dl 2) Realizar una SOG-100 g a aquellas mujeres con despistaje positivo b) Aproximacin en un paso: realizar directamente una SOG-100 g. El diagnstico d e DMG se establece c u a n d o se a l c a n z a n al m e n o s dos de los siguientes valores a lo largo de la S O G (Criterios d e O'Sullivan modificados): Ayunas > 95 mg/dl 1 hora > 180 mg/dl 2 horas > 155 mg/dl 3 horas > 140 mg/dl Tabla 6 3 . Despistaje y criterios diagnsticos d e diabetes mellitus g e s t a c i o n a l (DMG) (ADA 2010)
g l u c e m i a c a p i l a r e s p r e p r a n d i a l e s < 9 5 mg/dl, < 1 4 0 mg/dl u n a h o r a p o s p r a n d i a l m e n t e y/o < 1 2 0 mg/dl, dos horas p o s p r a n d i a l m e n t e . A l i n i c i o d e instaurar el t r a t a m i e n t o diettico, se r e c o m i e n d a la d e t e r m i nacin d e c u e r p o s cetnicos en a y u n a s c o n el o b j e t i v o d e ajusfar la c a n t i d a d d e h i d r a t o s d e c a r b o n o a ingerir en la c e n a y el s u p l e m e n t o antes d e d o r m i r . En el m o m e n t o a c t u a l , el nico t r a t a m i e n t o f a r m a colgico a p r o b a d o en a q u e l l a s p a c i e n t e s q u e n o c u m p l e n criterios de c o n t r o l metablico es la i n s u l i n a . Criterios d e insulinizacin s o n : Presencia d e dos o ms valores superiores a los o b j e t i v o s d e c o n trol en u n p e r i o d o d e 15 das. Presencia d e h i d r a m n i o s o m a c r o s o m i a fetal en valoracin ecogrfica. T r a d i c i o n a l m e n t e , en el e m b a r a z o se han u t i l i z a d o insulinas h u m a n a s biosintticas ( N P H e i n s u l i n a regular o cristalina). A u n q u e los anlogos d e insulina d e accin p r o l o n g a d a (glargina, determir) n o han d e m o s t r a d o t e r a t o g e n i c i d a d , n o existen ensayos clnicos q u e p u e d a n e x c l u i r el riesgo, p o r lo q u e se r e c o m i e n d a precaucin en su e m p l e o en la m u j e r e m b a r a z a d a , a u n q u e n o estn c o n t r a i n d i c a d o s . Por l o g e neral, se prefiere el e m p l e o d e i n s u l i n a h u m a n a d e accin i n t e r m e d i a ( N P H ) c o m o i n s u l i n a basal. Los anlogos d e i n s u l i n a d e accin rpida (asprtica y lispro) p u e d e n usarse c o n seguridad en el e m b a r a z o . El e m p l e o d e g l u l i s i n a , a u n q u e n o c o n t r a i n d i c a d o , n o d i s p o n e d e datos suficientes en el e m b a r a z o .
El m a y o r b e n e f i c i o d e las estrategias preventivas se a l c a n z a c o n las m o d i f i c a c i o n e s del estilo d e v i d a (dieta y e j e r c i c i o c o n el o b j e t i v o d e prdida d e peso en a q u e l l o s sujetos c o n sobrepeso u obesidad) (MIR 08-09, 70). Algn e s t u d i o ha d e m o s t r a d o u n b e n e f i c i o de la suspensin del hbito tabquico a largo p l a z o sobre la i n c i d e n c i a d e diabetes. Frmacos q u e tambin han d e m o s t r a d o d i s m i n u i r la i n c i d e n c i a d e n u e v a D M t i p o 2 en sujetos d e alto riesgo son la m e t f o r m i n a , t i a z o l i d i n e d i o n a s , i n h i b i d o r e s d e las glucosidasas intestinales y orlistat (este ltimo es un i n h i b i d o r d e la lipasa pancretica [vase el Captulo de dislipemia y obesidad Nutricin, para ms informacin]). Las r e c o m e n d a c i o n e s
actuales en trminos de prevencin d e diabetes m e l l i t u s en sujetos d e alto riesgo s o n : Reduccin d e peso ( 5 - 1 0 % ) . A c t i v i d a d fsica m o d e r a d a (1 5 0 minutos/semana). A b a n d o n o del hbito tabquico. Se d e b e c o n s i d e r a r t r a t a m i e n t o farmacolgico c o n m e t f o r m i n a en pacientes c o n g l u c e m i a basal alterada + i n t o l e r a n c i a a los hidratos d e c a r b o n o + o t r o factor d e riesgo, c o m o H b A l c > 6 % , h i p e r t e n sin arterial, niveles bajos d e H D L , h i p e r t r i g l i c e r i d e m i a , historia d e D M en f a m i l i a r d e p r i m e r g r a d o y en obesos < 6 0 aos. En el m o m e n t o a c t u a l , n o existe n i n g u n a terapia v a l i d a d a q u e haya
V a c u n a c i n f r e n t e al n e u m o c o c o en t o d o s los diabticos m a y o res d e d o s aos. R e v a c u n a c i n en sujetos m a y o r e s d e 6 4 aos si se v a c u n a r o n antes d e los 6 5 aos y la v a c u n a f u e a d m i n i s t r a d a h a c e ms d e c i n c o aos. O t r a s i n d i c a c i o n e s d e revacunacin se-
ran el sndrome nefrtico, la e n f e r m e d a d renal crnica y otros estados d e inmunosupresin c o m o despus d e c u a l q u i e r t i p o d e transplante.
Varn de 70 aos que acude al Hospital de da de endocrinologa, tras hallazgo en analtica de control de una glicemia de 456. El paciente refiere polidipsia y poliuria, as como prdida de 15 kg de peso en los ltimos 3 meses. Presenta un IMC de 22 kg/m ). La actitud inicial que deberamos tomar es:
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3) 4) 5)
Disminuir la dosis de insulina NPH antes de la cena. Aumentar la ingesta de caloras en el desayuno y la cena. Adelantar la hora del desayuno.
Repetir la glucemia en ayunas o realizar test de tolerancia oral a la glucosa para confirmar el diagnstico. 2) Iniciar tratamiento c o n sulfonilureas y revaluar en seis meses. 3) Lo ideal es empezar un tratamiento c o m b i n a d o con acarbosa y metformina en dosis plena. 4) Iniciaimente debemos pautar tratamiento diettico y ejercicio fsico, valorando aadir algn frmaco, segn la evaluacin posterior. 5) En este momento, lo ms adecuado es iniciar insulinoterapia, junto con tratamiento diettico y modificacin del estilo de vida. MIR 05-06, 73; RC: 5 De acuerdo a los criterios diagnsticos de la American Diabetes Association (2002), ante qu resultado diagnosticara una diabetes mellitus, en ausencia de una descompensacin aguda metablica? Una determinacin al azar de glicerina venosa de 156 mg/dl, asociada a clnica de poliuria, polidipsia y prdida de peso. 2) Glicerina venosa de 128 mg/d, tras dos horas de test de tolerancia oral a la glucosa. 3) Dos determinaciones en das diferentes de glicemia venosa en ayunas de 130 mg/dl y 135 mg/dl, respectivamente, sin clnica hiperglucmica. 4) Hallazgo de una nica glicemia venosa al azar de 210 mg/dl, sin clnica de poliuria, polidipsia y prdida de peso. 5) Glicemia venosa de 42 mg/dl, tras dos horas de test de tolerancia oral a la glucosa. MIR 03-04, 4 3 ; RC: 3 Paciente diabtico que acude a Urgencias obnubilado, con los siguientes resultados en el examen de sangre venosa: glucemia 340 mg/dl, pH 7.075 mg/dl, Na*136 mEq/l, K*4,5 mEq/l, y bicarbonato estndar 11,2 mmol/l, con cetonuria. En relacin con el tratamiento y la evolucin, cul de los siguientes enunciados N O es correcto? 1) Se indicar control de ionograma, constantes y glucemia cada 1-2 horas. 2) El edema cerebral es raro, pero ocurre con ms frecuencia en nios. 3) Se proporcionar aporte de suero glucosado o dextrosa a 5 % cuando la glucemia sea igual o inferior a 250 mg/dl. 4) En este contexto clnico, y una vez resuelto el cuadro, es conveniente parar la insulinoterapia endovenosa antes de continuar con insulina subcutnea. 5) La cetoacidosis se resuelve a medida que la Insulina reduce la liplisis y a u menta la utilidad perifrica de las cetonas, entre otros fenmenos. MIR 02-03, 1 16; RC: 4 Una mujer de 62 aos acude a urgencias letrgica y con una TA de 100/60. Su glucemia es de 1.250 mg/dl, la natremia de 130 mEq/l, la potasemia de 4,6 mEq/l, el cloro srico de 100 mEq/l, el bicarbonato srico de 18 mEq/l, la urea de 67 mg/dl y la creatinina de 2 mg/dl. El tratamiento de esta enfermedad debe incluir: 1) 2) 3) 4) 5) Suero Suero Suero Suero Suero salino salino salino salino salino hipotnico. hipotnico e insulina. isotnico e insulina. hipotnico, bicarbonato e insulina. isotnico, bicarbonato e insulina. 1)
1)
RC: 3 Varn de 53 aos con antecedentes personales de hipertensin arterial esencial en tratamiento con tiazidas (TA en consulta: 155/87 mmHg), cardiopata isqumica con IAM inferoseptal a los 50 aos tratado con bypass coronario con un grado funcional II de la NYHA, antiagregado con AAS, exfumador y con obesidad grado 1 (IMC: 32 kg/m ). En valoracin ambulante preoperatorio para ciruga programada de hernia de disco cervical se objetiva en la analtica preoperatoria los siguientes hallazgos: glucemia venosa basal: 145 mg/dl; creatinina plasmtica: 1,2 mg/ di; colesterol total: 243 mg/dl; LDL: 145 mg/dl; HDL: 38 mg/dl; T G : 198 mg/dl; perfil heptico con todos los parmetros dentro de la normalidad y nomograma normal. Respecto al diagnstico de la alteracin del metabolismo de los hidratos de carbono de este paciente, cul es la respuesta correcta?
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1) 2) 3) 4) 5)
El paciente tiene una glucemia basal alterada. El paciente presenta criterios diagnsticos de diabetes mellitus. El paciente presenta criterios diagnsticos de intolerancia a los hidratos de carbono. El paciente no presenta ninguna alteracin del metabolismo de los hidratos de carbono. El paciente presenta una glucemia venosa > 126 mg/dl, que si se confirma en una segunda determinacin realizada otro da, sera diagnstica de diabetes mellitus.
RC: 5 Hay que recordar que ios criterios diagnsticos de diabetes mellitus son tanto para la ADA como para la OMS la presencia de una glucemia venosa basal > 126 mg/dl o > 200 mg/dl tras sobrecarga oral de glucosa (criterios que han de ser confirmados en dos das distintos, preferiblemente aunque no de manera imprescindible por el mismo mtodo); o una glucemia venosa al azar a 200 mg/dl junto con clnica cardinal o crisis hiperglucmica (este criterio no precisa ser confirmado otro da y el paciente ya tiene diagnstico de diabetes mellitus). La ADA en el 2010 ha incluido tambin como criterio diagnstico una HbA le > 6,5% (criterio que tambin debe ser confirmado otro da), criterio recientemente aceptado por la OMS. Se establecen, asimismo, como categoras diagnsticas: La intolerancia a hidratos de carbono, cuando la glucemia plasmtica, a las dos horas de la sobrecarga oral de glucosa (SOC) con 75 g es > 140 y < 200 mg/dl. La glucosa alterada en ayunas, si la glucemia plasmtica en ayunas es > 100 y < 126 mg/dl segn ADA y> 110 y < 126 mg/dl segn OMS-FID. La ADA considera estas categoras diagnsticas, junto con la presencia de una HbAlc entre 5,7 y 6,4%, como "prediabetes", y constituyen un factor de riesgo para el desarrollo posterior de diabetes y enfermedad cardiovascular. Se repite la glucemia venosa en ayunas otro da obtenindose un valor de 156 mg/ di y una H b A l c de 7 , 3 % . Respecto al tratamiento durante el ingreso para ciruga programada de este paciente, cul sera la respuesta correcta? 1) Se debe iniciar tratamiento con metformina al ingreso que se mantendr hasta el momento de la ciruga y se reintroducir en cuanto comience tolerancia oral. 2) El tratamiento indicado durante el ingreso ser la administracin de insulina a demanda o con una pauta de administracin programada ms correcciones en funcin del control glucmico durante el ingreso. 3) N o precisa ningn tratamiento de su glucemia durante el ingreso. 4) Se iniciar tratamiento al ingreso con inhibidor de la dipeptidll peptidasa-IV dado el bajo riesgo de hipoglucemia asociado al uso de estos frmacos. 5) Se iniciar tratamiento con un anlogo de GLP-1 inyectado puesto que se desconoce cundo comenzar la ingesta oral tras la ciruga, y estos frmacos presentan bajo riesgo de hipoglucemia. RC: 2 Es importante recordar que salvo excepciones (procedimientos diagnsticos de corta duracin en pacientes en tratamiento diettico o con dosis bajas de antldiabticos orales), se debe considerar siempre a la insulina como el tratamiento de elec-
Qu modificacin recomendara en el tratamiento de un paciente diabtico tratado con insulina cristalina antes de desayuno y comida, y con mezcla de cristalina y NPH antes de la cena, si presentase hipoglucemias repetidas a las 7 horas a.m.? 1) Disminuir la dosis de insulina cristalina antes del desayuno. Disminuir la dosis de insulina cristalina antes de la cena.
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L.
cin en el paciente hospitalizado. En el paciente hospitalizado se debe cubrir tres aspectos con la insulinoterapia: la secrecin basal de insulina, la secrecin prandial o aportes de hidratos de carbono o glucosa por va i.v. y establecer una pauta de correccin para manejar biperglucemias inesperadas, si bien en este paciente de reciente diagnstico es posible que una pauta de insulina rpida de rescate en funcin de los controles de glucemia capilar sea suficiente para mantener unos niveles de glucemia venosa dentro de objetivos (objetivos en el paciente no crtico hospitalizado: glucemias preprandiales < 140 mg/dl y en cualquier momento < 180 mg/ di). Pacientes en los que se debe tener un alto grado de sospecha de insulinopenia, y que van a requerir insulinoterapia con pautas de insulina que cubran las 24 horas del da seran aqullos que cumplan alguna de las siguientes condiciones: pacientes con DM tipo 1 conocida, historia de pancreactectoma o disfuncin pancretica exocrina, historia de fluctuaciones importantes en el control glucmico, historia previa de cetoacidosis diabtica, historia de tratamiento con insulina durante ms de cinco aos o ms de diez aos de historia de DM. Las pautas correctoras con insulina rpida o ultrarrpida en funcin de los controles de glucemia capilar sin insulinoterapia basal y nutricional asociadas, aunque de uso muy extendido, son poco efectivas en la mayora de los pacientes y peligrosas en pacientes con insulinopenia como los previamente comentados.
este cuadro clnico, cul es la complicacin crnica neuroptica-articular de base que presenta la paciente?
Respecto al resto del tratamiento del paciente, cul de las siguientes respuestas sera incorrecta? 1) 2) 3) 4) 5) Se debera iniciar la administracin de una estatina con un objetivo de LDL prximo a 70 mg/dl y en cualquier caso siempre < 100 mg/dl. Al alta debe iniciarse tratamiento con metformina y establecer recomendaciones dietticas y sobre actividad fsica con el objetivo de la prdida de peso. Se debe suspender la antiagregacin puesto que el paciente es menor de 55 aos. Se debe intensificar el tratamiento antihipertensivo con un IECA. El paciente debe recibir vacunacin anual de la gripe estacional.
RC: 3 Puntos Importantes que hay que recordar de esta pregunta: El tratamiento inicial de eleccin en cualquier diabtico tipo 2 sin descompensacin metablica aguda es ta metformina junto con las medidas higinico-dietticas encaminadas hacia la prdida de peso en aquellos sujetos con sobrepeso u obesidad. El tratamiento con estatinas se debe considerar en cualquier paciente diabtico con LDL > 100 mg/dl o que presente otros factores de riesgo cardiovascular independientemente ele la edad, y es obligado en pacientes con enfermedad cardiovascular manifiesta o > 40 aos con algn otro factor de riesgo cardiovascular. Las indicaciones de antiagregacin en el paciente diabtico son las siguientes: - En prevencin primaria: varones > 50 aos o mujeres tras la menopausia (en general > 60) con algn factor de riesgo cardiovascular mayor (historia familiar de enfermedad cardiovascular, hipertensin, dislipemia, tabaquismo o albuminuria) o aqullos con riesgo de padecer un evento cardiovascular a diez aos mayor del 10%. - En prevencin secundaria en pacientes con enfermedad cardiovascular manifiesta siempre debe realizarse, salvo contraindicacin de la aspirina (en este caso administrar clopidogrel). Se recomienda el tratamiento combinado con AAS + clopidogrel durante el 1." ao tras sndrome coronario agudo. El tratamiento antihipertensivo de eleccin en el paciente con diabetes mellitus son los IECA-ARA-II con unos objetivos tensionales de TAS < 130 y TAD < 80 mmHg. Adems en cualquier paciente con enfermedad cardiovascular conocida se debe iniciar tratamiento con un IECA, si no existe contraindicacin, con el objetivo de reducir el riesgo de nuevos eventos cardiovasculares. Todos los pacientes diabticos deben recibir vacunacin para la gripe estacional anualmente desde los seis aos, y frente al neumococo en los mayores de dos aos de edad con revacunacin a partir de los 64 aos si recibieron la vacuna antes de los 65 aos y sta fue administrada hace ms de cinco aos.
Mujer de 40 aos con D M tipo 1 de 23 aos de evolucin con irregular control metablico. Tras traumatismo mnimo accidental en pie derecho refiere clnica de edema, dolor y calor a nivel de tobillo derecho, acudiendo al servicio de urgencias donde es diagnosticada de celulitis en pie derecho pautndose tratamiento antimicrobiano emprico oral con cotrimoxazol ms ciprofloxacino y reposo durante 14 das. A las cuatro semanas del episodio inicial acude de nuevo al servicio de urgencias con persistencia de sintomatologa previa, sin cuadro distrmico ni fiebre termometrada asociada, y con herida plantar en el mismo pie de 48 horas de evolucin (vase imagen). Se le realiza una radiografa del pie (vanse imgenes) en la que se objetiva un desplazamiento lateral de las bases de los metatarsianos con respecto a los huesos del tarso, as como una disminucin-desaparicin de la interlnea articular tarsometatarsiana, acompaada de un aumento de partes blandas y de zonas de esclerosis, fragmentacin sea en la base de los metatarsianos, y analtica sangunea en la que destacan una glucemia venosa de 287 mg/dl, C r : 1,3 mg/dl, onograma normal, V S G : 90 mm/hora y leucocitosis 19.820 / m m con desviacin izquierda (N: 9 6 % ) . Ante
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RC: 3 Aunque la biopsia sea para cultivo e histologa es el mtodo de referencia para el diagnstico de osteomielitis, la RM constituye la tcnica de imagen ms fiable para el diagnstico de osteomielitis con una sensibilidad del 90% y una especificidad superior al 80%. La radiografa simple es de valor cuando iniciaimente es normal para seguir los cambios evolutivos a lo largo del seguimiento.La gammagrafa sea tiene una alta sensibilidad, pero una menor especificidad, puesto que puede ser positiva en procesos traumticos o inflamatorios de origen no sptico. La gammagrafa con leucocitos marcados es ms especfica pero est limitada en regiones con intensa actividad leucocitaria fisiolgica, ricas en mdula sea como los huesos planos.
RC: 4 La neuroartropata de Charcot se asocia a la prdida de sensibilidad dolorosa, trmica y propioceptiva, siendo la diabetes mellitus su causa ms frecuente, aunque no exclusiva (neurosfilis, siringomielia). Cursa con inflamacin, escaso o nulo dolor a nivel tarsal y deformidad e inestablidad de la articulacin. Dentro de su diagnstico diferencial se encuentran la celulitis, osteomielitis, artritis sptica, osteoartritis, gota y la distrofia simpticorrefleja. Su tratamiento es la inmovilizacin y descarga de la articulacin. En caso de inestabilidad permanente de la articulacin se indica la artrodesis quirrgica de la misma.
Cul sera el procedimiento diagnostico teraputico ms indicado en esta paciente? 1) 2) Tratamiento ambulatorio con amoxicilina-cido clavulnico va oral y curas locales. Obtencin de cultivo por biopsia percutnea a travs de tejido sano, ortesis transitoria de descarga, curas locales con povidona yodada y administracin de antibloterapia emprica de amplio espectro por va intravenosa durante dos semanas en espera de antibiograma, continuando por va oral otras cuatro semanas segn evolucin. Cultivo de lesin plantar, ortesis de descarga transitoria, curas locales con p o v i dona yodada y administracin de antibioterapia oral en su d o m i c i l i o durante dos semanas en espera de resultado de cultivo. Curas locales y descarga de la articulacin exclusivamente, puesto que ya ha recibido tratamiento de amplio espectro durante dos semanas. Amputacin tarsometatarsiana.
Ante la evolucin y falta de respuesta a tratamiento emprico, cul es la complicacin aguda sobreaadida ms probable en el momento actual? 1) 2) 3) 4) 5) Celulitis aislada. Onicomicosis. Osteomielitis. Artritis gotosa aguda. Oclusin arterial aguda.
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RC: 3 Aproximadamente entre un 50-60% de las infecciones graves se acompaan de afectacin sea, y un 20% de las leves. En las lceras de larga evolucin, grandes y profundas o asociadas a elevacin de la VSC es imperativo descartar la osteomielitis.
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RC: 2 El tratamiento de la osteomielitis aguda es la teraputica antibitica dirigida en funcin de los cultivos de tejido seo. En la mayora de tos casos ta infeccin es polimicrobiana siendo el S. aureus el agente causal ms frecuentemente aislado, seguido del S. epidermidis, estreptococos y Enterobacterlaceae. El tratamiento quirrgico de la lesin (desbridamiento del tejido infectado) acorta la duracin de la antibioterapia a dos semanas. Sin embargo, aproximadamente un 80% de estas infecciones pueden curarse con tratamiento antibitico prolongado (seis semanas) sin necesidad de ciruga. En pacientes con osteomielitis crnicas se puede optar por tratamiento antibitico intermitente.
Cul sera la prueba de imagen con mayor sensibilidad y especificidad para descartar osteomielitis en esta paciente? 1) 2) 3) 4) 5) Gammagrafa sea. Gammagrafa con leucocitos marcados. Resonancia magntica. Tomografa axial computarizada. Ecografa de partes blandas.
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06.
MIR
Tema de importancia moderada en ei M I R , destacando nicamente el diagnstico diferencial de la hipoglucemia, hiperinsullnmica (Tabla 66) y el diagnstico y manejo del insulinoma (Figura 80). [~~| [~2~j
Aspectos esenciales
La p r i m e r a a p r o x i m a c i n al i n s u l i n o m a d e b e ser su diagnstico b i o q u m i c o , q u e se r e a l i z a al objetivar: h i p o g l u c e m i a a c o m p a a d a d e i n s u l i n a , pptido C y p r o i n s u l i n a e l e v a d o s . U n a v e z r e a l i z a d o el diagnstico b i o q u m i c o del i n s u l i n o m a , se p r o c e d e a su localizacin mediante T C o R M N a b d o m i n a l o/y O c t r e o S c a n . En c a s o de no conseguir la localizacin c o n las tcnicas anteriores se p r o c e d e a ecografa pancretica endoscpica o estimulacin intraarterial selectiva c o n c a l c i o c o n muestreo v e n o s o heptico.
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La p r i m e r a fase sintomtica p u e d e n o desarrollarse en las h i p o g l u c e m i a s desapercibidas d e los diabticos (por neuropata autonmica o por h i p o g l u c e m i a s frecuentes) o en la instauracin lenta de una h i p o g l u c e m i a (ms raro).
Bi
La h i p o g l u c e m i a se define c o m o cifras bajas d e g l u c o s a plasmtica junto c o n signos y sntomas de h i p o g l u c e m i a y mejora inmediata de los sntomas tras la e l e v a c i n de las c o n c e n t r a c i o n e s de g l u c o s a (trada de W h i p p l e ) .
N o existe u n c l a r o p u n t o d e corte para d e f i n i r la h i p o g l u c e m i a en la poblacin n o diabtica. Los sntomas d e h i p o g l u c e m i a en sujetos sanos c o m i e n z a n a partir d e cifras d e 5 5 mg/dl, p e r o la existencia d e c o m b u s t i b l e s alternativos a n i v e l del SNC, c o m o los c u e r p o s cetnicos, hace q u e se p u e d a n observar cifras ms bajas (35-40 m g / di) en nios o mujeres, p o r o t r o l a d o c o m p l e t a m e n t e asintomticos, as c o m o en sujetos sanos en el p o s p r a n d i o tardo, p o r l o q u e es f u n d a m e n t a l u n a historia clnica d e t a l l a d a y el c u m p l i m i e n t o d e los criterios d e W h i p p l e para n o someter a u n sujeto sano a e x p l o r a c i o n e s innecesarias. Por el c o n t r a r i o , la presencia d e unas cifras d e g l u c e m i a plasmtica > 70 mg/dl d u r a n t e u n e p i s o d i o sintomtico descartan totalmente la h i p o g l u c e m i a c o m o c a u s a n t e del c u a d r o . La aparicin d e sntomas en el p e r i o d o posp r a n d i a l , f u n d a m e n t a l m e n t e neurognicos, y ms f r e c u e n t e m e n t e en mujeres jvenes, c o n cifras d e g l u c e m i a n o r m a l e s , lo q u e se c o n o c e c o m o h i p o g l u c e m i a " r e a c t i v a " n o est r e l a c i o n a d a c o n el descenso d e las c o n c e n -
(T) Preguntas
- M I R 99-00,
traciones d e g l u c o s a y n o se p u e d e c o n s i d e r a r u n d e s o r d e n hipoglucmico. El diagnstico d e h i p o g l u c e m i a en la e d a d peditrica y p e r i o d o neonatal se establece c o n u n v a l o r d e g l u c e m i a plasmtica < 4 5 mg/dl, a u n q u e se p u e d e n detectar valores d e g l u c e m i a entre 40-45 mg/dl en u n 5 - 1 5 % d e recin nacidos normales.
73
PACIENTE ENFERMO O MEDICADO Frmacos (causa ms f r e c u e n t e d e h i p o g l u c e m i a e n el p a c i e n t e h o s p i t a l i z a d o ) Insulina o secretagogo Alcohol Otros (vase Tabla 65) E n f e r m e d a d e s crticas Fallo cardaco, heptico o renal Sepsis Desnutricin grave Dficit h o r m o n a l Dficit de cortisol Dficit d e G H Dficit d e glucagn y adrenalina O t r o s t u m o r e s no r e l a c i o n a d o s c o n los islotes pancreticos
PACIENTE APARENTEMENTE SANO Hiperinsulinismo endgeno Insulinoma Alteraciones funcionales d e la clula (3 (nesidioblastosis): hipoglucemia pancreatgena sin insulinoma (incluyendo pacientes tras bypass gstrico) Hipoglucemia por a u t o i n m u n i d a d : - Anticuerpos antiinsulina - Anticuerpos antirreceptor d e insulina Secretagogos de insulina Otras (posgastrectoma o bypass gstrico con insulinemia precoz y a u m e n t o GLP-1 tras llegada d e alimentos directamente al intestino delgado) H i p o g l u c e m i a a c c i d e n t a l o facticia
Aproximacin diagnstica
Para el diagnstico d i f e r e n c i a l d e los pacientes a d u l t o s p u e d e ser til la caracterizacin d e los e p i s o d i o s d e h i p o g l u c e m i a c o m o d e a y u n o o p o s p r a n d i a l e s , a u n q u e a c t u a l m e n t e el diagnstico d e la h i p o g l u c e m i a en el sujeto n o diabtico (Tablas 6 4 y 65) se basa e n la presencia o n o de una e n f e r m e d a d d e base o t r a t a m i e n t o farmacolgico. Por o t r o lado, a pesar de q u e clsicamente el i n s u l i n o m a se ha a s o c i a d o c o n h i p o g l u c e m i a d e a y u n o , p u e d e p r o d u c i r clnica en el p e r i o d o p o s p r a n d i a l (y, de h e c h o , en una minora d e pacientes p u e d e ser la f o r m a e x c l u s i v a d e presentacin). Por el c o n t r a r i o , los pacientes c o n cirugas gstricas q u e h a b i t u a l m e n t e presentan h i p o g l u c e m i a p o s p r a n d i a l , tambin p u e d e n tener sntomas e n a y u n o . O t r o s desrdenes hipoglucmicos, c o m o la h i p o g l u c e m i a f a c t i c i a , n o p u e d e n clasificarse d e n t r o del g r u p o de hipog l u c e m i a s de a y u n o ni posprandiales.
Antibiticos: clbenzolina, gatifloxaclno, pentamidina, sulfonamidas, cotrimoxazol, levofloxacino, antipaldicos (quinina, artemisina) A n t i h i p e r t e n s i v o s : IECA, ARA-2, S-bloqueantes D e r i v a d o s h o r m o n a l e s : glucagn (durante endoscopia), somatostatina, IGF-I, mifepristona O t r o s : indometacina, dextropropoxifeno, litio, heparina, mercaptopurina, cido acetilsaliclico Tabla 65. Frmacos relacionados con el desarrollo d e h i p o g l u c e m i a a excepcin d e antidiabticos orales y alcohol
q u e presentan niveles e l e v a d o s d e i n s u l i n a e n p r e s e n c i a d e hipog l u c e m i a c o n n i v e l e s de pptido C a p r o p i a d a m e n t e s u p r i m i d o s . La i n s u f i c i e n c i a r e n a l grave cursa c o n h i p o g l u c e m i a s p o r la prdida de la contribucin del rion a la gluconeognesis, p o r b l o q u e o d e la gluconeognesis heptica p o r t o x i n a s o por disminucin del a c l a r a m i e n t o renal d e i n s u l i n a . La h i p o g l u c e m i a d e l a hepatopata g r a v e se d e b e a la disminucin de la gluconeognesis heptica y de la reserva heptica de glucgeno, as c o m o a la h i p e r i n s u l i n e m i a s e c u n d a r i a a c o r t o c i r c u i t o portosistmico y a u n a ingesta i n s u f i c i e n t e . El a l c o h o l y la g l u c o s a se m e t a b o l i z a n a travs d e N A D , q u e es necesaria para la gluconeognesis heptica. C u a n d o se a g o t a n las reservas de glucgeno p o r u n a y u n o p r o l o n g a d o , se p r o d u c e hipoglucemia. La h i p o g l u c e m i a r e l a c i o n a d a c o n t u m o r e s n o a s o c i a d o s a l o s i s lotes pancreticos ( g e n e r a l m e n t e d e o r i g e n m e s e n q u i m a l ) suele estar causada p o r u n e x c e s o d e produccin d e IGF-II i n c o m p l e t a m e n t e p r o c e s a d o . En estos casos, las c o n c e n t r a c i o n e s plasmticas de i n s u l i n a estn a d e c u a d a m e n t e s u p r i m i d a s en p r e s e n c i a de h i p o glucemia. En el p a c i e n t e a p a r e n t e m e n t e sano, el diagnstico bioqumico d i f e r e n cial se establece c o n la determinacin, e n presencia d e h i p o g l u c e m i a , de i n s u l i n a , pptido C, p r o i n s u l i n a , B-hidroxibutirato, secretagogos c i r culantes o u r i n a r i o s (sulfonilureas y m e g l i t i n i d a s ) , y la correccin d e la h i p o g l u c e m i a tras la administracin de glucagn i.v. c o n evaluacin d e la respuesta a la m i s m a . Si n o se presencia la h i p o g l u c e m i a , es necesario realizar una p r u e b a d e provocacin e n funcin d e la situacin q u e p r o v o q u e al p a c i e n t e los sntomas. Si son h a b i t u a l m e n t e de a y u n o , una p r u e b a d e a y u n o p r o l o n g a d a d e 72 horas, y si son p r e d o m i n a n t e m e n te p o s p r a n d i a l e s a d m i n i s t r a n d o la c o m i d a q u e tpicamente le p r o d u c e los sntomas, a u n q u e esta p r u e b a n o est c o m p l e t a m e n t e e s t a n d a r i z a d a . N o se d e b e realizar sobrecarga oral de g l u c o s a p r o l o n g a d a para el diagnstico d e la h i p o g l u c e m i a a l i m e n t a r i a (o reactiva) d a d o q u e p u e de presentar falsos positivos. N o obstante, la sobrecarga oral de g l u c o s a p u e d e ser til en casos d e sospecha d e i n s u l i n o m a c o n test d e a y u n o n o r m a l (una minora), y en los casos d e h i p o g l u c e m i a pancreatgena sin i n s u l i n o m a en los q u e la p r u e b a de a y u n o p u e d e ser negativa, m i e n tras q u e la h i p o g l u c e m i a s i s e manifiesta tras sobrecarga (sobre t o d o , en pacientes tras bypass gstrico).
