P. 1
CPOB Edisi 2006

CPOB Edisi 2006

|Views: 230|Likes:

More info:

Published by: Belladonna Perdana Putra on Feb 22, 2013
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
See more
See less

11/04/2014

BADAN POM

PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAlK
GUIDELINES ON GOOD MANUFACTURING PRACTICES

Badan Pengawas Obat dan Makalran
National Agency of Drug and Food Control

-

Republlk Indonesia
Republic of Indonesia

2006

PED&

CARA PEMBUATAN ' OBATYANG BAIK

. . , . GO~D M~VJUFA&RINO PRKCT~CES, . ,. FOR PHARMACEUTICAL PRODUCTS , .

'.

<

.C.E.

I
Cers

PENDAHULUAN

Pembuatan Obat yang Balk (CPCX~ klujuan untuk menjamln obet dibuat secara konsisten, memenuhi pemyaratan yang ditetapkan dan sesual dengan tujuan psnggunaannya. CPOB mencakup selunrh aspek pmduksi dan pengendallanmutu. WMUM

The Good Manufacturin$ Practices for pharmaceuticalpmdudts is almed to ensure that products are consistently manIltaclured to meet specified quality appropriate to thdr intended use. It is concerned with all aspects of production and quality oontrd.

.+

GENERAL

1. Parla pembuatan obat, pengendalian InenyeIu~hadalah sangat esensial untuk rnenjamln bahwa konsumen menerfma obat y y g bermutu tlnggi. Pembtratan secara sembarangan Ndak dibenarkan bagi produk yang dfgunakan untuk menyetamatkan jiwa, alau memulhkan atau mernelihara kesehalan.

1. In the manufacture of phmaceutical
products, overall control is essentkl to ensure that oonsumers receive, produots of high quality. Haphazard operations i cannot be toiemtsrl in the manufacture of i products intended to save life or to restow or to presofve he*.
2 It is not sufkient that the finished product .

Z. Tidaklah cukup bila produk jadi hanya sekedat lulus dari semngkaian pengujian, teCapi yang lebh penting adalah bahwa mutu hafw dibslntuk ke dalam produk tersebut. Mrrtu @at terganhlng pada bahan awl, bahan pengemas, proses pmduksi dan pengettdaiian muht, bangunan, peralatan yang ffipakai dan personilyang terlibat. B. Pemasiian y k u suahr @ql Mak hanya mengandalkan pada pelaksanaan pengujian tettentu s@a; namun obat iiendaktah &at dalPm kondial yang dikendaliksn dan dipantay seeam cennat.
4. CPOB in1 merupakan pedoman yang bertujuan uWk memastikan agar mutu &at p g dihasllkan, sesuaf pemyaman dan &Juluan penggunannya; blla perlu dapat difirkukpn prnyeaualan @man dengan yaret bshwa standar mutu obat yang tdah dhentukan tetap dicapai.

passes'tes€in# pmtecols, but q a ut & must i be built Into the product. The qualify of pharmamttkal pmdwts depends an the quality vf starting materials and packaging materials, proclU&n and'qualfty control pmoesses. buikffng, equipment and personnel involved.
3 Sole reliance should not be placed on any . test for assurance of quality. AIi produds should be manutadllred under caretully controlled and rnanlloredconditions.
4. The good practices given hereunder

should tie considered as guidelines with . the objective of ensurhg thet the products .' are of the nature and quality Intend&, wherever nwessary, they may be adapted lo meet iindividual needs. provided Mat established srandards of product quality are still achieved.

'.

5. Otoritas

Pengawasan Obat hendaklah menggunahan Pedoman lni aabagai acuan dalam pwiiaian penerapan CPOB, dan semua peraturan lain yang be1kaitan dengan CPOB hendakiah dibuat minimal sejalan dengan Pedoman ini.

5 Administrative measures of . Drug Ragulatory Aulhorlty (DRA) should be directed towards the application of these standards in practice, and any new or amended national regulations for good manufacturing practice should at leas1 meet their level.
6. These standards are also intended to

6. Pedoman

ini juga dimaksudkan untuk digunakan oieh industri farmasi sabagai dasar pengembangan aturan internal sesuai kebuluhan.

serve manufacturers as basis for elaboration of specific rules adapted to their individual needs.
7. In addition to general matters of Good Manufacturing Practices outlined in the chapters of this Guide, supplementary guidelines have been incorporated. The purpose of the supplementary guidelines on other subjects is to provide details about specific areas of act~vity which may not necessaty apply to ail manufacturers.
8. Herein apply to medicines and similar the

7. Selain aspek umum yang tercakup dalam Pedoman ini, dipadukan juga serangkaian pedoman suplemen untuk aspek terlentu yang hanya berlaku untuk industri lannasi yang aktivitasnya be~kaitan.

8. Pedoman ini berlaku terhadap pembuatan obat dan produk sejenis yang digunakan manusia.
S. C m lain seiain tercantum di daiam Pedoman ini dapal diterima sepanjang memenuhi prinsip Pedoman ini. Pedoman ini bukanlah b e n a k u d untuk 1 membatasi pengembangan konsep b a atau ~ teknologi baru yang 'telah divalidasi dan memberikan tingkat Pamastian Mutu sekurang-kurangnya ekuivalen dengan cara yang tercantum dalam Pedoman ini.

standards set out products intended lor human use.
9. It is recognized that there are acceptable methods, other than those describes in this Guide, which are capable of achieving the principle of the Guide. This Guide is not intended to place any restraint upon the development of new concepts or new technologies, which have W n validated and pmvlde a level of Quality Assurance at least equivalent to those set out in Ulii Guide.

BAB 1

r
MANAJEMEM MUTU

CHAPTER 1

QUALITY MANAGEMENT

PRINCIPLE

industri farmasi hams membuat obat sedemikian rupa agar sesual dengan tujuan penggunaannya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen lzin edar (registrasi) dan tidak menlmbulkan risiko yang membahayakan penggunanya karena tidak aman. mutu rendah atau tidak tfektif. ~anaiemen bertanggung jawab untuk ~encaoaian tuiuan in1 meialui suatu 'Kebiiakan ~utu",' yang' memerlukan partisipasl . dan komitmen dad semua lajaran dl semua departemen di dalam pe~sahaan, para pemasok dan para distributor. Untuk mencapai tujuan mutu secara konsisten dan dapat diandalkan, diperlukan manajemen mutu yang didesain secara menyelutuh dan diterapkan secara benar. Unsur dasar manajemen mutu adalah :
9 Suatu infrastruktur atau sistem mulu yang

The Pharmaceutical !ndustry must manufacture pharmaceutical products so as to ensure that h e y are 61 for their intended use, comply with the requirements of the marketing authorization and do not place patients at risk due .o inadequate safety, quality or efficacy. The attainment of this aualih, obiective is the responsibility of seniornbp manasemen1 who dotormines the 'Qualitv Policv", requires the participation and commitmeni by siaff in all departments and at all levels within the company, by the company's suppliers and by the distributors. To achieve the quality objective reliably there must be a compreherisively designed and gorrectly implemented quallty management. The bask elements of the quality management are:

>

tepat mencakup stntktur organisasi. prosedur, proses dan sumber daya; dan

> Tindakan

sistematis dipedukan untuk mendapatkan kepastian dengan tingkat kepercayaan yang tinggi, sehingga produk (atau jasa pelayanan) yang dlhasilkan akan selalu memenuhl persyaralan yang telah tindakan tersebut ditetapkan. Keselu~han disebut Pemastian Mutu.

an appropriate lnfrastmcture or quality system encompassing the organizational structure, procedures, processes and resources; P systematic actions necessary to ensure adequate confidence that a product (or service) will satisfy given requirements for quality. The totality of these actions Is termed Quality Assurance.

Semua baglan slstem Pamastian MU^ hendaklah didukung dengan tersedianya personil yang kompeten, bangunan dan sarana serta peralalan yang cukup dan memadai. Tambahan tanggung jawab hukum hendaklah diberikan kepada kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu).
1.1 Konsep dasar Pemastian Mutu, CPOB dan Pengawasan Mutu adalah aspek manalemen mutu yang sallng terkait. Konsep tersebut diuraikan di sin1 untuk

All parts of the Quality Asgurance systems should be adequately resourced with competent personnel, and suitable and sufficient premises, equipment and facilities. There are additional legal responsibilities for the head of Quality Management (Quality Assurance).
1.1 The basic concepts of Quality Assurance, Good Manufacturing Practices and Quality Control are inter-related aspects of quality management They are

Bab 1 Manajemsn Mutu

-

Chaplar 1 (lualily Management

-

rnenekankarl hubungan dan betapa pentingnya unsur-uneur tersebut dalarn prcduksi dart penwndalian obat.

described here in order to emphasize thelr relationships and their fundamental importance to the produdion and control of pharmaceuticalproducts.
QUALITY ASSURANCE

PEMASTIAN MUTU

1.2 Pemastian:Mutu adalah suatu konsep luae 1.2 Quality Assurance is a wide ranging concept which covers all matters which yang mencalaip semua hal balk eecara indMdually or ooilecthrely influence the tersendiri mauoun secara koieMH, vano akan mernengaruhi mutu dari obat brig quality of a product. It is the sum total of the organked arrangements made with dihasilkan. Pemastian Mutu adaiah tolalltas semua pengaturan yang dibuat dengan the object of ensuring that pharmaceutical products are of the quality required for tujuan untuk rnernastikan bahwa obat " their intended use. Quaiii Assurance dihasilkan dengan rnutu yang sesuai therefore incorporates Good dengan tujuan pernahaiannya. Karena itu Manufacturing Practices plus other Pernastian Mutu rnencakup CPOB ditambah dengan faktor lain di luar factors outside the scope of this Guide such as product design and develqrment. Pedornan ini, seperti desain dan pengembangan produk.

Sislern Fernastian Mutu yang benar dan tepat bagi industri farmasi hendaklah rnernastikan bahwa : a) desain dan pengembangan obat dilakukan dengan cam yang memerhaiikan persyaratan CPOB dan Cara Berlaboratoriurnyang Balk

The system of Quality Assurance appropriate for the manufacture of pharmaceutical products should ensure that:

a) pharmaceutical products are designed and developed in a .way that takes account of the requirements of Good Manufacturing Practices and Good Laboratory Practices; b) sernua langkah produksi dan . b) production and control operations are clearly apec(fied and Good pengendalian diuraikan secara jelas dan Manufacturina Practices admted: CPOB ditnraokan: C) tanggung jiwab. manajerial diuraikan c) managerial f&pons~rities are clearly denoan ieias dalarn uraian iabatan: s~ecMed lob Uescriotion: in d) pengaturan disiapkan untuk pernb;atan, d) akngeme& are 'made for the pasokan dan penggunaan bahan awal manufacture, supply and use of the dan pengemas yang benar; correct starting and packaging materials; e) all necessary controls on intermediate 8) sernua pengawasan terhadap produk antara dar, bngawasan-selama-proses products, and any other in-process (in-process controls) lain serta valiaas~ conlrols and validations are carried yang diperlukan dilakukaty out; 1 pengkajian terhadap sernua dokumen ) 1 all documentation relating to the batch ) yang terkait dengan proses, processing, packaging and testing of each batch of finished product has pengemasan dan pengujian bets, dilakukan sebelum rnemberikan been revfewed before aufhorizing pengesahun pelulusan untuk disfribusi. release for distribution, assessment should embrace all relevant factors. Penilalan h,endaklah meliputi semua faktor yang relevan temasuk kondisi including production conditions. results pembuatan, hasil pengujian clanlatau of inpmcess testlng, a review of

- .

.

.

.

pengawasan-seiama-proses. pengkaiian dokumen nroduksi tenasuk 'pengemasan, pengkajian penyimpangan dari nmsedur vana tdah diteta~kan. pemenu'han persiarafan dari ~ ~ e s i i k a s i Produk Jadl dan pemeriksaan produk dalam kemasan akhir; g) obat tidak diiuai atau dipasok sebelum kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) menyatakan bahwa tiap bets pmduksi dibuat dan dlkendalikan sesuai dengan pecsyaratan yang temantum dalam izin edar dan wraturan lain vana berkaitan deng& aspak produkJ1, pengawasan mutu dan pelulusan produk:
h) tersedia pengaturan yang memadai untuk memaqtikan bahvra, sedapat mungkin, pmduk disimpan, didistribusikan dan selanjutnya ditangani sedemikian rupa agar mutu tetap dijaga selama masa edadsknpan obat; i tersedia prosedur inspeksi din daidatau ) audit mutu yang secara berkala mengevaluasiefektiviias dan penerapan sistem PemastianMutu;
j) pemasok bahan awal dan pengemas dievaluasi dan disetyui untuk memenuhi wesiflkasi mutu vana telah . ditentukan ofeh petmahaan; k) uenvimmnaan dilmorkan, diselidiki dan ' hiat;' I) tersedia sistem persehrjuq terhadap pewbahan yang berdampak pada mutu praduk: m)pmsedur pengolahan ulang dievaluasi dan dlsehrjui: dan mt n) e v a l u d m uu pmduk berkala diiakukan untuk verifikasi konsislensi proses dan memastrikan perbalkan proses yang berkesinambungan.

manufacturing (including. packaging) documentation an assessment of deviations from specified procedures. comnliance with Finished Product .Sp&ification, and examination of the tinal finished mck: g) pharmaceutid pmlucts are not w i d or sllwlied before the head of Qualitv ~anagement(Quality Assurance) ha; cerllfiet that each uroduction batch In has been produced and ~MItrolied accordance with the requiremet~tsof the marketing authetiziltion and any other regulations relevant to the nroduction, control and release of pharmace"tical products; h) salisfaclotv arrangements ex:st to ensure, as far a s possible, that the pharmaceutical pmducts are stored, distributed and subsequently handled so that quality is maintained throughout thelrshelf.(ife:. i) fhere Is a procedure for self inspection ; andlor qualHy audit which regulafiy : appraises the eflectweness and applicability d the quality assurance system; j) suppliers of starting materials and packaging materials are evaluated and approved to m e t the company's eslablished q u a r i specificationk . k) deviations are reported, investigated and recorded; I) there am systems ot approving chsnges that may have an hnpacl on protlud qualH$ m)repmcessing procedures tor products are evaluated and approved: and n) regular evaluations of the quaUty of phannaceulicai product8 ate conducted with the objective of verifying the consistency of the process and ensuring its continuous A , improvement

'

-

-

CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAlK (CPOB)

GOOD MANUFACTURING PRACTICES FOR PHARMACEUTICAL PRODUCTS (GMP)
1.3

1.3 %PO6 adaiah bagian dari Paninstian Mutu yang memabtikan bahwa obrt dibuat dan dikendalikan secara konslsten untuk

of Quality Assurance which ensures Lhat

Good Manutactudng PmoUce is that part

products ere consistently produced and

mencapai standar mutu yang sesuai dengan tujuan penggunaan dan dipersyaratkan dalam izin edar dan spesifikasi produk. mencakup Produksi dan CPOB PengawasanMutu. Persyaratan dasar dari CPOB adalah: a) semua proses pembuatan obat dijabarkan 'jengan jelas, dikaji seoara sistematls berdasarkan pengalaman dan terbukti mampu secara konslsten menghasiikan obat yang memenuhi persyaratan mutu dan spesifikasi yang telah ditetapkan;

controlled to the quality standards appropriate to their intended use and as required by the marketing authorization and product specification. Good Manufacturing Practice is conoemed with both production and quaUly control. The basic requirements of GMP are that: a) all manufacturing processes are cleariy defined, systematically reviewed In the llght of experience and shown to be capable of consistently manufacturing pharmaceutical products of the required quality and complying with their specifications: b) critical steps of manufacturing procesws, control and supports and their significant changes are validated; C) all necessary facilities for G ~ are P provided including : 9 appropriately qualified and trained peponnel; b adequate premises and space;
b suitable equcpment and services;

b) tahap proses yang kritis dalam pembuatan, pengawasan proses dan sarana penunjang serla perubahannya yang signifikan divalidasi; c) tersedia semua sarana yang dlperlukan dalam CPOB tennasuk: 2- personil yang terkualifikasi dan teriatih; b bangunan dan sarana dengan luas yang memadai; D peralatari dan sarana penunjang yang sesuai: N bahan, wadah d m label yang benar;

b progedur dan instruksi yang disetujui; dan b tempat penyimpanan dan transport yang yangdai. & d) pmedur dan lnstruksi dilulis dalam benluk instruksi dengan bahasa yang jelas, tidak bermalora ganda, dapat diterapkan secara spesifik pada sarana yang tersedii e) operator memperoleh peiatihan untuk menjalankan prosedur secara benar; 1) pencatatan ditakukan secara manual atau dengan alat pencatat sdama pembuatan yang menunjukkan ballwa semua langkah yang dipersyaratkan dalam prosedur dan lnstruksi yang ditetapkan benar-benar dilaksanakan dan jumlah serta mutu produk yang dltlasilkan sesuai dengan yang dbrapkan. nap pen#mpmgan dicalat secara lengkap den diinveefigasi;

b conect materials, containers and labels; b approved procedures end instruotipns; > suitable storage and transpott;
d) instructions and procedures are written in an instructional form in clear and unambiguous language, specifically applicable to the facilities provided; e) operators are trained to carty out procedures correctly: 1 records are made, manually and/or ) by recording instruments, during manufacture which demonstrate that all the steps required by the defined procedures and instruotions were In fact taken and that the quantily and qualily of Ule product was as expecled. Any deviation is fully recordedand investigated;

Eab 1 - Manalemen MlRu

Chapter 1 Oualih, Management

-

g) catatan pembualan termasuk distribusi yang memungkinkan penelusuran riwayat bets secara lengkap, disimpan secara komprehensif dan dalam bentuk yang mudah diakses; h) penyimpanan dan distribusi obat yang dapat memperkeeil risikb terhadap mutu obat; i) tersedla sistem penarikan kembali bets obat manapun dad peredaran; j) keluhan terhadap produk yang beredar dikaji, penyebab cacat mutu diinvestigasi serta dilakukan tindakan perbalkan yang tepat dan pencegahan pengulangan kembali keluhan.

g) records of manufacture including distribution which enable the complete histoiy of a batch to be traced, are retained in a comprehensible and accessible form; h) the storage and distribution (wholesaling) of the products mlnimizes any risk to lheir quality; i) a system is available to recall any batch of product, from sale or supply; and j) coklaints about marketed products are examined, the causes of quality defects investigated and appropriate measures taken in respect of the defectlve products and to prevent reoccurrence. QUALITY CONTROL

1.4 Pengawaaan Mutu adalah bagian darl CPOB yang berhubungan dengan pengambilan sampel. spesifikasi dan pngujian, serta dengan oganisasl, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan bahwa pengujian yang diperlukan dan relevan telah d~lakukan dan bahwa bahan yang belum diluluskan tidak digunakan serta produk yang belum diluluskan tidak dijual atau dipasok sebelum mutunya dinilai dan dinyatakan memenuhi syarat.

1.4 Quality Control is that part of Good

Manufacturing PraCtice whkh is cfjnoemed with sampling, specfiications and testing, and wllh the organization, documentatton and release procedures which ensure that necess~ryand relevant tests are actually carried out and that materials are not released for use, nor products released for sale or supply. until their quaiity has been judged to be satisfactoly.

tfie

SeHap industri famasi hendaklah mempunyai fungsi Pengawasan Mutu. Fungsi ini hendaldeh independen dari bagian lain. Sumbec daya yang memadai hendaklah tersedia untuk memastikan bahwa semua fungsi Pengawasan Mutu dapat dllaksanakan mcara efektif d m dapat diandalkan. Persyaratan dasar dad Pengawasan Mutu adalah k h w ~ a) sarana dan prasarana yang memadai. persodl yang teWlh dan prosedur yang disetujul tersedia untuk pengambilan sampel, pemeriksaan dan penguiian bahan a d , bahan pengemas, produk antara. produk Nahan dan produk iadl. dan blla perlu untuk pemantauan tingkungan sesual dengan tujuan

Each manufacturer (the holder of a manufacturing authorization) should have a quality control function. The qualRy cmtml function should be independent of other departments. Adequate resources must be available to ensure that all the quality wntrd arrangements are effectively and reliablycarried out. The basic requirements of Quality, Control are that; a) adequate facilities, trained personnel. and apptoved procedures ere available for sampling, inspecting and testing starting materials, packaging materials, htBmWdiate, bulk, and finished products, and where appropriate for monitoring environmental caditions lor QMP

CPOB; b), ~enaambilan i m ~ e l hahan awal. bahan pengemas; produk antara, produk aha an dan produk iadi dilakukan oleh person11dengan metbde yang disetujui oleh Pengawasan Mutu;
C) metode pengujian disiapkan dan divalidasi ibila oarlul: d) produk ladi Lerisi'zat aktif dengan komposisi secara kualitatif dan kuanlitatif sesual dengan yang disetujui pada saat pendaftaran, dengan deralat kemumlan yang dipersyaratkan se ta dikemas dalam wadah yang sesuai dan diberi label yang benar;
e) dibuat catatan hasil pemeriksaan dan analisis bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk aha an, dan produk jadi secara formal dlnlla~dan dibandingkan tethadap spesifikasi; dan f) sampel perlinggal dad bahan awal dan produk jadi disimpan dalam jumiah yang cukup untuk dilakukan pengujian ulang bila perlu. Sampei produk jadi disimpen dalam kemasan akhir kecuali untuk kemasan yang besar.

purposes; b) samnles of startina materials. ' packaging materials, intermediate ~roducts,bulk ~roductsand finished products are ta'ken by personnel and bv methods ~ .D D ~ O Vbv ~ Qualltv € . control; c) test methods are established and validated (where applicable); d) the finished products contain active pharmaceutical ingredients (APls) complying with the qualitative and quantitative composition of the marketing authorization, are of the purity required, and are enclosed within their proper container and correctly labeled: e) records are made of the results of inspection and that testing of maietials, intermediate, bulk, and finished products is fonnaliy assessed against specification; and f) suffiiient reference samples of ktarting materials and products am retained to permit future examination of the product if necessary and that the product is retained in its final pack unless e*eptionally large packs are produced.

-

Pengawasan Mutu secara menyelurut juga mempunyai tugas lain, antara lain menetapkan. memvalidasl dan menerapkan !;omue prosedur pengawasan mlfu, rnengevaiuasi, mengawaii, dan menyimpan baku pembanding, nemastikan kebenaran label wadah bahan dan produk, memastikan bahwa stabilitas dari zat aktif dan obat jadi dipantau, mengambil bagian dalam lnvestigasi keluhan yang terkalt dengan mutu produk, dan ikut mengambil bagian dalam pemantauan lingkungan. Semua kegiatan tersebut hendaklah dilaksanakan sesuai dengan prosedur terluiis dan jika periu dicatat. Personil Pengawasan Mutu hendaklah memiliki akses ke area produksi untuk melakukan pengambilan sampel dan lnvestigasi blla diperlukan.

Quality control as a whole will also have other duties. such as to establish. validate and implement all control ~rocedwes.to evaluate. maintain. and store the reference standard; for substances, to ensure the correct labeling of containem of materials and products, to ensure that the stability of the active pharmaceutical ingredients and products is monitored, to participate in the investigation of complaints related to the quality of the product, and to participate in environmental monltorlng. All these operations should be carried out in accordance with written procedures and, where necessary, recorded. Quality control personnel must have access to production areas for sampling and Investigation as approprlate

Bab I-Manalemen Mutu

Chapter 1 Oual~ly Management

.

PENQKAJIAN MUTU PRODUK

PRODUCT QUALITY REVIEW

1.5 Pengkajian mutu produk secara berkala 1.5 Regular periodic or rolling quality reviews hendaklah dilakukan terhadap semua obat of all licensed pharmaceulical products, terdaftar, termasuk produk ekspor, dengan including export only products, should be tujuan untuk membuktikan konsistensi conducted with the objdive of verifying proses, kesesuaian dad wsifikasi bahan the consistency of tha 'existing process, awal, bahan pengernas dan obat jadi, the appropriateness of current untuk melihat tren dan mengldentifikasi specifications for both Slarting materials perbaikan yang diperlukan untuk produk and finished product to highlight any trends and to identifyproduct and process d m proses. Pengkajian rnutu produk secara brkala biasanya dilakukan tiap improvements. Such reviews should tahun dan didokumentasikan, dengan normally be conducted and documented memperlimbangkan hasil kajian ulang annually, taking into account previous sebelumnya dan hendaklah meliputi paling reviews, and should include at least: . . - sediklt :
kajian terhadap bahan awal dan bahan pengemas +ang digunakan untuk produk, terutama yang dipasok dari sumbttr b a ~ ; b) kajian terhadap pengawasan-selama. proses yang kritls dan hasil pengujian obat iadi; c) kajian terhadap semua bets yang tidak memenuhi spesifiksasi yang ditetapkan dan lnvestigasi yang dilakukan; d) kajian terhadap semua penyimpangan atau ketidaksesuaian yang signifikan, dan efektivitas hasil tindakan perbaikan dan pencegahan; kaiian terhadap semua pembahan yang dilakukan terhadap proses atau metode a d i i : 9 ka#an tehadap varlasi y a w dlaiukan. disetujui, ditolak dari dokumen reglstrasi yartg telah disetujui tetmasuk 'dokumen registrasi untuk produk ekspor: g) kajian tehadap hasll program pemantauan stabilks dan segala tren yang W k dnnglnkan; h) kajlan terhadap semua produk kembalian, keluhan dan penanin obat yang terkait dengan mutu produk, termasuk investigasi yang telah dilakukan; I) kajlan kelayakan terhadap tindakan petbaikan proses produk atau peralatan yang sebelumnya: j) kajlan terhadap komitmen pasca e) a) a) review of stariing materials and packaging mateerials used for the product, especlally those from new sources; b) rediew of critical in-process pontrols and finished product results;
c) review of all batches that failed to meet

established specifioation(s) and their jnvestigation; d) review of all significant deviations or non-conformances, their related investigations, and !he eifecth'eness of resultant corrective and preventa1ive actions taken; e) review of all changes carried out to the processes or analytical methods;

f) a review of M e t i n g Authorizatbn variations subminedl granted/ refu:ied, lncludiiig those for third country (export only) dossiers;
g) review of the results of the stability monitoring programme and any adverse trendb; h) review of all quality-related returns. complaints and recalls and the investigations performed at the time; i) review of adequacy of any other previous product process or equipment corrective actions: 1)' for new rnarkethg authorizations and

.

pemasatan dilakukan pada obat yang baru mendapatkan persetujuan pendaftwan dan obat dengan persetujuan pydaftaran variasi: k) status kyalifikasi perslatan dan sarana yang relevan misal dstem tata udara (HVAC), air, gas bertekanan, dan lain lain; dan I) kajlan terhadap Kesepakatan Teknis p untuk memastikanselalu u to date. lndustri farmasi dan pemegang kin edar, 'bila krbeda, hendaklah melakukan evaluasi terhadap hasil k.djian, dan suatu penilalan hendaklah dibuat untuk menentukan apakah I.ndakan perbaika~i dan pencegahan ataupun validasi ulang haws dilakukan. Alasan tindakan perbaikan hendaklah didokumentasikan. Tindakan pencegahan dan perbaikan yang telah d...etuiui hendaklah diselesaikan secara efektif dan tepat waklu. Hendaklah tersedia prosudur manajemen untuk manajemen yang sedang berlangsung dan pengkajian aktivitas serta efektivitas prosedur tersebut yang diverifikasi padn saat inspeksi diri. Bila dapat dibenarkan secara llmiah, pengkajian mutu dapat dikelompokhn menurut jenls produk. misai sediian padat, sediaan cair, prqiuk steril, dan lain-lain. BUa pemilik pers?tujuan pendaftaran bukan lndustri farmasi, maka perlu ada suatu Kesepakatan Teknis dari semua plhak terkait yang menjabarkan slapa yang bertanggung jawab untuk melakukan kafian mutu. Kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastign Mutu), yang bectanggung jawab untuk melakukan sertifikasi bets, bersama dengan pemilik persetujuan pendaftaran hendaklah memastlkan bahwa pengkajian mutu dilakukan tepat waktu dan akurat.

variations to marketlng authorizations, a review of post-marketing comrnltments; k) qualification status of relevant equipment and utilities, 8.g. HVAC, water, compressed gases, etc. :and I) review of Technical Agreements to ensure that they are up to date. m e manufacturer and marketing authorization holder, where different, should evaluate the results of this review and an assessment should be made whether corrective and preventative action or any revalidation should be undertaken. Reasons for such oorrective actions should be documented. Agreed corrective and preventative actions should be completed in a timely and effect&% manner. There should be management procedures for the ongoing management and review of these actions and the effectiveness of these procedures verified during self inspection. Quality % reviews may 6 groupedby product type, e.g. solid dosage forms, liquid dosage forms, sterile products, eta. where scientifically justilied. Where the marketing authorization holder is not @emanufacturer, there should be a Technical Agreement in place between the varkus parties that defines their respeotive responsibilities in producing the qualb review. The head of Quality Management (Quality Assurance) responsible for final batch certifi6atlon together with the marketing authorization holder should ensure that the quality review is performed in a timely manner and is accurate.

,

BAB 2

piiziq

CHAPTER 2

PRINCIPLE Sumber daya manusia sangat penting dalam sistem pembentukan dan penerapan pemastian mutu yang memuaskan den pembuatan obat yang benar. Oleh sebab itu industri farmasi bertanggunglawab untuk menyediakan personil yang terkualifikasi dalam jumlah yang memadai untuk meluksanakan semua tugas. Tiap personil hendaklah memahami tanggung jawab masing-masing dan dicatat. Seluruh personil hendaklah memahami* prinsip CPOB dan memperoleh pelatihan awal dan berkesinambungan, termasuk instruksi mengenai higiene yang berkaitan dengan pekejaan. The establishment and maintenance of a satisfactory system of quality assurance and correct manufacture of pharmaceutical products relies upon people. For this reason there must be sufficient qualified personnel to carry out all the tasks which are the responsibility of the manufacturer. individual responsibilities should be clearly understood by the individuals and recorded. Ail personnel should be aware of the principles of Good Manufacturing Practices that affect them and receive initial and continuing training, including hygiene instruction relevant to their needs.
I

UMUM
2.1 lndustri farmasi hendaklah memiliki personil yang terkualifikasi dan betpengalaman praktis dalam jumlah yang memadai. Tiap personil tidak dibebani tanggung jawab yang berlebihan untuk menghindari risiko terhadap mutu obat.

GENERAL
c

2.1

The manufacturer sWOuld have an adequate number of oersonnel with the necessary qualifications and practical experience. The res~onsibilitiesnlaced o n any one individual should not'be so extensive as to present any risk to quality.

2.2 lndustri farmasi haNS memiliki struktur organisasi. Tugas spesifik dan kewenangan dari personil pada posisi penanggungjawab hendaklah dicantumkan dalam uralan tugas terlulis. Tugas mereka boleh dldelegasikan kepada wakil yang ditunjuk serta mempunyal tingkat kualifikasi yang memadal. Hendaklah aspek penerapan CPOB tidak ada yang terlewatkan ataupun tumpang tlndih dalam tanggung jawab yang tercantum pada uraian tugas.

.

2.2 The ,nanufacturer must have an organization chait. People in responsible positions should have specific duties recorded in written job descriptions and adequate authority to carry out their responsibiiitles. Their duties may be delegated to designated deputies of a satisfactory qualification level. There should be no gaps or unexplained overlaos In the resoonslbilities of those persothel concerned with the application of Good Manufacturing Practices.

,

2.3 Personil Kunci mencakup kepala bagian Produksi, kepala bagian Pengawasan

2.3 Key Personnel includes the Head of Production, the head of Quality Control;

Bab

? - Personalla

C h a e r 2 Personnel

-

Mutu dan kepala bagian Manajcmen Mutu (Pemastian Mutu). Poslsi utama tersebut dijabat oleh personil purnawaktu. Kepala baglan Produksl dan kepala b~gian Manajemen Mutu (Pemastian kepala baglan Pengawasan Mutu Mutu) I harus independen salu terhadap yang laln. Beberapa fungsi yang dlsebut dalam Butir-butlr 2.5, 2.6 dan 2.7 bila periu dapat dldelegaslkan. ORGANISASI, KUALlFlKASl PAN TANGGUNG JAWAB ,
2.4 Struktur organkasi industri farmasi hendaklah sedemikian Npa sehingga bagian produksi, manajemen mutu (pemsstian 'mutu)/pengawasan mutu diplmpln oleh orang berbeda serta Udak sallng bertanggung jawab satu terhadap yang laln. Maslng-maslng personil hendaklah dberi wewenang penuh dan sarana yanq memadai yang dlperiukan untuk dapzl meiaksanakan tugasnya secara efwktif. Hendaklah personli tersebut tidak mempunyai kepentingan lain df luar organisasi yang dapat . . menghambal atau membatasi kevrallbannya dalam melaksanakan j tang&ng -jawab atau yang dapat ' menimbuikan konflik kepentingan pribadi atau finansial. 2.5 Kepala bagian Produksi hendaklah seorang ,Apoteker yang terdaftar dan terkuallfikasl, memperoleh pefetihan yang sesuai, memiliki pehgaihan praktis b n g memadal dalam bidang pembuatan obat dan keterampllan manajerlal sehingga mamungkinkan untuk melaksanakan tugas secara profesional. Kepala baglan Produksl hendaklah dibelt kewenangan dan tanggung jawall penuh dalam produksi obat, tennasuk: a) memastikan bahwa obat diproduksl dan disimpan sesuai prosedur agar memenuhi persyaratan mutu yang ditetapkan; b) memberikan persetujuan petunjuk kerja yang terkalt dengan produksi dan mmostikan bahwa petunjuk ke& ditorapkan secara tepat;

and the head of Quality Management (Quality Assurance). Normally key posts should be occupied by full-time personnel. The heads of Production and Quality Control as wall as Quality Management (Quality Assurance) must be indewdent from each other. In la@ organuatlons, 1 may be necessary to 1 delegate some of the functions Nsted In Sections 2.5,2.6, and 2.7. ORGANIZATION, QUAUFiCATlON AND RESPONSlBLlTlES
2.4

,
I

,
I

The organizational structure of the manufacturer shall be such that production, quallty control and quality management (quality assurance) are headed by different persons, neither of whom shall be responsible to the other. Each should be given full authoriiy and facilities necessary to execllte hisher duties effectively. Neither should have any Interests outside the manufacturer's organization that prevent or restrict their devotion to the assigned responsibilities or which may be considered lo entail a conflict of pekonal or financial Interest.

,

%

2.5 The head of Production should be a qualined pharmacist. Hetshe should be adequately trained and possess good practicat experience in the field of pharmaceutical manufacture and managerial skill, which enable hlmlher to perform hisher function professionally. The head of Production should have full authority and responsibility to manage production of pharmaceutical products.' including: a) to ensure that products are produced and stored according to the appropriate documentation in order to obtain the requiredquality; b) to approve the Instructions relating to production operations and ensure their strict implernentatlon;

B@ 2

- Pem~nalis

Chapter 2

- Pemnel

memastikan bahwa catatan produksi telah devaluasi dan ditandatangani oleh Kepala Bsgian Produksi sebelum diserahkan kepada kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu): d) rne$riksa pemeliharaan bangunan dan fasilitas serta oeralatan di bauian e) memastikan bahwa validasi yano . sesuai tehh diaksanakan; dan 1 mernastikan bahwa pelatihan awal ) dan berkasinambungan bag1 person11 dl departemennya dilaksanakan dan diterapkan sftsuai kebutuhan. Dl samping nu, kepala bagian Produksi bemama dengan kepala baglan Pengawasan Mutt& (lihat Butir 2.8) dan penanggung jawab teknik hendaklah memiliki tanggung jawab bersama terhadap aspek yang berkaitan dengan mutu.
2.6 Kepala baglan Pengawasan Mutu hendaklah seorana terkualifikasi dan lebih diutaniakan -searang Apoteker, memperoleh pelatihan yang sesuai, memiliki pengaiaman praktis yang memadai clan keterarnpilan manajerial sehingga memungkinkan untuk melaksanakan tugas secara profesional. Kepala bagian Pengawasan Mulu hendaklah diberi kewenangan dan tangguns jawab penuh dalam . peng. . awesan mu&, te&uk: a) rnenyetujui ateu r n m l a k bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi;

c)

c) to ensure that the production records are evaluated and signed by the head of Production befon, they are sent to the Quality Management Department d) to check the maintenance ot hislher de~artment. oremises and eauioment: e) to ensure that the ap~ropriate .. . val~dations done; and are 1 to ensure that the required init~al ) and continuing training of hlslher department personnel is carried out and adapted according to need. Additionally the head of Production should have other responsibilities which helshe should share with the head of Quslity Control (see 2.8) end the person responsible for engineering relating to quality.
/

---

-,

2.6 The head of Quality Control should be a qualifiedpharmacist. Helshe should have adequate training and practical experiences which enable himher to perfon hisher function professionally. The head of Quality Control should be given full authority and responsibility in ail quality control duties, including

.

b) mernastikan bahwa seluNh pengujian yang dlperlukan telah dilaksanakan; c) memberi ~ersetuluan terhadap swsillkasi, peiunjuk - kerja peGa;nbilan contoh, metode pengujian dan DrOSedur wnaawasan rnutu lain: d) inernbed 'petktujuan dan metiantau aernua kontrak analsis: e) .mem&ksa pemellharaan bangunan dan fasllitas setta peralatan di baglan pengawdqan mutu; f) mernasHkan bahwa validasi yang sesual tetah dilaksanakan; dan

a) to appwe or reject, as helshe sees fit, starting materials, packaging materials, and Intarmediate, bulk and finished produots, b) to ensure that all necessary testings are canied out C) to approve specifications, sampling instmctions, test methods and other Quality Control procedures; d) to approve and monitor any contract analysis: e) to check the maintenance of hisiher depattment, premlses and eqtilpment; f) to ensure that the appropriate valldatlons are done;

.

Edld a006

.

_

+a

2WE Edition

.
g) memastikan bahwa pelatihan awal dan berkslsinambungan bagi personil di departemennya diiaksanakan dan diterapban sesuai kebutuhan. Tugas lain departemen Pengawasan Mutu dirangkum pada BAB 7 ' .
2.7

Chapter 2 Penonnet

-

g) to ensure that the required Initial and continulng tralning of hlslher department personnel is carried out and adapted according to need. Other duties of the Quality Control Depwment are S~InmariZed CHAPTER in
7.

Kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) hendaklah seorang Apoteker yang terdaftar dan . terkuaiifikasl, memperoleh peiatihan yang sesuai, memiliki pengalaman praktis yang memadai dan keterampilan manajeriat sehingga memungkinkan untuk melaksanakan haas secara profesional. Kepala bagian~anajemen Mutu Wemastian Mutul hendaklah diberi kwenangan dan taiggung jawab penuh untuk melakSa~k$-hg& yang berhubungan dengan sistem mutul pernaslian mutu, termasuk: a) memastikan penerapan (dan, bila diperfukan, 'membentukj sistem muiu: b) ikut serta dalam atau memprakarsal pembentukan acuan muly perusahaan; c) memprakarsai dan mengawasi audit internal atau inspeksi diri berkaia: d) melakukan pengawasan terhadap tungsi bagian Pengawasan Mutu: e) memprakarsal dan berpartisipasi dalam pelaksanaan audit eksternal (audit terhadap pemasok): 1) memprakarsai dan berpartisipas~ dalam ~ r c ~ vdidasi: ~ a m g) memastikin pemenuhan petsyaratan teknik atau ~eraturan Otoritas Pengkwasan &at (OPO) yang berkaltan dengan muhr produk jadi; h) mengevaluasUmengkajicatatan bets; dan i) melulLskan atau menolak produk jadi untuk penjualan dengan mempeftimbangkun semua faktor teWt.

2.7 The head of Quality Management (Quality Assurance) should be a qualified pharmaoist. Halshe should have adequate training and practical experiences which enable himher to perform hisher function professionally. The head of Quality Management (Quality Assurance) should be given full authority and responsibility in all quality system /assurance duties, including:

a) to ensure implementation (and, when needed, establishment) of the quality system; b) to participate in or initiate the development of the company's q~ality manual; c) to initiate and s u p e ~ s ethe regular internal audits or self-inspeclion; d) to perform the oversight of the Quality Control Departm?nt; e) to initiate and participate in external audit (vendor audit); to initiate and participate in vaiidalion programmes g) to ensure compliance with teohnloal or regulatory requirements related to the quality of finished products ; f) h) to evaluate/review batch records; i) to approve or reject, as helshe sees fit, finished products for sale;

.

2.8 Masing-masing kepala bagian Pmduksi. Pengawasan Mutu dan Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) memili tanggung jawab bersama dalam menerapkan

2.8 The heads of Production, Quality Control and Quality Management (Quality Assurance) generally have some shared, or jointly exercised respoi~sibililes

semua aspek yang berkaitan dengan mutu, yang berdasarkan peraturan OPO mencakup: a) otorisasi prosedur teftulis dan dokumen lain, termasuk amandemen; b) pemantauan dan pengendalian lingkungan pembuatan obat; c) higiene pabrik; d) validasi pmses; e) aeldhan: f ) brsetujuan dan pemantauan terhadap ~emasok bahan: g) bnetujuan dan pemantauan terhadap pembuat obat atas dasar kontrak: h) penetapan dan pamantauan kondisi penyimpanan bahan dan pmduk;
-x

relatjngto quality. Th&e may include, subject to any national regulatiogs: a) the atoan u ro h zt ii of written procedures and other documents, including amendments; b) the monitoring and control of the manufacturingenvironment; 0) plant hygisne; d) procnss validation; e) tfaining; f) the approval and monitoring of su~oliers materialals: of g) the ' approval and' monitoring of contract manufacturers: h) the deslgnatlon and monitoring of storage conditions for materials and products; i) the retenfion of records; il the rnoliitoring o compliance with the l requirements of GMP: / k) the inspection, InVestigation, and . taking samples, in order to I) monitor factors which may affect ' pro,duct quality. TRAINING The manufacturer should provide training tor all the personnel whose duties take Mem into production areas. storage or into oontml laboratories (including the technical, maintenance and cleanina mrsonnaf).and for other personnel Ghhose a ~ r i i s could affect the aualitv of the DroduCt. Beside the baslo training on the theoly and praetice of Good ' Manufactuwg Practice. newlv reoNited personnel should receive-training appropriate 15 the duties ass,gned to them. Continuing training should also be given, and its pradrcal effectiveness shauk! be periodically assessed. Training programmes should be available, appmved by either the head of Production or the head of Quality Control, or both ol them, as appropriate. Tralnlng records should be kept.

i) penyimpanan catatan; j) pumantauan pemenuhan terhadap pefsyaratan CPOB; k) inspeksi, penyelldikan dan pengambilan sampel, untuk I) pemantauan faktor yang mungkin berdampak terhadap mutu pmduk
PELATIHAN
2.9.

1

lndustri farmasi hendaklah memberikan 2.9 pelatihan bagi selumh personii yang karma Wgasnya h m s berada di dalarn area produksi, gudang penyimpanan atau laboratorium (termasuk personil teknik mraw8tan dan oetuass kebe&h&), dan bagi personfl kln y k g kealatannva d a ~ a t berdam~ak ~ a d a

m<tu produk. 2.10. Di samping'pelatihan dasar dalam teori dan praktik CPOB, personil barn hendaklah mendapat pelgtlhan sesuai dengan tugas yang diberikan. Pelatlhan berkesinambungan hendaklah juga diberikan, den efektlfitas penerapannya hendaklah dhilai secara berkala. Hendaklah tersedia pmgram pelatihan yang dlsetujul kepala bagian maslngmasing. Catatan pelatihan hendaWah dislmpan.

. 2.10

Bab 2 - Pmonalia

.

Chapter 2 pskonnel

-

2.1 1. Peiatihan spesifik hendaklah diberikan kepada person11 yang bekefja di area dimana pencemaran merupakan bahaya, misFilnya area bersih atau area -nan bahan berpotensi tingg~. taka atau benlfat sensltlsasl. 2.12. Pengunjung atau personil yang tidak mendapat pelatihan sebaiknya fidak masuk ke area produksl dan laboratofium pengawasan mutu. Bila tidak dapat dihindarkan, hendaklah mereka diberi penjeiasan lebih dahuiu, terutama mengenal higiene perorangan dan pakaian peiindung yang dipersyaratkan serta diawasi dengan ketal. 2.13. Konsep Pernastian Mutu d m semua tindakan yang tepat uniuk meninskatkan pemahaman dan penerapannya hendaklah dibahas secara mendaiam selama peiatihan. 2.14. Peiatihan hendaMah diburikan oieh orang yang terkualifikasi.

2.11 Personnel working in areas where contamlnatlon is hazard, eg clean .. areas or areas where highly active, toxic, Infectious or sensiflzing materials are handled. should be given specific training. 2.12 Visitors or uitrahed personnel should, preferably, not be taken Into the production and quality control areas. if this Is unavoidable, they should be information In advance, given particularly about personal hygiene and the prescribed protective clothing. They shodid be closely supervised.

,

'

1
2.13 The concept of Quality Assurance and all the measures capable of improving its understanding and Impletpentation should be fully discussed during training sessions. conducted by

,
I

2.14 Training should be qualified individuak.

Earn

CHAPTER 3

BANGUNAN DAN FASlLlTAS
PRINCIPLE Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain, konstnrksi dan letak yang memadai, serta dkesuaikan kondisinya dan dirawat clengan baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak dan desain ruangan hams dibuat sedemikian tupa untuk rnempeikecil risiko tefjadinya kekeiiruan, pencemaran-silang dan kesalihan lain, dan memudahkan&embersihan. sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindari pencemaran-silang, penumpukan debu atau itotoran, dan dampak lain yang dapat menu~nkan mutu obat.
UMUM
I

I

,
I

Premises must be located, designed, constructed, adapted and maintained to facilitate proper operations. Their layout and design must aim to minimize risk of confusion. cross-contamination and other error and permit etteclive cleaning, sanitation and maintenance in order to avoid crosscontamination, build up of dust or dirt and, in general, any adverse effect on the quality of products.

I

GENERAL
3.1 Premises should be located as to avoid contamination from the surrounding environment such as air, earth and water pollutant as well as from nearby activities which could adv8rsdy affect the quality of products. If the premises were unsuitably located, effective measures shouid be taken to avoid such contamination.
3.2 Premises should be so constructed,

3.1. Letak bangunan hendaklah sedemikian rupa untuk menghindari pencemaran dari lingkungan sekelilingnya, seperti pencemaran dari udara, tanah dan air setta dari kegiatan industrl lain yang berdekatan. Apabila letak bangunan Udak sesuai, hendaklah diambil tindakan pencegahan yang efektif terhadap pencemaran tersebut.

32 Bangunan dan fasilitas hendaklah .. dikonstruksi, dilengkapi dan dirawat dengan tepat agar memperoleh perlindungan maksimal dad pengaruh cuaca, banjir, mmbesan dad tanah serta masuk dan bersarangnya serangga. b u ~ n g , binatang pengerat, kutu atau hewan lain. Hendaklah teeedia prosedur unluk pengendaiian binatang pengerat dan hama.
3.3. Bangunan dan fasilitas hendaklah dlrawat dengan cennat. Bangunan serta fasilias hendaklah diberslhkan dan, dlmana perlu, didisinfeksl msuai prosedur tertulis yang rind. Catatan pembersihan dan disinfeksi hendaklah dislmpan.

equipped and maintained to afford maximLim protection against weather, Rood, ground seepage and the acoess entry and harbouring of insads, birds, rodents. vermin, or other animals. There should be a procedure for rodent and pest control.

3.3 Premises should be carefully maintained. They should be cleaned and, where applicable, disinfected according to detailed written procedures. Records should be maintained.

3.4. Seluruh bangunan dan fasilitas lermasuk area produksi, laboratorium, area penyimpanan, bridor dan ilngkungan sekeliling hangunan hendaklah dlrawat dalam kondisl berslh dan rapi. Kondisl bangunan hendaklah dltinjau secara leratur dan diperbaiki di mana periu. Perbaikan dan perawatan bangunan dan fasllltas hendaklah dilakukan hali-hati agar kegiatan tersebut tidak memengwhi mutu obat paeokirn. ..
3.5. Tenaga liitrik, lampu penerangan, suhu.

3.4 All premises, including prbduction areas.

laboratories, stores, passage ways and external surroundings should be maintained in a clean and tldy condition. The conditions of buildings should be reviewed regularly, and repaired where necessary. Special care should be exercised to ensure that building repair or maintenance operations do not adversely affect the products.
3.5 Electrical supply, : hi g g l ! n, gn

kelembaban dan ventilasl hendaklah tepal agar lidak mengakibatkan dampak yang memgikan baik secara iangsung maupun tidak langsung terhadap produk selama proses pembuatan dan penylmpanan, atau terhadap ketepatan / keteiitian fungsi dari wralatan.
3.6. Desain darl tala letak ruang hendaklah mernastikan :

.

temperature, humidity and ventilation should be appropriate and such that they do not adversely affect, directly or Indirectly, either the pharmaceuticalproducts during their manufaacture and storage, or the accurate functioning of equipment.
I

a) kompatlbiiitas dengan kegiatan produksi lain yang mungkin dilakukan di dalam sarana yang sama atau sarana yang berdampingan; dan b) pencegahan area produksi dimanfaatkan sebagai jalur''la!u lintas umum bagi persorii dan bahan atau produk, atau sebagal tempat penflmpanan bahan atau produk selaln y w sedang diproses. a
3.7. flndakan pencegahan hendaklah diambil untuk mencegah masuknya personil yang tidak berkepentingan. Area pmduksi, area penyimpanan dan area pengawasan mutu tidak boleh digunakan sebagai jalur lalu lintas bagi personil yang tidak bekeja di area tersebu!. 3.8. Kegiatan dl bawah in1 hendaklah dilakukan di area yang ditentukan: D penerimaan bahan; karanfina barang masuk; D penyimpanan bahan awal dan bahan pengemas; D penimbangan dan penyerahan bahan atau produk; D pengolahan; D pencucian peralatan;

3.6 The premises design and lay-out should ensure : a) the compaubility of other manufacturing operations that may be carried out in the same or adjacent premises; and b) avoiding use of produolion areas as a general traffic for personnel and materials or for storage other than the matetiak in pmcw.

3.7 Steps should be taken in order to prevent the entry of unauthorized people. Production, storage and quality control areas should not be used as a right of way by personnel who do not work in them. 3.8 Defined areas for the following operations are required : P materials recel\.lng; 5 Irkoming goods quarantine; D starting materiak storage: ,

.

*

&eighiig and dispensing;

D processing; P equipment washing:
ZW8 EBtbn

Chapter 3 -Premises
I

9 penyimpanan peralatan; 9 penyimpanan produk Nahan;

P pengemasan; P karanlina produk
I

9 9 9

jadi sebrlum memoeroleh ~eiulusan akhir: 9 pn mn e& a i pioduk; dan 9 laboratorlumpengawasan mutu. AREA PENIMBANGAN

P
9 9

equipment storage: storage of bulk products: packaging; quaranline storage betore the final release of finished products; product shipping; and control laboratoty.

I
WEiGHlNG AREAS
3.9 The weighing of starting materials and the

1
I

3.8 Penimbangan bahan awal dan perltiraan hasil nyata produk dengan cara penimbangan hendaklah dilakukan dt area penmbangan terpisah yang . dldesain khusus unhik kegbtan tersebut. Area ini dapat menjadi baglan dad area penyimpananatau area produksi.
rr

estimation of yield by weighing should be carried cut in separate weighing areas specially designed for that use. Str~h areas may be part of either storage or production areas.

I
AREA PRODUKSI

PRODUCTION AREAS
3.10

3.10 Unhik mempetkecil risiko bahaya medis sefius akibat terjadinya yang vencemaranaiiana. auatu sarana khusus hendaldah disediakan dan s e f f a m t a i n ~ untuk pmduksl obat lertenhi seperti pmduk ' yang dapat menimbulkan sensitisasi tinaw. Produk lain swatti antibiotik tertentu (misal: peni&lin). produk hormon seks, produk sltotoksik. produk tertenlu d h a n bahan aMif berpotensl tinggi, pmduk blologl (m.sal: yang bersstll dad mikroorganisme hidup) dan pmduk non-obat hendaklah diproduksi dl bangman terplsah.

In order to minimize the risk of a . serious medical hazard due to cross- ; contamination, dedicated a? self- 7 coptalned facilities most be ayailabie for the prcducfia ^ of particular pharmaceutical products, such as highly sensitizingmatenbk: The production of other produ&is, such as certain antibiotics (e.g. pehicillins), sex hormones, certain cytotoxics. certain highly active drugs, blologkal preparations (e.g. from live miaroorganisms) and non-phannace'utkai pmduets, should be oonducted In separate buildings. ,

I

3. (1 The p m d d o n of technical polsons. 3 1 Pembualan pmduk yang diklasifikaslkan .f such as pestioldes and herbicides. sebagai racun seperti pestislda dan , should nat be a l l o d In premlsea used hetbidda lldak boleh dilakuksn di sarana

produksi obat. 31 .2 Tata-tetak ruang pmduksl rrebaiknya dirancang sedemlkian tupa untuk: a) rnemungkinkan kegiatan pmduksi eMakukan dl area yang sating behubungan antara satu Nangan dengan mangan laln rnenglkuti unnan tahap pmduksl dan menurut kelas kebe~sihan yang dlpersyar a w

.

for the manufacture of pharmaceutical products.
3.12

Premlses should preferably be laid out In such a way as: a) to aUow the procluctlon to take place h areas nmnected h a logiaal order correspmding to the sequence af the operations, the requisite cieanllness i e W

.

Bab3

- Bangunandan Fadllitas
b) mencegah kesesakan dan ketidakteraturan; dan c) memungkinkan terlaksananya komunikasi dan pengawasan ydng efeldif.

Chiipler 3 . Premises

b) to avoid crowding and disorder, and c) to allow effective communication and supetvision. 3.13 The adequacy of the working and inproce~sstorage space should permit the orderly and logical positioning of equipment and , materials so as to minimize the risk of confusion between different pharmaceutical products or their components, to avoid crosscontaminatjon and to minimize the risk of omksion or wrong application of any of the manutactutingor control steps.

3.13

-

Luas areal kerja dan area penyimpanan bahan atau produk yang sedang dalam proses hendaklah memadai untuk memungkinkan penempatan peralatan dan bahan secara teratur dan ' sesuai dengan alur proses, gehingga dapat memperkecll rislko terjadi kekeliruan antara produk obat atau komponen obat yang berbeda, mencegah pencemaransilang dan metnperkeoll risiko terlewatnya atau salah meiaksanakan tahapan proses produksi atau pengawasan. Permukaan dinding, lantal dam langitlangit bagian dalam ruangan di mana terdapat bahan baku dan bahan pengemas primer, produk antara atau produk wahan yang terpapar ke thgkungan hendaklah halus, bebas retak dan sambungan terbuka, tidak melepaskarl partikutat, serta memungkinkan pelaksanaan pemberdhan @ila perlu disinfuksi) yang mudah dah efektif. Konstruksi lanfai di area pengolahan dari bahan kedap air. hendaklah *at permukamya rata dan memungkinkan pembenihan yang cepat dan efisien apabUa terjadi tumpahan bahan. Sudut antara dinding dan lantai di area pengolahan hendaklah berbentuk lengkungan.

3.14

3.14 Where statling and primary packaging materials, intermediate or bulk products are exposed to the environment. Interior surfaces (walls, floors and ceilings) should be smooth. free from cracks and open joints, and should not shed particulate matter and should permit easy and effective cleaning and. if necessary, disinfection. 3.15 The floor in promssing areas should be ma& of impewloue materials, laid to an even surface and should allow prompt end efficient removal of any spillages. The cwing of juncfions between walls and floors in processhg amas is necessary. Pipe work, light fittings, ventilation points and other services should be designed and installed in such a way to avoid the creation of recesses which are difficult to clean. As far as possible, for maintenance purposes, they should be accessible . from outside the production areas. Exposed pipes should not touch walls but be suspended from or be supported by brackets, suMciently separated to

'

3.15

3.16

Pipa, r i n g lampu, titik ventilasi clan lnstalasi sarana penunjang lain hendaklah dirancang dan dipasang sedemiklan NPa untuk menghindari terbentuknya w w k yang suli d7bersihkan. Untuk kepentingan perawatan, sedapat mungkn I~stalasl saFna penunjang sepetli ini hendaklah dapat dilangkau dad luar area pengolahan.
Pipa yang terpasang di &lam ruangan Udak boleh menempel pada dinding tetapi digahlungkan dengan menggu-

3.16

3.17

3.17

nakan siku-siku pada jarak mkup untuk memudahkan pernbersihan menyeluruh. 3.18 Pemasangan rangka atap, pipa dan saluran udara di dalam ruanoan hendaklah dihindari. Apabila liiak tefhindarkan, maka prosedur dan jadwal pembersihan instalasi tersebut hendaklah dib~at diikuti. clan Lubang udara masuk dan keluar serta pipa-pipa dan salufannya hendaklah dlpasang sedemlklan rupa untuk pencemaran lemadap mencegah produk. Saluran pembuangan air hendaklah cukup besar, dirancang dan dilengkapi dengan bak kontrel seerta ventilasi yang baik untuk mencegah aliran balik. Sedapat mungkin saluran terbuka dicegah tetapi bila perlu hendaklah cukup dangkal untuk memudahkan pembersihan dan diinfeksi.
3.18

allow thorough cleaning. Exposed overhead roof joints, pipes and ducts should be avoided. Where they are unavoidable, special cleaning procedures and schedules should be prepared and followed. Air Intakes and exhausts. and assodated pipe wotk and ducting should be installed in s u ~ h way to a avoid product contamination. Drains should be of adequate size, designed and equipped with trapped gullies to prevent back-flow. Open channels should be avoided where possible, but If necessary, they should be shallow to facilitate cleaning, and disinfection.

