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RESUMEN DE LAS CARACTERSTICAS DEL PRODUCTO

1.

DENOMINACIN DEL MEDICAMENTO

Mezavant 1.200 mg comprimidos de liberacin prolongada gastrorresistentes. 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 1.200 mg de mesalazina. Para la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1. 3. FORMA FARMACUTICA

Comprimidos de liberacin prolongada gastrorresistentes. Comprimido recubierto con pelcula, elipsoidal, marrn rojizo, marcado en relieve por un lado con S476. 4. 4.1 DATOS CLNICOS Indicaciones teraputicas

Para inducir la remisin clnica y endoscpica en pacientes con colitis ulcerosa activa de leve a moderada. Para mantener la remisin. 4.2 Posologa y forma de administracin

Mezavant est concebido para administrarse una vez al da por va oral. Los comprimidos no se deben machacar ni masticar y deben ingerirse con comida. Adultos, ancianos incluidos (> 65 aos) Para inducir la remisin: deben tomarse de 2,4 a 4,8 g (de dos a cuatros comprimidos) una vez al da. La dosis ms alta de 4,8 g por da est recomendada para pacientes que no responden a dosis ms bajas de mesalazina. Al administrar la dosis ms alta (4,8 g por da) se debe evaluar el efecto del tratamiento a las 8 semanas. Para mantener la remisin: deben tomarse 2,4 g (dos comprimidos) una vez al da. Nios y adolescentes: Mezavant no est recomendado para nios con menos de 18 aos ya que no se disponen de datos sobre su eficacia y seguridad. No se han realizado estudios especficos para investigar los efectos de Mezavant en pacientes con disfuncin renal o insuficiencia heptica (ver secciones 4.3 y 4.4). 4.3 Contraindicaciones

Antecedentes de hipersensibilidad a los salicilatos (incluida la mesalazina) o a cualquiera de los excipientes de Mezavant.

Disfuncin renal grave (tasa de filtracin glomerular < 30 ml/min/1,73m2) y/o insuficiencia heptica grave.

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Las notificaciones de disfuncin renal, incluida la nefropata de cambios mnimos y la nefritis intersticial aguda/crnica, se han asociado con preparados que contienen mesalazina y con profrmacos de mesalazina. Mezavant debe utilizarse con precaucin en pacientes con disfuncin renal confirmada de leve a moderada. Se recomienda que todos los pacientes se sometan a una evaluacin de la funcin renal antes de iniciar el tratamiento y al menos dos veces al ao durante el mismo. Los pacientes con enfermedades pulmonares crnicas, especialmente con asma, corren el riesgo de sufrir reacciones de hipersensibilidad y deben controlarse exhaustivamente. En raras ocasiones despus del tratamiento con mesalazina, se han notificado discrasias sanguneas graves. Si el paciente sufre hemorragias, hematomas, prpura, anemia, fiebre o dolor faringolarngeo de forma inexplicable, deben realizarse investigaciones hematolgicas. Si se sospecha que hay discrasia sangunea, debe finalizarse el tratamiento. (Ver secciones 4.5 y 4.8). En casos raros se han notificado reacciones de hipersensibilidad cardiaca inducidas por la mesalazina (miocarditis y pericarditis) con otros preparados que contienen mesalazina. Debe tenerse cuidado al recetar este medicamento a pacientes con afecciones que les predispongan a sufrir miocarditis o pericarditis. Si se sospecha que se puede producir una reaccin de hipersensibilidad, no se deben volver a administrar productos que contengan mesalazina. La mesalazina se ha asociado con sndrome de intolerancia agudo que puede ser difcil de distinguir de un empeoramiento en la enfermedad intestinal inflamatoria. Aunque no se ha determinado la frecuencia exacta de aparicin, se ha dado en un 3 % de los pacientes de ensayos clnicos controlados de mesalazina o sulfasalazina. Los sntomas incluyen calambres, dolor abdominal agudo y diarrea hemorrgica, y a veces, fiebre, cefalea y exantema. Si se sospecha de sndrome de intolerancia agudo, es necesaria la interrupcin inmediata y los productos que contengan mesalazina no se deben volver a administrar. Se han notificado casos de aumentos en los niveles de enzimas hepticas en pacientes que tomaban preparados con mesalazina. Se recomienda precaucin si se administra Mezavant a pacientes con insuficiencia heptica. Debe prestarse atencin al tratar a pacientes alrgicos a la sulfasalazina debido al posible riesgo de reacciones de sensibilidad cruzada entre la sulfasalazina y la mesalazina. Una obstruccin orgnica o funcional en la parte superior del tubo digestivo podra retrasar el comienzo de los efectos del producto. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin

No se han realizado investigaciones sobre las interacciones entre Mezavant y otros frmacos. Sin embargo, se han notificado interacciones entre otros productos que contienen mesalazina y otros frmacos.

Se recomienda precaucin con el uso concomitante de mesalazina y agentes nefrotxicos conocidos, incluidos los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y la azatioprina, ya que podran aumentar el riesgo de reacciones adversas renales. La mesalazina inhibe la tiopurina metiltransferasa. En pacientes que reciben azatioprina o 6 mercaptopurina, se recomienda precaucin con el uso concurrente de mesalazina, ya que puede aumentar la posibilidad de que se produzcan discrasias sanguneas. (Ver secciones 4.4 y 4.8). La administracin con anticoagulantes derivados de la cumarina, como la warfarina, podra resultar en una menor actividad anticoagulante. El tiempo de protrombina se debe controlar meticulosamente si esta combinacin es esencial. Se recomienda administrar Mezavant con comida. (Ver secciones 4.2 y 5.2). 4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo La experiencia limitada con la mesalazina en mujeres embarazadas no indica un aumento de riesgo de malformaciones congnitas provocadas por el frmaco. La mesalazina pasa a travs de la barrera placentaria pero las concentraciones para el feto son mucho menores que las que se utilizan para el uso teraputico en adultos. Estudios en animales no indican efectos dainos de la mesalazina durante el embarazo, el desarrollo embrional y fetal, el parto o el desarrollo posnatal. La mesalazina se debe utilizar durante el embarazo slo cuando est claramente indicado. Se debe tener cuidado cuando se utilizan dosis altas de mesalazina. Lactancia La mesalazina se excreta en la leche materna en bajas concentraciones. La forma acetilada de la mesalazina se excreta en la leche materna en mayores concentraciones. Se debe tener precaucin si se usa mesalazina durante el perodo de lactancia y debe usarse slo si los beneficios superan los riesgos. Espordicamente, se ha notificado diarrea aguda en lactantes. Fertilidad Los datos sobre la mesalazina no muestran un efecto prolongado sobre la fertilidad masculina 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad de conducir y usar mquinas. Se considera que Mezavant tiene una influencia mnima sobre estas habilidades. 4.8 Reacciones adversas

Aproximadamente el 14 % de los sujetos experiment reacciones adversas al medicamento (RAM) derivadas del tratamiento, con Mezavant. Durante el tratamiento de mantenimiento, no se produjeron acontecimientos nuevos con una incidencia de >1%. La mayor parte de las reacciones fueron transitorias y de gravedad leve o moderada. No se notific ninguna RAM individual con una frecuencia superior al 10 %. Las RAM notificadas con ms frecuencia durante el tratamiento agudo fueron flatulencia, nuseas o cefalea que no estaban relacionadas con la dosis y se produjeron en menos del 3 % de los pacientes que recibieron Mezavant.