El sndrome d e h i p o g l u c e m i a pancreatgena s i n i n s u l i n o m a se c a r a c t e r i z a p o r la p r e s e n c i a d e sintomatologa tpicamente n e u r o g l u copnica, a u n q u e n o d e f o r m a e x c l u s i v a , e n el p e r i o d o p o s p r a n d i a l . Cursa histolgicamente c o n h i p e r t r o f i a e h i p e r p l a s i a d e los islotes pancreticos y p r u e b a s d e i m a g e n negativas. El t r a t a m i e n t o es la pancreatectoma p a r c i a l g u i a d a p o r los r e s u l t a d o s d e la e s t i mulacin intraarterial s e l e c t i v a c o n c a l c i o del pncreas. T r a n s c u rridos meses d e u n a ciruga d e bypass gstrico e n Y-de Roux se p u e d e generar u n c u a d r o s i m i l a r . Si las h i p o g l u c e m i a s a p a r e c e n i n m e d i a t a m e n t e tras la ciruga, es ms p r o b a b l e q u e se trate d e i n s u l i n o m a preexistente. La h i p o g l u c e m i a a s o c i a d a a a u t o a n t i c u e r p o s f r e n t e a la i n s u l i n a es una rara e n t i d a d caracterstica d e p a c i e n t e s j a p o n e s e s y c o r e a n o s , q u e cursa c o n h i p o g l u c e m i a e n el p e r i o d o p o s p r a n d i a l tardo, en el q u e la i n s u l i n a segregada e n respuesta a u n a c o m i d a u n i d a a estos a n t i c u e r p o s se d i s o c i a d e los m i s m o s d e m a n e r a a l e a t o r i a . Los pacientes c o n a n t i c u e r p o s a n t i r r e c e p t o r d e i n s u l i n a suelen ser mujeres a f r o a m e r i c a n a s c o n otras e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n i t a r i a s
En la h i p o g l u c e m i a e n l a e d a d peditrica es f u n d a m e n t a l la e d a d d e los pacientes para su diagnstico y clasificacin. En los m e n o r e s de tres aos p r e d o m i n a n el h i p e r i n s u l i n i s m o , los dficit enzimticos y los p r o blemas de contrarregulacin. Los nios en e d a d preescolar y escolar son 109
m u y sensibles al a y u n o y presentan f u n d a m e n t a l m e n t e h i p o g l u c e m i a s cetognicas q u e son m u y frecuentes en el p r i m e r ao de v i d a (MIR 979 8 , 1 9 0 ) . Este t i p o d e h i p o g l u c e m i a se d e n o m i n a tambin h i p o g l u c e m i a f u n c i o n a l del a y u n o . En los nios mayores y puberales se debe descartar el f a l l o heptico y el i n s u l i n o m a . O t r o d a t o i m p o r t a n t e a la hora del diagnstico en el caso de los neonatos es d e t e r m i n a r si la h i p o g l u c e m i a es transitoria (remite en menos d e una semana), ya q u e en este caso suele deberse a la existencia d e unas reservas energticas escasas j u n t o c o n i n m a d u r e z del sistema de contrarregulacin. En este g r u p o se sitan las h i p o g l u c e m i a s d e los recin nacidos c o n bajo peso gestacional, aqullos q u e han p a d e c i d o h i p o x i a neonatal o una e n f e r m e d a d grave (por ej., sepsis). Especial consideracin m e r e c e n los nios d e madres diabticas, e s p e c i a l m e n t e aqullas q u e han presentado m a l c o n t r o l d u r a n t e el e m b a r a z o , en los q u e la h i p e r g l u c e m i a m a n t e n i d a p r o d u c e u n a u m e n t o de la i n s u l i n a fetal q u e , tras el n a c i m i e n t o , favorece el desarrollo d e h i p o g l u c e m i a . Se clasifica c o m o h i p o g l u c e m i a p e r m a n e n t e aqulla q u e se perpeta transcurridos los siete das d e v i d a , siendo sus causas ms frecuentes el h i p e r i n s u l i n i s m o , alteraciones en la funcin enzimtica de la glucosa y de los cidos grasos, y p r o b l e m a s relacionados c o n las h o r m o n a s contrarreguladoras. M e r e c e especial mencin el g r u p o de las glucogenosis caracterizado p o r la existencia de depsitos c u a n t i t a t i v a o c u a l i t a t i v a m e n t e a u m e n t a d o s d e glucgeno secundarios a errores c o n gnitos d e su m e t a b o l i s m o . Se d i v i d e n en hepticas (I o e n f e r m e d a d d e v o n C i e r k e , III o e n f e r m e d a d d e Forbes y IV o e n f e r m e d a d de Andersen), q u e son las ms frecuentes, q u e cursan c o n h e p a t o m e g a l i a , y las musculares: t i p o II o e n f e r m e d a d d e P o m p e c o n afectacin del msculo cardaco, t i p o V o e n f e r m e d a d de M c A r d l e (dficit d e fosforilasa m u s c u lar) c o n afectacin renal en la m i t a d d e los casos, y otras c o m o las VIII y X m e n o s frecuentes.
6.2. Insulinoma
Epidemiologa
El i n s u l i n o m a o t u m o r p r o c e d e n t e d e las c l u l a s 6 pancreticas es el t u m o r p a n c r e t i c o f u n c i o n a n t e ms f r e c u e n t e despus d e l gast r i n o m a . Los i n s u l i n o m a s s o n t u m o r e s e n los q u e la liberacin i n c o n t r o l a d a d e i n s u l i n a c o n d i c i o n a su rasgo c l n i c o f u n d a m e n t a l : la h i p o g l u c e m i a . En nios, el i n s u l i n o m a se d e b e d i s t i n g u i r d e la nesid i o b l a s t o s i s y d e la a d e n o m a t o s i s d i f u s a d e c l u l a s ls. Casi t o d o s los i n s u l i n o m a s s o n pancreticos, s i e n d o los t u m o r e s d e l o c a l i z a c i n extrapancretica e x c e p c i o n a l e s . M e n o s d e u n 1 0 % son m a l i g n o s , son mltiples o estn a s o c i a d o s al M E N 1, en c u y o caso suelen ser m u l t i f o c a l e s . El diagnstico d e m a l i g n i d a d e n el i n s u l i n o m a se basa e n los s i g u i e n t e s c r i t e r i o s : p r e s e n c i a d e metstasis a d i s t a n c i a , afectacin g a n g l i o n a r o invasin l o c a l d e e s t r u c t u r a s v e c i n a s ( M I R 99-00F, 87).
El insulinoma es el tumor pancretico ms frecuente tras el gastrinoma. En menos del 1 0 % de los casos es maligno o se asocia a MEN tipo 1 en cuyo caso puede ser multifocal.
RECUERDA
Clnica y diagnstico
La presentacin clsica del i n s u l i n o m a consiste en h i p o g l u c e m i a , en la mayora d e los casos d e a y u n o , a u n q u e en raras ocasiones nicamente d u r a n t e el p e r i o d o p o s p r a n d i a l . Es caracterstico el a u m e n t o d e peso por efecto anablico d e la i n s u l i n a y p o r la m a y o r ingesta para c o m b a tir la h i p o g l u c e m i a . El diagnstico se realiza d e m o s t r a n d o h i p o g l u c e m i a d e a y u n o y unos niveles n o r m a l e s o altos de i n s u l i n a plasmtica. Si n o se p u e d e realizar el diagnstico bioqumico en u n a h i p o g l u c e m i a espontnea, se p r a c tica u n a p r u e b a d e a y u n o , en la q u e a p r o x i m a d a m e n t e el 7 5 % d e los pacientes c o n i n s u l i n o m a presentan h i p o g l u c e m i a en las p r i m e r a s 2 4 horas, mientras q u e slo en u n 5 % es necesario p r o l o n g a r el a y u n o hasta el tercer da (vase T a b l a 6 6 ) . Es f r e c u e n t e e n c o n t r a r a u m e n t o d e los a n t i c u e r p o s a n t i i n s u l i n a y de los niveles d e p r o i n s u l i n a por u n p r o c e s a m i e n t o i n c o m p l e t o d e la i n s u l i n a en las clulas del i n s u l i n o m a .
Tratamiento
El t r a t a m i e n t o d e la h i p o g l u c e m i a en el m o m e n t o a g u d o se basa en la administracin d e g l u c o s a p o r va o r a l , si el p a c i e n t e est c o n s c i e n t e , o p o r va i n t r a v e n o s a , si existe prdida d e c o n o c i m i e n t o . El t r a t a m i e n t o especfico d e p e n d e d e la etiologa ( m a n e j o d e l f a l l o heptico, reseccin del t u m o r m e s e n q u i m a l , t r a t a m i e n t o s u s t i t u t i v o c o r t i c o i d e o e n la i n s u f i c i e n c i a s u p r a r r e n a l , pancreatectoma p a r c i a l d i r i g i d a p o r la estimulacin i n t r a a r t e r i a l d e c a l c i o en la h i p o g l u c e m i a p a n creatgena sin i n s u l i n o m a sin respuesta a t r a t a m i e n t o farmacolgico c o n i n h i b i d o r e s d e las a-glucosidasas, diazxido o g l u c o c o r t i c o i d e s , c o r t i c o i d e s e i n m u n o s u p r e s o r e s en las d e o r i g e n a u t o i n m u n i t a r i o , retirada d e l agente c a u s a n t e en las d e o r i g e n farmacolgico, a p o r t e exgeno d e g l u c o s a y evitar los p e r i o d o s d e a y u n o p r o l o n g a d o s e n las g l u c o g e n o s i s , etc.).
INSULINA
PPTIDO C
PROINSULINA
BUTIRATO
P-OH
t t t tt
i
t t tt
l
t t tt
i i i
4-
[ l
IG
a
|b
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i i
i i
i
t
; No m e d i a d a por i n s u l i n a o IGF-ll
<55 Igual perfil bioqumico en el sndrome de hipoglucemia pancreatgena sin insulinoma y en el hiperinsulinismo endgeno asociado a bypass gstrico Incremento de pro-IGF-ll, IGF-ll y ratio IGF-II/IGF-I Tabla 6 6 . Diagnstico bioqumico diferencial d e la h i p o g l u c e m i a
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El diagnstico bioqumico del insulinoma se establece con unos niveles de insulina y pptido C plasmtico elevados en presencia de hipoglucemia y con pruebas de deteccin de secretagogos y meglitinidas negativos en sangre u orina.
RECUERDA
Test de ayuno
Pruebas no invasivas
Pruebas invasivas
Diagnstico de localizacin U n a v e z t e n e m o s la c o n f i r m a c i n b i o q u m i ca de h i p e r i n s u l i n i s m o endgeno d u r a n t e h i p o g l u c e m i a , y descartadas otras causas, f u n d a m e n t a l m e n t e la h i p o g l u c e m i a f a c t i c i a , se p r o c e d e al diagnstico d e l o c a l i z a c i n ( M I R 9 8 - 9 9 F , 9 2 ) . Para e l l o se u t i l i z a ( F i g u r a 8 0 ) : T C a b d o m i n a l de alta resolucin. D e t e c t a e n t r e el 7 0 - 8 0 % d e los i n s u l i n o m a s , si b i e n , c o m o los i n s u l i n o m a s s o n f r e c u e n t e m e n t e m u y pequeos (< 1 c m ) , la a u s e n c i a d e r e s u l t a d o s en las tcnicas d e i m a g e n n o d e s carta su p r e s e n c i a . La R M abdominal detecta a p r o x i m a d a m e n t e el 8 5 % d e los i n s u l i n o m a s . La gammagrafa c o n pentetretido-ln es p o s i t i v a a p r o x i m a d a m e n t e en el 5 0 % d e los i n s u l i n o m a s . Es til e n el diagnstico d e metstasis y d e t u m o r e s multicntricos, y tambin e n el s e g u i m i e n t o posquirrgico. La ecografa pancretica endoscpica, invasiva, a u n q u e se t r a t a d e u n a t c n i c a
Ecografa pancretica endoscpica Estimulacin intraarterial selectiva con calcio con muestreo venoso heptico. Ecografa pancretica intraoperatoria
p e r m i t e la realizacin d e P A A F diagnstic a d e la lesin p a n c r e t i c a , y e n c e n t r o s experimentados proporciona una sensibil i d a d d e l 9 0 % e n la l o c a l i z a c i n d e l i n s u linoma. El m u e s t r e o v e n o s o h e p t i c o tras e s t i m u lacin intraarterial selectiva con calcio, pese a ser t a m b i n u n a t c n i c a invasiva p e r m i t e l o c a l i z a r el i n s u l i n o m a e n a q u e llos p a c i e n t e s e n los q u e se h a n r e a l i z a d o otras tcnicas de i m a g e n q u e han resultad o n o c o n c l u y e n t e s o n e g a t i v a s . ste es el p r o c e d i m i e n t o d e e l e c c i n e n la h i p o g l u c e m i a pancreatgena sin i n s u l i n o m a (por e j . , tras bypass gstrico). h i r s u t i s m o en la m u j e r y los e d e m a s . En el caso d e la octretida hay q u e usar preparados d e v i d a media-corta, dosis crecientes y m o n i t o rizar la g l u c e m i a , d a d o q u e en a l g u n o s pacientes p u e d e agravarse la h i p o g l u c e m i a p o r inhibicin d e h o r m o n a s c o n t r a r r e g u l a d o r a s . Si hay metstasis o si el t u m o r es irresecable, el t r a t a m i e n t o a largo p l a z o q u e se prefiere es diazxido. La q u i m i o t e r a p i a d e eleccin c u a n d o existen metstasis es e s t r e p t o z o c i n a ms f l u o r u r a c i l o . La ecografa pancretica intraoperatoria detecta prcticamente el 1 0 0 % d e los i n s u l i n o m a s n o l o c a l i z a d o s p r e v i a m e n t e , adems de p e r m i t i r i d e n t i f i c a r d e f o r m a precisa si la tumoracin es mltiple (Figura 8 1 ) .
Figura 81. Paciente de 56 aos con clnica de hipoglucemias de ayuno de un ao de evolucin y diagnstico bioqumico de hiperinsulinismo endgeno, en el q u e no se objetiv en pruebas d e imagen no invasivas (TC, RM, OctreoScan) lesin pancretica y es sometido a intervencin quirrgica objetivndose en ecografa intraoperatoria lesin h i p o d e n s a de 3,6 m m en cola pancretica c o n diagnstico histolgico final de insulinoma
Tratamiento
Tratamiento mdico
Tratamiento quirrgico Es el t r a t a m i e n t o d e eleccin en caso d e localizacin d e l m i s m o (MIR C u a n d o existe h i p o g l u c e m i a grave, es necesario a d m i n i s t r a r g l u c o s a intravenosa. Para m a n t e n e r la glucosa d e n t r o de lmites normales antes d e la operacin, se p u e d e n u t i l i z a r el diazxido y la octretida, q u e i n h i b e n la secrecin d e insulina p o r parte d e la clula ls pancretica. Efectos secundarios caractersticos del diazxido son la aparicin de 99-00, 73). Aqullos situados en la c a b e z a pancretica se tratan m e d i a n t e enucleacin, reservando la pancreaticoduodenectoma para aquellas lesiones d e gran tamao o ante sospecha d e m a l i g n i d a d . En aqullos d e localizacin en c o l a pancretica se suele realizar u n a pancreatectoma distal. 111
Paciente de 52 aos en estudio psiquitrico por cambios de personalidad, que padece crisis de irritabilidad acompaadas de temblores. Despus de una extraccin de sangre para analtica, sufre un desvanecimiento, con tensin arterial 100/60 mmHg, del que se recupera tras una perfusin endovenosa de suero. La analtica presenta Hto 4 2 % , Hb 13 g/dl, glucosa 48 mg/dl, creatinina 0,9 mg/dl, protenas totales 6,2 g/dl, Na 135 mEq/l, K 3,7 mEq/l, Ca 9,6 mg/dl. Qu pruebas biolgicas pueden llevarle al diagnstico del paciente? 1) 2) 3) 4) 5) Insulinemia y relacin insulina/glucosa durante el ayuno. Gastrinemia basal y estimulada con secretina, BAO y M A O . Determinacin de glucagn plasmtico y catecolaminas en orina. Prueba de estimulacin con metirapona, aldosterona y renina. Pptido intestinal vasoactivo en plasma, gastrina y glucagn.
RC: 1 En un paciente con hipoglucemia de ayuno coincidente con elevacin de los niveles de insulina srica y disminucin de los niveles sricos de pptido C, el diagnstico de sospecha: 1) 2) 3) 4) 5) Hipoglucemia Hipoglucemia Hipoglucemia Hipoglucemia Hipoglucemia por insulinoma. reactiva. por ingesta de sulfonilureas. por administracin de insulina exgena. por deficiencia de hormonas contrainsulares.
hipotlamo-hipofisaria descarta prcticamente la presencia de una insuficiencia suprarrenal o dficit de G H . Lo mismo se puede decir de la neoplasia retroperitoneal que suele ser tumores agresivos acompaados de sndrome constitucional. Tambin hay que recordar que en el paciente hospitalizado, aunque ste no es el caso, la primera causa de hipoglucemia es la administracin de frmacos que se debe revisar cuidadosamente. Finalmente, la hipoglucemia autoinmunitaria por anticuerpos antiinsulina es tpica de poblacin asitica y se produce caractersticamente en el periodo posprandial tardo. Por tanto, nos encontramos con una paciente aparentemente sana y que presenta hipoglucemias de ayuno, siendo la causa ms frecuente, una vez descartada la ingesta subrepticia de secretagogos o la administracin facticia de insulina, el hiperinsulinismo endgeno. La edad de la paciente y la ausencia de antecedentes de ciruga gastrointestinal sugieren la presencia de un insulinoma. La confirmacin diagnstica se realizar mediante la determinacin de insulina y pptido C en hipoglucemia espontnea o tras la realizacin de una prueba de ayuno prolongada.
Se realiza prueba de ayuno prolongada presentando la paciente a las 18 horas de ayuno un episodio clnicamente compatible con hipoglucemia, con una glucemia venosa de 40 mg/dl, con una insulina y pptido C napropiadamente elevados, niveles bajos de 6-hidroxibutirato y un incremento de la glucemia plasmtica tras la administracin de glucagn. Se determinan asimismo niveles urinarios de sulfonilureas y metiglinidas que resultan negativos. Confirmado bioqumicamente el hiperinsulinismo endgeno, cul sera la prueba de imagen de eleccin para la localizacin del posible insulinoma? 1) 2) 3) 4) 5) Resonancia magntica abdominal. TC toracoabdominal. OctreoScan. Arteriografa abdominal. TC abdominal.
RC: 4 Mujer de 64 aos que es trada al servicio de urgencias del hospital en una ambulancia de emergencias avisada por su marido que refiere que la ha encontrado esta maana muy somnolienta y con un lenguaje incoherente. El personal sanitario del servicio de emergencia se encuentra a la paciente sudorosa, con muy bajo nivel de consciencia, escasa respuesta a estmulos verbales aunque mantiene respuesta a estmulos dolorosos. La familia de la paciente no refiere antecedentes mdicos de inters salvo hipertensin arterial en tratamiento con un diurtico tiazdico, aunque s comentan que la paciente ha presentado varios episodios en los ltimos meses de sudoracin y sensacin de mareo al despertar y a media maana que cedan con la ingesta de alimentos. Se obtiene una glucemia capilar con unas cifras de 34 mg/ di, procedindose a la administracin de glucosa a travs de una va intravenosa. Transcurridos diez minutos la paciente recobra un estado normal de consciencia, mantenindose aporte de suero glucosado i.v., se le administran hidratos de carbono por va oral, y es trasladada al hospital. A su llegada presenta una glucemia venosa de 95 mg/dl sin otras alteraciones analticas, una exploracin fsica absolutamente normal y el nico dato aadido a lo ya expuesto es que refiere ganancia de aproximadamente 5 kg en lo ltimos tres meses que achaca a comidas frecuentes que realiza para evitar los sntomas referidos que relaciona con los periodos de ayuno. Cul sera la orientacin diagnstica inicial y qu exploraciones complementarias deben realizarse para confirmar este juicio clnico? 1) Lo ms probable es que la paciente presente una insuficiencia suprarrenal prima ria y se debe realizar una prueba de estmulo con ACTH. 2) Lo ms probable es que la paciente presente un dficit de hormona de crecimiento y se debe realizar una hipoglucemia insulnica. 3) Lo ms probable es que la paciente presente un hiperinsulinismo endgeno, y dentro de ste un insulinoma, y se deben obtener niveles de insulina y pptido C en hipoglucemia espontnea o tras test de ayuno, descartando la ingesta de secretagogos de insulina. 4) Lo ms probable es que la paciente presenta una hipoglucemia por anticuerpos antiinsulina y se deben determinar sus ttulos plasmticos. 5) Lo ms probable es que la paciente presente una neoplasia retroperltoneal y se deben determinar las concentraciones de IGF-ll. RC: 3 El diagnstico diferencial de la hipoglucemia se inicia categorizando al paciente en aqul que presenta una enfermedad de base que puede justificar la hipoglucemia y aquel sujeto aparentemente sano. La paciente presenta una exploracin fsica normal en el servicio de urgencias y ninguna alteracin analtica acompaante. Esto unido a la ausencia de antecedentes quirrgicos, tuberculosis y/o patologa
RC: 5 Ms del 90% de los insulinomas son de localizacin pancretica. La resonancia magntica no ha demostrado ser superior a la TC de alta resolucin para localizacin del insulinoma, por lo que su mayor coste ha colocado a la TC como prueba de primera indicacin para el diagnstico de imagen. No obstante, los insulinomas suelen presentar un tamao muy pequeo por lo que la ausencia de imagen no descarta el diagnstico que, como ya se ha comentado, es bioqumico. El OctreoScan es una prueba complementaria que puede mostrar una captacin patolgica en el 50% de los insulinomas que presentan receptores de somatostatina en su superficie. Otras pruebas de Imagen de segunda eleccin son la ecoendoscopla con una sensibilidad de hasta el 90% o la ecografa pancretica intraoperatoria que detecta prcticamente el 100% de los insulinomas.
Se realiza T C abdominal en la que se objetiva un nodulo en cabeza de pncreas de 2 cm de dimetro sin otros hallazgos patolgicos, cul sera el proceder teraputico ms adecuado? Iniciar tratamiento con diazxido y si la paciente presenta buena respuesta, mantener el mismo sin intervenir dada la importante morbimortalidad de la ciruga. 2) Tratamiento crnico con anlogos de somatostatina que han demostrado ser superiores a la intervencin quirrgica. 3) Practicar una pancreactectoma total. 4) Enucleacin de la lesin localizada en cabeza pancretica. 5) Quimioterapia con estreptozocina ms 5-fluoruracilo. RC: 4 El tratamiento de eleccin en todo insulinoma potencialmente resecable es la ciruga, enucleacin de la lesin en tumores de cabeza pancretica, reservando la pancreaticoduodenectoma para las lesiones de gran tamao o ante sospecha de malignidad. En los localizados en la cola pancretica se realiza una pancreatectoma distal. El tratamiento mdico con diazxido y/o anlogos de somatostatina se emplea prequirrgicamente para evitar los episodios de hipoglucemia. La quimioterapia de eleccin en los casos de malignidad con metstasis a distancia es la estreptozocina ms 5-fluoruracilo. 1)
07.
MIR
Aspectos esenciales
Tema de gran importancia en el MIR, pero que habitualmente presenta gran dispersin en las preguntas. De una manera general, resultan de mayor importancia: la valoracin de la desnutricin (peso y sus variantes, protenas viscerales y su vida media); conocer las hiperlipoproteinemias secundarias, la hipocolesterolemia familiar (Tabla 73) y los tratamientos farmacolgicos de la dislipemia, as como los objetivos de control de la dislipemia (Tabla 74) y del resto de factores de riesgo cardiovascular, especialmente en diabticos. Por ltimo, tambin destaca de manera especial la morbilidad asociada a la obesidad.
(~T~|
% de prdida de peso respecto al peso ideal) constituyen el mejor ndice para valorar el estado nutricional. [~2~| La albmina es u n a protena plasmtica q u e permite e v a l u a r el estado nutricional, pero q u e tiene importantes limitaciones: s i e m p r e estar d i s m i n u i d a ante el sangrado y en las patologas hepticas, por lo q u e en esas o c a s i o n e s pierde su utilidad. Su v i d a m e d i a plasmtica es de 2 0 das, de ah q u e no permita la e v a l u a c i n de c a m b i o s nutricionales a corto p l a z o . QTJ Otras protenas que evalan el c o m p a r t i m e n t o visceral s o n : la transferrina (vida m e d i a de d i e z das); prealbmina (vida m e d i a de dos das); protena ligadora d e retinol (vida m e d i a de d i e z horas). |~4~j Ante c u a l q u i e r d i s l i p e m i a , siempre se d e b e c o n s i d e r a r la posibilidad d e que sea s e c u n d a r i a (a o b e s i d a d , mal control de la diabetes, hipotiroidismo, a l c o h o l i s m o , etc.), en c u y o c a s o s i e m p r e se iniciar el tratamiento intentando corregir la c a u s a (prdida de peso, control de diabetes, a b s t i n e n c i a alcohlica, tratamiento del hipotiroidismo, etc.). QQ H a y q u e revisar los objetivos d e control de la d i s l i p e m i a (Tabla 74) y los objetivos de control d e la diabetes mellitus (Captulo 5 ) . fJT La morbilidad a s o c i a d a a la o b e s i d a d v i e n e d e t e r m i n a d a por la m a y o r asociacin d e D M , H T A , d i s l i p e m i a , e n f e r m e d a d v a s c u l a r , problemas respiratorios, osteoarticulares, p r o b l e m a s digestivos y m a y o r riesgo de d e terminados tipos de cncer. Es d e gran importancia, en relacin al riesgo c a r d i o v a s c u l a r , la distribucin de la grasa corporal (mayor riesgo, el a c u m u l o de grasa a b d o m i n a l ) . En los nios, resulta de gran importancia la posibilidad d e e d a d sea a v a n z a d a y de adelanto puberal s e c u n d a r i o a d i c h a o b e s i d a d .
Colesterol < 300 mg/da Protenas 1 0 - 1 5 % Tabla 67. Proporcin d e principios activos de una dieta equilibrada
C a r b o h i d r a t o s y lpidos
Los c a r b o h i d r a t o s c o n s t i t u y e n el m a y o r c o m p o n e n t e de la d i e t a y se d e b e n a p o r t a r p r e f e r e n t e m e n t e los c o m p l e j o s o de absorcin lenta (por e j . , a l m i d o n e s ) y e v i t a r el e x c e s o de los de absorcin rpida (monosacridos y disacridos). Las grasas se d i v i d e n en saturadas, f u n d a m e n t a l m e n t e c o n un origen a n i m a l , monoinsaturadas de dos d o b l e s e n l a c e s , (un d o b l e e n l a c e ) q u e p r o c e d e n del a c e i t e de o l i v a y vegetales, y p o l i i n s a t u r a d a s (ms vegetales y p e s c a d o a z u l .
113
FUNCIN C o e n z i m a en el metabolismo de los carbohidratos, funcionamiento del corazn, nervios y msculos C o m p o n e n t e de las c o e n z i m a s de NAD implicadas en la glucllsis Cofactor en el metabolismo de los aminocidos Formacin de glbulos rojos Formacin de glbulos rojos Interviene en el metabolismo de los aminocidos y formacin del colgeno Desarrollo de las clulas de la retina, diferenciacin de epitelios, crecimiento seo, formacin de e s p e r m a Absorcin de calcio y fsforo en intestino y su utilizacin en la formacin de hueso Antioxidante Formacin de factores de coagulacin Beri-beri
DEFICIENCIA
TOXICIDAD
Encefalopata de Wernicke Pelagra: diarrea, dermatitis, d e m e n c i a Polineuropata, dermatitis, glositis Anemia macroctica, trombocitopenia, leucopenia, glositis, diarrea Anemia perniciosa, polineuropata, glositis Escorbuto (hiperquetatosis folicular, petequias, sangrado gingival) C e g u e r a nocturna, xeroftalmia, hiperqueratosis folicular, retraso del crecimiento, esterilidad masculina Raquitismo y osteomalacia Anemia hemoltica, retinopata, polineuropata A u m e n t o d e tiempos de coagulacin, sangrado Ictericia neonatal Cefalea (pseudomotor cerebri), astenia, hipercalcemia Hipercalcemia Ataxia y neuropata sensitiva
A c i d o folleo V i t a m i n a B, Vitamina C
Vitamina A
FUNCIN
DEFICIENCIA Anemia microctica, glositis, astenia Deterioro mental, hipotermia, anemia microctica, neutropenia Desarrollo de caries Parestesias, tetania, convulsiones Retraso del crecimiento, hipogonadismo,
TOXICIDAD Hemosiderosis Nuseas, vmitos, diarrea Fluorosis (tincin irreversible de los dientes) Diarrea
Cofactor de ceruloplasmina Proteccin caries dental Asociado a la funcin de ms de 300 enzimas implicadas en el metabolismo de carbohidratos y protenas
Zinc
Cofactor d e enzimas
alteracin del gusto y el olfato, dermatitis nasolabial, cicatrizacin enlentecida, alopecia, acrodermatitis enteroptica Tabla 69. F u n c i o n e s y e s t a d o s patolgicos de los principales o l i g o e l e m e n t o s
Protenas La presencia de u n a c a n t i d a d suficiente n o asegura q u e la ingesta sea la adecuada, sino q u e d e p e n d e del t i p o de protena q u e se ingiere, es decir, de sus aminocidos. El v a l o r n u t r i c i o n a l de las protenas d e p e n d e de la presencia de aminocidos esenciales, q u e se r e c o m i e n d a n en u n 2 5 % . El valor biolgico de una protena d e p e n d e de lo e q u i l i b r a d a q u e est en c u a n t o a su composicin de aminocidos y a su d i g e s t i b i l i d a d , es decir, es una m e d i d a de la absorcin y sntesis de una protena q u e se ingiere. La ovoalbmina sirve de referencia ( 1 0 0 % ) , seguida de la lactoalbmina ( 8 5 % ) , despus las protenas de la carne y pescado ( 8 0 - 8 5 % ) , de soja ( 7 5 % ) , de cereales y legumbres (entre el 3 0 y 6 0 % , d e p e n d i e n d o del t i p o , q u e es, en general, m a y o r para los cereales c o m o g r u p o una vez descartada la soja de las legumbres), y p o r ltimo, las de las verduras. La protena del suero extrada de la leche es la de m a y o r valor biolgico ( 1 0 4 % , q u e supera el 1 0 0 % d a d o q u e la referencia es la del huevo). Mientras q u e las protenas del h u e v o , lcteos y carnes aportan todos los aminocidos, una dieta basada e x c l u s i v a m e n t e en cereales o legumbres p u e d e ser deficitaria en algunos aminocidos (MIR 99-00F, 8 3 ) .
m i e n t o d e las e n z i m a s c e l u l a r e s (Tabla 6 8 y 6 9 ) . Su dficit p r o d u c e diversas e n f e r m e d a d e s , p e r o el e x c e s o tambin p u e d e p r o d u c i r p a t o loga: la h i p e r v i t a m i n o s i s A p r o d u c e p s e u d o t u m o r cerebri, la D p u e d e p r o d u c i r h i p e r c a l c e m i a en casos de intoxicacin, la K a d m i n i s t r a d a en e x c e s o d u r a n t e el e m b a r a z o p u e d e p r o d u c i r i c t e r i c i a n e o n a t a l , la B6 p u e d e p r o d u c i r neuropata perifrica sensitiva, etc. Tambin el e x c e s o d e a l g u n o s m i c r o n u t r i e n t e s p u e d e p r o d u c i r patologa (por e j . , f l u o r o s i s p o r e x c e s o d e flor) (MIR 99-00F, 77).
RECUERDA El sangrado d e las encas, en un p a c i e n t e c o n riesgo nutricional debe sugerirnos un p o s i b l e dficit de vitamina K o de vitamina C , p u d i e n d o diferenciar a m b o s v a l o r a n d o la c o a g u l a c i n (tiempo de protrombina a l terado en el dficit de v i t a m i n a K).