3.19

3.19

3.20

3.20

3.21

i
1
I

I

F
I
I

Area produksl hendaklah diventilasi 3.21 Production areas should be effectively vedtilated, with air control facilities secara efektif dengan mengaunakan sistem pengendali udara termi&k filter including filtration of air ro a surficient level to prevent contamination and udara denoan tinsl'at efisiensi vans dapat mencegah - pencemaran .da6 cross-con<amination, as well as control pencemaran-silano, penaendali suhu of temperature and, where neces:arv. dm, bila perlu, Gngenda kelembaban humidiiy appropriate both to ice pmducts handled and to the operations udara sesual kebutuhan prcbtk yang diproses dan kegiatan yang dilakukan di undertaken wilhin them and to the dalam ruangan dan dampaknva external environment These areas terhadap linghngan luar -Q&& ~rea should be regularly rnonilored durlng both prdduction and non-production pmduksi hendaldah dipantau secara periods to ensure compliance with their teratur baik selama ada mawun tidak design specifications. ada kegiatan pmduksi' untuk memastikan pemenuhan terhadap spesifikasl yang diraneang sebelumnya.

.

3 2 Area di mana dilakukan kegiatan yang .2
menimbulkan debu misalnya pada saat pengambflan sampel, penimbangan bahan atau produk, pewampuran dan pengolahan bahan atau pmcuk, pengemasan produk serbuk, memerlukan sarana penunjang khusus unhlk mencegah pencemaran-silang dan memudahkan pembersihan.

3.22

In cases where dust is gemrated (e.g. during sampling, welghing, mhdng and processing operations, packaging of dry products), specific provisions should be taken to avoid crosacontamination and facilitate cleaning.

Bab 3 Bangunan dan Fasllilas

-

Chapfar3 Pmkes

-

3.23 Tala letak ruang area pengemasan
hendaklah dlrancang mencegah campur pencemaran-sllang. khusus untuk baur alau

3.23 Premises

for the packaging of pharmaceutical products should be specifically designed and laid out so as to avoid mix-ups or cross. contamination. on-line

3.24' Area produksl hendaMah mendapat
penerangan yang memadai, terutama dl mana pengawasan visual dllakukan pada saat proses berjaian.

3.24 Pmductlons areas should be well lit,
particularly where visual controls are carried out.

32 .5

Pengawasanaeiama-proses dapat dilakukan di dalam area produksi sepanjang kegiatan tersebut tidak menirnbulkan risiko lerhadap produksi obat. langsung ke lingkungan luar, sepertl ~ i n t u bahava kebakaran. hendaklah ditutup Pintu tersebut hendaklah diamankan sedemikian N D ~sehlnwa hanya dapat digunakan dniam kea& darurat sebagai pintu ke iuar. Pintu di dalam area produksi yang berlungsi sebagai barier t e h d a p pencemaransilang hendaklah seialu ditutup apabiia sedang tidak digunakan.

3.25 In-process controls may be carried out
,

within the production area provided they do not carry any risk for the production.

3 2 Pintu area produksi yang berhubungan .6

3.26 Doots that lead from production areas
directly to the outside, e.g. fire exits, should be sealed. They should be secured in such a way that lhey can be used onlv as an ememencv exit, Where Internal doors are a-bariier to cross contamination, they should be closed when not in use.

i AREA PENYIMPANAN
3 2 Area penyimpanan hendakkdh memiliki .7
kapasitas yang memadai untuk menyimpan dengan rapi dan tera,ur berbagal macam bahan dan produk seperti bahan awal dan bahan pengemas, produk antara, produk aha an dan produk jadi, produk dalam status karantina, produk yang telah diiuiuskan, produk yang dltolak, produk yang dlkembalikan atau produk yang ditarik dari peredaran.

STORAGE AREAS

3 2 Storage areas should be of sulfient .7
capacity to allow orderly storage of the various categories of materials and products: starling and packaging rnateriak, intermediate, bulk and finished products, products in quarantine, released, rejected, returned or recalled.

3.28 Area penyimpanan hendaklah didesaln
atau disesuaikan untuk menjarnin kondisi penylmpanan yang balk; terulama area tersebul hendaklah bersih, kering dan mendapat penerangan yang cukup serta dipelihara dalam batas suhu yang ditelapkan.

3.28

Storage areas should be designed or adapted to ensure good storage conditions. In parlicular, they should be clean, dry and sufficlenUy lit and maintained within specified temperature iimils.

~ a 3 Bangunan dan Fasititas b

-

Chaptar 3 -Premises

3.29

Apabiia kondisi penyimpanan khusus (misal suhu, kelembaban) dibutuhkan, kondisi tersebut hendaklah disiapkan, dikendalikan, dipantau dan dicatat di mana diperlukan. dawt memberikan hendaklah perlindungan bahan dan produk terhadap cuaca. Area wnerlmaan hendaklah didesain dan dilengkapi dengan peralatan yang sesuai untuk . kebutuhan pembersihan wadah barang bila petfu.

3.29 Where special storage conditions are
required (a.g. temperature, humidity) these should be provided, controlled, monitored and recorded where appropriate.

3.30 Area penerimaan dan pengiriman barang

3.30 Receiving and dispatch bays should
protect materials and products from the weather. Receptions areas should be designed and equipped to allow containers of incoming materials to be cleaned where necessary before storage.

3 3 A~abila status karantina . diwastikan .1
dengan cara penyimpanan di area terpisah. maka area tersebut harus diberi penandaan yang jeias dan akses ke area tersebut terbatas, bagi personii yang berwenang. Sistem lain untuk menggantikan sistem karantina barang secara fisik hendaklah memberi pengamanan yang setara.

3 3 Where quarantine status is ensured by .1
storage in separate areas, these areas must be clearly marked and their access restricted lo authorized personnei. Any system replacing the physical quarantine should give equivalent security.

3.32 Hendaklah disediakan area terpisah
dengan lingkungan yang terkendali untuk pengambiian sampal bahan awal. Apabiia kegiatan tersebut dilakukan di area penyimpanan, maka pengambilan sampel hendaklah dilakukan sedemikian rupa untuk mencegah pencemaran atau sileng. Prosedur pencemaran pemberslhan yang memadai bagi ruang pengambilan sampel hendaklah tersedia.

3.32 There shouid normally be a separate:
samwfina area for startina materials in a cooirolieb envimnment."lf sampiing is performed in the storage area, it should be conducted in such a way as lo prevent contamination or crosscontamination. Adequate cleaning procedures should be in place for the sampling areas.

3 3 Area terpisah dan terkunci hendaklah .3
disediakan untuk penyimpanan bahan dan produk yang ditoiak, atau yang diiarik kembali atau yang dikembalikan.

3.33 Segregated and locked areas should
be provided for the storage of rejected, recalled or returned rnaterials and products.

3 3 Bahan a W berpotensi tin& .4 k

dan bahan . radioaMH, narkotik, obat berbahaya lain, dan zat atau bahan yang mengandung rlsiko tinggi terhad&p penyaiahgunaan. kebakaran atau ledakan hendaklah dislmpan di area yang terjamin keamanannya. Obat narkotik dan obat berbahaya lain hendaklah disimpan di tempat terkunci.

3.34 Highiy active materials and radioactive
materials, nareotlcs. other dangerous drugs, and substances presenting special rlsks of abuse, fire or explosion should be stored in safe and secure areas. Narcotics and other danjemus drugs should be stored under lock
,

.

3.35 Bahan pengemas catakan merupakan bahan yang kritis karena menyatakan kebenaran produk manurut penan-

3.35 Prlnted

packaging materials are considered ultlcal to Urn conformity of the pharmaceutical products to- its

Eab 3-Bengunan dan FaslUlas

.

Chepter3 Premlsas

-

daannya. Perhatian khusus hendaklah diberikan dalam oenvlmoanan bahan in1 agar terjamin keamat;an;lya. Bahan label hendaklah diu'mpan di tempat terkuncl AREA PENGAWASAN MUTU

labelling and special attention should be bald to the safe and secure storaae of ihese materials; particularly, lab28 should be slored under lock. QUALITY CONTROL AREAS

3 3 Laboratorium pengawasan mutu hendak.6
lah terpisah dari area produksi. Area pengujian biologi, mikrobiologl dan radioisotop hendaklah dipisahkan satu dengan yang lain.

3.36 Quality control laboratories should be
separated from production areas. Areas

where blologkal, mkrobiologiial or
radioisotope test methods are employed should 'be separated from each other.

3.37 Laboratorium

pengawasan mutu hendaklah didesain sesuai dengan kegiatan yang dilakukan. Luas ruang hendaklah memadai untuk inencegah campur baur dan pencemaran silang. Hendaklah disediakan tempat penyimpanar dengan luas yang memadai untuk sampel, baku pembanding (bila pertu dengall kondisi suhu terkendali), pelarot, pereaksi dan catatan.

3.37 Quality control laboratories should be
designed to suit the operations to be carried out in them. Sufficient space should be given to avoid mix-ups and cross-contamination. There should be adequate suitable storage space for samples, reference standardp (if necessa~y, under controlled temperature), solvents, reagents and records.

3 3 Suatu ruangan yang terpisah mungkin .8
diperlukan untuk memberi periindurigan instrumen terhadap gangguaq iistrik, getaran, kelembaban yang berlebihan dan gangguan lain, atau bila perlu untuk mengisolasi instrumen.

3.38 A separate room may be needed for
instruments to protect them against electrical interference, vibration, contact with excessive moisture (humidity) and other external factors, or where it is necessary to isolate the instruments.

3 3 Oesain laboratorium hendaklah memer.9
halikan kesesuaian bahan bangunan yang dipakai, ventiiasi dan pencegahan tarhadap asap. Pasokan udara ke laboratorium hendaldah diplsahkan dari pasokan ke area produksi. HendaWah d w a n g unit pengendali udara yang terpisah untuk masing-masing lahoratorium biologi, mikrobiologi dan radioisotop. SARANA PEMDUKUNG

3 3 The design of the laboratories should .9
take into account the suilability of construction materials, prevention of fumes and ventilation. There should be separate air supply to laboratories and production areas. Se~arate air-handling units and other provisions are needes for biological, microbiological and radioisotope laboratories.

ANCILLARY AREAS

3 4 Ruang istirahat dan kantin hendaklah .0
dipisahkan dari area produksl dan iaboratorium pengawasan mutu.

3.40 Rest and refreshment rooms should be
separated fmm p d w r b n and quality control laboratory areas.

3 4 Sarana untuk mengganti pakaian ketja, .1
membersihkan diri dan toilet hendaklah

34 .1

Facilities for changing clothes and for washing and tollat purposes should be

nab 3- Bangunan dan Fasilltas

disediakan dalam jumlah yang cukup dan mudah diakses. To~let tidak boleh berhubungan langsung dengan area produksi atau area penyimpanan. Ruang ganti pakaian hendaklah berhubungan iangsung dengan area produksi namun letaknya terpisah.
3.42 Sedapat

easily accessible and appropriate for the number of users, foilets should not directly communicate with production or rooms should storage areas. Chang~ng be directly connected to but separated from production areas.
3.42

-

mungkin letak bengkel pe&aIkan dan perawatan peralatan terpisah dari area produksi. ApabNa suku cadang, aksesori mesin dan perkakas bengkel disimpan dl area produksi. hendaklah disediakan ruangan atau iemari khusus untuk penyimpanan tersebut.

Maintenance Wrkshop should as far poasible be separated from produdion areas. Whenever parts and tools are stored In the production area, they should be kept in rooms or lockers I0SeNed for that use.

as

3.43 Sarana pemeliharaan hewan hendaklah diisolasi dengan @ik terhadap area lain dan dilengkapi dengan aksee hewan serta unit pengendaii udara yang terpisah.

3.43

Animal houses should be well Isolated from other areas, wi!h separate entrance (animal access) andl air handling facilities.
/

., *:
1 -

.

'

.

88

I:.'?,

..I

'

.

! ';

I-!

.
CHAPTER 4

PRlNSlP Peralatan untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain dan konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dan dikualiiikasl dengan tepat, agar mutu obat terjamin sesuai desain serta seragartl dari bets ke bets dan untuk memudahkan pembersihan serta perawatan

PRINCIPLE Equipment used in manufacturing ol pharmaceutical products should be of aporopriate design and construction, adequate size, suitably located and qualified in orderthat the quality designed into each phamreceuScal product can be assured and reproducible on a batch-to-batch production basis and to facii~tate lb effective cleaning and maintenance. DESIGN AND CONSTRUCTION The design and construction of equipment should (uifiil the following requirements: 4.1 equipment should be designed and constructedto suit its intended purpose; 4.2 equipment surfaces coming into contact with any staring material, intermediate. bulk or finished product should not be reactive, additive, or absorptive so as to alter .s identity, qualily w purity beyond t the establishedlimits: 4.3 materials required for specific equipmen( operations, such as lubrlcsnts or cwlants should not wrne into contact with any inprocess materials so as to alter the identity, quality, or purity of starting material, intermediate, bulk or the finished product: 4.4 equipment should not adversely affect the pmduct through leaking valves, lubrkanl drlps and the like; or through repalm, maintenance, inappropriate modificationsor adaptations;

.

DESAIN DAN KONSTRUKSI Desain dan konslruksi peratatan hendaklah memenuhi persyaratan sebagai beniut: 4.1 peralatan hendaklah didesain dan dikonstruksikan sesuai dengan Iujuannya; 4.2 perrnukaan peraiatan yang bersentuhan dengan bahan awal, produk ahtara atau produk jadi tidak boleh menimbulkan reaksi, adisi atau absohi yang dapat memengaruhi identitas, mutu atau kemurnian di luar batas yang ditentukan;
4.3 bahan yang diperlukan untuk pengoperasian aiat khusus, misalnya pelumas atau pendingin tidak bdeh bersentuhan dengan bahan yang sedang dioQh sehingga tidak memengawhl identitas. mutu atau kemumian bahan awal, produk antara ataupun produk jadi; 4.4 pemlatan tidak boleh merusak produk akibat katup bocor, tetesan pelurnas dan 'ha1 selenis atau karena perbaikan, perawatar, modifikasi dan adaptasi yang tidak tepat; 4.5 peralatan hendaklah didesain sedemikian rupa agar mudah dibersihkan. Peralatan tekebG hendaklah dibersihkan sesuai p psedur terlulis yang rinci serta disirnpan
.
- <

.

'

n 4.5 equipment should t designed so that it can be easily and thoroughly cleaned. H should be cieaned accarding to delaHed and written pmcedures and stored only I n

..

~ .4 b ~snlatan

-

Chapter 4 Equipment

-

dalarn keadaan bersih dan kering; 4.6 peralatan pencucian dan pembersihan hendaklah clipilih dan digunakan agar tldak menjadi sumber pencemaran; 4.7 peralatan yang digunakan hendaldah tldak berakibat b u ~ k~ a d a omduk. Bsgian alat yang bersenluhan dengan ~mduk tidak boleh bersifat reaktif, aditif k ~ -iu tf yang dapat memengaruhi mutu dan berakibat b u ~ pada pmduk: k 4 semua . 8 pendatan khusus. untuk pengdahan bahan mudah tetbakar atau bahan k b i a atau yang dltempalkan di area di mana digunakan bahan mudah tetbakar. hendaklah dilengkwi dengan - . perlengkapan dkkris yang kedap eksplosi serta di bumlkan dengan benar:
4.9 hendaldah temedia alat timbang dan alat

a clean and dry condition: 4.6 washing and cleaning equipment should be chosen and used in order not to be a source of contamination: 4.7 equipment should not present any hazard to the oroducts. The oafis of the equipmeni that come into contact with the product must not be reactive. additive or k b s o ~ ~ ~ vsuch an extent that it will to e affect the quaiity.of the product and thus present any hazard; 4.8 all equipment designated for use with flammable substances or chemicals or in- areas where flammable maten'als are used should be equipped with explosionomof electrical ~ a t t s and should be broperly
4.9 balances and measuring equipment'of an

.ukur dengan rentang dan keteliiian yang tepat untuk proses produksi dan pengawasan. Peralatan yang digunakan untuk menirnbang, mengukur, memeriksa dan mencatat hendaldah di~eriksa ketepatannya dan dikalibrasi 'sesuai program dan pmsedur yang ditetapkan. Hasil p e m e n i a n dan kalibrasi hendaklah d i t dan disimpan dengan

h i
4.1Milter cairan yang digunakan untuk proses ymduksi hendaklah tldak melepaslran serat ke ddam pmduk. Alter yang mengandung a s k tldak bdeh diWMkan walawun sesudahnva disarina k k mengguirakan filter khi~sus prig tidak rnelepaskan seat; dan 4.1lplpa air suling, alr de-lonlsasl dan bila p d u pipa air laln untuk pmduksi hendaklah dlsanltasl sesuai pmsedur tertulis. Pmedur tenrebut hendaklah bedsi rlndan batas cemaran mlkmba dan tindakan yang h m s dilakukan.

appropriate range and precision should be available for woduetion and control operations. ~ ~ u k m e nemployed for t weighi~g, measuring, testing and recordino should be reoularlv checked for accuracy and calibrated according to an appropriate program and procedure. The result of the checking and calibration should be recorded. The records should be kept properly;
-9
2

,

4.1Milters for liquid filtration used in the processing of products should not release fibem into such pmducts. An asbestos containing filter wlth or without subsequent use of a specifc nan-fber releasing filter should not be used;and 4.tldistllled, de-ionlzed and, where approprlate, other water plpes should be d t l z e d according to written procedures that detail the action llmifs for micmblologlcal contamination and the measures to be taken..

cab 4 Peralatan

-

Chapter 4 . Equipnenr

pEMASANGAN DAN PENEMPATAN 4.12 peralatan hendaklah ditembatkan sedemikian Npa untuk memperkecil kemungkinan tejadinya pencemaran silang antar bahan dl area yang eama. Pemlatan hendaklah dlpasang sedemikian rupa untuk menghindari rislko kekellruan atau pencemaran. 4.13 Peralatan ,satU sama lain, hendaklah dltempatkan pada jarak yang cukup untuk menghindari kesesakan serta I.temastikan tidaktejadi kekeli~an dan campur-baur produk. 4.14 Semua sabuk (bell)dan pulley mekanis tetbuka hendaklah dilengkapi dengan pengamnn.

INSTALLATION AND LOCATION 4.12 Equipment should be suitably located to minimize possible cross-contamination by substances used in the same area. Equipment should be installed in such a way to prevent any risk of error or of contamination. 4.13 Equlpment should be located at a sufficient distance from other equipment to avoid congestion and to ensure that products do not become admixed or confused with one another. 4.14 All open mechanical belts and pulleys should be equipped with safety guards.
4.15

4.15 Air. uap dan udara bertekanan atau vakum serla saluran lain hendaklah dipasang sedernlkian n p a agar mudah . dtakses pada tiap tahap proses. Pipa hendaklah diberi penandaan yang jelas untuk menunjukkanis1dan arah aliran.
4.16 Tiap peralatan utama hendaldkh diberi tanda dengan nomor Mentitas yang jelas. Nomor in1 dicantumkan dl dahm semua perintah dan catatan beki untuk menuniukkan unit atau wralatan vana digunaican pada pembuatan beg tersebut kecuali bila pelatatan tersebut hanya digunakan untuk satu jenis produk saja 4.17 PelaIa!an yang rusak, iika memungkinkan, hendaklah dikeluarkan dari area produksi dsn pengawasan mutu, atau setidaknya, diberi penandaan yang ]el=. pERAWATAN 4.18 Peralatan hendaklah dirawat sesuai jadwal untuk mencegah malfungsi atau pencemaran yang dapat memenga~hi identitas, mutu atau kemurnianproduk.

Water, steam and pressure or vacuum and other lines should be installed so as to be easilv accessible durina all of operafidn. Fixed pipe work should be clearly labeled to Indicate the contents and, where applicable, the direction of flow. Each piece of major equipment should be clearly marked with an identifying number. This number will be used on all batch directions to designate the ~aticular unit or aooaratus used R that kpecifk batch. ~ x c e ~ l i o n is made where a ~ i e c e eouiment is solelv used for of -, oie type of pkduct.

4.17 Defective equipment should, n possible, be removed from production and quality control areas, or at least be clearly labeled as defective.

MAINTENANCE 4.18 Equipment should be maintained at appropriate Intervals to prevent malfunctions or contaminations which could alter the identity, quality, or putity of the product.

Chapter 4 Equipment

-

)

4.19 Kegiatan perbaikan dan perawatan hendaklah lidak menimbulkan risiko terhadap mlltu produk.

4.t9 Repair and maintenance operations should not present any hazard to the quality of the products. 4.20 Coolants, lubricants and other chemicals such as thermal probe solutions should be evaluated m d approved by a formal process.
4.21 Wrinen procedure's should established and followed maintenance of equipment.

i

i
$

4.20 Bahan pendingin, pelumas dan bahan kimia lain seperti cairan alat penguji suhu hendaklah dievaluasi dan disetujui dengan proses formal.

4.21 Prosedur peralatan dipatuhi.

tertulis untuk perawatan hendaklah dibuat dan

b6 for

i
il

9

4.22 Pelaksanaanperawalan dan pemakeian suatu peralatan utama hendaklah dicatat dalam buku log alat yang menunjukkan tanggal, waktu, produk, kekuatan dan nomor setiap bets atau lot yang diolah dengan alat tersebut. Catatan untuk peralatan yang dfgunalan khusus untuk satu produk saja dapat dtulis dalam catatan bets.

4.22 A written record of major equipment maintenance and use should be included in individual equipment logs which also identifies the date, time. product, strength and batch or lof number of each balch processed. For equipment used solely for one product the record can be included in, the production batch records.

CHAPTER 5

SANITATION AND

HYGIENE
PAINSIP PRINCIPLE

T i Mnaasi dan higiena yang l i d hemlaldah dlerapkan pada setiap aspek pembuaten &at. Ruang lingkup sanitad dan
higiene maEputi personil. bangunan, peralatan dan mdewkarmn, bahan produksi serta wad&nyd. dan a sesu&~ yang dapai ~~nslakan sumber pccwzmaran pmduk SIlmber potensial hendaldah d i h i i melalui suafu pmgram sanitasi dan higiene yang mbnyelu~h terpadu dan
'

H i level or sanitation and hn ye e g i should be practiced in avcry aspect of manufacturing pharmaceutical pmduots. . . The scope of mWt!m and hygiene covers personnel, premises, equipment and &matus, broduction materials and containers and anylhing hat could become a source of containination to the product. Potentialsources of contam*mEonshould be eliminated through an integrated comprehensive pmgram of sanitation and hygiene.
PERSONAL HYGIENE
5.1 Every person entering the manufacturing areas should wear p ee mv ts i garments appropriate to the opamlions to be canied out.
5.2 Personal hygiene procedures including

HIGIWE PERORANGAN
5.1 T i personil yang masuk 5 area pembuatan hendakkh mengenakan palmian pelindung yang sesuai dengan kegiatanyang Qbksanskannya.'.
5 2 Prosedur higiene m r a n a a n termasuk

a predulcsi b * konhakto~,

----karyavranyang

--

yang me& louyimran puma

-.

area

-

berada di area pablik, misalnya karyawan
pengulliung,

snggota

requirement of using protective doming should apply to all ISON ON enteling production areas, whether they are ternpamy or full-6ne amployaes or norrecnployees on cwnpany Property. e.g. oontractots e p e po e s visitors, m bm l ye. S& e W management and inspectors.

5.3 UUhc menjamin pefindungan produk dan n nd penzmarandanunWkaamaMn p, 1 hendakbh personil mengmakan

53 To assure protection of the product from . wntamhticms as well as the safety of the personnel. they should wear dean ~~vanabersihdanmsuai bodvcoverinasa m i t to the duties w rae &gan~tugasr~&~ r m a s u k penutup ~ thei perform;indjd& appropdata hair mdwL Pakaian keja kotor dan lap covering. Soiled uniforms and soiled pembarsih kotor (yang &pal dpakai cleaning cloths (ii reusable) should be ulang) hembktah disimpan dalam wadah stored in separate dosed containers IerMuphingyasaatpencudan. until properly laundered.
5.4 Detailed hygiene pmg-es should be eslablished and adapted to the different

S4 Program hiyene yang rinci hendakhh dBuat dan d a d a p t a s i i tehadap

'

berbagai kebutuhan di &lam area pembuatan. Pmgt'am tersebut hendaklah mencakup prosedut yang betkaitan dengan kesehatan. prakiii higiene dan pakaian p e l i i persona. Pmsedur hendaklah b i h a m i dan dipaluhi secara ketat oleh setiap personil yang bertugas di area pmduksl &n pengamasan. Program higiene hendatdah tipmmosikan deh manajemen dan dibahas secara luas selama sesi pelathan.

5.5 Semua personil hendaklah menjalani pemerikaan kesehatan pada. a t direkmt. sa lndustri haws bertanggung .jawah agar tersedm inshuksi varm memasSkan bahwa keadaan kesshaian yang &pat IneInengaNhi muht pmduk diberitahukan kepada manajemen indusbi. Sesudah oemeriksaan behatan awal hendakkh bilalnn~anp e m e t i i -tan m a dan kesehatan persomi secara berkala Petugas pemerilcsa visual hend-*ah menjalani pemeriksaan mata secara berkala.
5.6 Semua personil hendaldah menerapkan

--

naeds W i n the manufacturing area They should indude pmcedures relating to tho health, hygiene praclices and clothing of personnel. lhese pmcedures should be understood and fdlowed in a very Met way by evenr Demon whose duties t a b I& &to the' &-on and oontml am=. w m pmgranrmes r should be promoted by management and widely d k m s e d durinq training
5.5 All personnel should recsin! medical examination upon mmhnent It must

be the immkhaer's resDonsibilihr that

there am imtmAms that heal& cMldtions lhat can be of
relevance to the qualily of products coma to the manufachrre* knowledge. Afler the fhst medical examination. e x a m i n a h should be cenied out periodically for ihe work and p$rsonal h e a h V i inspedoffi should also undergo periodic eye examination.
5.6 All '.personnel

higiene pemrangan yang bak Hendaldah rnereka &laah mnea egni penerapan h i g i i pemrangan. Semua personil yang befhubungan dengan pmses pembuatan hn emetnoematikan Gnakat hiaiene 5.7 Tiap personl yang mengidap penyakit atau d tnenderita luka terkrka vans dapat menrglkan mutu pmduk- Gdakiah dilarang menangani i d m n awal, bahan peneemas, bahan yang di~mwrs clan obat jad sampai dia sembuh kembafi.

should pracfise good personal hygiene- They should be trained in the pracscg of personal hygiene. A high level of personal hygiene shadd be obsenred by all those concerned wiIh the manufaduring .P

5.7 Any person show at any Sme to have an appacent iilness o open lesions that r may advemeiy affed the quality of prarucor8hwMnotbeallowedto otar(sng padraglng materials bwr-s m a M a k and pharma-l pmdocts until the oondiiion is impmved
5.8 All personnel should be ' h t ~ U e d and enoovrayed to repMl to their bnmediata "pe*r any @W sqvlpnent that they consider may adversely affect the products. 5.9 Direct mtacl should be avoided between the opcnatoh henrh, and the e@osed Btarting matedak, tilemrediate

- --

5

3 Semua pewnu hendaklahe diperintahkan dan didomng untuk melapom kepada atasan lanssung tiep k a h @ab&
perekaan atau penanil) yang menurut penilaianmereka dapat me~gikan produk.

-

bahan awal, produk antara dan pmduk

~ a s Sanitasi dan Hngiene b

-

Chapter 5 - Sanitation and Hygiene

ruahan yarig terbuka dan juga dengen bagian peralatan yang beffientuhan dengan produk. 6.10 Personil hendaklah diinstruksikansupaya menggunakan sarana mencuci tangan . . dan mencuci tangannya sebeium memasuki area produksi. Untuk tujuan ltu perlu dipasang poster yang sesuai. 5.11 Merokok, makan, minum, mengunyah, memelihara tanaman, menyimpan makanan, mlnuman, bahan untuk merokok atau obat pribadl hanya dipehlehkan di area tertentu dan dilarano dalam area ~roduksi. loborut;riuln, orca gudaliy dan hrcn laul vanq lnungkin berdarnpak terhadap lnutu 5.12 Persyaralan khusus untuk pembuatan produk slerii diiakup dalam Aneks 1. SA.VITASI BANGUNAN DAN FASlLlTAS 5.13 Bangunan yang digunakan untuk pembuatan obat hendaklah didesain dan dikonstrukj dengan tepat untuk memudahkan sanitasi yang balk.
'

and bulk products as well as with'any part of the equipment that comes Into contact with the products.
5.10 Personnel should be instructed to use

the hand-washing facilities and to wash their hands before entering production areas. Signs to this effect should be posted. 5.11 Smoking, eating, drinking, chewing or keeping plant, storage of food, drink. smoking material or personal medicines should be restricted to specific areas and not permitted in production, laboratory, storage areas and otRer areas where they might adversely influence product quality. 5.12 Special requirements for sterile products are covered in Annex 1. PREMISES SANITATION Premises used for manufacturing pharmaceuticalproducts shoukl be suitably designed and constructed to facilitate good sanitation. 5.14 Adequate employee's washing and well ventilated toilet facilities should be provided and easily accessiple to manufacturing areas. 5.15 Suitable facilities should be provided in appropriate iocations. for storage of employee clothing and personal property.
5.16 The

5.14

Hendaklah tersedia dalam jumlah yang cukup sarana toilet dengan ventilasi yang baik dan tempat crtci bag1 personil yang letaknya mudah diakses dari area pernbuatan.

5.16 Hendaklah disediakan sarana yang memadai unluk penylmpanan pakaian ' personil dan milik pribadinya di tempat yang tepat. 5.16 Penyiapan, penyimpanan dan konsumsi makanan dan minuman hendaklah dibatasi di area khusus, misainya kantin. Sarana lni hendaklah mernenuhi standar sader.

preparation, storage and consumption of food and beverages should be restricted only to specmc areas, such a6 lunch room. These facRIies should meet sanitary standards.

5.17 Sampah tidak boleh dibiarkan menumpuk. Sampah hendaklah dikumpulkan di dalam ' wadah yang sasuai untuk dipindahkan ke tempat penarnpungan di

should not be allowed 5.17 Waste n~aterial to accumulate. it should be coilected in suitable receptacles for removal to collection points outside the buildings

Chapter 5- Sanitalian end Hygiene

luar bangunan dan dibuang secara teratur dan berkala dengan mengindahkan persyaratan saniter.
5.18 Rodentisida. insektidda, agens furnigasi dan bahan sanitasi tidak boieh mencemari peralatan, bahan awai, bahan pengemas. bahan yang sedang diproses atau produk jadi.
5.19 Hendaklah ada prosedur tertulis untuk

and disposed of safely and in a sanitary manner at regular and freouent intervals. 5.18 Rodenticides. inseoticides, fumigating agents and sanitizing materials should 'not be permitted to contaminate equipment, starting materials, packaging materials, in-process malerials or finished products. 5. t 9 There shouid be written .procbdures for us8 of suitable rddenticides, insecticides, fungicides, fumigating agents, and cleaning and sanilizing . agents. Such written procedures should be designed to prevent the contamination of equipment, components, pharnlaceutid product containers, closures, packaging, labellingmaterials, or finished products and shouid be followed. Rodent~~ides, Insecticides, and fungicides shohld not . be used unless regi,stered and used in accordance with the relevant - , regulation 5.20 There should be written procedures assigning responsibility lo, sanitation and describing in suKtcient detail the cleaning schedules, methods, equipment, and materials to be used in cleaning the buildings and facIR%s: such written procedures shoutd be followed. 5.21 Sanllation procedures should apply to work performed by wntractors or temporary employees as well as work pedonned by full-time employees during the ordinary course of operations. 5.22 Any ~hygienlc praclice within the manufawring areas of in any other area where the product might be adversely &effected should be forbidden. 5.23 %%cia1 requirements for sterile pfoduds are covered in Annex 1.
7

rodentisida, insektisida, pemakaian funglslda, agens furnigasi, pembersih dan sanitad yang tepat. Prosedur tertulis tersebut hendaklah disusun dan dipatuhi untuk mencegah penoemaran terhadap peralatan. bahan awal, wadah oba$ tutup wadah, bahan pengemas dan label atau produk jadi. Rodent.slda. insektisida dan fungiaida hendaklah ttdak digunakan kecuali yang sudah terdaftar dan digunakan sesuai peraturan (erkail.

5.20 Hendaklah ada prosed~irtettulis yang menunjukkan penanggung jawab untuk sanitasi serta menguraikan dengan cukup rinci mengenai jadwal, metode, peralatan dan bahan pambefsfh yang hams digunakan untuk pembersihan sarana dan bangunan. Prosedur tertulis terkait hendakI6 diiatuhi.

5.21 Prosedur sanitasi hendaldah berkku
untuk pekerjaan yang dilaksanakan deh kontraklor atau karyawan sementara m a w karyawan puma waMu selama pekerjaan operasional biasa.
5.22 Segala praMlk tidak higienis dl area pembuatan atau area lain yang &pat berdampak mewgikan terbadap mutu pmduk, handaklah dilarang.

.

.

I

5.23 Persyaratan khusus untuk pembuatan pmduk ster.4 dicakup dalam Aneks 1. .. . .-.. .. :~ ., i-

-

Bab 5 Santtasi dan Hiiww

-

Chapter 5 -Sanitation and Hygiene

PEMBERSIHAN DAN SANlTASl PERALATAN 5.24 Setelah digunakan, peralatan hendamah dibersihkan baik bagian luar maupun baalan dalam sasuai danclen ~roseclur yaGg telah ditetapka.~,seria dliaga dan dislm~an dalam kondlsl vana berslh Tiap kali 'sebelum dipakai; kGbemihannya diperiksa untuk memastikan bahwa semua produk atau bahan dari bets sebelumnya telah dihilangkan. 5.25 Metode pembersihan dengan cara vakum atau cara besah lebih dlanjurhn. Udara bertekanan dan sikat hendaklah digunakan dengan hati-hati dan sedapat mungkin dihindari karena menambah risiko pencsmaran produk. 5.26 Pembersihan dan penyimpanan peralatan yarlg dapat diplndah-pindahkan dan penyimpanan bahan pembersih hendaklah dilaksanakan dalam ruangan yang terpisah dan ruangan pengolahan. rinci untuk 5.27 Prosedur tertulis yang cu~up pembersihan dan sanitasi peralatan serta wadah yang digunakann- dalam pembuatan obat hendaklah dibuat, divalidasi dan ditaati. Prosedur ini hendaklah dirancang agar pencemaran peralatan cleh agens pernbersih atau sanitasi &pat dicegah. Pmsedur lni Wtidaknya meliputi penanggung Jawab pembersihan, jadwal, metode, peralatan dan bahen yang dipakal dalam pemberaihan setta metode pembongkaran dan perakilan kembah peralatan yang mungkin diperlukan untuk memastikan pembersUlan yang benar terlaksana. Jika perlu, prosedur j ~ g a metiputt sterilisasi peralatan, penghilangan identitas bets sebeiumnya serta perlindungan peralatan yang telah bersih terhadap pencemaran sebelum digunakan. 5.28 Calatan mengenai pelaksanaan pembersihan, sanitasi, sterilisasi dan inspeksi aebelum penggunaan peralatan hendaktah disimpan secara benar.
'

EQUIPMENT CLEANING AND SANITATION 5.24 Equipment should be cleaned both Inside and outside after use according to established ~rooadureand should be kept or stored In a clean condition and be checked for cleenllness prior to each use to ensure that all products or materials from the previous batch are removed. 5.25 Vacuum or wet cleaning methods are to be preferred. Compressed air and brushes should be used with care and avoided if possible, as they increase the risk of product contamination. 5.26 Cleaning and storing of mobile equipment and storing of cleaning materials should be done in rooms separated from processing areas.

5.27 Written procedures h sufficient detail should be established, validated and followed for clewing and sanitizing equipment and containers used in the manufacture of pharmaceutical products. These procedures should be designed to prevent equipment contamination by deaning or sanitizing agents and should at least include responsibility for cleaning, cleaning schedule, method, equipment and materials used in deaning operations. the method of disassembling and reassembling equipment as appropriate to assure proper cleaning and where necessary sterilization, removal of previous batch identification, protection of clean equlpment from contamination prior to use.
5.28 Record of cleaning, sanitizing, steriliion and inspection prior to use should be kept properly.

5

- saoltad dan Higiene

Chapier 5

- Sanilafionand Hygiene

5.29 Disinfektan dan deterjen hendakiah dipantau terhadap pencematan mikroba; enceran dlsinfektan dan deterjen hendaWah disimpan dalarn wadah yang sebelumnya telah dlberslhkan dan hendaklah dishpan untuk jangka waktu tertentu kecuali bila disterilkan.

5.29 Disinfectants and detergents should

be monitored for rnicrobiological contamination; dilutions should be kept in previously cleaned containers and should only be stored for defined periods unless sterilized. VALIDATION OF CLEANING AND SANITATION PROCEDURES 1 :

vALlDASl PROSEDUR PEMBERSIHAN DAN SANITASI
5.30 Prosedur pembersihan, sanitasi dan higlene hendaklah divalidasi dan dievaluasi secara berkala untuk memastikan efektivitas prosedur mernenuhi persyaratan.

'..
01

-

. .
t

.."

5.30 in all instances. the cleaning, sanitation and hyglene procedures should be validated and periodically assessed to ensure that the effeotiveness of the procedures meet the requirements.

BAB 6

~~

CHAPTER 6

PRINCIPLE .Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang telah ditetapkan; dan memenuhi ketentuan CPOB yang meniamln senantlasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar (reglstrasi). production operations must follow clearly defined procedures; they must comply with the principles of Good Manufacturing Practices in order to provide assurance of consistently yielding pharmaceutical products which conform to the requisite qualiy and be in accordance with the relevant manufacturing and marketing authorizations.
GENERAL
6.1

UMUM

Bl .

Produksi hendaklah dilakukan dan di. awasi oleh personil yang kompeten.

Production should be performed and supervised by competent people.

62 penanganan bahan dan produk jadi, . seperti ponerimaan dan karantina, pengambilar~ sampel, penyimpanan. penandaan, penimbangan, pengolalian, pengemasan dan distribusi hendaklah dilakukan sesuai dengan prosedur atau inst~ksi tertulis dan bila perlu dicatat.
6.3 Seluruh bahan yang diterima hendaklah diperiksa untuk memastikan kesesuaiannya dengan pemesanan. Wadah hendaklah dibersihkan dan bilamana pedu diberi penandaan dengan data yang sesuai. 6.4 Kerusakan wadah dan masalah lain yang dapat berdampak merugikan terhadap mutu bahan hendaklah dlselidikl, dicatat Bagian dan dilaporkan kepada Pengawasan Mutu. 6.5 Bahan yang diterima dan produk jadl hendaklah dikarantina secara fisik atau Jministratif segera seteiah diterima atau diolah, sampai dinyatakan luius untuk pernakalan atau distribusi.

6.2 All handling of materials and products, such as receipt and quarantine. sampling, storage, labelling, dispensing, processing, packaging and distribution should be done in accordance with written procedures or instructions and, where necessary, recorded.
6.3

All incoming materials should be checked to ensure that the condgnrnent corresponds to the order. Container should be cleaned where necessary and labelled with the prescribeddata. Damage to containers and any other problem which might adversely affect the quality of a material should be Investigated, recorded and reported to the Quality Control Department. Incoming materials and finished product should be physically or administratively quarantined receipt or immediately after processing, until they have been 'released for w e or distribution.

-

6.4

6.5

.

Chapter 8 - Pmduotirm

6.6 Produk antam dan produk ruahan yang diterima heodaklah ditangant sepeni penerimaan bahan awal.
6.7

6.6

Intermediate and bulk products purchased as such should be handled on receipt as though they were starting materials.
Ail materials and products should be

Semua bahan dan produk jadi hendaklah disimpan .secara teratur pada kondisi yang disarankan oleh pabrik pmbuatnya dan diatur sedemiktan agar ada pemisahan antar bets dan memudahkan rotasi stok Pemeriksaan jumlah hasli nyata dan rekonsiliminya hendaklah - dilakukan sedemikian untuk memastikan tidak ada panyhnpangan dad batas yang telah ditetapkan.
-8

6.7

(he appropriate stored under doncBlons established by the manufadurer and in anorderly fashioned to pennit batch segregat on and Stock r>talion. . 6.6 Checks on yields, and reconciliation of quantities, should be carried out as necessary to ensure that there are no disorepaneies outside acceptable Omits. Operations on different products should not be carried out simultaneously or con~ecutiveiy~ln the same room unless thfre is no risk of mix-up or cross-conlamination.

6.8

6.9

Pengoiahan produk yang berbeda hendaklah Udak dilakukan secara bersamaan atau bergantian dahm ruang kej a yang sarna kecuali tfdak ada rlsiko terjadinya campur baur ataupun kontaminasi silang.

6.9

'

6.10 Tiap tahap pengolahan, produk dan bahan hendaklah dilindungi terhadap pencemaran ~nikrobaatau pencemaran lain.

6.10 Afevery stage of processing, products and materiais should be protected from microbial and other contamination.

61 Bila bekerja dengan bahan atau pmduk ' 6.11 When working with dry materials and .1 products, special precautions should kering, hendaklah dilakukan tindakan khusus untuk mencegah debu thnbui be taken to prevent the generation and serta Wrtyebarannya. Hal hi terutama dissemination of dust. This appliis paMarly t the handkg of h'Isr,ly o sengat akW atau mnyebabkan active or sensitlsing materials, sensitisasi.

- w w - w

6.12 Setama pmgolahan, semua bahan, wadah pmduk ~ a h m ,paralatan atau. mesin pmduksi dan Mla perm ~ a n kerja g vana dloakai hand* dibsri label atau penandam dari produk atau bahan yang sedang diolah, kekuatan (bila ada) dan nomoi bets. Bila periu, penandaan ini handaklah juga menyebunGRn tahapan proses pmduksl.

6.12 At all times during processing. all

materials, bulk wntaintirs, major items of equipment and where appmptlate rooms used should be labelled or otherwise identifled with an lndiitbn of the prcdoct or material being processed, its strength ((where applicable) and batch number. Where appliciable, this indicatioh should also mentlon the stage of production. 6.13 to oonta,.lars, Labels applied equlpent w premises should be clear, unambiguous and In the

8.13 Label pada wadah, a a atau ruangan tl handaklah jelas, Udak beratti ganda dan dengan format yang blah ditetapkan.

Dab 0 Pmduksi
%

-

Chapler 6. PmducNon

Label yang berwama seringkali sangat membantu untuk menunjukkn status (misalnya: karantina, diluluskan, dltolak, bemlh dan lain-lain).
6.14 Pemeriksaan perlu dilakukan untuk memastiken plpa penyalur dan aiat lain untuk transfer produk dari satu ke tempat lain yang telah lerhubung dengan benar. 6.15 Penyimpangan terhadap instwksi atau prosedur sedapat mungkin dlhlndarkan. Bila terjadi penyimpangan maka hendaklah ada persetujuan tertulis dari kepala bagian Pemaslian Mutu dan blla perlu melibatkan bagian Peng- wasan Mutu. 6.18 Akses ke bangunan dan fasilitas pmduksi hendaklah diialasi hanya untuk personil yang berwenang. 6.17 Pada umumnya pembuatan produk nonobai hendaklah dihindarkan dibuat di area dan dengan peratatan yang lthusus untuk produk obat.

company's agreed format it is often helpful in addition to the wording on the labels to use colours to indicate status (for example, quarantined, accepted, rejected, clean, elc).
6.14 Checks should be carried out to ensure that ~ i ~ e l i n eand other ~iecesof s equ1p;p'ent used for the trarkporlation of oroducts from one arna lo another are connected in a correct manner.
~~

6.15 Any deviation from instructions or procedures should be avoided as far as possible. If a deviation occurs, it should be approved In writing by the head of Quality Management (Quality Assurance) with the involvement of the Quality Control Department when appropriate. 6.16 Access to production premises should be restrictedto authorised perspnnel. 6.17 Normally, the production of nonpharmaceutical products should be avoided in areas and with the equipment destined for the production of pharmaceuticalproducts.

B M A N AWAL

STARTING MATERIALS
6.18 Slarling materials should only be purchssed from appmved suppliers named h the relevant spcdbtion. 6.19 All incoming, outgoing and remaining ~ t e r i a i sshould be recorded. The record should conW information on supplies, batch or lo1 number, date of receipt or Issuance, date of release and date of expiry if any.

6.18 Pengadaan bahan awal hendaldah hanya dari pemasok yang telah diietujui dan memenuhi spesifikasi yang relevan. 6.19 Semua penerimaan, pengeluaran dan jumlah bahan tersisa hendaklah d i i t . Catalan hendaklah berisi keterangan mengenai pasokan, nornor betsflot, tanggai penerirnaan atau penyerahan, tanggai peluiusan dan langgal daluwarsa bna ada. 6.20 Sebelum diluluskan unluk digunakan, tiap bahan awal hendaklah memenuhi spesifikasl dan diberi label dengan nama yang dinyatakan dalam spesifikasi. Singkatan, kode ataupun nama yang ' tidak resml hendaklah tidak dipakal.

6.20 Before retease for use, each stailing material employed should be in compliance with its specfflcation and labelled with the name designated in the specification. Unauthorized abbrevlacodes or names should not be ysed.

ChapterO - Prodwlion

6.21 Tiap pengiriman atau bets bahan awal hendaklah diberi nomor rujukan yang akan menunjukkan identitas penglriman atau bets selama penyimpanm dan pengoiahan. Nomor tersebut hendaklah jelas tercantum pada label wadah untuk memungkinkan akses ke catatan lengkap tentang pengiriman atau bets yang akan diperiksa. 6.22 Apabila dalam satu penglriman terdapat lebih dari satu bets maka untuk tujwn pengambilan sampel, pengujian dan pelulusan, hendaklah dianggap sebagai bets yang terpisah. 6.23 Pada tiap penerimaan hendaklah dbakukan perneriksaan visual tentang kondisi umum, keutuhan wadah dan segdnya, ceceran dan kernungldnan adanva kerusakan bahan. dan tentana keseiuaian catatan pengiriman denga6 label dari pemasok. Sampel dlambll oleh personil dan dengan metade yang telah disetuiui oleh kepala bapian Pengawasan Mutu.
6.24 Wadah dari mana sampel bahan awal

6.21 Each delivery or batch of starting materials should be assigned a reference number which will identify the delivery or batch throughout storage and processing. This number should a-ar on the labels of the containers and permit access to records which will enable full details of the ddivecy or batch to be checked. 6.22 Different batches within one delivery should be regarded as separate batches for sampling, testing and release purposes. 6.23 Each delivery should be visually checked on receipt for general condition, integrity of container(s) and seal, spillage and passible deterioration, and for correspondepce between the delivery hote and the supplier's labels and be sampled by pemonnel and methods approved by the head of Quality Contrd.
624 Bulk containers from which sample

diarnbil hendaklah diberi identifikasi. 6.25 Sampel bahan awal hendaklah diuji pemenuhamya t s h d a p spesifikasi. Dalam keadaan tertenhi, pem6nuhan sebagian atau keseluruhan terhadap spesifIkasi dapat dit~njukkan dengan sertiRkat analisis yang dipefkuat dengan pemastian identttas yang diiakukan sendirl. 6.26 Hendaklah diambil langkah yang menjamin bahwa semua wadah pada suatu penglriman berisi bahan awal yang benar, dan melakukan pengamanan terbadap kemungkhan salah penandaan wadah oieh pemasok.

have been taken should be identified. 6.25 The sample should be tested for compliance with the starting material specifications. In certain circumstances, p&iai or entire compliance with specifiitwns may be demcfistrated by the possession of a ceflifioate of analysis supported by firsthand assurance of identity. 6.26 Steps should be taken to provide assurance that ail containers in a delivery contain the correct starting material, and to safeguard agalnst mielabelling of the containers by the supplier. 6.27 Deliveries of startfng materials should be held in quarantine until approved and released for use on the authority of the head of Quality Control.

8.27 Bahan awal yang diterima hendaklah

w

-

dikarantha sampal disetujul dan diluluskan untuk pernakatan oieh kepala bagfan Pengawasan Mutu.

-

Bab 6 Pmdukd

-

~hapler ProducUon 8

-

6.28 Bahan awal

di area penyjmpanan hendaklah diberi label yang tepat. Label hendaklah memuat keterangan paling sedikit sebagal berikut: 9 nama bahan dan blla perlu nomor kode bahan;

6.28 Starting materials in the storage area
should be appropriately labelled. Labels should besr at least the following information : b the designated name of product and the internal code reference where applicable; 9 a batchlcontrol number given at recelpt:
9 where appropliate, the status of the contents (e.g. In quarantine, on test, released, rejected); > where appropriate, an expiry date or a date beyond which retesting Is necessary; I when fully vai~datedcomputerized storage ~ystemsare used, all the above information should not necessarily be in a legible form on the label.

b nomor betslkontrol yang diberikan
pada saat penerimaan bahan;
9 status bahan (misal: karantina, sedang diuji. diluluskan, ditolak);

>
/

tanggal daluwarsa atau tanggal uji ulang b ~ l a perlu: jika digunakan slstem penyimpanan dengan komputerisasi yang divalidas1 lengkap, maka sernua keterangan dl atas tidak perlu dalam bentuk tulisan yang terbaca pada label.

6.29 Label yang menunjukkan status bahan awal hendaklah ditempelkan oteh personil yang ditunjuk oleh kepala bagian Pengawasan Mutu. Untuk mencegah kekeli~an, label tersebut hendaklah berbeda dengan label yang .$igunakan oleh pemasok misalnya dengan mencantumkan nama atau logo perusahaan. Bila status bahan mengalami perubahan, maka label penunjuk status hendaklahjuga dlubah.

6.29 Labeis indicating status should only be
attached to stattihg materials by persons appointed by the person responsible for quality control. Such labels should be of a nature or form which prevents confusion with any similar labels previously used by the material supplier (e.g. they should bear the company name or logo). As the status of the material changes, the status-labels should be changed aowrdlngly.

6.30 Persediaan

,

bahan awal hendaklah diperiksa secara berkala untuk meyakinkar bahwa wadah tertutup repat dan diberi label dengan benar, dan dalam kondisi yang baik. Terhadap bahan te sebut hendaktah dilakukan per~gambilan sampel dan pengujlan ulang secara berkala sesual dengan spesiflkasi yang ditetapkan. Pelaksanaan pengambilai sampel ulang hendaklah diawali dengan penempelan label uji ulang danlatau dengan menggunakan sistem dokumentasi yang sama efektifnya.

6.30 Stock of starting materials should be
inspected at intervals to ensure that the containers are properly closed and labelled, and in good condition. They should be re-sampled and re-tested at intervals given h the starting material specification. Such re-sampling should be initiated by the application of retest labels and/or by aimllarly effective documentary systems.

6.31 Bahan awal, terutarna yang dapat mengalami kerusakan karena terpapar

6 3 Starting materials, particularly those .1
which may deteriorate on exposure to

Bab 6 PmdUksi
3

-

Chapler 6 Production

-

pada panas, hendaklah gsimpan di daiam fuangan yang suhu udaranya dikendalikan dengan ketat; bahan yang peka terhadap kelembaban denlatau cahaya hendaklah dishpan dengan benar di dalam ruangan yang dikendalikan kondisinya.

heat, shouid be stored in strictly air conditioned rooms; materials sensitive to humid andlor light should be stored in appropriately controlled condition.

6 3 Penyerahan bahan awal untuk produksi .2 hendaklah dilakukan hanva deh nemonil yang bemenang sesuai dengan hsedur vans telah dlsetului. Catalan Dersediaan bahan hendaklah disimpan dengan baik agar rekonsilisi persediaan dapat dilakukan. 6.33 Alat timbang hetidaklah diverifikasi Uap hari sebelum dlpakai unluk membuklikan bahwa kapasit@si keteittian dan ketwatannya memenuhl persyaratan sesuai dengan jumlah bahan yang akan ditimbang. 6.34 Semua bahan awal yang ditolak hendilldah diberi . penandaan yang menyolok, ditempatkan tetpisah dan dimwnahkan atilu dikembalikan kepada pemasoknya.
VAUDASI PROSES

6.32 Startl~rg materials should be issued for use only by an authorized person using an approved procedure. Stock record should be maintained so that stock reconciliationscan be made.

6 3 Weighing equipment should be verified .3 daily prior to use as accurate and shouid have capacity, accuracy and precision appropriate to the amount of material to be weighed.
I

6.34 All rejectedstarting materials should be . conspicuously Mentified, placed separately and should be destroyed or retmed to the supplier.

.

6 3 Shrdi valklasi henddah memperkuat .5 pelaksanaan CPOB dan dilalcUkan sesuai dengan pnmdur yang telah dlletapkan. Hasil valkksl dan keslmpulan hendaldah
-tat

6 3 Validation studies should reinforce .5 Good Manufacturing Practice and be conducted in accordance with defined procedures. Results and conclusions should be recorded. 6.36 When any master processing procedure is adopted, steps should be taken to demonstrata that it is suitable for routine operation and that the defined process, using materials and equipment specified, will consistently yield a product of the required quallty.

6 3 Sebelum suatu Prosedur Pengolahan .6 Induk diterapkan, hendaklah diambU langkah untuk membuklikan prosedur teraebut coeck untuk pelaksanaan produbi tutin, dan bahwa proses yang telah ditetapkan dengan menggunakan M a n dan perslatan yang teiah dtentukan, akan senantiasa menghadlkan pmduk yang memenuhi persyaratan mwtu.
8.37 Pe~bahan yang bereltl dalam proses, paralatan atnu bahan hendaklah disettai dengan Hndakan valhlwi ulang untuk menjamin bahwa perubahan tersebut

,

6.37 Signlficanl changes h proceils, equipment or materials should be accompanied by futther wrlklation steps to ensure that the changes

Bab 6 PmdUkrl

Chapter 6 * Pmdtiollon

c6ntinue to yield consistently a producl akan 'tetap menghasikan produk yang of the requlred quality. ~iemenuhl . bettivaratanmutu. . . p . .... :,,.:. :.: . ; .. . , ., . . . . .. ... .. , . . . .; ..: .. . : 6.33 "HeridcLklah:sedam:.~ln'.~dil~kan .. : 6.38 Pro&Scrs ' and. prwdums ishould validasi undergo peri&bcrittcal revalldation to danlatau peninjauan ulang secsra kriUs . : rvlsure that they remain capable of terhadap proses dan prosedur produksi achieving-theintendedr&ulb; .. untuk memastikan bahwa proses dan tersebut tetap mampu prosedur . . . .. .. . . . . . . . . . riwmberil(cln hasil ymg.diinanl(an;' .' . ..: ; : ..:. ..,.,. . .. .l,. .: j '. . . . i.. 1 . . . . .. . . . . . ...... . . ::,' .>'...'.' . : . : ', PREVENTIONOF CROSS - ' ' . CONTAMINATION IN PROBUCTlON 'PENCEG'AHAN.PENCEM&RMSLANG . , ; ... i :.. : : . : . . . . . . . . . . . : .,..: . : j :,:.;. 6.39 ContaminaUon of a starting'material or 6.39 pencemaran bahan awal atau produk of a producl by another :material or oleh bahan atau produk lain haws product must be avoided. This risk of dihindarkan. Risiko Dencemaran siiana ini accidental cross-contamlnat~on arises dapP t~mbulakibai tidak lerkendallnya from the uncontrolled release of dust, iiehu. oas, uao. ~ercikah afeu oraanisme ' .gas&, vapours:-sphys or.organisms ..-ddri.bih8:n aliu :pr&&zyeng -sedan9 - ': 1 ',- ' 'diproiw.' dari SiSa -yaA$-;teninggal pada ' - ' ; ' from materials 'ani4 ptcducts In alat dan oakalari' keja'opbiatbr. Tingkat .' . .procesf, from residaed'on.@quipmenl. risk0 pencemaran ini tergantung dari and from operators":dothlng. The jenis pencemar dan produk yang significance of this risk varies With the 01.:~ ~ t a mand~ n ~ i ..of :lir6duet ....... . t < r ~ & ~. ~ r ; '.&nlia7 :.penchar yang . . . . Dl:. ..... .- : . p a l i ~ g : $ ~ & ~ h a y & ! , ? & d ~ yeng a":. "'being .&ntamih&te.j. .'.mo"g&t the .... ..,.. 'bahan . , ., ' nie'hinitrullilini~~~risif'1sasi . ' ' .,. .morlt haard6us cqtdhlifihtits are at .<<. kuat, preparat ' .**t@$!' jv*Ngl"tbogandung :: :::' : ; .hi&!$ =6f@itislng&nd~,.'b)bl~gk~I mikmba hidup, hormon tertentu, bahan preparations c6flfainiryf" . ' - livintj sitoloksik, dan bahan lain berpbtensi organisms, certain hormones. tinmi. Prcduk$?gli!g!hp .la!+ynpawh cytotoxics, and other hiqhig active oleh pane& &ti $adatah'.... sediin materials. ~~&t#&ti parenteral, sediaan yang dibyikah dalam contqlnation is Ikely to be !nost y :. ..." ta&s&i<beoap.: a a :& , ' adat u;; j&? yang ....:: .... , ~ ~ i g ~ f i &re': i f t : admii,iii6re&. b i~~ .. ,:..*&&' l&i&.:i(.:in doses ..: a >: g !k : & & ,a a. a& , li i yang .. :. :. . : .inj&fm; .." ....p gieng:. ;;'..,.,>.. ::..:i :..:.:::':."::. ..' .,:. .>-,> . ;..,, ;<:-:'&n&&:o~a ,o&gme'< ; .i.:.?.: ,:.:. ....:. ..?J -!s,, .?:,3 ?,; .; ;. .:;: .:,::.8,>.... . . . . : ., . . ; 2 : . i. 6.40 At every stage of pt'Oh3lfh&ploductsdUCts 6.40 IIap tahap t)i'&.b$'prbCibk-&II bahan and materials. should be pytecled hendaklah dilindungi terhadapx.nce- :,,, . . . ,hrn .,.,,wa, . Wr ...-. .. ., . ::maw n j i h & a d a n o b N m & , .&"a, . ...... . com*i . , .~ . .. ! ,; . . ... ... i '$.,'< ,.b.,:,?<..t~..'.; .;, :,.,.. ; ........... ;j.li.:..,:.. .>?: ;;p:y:,::.;.;: ..... ':: 7:: ,:,. , .. . . : : . r .: .; ... .:;. .;. ;;. 8 4 : f b t m r n r ! a 1 :he'n'dMali dihindari .::~-:6!41~.6rilss-d6il~minirt~on :1"in4aa'slfg should: be .... . :&:.:. Hn&kan'Mbis kndw(l ;-gatUran : -:$ ........:'gvoided.!by :&bp@p&t&.'.&mical or ;': ,,,r,y&g&wt,&lriye: .:.:.:. ::;..:,b .......",3,<;.*@&&&"g,, ,i,emw, f&*.&"PIe: . , ,- ' 'sry,a,&"ullding '.". . 'pr&,,',&.' ,,dl.'.'&&, Wgearmg terpis* ;:.:'". ;"~..pmd~o~,';i(.:in (dipedukan untuk produk seperti ,:. :~':'-':,.: (requkd for' pmd-: &&h as penisilirt, honnon seks. sitotoksik :: ! ...>" "" vbnbillns;-*x :hbmon'w~~'cerlaln tettentu, vaksin hidup, dan sediaan c y t o t o ~":W.;-zvaM6si live ,~ bacterial preparations and some yang mengandung bakteri Fdup dan . ' ' ober bi&gimJ @*ell '(is blcod ;.,..i .. ...?%produk "HWBi. laifl: :sm:.- 'pmduk . ' .. ...i':.;.&mmr3!.;.. ir ..:: :.,: ... , ,. , . , . . , .p,.&q#,.. : : :.- .: . ': . .:.....pr&&ia"mB p=wCigga.uhra dan ..... . p M d l i i appr+Ciite Bir4bds and .;:, >.:.:r: fg,. . &&&<: wj ,,s* ..' .:' :.., ., < &jr #M&&. t,. .: ..
%:;..