Otros acontecimientos notificados con Mezavant fueron menos frecuentes y sus incidencias se presentan a continuacin: Trastornos de la sangre y del sistema linftico Poco frecuentes (1/1.000, <1/100): reduccin en el recuento de plaquetas Trastornos del sistema nervioso Frecuentes (1/100, <1/10): cefalea Poco frecuentes (1/1.000, <1/100): mareos, somnolencia, temblores Trastornos del odo y del laberinto Poco frecuentes (1/1.000, <1/100): dolor de odo Trastornos cardacos Poco frecuentes (1/1.000, <1/100): taquicardia Trastornos vasculares Poco frecuentes (1/1.000, <1/100): hipertensin, hipotensin Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos Poco frecuentes (1/1.000, <1/100): dolor faringolarngeo Trastornos gastrointestinales Frecuentes (1/100, <1/10): flatulencia, nuseas Poco frecuentes (1/1.000, <1/100): distensin abdominal, dolor abdominal, colitis, diarrea, dispepsia, pancreatitis, plipo rectal, vmitos Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes (1/1.000, <1/100): aumento de la alanina-aminotransferasa, resultados anormales de la funcin heptica Trastornos de la piel y del tejido subcutneo Poco frecuentes (1/1.000, <1/100): acn, alopecia, prurigo, prurito, exantema, urticaria Trastornos musculoesquelticos, del tejido conjuntivo y seos Poco frecuentes (1/1.000, <1/100): artralgia, dolor de espalda Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin Poco frecuentes (1/1.000, <1/100): astenia, edema facial, fatiga, pirexia La mesalazina tambin se ha asociado a los siguientes acontecimientos: Trastornos de la sangre y del sistema linftico Agranulocitosis, anemia aplsica, leucopenia, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia Trastornos del sistema nervioso Neuropata Trastornos cardacos Miocarditis, pericarditis Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos Alveolitis alrgica, broncoespasmo Trastornos hepatobiliares Colelitiasis, hepatitis Trastornos de la piel y del tejido subcutneo Angioedema Trastornos musculoesquelticos, del tejido conjuntivo y seos Sndrome pseudo-lupus eritematoso diseminado, mialgia Trastornos renales y urinarios Nefritis intersticial, sndrome nefrtico Se puede sospechar de nefrotoxicidad inducida por la mesalazina en pacientes que desarrollan disfuncin renal durante el tratamiento.

Ver tambin la seccin 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. 4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis. Mezavant es un aminosalicilato y los signos de toxicidad al salicilato incluyen acfenos, vrtigo, cefalea, confusin, somnolencia, edema pulmonar, deshidratacin como resultado de sudoracin, diarrea y vmitos, hipoglucemia, hiperventilacin, alteracin en el equilibrio de los electrolitos y del pH sanguneo e hipertermia. Aunque no se tiene experiencia directa con Mezavant, el tratamiento convencional para la toxicidad al salicilato podra ser beneficioso en caso de sobredosis aguda. La hipoglucemia y el desquilibro en los lquidos y electrolitos debe corregirse mediante la administracin de un tratamiento adecuado. Debe mantenerse una funcin renal adecuada. 5. 5.1 PROPIEDADES FARMACOLGICAS Propiedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: cido aminosaliclico y agentes similares Cdigo ATC: A07E C02 La mesalazina es un aminosalicilato. El mecanismo de accin de la mesalazina no se comprende totalmente, pero parece ser tpico. La produccin de metabolitos del cido araquidnico en la mucosa, tanto a travs de las vas de la ciclooxigenasa como de las vas de la lipoxigenasa, aumenta en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria crnica y es posible que la mesalazina disminuya la inflamacin bloqueando la ciclooxigenasa e inhibiendo la produccin de prostaglandina en el colon. Datos recientes indican tambin que la mesalazina puede inhibir la activacin de NFB, un factor de transcripcin nuclear que regula la transcripcin de muchos genes para protenas proinflamatorias, lo que ha dado lugar a la idea de que esta accin podra reforzar los efectos del frmaco. El comprimido de Mezavant contiene un ncleo de 1,2 g de mesalazina formulada en un sistema de matrices mltiples. Dicho sistema est recubierto con copolmeros de cido metacrlico, Tipo A y Tipo B, que estn diseados para disolverse con un pH 7 y superior, facilitando la liberacin prolongada de concentraciones eficaces de mesalazina a travs de todo el colon con una absorcin sistmica limitada. Mezavant se ha investigado en dos estudios controlados con placebo, de fase III, de diseo parecido, realizados en 623 pacientes aleatorizados con colitis ulcerosa activa de leve a moderada. La administracin de 2,4 g/da y 4,8 g/da de Mezavant con comida dio como resultado una superioridad estadstica en comparacin con el placebo en cuanto al nmero de pacientes que lograron la remisin de la colitis ulcerosa despus del tratamiento de 8 semanas. Usando el ndice de actividad de la enfermedad relativo a la colitis ulcerosa (UC-DAI), la remisin se defini como una puntuacin UC DAI de <1 con una puntuacin de 0 para la hemorragia rectal y la frecuencia de defecacin, y al menos una reduccin de 1 punto en la puntuacin de sigmoidoscopia en comparacin con el valor basal. El estudio 302 incluy un comparador, 2,4 g/da de mesalazina de liberacin modificada (0,8 g administrados en 3 dosis divididas), como grupo de referencia interno. Se obtuvieron los siguientes resultados con respecto a la variable principal de remisin: Estudio 301 (n =
#