Desnutricin Clsicamente, se describan d o s sndromes, el m a r a s m o (desnutricin calrica) y el K w a s h i o r k o r (desnutricin p r o t e i c a ) . En la prctica cln i c a , la mayora d e los estados d e desnutricin son u n a c o m b i n a c i n
Vitaminas y micronutrientes Adems d e las n e c e s i d a d e s energticas y estructurales, e x i s t e n u n a serie d e o l i g o e l e m e n t o s q u e son necesarios p a r a el b u e n f u n c i o n a 114
d e malnutricin energtico-proteica ( T a b l a 70) (MIR 9 9 - 0 0 F , 8 0 ) y el peso (y sus c o m b i n a c i o n e s ) es el ndice ms i m p o r t a n t e p a r a v a l o rar el e s t a d o n u t r i c i o n a l ( M I R 00-01 F, 2 5 8 ) . La malnutricin p r o t e i c a g r a v e se a c o m p a a d e u n i m p o r t a n t e a u m e n t o i n t e r s t i c i a l (edemas)
CALRICA ALTERACIONES ANTROPOMTRICAS 1. Peso: % disminucin del peso previo % disminucin del peso ideal Velocidad de prdida de peso IMC < 18,5 (grave si < 16) 2. Pliegues cutneos (tricipital, etc.) 3. Circunferencia media braquial
PROTEICA O KWASHIORKOR ALTERACIONES DE PROTEINAS PLASMTICAS 1. C o m p a r t i m e n t o muscular Balance nitrogenado ndice creatinina-altura 2. C o m p a r t i m e n t o visceral a) Protenas de vida media intermedia Albmina (20 das) Transferrina (10 das) b) Protenas vida media corta Prealbmina (2 das) Protena ligadora de retinol (10 h)
MIXTA AMBAS 1. Combinacin de las anteriores 2. Disminucin de los linfocitos totales* 3. Anergia cutnea*
* Se alteran en cualquier tipo de desnutricin e indican que es de grado grave, si linfocitos < 800 y anergia cutnea Tabla 70. Valoracin d e la desnutricin (MIR 05-06, 74; MIR 02-03,127)
p o r la disminucin d e la presin osmtica d e l p l a s m a ( M I R 0 9 - 1 0 , 2 2 0 ) . La desnutricin g r a v e c o m p l i c a c u a l q u i e r situacin mdica. El s o p o r t e n u t r i c i o n a l p r e c o z es n e c e s a r i o e n las fases prequirrgica y posquirrgica para d i s m i n u i r las c o m p l i c a c i o n e s , i n c l u s o c o n n u t r i c i n p a r e n t e r a l t o t a l , si es p r e c i s o . Es m u y i m p o r t a n t e r e a l i z a r u n a estimacin d e l riesgo n u t r i c i o n a l d e los p a c i e n t e s i n g r e s a d o s (MIR 99-00, 79).
Nutricin enteral
Es fundamental recordar que la va enteral siempre es la de eleccin para administrar soporte nutricional, cuando es posible. La va preferida es la oral, reservando los accesos gstricos o intestinales (a travs de sondas nasogstricas o nasoyeyunales, o bien gastrostoma o yeyunostoma) cuando la anterior no sea posible (Figura 82). Para la nutricin enteral, se utilizan preparados de nutricin artificial, en los que existen mezclas equilibradas de principios activos c o n osmolaridades tolerables y que pueden adaptarse dependiendo de las caractersticas del paciente (diabetes mellitus, hepatopata, nefropata, etc.).
Evaluacin de los requerimientos C u a n d o se q u i e r e realizar u n a nutricin correcta, t a n t o en personas sanas c o m o en los casos d e desnutricin, es i m p o r t a n t e realizar una evaluacin d e los r e q u e r i m i e n t o s . Para e l l o , es preciso c o n o c e r el m e t a b o l i s m o basal y el gasto energtico aadido. Existen diversos mtodos para c a l c u l a r el m e t a b o l i s m o basal: Ecuacin de Harris-Benedict: u t i l i z a varios parmetros c o m o el peso, la talla, la e d a d y u n f a c t o r corrector, d e p e n d i e n d o d e la situacin del p a c i e n t e . Ecuacin de Fick: til en pacientes en u n i d a d e s d e c u i d a d o s i n t e n sivos. U t i l i z a la d i f e r e n c i a d e saturacin d e oxgeno arteriovenosa, el gasto cardaco y la h e m o g l o b i n a . Calorimetra indirecta: ms e x a c t o , p e r o ms c a r o y m e n o s d i s p o n i b l e . U t i l i z a el c o n s u m o d e oxgeno y la eliminacin d e C O
r
RECUERDA La va de eleccin, siempre q u e sea posible (longitud y f u n c i o n a l i d a d de tubo digestivo), para el soporte nutricional es la enteral por va oral, reserv a n d o los a c c e s o s gstricos o entrales c u a n d o la anterior no sea posible.
A continuacin, se e n u m e r a n las i n d i c a c i o n e s , c o n t r a i n d i c a c i o n e s y p r o b l e m a s d e la nutricin enteral, d e b i d o a su a m p l i a utilizacin. Se debe recordar q u e , en d e t e r m i n a d o s casos, p u e d e ser m e j o r el uso d e una gastrostoma (o yeyunostoma) si el t i e m p o r e q u e r i d o para la n u t r i cin enteral se va a p r o l o n g a r meses.
Indicaciones Ingesta oral n o a d e c u a d a (< 5 0 % de los r e q u e r i m i e n t o s nutricionales calculados) d u r a n t e ms de siete das o previsin d e q u e va a durar ms
Valoracin nutricional
^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ H
Deglucin inadecuada
Suplementos va oral
Combinacin de NE y NP
Nutricin parenteral
115
de este p e r i o d o , i n c a p a c i d a d para ingesta oral, fstula enterocutnea de bajo dbito (< 5 0 0 ml/da), pancreatitis aguda (sonda nasoyeyunal) y en combinacin c o n la parenteral, en la reseccin intestinal masiva.
tracin cclica frente a la c o n t i n u a , ya q u e permite a los pacientes una mayor libertad y parece q u e se asocia a m e n o r tasa d e hepatopata a largo plazo. Existen soluciones estndar de aminocidos e hidratos d e c a r b o n o , soluciones lipdicas (ambas deben administrarse) y las soluciones tres en u n o (en una misma bolsa estn todos los p r i n c i p i o s activos).
Contraindicaciones Obstruccin i n t e s t i n a l , leo, fstula d e alto dbito, i n t o l e r a n c i a a las sondas (MIR 0 0 - 0 1 , 6 3 ) . Puede ser preciso aumentar los requerimientos de insulina en los diabticos (se adhiere a las paredes d e la bolsa). A l i n i c i o del c i c l o puede haber Administracin Cuando la sonda es gstrica, la administracin se realiza de forma intermitente, c o n bolos cada 4-6 horas, o en perfusin continua en casos seleccionados (traumatismos craneoenceflicos y otros c o n disminucin de la m o t i l i d a d o capacidad gstrica). En sondas intestinales, la administracin se realiza de forma continua, durante un periodo variable entre 8 y 2 4 horas. h i p e r g l u c e m i a , por lo q u e debe monitorizarse la g l u c e m i a estrechamente; las derivadas del acceso central (sepsis por catter, trombosis, n e u m o t o rax, etc.); alteraciones electrolticas q u e hay q u e m o n i t o r i z a r , elevacin del B U N por exceso d e protenas; alteracin heptica por esteatosis (dism i n u i r las caloras totales si sucede, o emplear preparados lipideos estructurados u otros ms modernos). En algunos casos, calambres m u s c u l a res en las primeras horas, q u e se corrigen a u m e n t a n d o el aporte d e iones. La complicacin ms grave de la nutricin artificial es el sndrome de Complicaciones Diarrea (siempre e x c l u i r antes otras causas), aspiracin (mantener al p a ciente sentado d u r a n t e la nutricin y al menos una hora despus), o b s truccin d e la sonda (realizar lavados c o n agua tras c a d a administracin y n o pasar p o r la sonda medicacin n o i n d i c a d a ) , residuo gstrico (aspirar s i e m p r e antes d e cada administracin, e x c l u i r siempre obstruccin), esofagitis (prevenir c o n anti-H2 o i n h i b i d o r e s d e la b o m b a d e protones). realimentacin, q u e se produce por una excesiva administracin de caloras a pacientes gravemente desnutridos, o c o n importante ayuno previo (voluntario o involuntario) y en otros casos c o m o alcoholismo, adiccin a drogas o anorexia nerviosa. El cuadro puede producir insuficiencia cardiorrespiratoria y fallo multiorgnico c o n muerte por edema agudo de pulmn o parada cardaca por arritmias. Caractersticamente se asocian dficit de electrlitos, sobre t o d o hipofosfatemia, pero tambin hipopotasemia e hipomagnesemia. Para evitarlo es importante identificar a los pacientes de riesgo, administrar menos del 5 0 % de las caloras calculadas, tiamina i.v. antes de la nutricin y monitorizar los electrlitos. Complicaciones
Nutricin parenteral
La nutricin parenteral siempre debe valorarse en funcin de los riesgos y beneficios que va a obtener el paciente. Las formas de administracin son a travs de vas perifricas (en periodos cortos, menos de siete das, ya q u e a largo plazo produce flebitis) o a travs de vas centrales (en c u y o caso reservar la va para la nutricin o, si es de varias luces, dejar una luz exclusivamente para ello). Existe la p o s i b i l i d a d de nutricin parenteral d o m i c i l i a r i a . A continuacin, se enumeran las indicaciones, c o n t r a i n d i c a ciones y problemas de la nutricin parenteral total (NPT o por va central).
La complicacin ms grave y potencialmente mortal de la nutricin artificial es el sndrome de realimentacin, que se produce por un exceso de aporte de caloras a pacientes gravemente desnutridos, o antecedentes de alcoholismo, adiccin a drogas o anorexia nerviosa. Para evitarlo debemos identificar a los pacientes de riesgo, iniciar un aporte calrico inferior al 5 0 % del calculado y suplementar con aportes vitamnicos y de electrlitos antes de comenzar la nutricin.
RECUERDA
Indicaciones I m p o s i b i l i d a d d e ingesta oral o nutricin enteral ms de 7-10 das en n o r m o n u t r i d o s o ms de 3-4 das en pacientes d e s n u t r i d o s o en nios n o r m o n u t r i d o s , t r a c t o Gl n o f u n c i o n a n t e , i n t o l e r a n c i a a nutricin e n teral, reseccin intestinal masiva o fstula enterocutnea d e a l t o dbito (> 5 0 0 ml/da) (MIR 07-08, 7 4 ; MIR 9 9 - 0 0 , 6 8 ) .
Contraindicaciones Restitucin d e ingesta oral prevista en m e n o s d e 7-10 das en n o r m o n u t r i d o s o m e n o s d e 3-4 das en d e s n u t r i d o s o nios n o r m o n u t r i d o s , adecuacin de va e n t e r a l , riesgo de N P T m a y o r q u e el b e n e f i c i o .
mos dominantes o recesivos simples, y 2) trastornos multifactoriales, c o n un patrn hereditario c o m p l e j o q u e afecta a diversos genes.
Hiperlipoproteinemias primarias
crabia7i)
Administracin En pacientes hospitalizados se administra en perfusin c o n t i n u a en 2 4 h. En el caso d e nutricin parenteral d o m i c i l i a r i a se prefiere la a d m i n i s 116
La hipercolesterolemia polignica se diferencia d e la familiar en dos aspectos: n o afecta a ms de u n 1 0 % de los familiares d e primer grado y n o aparecen los xantomas tendinosos. Se debe sospechar una hipercolesterolemia familiar en cualquier a d u l t o c o n concentraciones de colesterol
Endocrinologa, m e t a b o l i s m o y nutricin
PATRN LIPDICO
ENFERMEDAD
FISIOPATOLOGA
TRATAMIENTO Dieta, estatinas a dosis altas, niacina, resinas y ezetimiba. Slo demostrado i RCV con estatinas. Formas homocigotas: afresis d e LDL y trasplante heptico Similar a la anterior, d e p e n d i e n d o d e la gravedad de la hipercolesterolemia (por ej., ARH suele precisar afresis)
coronaria y estenosis artica) Xantomas tendinosos y tuberosos. Xantelasmas Arco corneal Similar o intermedia entre las formas homocigotas y heterocigotas d e la H C F M t m o d e r a d o RCV
T Colesterol
Hipercolesterolemia polignica
Forma ms frecuente d e hipercolesterolemia familiar (85%) No xantomas La dislipemia gentica ms frecuente (1-2% d e la poblacin general) A u m e n t o d e LDL y/o TG. Asocian sndrome metablico t m o d e r a d o RCV Xantelasmas Obesidad Enfermedad cardiovascular prematura
Dieta, estatinas a dosis altas, niacina, resinas y ezetimiba. Slo d e m o s t r a d o 1 RCV con estatinas
t produccin Apo B y Hiperlipemia familiar c o m b i n a d a (HFC) Oligognica c o n penetrancia variable VLDL 1 aclaramiento TG Alteracin lipoprotena lipasa (LPL) Hiperapo-pt Colesterol + Triglicridos Dis-p-lipoproteinemia familiar lipoproteinemia Variante HFC AR (lo ms frecuente con homocigosis para la variante allica apoE2) Variante A D poco frecuente Dficit de lipasa heptica AR 4 aclaramiento V L D L y t quilomicrones i aclaramiento VLDL y T quilomicrones t produccin Apo B
Xantomas tuberosos y palmares estriados (caractersticos d e esta entidad) Dislipemia mixta, se d e s c o n o c e si a u m e n t a el RCV Xantomas eruptivos Hepatoesplenomegalia
Dieta, estatinas, fibratos, niacina y resinas Dieta estricta (< 1 5 % grasas) con vitaminas liposolubles y cidos grasos omega-3. Dficit de Apo C-ll s e p u e d e tratar con transfusin de plasma. Afresis e n e m b a r a z o (aumentan m u c h o las VLDL) Dieta, fibratos, cido nicotnico y cidos grasos omega-3
Hipertrigliceridemia familiar
No d e m o s t r a d o a u m e n t o d e RCV en m u c h a s familias
total > 2 9 0 mg/dl o LDL > 1 9 0 mg/dl, e s p e c i a l m e n t e si cuenta c o n historia f a m i l i a r d e e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r p r e c o z (Tabla 72 y 73).
D I A G N S T I C O D E F I N I T I V O ( u n o d e los d o s c r i t e r i o s ) Concentraciones d e colesterol total e n adulto > 290 (o LDL > 190) mg/dl o en nios/ adolescentes > 260 (o LDL > 155) mg/dl + xantomas tendinosos o evidencia d e stos e n un familiar d e I o 2 grado
o o
La a-(3-lipoproteinemia se caracteriza p o r niveles m u y bajos d e LDL y t r i glicridos, y cursa c o n afectacin neurolgica (neuropata, ataxia, espastic i d a d , degeneracin espinocerebelosa y retinopata) p o r malabsorcin de v i t a m i n a s l i p o s o l u b l e s , s o b r e t o d o , la E. La h i p o - B - l i p o p r o t e i n e m i a cursa c o n disminucin d e LDL (generalmente < 8 0 mg/dl) y p u e d e n presentar en ocasiones esteatosis heptica.
Estudio gentico positivo DIAGNSTICO PROBABLE Concentraciones d e colesterol c o m o las referidas arriba ms uno d e los dos siguientes: - Historia familiar d e IAM en un familiar d e I grado < 50 aos o 2 grado
o o
La sitosterolemia es u n a f o r m a d e d i s l i p e m i a f a m i l i a r d e herencia autosm i c a recesiva q u e se p r o d u c e p o r una alteracin e n los transportadores intestinales y hepticos d e esterles vegetales (sitosterol y campesterol). En esta e n f e r m e d a d , la absorcin intestinal d e esterles est elevada, pero la secrecin b i l i a r d e los m i s m o s est r e d u c i d a , lo q u e h a c e q u e se a c u m u l e n en la circulacin y se depositen en los t e j i d o s . Los niveles de L D L son m o d e r a d a m e n t e elevados, presentan x a n t o m a s , i n c r e m e n t o del riesgo c a r d i o v a s c u l a r y a n e m i a hemoltica (esta ltima es caracterstica y se d e b e a la incorporacin de exceso de esterles e n la m e m b r a n a d e l hemate). El t r a t a m i e n t o se basa en u n a dieta baja en colesterol (disminucin de ms d e l 4 0 % d e l colesterol en plasma c o n dieta), resinas o i n h i b i d o r e s de la absorcin d e colesterol. N o r e s p o n d e n al t r a t a m i e n t o c o n estatinas.
< 60 aos - Historia familiar d e hipercolesterolemia: C T > 290 mg/dl e n familiar adulto d e 1 o 2 grado o > 260 mg/dl e n hijo o hermano m e n o r d e 16 aos
0 o
La hiper-a-lipoproteinemia f a m i l i a r es u n a e n t i d a d caracterizada p o r un a u m e n t o d e los niveles de H D L colesterol (por e n c i m a d e l p e r c e n t i l 9 0 de la poblacin general); estos pacientes n o presentan u n a manifestacin clnica caracterstica e i n c l u s o presentan u n a reduccin d e l riesgo c a r d i o vascular. En sujetos japoneses se ha i d e n t i f i c a d o u n a mutacin e n el gen
117
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR M O N O G N I C A Edad de comienzo Colesterol plasmtico (mg/dl) Xantomas tendinosos E n f e r m e d a d coronaria A n t e c e d e n t e s f a m i l i a r e s 1. g r a d o Sndrome metablico Homocigotos < 20 aos Heterocigotos 30-50 aos 50% NO Nacimiento Homocigotos: 600-1.200 Heterocigotos: 250-450
Hiperlipoproteinemias secundarias
Son aqullas q u e a p a r e c e n asociadas a otros trastornos metablicos. A l g u n a s d e las ms caractersticas s o n : A n t i c o n c e p t i v o s orales: a u m e n t o d e c o l e s t e r o l . E m b a r a z o : a u m e n t o de c o l e s t e r o l . Hipotiroidismo: a u m e n t o de colesterol. S n d r o m e de C u s h i n g : a u m e n t o d e c o l e s t e r o l . S n d r o m e nefrtico: a u m e n t o de c o l e s t e r o l . C i r r o s i s biliar p r i m a r i a (y otra patologa de la va biliar): a u m e n t o de colesterol. O b e s i d a d : a u m e n t o de triglicridos y c o l e s t e r o l . A l c o h o l i s m o : a u m e n t o d e triglicridos. Inhibidores de la proteasa: a u m e n t o d e triglicridos.
Prevencin primaria y secundaria en la dislipemia Los datos epidemiolgicos establecen q u e existe u n a asociacin c o n t i n u a e n t r e las c o n c e n t r a c i o n e s de colesterol total y el riesgo de u n e v e n t o c o r o n a r i o . Esta asociacin es cierta t a n t o para el i n c r e m e n t o de colesterol LDL o triglicridos, c o m o para el descenso de colesterol H D L . En a q u e l l o s pacientes c o n d i s l i p e m i a sin e n f e r m e d a d c a r d i o v a s cular c o n o c i d a ni e q u i v a l e n t e se d e b e n r e c o m e n d a r m e d i d a s higinico-dietticas e n c a m i n a d a s a m e j o r a r el perfil lipdico y c o n t r o l a r otros factores de riesgo c a r d i o v a s c u l a r . El t r a t a m i e n t o c o n estatinas en p r e vencin p r i m a r i a ha d e m o s t r a d o d i s m i n u i r en un 2 0 - 3 0 % la i n c i d e n c i a de eventos cardiovasculares, efecto n o d e m o s t r a d o por ningn o t r o frm a c o en prevencin p r i m a r i a . En prevencin s e c u n d a r i a , j u n t o c o n las m e d i d a s higienicodietticas en pacientes c o n e n f e r m e d a d c o r o n a r i a o e q u i v a l e n t e q u e se e n c u e n t r e n por e n c i m a de los o b j e t i v o s d e c o n t r o l de LDL (Tabla 74) se d e b e c o m e n z a r i n m e d i a t a m e n t e t r a t a m i e n t o c o n una estatina. Los pacientes c o n un sndrome c o r o n a r i o a g u d o d e b e n ser tratados c o n estatinas a dosis altas. Si un p a c i e n t e n o t o l e r a las estatinas, d e b e tratarse c o n o t r o frmaco h i p o l i p e m i a n t e a u n q u e no existe clara e v i d e n c i a de b e n e f i c i o en reduccin de eventos cardiovasculares.
En la diabetes m e l l i t u s t i p o 2, el patrn ms c o m n de d i s l i p e m i a es la h i p e r t r i g l i c e r i d e m i a (por exceso de produccin de V L D L ) , c o n descenso d e l c o l e s t e r o l H D L y c o n aparicin d e partculas L D L pequeas y densas, ms susceptibles a la oxidacin y a la glicosilacin y, p o r t a n t o , ms aterognicas. En la d i a b e t e s m e l l i t u s t i p o 1, b i e n c o n t r o l a d a ( c o n i n s u l i n a ) , los n i v e les plasmticos d e lpidos son s i m i l a r e s a los d e la poblacin g e n e r a l . En situacin d e descompensacin a g u d a (cetoacidosis), la i n s u l i n o p e n i a o c a s i o n a un a u m e n t o de V L D L y q u i l o m i c r o n e s ( h i p e r t r i g l i c e r i d e m i a ) , t a n t o p o r a u m e n t o d e su produccin c o m o p o r u n a m e n o r a c t i v i d a d de la LPL, r e s p o n s a b l e de su a c l a r a m i e n t o . La p r i o r i d a d en el t r a t a m i e n t o d e la d i s l i p e m i a diabtica es el c o n t r o l a d e c u a d o de los niveles d e LDL (MIR 0 1 - 0 2 , 6 5 ) . N u m e r o s o s frmacos p r o d u c e n h i p e r l i p e m i a c o m o e f e c t o s e c u n d a r i o : estrgenos, r e t i n o i d e s , g l u c o c o r t i c o i d e s , t i a z i d a s , c i c l o s p o r i n a . Entre ellos, han a d q u i r i d o m a y o r r e l e v a n c i a r e c i e n t e m e n t e los i n h i b i d o r e s d e la proteasa u t i l i z a d o s en el t r a t a m i e n t o d e la infeccin p o r V I H ( H A A R T ) , q u e se h a n a s o c i a d o c o n u n sndrome metablico c a r a c t e r i z a d o p o r h i p e r t r i g l i c e r i d e m i a , resistencia a la i n s u l i n a c o n hiper i n s u l i n e m i a , l i p o d i s t r o f i a y redistribucin de la grasa c o r p o r a l c o n a c u m u l o a b d o m i n a l y r e t r o c e r v i c a l (giba de bfalo) y a d e l g a z a m i e n t o de las e x t r e m i d a d e s y de la cara. Tambin se a s o c i a n a necrosis avasc u l a r d e la c a b e z a f e m o r a l .
La p r i m e r a etapa del t r a t a m i e n t o de todas las h i p e r l i p o p r o t e i n e m i a s es la dieta; si hay sobrepeso, la d i e t a , adems de p o b r e en grasas saturadas (animales) (< 7 % del aporte calrico total), q u e d e b e n ser sustituidas por grasas m o n o i n s a t u r a d a s y p o l i i n s a t u r a d a s , y p o b r e en c o l e s t e r o l , d e b e ser hipocalrica. Otras m e d i d a s dietticas q u e han d e m o s t r a d o discretos descenso de las cifras de colesterol LDL son el c o n s u m o de fibra s o l u b l e , esterles vegetales y protenas de soja. El c o n s u m o de cidos grasos co-3 se asocia c o n un descenso d e las c o n c e n t r a c i o n e s de triglicridos, p o s e y e n d o u n efecto antiagregante y antiarritmognic o . El s e g u n d o o b j e t i v o teraputico es e l i m i n a r los factores agravantes: c o n t r o l metablico estricto de la diabetes m e l l i t u s , c o n t r o l del h i p o t i r o i d i s m o , a b s t i n e n c i a del a l c o h o l , etc. (MIR 0 2 - 0 3 , 2 5 5 ) . Adems, se d e b e insistir a t o d o s los pacientes en la suspensin d e otros factores de riesgo c a r d i o v a s c u l a r : H T A , t a b a c o , realizar e j e r c i c i o fsico a d e c u a d o (MIR 0 4 - 0 5 , 78; MIR 98-99F, 21 5; M I R 9 7 - 9 8 , 1 0 8 ) .
RECUERDA Ante una d i s l i p e m i a s e c u n d a r i a , se d e b e actuar, en primer lugar, resolv i e n d o la c a u s a d e s e n c a d e n a n t e : a b a n d o n o del hbito e n l i c o , p r d i d a d e peso, tratamiento del h i p o t i r o i d i s m o , etc.
Tratamiento farmacolgico
El t r a t a m i e n t o farmacolgico (Figura 83) d e b e q u e d a r reservado para los casos en q u e n o se l o g r a d i s m i n u i r s u f i c i e n t e m e n t e las cifras de
118
LPIDOS LDL<100 LDL<130 L D L < 160 HDL Triglicridos mltiples factores d e riesgo aadido.
A T P III ( 2 0 0 4 ) Cardiopata isqumica o equivalente > 2 FRCV Uno o ningn FRCV >40 < 150
Un objetivo d e LDL < 70 mg/dl es d e s e a b l e e n pacientes de m u y e l e v a d o riesgo cardiovascular c o m o aqullos c o n cardiopata isqumica o equivalente q u e p r e s e n t a n En sujetos c o n triglicridos e l e v a d o s (> 200 mg/dl) se p u e d e usar c o m o " o b j e t i v o s e c u n d a r i o " e l colesterol no HDL (colesterol total-HDL) (el punto d e corte es el m i s m o q u e L D L + 30 mg/dl). Equivalentes de riesgo cardiovascular: diabetes mellitus, e n f e r m e d a d carotdea sintomtica, a n e u r i s m a de aorta a b d o m i n a l arteriosclertico, e n f e r m e d a d arterial perifrica o mltiples factores de riesgo cardiovascular q u e confieran un riesgo d e p a d e c e r un e v e n t o coronario > 2 0 % a diez aos. Factores mayores d e riesgo cardiovascular (FRCV) q u e modifican los objetivos d e LDL: t a b a q u i s m o , hipertensin arterial (> 140/90 m m H g o tratamiento antihipertensivo), colesterol-HDL < 4 0 mg/dl, e d a d ( h o m b r e s > 45 y m u j e r e s > 55 aos) e historia familiar d e 1 grado de e n f e r m e d a d cardiovascular precoz (en v a r o n e s < 55 aos o mujeres < 65 aos). Un HDL > 6 0 mg/dl es un factor protector q u e resta un factor negativo al recuento total. Tabla 74. Objetivos de control de la dislipemia
c o l e s t e r o l y T G , tras tres a seis meses d e t r a t a m i e n t o n o farmacolgico i n t e n s i v o , s a l v o en los casos d e e n f e r m e d a d c o r o n a r i a o e q u i v a l e n t e en los q u e se d e b e instaurar u n t r a t a m i e n t o farmacolgico p r e c o z si el p a c i e n t e se e n c u e n t r a fuera d e o b j e t i v o s d e L D L . A continuacin, se r e s u m e n los p r i n c i p a l e s g r u p o s d e t r a t a m i e n t o y su m e c a n i s m o d e accin: Resinas ( c o l e s t i r a m i n a , c o l e s t i p o l ) . Se u n e n a los cidos biliares en el intestino, b l o q u e a n su recirculacin enteroheptica y d i s m i n u y e n su c a n t i d a d t o t a l . Adems, la conversin d e colesterol en cidos b i liares se acelera y d i s m i n u y e el c o n t e n i d o total d e colesterol d e n t r o del h e p a t o c i t o . Estatinas. Son i n h i b i d o r e s d e la FHMG C o A reductasa, la e n z i m a l i m i t a n t e para la sntesis d e colesterol endgeno. Esta disminucin d e sntesis estimula el a u m e n t o d e receptores de LDL, q u e f a v o r e c e la eliminacin plasmtica d e colesterol. La atorvastatina y rosuvastatina son las ms potentes, y adems p r o d u c e n disminucin c o n c o m i t a n t e d e los niveles de triglicridos (sobre t o d o , la rosuvastatina). La combinacin d e estatinas c o n fibratos a u m e n t a el riesgo de aparicin d e miopata grave, i n c l u so r a b d o m i o l i s i s , siendo m e n o s frec u e n t e c o n el e m p l e o d e pravastatina y fluvastatina, y/o c o n la combinacin c o n f e n o f i b r a t o frente al g e m f i b r o z i l o (MIR 07-08, 7 5 ; M I R 03-04, 76). La cerivastatina se retir del m e r c a d o por u n a u m e n t o en la i n c i d e n c i a d e r a b d o m i o l i s i s en combinacin c o n f i bratos ( g e m f i b r o c i l o ) superior al observ a d o c o n el resto d e las estatinas (MIR 0 3 - 0 4 , 76). Las estatinas estn c o n t r a indicadas en nios y e m b a r a z a d a s . Ezetimiba. Frmaco q u e i n h i b e la a b sorcin intestinal d e c o l e s t e r o l , i n d i c a d o en asociacin c o n estatinas y q u e no presenta absorcin sistmica. Por el m o m e n t o , n o ha d e m o s t r a d o d i s m i n u i r la tasa d e eventos cardiovasculares en prevencin p r i m a r i a ni secundaria. Fibratos. Estos frmacos actan m e d i a n t e la unin a los receptores n u cleares PPAR a inhibiendo la produccin d e V L D L y a u m e n t a n d o su depuracin (de esta m a n e r a , d i s m i n u SANGRE Vas distintas a las del receptor
y e n f u n d a m e n t a l m e n t e los T G ) . Sus p r i n c i p a l e s efectos s e c u n d a rios son gastrointestinales, y a u m e n t a n la i n c i d e n c i a de colelitiasis. Tambin se asocian c o n disfuncin heptica y m u s c u l a r al igual q u e las estatinas. c i d o n i c o t n i c o ( n i a c i n a ) . N o se c o n o c e c o n e x a c t i t u d el m e c a n i s m o d e a c c i n d e este c o m p u e s t o . Parece q u e es u n a g e n t e antilipoltico, q u e i n h i b e la m o v i l i z a c i n d e los cidos grasos d e s d e el a d i p o c i t o . R e d u c e tambin la sntesis d i r e c t a d e V L D L y es el frmaco q u e a u m e n t a la H D L en m a y o r g r a d o ( M I R 0 5 0 6 , 7 8 ) . C o m o e f e c t o s s e c u n d a r i o s d e s t a c a n el i n c r e m e n t o d e las cifras d e g l u c e m i a y c i d o rico, y la aparicin d e r u b o r cutneo q u e se p u e d e p a l i a r c o n la administracin p r e v i a d e A A S o c o n c o m i t a n t e de u n antagonista del receptor de prostaglandina D2 (laropiprant).
HEPATOCITO
INTESTINO
119
El tratamiento farmacolgico de eleccin para la disminucin de las cifras de colesterol-LDL son las estatinas. Los dos frmacos ms potentes de esta familia son la atorvastatina y rosuvastatina, que tambin producen una disminucin moderada de las cifras de triglicridos. Por el momento, las estatinas son los nicos hipolipemiantes que han demostrado disminuir claramente la tasa de eventos cardiovasculares tanto en prevencin primaria como secundaria.
RECUERDA
La distribucin d e la grasa c o r p o r a l es i m p o r t a n t e en el riesgo c a r d i o vascular. U n a disposicin a b d o m i n a l del t e j i d o a d i p o s o (obesidad d e t i p o a n d r o i d e ) i n c r e m e n t a el riesgo c a r d i o v a s c u l a r a i g u a l d a d d e I M C tanto en el varn c o m o en la m u j e r , i n c l u s o en peso n o r m a l (mujeres > 88 c m o varones > 102 cm) (MIR 04-05, 77).