.

1

I

.

I.

'

. .

.

;,*

I

. ...

:I":'

1

, -

<

4.

;*

.<,.;;~.
9

-1..

.?.

~

. ..'+

; "

Chapter 6 - Pmductlo-

9 memperkecll rislko pencemaran yang

9 minimizing the risk of contamination

9

h

P
9

dlsebabkan oleh udara yang disirkulasi ulang atau nasuknya udara yang lidak dlolah atau udera yang dioleh secara . tldak menadai: memakai pakaian pelindung yang sesuai dl area dl mana produk yang berislko tinggi terhadap pencemaran sltang dipmses; melaksanakan pmsedur pembersihan dan dekontaminasl yaw terbuktl efekm, karena pembecsihan alat yang Udak efeklif umumnva meru~akan sumber pencemaran siiang; menaaunakan sistem selfanfained penidian resldu dan menggunakan label status kebersihan pada alat.

-

caused by recirculation or re-entw of untreafed or insufficiently treated a l ~
9 keeping protective clothing inside

+

areas where products with special rkk of cross-contamination are i processed; 9 uslng cleaning and decontamlnatlon procedures of know elfectiveness, as Ineffective cleanlna of eoubment is a common source Gf cr&s~ontaminallon: 9 usino "self contained svstem": N testlig for residues 'and use of cleaning status labels on equipment
6. &2 Measures

6.42 Tindakan pencegahan terhadap pencemaran silang dan efeklifitasnya hendaklah diperika secara berkala sesuai prosedur yang dltdiapkan.

to prevent crossconlaminatlon and their effectivdness shouid be checked periodically according to set procedures.

SISTEM PENOMORAN BETSILOT
6.43 Hendaklah

BATCH kND LOT NUMBERING SYSTEM
6.43 There should be a system describing

tersedia sistern yang menielaskan secara rind Denomoran b & o e .t l dengan tujuan untuk memaslikan bahwa tiap betsnol produk antara, produk ruahan a produk jadi -dapat dlidentifikasi.

the details of the batch and lot numbering set up with the objective of ensurinrl that each batch or lot intemediate, bulk or finished pmducl k identified with a specific batch or lot number.
6.44 A batch and lot numbering system applied to a processing stage and to the respecthre packaging stage should be date to each other.
6.45 The batch and lot numbering system

6.44 Sistam penomoran betdlot yang digunakan pada tahap pengalahan dan tahap pengemasan hendaMah d i n g berkaltan
8.45 Slstem penomoran bets/lot hendaklah

menjamin bahwa nomor bets/lot yang sama tldak dlpakal secara bemiang.

should be defined to assure that the same batch or lot number win not be repeatedly used.
6.48 Batch or lot numbers allocallon should be immediately recorded In a logbook. The record should Include date of allacatlan, pmduct ldentlty and rlze'of batch or lot.

6.4s Alokaei nomor betwlot hecwlaWah segera dicatat dalam suatu buku log. Catatan tersebut hendakiah mancakup tanggal pemberlan nomor, Identilas produk dan vkuran belMot yang bereangkutan.
s

PENIMBANGAN DAN PENYERAHAN

WEIGHING AND DISPENSING

6 4 Penimbangan atau penghitungan dan .7
penyerahan bahan awal, bahan pengemas, produk antara Jan produk ruahan dianggap sebagai bagian dari siklus produksi dan memerlukan dokumentasi serta rekonslliasl yang lengkap. Pengendalian terhadap pengeluaran bahan dan produk tersebut untuk produksi, dari gudang, area penyerahan, atau antar bagian produksi, adalah sangat penting.

6.47 The

welghing or counting and dlspenslng of startlng materials, packaging materials, intermediate products and bulk products are considered as part of the production cycle and require complete documentation and reconciliation.. The controls governing issuance of these materials- for -production, from warehouse, dispensing area, or from within the production department, are of critical importance.

6.48 Cara

penanganan, penimbangan, penghltungan dan penyerahan bahan awal, bahan pengemas, produk antara, dan produk ruahan hendaklah tercakup dalam prosedur tertuiis.

6.48 The method for handling. weighing,
counting and dispensing starting materials. packaging materials. intermediate products, and bulk products should be included in written procedures.

6.49 Semua pengeluaran bahan awal, bahan . pengemas, produk antara dan produk ruahan termasuk bah.m tambahan yang teiah diserahkan sebelumnya ke .produksi, hendaklah didokumentasikan dengan benar.

6 4 All issuance of starting materials, .9
packaging materials, intermediate products and bulk products including those for additional materials for production orders already dispensed should be properly documented.

;

i6.50 Hanya bahan awal, bahan pengemas,
pmduk antara dan produk aha an yang telah diiuluskan oleh Pengawasan Mutu dan maslh belum daluwarsa yang boleh diserahkan.

6 5 Only starting materials, packaging .0
materials, intermediate products and bulk products which have been released by the Quality Control and which are within their shelf-life can be dispensed.

6 5 Untuk menghlndari terjadinya campur .1
baur, pencemaran sllang, hllangnya identitas dan keragu-raguan, maka hanya bahan awal, produk antara dan produk ruahan yang terkait dari satu bets saja yang ' boleh ditempatkan dalam area penyerahan. Setelah penimbangan, penyerahan dan penandaan, bahan awal, produk *antare dan pr>duk Nahan hendaklah diangkut dan disimpan dengan cara yang benar sehingga keutuhannya tetap terjaga sampal saat pengolahan berikutnya.

6 5 To avoid mix-up, cross-contamination, .1 loss of Identity and confusion, only the
relevant statting materials. intermediate products and bulk products may be located within the dispensing areas. After weighing. dispensing and labelling, the starting materials, lntarmedlate products and bulk products should be transported and stored In a manner that will proserve Its Integrity until further processing.

6.52' Sebelum penimbangan dan penyerahan,
tiap wadah bahan awal hendaklah

6.52 Prior to weighing and dispensing each
container of starting materials should

Chapter 6 Pmduclion

-

diperiksa kebenaran penandaan, termasuk label pelulusan dari bagian Pengawasan Mutu. 6.53 Kapasitas, keteiitian dan ketepatan alat tlmbang dan alat ukur yang dipakai hendaklah sesuai dengan jumlah bahan yang dltimbang atau ditakar. 8.54 Untuk tiap penimbangan atau pangukuran hendaklah diiakukan pembuktian kebenaran Idenlitas dan jumiah bahan yang ditimbang atau diukur oleh dua orang personil yang independen, dan pembuktian tersebut dicatat. 6.55 Ruang Hmbang dan penyerahan .hendaklah dilaga.$ebersihannya. Bahan awai steril yang akan dipakai untuk produk sterll hendaklah diti~nbangdan diserahkan di area'sterii (lihat Glosarium: Ruang Steril). 6.56 Kegiatan penimbangan dan penyerahan hendaklah dilakukan dengan memakai peralatan yang sesuai den bersih. 6.57 Bahan awal, produk antara dan produk ah an yang diserahkan hendrklah dlperiksa ulang kabenarannya dan ditandatangani oleh s u p e ~ s o r produksi sebelum dikirim ke bagian pmduksi. 6.58 Sesudah ditlmbang alau dihltung, bahan untuk tiap bets hendaklah disimpan dalam saw kelompok dan diberi penandaan yang jeias.

be checked for proper labelling, including the approvals label from quality control. 6.53 Capacity, accuracy and precision of weighing and measuring equipment used should be appropriate to the amount 6f materials to be weighed or measured. 6.54 For any weighing or measuring persons shollld operation two Independently verify the correctness of the identity and amount of weigt ?d or measured material and the verification recorded. 6.55 Weighing and dispensing areas should be maintained m a clean condition. Sterile starting materials to be used for sterile products should be weighed and dispensed in the sterile area (see Glossary: Sterile Room). 6.56 Weighing and dispensing operations should be carried out with suitably dean equipmenl.
6.57 Dispensed starting materials, intermediate and bulk products should be recheaked lor accuracy and signed by the production supelvisor prior to delivery to the production area.
,

6.58 Materials dispensed for each batch should be kept together and conspictlously labelled as such.

PENGEMBALIAN
8.59 Semue bahan awai, bahan pengemas, produk antura dan produk ah an yang dikembalikan ke gudang penylmpanan hendaklah didokumentasikan dengan benar dan direkonsiliasi.

RETURNS ." 6.59 All staliing materials, packaging materials, intermediate and bulk products returned to storage areas should be properly documented and reconciled. 6.60 Starting mateciais, packaging materials, intermediate and bulk products should not be rehrmed to storage areas unless they meet thelr defined speciflcalion.

6.60 Bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk Nahan hendaklah dlkembalikan ke gudang Udak penyimpanan kecuali memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan.

.
PENQOLAHAN
6.61 Semua bahan yang dipakal di dalam pengolahan hendaldah diperiksa sebe' lum dlpakal. 6.62 Keaiatan wmbuatan ~roduk vana betbda t i d k boleh d l l a k u h b e d a a j , a atau beNNtaII di dalam ~ a n vana oama kecuali lid& ada rislko terjaanya iampur baur atau pencemaran sflang. 6.63 Kondlsl lingkungan di area pengolahan hendaklah dipantau dan dikendallkan agar selalu berada pada tingkat yang dipersyaratkan unluk keglatan pengolahan. Sebelum keglatan pengolahan dimulal hendaklah diambil langkah untuk memastikan area pengolahan dan peralatan bersih dan bebas dad bahan awal, produk atau dokumen yang tidak diperlukan unluk kegiatan pengolahan yang alcan dilakukan. 6.64 Semua peralatan yang diiakal dalam pengdahan hendaklah diperiksa sebelum .digu&kan. Peralatan hendakleh dlnyatakan bersih secara tertuli~ sebelum 6.65 ,Semua keglatan pengo1at.m hendakfah dilaksanakan menglkutl prosedur yang terlulis. Tiap . penylmpangan hendaldah dlpertanggungjawabkan clan dllaporkan. 6.66 Wadah dan tutup' yang dipakai untuk bahan yang a k b 4oola6, prbduk antara dan produk Nahan hendaklah bersih dan dlbuat dari bahan yang tepat sifat dan jenisnya untuk melindungi produk atau bahan tehadap pencemaran atau kerwakan. 6.67 Semua wadah dan peralatan yang berisi produk antara hendaklah diberl label dengan benar yang menunjukkan tahap pengolahan. Sebelum label ditempelkan, semua penandaan terdahulu hendakfah dlhilangkan.

Chapter 8 Pmdudon

-

PROCESSING
6.61 All materials utilized in processing should be checked before use. 6.62 O~erations on dllferent Droducts should not be canleb out slmultsneouslv or consecutlvelv In the same room unless there is no risk of mix-up or cmsscontamlnaUon.

.

6.63 The environment of an area should be moniloiwd and controlled to the degree required for the operation to be performed. Before any processing operation begins steps should be taken to ensure that the work area and equlpment are clean and free from any starting material. Drodu~t. document or i not &Ired for Ue current operation.

6.64 All equlpment employed in pmc6ssing should be checked before use. Equipment should be cedilied In wfitina as clean before use. 6.65 AU operations should be petformed in accordance with the written procedures. Any deviation should be jwtffled and repotted 6.66 Containers and closures used for materials a waiUng processing, for 1nt.ermediate products and for bulk products should be clean and of a nature and type which prevent contamination or deterioration of the product or matetial. 6.67 All. conlainers and equlpment holding intermediate prcducts should be properly. labelled as to Identify the stage of processing. Before applying the labels. all inappropriate labels or mark6 previously .&lied should be cMplelely moved.

<:

: 6ab 6. Pmduksl
6 . ~ 8Seniua pmduk antara dan ruahan hendeklah diberi label dengan benar dan dikarantinasampai dlluluskan bleh bagian Pengawasan Mutu.
6.69 Semua pengawasan-selama-proses yang

Chapter 6 ~md"elbn

-

I,

6.66A11' interniediate and bulk' products should ' be .properly' ,. labelled and . qu&ntined until 'approved and - reie'dsedby quality coiilrol. 6.69 All required in-process controls should be accurately recorded at the time of performance.
6.70 The actual yield of each processing

dipefsyaratkan hendaklah dlcatat dengan akurat pada saat pelaksanaannya.
6.70 Hasil nyata tlap tahap pengolahan bels

henWah dicatat dan diperiksa secta dibandlngkan dengan haail teoritis.

step of a production batch should be recorded and checked against the theoretical yield.
6,71

=em& uhhp p6ngolahan perhatian utama hendaklah diberikan kepada masalah.pencemaran siiang. ...: ... . . , . . . . .
&

8.71- dalam

6;72
'

ata as waktu dan kondisi 'penyimpanan produk dalam-proses . hendaklah ditetapkan. ,.: . . . . . ... ,
'

.w:

.

all df..prcr&e;s6ji;jl;'iddctic"f~r. : i attention should be paid to the problem of cios$+ontamination( ... . . ...
..

6.72 Storage time, limit,and c~d,ilion inof procesS materials should be 'defined and established. .. 4, . . ;
4

8.73 Untuk slstem..komputeiisasi yang kritis ...........Criti+ ' comj?u!~r-dependent 6.73 ,systems ; 'should. 'have alterpate: systems ' .:... '.'hendAklah .&ia@kgn . sistdm: pengganti . <z.::hhakafa t&+di:k6gagi!&". : . av&ilalile h i .eve& . ....... system of a . ........:.,; fi" , .. in" t.::,:.: i, +. . . .<.;;i ! . . . : .: ........ . ., ., ::..; .. ,,a. . ,; . .> ..;! . , . . , . . ..,. ,,. .:-. . .. . ...... . . . . . . . . .. . .~ : . .. . . . ..
.(

..

'

'

~

32.

,%

?.

BAHAN DAN PRODUK KERING pengendalian .< .!.. .'B.T&..Untuk 'mdng*i!'h.asalahsiheg'yang terjadi , ...'.&bu..da,+.~.. m & a r i ...i'..iiad.&&&~,,&,idanproduk
&.
%

DRY MATERIALS AND PRODUCTS
... ,

~

'

6;74 To, o'veicome:$r6bljh of dust control .... .and .cm$s-00n~Mflatiwi~~'ci~ted in .' of &j' m&terial$and pieducts . . li%r&ig -aneiitlofi Is .needad: in h e :- .'?'kerfng : p&rti ti i (i r& . b u m s '.hendaklah spdal ., ! &&a '~.'.'*pemeliharaan ... .&@ . e n d and qse of . . pmnr&> ti+, eq,uipmen1:. "Endosed '" s'etta:pengguhain'sa+ dan perahtan. du$tcontalning producfion"~~s1ems or ! ' A$abil&: layak tieridaklati dipakai slstem ...mG *fl. at& 'mcitode lain .l 'btheJr suitable meUibds' sh6uld be u" ug . ,'an$&w.. : .. . . . . . . . . . , .. . . dtnf#oy&$t!. .teas!bke. . . ., . , '; . i _., . . . s@ems should 6.75 Slstem penghbap udara yang efeMif ' '6.75 'Eff6btive aIr-**a$on be:. instail&d:'wlth,' di?Scha@"points hendaklah dlpasang dengan letak lubang situated 'tu &Vbld: kiin:ntavnini\Non of pembuangan sedemikian rupa untuk 0 t h product?, or processes:,WcHve ~ .r.8 . . menghindarkan e m a t a n dad ,p,Muk af1d pkili& lrlk.,'elstern - p&nyadRi,an . '. '..:- "tfif$ilon or.o+e! ~apptqprlp!te..sptems ' should be 'in+Ied t$:'re+i!i, dust. . . ~ -" .. - I u d & ' ~ . :~ f+if n g '6 ataitTsisMi,lain,yang -.>. ! ! . @ untuk Td$et' and cS$s$e .dedilstlngdevices ,.... : . . . . . . . & + ,i & d d k 6K n b : ' " . ~. :~. menyadng de6u. ' PeniaWan alat . . . . . . . . . . penghlsap debu pada pembuatan tablet dan kapsul sangat dlanjurkan.

&*,&

'

..

'

8 ; .

,

,

:

.

i

Bab S Pmduksi

-

8.76 Perhatian khusus hendaklah diberikan unluk melindungi produk terhadap pencemaran wrplhan logam atau gelas. Pemakalan perahtan gelas sedapat mungkln dihindarkan. Ayakan, punch dan die hendaklah diperiksa terhadap keausan @tau kerusakan sebelum dan setelah pemakalan. 6.77 Hendaklah dijaga agar tablet atau kapsul ' Udak ada yang tersellp atau tertinggal Ianpa terdeleksl dl mesin, atat penghltung atau wadalr produk ruahan. Pencampurandbn Granulasl 6.78 Mesin panwnpur, pongayak dan pengaduk hendaklah dilengkapi dengan aistem pengendaii debu, kecuali digunakan sistem tertutup. 6.79 Parameter operasional yang kritis (misalnya waMu, kecepatan dan suhu) untuk tiap proses penwnpuran, pengadukan dan pengeringan hendaklsh lercantum dalam dolarmen , produksi lnduk, dan dipantau selama proses beriangsung serta dicatat dalam catatan bets.
f 6.60 Kantong filter yang dipasang pada mesin

6.76 To protect against contamination of the producl by fragments of metal or glass speclal care should be taken. Use o f glass equipment Is to be avoided. Screens, sieves, punches and dies should be checked for wear or breakagebefore and after each use. 6.77 Care should be faken to guard against tablets or capsules which may lodge ane remain undetected in equlpment counters or bulk containers.

.

Mixing and Granulating 6.78 Unless operated as a closed aptem, mixing, sifting and Mending equipment should be fitted with a dust control system. 6.79 Critical operating parameters (e.g. time, speed and temperature) fbr each mixing, blending and drying operation should be laid down in the master produclion document, monilored during processing and recorded in the batch records. 6.60 Filter bags fitted to fluid bed dryers should not be used for, different products, without being washed between use. Wt certah highly ih patent or sensltldng products, bags sped% to one pmducl only should be used. Alr entering the drier should be f&ered Step should be taken to prevent w#rsconta&mtlon by dust In the alr leaving the drier.

'

pengering fluid bed tidak boleh dipakai untuk produk yang befbeda tenpa pencucian IebIh dahub. Untuk pmduk yang berisiko Pnggi atau yang dapat menbnbulkan mndtbsi hendaklah . digunakan kentong fllter khusus bagi masfng-niasbg ,produk Udara yang ' mawk ke d a b aQt pengering in( hendaklah disarfng. Hendaklah dilakukan tlndakan pengamanan unluk mencegah pencemaransilang oleh debu yang keluar dad alal pengeringtersebut Pembuatan clan penggunaan larutan atau hendakJah dilakssnakan sedwnlkian tupa sehlngga risiko pencemaran atau pertumbuhan mikroba dapat diperkecil.

ms n l

6.61 Solutions or suspensions should be made and used In a manner whbh minlmbea the risk of contamination or miaroblal growth.

Bab 8 Pmduksi

-

. , . .
~~

Chapter 6 PmducUon

-

penoetak Tablet

Compression

6 8 Mesin .2

pencetak tablet hendaklah diiengkapi dengan fasititas pengendali debu yang efeMH dan dnempatkan sedemiklan rupa untuk menghindari campur baur antar pmduk. Tiap mesin hendaklah ditempatkan dalam m g a n terpisah. Khuali mesin tersebut digunakan Unfuk produk yang sama atau dilengkapi sistem pengendali udara yang tettutup tliaka dapat ditempatkan dalam ruangan tanpa pemisah.

6.82 Tablet compressing machines shcu:d
be provided rrith effective dust contrcl facilities and be situated to avoid product mixeup. Unless the same p[oduct is being made on each mAchine. or unless the compressing machine &elf provides its own enclosed air controlled environment. the machines shouid be situated in separate cubicles.
-

6 8 Untuk mencegah campur baur perlu .3
diiakukan pengendalian yang memadai baik secara fisib prosedural maupun penandaan.

6 8 There should be a suitable physical. .3
procedural and labelling control to prevent mix-up.

6 6 Hendaklah selalu tersedia slat timbang .4
yang akurat dan telah dikalibrasi untuk pemantauan bobot tablet selama-proses.

6.84 Accurate calibrated check weighing
equipment should be readily avdlable and used for inprocess monitorlng of tablets weights.

6 8 Tablet yang diambil dad ~ a n pencetak .5 g
tablet untuk keperluan pengujian atau keperluan lain tidak boleh dikembalikan lagi ke daiam bets yang bersangkutan.

6.85 Tablets removed from a compressing
cubicle or station fcr testing or other purposes shouid not be returned to the batch.

6 8 Tablet yang ditoiak atau yang dising.6
kirlcan hendaMah ditempatkan dalam wadah yang ditandal dengan bias mengenal status dan jumlahnya dicatat pada catatan pengolahan bets.
687 Tiap kali sebektm dipakal, punch d m die hendaklah diperiksa keausan dan kesesuaiannya temsdep spesifikasi. Catatan pemakaian hendaMah disimpan.

6.86 Rejected or discarded tablets should
be placed in containers clearly identifying them as such and the quantity recorded in the batch processing record.

6 8 Punches and dies should be examined .7
before each use for wear and compliance with speeitbatlon. A record of their use should be maintained. Coaling

88 Udars yang dialirkan ke &lam panci .8 panyalut untuk pengerlngan hendaklah dlsarlng dan mempunyai mutu yang tepat.

6.88 Air supplied to coatlng pans for o,ying
purposes should be filtered and of suitable quality.

68 Larutan penyaJot hendaklah dibuat dan .9
'

digunakan dengan oera sedemikian rupa untuk mengurangi r k k o parlumbuhan InRvoDa. Pemboatan dan pemakaian tarutm penyalut hendaklah didokumentaskan.

6.89 Coating solutions should be' bade and rm ir f which will .minimize used in a eia
tlie dsk miofoMal growth. Their preparation and use should be dpumented. #. ?: ..
8 . :

.
Penglslan Kapsul Keras
'6.90 Cangkang kbsul hendaklah diperlaku-

Chapter 6- PmducUcn

Hard Capsule Filling

. ..

6.90 Empty capsule shells should be

kan sebagal bahan awl. Cegkang
.
,

kapsul hendaklah dlsimpan &lam kondisi yang dapat mencegah kekeringan dan kerapuhan atau efek laln yang disebabkan oleh kelembaban.

regarded as starting materials and treated accordingly. They should be stored under conditFons which wlli prevent drying and brittleness or other effects of moisture..
6.91 Requlrements in Sections 6.82

6.91 Persyaratan-persyaratan yang tettulis pada 6.82 6.87 pada 'Pencetak Tabier

Juga bedaku untUk pengisian kapsul keras. Penandaan Tablet Salut dan Kapsul
6.92, Hendaklah dibcrikan perhatian khusus

-

of Compression also apply to hard capsule fflllng. Coated Tablet and Capsule Prlntlng
6.92 SpeciBl care should be taken to avoid

- 6.87

untuk menghlndari campur baur seiama . proses penandaan' tablet salut dan kapsul. Bilamana dilakukan penandaan pada produk alau bets yang batbeda. dalarn saat yang berssmaan hendaklah dilakukan pemisahan yang memadal.
6.93 Tinta yang digunakan untuk penandaan

product mix-up during any printing of coated tablets and capsule. Where differeht products or different batches of the same product are printed at the same h e , Uw operations sWould .be adequately segregated.
6.93 The printing ink should be an edible

.

hendaklah yang memenuhi persyaratan untuk baham makanan. untuk menghlndari campur baur selama proses petrleriksaan, penyortira~i dan pemolesan kapstrll dan tablet salut.

ink.
6.94 Care should be taken to avoid mix-up

6.94 Hendaklah diberikan perhatiin khusus

during the inspection, sorting and polishing of capsules and tahlets. LIQUIDS, CREAMS AND OINMEMS (nonsterlle)
6.95 Liquids, creams and ointments should

CAIRAN, KRlM DAN SALEP (non-sterli)
6.85 Produk cairan, krim dan salep hendaklah

-

'

diproduki sedemiklan rupa agar terlindung dad pencemaran mikroba dan pencemaran kln. Penggunaan sistem tettutup untuk produksi dan transfer sangat dianjurkan. Area produksi di mana produk atau wadah bersih tanpa tulup terpapar ke Ungkungan hendaklah d b r i ventiiasl yang deeMn dengan udara yang disaring. digunakan hendaklah didesain dan dipasang sedemikian rupa sehingga memudahken pemberslhan dan bila periu diianbsi. D a h mendesain peralatan hendaklah diperhatikan agar sesedikit

be produced so as to pmtect the product from microbial and oUler wntamlnation. The use of closed systems of production and transfer k strongly recommended. Pmduclion areas where the products or open clean coniainers are exposed should be effeclively venlilated with filterad. alr.
6.96 Tanks, containers, pipe-works and

6.96 Tangki, wadah, pipa dan pompa yang

pumps should be designed and i ~ t a l i e d that they may be readilyso cleaned and il necessary ssnltlzed. In particular. equipment design should include a minimum of dead-legs or

Chapter 6 PmduoUon

-

mungldn akanya smbmgan mati.(deadleg?) atau ceruk dl mans rsaidv dapat ted~!impcrl dan menyebabkan . Wembangblikan m. i
.

.
'

8.97 Pen$gunaan penlatan dul kca *at m u m g h l n d h , BnJa tahan karat betmutu UqgI mnupakah bdmn pRhan

.

8.97

q , t i. ~ : ~ l & { ~ p p a shm~d.titl $; te ~~hl~
evirlded . WWr ~sslble. Hlgh' : qWNty 8'taInlese'~tqel ls often',th.s , mat9M of chirtce4or parts comlng Into Contact with pmduct,

untuk bagIan peralatan yurg becaentuhan dengan pmduk

-:..

.

6.98 Kualltaa klmla dan mlkmbldogl air yang

dlgunakan hendaldah dlteMpkan dan selalu dipantau. Pemeliharaan sistem air hendaklah dlperhatikan untuk mwghlndad perkembaclgbbkan mlkroba. Sanltasl clecara k i M pada s&tem air hendakkh dlikuti pembilasan yang pmsedumya telah dhlldasi agar risa bahan 8anltasi dapat dihllengkan wcara efekm.
8.99 Perhatian hendaklah diberikan pada

6.98 The chemical and mtcmbiologi&l ,quality of the wate-r used ahogd be

"$p&ified and hnltored. Care should n be taken I the maintenance of water 'system In order to avoid the risk of mlcroblal pmlfferation. After any chemical saniUzatlorl of the water systems, a valitlated flushing procedure should be f o y d to ensure that the sanmng ag nt has been effedively removed.

transller bahan mdaM plpa untuk memastikan bahan tersebut dllransfer ke hrjuan yang benar.
6.100 Apabila laringan plpa m a k a n untuk

.

6.99 Care

should be ' taken when i tfk&fening . writerials through pipelines to .ensure that they are delivered to thelr conect destination.

<

mengalMan bahan awal atau pmduk Nakan, hendaklah dipehatikan agar s k t m tersebut mdah dibersihkan. Jarlngan plpa hendaldsh didessln dan dipasang aedemlklan Npa sehingga mudah dibongkar dan dlbmihkan.
8.101 Ketelltian sirtern pmgukw hmdaldah dh-. T w w hanys

.-

boleh dlgunakan untuk bejana tettentu dan blah dikalibrasl untuk beJanayang T@ pengrkur hend.Mar W h a t dnrl bahm yang tMak bereakd dan tidak menyerap (mlsal: bukan kayu).

-

6.100 Where pipelines are used for dellvery of ingredients or supply of bulk

products, care should be taken to . emure that such systems are easy to dean. Pipe-work should be dealgned and Installedso that it may be readily dismantled and cleaned.
8.101 Meawiing

systems should be vemled as aceurn. When dlpsttks are used, they should be used only wtth the partlcaar vessel for which they have been cailbrated. They should be made of rultable non-reactive, non-absorptive material (e.g. not wood).

6.102 PefhaUan hendaldah dibedkan unluk

6.102 Care should be taken to malntaln the

mernperlahankan hMnogenitas urnpuran. ewpensl dan prodvk bln sdarna pengklan. B m s pencampuran dan pMlobrhn h9ndSld.h divalkhsi. Perhatkn khumm handakM dlbdmn pada swal ~e*, wadah penghenuen dan pada sMJr p~

homoganny of mixtures, s ~ ~ ~ e t ~ i o etc.l s , i ~ duhg filling. MBdng and filllng processes should be validalsd. Spdal care should be taken at ule twg~nnhgd a tilting pmoeacl, after a@pages and at the end d the ps to enaure that

Bab 6. Pmdukoi

Chapter 6 -Production

pengisian untuk memastikan produk selalu dalam keadaan homogen. 6.103 Apablla produk ruahan tidak langsung dikemas hendaklah dibuat ketelapan mengenai waktu paling lama produk Nahan boieh disimpan serta kondisi penylmpanannya dan ketetapan in1 hendaklah dlpatuhl. BAHAN PENGEMAS 6.104 Pengadaan, penanganan dan pengawasan bahan pengemas primer dan bahan pengemas cetak serta bahan cetak lain hendaklah diberi per'iatian yang sarna sepertl tehadap bahan awal. Pehatian khusus hendaklah diberikan kepada bahan cetak Bahan cetak tersebut hendaklah dirjimpan dengan kondisi kuamanan yang memadai dan orang yang tidak berkepentingan dilarang n~asuk.Label iepas dan bahan cetak lepas lain hendaklah disimpan dan diangkut dalarn wad* tertutup untuk menghindarkan campur baur. Bahan pengemas hendaklah diserahkan kepada orang yang berhak sesuai prosedur tertulls yang disetujul.
:

homogenity is maintained. 6.103 When the bulk product Is not Immediately packaged, the maximum period of storage and the storage oonditlona should be specified and adhered to.

PACKAGING MATERIALS

.

6.104 The purchase, handling and control of primaty and printed packaging materials as well as other printed materials shall be accorded attention similar to that given to starting materials. 6.105 Particular attention should be paid to printed materials. They should be adequately secure stored io conditions such as to exclude unauthorized access. Cut labels and, other loose printed materials should be stored and transported in separate closed containers so as to avoid mix-ups. Packaging materials should be issued for use only by avthortzed personnel following an approved and documented procedure. 6.106 Each delivery or batch of printed or primary packaging materid should be glven a specific reference number or identification mark 6.107 outdated or obsolete primary packaging material, printed packaging material or other printed material should be destroyed and this disposal recorded. 6.108 To avoid mix-up, only one particular printed packaging material or printed material is permitted in a single coding station at a time. Adequate segregstion should be maintained between coding stations

6.105

6.106 n a p penerimaan atau tlap bets bahan pengemas primer hendaklah diberi nomor yang spesink atau penandaan yang menunjukkan ldentitasnya. 6.107 Bahan pengemas primer, bahan pengemaG cetak atau bahan cetak lain yang tidak berlaku lag1 atau obsoiet hendaklah dmusnahkan dan pemusnahannya dlcatat. 6.108 Untuk menghindari campur baur, hanya satu jenis bahan pengemas cetak atau bahan cetak tertentu saja yang diperboiehkan diletakkan dl tempat kodflkasi pada saat yang sama. Hendaldah ada sekat pemisah yang memadal antar tempat todifikasi tetsebut

KE~ATAN PENGEMASAN
6.109
pengman berfungsl dan mengemas produk aha an menjadi produk jadi. .Pengemasan handaklah d!Msanakan di bawah pengendananyang ketat untuk menjaga Idenlitas, keutuhan dan mutu produk akhir yang dikemas. Keatan membagi

PACKAGING OPERATIONS
8.109 The function of the packaging operaflon is to subdivide and package bulk product into finished product These opstations should be performed under strict controls designed to protect the identity, integrity and quality of the final pacfcage. 6.110 There shoukl be written pmcedures describing the receipt and 1den.ification of bulk and packaging materials, proper controls to assure lhat the c o n d bulk. printed and unprinted peckaglhg materials. and other printed materials are used, the requird inprocess- control the reconciliation of bulk products, printed packaging materials and oYler phted materials, and final ; package examination. A packaging : H operations should proceed in .?ccordance with the instructions given and using the specified materials In the Master Packaging Procedure. Details of the operation should be recarded on the Batch Packaging Record. 6.1 11 Before a packaging operation begi.>s, checks 6hould be carried out to ensure that the work area and equipment are dean and free from any produo$, product resldues or documents . not required for Ihe operation. 6.112 All deliveries of bulk product, pack g materials and other print mateflab should be checked and vemted for thelr correctness agalnst the Wer Packaging Procedure or a spaclfic packaging order.

8.110 Hendaklah ada prosedw tuftulis yang menguralkan penerimaan ,dm Menfifika61 produk nJahan 'dan bahan J pengemas, pengawssan untuk meniamb bahwa produk ruahan dan bahan pengemas cetak dan bukan cetak serta bafmn cetak lain yang akan dipakai adalah ' benar, pengawasanselama-proses pengernasan rekonsiRasi temadap prodrdc aha an, bahan pengemas cetak dan bahan cetak lain, serta pemeriksaan hasil ekhir pengemasan. Semua kegiatan pengernasan hendaklah dliaksanakan sesuai dengan inshukri yang diberikan dan menggunakan bahan pengemas yang tercantum dalam Prosedur Pengemasan Induk. Rinotan pelaksanaan pengemasan hendaklah dicatat dakm Catatan Pengemasan Bets. 8.1 11 Sebelw keglatan pengemasan dimulal, hendaklah dJakukan pemerRcsaan unluk memaatikan bahwa area keda dan petalatan tdah be* swta bebas &ri produk lain, slsa pmduk laln atau M u m e n laln yang tfdak diperiukan vnluk kegiatan pengemasan yang bersangkutan. 6.112 Gemua penerlmaan pmduk ruahan, bahan -1) 11 dan bphan catak lain h e n d a m dp ldan dhntiffkacri kebemnya temadap Prosedur Pengemasan lnduk atau perintah pengemasan Wusus. Pnr-kodltfkasl Bahan Pengemas
8.1 13 Label, Itarton dan balm pangernas dan '

2

Pre-codlng of Components

bahan cetak lain yaw merneclukan pra-

-

6.1 13 Mela, cattans, packaging materials and oVIer printed materials lhat

kodifikasi dengan nomor betdlot. tanggat daluwarsa dan lnformasl laln sesual dengan perintah pengemanan hendaklah dlawasl dengan ketet pada tiap tahap proses, sejak dlterima dari gudang sampai menjadl bagfan dari .oduk atau dimusnahkan.

require pre-coding with a batch number or lot number, expiration date, or other Information speciflc to a given packaging order should be strictly controlled at all stages of the process, horn the time of delivery from the warehouse until become parts of finished packages or are destroyed. 6.1 14 Packsging materials and other printed materials allocated for precodlna should be stored In sealed containers within an appropriate area. for proper security and segregation. 6.115 Pre-coding of packaging materials and other printed materials should take place in an area isolated from other packaging operations.

6.114 Bahan pengemas dan bahan cetak laln yang sudah dialokasikan untuk prakodifikasi hendaklah dlslmpan di dalam wadah yang terlutup rapat dan ditempatkan dl area terpisah seda terjamin keamanannya. 6.11.5 Proses pra-kodifikasi bahan pengernas dan bahan cetak laln hendaklah dllakukan di area yang terpisah dari kegiatan pengemasan teinnya. 6.1 16 Seluiuh bahan pengemas dan bahan cetak lain yang telah d i e d prakodifikasi hondaklah diperiks~ sebelum ditransfer ka area pengemasan. Keslapan Jalur
6.117 Segam sebelum menernpatkan bahan

,

6.116 All pre-coded packaglna materials and other printed matgciak should be checked before transfer to ~ackaaino Llne Clearance 6.1 17 Immediately prior to the placement of packaging materials and other printed materials on the packaglng line, a line clearance check should be made by a designated responslble packaging person in accordawe with a written line clearance procedure, approved by the head ol Qualii Management (Quality Assurance), to: a) verify that all materials and packaged products from the previous packaging operation have been removed from tho packaging line and line area: b) ch& the line and immediate area for general claanilness; and c) verify that Jhe equipment has been properly cleaned. Packaging Practices 6.118 Risk of packaglng errors can be minimizedby the following means:

pengemas dan bahan cetak lain pada jalur pengemasan, personit penanggung jawab yang ditunjok dad baglan pengemasan hendaklah melakukan pemeriksaan keslapan jalur sesuai dengan prosedur tertulis yang dlsetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pernastian Mutu), untuk: a) mernastikan bahwa semua bahan dan produk yang sudah dikemas dari keglatan pengemasan sebelumnya lelah benar disingkirkan dari jalur pengemasan dan area sekltemya: b) memeriksa kebersihan jalur dan area sekitamya: dan c) memastikan keberslhan perala'an yang akan dipakal.

'

Praktik Pengemasan 6.118 Risiko kesalahan terjadi dalam pengemasty dapat diperkecll dengan

cara sebagal berikut a) menggunakan label dalam gulungan; b) pemberian penandaan bets pada Ialur pemasangan label; c) dengan menggunaan atat pemindai dan penghltung label elektmnis; d) label clan bahan cetak lain didesai sedemikian rupa sehingga masing mashg mempunyai tanda khuws untuk iiap produk yang b e t t b w dan e) di samping pemerlksaan seoara visual selama pengemasan berlangsung, 'hendaldah dihkukan pula pemedksaan . secara independen oleh Wan Pengawasan Mutu selama dan pa& akhir pmses pengemasan. 6.119 Pmduk yani' peMmpasnnya mirip hendaldah Udak dkemas pada j l r au yang berdamplngan keatali ada p ms h secara RsM. e iam 6.120 Pada lbp jafur pengemasan nama dan nomor bets pmduk yang sedang dikemas hendaklah dapat terlhat dengan /elas. 6.121 Wadah yang dipakai uniuk menyimpan produk N a h a ~pmduk yang baw sebagian dikemas, atau sub-bets hendaklah diberl label atau penandaan yang menunjukkan identnds, jumlah, nomor bets d m stattm pmduk tersebut
6.122 Wad& yacg akan dilsl hendaldah WBarshkan ke jalur atau tempat pengemasandaIam kemiaanbarslh

a) the u b) on-lir

c) use and I d) lab& deslg diien

e) in ad, the quatit at t h perf0

Products should i px)i rm oi l segregal

At each I batch of 'sho~ld bt

Containe partb' pa is stom, market w identity, c

8.123 Semua personil bagh pengemasaq hendaklah memperoleh pelatllmn agar ""hami pemyaratan pengaselama.prcwes d m melapockan Eiap penybnpanegn yano ~~t~~ @a saat mereka menjalankan tanggung jawdl Spesink tersebut 6.124 Area pengemasan hendaklah dbarsihkan seoara leratur dan-serlpg seiama Jam kerja dan tlap ada twnpahan bshah Pemonll keberaihan hendaklah dben pawittan wrtuk tldhk melakukan ptnktik yang dapat menye-

All pack trained control n deviation perfmil responsn

Packagin at frequa WDrk day matedal, in oleanln pracllces

Bab 8. Pmduksl

babkan campur baur atau pencemaran sllang. 6.125 Bila ditemukan bahan pengemas cetak pada saat pembersihan hendaklah diberikan kepada supervisor, yang selanjutnya ditempatkan dl dalam wadah yang disediakan untuk kepeduan rekonsiliasi dan kemudian dimusnahkan pada akhir proses pengemasan 6.126 Kemasan akhir dan kemasan setengah jadi yang ditemukan di luar jaiur pengemasan hendaklah diserahkan kepada supervisor dan tidak boleh iarigsuny dlkembal~kal~ ko iaiur pmgemasan. Bila produk tersebur setelah diperiksa oleh supervisor ternyata identitasnya sama dengan bets ,yang sedang dikemas dan keadaannya baik, maka supetvisor dapat mengembalikannya ke jalur . pengemasan yang sedang bejalan. Kalau tidak. maka bahan tersebut hendaklah dimusnahkan dan jumlahnya dicalat. 6.127 Produk yang telah diisikan.ke daiam wadah akhir tetapi belum dfberi label hendaklah dipisahkan dan 'diburi penandaan untuk n~enghindari campur baur.

cross-contamination. 6.125 Any printed packaging material found in clean-up should be tumed over to a supervkor, and be placed in a designated container for reco&iiiation and dest~ctionat the end packaging run. 6.126 Finished or semi-finishad packages that are observed off the packaging line should be givon to the supervisor and never returned directly of the packaging line. I the packago can be identilied by the supervisor from its labelling which is of the same lot being packaged and if the package is otherwise in satisfactory condition, it may be returned to the line. Otherwise the material shovld be scrapped and the amount recorded.

6.127 Products fiiied into lheir final containers and held awaiting labelling should be segregated and markedso as to avoid mix-up. 6.128 ~ackagin'g equipment whose parts do not normally coms In contact with the bulk product but in which dust, dabrk, packaging components or product might collect and later fail i.nto the product or otherwise become a Contaminant or source of mix-up, should be appropriately cleaned.

6.128 Bagian peralatan pengemas yang blasanya tidak bersentuhan dengan produk ruahan tap1 dapat menjadi tempat penumpukan debu, serpihan, bahan pengemas ataupun pmduk yang kemudian dapat jatuh ke daiam produk atau merlcemari atau dapat menjadi penyebab campur baur produk yang sedang dikemas, hendaklah dibersihkan dengan cermat 6.129 Hendakiah diambil tindakan untuk penyebaran debu mengendalikan selama proses pengemasan khususnya produk kering. Area pengemasan yang tprpisah diperlukan untuk produk t,prtentu rnipalnya obat yang berdosis hndah dah bepotend tinggi atau eroduk toelk dan b*an yang dapat menimbuikqn sensiiisasl. Udara

6.129 Measures should be taken to control the spread of d'lst during packaging especially of dry products. Segregated packaging areas are necessary for some products e.g. potent low dose or toxic products and sensrtiring agents. Compressed air should never be used to clean equipment wlthin an operailon

Chapler 6 Production

-

bertekanan tidak boieh digunakan untuk membersihkan peraiatan di area kegiatan pengemasan di mana pencamaran silang dapat terjadi. 6.130 Pemakaian sikat hendakiah dibatasi karma dapat menimbuikan bahaya pencemaran darl bulu sikat danlatau partikei yang menempei pada sikat. 6.131 Personil hendaklah diingatkan untuk tidak menaruh bahan pengemas atau produk di daiam saku mereka. Bahan temebut hendakiah dibawa dengan tangan atau di dalam wadah yang tertutup dan diberi tanda yang jelas. 6.132 Bahan yang diperlukan dalam proses pengemasan seperti peiumas, perekat, cairah pembersih, dan tinta, sebagainya, hendakiah dishpan di dalam wadah yang jeias tampak berbeda dengan wadah yang dipakai untuk pengemasan produk dan hendakiah diberi panandaan yang jeias dan mencoiok sesuai dengan isinya. Petiyelesaian Kegiatan pengemasan 6.133 Pada penyelesaian kegiatan masan, hendaklah kemasan diperiksa dengan cermat memastikan bahwa kemasan tersebut sepanuhnya sesuai Prosedur Pengemasan induk. pengeterakhir untuk produk dengan

packaging area where there is danger of crosscontamination.

6.130 Brushes should be restricted in use beceuse of the corttamination hazard of hairs or bristles andlor ?articles held in the brushes. 6.131 Personnel should be cautioned not to place packaging components or products in their pockets. Such material should be carried only in their hands or in closed, properly identified containers. 6.132 Essential supplies, such as lubricants, adhesive, inks, cleaning fluids, etc. shouid be kept in containers that look completely different from any container that is used for product packagidg and should be prominently and clearly : labelled as to their contents. Complition of the Packaging Operations 5.133 On the completion of the packaging operations, the last production package should be carefully checked to confirm that it fully agrees with the Master Packaging Procedure. 6.134 Only finished goods from a single packaging operation should be placed on a pallet. Any partial carton and the quantity contained should be indicated on the carton. 6.135 The removal of excess packaging components and bulk product, after reco~~ciiiation,should be closely supervised to ensure that only the packaging components and bulk product permitted to be returned to the warehouse are saved and that these are properly identified.

6.134 Hanya produk yang berasal dari satu bets da3 salu kegiatan pengemasan pada satu saja yang boieh ditem~atkan palet. Biia ada karton yang tidak penuh maka Jumlah kemasan hendaklah dituliskan pada karton tersebut. 6.135 Seteiah proses rekonsiliasi pengemasan, kelebihan bahan pengemas dan produk ruahan yang akan dislngklrkan hendaklah diawasi dengan ketat agar hanya bahan dan produk yang dinyatakan memenuhi syarat saja yang dapat dikembaiikan ke gudang untuk dlmanfaatkan lagi. Bahan dan produk ' tarsebut hendakiah diberl penandaan yang jelas.

Chapter 6 Pmduolion

-

6.136 Sonewisor hendaklah menaawasi pei~ghitungan dan pemusnahan -bahan pengemas dan produk Nahan yang tidak dapal lagi dikembalikan ke gudang. Semua sisa bahan pengemas yang sudah diberi penandaan tapi tidak terpakal hendaklah dihitung dan dimusnahkan. Jumlah yang dimusnahkan hendaklah dioatat pada catatan pengemasan bets.

6.136 The supewisor should oversee the counting and destruction of nonreturnable packaging components and bulk product. All unused coded materials should be reconciled and destroyed. Quantiies destroyed should be recorded on the batch packaging record.

6.137 ~uperviso; hendaklah menghitung dan mencatat jumiah pemakaian neto semua bqhan pengemas dan produk ruahan.

.

6.137 The supe~sor should calculate and record the net used for all packaging components and bulk product,
6.138 Any unexplained yield discrepancies

6.138 Tiap penyimpangan hasil yang t'dak dapat dijelaskan atau tiap kegagalan untuk memenuhi spesifikasi hendaklah diselidiki secara teiiti dengan mempertimbangkan bets atau pmduk lain yang mungkin juga tepengaruh. 6.139 Setelah rekonsiliasi disetujui, , produk jadi hendaklah ditempatkan di area karantina produk jadi sarnbil menunggu peluiusan dari kepala bagian Manajemen Mutu (Pernesttan Mutu).

or failures to comply with the specifications should be thoroughly investioated, with . consideration extend-ed to other batches or other products which might alsp be affected.
6.139 After acceptable reconciliation, the finished product should be del~vered to the finished product detention area pending final release by the head of Quality Management (Quality Assurance).

PENOAWASAN-SELAMA-PROSES
6.140 Untuk memasilkan keseragaman bets dan keutuhan abat, pwsedur tertulis yang men]elaskan pengarnbilansampel, pengujian atau pernerfkssan ymg harus dilakukan selams proses dad Uap bets produk hendaklah dilaksunakan sesuai dengan metode yang telah diselujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan hasilnya dicatat. Pengawasan tersebut dimaksudkan untuk memanlau hasil dan rnemvalldasi Wnerja dari proses pmduksi yang mungkin menjadi penyebab variasi karakteristik praduk selarna proses berialan. 6.141. ~ r o s i d u rtertulis untuk pengawasan-

IN-PROCESS CONTROL
6.140 To assure batch unifomitv and Integrity of pharmaceutical products. written nmcedures describina samDle taking, 'the oontrols or examinations to be canducted on ln-process product of each batch should be pertarmed according to methods approved by the head of Quality Management (Quality Assurance) and the results recorded. Such control is Intended to monitor the pmduct yield and validate the performance of the production process that may be responsible for cawing variability in the chafacteristics of in-process products. 6.141 Written in-process contml procedures

Chapter 6 Pmduolion

-

6.136 S!wewisor hendaklah menoawasi peiighltungan dan pemusnahan -bahan pengemas dan produk Nahan yang tidak dapal lagi dikembalikan ke gudang. Semua slsa bahan pengemas yang sudah diberi penandaan tap1 lidak tetpakai hendaklah dihitung dan dimusnahkan. Jumlah yang dimusnahkan hendaklah dioatat pada catatan pengemasanbets.

6.136 The supewisor should oversee the counling and destruction of nonreturnable paokaging components and bulk product. All unused coded materials should be reconciled and destroyed. Quanliiias destroyed should be recorded on the batch packaging record.

6.137 ~upewiso; hendakiah menghitung dan
mencatat jumlah pemakalan net0 semua bahan pengernas dan produk ruahan.
6.138 Tiap penyimpangan hasil yang t'dak dapat diielaskan atau tiap kegagalan untuk memenuhi spesifikasi hendiklah diselidiki secara teliti dencian mampertimbangkan bets atau proauk lain yang mungkin juga terpengaruh. 6.139 Setelah rekonsiliasi disetujui, , produk jadi hendaklah dilempatkan di area karantina produk jadl s'arnbil menunggu pelulusan dari kepala bagian Manajemen Mutu (~ema$tian ~utu).-

.

6.137 The supelvisor should calculate and record lhe net used for all packaging components and bulk product.
6.138 Any unexplained yield discrepancies or failures to comply with the specifications should bj, lhoroughly investigated, with . consideration exlendGd to other batches or other products which might alsp be affected.

6.139 Aller acceptable reoonciliation, the finished product should be delivered to the finished produd detention area pending final release by the head of Management (Quality Quality Assurance).

PENGAWASAN-SELAMA-PROSES 6.140 Untuk rnemaslikan keseragaman bets dan keuiuhan obat, prusedur tertulis yang rnenjelaskan pengambllan sampel, penguiian atau pemeriksaan yang hams dilakukan selama Droses dad tlao bets produk hendaklah'dilaksunakan kesuai dengan rnetode yang telah dlselu)ul olah kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan hasnnya dicatat. Pensawasan tersebut dimaksudkan untui memantau hasil dan memvalidasi kineria dari proses pmduksi yang mungkin menjadi penyebab variasl karakleristik ~ m d u k selama proses bwjalan.
6.141. ~rosedurtertulis untuk pengawasan-

IN-PROCESS CONTROL 6.140 To assure batch uniformitv and Integrity of pharmaceutical p&ducts. written ~r00edUreS describino sample taking, 'the oontrois or exa&inations to be conducted on In-process product of each batch should be performed according to methods approved by the head of Quality Management (Quality Assurance) and the results recorded. Such contml is intended to monitor the product yield and validate the perfonnake of the production process that may be responsible for cawing variability In the characteristics of In-process products.
6.141 Written in-process control procedures

dan disimpan terpisah di "area terlarang" (restrloted area). Bahan atau produk tersebut hendaklah dikernbalikan kepada pemasoknya atau, blla dianggap perlu, diolah ulang atau dimusnahkan. Langkah apapun yang diambii hendaklah lebih dulu disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan dicatat.
6.147 Pengolahan ulang produk yang ditoiak hendaklah me~pakan suatu kekecualian. Hal ini hanya dlperbolehkan jlka mutu produk akhirnya tidak terpengaruh, bila spesiflkaslnya dipenuhi dan prosesnya dikerjakan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan dan disetujui setelah dilakukan evaluasl terhadap risiko yang mungkin limbul. Catatan pengoiahan ulang hendaklah dlsirnpaq. 6.148

'and stored separately in restric.ed areas. They shouid either be returned to the suppliers or, where appropriate, reprocessed or destroyed. Whatever action is taken should be approved and recorded by the head of Quality Management (Quality Assurance).
6.147 The reprocessing of rejected products should be exceptional. it is only permitted if the quality of the final product is not affected, if the sp~~ificatlons met and if It is are done in accordance with a defined and authorised procedure after evaluation of the risks involved. Record of the reprocessing should be kept. 6.148 The recovery of all or part ol earlier batches, which conform to the required quality by incorporation into a batch of the same product at a defined stage of manufacture, should be authorized beforehand. This recovery should be carried out in accordance with a defined procedure after evaluation of the risks involved, including any possible effect on shelf life. The recovery should be recorded. 6.149 The need for additional testing of any finished product which has been reprocessed, or into whiih a recovered product has been incorporated, should be considered by the head of Quality Management (Quality Assurance). 6.150 The recovered batch should not be released until ' the Incorporating batches from whlch the materials originated have been evaluated end lound suitable for use. 6.151 Products returned from the market ' end which have left the control of the

.

Pemulihan semua atau sebagian dari bets sebelumnya, yang memenuhi dengan cara persyaratan mutu, penggabungan ke dalam bets lain dari produk yang sama pada suatu tahap pembuatan obaf, hendaklah diotorisasi sebelumnya. Pemulihan ini heodaklah dilakukan sesuai dengan proiadur yang telah ditetapkan setelah dilakukan evaluasi terhadap risiko yang rnungkin terjadi, termasuk kemungklnan PngaNh terhadap masa edar produk. Pemulihan i1 hendakiah diiatat n

6.149 Kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) hendaklah memperamban* perlunya pengujian tambahan untuk produk hasil pengolahan ulang, atau bets yang mendapat produk yang dipulihkan. 6.160 Bets yang mengandung produk pulihan hanya boleh dituluskan setelah semua bets asal produk pulihan yang dinHai -dan bersangkutan telah dlnyatakan memenuhi spesifikasi yang ditetapkan. 6.151 Produk yang dikembalikan peredaran dan telah lepas

dari dari

Chapter 6 -Pmduction

pengawaqan industri pembuat hendaklah dimusnahkan. Produk tersebut dapat dljual lagi, diberi label kembali atau dlpulihkan ke bets berikut hanya bila tanpa ragu mutunya masih memuaskan setelah diiakukan evaiuasi secara kritls oleh kepala bagian Manalemen Mutu (PamastIan Mulu) sesuai prosedur lerlulis. Evaluasi temebut meliputi peltimbangan sifat produk, kondisl penyimpanan khusus yang diperlukan, kondiil dan riwayat produk serta lamanya pmduk dalam peredaran. Bilamana ada keraguan terhadap mutu, pmduk Udak boleh dipertimbangkan untuk &distribuslkan atau dipbkal lagi, waiaupun pemrosesan ulang secara kimia untuk mempemleh kembali bahan aktif dimungkinkan. Tiap tindakan yanghiambil hendaklah dicatat dengan baik.

manufacturer should be deslroyed unless without doubt thelr qualilv is satisfactory; they may be considered for re-sale, re-labelling-or recovery with a subsequent batch only after they have been critically assessed by the head of Qvality Management (Quality Assuranw) in accordance with a written procedure. The nature of the product, any special storage conditions it requires, its condition and history, and W time eiapsad e since R was issued should all be taken Into account in this assessment. Where anv doubt arises over the quality of the product, it should not be considered suitable for re-issue or re-use, although basic chemical re-processing to recover active ingredients may be possible. Any action taken should be appropriately recorded.

,

KARANTINA DAN PENYERAHAN PRODUK JADl
6.152

FINISHED PRODUCT QUARANTINE AND DELIVERY TO FINISHED STOCK
6.152 knished product quarantine is the last point of control before the product enters the warehouse and becomes available for distribution lo the market. Strict controls should be exercised to ensure that the product and its -dm records meet all spedfld &e en rif a ml before release to the warehouse.

Karantina pmduk jadi rnewpakan tahap akhir pangendalian sebelum penyerahan ke gudang dan siap untuk didistribusikan. Sebelum diluluskan untuk digerahkan ke gudang, pengawasan yang kelal hendaldah dilaksanakan untuk memasllkan pmduk dan cetatan pengemasan bets memenuhi sernua speskasi yang

ditentukm.
6.153 Pmsedur tertulis hendaklah mencan6.153 Wmen pmcedures should k r i b e tumkan cam penyerakanproduk lad ke the tnurster d Wnlshed pmduu into area karanllna. cara ~e,cmvimanan Ula quarantined are4 storage while aambil menunggu pelultkan; pemya: waitlng appmval, requirements that ratan yang diperlukan untuk memper.shoutd be met for approval, and subsequent lransfer to the finished oleh $ulusan, dan cam pemlndahan selanjuhya ke gudang produkjadi. goods warehouse. 6.154 Selama menunggu pelulwan dari baglan Manalemen Mulu (Pemastian Mu~u), seluruh belwlot yang sudah dikemas hendaklah dilahan dalam status karantina. 6.154 Pending release by the Quality Management ( b I t y Assurance), the entim packaged batch or lal should be detained in the fintshed goods quarantine. 6.155 No prodwt except sample6 for the

.