porcentaje de pacientes en remisin Estudio 302 (n = 341#) Placebo 2,4g/da de Mezavant una vez al da

Placebo 2,4 g/da de Mezavant en dos dosis divididas 12,9 34,1*

4,8 g/da de Mezavant una vez al da 29,2*

4,8g/da de Mezavant una vez al da

porcentaje de 22,1 40,5* 41,2* pacientes en remisin NS # Basado en la poblacin de intencin de tratamiento; * Estadsticamente distinto al placebo (p <0,025); No significativo (p >0,05)

2,4 g/da de mesalazina de liberacin modificada en tres dosis divididas 32,6NS

5.2

Propiedades farmacocinticas

Se considera que el mecanismo de accin de la mesalazina (5-ASA) es tpico y, por tanto, la eficacia clnica de Mezavant no se correlaciona con el perfil farmacocintico. Una va principal de aclaramiento de la mesalazina es a travs del metabolismo a cido N-acetil-5-aminosaliclico (Ac-5-ASA), que es farmacolgicamente inactivo. Absorcin: Los estudios de gammagrafia han demostrado que una nica dosis de 1,2 g de Mezavant pasaba rpidamente e intacta a travs del tubo digestivo superior en voluntarios sanos en ayunas. Las imgenes gammagrficas mostraron un rastro por el colon del trazador radiomarcado, lo que indicaba que la mesalazina se haba extendido por toda esa zona del tubo digestivo. En un estudio farmacintico de dosis mltiples de Mezavant de 2,4 y 4,8 g administrado con comidas estndar en 56 voluntatios sanos, aproximadamente el 24% de la dosis fue absorbida; las concentraciones plasmticas de mesalazina se detectaron despus de 4 horas y registraron mximas alrededor de 8 horas despus de una dosis nica. En estado estable (generalmente logrado dos das despus de la dosis), la acumulacin de 5-ASA fue de 1,1 a 1,4 veces para las dosis de 2,4 y 4,8 respectivamente, por encima de la esperada en base a la farmacocintica de dosis nica. Al nivel de dosis ms alto, 4,8 g a diario, la media de la concentracin plasmtica mxima de mesalazina fue de 5280 3146 ng/ml y el rea media bajo la curva del plasma concentracin/tiempo en un intervalo de dosis fue de 49,559 23,780 ng.h/ml. La acumulacin de Ac-5-ASA fue inferior a la que se esperaba en base a la farmacocintica de dosis nica, por ejemplo, 0,9 y 0,7 veces para una dosis de 2,4 o 4,8 g de Mezavant, respectivamente. Este efecto parece deberse a una proporcin frmaco:metabolito inferior en una dosis ms alta y en estado estable, debido a la saturacin del metabolismo de 5-ASA. Despus de una dosis nica de Mezavant, la exposicin sistmica total de 5-ASA pareci que hubo un ligero aumento proporcional mayor que la dosis administrada, con un aumento del rea bajo la curva concentracin plasmtica-tiempo de aproximadamente 2,5 veces para un aumento de la dosis de 2 veces de 2,4 g a 4,8 g. Sin embargo, no se manifest una sobreproporcionalidad en estado estable. En un estudio de interaccin con alimentos llevado a cabo en 34 voluntarios sanos, la administracin de una nica dosis de 4,8 g de Mezavant con una comida rica en grasas dio lugar a una absorcin retrasada y ms prolongada. En estas condiciones, los niveles en plasma de mesalazina se detectaron despus de aproximadamente 6 horas, y los niveles mximos en plasma se detectaron despus de aproximadamente 24 horas. Tras una dosis nica de Mezavant de 4,8 g, se detectaron niveles de mesalazina en el plasma hasta el ltimo momento en el que se recogi una muestra, 72 horas despus de la dosis. Adems, la exposicin sistmica se redujo despus de haber ingerido alimentos, aunque el efecto en las mujeres fue menos pronunciado que en los varones. Distribucin: La mesalazina tiene un volumen de distribucin relativamente pequeo, de aproximadamente 18 l. La mesalazina se une en un 43 % a las protenas plasmticas y el N-acetil-5-aminosaliclico se une en un 7883%, cuando las concentraciones plasmticas in vitro son de hasta 2,5 g/ml y de hasta 10g/ml respectivamente. Biotransformacin: El nico metabolito importante de la mesalazina es el cido N-acetil-5-aminosaliclico, que es farmacolgicamente inactivo. Su formacin se produce por la actividad de la N-acetiltransferasa-1 en el hgado y en las clulas de la mucosa intestinal. No se cree que esta enzima est sujeta a polimorfismo gentico.