Etiologa
La mayora d e los pacientes obesos t i e n e n u n a o b e s i d a d exgena, q u e de u n a f o r m a simplista d e r i v a d e u n b a l a n c e energtico p o s i t i v o c o n u n a u m e n t o de la ingesta calrica, acompaada o n o de descenso del gasto energtico. La regulacin d e la ingesta n o es del t o d o b i e n c o n o c i d a , a u n q u e se han i d e n t i f i c a d o gran v a r i e d a d d e sustancias q u e actan e s t i m u l a n d o o i n h i b i e n d o el a p e t i t o en el c e n t r o hipotalmico. D i c h a s sustancias
PRINCIPALES Edad y sexo (varn > 45 y mujer posmenopusica) A n t e c e d e n t e s en familiares de 1 grado de e n f e r m e d a d cardiovascular precoz A u m e n t o LDL Disminucin de HDL Diabetes mellitus Hipertensin arterial Tabaquismo
SECUNDARIOS Obesidad Sedentarlsmo Hipertrigliceridemia LDL pequeas y densas A u m e n t o d e Lp(a) A u m e n t o de homocistena A u m e n t o d e PCR A u m e n t o d e fibringeno Hiperlipemia posprandial
son: triptfano, d o p a m i n a , a d r e n a l i n a , s e r o t o n i n a , n o r a d r e n a l i n a , col e c i s t o q u i n i n a , n e u r o t e n s i n a , c a l c i t o n i n a , glucagn, i n s u l i n a , g h r e l i n a , e n d o r f i n a s , encefalinas, enterostatina, pptido YY, e s t i m u l a n t e d e los m e l a n o c i t o s ) . Por o t r o l a d o , el g a s t o energtico i n t e g r a tres c o n c e p t o s f u n d a m e n tales: El gasto energtico basal es la energa necesaria para m a n t e n e r la funcin y la estructura d e l i n d i v i d u o . C o n s t i t u y e el 6 0 - 7 0 % d e l gasto energtico t o t a l . El e f e c t o trmico d e los a l i m e n t o s . Es la energa c o n s u m i d a en los procesos de a p r o v e c h a m i e n t o d e los nutrientes i n g e r i d o s . Se refiere al 10-1 5 % del gasto energtico basal. La a c t i v i d a d fsica, q u e p u e d e c o m p r o m e t e r desde el 0 - 5 0 % del gasto energtico t o t a l . Slo u n a minora d e pacientes obesos presenta o b e s i d a d s e c u n d a r i a . neuropptido Y, leptina, C R H ( h o r m o n a l i b e r a d o r a d e c o r t i c o t r o p i n a ) y M S H ( h o r m o n a
N o obstante, c a b e destacar c m o un 5 % d e las obesidades se han p o d i d o r e l a c i o n a r c o n p o l i m o r f i s m o s en el gen q u e c o d i f i c a para el receptor de la m e l a n o c o r t i n a t i p o 4 (Tabla 76).
i m p o r t a n t e d e m o r b i m o r t a l i d a d en los pases desarrollados (segunda causa d e m o r t a l i d a d e v i t a b l e despus del t a b a c o , e s p e c i a l m e n t e en sus grados extremos).
ENDOCRINOPATIAS
La m o r b i l i d a d a s o c i a d a a o b e s i d a d v i e n e d e t e r m i n a d a p o r la m a y o r asociacin c o n D M , H T A , d i s l i p e m i a , e n f e r m e d a d v a s c u l a r , sndrom e d e a p n e a d e l sueo, afectacin o s t e o a r t i c u l a r , c o l e l i t i a s i s , h e r n i a de h i a t o , a u m e n t o d e i n c i d e n c i a d e d e t e r m i n a d o s cnceres (en v a rones, c o l o n y prstata y, e n m u j e r e s , m a m a , vescula b i l i a r , o v a r i o y tero), a l t e r a c i o n e s en la circulacin v e n o s a , m a y o r riesgo d e m a l f o r m a c i o n e s en el t u b o n e u r a l en los h i j o s d e m a d r e s obesas, lesiones cutneas t i p o i n t e r t r i g o y a c a n t o s i s nigricans, hernias i n g u i nales y a b d o m i n a l e s , t r a s t o r n o s psiquitricos (depresin, b u l i m i a . . . ) y anomalas e n d o c r i n a s ( h i p e r i n s u l i n i s m o , c o r t i s o l u r i a e l e v a d a p o r h i p e r s e n s i b i l i d a d d e l eje hipotlamo-hipfiso-adrenal, disminucin de t e s t o s t e r o n a p o r disminucin d e la a m p l i t u d d e los p u l s o s d e L H , disminucin d e G H , h i p e r e s t r o g e n i s m o en m u j e r p o r la conversin d e a n d r o s t e n d i o n a a e s t r o n a e n el t e j i d o a d i p o s o perifrico, e d a d sea a v a n z a d a e n el nio, c o n a d e l a n t o p u b e r a l s e c u n d a r i o ) ( M I R 99-00F, 8 1 ; MIR 97-98, 1 7 8 ; MIR 05-06, 1 84). 120
INDUCIDA POR FRMACOS S. G E N T I C O S
I I P H H H I I I I I I I I I I I I I I
Tres criterios de los siguientes: O b e s i d a d central (permetro abdominal > 102 c m en varones y > 88 c m en mujeres). - Triglicridos > 150 mg/dl HDL (< 40 en varones y < 50 mg/dl en mujeres) HTA (PAS > 130 y/o PAD > 85 m m H g , o t o m a de antihipertensivos) Glucemia v e n o s a basal > 100 mg/dl O b e s i d a d central (europeos: permetro abdominal > 94 c m en varones y > 80 c m en mujeres) junto d o s o ms de los siguientes factores: Triglicridos > 150 mg/dl o tratamiento especfico para los m i s m o s HDL (< 40 en varones y < 50 mg/dl en mujeres) HTA (PAS > 130 y/o PAD > 85 m m H g , o t o m a de antihipertensivos) Glucemia venosa basal > 100 mg/dl o DM previamente diagnosticada Resistencia a la insulina (presencia de DM, IHC, GBA o resistencia a la insulina en estudios de clamp euglucmico) ms dos de los siguientes criterios: ICC > 0,9 en varones o 0,8 en mujeres o IMC > 30 k g / m P A > 140/90 m m H g Microalbuminuria > 20 pg/min o cociente albmina/creatinina > 30 mg/g
2
ATP-lll, Adult Treatment Panel III; IDF, Federacin Internacional de Diabetes, OMS, Organizacin Mundial de la Salud; ICC ndice cintura-cadera; IHC, Intolerancia a Hidratos de Carbono; GBA, glucemia basal alterada. Tabla 77. Definicin del sndrome metablico
Diagnstico y clasificacin
La asociacin q u e existe entre o b e s i d a d y d i s l i p e m i a , y tambin c o n la resistencia insulnica e h i p e r i n s u l i n e m i a , se d e b e tener en c u e n t a al a b o r d a r al p a c i e n t e o b e s o . Se d e n o m i n a sndrome metablico a la asociacin d e varios factores de riesgo cardiovascular, i n c l u i d o s la o b e s i d a d a b d o m i n a l , d i s l i p e m i a , h i pertensin arterial y alteracin d e la glucosa q u e p u e d e n coexistir en u n m i s m o paciente. Este sndrome, l l a m a d o tambin sndrome X, lo describi Reaven en la dcada d e los o c h e n t a , y tiene c o m o sustrato fisiopatolgico p r i n c i p a l la resistencia a la insulina. Existen varias d e f i n i c i o n e s del sndrome metablico (Tabla 77) (MIR 07-08, 7 6 ; MIR 05-06, 77). N o d e b e m o s o l v i d a r q u e la o b e s i d a d p u e d e ser una manifestacin d e otras enfermedades endocrinolgicas ( h i p o t i r o i d i s m o , C u s h i n g , etc.) o f o r m a r parte d e sndromes genticos o congnitos (Prader-Willi, LaurenceMoon-Bardet-Bield, etc.) q u e hay q u e descartar, y si es el caso, tratar adecuadamente. El ndice d e masa c o r p o r a l (IMC) o d e Q u e t e l e t se d e f i n e c o m o el c o c i e n t e entre el peso en kg p o r la talla al c u a d r a d o en metros ( I M C = Peso (kg) / T a l l a (m) = kg x m ) . El I M C p e r m i t e d i v i d i r la o b e s i d a d en
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fras d e presin arterial en pacientes hipertensos, d i s m i n u i r la i n c i d e n c i a d e diabetes m e l l i t u s en pacientes d e riesgo, m e j o r a r el perfil lipdico, d i s m i n u i r la resistencia a la i n s u l i n a , d i s m i n u i r el estado p r o i n f l a m a t o rio a s o c i a d o a la o b e s i d a d y m e j o r a r la funcin e n d o t e l i a l d e los p a cientes obesos, as c o m o d i s m i n u i r la m o r t a l i d a d c a r d i o v a s c u l a r y p o r neoplasias m a l i g n a s . Por e l l o , es u n a obligacin del mdico i n c e n t i v a r la prdida d e peso y los hbitos d e v i d a saludables en los pacientes c o n factores d e riesgo c a r d i o v a s c u l a r c o n o c i d o s o e n f e r m e d a d c a r d i o vascular, as c o m o en las personas libres d e e n f e r m e d a d desde edades t e m p r a n a s d e la v i d a .
IMC Normal Sobrepeso grado 1 RECOMENDACIONES Alimentacin saludable e incentivar actividad fsica Alimentacin saludable e incentivar actividad fsica. Controles peridicos. Justificada la prdida de peso si adiposidad abdominal o FRCV asociados Prdida del 5-10% del peso inicial. Alimentacin Sobrepeso grado 2 hipocalrica, c a m b i o s en el estilo de vida y actividad fsica. Controles peridicos. Valorar frmacos si no hay prdida en seis meses Prdida del 1 0 % del peso inicial. Alimentacin Obesidad grado 1 hipocalrica, c a m b i o s en el estilo de vida y actividad fsica. Controles peridicos. Valorar frmacos si no hay prdida en seis meses Prdida del 1 0 % del peso inicial. Alimentacin hipocalrica, c a m b i o s en el estilo de vida y actividad SEEDO 2007 OMS 2000 18,5-24,9 Grado 2: 27 - 29,9 25 - 29,9 30 - 34,9 35 - 39,9 >40 Obesidad grado 2 fsica. Controles peridicos. Valorar frmacos si no hay prdida en seis meses. Si no hay respuesta, valorar dieta muy hipocalrica o ciruga baritrica si hay comorbilidades importantes Prdida > 1 0 % del peso inicial. Alimentacin hipocalrica, c a m b i o s en el estilo d e vida y actividad Obesidad grado 3 fsica. Controles peridicos. Valorar frmacos si no hay prdida en seis meses. Si no hay respuesta, valorar dieta muy hipocalrica o ciruga baritrica Tabla 79. Objetivos del tratamiento e intervencin teraputica en funcin del IMC
a 50
Medidas generales
Tratamiento
La prdida d e peso i n t e n c i o n a d a m e d i a n t e la implementacin d e tratam i e n t o s d i r i g i d o s a este f i n (Tabla 79) ha d e m o s t r a d o d i s m i n u i r las c i -
La o b e s i d a d es una e n f e r m e d a d crnica q u e precisa d e una asistencia p r o l o n g a d a . Puede llegar a ser necesario el t r a t a m i e n t o psicolgic o a d e c u a d o del p a c i e n t e . Es preciso v a l o r a r otros factores d e riesgo c a r d i o v a s c u l a r , en c u y o caso el t r a t a m i e n t o d e b e ser ms agresivo. I n i c i a i m e n t e , hay q u e m o d i f i c a r la a c t i t u d del p a c i e n t e y el estilo d e 121
vida q u e ha p r o p i c i a d o la o b e s i d a d . N o o l v i d a r descartar e n f e r m e d a d e s orgnicas o genticas a las q u e se asocia o b e s i d a d , as c o m o t u i d a d d e la m i s m a . rasgos psicopatolgicos (ansiedad, depresin) q u e p u e d e n i n f l u i r en la p e r p e -
del m e r c a d o p o r u n i n c r e m e n t o d e la i n c i d e n c i a d e trastornos depresivos e intentos autolticos. Frmacos sin indicacin para el tratamiento de la obesidad pero que han demostrado efecto en ia prdida p o n d e r a l : Antidepresivos: fluoxetina y sertralina. Fundamentalmente, la f l u o x e t i n a se ha a s o c i a d o a prdida d e peso a c o r t o p l a z o a dosis
Dieta y ejercicio La d i e t a d e b e ser hipocalrica y a c e p t a d a p o r el p a c i e n t e , y es i n s u s t i t u i b l e en el t r a t a m i e n t o . Dietas c o n una restriccin calrica s u p e r i o r a 5 0 0 k c a l d e los r e q u e r i m i e n t o s energticos calculados,
superiores a las utilizadas en el t r a t a m i e n t o a n t i d e p r e s i v o a u n q u e c o n recuperacin d e la prdida d e peso tras seis meses d e t r a t a m i e n t o . tiles c u a n d o los pacientes t i e n e n c o n d u c t a s bulmicas o sufren depresin asociadas a o b e s i d a d . Bupropin: a n t i d e p r e s i v o q u e c u e n t a c o n indicacin para el t r a t a m i e n t o del hbito tabquico q u e p r e v i e n e la g a n a n c i a d e peso asociada a la suspensin del m i s m o . Antiepilpticos: topiramato y zonisamida. N o r e c o m e n d a d o su e m p l e o para la prdida d e peso, si b i e n en casos en q u e d e b e n prescribirse p o r m o t i v o s psiquitricos a pacientes obesos, son d e eleccin frente a otros psicofrmacos q u e p u e d e n i n c r e m e n t a r el peso. Antidiabticos Agonistas orales: metformina. de GLP-1: Efecto anorexgeno leve, d i s exenatida y liraglutida. Prdida m i n u y e el peso en pacientes diabticos c o n insulinorresistencia. del receptor de peso asociada a e n l e n t e c i m i e n t o d e v a c i a m i e n t o gstrico y nuseas, as c o m o p r o b a b l e m e n t e a una accin d i r e c t a a n i v e l central sobre el c e n t r o d e la saciedad. Frmacos a c t u a l m e n t e a p r o b a d o s para el t r a t a m i e n t o d e la diabetes m e l l i t u s t i p o 2 en pacientes c o n o b e s i d a d . N o a u t o r i z a d o para tratar la o b e s i d a d si n o asocia diabetes. Fibra diettica: la fibra saciante p u e d e utilizarse para d i s m i n u i r el h a m b r e , ingirindola m i n u t o s antes d e las c o m i d a s . Tambin p u e de ser necesario a d m i n i s t r a r fibra para evitar el estreimiento. N o existe e v i d e n c i a d e la e f i c a c i a de ningn o t r o s u p l e m e n t o diettico sobre la prdida d e peso.
son s u f i c i e n t e s para c o n s e g u i r u n a disminucin p o n d e r a l d e a p r o x i m a d a m e n t e u n 0,5-1 kg/semana, c o n u n o b j e t i v o i n i c i a l d e prdida d e peso e n t r e el 5 - 1 0 % d e l peso p r e v i o al t r a t a m i e n t o . A u n q u e g e n e r a l m e n t e se r e c o m i e n d a n dietas e q u i l i b r a d a s , d i f e r e n t e s ensayos clnicos h a n d e m o s t r a d o c m o la i m p o r t a n c i a d e la distribucin d e m a c r o n u t r i e n t e s n o es l o f u n d a m e n t a l s i n o la reduccin d e l a p o r t e calrico. N o o b s t a n t e , el m a n t e n i m i e n t o d e l hbito diettico a largo p l a z o es bsico para q u e n o e x i s t a n rebotes p o n d e r a l e s , l o q u e p a r e ce ms fcil d e a l c a n z a r c o n dietas e q u i l i b r a d a s t i p o mediterrnea. Es ms, la d i e t a mediterrnea ha d e m o s t r a d o b e n e f i c i o s c a r d i o v a s c u lares a d i c i o n a l e s ms all d e l c o n t e n i d o calrico d e la m i s m a , p o r l o q u e es la ms r e c o m e n d a d a en la a c t u a l i d a d . En t o d o caso, s i e m p r e d e b e i n d i v i d u a l i z a r s e el t r a t a m i e n t o . Si se o p t a n p o r dietas p o b r e s en h i d r a t o s d e c a r b o n o , se d e b e insistir en q u e la e l e c c i n d e grasas y protenas sea s a l u d a b l e , y v i g i l a r la funcin r e n a l y p e r f i l lipdico d e l p a c i e n t e . El e j e r c i c i o fsico m o d e r a d o y a d a p t a d o a las c u a l i d a des d e l p a c i e n t e es b e n e f i c i o s o n o slo p o r q u e a u m e n t a la prdida d e grasa c o r p o r a l , s i n o p o r sus b e n e f i c i o s sobre mltiples rganos y sistemas ( c a r d i o v a s c u l a r , o s t e o a r t i c u l a r , r e s p i r a t o r i o , etc.) y p o r q u e a u m e n t a la e s p e r a n z a d e v i d a . Se r e c o m i e n d a e j e r c i c i o aerbico m o d e r a d o d i a r i o y e j e r c i c i o s d e resistencia tres v e c e s a la s e m a n a . F i n a l m e n t e , el t r a t a m i e n t o psicolgico-conductual d e los p a c i e n t e s obesos q u e m o d i f i q u e su e s t i l o d e v i d a h a c i a hbitos s a l u d a b l e s es o t r a d e las p i e d r a s a n g u l a r e s d e l t r a t a m i e n t o (MIR 98-99F, 2 1 5 ) .
Tratamiento farmacolgico Puede ser necesario en bastantes pacientes, n o slo el t r a t a m i e n t o para las d i s l i p e m i a s (ya c o m e n t a d o ) y otros factores d e riesgo sino d e la o b e s i d a d m i s m a . V e a m o s los ms i m p o r t a n t e s : Inhibidores de la absorcin (orlistat): se trata d e u n i n h i b i d o r de las lipasas intestinales, c o n l o q u e acta d i s m i n u y e n d o la absorcin d e las grasas ingeridas c o n la d i e t a , en c o n c r e t o a p r o x i m a d a m e n t e u n 3 0 % . Es eficaz en la prdida d e peso, pues el frmaco j u n t o a la d i e ta c o n s i g u e u n a disminucin m a y o r d e peso q u e la dieta ms p l a c e b o . Su efecto adverso f u n d a m e n t a l es la diarrea p o r esteatorrea, a veces p r o d u c i e n d o el a b a n d o n o teraputico. Se ha o b s e r v a d o d i s minucin de la absorcin d e v i t a m i n a s l i p o s o l u b l e s ; la v i t a m i n a D es la ms f r e c u e n t e m e n t e alterada. Es el nico frmaco a p r o b a d o a c t u a l m e n t e en Espaa para el t r a t a m i e n t o d e la o b e s i d a d . Anorexgenos. N o estn a c t u a l m e n t e d i s p o n i b l e s en Espaa para su uso. Los ms i m p o r t a n t e s s o n : Fentermina y dietilpropin: a u m e n t a n la liberacin d e noradren a l i n a e i n h i b e n su recaptacin a n i v e l presinptico. U s o para el tratamiento a corto plazo. Sibutramina: se trata d e u n i n h i b i d o r d e la recaptacin d e la 5-FHT y d e la n o r a d r e n a l i n a . A c t u a l m e n t e , retirada t e m p o r a l m e n te del m e r c a d o por la A g e n c i a Europea del M e d i c a m e n t o p o r datos acerca d e u n i n c r e m e n t o d e eventos Rimonabant: cardiovasculares. actualmente antagonista d e los receptores c a n n a b i n o i d e s t i p o 1 asociados,
bla 8 0 :
Edad: 18-60 aos IMC > 4 0 o > 35 kg/m ms comorbilldades asociadas
2
Evolucin de la obesidad mrbida > 5 aos Fracaso c o n t i n u a d o del tratamiento convencional supervisado Ausencia de trastornos endocrinos causantes d e la o b e s i d a d mrbida Estabilidad psicolgica con ausencia de a b u s o de txicos y alteraciones psiquitricas mayores, retraso mental grave o trastornos del c o m p o r t a m i e n t o alimentario C a p a c i d a d para c o m p r e n d e r los m e c a n i s m o s por los q u e se pierde peso con la ciruga y el porqu no siempre se alcanzan b u e n o s resultados C o m p r e n d e r q u e el objetivo de la ciruga no es alcanzar el peso ideal C o m p r o m i s o de adhesin a las normas de seguimiento tras la ciruga Consentimiento informado Las mujeres en edad frtil d e b e n evitar la gestacin al m e n o s durante el 1. ao tras la ciruga Tabla 8 0 . Criterios de seleccin para ciruga baritrica
Existen mltiples tcnicas quirrgicas (Figura 8 4 ) q u e , d e f o r m a didctica, podemos dividir en: Restrictivas puras. P r o d u c e n prdida d e peso al d i s m i n u i r la c a p a c i d a d del reservorio gstrico. Gastroplastia vertical a n i l l a d a , q u e es u n a tcnica q u e cada vez se p r a c t i c a m e n o s ; la b a n d a gstrica ajustable, en la a c t u a l i d a d , la tcnica restrictiva q u e va indicndose c o n ms f r e c u e n c i a por su eficacia, baja tasa d e c o m p l i c a c i o n e s y p o s i b i l i d a d d e r e v e r s i b i l i d a d , si b i e n los resultados a largo p l a z o
Abierto
Ileon
Bypass yeyunoileal
Bypass biliopancretico
gstrico y las c o m p l i -
mtico, m o t i v o p o r el q u e se r e a l i z a e n u n p o r c e n t a j e p e q u e o d e los p a c i e n t e s c o n o b e s i d a d mrbida. Existen m o d i f i c a c i o n e s de la a n t e r i o r c o m o la tcnica d e L a r r a d , p a r a a u m e n t a r la c a n t i d a d d e i n t e s t i n o p r o x i m a l y d i s m i n u i r las c o m p l i c a c i o n e s n u t r i cionales a medio-largo plazo. Mixtas o restrictivas parcialmente malabsortivas. C u e n t a n c o n un c o m p o n e n t e m a l a b s o r t i v o y restrictivo. El bypass gstrico c o n Y de Roux f u n d a m e n t a l m e n t e p o r va laparoscpica, es d e gran e f i c a cia y c o n m u c h o s m e n o s riesgos y c o m p l i c a c i o n e s q u e las tcnicas malabsortivas. Se c o n s i d e r a la tcnica d e referencia c o n la q u e se c o m p a r a n las dems y es la tcnica ms e m p l e a d a e n la a c t u a l i d a d . Antes d e someter al p a c i e n t e a u n a de las distintas i n t e r v e n c i o n e s q u i rrgicas, se d e b e i n f o r m a r d e las posibles c o m p l i c a c i o n e s q u e p u e d e n o c u r r i r t a n t o en el p r e o p e r a t o r i o t e m p r a n o c o m o en fases ms tardas (Tabla 8 1 ) . En a m b o s p e r i o d o s , la aparicin de vmitos es la complicacin ms f r e c u e n t e , d e b i e n d o instruir al p a c i e n t e acerca d e la dieta q u e d e b e t o m a r d e p o r v i d a , t a n t o e n su composicin c o m o en el v o l u m e n . Estas c o m p l i c a c i o n e s p u e d e n m e r m a r g r a v e m e n t e la c a l i d a d d e v i d a del p a c i e n t e , d e b i e n d o estar seguros d e la aceptacin d e d i c h a p o s i b i l i d a d antes d e la ciruga.
c a c i o n e s a m e d i o p l a z o o b l i g a n a la retirada d e la b a n d a e n t r e u n 3 0 - 5 0 % d e los casos; la gastrectoma t u b u l a r , tubulizacin o s/eeve, tcnica ms m o d e r n a d e la q u e se d i s p o n e n datos p u b l i c a d o s slo hasta c i n c o aos d e s e g u i m i e n t o , c o n prdidas d e peso m a y o r e s q u e c o n la b a n d a gstrica, si b i e n la complicacin ms i m p o r t a n t e es el r e f l u j o gastroesofgico. El baln intragstrico n o es u n t i p o d e ciruga baritrica, p e r o c o n s t i t u y e u n a tcnica endoscpica restrictiva, q u e suele e m p l e a r s e c o m o p u e n t e a u n a ciruga ms d e f i n i t i v a e n los o b e s o s mrbidos c o n g r a n riesgo quirrgico q u e p r e c i s e n u n a prdida d e peso i n i c i a l p a r a d i s m i n u i r d i c h o riesgo. La prdida d e p e s o c o n el baln intragstrico suele ser t r a n s i t o r i a y n o existe e v i d e n c i a d e su e f i c a c i a e n la prdida d e p e s o a m e d i o y l a r g o p l a z o e n el resto de p a c i e n t e s . M a l a b s o r t i v a s p u r a s . P r o d u c e n prdida d e p e s o al d i s m i n u i r la c a p a c i d a d d e absorcin d e n u t r i e n t e s , al a c o r t a r la l o n g i t u d d e l i n t e s t i n o d e l g a d o f u n c i o n a l . El c r u c e d u o d e n a l es u n a tcnica casi a b a n d o n a d a p o r su a l t a tasa d e c o m p l i c a c i o n e s n u t r i c i o n a les y metablicas. La d e r i v a c i n biliopancretica t i p o S c o p i n a r o (antrectoma y gastroyeyunostoma c o n bypass biliopancretico) enzic o n s i g u e u n a g r a n prdida d e p e s o , p e r o c o n m u c h a s c o m p l i c a c i o n e s a s o c i a d a s a la malnutricin q u e d e r i v a d e l bypass
COMPLICACIN Sangrado, dehiscencias, perforacin, obstruccin, infeccin herida TEP, IAM, infeccin respiratoria Vmitos persistentes (a diario): Estenosis del e s t o m a lceras marginales d e la anastomosis Quirrgico M d i c o especfico Realizar estudio baritado
MANEJO
Dilatacin endoscpica.Tratamiento Qx IBP, sucralfato, vagotoma C o n s e j o diettico Evitar c o m i d a s ricas e n H.C. simples Anlogos de somatostatina si rebelde Disminuir el contenido graso de las c o m i d a s Si se confirma c o n test especfico: antibiticos Tratamiento mdico Disminuir la grasa d e la dieta para disminuir la esteatorrea. Evitar alimentos c o n gran cantidad d e oxalato: t, refrescos de cola, algunas verduras. Profilaxis c o n cido ursodeoxiclico o colecistectoma simultnea a la Qx.baritrica Quirrgico Anticidos, IBP, Qx
FASE 2 7-12 s e m a n a s
Sndrome de Dumping
Diarrea Esteatorrea
Sobrecrecimiento bacteriano Dficit nutcionales y alteraciones metablicas Litiasis renal por hiperoxalurla FASE 3 >12 s e m a n a s Colelitiasis Obstruccin intestinal por bridas y hernias internas Reflujo y esofagitis
TEP: tromboembolismo pulmonar, IAM: infarto agudo de miocardio, IBP: inhibidores bomba protones, Qx: ciruga Tabla 81. C o m p l i c a c i o n e s de la ciruga baritrica (MIR 09-10, 76)
123
Un varn de 70 aos, con enfermedad de Alzheimer, no puede recibir las c a loras necesarias por va oral, por lo que se est considerando la posibilidad de colocarle una gastrostoma percutnea. Entre los antecedentes, destaca una cirrosis con aumento moderado del tiempo de protrombina, historia de diabetes de ms de 20 aos de evolucin, con gastroparesia y colecistectoma sin complicaciones. Cul de las siguientes es una contraindicacin primaria para la gastrostoma? 1) 2) 3) 4) 5) Retraso en el vaciamiento gstrico. Aumento del tiempo de protrombina. Mal control de la diabetes con alimentacin enteral continua. Ciruga abdominal previa. Inestabilidad cardiovascular durante la anestesia por la cirrosis.
A la exploracin fsica destacan una cifras de TA en consulta de 125/80 mmHg, la presencia de xantelasmas parpebrales y las lesiones que se observan en la imagen en las superficies extensoras de ambos codos. No presenta soplos arteriales a la auscultacin de ningn territorio vascular. Analticamente presenta el siguiente perfil lipdico: colesterol total: 360 mg/dl; LDL: 215 mg/dl; HDL: 45 mg/dl; triglicridos: 180 mg/dl. Cul es el diagnstico del paciente? 1) 2) 3) 4) 5) Hipercolesterolemia familiar polignica. Hipercolesterolemia familiar combinada. Sitosterolemia. Hipercolesterolemia familiar monognica homocigota. Hipercolesterolemia familiar monognica heterocigota.
RC: 5 A la hora de realizar el diagnstico diferencial entre las diferentes formas de hipercolesterolemia primaria hay que fijarse en las cifras de colesterol, la presencia o no de hipertrigliceridemia y descenso de HDL, los antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular y la exploracin fsica, puesto que la presencia de xantomas tendinosos es exclusiva de la hipercolesterolemia familiar monognica y no aparece en la hipercolesterolemia familiar polignica (que es la hipercolesterolemia familiar ms frecuente) ni en la hipercolesterolemia familiar combinada que se suele acompaar de hipertrigliceridemia y descenso de las concentraciones de HDL colesterol. Para diferenciar entre la forma homocigota y heterocigota hay que fijarse en las concentraciones totales de colesterol (superiores a 600 mg/ di en la forma homocigota y < 500 mg/dl en la forma heterocigota) y en la edad de aparicin de las manifestaciones clnicas, mucho ms precoz en la forma homocigota con enfermedad cardiovascular desde la infancia y adolescencia, frente a la heterocigota cuyas manifestaciones cardiovasculares se desarrollan a partir de la 3. dcada de la vida. Finalmente, La sitosterolemia es una forma de dislipemia familiar de herencia autosmica recesiva en la que existe una alteracin en los transportadores intestinales y hepticos de esterles vegetales (sitosterol y campesterol), lo que hace que se acumulen en la circulacin y se depositen en los tejidos. Los niveles de LDL son moderadamente elevados, presentan xantomas, incremento del riesgo cardiovascular y anemia hemoltica.
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MIR 00-01, 63; RC: 1 Hombre de 62 aos, con vida laboral muy activa, que le obliga a viajar continuamente, fumador de 20 cigarrillos diarios que, despus de tres meses de dieta pobre en grasas saturadas y en sal, tiene colesterol total 260 mg/dl, colesterol LDL 186/ di y colesterol HDL 40. Su tensin arterial es 150/100. Qu actitud la parece ms oportuna, adems de suspender el tabaco y de dar un hipotensor? Continuar con las mismas recomendaciones dietticas de por vida, sin que sea necesario aadir ningn hipolipemiante, por cuanto el LDL es < 190. Continuar c o n las mismas recomendaciones dietticas, aadiendo colestiramina en dosis mnima, c o n suplementos de vitaminas liposolubles y aceites de pescado. Continuar con las mismas recomendaciones dietticas, aadiendo dosis bajas de un fibrato, pues el principal objetivo teraputico ser, en este caso, elevar el colesterol H D L por encima de 60 mg/dl. Continuar con las mismas recomendaciones dietticas y aadir una estatina en dosis suficientes para reducir colesterol LDL por debajo de 130 mg/dl. Intensificar las medidas dietticas todo lo posible y repetir el examen de lpidos en 8 semanas, antes de dar tratamiento hipolipemiante. MIR 02-03, 119; RC: 4 En un paciente hipercolesterolmico que ha sufrido un infarto agudo de miocardio, el objetivo a conseguir, entre los siguientes, es mantener el colesterol: 1) 2) 3) 4) 5) Total < 250 mg/dl. Total < 230 mg/dl. H D L > 50 mg/dl y LDL < 130 mg/dl. LDL < 130 mg/dl. LDL < 100 mg/dl.
Una vez establecido el diagnstico de hipercolesterolemia familiar monognica heterocigota y dado los factores de riesgo cardiovascular que presenta el paciente, cul sera el objetivo de tratamiento de sus cifras de LDL colesterol? 1) 2) 3) 4) 5) Menor de Menor de Menor de Menor de Menor de 190 mg/dl. 160 mg/dl. 130 mg/dl. 100 mg/dl. 70 mg/dl.
MIR 99-00, 80; RC: 5 Varn de 46 aos derivado a consulta de especialidad desde atencin primaria para valoracin y tratamiento de hipercolesterolemia. El paciente refiere antecedentes familiares de cardiopata isqumica en rama paterna con IAM a los 40 aos en padre y a los 50 aos en to paterno. Tiene, dos hermanos con hipercolesterolemia sin enfermedad cardiovascular manifiesta. No es fumador.
RC: 3 Fl objetivo de descenso de las cifras de LDL colesterol se establece en funcin de la presencia o no de enfermedad cardiovascular manifiesta o un equivalente y el nmero de factores de riesgo cardiovascular que presenta el paciente. En aquellos pacientes con enfermedad cardiovascular o equivalente (diabetes mellitus, estenosis carotdea, arteriopata perifrica, aneurisma de aorta artertosclertico o mltiples factores de riesgo cardiovascular) el objetivo es < 100 mg/dl. Con dos o ms factores de riesgo cardiovascular el objetivo es < 130 mg/dl y con uno o ningn factor de riesgo cardiovascular el objetivo es < 160 mg/dl. Los factores de riesgo cardiovascular a tener en cuenta a la hora de valorar el riesgo cardiovascular y que modifican el objetivo de tratamiento de la hipercolesterolemia son el tabaquismo, hipertensin arterial (2 140/90 mmHg o tratamiento antihipertensivo), colesterol-HDL < 40 mg/dl, edad (hombres > 45 y mujeres > 55 aos) e historia familiar de 1." grado de enfermedad cardiovascular precoz (en varones < 55 aos o mujeres < 65 aos). Un HDL > 60 mg/dl es un factor protector que resta un factor negativo el recuento total.