8.155 K&udl

sampel untuk pengabasan

mutu, tidak boleh ada produk yang dtambil dari suatu beldlot selama pmduk tersebut masih dilahan dl area karantina 6.156 Area karantina merupakan area terbatas hanya bag1 pernonil yang benar-henar diperluhn untuk bekerja atau diberi wewenang untuk masuk ke area tersebut. 6.157 Produk jadi yang memerlukan kondisi penyimpanan khusus hendaklah dlberl penandaan jelas yang menyatakan kondlsi penylrnpanan yang diperlukan. dan produk tersebul hendaklah dishpan di area karantina dengan kondisi yang sesuai. 6.158 Pelulusari akhir. produk hendaklah didahutui dengan penyelesaian yang memuaskan dari paring tidak hai sebagai berikut: a) produk memenuhl persyaratan mutu dalam semua spesifikasi pengoiahan dan pengemasan; b) sampel pertinggal dari kemasan yang dipasarkan dalam j6mlan yang mencukupl untuk pengujian di masa mendatang; c) pengemasan dan penandaan memenuhi semua persyaralan sesuai hasil pemeriksaan oleh bagian Penoawasan Mutu; d) rekonnlliad-bahan pengemas cetak dan bahan cetak dapat diierima; dan

Guailty control unit should be dispensed from any product lot or batch while it Is belng held In the finished goods quarantine area 6.156 Physical access to the quarantine area should be restricted, and only those persons acluaily required working In the area or who have been properly authorized to enter the area should be allowed access. 6.157 Any finlshed product that requires special storage condiions should be appropriately labelled to show the . required storage conditions, and the material should be stored in quarantine under the specified conditions. 6.158 Final release of the product should be preceded by the satisfactory completion of at least the following events: a) finlshed products meet quality control requirements tor a U processing 'and packaging specifications; b) retention by quality control of sunicient finlshed market containers as retained samples for fulure testing: c) packaging and labelling meet all rwuirements as checked by qualHy control; d) the reconciliation of printed packaging components is acceptable; and e) marketed packages received In the finlshed goods quarantine area are reconciled with the amount shown on the transfer documents. 6.159 After the Ouality Management (Quality Assurance) has approved a batch or a lot, the matecial should be removed from the finished goo& q u a d i n e area to the finished goods storage. 6.160 Upon receipt on the finished goods.

.

e) produk jadi yang diterima c area i. karantina sesuai dengan jumlah yang tertera pada dokumen penyerahan barang.

.

6.t59 Setelah pelulusan suatu beldlot deh baglan Manabmen Mutu (Pemasllan Mutu), produk tersebul hendaklah dipindahkan dad area kafanlina ke gudang produk Jadl.

8.160 Sewaktu menerima produkjadi, personil

Bab 8 . Pmduksi

Chaplsr6 PmducWoo

-

sudaw hendaklah mencatat pemasikan bels tersebut ke dalam kartu stok yang bersangkutan. CATATAN PENGENDALIAN PENGIRIMAN OBAT 6.161 Sistem .dlstribusi hendaklah didesain sedemlkian rupa untuk memastikan produk yang pertama masuk didistribusikan lebih dahuiu.

the warehouse unit should make entry In the corresponding Inventory card tor the batch received. CONTROL RECORD FOR SHIPMENT OF PHARMACEUTICALPRODUCTS 6.161 A system designed to control the shipment of pharmaceutical products should assure that the first incoming material is distributed first. 6.162 The system should generate records from which the distribution of each batch or IotLpharmaceutical product can be readily determined to factlitate investigation or recall if necessary. 6.163 Written procedures describing lhe distribution of ' pharmaceutical produots should be eslablished and followed. 6.161 Deviation from first-in first-out concept should be permitted for only 'short period, and only when respons~ble authorized by management.

6.162 Sistem distribusi hendaklah menghasilkan catatan sedemikian Nlla sehingga dlstribusi tiap betdl01 obat dapat segera diketahui untuk mempermudah penyelidikan atau penarikan kembalijika dperlukan. 6.163 Prosedur tertulis mengenai distribusi obat hendaklah dibuat dan dipatuhi.

.

6.164 Penyimpangan terhadap konsep first-in Hrst-out (FIFO) atau first-qite fietaut (FEFO) hendaklah hanya diperboiehkan untuk jangka waktu yang pendek dan hanya atas persetujuan pimpinan yang bertanggungjawab. PENYIMPANAN BAHAN AWAL, BAHAN PENGEMAS. PRODUK ANTARA, PRODUK RUAHAN DAN PRODUK JADl 6.165 Semua bahan dan produk hendaklah dislmpan secara rapi den teratur unluk mancegah risiko campur baur atau pencemaran serta memudahkan pemeriksaan dan pemeliharaan. 6.166 Bahan dan produk hendaklah tidak diletakkan langsung di lantai dan dengan jarak yang cukup terhadap sekelillngnya. 6.167 Bahan clan ~ m d u k hendaklah disimuan dengan konillsl Ungkungan yang sesjal. Penvlm~anan yana memeriukan kondlsl