Eliminacin: La eliminacin de la mesalazina absorbida se produce principalmente a travs de la va renal despus del metabolismo a cido N-acetil-5-aminosaliclico (acetilacin). Sin embargo, la excrecin del frmaco original en la orina es limitada tambin. Despus de la administracin de Mezavant de 2,4 o 4,8 g al da, de media entre el 2-3% de la dosis fue excretada sin modificacin en la orina despus de 24 horas, frente a un 13-17 % del cido N-acetil-5-aminosaliclico. Aunque las vidas medias de la mesalazina pura y del cido N-acetil-5-aminosaliclico son cortas (aproximadamente de 40 minutos y 70 minutos respectivamente), las aparentes semividas despus de la administracin de 2,4 y 4,8 g de Mezavant tuvieron una limitacin en el porcentaje de absorcin como resultado del perfil de liberacin prolongada, que es de media entre 6 y 7 horas y 10 y 13 horas respectivamente. Poblaciones especiales de pacientes: No existen datos sobre pacientes con disfuncin renal o insuficiencia heptica que toman Mezavant. En pacientes con insuficiencia renal, el descenso resultante en la tasa de eliminacin y el aumento en la concentracin sistmica de mesalazina puede suponer un mayor riesgo de reacciones adversas nefrotxicas. (Ver seccin 4.4). En diferentes estudios clnicos con Mezavant, el AUC de mesalazina en plasma en las mujeres pareci ser 2 veces mayor que en los hombres. Basndose en datos farmacocinticos limitados, la farmacocintica de 5-ASA y Ac-5-ASA parece comparable entre los sujetos de origen caucasiano e hispano. Los datos farmacocinticos no se han investigado en ancianos. 5.3 Datos preclnicos sobre seguridad

Los efectos en estudios no clnicos se observaron en exposiciones que se consideraban que superaban considerablemente la exposicin humana mxima y que indicaban poca relevancia para su uso clnico. 6. 6.1 DATOS FARMACUTICOS Lista de excipientes

Ncleo del comprimido: Carboximetilcelulosa de sodio Cera carnauba cido esterico Slice coloidal hidratado Glicolato sdico de almidn Talco Estearato de magnesio Recubrimiento de pelcula: Talco Copolmero de cido metacrlico Tipo A, Tipo B Trietilcitrato Dixido de titanio (E 171) xido frrico rojo (E172) Macrogol 6000 6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 2 aos. 6.4

Periodo de validez

Precauciones especiales de conservacin

Conservar por debajo de 25C. Conservar en el embalaje original. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Los comprimidos estn envasados en envases alveolados con lmina de poliamida/aluminio/PVC con una lmina atravesable de aluminio. Los envases contienen 60 120 comprimidos. Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envase.

6.6

Precauciones especiales de eliminacin

Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham Basingstoke Hampshire RG24 8EP Reino Unido 8. NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

9.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN

Octubre de 2008 10. FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO

CORREO ELECTRNICO smhem@agemed.es

C/ CAMPEZO, 1 EDIFICIO 8 28022 MADRID TEL: 91 822 50 73 FAX: 91 822 51 61