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MIR
El nmero de preguntas sobre este tema ha aumentado en las ltimas convocatorias, especialmente en relacin al manejo diagnstico y teraputico de la hipercalcemia (Figura 88 y Tabla 87). Es recomendable estudiar tambin los criterios quirrgicos del hiperparatiroidismo primario (Tabla 85) as c o m o la etiologa y diagnstico diferencial de la hipocalcemia (Tabla 88 y Figura 90). [~T"j ("2~") [~3~| ["4")
Orientacin
Aspectos esenciales
La etiologa de la h i p e r c a l c e m i a es a m p l i a , a u n q u e la c a u s a ms frecuente es el hiperparatiroidismo primario por a d e n o m a paratiroideo, salvo e n pacientes ingresados, d o n d e son las neoplasias. Los tumores p u e d e n producir h i p e r c a l c e m i a por ostelisis ( m a m a , m i e l o m a ) , secrecin de P T H r P ( c a r c i n o m a s e p i d e r m o i d e s ) , o por e x c e s o de vitamina D (linfomas y e n f e r m e d a d e s granulomatosas). Ante un paciente c o n h i p e r c a l c e m i a , la primera prueba a solicitar es la determinacin d e P T H intacta, para descartar un hiperparatiroidismo primario. C u a l q u i e r paciente c o n signos (por ej., nefrolitiasis) o sntomas de h i p e r c a l c e m i a presenta indicacin quirrgica. Las i n d i c a c i o n e s de ciruga en el hiperparatiroidismo primario asintomtico s o n : e d a d < 5 0 aos, c a l c i o srico > 1 1 , 5 mg/dl, disminucin del a c l a r a m i e n t o de creatinina (< 6 0 ml/min), la existencia d e osteoporosis en c o l u m n a lumbar, c a d e r a , c a b e z a femoral o radio o u n a fractura previa por fragilidad. La m e d i d a ms importante para el tratamiento de la h i p e r c a l c e m i a grave es la administracin de suero salino. Despus d e hidratar al paciente, se suele a s o c i a r f u r o s e m i d a intravenosa.
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La c a u s a ms frecuente de hipoparatiroidismo es el posquirrgico. Ante la p r e s e n c i a d e una h i p o c a l c e m i a c o n fsforo bajo, se d e b e s o s p e c h a r la existencia de un dficit de vitamina D. Si el fsforo se e n c u e n t r a e l e v a d o , se debe solicitar la P T H intacta, para distinguir entre un hipoparatiroidismo o pseudohipoparatiroidismo.
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La h i p o m a g n e s e m i a grave se a s o c i a a un d e s c e n s o en la secrecin de P T H intacta q u e c o n l l e v a la aparicin de h i p o c a l c e m i a . Para corregir la h i p o c a l c e m i a , es fundamental la administracin inicial de m a g n e s i o i.v., en los c a s o s ms graves, o suplementos orales.
8.1. Hipercalcemia
Etiologa
El diagnstico d i f e r e n c i a l de la h i p e r c a l c e m i a i n c l u y e u n c o n s i d e r a b l e nmero de etiologas (Tabla 8 3 ) . Las causas ms c o m u n e s son el h i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o (causa ms f r e c u e n t e en el p a c i e n t e a m b u l a t o r i o ) y las enfermedades m a l i g n a s (causa ms f r e c u e n t e en el p a c i e n t e h o s p i t a l i z a d o y s e c u n d a r i a en g e n e ral) (MIR 99-00F, 75), q u e e x p l i c a n el 9 0 % de los casos. Las t i a c i d a s a u n q u e d i s m i n u y e n la excreccin renal d e c a l c i o , n o p r o d u c e n h i p e r c a l c e m i a salvo q u e el paciete presente u n h i p e r p a r a t i r o i d i s m o s u b y a c e n t e (MIR 01 -02, 77).
Aumento del recambio seo RECUERDA El litio p u e d e producir distintas patologas endocrinolgicas c o m o la diabetes inspida nefrognica, b o c i o c o n o sin hipotiroidismo e h i p e r c a l c e m i a por secrecin de P T H . Tumores Exceso de vitamina D Exceso de PTH Hiperparatiroidismo primario por a d e n o m a , carcinoma 0 hiperplasia Tratamiento c o n litio En la IRC Hipercalcemia hipocalcirlca familiar Intoxicacin vit. D E n f e r m e d a d e s granulomatosas Sd. d e Williams (hipercalcemia de la infancia) Ostelisis: m a m a , mieloma, etc. Paraneoplsica por PTH.P: epidermoides, renal Paraneoplsica por vit. D: linfomas Hipertiroidismo Exceso de vitamina A Inmovilizacin prolongada HIperPTH secundario grave Intoxicacin por aluminio
[TJ
Preguntas
- MIR 08-09, 65 - MIR 07-08, 67, 135 - MIR 06-07, 68 - MIR 05-06, 75 -MIR 02-03, 114 - MIR 01-02, 69, -MIR 00-01F, 122 - MIR 99-00, 69, 74, 76 - MIR 99-00F, 75, 79, 84, - MIR 97-98, 137, 202, 258
Tiacidas
Tabla 83. Causas de la hipercalcemia (MIR 01-02,77; MIR 00-01,65; MIR 00-01,260)
125
RECUERDA
Clnica La mayora de los casos diagnosticados en la a c t u a l i d a d son asintomticos, descubrindose la h i p e r c a l c e m i a c o m o una observacin m e r a m e n t e fortuita. Existe H T A en el 5 0 - 7 0 % de los pacientes. Es ms frecuente la lcera pptica y la gastritis. Puede existir pancreatitis aguda y colelitiasis. Otras manifestaciones s o n : cefalea, astenia, depresin, anemia, queratopata en banda, estreimiento, d e b i l i d a d muscular p r o x i m a l , p o l i u r i a , gota, c o n d r o c a l c i n o s i s , osteoporosis, i n c r e m e n t o del riesgo cardiovascular. Pero los dos grupos ms representativos de manifestaciones son:
La causa ms frecuente de hipercalcemia en la poblacin general es el hiperparatiroidismo primario por adenoma de paratiroides, y en el paciente hospitalizado las enfermedades malignas.
Clnica
La h i p e r c a l c e m i a , i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e su causa, p r o d u c e c a n s a n c i o , depresin, confusin m e n t a l , a n o r e x i a , nuseas y vmitos, estreimiento, hipotona, letarga, defectos reversibles del tbulo renal, diabetes inspida nefrognica, alteraciones electrocardiogrficas (acort a m i e n t o Q T ) y a veces, a r r i t m i a s cardacas. La h i p e r c a l c e m i a persistente, asociada a niveles n o r m a l e s o altos d e fosfatos, p u e d e p r o d u c i r calcificacin en vasos, a r t i c u l a c i o n e s , crnea, rion, etc. Suele existir h i p e r c a l c e m i a sintomtica c o n niveles d e c a l c i o entre 11,5 y 1 2 , 5 m g / d i , la h i p e r c a l c e m i a grave (> 15 mg/dl) c o n s t i t u y e u n a u r g e n c i a mdica. A continuacin, se desarrollarn algunas d e las causas ms f r e c u e n tes d e h i p e r c a l c e m i a .
En la actualidad la mayora de los hiperparatiroidismos primarios se diagnostican antes de que comiencen a producir sintomatologa, como hipercalcemia en una analtica rutinaria.
RECUERDA
Enfermedad sea. La f o r m a ms grave (ostetis fibrosa qustica) es a c t u a l m e n t e p o c o f r e c u e n t e . Se c a r a c t e r i z a p o r la aparicin d e quistes seos en los huesos largos o " t u m o r e s p a r d o s " (acmulos de osteoclastos gigantes m u l t i n u c l e a r e s ) . O t r o s c a m b i o s s o n : osteop e n i a , q u e p u e d e ser g e n e r a l i z a d a o c i r c u n s c r i t a (crneo en sal y p i m i e n t a ) , y fenmenos d e resorcin subperistica (zona radial d e la falange m e d i a d e los dedos d e la m a n o ) o g l o b a l (clavcula). A u n q u e la ostetis fibrosa qustica c o m p l e t a es rara, en la mayora d e los pacientes c o n HPP existen alteraciones en el r e c a m b i o seo, c o n prdida progresiva del m i n e r a l seo c o n o s t e o p e n i a (se p i e r d e sel e c t i v a m e n t e el hueso c o r t i c a l ) . La afectacin sea p u e d e ser silente o p r o d u c i r d o l o r local e i n c l u s o fracturas patolgicas (Figura 8 5 ) .
Hiperparatiroidismo primario
Etiologa El h i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o (HPP) es la causa ms f r e c u e n t e d e h i p e r c a l c e m i a . La i n c i d e n c i a en la poblacin general es a p r o x i m a d a m e n t e d e 0 , 0 5 - 0 , 1 % y se desarrolla c u a t r o veces ms en mujeres q u e en h o m b r e s (MIR 9 7 - 9 8 , 1 3 7 ) . Est c a u s a d o p o r u n a d e n o m a paratir o i d e o nico o mltiple, en u n 8 5 % d e los casos (MIR 04-05, 7 5 ; M I R 99-00, 76), mientras q u e la hiperplasia se e n c u e n t r a en u n 1 5 % d e los casos, y el c a r c i n o m a d e paratiroides en < 1 % . A m b a s formas d e e n f e r m e d a d p u e d e n aparecer d e f o r m a espordica o c o m o trastornos f a m i l i a r e s : M E N 1 , M E N 2 A , h i p e r p a r a t i r o i d i s m o f a m i l i a r y sndrome de t u m o r m a n d i b u l a r . 126
Afectacin renal. Puede existir nefrolitiasis (clculos d e o x a l a t o y fosfato c a l c i c o ) y n e f r o c a l c i n o s i s (por depsitos d e cristales c a l c i c o s q u e a largo p l a z o p u e d e p r o d u c i r i n s u f i c i e n c i a renal y trastornos d e la concentracin urinaria) (MIR 97-98, 2 5 8 ) (Figura 8 6 ) .
Caractersticamente, la e n f e r m e d a d sea y la e n f e r m e d a d renal p r o d u c i d a s p o r el HPP n o se d a n a la v e z . Los pacientes del p r i m e r g r u p o t i e n d e n a presentar t u m o r e s mayores y niveles d e PTH ms altos, mientras q u e los pacientes c o n nefrolitiasis suelen tener a d e n o m a s ms pequeos, menores niveles d e PTH y una duracin ms larga d e la enfermedad.
Tratamiento (Figura 87) Tratamiento mdico. Si la h i p e r c a l c e m i a es grave y sintomtica, es necesario reducir el nivel d e c a l c i o rpidamente (vase el A p a r t a d o Tratamiento mdico de la hipercalcemia). Si, c o m o o c u r r e en la mayora d e los pacientes, la h i p e r c a l c e m i a n o es sintomtica, es s u f i c i e n t e c o n u n a hidratacin eficaz para r e d u c i r los niveles d e c a l c i o por d e b a j o d e 11,5 mg/dl. H a b i t u a l m e n t e , el p r o b l e m a consiste en d e c i d i r si el p a c i e n t e c o n HPP requiere o n o la intervencin quirrgica. En los pacientes d e ms d e 50 aos asintomticos q u e n o desean ser operados, c o n mnima elevacin del c a l c i o , y c o n funcin renal y masa sea prcticamente normales, p u e d e estar j u s t i f i c a d a la v i g i lancia (deben ser c o n t r o l a d o s peridicamente, sobre t o d o , funcin renal y masa sea) (Tabla 8 4 ) . D e n t r o d e este g r u p o d e e d a d , en las mujeres menopusicas, la administracin d e estrgenos, m o d u l a dores selectivos del receptor estrognico (raloxifeno) o bifosfonatos m e j o r a n la d e n s i d a d m i n e r a l sea, y en el caso d e los estrgenos y bifosfonatos d i s m i n u y e n el riesgo d e fracturas. T o d o s ellos presentan un escaso o n u l o efecto sobre los niveles d e c a l c i o y PTH.
Figura 86. Nefrocalcinosis e n hiperparatiroidismo primario T Ca + 1 P asintomtico
Diagnstico Diagnstico bioqumico. (MIR 98-99F, 1 4 4 ) . La h i p e r c a l c e m i a est presente en casi todos los pacientes. En el HPP normocalcmico, la determinacin d e c a l c i o inico p u e d e resultar m u y til. H i p o f o s f a tema. N i v e l e s e l e v a d o s d e P T H (anlisis s e n s i b l e , P T H i n t a c t a o i n m u n o r r e a c t i v a ) e n ms d e l 9 0 % d e los p a c i e n t e s . U n a minora p u e d e n t e n e r l a en el lmite a l t o d e la n o r m a l i d a d o i n a p r o p i a d a m e n te n o r m a l , p e r o n u n c a baja n i s u p r i m i d a , l o q u e descartara esta patologa. A c i d o s i s metablica (eliminacin d e b i c a r b o n a t o ) . La 1,25 - O H - v i t a m i n a D suele estar n o r m a l o elevada mientras q u e
2
I I
PTH i elevada
Criterios quirrgicos?
Hidratacin
-T.H.S.
las c o n c e n t r a c i o n e s de 2 5 - O H - v i t a m i n a D p u e d e n estar normales a u n q u e f r e c u e n t e m e n t e se e n c u e n t r a n d i s m i n u i d a s . La d e t e r m i n a cin d e v i t a m i n a D es m e n o s i m p o r t a n t e para d e f i n i r el c u a d r o , sobre t o d o , t e n i e n d o en c u e n t a q u e en m u c h o s estudios el dficit de v i t a m i n a D afecta a ms del 4 0 % d e la poblacin general p o r otra parte sana. En o r i n a : h i p e r c a l c i u r i a , disminucin d e la reabsorcin t u b u l a r de fosfatos, A M P c u r i n a r i o a u m e n t a d o . Diagnstico de localizacin. N o es o b l i g a d a la realizacin d e u n a p r u e b a d e localizacin p r e o p e r a t o r i a , ya q u e la exploracin quirrgica por u n c i r u j a n o e x p e r t o es la m e j o r opcin. Sin e m b a r g o , la l o c a l i z a cin p r e v i a p e r m i t e la realizacin d e ciruga mnimamente invasiva, c o n reduccin del t i e m p o quirrgico, y ms r e c i e n t e m e n t e , el a b o r d a j e unilateral c o n anestesia local (MIR 00-01 F, 1 2 2 ) . Ecografa c e r v i c a l y gammagrafa c o n Tc-sestamib: en la a c t u a l i d a d , la combinacin de a m b a s tcnicas o f r e c e la m a y o r r e n t a b i l i d a d diagnstica. Otras tcnicas, c o m o la TC o R M o arteriografa c e r v i c a l c o n catet e r i s m o venoso selectivo se reservan para la localizacin d e a d e n o m a s en pacientes ya i n t e r v e n i d o s c o n r e c i d i v a o persistencia de enfermedad. Localizacin i n t r a o p e r a t o r i a : introduccin d e sondas c o n istopos r a d i a c t i v o s i n t r a o p e r a t o r i a m e n t e , ecografa i n t r a o p e r a t o r i a o la determinacin i n t r a o p e r a t o r i a d e P T H para c o n s t a t a r la resecc i n c o n xito s o n otras o p c i o n e s en esta patologa.
Ciruga
DETERMINACIN Calcio srico Creatinina srica (clculo EFG) Densitometra de tres localizaciones Anualmente Anualmente 1-2 aos
PERIODICIDAD
En el caso d e q u e el p r i n c i p a l p r o b l e m a teraputico sea la h i p e r c a l c e m i a los pacientes sin indicacin quirrgica p o r c o m o r b i l i d a d e s acompaantes, o b i e n aqullos q u e rehusen la ciruga p u e d e n ser tratados c o n u n calcimimtico (cinacalcet) q u e i n c r e m e n t a la a f i n i d a d del c a l c i o c i r c u l a n t e p o r su receptor p r o d u c i e n d o u n descenso s i g n i f i c a t i v o d e los niveles d e c a l c i o y PTH, sin q u e se haya c o n s tatado hasta el m o m e n t o efecto sobre la mineralizacin sea ni e x crecin renal d e c a l c i o . O t r a d e las i n d i c a c i o n e s d e los calcimimticos es el t r a t a m i e n t o d e la h i p e r c a l c e m i a refractaria del c a r c i n o m a p a r a t i r o i d e o . Sus p r i n c i p a l e s efectos secundarios son las molestias gastrointestinales y la h i p o c a l c e m i a . 127
T r a t a m i e n t o quirrgico. La ciruga es el nico t r a t a m i e n t o c u r a t i v o d e l HPP (Tabla 8 5 ) . Si existe a d e n o m a p a r a t i r o i d e o , se e x t i r p a la glndula a d e n o m a t o s a , s i e m p r e r e a l i z a n d o la exploracin d e l rest o d e las glndulas q u e se suelen b i o p s i a r , salvo en el caso d e u n a ciruga mnimamente i n v a s i v a . En este ltimo caso se r e c o m i e n d a la determinacin d e PTH i n t r a o p e r a t o r i a c o n el o b j e t o d e c o n f i r m a r la extirpacin del a d e n o m a al observar u n descenso b r u s c o d e los niveles d e PTH c i r c u l a n t e s . A l g u n o s autores r e c o m i e n d a n tambin la extirpacin d e las dos glndulas p a r a t i r o i d e a s d e l m i s m o l a d o en la ciruga mnimamente i n v a s i v a , c o n o b j e t o d e n o t e n e r q u e v o l v e r a t o c a r ese c o m p a r t i m e n t o del c u e l l o en el caso d e r e c i d i v a p o s t e r i o r . En la h i p e r p l a s i a , el t r a t a m i e n t o quirrgico es ms problemtico y e x i s t e n varias t e n d e n c i a s d e a b o r d a j e (paratiroidectoma t o t a l c o n i m p l a n t e en los msculos del a n t e b r a z o o e s t e r n o c l e i d o m a s t o i d e o , paratiroidectoma s u b t o t a l ) . U n h e c h o i m p o r t a n t e a c o n s i d e r a r tras el t r a t a m i e n t o quirrgico del HPP es la h i p o c a l c e m i a p o s t o p e r a t o r i a . Despus de la ciruga, el c a l c i o srico suele d i s m i n u i r en u n p l a z o d e 2 4 horas, normalizndose a los 3-5 das. Puede aparecer h i p o c a l c e m i a p o s t o p e r a t o r i a q u e p u e d e llegar a ser grave en caso d e ostetis fibrosa qustica (snd r o m e del hueso h a m b r i e n t o ) o c u a n d o se lesionan todas las glndulas paratiroideas d u r a n t e la ciruga. La h i p o c a l c e m i a , q u e p u e d e ser u n i n d i c a d o r del b u e n resultado d e la ciruga, c u a n d o es leve, r e q u i e r e s u p l e m e n t o s d e c a l c i o en la dieta y tambin p o r va o r a l . El t r a t a m i e n t o parenteral c o n c a l c i o es necesario c u a n d o aparece h i p o c a l c e m i a sintomtica y signos d e Trousseau y Chvostek positivos y c a l c i o i n f e r i o r a 8 mg/dl. Si la necesidad d e c a l c i o parenteral se alarga d u r a n t e ms d e dos o tres das, hay q u e c o m e n z a r t r a t a m i e n t o c o n s u p l e m e n t o s d e c a l c i o oral y c a l c i t r i a l . Siempre es necesario m o n i t o r i z a r los niveles d e m a g n e s i o , ya q u e el dficit d e m a g n e s i o p u e d e alterar la secrecin d e P T H .
Menores de 50 aos Edad > de 50 aos c o n al m e n o s uno de los siguientes criterios: - Calcio srico > 1 mg/dl por e n c i m a del limite superior d e la normalidad - Aclaramiento de creatinina disminuido (< 60 ml/min) - Reduccin d e d e n s i d a d mineral sea por debajo de 2,5 D E en T-score e n c o l u m n a vertebral, cadera, c a b e z a femoral o 1/3 distal del radio y/o cualquier fractura previa por fragilidad
t r a t a m i e n t o mdico para r e d u c i r el c a l c i o , ya q u e la mayora son a s i n tomticos y las m e d i d a s anteriores n o suelen c o r r e g i r la h i p e r c a l c e m i a , a n o ser q u e se p r o d u z c a h i p o p a r a t i r o i d i s m o posquirrgico.
Hipercalcemia neoplsica
Despus del HPP, es la segunda causa ms comn d e h i p e r c a l c e m i a y la ms f r e c u e n t e en pacientes h o s p i t a l i z a d o s (MIR 99-00F, 75). Es d e aparicin f r e c u e n t e , g e n e r a l m e n t e grave y difcil d e tratar. Su p a t o g e n i a es m u l t i f a c t o r i a l , se r e l a c i o n a c o n la e n f e r m e d a d m a l i g n a s u b y a c e n t e , y c u a n d o se desarrolla, suele ser u n signo d e m a l pronstico en enfermedades avanzadas. A u n q u e el t u m o r m a l i g n o suele ser e v i d e n t e , a veces la h i p e r c a l c e m i a es la manifestacin d e u n t u m o r o c u l t o . C o m o en otros trastornos, la inmovilizacin y la deshidratacin p u e d e n c o n t r i b u i r al d e s a r r o l l o y e m p e o r a m i e n t o d e la h i p e r c a l c e m i a .
g j
RECUERDA t a h i p e r c a l c e m i a tumoral es un signo de mal pronstico y suele a p a r e cer en e n f e r m e d a d e s neoplsicas a v a n z a d a s . S a l v o p r o d u c c i n e c t p i c a d e P T H , lo q u e es e x t r e m a d a m e n t e raro, c u r s a c o n niveles de P T H suprimidos.
Fisiopatologa Los m e c a n i s m o s i m p l i c a d o s en la aparicin d e la h i p e r c a l c e m i a t u m o ral s o n : Destruccin sea local. Los t u m o r e s slidos (sobre t o d o , el cncer de m a m a ) p r o d u c e n h i p e r c a l c e m i a p o r destruccin osteoltica m e d i a d a p o r p r o d u c t o s t u m o r a l e s secretados d e f o r m a l o c a l . El m i e l o m a mltiple y otras e n f e r m e d a d e s m a l i g n a s hematolgicas q u e i n v a d e n la mdula sea tambin p r o d u c e n destruccin sea p o r m e d i a d o r e s diferentes a los t u m o r e s slidos (factor a c t i v a d o r d e osteoclastos, factor d e necrosis t u m o r a l , i n t e r l e u c i n a 1 , l i n f o t o x i n a ) . M e d i a c i n humoral. Los t u m o r e s slidos q u e n o infiltran hueso p u e d e n p r o d u c i r h i p e r c a l c e m i a m e d i a n t e la secrecin d e factores q u e e s t i m u l a n la resorcin osteoclstica del hueso. La PTHrP parece ser la responsable d e la h i p e r c a l c e m i a asociada a t u m o r e s e p i d e r m o i d e s (son los q u e ms f r e c u e n t e m e n t e se asocian a h i p e r c a l c e mia) d e pulmn, rion y aparato g e n i t o u r i n a r i o y algunos t u m o r e s m a m a r i o s . A l g u n o s l i n f o m a s , sobre t o d o los d e clulas B, m u e s t r a n niveles a u m e n t a d o s d e 1,25 - ( O H ) - v i t a m i n a D, q u e p u e d e n
2
Cualquier hiperparatiroidismo primario que presenta signos o sntomas relacionados con la hipercalcemia (por ej., nefrolitiasis) presenta indicacin quirrgica de entrada
o c a s i o n a r h i p e r c a l c e m i a . Tambin a l g u n o s l i n f o m a s parecen cursar c o n h i p e r c a l c e m i a grave asociada a niveles altos d e PTHrP. Por superposicin d e los anteriores m e c a n i s m o s . Produccin ectpica d e PTH p o r a l g u n o s t u m o r e s ( e x t r e m a d a m e n te raro).
Diagnstico El diagnstico d e la hipercalcemia secundaria a u n t u m o r n o es difcil, porque, en la mayora de los casos, los sntomas relacionados c o n el t u m o r (prdida de peso, fatiga, debilidad) se manifiestan antes del d e s c u b r i m i e n to de la hipercalcemia. Los datos bioqumicos ms caractersticos son: hipercalcemia c o n niveles de PTH (tcnica ultrasensible) bajos o indetectables (la hipercalcemia inhibe la secrecin de PTH), concentraciones normales o bajas de vitamina D (excepto si se p r o d u c e por el tumor) y niveles de PTHrP elevados (si es el caso). El tratamiento de la hipercalcemia p a raneoplsica va d i r i g i d o al control del t u m o r . El tratamiento c o n v e n c i o n a l de la hipercalcemia se puede aplicar en los casos ms graves y agudos.
Hipercalcemia grave Enfermedad sea progresiva, definida radiolgica o histolgicamente Prurito q u e no responde a dilisis y tratamiento mdico Miopata sintomtica no explicada por otras causas Tabla 86. Indicaciones de la paratiroidectoma en IRC (MIR 00-01,69)
Calcificaciones extraesquelticas
Fisiopatologa La t e n d e n c i a i n i c i a l a la h i p o c a l c e m i a en la e n f e r m e d a d renal se d e b e a dos causas: retencin d e fsforo y disminucin d e los niveles d e 1,25(OH),- v i t a m i n a D, p o r escasa sntesis. A m b o s trastornos d i s m i n u y e n la respuesta sea a la P T H . El estmulo c o n t i n u a d o sobre la secrecin d e PTH hace q u e las glndulas paratiroides se h i p e r p l a s i e n (algunas i n c l u so se v u e l v e n autnomas: h i p e r p a r a t i r o i d i s m o t e r c i a r i o ) . Los pacientes c o n i n s u f i c i e n c i a renal presentan h i p e r f o s f a t e m i a c o n niveles n o r m a les o m o d e r a d a m e n t e bajos d e c a l c i o (por el efecto h i p o c a l c e m i a n t e d e l fsforo y p o r la disminucin d e la d i s p o n i b i l i d a d del c a l c i o seo). C u a n d o existe HPS m u y grave, los pacientes m u e s t r a n , sin e m b a r g o , h i p e r f o s f a t e m i a c o n h i p e r c a l c e m i a (ya q u e la hipersecrecin d e PTH supera la resistencia sea).
N,/l <-
Ca T
NlVt
t
Litio
i
-PTHrP -Intoxicacin
I Vitamina A
-Linfoma
Granulomatosis
Metstasis lticas
HPT secundario
El diagnstico d e f i n i t i v o d e la causa d e h i p e r c a l c e m i a se realizar, n o obstante, d e a c u e r d o a los datos d e l a b o r a t o r i o . Tericamente el anlisis d e los niveles d e PTH p e r m i t e separar los distintos grupos: en la h i p e r c a l c e m i a r e l a c i o n a d a c o n la glndula paratiroides las c o n c e n t r a ciones se e n c u e n t r a n a u m e n t a d a s o i n a p r o p i a d a m e n t e n o r m a l e s . Las
Tratamiento El t r a t a m i e n t o mdico d e l HPS a s o c i a d o a i n s u f i c i e n c i a renal c o n siste en la reduccin d e la ingesta d e f o s f a t o en la d i e t a , e n la a d m i nistracin d e anticidos n o a b s o r b i b l e s q u e d i s m i n u y e n la absorcin intestinal d e fsforo (quelantes d e fsforo, c o m o el sevelmero) o a n ticidos q u e c o n t e n g a n c a l c i o ( c a r b o n a t o c a l c i c o ) y la administracin d e m e t a b o l i t o s a c t i v o s d e la v i t a m i n a D ( c a l c i t r i o l y a - c a l c i f e d i o l ) o agonistas selectivos d e l r e c e p t o r d e v i t a m i n a D ( p a r i c a l c i t o l ) , q u e i n h i b e n la secrecin d e P T H . La administracin d e l calciomimtico c i n a c a l c e t est i n d i c a d a en p a c i e n t e s c o n h i p e r p a r a t i r o i d i s m o s e c u n d a r i o p o r i n s u f i c i e n c i a renal crnica en hemodilisis, d o n d e ha d e m o s t r a d o d i s m i n u i r las c o n c e n t r a c i o n e s c i r c u l a n t e s d e P T H , c a l c i o , fsforo y el p r o d u c t o Ca x P. En s i t u a c i o n e s a v a n z a d a s , es necesaria la ciruga si existe c r e c i m i e n t o i m p o r t a n t e d e las glndulas p a r a t i r o i d e s (Tabla 8 6 ) .
d e t e r m i n a c i o n e s d e PTH son, p o r el c o n t r a r i o , indetectables o d i s m i n u y e n en la h i p e r c a l c e m i a paraneoplsica (adems suele ser d e p r e sentacin aguda) y son indetectables o n o r m a l e s en la h i p e r c a l c e m i a r e l a c i o n a d a c o n la v i t a m i n a D o c o n u n r e c a m b i o seo e l e v a d o (suele ser d e presentacin crnica).
129
TRATAMIENTO Hidratacin c o n s u e r o salino Hidratacin con suero salino + furosemida Calcitonina (i.v., i.m., s.c.) Dilisis
MECANISMO DE ACCIN Aumentar las prdidas urinarias de calcio Diuresis forzada Aumentar las prdidas urinarias de calcio
Horas
Durante la infusin
Vigilar electrlitos Accin rpida Taquifilaxia Muy til en la insuficiencia renal Hiperfosfatemia/hipofosfatemia Fiebre ( 2 0 % ) Se utilizan sobre todo los d e 2. generacin, ms
a
Horas Horas
A u m e n t a r el flujo del calcio hacia el hueso Disminuir la resorcin sea Extraer el calcio dializado
Bifosfonatos
1-2 das
_
Glucocorticoides (oral, i.v.) P l i c a m i c i n a (i.v.) (mitramicina) 3-5 das Das, s e m a n a s
potentes Accin antiinflamatoria y control de t u m o r de base (mieloma, linfoma). Control de vitamina D 3-4 das Das Disminuir la resorcin sea Activos slo en hipercalcemia tumoral (T. hematolgicos) o exceso de vitamina D No til en HPP Potente Alta toxicidad Hemorragias Alta potencia (i.v.) Escasa toxicidad si P < 4 mg/dl Uso limitado: hipocalcemia grave y calcificaciones ectpicas Tabla 87. Tratamiento m d i c o d e la h i p e r c a l c e m i a (MIR 09-00F, 7 9 ; MIR 0 7 - 0 8 , 1 3 5 ; MIR 0 6 - 0 7 , 6 8 ; MIR 02-03,114)
Fosfato (oral)
Horas
Durante su e m p l e o
La seleccin del t r a t a m i e n t o (Tabla 87) d e p e n d e de la e n f e r m e d a d de base, la g r a v e d a d de la h i p e r c a l c e m i a , los niveles de fosfato y la f u n cin r e n a l , heptica y de la mdula sea. Los ms u t i l i z a d o s en el c o n t r o l a g u d o de la h i p e r c a l c e m i a s o n : la hidratacin, la c a l c i t o n i n a y los b i f o s f o n a t o s . U n a vez c o n s e g u i d a la hidratacin del p a c i e n t e , se p u e d e f o r z a r la eliminacin renal de c a l c i o m e d i a n t e la a d m i n i s t r a cin de s u e r o s a l i n o + f u r o s e m i d a (MIR 0 8 - 0 9 , 6 5 ) . En s i t u a c i o n e s d e i n s u f i c i e n c i a renal c o n h i p e r c a l c e m i a refractaria a t r a t a m i e n t o mdico o c o m p l i c a c i o n e s p o t e n c i a l m e n t e letales de la h i p o c a l c e m i a estara i n d i c a d a la dilisis. En el t r a t a m i e n t o crnico de la h i p e r c a l c e m i a , u n t r a t a m i e n t o satisfactorio suele ser la restriccin de c a l c i o d e la dieta, la hidratacin agresiva oral y p o s i b l e m e n t e los b i f o s f o n a t o s . En los pacientes c o n h i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o n o quirrgico se p u e d e n a d m i n i s t r a n calcimimticos, c o m o ya h e m o s c o m e n t a d o . A l g u n o s t r a t a m i e n t o s eficaces c o m o la m i t r a m i c i n a o n i t r a t o de g a l i o son m u y p o c o u t i l i z a d o s en la a c t u a l i d a d por su i m p o r t a n t e t o x i c i d a d . Los c o r t i c o i d e s t i e n e n indicacin en h i p e r c a l c e m i a s secundarias a e x c e s o de vitamina D o tumorales.
hipocalcemia:
h e p a r i n a , glucagn, p r o t a m i n a .