STORAGZ OF STARTINO MATERIALS -. .~ ~.~~ PACKAGING MATERIALS, INTERMEDIATES. BULK PRODUCTS ANDNb
~~~~

6.165 Materials should be stored in an orderly rnailner to prevent any ri8k of rnlx-up or mlaminallon and to facilitate inspection and maintenance. 6.166 Materials should be stored off the floor and sufficiently spaced.

6.167 The matetlals should be stored under suitable emrlronmentnl condition. Any speclfkally required #?rage ~onditlon should b e provided.

Chapter 6 PmducUon

-

6.168 Kondisi penyimpanan obat dan bahan hendaklah aesuai dengan yang tertera pada penandaan berdasarkan hasii uji stabilitad. 6.169 Data pernantauan suhu bgdaklah tersedia untuk dievaluasi. Alat yang dipakai untuk pemaniauan hendaklah diperiksa pada selang waktu yang telah ditentukan dan hasil perneriksaan hendaklah dicatat dan disimpan. Semua catatan pemantauan hendaklah disimpan untuk jangka waktu paling tidak sama dengan umur bahan atau produk yang bersangkutan ditambah 1 tahun, atau sesuai dengan peraturan pemerintah. Pemetaan suhu hendaklah dapat rnenunjukkan suhu sesuai batas spesifikasi di semua area fasilitas penyimpanan. Disarankan agar alat pemantau suhu diletakkan di area yang paling sering menunjukkan fiuktuasi suhu. 6.170 Periyirnpanan di luar gedung diperbolehkan untuk bahan yang dikemas dalam wadah yang kedap (misainya drum logam) dan, motunya tidak tetpengamh olah suhu atau kondisi lain. 6.171 Kegiatan pergudangan tefpisah dari kegialan lain. hendaklah

6.1 68 Slorage conditions for pharmaceutical products and materials should be in compliance with the labelling, which is based on testing. the results of stabii~ty 6.169 Recorded temperature monitoring data should be available for review. The equipment used for monitoring should be checked at suitable predetermined Intervals and the results of such checks should be recorded and retained. All monitoring records should be kept for at least the shelf-iife of the stored material or product plus 1 year, or as required by national legislation. Temperature mapping should show uniformity of the temperature across Ule storage facility. It is recommended that temperature monitors be located in areas that are most likely to,show fluctuations. 6.170 Outdoor storage is permissible for materials in secured containers (e.g. metal drums) and whose condition will not be .adversely affected by exposure to temperature or other conditions. 6.171 Storage operations should be adequately segregated from other operations. 6.172 Ail deliveries. to storage areas,. including returns, should be properly documented. 6.173 Each batch of starting materials, ~acka~ing materials, intenediates. bulk products and finished products stored in storage areas should have an Inventory card. Inventory cards should be periodically reconciled and if there is any discrepancy found it should be rsoorded and justified when the quantity approved for use r la dffferenl from the original receipt o delivery. This should be documented

.

6.172 Semua penyerahan ke area termasuk bahan penyimpanan, kembalian, hendaklah didokumentasikan dengan balk. 6.173 Tiap bets bahan awai, bahan pengemas, produk antara, produk aha an dan produk jadi yang disimpan di area gudang hendaklah mempunyai karfu stok Kartu st& tersebut hendaklah secara periodii direkonsitiasl dan bils ditemukan pehedaan hendaklah dicatat dan diberikan alasan bila jumlah yang disetujui untuk pemakaian berbeda dad jumjah pada saat penerimaan atau pengiri(h8n. Hal

Chapter 6 - ProdwUon ini hendaklah didokun~entasikan dengan penjelasan teriulis. Penylmpanan Bahan Awal dan Bahan Pengemas 6.174 Pernisahan secara lisik atau cara laln yang tetvalidasi (mlsalnya cara elektronis) hendaklah dikbedlakan untuk penyimpanan bahan atau pmduk yang ditolak, daluwarsa, diiarik dari peredaran atau obat, alau bahan kembalian. Bahan atau produk. dan area penyimpanan tersebut hendaklah diberi identitas yang tepat. 6.175 Semua bahan awal dan bahan pengemas yang diserahkan ke area penyimpanan ,hendaklah diperiksa kebenaran identitas, kondisl wadah dan tanda pelulusan oteh bagian PengawasanMutu. 6.176 Bila identitas atau kondisi wadah bahan awal atau bahan pengemas diragukan atau tidak sesuai deng? persyaratan identitas atau kondlsinya, wadah tersebut hendaklah dikirim ke area karantina. Selanjutnya pihiik Pengawasan Mutu hendaklah menentukan status bahan tersebut. 6.177 Bahan awal dan bahan pengemas yang ditolak hendaklah tidak diisimpan bersama-sama dengan bahan yang sudah diluluskan. tap1 dalam area khusus yang diperuntukkan bagi bahan yang ditolak. 6.178 Bahan cetak hendakiah disimoan tii 'area penylmpanan terlarang" (restricted storage area) dan penyerahan di bawah 6.179 St& tema bahan awal dan bahan pengemas dan yang mempunyai tanggal daiuwarsa paling debt hendaklah digunakan terleblh dahulu . (prlndp FIFO dan FEFO). 6.180 Bahan awal dan bahan pengemas with a wrltten explanation. Storage of StartJng Materials and Packaglhg Materials 6.174 Physical or other equivalent validated (e.g. electronic) segregation should be provided for the storage of rejected, expired, recalled or returned materials or products. The mateflals or products, and areas conoemed. should be appropriately Identilied. 6.175 All starting materials and packaging materials delivered to storage areas should be checked tor proper identity, condition of container and approval of quality control unit. 6.176 If the Identity or condition of any container of starting materials or packaging materials is suspicious or 'does rot comply with the requirements of identity or condition, that container should be delivered to the quarantine area. The quality control unit shall determine the disposition of the material. 6.177 Rejected starting materials and packaging materiais should not be stored together with approved matetials. They are to be stored in the assigned lwation for rejects. 6.176 Printed materials should be stored in a restrictive storage area and dispensed under strict supervision. 6.179 The oldest stock of fpproved starting materials and packaging materials and (FIFO-First in Rrst Out ~rlncbte) those nearing expiration data should be used first (FEFO- Rmt Expired Rrst Ot principle). u 6.180 Starting materials and packaging

.
hendaklah diuji uling.terhada!iiderititas, kekuatan, mutu dan kemumian; Sefurii kebutuhan, rnisalnya setelah 'disimpan lama, atau terpapar ke udara, panas. atau kondisi tain yang mungkin berdampak buruk terhadap mutu. ,. Penyimpanan Produk Antare, Produk Ruahan den Produk Jsdl
6.181 Produk antara, produk ruahan dan produk jadi hendaklah dikarantina satama menunggu hasll uji mutu dan penentuan status. 6.182 Tlap penerimaan hendaklah diperiksa untuk memastikan bahwa bahan yang diterima sesuai dengan dokumen pengiriman. 6.183 Tiap wadah produk antara, produk ~ a h a dan pmduk jadi yang diserahkan n ke aree penyimpanan hendakhh diperiksa kesesuaian identitas dan kondisi wadah. 6.184 Bila identilas atau kondisi wadah produk antara, ploduk ruahan dan produk jad~ diragukan atau tidak sesuai dengan persyaratan identitas atau fondisinya, wadah tersebut hendaklah dikirim ke area karantina. Seianjutnya pihak hendaMah Pengawasan Mutu rnenentukan status produk tersebut.

Chapter 6 - P m d W n

materials should be retested for idqntlty, strength, qualify and purity as necessary e.g. after -storage periods, or-afterexposure to air, heat :or other condiUcn that may adversely. affecttheir quality.

.

.

~ t o k g e of lnterme#iate, 'Finished Products

'

-8uik and

6.181 Intermediates, bulk products and finished products should be quarantined pending quality control testing and disposition. 6.182 Each delivery should be checked to verily that the material delivered agrees with the delivery documentation.

-

6.183 Each container of intermediates, bulk products and finished products delivered to the storage area/should be checked for proper identification, and condition of containers. 6.184 If the identity or condition of any container of intenediatw, bulk products and finished products is suspected, or does not comply with the requirements of identity or condition, that c na e oti r n should be retained in the quarantine for quality control inspectionand disposition.

PENGlRlMAN DAN PENGANGKUTAN
6.185 Bahan dan obat hendaklah diangkut dengan cara sedemikian rupa sehingga tidak m e ~ s a k keutuhannya dan kondisi penyimpanannya terjaga. 6.186 Pehatian khusus hendaklah giberikan bila menggunakan es kering dalam rangkaian sistem pendinginan. Di samplng itu, tindakan pengamanan hendaklah memastikan agar bahan atau produk tlc&k bersentuhan langsung dengan es kering tersebut, karena dapat berdampak b u ~ k terhadap mutu produk, rnisalnya terjadi pembekuan.

DISPATCH AND TRANSPORT
6.185 Materials and pharmaceutical products should be transported in such a way that their integrity is not impaired and that storage conditions are maintained. 6.186 Special care should be exercised when using dry ice in cold chains. In addition obsenrlng to safety precautions, i must be ensured that l the materials or product does not come in into contact wlth dry Ice, as this may adversely affect the product quality, e.g. by freezing.

EQsi 2036

-66-

2MW EdIUOn

6.187 Bilamana perlu, dianjufkan penggunaan aiat untuk memantau kondisi, misalnya suhu, selama pengangkutan. Hasll pemantauan tersebut hendaklah dicataiuntuk pengkajian. 6.188 Pengiriman dan pengangkutan bahan atau obat hendaklah ditaksanakan hanya setelah ada order penglriman. Tanda terima order pengiriman dan pengangkutan bahan hendaklah didokumentasikan. 6.189 Prosedur pengirimun hendeMah dibuat dan dtdokumentasikan, dengan mempertlmbangfm sifat bahan dan obat yang akan dikirim serta tindakan pencegahan khusus yang mungkin diperlukan.
6.190 Wadah

6.167 Where appropriate, the use 07 devices to monitor conditions such as temperahlte during transportation is racommanded. Monitoring remds . should be available for review. 6.188 The dispatch ahd transport of pharmaceutioal materials and produds should be carried out only after receipt of a delivery order. The receipt of the delivery order and the dispatch of the goods must be documented. 6.189 Dispatch procedures should be established and documented. taking into account the ,nature of the pharmaceulical materials and products concerned and any special precautions that might be required.
I

har yang &an dikirim hendaklati memberikan perlindungan yang cukup terhadap Selu~h pengaruh luar serta diberi label yang jeias dan tidak terhapuskan.

6.190 The outsMe container should offer adequate protection from all external influences and should be indetibly and clearly labelled. '_ 6.191 Records for dispatch should be retained, stating at leasl: 9 the date of dispatch: 9 the oustomel's name and address; 9 the product description, e.g. name, dosage foam and strength (H appropriate). batch number and quantify; and 9 the transport and storage conditions. 6.192 An records should be 'readily

.

6.191 Catatan pengiriman hendaklah disimpan, yang menyatakan minimal: 9 tanggat pengiriman; 9 nama dan alamai pelanggan;
9 uraian tentang pmduk, misalnya

m nama, berduk d kekuatansediaan (bila perlu), n o m bets dan jumlah; dan 9 kondi pengangkutan dan b penylmpanan.
8.192 Semua catatan hendaklah mudah diakses dan tersedia bila diminla.

accessible and available on request.

BAB 7

CHAPTER 7

QUALITY CONTROL
PRINCIPLE Pengawasan Mutu merupakan bagian yang esensial dari Cara Pembuatan Obat yang Balk untuk memberikan kepastian behwa produk seoara bnslslen mempunyai mutu yang sesuai dengan tuluan pemakaiannya. Keterlibatan dan komltmen semua pihak yang berkepentingan pada semua tahap mempakan keharusan untuk mencam1 sasaran mutu mulal dari awal. pembiatan sarnpai kepada distribusi produk jadi. Pengawasan Mutu lidak terbatas pada kegialan laboiatorium, tapi juga hams terlibat dalam semua keputusan yang terkait dengan mutu produk. Ketidaktergantungan Pengawasan Mutu darl Produksi dianggap ha1 yang fundamental agar Pengawasan Mutu dapat rnelakukan kegiatan dengan memuaskan. Quality Contrpl is an essential part of Good Manufadurfog Pradices to provide assurance that the products will be consistently ot a quality appropriate to their intended use. The lnvohrement and commitment of all concerned at all stages are mandatory towards the achievement of thts quality objective from the start of manufacturing to the distribution of the finished product. Quality Control is not confined to laboratory operations, but must be involved In all decisions which may concern the quality of the. product. The independence of Quality Control from Production is considered fundamental to the satisfactory operation of Quality Control. GENERAL

UMUM
7.1 Tiap pemegang izin pambualan haws mempunyai Bagien Pengawasan Mutu. Bagian ini hams independen dari bagian lain dan di bawah tanggung jawab dan wewenang seorang dengan kualifiiasi dan pengalaman yang sesual, yang membawahi satu atau beberapa laboratonum. Sarana yang memadai hams tersedii untuk memastikan bahwa s w l a kegiatan Pengawasan Mutu dilaksanakan dcngan efektif dan dapat dlandalkan.

7.1 Each holder of a manufaduring authorization should have a Quality Control Department. This department should be independent from other . departments, and under the authority of a person with approptjate qualifications and experience, who has one or several control laboratories at hi disposal. Adequate resources must be available to ensure that all the Quality Control arrangements are effectivelyand reliably carried out.

7.2 Pengawasan Mutu hendakiah mencakup semua kegiatan analitis yang dilakukan di lerrnasuk pengambilan laboratorlum, sampel, pemeriksaan drrn pengujian bahan awal, produk antara, produk ruahan dan produk jadi. Kegiatan ini mencakup juga uji stabilitas, program pemantauan lingkungan, pengujian yang dilakukan dalam rangka validasl, penanganan sampel peftinggal. menyusun dan memperbaharui spesifikasi bahan dan produk serta metode pengujiannya.

7.2 Quality Control should involve all analytical functions conducted In the Including sampling, laboratory, inspecting and testing of starting materials, intermediate, bulk and finished products. It also includes stability test, environmental monitoring Droaam. . - . validation tests. samle retention program and estabithing &d rnaintalnlna current s~ecification of matedals ; d n and their test methods.

Chapter 7 -0ualiN Control

7.3 Dokumentasi dan prosedur pelulusan yang

ditempkan bagian Pengawasan Mutu hendaklah menjamin bahwa pengujian yang diperiukan telah dilakukan sebelum bahan digunakan dalam prcdu.ki dan pmduk disetujui sebelum dldistribusikan.

7.3 Documenfations and approval procedures appked by the quality control unit shduld ensure that the necessary tests are carried out before the materials are used for production and pro&rcts are approved for distfhution. The qualny control unit should have the following principal duties: a) to establish and revise control procedures and specifkations; b) to prepare detailed written instructions for cawing out each Inspection, test and analysis; c) to establishW e n sampliog plans and sampling procedures; d) to ensure the coriect labelling of containers of materials and products; e) to maintain retained sam~lefor I' future reference; to release or reject each batch of 1 ) starling material, intermediate, bulk or finished product; 'a) to evaluate Me stabilitv of all finished products on an ' ~ n - ~ o i n ~ basis and startina materials where necessaty, and to establish instructions for Me storage of materialsand products an the basis of their stability data; h) to establish shelf-lie of starling materials and finished products based on their stability data and doragemldiuwl; i to take art o assist in validation l r progm; j) lo prepare secondary reference standards as specified In the current procedure for testing and to store these standards under proper conditions; k) to maintain analytical records of . the tests of all samples taken; I) to evaluate returned phannaceutical products and determine whether such products could be Weas& or reprocessed or should be destroyed;

7.4 Bagian Pengawasan Mutu hendaklah 7.4 mempunyal tugas pokok sebagal beriM: a) menwsun dan merevki ~ r o s e d ~ r ' pengawasan dan spesinkasi; ' b) menylapkan pmsedur terlulis yang rinci untuk melakukan seluioh pemeriksaan. pengujian dan analisis; c) menyusun program dan prosedur pengambilan sampel secara terlulis; d) memaslikan, pemberian label yang benar pada wadah bahan dan produk;
e) menvimpan samvel perlinaqal untuk -tujukan di masa mendaiang; f) meluluskan atau menolak tiap bets bahan awal. ~roduk antam.. oroduk Nahan alau probukjadi; g) melakukan evaluasi stabilii sernua produk jadi secara berkelanjutan dan bahan awal iika diperlukan, serta menetapkan konhisl penyimpanan bahan dan produk be-arkan data stabiliinya:

.

-.

hl menetankan masa siman bahan awal . ' dan iroduk ladi be;dasarkan data stabUitas sefta kondlsipenyimpanannya;

berperan atau membsnhl pda-an pmgram VaHdasi; i ) menviaMan baku uembsnding sekin&r sesuai deng& prosed6 pengujian yang berlaku dan menyimpan baku oembandino tersebul ~ a d a kondisi yang iepat; k) menvimoan catatan analitis dari hasil ' pengujian semua sampel yang diambil; I) melakukan evaluasl ~roduk iadi kembalian dan menetapkan apakah produk temebut dapat diluluskan atau diolah ulang atau h a ~ dimusnahkan; s
i)

-

Bab 7 - Psngawasan Mulu

Chapler 7 -Quality Conld

m) ikut serta dalam program inspeksi diri bersama dengan bagian lain dari ps~sahaan; dan n) memberiw rekomendasl kegiatan pembuatan obat berdasarkan ltontrak setelah meiakukan evaluasi kemampuan penerima kontrak yang bersanghtan untuk membuat pmduk yang memenuhi persyaratan mutu yang ditetapkan perusahaan. 7.5 Personii ~Angawasan Mutu hendaklah memlliki akses ke area produksi untuk penganibiian sampei dan penyelidlkan yang diperlukan. CARA BERLABORATORIUM PeNGAWASAN MUTU YANG BAlK
76 Bangunan dan Fasiiitas . a) Laboratorium pengujian hendaklah didesain, dilengkapl peralatan dan memiliki Nang yang memadai sehingga dapat melaksanakan semua kegiatan terkait. b) Hendaklah disediakan sarana yang sesuai dan aman untuk limbah yang akan dibuang. Bahan beiacun dan bahan mudah terbakar haws disimpan dalam bmari tertutup dan terpisah dengan desain yang sesuai.

m) to participate in the self-inspection program with other unlts of the company; and n) to recommend contract manufacturing operations after evaluating the contractoh capability to produce products that meet the companvs specified quanty standards.
7.5

.

Quality Control personnel should have access to production areas for sampling and Investigation as appropriate.

GOOD QUALITY CONTROL LABORATORY PRACTICES
7.6

Premises a) Control laboratories should be designed, equipped and of sufficient space to suit the relevant operations. b) Provisions should be made for the proper and safe storage of waste materiais awaiting disposal. Toxic substances and inflammable matenab should be stored in suitablv desianed and separated ancl& c4oards. c) The laboratories should be physically separated from the production moms. d) Biological, microbiological and chemical laboratories should be segregated from each other. e) A separate room may be needed for instruments to protect these against eiectrical interference, vibration, contact with excessive moisture and ofher external factors or where there is need to isolate the instnrment. f) The design of the laboratory' should take into account the sulabiii of construction materials, fume prevention and air ventilation. Separate handling unlts should be

c) d)

Laboratorium hendaklah terpisah secara Tiik dari m n g produksi.

Laboratorium biologl, miltrobiologi dan kimia hendaklah tefpisah satu dari yang lain. e) Ruangan terpisah untuk instrumen mungkin diperlukan untuk memberikan pariindungan terhadap interferensi deklris, getaran. kelembaban yang berlebihanserta pengaruh luar lain atau. bila perlu untuk mengisolasi instrumen ' tersebut.
f)

Desain laboratorium hendaklah memperti~nbangkankesesuaian bahan konst~ksl, perlindungan personil terhadap asap dan ventilasl. Unl pananganan udara yang terpisah diperlukar~ untuk laboratorium blologi.

Bab 7- PenpawasanMutu

Chap!-7-

O W i Control

mikrobiologi dan radioisotop.
.:.g)
,
. . . Semua

pipa dan peralatan hendaklah dibed penanciaan ya* 'niernadai, dan diberi pematian khusus untuk konektor atau adaptor yang tidak dapat saling dilukar untuk gas dan cairn berbahaya.

installed for biological, mbmbiological and radioisotope -laboratories. g) All. sewice piping .and devices Shwld bi, adequaleiy mark@ h d special attention paid to the provision' . ..of ' . non-interchangeable connections or adaptors for dangerous gases and liquids.

,'

.

7.7 Personil

7.7

Perionnel

.

a) Tiap personil yang bertugas melakukan supervisi atau meiakukan kegiatan laboratorium hendaklah memiliki pendidikan, mendapat pelatihan dan pengalaman yang sesuai atau kombinainya unhlk memungkinkan pelaksanaan tugas dengan baik. Tugas dan tanggung jawab tiap personil hendaklah dirimi dengan jelas dalam uralan tugas atau dalam bentuk lain yang sesuai. b) Tiap personil hendaklah rnernakai pakaian pelindung dan alat penaaman seperti rkpirator itau masker, kaca mata pelindung dan sarung tangan tahan asam . atau basa sesuai tugas yang dilaksanakan.

_.

.
r_a

a) Each individual engaged in the supervision or conduct of a laboratory - operation should have proper educafin, training and experience or combination thereof, to enable the individual to perform the assigned functions. Thair duties and responsibilities should be clearly defined in job description$ or by other suitable means. b) Personnel should wear ; protective clothing and safety equipment such as respirators or face masks, salety glasses and acid or alkali resistant gloves appropriate to the..duties being performed.

7.8

Peralatan a) Peralatan dan instrumen laboratorium hendaklah sesuai dengan prosedur pengujian yang diiakukan. b) Pmsedur temp untuk pengoperasiantiap instrumen dan peralatan hendaklah tersedie dan diletakkan di dekat instmmen atau peralatan ya?g bersanglartan. c) Peralatan, instrumen dan perangkat lunak t w i t hendaklah dikuaiifikasii dlvalidasl, dirawat dm dikalibrasi dalam selang waktu yang tel& ditetapkan dan dokumentaslnva dlsimpan. Pemeriksaan untuk memaitikan bahwa instrumen berfunasi balk hendaklah diiakukan tiap hari at& sebelum instrumen tersebut digunakan untuk pengujian analitis.

Equipment a) Control laboratory equipment and instruments should be suitaMe to the testing procadures undertaken. b) Standard operafmg procedures should be avillable .for each instrument and eauiinnent: the fonns should be in close pmxlmky to the equipment. cl Ecluioment insirument and , reiated sdft ware should be qualified I validated, maintained and calibrated at pre-qmified intervals and their records maintained. Precheck of the Instrument to ensure its satisfactory functioning should be conducted daily or prior to using the instrument for performinganalytical tests.

Bab 7

- Pengawasan Mvlu

Chapter 7 -Quality Control

d) Tanggal kalibrasi, perawatan dan kaliMasi ulang sesuai dengan jadwal hendaklah 'tertera dengan jelas pada perafatan atau dengan cara lain yang sesual. e) Hendaklah diben' penandaan yang jelas pada alat yang rusak atau dalam perawatan. Aiat ,yan$ rusak hendaklah tidak digunakan sebebrn dipeibaikl.

.

1) Pancuran air keselamatan dan pembasuh mata Hendaklah tersedia di dekat area kerJit.laboratcrium.
7.9 Personil, bangunan dan fastlitas serta peralatan laboraton'urn hendaklah sesuai untuk jenis tugas yang ditentukan dan skala keglatan pernbuatan obat. Penggunaan Laboratorium luar sesuai dengan ketentuan yang tercantum dalam Bab 11. Pembuatan d m Analisis Berdasatlran Kontrak, dapat dtterima untuh ha1tertentu.

d) The date of callbration, maintenance and recalibration due date should be clearly displayed on the equipment or by other appropriate means. e) Provisions Bhould be made to indicate failure of equipment or maintenance to equipment. Defective equlpment should be withdrawn from use until the defect has been rectified. f) A safely shower and eye-bath should be provided in close proximity to the laboratory woNng area. 7.9 The personnel, premises, and equipment in the laboratories should be appropriate to the tasks imposed by the nature and the scale of the manufacturing operations. The use of outside laboratories, in conformity with the pn'ncipies detailed in Chapter 11, Contract Manufacture and Analysis, can be accepted for particular reasons. Reagents and Culture Media a) All reagents and culture media should be recorded uwn receiot or preparation. b) Reagents and culture media made up in the laboratory s M d be prepared following written P and apprwttalg labelled. The label should indicate the concentration, standardization fador, shelf-life, re-standardization due date and storage condiiions. 'The label should be signed and dated by the person preparing the reagent. C) Both positive and negative controls should be appned to verify the suitabw of culture media. The size of the inoculum used in positive conlrols should be appropriate to the sensitivity required.

7.10 Pereaksi darvMedia Perbenihana) Penenmaan atau pembuatan pereaksi dan media oerbenihan hendaldah dicatat. b) Pereaksi dan media perbenihan yang dibuat di laboratorturn hendaklah mengikuti prosedur pehbuatan tertulis dan dibsri label yang 8csoai. Pada label hendaklah dicantumkan konsentrasi. faktor stabdardisasi, batas waktu penggunaan, tanggal standardiii ulang dan .kondisi penyimpanan. Label hendakhh ditandatangani dan dibubuhl tanggal .oieh petugas yang mernbuat pereaksi tersebut. C) Baik kwtrol positii maupun kontrol negatii hbndaklah digunakan unluk memastikan ksesueian medla perbenihan. Konsentrasi inokulum dalam kontrol posit# hendaklah disesuaikan dengan kepekaan pertumbuhan yang dlhginkan.

7.10

,

'

Chapter 7 -Quality Contml

7.1 1 Baku Pembanding . a) Baku pembanding hendaklah menjadi tanggung jawab personil yang ditunjuk.

b) Baku pembanding hendaklah digunakan sesuai perunlukannya seperti yang diuralkan daiam monografi yang bersangkutan. c) Baku pembanding sekunder atau baku pembandlng kerja dapat dibuat dan dipakai setelah dllakukan pengujian yang seauai dan pemeriksaan betkala untuk mengoreksi penylmpangan yang terjadi serta menjamin ketepatan hasilnya. d) Semua baku pembanding hendaklah disimpan dan dilangani secara tepat agar tidak berpenga~h terhadap mutunya. e) Pada label baka pembanding hendaklah dicantumkan kadar. tanggal pembuatan. tanggal daluwarsa. tanggal pertams kall tutup wadahnya dibuka dan bila perlu kondisi penyimpanannya. 7.12 Bila perlu, tanggal penerimaan tiap bahan yang digunakan untulc kegiatan pengujian (mlsalnya pereaksi dan baku pembanding) hendaklah tercantum pada wadahnya. lnstruksi penggunaan dan penyimpanan hendaklah diikuti. Dalam ha1 tertentu perfu dilakukan uji ldentifikasl danlatau pengujian lain untuk bahan. p e M pada waklu diterima atau sebehrm digunakan.

7.1 1 Reference Standards a) Reference standards should be under the re$ponsibiiity of a designated person. b) Reference standards should be used only for the purpose described in She appropriate monograph. , C) Secondaly or working standards mav be established bv the application of appropriate tests and checks at regular intervals to correct deviaiicns and to assure the accuracy of the result. d) Ail reference standards should be stored and used in a manner which will not adversely affect their qualHy. e) The label of reference standards should indicate the concentration, date of manufacture, expiration date, date the cibsure is first opened and storage conditions where appropriate. 7.12 Where necessary. the date of receipt of any substance used for testing operalions (e.g. reagents and reference standards) should be indicated on the container. Instructions for use and storage should be followed. In certain cases it may be necessary to cany out an identiticalion test andlor olher tesling of reagent malarials upon recsipl before use.

or

7.13 Hewan yang digunakan untuk pengujian komponen, bahan atau produk. hendaktah, Mla periu, cbkarantina sebelmn digunakan. Hewan tersebut hendaklah' dipelihara dan diiwasi sedemikian untuk memastikan kesesuaian tujuan penggunaannya Hewan tenebut hendaklah dildenWkasl dan Catalan yang memadal hendakiah disimpan dan dijaga menunjukkan riwayat agar dapat penggunaannya.

7.13

Animals used for testing components, materials or products. should. where ammriate. be quarantined be4ore uie. h e y should be malnlained and controlled in a manner that assures their suitability for the Intended use. They should be identified, and adeauate ncords should be maintained showing the history of their use.

e b7 a

- Pengawasan Mulu
a) Prosedur pengujian hendaklah divalidasi dengan msmpeMtikan fasilitas dan peralatan yang ada sebelum prosedur tersebut digunakan dalam pengujian rutin. b) S e m a kegiatan penguilan hendaklah diiakukan sesual dengan metode yang telah disetujui pada saat pemberian irin edar. c) Spesifikasi dan prasedur pengujian untuk tap bahan awal, ptoduk antara, produk ah an dan prbduk h i hendaklah cl mencakup spesifikasi dan prmdur pengujian rnengonai identitas. kemumlan, mutu dan Kadarlpotensi.

7.14 Spesifik~si Prosedur Pengujian and

d) Prosedur pengujian hendaklah mencakup : > jurniah sampel yang diperlukan unhk pengujian dan yang hatus disimpan , untuk ~jukan masa rnendatang; B jumiah tiap pereabi, l a ~ r a dapar dan n sebagainya yang diperlukan pada pengujian; >~ m u s perhitungan yang digunakan; dan B nilai yang diharapkan dan batas toleransf dari tiap pengwjian. 8) Prosedur pengujian hendaklah mencakup frekuensi pengujian ulang dari tiap bahan swal yang ditentukan dengan mempertimbangkanstabilitasnya.
f) Semua pengyian hendaldah mengikut~

insbuksi yang t e m t w n delam pmsedur pengujlan untuk masing-masing bahan atau produk. Hasil pengujian, terutama yang menyangkut perhiian, hendaklah dipetiksa oleh 6upervLsor sebeium bahan atau produk tersebut diirduskan atau ditoiak.
7.15. Catatan Analisis Catatan analiiis hendaklah me : a) Nama dan nomor bgts sampei dan bentwk sediaan; b) Nama petugas yang mengambii sampsl; c) metode anaiisis yang digunakan;

7.14 Specifloations and Testing Procedures a) Testing pmcedures should be validated I the contsxt 01 n availpMe facilities and equipment before they are adopted for mutinetesting. b) All testing operations described In the marketina authorization should be caniei out awording to the aoomved methods. c) speoifi&fions and testing pmcedures established for each starting matehl. intermediate, bulk and finished product shwld include specifications and testing procedures for identity, PUN, quality and strength. d) Testing prmedures should include : D amount of sample necessary. for tasting and retention for future hnalysis; B amount of each reagent, etc., buffer solution, necessary for the tests; 9 equations for computation; and > target value and tolerance allowable for each test. e) Testing procedures should Include frequency for re-assaying .' each starting material determined by &nsiderin(l its stability. I) All tests should follow the Inst~ctions given h the relevant test proced& for each m a w or product. The resuit, especially where calaJallons are involved, shwld be checked by the BUp~rvisor before the materlai or product is released or rejected.

7.15

Records of Analysis Records of analysis should include: a) name and batch number of
sample and dosage form; b) name of the lndMdual who takes the sample; c) methods of analysis;

0ab 7 - Pengawasan Muhl

Chapter 7 auaGty C o ~ m l

-

d) semua data, seperti berat, pembacaan buret, volume dan pengenceran yang dibuat; e) perhitungan dalam unit ukuran dan rumus yang dlgunakan; 1 pemyataan mengenai batas toleransi; ) g) pernyataan apakah memanuhi atau tklak memenuhi spesifikasi; h) tanggal dan tanda tangan petugas yang melakukan pengujian dan petugas yang memeriksapehiiungan; i) pernyataan diluluskan etau ditolak dan usul pemusnahan. yang ditandatangani serta diberi tanggai oleh petugas yang bewenang; j) nama pemasok, jumiah keseluruhan dan jumiah wadah bahan yang diten'ma; dan'

k) jumlah keseluwhan dan jumlah wadah
bahan awai, bahan pengemas, produk antera, pmduk Nahan, produk jadi dati tiap bets yang dianalisis.

all data, such as weight, burette readings, volumes end dilutions made; calculation in units of measurement and \he formula of oalcuiatlon; statement of permitted tolerances; statement of compliance or noncompliance with specification: date and signature of the person performing the test and the personverifying the calculations; statement of approval or refection and recommendation for its disposal, signed and dated by ihe authorized person, the name of supplier, total quantity and the nun-ber of containers of material received; and total quantity and number of contahers of starling material, packaging material, intermediate, bulk or finished ; product of each batch analyzed. CONTROL OF STARTING MATERIALS, INTERMEDIATE, BULK AND FINISHED PRODUCTS 7.16 Specifications a) Each speoification should be approved and maintained by the quality control unit except for iinkhed products which should be approved by the head of Quality Management (Quality Assurnnce). Specification ol starling materials, Interndate, bulk and Noished products is referred to Sections 10.10- 10.14; and revisiow of the b) Periodic spedfications are neCBssaty to comply with the lalest edition of the national pharmacopoeia or other official compendia.

PENGAWASAN BAHAN AWAL, PRODUK ANTARA, PRODUK RUAHAN DAN PRODUK JAD1 7.16 Spesifikasi a) Tiap spesifikasi hendaklah disetujui dan dkimpan oleh bagian Pengawasan Mutu kecueli unhdc pmduk jadi yang harus dl8etujd olsh kepaia bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). SpesHikasl bahan a w l , produk antara, produk aha an dan pmduk jadl mengacu pada BuHr 10.10 10.14; dan

-

b) Revisi berkala dart tiap s p e s h i perlu dilakukan agar memenuhi Farmakope Indonesia edisi terakhlr etau kompendia resmi laln.

0ab 7 Pengawasan Mutu

-

Chapter 7 -Quality Contm!

,

DOKUMENTASI 7.17 Dokumentasi laboratorium hendaklah mengikuti prinsip yang diuraikan dalam Bab 10. Dokumentasl penting yany berkaltan dengan pengawasan mutu berikut in1 hendaklah tmedia dl bagian Pengawasan Mutu:

DOCUMENTATION

b b b

b
b b b

speaiflkasi; prosedur pengambilan sampel; prosedur dan catatan penguiian (termasuk tembar kerja enalisls danlatau buku catatan laboratbrlum); laporan dantatau sertifikal analisis; data pemantauan lingkungan, bila diperlukani catatan validasi metode analisis, bila diperlulan; dan prosedur dan Catalan kalibrasi Instrumen serta perawatan peralatan.

.

7.17 Laboratory dosumentafion shouid follow the principles given in Chapter 10. An Important part of this documentation deals with Quality Control and the following details should be readily available to the Quality Control Department: b specifications; b sampling procedures; b testing procedures and records (including analytical worksheets andlor laborato~y notebooks); b analytical reports andlor certificates; 2. data from environmental monitoring, where required; b validation records of test methods, where applicable; and b procedures for and records of the s calibration of h ~ t ~ m e n tand maintenance of equipment, 7.18 Any. Quality Control documentation relating to a batch record should be retained for one vear alter the emiry date of the batch: 7.19 For some kinds of data (e.g. analytical tests results, yields, environmenlal monlloring) it is r e c o r n w e d that records In a manner pernilling trend evaluation be kept. 7.20 In addition to the information which is pad of the balch mwrd, other original data sudr as laboratory notebooks andlor records should be retained and readily available. SAMPLING 7.21 Sampling is an important operation in which only a small fraction of a batch is taken. Valid conclusions on the whole cannot be based on tests which have been carried out on nonrepresentative samples. Correct sampling is thus an essential pattot a

7.18 Semua dokumentasi Pengawasan Mutu yang terkalt dengan catatan bets hendaklah dislmpan sampal satu tahun setelah tanggal daluwama bets yang bersangkutan. 71 .9 i Untuk beberapa jenls data (mkalnya hasil uji analisis, hasll nyata, pemantauan lingkungan) hendaldah dibuat sedemiklan mpa untuk rnemungklnkan pelaksanaan evaluasl tren.

-

7.20 Di samping informasi yang merupakan bagian dari catatan bets, data asli lain seperti buku calatan laboratorium dantatau rekarnan hendaklah disimpan dan tersedia.

PENQAMBILAN SAMPEL 7.21 Pengambilan sampel merupakan kegiatan penting di mana hanya sebagian kecll saja dari fatu bets yang diambll. Keabsahan kesirnpolan secara keseiuruhan tidak dapat didasarkan pada pengujian yang dilakukan terhadap scmpel yang tidak n~ewakili satu bets. Oleh karma itu cara pengambitan

Bab 7 Pengawasan Mu("

-

Chapter 7 Qualily Contml

-

sampel yang benar adalah bagian yang penting dari sistem Pemastlan Mutu.
I

system of Quality Assurance. 7.22 Personnel who take samoles should receive initial and on-going regular tralnino in lhe dlsciolines relevant to correGsampling. ~ L i training should s include:

7.22 Personil vana . - menaambil sam~el hendaklah memperoleh p&atlhan awal dan pelatihan berkelaniutan secara teratur tentang tata cara pengambilan sampel yang benar. Pelatihan tersebut hendaklah

P pbla pengambllan sampel; P prosedur tertulis pengambilan
sampel;

P sampling plans; P written sampling procedures;

P teknik dan peralatan untuk
mengambil sampel; P risiko pencemaran silang;

P the techniques and equlpment
for sampling; risks of cross~Ontaminatioh; P the precautions to be taken with regard to unstable and/or sterile substances; P the importance of considering the visual appearance of materials, containers and labels; and t P the importance of recording any unexpected or unusual circumstances.
9 the

P tindakan pencegahen yang harus
diambil terhadap bahan yang tidak stabil danlatau steril; 9 pentlngnya metnperhatikan pemerian bahan, wadah dan label secara visual; dan

>

pentingnya mencatat ha1 yang tidak dihara~kan atau tldak biasa.

Bahan Awal
7.23 ldentitas suatu bets bahan awal blasanya

Starting Materials
7.23 The identity of a complete batch of

hanya dapat dipastikan apabila sampel diambil dari tlap wadah dan dilakukan uji identitas tethadap liap sampel. Pengambilan sampel boleh dilakukan dari sebagian wadah blla telah h a t prosedur le~alidasl untuk memastikan bahwa Udak salu pun waduh bahan awal yang salah label identltasnya.

startlng materials can normally only be ensured if individual samples are taken from all the containers and an ldentity test performed on each sample. It is pemissible to sample only a proportion of the wnlalners where a validated ~(068dlU.has been established to ensure that no single container of starling material will be inoorreolly Mentified on Its label.
7.24 The quality of a batch of startlng

7.24 Mutu euatu bets bahan awal daoat dlnllal

dengan mengambil dan mengujl sampel Yaw representatif. Samoel vang diambll untik uji ldentitas .dapat'dig;nafan untuk tujuan tersebut. Jumlah yang diambil unluk menviaokan samoei - reoresentatif heniakiah ditentukan' secara statistlk dan dlcantumkan dalam oola oenaambilan sampel. Jumlah eampel yang dapat dlcampur menjadi satu sampel kom~oslt hendaklah dlietapkan dengan peitim-

materials may be messed by taking and testing a representative sample. The samples taken for Identity testing could be used for lhis purpose. The number of samples taken for the preparation of a representative sample should be determined statistically end specified in a sampling plan. The number of lndlvldual samples which may be

Bab 7

- Pengawa~n Mutu
bangan sifat bahan, informasi tentang pemasok dan homogenitas sampel komposit itu.

Chapter 7 Oualy Eonlid blended to form a composite sample should also be defined, taklng into account the nature of the material, knowledge of the supplier and the homogeneity of the composite sample.

-

Bahan Pengemas
.25 Pola pengambilan sampel bahan pengemas hendaklah setidaknya mempwhatikan ha1 berikut: jumlah yang diterima. mutu yang dipersyaratkan sifat bahan (misalnya bahan pengemas primer, dantatau bahan pengemas cetak), metode produksi dan pengetahuan tentang pelaksanaan sistem Pemastian Mutu di paorik pembuat bahan pengemas berdasarkan audit. Jumlah sampel yang diambii hendaklah ditentukan secara statistik dan disebutkan dalam pola pengambilan sampel.

Packaging Materlal
7.25 The sampling plan tor packaging materials should take account of at least the following: the quantiy reoeived, the quality required, the nature of the material (e.g. primaly packaging materials andlor printed packaging materials), the production methods, and the knowledge of Quality Assurance system of the packaging materials manutacturer based on audits. The number of samples taken should be determined statistloally and specified in/ a sampling plan.

Kegiatan Pengambllan sampel
7.26 Pengambilan sampel hendaklah dilakukan sedemikian rupa untuk mencegah kontam~nasi atau efek lain yang berpengaruh tidak baik terhadap mutu. Wadah yang diambil sampelnya hendaklah dlberi label yang mencantumkan antara tain lsi wadah, nomor bets. tanggai pengambilan sampel dan tanda bahwa sampel diambii dari wadah tersebut. Wadah hendaklah ditutup &pat kembali setelah pen~ambilan sampel. 7.27 Semua alat pengambil sampel dan wadah sampet hendaklah terbuat dari bahan yang inert dan dijaga keberslhannya. 7.28 lnstruksi pengambilan sampel hendaklah menoakup : > metode dan pola pengambilansampel;
9 peratatan yang digun&an; b jumlah sampel yang dianibll:

Sampllng Operations
7.26 Sampling should be carried out so as to avoid contamination or other adverse affects on quality. The containers which have been sampled should be marked accordingly such as the contents. the batch number and the date of sampling. The containers from which samples have been drawn should be carefully resealed after sampling. 7.27 All sampling tools and containers should be made of inert materials and kept sc~pulously clean. 7.28 Sampling instructions should Include: b the method of sampling and the sampling plan; P the equipment to be used; > the amount of sample to be taken; b instructions for any required sbbdlvision of the sample; 9 the type of sample container to be used i.e. whether it is tot

b instruksi pernbagian sampel sesuai
kebutuhan; b lenis wadah sampel yang haws digunakan, yekni apakah untuk

Chapter 7 -QuaUty Contrc4 pengarnbilan sampet secara aseptik atau normal; 9 identitaswadah yang diambil sampelnya; 9 ~erinaatan khusus vana h a ~ S dlper6atikan temlama iang berkaitan denaan oenaambilan samael bahan ste6 atau birbahaya; . > kondil uenvim~anan:dan 9 lnstmksi tentang c a i pembersihan dan penyimpanan alat pengambil sampel. Tiap wadah sampel hendaklah diberi label yang manunjukkan: 9 nama bahan sampel; 9 nomor bets atau lot; 7.29 aseptic sampling or for normal sampling; 9 the identification of containers sampled; 9 any special precautions to be obseied, especially in regard to sampling of sterile or noxious mat&ak 9 the storage conditions; and 9 instructtois for the cleaning and storage of sampling equipment. Each sample container should bear

a label indicating :
name of sampled material; batch or lot number reference; 9 the number of container from whkh the sample has been taken; 9 the slgnature of Ule person who takes the sample; and 9 the date of sampling. 1
9

P the

P
9

nomor wadah yang diambil ea~npelny?.; tanda tangan petuges yang mengambil sampel; clan tanggal pengambilansampel. 7.30

Sebeium dan setelah Uap pernakaian, alat ~ef?clambll satnuel hendaklah dibersihkan, jikaperlu disteilkan, dan disimpan secara teruisah dari alat laboratorium lain. 7.31 Pada saat pengambilan sampel hendaklah dilakukan pencegahan agar tidak tefiadi pencema& a& campui baur teihadap atau oleh bahan yang diambil aampelnya. Semua alat pehg&bll sampel ying bersentuhan dengan bahan hendatdah be&. Pema(ian Musus mungldn dipdukan unluk penanganan bahan yang belbahaya atau berpotensl Unggi.

Sampling equipment should be cleaned, if necessaly sterilized. '. before and afier each use and stored separately from other laboratory Care should be taken during against sampling to guard contamination or mix-up of, or by, the material being sampled. All samlling equlpmnnt which comes in contact with the material should be clean. Some padhhly hazardous or potent materials may require special precauttons. RetainedSamples a) An appropriately identified retained sample representative of each batch in each dellvew of starting material should be retainedfor a specifiedperiod. b) An appropdatdy identified retained sample representative of each batch of finished product in Its complete packaging form ahouki be retained for a spedfled p8riod. These finlshed product samples should be stored under

7.31

.- 7.32 7.32 Sampel PMinggal a) Sarnpel pertinggal dengan identitas ~ c i n ~ lengkap yang mewekili tiap bets bahan awal untuk tlap penerknaan hendaklah disimpan untuk jangkawaktu tettentu
b) Sampel pednggal dengan Identitas yang lengkar, vane mewakUi Uap M s pmduk jadi- dd& -bentuk kemasan lengkap hendaldah disbnpan untuk Jangka waktu teftentu, h u e l elrcduk ladl hendaklah dishpan d$am ' kod yang oama dengan kondisl pemasaran sebagalmana

Bab 7 PengaMsan Mulu

-

tertera pada label.

-

c) Jumlah sampel pertinggal sekurangkurangnya dua kali dari jumlah sampel yang dibutuhkan untuk pengujian lengkap, kecuali untuk uji sterilitas. d) Sampel perlinggal hendaklah mewaklli tiap beta bahan atau produk yang diambil sarnpelnya. Sampel lain juga dapat dlambll untuk memantau bagian pmses yeng paling khtk (misslnya awal dan akhk proses). e) Sampel pertinggal dari tiap bets produk jadi hendaklah diiimpan hingga satu lahun seteiah langgal daluwafsa. Produk jadi hendaklah disimpan datam kemasan akhimya dan &lam kcndii yang diitapkw. Sampel bahan awal (selain p e l a ~ t gas, dan air) hendaklah disimpan , selarna minimal dua tahun setelah tanggal ptrlulusan produk jadl terkait, bRa stabilitasnya memunghhkan. Jangka wakiu periyimpanan dapat dikurangi bila sabilitasnya lebih singkat daripada yang tercantum dalam spesifiii.

.

conditions which simulate market conditions as indicated on the labelling. c) Retalned samples should consist of at l e ~ s tdouble the quantity necessary to perform all the required tests, except those for sterility. d) Retained samples should be representative of the batch of materials or products from which they are taken. Other samples may also be taken to monitor the mast stressed part of a process (e.g. beginning or end ot a process). e) Retained samples from each batch of flnished products should be retained till one year afler the expiry date. F~ntshedproducts should usually be kept in their final packaging and stored under the recommended conditions. Samples of starling materials (other than solvents, gases and water) should be retained for at least two years alter the release of the product if their stability allows. This period may be shortened if thelr stability, as mentioned in the relevant specifhation, is shorter. TEST REQUIREMENTS

.

Chapter 7 auality Conlml

-

PERSYARATAN PENGUJIAN

7.33 Bahan Awal.
Tiap bahan awal hendaklah diuji terhadap pemenuhan spesifisi identitas, kekuatan, kemumlan dan parameter mutu lain.

7.33 Starting Materials
Each starting material should be tested for conformity wilh specification for 1dent.W. strength; purity and other quality parameters.

7 3 Bahan Pengemas. .4
Bahan pensemas hendaklah memenuhi spesilikasi, - dengan penekanan pada kompatibilitas bahan terhadap produk yang diisikan ke dalamnva. Cacat tisik vana kritis dan &pal berbampak besar serta kebenaran penandaan yang dapat mernberi kesan meragukan terhadap kualitas produk hendaklah diperiksa.

7.34 Packaging Materials

.

-

Packaging materials should conform with specifications, with emphasis placed on the compatibility of the material with the drug product it contains. The critical and major physlcal defects as well as the correctness of identity markings whlch may prejudice the quality of the product should be examined.

Chapter?-clualily Control

7.35 Produk Antan, dan Produk Ruahan a) Untuk memdkan keseragaman dan keutuhan bets, pengawasan-selamaproses hendakkh dilakukan pengujian sampel yang representatif dari tiap bets produk antah dan produk mahan untuk identitas, kekuatan, kemumlan den mutunva. Persetutuan dari B lian t

7.35

I

atau blla prohuk tersimpan lama sebelum tahap produksi selaniutnya . . dilaksanakan. b) Produk antara dan produk Nahan yang ditolak hendaklah diberi oenandaan dan dikendalikan dengan sistem karantina yang dirancang untuk mencegah penggunaannya dalam proses selanjutnya, keCuatiblla pmduk tersebut dinilai memenuhi syaral untuk kemudiandiolah ulang.

Intermediateand Bulk Products a) To ensure bat& uniformity and lnpmess control integrity, should be conducted by testing representative samples of intermediate and bulk product of each batch for identily, strength, purity and quality as appropriate. Quality control approval of the product is mandatoty after completion of crilical steps of productian or after the product has been stored for a longperiod. b) Rejected intermediate and bulk ~roducts should be idenllf~ed and iontroued under a quarantine systea~ designed to prevent their use in further processing, unless such product is judged suitable for repmessing later on.
I

'

73 Produk Jadi .6
a) Tiap bets produk jadi hendaklah diuji te&adap spesifikasi yang diietapkan dan dinilai memenuhi syarat sebelum diluluskan untuk distribusi.

7 3 Finished Products .6
For each batch of pbarmaceutiil product, there , should be appropriate laboratory * determination of satisfactory conformance to Its finished prndud specifications prior to release. b) Pharmaceutical uroducts falina ' to meet the establishei s o e d r i s and anv other &want quality criteria &ould be rejected Repmesing may be pectwmed if feasible byt the mpmessd pmduct should meet all specifications and other q u a l i MReria prior to Its acceptance and release. Environment Control
7.37

a)

b) Produk iadi vana tidak rnemenuhi ' spesifika&Jdan- krititta mutu lain yang d i t e ~ . hendaklah ditolak. ~en~blahan uiang dapat dilakukan awbila m e .namun oroduk h;*sil peng&an ulang'heros memenuhi semua spesifikasi dan kriteria mutu lain yang diietapkan sebelum dilulusksn unNk distribusi. Pengendalian Lingkungan

7 3 Pengendalian .7

lingku&n hendaklah dilakukan sebagai M M a) pemantauan teratur air untuk pmses, t e m u k pada titik penggunaan. terhadap mutu klmlawl dan mikroblolcgis. Jumlah sampel dan metode pengujian hendaMPh rnampu mendeteksi organisme indlkator dalam kon8entra.i rendah, rnbslnya Pseudomonas;

The fdlowing controls should be performed : a) regular rnonltotfng of the pmcass water, including at Me point of use, for chemical and micmbiolcgical quality. The Mmple eke and test msMod employed should be capable of detecting Me presence of b w levels of lndlcator organtsms,

b) pemantauan mlkrobiologls secara . barkala pada lingkungan produbi: . . . c) pengujian berkala le&dap li'ngkyngari sekitar area pmduklii untuk .mendeleksi produk . bin . $ang . dapai mencevri . produk yang sedang diproses; dan'. .. ..
~.

.

;
.

.

. . .

.

.

.. .

d) pengendalian cemaran udara.
Pengawasan Selema Proses
pengawasarwelama-proses, 7.38 Semua terrnas.uk yang dilakbkan di area produksi oleh personil produksi, hendaklah dilakukan menurut metode yang disetujui oleh bagian Pengawasan Mutu dan hasiinya dicatat.

e.g. Pseudomori . '.b) 'period10 ,~ r o b l o l ~ g l o ~ l monltoting o f the production . . environment;. c) pedqdiotesliilg of the . envlronmqnt.~ndUw. . : : prodwiton sieae for the ' . prepence a other drug pmduot 1 that will comminade'the ~roduct behgprooessed; and ' d) control of alfbome contaminants.
' '
~

1

-

-

In-Process Control 7.38 All the in-process controls. including those made in the production area by production personnel, should be performed according -to methods ult approved by Q a i y Contml and thg results recorded.

Penguiian Ulang Bahan yang Diiuluskan
7.39 Hendaklah

Retesting of Approved Materials There should be an appropriate time limn for storage of each star.ing material, inlermadiate, bulk and finlshed product. After this period the material or product should be retested by the quaity control unit for identity, strength. purity and quality. Based on the retest result the material k elther re-approved for use or mjected. if a material is subjected to unusual, storage condiion, it should be retested and approved for use by the 1 quality control unit prior to processing.

d~tetapkan batas W ~ M U 7.39 penyimpanan yang s~suai untuk tiap bahan awal, produk antara, produk Nahan dan produk jadi. Setelah batas waMu ini bahan atau produk tersebut haws diuji ulang oleh bagian Pengawasan Mutu tethadap ' identitas, kekuatan, kemumian dan mutu. Berdasarkan hasU u]i ulang tersebut bahan atau produk Hu dapat diluluskan kembali uotuk digunakan atau ditolak 7.40

7.40 Baa suatu bahan dishpan pada kondisi yang tidak sewai deogan yang ditetapkan, bahan tersebut hendakiah diuji ulang dan dinyatakan lulus oleh bagian Pengawasan Mutu sebelum digunakan dalam proses. Pengolahan Ulang 7.41 Pengujian tambahan tethadap produk jadi hasn pengdahan ulang hendaklah dilakukan sesual ketentuan. 7.42 Uji stabilits lanjut hendaklah dilakukan tehdap produk hasil pengolahan ulang sesuai keperiuan.

:

Reprocessing 7.41 Additional testing of any finished product which has been reprocessed should be performed as required. Follow-up stability study of the reprocessed product should b e conducted as necessaly.

7.42

7

*

-

pab 7 Pengawasan M W

-

Chapter 7 -Quality cpntml

Evaluasi Pengawasan Mutu terhadap prosedur Produksi 7.43 Bagian Pengawasan Mutu hendaklah berperan setia d~larn pengembangan Prosedur Pengdahan lnduk dan Prosedur Pengemasan lnduk untuk Hap ukuran bets suatu obat untuk menjamin keseragaman dari bets ke bets yang dibuat.
7.44 Bsgian

Quality Control Evaluation Production Procedures
7.43

on

The qualii control unit should participate' in the development of Master Processing Procedures and Master Packaging Prccedures for each batch slze of a drug product to assure uniformity from batch to batch manufactured.
The quality control unit should patiiipate in development of production equipment cleaning and sanitation procedures.

Pengawasan Mutu hendaktah berperan serla *lam pengembangan prosedur pembersihan dan sanitasi peralatan produksi.

7.44

Studi Stabllltas 7.45 Hendaklah diranchg program uji sta61Utas untuk menilal karaktedstik stabilitas obat dan untuk menentukan lmndisi penyimpanan yang sesuai dan langgal daluwarsa. 7.46 Program teftuiis hendaklah dipatuhi dan mencakup: a. Jumiah simpel d m intern1 pengvjian berdasarkan kriteria stallstis untuk tiap atribut yang diperiksa untuk memastikan estimasi stabilitas; b) kondisi penyirnpanan; pengujii yang dapat c) metode diandalkan, bermakna dan speslfik; d) pengujian pmduk dalam bentuk kernasan yang sama dengan yang diedadcan; dan e) pengujian pmduk untuk rekonstitusi. dilakukan sebetum dan sesudah rekonstRust. 7.47 Studi stabilitas hendaklah dilakukan dalam ha1berikut: a) omduk b a (biasanva dilakukan Dada ~ ' bers pilot); . b) kemasan baru yaitu yang betbeda dari etandar yang telah ditetapkan; c) perubahan ionnula, metode pengoiahan atau sumberlpernbuat b a l m awal dan . bahan pengemas primer;

Stabliity Study

.

7.45 A stabllii testing program should be designed to assess the stability characteristics of pharmac~utical products and to determine storage conditions and expiration date. 7.46 The written program should be followed and Include: a) sample size, test intervals based on statistical criteria for each attribute examined to assure estimate of stability; b) storage conditions; c) reliable, meaningful and specific test method; d) testing of the product in the sanw paokaglng form as that in which the product is marketed; and e) testing of the product for reconstihnion before and after it has been reconstituted. 7.47 A stability study should be performed under the following situations : al new omdwts lusuallv ~erformed . ' on pilit batch& b) new packages i.e. those differing from the p&utbed standard; c) change in formula. prmessing method or source I manufacturer of slatting materials and primary paohglng materials;

.

Bab 7 Pengawasan Mulu

-

.

I .

-

chapter 7-~uafitycontrol

d) bets yang diluluskan dengan pengecuakan rnisahya bets yang sifalnya berbeda dad standar atau bets yeng diolah ulang; dan e) produk yang beredar.

d) batches released by exception e.g. batches with properties differing from slandard or reworked batches; and e) marketed products.

CHAPTER 8

INSPEKSI DlRl DAN AUDIT MUTU

SELF INSPECTION AND QUALITY AUDITS
PRINCIPLE

Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi dan pengawasan mutu industri lamas1 memenuhl ketentuan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). Program inspeksi diri hendaklah dirancang untuk mendeteksi kelemahan dalam pelaksanaan CPOB dan untuk menetapkan tindakan perbaikan yang diperlukan. lnspeksi did hendaklah diiakukan secara independen dan rinci oieh petugas van0 komoeten dari oelusahaan. Ada kasaatnya' bila juga ma;lggunakan auditor luar yang independen. lnsveksi diri hendaklah dilakukan secira M i n dan, di samping ilu, pa& situasi khuws, misalnya dalam ha1 terjadi penarikan kembali obat jadi atau tejadi penoiakan yang bemlang. Semua'saran untuk Iindakan perbaikan supaya dilaksanakan. Prosedur dan catatan inspeksi did hendaklah didokumentasikan dan dibuat program tindak lanjut yang efektif.

The purpose of self inspection is to evaluate the manutacturel's compliance with Good Manufacturing Practices on all aspects of production and quality control. The self inspection program should be designed to detect any shoo-coming towards the implementation of Good Manufacturing Practices and to recommend the necessary corrective actions. Self inspection should be conducted in an independent and detailed way by designated competent persan(s) from the company. Independent a u h s by external experts may also be useful. Self inspection should be performed routinely, ' and may be, in addflion, pelformed on special-wasion, e.g. In the case of product recalls or repeated rejections. All recommendations for corrective action should be implemented. The procedure and record for self inspection should be documented, and there should be an effective follow-up programme. ITEMS FOR SELF INSPECTION 8.1 A check list for self inspection should be established to provide a minimum and uniform standard of requirements. These mav indude auestionnaires on Good ~airufacturing ' Practices requirements covering at least the followino Items: 9 Personnel; b Premlses including personnel facilities; P Maintenatwe of buildings and eauioment: 9 siorige ofstarting materials, ~ackadna materials and finished

ASPEK UNTUK INSPEKSI DlRl

8.1 Hendaklah dibuat daftar periksa inspeksi din' yang rnenyajikan standar persyatatan mlnimal dan saragarn. Dattar in1 hendaklah berisj pertanyaan mengenai ketentuan CPOB yang mencakup antara lain: b Personalia; 9 Bangunan t m ? k e a. u faailitas untuk personil; b Perawatan bangunan dan penlatan:
9 Penyimpanan bahan awal, bahan

pengemaa dan obat jadi;

pmduEts;

P Paralatan:

9

Equipment;

Bab 8 Inspeksl Did dan
,

-

~~U

.
'

Chapter 8-

S inapcllon and M
aua~iy m
8

9 Pengolahat! dan pangawasan-selama-

Production and in-process controls; Quality Control; Documentation; Sanitation and hygiene: Validation and revalidation programmes; Callbration of instruments or measurement systems; Recall pmoedures: Management of complaints; Control of labels: and Results of previous self inspection and any corrective steps taken.

9
9

9 9

p(DS8S; Pengawasan Mutu; .. . Dokunjentasi; . ' Smkddan higlene; ' Program validasi dan re-validasi;

9 Kalibrasi alat atau sistem pengukuran; 9 Pmsedur penarikan kemball obat jadl;

9 Penanganan keluhan; > Pengawasan label: dan > ~ a sinspeksi diri sebelumnya dan i tindakan 9erbaikan.

9

TIM INSPEKSI DlRl
8.2 Manaiemen hendak!ah membentuk tim inspeksl did yang pahg sedikil t e a dari 3 (Uga) anggota yang berpengalaman &lam bidangnya maslng-masing dan memahami CPOB. Angpta tim dapat dibentuk dari dalam atau dart luar perusahaan. Tiap anygota hendsklah independen dalam melakukan inspeksi dan evaluasi.

TEAM OF SELF INSPECTION

8.2 Management should appoint a team of self inspection consisting of at least t h h members who are experts in fheir own fiefds and FamNiar with W Manufacturing Practices. The members of the team may be appointed fmm inside or outskie the company. Each member should be independent in performing the inspection and evaluation.
COVERAGE AND FREQUENCY OF SELF INSPECTION

i

CAKUPAN DAN FREKUENSI ~NSPEKSI DlRl
8.3 lnspeksi diri dapat dilakukan per bagian

8.3

sesuai dengan kebutuhan perusahaan; namun inspekai diri yang menyeluruh hendaklah dilakukan minimal 1 (satu) kali dalam sqahun. Frekuensi inspeksi diri hendaklah tertulis dafam prosedu: tetap inspeksi diri. LAPORAN INSPEKSI DlRl
8.4

Self Inspection may be conducted by part of unit depending on the company requirements; however, a complete self inspection should be conducted at least once a year. The frequency should be stated in the procedure for self insl)ection.

SELF INSPECTION REPORT
8.4

Laporan hendaklah dibuat selelah iwpeksi dlri selesai dilaksanakan. Laporan'hendakiahmencakup: 9 hasll insDeksi dirk 9 evabasi s e a kssimpulan: dan > saran tindakan perbaikan.

A report should be made at the compktion of selflnspactlon. The repoil should include: > self inspection results; 9 evaluation and conclusion: and b recommended c o d v e aclions.

Chapler 8 -Sell InspecUonand &alty A d t s

TINDAK LANJUT
8.5

FOLLOW UP ACTION
8.5

-

Manajemen perusahaan hendaklah mengevaluasl laporan inspeksi din dan tindakan perbalkan. Hendaklah dibuat program tindak lanjut yang efeklif.

The company management should evaluate both the self inspection report and the corrective actions.
%

There should be an effective follow-up programme. QUALITY AUDIT
8.6

AUDIT MUTU
8.8

Penyelenggaraan audit mutu berguna sebagai pelengkap i n s w din. Audit ~ mutu meliputi pemeriksaan dan penilalan semua atau sebagian dari sistem manajemen mutu dengan tujuan spesifik untuk meningkatkan tputu. Audit mutu umumnya dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau independen atau tim yang dibentuk khusus untuk ha1 ini oleh manajemen perusahaan. Audit mutu juga dapat diperluas terhadap pemasok dan penerima kontrak. (lihat Bab 11 Pembuafan dan Analisis Berdasarkan Kontrak).

It may be useful to supplement self inspections with a quality audii. A quality audit consists of an examination and assessment of ail or part of a quality management system with specific purpose of improving it. A quality audit i usually conducted by s outside or independent specialist or a team designated by the managepent for this purpose. Such audits may also be extended to suppliers and contractors. (see Chapter 11 Contract : Manufacture and Analysis).

'.
SUPPLIERS AUDITS AND APPROVAL
8.7

AUDIT DAN PERSETUJUAN PEMASOK
8.7

Kepala Bagian Manajemen Mulu (PemasUan Mutu) hendaklah benanggung jawab bersama bagian lain yang terkait untuk memberi persetujuan pemasok yang dapat diandalkan memasok bahan awal dan bahan pengemas dan memenuhi . $pesHikasi yang telah ditentukan. Hendaklah dibuat daflar pemasok yang disetului untuk bahan awal dan bahan pengemas. Daftar pemasok hendaklah ditinjau ulang secara berkala. Hendaklah dllakukan evaluasl sebelom pemasok disetujui dan dimasukkan ke dalam daftar pemasok atau spesifikasi. Evaluasl hendaklah mempertimbang kan rlwayat pemasok dan sifat bahan yang dipasok.
'

The head of Quality Management (Quality Assurance) should have responslbility together with other relevant departments for appr~ving suppliers who can reliably .supply starting and packaging materials that meet estNished specifiwtions.
A list of approved suppliers of starting and packaging materials should be established and reviewed.

8.8

8.8

8Q .

8.9

c

.

Before swppUers are approved and included in the approved suppliers list or specifications, they should be evaluated. The evaluation sshold take into account a supplier's histofy and the nature of the materials to be supplied.

.
J i b audit diperlukan, audR tersebut hendaklah menetapkan kemampuan pemasok dalam pemenuhan standar
CPOB. 8.10

Chapter 8 -Sell lnqmtlon and Qualhy Audits

.

If an audit is required, it should determine the supplier's ability to oonfarm with QMP standards.
8.10 All established suppliew should be evaluated regularly.

Semua pemasok hendaklah dievaluasi secara teratur.

c

%'

;'

8"

8 -

.

.

.,
<
L..,

.

BAB 9

CHAPTER 9

1
PENANGANAN KELUHAN TERHADAP PRODUK, PENARIKAN KEMBALI PRODUK DAN PRODUK KEMBAUAN
Semua keluhan dan inlomasi' lain yang berkaitan dengan kemungWnan terjadi kerusakan obat hendaklah dWji dengan teliti sesuai dengan prosedur tertulis. Untuk menangani semua kasus yang mendesak, hendaklah disusun suatu sistem, biia perlu mencakup penarikan kembali produk yang diketahui atau diduga cacat &ri peredaran secara cepat dan efektif. Penarikan kembali produk adalah sualu proses penadkan kembali dari satu atau beberapa bets atau S e l U ~ hbets produk tertentu dari peredaran. Penarikan kembali produk dilakukan apabila ditemukan produk yang cacat mutu atau bila ada laporan mengenal reaksi yang merugikan yang serius serta berisiko terhadap kesehataan. Penarikan kembali produk dari peredaran dapat mengakibatkan penundaan atau penghentian pembuatan obat tersebut. Pmduk kembalian adalah obat jadi yang telah boredar, yang kemudian dikembalikan ke Indus(ri farmas1 karena keluhan mengenai kerusakan, daluwarsa, atau alasan lain misalnya kondisl wadah atau Cemasan yang dapat menimbulkan keraguan akan identitas. mutu, lumiah dan keamanan obat yang bersangkutan. KELUHAN

HANDLING OF PRODUCT

PRO~UC~:~~ECALLAND RETURNED PRODUCTS

.

,211 complaints and other information concerning pobnlially defective products must be carefully reviewed according to written procedures. Jn order to provide for all contingencies, a system should be designed to recall, if necessary, promptly and effectively products,known or suspected to be defective from the market. A product reoall i a process of withdrqwing s one or more batches or all of a certain product from market distribution. A product . recall is instituted following discovery of a quality defect or if there is a report of serious adverse'. reaction of a pharmaceutical product which may cause health risk. Total withdrawl of a pharmaceutical product from market distribution may result in a suspension or discontinuation of manufacturing of the product. A returned pharmaceutical product is a finished product which is already in distribution and ,=turned to the manufacturer due to complaint of damage, expiration or other reasons such as the condiUon of the container or package whlch may cast doubt on the product Identity, quality, quantity and safety.

COMPLAINTS
9.1

9.1
'

Hendaklah ditunjuk personil yang bertanggung jawab unhrk hnangani keluhan dan memutuskan tindakan yang hendak dilakukan bersama staf yang memadai untuk membantunya. Apablla person11 tersebut bukan kepala bagian Manajemen Mutu (PemasUan

A person should be designated responsible for handling the con@laints and deciding the measures to be taken together wiih sutflcient supporting staff to assist him. tf this person la not the head of Quality Management (C~.rallty Assurance), the latter should be made

Bab S- Psnangananf f i k r i n l$shadap Pmduk; Panarikan KembaU Plqduk dan Pmduk . Kembalian.

Chapter 8- Handling el Product Compialnf. Pmdw R d a n d Rstumed Pmducls.

Mutu), maka ia hendaMah memahami cara penanganan seluruh keluhan; penyelidikan atau penarikan kembali . prod*.
'
~

aware of any Complaint, investigation or recall.
. . . .. -

. .

9.2

Laporan dan kolyfi* mengenal produk., dapat disebabw oleh: a) keluhan mengenai mutu yani heitpa kerusakan fisik, ' kimigivl atau.' hiologis dad . produk atau kemasannya; b) keluhan atau laporan -karma reaksi yang memgikan sepertl alergi. to&isitaa. reaksi falal atau. reaksi. hampir fatal dan reaksi medis lain; ' dan ' - : c) keluhan atau iaporan mengenai efek terapetik produk seperti produk tidak berkhasiat atau respon klinis yang rendah. Hendaklah . tersedia prosedur .tertufis yang - merinci .penyelidikao, evaluasi, tindak lanjut . yang sesuai, tennasuk pertimbangan untuk penarikan kembali '-produk, dalam menanggapi keluhan terhadap vbat yang diduga m a t . Tlap . laporan 'dan keiuhan hendaklah diselidiki dan dievaluAsi, secara menyelu~h mendalam mewkup: dan a) .pengkajian sdumh inkrmasi mengenal laporan atau keluhan: b) lnspeksi atau pengujian sampel obat yang dikeluhkan dan ditetima serta, bila perlu, pengujian sampel perlinggaldaribets yang sama; d m c) pengkajian semua data dan dokumentqi terrnas.uk catatan bets, catatan distribusl dan laporan pengujian dari produk yang dikeluhkan atau dilaporkan. Penanganan keluhan dan laporan suatu produk termasuk hasil evaluasi dari penyelidikan serta tindak lanjut yang dilakukan hendaklah dicatat dan dilaporkan kepada rnanajemen atau bagian yang terkait. Perhatian'khusus hendaklah diberikan untuk . menetapken apakah keluhan . disebabkan olehpemalGuan. ,

9.2

A product complaint and report may bet a) a complaint itbout.'quality whethei - physloa'l, aemical. or .biological defect of the product or its packaging; ,b) a complaint or report of adveke reaclion like allergy, toxicity. fatal o i near fatal reaction and other medical reaction;.and c) a complaint ot report of the product the product therapetitic activity such as the product lack of efficacy or pwr clinlcal response.

.

9.3

9.3

There should be written prwdures desnibing investigation, &aluation. appropriate follow-up action, including the need to consider a recall, in the case of a complaint concerning a possible product defect. Each cmpkint and report should be thoroughly investigated and evaluated including: a) review of all information on the cornplalnt or report; b) inspection or test on the complaint sample received and If necessaty on the retained sample of the same batch: and c) review of all data and documentation including the batch record, distribution record and test report of the product cornplalnt or repott

9.4

9.4

The handling of product complaints and reports including result of their. evaluation of investigation and the . follow-up actions taken should be recorded and reported to the relevant management or degartment. establishing whether a complaint was caused because of counterfeiting

9.5

9.5 Special attentlon should be given to

88b S

-

PBnWaMn KeluhaA Tuhad8p Pmduk.

PenafikanKembaRPr&ukdan P d u k Kernballan.

Ohaptw$-Handlingof Pmdud CcnWinL Pmducr Reehl and Returned
Pducll.

9.6

Tiap keluhan yang menyangkut kerusakan produk hendaklah dicatat yang mencakup rinoian mengenai asalusul keluhan den d i i i k i secara r n e n p l u ~ h dan mndalam. Kepala bagian Pengawasan Mulu hendaklah dilibatkan dalarn pengkajian masalah tersebut.
Jlka produW pada sualu bets dkemukan atau didom m a t , maka hendaklah dipertimbaJlgkan untuk memeriksa bets lain unluk memastikan &ah bets laln juga terpengaruh. ~ h u & bets yang menwndung hasil pengolahan ulang dari bets yang cacat hendaklah diselidiki. Setelah melakuken penyelidikan dan evaluasi t e h d a p laporan dan keluhan mengenai sualu produk hendaklah dilakukan tlndak lanju'. Tindak lanjut in1 mencakw: 9 lindakin perbalkan Ma diperlukan: 9 wnarikan kembali satu bets atau sduruh produk akhir yang bersangkutan; dan 9 tindakan laln ,dg tepat. Catatan keluhan hendaWah dikaji secara berlrala untuk mengldentiflkaslha1 yana spesifik atau m&lah yang b e ~ l a n g teriadi. mmemerlukan tierhatian dan k&&in& penarikan kmbaii produk dad peredaran.

9J3

complaint concerning a product d &t should be recorded with all the original details and thoroughly Investigated. The head .of QuaJii Control rhould normally be involved in the study of such problems.

2!

9.7

9.7

If a pmduct defeat is discoyered or suspected in a batch, amsideration should be given to cheddng other batches in order to determine whether they are al$b:.affecled. In .particular, other batches: which may. contain reworks ofthe.3efeclive batch should be investigated. . .: . .
..

9.8

9.6 .A follow up i d i n should be taken after

investigation 'and evaluating of the product mpli!nt and report. The action may include: . .
f'

9 comclbe adion when, applicable: 9 recall of the batch or all the finished

products; and
9 other appropriate action.

9.9

9.9

Complaints record should be reviewed regularly for any indiiUon of speclfic or w r r i n g problems requiring attention and posslbly the recall of marketad products.

. I

9.10 OtoiiW Pengawasan Obal hendakiah dibetilahukan aoablla lndustri farmasi mempertimbangkan Undakan yang terkait dengan kemungklnan kesalahan pembc+&ri kerudakan pmduk. pemalsuan atau segala ha1 lain yang serius mengenaimutu produk.

9.tO m e Drug Regulatory Authority (DRA) should be informed if a manufacturer is

.

considering adlon follwving possibly faulty manufacture, product deterioration, counterfeitingor any other serious quality problems with a product.

PENARIKAN KEMUAWPRODUK
9.11 Hendaklah

RECAQ(;S
.

i

S

ditunjtlk personil yang bertanggung Jawab untuk melaksanakan den m e n g w ~ 3 i d k a npenarikan - kembali pruduk dan , hendaklah dilunjang deh stel yang memadai untuk mnanganl semua aspek penarikan

9.11 A p e r m should be designated as

responsible f6t ereqllon and coordination of malls and should be suppatted by sufficient staff tb handle all the mpectn of the r i d l a with the appropriate degree of urgency. This

Bab B- PenangsnanKeluhan Terhadsp Pmduk. Ponsr&an Ksmbali Pmduk dan Produk

KwWian.

Chapter 8 - HanBlng of Produet Complaint Piaducl Recall and R6lumod

.

.

Pmdusla

,

.

.

.

'

kembali sesuai denaan tinakat ugensinya. Personil terseiut hendaidah independen terhadap bagian peniualan darpemasaran. Jika pe&onil.ini bukan kepala . bagian Manalemen .' Mutu ; (Pemastian Mwty), M a ia heridaklah me.mahml @$gats o@rasi penarikan kembali.

responsible person should normally be independent or the sales and marketing ~'ot'gan@tJ~. thls person is not the If. head of Quality Management .(Qualily Assurance), the latter should.be made -awareof any recall operation.

9.12 Hendaklah tersedia prosedur terlulis, yang diperlksa secara berkala dan dimutakhirkan jika perl.4, untuk meng'atur segala tindakan penarlkan kembali.

9.12 There should be established written procedum, regularly checked and updated when necessary, in order to organise any recall activity.

9.13

Operasi benarikao kembali hendaklah mampu untuk dilakuknn segera dan tiap saat.

9.13 Recall operations should be capable of being lnltiated promptly and at any time. 9.14 Decision for recall a product: a) may be initiated by the manufacturing or under instruction of the government authority; b) should come internally fromthe head of Quality Management (Quality Assurance) and t company management c) may involve one or more batches or all of the finished product; and d) may result in suspension or discontinuation of manufacturing of the product. 9.15 Institution of Recall a) A product recall should be instituted immediately after 6movecy of a quality defect or receiving report of adverse reaction of the product; b) Products with high health tisk should be prevented from. further usage by having them under embargo as well producls as recalling the immediately. The recall point should reach the cdnsume'r level; c) The manufacturer documentation system for produot recall should ensure Ulat recall and embargo have been aaquala quickly, effecUvely and completely canied out: and

9.14 Keputusan penarikan kembali produk: a) dapat ' diprakarsai oleh industri fawasi atau atas perintah Otoritas Pengawasan Obat; b) secara intern hendaklah datang darl ' kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu), dan manalemen peNsahaan; . c) dapat melibalkan satu bets atau iebih atau seluruh bets produk aichir; dan d) dapat mengakibatkan penundaan atau Fnghentian pembuatan produk. 9.15 Pelaksanaan Penarikaq Kembali ' a) lindakan penarikan kembali produk hendaklah dilakukan segera setelah diketahui a& pmduk yang cacat mutu atau diterima laporan mengenai reaksi yang merllgikan ; b) Pemakaian pmduk yang berisiko in t gi terhadap kesehatan, hendaltlah dihentikan dengan cara embargo yang dilanjutkan dengan penarikan kembali dengan segera. henilaldah Penarlkan kembali menjangkau sampai tingkst konsumen; c) Sistem dokumentasi penari.bn kembgli produk di lndustri fannasi, . hendaklah menjamln bahwa embqrgo dan penarikan. kembali . ' . dilakaaitqkgn secaca cepat, efektlf

da$$~;clan.

Bab 9

- Peneqmnn Koluhn Tmadap Pmduk, Panartken Kernball Pmduk dan Pmdvk
Kembalian.

chapter 9- Hannii of P d u a Co@Ant,
# 1.

PI&^ R&ll and Returned Pmdudp.

d) Pedoman dan prosedur penarikan
,

kembali terhadap ptoduk henda:dah :- dibuat untuk . memungkiikan . embargo dan penarikan kembali dapat dilakukan dengan cepat dan. efektif dari seluruh mata rantai distribusl.

d) Procedure and:guideline to recall a. product should be esjtabliihed to enabk the recall andembargo be quickly and effectively canied out from:all points of distribution.
!

.. . .,

*;

9.16 Catatan dan lamran temasuk hasil lindakan embargo dan penarikan kembali produk hendaklah didokumentaslkan dengan baik 9.17 Otoritas Pengawesan Obat dari negara ke mana produk didistribusikan hendaklah diinfonnasikan seaera apabiia akan dilakukan benazkan kembali karena; cacat atau duaaan cacat

9.16 fhe record and reportjof product recall

including the result of product recall and embargo action should be properly documented. 9.17 AIi Drug Regulatory Authority (DRA) of ail countries to which products may have been distribuled should be informed promptly if products are intended to be recalled because they are. or are suspected of, being ' . defective. 9.18 The dlstniution records shodd be readily available to the person@) ' responsible for recalls, and should contain sufficient information on wblesalers and directly supplied customers (with addresses, phone andlor fax numbers inslde and outside working hours, batches and amounts delivered), including those for exported pmducts and medical samples.

-

9.18 Catalan dlstribusi hendaklah tersedia

untuk digunakan o l d personil yang bertanggung jawab terhadap penarikan kembali. Catatan distribusl hendaklah berisl informasi yang lengkap mengenai distributor dan pelanggan yang dipasok secara langsung (dengan alamat, nomor telepon, dantatau nomor fax pada saat jam kerja dan di luar jam keja, nomor bets dan jumlah yang dikirim), temasuk distributor di luar negeri untuk pmduk yang diekspor dan sampel medis. 9.19 Produk vana ditarik kembaU hendaklah diberi ldentfikasi dan dishpan tefpkah di area vana aman sementara menunggu kepuiusan tethadap produk tersebut. 9.20 Perkembangan dari proses penarikan kembal hendaklah dicatat dan dlbuat laporan akhlr, tennasuk hasit rekonsfllasi antara jumlah pmduk yang dikirhn dan yang ditemukan kembali.
0.21 - Efektivitas dad penyelen'maraan penarlkan kembali hendaklah dievaluad dari wakfu ke waktu.

9.19 Recaled ~roduotJ should be Identified and storeb separately in a secure area while awaitina a decision on their fate.

9.20 The progress of the recall process should be recorded and a fhai report Issued, indudlng reconciliation b e w e n the deHvered and recovered quantities of the products. 9.21 The effectiveness of the arrangements for recalls should be evaluated from time to time. ..
I;

.

,
~

Bab 8 - Penanganan Keluhan T~hadap Pmduk. PmB&sn.KsmbaH Pmd* dan Pmduk
KmWian.

Chaplerg HandUnpd Pmdud Cammint Pmdud R o d and Returned , hodu-36.

-

.

PRODUK KEMBALIAN
9.22 lndustri fatmasi hendaklah menyiapkan prosedur , untuk penahhan, penyelidikan dan peryluiian produk kembalian serta pengambilan keputusan apakah produk kembalii dapat diprosas ulang atau haNs dlmusnahkansetelah dilakuken evaluasi secara krltls. Berdasarkan hasil avaluasi, produk kemballan dapnt dlkategorikan sebagal berikut: a) produk kembalian yang masih memenuhl spesifikasi dan karena ltu dapat dikembalikan ke dalam persediaan; b) produk kembalian yang dapat diproses ulang; dan c) produk kemballan yang tidak memenuhi speslfikasi den tldak dapat diproses ulang. 9.23 Prosedur hendaklah mencakup: a) ldantifikesi dan catatan mutu produk kemballan; b) penyimpanan produk kembalian dalam karantina: -~ c) peny8I'kfikan. pengujlan d~ .analisis produk kembalian oleh bagian Pangawasan Mutu; d) evaluasl yang Mtis sebelum manajemen mengamMl kepulusan apakah pmduk dapat diproses ulang atau tidnk dan tehadap e) pengujian tambahan persyaratan dad produk hasil pengolahan ulang.
~ ~

RETURNEDPRODUCTS
9.22 The manufacturer should establish a proceLlure for holding, Investigating and analyring the retumed product and dedding whether the product may be reprooessed or should be destroyed after cMcal evaluation is made. Based on the evaluation, the returnedproducts are categorized as follows:

a) retumed products which still meet their specifications and therefore may be returned to Inventory; b) returned pmducts hi ch w may be reprocessed; and c) returned products which do not meet their specifications and cannot be reprocessed.
9.23 The procedure should include: a) identifying and recording the quality of retumed product; b) holding the product in quarantine;

-..-.

-

c) investigation, test and analysis of the product by quality control; d) critical evaluation before the management decides h t h e r the product may be reprocessed or not: and e) additionat tilst for a requirement of the reprocessedprodud. Returned pmducts which cannot be repfocessed should b destroyed. A a procedure for dest~ction of rejected materials or product should be available. The pmcedum should include precautionay measures to prevent pollution of the environment and misuse of the material or product by unaulhorizedpersons.

9.24 Produk kembalian yang tldak dapat diolah ulang hendaklah dimusnahkan. Prosedur pemusnahan bahan atau pemusnahan produk yang ditolak hendaklah disiapkan. Pmsedur hi . hendaklah menoakup lindakan pencegahsn terhadap pencemaran lingkungan dan penyalahgunaan bahan atau pmduk oleh orang yang tidak mempunyai wewenang.

Bab 9 - PwKInganan Kaluhan Tehadap Pmduh
Penadkan Ksmbali Produk dan Pmduk Kembalian.

Chapter 9 -Handing al Pmduct h p l a i n l . Pmducl Recall and Rehnnad PrMhroW.

WKUMENTASI 9.25 ~eninganan produk kernballan dan tindak lanjutnya hendaklah didokumentasikan dan dilaporkan. Bila produk .. haws dimusnahkan, dokumentasi . hendaklah mencakup befita acara qm. pemusnahan yang ditieri tanggal dan . ditandatangani oleh personil yang . melaksanakan dan penonil yang Lmenyaksikanpemusnahan. ..

DOCUMENTATION.

-,

.;?U

+-.
8

5 ' =* ,

..k

9 2 Tha handling or returned' product and: .9
thb -folloWup acGons" should be docuntenled and reported. Ifthe product is to be d6smyed; the documentation should include a' certificate of destructionphkh. is dated and signed by the petsons performing and witnessihg the destruction. .

.,:
L

.

P'r

:'.-

.- .,. ..

.

.-.
li' '

I..

BAB 10

rxzzGiq
'

CHAPTER 10

PRlNSlP

PRINCIPLE Documentation is a part of management

Dokumentasi adalah bagian dari sistem infonnasi manajemen dan dokumentasi yang baik merupakan bagian yang esensial dari pemastian mutu. Dokumeqtasi yang ielas adalah fundamental untuk memastikan bahwa tiap personil menerima uraian tugas yang relevan secara jelas dan rinci sohingga memperkecil risiko terjadi salah tafsir dan' kekeliruan yang biasanya timbul karena hanya mengandalkan komunikasi l~san. Spesifikasi, Dokumen Produksi lnduldFormula Pembuatan, prosedur, metode dan inst~ksi,laporan dan catatan harus bebas dari kekeliruan dan tersed~asecara tertulis. Keterbacaan dokumen adalah sangat penting.
UMUM

information system, and good documentation
constitutes an essential part of the quality assurance. Clear documentation is fundamental for ensuring that each personnel receives clear and detailed description of the relevant job assignment to minimize the risk at misinterpretation and error, which are normally associated with habits of communication by oral practice only. Specifications, Master Production DocumenVManufacturing Formula, procedures, methods and instructions, reports and records must be free from errors and available in writing. The legibility of documents / is of paramount importance. GENERAL 10.1 Specifications describe in detail the requirements with which the producls or materials used or obtained during manufacture have to conform. They serve as a basis for quality evaluation. Master Production Documents, Master Processing Procedure and Master Packaging Procedure (Manufacturing Formulae, Processing and Packaging Instruction) state all starting materials and packaging materials used and lay down all processing and packaging operations. directions for Procedures gige performing certain operations e.g. cleaning, clothing, environmental control, sampling, testing, and equipmenl operations. Records provide a history of each batch of product, including its distribution, and also of all other relevant circumstances pertinent for the quality of the final product.

10.1

Spesitikasi menguraikan secara rinci persyara!an yang harus dipenuhi produk atau bahan yang digunakan atau diperoleh selama pembuatan. Dokumen ini merupakan dasar untuk mengevaluasi mutu. Dokumen Produksi lnduk, Prosedur Pengolahan lnduk dan Prosedur Pengemasan lnduk (Formula Pembuatan, lnstruksl Pengolahan dan lnstruksi Pengemasan) menyatakan seluruh bahan awal dan bahan pengemas yang digunakan serta menguraikan semua opemsi pengolahan dan pengemasan. Prosedur berisi cara untuk rnelaksanakan operasi tertentu, misalnya pembersihan, berpakaian, pengendalian lingkungan, pengambilan sampel, pengujian, dan pengoperasian peraiatan. Catatan menyajikan riwayat tiap bets produk, termasuk distribusinya dan sernua keadaan yang relevan yang berpengaruh pada mutu produk akhir.

Chapter 10 - Oocurnenkalion
.

.

. . ..

.

10.2

Dokumen hendaklah didesain, disiapkan, dikaji dan didistribusikan dengan cermet. Bagian dokmen pembuatan dan dokumen registrasi (dossier) yang relevan hendaklah sesuai. Dokumen hendaklah diistujui, diiandatangani dan diberi tanggal deh personil yang sesuai dan diberi wewenang. lsi dokumen henc'aklah ti& berarti ganda; judul, sifat dan tujuannya hendaklah dinyatakan dengan jelas. Penampilan dokumen hendaklah dibuat rapi dan mudah dicek. Dokumen hasil reproduksinendaklah jelas dan terbaca. Reproduksl dokumen keja dari dokumen induk tidak boleh menimbulkan kekeliman yang disebabkan proses reproduksi. Dokumen hendaklah dikaji ulang secara berkala dan dijaga agar selalu uptodate. Bila suatu dokumen direvisi, hendaklah dijalankan suatu sistem untuk menghindarkan pengguman dokumen yang sudah tldak betiaku secara tidak sengaja. Dokumen hendakkh tidak ditulistangan; namun, t a dokwnen memerlukan pencatatan data, maka

10.2

D&ument - should be designed, prepared, ,ieviewed.anddistributed with care. They 'shodd comply with the r@levanl.parts t e manufacturing and of h marketing authorization dossiers.
, . . ..:'. . .

.

10.3
'

10.3
'

. ;

Docum0nS shoble . be approved, signed a@ dated by appropriate and authorized persons. Documents should have unambig~ous content% title, nature and purpose should be clearly stated. They should be laid out in an orderly fashion and be easy to check: Reproduceddocuments should be 'clear and legible. The reproduction of working documents from master documents must not allow any error to be introduced thropgh the reproduclionprocess. Documents should , be regularly reviewed and kept up-to-date. When a document has been revised, systems should be operated to prevent inadvertent use of superseded documents. Document should not be hand-written; although, where documents require the entry data; these entries may be made clear, legible, indeliMe hanMcing. Sufficient space should be provided for such entries. Any alteration made lo the entry' on a document should be signed and dated; the alteratlon should permit the reading of the original ifoormaiion. Where appropriate, the reason for the alteratlon should be recorded. The records should be made or completed at the time each action is taken and in such a way that all elgnificanl aotivities concerning the manufacture of phamaoeutical products We traceable. They should be retalond for at least one year after the

10.4

10.4

10.5

10.6

10.6

10.6

pencam M hendaWah dWs-tangan
dengan jelas. tedan edak m a t dihapus. Hendaklah disediakan mang yang cukup untuk mencatat data.
10.7

Smua perubahan yang dilakukan. tarhadap pencatatan pada dokumen hendaklah ditandatangani dan diberi tanggal; penhahen hendaklah memungkinkan pembacaan infomasi semula. Di mana perlu, aiasen perubahan hendakah diccatat. Pencatatan hendaklah dibuat alau dilengkapl pada tiap langkah yang dilakukan dan sedemikian Npa seMngga eemua a k t i h ymg slgtlifikan mengenai pembuatan obat dapat ditelwurl. Gatatan pembuatan

10.7

hendaklah disimpan selama paling sedikit satu tahun setelah tanggal daluwarsa pmduk jadi. 1C.8 Data dapat dicatat dengan menggunakan sistem pengolahan data elektronls, cafa fotografis atau cara lain yang dapat disndqlkan, namun prosedur rinci berkaitan dengan sistem yang dlgunakan hendaklah tersedia, dan akursi catatan hgndaWah dicek. Apabila dokumeotasi dikelola dengan menggunakan metoda pengolahan data elektron~s,hanya personil yang d~beri wewe~iang boleh mengentri atau* mernodil~kasi data dalam komputer dan handaklah perubahan dan penghapusannya dicatat; akses hendaklah dlbatasi dengan menggunakan kata sandi (password) atau dengan cara lain, dan hasil entri dari data kritis hendaklah dicek secara independen. Catatan bets yang ' disimpan secara elekronis hendaklah diltndungi dengan transfer pendukung (back-up transfer) menggunakan pita magnet, mikrofilm, kertas atau cara lain. Adalah sangat penting bahwa data selalu tersedia selama kurun waktu penyirepanan.

exptfy date of the finished product.

Data may be recorded by electronic data processing systems, photographic or other reliable means, but detailed procedures relating to the system in use ought to be available, and the awracv of the records should b e checked. If documentation Is handled by electronic data processing methods, only authorized persons should be able to enter or modify data in the computer and there should be a record oi changes and doletlons: access should be restriclod by password or other means and the result of entry of orifeat data should be independently checked. Batch records electronically stored should be protected by back-up transfer on maanetic tam, microfilm. paper or other iieans. lt'is particularly imoortant that the data readv available th;oughout the period of retehtion.

:

DOKUMEN YANG DIPERLUKAN Spesifikasi 10.9 Hendaklah tersedia msilikasi bahan awl, bahan pengemas dan produk jadi van0 disahkan denaan benar dan diberi ianggal; di mana Griu, hendaklah juga tersedia spesifikasi bagi pmduk antara dan produk wahan.

DOCUMENTS REQUIRED Specifications 10.9 m e w should be appropriately for authorized and daled spedf~cations starling and packaging materials, and finished products; where appmprhte, they should be also available for lntennediate or bulk products.

Spesifikasi Bahan Awal 10.10 Spesifikasi bahan a d hendaklah menoakup, di mana diriukan: a) deskripsi bahan, termasuk diti"tuka6 dan kode referen (kode pmduk) htemal; .. . . p3 rujukan mo&afI faniwabw, bila , . nda; . . . ... ; . . ,<.. ..<
,

Specificationstor Starting Materials 1O.lOThe specllioations for starting materials . should include. if .applicable: a) a description of the material. including P lhe dedgnated name and the internalcode reference; P the refwnce, if any, to a ' pharmaoopoeial monograph;

> n q a yand
. .

!

,:i:.: .. .-. .,. .

Chapter 10 Documen(aU~n

-

9 pemasok yang disetujui dan, bila

9 the approved suppliers and, if

mungkin, pmdusenbahan;
9 slandar mikrobiologls, bila ada;

b) petunjuk pengambilansampel dan pengujian atau prosedur wjukan; C) persyaralankualiiatif dan kuantitafi dengan batas penerimaan; dl kondisi penvimpanan dan tindakan . penganianin: dan e) bates w a b wnyknpanan wbelurn ' dilakukan phujian.kembali. Spesifikasl Bahan Pengemas
10.11 SptMikabi bahan pengemas hendak-

possible, the original producer of the material; 9 microbiological standards, if any; b) directipns for sampling and testingor reference to procedures; c) qualitative and quantitative s-e&&ents with acceptance lirnils; d) storasm conditions and precihons;and el the maxbmum ~eriod storage 01 before-e-&xamlnation. ...
. I

~ ~ e c l ~ c a t lfor,jiaclmging ~ i t e & t s b n.( .s
10.11

lah mencakup,di mana didukan: a) deskripsi bahan, tennasuk

9 nama yang ditenlukan dan kode referen (kode pmduk) internal;

P Njukan monografl fannakope, bila
ada;
9 pemasok yang dketujui dan, bila

mugkin, +en

bahan;

P stand6

~ikrobiol@s, ada; bila

9 spesimen bahan pqngemas cetak, termasuk wama; b) petunjuk pengambilan m p e l dan pengujian atarr pmsedur ~jukan; C) persyaralan kualitatil dan kuantitatif dengan Mas penelimam:

d) kondisl penyimpanan dan tindakan pengamanan; dan e barn waldu penyhnpanan sebelum l dilakukanpengufian kembali. s+slflkasl Produk Antara dan Produk Ruahan
10.12 SpesHlkest pmduk antam den pmduk ah an. hendaklan tersedia, apabila pmduk tetsabul dibeli atau diklh, atau anebb data dmi d u k antara &skur unbk rnenginrduasl produk w. smdlkad hendaklah ~ M dengan P . '&x!Mid bahan a W d atau p d u k Gdi.

The specifications for packaging materials :-should include, if applicable: a) a description of the material. includrng I P !he deslgnaled name and the Internal code reference: P the reference, if any, to a pharmacopoeia1monograph; ' 9 the approved suppliers and, il possible, the original producer of the material; 9 minobiological standards, if any; M d 9 a specimen of printed materials, induding colour; b) diredbns for swnpling and testing Of WfefWlce I0 prdcedures; c) qualitative and quantitative requirements,%with acceptance limits; d) storage condnlons and PrBOBUfiWlS: M d e) the maximumperiod of storage before re-examination.

S~eclfications lntermedlate and Bulk for Products
12

Specification for intermediate and bulk produds shouid be available W these are pvchased or &patthed, or W data obtalned f m hte&te pmducts are used fw the evaluatlm of the fhlslmd pmdud The spec@cattons should be sbnllaf to spe&catkKIs for

Bab 10 Dokumenlasi

-

sewai 9perIuan. Spesifibsl Produk Jadl 10.13 Spesifikasi prcduk jadi hendaklah mencakup: a) nama produk yang dtentukan dan kode referen (kode produk); b) formula/komposid atau rujukan: c) dwkrlpsi W u k &laan den uralan mengenai kernasan, tem~suk ukuran kernasan: d) petunjuk pengambilan sampel dan pengujlan atau pmsedur rujukao; e) persyaratan W i i dan kuantitatii dengan batas penerimaan;
f) kondisl partyimpanan dan tindakan

.

Chapter tO Documentalion

-

starting materials or finished pmdum, as appropriate.
'

Specifications for Flnlshed ~r&uots 10.13

pengamanan khusus, bila diperlukan; dan g) masa edarlshpan. Dokumen Produksi 10.14 '~okumen yang esansial dalam pmduksi adalah: a) Dokumen Produksl lnduk yang berisi formula produksi dari s d u produk dalam bentuk sedlaan d i n kekuatan tertentu, tidak terganlung dari ukuran
bats.

Specifications for finshed products shwld include : a) the designated name of the product and the code relerence; b) the formula or reference to: 'c) a descripUon of the pharmaoeutlcal fonn and packagingdetails, including pack slze; d) dimlions for sampling and testing or reference to procedures: e) qualitative and quantitative requirements with acceptance l1mit.y f) storage conditions and any special handling precautions, where applicable; and g) the shelf-life.
I

ProduoUon Documents 10.14 The documents in production essentia!ly are : a) Master Production Document which contain the producBon formula of a producl in its dosage fonn and &l n h g irrespective h the batchstre: bl Master PmducUon Procedure ' lmxdsmg of Master Processhg P d u r e and Master P g n & P which contain a detailed prccsdure for pmcesshrg and packaging wpectbly o a f product in its dosage fonn, strength and spec if^ batch sire. The Master Production Procedure requires validation before it is authorizedfor use; and
C)

i

. b) Prosedur Pmduksi Induk, lerdiri dari
P m s d Pqngokhan lnkrk dan Pres8dur Penpmsan Induk, yang masingmasing beds1 prosedur pengolahan dan prasedur pengemasan yang rinci untuk suatu produk dengan bentuk sediaan, kehatari dan Ukuran bets spesiiik. Prosedur . ' Pmduksi lnduk dlperiyaratkan ' divaiidasi sebelum . mendapat pengesahan untuk digunalpn; dan c j Catatan P M '~ets, term dari Catatan Pengolat~an Bets dan Catatw pengemBets, yang merupgkan kjp'mksi dari maslng P r m u r Pengolehan lnduk dan Ptosedur Per~gamasan Induk, dan becis1 cwmua data dan lnfomasi
;

--.-,

Batch

misiw
.

,,

. .

PIodudlon Records consisting of Batch P Record and Batch Packa$ng Record whkh are reproduotions of their cespedhre Master Productbn P~OO&E and conlain d data and lnfonnatlon related lo l the pmQuolion ol a batch of pradud. fhe Batch p r o d m

Chapler 10. Documentation

Kadang-kadang pada Catalan Produksi Bets, prosedur yang terlera dalam Progedur Pmduksi lnduk tidak lagi dicantumkan secara rinci. Dokumen Produksi lnduk 10.15 Dokumen Pmduksi lnduk yang disahkan secara formal hendaldah mencakup nama bentuk sediaan. kekuatan dan deskripsi produk, nama penyusun dan bagiannya, nama pemeriksa serta daflar distribusi dokumen dan berisi ha1 sebagai berikut: a) informasi berslfat umum yang menguraikan jenis bahan pengemas primer yang h a m digunakan atau atarnatifnya, pemyataan mengenai stabilitas produk, llndakan pengamanan selama penyimpanan dan tindakan pengamanan lain yang haws dilakukan selama pengolahan dan pengemasanpmduk; b) komposist atau formula produk untuk tiap satuan dosls dan untuk satu sampel ukwan bets; c) daftar lengkap bahan awal, baik yang tidak akan b e ~ b a hmaupun yang selama akan mengalami pe~bahan proses: d) spesifikasi bahan a w e e) daHar lengksp bahan pengemas;

Records.. lhe procedure as wtlined in the Master ProducZion .Procedure, is sometime not given "in detdl. .. . . . Master Production Document 10.15

0

spesiflkasl bahan pengemas primer;

g) prosedur pengom *n pengemasan; h) daftar peralalan yang dapat dlgunakan vnhrk pengdahan dan . pengemasan; i) pengawssan--lama-pmses pengolahan d m pengemasan; dan j) masa edarlsimpan. hoqedur Pengofehan lnduk
10.16 Pmsedur Pengolahan lnduk yang disahkan secara formal hendaklah tersedia untuk tlap produk dan ukuran bets yang akan Qibuat. Pmsedur: Pengolahan , lnduk hendaklah

A formally authorized Master Production Document should include me produd name, dosage form, sVength and dedription. ,the writets name and dapattment name of verifier and liSt of document distribution and contain lhe following data: a) general information describingthe type of primary packaging material to be used or HE alternative, statement of lhe product stability, safety precautions during storage and other precaotions to pe taken during processing and packaging of the produd; b) pmduct composition or formula for one dosage unit as well as for '. a sample of batch size; c) a complete list of starling materials whether they remain unchanged or become altered during processing; d) specificationof starting mate* e) a ccinpiete list of packaging materials; 1 specification of primary packaging ) materials; g) pmc-dng and packaging procedures; h) list of equipment which may be used for pwcesslng and pmkasing; i) In-process control during processingand packaging; and j) product shaif-life.

.

Master Processing Pmcedure 10.18

A formally aulhotized Master Pmcesstng Procedure should exlst for e&ch pmdllct and batch atza to t~ manufactured. The Mast81 Procesdog Pmcedure should include:

mmakup:

a) nama produk dengan kode referen pmduk yang me~juk pada spesifikasfnya; b) deskripsl bentuk sediaan, kekuatan prcduk dan ukuran bets;
,
,

?

c) daftar dari semua bahan awal yang ha^^ . dgunakan, dangan menyebutkan masing-maw . jumlahny8, dlnyatakan dangan menwnakan name &n refewn . (kode pmduk) yeng khusus bag1 bahan itu; hendalBah dicanturnkan apabila a& bahan yang hilang selama pmses; d) pamyat& mengenai hasil M i r yang diharapkan dengan batas penerirnaan, dan blla perlu. !lap hasR antara yang relevan: a) pernyataar! mengenai lhi pengolahan dan peralatan utama yang haws dlgunakan; I) rnetode atau ~ j u k a nmetode yang hams digunakan untuk mempersiapkan peralatan kritis (misalnya pemberaihan, perakitan, kalibrasi, stefilisasi); g) instruksi rind tahap proses (misalnya pemerilcraan bahan, perl*uan awal. urulan penambahan bahan, w&u pencarnpuran, suhu); h) instcuICsi untuk semua pangaWBMLnselama-proses dengpn balas penerimaannya; i) bila perlu. syarat penyimpanan produk ~ahiIn; termasuk wadah. peiabelan dm kondisi penyimpanan khusus, d mana perlu; dan
j) semua tindakan khusus yang hams diperhatlkan.

a) the name of the product, with a pmduct reference oM]e relating to the specifloation; b) a dascrlption of the pharmaceutical form, strength d the produd and batch sLe; C) a list of all slatting materials to be used, wHh the iuimunt of each, derotibed using the designate name and a reference whWl4s unique to that material; menlion should be made of slry substance that may disappear h the course of processing; d) a statement of the expected final yield 4 the accepble l i i , t h and d the relevant intermdate yield, where W i e ; e) a statement of the processing location and the prlndpal equipment to be used; f) the methods, or reference to the methods, to be used for preparing the critical equipment (e.g. cleaning, ambling, calibrathg, steriliing); g) detailed stepwise processing instructions (e.g. checks on materials, pre-tteatmem, sequence for adding materials, mbdngtimes, temperafwes); h) the insttuctions for any inprocass controls with W r l i m b if where necessary, the requirement fcu bulk storage of the prod* induding the container, labeNing and spedal storage condilions where appliie; and any special precautions to be observed.

j)

Prosedur Pengeqasanlnduk
10.17 Prosedur Pengemasan lnduk yang disahkan secara tonnal hendaidah tersedii wctuk tiap produk dan ukuran bsts serta ukuran den jmis kernasan. !&kgwn in1 wnu& menoakup, atau memjuk, pa&hi\l bemcUI' a) yn~proiruk . ' . b) Uwlubi benhrk - sediaan den ,

Master PackagingProcedure
10.17

,;.

There should be formally authotized Masfer Packaging Procedweg for eech product for eaoh batch slm as well as pack she and type. This should nonnaliy W d e , or have a referenceto, the following: a) name of the product; b) of its pharmaceutical

.

~

~

,

kekuiltannya, di mana perlu;

, c) ukuran kemasan yang dinyatakan dalam angka, berat atau volume . produk dalam wadah akhir,
d) daftar lengkap semua bahan pengemas yang dlperlukan untuk satu bets standar, termasuk jumlah, ukuran dan jenis bersama kode atau homor referen yang; berkaitan dengan spesifikasi tiap bahan pengemas; e) di mana sesuai, wntoh atau reproduksi dari bahan pengemas cetak yang relevan dan spesimen yang menunjukkan tempat untuk mencetak nomor bets dan tanggal daluwarsa bets; f) tindakan khusus yang haws diithatikan, termasuk pemeriksaan secara carmat area dan peralatan untuk memastikan kesiapan jalur (line deamnce) sebelum kegiatan dimulai; g) uraian keglatan pengemasan, tenasuk segala kedatan tarnbahan yang signilkin sertti pemlatan yang hatus digunakan; dan h) pengawasan-selama-prosesyang rind tenasuk pengambilansarnpel dan bataa penerimaan.

c) the pack &8 expressed In t e r n of the tiumber, wi$ht or volume of the product in the final cbntainer, d) a camplet; list of all the packaging materials requiredfor a a& t batch dze. including quantities, sue? wd types, with the code or reference number relaling to the specification of each pac9ing material: e) where appropriate, an example or reprodidon of the relevant printed packaging material, and specimens indicating where to apply batch number references, and expiry date of the product batch; 9 special precaution to be observed, including a careful , examination of the area and equipment in o & r to ascertain: the line cleame before' ooerations beain: '- g) a' description- oi the packaging ooeration. indudno anv significant subsidiary &ai n, r to ; and equipment to be used;and h) details of in-process controls with instructions for sampling and acceptance limits. 6atch Processing Recoid
10.18

form, and applicable;

s1(e1@h

where

Catatan Pengolahan Bets
10.18

Catatan Pengotahan Bets hendaklah tersedia rmntuk tiap bets yang diolah. DdaMen In1 hendaklah dibuat bardamkan baglan relevan dad Pmsdur Penadahan lnduk vena berlaku. ~ e t o & pernbuatan caktak in1 hendaldah dldeaain untuk menghhdhn kesalahan franskripsl. Calatan hendaldah mencatUumkan nomor bets vanpl sedanrr dlbuat.
yang dkatai, bahwa pefalatan dan iempat kerja telah dart pmduk dan dokuman aebelumnya atau bahan yang 'Udak dipeflukan untuk pe~gdahan yang dlrernranakan, 8-

A Batch Processing R-RI should be kept for each batch processed. It should be baaed on the relevant parts of the cwrenHy appwad Master Processina Pmcedure. The mahod of preparatioi of svch records should be designed to awld transcription errors. Thekcord should carry H number of k the batch being manufaehrred. Before any processing begins, there should be recorded ch&a that the o equipment and wk slation are clear of p d o u s produots, doarmentp or matehlsnot~iwthaplsnnsd procssdng, lvxl weguipment is dean and e.uiWe far3u6e. hrmg V h s .

rn

~ a 10 Dokumenlasi b

-

Chapter 10- Documentation

peralatan bersih dan:sesuai untuk penggunaannya. Selama pengolahan, informasi sebagai, b e e hendaklah dicatat pada &itat ti@ tindakan dilakukan dan setelah lengkap hendaklah catatan dlbtjri tanggal dan . ditandatangani dari personil yang dengan pers@ujuan. tieftanggung jawab untuk keglatan pengdahan: a) h a prod& . b) tl d @ ~ k l u dari permulaan, w ddri tahap antare yang signifikan dan dari panyel'esaianpengolahan; c) naina personil yang beftanggung javLab untuk tiap tahap proses; d) paraf operator untuk berbagai langkah pdngolahan yang slgnUiin dm, di m a perlu, paraf personil yahg rnemeriba tiap kegiatan ini (misalnya penlmbangan); e) nomor bets danlatau nomor kontrol analisis d m jumlah nyata tiep bahan awd yang diiirnb~gatau diukur ft6nks.uk nomor bets dan jumlah bahan h&il pemulihan atau hasil pen~olahan vlang yang ditambahkan); f ) semua kegialan pengplahan atau kejadian yang relevan clan peralatanm a yang digunakan; g) catatan . pengawasan-selamaproses clan paraf personil yang melaksanakan sefta hasil vana diperoleh; h) iumhh hasil omduk vana dioerdeh dari tahap' pengoiahai derbeda dan penting; d m i) catatan mongenai masalah khusus yang t e w termasuk uraiannya dengan tanda tangan pengesahan untik segala penyhpangan terhadap Prosadur Pengolahan lnduk

-

-

information should be recorded at the time each action is taken and, aftel completion; the record should b e dated and signed in agreement by the person responsible for the processing operations:

-

..

a)the name of the product bjdatw and times.of commencement. of slgnHkant intermediate stages and 6 completion of pmcesslngi f c) name of person responsible for each stage of processing; d) initials of the operator of different 6igniRoant steps of process[ng and, where appropriate, of the person who checked each of these operations (0.g. weighing); nltcl e) the batch numher ardor a a y i a control number as *ll as the quantities of each starting material actually weighed or measured (including the batch number and amount of any recovered or repmessedmaterial added); f) any relevant prowssing aperatlon or event and major equipment used: g) a record of the in-process controls and the initials d the person(s) carrying them out,and the results obtained; h) the amount of product y(eld obtained at different and peltinent stages of processing; and i) notes on $pedal problems lnduding . details, with signed authobtion for any deviation from the Master Processing Procedure.

Catatan Pengemasan Bets
10.19

Batch Faekaging Record
10.19

Catatan Pengemam Bets hundaklah tersedia untuk tiap bets yang dikemas. Dokumen it4 hendaklah dibuat berdasarkan ba$an releven dari Prosedur Pangemasan lnduk yang berlaku dan metode oatatan hi henaaldah @%emin untuk menghindar-

~~

,

.

A Batch Packaging Record should be kept for each ba&h packed. It should bs based on the relevant parts of the currently approved Master Packaging Pmoedure and the method d prepamtlm of suoh records should be designed to avcid transcription e m .

ChqSwiD- homenwM ?

-

kan kesalahan transkripsi. Catatan hendaklah mencantumkan nomor bets dan jumlah pmduk ,jadi yang direncanakan akan diperoleh. Sebelum suatu kegiatan pengemasan dimulal, hendaklah dilakukan pemeriksaan yang dicatat, bahwa peralatan dan tnmpat kerja teiah bebas dari pmquk dan dokumen sebelumnya atau bahan yang tidak diperiukan untuk pengemasan Yw a direncanakan, serla peralatan berdh dan sesuai untuk penggunaannya. Selama pengemasan, .informasi sebaaai berikut hendaklah diiatat pada"saat Hap tindakardilakukan dan setelah lenokan hendaklah catatan ' diberi tangial dan ditandatangani dengan prsetujuan dad person4 yang bettanggung jawab untuk kegiatan pengemasan:

The re~ord~should cany the batch number .an&: the planned quantity of finisid pr&ct that will Ly obtained. Before My- packaging operation begins. there shwld be recorded check thaE.We equipment mdwork station are clear of'prevlous products, doaqents$r materials not required for the pl+ed packaging, and' thai equipinent @ cleah and' suitable for use.
?.

-

l'

The follo4g information should be entered at the tPMt each adion is takan and, @er cbmpieiioq the record sho~~ld be dated and simed in by the person[$) agreement responsible for the packagiag operations: .
I

a) nama produk: b)tanggal dan waktu llap kegiatan pengernasan; c) narna per3onll yang. berlanggung jawab untuk melaksanakan kegiatan pengemasan; d)paraf operator dari betbagai iangkah pengemasan yang signifikan; elcatatan pemeriksaan tehadap idendan konfonnitas dengan Pmsedur Pengemasan lnduk tmnasuk hasil pengawasanselama-proses; f) rindan kegiatan pengemasan yang dilakukan, teimasuk referensi peralatan dan jalur pengemasan yaw digunakan; g)epebila cWungkinkan. sampel bahan Denaemas cetak yans digune&, t&asuk spesimen dah kodMkasi bets. pencetakan tanggal daluwarsa sertisemua pencetikin lambahan; h)catalan mengenai masalah khwus yang terjadi tennasuk uraiannya ' dengan tanda tangan pengesahan uotuk semua penylmpangan terhadap Prosedur Pengemasan lnduk; dan i) jurnlah clan nomor rateren ateu Idantlfikasl dari , semua bahan

a) the nameof the product; b)the date@) end times of the . packagingoperations; , c) the name of . Ule respwible . persons oanying out the packaging operation; d)the iniftails of the operators of different signifbmt steps; e)record of & c h for identity and conformity wilh the Master Packaging Pmcehrre Including the results of in-prccescontrols;

I) dews of the packaghg aperations carried out induding referenoes to qulpment and the pwdqdng Gnes

'use&
g)whenemr H e B samples of printed packaging rnabdals used, indudlng specimens of the batoh coding, expiry datlng and any additionaloverprinting; h)notes on any sped& problems or unusual ever%& W m g d d l s wHh &iQW u t h o m for any a devMion from the Msster Packaging Procedure; and
a

I) the qwMWa and refarenca number or ldent#kalion of all pfhteU

Bab lo DokumenW

-

.

Chapter 10 DonnnenPlion

-

,

pengemas cetak dan produk ruahan yang diserahkan. digunakan, dimusnahkan alau dikmblkan ke stt k dan jumlah produk yang dipemleh u m k mehkukan. rekonsiliasi yang memadal.

packaging materials and bulk pmduct issued, used, destroyed or returned to stock and the quanttties of obtained product, in order to provide for an adequate reconaliation. Procedures and Records

Prosedur den Catatan

10.20

Hendaldah tersedia prosedup tertulis dan catatan penerimaan untuk clap pengiriman tiap bahan awal, bahan pengemas primer dan bahan pengemas cetak. Catatanpenerimaanhendaklah mencakup: a) nama bahan pada surat pengiriman dan wadah; b) m a %temaP danktau kode bahan pila tidah sama dengan a)]; c) tanggal penerimaan; d) nama pemasdc dan, bila mungkin, nama pembuat; e) nomor bets aiau referen bembuat; f) jumlah total dan jumlah wadah vang diterima: g) notnor bets yang diberikan selelah penerimaan; dan h) segaIa kommtaryang relevan (misalnya tiondid wedah saat . Gneriia).
+

10.20
*

There should be written procedures of and records for the recei~t each delively of each starting, primary and printed packagingmaterial. The records of the receipts should include: a) the name of material on the deliverv note and containers: b) the %u' hs -oe I name' and/or code of material lif different from a)]; C date 01 rewlpt; ) d) supplier's name and, if . possible, manufacturer's name; e) manufacturer's batch or reference number, 1) total quanUty, and number of containers nrceivad; g) Ute batch number assigned alter receipt; and h) any relevant comment (e.g. state of the containers). There should be written procedures for the i n t e d WUng quamnh and storaga of starting materials, packaging materials and other materials. as appropriate.

10.21

10.21

1C.22

Hendaldah tersedia prosedur teriulk untuk penandaan karantina internal dan penyimpanan bahan awl, bahan pengemas dan bahan lain, sesuai keperluan.

10.22

Pengambllan Sampel 10.23 Handaidah tersedia prosedur tettults untuk pengambitan sampel yang mencakup personil yang diberi wewenang menggmbil sampel, metode dan alat yang ham digunakan, jumlah yang harm diamMl dan a * tindalcan pengamanan 10.23 There should be Mitten procedures fhe for sampling, which include person(s) authorized lo take aamdes. the methods and e q u h n t to be used, the amounts to be taken and anv Drecautions to

8.b 10- ik&mmntd

Chapter 10 DaolmmaUon

-

yang hams diperhatikan untuk menghlndarkan'kontamlnasl terhadap bahan atau segala penurunan mutu (tihat Bab 7, Butir 7.26 -7.30). Pengujlan 10.24 Hendaklah tensdla pmedur tertutii untuk pengujlan bahan dan pmduk yang dlpemleh dad tlap lahap prcduksl yang menguralkan melode dair alat yang harus diwnakan. Pangufian yang dilaksanakan hendaklah dicatat (lihat Bab 7. Butlr 7.15), Testing 10.24

of the material or anv deterioration in r its quality (see ~ h G t e 7, Sections 7.26. 7.30.).

-

There shouid.be written procedures for testing materials and products at different stages of ptcduction, describing the methods and equipment to b e used. The tests performed should be recorded (see Chapter 7, Section 7.15.)

Others 10.25 Hendaklah tersedia prosedur pdulusan dan penolakan tertulis untuk bahan dan ptoduk dan terulama pelulusan untuk penjualan produk jadi oleh kepala Manajemen Mutu (PemastianMutu). 10.25 Wtitten release and rejection procedures should be available for materials and products, and in particular for the release for sale of the finished product by the head of Quality Management Quality Assurance). Records should be maintained of the'

-

-

10.26

Catatan mengenai oistribusi tiap bets produk hendaklah dislmpan untuk memfasilitasi penatikan kembali bets bila perlu (lihat Bab 9). Hendaklah tr sedia prosedur tettuli6 dan catatan ybng berkaltan mengenai tlndakan yang hams diambil atau kesimpulan yang dcapai, di mana berlaku, untuk: 9 validasi, rnisaktya pmses, pmsedur, prosedur analils, sistem komputerasl:
9 perakiian peralatan, kualifikasi dan

10.26

, distribution of each batch of a
-product in order to facilitate the recall of the batch i f necessary (see Chapter 9). 10.27 The.e should be written procedures and the associated records of action6 lo be taken or coffiluslons reached, where appropriate. for
9

10.27

validation procedures, procedures.

e.g.

process. analytical computerized

>
9

systems;
equipment assembly, qualifiiatlon and calibration; maintenance, cleaning and sanlt~zation; personnel matters Including training, clothing, hygiene; envimental monitoring; pest control: complaints; recalls; and returns. .

kalbrasl: 9 perawatan, pemberslhan dan sanltasi; 9 hal yang berkaitan dengan person11 teimasuk pelatihan, pakalan, hlgiene; 9 pemMtauen Gngkungan; 9 pengendalian hama: 9 keluhan; 9 pe~rikur kamball; dan 9 penanganan prcduk kernballan.

9

9
9
9 9

9

10.28

'

Mendaklah tersedia' pmsedur Flengoperadan yartg jelas untuk peralaten utamu pembuatan dan pengujian. H e n M a h disediakan buku log untuk mencatat peralatan.utama atau kdtis, sesual kepeduan, semua kegiatan vaildasi, ka#hr€@, perswatan, pembersihan den. ' perbalkan, . tebnasuk tanggal, kentitas personil yang tneteksanakan kegistan tmebut.
' ''

10.28

Clear operating procedures should be available lor major items 01 manufacturingand test equipment. Log books should be kept for major or critical equipment recording, as appropitate, any validations, calibrations, maintenance, cleaning o repair operations, including Ute r date end identity of people who carded out these operatbns. Log books should also record in chmnologicel order the use of major or critical equipment and the areas where the products have been processed.

I

10.29
-.

10.29

I

. ...

~. :. .
:
-

I

, . . -

.

.

.

(

10.30

Pada bukul hendabah luga dicatat datam umtan %on blogls penggunaan peralatan utama atau kdfis dan areh tempat prOduk dlolah. .,:, ,
. <
1'
'

10.30

(

.- . ....2!,

.

..

8

* ' !

,.*,

-

7.

..s

-. .-.>

...

.

..-

BAB 11

CHAPTER 1 1

ANALISIS BERDASARKAN KONTRAK

MANUFACTURE AND

PRINCIPLE Pembuatan dan andisis berdasarkan kontrak hams dibuat secara benar, disetujui dan dikendalikan untuk menghindari kesalahpaharnan yang dapat menyebabkan produk atau pekejaan dengan mutu yang tidak memuaskan. Kontrak tertulis antara Pemberi Kontrak dan Penerima Kontrak hams dibuat secara jelas menentukan tanggung jawab dan pihak. Kontrak hams kewajiban masing-rna:ing menyatakan secan jelas prosedur pelulusan tiap bets produk untuk diedarkan yang menjadi tanggung jawab penuh kepala bagian Manajernen Mutu (Pemastian Mutu). Catatan: Bab mi meliputi tanggung jawab industri farmasi tethadap Utoritas Pengawaean Obat (OPO) dalam ha1 pemberian izin edar den pembuatan obat. Hal ini tidak dimaksudkan untuk rnemengamhi tanggung jawab legal dari Penerima Kontrak dan Pemberi Kontrak tel. ..lap konsumen. Contract manufacture and analysis must be correctly defined, agreed and controlled in order to avoid mlsundefstandings which rould result in a product or work of unsatisfactory quality. There must be a written contract between the Contract Giver and the Contract Acceptor which clearly establishes the duties of each party. The contract must clearly state the way in which the head of Qualitv Manaaement (Qualitv Assurance) releasiig each batch of broduci lor sale exercises his full responsibility. Note: This Chapter deals with the i responsibilities of manufacturers .' towards the D m g Regulatory , Authorily (DRA) with respect to the granting of marketing and manufacturing authorizations. It is not intended in any way to aHect the respective liability of contract acceptors and contract givers to consumers. GENERAL 11.1 There should be a written contract covering the rnanulachrre andlor analysis arranged under contract and any technical arrangements made in connection with it. Ail arrangements for contract manufachlre and analysis Including any proposed changes in technical or other arrangements should be in accordance with the marketing product authorization for the concerned. The contract should permlt the conlract giver'to gudit the facilities of the conlract acceptor.

uMu@
11.1 Hendaklah dibuat kontrak tertulis yang rneliputi pernbuatan danlatau analisis obat y m g dikontrakkan dan semua pengaturan teknis terkait. 11.2 Sernua pengaturan untuk pembuatan dan analisis berdagarkan kontrak termasuk usul pe~bahan dalam pengaturan teknis atau pengaturan lain hendaklah sesud dengan izln edar untuk : produk bersangkutan. 11.3 Kontrak henriaklah menglzinkan Pemberi: Kontrak untuk mengaudit sarana dad Penerlma Kontrak

11.2

.

.

11.3

Bab H

- Be~dasaAan ~Ananols ~ s n b l dan u Konnak
11.4

.

ChnpIor 11 Gmtrsot Manvdum and h.hp

-

11.4 Dalam ha1 analiiis berdmrkan kontrak, pelulusan akhlr h a ~ sdibenkan oleh kepald baglan Manajemen Mulu (Pemastian Mutu) Pmberi Kontrak

In the case of Contract anwis, the Qna! approval for release must be given by the head of Quality Management (Quality Assurance) of the contract giver.

PEJBERI KONTRAK
'

THE GONTRACT GIVER 11.5 The Conttact Giver is responsible for assessing the competence of the Contract Acceptor to carry out successfully the work or tests required and for ensuring by means of the contfact that the principles and Qood Manufacturing Practices Guidelines as interproled in these Guidelines are tonowed. The Contract Glver should provide the Contract Acceptor with all the information necessary to capy out the contracted operations conectly in accordance with the miukeUng authofization and any other legal requirements. The Contract Giver should ensure that the Contract Acceptor is fully aware of any proMems associated with the product or the work or tests which might pose a hazard to his premisaa, equipment. personnel, other materials or other producls. The Contract Giver should ensure that all prooessed producls and materials delivered to him by the Contract Acceptor comply with their specikations or that the products have been released by the head of Quality Management (Quality Assurance).

11.5

Pemberi Kontrak bertanggung jawab untuk menilai kompetensi Penerbna Kontrsk dalam melaksmakan pekerjnan atau pengujlan yang dipeekrkan dan memastikan bahwa prinsip dan pedoman CPOB diikuti.

11.6 Pembefi Kontrak hendaklah menyediakan semua infmasl yang diperiukan kepada Penerima Kontrak untuk melaksanakan pekerjaan kontrak m r a benar sesuai lrln edar dan persyaratan legal kin. Pembe'ri Kontrak hendaklah memastikan bahwa Pererima Kontrak memahami sepenuhnya masalah yang beriaitah dengan produk atau pelcejaan atau pengujian yang dap@ membahayakan :*dung, petalatan, personil, bahan atau pmduk laln.

11.6

11.7 Pemberi Kontrak hendaklah memaslikan bahwa semua pmduk yang diproses d m bahan yang dikirimkan oleh Penerima Kontrak memenuhi spes#ikasi yang ditetapkan atau produk telah diUuskan oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu)

11.7

PENERIMA K O F A K 11.8 Penerima Kontrak hams mempunyai gedung dan petalatan yang cuku~, pengetahuan dan pengalaman, dan parsonii yang S O ptn P m ee untuk melaklbh pebtjaan ysng dibafbn afeh Rembeti @ntrak dengan

THE CONTRACT ACCEPTOR 11.8 The Contract Acceptor must have adequate premises and equipment, howledge and experience, and wmpetent personnel to ccvry out sathdactoily the wo* ordered by the Conlrsct (Sir. Contrael manufaclure

$

@ab 11

- B e W a M ndan Analisis Pmbimtan Kontnk
memuaskan. Pembuatan obat berdasarkan kontrak hanya dapat dllakukan oleh industti fannasi yang memiliki sertlDkat CPOB yahg dltehilkan oleh Otoritas Pengawasan Obat (OPO).

Chapwr 11 - Contmcl ManUavre and
A 8 -

may be undertaken only by a manufacturer hoi&ng GMP cerlif~ate issued by the Drug .Regulatory Au*hor%y (DRA). 11.9 The Contract Acceptor should ensure that all prodwt~, or materials delivered to him are suitable lor their ihtended purpose.

11.9 Penerima Kontrak hendaklah memastikan bahwa semua produk dan bahan yang ditqim sesuai dengan tuJuan penggunaannya. 11.10 Penerima Kontrak hendaklah tidak mengallhkan pekefjaan atau pengujian apapun yang dipemayakan kepadanya sesuai kontrak kepada pihak ketiga tanpa terlebih dahuhc dievaluasi dan disetujui o l d Pernberi Konhak Pengahtran antara Penerlma Kontrak dan pihak ketiga manapun hendaldah mernastikan bahwa inknnasi pembuatarl den and& disediakan kepada pihak ketiga dengw cara yang sama sepefli yang rmakukan pada swalnya antara Pembeti Kontrak dan Penerima Kontrak. 11.11 Penerlma Kontrak hendaklah membatasi diri bad segala aldMtas yang dapat berpengaruh bwuk pada mulu pmduk yang dihual dartlatau dianaflsis unluk Pemberi Kontrak.

11.10 The Contract Acceptor should not pass to a third party any of the work or tesls entwed to him under the contra without the Contract Giver's prior evatuaHon and approval of the arrangements. Amgements made between the Contrad Aoceptor and any lhlrd party should ensure that the manutacturing and analytical infomation is made available la the same way as b e W n the original Contrad Giver and Con.ract Acceptor.

'

:

'.
1 . 1 The Contract Acceptor should refrain 11 from any activity which may adversely affecl the quality of the product manufactured andlor analyzed for the Contracl Glver.

11.12 Kontrak

hendaldah dibual antara Pembed KWltnrk dan Psnerima Kontrak

denOamena*spkan~lmVab madngmglng Y W b dengan produkd dan. pengendallan fnUhl pmduk Aspek IeW! dari kontrak hendaklah dibuat oleh personil yang kompefen yang mempunyal pefiBetahuan yang sasuai dl bMang teknologl farmad, analisb dan Caca Pembuatan Obat yang Balk. Semua pengahtran pernbklin den a n a W harus sewai dengan hln edar dan dlsetujui deh kedua belsh pihak

w

11.12 A contract should be drawn up beMesn the Contrad Giver and the Conhaet Acceptcw whlsh speewies their mspectlve responsiMllties relating lo the manuteoture and oontml ol the product. Technical aspects of the contract should be drawn up by competent persons suitably knoaMwledgeable in pharmaceutical techndogy, analysis and Good Manufactufing Practices. Ail ananaements lor manufachrre and anal* must be in accordance wim the marketifla authotlrallon and agreed by both pa*. 11.13 The contract should spe* the way in Yrhioh the head of Qualily

.

Bab 11

- BenlasnfkanKontrak Pembuatan dan Analisis
produk untok diedarkan dan memasfikan bahwa tiap bets telah dibuat dan dperiksa pemenuhannya tethadap persyaratan uin ,edar yang menjadi tanggung jawab penuh kepala bagian Manajsmen Mutu (Pemastian Mutu).

.Chapter 11 Contact Manmure and Analysis

-

Management (Qualitj Assurance) releasing the batch for sale ensures that each batch has been manufactured and checked for compllance with the requirements of Marketing Authorization.

11.14

Kontrak hendaklah menguraikan aecara 'Jeias penanyeung Jawab pengadaan, pengujjan d m pelulwan bahan, pmduksi dan pengendaRan mutu, termasuk pungawasanselamaproses, dan penanggung jawab pengambilan sampel dan fungsi analisis. Dalam ha1analisis berdasarkan kontrak, kontrak hendaklah menyatakan apakah Penerima Kontrak mengambil atau tidak mengambil sampel di sarana pembuat obat. analisis dan distribusi, dan sampel pertinggal hendaklah disimpan oleh, atau disediakan untuk. Pemberi Kontrak. Semua catatan yang relevan untuk penilaian mutu produk, biia tejadi keluhan atau camt produk, hams &pat diakses dan ditetapkan dalam prosedur penanganan pmdUk 'cacat dan penarikan kembali obat yang dibuat oleh Pemberi Kontrak. .

1.4 The contract should describe clearly 11 who is responstble for purchasing
materials, testing and releadng materials, undettaking production and qualily controls, Including in-proms controls, and who has responsibility for sampling and analysis. In the case of contract analysis, the contract should state whether or not the Contract Acceptor should take samples at the premises of the manufacturer.

11.15 Catatan pembuatan,

1 1 .I5 Manufacturing,

analytical and distribution records, and reference samples should be kept by, or be available to, the Contract Giver. Any records relevant to assessing the quality of a product in the event of complaints or a suspected defect must be accessible and specified in the defect I recall procedures of the Contract Giver.

1 . 6 Kontrak 11

hendaklah memuat izin Pemberi Kontrak unhtk menginspekfi sarana Penerima Kontrak.

1 . 6 The contract should permit "the 11
Contract Giver to visit the facilities o f the Contract Acceptor.

11.17 Dalam ha1analisis berdasarkankontrak,

1 . 7 In case of wnfract analysis, the 1t
Contract Acceptor should understand thaf he is subJect fo inspection by the Drug Regulatory Authority (DRA).

.

Penerima Kontrak hendaklah memahami bahwa &a me~pakan subjek untuk diinspeksi oleh Otoritas Pengawasan Obat (OPO) nanganan bahan awal, bahan pengemas, pmduk antara dan ruahan. dan pmduk bile bahaq~mu produk (ersebut dito k Konlrak hendaklahjuga menguraikan prosedur yang h a m diikuti bila analisis bordasarkan kontrak menunjukkan bahwa pmduk yang diuji harus ditolak

11.18 Kontrak. hendaklah menguraikan pe-

1 . 8 The contract should describe the 11
handling of starting materials, packaging inaterials, intermediate and bulk products and finished products ifthey am rejected. It should also describe the procedure to be followed H the wntract analysis shows that the tested product most be-rejected.

p i

BAB 12

CHAPTER 12

PRlNSlP Bab ini mengureikan prhrsip kualifikasi dan validasi yang dilakukan dl industri farmasl. CPOB mensyaratkan lndustri fatmad unfuk mengidenUflkasi Vafldasi yang perlu dilakukan sebagai buMl pengendalian terhadap aspek Mtib dad keglatan yaw Qlakukan. Perubahan slgniflkan temedap faslilas, peralatan dan proses yang dapat memenganht mutu produk hendaklah divalldad. Pendekatan dengan kajian risiko hendaklah digunakan untuk menentukan tuang lingkup dan cakupan validasi.

PRINCIPLE

Thls Chapter describes @e principles of qualification and validatlon which are manuischrre of applicable to the pharmaceuticalproducts. It is a requirement of GMP that manufacturers ldentify what validation work b needed to prove contd of the critical aspects of their particular operatlons. Significant chanqes to the facilities. lhe equipment and the processes, which may affect the quality of the product, should be validated. A iisk assessment approach should be used to determjne the scope and extent of validation.
PLANNING FOR VAUDATION

PERENCANAAN VALlDASl 12.1 Seiutuh kegiatan validasi hendaklah direncanakan. Unsur utama program validasi hendakiah dilinci dengan jebs dan didokumentasikan di dalam Rencana lnduk Validasl (RIV) atau dokumen setara. RIV hendaklah merupakan dokumen yane singkat, tnpat dan ieias. RIV hendaklah meooakup sekutang kurangnya data sebagai berikut: 9 kebijakan vnlldask 9 stNMur organlsasj keglatan validask 9 fingkssan fasilitas, sistem, nera!atan dan m e s vana akan . divalidasi: 9 format dokumen: format ~rotokol dan laporan validssi, Grencanaan dan jadwal pelaksanaan: 9 pengendsUan p - : en dan ' 9 acuan dokumen yang dlgunakan.

12.1 All validation activities should be planned. The kev elements of a validation should be clearly defined and documented in a Validation Master Plan (VMP) or equivalent documents. 12.2 The VMP should be a summary docurnsnt whlch h brief, concise and clear.
3 The VMF should canlain data on .at

12.2

.3

-

least the fonowing: V ValidaHon policy; b organisational structure of validatlon activities: > summary of facilities, systems. equipment and pmcesses to be validated; V documentation format: Me fwmat to be used tor protocols and reports; planning and scheduling; 9 change control: and > reference to existing documents.

.

Bab 12 KuPThel den Valldasl

-

..

.

Chapter 12- QualifiWUonand

vaedah

12.4

RIV terplsah rnungkln diperlukan untuk suatu proyek basar.

12.4 In case of large projects, it may bt necessary to create separate validatior master plans. DOCUMENTATION

12.5

Protokol validasi tertulii hendaklah dibuat untuk merinci kualifikasi dan validasl yang Bkan dilakukan. Protokol hendaklah dlkajl dan dibelujui oteh k@a baglan Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Protokol Valldasi hendaklah merind langkah kritis dan krileria penerimaan. HendaWah dibuat laporan yang mengaou pada protolrol kuailflkasl danlalau pmtokd valldasi dan memuat ringhasll yang diieroleh, tanggapan terhadap penyimpangan yang tetjadi, kesimpulan dan rekomendasi perbalkan. Tlap pembahan terhadap rencana yang ditetapkan dalarn protokol hendaklah dldokurnelitasikan dengan qeftirnbangan yang sesuai. Setelah kualifikasi selesal dilaksanakan handaklah diberikan pe~setujuan tertulis untuk dapat melaksanakan tahap kuanfikasl dan validasi selanjutnycc.

12.5

A written protocol should be estabUshed that specifies h v ov qualification and validation wU be l conducted. The protocol should be reviewed and approved by the head of Quality Management (Ciuallty Assurance). The protocol should W critical sfeps and accepfance l y criteria.

12.6

12.6

A repofi that cross-references the andlor validation qualiftcation protocol should be prepared, summaking the results obtained, commenting on any deviations obselved, and drawing the necessary conclusions, including recommending chanoes necessatv to correct defdkcies. Any chailges to the plan as defined in the pro&l should be docwnentad with appm~riate justification.
Alter completion of a satisfactory quaEdicatbn, a formal release for the next step in qualification and vandation should be made as a wrltlen authorisatlon.

12.7

12.7

KuelWlkasi tlesaln (KO) 12.8 K u a l i t i i i Desain (KD) adalah unsur pe~tama d h mevaNdasi terhadap fditas, slstem atau peralatan baN.
12.9 Desain ' henmemenuhl ketentuan C W dan didokumentasikan.

12.8

The first element of the validation of

new IacHities, syhtems or equlpmenl '
could be design qualification (DQ).
129

The compliance o the design with f OMP should be demonstrated and doeurnentad.

Chapter 12-QuaiiiiesaM and

Validation

~uallfikasl lnstalasl (KI)

InstallationQuailflcation

12.10 KualMikasi lmtalasi (Klj hemlaEdah dllakubn terhadap f~fl'ltas, slstem dan peralatan barn a t e yang dimodiiikasl.
6fc E

12.10

'

..

10stalt4on quaiifiaHon '[IQ) should be pelformed on new or modified . .facilities, $yst@ end equipment.
~..

.

: . .

.

,

'

b

12.11 KI hendaklah mencakup. tap1 tidak . terbatas ~ a d hat berikut a a) instal& perelatan, pipa dan a wnuniana dan instmentasi hendaklah sea& dengan spesifikasl dan gambar teknik yang didaealn., -.--- . b) pengumputan dan w n w i &hen pengoper&i& dan wrawatan peratatandad pemasok c) ketentuan dan Grsyaratan kalibrasi; dan d) verifikasi bahan konshuksl.

12.11

IQ 'should Include: but not be limited to fhe following: a) iwWation of ~ i p m e n t , piping, servlces and Instrumentation checked to w m t engineeing drawings and specifications; b) collection and collation of w e ~ l l e r - operating and wotklng instrn4ons and maintenance rwuirements: c) calibration requirements: and d) verffiiation of materialsof construction.

.

t

KuallfikaslOperaslonal (KO) 12.12
KO' hendaldah dilakukan setelah KI selesal dilaksanakan, dikaji dan disetujui.

Operational OuaIlflcatIon 12.12 Operational qualification (OQ) is sperformed after IQ has been completed, reviewed and approved.
OQ should include. but not be limited to the following:

12.13

KO hendaWah mencakup. tapi lid* ferbatas pada ha1berlkut: a) pengujian yang periu dilakukan berdasarkan Pengetahuan tentang proses. sktem dan perslatan; d m b) pengujian yang m e l i i satu atau bebefapa kondisi yang rnenc-akup batps operasional ates dan bawah. sedng dikenai sebagal kondlsi terbvruk (Imwst. case).

12.13

a) tests that have been developed from knowledge of processes, systems and equipmenl; and b) tests lo iffiWe a U)n&tion or a sel of cen&bm encompassing upper and lowet operating limits, sometimes refened to as 'worst case*conditions. 12.14 The completion of a successful operational &i q im u f d shwld allow the finalisatlon of calibration, operating and deanind pmoedwes, operator taihlng and prevsntativo malntanance requlremwte. It shouki permit a fonnal 'release* of (he facwtles, systems and equipment.
,

12.14

Penyelesalan formal KO hendaMah menoakup lullibd, pm&r pengoperaslan dan pembersihan, pelatmen operator dan ketentuan perawat8n prwentif. Penpledan KO faclRHas, elstem dan perslatan hendakkh dllengkapi dengan persetufuantettldis.

.

Bab 12- KuailKkidan Vaildari

Chnpler 12 OualiAoat(onand

-ValldaHon

Performance Qualification
12.15

KK hendaklah dilakukan setelah KI dan KO s e b a i dilaksanakan, dikajl dan disetujui.

12.15

Performance qualification (Pa) Is performed after both IQ and OQ have been completed, reviewed and approved. PQ should Include. but not be limitad lo the following: 3 tests, using production materials, qualified substitutes or simulated product, that have been developed from knowledge of the prooess and the faciiilies, systems or equipment; b) tests to indude a condition or set of conditions encompassing upper ar~d lower operating limits.

12.16

KK hendaldah menoakup, tapi Udak terbatas pa& ,Jwtbfikuk a) penguPan deiigan mengeunakan behan bakir; bahan pengganti yang mv?nuhi spesifikasl atau pmduk, slmul&i yang dilakukan berdaSaukan pengetahuan -tentang proses, fasilitas, slstdm dan perahtan; b) uji yang melipuU satu atau bebe: ' rapa kondisl yang mencakup batas operaslonal atas dan bawah.
Meskipun KK diuralkan sebagai keglatan tespisah, dalam beberapa kasus pelaksanaannya dapat dlsatukan depgao KO.

12.16

12.17

12.17

Although PQ is describqd as a separate acUvity, it may in some oases be appropriate to p e i f m it in conjunction with OQ.

Kuallfikasi Fadlltaq Peralatan dan Slstem Terpasang yang blah Openslonal

Qualification of Established (inuse) Facllltles, Systems and Equlpment
12.18 Evidence should be available to

: 12.18

Hendaklah tersedla bukii untuk mendularng dan memvefifikasi parameter operasional dan batas variabel lvitls pengoperadan a a . it Sdain #u, kallbrasi, prusedur peilgopepembersfhan. peramtan preventif Dcfita ~rosedur clan oatatan pelatihan operator hecdaMeh dhMumentaslkan.

support and veMy the opedng
parameters and lbnlts for the criUcal vafiables of the operating equipment. Additionally, the oalibration, oleaning, pfeventative malntanance, operaling p r d u r e s and operator tralning procedures and records should be documented.

VAUDASI PROSES Umum
12.19

Kcdenwan danprinslp yang dluraikiur dsbun bab k krlsku untuk l . s & m obrt, yang
'

12.18 The

p r o d ,bani,.' validasl Mla terjadi perub* proses dan v a l i i i umg.
. .

requirements and principles outlined h lhk ahaptel am applicable to tht, marmfacRlm of phannaceu(*sl dosage t m . They cover the lnltial validation of new processes, subsequent validallon of modMed plocesses an4 ravalldatlon.

Chaprer 12 CluaIihWn and

-VafltlawI

1.0 22

Pada umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan (valldasi prospektif). Dalam keadaan tertentu, jika ha1 d atas tidak m e m u n g k i i , validasi dapat juga dilakukan selama proses pmduksl Ntln dilakuksn (valiiasi konkuren). Proses yang sudah bejalan hendaklah juga divalidasi (validasi retmpekllf). Fasiliias. sfstem dan peralatan yang digunakan hendaklah telah terkualiflkasl d m metade 'analisis hendaklah mvalidasi. Personil yang metekukan velidasi hendaklah mendapat pelatthan yang sesuai. Fasllltas, &stem, pestlatan dan proses hendaklah dievaluasi secara berkala untuk verifikasl bahwa fasilitas. sistem, perelatan dan proses tersebut masih bekeja dengan baik.

12.20 Process validation should normally be completed prior to the distdbution arid sale of the pharmaceutical product (prospective validation). In exceptional ckumstances, where this Is not pessibl$, It may be necessaty to validate processes during routine production (concurrent validation). Processes in use for some time should also be valldatedt (retrospective validation).

.

12.21

12.21 Facilities, systems and equipment to be used should have been qualined and analytical 4esUng methods should be validated. Stan taking part in the validation work should have been appropriately trained. 12.22 Facilities, systems, equipment and processes should be peciodically evaluated to verify that they a? still operating in a valid maqner.

1222

Validasl Proapektif 12.:!3 Validasi prospeld hendaklah menoakup, tapi tidak tertiatas pada ha1berikut: 9 w a h singkat suatu proses; b ringkasan tahap kritls pmses pembualan yang harus

Prospective Validation
12.23 Pmspeotive validation shouid indude. but not be limited to the following:

.

diimvwt@ai; 9 peril- yang digunakan tmnasuk atat ukur, pemantau dan pencatal m a atatw kallbraslnya; b spesif?ksl pmduk jadi untuk dllulwkan; 9 daftar metode analisls yang sesuak > usul pengawasan selama pmses dan biteria penerimaan; b pengujian tambahan yang akan dllakukan termewk W a penerlmaan $an validasi metode an b a dtpsrlukani U >polapergamb#an~l; 1 b metode pencatatan den evaluasl hasll;

-

>

> summary of the ctWcal prooessing
steps to be investigated: used (Incbdlng

shod description o the process; l

> llst of these

.

l to'%"'^ e q u m o together with lta calbratlonatatua; 9 finished product spedfkations for release; > Est ot analytical methods, as appmpriate; P proposed Ininprocess controls with acwptance criteria; 9 additional tasUng to be canled out, wHh wcsptanca ~flt8rla snd analytical vdidatlon, as eppmpiiate: > oamphg plan (tocation and frecluancy); > methods for recording and ev~uatlng results;