Los p a c i e n t e s c o n inflamacin
p a n c r e a t i t i s a g u d a p r e s e n t a n h i p o c a l c e m i a d u r a n t e la a g u d a (Tabla 8 8 ) .
Ausencia de PTH: Hipoparatiroidismo hereditario o adquirido Hipomagnesemia Insuficiencia renal crnica Ausencia o ineficacia de vit. D: desnutricin, raquitismos tipo I y II, malabsorcin, anticomiciales Pseudohipoparatiroidismo Hiperfosfatemia a g u d a grave: lisis tumoral, rabdomiolisis, FRA Sndrome h u e s o hambriento (tras paratiroidectoma) S u p e r a c i n d e la a c t i v i d a d d e P T H :
Ineficacia d e P T H :
Tabla 8 8 . C a u s a s d e h i p o c a l c e m i a
RECUERDA t a administracin d e g l u c o c o r t i c o i d e s est i n d i c a d a en las h i p e r c a l c e mias de origen tumoral y por e x c e s o de vitamina D. N o es til su a d m i nistracin en las s e c u n d a r i a s a hiperparatiroidismo primario.
8.2. Hipocalcemia
Etiologa
La h i p o c a l c e m i a crnica es m u c h o m e n o s f r e c u e n t e q u e la h i p e r c a l c e m i a . Puede e x i s t i r h i p o c a l c e m i a t r a n s i t o r i a en a l g u n a s e n f e r m e d a des graves, sepsis, q u e m a d u r a s , i n s u f i c i e n c i a r e n a l a g u d a y t r a n s f u siones n u m e r o s a s c o n sangre c i t r a d a . A l g u n o s frmacos 130 producen
La manifestacin o c u l a r ms comn e n la h i p o c a l c e m i a crnica es el d e s a r r o l l o d e cataratas. O t r a caracterstica d e la h i p o c a l c e m i a crnica es la calcificacin d e los t e j i d o s b l a n d o s , d e los ganglios bsales y la exostosis.
varios trastornos h e r e d i t a r i o s e n los q u e existe u n a resistencia e n el rgano d i a n a a la accin d e la P T H . Existen dos f o r m a s p r i n c i p a l e s d e este t r a s t o r n o , los t i p o s I (la y Ib) y el SHP t i p o II (Figura 8 9 ) .
Hipoparatiroidismo
PTH
o
PHPIa PHPIb
AC
Acciones
HipoPTH posquirrgico Es la causa ms f r e c u e n t e d e dficit d e P T H . H a y q u e d i s t i n g u i r entre el h i p o P T H p e r m a n e n t e (por extirpacin d e t o d o el t e j i d o p a r a t i r o i d e o ) y el h i p o P T H f u n c i o n a l , q u e resulta tras la extirpacin d e u n a d e n o m a p r o d u c t o r d e PTH o tras u n a intervencin quirrgica d e t i r o i d e s (MIR 99-00F, 8 4 ) .
Figura 89. Alteraciones e n la va d e accin d e la PTH en el pseudohipoparatiroidismo PHPII
HipoPTH transitorio SHP tipo la La h i p o m a g n e s e m i a tambin p u e d e ser causa d e u n h i p o P T H f u n c i o nal (vase ms a d e l a n t e ) . Es la f o r m a ms f r e c u e n t e d e SHP. Este t r a s t o r n o se c a r a c t e r i z a p o r la p r e s e n c i a d e anomalas somticas caractersticas q u e i n c l u y e n estat u r a b a j a , cara r e d o n d e a d a , o b e s i d a d , pseudopterigium Hipoparatiroidismo idioptico Es u n t r a s t o r n o p o c o f r e c u e n t e , e n comparacin c o n otras causas d e h i p o c a l c e m i a . Existen dos variedades, u n a f o r m a d e d e f e c t o aislado d e la funcin p a r a t i r o i d e a y otra f o r m a d e h i p o p a r a t i r o i d i s m o q u e se asocia a otras endocrinopatas (sndrome p o l i g l a n d u l a r a u t o i n m u n i t a r i o t i p o 1). Existe u n a f o r m a d e h i p o P T H h e r e d i t a r i o sin anomalas asociadas y d e aparicin f a m i l i a r . Formas p o c o frecuentes d e dficit d e P T H : El sndrome d e D i G e o r g e se c a r a c t e r i z a p o r ausencia d e las glndulas paratiroideas, a s o c i a d o a u n a displasia tmica y m a l f o r m a c i o n e s c a r d i o v a s c u l a r e s (por falta d e d e s a r r o l l o d e la 3 . y 4 . bolsa
a a
colliy
acorta-
m i e n t o d e l 4. y 5. m e t a c a r p i a n o . P u e d e existir o n o retraso m e n t a l . Este c u a d r o se c o n o c e c o m o " o s t e o d i s t r o f i a h e r e d i t a r i a d e A l b r i g h t " . Los p a c i e n t e s t i e n e n u n c a l c i o b a j o c o n fsforo a l t o , al igual q u e los p a c i e n t e s c o n H i p o P T H . Sin e m b a r g o , los n i v e l e s d e P T H s o n altos. La alteracin m o d u l a r d e esta e n f e r m e d a d reside e n u n d e f e c t o e n la funcin d e la protena Gs p o r u n a mutacin i n a c t i v a n t e ( c r o m o s o m a 2 0 ) , q u e presenta fenmeno d e impresin p a t e r n a (slo se m a n i f i e s t a la e n f e r m e d a d c u a n d o e l g e n m u t a d o p r o c e d e d e la m a d r e ) . Si p r o c e d e d e l p a d r e , el p a c i e n t e presentar u n p s e u d o p s e u d o h i p o p a r a t i r o i d i s m o c o n o s t e o d i s t r o f i a d e A l b r i g h t p e r o sin a l t e r a c i o n e s e n el r e c e p t o r d e P T H , c o n n o r m o c a l c e m i a y respuesta n o r m a l a la i n f u sin d e P T H (Tabla 8 9 ) . D a d o q u e m u c h o s otros pptidos actan p o r esa va, n o es i n f r e c u e n t e q u e se a s o c i e a otros d e f e c t o s d e funcin h o r m o n a l : h i p o t i r o i d i s m o (resistencia T S H ) , a m e n o r r e a (resistencia G n R H ) , d i a b e t e s inspida nefrognica (resistencia a A D H ) . El p s e u d o h i p o p a r a t i r o i d i s m o p u e d e presentar a l t e r a c i o n e s e n estos o t r o s r e c e p t o r e s h o r m o n a l e s p e r o n o e n el d e P T H .
farngea e n el embrin). El sndrome d e Kearn-Sayre, e n el q u e ei h i p o P T H se asocia a d e generacin r e t i n i a n a , ataxia, o f t a l m o p l e j i a y miopata. H e m o c r o m a t o s i s (por infiltracin d e h i e r r o en el t e j i d o p a r a t i r o i deo) y e n la e n f e r m e d a d d e W i l s o n (por infiltracin de c o b r e ) . H i p o P T H t r a n s i t o r i o posterior al uso d e 1-131 para el t r a t a m i e n t o del h i p e r t i r o i d i s m o . Metstasis t u m o r a l e s en las glndulas p a r a t i r o i d e s .
Pseudohipoparatiroidismo
El trmino p s e u d o h i p o p a r a t i r o i d i s m o (SHP) se e m p l e a para d e s c r i b i r
c e n d e las caractersticas somticas asociadas c o n la o s t e o d i s t r o f i a . El d e f e c t o bioqumico d e este p r o c e s o n o se c o n o c e , las m e d i c i o n e s d e protena G son n o r m a l e s , p e r o existe tambin u n a i n c a p a c i d a d Diagnstico). para sintetizar A M P c nefrognico en respuesta a PTH (vase el A p a r t a d o
HIPOCALCEMIA
PTH
RESPUESTA AMPC
RESPUESTA P
DFICIT D E S U B U N I D A D G No S No No S
+
-
+ +
131
SHP tipo II Este t r a s t o r n o es bastante raro. Los pacientes n o presentan t a m p o c o las caractersticas somticas del m o r f o t i p o A l b r i g h t , t i e n e n h i p o c a l c e m i a c o n h i p e r f o s f a t e m i a y PTH alta, pero son capaces d e i n d u c i r la p r o d u c cin d e A M P c nefrognico sin respuesta fosfatrica tras la infusin d e PTH, l o q u e i n d i c a q u e el d e f e c t o para la accin d e la h o r m o n a reside en u n lugar situado ms all d e la produccin d e A M P c (Tabla 8 9 ) .
Diagnstico
La h i p o c a l c e m i a c r n i c a o c u r r e e n p o c o s t r a s t o r n o s , g e n e r a l m e n t e p o r a u s e n c i a o r e s i s t e n c i a a la P T H ( h i p o P T H y SHP). La h i p o c a l c e m i a d e i n i c i o r e c i e n t e e n u n a d u l t o s u g i e r e dficit n u t r i c i o n a l e s , enfermedades renales o alteraciones intestinales q u e p r o v o c a n i n e f i c a c i a d e la v i t a m i n a D . El diagnstico b i o q u m i c o d e la h i p o c a l c e m i a i n i c i a i m e n t e se basa e n los n i v e l e s d e c a l c i o y fsforo ( F i g u r a 9 0 ) . En a q u e l l o s p a c i e n t e s c o n n i v e l e s b a j o s d e a m b o s electrlitos l o p r i m e r o q u e se d e b e p e n s a r es e n u n dficit d e v i t a m i n a D ( t r a t a m i e n t o a n t i c o n v u l s i v o , m a l a b s o r c i n i n t e s t i n a l , malnutricin) y t a m b i n e n la h i p o m a g n e s e m i a , q u e se confirmar d e t e r m i n a n d o sus n i v e l e s . En los p a c i e n t e s c o n n i v e l e s d e c a l c i o b a j o c o n fsforo e l e v a d o se d e b e d e t e r m i n a r i n i c i a i m e n t e las c o n c e n t r a c i o n e s d e P T H . Si stas se e n c u e n t r a n e l e v a d a s , nos e n c o n t r a r e m o s a n t e u n a i n s u f i c i e n c i a r e n a l en fases i n i c i a l e s o u n p s e u d o h i p o p a r a t i r o i d i s m o q u e se d i f e renciarn p o r el c o n t e x t o c l n i c o . Si la P T H se e n c u e n t r a d i s m i n u i d a , el diagnstico ser u n h i p o p a r a t i r o i d i s m o q u e cursar tambin c o n h i p e r c a l c i u r i a y u n e q u i l i b r i o cido-base n o r m a l o c o n t e n d e n c i a a la a l c a l o s i s .
Hipomagnesemia
La h i p o m a g n e s e m i a grave se asocia a h i p o c a l c e m i a grave. El restab l e c i m i e n t o d e los niveles d e m a g n e s i o c o n d u c e a u n a rpida n o r malizacin d e los niveles d e c a l c i o . Existen dos m e c a n i s m o s p o r los q u e la h i p o m a g n e s e m i a p u e d e p r o d u c i r h i p o c a l c e m i a : alteracin d e la secrecin d e P T H (si b i e n h a b i t u a l m e n t e la h i p o m a g n e s e m i a leve e s t i m u l a la secrecin d e PTH igual q u e el c a l c i o , c u a n d o es grave, la deplecin i n t r a c e l u l a r d e l m i s m o i m p i d e la fusin d e las vesculas i n t r a c e l u l a r e s q u e c o n t i e n e n P T H c o n la m e m b r a n a c e l u l a r y la l i b e r a cin d e la m i s m a ) y disminucin d e la respuesta perifrica a sta. Por t a n t o , se d e b e descartar la h i p o m a g n e s e m i a en t o d o s los casos d e h i p o P T H . La h i p o m a g n e s e m i a se c l a s i f i c a c o m o p r i m a r i a o s e c u n d a r i a . La h i p o m a g n e s e m i a p r i m a r i a se p r o d u c e p o r d e f e c t o s d e absorcin intestinal o renal d e carcter h e r e d i t a r i o .
Ms f r e c u e n t e m e n t e , aparece h i p o m a g n e s e m i a secundaria p o r dficit n u t r i c i o n a l e s , enfermedades intestinales y renales a d q u i r i d a s , as c o m o el uso d e diurticos. Las causas ms frecuentes d e h i p o m a g n e s e m i a son el a l c o h o l i s m o crnico c o n ingesta n u t r i c i o n a l p o b r e , los sndromes de malabsorcin intestinal y la utilizacin de nutricin parenteral sin aporte d e m a g n e s i o . El t r a t a m i e n t o consiste en la administracin d e m a g n e s i o p o r va i.v. en los dficit graves o c o n h i p o c a l c e m i a grave, j u n t o c o n s u p l e m e n t o s orales d e m a g n e s i o , a veces d u r a n t e varios das (ms d e 5-7 h a b i t u a l m e n t e para r e p l e c i o n a r los depsitos i n t r a c e l u l a res) (MIR 9 7 - 9 8 ; 2 0 2 ) .
Nj/I
Dficit de vitamina D
<-
->
NVT
SHP
HIPOPTH
El test d e infusin d e PTH (test d e E l l s w o r t h - H o w a r d ) nos p e r m i t e d i ferenciar los diferentes tipos d e p s e u d o h i p o p a r a t i r o i d i s m o (Tabla 8 9 ) . Consiste en la administracin d e PTH y la medicin de la respuesta renal a la accin d e PTH, m i d i e n d o fsforo y generacin d e A M P c urinario.
Tratamiento
El t r a t a m i e n t o crnico del h i p o P T H (hereditario o posquirrgico) o del SHP se basa en el e m p l e o d e v i t a m i n a D o d e sus m e t a b o l i t o s y en los
suplementos de c a l c i o . Los pacientes c o n h i p o P T H d e b e n recibir d e 2 a 3 g d e c a l c i o e l e m e n t a l p o r da. Para el t r a t a m i e n t o c o n v i t a m i n a D, p o d e m o s utilizar sta o sus m e t a b o l i t o s (colecalciferol
2
renal ante la i n c a p a c i d a d de hidroxilacin renal de la 2 5 ( O H ) - v i t a m i na D q u e a c o n t e c e en estos casos. Los pacientes c o n h i p o P T H necesitan h a b i t u a l m e n t e dosis altas de v i t a m i n a D. O t r o g r u p o d e frmacos u t i l i zados son los diurticos tiazdicos, q u e r e d u c e n la eliminacin urinaria de c a l c i o , p e r m i t i e n d o d i s m i n u i r la dosis d e c a l c i o y v i t a m i n a D; este t r a t a m i e n t o protege d e la formacin d e clculos renales.
- vitamina D ,
3
Paciente de 75 aos, diagnosticado de carcinoma de prstata, que acude a la Urgencia del hospital por confusin mental, nuseas, vmitos y estreimiento. En la analtica se objetiva una calcemia de 15 mg/dl. Cul es, entre las siguientes, la primera decisin teraputica que es preciso tomar? 1) 2) 3) 4) 5) Solucin salina y furosemida por va intravenosa. Mitramicina i.v. Hormonoterapia (leuprolide y estrgenos). Difosfonatos por va oral. Glucocorticoides por va intravenosa.
Finalmente, si bien es cierto que los niveles de vitamina D del paciente por debajo del lmite inferior de la normalidad, un hiperparatiroidismo vitamina D nunca va a cursar con hipercalcemia.
se encuentran 2 a dficit de
o
Ante los antecedentes personales del paciente, clnica y bioqumica del paciente cul es el tratamiento de eleccin: 1) Ciruga. 2) Reposicin de niveles de vitamina D y bifosfonatos. 3) Cinacalcet. 4) Hidratacin abundante y vigilancia. 5) Cinacalcet + bifosfonatos. RC: 1 El tratamiento de eleccin de cualquier hiperparatiroidismo 1 sintomtico es la ciruga (nefrolitiasis). Adems, aunque el paciente no presentara sintomatologa relacionada con el hiperparatiroidismo 1, presenta otro criterio de ciruga que sera unas concentraciones de calcio por encima de 1 mg/dl del lmite superior de la normalidad. Otras indicaciones de ciruga en el hiperparatiroidismo I son la edad inferior a 50 aos, el descenso del aclaramiento de creatinina por debajo de 60 mL/min y la presencia de osteoporosis o una fractura patolgica en cadera, columna lumbar o extremo distal del brazo. El tratamiento mdico del hiperparatiroidismo se reserva para los pacientes sin indicacin quirrgica o que rechazan la misma y consiste en la administracin de bifosfonatos o THS para el manejo de la osteoporosis, y cinacalcet, un calcimimtico, para el tratamiento de la hipercalcemia.
0 o
MIR 02-03, 114; RC; 1 En la bioqumica sangunea practicada a una paciente de 47 aos, vista en un centro de atencin primaria por padecer molestias en la columna lumbar y astenia, aparece una calcemia elevada. Cul es la causa ms probable de dicha alteracin? 1) Hiperparatiroidismo primario. 2) Sarcoidosis. 3) Metstasis seas de una afeccin maligna. 4) Mieloma mltiple. 5) Enfermedad de Paget con inmovilizacin.
MIR 97-98, 137; RC: 1 Un paciente alcohlico presenta obnubilacin, desorientacin, mioclonas y fasciculaciones. Los niveles de potasio, calcio y magnesio estn considerablemente disminuidos. Qu elemento hemos de aportar ineludiblemente para conseguir la correccin de todo el trastorno? 1) Magnesio. 2) Calcio. 3) Potasio. 4) Vitamina D. 5) Fsforo. MIR 97-98, 202; RC: 1 Varn de 58 aos con aos con antecedentes personales de hipertensin arterial de 5 aos de evolucin en tratamiento con hidroclorotiacida que en estudio de clicos nefrticos de repeticin presenta el siguiente estudio bioqumico: Calcio plasmtico: 11,9 mg/dl; Fsforo plasmtico: 1,6 mg/dl; Creatinina srica: 1,2 mg/dl; EFG: 66 mi/ min/1,73 m ; Albmina: 4,6 g/dl; PTHi: 185 pg/ml; 25-OH-vitamina D: 19 ng/ml; calciuria: 290 mg/24 horas; Reabsorcin tubular de fsforo: 7 0 % . Ca/Cr en orina 24 horas: 0,31. Cul es el diagnstico del paciente?
2
De cara a la intervencin quirrgica se plantea la realizacin de una ciruga mnimamente invasiva, para lo cul se solicita una prueba de imagen Cul sera la tcnica de eleccin de entre las siguientes? 1) 2) 3) 4) 5) TC cervical helicoidal. RMN cervico-medlastnica. PET-TC cervical. Arteriografa cervical con cateterismo venoso selectivo. Gammagrafa SESTA-MIBI de paratiroides.
RC: 5 Cuando se plantea la ciruga de un hiperparatiroidismo no es imprescindible la realizacin de una prueba de imagen preoperatoria. En los casos en los que no se ha indicado esta prueba de localizacin es obligatoria la exploracin completa manual de las 4 glndulas paratiroides por parte del cirujano. Si se plantea preoperatoriamente una ciruga mnimamente invasiva es obligatoria la realizacin de una prueba de imagen. Dentro del estudio de localizacin inicial las tcnicas indicadas son la gammagrafa de paratiroides (Imagen. Adenoma de paratiroides superior derecho). ecografa cervical supraselectiva que en algunas series presentan ms de un 90% de sensibilidad para la localizacin del adenoma.
1) 2) 3) 4) 5)
Hipercalcemia secundaria al empleo de tiacidas. Hipercalcemia hipocalcirica familiar. Hiperparatiroidismo 3 en insuficiencia renal. Hiperparatiroidismo I .
o o
RC: 4 La causa ms frecuente de hipercalcemia con hipofosfatemia en presencia de PTH elevada es el hiperparatiroidismo I . Otras dos situaciones en las que nos podemos encontrar con un perfil bioqumico similar son el tratamiento con litio que bloquea el sensor de calcio haciendo "creer"a la glndula paratiroidea que existe una situacin de hipocalcemia con el consiguiente incremento en la secrecin de PTH y aparicin de hipercalcemia e hipofosfatemia, o bien, una entidad conocida como hipercalcemia hipocalcirica familiar de herencia autosmico dominante y cuya etiopatogenia descansa en la presencia de mutaciones en el sensor de calcio, que conducen a un perfil bioqumico similar con la excepcin de una excrecin de calcio disminuida (calcio en orina < 100 mg/24 horas y Ca/Cr < 0,01). Si bien la administracin de hidroclorotiacida puede elevar las concentraciones circulantes de calcio, generalmente cuando se objetiva hipercalcemia tras el tratamiento con tiacda lo que nos encontramos es que se desenmascara un hiperparatiroidismo I que no era sintomtico. Si tenemos dudas, a hipercalcemia exclusivamente ocasionada por tiacidas debe cursar con PTH baja.
o o
Paciente de 45 aos que acude al servicio de Urgencias consultando por parestesias periorales y espasmos musculares. Ante la exploracin cervical que presenta. Cul sera la etiologa ms probable de su sintomatologa?:
Ante la sospecha clnica planteada se solicita una bioqumica sangunea. Cul sera el perfil bioqumico y hormonal que presentara la paciente? 1) Calcio y fsforo disminuido con niveles de PTH disminuidos y 250H-vitamina D disminuida, hipocalciuria y acidosis metablica. 2) Calcio disminuido y fsforo aumentado con niveles de PTH disminuidos, 2 5 0 H vitamina D normal y 1,25-(OH)2-vitamina D disminuida, hipercalciuria y tendencia a la alcalosis metablica. 3) Calcio disminuido y fsforo y PTH aumentada, c a l d u d a aumentada y tendencia a la alcalosis metablica. 4) Calcio disminuido, fsforo aumentado, PTH disminuida, hipocalciuria y acidosis metablica. 5) Calcio disminuido, fsforo disminuido, PTH disminuida, 25-OH vitamina D normal, 1,25(OH)-vitamina D aumentada, hipercalciuria y tendencia a la alcalosis metablica. RC: 2 El hipoparatiroidismo 1 conduce a una disminucin de las concentraciones de calcio al disminuir la resorcin sea y la reabsorcin tubular de calcio (hipercalciuria) unto con hiperfosfatemia al disminuir la excrecin renal de calcio mediada por PTH. As mismo, los niveles de 1,25-(OH), vitamina D se encuentran disminuidos por defecto de accin de la hidroxilasa renal dependiente de PTH. En ausencia de PTH tambin podemos observar tambin una tendencia a la alcalosis metablica puesto que la PTH favorece la excrecin renal de bicarbonato.
Cul es el tratamiento ms adecuado de esta paciente? 1) 2) 3) 4) 5) Hipotiroidismo I postquirrgico. Hipomagnesemia en el contexto de alcoholismo crnico. Hipocalcemia secundaria a dficit de vitamina D. Hipocalcemia en el contexto de pseudohipoparatiroidismo tipo Ib. Hipocalcemia por hipoparatiroidismo 1 " postquirrgico.
o
1) 2) 3) 4) 5)
Ergocalciferol ms suplementos de calcio. PTH recombinante ms suplementos de calcio. Cinacalcet ms suplementos de calcio. Calcitriol, suplementos de calcio y diurticos tiacdicos en caso de hipercalciuria. PTH recombinante ms calcitriol.
RC: 5 La causa ms frecuente de hipoparatiroidismo es el postquirrgico en el contexto de una ciruga tiroidea o paratiroidea. Ante una paciente con sintomatologa compatible con hipocalcemia y que presenta una cicatriz de cervicotoma debemos pensar inmediatamente en esta etiologa. Antiguamente, la causa ms frecuente del hipoparatiroidismo postquirrgico era la ciruga de tiroidea para el tratamiento del hipertiroidismo. Actualmente, la causa ms frecuente es la ciruga del hiperparatiroidismo.
RC: 4 El tratamiento de la hipocalcemia crnica en el contexto clnico de la paciente se realiza con metabolitos activos de la vitamina D y suplementos de calcio. En pacientes con ausencia de PTH se prefiere la administracin de calcitriol ante la ausencia de hidroxilacin renal. La administracin de diurticos tiacdicos disminuyen la hipercalciuria en pacientes en tratamiento con calcio y vitamina D oral siempre que se mantenga una dieta hiposdica.
134
Endocrinologa,
09.
MIR
Orientacin
Aspectos esenciales
En los ltimos aos, han aparecido preguntas aisladas de este tema en forma de caso clnico. Es aconsejable conocer con detalle las distintas patologas que constituyen tanto las neoplasias endocrinas mltiples como los sndromes pluriglandulares.
El M E N tipo 1 se hereda d e f o r m a autosmica dominante. D e las distintas manifestaciones clnicas (vase T a b l a 90), la ms frecuente es el hiperparatirodismo primario, debido a la existencia d e una hiperplasia paratiroidea. El M E N tipo 2 se hereda d e forma autosmica d o m i n a n t e debido a la e x i s t e n c i a d e u n a mutacin en el protooncogn RET. L a manifestacin clnica ms frecuente del M E N 2 A es el c a r c i n o m a medular d e tiroides, pudiendo asociarse tanto a f e o c r o m o c i t o m a c o m o a hiperparatiroidismo primario. La existencia d e c a r c i n o m a m e d u l a r d e tiroides, f e o c r o m o c i t o m a , n e u r o m a s m u c o s o s y hbito marfanoide, c a r a c t e r i z a n al M E N 2 B . El sndrome pluriglandular tipo 1 presenta u n a h e r e n c i a autosmica recesiva y se distingue por la asociacin de hipoparatiroidismo, c a n d i d i a s i s mucocutnea y adrenalitis autoinmunitaria. El sndrome pluriglandular tipo 2 se c a r a c t e r i z a por la e x i s t e n c i a d e adrenalitis autoinmunitaria, e n f e r m e d a d tiroidea autoinmunitaria y diabetes tipo 1 . Es d e naturaleza familiar, pero no presenta una h e r e n c i a mendeliana (probablemente influyan ciertos alelos del H L A y varios tipos d e genes).
ENDOCRINAS
NO ENDOCRINAS
1. Hiperplasia / a d e n o m a paratiroideo ( 9 0 % )
Preguntas
MIR 07-08, 69, 141 MIR 06-07, 254 MIR 05-06, 76 MIR 02-03, 118 MIR 01-02, 75 MIR 00-01, 73 MIR 00-01 F, 120, 121 - MIR 99-00F, 88 MIR 98-99F, 199 MIR 97-98F, 31
Polipptido pancretico ( 2 0 % )
Otros ms raros (vipoma, g l u c a g o n o m a , etc.) 3. Tumores hipofisarios ( 4 0 % ) Prolactlna ( 2 0 % ) Acromegalia ( 5 % ) C o m b i n a d o d e prolactina y GH ( 5 % ) No secretor (5%) Otros (TSH, etc.) 4. A d e n o m a s no funcionantes d e suprarrenal Tabla 90. Asociaciones en el MEN 1 (MIR 01 -02,75; MIR 00-01F, 120; MIR 05-06,76)
135
La asociacin d e c a r c i n o m a m e d u l a r d e tiroides y f e o c r o m o c i t o m a se p u e d e s u b d i v i d i r en dos sndromes p r i n c i p a l e s : el M E N 2 A q u e consiste en la asociacin d e c a r c i n o m a m e d u l a r d e t i r o i d e s (CMT), h i p e r p a r a t i r o i d i s m o y f e o c r o m o c i t o m a . Existen subvariantes del M E N 2 A , el c a r c i n o m a m e d u l a r d e tiroides f a m i l i a r y el M E N 2 A asociado a a m i l o i d o s i s t i p o l i q u e n p l a n o . O t r a asociacin d e l M E N 2 A es la e n f e r m e d a d d e H i r s c h p r u n g o agangliosis colnica. En el M E N 2 B , C M T y f e o c r o m o c i t o m a se asocian a n e u r o m a s m u c o s o s , g a n g l i o n e u r o m a t o s i s intestinal (> 9 5 % d e los casos) y rasgos m a r f a n o i d e s (Tabla 9 1 ) . El locus d e las c u a t r o variantes del M E N 2 se ha l o c a l i z a d o en el c r o m o s o m a 10 (prot o o n c o g e n RET). El c r i b a d o peridico d e los f a m i l i a r e s d e pacientes afectados d e M E N 2 se realiza m e d i a n t e e s t u d i o gentico q u e estara i n d i c a d o en todos los familiares d e p r i m e r g r a d o d e u n p r o b a n d o c o n la e n f e r m e d a d (MIR 98-99F, 199). C u a n d o el despistaje gentico es p o s i t i v o en u n f a m i l i a r , se debe realizar tiroidectoma profilctica puesto q u e ha d e m o s t r a d o m e j o r a r el pronstico d e estos pacientes, d a d o q u e la p e n e t r a n c i a del C M T es superior al 9 5 % d e los casos y m u c h o s p a c i e n tes t i e n e n y a lesiones p r e m a l i g n a s e i n c l u s o m a l i g n a s en el m o m e n t o d e la tiroidectoma profilctica.
caractersticas bioqumicas n o d i f i e r e n d e las del h i p e r p a r a t i r o i d i s m o espordico. Sin e m b a r g o , al c o n t r a r i o q u e en los casos espordicos la hiperplasia p a r a t i r o i d e a es la causa ms frecuente d e h i p e r p a r a t i r o i d i s m o en el M E N 1 .
RECUERDA A d i f e r e n c i a del hiperparatiroidismo primario aislado, d o n d e e n la m a yora d e los c a s o s su origen reside e n la existencia d e un nico a d e n o m a , e n el M E N tipo 1 el hiperparatiroidismo s u e l e d e b e r s e a u n a hiperplasia paratiroidea d e forma caracterstica.
La segunda manifestacin ms f r e c u e n t e e n el M E N 1 ( 7 0 % ) son los t u m o r e s n e u r o e n d o c r i n o s enteropancreticos, s i e n d o el g a s t r i n o m a el ms f r e c u e n t e (vase el Captulo 10 para ms informacin). A p r o x i m a d a m e n t e el 4 0 % d e los pacientes c o n M E N 1 son p o r t a d o res d e t u m o r e s hipofisarios. Estos t u m o r e s son multicntricos, l o q u e d i f i c u l t a el t r a t a m i e n t o quirrgico. El t u m o r ms f r e c u e n t e es el p r o l a c t i n o m a , seguido del p r o d u c t o r d e G H . Pueden existir m e n o s f r e c u e n t e m e n t e t u m o r e s p r o d u c t o r e s d e A C T H (es i m p o r t a n t e d i f e r e n c i a r la e n f e r m e d a d d e C u s h i n g d e la produccin d e A C T H o C R H ectpico por otros t u m o r e s del M E N ) . Casi t o d o s los sujetos q u e heredan el gen muante del M E N 1 presentarn afectacin al m e n o s e n u n o d e los rganos citados. La mayora d e los pacientes precisan ciruga sobre dos o ms glndulas e n d o c r i n a s a lo largo d e la v i d a . En el caso del h i p e r p a r a t i r o i d i s m o , existe u n c o n d i c i o n a n t e aadido q u e es la presencia d e e n f e r m e d a d ulcerosa grave o c u a l q u i e r otra manifestacin del g a s t r i n o m a d e difcil c o n t r o l f a r m a colgico, puesto q u e la h i p e r c a l c e m i a p u e d e e s t i m u l a r la liberacin de gastrina y e m p e o r a r la sintomatologa. En el h i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o del M E N n o estn indicadas las tcnicas mnimamente i n v a sivas, s i e n d o las tcnicas quirrgicas d e eleccin la paratiroidectoma subtotal + timectoma (evitar el riesgo d e c a r c i n o m a tmico asociado a M E N ) o la paratiroidectoma total c o n i m p l a n t e en el a n t e b r a z o . El t r a t a m i e n t o d e los t u m o r e s d e clulas pancreticas se plantea en el s i g u i e n t e captulo. El t r a t a m i e n t o d e los t u m o r e s hipofisarios p r o d u c t o r e s de G H , A C T H o d e los n o f u n c i o n a n t e s , es quirrgico. El t r a t a m i e n t o c o n agonistas dopaminrgicos en los t u m o r e s hipofisarios p r o d u c t o r e s de PRL es satisfactorio en la mayora d e los casos.
MEN tipo 2A (sndrome de Sipple) El C M T es la manifestacin ms f r e c u e n t e . Esta neoplasia se l o c a l i z a d e f o r m a caracterstica en la unin del t e r c i o superior y los dos tercios i n feriores d e cada lbulo t i r o i d e o . Este t u m o r suele aparecer en la i n f a n cia y c o m i e n z a c o m o una h i p e r p l a s i a d e clulas C. El f e o c r o m o c i t o m a se presenta a p r o x i m a d a m e n t e en el 5 0 % d e los pacientes c o n M E N 2 A . Tiene dos caractersticas diferenciales del f e o c r o m o c i t o m a aislado: c o n f r e c u e n c i a es bilateral (un t e r c i o d e los casos) y p r o d u c e m u c h a m a y o r c a n t i d a d d e a d r e n a l i n a q u e n o r a d r e n a l i n a . La m a l i g n i d a d (< 1 0 % ) y l o calizacin extraadrenal son p o c o frecuentes. El h i p e r p a r a t i r o i d i s m o (la f o r m a ms f r e c u e n t e es la hiperplasia al igual q u e en el M E N 1) aparece en el 1 0 % d e los pacientes c o n M E N 2 A .
MEN tipo 2B El C M T del M E N 2 B es s i m i l a r al del 2 A , e x c e p t o p o r su carcter agresivo. Puede haber p r o d u c i d o metstasis antes d e l ao d e e d a d . Los n e u r o m a s d e las mucosas c o n s t i t u y e n el rasgo ms caracterstico (punta de la lengua, prpados y t u b o digestivo), y d e b e n ser d i f e r e n c i a d o s d e los n e u r o f i b r o m a s d e la n e u r o f i b r o m a t o s i s (Figura 9 1 ) .
..
Carcinoma medular
Enfermedad d e Hirschprung Carcinoma medular de tiroides Puede asociar e n f e r m e d a d de Hirschprung C a r c i n o m a medular d e tiroides (ms precoz y agresivo q u e en MEN 2A) Feocromocitoma (40-50%) Ganglioneuromatosis mucocutnea ( 9 5 % ) Hbito marfanoide (sin ectopia lentis ni anomalas articas) Tabla 9 1 , A s o c i a c i o n e s e n el MEN 2
d e tiroides familiar
(MIR 00-01F, 120; MIR 01-02, 75; MIR 05-06,76; MIR 06-07,254)
136
DENOMINACIN
SINDROME DE McCUNE-ALBRIGHT Mutacin somtica no hereditaria con activacin constitutiva de protena G de membrana SNC
VON HIPPEL-LINDAU
COMPLEJO DECARNEY
ENFERMEDAD DE COWDEN
GenVHL Autosmica d o m i n a n t e
Autosmica d o m i n a n t e
Autosmica d o m i n a n t e
Hemangioblastomas retianos ( 6 0 % ) Tumores del saco endolinftico(10%) Manchas caf c o n leche Dlsplasia fibrosa poliosttica Pubertad precoz Hipertiroidismo Acromegalia Sndrome d e Cushing adrenal Prdida renal de fsforo VISCERAL Carcinoma d e clulas renales o quistes ( 6 0 % ) Feocromocitoma ( 2 0 % ) Quistes pancreticos o tumores neuroendocrinos pancreticos (70%) C i s t o a d e n o m a d e epiddlmo ( 6 0 % varones) Tabla 9 2 . Otros trastornos neoplsicos con afectacin endocrinolglca Hemangioblastomas cerebroespinales ( 7 0 % ) Lesiones cutneas pigmentadas ( 7 5 % ) Mlxoma cardaco ( 5 0 % ) Hiperplasia adrenal micronodular bilateral pigmentada ( 2 5 % ) T u m o r d e clulas de Sertoll ( 2 5 % de los varones) Acromegalia ( 1 0 % ) Nodulos y cncer diferenciado d e tiroides ( 5 % )
LESIONES
MUCOCUTNEAS
NEOPLASIAS ASOCIADAS Y OTRAS CARACTERISTICAS Cncer de m a m a Cncer diferenciado de tiroides (especialmente folicular) Macrocefalia Gangliocitoma displslco de cerebelo C a r c i n o m a d e endometrio
En caso de coexistir el carcinoma medular de tiroides y el feocromocitoma, se debe intervenir quirrgicamente en primer lugar el feocromocitoma.
RECUERDA
d e l P G A t i p o 2 (tambin l l a m a d o sndrome d e S c h m i d t ) a l ser sta u n a e n t i d a d rara. A sta se a s o c i a n c o n g r a n f r e c u e n c i a d i a b e t e s mellitus tipo 1 ( 5 0 % ) y enfermedad tiroidea autoinmunitaria ( 7 0 % ) . O t r a s a s o c i a c i o n e s s o n la e n f e r m e d a d c e l a c a ( 3 % ) , a n e m i a p e r n i c i o s a ( 1 3 % ) y hasta el 2 5 % d e los p a c i e n t e s c o n m i a s t e n i a g r a v e p r e s e n t a n u n sndrome P G A d e t i p o 2. O t r a s m e n o s f r e c u e n t e s
A p a r t e d e la neoplasia e n d o c r i n a mltiple (MEN) existen otros trastornos neoplsicos q u e p u e d e n mostrar afectacin endocrinolgica mltiple (Tabla 92 y Figuras 92 y 9 3 6 ) .
Hipoparatiroidismo Adrenalitis autoinmunitaria Otros: hipogonadismo, alopecia areata, hipotiroidismo, malabsorcin, hepatitis crnica activa, vitligo, a n e m i a perniciosa, etc. Adrenalitis a u t o i n m u n e Enfermedad tiroidea autoinmunitaria Diabetes mellitus tipo 1 Otros: hipogonadismo, miastenia grave, vitligo, alopecia areata, a n e m i a perniciosa, e n f e r m e d a d celiaca, etc. Tabla 9 3 . Asociacin d e e n f e r m e d a d e s e n los sndromes poliglandulares autoinmunitarios (MIR 00-01, 73)
EL P G A tipo 1 es tpico en nios y es caracterstica la candidiasis mucocutnea, y el P G A tipo 2 aparece en adultos, siendo rara la existencia de hipoparatiroidismo.
RECUERDA
A l g u n o s autores, han d e f i n i d o el P G A t i p o 3 q u e sera similar al t i p o 2, pero sin n e c e s i d a d d e presentar i n s u f i c i e n c i a suprarrenal para d e f i n i r l o en el m o m e n t o del diagnstico, es d e c i r , bastara c o n presentar al m e nos otras dos endocrinopatas a u t o i n m u n i t a r i a s .
En un hombre de 28 aos, operado y curado hace tres aos de acromegalia, en el que se detecta hipercalcemia, con fosforemia baja y PTH elevada, y en quien la gammagrafa con Sestamibi, a los 1S0 minutos (2. fase de la prueba, tras el lavado de la actividad tiroidea), demuestra captacin positiva en 3 puntos de la regin anterocervical, el diagnstico ms probable es:
a
sistente en la aparicin brusca de palidez cutnea, sudoracin profusa, palpitaciones, dolor precordial opresivo y nerviosismo, autolimitados de aproximadamente 15 minutos de duracin. Ante los estigmas cutneos que presenta el paciente (imagen), qu enfermedad endocrinolgica debemos descarta como causante ms probable de su sintomatologa? 1) Hipertiroidismo 1. 2) Tumor carcinoide. 3) Feocromocitoma. 4) Hiperaldosteronismo I . 5) Sndrome de Cushing.
o
1) 2) 3) 4) 5)
Carcinoma medular de tiroides. Osteomalacia. Insuficiencia renal crnica. Neoplasia endocrina mltiple. Bocio multinodular txico.
MIR 05-06, 76; RC: 4 Una paciente de 36 aos, previamente diagnosticada de diabetes mellitus y enfermedad de Addison, acude por presentar amenorrea de 4 meses de evolucin. Un estudio hormonal revela niveles de LH y FSH en sangre elevados y estradiol bajo. La paciente presenta un: 1) 2) 3) 4) 5) MEN 1. Sndrome poliglandular autoinmunitario tipo I. MEN 2 A. Sndrome poliglandular autoinmunitario tipo II. MEN 2 B.
RC: 3 La presencia de manchas caf con leche, eflides axilares e inguinales, neurofibromas cutneos, subcutneos y de la mdula espinal es tpica de la neurofibromatosis tipo / o enfermedad de von Recklinghausen que es una enfermedad de herencia autosmico dominante que se produce por mutaciones en el gen de la neurofibromina. Otros estigmas asociados son la aparicin de tumores del SNC y va ptica, hamartomas iridanos (nodulos de Lysch), y tumores malignos de la vaina de os nervios perifricos. Los pacientes con neurofibromatosis tipo I pueden presentar feocromocitoma que se engloba dentro del conjunto de sndromes de feocromocitomas hereditarios, que pueden ser multiocales y extra-adrenales de localizacin abdominal, pero no se asocia con feocromocitomas de localizacin torcica ni paragangliomas cervicales.
MIR 00-01, 73; RC: 4 Paciente de 45 aos que es derivado a Endocrinologa desde la consulta de Dermatologa por presentar episodios sin desencadenante claro de 6 meses de evolucin con-
138
4 8 *
MIR
Prcticamente no presenta relevancia en el MIR, a excepcin del tumor carcinoide. Es recomendable centrarse en los Aspectos esenciales y en las llamadas de atencin. e hipoclorhidria. QfJ
Aspectos esenciales
El v i p o m a deriva de las clulas D pancreticas y s u e l e ser de gran t a m a o y d e c o m p o r t a m i e n t o maligno. La clnica principal consiste en la aparicin de diarrea secretora ("clera pancretico"), junto a h i p o p o t a s e m i a El g l u c a g o n o m a se origina en las clulas a del pncreas, s u e l e ser m a l i g n o y a l c a n z a gran t a m a o . Su clnica es c o n o c i d a c o m o el sndrome de las 4 D (diabetes, depresin, dermatitis y d e e p vein thrombosis). cutnea ms caracterstica. ("3") El somatostatinoma s u e l e derivar de las clulas D del pncreas. Al diagnstico, s u e l e presentar metstasis y ser de gran tamao. La clnica ms caracterstica de este tumor es la asociacin de diabetes, diarrea-esteatorrea y colelitiasis. ("4"] ["5"] Los tumores c a r c i n o i d e s son los tumores e n d o c r i n o s ms frecuentes del aparato digestivo, s i e n d o el intestino delgado seguido del a p n d i c e su localizacin su localizacin ms habitual. Los c a r c i n o i d e s de a p n d i c e y c o l o n suelen ser benignos, mientras q u e los de intestino delgado presentan u n c o m p o r t a m i e n t o ms agresivo. Qf] El m a r c a d o r tumoral de i n d i c a c i n para el despistaje d e los T N E G E P i n c l u i d o s los tumores c a r c i n o i d e s es la determinacin de c r o m o g r a n i n a A. En los pacientes c o n sintomatologa c o m p a t i b l e c o n sndrome c a r c i n o i d e se d e b e determinar adems los niveles de c i d o 5-hidroxiindolactico en orina. QFJ La clnica tpica del sndrome c a r c i n o i d e es la e x i s t e n c i a d e rubefaccin cutnea, diarrea y cardiopata v a l v u lar, a u n q u e se p u e d e a s o c i a r a hipotensin ortosttica, telangiectasias y s i b i l a n c i a s . El O c t r e o S c a n es una tcnica de imagen de utilidad para su localizacin, al ser tumores q u e e x p r e s a n r e c e p tores para somatostatina. El eritema necroltico migratorio, l o c a l i z a d o en c a r a , a b d o m e n , perin y extremidades inferiores, es su manifestacin
Los t u m o r e s n e u r o e n d o c r i n o s (TNE) (Tabla 94) son u n g r u p o heterogneo d e neoplasias q u e d e r i v a n d e clulas de los islotes pancreticos y del sistema e n d o c r i n o difuso gastrointestinal, b r o n c o p u l m o n a r , tmico y u r o g e n i t a l . Se c a r a c t e r i z a n p o r su baja i n c i d e n c i a y p r o d u c e n sntomas r e l a c i o n a d o s c o n el exceso de produccin h o r m o nal, a u n q u e tambin p u e d e n causar clnica r e l a c i o n a d a c o n efecto masa p o r c r e c i m i e n t o local o metstasis a d i s t a n c i a . El diagnstico d e u n sndrome especfico precisa d e la clnica y analtica y n o p u e d e hacerse s o l a m e n te en base a la tincin inmunohistoqumica del t u m o r . T a m p o c o es p o s i b l e la clasificacin en b e n i g n o o m a l i g n o s o l a m e n t e por la anatoma patolgica, sino p o r la existencia d e invasin o metstasis. La presencia de metstasis hepticas es el factor pronstico p r i n c i p a l .
Sndrome de Zollinger-Ellison
Los gastrinomas son t u m o r e s d e las clulas p r o d u c t o r a s de gastrina l o c a l i z a d a s t a n t o en el d u o d e n o c o m o a n i v e l pancretico ( f u n d a m e n t a l m e n t e en c a b e z a ) , q u e d a n lugar al sndrome d e Zollinger-Ellison c a r a c t e r i z a d o p o r la presencia d e h i p e r c l o r h i d r i a y e n g r a s a m i e n t o d e las paredes d e la m u c o s a gstrica. Tras el i n s u l i n o m a es el 2
10.1. Gastrinoma.
(TJ
-
Preguntas
MIR MIR MIR MIR 04-05, 69 00-01 F, 1 7 99-00, 176 98-99, 73, 81
t u m o r en f r e c u e n c i a d e los islotes pancreticos (0,5 - 1,5 casos/milln/ao), el 1 en caso d e N E M , si b i e n la mayora se l o c a l i z a n en el d u o d e n o ( 5 0 - 7 0 % ) , y hasta u n 2 5 % se asocian al M E N t i p o 1 . Presentan u n c o m p o r t a m i e n t o m a l i g n o c o n presencia de metstasis ganglionares y hepticas hasta en el 6 0 - 9 0 % d e los casos en el m o m e n t o del diagnstico. N o obstante, la mayora d e la sintomatologa q u e p r o d u c e n se r e l a c i o n a c o n la hiperg a s t r i n e m i a e h i p e r c l o r h i d r i a q u e p r o d u c e n c o n la aparicin d e mltiples lceras ppticas en pacientes jvenes 139
CLNICA Dolor abdominal por lceras gstricas y duodenales Diarreas y esteatorrea 7 0 % son malignos
TRATAMIENTO
Gastrinoma
- AntiH2 - Omeprazol
- Octretida - Quirrgica (nico curativo) Sintomtico, para normalizar la glucemia: - Octretida - Diazxido (mejor a largo plazo)
Trada de Whipple:
Insulinoma
Mejora inmediata tras la administracin de glucosa Aumento de peso 1 0 % son malignos Diarrea secretora Debilidad Hipopotasemia Hlpoclorhidria 6 0 % son malignos Sndrome de las 4 D - Diabetes
Prueba de ayuno prolongado: insulina, pptido C elevados en presencia de hipoglucemia descartada la administracin de hipoglucemiantes orales
Glucagonoma
Depresin
Niveles elevados de glucagn en ayunas, con imposibilidad de la glucosa para suprimir el glucacn o de la arginina para estimularlo Niveles de somatostatina plasmtica elevadas
Quirrgico
en l o c a l i z a c i o n e s n o habituales y resistentes al t r a t a m i e n t o c o n v e n c i o nal, j u n t o a r e f l u j o gastroesofgico grave, diarrea, prdida d e peso y d o l o r a b d o m i n a l . En los casos d e M E N t i p o 1 se a s o c i a n a otros t u m o r e s de los islotes, se l o c a l i z a n f u n d a m e n t a l m e n t e en el d u o d e n o ( 7 0 - 9 0 % de los casos), p a r e c e n tener m e j o r pronstico q u e los casos espordicos y en u n 5 0 % d e los casos a n t e c e d e n a la aparicin del h i p e r p a r a t i r o i d i s m o . El diagnstico de g a s t r i n o m a se establece c o n la presencia d e unos niveles elevados d e gastrina (> 1.000 pg/ml) en presencia d e p H bajo (< 2). Se d e b e realizar diagnstico d i f e r e n c i a l c o n otras causas de h i p e r g a s t r i n e m i a ( t r a t a m i e n t o c o n IBP o antihistamnicos, gastritis crnica atrfica, i n s u f i c i e n c i a renal o heptica, etc.) para l o q u e p u e d e ser til la p r u e b a d e estmulo c o n c a l c i o . El m a n e j o d e los gastrinomas ha sido clsicamente c o n s e r v a d o r d a d o el b u e n c o n t r o l sintomtico o b t e n i d o c o n el t r a t a m i e n t o farmacolgico c o n los IBP. Sin e m b a r g o , trabajos recientes han m o s t r a d o u n i n c r e m e n t o d e la s u p e r v i v e n c i a en los p a c i e n t e s tratados quirrgicamente, p o r lo q u e en la a c t u a l i d a d se t i e n d e a realizar reseccin d u o d e n a l + pancreatectoma en diferente grado d e p e n d i e n d o d e la localizacin j u n t o c o n el t r a t a m i e n t o f a r m a colgico. La curacin quirrgica es p o s i b l e en u n 3 0 % d e pacientes sin M E N 1 o en aqullos sin metstasis hepticas (hasta u n 4 0 % ) .
Clnica y diagnstico
Las manifestaciones clnicas p r i n c i p a l e s d e este t u m o r son diarrea secretora (persistente d u r a n t e el a y u n o ) en el 1 0 0 % d e los casos, h i p o p o t a s e m i a ( 8 0 - 1 0 0 % ) y deshidratacin ( 8 5 % ) . El v o l u m e n d e heces es superior a 1 l/da y en u n 7 0 % d e los pacientes m a y o r de 3 l/da ("clera pancretico") y existen adems otras alteraciones hidroelectrolticas: acidosis c o n anin G A P n o r m a l (prdida fecal d e b i c a r b o n a t o ) , h i p e r c a l c e m i a e h i p o f o s f a t e m i a . Puede p r o d u c i r s e i n s u f i c i e n c i a renal p r e r r e n a l . U n 5 5 - 7 5 % de los pacientes presenta tambin h i p o c l o r h i d r i a . El 2 5 - 5 0 % d e los pacientes presenta h i p e r g l u c e m i a (glucogenlisis heptica i n d u c i d a p o r el VIP y la h i p o p o t a s e m i a ) ; el 2 0 % presentan rubefaccin f a c i a l . El diagnstico se r e a l i z a d e m o s t r a n d o u n a u m e n t o d e la c o n c e n t r a cin d e V I P e n p l a s m a c o n u n v o l u m e n d e heces d e al m e n o s u n litro diario.
Los gastrinomas son los 2." TNE pancreticos en orden de frecuencia tras el insulinoma, aunque su localizacin suele ser duodenal, y se asocian en el 2 5 % de los casos a MEN 1. Su clnica caracterstica es la presencia de mltiples lechos ulcerosos de localizacin atpica en un paciente joven con dolor abdominal, prdida de peso y diarrea, y su diagnstico bioqumico se establece ante unos niveles de gastrina muy elevada en presencia de pH cido.
RECUERDA
10.2. Insulinoma
Vase el Captulo d e 140 Hipoglucemias.
Tratamiento
El t r a t a m i e n t o c o n s i s t e en la extirpacin quirrgica; sin e m b a r g o , d a d a la alta f r e c u e n c i a d e metstasis, a v e c e s esto n o es p o s i b l e . La ciruga r e d u c t o r a p u e d e estar i n d i c a d a para a l i v i a r los sntomas q u e a v e c e s d e p e n d e n d e l t a m a o d e l t u m o r . Si e x i s t e n metstasis, la e m b o l i z a c i n d e la a r t e r i a heptica y la q u i m i o t e r a p i a s o n tiles p a r a r e d u c i r la m a s a t u m o r a l . A d e m s d e l t r a t a m i e n t o quirrgico, es n e c e s a r i o u n t r a t a m i e n t o d e sostn c o n f l u i d o t e r a p i a y e l e c t r l i t o s . La p r e d n i s o n a m e j o r a la d i a r r e a , p e r o n o d i s m i n u y e los n i v e l e s d e V I P . La octretida i n h i b e la secrecin d e V I P y m e j o r a los sntomas e n u n 8 0 % d e los p a c i e n t e s .
10.5. Somatostatinoma
Los t u m o r e s p r o d u c t o r e s d e somatostatina, al igual q u e g l u c a g o n o m a s y v i p o m a s , suelen ser nicos, grandes y metastsicos c u a n d o se d i a g n o s t i c a n . El 6 0 % son d e o r i g e n pancretico (clulas D ) ; d e l resto, los ms frecuentes son los o r i g i n a d o s en el intestino d e l g a d o . Su presencia en el M E N 1 es p o c o f r e c u e n t e . Sin e m b a r g o , s se ha e n c o n t r a d o asociacin c o n f e o c r o m o c i t o m a y n e u r o f i b r o m a t o s i s t i p o 1 . Los somatost a t i n o m a s p u e d e n secretar tambin i n s u l i n a , c a l c i t o n i n a , gastrina, VIP, glucagn, A C T H , etc. La trada clsica del s o m a t o s t a t i n o m a consiste en diabetes, diarrea-esteatorrea y colelitiasis. Tambin aparece h i p o c l o r h i d r i a y prdida d e peso. Estos sntomas se d e b e n a la accin i n h i b i t o r i a de la somatostatina sobre la i n s u l i n a , sobre las e n z i m a s pancreticas y sobre la m o t i l i d a d d e la vescula b i l i a r , r e s p e c t i v a m e n t e . El t r a t a m i e n t o es quirrgico.
10.4. Glucagonoma
Epidemiologa
Los t u m o r e s p r o d u c t o r e s d e glucagn (procedentes d e las clulas a ) son raros, suelen ser nicos, de c r e c i m i e n t o lento y a l c a n z a n gran tamao. Entre u n 5 0 - 8 0 % presentan metstasis en el m o m e n t o del diagnstico. Se ha a s o c i a d o al M E N 1 . Pueden secretar otros pptidos simultneam e n t e (PP, gastrina, somatostatina, etc.).
Clnica y diagnstico
La caracterstica c l n i c a f u n d a m e n t a l es la h i p e r g l u c e m i a . P u e d e e x i s t i r h i p e r c o l e s t e r o l e m i a e h i p o a m i n o a c i d e m i a . La d i a b e t e s s u e le ser l e v e ; a v e c e s , slo se m a n i f i e s t a p o r i n t o l e r a n c i a glucdic a . N o se p r o d u c e c e t o a c i d o s i s . El e x a n t e m a c u t n e o t p i c o d e l g l u c a g o n o m a ( e r i t e m a n e c r o l t i c o m i g r a t o r i o ) es e r i t e m a t o s o , e l e vado, escamoso, a v e c e s a m p o l l o s o . Se l o c a l i z a preferentemente en cara, a b d o m e n , perin y e x t r e m i d a d e s distales (MIR 9 8 - 9 9 , 8 1 ) . Los p a c i e n t e s p u e d e n p r e s e n t a r g l o s i t i s , q u e i l i t i s , e s t o m a t i t i s , uas distrficas, p e l o f i n o , a n e m i a , h i p o a m i n o a c i d e m i a , prdida vein d e p e s o y e n f e r m e d a d t r o m b o e m b l i c a . Se c o n o c e t a m b i n c o m o " s n d r o m e d e las 4 D " ( d i a b e t e s , d e p r e s i n , d e r m a t i t i s , deep thrombosis). El diagnstico se r e a l i z a d e m o s t r a n d o n i v e l e s m u y a l t o s d e g l u c a gn (en a y u n a s > 1 . 0 0 0 ng/l se c o n s i d e r a diagnstico, y p o r e n c i m a d e 5 0 0 ng/l m u y p r o b a b l e ) ; se d i f e r e n c i a d e o t r a s s i t u a c i o n e s q u e c u r s a n c o n g l u c a g n a l t o ( a u n q u e casi s i e m p r e m e n o r d e 5 0 0 n g / l : c e t o a c i d o s i s , c e l i a q u a , sepsis, a y u n o p r o l o n g a d o ) p o r la i m p o s i b i l i d a d - d e la g l u c o s a p a r a s u p r i m i r el g l u c a g n o d e la a r g i n i n a p a r a estimularlo.
RECUERDA A diferencia d e los tumores c a r c i n o i d e s , v i p o m a , g l u c a g o n o m a , s o m a tostatinoma y los no funcionantes s u e l e n ser de gran tamao y presentar metstasis en el m o m e n t o del diagnstico.
10.7.Tumores carcinoides
Los t u m o r e s c a r c i n o i d e s son los t u m o r e s e n d o c r i n o s del aparato digest i v o ms frecuentes ( 5 5 % ) . Son t u m o r e s d e c r e c i m i e n t o lento y e v o l u cin i n d o l o r a , c o n u n i n t e r v a l o m e d i o desde la aparicin d e los sntomas hasta el diagnstico d e 4,5 aos. Se o r i g i n a n en ms d e u n 6 5 % en el t r a c t o gastrointestinal y en u n 3 0 % en el aparato respiratorio. Si b i e n en el pasado los ms frecuentes se haban d e m o s t r a d o en el a p n d i c e (MIR 99-00, 1 76), las series ms m o d e r n a s i n d i c a n q u e la mayora aparecen en el intestino d e l g a d o , s i e n d o el apndice el s e g u n d o o r i g e n ms c o m n . Los t u m o r e s c a r c i n o i d e s , a d e m s d e p r o d u c i r c l n i c a p o r el e x c e s o
Tratamiento
El t r a t a m i e n t o quirrgico es c u r a t i v o slo e n u n a minora d e casos. C o n f r e c u e n c i a , la ciruga t i e n e c o m o o b j e t i v o r e d u c i r la m a s a t u m o r a l . La q u i m i o t e r a p i a n o es til. El t r a t a m i e n t o c o n octretida d a b u e n o s r e s u l t a d o s . El e x a n t e m a r e s p o n d e e n a l g u n o s casos al t r a t a m i e n t o c o n z i n c o c o n a m i n o c i d o s i n t r a v e n o s o s ; s i n e m b a r g o , la a l t e r a c i n dermatolgica s u e l e r e a p a r e c e r a pesar d e l t r a t a m i e n t o .
d e p r o d u c c i n h o r m o n a l , p u e d e n p r o d u c i r e n el a p a r a t o
digestide
v o sntomas l o c a l e s p o r c r e c i m i e n t o o invasin: d o l o r a b d o m i n a l , h e m o r r a g i a u obstruccin i n t e s t i n a l . Los t u m o r e s c a r c i n o i d e s apndice son muchas veces u n h a l l a z g o casual d e apendicectoma y t i e n e n u n c o m p o r t a m i e n t o m u y b e n i g n o ( M I R 0 0 - 0 1 F, 1 7). Los d e l o c a l i z a c i n c o l o r r e c t a l s u e l e n ser asintomticos y t a m b i n t i e n e n 141
t i n o d e l g a d o . Los t u m o r e s c a r c i n o i d e s d e localizacin extraintestinal y d e los b r o n q u i o s p u e d e n tener manifestaciones del sndrome c a r c i n o i d e , a u n q u e n o haya metstasis, y ms raramente los gastrointestinales c o n metstasis linfticas e i n vasin r e t r o p e r i t o n e a l extensa (Figura 94) (MIR 0 4 - 0 5 , 6 9 ) .
RECUERDA El sndrome c a r c i n o i d e a p a r e c e en los tumores de l o c a l i Barrera del sndrome carcinoide z a c i n intestinal c o n metstasis hepticas. Sin e m b a r g o , el sndrome p u e d e a p a r e c e r en los extraintestinales y p u l m o nares sin que existan metstasis, o raramente en tumores retroperitoneales q u e evitan la metabolizacin heptica de la serotonina y sus derivados a travs de su liberacin directa a la c i r c u l a c i n sistmica.
Clsicamente, se ha c l a s i f i c a d o a los t u m o r e s c a r c i n o i d e s , segn su o r i g e n e m b r i o n a r i o , e n : Derivados del intestino anterior: los q u e a p a r e c e n en b r o n q u i o s , t i m o , estmago, d u o d e n o , y e y u n o , pncreas y vas biliares. Sndrome c a r c i n o i d e p o c o f r e c u e n t e .
CLNICA LOCAL
Derivados del intestino medio: los q u e a p a r e c e n en leon y apndice. Sndrome c a r c i n o i d e f r e c u e n t e . Derivados del intestino posterior: los q u e a p a r e c e n en c o l o n y recto. Sndrome c a r c i n o i d e raro.
Las manifestaciones del sndrome c a r c i n o i d e son diferentes en cada g r u p o . El p r o d u c t o q u e los c a r c i n o i d e s secretan c o n ms frecuencia es la serotonina ( 5 - h i d r o x i t r i p t a m i n a , derivada del aa. triptfano). La derivacin q u e las clulas tumorales hacen de los aminocidos d e la dieta para la produccin d e serotonina p u e d e p r o d u c i r malnutricin proteica grave y pelagra (no se p r o d u c e n i a c i n a por deplecin de triptfano). La s e r o t o n i n a i n d u c e la secrecin intestinal, e s t i m u l a la
Rubor
q u e p u e d e llevar a la asociacin c o n fibrosis r e t r o p e r i t o n e a l , e n f e r m e d a d de P e y r o n i e (fibrosis del pene) y fibrosis intraa b d o m i n a l (peritonitis plstica o fibrosante). O t r o s p r o d u c t o s e l a b o r a d o s p o r los t u m o r e s c a r c i n o i d e s son pptidos y m o n o aminas c o m o : histamina, catecolaminas, bradiquidinas, e n dorfinas, A C T H (recurdese sndrome d e C u s h i n g ectpico), A D H (recurdese S I A D H ) , gastrina, etc.
Aumento de 5-HIAA
Edema
Clnica La secrecin h o r m o n a l de las clulas enterocromafines de los tumores carcinoides p u e d e p r o d u c i r u n sndrome d e b i l i t a n t e caracterstico q u e aparece m u c h o antes q u e los sntomas d e c r e c i m i e n t o local o d e las metstasis del t u m o r . Las manifestaciones clnicas del sndrome c a r c i n o i d e son tres (Figura 9 5 ) : rubefaccin cutnea ( 7 5 - 9 0 % ) , diarrea ( 7 0 - 8 5 % ) y c a r d i o p a -
142
sobre t o d o a las vlvulas derechas: tricspide y p u l m o n a r , lo ms frecuente es la insuficiencia tricuspdea) y, c o n m e nos frecuencia, hipotensin paroxstica, telangiectasias y sibilancias. Estos episodios p u e d e n desencadenarse por estrs, ingestin d e alimentos y a l c o h o l . Las crisis c a r c i n o i des consisten en episodios d e rubefaccin cutnea y d i a rrea intensas c o n d o l o r a b d o m i n a l y alteraciones cardacas q u e i n c l u y e n t a q u i c a r d i a , hipertensin o hipotensin y q u e p u e d e n ser p o t e n c i a l m e n t e mortales. O c u r r e n raramente y se asocian a pacientes c o n niveles m u y elevados d e 5- hidroxiindolactico.
Sntomas inespecficos
Sospecha deTNE
Sntomas especficos
Marcadores generales (CgA) y especficos (50H-IIAA, gastrina, VIP, glucagn, etc.) TC RM OctreoScan PET
Diagnstico Si n o existe clnica d e sndrome c a r c i n o i d e (tumor n o f u n cionante), suele aparecer clnica derivada d e los efectos directos del t u m o r sobre el aparato digestivo, y d e p e n d i e n d o d e su localizacin, habr q u e utilizar una determinada tcnica d e imagen (ecoendoscopia, TC, R M , PET, O c t r e o S can) (Figura 96). En los tumores acompaados de sndrome c a r c i n o i d e , la medicin de la excrecin urinaria del cido 5-hidroxiindolactico (metabolito d e la serotonina) es la prueba diagnstica ms til, c o n una especificidad d e casi el 1 0 0 % (MIR 98-99, 73). La c r o m o g r a n i n a A es una protena presente en los granulos neurosecretores d e las clulas neuroendocrinas. Se utiliza c o m o m a r c a d o r inespecfico tanto d e tumores carcinoides c o m o tumores neuroendocrinos derivados de los islotes pancreticos. Presenta sensibilidad en casos de e n f e r m e d a d metastsica y su elevacin puede preceder a la e v i d e n c i a radiolgica de recurrencia. Se u t i l i z a tanto en el despistaje de estos t u m o res c o m o en la monitorizacin del t r a t a m i e n t o . Los c a r c i n o i d e s expresan receptores para la somatostatina en ms d e u n 8 0 % d e los casos. Ello h a c e p o s i b l e u t i l i z a r octretida m a r c a d a rad i a c t i v a m e n t e para la localizacin d e los t u m o r e s . Para e l l o , se u t i l i z a el O c t r e o S c a n (gammagrafa c o n In-pentetretido). La s e n s i b i l i d a d es del 8 9 % , para l o c a l i z a r t a n t o e n f e r m e d a d p r i m a r i a o c u l t a c o m o e n f e r m e d a d metastsica, a u n q u e su s e n s i b i l i d a d para la deteccin d e la lesin t u m o r a l n o es superior a la TC h e l i c o i d a l d e c o r t e f i n o .