to be tneaiww

Bab 12 KuaMikasictdn VaMari

-

Chapter 12- Quslilica&n and

vawsuon

b fungsi dan tanggung jawab; dan

D functions and responsibilities; and
b proposed timetable.
12.24 Using this defined process (including specifled components) a series of baWles ol the final product may be produced under mutine conditions. In theory the number of process NM oanied out and obaewation6 made o should be sufticlent t allow the normal dent of varlatlon and bends to be established and to pmvide sufRcient data for evaluation. it is generally conslderud acceptable that three consecutive batchednmns within the finaUy agreed parameters would constitute a validation of the process. 12.25 Batches made for pmcess validation should be the same size as the intendedlndustrlal scale batch,es. 12.26 If it is intended that validation batches be sold or supplied, the conditions under whkh they are produced should comply fully with the requirements of Good Manufacturing Practices, lnclutimg the satisfaotoly outcome of the validation exercise, and the marketingauthorisation. Concurrent Vallddion 1227 In exceptional cirnvnstancss #may be acceptable not to complete a validation pmg&nme before rdutine produdion

b Jadwalyang diusukan;
12.24 Dengan menggunakan prosedur (temasuk komponen) yang telah ditetapkan, bets-bets beNrutW dapat dipmduksi dalarr kondisl rutln. Secara tebritis, jumlah proses produkd den p m p m l a n yang dilakukan sudah WkUP mengganhwkan MIW dan menetapkan W n sehlngga dapat e memberikan data vencl cukuo untuk kqertuan walussi. Secara umum, 3 (tigal bets be~NCan yang memenuhi parameter yang riieiujui dapat tiitima telah memenuhl persyaralan valldasi proses.

.

.

.

-

1225

Ukuran bets yang digunakan daiam pmses v a l i i hendaklah sama dengan ukuran bets produksl ysrlg direnoanakan. Jika bets validasi akan dipasarkan, kondisi pembuatannya hendaklah memenuhi ketentuan CPOB, hasil validasi tersebut hendaklah meme~iuhi spesifikasi dan 'sesuai kin edar.

12.26

i

Validasl Konkuren 12.27 Dalam hal teflentu, pmdukA mlin dapat drnulal tanpa leMh dulu menyeldkan pmgram validasi. Keputusan untuk melakukan valldasi kmkuren hendakhh dijustifikasi. Qdokumentasikan dan disetuiui oleh Icepala bagian Martafemen h4utu (Pemastian Mutu). Persy~ralan dokumentasi untuk validssi konkuren sama seperti validasl pmspktii.

starts.
12.28 12.28 The decision to carry out concumt validation must be iustHied, documented and approved by the head of W H Y Management (Qusnty Assurance). 12.29 Documentation requlrements for concurrent validation are the same as spedfed for prospective validation.

,

12.29

Bab 12 Kuaklikasidan Validasi

-

Chapter 12 -QuaMics(ion and Val8ahn

Validasi RetrospeMif 12.30 Validasi retmspektif hanya c'3pat dilakukan untuk proses yang sudah mapan. namun Hdak bertaku Fka terjadi pembahan formula produk, prosedur pembuatan atau peralatan.

RetrospectiveValidation 12.30 Retrospective validation is only acceptable for weltestablished processes and will be inappropriate where there have been recent changes in the composition of the product, operating procadures or equipment. 12.31 Validation of w h processes should be based on historical data. The steps involved require the preparation of a spedtk protocol and, the reporting of the results of the data Gview, leading to a mndusion and a recommendation. 12.32 The source of data for this validation should include, but not be limlted to batch pmcessing and packaging remrds, proc9ss contml &arts. . maintenance log books, records of personnel changes, process capability ' studies, finished produd data, including trend cards and stability results.

12.31

Validasi proses hendaklah didasarkan pada riwayat produk. Tahap validasi memertukan pembuatan protokoi khusus dan laporan hasil kaJian data untuk mengarnbll kasimpuian dan memburikan rebmendasi. Sumber data hendaklah mencakup, tetapi tidak tetbatas pada catatan pengolahan bets dan catatan pengemasan bets, rekaman pangaman proses, buku log perawatan alat, catatan pengganUan personil, stud kapabilitas proses, data produk jadi termasuk catatan data trerl dan hasil uji stabilitas. Bets yang dipilih untuk validasi retrospeldii hendaklah mewakili ~ e t U ~ h yang dibuat selama bets perlode pengamatan, tennasuk yang tidak memenuhl spesfflkasi, dan hendakkh dalam jumlah yang cukup untuk menunjukkan konslstensi prosea. Pengujian tambahan sampel pectlnggcil mungkin pedu untuk mendapatkan Jumlah atau jenis M a yang dibutuhksn unW melakukan proses validasi retmspektlf. Pada umwnnys, vandasl retmspek!ii memerlukan data dad 10 (sepuluh) sampal 30 (tiga puluh) bets beruman Mtuk menHal konslstensl proses, tap1 jumlah bets yang leblh sediklt dlmungklnkan b a dapat H qustmkasi.

12.32

.

12.33

12.33 Batches selected for retrospective validation should be representative of all batches made during the review pedod, including any b a t h that failed to meet specifications, and should be sufficient in number to demonstrate process Wstency! Addiiional tasting of retained samples may be needed to W n the necessary arnowrt or type of data to retrospectively validate the pmcess. 12.34 For retrospective validation, generally data fmm ten to thifty conseculive batches M d ba examlnsd to aasess process consMency, but fewer batches may be examined Hjustified.

12.34

.,

Bab 12 Kualilikasidan Validad

-

.

chapter 12 QuaW!aidan and Vd!daU~

-

CLEANING VALIDATION

12.35

Validasi pembersihan hendaklah dilakukan untuk konfirmasi efektivitas pmsedur pembersihan. Penentuan batas kandungan residu suatu pmduk, bahan pembarsih dan mlkroba, aucara pencemaran rasionai hendaklah didasarkan pada bahan vana lerkait dengan proses pemb&ih&. Batas - tersebut hendaklah dapat dicapal dan diwpkasi. Hendaklah digunakan metode analisis tewaildasi yang memiliki kepekaan untuk mendeteksi residu @tau cemaran. Batas deteksi maslngmasing metode analisis hendaldah cukup peka untuk mendeteksl tingkat reslgu atau cerneran yang dapat diterima. Biasanva validasi prosador pembekihan d i i k a n hanh untuk permukaan alat yang bersentuhan langsung dengan produk Hendaklah dipertimbangkan juga untuk bagian alat yang tidak 'befsenluhan langsung dengan pmduk lntewal waMu antara penggunaan alat dan pemberslhan h e n u dididas1 demikian juga antara pembersihan Can penggunaankembali. Hendaldah ditentukan metode dan intewal pemberdhsn. Prosedur pembersihan untuk produk dan proses yang serupa, dapat dipeltlmbangkanuntuk memih suatu rentang yang mewakili pmduk dan proses yang serupa. Satu studi validasi dapat dilakukan menggunakm pendekatan kondisi terbuntk (worst cape) dengan memerhatikan isu kit&. Validast prosedur pembersihan hendaklah dilakuhn dengan melaksanakan prosedtlr tiga kali bentrutan dengan hasii yang memenuhl syarat untuk membukUkan bahwa metode tersebut telah tervalidasi.

12.35 Cleaning validation should be performed in order to confirm the effectiveness of a cleaning procedure, The rationale for selecting llmils of carry over of product residues, cleaning agents and microbial contamination should be logically based on the msterhls involved. The limits should be achievable and

verifiable.
36 Velldated analytical methods havlng seRdthrlty to detect residues or contaminants should be used. The detection limit for each analytical method should be sufficiently sensitive to detect the established acceptable level of the residue or contaminant.
1

12.36

12.37

12.37 Normally only cleaning procedures for product contact surtaces of the equipment need to be validated. Consideration should be given to noncontact parts. The intewais between use and cleaning as well as cleaning and reuse should be validated. Cleaning intewak and methods shoukl be determined.

12.38

,

12.38 For cleaning procedures for pmducts and process& whlch are similar. it is considered acceptable to select a representative range of similar pmducts and processes. A single validation study utllislng a "worst case" ' approach can be canied out which takes account of the critical issues.

.

.

12.39

.

12.39 Tmlcafly three consecuti afilications of tho cleaning procedure should be performed and shown to be sucwsful.in wder to prove that the method is validated.

I

Chapter r -(Xlalilioal&n and Z

ValiiUm

12.40

"Ujl sampai bersih" (&st until clean) bukan mentpakan sahlaatunya pilihan urltuk meiakukan vaiidasi pembersihan Dalam keadaan tertentu pmdvk yang mempunyai sifat fislka-kimiawi yang s a w dapat digunaltsn untuk simulasi mengg&ntkan'W produk, dengan syarat bahan pengganti tidak beracun atau berbahayL

12.40 ' k t MHI cleart is riot considered an applopriafe alternative to c.3aning validation. 12..H Pr6daiIs &ich simulate the physicochemicai -properties of the '.substances' 'lo b e removed may exceptionally:be -used instead of the subst&nces.theriselves, where. suoh substances .-'.are either toxtc or hazardous. . :

12.41

PENGENDALIANPERUBAHAN 12.42 Hendaklah fersedia prosedur Attulls yang merind langkah yang dlambil jika ad8 usul pefubahan tehadap bahan a d , komponen produk. peralatan proses, iingkungan kerja (atau pabfik), metode pmdulrsi atau pengujlan ataupun pefubahan yang berpengamh terhadap mutu atau reorodusibllitas ~roses. Prosedur pengendalian perbbahan hendaklah memasb'kan bahwa data ~endukuno cukup untuk menunjukksn bahwa proses yang Z;&rbaiki akan menghasikan suatu produk sesuai mutu yang diinginkan dan konsisten dengan spedfikasl yang telah diiesapkan. 12.42 Written procedures should be in dace to desctibe the actions to be take; If a change is proposed to a starting material, product component, process equlpmenl, process environnlent (or site), method of production or testing . or any other change that may affed . product aualitv or mraducibHitvof the ~ W ~ S S . 'change &trot procedures should ensure that suffsient suppotting data are generated lo demonstrate that the revised Drwess will result in a pmduot of the besired quality, consistent with the approved specaibations.

-

12.43

Samua Vsul perubahan yang dapat memenganrhi mutu pmduk atau re~rodusi'.Itas v hendaldah %&am resmi di(;1vkan, diddamentasikan dan disetujul. Kemungkinan darnpak pb~bahan , f sicitem dm pera~atan tdadap produk hendaMah dievaluasl, termasuk anaI&ta clsiko. Hendaklah diteMukan kebutuhan dan oakupan unbk d a k u k a n kualiikasi dan validasi ulang.

12.43 AN ohangas that may affect product quality or reproducibility of the process should be formally requested, documented and accepted. The likely I m ~ ~ of t the chanae of facilities. c syitems and equipmet%on the pmdui should b8 evaluated, Including h k analysis. The need for, and the ixient of. requaliiation and re-validation should be determined.

.

,

VAUDASI ULANQ 12.44

RE-YALIDARON
12.44 FscRnIea, eystems, equlpnmnt .and processe8, Including aleanhlg, sholrld be perfdoally evaluated to conRrm

Sacare berkala fas(lltaa, sisfem, peralatan clan pmses termauk
proses pemberslhan hendaklah

Bab 12- KtlslUikwl

Valid&

~hmer - dn 12 m VslldPtLxl

and

dievaluasi untuk konfirmasi bahwa validasi masih - . h Jika tidak ada perubahan yang signilikan dalam status validahya, kajian ulang dala yang menunjwlckan bahwa f a s i b , sistem, peraktan dan pmses memenuhi parsyamtan untuk validasf ulang.

that' they remain valid. Where no significant changes have been made to the validated status, a review wlth evidenoe that facinties, systems, equipment and prmesses meet the prescribed requirements fulfils the need for revalidation. VALIDATION OF ANALYriCAL

PROOEDUREB
Tujuan validasi metade analisls adaiah untuk menoelahui bahwa metode analids seval tujuu> penggunaannya. Jenis Metode Analisis wng Divalidasi 12.45 Vaildasi metode analisis umumnya dilakukan lerhadap 4 jenis:
9 uji ideolifikasi; 9 uli batas impuritas; dan

The objective of validation of an analytical procedure Is to damonstrate that il is suitable . lor Its intended purpose. Types of Analytfcal Procedure to be Validatad

. 12.45

R uji bantitatit kandungan impuritas C~wurirul;

9 uji kuantitatif a t aof
i

dalam

-

sanlpei bahan atau &at atau komponen ltvtentu dalam obat

The discussion of the validation of analylM procedures k directed to the four most common types of anaiylical I procedures: 9 Identification tests; 9 QuanWative tests for impurities' cantent; 9 Li r teats for the control of m impurities; and > Quantitative tests of the active moiety in samples of active pharmaceuUcai ingredient (API), ' phsnnaoautlcal pmdoct or other 6eleUed component(s) in the pharmaceutical product

12.46

Metode analis's lain, seperti uji deolutli untuk obat @tagpenentuan ukuran partikel u n M bahan baku aktlf, h e n m jug8 divalidasi. Uraian singkat mengenal ]anis uji metode a n W s @elah sebagai berikut. a uii identifikasi krtujuan untuk memasfilcanidentitas anall dalam sampei. Uji i ~ i w a dilakukan h i dengan mmbandlngkan karakteristik qmpel (misalnya spektrum, profit kromatogmn, reaksi Wmia, dan W n W) teriladap b+pomhan*

12.46 Other analytical procedures such as dissolution testing for pharmaceutical products or paltiole size determination for AP1should also be.validated. 12.47 A brief description ol the types of tests considered in this document is providedbelow. a. IdentlRcation t& are Intended to ensure the identity of an analyte in a sample. Thfs is normally aEhiewd by comparison o a f ~mpert)r of thg ample (e.g., SR=+Nnl. chmmalographk behaviwr, chemiral reactivity, etc) to Ihat of a reference standard;

12.47

.

,.

,

.

,.

.

..

&I) f2-

Kualiflkasi dan Validasi

Chapter 12- (klatincation and
Validation

b. Pengujian impuritas dapat dilakukan melalui ufi kuantitatif atau ujl batas impurftas &lam sampel. Kedua pengujian tersebut bertujuan merefleksikan secara tepat karakierlsllk kemumlan dari sampel. KaraMeristik valiiaei yang berbeda diiedukan untuk iji kuantltatif @banding untuk uji batas impuritas; c. penetapan kadar bertojum unluk menentukan kadar malit dalam sampel. Dalam hal in1 penetapan kadar menunjukkan Nngukuran komponen utama yalg terkandung delam bahan aMd. Untuk obat. karakieristik vaadasl yang sempa juga berlaku untuk penetapan kadar rat &if atau komponen tertentu. KaraMeristik valldasi yang sama juga dapat dilakukan untuk penetapan kadar yang betkaitan dengan metode anaiisis lain (misal uji disolusi). Metode analisis hendaklah jelas dan mudah dimengerti karena ha1 ini akan menentukan karakterist~k vaiidasi yang perlu dievaluasi. KaraMeristik validasl yang umumnya perlu dipemaukan adalah sebagai berikut 9 akurasi; 9 prestsi; 9 ripitabilitss; 9 lntennediateprecision; 9 spedfbrltas; 9 batas deteksi; 9 batas kuantltasl; 9 linearltas; dan 9 rentang. 12.49 Validasl ulang mungkin diperlukan pa,da kondlsi sebagal berikut:
9 perubahan sinteskr bahan aktir;

b. Tisting for impurities can be either a quantitative test or a limit test for the Impurity h a sample. Either test is Intended to accurately reflect the purity characlerktics of ihe sample. Different validation charactsristics are required for a quantitative test than for a limit test;

c. Assay procedures are intended to measure the analyte present in a given sample. In the contexl of this document the assay represents a quantitative measurement of the major cornponent(s) in the ADI. For the pharmaceutical product si'milar validation characteristics also apply when assaying for Me active or other selected component(s). The same validation characterlstiy may also apply to assays assockted with other analytical procedures ' (e.g., dissolution).
12.48 t h e objective of the analytical procedure should be clearly understood since this will govern the validation characteristics which need to be evaluated. Typical validation characteristics whlch should be consldered are Qted below: 9 Accuracy; 9 Precision: 9 Repeatability; 9 Intermediate Precision;

9 Specficrtr,

9 Detection Umlt; 9 Quantitation UmR: 9 Linearity; and

9 Range.

P perubahan komposisi produk jadi;
dan
9 perubahan metode analisis.

12.49 Furthermore re-validation may be necessaty in the following circomstances: 9 changes in the synthesis of the drug substance: P chaiges h the compos?tion of the finished product and 9 changes h the analytical procedure.

1b 12 KuaM~kad VMdasI . dan
12.50
, ,. TSngkat validasi ulpg .'yang dlperlubn tergptung , Wd&r dfat phbahan. Pembhan terienlu lain miwtWlir &@a memrlukan vdidasi : , . ulang.

-

12.50 The degree. of re-validatpn requirr depends on the nature of the change . Oohaln other changes may requi I plidetionas well.

ANEKS 1

ANNEX 1

..PEMBUATAN PRODUK STERll

MANUFACTURE 'OF STERILE PHARMACEUTICAL
PRINCIPLE

PRINSIP
Produk steril hendaklah dlbuat dengan
.persyaratan

memperkecl! partikulat dan plrogen, yang s80gat tergantung dari ketrampilan, pelatihan dan sikap dari per,mnil yang terlibat. Pemastlan Mutu ,sangatlah penting dan cara pembuatan ini harus sepenuhnya mengikuti secara ketat metode pembuatan dan prosedur yang ditetapkan dengan seksama dan tervalidasi. Pelaksanaan proses akhlr atal,! pengujian produl( jadl tldak dapat dijadikan sebagai satusatunya andalan untuk menjamln sterilitas atau aspek mutu lain.

khusus dengan tujuan fisiko pencemaran mikroba,

The manufacture of sterile products is subject to special requirements In order to minimize risks of microbiological contamination, and of particulate and pyrogen contamination, much depends on the skill, training and attitudes of the personnel involved. Quality Assurance is particularly important and this type of manufacture must strictly follow carefully established and validated methods of preparation and procedure. Sole, reliance for sterilityor other qualityaspects must not be placed on any terminal process or finishedproduct test.

,.

UMUM
Pembuatan produk sterl! hendaklah
dilakukan di area berslh, memasuki area Ini

GENERAL 1 The manufacture of sterile products should be carried out in clea::-areas, entry to which should be through airlocks for personnel and/or for equipment and materials. Clean areas_ should be maintainedto an appropriatecleanliness standard and supplied with air which has passed through filtersof an appropriate effICiency.
.

hendaklahmelalulruang penyanggauntuk personll dan/atau pera/atan dan bahan.
hendaklah dljaga tingkat keberslhannya sesual standar kebersihan yang ditetapkan dan dipasok dengan udara .yang telah melewatl filter dengan etisiensi yang sesuai.
2 Berbagal kegiatan perslapan Komponen, pembuatan produk dan pengis!an hendaklah dilakukan dl ruang terplsah di dalam area berslh. Keglatan pembuatan produk sterll dapat digolongkandalam dua kategori yaltu; pertama produk yang disterilkan dalam wadah akhlr dan dlsebut juga sterilisasl akhlr, kedua prbd'lk yang dlproses secara aseptik pada sebaglan atau semua tahap. Area berslh untukpembuatan produk stertF dlgolongkan berdasarkan karakterlstlk lingkungan yang dlpersyaratkan. Tiap .125.
"

Area berslh

2

The various operations of component
preparation, product preparation and filling should be carried out In separate arelis within the clean area. Manufacturing operations are divided into two categories; firstlythose where the product Is tennlnally sterilized. and secondly those which are conducted aseptically at some or all stages.

3

3

Clean areas for the manufacture 01 sterile products' are classified according to the required
2006 Ed'itlon

Ed/al 2006

Aneks 1

- Pembuatan

Produk Sieril

Annex

1

. Manufacure

of Sterile

Phannaceullcal

kegiatan pembuatan membutuhkan tingkat kebersihan ruangan yang sesual dalam keadaan operasional ufltuk meminimalkan risiko pel;1cemaran .oleh partikulat dan/atau mikroba pada produk daolatau bahan yang . ditangani. .

characteristics of the environment. Each manufacturing operation requires an appropriate environmental cleanliness level In the operational state in order.to minimize the risks of

-.

. microbial contamination of tM product and/or materials being handled.
4 ThQ "in operatiori' and "at rest" states should be defined for eachcleanroom. The "at resr state is the condition where the Installation is installed and operating, complete with production equipment but with no operating personnel present. The "in operatiorf' state Is the condition where the Installation is functioning in the defined operating mode with the specified number of personnelworking. In or~er to meet "in opf.ra(iorl' conditions these areas should be designed to reach certain specified aircleanliness levels in the "at resr occupancy state. For the manufacture of sterile pharmaceutical products 4 grades can be distinguished.

particulate . and/or

4

Kondisi

~opEir~lonal". dan

"nC!n-

opsrasionar hendaklah ditetapkan untuk liap ruaJ'g bersih.' Keadaan "nonoperasional. adalah kondisi di. mana fasilitas telah terpasang dan beroperasl. lengkap dengan peralatan produksi tstapi tidak ada personil. Kondisi "operasional. adalah kondisi di mana fasilitas dalam keadaan jalan sesuai modus pangoperasian yang ditetapkan dengan sejumlah tertentu personil yang sedang bekelja. Agar tercapai kondisj "operasional. maka area tersebut hendaklah didesaln untuk mencapai tingkatkebersihan udara tertentu pada kondisi"non-operasional..
Pada pembuatan produk steril dibedakan 4 kelas kebersihan:

.

.,

Kelas A: Zona untukkegiatan yang berisiko linggi, misalnya zona' pengislan, wadah tutup karet, ampul dan vial terbuka, penyambungan secara ~septik. Umumnya kondisi inl dicapai dengan memasang unit aliran udara laminar (laminar air now, di tempat kelja. Sistemudara laminar helidaklah mengalirkan' udara dengan 0,54 kecepatan merata berklsar 0,36
m/detik (nilal acu~) pada posis! kelja dalam ruang bersih terbuka. Keadaan laminar yang selalu teljaga hendaklah dibuktikan dan divalidasl. AUran udara seafah berkecepatan leblh rendah dapat digunakan pada Isolator tertutup dan

Grade A: The local zone for high risk operations, e.g. fillingzone, stopper bowls, open ampoules and vials, making aseptic connections. Normally conditions are provided by a laminar air flow work
station. Laminar air systems

-

should_provide a homogeneous air speed in a range of 0.36 - 0.54mls

(guidance value) at the working position in open. clean room
apprlCations.

kotakbersarungtangan.

The maintenance of laminarity stlould be demonstrated and validated. A unidirectional air flow and lower velocities may be used In closed isolators and
glove boxes. Grade ~: For aseptic preparation and filling, this is tJ:Ie background environmentfor grade A zone.
.

.

Kelas B: Unt~k pembuatan dan pengisian secars aseptik, keras inl adalah,lIl.1gkungan latar belakang untuk zona kelas A. Kalas C dan D: Area bersih untuk m~lakukan ta.hap pembu81an produk stern

Grade C and D: Clean areas for caDying out less critical stages In
2006 Ecition

Edisl2006

.

-126.

Aneks

1

- Pembuatan

Produk Steril

Annex

1

- Manufacure

of Sterile PhannaceU1ica1

dengan tingkat risiko lebih rendah. Tabel 1: Contoh kegiatan yang dapat dilakukan di berbagai kelas (lihat juga Butir 16-23): Kelas A I Contoh keglatan untukprodukdengan sterillsasi akhlr(lil\atButlr16 -18)

processing of sterile products.

Table 1: Examples Qfoperations.to be carried out in the various'grades (s~e also Sections 16 23):

-

..

Grade ) A C D

c
D
Kelas A C D Contoh keglatan pembuatan secara aseDUk lIIhat Butlr 19 -231 Pembuatan an penglslan secara aseptik Pembuatan larutnyang Penanganan akan disarlng

Examples of operations for terminally sterilized products (see Sections 16 18) Filling of products, when unusually a risk Preparation of solutions, when unusually at risk. Fllllnoof Droducts of solutions and Preparation components for subs8Quent flllino

-

Grade A C D

Examples of operations for aseptic preparations (see Sections 19 23) Aseptic preparation and filling

-

PreparatiOn of solutions to ba filtered Handling of components after ..washing

komponen setelah pencucian

Tabel 2: Jumlah partikulat di udara untuk kelas di atas

Table 2: The airbome :>articulate Classification for the above grades
Grade At rest (1)) I In operation (1)) Grade Maximum permitted number of particleslm' 80ual to or above (0) 5j.1m O,5j.1m'u, O.51Jm (d) 51lm
3.500 3.500 350,000 3,500,000 20,000
I

,..
Kelas
Non-oDeraslonaJ Jumlah kelas O,5j.1m,al A B ,., C", 3.500 3.500 350.000 3.500.000 IbI
I

(1)) Operaslonal

makslmum partilkel yang diperbolehkan untuk setara atau leblh Urn 'ai dari (II) O,5j.1m 'VI 5j.1m 5j.1m 1 (0' 1 (0) 2.000 20.000 3.500 350.000 3.500.000 TIdak dltetapkanlll 1(01 2.000 20.000 Tidak dtetapkan "\I) A a(CI C", DIe)

1 Co) 1 (01 2,000.

3,500 350,000 3,500,000

1 (0' 2,000 20,000 not dellned (1)

D ",

not dlIned

.Catatan: a) Pengukuran partikel berdasarkan penggunaan alat penghltung part/kel udara 8dlskrer (tidak kontlnu) untuk mengukur konsentrasi partikelsarna atau lebih tinggl darl ambang batas yang ditetapkan. Sistem pengukuran secara terus menerus hendaklah digunakan untuk memantau konsentrasl partikel dl
Edisl2006

Notes: a) Particle measurement based on the use of a discrete airborne particlecounter to measure the concentrationofparticles at designated equal to or greater than the threshold stated. A continuous measurem~nt system .shouldbe used for monitoringthe concentrationof particles grade A zone, and Is recommended for
2006 Edition

. 127 .

Aneks 1

-

Pembuutan

Produk Stelil

..

Annex

1.

Manufacure 01 Sterile Phannaceutlcal

zona kalas A, dan disarankan juga untuk lingkungan kelas B. Untuk pengukunin rutin volume sampel total yang dlambiltidak kurang dari 1 m3 untuk kelas A dan B dan dianjurkanjuga

the surrounding grade B areas. For routine testing the total sampl volume should not be less than ~ m3 fe grade A and B areas and preferably als in grade 0 areas. b) The particulate conditions given in th table for the "at resr state should b achieved after a short .clean up" peri04 of 15 -,20 minutes (guidance value) In 81 unmanned state after completion 0 operations. Particulate conditions fo grade A "in operation" given in the tabl! sho~ld be maintained In the zonl Immediately surrounding the produc whenever the product or open containe is exposed to the environment. It I~ accepted that it may not always bE possible to demonstrate conformity witt particulate standards at the point of fil when filling is In progress, due to the generation of particles or drop'lets from

untukkelasC.

.

b) Jumlah parflkulat sE'pertj yang tercantum pada-= tabel di atas un""k keadaan "nonoperaslonar, setelah keglatan selesai dan taopa personil,. hendaklah dlcapal segera setelah "pembersihan" yang berklsar anfara 15.:'" 20 menit (angka acuan). Jumlah partikulat .untuk kelas A "kondisi . operaslonal" seperti yang tercantum pada tabel dl atas hendaklah' selalu dipertahankan tlap kall produk atau wadah terbuka terpapar ke Jingkungan sekelilingnya. Ada kemungkinan jumlah partikulat tidak memenuhl standar pada titik pengisian ketika proses pengisian berlangsung, hallnl maslh dap~t diterima karena timbulnya part/kel atau percikan (droplets) dan produk Itusendiri. e) Untuk dapat mencapal kelas kebersihan udara 8, C dan D, Jumlah pertukaran. udara helJdaklah disesuaikan dengan ukuran ruangan, dan peralatan serta personll yang ada dalam ruangan ters.ebut. Dipersyaratkan -. sekurangkurangnya mempunyal pertukaran udara 20 kali per jam pada ruang dengan pola allran yang balk. Sistem tata udara . untuk kelas kebersihan ruangan A. B hendaklah dilengkapl dengan filter udara . akhlr yang tepat misalnya HEPA. d) Pedoman yang diberlkan untuk jumlah partikel maksimum yang diperbolehkan pada kondisi "non-operasional" dan "operaslon~I"kurang lebih sesuai dengan kelas kebersihan dBlam.EN/ISO 14644-1 pada ukuran partikel0.5IJm.. . e) Area tersebut diharapkan sepenuhnya bebas dari partikel yang berukuran lebih besar dari 5 IJm. Karena tidal<mungkin untuk menunjukkan tidak adanya partil<el dengan pengukuran statistik yang bermakna, maka batas ditetapkan menjadi 1 partikeVm3. Pada saat kualifikasl ruang berslh hendaklah diperlihatkan bahwa area tersebut dapat

'c) In order to reach the B, C and D air

theproduct itself.

I

grades, the number of air changes should be related to the size of the room
. and the equipment and persoMel present In the room. At least 20 air changes per hour are usually required for a room with a good flow pattem. The air system for grades A. B should be provided with appropriate terminal filters such as HEPA.

d) The

guidance given for the maximum permitted number of partlcl~s In the "at resr and "in operation" condItions
approximately to the classes. In the ENIISO
14~1 at a particle

. correspond Cleanliness

size of 0.5 IJm.

selalu memenuhi batl1s yang -telah ..' ditetapkan. '

e) These areas are expected to be completely free from particles of size greater than.5 lAm.As It is Impossible to demonstrate' the absence of particles with any statistical significance, the limits .are set to 1 particle 1m3.During the clean room qualifICation It shquld be shown that the areas can be maintained within the defined limits.

f) Persyaratan dan batas akan tergantung
Edisl2006

.

f) The requirements and limits will depend

-128 .

2006 edition

Aneks

1

-

Pembuatan

Produk

Steril

Annex

1

-

Manulacure

of Sterile

Phannaceutfcal

pada jenis kegiatan yang dilakukan. 5 Area tersebut hendaklah dipantau selama kegiatan be:rlangsung untuk mengendalikan kebersihai'l partikulat dari berbagai . kelas terhadap. 5

on the .nature of the operations carrie out. rhe areas should be monitored durin operation in order to control th particulate cleanliness of the variou

grades.

.

6

.Di mapa berlangsung keglatan aseptik,
hendaklah sering dilakukan pemantauan misalnya dengan cawan. papar (settle plates), pengambilan sampel udara secara volumetris (volumetlic air), dan pengambilan sampel permuka~n (dengan menggunakan cara apus dan cawan kontak).. Pengambilan sampel selama kegiatan berlangsung hendaklah tidak memengaruhi perlindungan zona. Hasil pemantauan 'hendaklah menjadi bahan pertimbangan ketika melakuk.'U1 engkajlan p catatan bets dalam rangka pelulusan produk jadi. Permukaan tempat ke~n dan personll hendaklah dipantau setelah suatu keglatan kritis selesai dilakukan. Pemantauan tambahan secara
. mikrobiologis

6. . Where aseptic' operations ar performed .monitoring should b frequent using methods such as settl plates, volumetrib air and surfac sampling (e.g. swabs and contae plates). Sampling methods used i operation should not InterferEr witl zone protection:. Results fron monitoring'should be considered whel reviewing batch documentation fo finished product release. Surfaces ant personnel should be monitored afte critical operations. Additiona

microbiological.monitoring is alse I
required outside production operations, e.g. after validation of systems, cleaning and sanitation.

juga dibutuhkan di luar

kegiatan produksl misalnya setelah validasi sistem, pembersihan dan sanitasi. Tabel 3: Batas mikroba yang disarankan untuk pemantauan area bersih salama kegl~tan berlangsung
Table 3: Recommended limits for microbiological monitoring 01 clean areas during operation
Recommended limits for microbial contamination rJ Settle Contact plates Air (dlam. 90 plates (dlam. Glove pMl 55mm) SamptE mm) Cf4 5 flngel1 Grade dulm' hours .. .:Iulatate cfulOioves

Kelas A B C D <1 10 100 200 <1 5 50 100
<1

5 25 50

1

I

<1 5

A B C

<1 10 100

<1 5 50

<1 5 25

<1 5

.

0

200

100

50

-

Catatan: (1 Inl adalah nllal rata-rata. (**) Cawan papar dapat dipapar1can kurang darl 4 jam

Notes: (") These are aVlerage values. (**) Individual settle plates may be exposed for less than 4 hours 7 Appropriate should. be' alert and action limits set for the results of and microbiological particulate monitoring. If these limits are exceeded
2006 EdItIon

7

Batao waspada (alert Omit} dan batas limit} hendalclah bertlndak (action ditetapkan sebagaJ hasll pemantauan
jumlah partikulat dai'l mikroba. Blla batas

Edisl 2006

. 129-

Aneks

1

- Pembuatan

Prodl!k Steri!

Annex

1

-

Manulacure

of Stenle

Phannaceutlcal

.tersebut dilampaui, maka prosedur tetap
hendaklah menguraikan tindakan perbaikan yang harus diJakukan.

operating procedures should prescribe corrective action.

TEKNOLOGI~OLATOA ~ Penggunaan teknologi isolator
dimaksud-

ISOLATOR TECHNOLOGY

8

kan untuk memperklilcllintervensl manusla pada area proses yang, mungl$ln dapat mengakibatkao ~nurunan risiko pencemaran mikroba, darl .lingkungan, secara slgnlfikan terhadap. prciduk yang dibuat secara aseptik. Ada berbagal de881n IIngkungan sekltamya henljaJ<Jah dide881n sedemikian rupa sehlngga mutu udara yang dipersyaratkan untuk zona tersebut dapat dicapai. Isolator dibuat darl berbagai bOOanyang tahan terhadap tusukan dan kebocoran. Alat transfer bervariasl darl desaln satu plntu, dua pintu sampal ke sistem tertutup secara sempuma yang disatukan dengan mekanismestenlisasi.

Isolator dan alat transfer. Isolatorden.

The utilization of IDolatortechnology to minimize human interventions In processing areas may result In a slgnlflc$'!t decrease In the risk of mlcro~lologlcai contamination of aseptically manufactured products from the environment. There are many poSsible designs of Isolators and transfer devices. The isolator and the background environment should be designed so that the required air quality f()r the respective zones can be realized. Isolators are constructed of various materials more or less prone to puncture and leakage. Transfer devices may vary from a single/door to double door designs to fully sealed systems incorporating sterilization
mechanisms.

9

Transfer bahan ke dalam dan ke luar unit .merupakan sumber kontaminasi yang paling potensia!. Secara umum, area di dalam isolator merupakan zona lokal untuk melakukan manlpulasl yang berisiko tinggi, meskipun laminar air flow blsa tldak ada di area kerja Inl. Kelas udara yang diperlukan untuk lingkungan latar belakang teryantung

9

pada desain Isolator tersebut serfa penggunaanny~Hal tersebut hendaklah dikendalikan dan untuk proses aseptik
setidaki1ya kela$
D.

The transfer of materials into and out of the unit Is one of the greatest potential sources of contamination. In general the area inside the Isolator Is the local zone for high risk manipulations, although It Is recognized that laminar air flow may not exist in the working zone of all such devices. The air classification required for the background environment depends on the design of the Isolator and its application. It should be controlled and 'oJ:aseptic processing be at least grade D.

10 Isolator hendaklOO digunakan hanya setelah dilakukan \'alidasi yang sesual. Validasl hendaklah mempertlmbangkan
semua faktor krllis darl teknologi Isolator, misalnya mutu udara di dalam dan di luar (Iatar be1a!<ang) Isolator, sanitasi Isolator, proses transfer dan kekedapan Isolator.

10 Isolators should be Introduced only atter approprlale validation. Validation should take Into account all critical factors of Isolator technology, for example the quality of the air Inside and outside(background)he isolator, t sanitation of the Isolator, the transfer process and isolator Integrity. 11 Monitoring should be carried out routinely and Include frequent leak

11 pemantauan hendaklah dilakukan secara rUtin dan men~up ujlkebocoran isolator

EdJsI2006

. 130.

2006

Edition

Aneks

1- Pembualan Produk

Steril

Annex 1 .Manulacure 01Sterile Phannaceutical

dan sistem sarung tanganllengan yang sering.
. TEKNOLOGI PENIUPANIPENGISIAN/ PENYEGELAN 12 Mesin peniup/pengisVpenyagel merupakan satu rangkaian mesin, di mana dalam suatu operas! yang kontinu~wadah produk dibontuk dari granulat tennoplastis, diisi dan kemudlan disegel, semua ini dilakukan oleh satu unit mesin otomatis.

testing of the isolator and glove/sleeve system.

BLOWi FlLU SEALTECHNOLOGY
12 Blow/fill/seal units are purpose built machines in wliich, In one continuous operation, .containers.are formed from a therrlOpiastic granulate, filled and then sealed, all by th~ one automatic

machine..

13. Mesin .. penlup/pengisVpenyegel yang digunakan untuk produksi aseptik yang dilengkapi dengan air shower .yang efektivitasnya sama dengan kelas A dapat .dipasang-dalam lil1'gkunganminimal kelas C, deiigan syarat mengenakan pakalan kerja kelas AIB. Mesln yang digunakan untuk pembuatan produk dengan.sterilisasl akhlr hendaklah. dipasang dalam . lingkungan minim~1kelas D. . 14 Lingkungan kerja hendaklah memenuhi persyaratan jumlah partikel dan .mikroba pada kondisi -non-operasional" dan persyaratan jumlah mikroba hanya pada saatberop~rasi. . . 15 Disebabkan teknologl khusus Ini, perhatlan khusys hendaklah diberikan mlnil1Jalpada hal berlkut: desain dan kualifikasl peralatan,validasl dan reproduslbilitas dari pembersihan-dl-tempat (cleaning-In-place) dan sterilisasi-di-tempat (sterilization-inplace), tingkat keberslhan IIngkungan latar belakang di mana peralatan tersebut c'itempatkan, pelatihan dan pakalan kerja operator, serta Intervensi terhadap zona' krltls mesln tennasuk proses perakitan aseptik sebelum memulai proses penglslan. PRODUK YANG DISTERILISASI AKHIR
16 Penylapan komponen dan se~agian basar produk, yang memungklnkan untuk dlsarlng dan disterillsasl, hendaklah dilakukan d1 .Ungkungan minimal kelas D untuk mengurangl rlslko cemaran mlkroba

13 Blow/fill/seal equipment used for aseptic production which is fitted with an effective grade A air shower may be installed in at least a grade C environment, provided that grade A I B clothing is used. The equipment used for the production of products for .terminal sterilization should be in~talled In at least a grade D environment.
14 The environment should comply with the'particle and microbial number limits -at rest" and the microbial number limit only when in operation.

15 Because of this. special technology
particular attention should be paid to at least the following: equipment desi!;n and qualiLcation, validation and reproducibility of cleaning-In-place and sterilization-In-place, backgrovnd clean
.

. room

environment

In

which

the

equipment is located, operator training and clothing, and Interventions in the critical zone of the equipment including any aseptic assembly prior to the commencement of filling.

TERMINALLY

STERILIZED PRODUCTS

16 Preparation of components and most products should be done In at least a grade 0 environment in. order to give loW risk of microbial and. particulate contamination, suitable for filtration and

Edisl2006

- 131 -

.j

2006 Edition

Aneks

1

-

PembuatanProcIuk

Sterll
", .

Annex 1

-

Manufacure

of Stenle

Phannaceutlcal

dan partikulat. Bila ad.. risiko terhadap produk yang di luar kebiasaan yaitu karena cemaran mikroba, mlsalnya, produk yang secsra aktif mendukung pertumbuhan mikroba atau muu~ didiamkan selama beberapa saett sebelum 'sterilisasl atau terpC1ksa diproses dalam tangkl tldak ~ertutUP: make p~yiapan hendaklah dllaf«Jkandi lingkungan kalas C. 17 Pengisian. produk yang' akan disterilisasi akt\ir hendaklah dilakl!kan di IIngkungan minimal kelas C. Blla ada rislko telhadap produk yang dlluar keblasaan yaitu karena cemaran dari lingkungan; misalnyakarena
.

sterilization. Where there i3 unusua riskto the product because of microbia contamination, for example, becausE the product activelysupports 'microbia growth or must bo held for et lon~ period before sterilization or is necessarily processed not mainly ir closed vessels, preparation should be done In a grade C environment. 17 Fill{ng of products for terminal steiilization should be done in at least a grade C environment. Where the . product is at unusual risk of contamination from the e~vironment. for example because the filling 'operation Is slow or the containers are

keglatan pengislan berjatan lambat atau wadah berieher~ebar atau . terpaksa

terpapar leblh dari beberapa datik satum ditutup, pengislan hendaklah dilakukan dl zona kelas A dengan latar belakang . minimalkelas C.
,,:.~.

wide-necked' or

are

necessarily

exposed for. more than a few seconds before sealing, the filling should be done In a grade A zone with at least a grade C background.
,

1a Penyiapan dan pengisian salep, krim,
suspensl dan emulsl pada umumnya hendaklah djlakukan di lingkungan kelas C sebelum disterilisasl akhir.
" '; PEMBUATAN

1a Preparation and filling of ointments, creams, suspensions and emulsions should generally ~ done in a grade C environment before terminal
sterilization.

SECARA ASEPTIK

ASEPnCPREPARATION

19 Komponen setelah' dicuci hend8ktah ditanganl dl IIngkungan minimal kelas D. Penanganan bahan.. awal dan kornponen steril, kecuall pads proses selanjutnya .'untuk disterilisasl atau disaring dengan menggunakan filter mikroba, hendaklah dilakul-.an di 'lingkungan kalas A dengan latar belaltang kelasB. 20 Proses pembuatan larutan yang akan disterilisssl secara filtrasi .hendaklah dilakukan dl IlngktJngankelas C; bila tidak dilakukan flltrasl, penyiapan baharl dan prQduk hendaklah dilakukan di lingkungan kelas A dangan Jatarbelakang kelas B.

19 Componentsafter washingshould.be handled In at .Ieast a grade D environment. Handling of sterile starting materials and components, unless subjected to sterilizationor filtration through a mlcro-organismretaining filter later' In the process, should be done, In a grade A
enVironmehtwithgrade B background. 20 Preparation of solutions which are to be sterile filtered during the process should be done In Ii grade C environment; If not filtered, the preparation of materials and products should be done In a grade A environment with a grade B background. 21 Ha.n.dllng and filling of aseptically prepared products should be done In a

1

E~.;..

. 132 .

Aneks 1

- Pembuatan

Pmduk Steril

Annex .

1.

Manufacure

01Sterile

Pharmaceutical

'dl lingkungan kelas A dengan latar

belakangkelasB. .

-

grade A environment with a grade B background.

22 Transfer wadah setengah-tertutup, yang akan digun8kan dalam proses beku-kering {freeze dryin{/}hendaklah, sebelum proses penutupan dengan stopper selesa!, dilakukan di. lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B atau datam r ampan (ttay) .transfer yang tertutup <Iilingkungan kelas B. 23 Pembuatan .dan pengisian salep, krim, suspensl dan emutsl hendaklah dllakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B,'apabila-produk terpapar dan tidak akan disaring.

22 . Transferof partiallY closed containers, . as used Infreezedrying, hould,prior s
to the completion of stoppering, be done either.In a grade A environment with grade B background or in sealed transfer ttays In a grade B environment. 23 Prepaf8tion and filling of sterile ointments, .creams, suspensions and emulsions should be done In a grade A environment, with a grade B b2'.ckground, when the prodUd is exposed and is not subsequenUy filtered. PERSONNEL 24 Only the minimum number of ; personnel required should be present: In clean areas; this is particularly Important during aseptic processing. InsPE!ctionsand controls should be conducted outside the clean areas as far as possible.
.

PERSONIL 24 Hanya personll dalam jumlah terbatas yang diperlukan boleh berada di area bersih; hal Inipanting khususnya pada proses aseptlk. 'Inspeksl dan pengawasan hendaklah dilaksanakan sedapat mungkin dari luar area berslh. 25 Personil yang bekelja di area berslh dan steri! hendaklah dlpilih secara seksama untuk memastikan bahwa mereka dapat dlandalkan untuk bekerja dengan penuh disiplln dan tlOOk mengfdap Buatupenyakit atau dalam kondlsl kesehatan yang dapat menimbulkan bahaya pencemaran mikroblologisterhadap produk. 26 Semua personil (termasuk bagi~ pemberslhan dan perawatan) yang akan bekerja di area tersebut hendaklah mendapat pelatlhan teratur dalam bldang yang berkaltan dengan p,mbuatan produk steril yan.g benar, termasuk mengenal hlglene dan pengetahuan dasar mikroblologl. Bila personll dart luar yang tidak pemah menertma pelatihan seperti di atas (mlsalnya kontraktor bangunan atau ~erawatan), yang harus masuk ke dalam area berslh, perhatlan kbusus hendaklah .dlbertkan dengan !nstruksl dan
EcIsI2006

25 Personnel required to work in clean and sterile areas should be selected. with care to ensure that they may be .':.reliedupon to observe the appropriate disciplinesand are not subject to any diseaSe or condItiol1.. hich would w present any microbiolOgical. haUrd to the product. . 26 All .personnel (inclucfrng those concerned with cleaning and maintenance) employed in such areas should receive regular training in disciplines relevant to the correct manufacture of sterile products, including reference to hygiene and to the basic elements of microbiology. When outside staff who have not. received such training (e.g. building.or maintenance contractors) need to be brought In, particular care should be taken over their InstrUction and

. 133 .

2006

EcItIon

Aneks 1

- Pembualan

Produk Sieril

Annex

1

-

Manufacure of Sterile Phannaceutlcal

pengawasan. 27 Stat yang bekerja dengan bahan yang barasal dari. jaringan hewar. atau blakan mlkroba selaln dariyang digunakan dalam proses pembuatan 'yang berlaku (the CUffent manufacturing process) hendaklah tldak merhasukl area produk-steril kecuali mematuhi prosedur masukyang ketat dan rinc!.

supervision. ';.7 Staff who have been engaged in the processing of animal tissue materials or of cultures ot micro-organisms other than those used In the current manufacturing process should not enter sterile-product areas unless rigorous and clearly defined entry procedures have been followed. 28 High standards ot personnel hygiene and cleanliness are essential. Personnel Involved In the manufacture of sterile _.preparations ,should be Instructedto report any condition which may cause the shedding of abnonnal numbers or types of contaminants; periodic heahh checks for such conditions are desirable. Actions to be taken about personnel who could be introducing undue microbiological hazard should be decided tby a designated competent person.

28 Standar higiene perorangan dan kebersihan yang tinggi. adalah esenslal. Personil yang terllbat dalam pembuatan produk sterl! hendaklah diinstruksikan.

.untuk

melaporkan semua. , . kondlsl

kesehatan yang dapat menyebabkan penyebaran cemaran yang tidak nonnal ;'Jmlah dan jenisnya; pemeriksaan kesehatah secara berkala pellu dilakukan. Tindakan yang diambil terhadap personil yang dapat menimbulkan bahaya pencemaran mikrobiologis hendaklah . diputuskan, oleh person": kompeten yang ditunjuk. . 29 Pakaian dari rumah tidak boleh dibawa masuk ke \~rea berslh, dan personil yang memasuki -kamar ganti pakaian hendaklah sudah mengenakan pakaian kerja reguler standar. 30 Pakaian kerja reguler hendakJah tidak dibawa mosuk ke dalam. kamar gaoti pakalan yang berhubungan dengan ruang berkelasB danC. Untukliap personil yang bekerja di kelas NB" pakalan kerja steril (disterilkan atau disanitasi dengan memadai) hendaklah disedlakan untuk liap sesi kerja. Sarung tangan hendaklah secara rutin didisinteksi selama bekerja. Masker dan sarung tangan hendaklah diganti paling sedikit pada tiap sesl kerja.
'

29

Outdoor clothing should not be brought

into clean areas, and personnel entering changing rooms should already be clad in standard regular
working clothes.
30

.

Regular working clothes should not be brought into changing rooms I~ading to grade B and C rooms. For every worker in a grade NB area, etean stenle (sterilized or adequately sanitized) protective garments should be provided at each work session. Glo,!es should be regularly disinfected during operaUons. Masks and gloves should be changed at least at every working session

31 Penggantian dan pencucian hendaklah mengikutl prosedur tertulis yang didesain untuk meminimalkan kontaminasl pada pakaian area bersih atau membawa masuk kontamif!anke area bersih. 32 Arloji, kosmetika dan perhiasanhend!iklalt tldak dipakal di area berSlh

31 Changing and washing should follow a written procedure designed to minimize contamination of clean area clothing or carry-through of contaminants to the clean areas. 32 Wristwatches, make-up and jewellery s~ould not be worn In clean areas

EcflSl2006

-134 .....

2006 .EditIon

Aneks

1

-

Pembuatan

Produk Sleril

Annex

1.

Manufacure of Sterile Pharmaceutical

33 Personil yang memasuki area bersih atau area steril hendaklah mengganti dan mengenakan pakalan khusus yang juga tnencakup penutup kepala, dan kaki.
Pakalan . inl tidak boleh melepaskan serat atau bahan partikulat dan hendaklah mampu menahan partikel )tang dilepaskan oleh tubuh. Pakalan Inl hendaklah nyaman

dipakai

~an

agak

.

longgar

untuk

mengurangi gesekan. Pakaian ini hanya boleh dipakal di area bersih atau area steril yang relevan.

33 Persc;>nnelentering clean or sterile areas . should change into special garment which include head and foot wear. These garments should shed virtually no fibers or particulate matter, and retain particles shed by the body. They should be comfortable to wear, and loose fitting to reduce abr2:!';ion. The garmehts should be restrictea for use only In.the relevant clean or sterile areas.

34 Pakaian dall mutunya~. bendaklah disesuaikan dengan proses dan kelas kebersihan area kerja. Pakalan tersebut hendaklah dipakai sesuai dengan tujuannya untuk melindungl produk dari kontamlnasi. Penjelasan pakaian kerja yang dipersyaratkan untuk tiap kelas adalah sebagai berikut: Kelas D: Rambut dan jika relevan janggut hendaklah ditutup. Pakaian pelindung reguler, sepatu yang sesuai atau penutup sepatu hendaklah dikenakan. Perlu diambil tindakan pencegahan yang sesuai untuk menghindarkan kontamlnasi yang berasal dari baglan luar area bersih.

34 The clothing and its quality should be appropriate for the process and the grade of the working area. It should be worn in such a way as to protect the product from contamination.

The description of clothing requir;ed for each grade Is given below:

-

-

Kelas C: Rambut - dan jika relevan janggut dan kumis hendaklah ditutup.

-

Pakaian model terusan atau model celanabaju, yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat, memilikl leher tinggi dan sepatu atau' penutup sepatu yang sesuai hendaklah dikenakan. Pe.kaian kerja Ini hendaklah tldak melepaskan serat atau. bahan partikulat. Kelas AlB: Penutup kepala hendaldah
menutup

Grade D: Hair and, where relevant, beard should be covered. A general protective suit and appropriate shoes or overshoes should be worn. Appropriate measures should be taken to avoid any contamination coming from outside the clean area. ... Grade C: Hair and, where relevant, beard and moustache should be covered. A single or two-piece trouser suit, gathe~d at the wrfsts and with high neck and appropriate shoes or overshoes should be worn. The clothing should shed virt.uallyno fibres orparticulate matter.
.. ,

-

seluruh

rambut

janggut

dan

kumis. Penutup

-

den jika relevan

kepala

hendaklah disellpkan ke dalam leher baju. Penutup muka hendaldah dlpakal untuk

mencegah penyebaran percikan. Model terusan atau model celana-baju, yang baglan pergelangan tangannya dapat dUkat, memilikl leher tinggl hendaklah dikenakan. Hendaklah dipakai sarung

Grade NB: Headgear should totally enclose hair and, where relevant, beard and moustache; it should be tucked into the neck of the suit; a face mask should be wom to prevent the shedding of droplets. A single or two. piece trouser suit, gathered at the wrists and with a high neck, should be worn; Appropriate sterilized, nonpowdered rubber or plastic gloves and 2006Edition

Edisi 2006

- 135.

Aneb 1- Pembualan ProdukSleril

Annel( 1

. Manufacure

of Slerile Phannaceutlcal

tangan plastik atau karet steril yang babas serbuk dan penutup kaki steril atau
'.

didislnfeksi. Ujung . celana hendaJdah

diselipkan ke d~am penutup'laiJd dan ujung leogan bajudiselipkan ke dalam satuhg tangan~ Pa~iah.. pelindung Ini . he!1daklah tidal( melepaskan serat atau bahan partikulatdan rnampl,J menahan partikel yang dilepaskan (fari tubuh.
..',--.

sterilized or disinfected footwear should be wom. Tro!Jser-bottoms should be tucked Inside the. footwear and gannent sleeves Into the gloves. The protective clothing should shed virtuallyno fibres or particulate matter and retain particles shed by the body.

35 Pakaian uhtuk 8f8a bersih hendaklah dicuci dan. ditanganI sedemIkian ~ sehlngga tidak. menyebabkan kontamlnan tambahan yang i(emuclianakan tedepm;. Cara penanganan InIhendaklah menglkuti prosedur tertuUs. Sebalknya ten;edia fasilitas khusus ui'ltuk pencucian pakaian 8J8a bemih. Penanganan yang tidak tepat terhadap pakaian area bersih akan merusak serat dan dapat meningkatkan risiko pelepasan partikel.' . 36 'Hanya personil yang berwenang yang boleh memasuki area bangunan dan fasilitas <1engan akses terbatas.

35 Clean area clothingshould be cleaned and handled In such a way that It does not gather additional contaminants which can later be shed. These operations' should follow written procedures. Separate laundry facilities for such clothing are desirable". Inappropriate treatment of clothing will damage fibres and may increase the risk of sheddil)g of particles.
I

36 Onlyauthorized personnel should enter those areas of the' buildings and facilities designated as limited-access
. areas.

BANGUNAN DAN FASIUTAS

PREMISES 37 Allpremises should, as far as possible, be designed to avoid the unnecessary entry of supervisory or control personnel. Grade B areas should be designed so that all operations can be observed fromoutside. 38 In clean areas, ~ exposed surfaces shQuld be smooth, impervious and unbroken In order. to minimize the shedding or accumulation of particles or mlcro-orgahisms and to permit the repeated application of cleaning agents, and disinfectants where used. '39 To reduce accumu}ationof dust and to facilitate cleaning there should be no uncIeanable recesses and a minimum of projecting ledges, shelves, CUP'~rds aiKI equipment. Doors should be designed to' avoid those uncIeanabIe recesses; sliding doors
.

{37 Semua bangunan dan fasilitas hendaklah, sedapat mungkin, atdesain untuk mencegah masuknya personil yang melakukan pengawasan dan pengendaftan biIa tidal< diperlukan. Area kelas B hendaklah didesain sehingga semua kegiatan dapat diamati ~ luar. 38 DI area berslh, serriua pennukaan yang terpapar t1endaklah halus, kechq>air dan tidak retak untuk mengurangl pelepasan atau akumulasi pa1iker atau mikroba dan untuk memungkinkan penggunaan berulang bahan pembersih dan bahan
disinfektan.
.

39 Untuk mengurangi akumulasl~bu dan memudah'kan pe.rSihan hendaklah .tidak ada baglan y&I1g .sukardiberslhkan dan lis yang ~eno"jol, rak, lemari dan peralatan. henqaklah. dalam jumlah terbatas~ (?jlJtts end~ahdi~esain untuk h
menghlndarkaO .bagian yang.;;tersembunyi
EcIsl2Q06

-136 -

2006

Edition

Aneks 1

-

Pembuatan

Produk Sieril

Annex .

1

. Manufacure

of Sierile Pha011aceutical

'dan sukar dlbersihkan; pintu sorong hendaklah dihindarkan karena alasan tersebut. 40 False ceilings hendaklah disegel untuk mencegah pencemaran .dati ruang di atasnya.
'

may be undesirable for this reason.

40 'False ceilings should be sealed to pr<3vent ontamination from the space c above them. 41. Pipes and ducts and other utilities should be installed so,that they do not create recesses, unsealed openings and surfaces which are difficult to clean. 42 Sinks and drairfSshould be prohibited In grade C, B and A areas. In other areas air breaks should be fitted between the machine or sink and the drains. Floor drains in lower grade claan rooms should be fitted with traps or water seals to prevent back-flow. Any floor channels should be dpen and drains outside the area in a manner; that. prevents the, ingress of . ,microbiologicalcontaminants.

41 Plpa dan saluran serta sarana pendukung lain Hendaklah dipasang dengan tepat sehlngga tidak menlmbulkan tempat tersembunyi yang sukar diberslhkan. 42 Bak cucl dan drainase hendaklah dilarang di area kelas C, B dan A. Oi area lain, penyekat udara hendaklah dipasang di antara mesln atau bak cucl dan drainase. Saluran pembu~ngan untuk daerah yang lebih rendah tlngkat kebersihannya, jika dipasang, hendaklah dilengkapl dengan jebakan'yang efektlfatau penutup air untuk mencegah aliran balik. Semua saluran air hendaklah terbuka dan mudah dibersihkan selta dihubungkan dengan drainase luar dengan tepat untuk mencegah masuknya cemaran mlkrobiologis. 43 Ruang ganti pakalan hendaklah hanya digunakan untuk personil dan tidak digunakan untuk lalli !intas bahan, wadah dan peralatan.
'.

easily cleanableand be connectedto ,

,J3 Changing room should be for personnel only and should not be used for passage of materials, containers and equipment.

44 Ruang ganti pakalan Mndakl'ah didesain seperti ruang penyangga dan digunakan sebagai pembatas fisik untuk berbagai tahap penggantian 'pakalan dan memperkecil cemaran mikroba dan partlkulat terhadap pakalan pelindung. Ruang gant! tersebut hendaklah dlbilas secara efektlf t:lengan udara yang telah tersaring. Tahap terakhlr dari ruang ganti hendaklah, pada kondisi"non-operasional", mempunyai tingkat kebersihan yang sama dengan ruang betikutnya. penggunaan ruang ganti terpisah untuk memasuki dan meninggalkan daerah bersih kadang. kadang dlper1ukan. Pada umumnya hendaklah fasilitas pencucian' tangan dlsedlakan hanya pada tahap awal ruang
'

44 Changing rooms should be designed as air1ocks. and used to provide physical separation of the'. different stages of changlng and so minimize
.

microbial and particulate contamination

,of protective clothing. They should be flushed effectively with filtered air. The final stage of the ,changing room should, in the -at resr state, be the same grade as the area into which it leads. The use of separate changing rooms for entering and leaving clean areas Is sometimes desirable. In general hand washing facilities should be provided only In the first stage of the ,changing rooms.

!;Jantl pakalan.

""

. ~

EdisJ2006

.137.

2006 Edition

Aneks 1

- Pembuatan

Produk Sleril

Annex

1

- Manufacure

of Slerile

45 Pintu-pintLiruang penyangga hendaklah tidak dlbuka secara bersamaan. Sistem interlock atau sistem peringata".. visual danlatau audiohendaklah dioperasikan untuk mencegah tetbukanya lebih darisatu pintu pada saat yang bersamaan. 46 pasokan udara yang disaring hendaklah dapat" menjaga perbedaantekanan positif dan aliran udarake area sekelili~gnya yang belkelas kebersihan leblh rendah pada seluruhkondisl. "operasional- dan hendaklah dapat membilas area.tersebut dengan etektit. Ruang bersebelahan dengan kelaskebersihan yang.. berbeda hendaklah mempunyalperbedaan tekanan 15 pascal (nilai acuan). berklsar 10 Perhatian khusus hendaklah diberikan untukperlindungan kepada zona yang mempunyat"risiko tertinggi, yaitu, daerah yang udaranya berhubungan. langsung dengan produk dan "kolTlPonen ang telah y dibersihkan yang akan bersentuhan dengan prpduk. Berbagai rekomendasi mengenai paso~an udara dan perbedaan tekanan mungkin memerlukan modifikasi. bila diperlukan untuk menahan beberapa bahan, misalnya ballan yang bersifat patogenis, bertoksisitas tlnggl,. radl<'aktit, bahan atau produk berupa Virus atau berupa bakteri hic;fup.. Dekontamlnasl fasilita~ tersebut dan pengo/ahan udara yang keluar dari area berslh mungkin dipe~ukan untuk beberapa keglatan.

45

., Phannaceutical Airlook doors should not be opened simultaneously. An Interlocking system or a visual and I or audible waming system should be operated to prevent the opening of more than one door at a time. ,.

46 A filtered air supply should maintain a positive . pressure and an air flow

relative to surrounding areas of a lower grade under all operational conditions
and should flush the area effectively. Adjacent rooms of different grades should have a pressure differential
of 10

- 15

pascals (guidance values).

__

-

Particular attention should be paid to the protection of the zone of greatest risk, that Is, the immediate environment to which a product and cleaned oomponents whichcontact the product are exposed. The various recommendations regarding air supplies and pressure differential&-may needto be modifiedwhereIt becomes necessary to contain some materials, e.g. pathogenic, highly toxic, radioactive or live viral or bacterial materials or products. Decontamination of facilities and treatment of air leaving a clean area may be necessary for some operations.

47 Hendaklah clib"uktikan bahwa pola aliranudara tidak menlmbulkan risiko hendaklah dlberikan untuk memastikan bahwa aliran-udara tldak menyebarkan partike! dari .personil yang menimbulkan partikel-, keglatan atau. mesin ke zona .yang mem~unyai ~siko leblh IInggi terhadap produk. 48 Sistem peringatan hendaklah tersedia untuk mengl~dikasikankegagalan,pasokan udar~. Indikatorperbedaar, tekanan udara hendaklah dlpasang dl antara area Cfi ana m hal tersebut sangat pentlng.. Perbedaan tekanan udara inlhenda~h dicatat secara teratur atau didokumentasikan.

pencemaran,. .

misalnya

perha6an

47 It should be demonstrated that air-flow patterns do not present a contamination risk, e.g. care should be taken to ensure that air flows do not distribute particles from a particlegenerating person, .operation or machine to. a zone of higher product risk.

48 . A warning system should be provided to Indicate failure In the air supply. Indicators of pressure cflfferences should be fittedbetween areaswhere thase differences are Important.These pressure differences should be documented.

recorded regularly or

otherwise

Edisi 006 2

-.138. .

2006

EcitIon

Aneks 1

- Pembuatan

Produk Stenl

Annex 1

-

Manufacure of Sterile Phannaceutical

19 Uuhu dan kelembaban ruangan hendaklah dijaga pada tingkilt yang tidak menyebabkan personil berkeringat secara berlebihan dalam pakaian ke~anya.

49 Room temparature and. humidity should be maintained at a level which will not cause excessive sweating of . operators clad in protective garments. 50 Electrical or mechanical systems for oral communication from and to sterile operation areas should be designed and installed .so that they may be effectively cleaned and disinfected. 51 The same clean areas for sterile operation should not be used for sterility, or other microbiological test operations 52 Consideration should be given to restricting unnecessary access to critical fillingareas, e.g. grade A filling zones, by means of a physical barrier. I

;0 Sistem mekanis atau elektris untuk komunikasi lisan dari dan ke area kegiatan steril hendaklah didesain dan dipasang dengan tepat sehlngga mudah dibersihkan dan didisinfeksi secai'a efektif. 51 Area bersih untuk kegiatan produksi steril hendaklah tidak digunakan untuk melaksanakan kegiatan pengujian'sterilitas dan pengujian mikrobiologis lain. 52 Pertimbangan perlu diberikan untuk membatasi akses yang tidak diperlukan ke area penglsian kritls, mlsalnya zona penglslan kelas A dengan memasang barier fislk, PERALATAN
53 Ban berjalan tidak boleh menembus sekat yang membatasi area kelas A atau B dengan ruang proses yang mempunyai standar kebersihan lebih rendah,. kecuali ban be~alan tersebut dapat secara terus'menerus cflSterilkan (misalnya melalui terowongan sterilisasi).

EQUIPMENT 53 Conveyor belt should not pass through a partition between a grade A or B area and a processing area of lower air cleanliness, unless the belt itself is continually sterilized (e.g. in a sterilizing tunnel).

-

.

54 Sedapat mungkin peralatan yang dlgunakan untuk memproses produk steril hendakiah dipffih supaya dapat disterillsasi secara efektif dengan menggunakan uap, atau panas kering atau metode lain. 55 Peralatan, frting dan sarana lain, sejauh memungkinkan, hendaklah dirancang dan dipasang sedemlkian rupa sehlngga keglata", perawatan dan perbalkan dapat dllaksanakan dari luar area bersih. Jlka proses sterifisasl diperlukan hendaklah dilakukan setelah perakitan kembali selesai, bila memungkinkan. 56 Blla standar keberslhan tidak dapat dipertahankan ~aat dllakukan peke!1aan . perawatan yang dipertukan dl dalam ruang

54' Whenever possible, equipment used for processing sterile products should be chosen so that it can be effectively 'sterilized by steam or,dry heat or other methods.
55 As far a$ practicable; equipment, fittings and services should be designed and Installed so that operations, maintenance and repairs can be carried out outside the clean ar~a. If sterilization is required, it should be carried out after complete reassembly wherever possible. When equipment m&intenance has been carritid out wlthln the clean area, the area should be cleaned, disinfected

56

Edisl~006

.

139

-

2006 Edition

Aneks

1

- Perr-buatan Produk Stell!

Annex 1. Manufacure of Sterile Phannaceu1ica1

hendaklah bersih, ruang, terse but danlatau dibersihkan, didisinfeksi dimulai disterilkan sebelum proses kembali.
",t.

and/or sterilized where appropriate before processing recommences if th~ required standards of cleanliness and/or a sepsis have not been maintained duringthe work. 57 Water treatment plants and distribution systems should be designed, constructed and maintained so as to ensure a reliable source of water of an appropriate quality. Consl:ieratlon should be given to include a testing programme In the maintenance of a
. water system. The

57 Instala~i pengolahan dan sis.tem distribusi air hendaklah didesaln, dikonstruksi dan dlrawat. untuk menjaJ'nln agar air yang ,dihasllkan memenuhl persyaratan mutu yang ses~al. Her.daklah dlpertlmbangkan agar perawatan slstem air mencakup program pengujian yang diperlukan. Sistem hendaklah tidak dioperaslkan melampaui kapasltaS yang dirancang. . 58 Hendaklah dilakukan validasi dan perawataA terencana terhadap semua peralatan seperti sterilisator, sistem penanganan dan penyaringan udara, ventilasiudara dan filter gas serta slstem pengol2.han, penyimpanan dan pendistlibusian air; persetujuan untuk penggunaan kel1}bali setelah dilakukan perawatan harus dicatat. SANITASI

system shouldnot

be operated beyond their designed

capacity.

'

58 All equipment such as sterilizers, air handling and filtrationsystems, air vent and gas filters,water treatment system,

generation, storage and distribution
systems should be subject to validation

and planned maintenance; its approved use following maintenance should be recorded.

.,

SANITATION

Sanitasi area bersih sangatlah panting. Area tersebut hendaklah dibersihkan secara menyeluruh sesuai program tertu/!s. Bila menggunakan dislnfektan hendakfah memakai lebih dari satlJ jenis. Pemantauan hendaklah dilakukan secara berkala untuk 'mendeteksi perkembangan galur mikroba yang reslsten.Dengan mempertimbangkan efektivitasnya yang terbatas, lampu
ultraviolet hendaklah tidak digunakan untuk menggantikan dislnfektan kirrilawi.

59 The sanitation of clean areas is particularly Important They should be cleaned thoroughly In accordance with a written programme. Where 'disinfectants are used, more than one type should be employed. Monitoring should be undertaken reQl!larly order In to detect the development of resistant strains of micro organisms. In view of iJs !imitedeffectiveness, ultravioletlight should not be used as a substitute for
chemical disinfection.
'

60 Dlslnfe.;tan dan' detergen hendaklah dipantau terhadap cemaran mlkroba; hasil pengenceran hendaklah ditempatkan etalam wadah yang lelah dicucl bersih dan hanya boleh dlslmpan'dalam jangka waktu yang lalah ditentukan" kecuall blla disterilk~n. Dislnfekt.andan deterjen yang digunalain untu~. 8J'eakelas A dan B hendakllJh ~~erilkan sebelum digunakan.

60 Disinfectantsand detergents should be monitored for microbial contamination; dilutions shouid be kept In previously cleaned containers and should onlybe stored for defined periods unless sterilized. Disinfectants and detergents used In Grades A and B areas should

be sterilized priorto use.

.'

Ed1s12006

. 140.

2006 edition.

Aneks 1

- Pembuatan

Produk Steril

Annex 1. Manulacure 01Sterile Pharmaceutical

61 Fumigasl

dal.:lm area bersih dapat bermanfaat untuk mengurangi mengurangi kontaminasimikrobiologis pada tempat yang tidnk'terjangkau.

61 Fumigation of clean areas may be useful for reducing microbiological contamination in inaccessibleplaces. 62 In order to control the microbiological cleanliness of the various grades in operation, the clean areas should be ,monitored. Where aseptic operations are performed, monitoring should be frequent and meihods such as settle plates, and volumetric air and surface sampling (e.g. swabs and contact plates) should be used. The areas should not b~ contaminated_through the sampling methods used In the operationf..The results of mo'nitoring should be considered when batch documentation for release of the finished product is reviewed. Both surfaces and personnel

62 Untuk mengendalikan kebersihan rriikroblologls dari. berbagal. tingkat kebersihan pada saat kegiatan berlangsung, area berslh hendaklah dipantau. Saat kegiatan aseptik berlangsung, pemantauan hendaklah dilakukan, seserlng mungkin dengan metode cawan papar, pengambilan sampel udara secara volumetris (volumetric aif), dan pengambilan sampel permukaan (cara apus dan. cawan kontak). Area bersih hendaklah tidak terkontaminasi oleh kegiatan pengambilan sampet saat ..pemantauan. Hasil melakukan pemantauan hendaklah dlpakai untuk bahan pertimbangan ,aat dilakukan peninjauan catatan bets untuk pelulusan produk jadi. Hendaklah dilakukan pemantauan terhadap permukaan dan personil setelah proses krltis. 63 Hendaklah ditentukan batas deteksi cernaran mlkrobiologis untuk batas waspada dan batas bertindak, dan untuk pemantauan tren mutu udara di dalam area bersih. Batas, yang diberikan dalam satuan pembentuk kolonl (colony fonning units cfu), untuk pemantauan mikroblologis dalam area berslh disajikan pada Tabel 3. Cara pengambllan sampet dan angka pada tabel adalah untuk Infonnasl dan tIdak untuk dipakal sebagai speslfikasl.

should be monitored after J critical
operations.

.

63 bevels (limits) of detection, of microbiological contamination should be established for alert and action purposes, and for monitoringthe trends in air quality in the facility. limits expressed in colony forming units (CFU) for the microbiological monitoring of clean areas In operation are given in Table 3. The sampling methods and numerical values In(:luded In the table are n9t Intended to represent specificatiOns,but are for information only. WATER 64 Water used in production of sterile products Including its storage and supply system should be controlled to assure that it will meet appropriate specificationfor each operation.
65 Water for Injection ,should be produced, stored and distributed 10 a manner
. which

AIR 64 Air yang dipakai untuk membuat produk sterl! termasuk penylmpanan dan sistem