Seguimiento
de gastrinoma o insulinoma
El interfern a ha d e m o s t r a d o disminucin de los niveles d e 5-HIAA en u n 4 2 % y regresin t u m o r a l en u n 1 2 % d e los pacientes tratados c o n este frmaco, y se p u e d e e m p l e a r en terapia c o m b i n a d a c o n otros t r a t a m i e n t o s (anlogos de SS, quimioembolizacin heptica). Incluso el t r a t a m i e n t o c o m b i n a d o c o n anlogos d e la somatostatina (octretida y lanretida) ha sido eficaz a la hora d e c o n t r o l a r los sntomas d e los pacientes c o n resistencia a d i c h o s anlogos d e f o r m a aislada. En la a c t u a l i d a d , la terapia c o n anlogos d e SS m a r c a d o s isotpicamente o c o n 1-131 en los t u m o r e s c o n captacin en la gammagrafa c o n M I B G presenta resultados p r o m e t e d o r e s en trminos d e regresin t u m o r a l y estabilizacin de la e n f e r m e d a d . T r a t a m i e n t o quirrgico. P u e d e ser c u r a t i v o en los pequeos c a r c i n o i d e s d e l apndice o del r e c t o y en t u m o r e s e x t r a i n t e s t i n a l e s d e < 2
Tratamiento Tratamiento mdico. D a d o q u e la mayora d e los pacientes c o n sndrom e c a r c i n o i d e presentan metstasis, el t r a t a m i e n t o quirrgico rara v e z es c u r a t i v o . La octretida c o n t r o l a d e m o d o eficaz la diarrea, la r u b e faccin y las sibilancias en el 7 5 % de los casos; es tambin eficaz para el c o n t r o l d e las c o m p l i c a c i o n e s agudas del sndrome c a r c i n o i d e (crisis c a r c i n o i d e ) . Recientemente, ha d e m o s t r a d o su eficacia en el c o n t r o l de la progresin de la e n f e r m e d a d a v a n z a d a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e la presencia d e captacin en O c t r e o S c a n , p o r l o q u e h o y da presenta i n dicacin c o m o terapia sistmica en e n f e r m e d a d metastsica i n c l u s o en ausencia d e sntomas r e l a c i o n a d o s c o n la hiperproduccin h o r m o n a l . Otros tratamientos utilizados son: D i a r r e a : l o p e r a m i d a , a t r o p i n a (reducen m o t i l i d a d ) ; metisergida, cp r o h e p t a d i n a y ketanserina (antagonistas d e los receptores 5-EHT1 y 5-FHT2); ondansetrn, tropisetrn y alosetrn (antagonistas d e los receptores 5-HT3). Rubefaccin facial: antagonistas d e los receptores histamnicos FH1 y H2 (difenhidramina, ranitidina). Sibilancias: b r o n c o d i l a t a d o r e s y esteroides. Sntomas pelagroides: n i a c i n a o r a l .
c m d e dimetro. En los t u m o r e s c o n sndrome c a r c i n o i d e y metstasis v o l u m i n o s a s , el t r a t a m i e n t o quirrgico n o es c u r a t i v o y slo p r o p o r c i o n a u n a l i v i o t r a n s i t o r i o . N o o b s t a n t e , las metstasis f u n d a m e n t a l m e n t e hepticas c o n p o s i b i l i d a d d e reseccin c o m p l e t a d e t u m o r p r i m a r i o d e b e n tratarse quirrgicamente. En caso d e i m p o s i b i l i d a d para la reseccin c o m p l e t a d e l t u m o r las metstasis hepticas d e b e n tratarse quirrgicamente e s p e c i a l m e n t e si son sintomticas y existe la p o s i b i l i d a d d e reseccin d e > 9 0 % d e la e n f e r m e d a d metastsica. Son t u m o r e s radiorresistentes y r e s p o n d e n d e f o r m a dbil a la q u i m i o t e r a p i a . Puede u t i l i z a r s e la embolizacin heptica para a l i v i a r los sntomas c a r c i n o i d e s .
RECUERDA El tratamiento m d i c o de e l e c c i n para el control d e la sintomatologa del sndrome c a r c i n o i d e son los anlogos de somatostatina, q u e adems recientemente han d e m o s t r a d o ser e f i c a c e s en el control de la progresin d e los T N E , por lo q u e presentan indicacin para el m a n e j o d e e n f e r m e d a d i n d e p e n d i e n t e m e n t e de q u e sta sea o no sintomtica. La ciruga rara v e z logra la c u r a c i n en los pacientes c o n e n f e r m e d a d d i seminada, no obstante, est i n d i c a d a ante la posibilidad de reseccin c o m p l e t a o d e ms del 9 0 % de las metstasis hepticas, e s p e c i a l m e n t e si stas son sintomticas.
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Mujer de 64 aos, con historia de diarrea episdica y prdida de peso de dos aos de evolucin, junto a crisis sbitas de enrojecimiento facial, acentuadas con la ingesta de alcohol. Menopausia a los 50 aos. La exploracin muestra rash consistente en telangiectasias lineales sobre un fondo rojo-violceo sobre mejillas y dorso de la nariz. Datos de laboratorio: serotonina plasmtica y cido 5-hidroxiindolactico urinario (5-HIAA) normales. 5-hidroxitriptfano (5-HTP) e histamina plasmticos elevados. Calcitonina en sangre. VIP plasmtico y VAM urinario dentro de lmites normales. Seale, entre los siguientes, el diagnstico ms probable:
1) Somatostatinoma. 2 ) Carcinoma medular tiroideo. 3) Feocromocitoma. 4) Sndrome carcinoide. 5) Vipoma. MIR 98-99, 73; RC: 4
144
11.
MIR
Orientacin
Aspectos esenciales
Tema poco importante, salvo el dficit de 21 -hidroxilasa, y los sndromes de Turner y Klinefelter, que merecen ser estudiados.
La c a u s a ms frecuente de h i p e r p l a s i a suprarrenal congnita es el dficit de 21-hidroxilasa y se diagnostica mediante la demostracin de la e l e v a c i n en sangre de la 1 7-hidroxiprogesterona. Este dficit se p u e d e presentar c o m o una forma clsica q u e se d i a g n o s t i c a en el recin n a c i d o e infancia, o c o m o una forma no clsica d e aparicin tarda q u e c u r s a c o n hirsutismo y alteraciones menstruales. En la forma clsica, p u e d e existir dficit de m i n e r a l c o r t i c o i d e s (pierde-sal) o n i c a m e n t e e x c e s o de andrgenos (virilizante simple). El c u a d r o c l n i c o de la forma clsica pierde-sal consiste en la aparicin en un recin n a c i d o de h i p o n a t r e m i a , hiperpotasemia y shock hipovolmico. En el sndrome de Klinefelter, la alteracin c r o m o s m i c a ms frecuente es la 4 7 XXY. Las manifestaciones clnicas ms tpicas son la e x i s t e n c i a d e t a l l a alta c o n p r e d o m i n i o del segmento inferior, testculos de p e q u e o tamao, g i n e c o m a s t i a , junto a sntomas y analtica c o m p a t i b l e c o n h i p o g o n a d i s m o primario. En el sndrome de Turner, la variante c r o m o s m i c a ms frecuente es la 4 5 X. A d e m s de las manifestaciones clnicas derivadas del h i p o g o n a d i s m o (vase T a b l a 9 7 y Figura 9 8 ) , se desarolla un fenotipo caracterstico (talla baja, linfedema, Pterigium colli), p u d i e n d o a s o c i a r d e forma relevante coartacin d e aorta e hipotiroid i s m o autoinmunitario. Se d e n o m i n a pubertad p r e c o z a la aparicin de desarrollo sexual en los nios antes de los n u e v e aos o en las nias antes d e los o c h o aos.
LD
[~5~|
h o r m o n a s sexuales p o r parte de sta. La regin crtica d e l c r o m o s o m a Y q u e da lugar a los testes se c o n o c e c o m o SRY (regin d e t e r m i n a n t e del sexo del c r o m o s o m a Y), c u y a funcin f u n d a m e n t a l es s u p r i m i r el desar r o l l o del o v a r i o , as c o m o p r o m o v e r el d e s a r r o l l o de las clulas d e Leydig, Sertoli y tbulos seminferos. El sexo fenotpico c o n la transformacin del t r a c t o u r o g e n i t a l i n d i f e r e n c i a d o en las estructuras caractersticas f e m e n i n a s y m a s c u l i n a s . Este p r o c e s o est prcticamente c o m p l e t a d o en la semana 1 2 . del d e s a r r o l l o
a
e m b r i o n a r i o en el varn y a l g o ms t a r d e en la m u j e r . El paso del sexo g o n a d a l al fenotpico en el varn est d e t e r m i n a d o p o r la secrecin testicular de tres h o r m o n a s : la h o r m o n a antimlleriana, segregada p o r las c l u las d e Sertoli y q u e p r o d u c e la regresin d e los c o n d u c t o s d e Mller (que d e r i v a n en la m u j e r a la formacin d e las t r o m p a s d e F a l o p i o , tero y porcin superior de la vagina), la testosterona q u e e s t i m u l a el d e s a r r o l l o de los c o n d u c t o s d e W o l f f (de los q u e d e r i v a n el epiddimo, vasos deferentes, vesculas s e m i n a l e s y c o n d u c t o s e y a c u l a t o r i o s ) y la d i h i d r o t e s t o s t e r o n a responsable del d e s a r r o l l o d e los genitales externos y los caracteres
(jj
Preguntas
sexuales secundarios en la p u b e r t a d . En la m u j e r el p r o c e s o n o p a r e c e estar r e l a c i o n a d o c o n la secrecin h o r m o n a l g o n a d a l , puesto q u e en a u s e n c i a d e testes (o gnadas) se va a desarrollar u n sexo fenotpico f e m e n i n o . Los i n d i v i d u o s c o n u n a d i s c o r d a n c i a entre los genitales externos, sexo cromosmico y g o n a d a l se c l a s i f i c a n d e n t r o del g r u p o d e Trastornos del D e s a r r o l l o Sexual (TDS) (Tabla 9 5 ) . A l g u n o s pacientes c o n T D S presentan al n a c i m i e n t o una a p a r i e n c i a genital q u e n o p e r m i t e establecer el sexo, lo q u e se d e n o m i n a c o m o presencia d e genitales a m b i g u o s . Los TDS en funcin d e la evaluacin clnica y pruebas de l a b o r a t o r i o se clasifican a su vez TDS 4 6 X X , TDS 4 6 X Y y T D S d e l sexo cromosmico (Tabla 9 6 ) . 145
- MIR 07-08, 249 -MIR 05-06, 180, 182 - MIR 04-05, 189 - MIR 03-04, 47, 50 - MIR 00-01 F, 185 -MIR99-00F, 178-GC - MIR 98-99, 257 - MIR 98-99F, 1 78
Tabla 9 5 . Situaciones e n el recin n a c i d o e n las q u e se d e b e considerar la posibilidad d e trastorno del desarrollo sexual
HISTORIA CLINICA Exposicin prenatal a andrgenos Virilizacin materna durante el embarazo Historia familiar de mortalidad infantil (HSC) Historia de consanguinidad (enfermedades de herencia recesiva)
E X P L O R A C I O N FISICA Exploracin genital Anomalas no genitales asociadas PRUEBAS DE LABORATORIO Pruebas de funcin adrenal Obligado descartar iniciaimente HSC por el riesgo vital que conlleva con electrlitos y 17-OH-progesterona (dficit de 21-OH-asa) Otras causas de HSC (11 -OH-asa y 3-B-11 -OH-esteroide deshidrogenasa): ACTH; cortisol, DHEA-S, 17-OH-pregnenolona y 11-desoxicortisol Pruebas de funcin gonadal Gonadotropinas Hormona antimlleriana (marcador de funcin testicular) Esteroides sexuales Facies dismrfica
P R U E B A S DE IMAGEN Ecografa abdominal y plvica para la localizacin de gnadas Evaluacin de estructuras sexuales internas
RECUERDA Se d e n o m i n a trastorno del desarrollo sexual a la d i s c o r d a n c i a entre los genitales externos (sexo fenotpico), el sexo c r o m o s m i c o y/o el gonadal.
DHEA-s
>-Androstenedlol
Los f a c t o r e s q u e g o b i e r n a n el i n i c i o d e la p u b e r t a d n o se han d e f i n i d o c l a r a m e n t e , y p r o b a b l e m e n t e se e n c u e n t r e n a n i v e l d e l sistema hipotlamo-hipfisis, gnadas o s u p r a r r e n a l e s . El i n i c i o de la p u b e r t a d se a n u n c i a p o r la aparicin d e los pulsos d e g o n a d o t r o p i n a s a s o c i a d o s al sueo. La patologa a s o c i a d a a este p e r i o d o c o n s i s t e e n la a u s e n c i a d e d e s a r r o l l o p u b e r a l y e n el d e s a r r o l l o p r e m a t u r o d e sta o p u b e r t a d p r e c o z .
*-Androstendiona -
11-deoxi-cortisol
Estrona
17-B-HSO (17-KSR)
Estradiol
Corticosterona
Cortisol
i Aldosterona MC
Cortisona GC
MC: mineralcorticoides, GC: glucocorticoides, P450scc: enzima de escisin de cadena lateral del colesterol, P450C21:21 hidroxilasa, P450c11 p: 11 hidroxilasa, P450cl 1 AS:aldosterona sintetasa, SK: sulfoqulnasa, 17-B-HSO: 17 oxidorreductasa y cetorreductasa.
Dficit clsico d e 21 -hidroxilasa Estatus h o r m o n a l . En la f o r m a v i r i l i z a n t e o c o m p e n s a d a , c o r t i s o l n o r m a l y a l d o s t e r o n a n o r m a l o b a j a . En la f o r m a grave pierde-sal, existe dficit d e m i n e r a l c o r t i c o i d e s y g l u c o c o r t i c o i d e s . Es la causa ms f r e c u e n t e d e genitales a m b i g u o s e n el recin n a c i d o (nias c o n sexo c r o m o s m i c o XX v i r i l i z a d o s ) .
146
G r a d o de virilizacin de la mujer. Es m u y intenso y se manifiesta en el n a c i m i e n t o (hipertrofia de cltoris, fusin labioescrotal, v i r i l i zacin d e la uretra). Los genitales internos son f e m e n i n o s c o n i n v o lucin de los c o n d u c t o s de W o l f f . Gnadas n o r m a l e s . Si n o se trata, las mujeres crecen rpidamente d u r a n t e el p r i m e r ao de v i d a y sufren u n a virilizacin progresiva. Sufren cierre epifisario p r e c o z y talla baja. En los varones, este defecto n o suele diagnosticarse hasta los 2-3 aos, c o n c r e c i m i e n t o acelerado, maduracin d e los genitales externos, c a m b i o d e v o z , maduracin d e los caracteres sexuales s e c u n darios, etc. (pubertad precoz). Si n o se tratan, tambin p u e d e n tener talla baja. Sndrome pierde-sal. O c u r r e a p r o x i m a d a m e n t e en el 8 0 % de los casos, el d e f e c t o enzimtico es ms grave y hay dficit de aldosterona y c o r t i s o l , o c a s i o n a n d o u n c u a d r o de vmitos, a n o r e x i a , d e plecin d e v o l u m e n , h i p o n a t r e m i a , h i p e r p o t a s e m i a y c o l a p s o en las primeras semanas de v i d a (MIR 04-05, 189). Principal esteroide secretado: mulo con ACTH. La f o r m a n o clsica de presentacin del dficit d e 21-hidroxilasa suele presentarse c o m o un d e f e c t o m e n o s grave de aparicin tarda y q u e se manifiesta por virilizacin y trastornos menstruales q u e se d i a g n o s t i c a en la adolescente o a d u l t a j o v e n (vase el A p a r t a d o Diagnstico d i f e r e n c i a l del h i p e r a n d r o g e n i s m o en el Captulo 4, Enfermedades de las glndulas suprarrenales). 17-hidroxiprogesterona. Para el diagnstico, se e m p l e a la respuesta de 1 7-OH-progesterona al est
Hiperandrogenismo gestacional
Exposicin fetal a andrgenos maternos ( l u t e o m a , quistes tecalutenicos o d e f i c i e n c i a de aromatasa placentaria) o progestgenos sintticos. Historia materna de exposicin a andrgenos o progestgenos externos o virilizacin d u r a n t e el e m b a r a z o .
Otras causas
T D S testicular ( c a r i o t i p o XX c o n f e n o t i p o m a s c u l i n o ) (por translocacin de SRY o duplicacin del gen S O X 9 q u e se expresa i n m e d i a t a m e n t e tras la expresin de SRY y q u e se precisa para la diferenciacin de las clulas d e Sertoli) y T D S ovotesticular ( a n t i g u a m e n t e c o n o c i d o c o m o h e r m a f r o d i t i s m o verdadero) en la q u e existe un sexo cromosmico XX c o n diferentes grados d e virilizacin y t e j i d o g o n a d a l m i x t o ovrico y testicular. Su e t i o p a t o g e n i a es d e s c o n o c i d a .
RECUERDA La hiperplasia suprarrenal congnita es la primera c a u s a de genitales a m b i g u o s en ei recin n a c i d o . La forma ms frecuente de hiperplasia suprarrenal congnita es el dficit de 21-hidroxilasa q u e c u r s a en su forma clsica c o n genitales a m b i g u o s en las nias y pubertad p r e c o z e n los nios. En el 8 0 % de estos c a s o s a s o c i a sndrome pierde-sal por dficit de mineralcorticoides y cortisol. El diagnstico se establece c o n la e l e v a c i n de tas c o n c e n t r a c i o n e s de 1 7-OH-progesterona y c o n f i r m a c i n gentica. La forma no clsica d e la mujer adulta cursa c o n clnica de hiperandrogenismo, oligomenorrea y subfertilidad, muy similar al sndrome del o v a r i o poliqustico.
Dficit de 11-hidroxilasa Aqu se i n c l u y e n c u a t r o defectos enzimticos d e la esteroidognesis Estatus hormonal. Cortisol y aldosterona d i s m i n u i d o s . G r a d o de virilizacin. Similar al dficit de 21 -hidroxilasa. Genitales internos y gnadas normales. Caracterstica clnica principal. P r o d u c e hipertensin, p o r el a u m e n t o de d e s o x i c o r t i c o s t e r o n a ( D O C A ) , un precursor de la aldosterona c o n p o t e n t e efecto d e retencin salina. Principal esteroide excretado: 11-desoxicortisol tisol al estmulo c o n A C T H . y desoxicorticosterona. Para el diagnstico, se a n a l i z a la respuesta de 11 -desoxicorsuprarrenal q u e p r o v o c a n u n a sntesis d e f i c i t a r i a de testosterona, c o n virilizacin i n c o m p l e t a del embrin m a s c u l i n o : Dficit de P 4 5 0 s c c (enzima de escisin de la c a d e n a lateral de c o lesterol). Dficit de andrgenos y f a l l o adrenal p r i m a r i o c o n dficit de g l u c o c o r t i c o i d e s y m i n e r a l c o r t i c o i d e s . Dficit de StAR-hiperplasia suprarrenal congnita lipoide. M u t a c i o nes en el StAR (protena reguladora aguda de la esteroidognesis), necesaria para el transporte de colesterol de la m e m b r a n a externa a la interna de la m i t o c o n d r i a , se ha relacionado c o n una f o r m a de HSC q u e causa p s e u d o h e r m a f r o d i t i s m o m a s c u l i n o . Las suprarrenales aparecen aumentadas de tamao y cargadas de lpidos, desplazando Dficit de 3-p-OH esteroide deshidrogenasa Estatus hormonal. Existe u n dficit d e cortisol y de aldosterona. La sntesis de andrgenos se d e t i e n e en la d e h i d r o e p i a n d r o s t e r o n a , q u e es un andrgeno dbil. Asocia virilizacin leve en la mujer. A u s e n c i a de v i r i l i z a c i n en el v a r n ( D H E A es a n d r g e n o d bil). Es la s e g u n d a c a u s a ms f r e c u e n t e d e sndrome p i e r d e - s a l . P u e d e n e x i s t i r f o r m a s d e c o m i e n z o tardo q u e c u r s a n c o n v i r i l i los rones hacia abajo. Existe una alteracin en la esteroidognesis grave y es frecuente la muerte en la infancia. Dficit de 3-B-OH-esteroide deshidrogenasa. Elevacin de 1 7-OHp r e g n e n o l o n a y 1 7-OH-progesterona p o r conversin heptica de la p r i m e r a . Dficit de c o r t i c o i d e s y m i n e r a l c o r t i c o i d e s . Dficit de 17-a-hidroxilasa. Dficit de esteroides sexuales. Se a c u m u l a n c o r t i c o s t e r o n a y 11-desoxicorticosterona ( D O C A ) . El dficit de andrgenos causa un p s e u d o h e r m a f r o d i t i s m o en el varn e i n f a n t i l i s m o c o n falta de feminizacin en la m u j e r n o tratada. El acum u l o d e D O C A causa hipertensin e h i p o p o t a s e m i a . 147
Defectos del receptor de L H . C e n i t a l e s externos p r e d o m i n a n t e m e n te f e m e n i n o s , p e r o carecen d e estructuras mllerianas. Bioqumica: LH e l e v a d a , T baja y ausencia d e respuesta a h C G .
Respuesta anormal a andrgenos con sntesis normal (respuesta normal de andrgenos al estmulo con hCG)
Sndrome de insensibilidad a andrgenos p o r a l t e r a c i o n e s e n el r e c e p t o r d e andrgenos. Puede ser p a r c i a l (sndrome d e Reifenstein) o c o m p l e t a (sndrome d e M o r r i s ) c o n f e n o t i p o c o m p l e t a m e n t e f e m e n i n o s i e n d o caracterstica la ausencia d e p e l o t e r m i n a l e n zonas andrgeno-dependientes.
a
a m e n o r r e a ( 3 . causa e n f r e c u e n c i a d e a m e n o r r e a p r i m a r i a ) . Testc u l o s d e localizacin a b d o m i n a l o plvica c o n t e n d e n c i a a la malignizacin. Bioqumica: T, estrgenos y L H elevadas. Mutaciones de la h o r m o n a antimullriana o su receptor. Persistencia d e estructuras mllerianas c o n genitales externos m a s c u l i n o s y presencia de testes q u e suelen ser criptorqudicos.
D f i c i t d e 17-p-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo I I I . Es el d e f e c t o enzimtico ms f r e c u e n t e d e la sntesis d e t e s t o s t e r o n a . Niveles d e testosterona m u y bajos c o n androstendiona elevada. Los v a r o n e s s u e l e n m o s t r a r u n f e n o t i p o f e m e n i n o c o n a u s e n c i a d e e s t r u c t u r a s mllerianas y c o n testculos a b d o m i n a l e s o i n g u i nales.
D f i c i t d e 5-a-reductasa tipo II. H e r e n c i a autosmica r e c e s i v a . Testes b i l a t e r a l e s c o n formacin n o r m a l d e t e s t o s t e r o n a p e r o a u s e n c i a d e conversin a dihidrotestosterona (ratio testosterona/
DISGENESIA G O N A D A L MIXTA 5 0 % 45X (fenotipo ms grave) 3 0 % mosaicos 45X/46XX o 45X/46XY 2/3 presentan 45X/46XY y el resto 46XY tras la HSC Segunda causa de genitales ambiguos
2 0 % cromosoma X con anomalas estructurales Causa ms frecuente de amenorrea primaria Estras gonadales sin folculos Gonadotropinas elevadas y estradiol bajo Fenotipo femenino pero inmaduro Estructuras mllerianas infantiles Ausencia de desarrollo mamario Talla baja Anomalas somticas: linfedema de manos y pies, pterigium colli, pliegues cutneos, trax en coraza, hipertelorismo, retrognatia, epicantus, orejas prominentes de insercin baja, acortamiento del 4. Alteraciones CV: HTA y coartacin de Ao Malformaciones renales Hipoacusia neurosensorial. Otitis media crnica SAOS Hipotiroidismo autoinmunitario (20%). DM Alteraciones autoinmunitarias: enfermedad celaca Alteraciones del aprendizaje Talla baja: GH recombinante + oxandrolona (esteroide anabolizante) Reseccin de tejido gonadal si hay presencia de material del cromosoma Y por riesgo de transformacin en gonadoblastoma Induccin de feminizacin con estrgenos
Sonadas
Gonadotropinas elevadas y T disminuida Fenotipo normal aunque puede existir disminucin de tamao del pene Normales Ginecomastia Aumento del riesgo de cncer de mama
Otros
segmento
Tratamientos
Tabla 97. R e s u m e n d e los trastornos del desarrollo sexual del sexo cromosmico (MIR 98-99F, 178)
148
Pterigium
colli
. ;5 #
C o a r t a d o n
artica
bi
Sordera neurosensorial Trax en escudo Cubitus valgus Infantilismo sexual
RECUERDA El primer signo del desarrollo puberal en las nias es la aparicin del botn m a m a r i o , y en los nios el a u m e n t o del v o l u m e n testicular. Rion en herradura Hay q u e recordar tambin q u e se d e n o m i n a pubertad p r e c o z a la aparicin de signos de desarrollo sexual s e c u n d a r i o en las nias antes de los o c h o aos y en los nios antes de los n u e v e aos.
i
Rion plvico Bifidez sistema excretor
Cintillas gonadales
Pubertad p r e c o z d e p e n d i e n t e de g o n a d o t r o p i n a s ( p u b e r t a d p r e c o z c e n t r a l o v e r d a d e r a ) , c o n activacin d e l eje hipotlamo-hipof i s a r i o - g o n a d a l . Las fases d e l d e s a r r o l l o s e x u a l se m a n t i e n e n en el o r d e n n o r m a l p e r o a p a r e c e n p r e c o z m e n t e . Las caractersticas sexuales son a p r o p i a d a s al gnero d e l nio ( p u b e r t a d p r e c o z iso-
Agenesia renal
sexual). Pubertad p r e c o z independiente de gonadotropinas ( p u b e r t a d p r e c o z perifrica o p s e u d o p u b e r t a d p r e c o z ) . Causada por exceso de produccin de esteroides sexuales (estrgenos o andrgenos) a nivel de gnadas o suprarrenales. Las fases y r i t m o del d e s a r r o l l o sexual p u e d e n estar alterados. Si las caractersticas sexuales son acordes al gnero, ser isosexual, y si n o lo s o n , ser una p u b e r t a d p r e c o z contrasexual. Pubertad p r e c o z incompleta. Nios c o n t e l a r q u i a o p u b a r q u i a p r e matura aislada, q u e suelen ser una v a r i a n t e de la n o r m a l i d a d q u e no suele cursar c o n e d a d sea acelerada, a u n q u e requiere v i g i l a n c i a p o r q u e en a l g u n o s casos p u e d e n e v o l u c i o n a r a una p u b e r t a d p r e c o z c o m p l e t a ( 2 0 % ) . La p u b a r q u i a p r e c o z p r e d i s p o n e a la e x i s t e n cia en el f u t u r o de h i p e r i n s u l i n i s m o y a un i n c r e m e n t o en el riesgo de presentar sndrome del o v a r i o poliqustico. N o es necesario el t r a t a m i e n t o y estas pacientes t i e n e n su d e s a r r o l l o p u b e r a l en el m o m e n t o esperado (MIR 0 5 - 0 6 , 182).
z a c i n d e u n a p r u e b a d e i m a g e n (TC o R M ) c r a n e a l . A l t e r a c i o n e s
Q RECUERDA
L a c a u s a ms frecuente de a m e n o r r e a primaria es el sndrome de Turner. en el q u e existe un trastorno del desarrollo de las estructurar mllerianas c o n s e x o c r o m o s m i c o (46XX) y gnadas q u e son ovarios normales. La segunda c a u s a en orden de f r e c u e n c i a es el sndrome de Rokitansky
s o n : h a m a r t o m a s d e l tuber
Historia mdica: inicio del desarrollo puberal, velocidad de crecimiento, desencadenantes (radiacin, traumatismos, exposicin a estrgenos o andrgenos...), focalidad neurolgica Examen fsico: peso, talla, velocidad de crecimiento, alteraciones visuales, alteraciones drmicas (por ej., manchas caf con leche). Determinacin del estadio puberal Edad sea Diferenciacin entre origen central o perifrico: determinacin de gonadotropinas basalmente y tras estmulo con GnRH (pico de LH en casos de origen central) Otras pruebas hormonales: TSH, GH en los casos de irradiacin craneal previa. En PP perifrica: testosterona, estradiol, DHEA-S, 17-OH-progesterona, cortisol Pruebas de Imagen: en PP central prueba de imagen craneal. En PP perifrica
La pubertad precoz dependiente de gonadotropinas o central en las n i as suele tener un origen idioptico mientras en los nios es ms frecuente que se relacione con tumores del S N C (el hamartoma es el ms frecuente).
RECUERDA
PP independiente de gonadotropinas T u m o r e s adrenales o gonadales: ciruga. Tumores productores de h C G : ciruga, q u i m i o t e r a p i a y radioterapia. M c C u n e Albright o testotoxicosis: i n h i b i d o r e s d e la esteroidognesis o accin d e los esteroides sexuales: t a m o x i f e n o , k e t o k o n a z o l , t e s t o l a c t o n a . Si hay activacin s e c u n d a r i a del eje hipotlamo-hipofisario, t r a t a m i e n t o c o a d y u v a n t e c o n anlogos d e G n R H .
Evaluacin
Es ms p r o b a b l e q u e la p u b e r t a d p r e c o z presente u n a causa patolgica c u a n t o ms t e m p r a n a m e n t e se p r o d u z c a . Los nios c o n i n i c i o d e p u b e r t a d e n t r e los o c h o y n u e v e aos y las nias e n t r e siete y o c h o aos p r e c i s a n la mayora d e los casos slo la realizacin d e h i s t o r i a clnica, exploracin fsica y s e g u i m i e n t o (Tabla 9 8 ) . Los nios q u e p r e s e n t a n caracteres sexuales s e c u n d a r i o s p r e c o z m e n t e q u e s o n c o n f i r m a d o s e n la exploracin fsica p r e c i s a n realizarse la determinacin de la e d a d sea. Si la e d a d sea es n o r m a l , es m u y p o c o p r o b a b l e q u e presente u n a PP d e p e n d i e n t e d e g o n a d o t r o p i n a s . Si la p u b e r t a d es i n c o m p l e t a y la e d a d sea es n o r m a l , el p a c i e n t e slo p r e c i s a seguimiento.
Tratamiento
PP d e p e n d i e n t e de gonadotropinas Terapia d i r i g i d a a la alteracin del SNC si est presente. Si el o r i g e n es idioptico, el t r a t a m i e n t o d e p e n d e del r i t m o de progresin en el desar r o l l o d e los caracteres sexuales secundarios y la talla final estimada. Si la estimacin d e talla es baja, se i n d i c a t r a t a m i e n t o c o n agonistas d e GnRH.
El h a l l a z g o ms f r e c u e n t e en los pacientes c o n p u b e r t a d retrasada es la disminucin d e la testosterona c o n L H y FSH tambin bajas, p o r l o q u e es f u n d a m e n t a l d i f e r e n c i a r estos casos c o n la d e f i c i e n c i a aislada de g o n a d o t r o f i n a s (sndrome d e K a l l m a n ) , q u e p u e d e cursar c o n o sin a n o s m i a (MIR 0 3 - 0 4 , 4 7 ) . N o existe n i n g u n a p r u e b a diagnstica selectiva q u e nos p e r m i t a d i f e renciar esta variante del d e s a r r o l l o del h i p o g o n a d i s m o idioptico, siend o necesario el s e g u i m i e n t o d u r a n t e varios aos para ver la evolucin autntica.
150
Una nia de seis aos, diagnosticada de coartacin de aorta, consulta por talla baja. En la exploracin fsica, se observa talla en percentil 3 para su edad y Pterigium coli. Cul de los siguientes es el diagnstico ms probable y qu exploracin realizara para confirmarlo? 1) 2) 3) 4) 5) Dficit de GH y determinacin de IGF-I srica. Sndrome de Turner y cariotipo. Hipocondroplasia y radiografas de esqueleto seo completo. Hipotiroidismo y determinacin de TSH y T4 sricas. Disgenesia gonadal pura y cariotipo.
En el reconocimiento mdico a un hombre de 18 aos, de 180 cm de altura y 92 kg de peso, se descubre una distribucin ginoide de la grasa, ausencia de vello facial y corporal, ginecomastia y un tamao testicular de 1,5 cm. En las pruebas complementarias se confirma una elevacin de la LH y la FSH y una azoospermia. Cul sera la conducta a seguir? 1) 2) 3) 4) 5) Esperar a que cumpla 21 aos y repetir el estudio. Iniciar, sin ms pruebas, un tratamiento con testosterona. Se debera hacer un cariotipo. Determinar la concentracin de cloro en el sudor. Estudiar el perfil hormonal de las suprarrenales.
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