pemuokannya

.

hendaklah

selalu

dlkendallkan untuk menJamin bahwa speslfikasl yang sesuai. dicapal selama seluruh pengoperasian. 65 Air untuk InJeksl . hendaklah dlolah, dlslmpan dan dJdistribuslkan dengan eara yang dapat mencegat'! pertumbuhan .141.

prevents microbial growth, for
2006.Edition

EdlSl 2008

Aneks

1

- Pembualan

Produk Sleril

., ..,

Annex

1

- Manufacure of Sterile
Phalm!iceutlcal

mikroba, misalnya disirkulasl: dengan konstan pada suhu dl atas 70.C atau tldak leblh dari 4.C. Bila Air. untuk Injeksi tldak dlsirkulasbn. hendaklah dibuang setelah 24 jam.
66 Air untuk Injeksi hendakl~h disimpan dalam wadah yang bersih,steril, 110n-reaktif, nonabsorptif, non-aditif dan terlindung dari

example by constant circulation at a temperature above 70.C or not more than 4°C.
If Water for Injection is not circulated. It should be discarded after 24 hours.

pencemaran.

.

66 Water for Injection should be stored in clean, sterile, non-reactive. .nonabsorptive, non-additivecontainers and protected from contamination.
67 Water for Injection should be produced either by distillation or other means that will produce th~ same quality. Water sources. water treatment equipment and treated water should be monitored regularly for chemical and biological contamination and, as appropriate, for endotoxins contamination to ensure that the water complies with the specifications appropriate to its use. Records/sJ1ould be maintained of the results of the monitoring and of any action taken.

67 Air untuk Injeksl hendaklah diproduksi me laM cara penyulingan atau cara lain yang akarimenghasilkan mutu yang sama. 68 Sumber air, peralatan pengolahan air dan air hasil p'3ngolahan hendaklah dlpantau secara teratur terhadap pencemaran kimiawi, biologis dan, bila perlu, terhadap cemararf"endotoksin untuk menjamin agar air memenuhi sp$sifikasi yang sesuai dengan peruntukannya. Hasil pemantauan dan tindakan penanggulangan yang dilakukan hendakfahdidokumentasikan.

68

69 Air untuk Injeksl yang dlgunakan untuk formulasi diperlakukan sebagai bahan awal.

69

-,

Water for Injection used in formulations should be controlled as a starting material.

~

70 Alat perekam hendaklah digunakan u,tuk
memantau suhu penyimpanan.

~

70 Recording devices should be used to monitor storage temperature.
PROCESSING 71 Precautions to minimize contamination should be taken during all. processing stages Including the stages before sterilization.

PENGOLAHAN
71 Hendaklah dilakukan tindakan pencegahan untuk mengurangi pencemaran pada seluruh tahap perigolahan termasuk tahap ~ebelum proses sterilisasi.

72 .Pembuatan produk yang berasal dari sumber mikrobiologis hendaklah tidak dip roses alau diisi di area yang digunakan untuk pembuatan abat lain; namun, vaksin yang mengandung organisme mati atau ekstrak bakterial daPat dUsikan ke dalam wadah-wadah, di d~am. .bangunAn dan fasllitas yang sama dengari obat Slerillain, setelah proses inaktivasi yang tervalidasi dan . pembersitlan l11enurut prosedur yang

tervalid~I.:

.

72 Preparations of microbiological origin should not be made or filled in areaS used for the processing of. other pharmaceutical products; however, vaccines consisting of dead organisms or of bacterial extracts may be dispensed into containers, after validated inactivation and validated cleaning procedures, in the same premises as other sterile phannaceuticalproducts.

Edls/2006

-142

-

2006 edition .

Aneks 1

- Pembuatan Produk Storil
73

Annex

1

- Manufacure

of Sterile Pharr1aceutical

73 Validasi proses aseptik hendaklah mencai<up uji simulasi proses menggunakan media pertumbuhan (media fi/~. Pemilihan media pertumbuhan hendaklah dilakukan berdasarkan bentuk sediaan dan selektivitas, kejernihan, konsentrasi dan cara sterilisasi yang sesuai untuk media tersebut. Uji simulasi proses hendaklah dilakukan semirip mungkin dengan proses rutin pembuatan aseplik dan mencakup semua langkah krilis pada tahap pembuatan berikutnya. Perlu juga dipertimbangkan berbagai intervensi yang diperklrakan akan terjadi saat produksi normal termasuk kondisi terburuk. Uji simulasi proses sebagai validasi awal hendaklah dilakukan dengan tiga uji simulasi' berturut-turut yang berhasil per shift, dan diulangi dengan interval yang ditetapkan danDila ada perubahan signifikan pada sistem tata udara, peralatan, proses dan jumlah shift. Biasanya uji sim.uJasi roses dilakukan dua p kali setahun untuk tiap shift dan proses. Jumlah wadah yang digunakan untuk media fill hendaklah cukup memungkinkan evaluasi absah. Untuk bets ukuran kecil, jumlah wadah untuk media fill hendaklah minimal sama dengan ukuran bets produk. Target hendaklah dengan pertumbuhan nol, tapi tingkat kontaminasi kurang dari 0.1% dengan tingkat kepercayaan 95% dapat dit9rima. Industri farmasi hendaklah menentukan batas waspada dan batas bertindak. Tiap kontaminasi hendaklah diinvestigasi.

Validation of aseptic processing should include a process simulation test using
.11

nutrient medium (media fill).

~election of the nutrient medium should be made.based on dosage form of the product and selectivity, clarity, concentration and suitability for ~terilization of .the nutrient medium. '.:rhe process simulation test should Imitate as closely as possible the routine aseptic manufacturing process and include all the critical subsequent manufacturing steps. It should also take iJ;l.to account.various interventions known to occur during normal production as well as worst. case situations. Process simulation tests should be performed as initial validation with three. consecutive satisfactory simulation tests per shift and repea.tedat defined intervals and after any significant modification to the HVAC system, equipment, process and number of shifts. Normally process simulation .tests should be repeated tWite a year per shift and process. The number of containers used for media fills should be sufficient .to enable a valid evaluation. For small ba.tches,tt-e number of containers for media fills should at least equal the size of the product batch. The target should be zero growth but a contamination rate of less .than 0.1% with 95% confidence limit is acceptable. Lhe manufacturer should establish alert and action limits. Any contamination should be investigated.
74 Care should be taken that validation does not compromise processes. any the

74 Perhatlan hendaklah diberikan bahwa' dengan melaksanakan validasl tidak berarti dapat melakukan kompromi terhadap proses. 75 Untuk menghlndarkan penyebaran partikel dan mikroba secara berleblhan. keglatan d.alam area berslh, tarutama saat berJangsung proses aseptik. handaklah dibatasl dan garakan personll hendakJah tarkendali, hatl-hatl dan slstematls. Suhu dan kelambaban lingkungan handaklah tldak tlnggl sehlngga mengganggu
.143.

75

Activities in clean areas and especially when aseptic operations are in progress should be kept to a minimum and movoment of personnel should be controlled and methodical, to avoid excessive shedding (If particles and . organisms due to over-vigorous actlvi.ty. The ambient temperature and

Edl~1 2006

2006 Edition

Aneks 1

-

Pembuatan

Produk Steril
"

kenyamnnan akiba" sifat pakaian yang dikenakun. 76 Cemara', mikroba bahan awalhendaklah minimal. Sp~sifikasl bahan awal hondaklah mencak'Jp persyaratan kandungan mikroba' bila kebutuhan untuk itu telah ditunjukan melalui nasil pemantauan. 77 Wadah dan bahan yang dapat membentuk partikel hendaklah dibatasi jumlahnya di dalam area bersih dan uisingkirkan saat proses aseptik sedang berlangsung. 78 Di mana dapat dilakukan hendaklah diambil tindakan untuk mengurangi kontaminasi partikulat terhadap produk jadi. 79 Komponen, wadah dan peralatan, setelah proses pembersihanlpencucian akhir, hendaklah ditangani sedemikian rupa sehingga tidak terjadi re-kontaminasi. Tahap pengolahan komponen, wadah produk ruahan dan' perala tan hendaklah diberi identitus yang benar:

Pharmaceutical humidity should not be comfortably high because of the nature of the garments worn.

..

Annex

1

- Manufacure

of Sterile

76 Microbiological contamination of starting materials should be minimal. Spel:ifications should Include requirements "for micro-biological quality when the need for this has been Indicated by monitoring. 77 Containers and materials liable to generate particles should be minimized In clean areas and avoided completely when aseptic work is in progress. 78 Where appropriate. measures should be taken to minimize the particulate contamination of the end product. 79 Components, containers and equipment should be handled after the final cleaning process In such a way that they are not re-contaminated. The stage of processing of components, bulk product containers and equipmen" should be properly identified. 80 The interval between the washing am drying and the sterilization 0 componeflts, containers anc equipment as well as between thei sterilization and use should be as shor as possible and subject "to a time-limi appropriate to the validated storagl conditions. 81 The time between the start of thl . preparation of a solution and it:

.

80 Interval baik antara pencucian dan pengeringan serta sterilisasi komponen, wadah dan peralatan maupun antara sterilisasi dan penggunaanny~ hendaklah sesingl<at mungkin dan diberi batas waktu yang sesuai dengan kondisi penyimpanan tervaliclasi. 81 Jarak wal<tu antara awal pembuatan larutan dan sterilisasi atau filtrasi melalui filter mikroba henctlklah sesingkat mungkin. Batas waktu maksimum hendaklah ditentukan dengan mempertimbangkan kompo~isinya dan metode penyirnpanan yang ditentukan. Volume larutan ruahan hendaklah tidait lebih besar daripada "jumlah yang dapa€ diisl dalam satu hari dan. hendaklah diisi ke dalam "wad akhir serta disterilisa!)idalam satu all hari kerja, kecuali dilaku~aq. tindakan penyimpanan khusus. ...
).. .'

sterilisation or filtration through

1

micro-organism-retaining filter shoul, be minimised. There should be a SE maximum perml6sIbie time for eac product that takes Into account it composition and the prescribe mefhod of storage. Unless specil storage precautions are taken, bul solutions should have no greatE volume than can be filled in one da and should be filled into fin: containers and sterilized within on working day.

Edi~12006

- 144.

2006 Edition

Aneks 1

- Pembualan

Produk Sielil

Annex

1

- Mahufacure
Phannaceulical

01 Sterile

92 Semua gas yang dialirkan ke dalam larutan atau digunakan untuk "menyelimuti" produk hendaklah dilewatkan melalui tilter sterilisasi.

82 Any gas that is used to purge a solution or blanket a product should be passed through a ste,rilizingfilter. 83 The bio-burden sho~ld be monitored' before sterilization. ;There should be working limits on contamination Immediately before' sterilization which are related to the efficiency of the method to be used. Where appropriate the absence of pyrogens should be monitored. All solutions, in particular large volume infusion fluids, should be .passed through a micro-organismretaining filter, if possible sited Immediately before filling process. Where aqueous solutions are held in sealed vessels, any pressure-release outlets should be protected, e.g. by hydrorhobic microbiological air filters 84 Components, containers, equipment and any other article required in a cI~an area where aseptic work takes place should be sterilized and passed into the area through double-ended 'sterilizers sealed into the wall. Olher procedures that prevent the Introduction of contamination (e.g. triple wrapping) may be acceptable In some circumstances. .

83 Bioburden hendaklah dipantau sebelum
proses sterilisasi. Hendaklah ditetapkan batas besamya kontaminasl sebelum proses sterilisasi yang dikaitkan dengan afisiensl metode ster/lisaslyang dlgunakan. Bila dlpeJ1ukan, hendaklah dilakukan 'pemantauan terhadap eemaran plrogen. Semua sediaan eair, khususny~ larutan Infus volume besar, hendal<lahdilewatkan melalul filter mlkroba yang, Jika mungkln, dipasang dekat sebslum proses pengislan. Bllamana I~rutan dalam air disimpan dalam . tangki tertutup rapat, semua katup pelepas tekanan hendaklah dilindungi misalnya dengan filter udara mikroba hidrofobik. 84 Semua komponen, wadah, peralatan dan barang lain yang diperfukan dalam area bersih, di mana proses aseptik berlangsung, hendaklah disterilkan dan dimasukkan ke area bersih melalul alat sterilisasi berplntu-ganda yang dipasang menyatu pada dinding. Pada hal tertentu prosedur lain yang dapat meneegah timbulnya kontaminasi, mlsalnya per'nbungkusan tiga lapis (triplewrapping), mungkin dapat diterima.
85 Efikasl dar/ suatu prosedur baru hendaklah divalidasl. Validasl Inl hendaklah diverifikasl pada Interval yang diJadwalkan 'berdasarkan r/wayat kinerja atau bila ada perubahan slgnlfikan pada proses atau

peralatan. STERILISASI 86 Ster/lisasl dapat dieapai dengan penggunaan panas basah atau panas kering, dengan radiasl penglonan (tap! tldak dengan radlasi ultraviolet keeuali proses Inl dlvalldasl seeara menyeluruh)~ dengan etUen oksJda (atau gas lain yang sesual) atau dengan filtrasl yang dUanJutkan dengan pengislan secara

.

85 The effICacy of any new procedure should be validated, and the validation verified at scheduled Intervals based on performance history or when any significant change is made In the process or equipment. STERILIZATION 86 SterllizatioTl can be achieved by the use of moist or dry heat, by Irradiation with Ionizing radiation (but not with ultraviolet racl/atlon unless the process Is thoroughly validated), by ethylene oxide (or other :3ultable gaseous steriliting agents) or by filtration with subsequent aseptic filling of sterile final

Edisl2006

-145.

2006

Edition

Aneks 1

-

Pembuatan

Produk Steril
"

Annex 1

-

Manufacure of Sterile

Pharmaceutical

aseptik ke dalam wadah akhir yang steril. Masing-masing cara sterilisasl mem~ unyai

,kelebihan dan kekurangan.

.

DI mana

memungkinkan dan dapat dllaksanakan; sterilisa~i cara panas merupakan pilihan utama.

containers. Each method has particular advantages disadvantages. Where possible practicable, heat sterilization Is method of choice.

its and and the

87 Semua, proses sterilisasi hendaklah divalldasi. Pematian khusus handaklah diberikan bila metode sterillsasl yang digunakan.tidak sesusl dengan standar farmakope.atau standar naslonallaln, atau blla dlgl:Jnakanuntuk produk yang bukan merupakan larutan. sederhana dalam air atau minyak. 88 Sebelum proses sterilisasi digunakan, ketepatan untuk produk terkait dan efikasinya untuk mencapai kondisi
sterUfsasi . yang diinginkan pada samua

.87

All sterilization processes should be validated. Particular attention should be given when the adopted sterilization method is not in accordance with pharmacopoeial or other national standards. or when it Is used for a product which is not a simple aqueous or oily solution.

bagian dari tiap janls baban,yang harus diprosas, . hendaklah dibukti~an dengan pengukur~n fisis dan bilei'.:'diperlukan menggunakan indikator biologis. keabsahan proses hendaklah diverifikasi pada Inte!",al yang dijadwalkan, minimal sekali setahun, dan bUamana ada modifikasi yang signlfikan pada peralatan. Catatan hasil hendaklah disi~pan.
89 Untuk mendapatkan sterilisasi yang efektif, semua bahan harus dicakup dalam penanganan yang dipersyaratkandan proses hendaklah didesain untuk memastikan hal

. 88 Before any sterilization process is adopted its suitability for the product and its efficacy in achieving the desired sterilizing conditions in all parts of each type of load to be processed should be demonstrated by physical measurements and by biological indicators where appropriate. The validity of the process should be verified at scheduled intervals, at least . annually, and whenever significant modifications have been made to the equipment. Records should be kept of the results. 89 For effective sterilization the whole of the material must be subjected to the required treat~ent and the process should be designed to ensure that this is achieved. 90 Validated 10ading patterns should be established for all sterilization
processes.

ini dapat dicapai.
90

.

Pol a muatan yang tervalidasi hendaklah ditetapkan untuk semua proses sterilisasi.

91 'Indikator biologis hendakiEh dipertimbangkan sebagai metode tambahan untuk memantau proses sterilisasi. Indikator tersebut hendaklah dlsimpan dan digunakcln sesual' dengan instruksi pembuatnya dan mutunya diuji dengan kontrol positif. Jika indikator. biologls digunaknn, tindakan. pengamanan yang ketat hendakl~h'dilakukan untuk mencegah transfer pencemaran mikroba dari Inctikator

91 Biological indicators should be considered as an additional method for monitoring the sterilization. They should be stored and used according to the manufacturers Instructions, and their quality checked by positive controls. If biological indicators are used, strict precautions should be taken to avoid transferring microbial contaminationfrom them.

tersebLit '

Edis/2006

-146-

2006

Edition

Aneks

1

- Pembuatan

Produk Sieril

Annex 1. Manufacure of Sterile Pharmaceutical

92 Hendaklah ada sualu cara yang jelas unluk membedakan antara produk yang sudah disterilkan dan yang belum. Seluruh wadah penampung produk, keranjang ataupun nampan hendaklah diberi label yang jelas serta. mencantumkan nama bahan, nomor bets dan tanda sudah disterilkan atau belum. Indikator, seperti stiker untuk otoklaf, dapat dlpakal, bilalTlana sesual, untuk menunjukkan apakah suatu lot telah melalui proses sterilisasi, ~etapltidak untuk menunjukkan apakah lot tersebut steril.

92

There ~hould be a clear means of differentiating products which have not been sterilized from those which "liave. Each basket, tray or other carrier of produots or components should be clearly labelled with the material name, its batch number and an indication of whether or not it has been sterilized. Indicators such as autoclave tape may be used, where appropriate, to "indicate whether not a batch (or sub-batch) has passed through a sterilization process, but they do not. give a reliable indication that the lot is, in fact, sterile.

93 Catatan sterilisasi hendaklah tersedia "sterilisasi. Catatan ini sebagai bagian dari bets.
"

atau salinannya untuk tlap sik/us hendaklah dir etujui prosedur pelulusan

"93 Sterilization records or their copies should be available for each sterilization run. They should be approved as part of the batch release procedure.

Sterillsasl akhlr 94 Produk yang ditujukan untuk menjadi steril, bilamana memungkinkan, hendak/ah diutamakan disterilisasi akhir dengan cara panas dalam wadah akhir. Bila sterilisasi cara panas tldak memungkinkan karena stabilitas dari formula produk hendaklah dipakai metode sterilisasi akhir yang lain setelah dilakukan flltrasi dan/atau proses" aseptik.
Sterl/lsasl Cara Panas

Terminal Sterilization
~4 Whenever possible, products intended tq be sterile should preferably be terminally sterilized by heat in their final oontainer. Where it is not possible to carry out terminal sterilization by heating due to the instability of a formulation, a decision should be taken

to

.use

an altemative method of

tefi1linal sterilization following filtration ~nd/or aseptic processing
~:,

Sterilisation by Heat 95 Each heat sterilization cycle should be recorded on a timeltemperature chart with a suitably large scale or by other appropriate equipment. with suitable accuracy and precision. The position of the temperature probes used for controlling and/or recording should have been determined during the validation and, where applicable, also checked against a second Independent temperature probe located at the same position. 96 Chemical (\f biological Indioators may also be used, but should not take tho

95 Tlap slk/us sterilisasl panas hendak/ah dicatat pada suatu lembar pencatat waktulsuhu dengan skala yang cukup besar atau dengan alat perekam yan!) mempunyai ketepatan dan kbenaran yang dapat diandalkan. Posisl probe pengukur suhu yang dipakal untuk memantau darilatau mellcatat hendaklah sudah ditentukan saat melakukan valldasi dan, bllamana sesual, Juga dibandlngkan terhadap suatu probe pengukur suhu lain yang independen dan ditempatkan pada poslSiyang sama.
"

96 Indlkator blologis atau klmlawl dapat Juga "digunakan" tetapi hendaklah tldak

Edisl 2006

. 147 .

2006

EdItion

Aneks 1

-

Pembuatan

Prot!u~ Steri!

Annex 1

- Manufacure

of Sterile PhannaceutlcaJ

menggantikan' 97

peran pengukuran fisiko 97

place of physical

measurements.

Sebelum pengukuran waktu sterilisasi dlmulal, harus diberikan waktu yan) cukup agar seluruh muatan sterilisasl. mencapai suhu yang dipersyaraikari. Lamanya waktu Ii'll harus ditentukan untuk tlap pola muatan . .vang akan diproses.

Sufficient time must be allowed for the

whole of the load to reach the required tempe'fture before measurement 0' the stenlizing time-period is commenced. this time must be determined for eacl1 type of load to be processed. 98 After the high temperature phase of a . heat sterilization cycle, precautions should be taken against contamination of a sterilized load during cooling. Any cooling fluid or gas In contact with the product should be sterilized,

98 Setelah fa~e suhu tinggl dari siklus sterilisa~1 cara panas, perlu dllakukan tlndakan . pencegahan.. terhadap peocemsran muatsn yang telah dlsterllkan sel:ama 'fase pendlnglnan.-Semus calran atau gas pending!n yang bersentuhan dengan produk hendaklah disterilkan. Sterillsasl Cara Panas Sasah 99 Sterilisasi cara panas basah (pemanasan dalam otoklaf) hanya sesuai untuk bahan yang terbasahl dengan air dan formula larutan. . 100 Suhu dan tekanan hendaklah' digunakan

Sterilisation

by Moist Heat

99 Sterilization by moist heat (heating in an al!toclave) is suitable only for water

wettable materials and
formulations.

I

aqueous

untuk

memantau pros3S '. sterilisasi.

100 Both temperature and pressure should be used to monitor the process.

Instrumen pengendali hendaklah Independen terhadap Instrumen pemantau dan lembar' pen::atal ' Pemakaian Instrumen pengendali dan pemantau otomatis hendaklah tervalidasi untuk memastrkan tercapalnya persyaratan proses kritis.

Control . instrumentation shoulc normally be Independent of monitorin~
instrumentation and recording charts Where automated control ane monitoring systems are used for thesE applications they should be validated te ensure that critical proc~ requirements are met.

101 Kesalahan pada slstem dan siklus hendaklah terdeteksl danlatau tercatat oleh slstem dan diamati' oleh. operator. Pembacaan Indikator suhu Independen hendaklah dlperiksa secara rutin dan dibandins/kan dengan. pencatat grafik
selama proses sterilisasi. 102 Bila dlgunakan sterilisator yang dilengkapl dengan drainase pada dasar .chamber', perlu Juga dilakukar\ pencatatan suhu pada posisi tersebut selama proses sterilisasi.

101 System and cycle faults should bE registered by the system and observec by the operator. The reading of thE .In"ependent temperature indicato should be routinely checked agalns the chart recorder during thc sterilization period. 102 For sterilizers fitted with a drain at tht bottom of the chamber, it maya/so bl necessary to record the temperature a this position, throughout thl sterilization period. There should b< frequent leak tests on the chambe when a vacuum phase is part of tho

berkaJa.' ..

Blla fase vakum merupakanbaglan dari siklus sterilisasl, uji kebocoran pada .chamber" hendaklah dilakukan secara

cycle.

.

Edisl2006

-148 -

2006

Edition

,t
Aneks 1

-

Pembuatan

Produk Steril

Annex

1.

Manufacure 01Sterile Pharmaceutical

i03 Selain produk dalamwadahyang disegel, produk yang akan disterilkan hendaklah dibungkus dengan bahan yang memungkinkan penghilangari udara dan penetrasi uap,tapi dapat mencegah rekontaminasi setelah sterilisasi. Semua bagian muatan hendaklah bersentuhan dengan agens pensteril pada suhu dan waktu yang disyaratkan. . 104 Hendaklah diperhatikan agar uap yang dipakai pada proses sterilisasi mempunyai mutu yang tepat dan tidak mengandung zat tambahan dalam kadar yang dapat mencemari produk atau peralatan. Sterilisasl Cara Panas.Kerlng 105 Sterilisasi cara panas kering cocok untuk cairan bukan-air atau serbuk kering. Proses Ini hendaklah dilakukan dengan menyirkulasikan udara dalam "kamar sterilisasl" dan menjaga tekanan positif untuk mencegah masuknya udara tidak steril. Udara' yang masuk hendaklah melalui filter HEPA. Bila proses inl juga dlgunakan untuk menghilangkan pirogen, ujl tantang menggunakan endotoksin hendaklah dilakukan sebagai bagian dari validasi.

103 The items to be sterilized, other than
products

in

sealed containers, should ,

be wrapped in a material which allows removal of air and penetrationof steam but which prevents recontamination after sterilization. All parts of the load should be in contact with the sterilizing agent at the required temperature for the required time. . 104 Care should be taken to ensure that steam iJsed for sterilization is 01 suitable quality an~ does not contain additives at a level which could cause contamination of product or equipment. Sterilization by Dry Heat 105 Sterilization by dry heat may be suitable for non-aqueous liquids or dry powder products. The processI used should include air circulationwithin the chamber and the maintenance of a positiv~ pressure to prevent the entry of.. non-sterile air. Any air admitted should be passed through a HEPA filter. Where this process is also iJ;llended to remove pyrogens, challenge tests using endotoxins s.ho,,!ld be used as part of the v~lidation. Sterilization by Radiation 106 Radiation sterilization is used mainly for the sterilization 01 fieat. sensitive materials and products. Many pharmaceutical products and some packaging materials' are radiationsensitive. so this method is permissible only when the absence of deleterious effects on the product has been confirmed experimentally. Ultraviolet Irradiation is not normally an acceptable method of sterilization. 107 If sterilization by radiation is carried out by an outside ,contractor, the manufacturer Is responsible lor ensuring that the requirements of section 103 are met, and that the sterilization process is validated. The

Sterlllsasl Dengan Cara Radlasl
106Sterilisasi dengan 'cara radiasi terutama dlgunakan untuk bahan dan produk yang peka terhadap panas. Banyak obat dan bahan pengemas peka terhadap radiasi, sehlngga metodelnl hanya dipakal. pkC! terbukti 'tldak berdampak. merusak yang dibuktikan melalul eksperimen. Biasanya, radlasl ultraviolet tldak diterlma sebagai metode sterllisasi.

107 Jlka sterllisasl cara radlasl dilakukan oleh pihak ILiar, maka industrl bertanggung jawab atas terpenuhinya persyaratan yang tercantum pada Butlr 106 dan proses.' sterllisasl tervalidasi. Hendaklah diJabarkan tanggung lawab darl perusahaan yang

Edisl 2006

-149 -

2006

,Edlllon

Aneks 1

-

Pembualan Produk Sleril

Annex 1. Manulacure 01Sterile Pharmaceutical

melakukan radiasi .(misalnya penggunaan

dosis yang benar).

.

responsibilities of the radiation plant operator (e.g. for using the correct dose) should also be specified.

108 Dosis radiasi hendaklah diukur selama proses sterjfisasi. Untuk itu, perlu digunakan Indikator dosimetrl, yang independen terhadap tingkat dosls yang seharusnya digunakan dan menunjukkan jumlah closis yan€! diterima olp~;produk. Dosimeter diselipkl!1ndi antara muatan dal~m jumlah yang cukup dan salirig berdekatan t,mtlik memastikan bahwa selalu ada satu dosimeter dalam Irradiator. plastik digunakan Jika . dosimeter hendaklal1 s.elaludlilam kondisi terkalibrasi.Absorbendosimeter hendaklah clibaca segera setelah pemaparan terhadap radiasi. 109 Indikator biOlogis dapat dipakal sebagai alat pemantau tambahan~ Cakram warna peka-radiasi dapat dipakai untuk membedakan kemasan yang sudah diradiasi pan yang belurn; namun bukan merupakan Indikator keberhasilan proses sterilisasi: Informasi yang diperoleh hendaklah merupakan bagian ~ari catatan bets. 110 Prosedur .validasi h£'ndaklah memastikan bahwa akibat variasl kerapatan kemasan dipertimbangkan

.

108 During the sterilization procedure the radiation dose should be measured. For thTspurpose, dosimetry Indicators which are independent of dose rate should be used, giving a quantitative measurement of the dose received by the product Itself. Dosimeters should be inserted in the load In sufficient number and close enough together to ensure that there Is always a dosimeter

inthe Irradiator.

_

Where plastic dosimeters are used they should be used within the timelimit of their calibration. Dosimeter absorbances should be read within a short period after exposure to radiation. 109 Biologicalindicato.rsmay be used as an additional control. R;.dlationsensitive colour discs may be used to differentiate between packages that have been subjected to irradiationand those that have not; they. are not indicators of successful sterilization. The information obtained. should constitute part of the batch record. 110 Validation procedures should ennure that the effects of variations in density of packag~s are considered. , 111 Materials handling p~ocedures should prevent mix-upbetween Irradiatedand non-irradiated materials.. Radiationsensitive colour disks should also be used on each package to differentiate hetwe!:!npackages which have been subjected to an irradiation and those whichhave not. 112 The total radiation dose should be administered within a predetermined time span. 113 The numbers of containers received, Irradiated and dispatched should be reconciledwitheach other and withthe

.

111 Prosedur penanganan bahan hendaklah dapat mencegah campur-baur bahan yang sudah diradiasi dan yang belum. Cakram warna peka-radiasi hendaklah dipakai pada tiap kemasan untuk membedakan .kemasan yang telah diradiasi .dan yang

belum..

.

112 Dosis totlil radiasi. hendaklah diberlkan
dalam kurun waktu yang telah ditentukan.
.

113 Jurolah wadah yang ma$uk, diradiasi dan dikeluarkan hendaklahdirekonsiliasl satu den98f1 yanglall'l~an dengan dokumen yang" berkallim. S~tIa.~; penyimpangan hendafdah 'dilapol'kari ari.dlselidikl engan d d
"ffl:

associated documentation. Any discrepancysho",ld be reported and
2006 Edition

-150.

Anek$

1

- Pembuatan

Produk Steril

Annex

1

.

Manufacure of Sterile Pharmaceutical

tuntas.

resolved. 114 rlji:l irradiation plant operator should certify in writing the range of doses received by its irradiated container within a batch or delivery. 115 Process and control records for each irradiation batch should be checked and signed by a nominated responsible person and retained. The method and place of retention should be agreed between the plant operator and the holder of the marketing authorization. 116 Microbiological monitoring is the responsibility of the pharmaceutical manufacturer. It may include environmental monitoring where product is manufactured and preirradiation monitoring of the produCtas

114 Operator pelaksana radiasi hendaklah menyertifikasi rentang dosis yang diterima oleh wadah yang teradiasi dalam satu bets atau pengiriman.. , 115 Catatan proses dan pengawasan untuk setiap bets radiaslhendaldah dipenksa dan ditandatangani oleh personil yang bertanggung jawab dan catatan tersebut hendaklah dislrnpan. Metode dan tempat penyimpanan hendaklah disetujui oleh operator pelaksana radiasi dan industri pemilik ijin edar. 116 Pemantauan mikrobiologis adalah tanggung jawab Industn, yang mencakup pemantauan lingkungan saat pembuatan produk dibuat dan pemantauan sebelum radiasi sesuai yang tercantum pada dokumen ijin edar.

specified
Sterillsasi dengan Gas dan Fumlgan Sterill~ation

authorization.

in

thE'

marketing:
'

by Gases and Fumigants

1t 7 Metode sterilisasi inl hendaklah hanya digunakan bila cara lain tidak dapat diterapkan. Selama proses validasi hendaklah dibuktikan bahwa tidak ada akibat yang merusak produk. Kondlsi dan waldu yang diberikan untuk menghilangkan gas hendaklah ditentukan untuk mengurangl gas resldu dan zat hasil reaksi sampal pada batas yang dapat d~erima yang sudah ditetapkan untuk tiap produk atau bahan. 118 Berbagal gas dan fumlgan dapat c:ligunakanuntuk sterillsasi (mlsalnya etilen oksida, uap hldrogen perokslda). Etilen oksida hendaklah digunakan hanya blla tidak ada metode lain yang dapat dipakal. 119 Kontak langsung antara gas dan sel mikroba adalah esenslal; tindakan pencegahan hendaklah dilakukan untuk menghlndarkan adanya organlsme 'fang mungkln terperangkap daJam bahan misalnya delam krlstal atau protein yang c:likeringkan. Jumlah dan slfat bahan pengemas dapat mempengaruhl proses
EdsI 2006

117 This method of sterilization should only be used when no other method is practicable. During process validation it should be shown that there is no damaging effect on the product and that the conditions and time allowed for degassing are such as reduce. 'any residual gas and reaction products to defined acceptable limits for the type of p~~duct or material. ..

.

118 Various gases and fumigants may be used for sterilization (~.g. ethytene oxide, hydrogen peroxide vapour). Ethylene oxide shouid be used only when no other method is practicable. 119 Direct contact between gas and ~~robial cells Is essential; precautions s6buld be taken to avoid the presence of organisms likely to be. enclosed in material such as crystals or dried protein. The nature and quantity of
packaging materials.. can significantly affect the process.

. 151 .

,2006 Edition

Aneks 1

- Pembuatan

Produk Steril

Annex 1

. Manufacure

of Stenle Phannaceutlcal

secara signifikan. 120 Sebelum dipaparkan pada g~$, bahan
hendaklah disesuaikan ~ ,." dengan kelembaban dan suhu. yang dipersyaratkan untuk proses. Wa.ktu yang dlperlukan untuk inl hEmcfaklah tldak mengurangl.waktu yang diperlukan untuk fase sebelum storllisasi. 120 Before exposure to the gas, materiats should be brought into equilibrium wi:r the humidity and temperature required by the process. The time required for this should be balanced against the opposing need to minimize the tme before sterilization.

121 Semua siklus' steriJisasi hendaklah dlpantau dengan Indikator biologis yang sesual dalam jumlah yang cukup dan tersebar untuk semua !'Ouatan. Informas! yang diperoleh hendaklah. merupakan. bagian dari catatan bets. Indikator bloll)gis hendaklah disimpan rlan digunakan sesuai dengan petunjuk pembuatnya dan kinerjanya diuji terhadap kontrol positi!:

121 Each sterilization cycle should be monitored with suitable biological indicators, using the appropriate number of test pieces distributed throughout the load. The information so obtained should form part of the ba~ record. The biological indicators should be stored and used according to the manufacturer's instructions, and theF. pertormance checked by pos~ controls. 122 For each sterilization cycle~ records should be made of the time taken to complete the cycle, of the pressure. temperature .and humidity within the chamber dliring the process and of the gas concentration and of the total amount of gas used. The pressure and temperature should be recorded
throughout the cycle on

. 122 Untuk tiap' siklus steriJisasi, hendaklah dibuat catalan yang mencakup waktu yang digunakan untuk menyelesaikan siklus steriJisasi, tekanan, suhu dan kelembaban kamar stE~rilisasi selama proses dan konsentrasi gas serta jumlah gas yang digunakan. Suhu dan tekanao hendaklah dicatat pada lembar pencatat salama siklus berlangsung. Catatan Ini hendaklah merupakan bagian dari catatan bets. 123 Setelah sterilisasl, muatan henda~lah disimpan dengan cara yang lerkendali di dalam ruangan berventllasl balk unluk memungkinkan gas resldiJ alau zal hasil reaksi berkurang sampai lingkal yang ditentukan. Proses Inl hendaklah diyalidasi.

a chart.

The

record(s) should form part of the batch record. 123 After sterilization, the load should be stored In a controlled manner under ventilated conditions to allow residual gas and reaction products to reduce the defined level. This process should be validated. FILTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS WHICH CANNOT BE STERILIZED IN THEIR FINAL CONTAINER 124 Filtration alone Is not considered sufficient when sterilization in the final container Is possible. With regard to methods currently available, steam sterilization is to be preferred. If the product cannot be sterilized In the final

FILTRASI OBAT YANG TIDAK DAPAT DISTERILKAN DALAM WADAHAKHIRNYA

124 FiltraSi saja dlanggap tidak cukup apabila sterllisasl dalam wad;'lh akhir dapat dilakukan. Merujt.ik .pad~ metode yang ada saat Inl, steri!isasi d~rigan uap adaJah cara yang' di~~IJ1;,ka'ri:~lIa ptoduk tidak c1apat disteril~I;IX~t,iI~m. w,adah akhimya, larutan . . Edls12006

. 152.

2006Edi1Ion

Aneks 1

- Pembuatan

Produk Steril

Annex

1

-

Manufacure of Sterile Phannaceutical

atau cairan dapat difiltrasike dalam wadah yang telah disterilkan sebelumnya melalui filtersteril dengan ukuran pori nominal0,22 mikron (atau lebih kecll), atau paling tidak melalui filter yang mempunyal kemampuan menahan mikroba yang ekivalen. Filter tertentu dapat menghilangkan bakteri dan kapang, tapi tldak menghilangkan semua virus atau mikoplasma.. Hendaklah dipertimbangkan' lintuk melakukan .pemanasan pada suhu tertentu sebagai pelengkap proses filtrasi. 125 Karena metode filtrasi memiliki potensi rislko tambahan. dibandingkan dengan proses sterilisasl lain, dianjurkan untuk melakukan filtraslkedua dengan filteryang sudah disterilkan, yang mampu menahan mikroba, segera sebelum pengisian. Filtrasi steril akhir hendaklah diJak'Jkan sedekat mungkinke titikpengisian. . 126 Karakteristik filter hendaklah yang seminimal mungkin melepaskan serat (bahkan nol). Filter yang mengandung asbes sarna sekali tidak boleh digunakan.

container, solutions:or liquids can be !i.ltered through a sterile filter of 'nominal pore size of 0.22 micron (or less), or with at least equivalent microorganism -retaining properties, Inlo a previously sterilized container. Such filters can remove most bacteria and moulds, but not all viruses or mycoplasma. Consideration should be given to complementing the filtration process with some: degree of heat treatment. 125 Due to the potential additional risks of .the filtrationmethod as compared with other sterilizationprocesses, a second filtration via a further sterilized microorganism retaining filter, immediately prior to filling,may be advisable. The final sterile filtrationshould be carried out as close as possible to the filling

point.-

.

I

126 Fibre shedding characteristics of filters should be minimal (virtually zero). AsI;:Iestos-containing filters must not be used under any circumstances.

127Integritas filter yang telall disterilisasi
hendaklah diverifikasisebelum digunakan dan dikonfirmasikan segera setelah digunakan dengan metode yang sesuai, seperti uji bubble point, diffusive flow atau pressure held. Waktu yang dibutuhkan untuk memfiltrasl larutan ruahan dengan volume tertentu dan perbedaan tekanan yang dlgunakan untuk melewati filter hendaklah ditetapkan pada saat validasi dan adanya perbedaan yang signifikan pada proses pembuatan rutin hendaklah dicatat dan diinvestlgasl. Hasil. pemerlksaan Inl hendaklah dlcantumkan dalam catatan bets. Integritasfilterventilasi udara dan gas yang kritls hendaklah dikonfirmasi sesudah digunakan. Integritas filter lain hendnklah dikonfirmasl pada Interval waktu yang sesual. Hendaklah dlpertimbangkan untuk menlngkatkan per'nantauan Integritas filter pada proses yang melibatkan kondlsl berat, mlsalnya slrkulasl udara be~uhu tlnggl.

127 The integrity of the sterilized filter should be verified before use and should be confirmed immediatelyafter use by an appropriate method such as a bubble point, diffusive flow or pressure hold test. The time taken to filter a knownvolumeof bulk solution and the pressure differenceto be used across the filter should be determined dUring validation and any- significant differences during routine manufacturing from this should be
. noted

these checks should be included In the batch record. The Integrity of critical gas and air vent filters should be confirmed after use. The Integrity of other filters should be confirmed at $J'propriate intervals. Consideration should be given to Increase monitoring of filter Integrity in processes that Involve harsh conditions, e.g. thecirculation of high temperature air.

and investigated..Results of

Edisl2006

-153 -

2006Edition

Ane~s 1 Pembuatan Produk Steril

-

Annex 1

. Manulacure 01Sterile
Pharmaceutical

128 Filter yang sama hendaklah tidak digunakan lebih dari satuhari kerja kecuali telah dlvalidasi.
129 Filter hendaklah tidak memengaruhi mutu produk dengan menghilangkan bahan produk atau dengan melepaskan bahan

128 The same filter should not be used for more than one working day unless such use has been validated."
129 The filter should not affect the product by removal of ingredients from It or by

release of substances into it. AND

"

filter ke dalam produk.

"

INDIKATOR BIOlOGIS DAN KIMIAWI 130 Penggunaan indikator biologis dan kimiawi saja tidak dapat dlterima sebagai bukti bahwa proses sterillsasJ telah efektif. Indikator tersebut hanya menunjukkan kegagalan proses sterilisasi tetap! tidak membuktikan bahwa proses sterilisasi berhasil den~,ansempuma.
131 Penggunaan indikator biologi kurang dapat . diandalkan dibandingkan dengan

BIOLOGICAL INDICATORS

"

CHEMICAL

130 Biological and chemical indicators used alone are not acceptable as proof that a sterilization process has been effective. They will show when sterilization has failed but not." necessarily prove that the process has been successful.

pamantauan

cara

"

fisik

kecuali

pada

sterilisasi dengan gas etilen oksida.

131 Biological indicators are much less reliable than physical monitoring methods, except in ethylene oxide sterilization. 132 Strict precautions should be taken when handling biological indicators due to the hazard of introducing potential contaminants into an otherwise microbiologically clean area. They should be stored according to the indicator manufacturer's ;"pecifications. 133 Chemical indicators are available for heat, ethylene oxide and radiation sterilization, usually in the. form of adhesive tapes or patches, colour spot cards, small tubes or sachets. They might. change colour as a result of chemical reaction brought about by the sterilization process. As there is a possibility for the change to take place before the sterilizing time has been completed, and hence' with the exception of plastic dosimeters used in radiation sterilization, they are not suitable as full proof of sterilization.

132 Tindakan pengamanan ketat hendaklah dilakukan dalam penanganan indikator biologis karena adanya pclensi bahaya untuk mencemari area bersih secara mikroblologis. Indikator biologis hendaklah dis!mpan sesual dengan spesifikasl dari pembuatnya. 133 Tarsedia Indikator kimiawi untuk sterilisasi cara panas, gas etilen oksida dan radiasi, blasanya dalam bentuk pita atau lembaran adhesif, kartu bercak-wama, tabung kecil atau sachet. Indikator tersebut akan berubah warna akibat reaksi kimiawi karena pros~ssterilisasi. Karena ada kemungklnan perubahan warna terjadi sebelum proses sterilisasi selesai, indikator tersebut tidak cocok untuk' pembuktlan sterllisasi sempuma, kecuall dosimeter plastik yang digunakan pada ptoses sterllisasl cara radiasi.

EcIi$I2006"

. 154 .

2006

Edition

Aneks

1

- Pembuatari

Produk Steril

Annex 1. Manulacure 01Sterile Pharmaceutical

PENYELESAIAN PRODUK STERIL
134 Penutupan wadah hendaklah divalidasi dengan metode yang sesua!. T erhadap penutupan wadah dengan tusl, misalnya

FINISHING OF STERilE PRODUCTS 134 Gontainers should be. closed by appropriately validated methods, °9.~>ntairlers losed by fusion, e.g. glass c or plastic ampoules should be subject to 100% integrity testing. Samples of other containers should be checked for Integrity according to appropriate procedures. 135 Containers sealed under vacuum should be sampled and the samples ~ested, after an appropriate predetermined period, to ensure that. the vacuum has been maintained. 136 Filled containers of parenteral products should be inspected Individually for extraneous contamination or other defects. When. Inspection Is done

ampul

kaca

atau

°

plastik,

hendaklah

dilakukan ujl integritas 100%. Uji integritas wadah _lain hendaklah dilakukan terhadap sampel dengan menggunakan prosedur yang sesuai. 135 Sam pel wadah yang ditutup dalam kondisi vakum hendaklah diambll dan diujl setelah periode yang ditentukan, untuk

memastikan
dipertahankan.

keadaan

°

vakum

136 Wadah terisl produk parenteral hendaklah satu persatu 0.'diinspeksl terhadap kontaminaslo oleh benda aslng atau cacat lain. Bila Inspeksl dilakukan dengan cara visual hendaklah dilakukali dalam kondis! pencahayaan dan latar belakang yang terkendali dan sesua!. Operator yang melakukan inspeksi hendaklah lulus pemeriksaan mata secara berkala, dengan menggunakan kacamata blla memakai, dan diperbolehkan sering melakukan istirahat selama proses inspeksi.

visually, it should be done I under suitable and controlledconditionsof :
illumination and background.Operators ~ doing the inspection should pass r6Qular eye-sight checks, with spectacles if wom, and be allowed frequent breaks from inspection.
137 Where other methods of inspection are used, the. process should be validated and the performance of the equipment checked at intervals. Results should be recorded.

137 Bila digunakan metode inspeksi lain, proses Ini hendaklati divalidasl dan kine~a peralatan hendaklah dipen'ksa secara berkala. Hasil pemeriksaan liendaklah dicatat. . PENGAWASAN MUTU 138 Uji sterilitas yang dllakukan terhadap produk jadl hendaklah dlanggap hanya' sebagal baglan akhlr dari rangkalan tlndakan pengeni:falian untuk memastlkan sterilitas darl produk. Uji sterilitas Inl hendaklah divalidasl untuk produk yang berkaltan. 139 Sampel yang dlambll untuk pengujlan sterllitas hendaklah mewaklli keseluruhan bets, tetapl secara khusus hendaldah mencakup sampel yang dlambll dari bagIan bets yang dlanggap papng berlslko
~155-

QUALITY CONTROL

,\

138 The sterility test applied to the finished product should only be regarded as the last In a series of control measures by which sterility Is assured. The test should be validated for the product(s) concemed. ~ 139 Samples taken for sterility testing should be representative of the whole Q' the batch, but should In particular
Include samples taken from parts of the

batch considered to be Most at risk of

.

Edisl2006

2006 EdItion

::!.H

Aneks 1

-

Pembuatan

Produk Steril

Annex 1. Manufacure of Sterile
Pharmaceutical

terhadap kontaminasi, misalnya:

contamination, e.g.: a) for products which have been filled aSeptically, samples should Include containers filled at the beginning and end of the batch and after any significant intervention; and b) for products which have been heat sterilized In their fina. containers, consideration should be given to taking samples from the potentially coolest part of the load. 140 The sterility of the finished product is ensured by validation of sterilization cycle in the case of terminally sterilized

a) untuk produk yang diisl secara aseptlk, sampel hendaklah mEinc'3kup wadah yang dUsi pada awat dan akhir proses pengislan b~ts serta setelah intervensl

yangslgnitikan; an d

.

b) untuk produk yang disterilisasi cara panas ..dalam wadah akhlr, sampel hendaklah .diambiJ darl baglan muatan dengan suhu terendah. . 140 Kepastlan sterilltas dari produk jadi diperoleh melalul validasl siklus sterllisasi untuk produk yang disterilisasl akhir, dan melalul "media fill" untuk produk yang
dipi'oses

:

products,. and "media-fillS' runs for
aseptically processed products. Batch processing records and, In the case of aseptic processing, environmental
quality records, should be examjT1ed in conjunction with the results the sterility tests. The sterility test procedure should be validated for a given product. Pharmacopoeial methods must be used for the validation and perlormance of the sterility test.

..secara

aseptik.

Catatan

pengolahan bets dan, dalam hal proses aseptik, catatan mutu lingkungan, hendaklah diperiksa sejalan dengan hasll ujl sterilltas. Prosedur pengujlan sterilitas hendaklah divalidasl untuk, produk yang berkaitan. Metode farmakope harus digunakan untuk' validasi dan kine~a pengujian slerilitas.

141 Untuk produk injeksl, Air untuk Injeksi, produk antara dan produk jadi hendaklah i 'dipantau terhadap endotoksin dengan menggunakan metod£! farmakope yang diakul dan tervalidasl untuk tlap jenls produk. Untuk larutaninfusovolume-besar, pemantauan air atau produk antara hendaklah selali.! dilakukan sebagai pengujlan tambahan terhadap pengujian yang dipersyaratkan dalam monografi produk jadi yang disetujul. Bila terdapat kegagalan uji sampel, penyebab kegagalan hendaklah diinvestigasl dan dilakukan tlndakan perbdkan blladiperlukan.

:

~

141 For injectable products, the Water for Injection and the intermediate and finished products should be monitored for endotoxins, using an established pharmacopoeial method that has been validated for each type of product. For large-volume Infusion solutions, monitoring of water or Intermediates should always be done, In addition to any tests required by an approved monog~aph for the finished product. ,_. When a sample fails a test, the cause of such failure should be Investigated and remedial action taken where
necessary.

. EcISI2006

-156.

2006 EdlUon

ANEKS 2

ANNEX 2

PEMBUATAN PROD UK BIOLOGI
RUANGLlNGKUP Metode yang dlgunakan dalam pembuatan

MANUFACTURE OF BIOLOGICAL PRODUCTS SCOPE The.'methods employed In the manufacture of bl~loglcalproducts are a critical factor In shaptng the appropriate regulatory control. Biologicalproducts can be defined therefore largely by reference to their method of manufacture.
The biological products covered by this Good Manufacturing Practices are vaccines; immunosera, antigens, hormones, enzymes and,pther products of fermentation (including mOI'l:(iclonalanti-bodies Vondproduc~derived from; r-DNA) which are prepared by the following methods of manufacture : . a) microbial cultures; b) microbial and cell culture; c) extraction from biological tissues; and d) propagation of live agents In embryos or animals. (Not all of the. principles of this guideline may necessarily apply t~ products in category.a.)

produkblologlmerupakanfaktorkritlsuntuk.
menyusun peraturan pengawasan yang sesua!. Oleh karena Itu proc1ukblologl dapat ditentukan. dengan mengacu pada metode pembuatannya.

Produk blologl yang dlcakup dalam Cara Pemljuatan Obat yang Balk (CPOB)Iniadaliih vaksin, Immunosera, antigen, hormon, enzim dan produk lain hasl! fermentasl (termasuk antlbodi monoklonal dan produk yang dlperoleh dari r-DNA) yang dibuat dengan metode pembuatan berikut:
.

a) blakanmlkroba;
b) blakan sel dan mikroba; c) ekstraksl dart jarlngan biologl;dan d) propagasl substrat hldup pada embrio atau hewan. [TIdak semua prinsip dari Pedoman Ini dapat diberlakukan pada produk yang termasuk

katagorl » a
Pedoman Inl tidak memb8has persyaratan rlneluntuk Jenls produk blologlyang spesiflk. The present guidance does not lay down detailed requirements for specific classes of biologicalproducts. PRINCIPLE The manufacture of bloioglcal products involves certain specific considerations arising from the nature of the products and the processes. The way In which biological products. are produced, controlled and administered make some particular precautions necessary.

PRINSIP Pembuatan produk blologi memerlulfan pertimbangan khusus yang berkaitan dengan slfat alaml produk dan proses. Cara yang dlgunakan untuk pembuatan, pengendalian
.

serta penggunaanprodukblologl emerlukan m
perhatian khusus. Tidak sepertl obat konvenslonal yang dibuat menggunakan bahan klmla serta teknlk fisik yang dapat menjaga tlngkat konslstensl yang~ tlnggl, pembuatan produk blologl melibatkan bahan dan proses blologl;sepertl kultlvaslsel
Eellsi 006 2 -157.

Unlike

conventional

pharmaceutical

products, . which are
.

reproduced using

chemical and physical techniques capable of a high degree. of consistency, the production

of biological products Involves biological
2006 EdItion

.t,. .::.~

Aneks

2. Pembulltan Produk Bioiogi

Annex 2 Manufactureof Biological Products processes and materials, such as cultivation of cells or extraction of material from living organisms. These biological processes may display Inherent variability, 80 that the range and nature of by-products are variable.
.

.

atau ektraksi material dari mikroorganlsme hidup. Proses blologl Ini dapat menlmbulkan varlabUitas yang nyata; 8ehlngga slfat dan jenis produk samplngannya juga bervariasi. Terleblh lagl bahan .yang. digunakan untuk proses kultivasi ju9Ci merupakan media pertumbuhan yang. balkbagl mikroba pencemar.

Moreover, the materials used In those cultivation processes provide good
substrates for contaminants. growth of microbial

Pengawasan mutu produk biologl pada umumnya melibatkanteknlk anallsls yang mempunyai var/abUit8sleblh Iinggi dlbandlng dengan penentuan klmla-fisika. Jadi pengawasan-selama-proses berperan sangat penting pada pembuatan produkblologl. PERSONIL

Control of biological products usually Involves biological analytical techniques which have a greater .varlablllty Jhan physicochemical determinations. In-process controls therefore take on a great Importance In the manufacture of biological products.
PERSONNEL

personil (termasuk yang

Semua

1.

menangani pemberslhan, perawatan dan pangendalian mutu) yang dipekeijakan di area di mana. produk biolog~. dibuat .hendaklah mendapat pelatihan tambahan yang spesifik dengan produk yang dibuat serta tugas mereka. Personil hendaklah diberi Informasi yang relevan serta pelatihan tentang. t.igiene dan mikrobiologi. Samua pelatihan hendaklah diselenggarakan secara' reguler dan didokumentaslkan dengan baik; 2 Personil yang bertanggung jawab dalam produksi dan pengendalian mutu hendaklah memilikJ latar belakang yang memadai dalam disiplin Ilmu yang relevan, seperti baktariologi, biologi, blometri, /timia, kedokteran, farmasi, farmakologl, vlrologl, Imunologl dan kedokteran hewan, serta memlliki pengalaman praktis yang memadal untuk melaksanakan fungsl manajemen mereka pada proses terkait.
Status imunologi personil hendaklah dipertimbangkan dengan seksama untuk keamanan produk. Semua personil (termasuk Inspektur) yang, teli/bat dalam

All personnel (including those concerned with cleaning, maintenancEJor ,quality control) employed in areas where biological product~ are manufactured should receive additional training specific to the products manufactured and to their work. Personnel should be given relevant Information and training in hygiene and microbiology. All trainings should be conducted regularfy and properly documented.

2.

Persons responsible for production and quality control should have an adequate background In relevant scientific disciplines, such as b~cterlology, biology, biometry, chemistry, medicine, pharmacy, pharmacology, virology, Immunology and veterinary medicine, together with sufficient practical experience to enable them to exercise their management function for the process concerned. The Immunological status of personnel may have to be taken Into consideration for product safety. All personnel engaged in production, maintenance, testing 8I)~ animal care (and Inspectors) should. be vacCinated where necessary with appropriate specific vaccines and have regular health checks. Apart from

3

3.

produksl,

..

penaooAA~'!t~ewan,

perawa~, pengujlan dan pka pertu, hendakJah
.k$sehatannya. secara

divakSl~'({l!ngan vakslnyang sesual
serta diperfksa
Edls/2006 .

-158.

2006

EdIIIon

Aneks 2.

Pembuatan Pmduk Bioiogi

Annex

-2

Products
,

Manufar.ture

of Biological
,

reguler. Te!1epas dan kenyataan adanya permasalahan terpapamya operator oleh bahan penyebab infeksi, toksln kuat atau alergen, juga perlu untuk menghlndari rislko 'pencemaran oleh bets produksi yang mengandung bahan penyebab infeks!. Pengunjung hendaklah dilarang memasukl area produksl. 4 Personil yang mengalaml perubahan status Imunologl yang. dapat merugikan mutu prOdukhendaklah'dilarang bekerja di area produksl. Produksl vaksln BGG dan produk tuberculin hendaklah dibatasi 'pada petugas' yang secara regular dlpantau status Imunologl '.ltau pemeriksaan slnar-Xparu-paru. Personil hendaklah melaporkan tiap kondisl sepertl dlare, batuk, pilek, Inleksi kulitatau rambut, luka, demam yang tldak 4.

the obvious problem of exposure of staff to infectious agents" potent toxins or allergens, it is necessary to avoid the risk of contamination, of a production batch~-with Infectious agents. Visitors should generally be excluded from production areas. Any. changes In the immunological status of personnel which could adversely affect the, quality of the product should preclude work in the productl<>narea. Production of BGG vaccine and tuberculin products should be restricted to staff who are carefully

monitored . by regular checks of
Immunologicalstatus or chest X-ray. 5. P~rsonnel should report any condition such as diarrhoea, cough, colds, Infected skin or hair, wounds, fever of unknown origin that may caUS!3the

5

diketahul penyebabnya yang dapat menyebarkan kuman ke dalam
lingkungan kerja.

sheddingof abnormalnumberor types
of organism environment. 6. into the

,

working!

6

Personil dari area di mana ada kemungklnan terpapar oleh oganisme hidup atati hewan hendaklah dilarang melewatl area dl mana produk lain atau organlsme yang berbeda dari yang sadang ditangani. Jika Untasan tersebut tidak dapat dihlndari, maka tlndakan dekontaminasi yang ditetapkan dengan jelas, termasuk gantl baju dan sepatu dan, jika perlu, mandi,hendaklah dipatuhi' oleh personil yang terlibat dalam produksl.
,

Pm:sonnel should not pass from areas wbere exposure to live organisms or a'fiimalsis possible to areas where other pfoducts or different organisms are handled. If such passage is unavoic'able, clearly defined decontamination measures, Including' change of clothing and shoes and, where necessary, showering should be followec' by staff involved in any such production. Personnel engaged Inthe manufacturing process should be separate from the personnel responsible for'animalcare.

7Personil

pembuatan'hendaklahberbeda dengan.
personilyang menanganl hewan.

yang terllbat dalam proses

7.

BANGUNAN, FA$IUTAS DAN PERALATAN

PREMISES AND EQUIPMENT

8

Tjngkat pengendalian IIngkungan terhadap pencemaran oleh partikulatdan mlkroba dl sarana produksl hendaklah diterapkan pada produk dan tahap produksl, dengan menglngat tlngkat pencemaran bahan awal dan rislko

8. The degree of environmentalcontrol of particulate and microbialcontamination of the production premises should be adapted to th$ product and the productionstep, bearing In mind the Jevel of eontamlnatlor. of the starting
2006 Edltfor

Edisf 006. 2

-159 -

Aneks

2.

Pembuatan

Produk Biotogl

Annex

.2

Products

Manufacture

of Biological

terhadap produk jadi.

materials and the risk to the finishel product. 9. The risk of cross-contamination betweel biological products. especially durlnt those stages of the manufacturlnt process In which live organisms an used, may require additional precautlon~ with respect to tacilttles and equipment such as the use of dedicated facilitle~ and equipment, and the use of closee systems.

9

Risiko pencemaran silang antar produk 'blologl, terutama pada' tahap proses pemboatan dl mana digunakan organlsme hldup, memerlukan tindakan pencegahan tambahan terhadap fasilitas

sistem tertutup.

dan' peralatan, seperti penggunaan fasilit~s. dan peralaian. tersendirl dan
.

10 Pada prlnsipnya, hendaklah digunakal1 fasilitas tersendiri I,Intuk produksl vaksln BOG dan penanganan organlsme hldup yang digunakan dalam produksl produk

tuberculin.

.

10. In principle, dedicated facilities should be used for the production of BOG vaccine and for the handling of live organisms used In production 01 tuberculin products. 11. Dedicated facilities should be used for the handling of Baclllus anthracis, of Clostridium botulinum and of Clostridium tetani until the Inactivation process is accomplished

11 Fasilitas tersendiri hendaklah digunakan untuk p.enanganan' Bacillus anthracis, Clostridium botulirium dan Clostridium tetanl sampai proses Inaktivasi selesal. 12 Tlngkat pengendalian

.,Jingkungan

terhadap pencemaran oleh partikel dan mlkroba dl sarana produlqli.henc'aklah diterapkan kepada produk' dan tahap produksinya, berkenaan dengan .pencemaran bah.an awal dan risikonya . terhadap produk akhlr. .Proses . pembuatan . produk blologl sterll hendaklah dilakukan setidaknya pada ruangan kelas C dan dnsl dt ruangan
kelas A I B.

12. The degree of environmental control of particulate and microbial contamination of the production premises should be
adapted' to
production

the

product
bearing

and

the

step,

In mind

the

level of contamination of the starting materials and the risk to the finished product. Manufacturing of sterile
biological products should be performed . In at least Grade C room and filled in Grade AIB room.

13 Produksl secara slmuitandi area yang
sarna menggunakan blofermentor sistem tertutup dapat cfrterima untuk produk sepertl antibodi monoklonal dan produk yang dibuat menggunakan teknlk r-DNA.

13. Simultaneousproducilon In the same area using closed systems of blofermentersmay be acceptable for productssuch as monoclonal ntibodies a and products prepared by r-DNA
techniques. 14. Processing steps after harvesting may be carried out simultaneously In the same production area provided that adequate precautions are taken to prevent cross-contamlnatlon. F~r killed vaccines and toxolds, such parallel processing should only be performed after inactivation of the culture or after detoxification.

14 Tahap proses setelah panen dapat dilakukan secara slmultan dl sarana produksl yang samaasalkan tlndakan pencegaha~ .yang,sesual dilakukanuntuk mencegahpehQeinaransilang. Untuk ,: I') ..
vaJ<sln

dilakukan

yal:\9 dli'@tlkan'dan .toksold, proses y~g paraJel' hendaklah. hanya
s'etelat) lnaktivasl blakan atau

sesudah proses detoksifikasl.
Edis/2ODa

. 160 .

2006 Edition

Aneks

2

- Pembualan

Produk

Blol091

Annex
,

.2

Manufacture of Biological

P:oducts

15 Area bertekanari positif herdaklah digunakan urituk pengolahan produk sterll, namun untuk area tertentu yang dig!Jnakan untuk mikroba patogen hendaklah bertekanan negatif unluk mencegah penyebaran mikroba patogen 'keluar dari area tersebut. Apabila area bel1ekanan negaOfatau lemari.pengaman di~unakan untu~ memproses mikroba

15. Positive

;

pressure areas should be used sterile products but negative pressure in specific areas at point of exposure of pathogens is acceptable for containment reasons. Whe're negative pressure areas or safety cabinets are used for aseptic processing of pathogens, they should be

to

ptocess'

patogen secara aseptlk,
hendaklah dikelilingi bertekanan posltlf.

area tersebut

surrounded by a positive pressure sterile zone.

area

steril
16. Air handling units should be dedi~ated to the processing area concerned and recirculation of air should not occur from areas handling' live pathogenic organisms, but exhausted through sterilizing filter or other decontamination measures to prevent escape ~f pathogens to surrounding environment. .

16 Unit pengendali udara hendaklah tersendiri untuk area pengolahan tertentu dan reslrkulasi udara tidak boleh dllakukan dari area di mana organisme patogen hldup dltangani, tapi dibuang melalu! filter sterilisasl atau tindakan dekontaminasl "Iain untuk mencegah keluamya organisme patogen ke lingkungan sekitar. 17 Tata letak dan desaln area produksi dan peralatan hendaklah memungkinkan proses pembersihan dan dekontaminasi .yang efektif (misal: fumigasl). Prosedur pemberslhan dan 'dekonlaminasi hendaklah divalidasi. 18 Peralatan yang digunakan untuk menangani organisme hidup hendaklah didesain untuk menjaga agar blakan tetap dalam keadaan muml dan tldak tercemar oleh sumber ekstemal selama proses. 19 SistetTI. pemipaan,. katup dan filter ventilasi hendaklah didesaln seciua tepal untuk memudahkan proses pemberslhan dan sterillsasl. Penggunaan slstem bersihkan-di-tempat dan sterilisasi-dltempat sangat dianjurkan. Katup pada' tangkl fermentasl hendaklah dapat. d!sterflis8£i dengan uap air secara sempuma. Filter ,'enti/asl udara hendaklah hidrofobls dan jangka waktu pemakaiannya divalidasl. 20 Containment primer hendaklah didesain dan dluji untuk membuktikan bebas dari risiko kebocoran.

I 17. The layout and design of production i areas and equipment should pennit: .ijffective cleaning and decontamination (e.g. by fumigation). The cleaning and decontamination procedures should be validated.
18. Equipment used during handling of live organisms should be designed to maintain cultures In a pure state and ,uncontaminated by external sources d,uring processing. .. .~

19. Pipe-work systems, valves and vent filte~ should be properly designed to facilitate cleaning and slerilization. The use of .clean In place" and .sterilizeIn place. systems should be encouraged. Valves on fermel1tatlon.vessels should be completely steam sterillsable. Air vent filters should be hydrophobic and validated for their scheduled life span.

20. 'Primary containment' should be designed and tested to demonstrate freedom from leakage risk.

Edlsl2006

- 161

2006 Edition

Aneks2" Pembuatan Produk BiOIogf

Annex "2 Manufacture 01Biological Products

21 Umbah'calr yang mungk'nmengandung mlkroba patogen hendaklah didekontamlnaslsecal'8 efektif.
22 Karena (sehubungan dengan) keanekaraganian produk -atau.proses biologl,' beberapa bahan amUf atau bahan baku harus Cliuklir atau ditlmbang selama
proses produksl (mlsal dapar)., Qalam hal Inl bahan dapat ctlSedl~kan dalam jumlah 'sedikit yang diSlmpan di area produksl tapl hendaklah tldak dikeinbalikan lagl ke

21. Effluents which may contain pathogenic microorganisms should be effectively

decontaminated

.

22. Due to the valabllity of biological products or processes, some additives
or Ingredients have to be measured or weighed during the production process (e.g. buffers). In these case~, small stocks of these substances may be kept In the production area but they should nolba retumed to the general store.

gudang..
SARANA PEMELIHARAAN DAN PENANGANAN HEWAN ANIMAL QUARTERS AND CARE

23 Hewan digunakan untuk Remb~atan
sejumtah produk

,3.

Animals are used for the manufacture of

blologi, ~: vaksln m

polio (monyet), antlblsa' ular (kuda dan kambing),yaksln rabies (kelincl, encit m dan hamster) dan serum gonadotropin (kuda). Hewan juga dapat dlgunakan dalam pengujlan ~u pada kebanyakan serum dan Yaksln,misal: yaksln pertusis (mencit), plrogenitas (kelincl), yaksln BOG(marmot). ",
24 Sarana pemeliharaan hewan untuk pembuatan dan penguJlan produk blologl hendaklah terplsah dari area produksl
.

a number of biologicalproducts, for example poliovaccine (monkeys),snake antivenoms (horses and goats1, rabies vaccine (rabbits, mice and hamsters) and serum gonadotropin (ho~es). In addition,animalsmay atso be' used in

the qualitycontrol of most sera and
vaccines, e.g. pertussis vaccine (mice), pyrogenlclty (rabbits), BOG vaccine (guinea-pigs).
24. QUC!ortersfor animals used in production and control of biological products should

dan pengujian mutu.Status

kesehatan

hewan dari mana bahan awal berasal dan yang akan digunakanuntuk uji"mutu dan 'uji keamanan hendaklah dipantau dan

dicatat.

should be monitored and recorded.

be separated from. production and control areas. The health status of animals from which some starting materialsarederivedand of thoseused for quality control and safety testing

25 Personll yang bekerja di sarana hewan
hendaklah dilengkapl dengan baju khusus dan fasllitas untuk gantl baju. .

25. Staff employed in such areas must be provided with speclai clothing and
changing facilities. .

26 Jlka monyet digunakan untuk pembuatan
atau pengupan mutu produk blologi; maka diperlukan pertimbangilO khusus sepertl tercantum pacta persyaratan WHO Requirements for Biological Substances

26. Whe~ monkeys are used. for the
production or quality control ot biological

products, special consideration Is
required as laid down In the current WHO Requirements for Biological Su~1anCes.

terklnl.

27 Hendaklah

tersedia

.

fasilltas untuk
.A ~ '.;.

desinfeksl kandang hewan, jika r,nungkln, -162

27. There should be facilities for the disinfection of cages, If possibleby

-

2006

Ed1ion

"~.,: ~ ,s. ;'.1 ~
..' Aneks

t....
Annej( . 2 Manufacture 01 Biological

2. Pembuatan Produk Biologi

Products

dllakukan dengan uap air. dan Insinerator untuk memusnahkan limbah dan bangkai hewan.
DOKUMENTASI

steam, and an incineratorfor disposing of waste and dead animals.

DOCUMENTATION

28 Spesiflkasl bahan awal biologl memo butuhkan dokumentasl tambahan tentang sumber, 89al, metode pembuatan dan pengendallan yang dilakukan terutama pengendalian mlkrobiologi. 29 Spesifikasi hendaklah ditetapkan untuk bahan awal, produk antara, produk ruahan dan produkjad!. 30 Semua galur mikroorganisme yang digunakan untuk produksi dan pengujian

28. Specifications for biological starting materials may need additional documentation on the source, origin, method of manufacturo and controls applied particularly microbiological controls. 29. Specification should be established for starting materials, Intermediate,bulkand finishedproducts. 30. All strains of microorganism used for production and testing should be documented.
PRODUCTION

hendaklahdidokumentasikan.

.

PRODUKSI

Bahan awal 31 Sumber, asal dan ke3esuaian bahan awal hendaklah ditetapkan dengan jelas. Jika pengujian memerlukan waktu lama, pengolahan bahan awal diperbolehkan sebelum hasll uji tersedia. Dalam hal ini pelulusan produk jadi boleh diberikan apabila hasll uji bahan awal dan produk jadi memenuhl syarat. 32 Jika bahan awal perlu dlsteriUsasi, hendaldah sedapat mungkln dilakukan ,dengan cara panas. Jika dipertukan metode lainyang aesual (missal : lradiasi) dapat Juga dlgunakan untuk Inaktivasi. bahan blologl. Lot Benlh dan Slatem Bank Sel 33 Untuk mencegah perubahan slfat yang tldak dilnglnkan yang terjadl karena berulang-ulangnya subkultur atau pelipatgandaan generasl, pembuatan produk blologl dengan blakan mlkroba, propagasl blakan sel pada embrlo dan hewan hendaklah berdasar1<an slstem lot
Ed8l2OO6

Starting Materials 31. Thb source, origin and suitability of starting materials should be clearly defined. Where the necessary tesl~ take
a .long time, It may be permissible to p~cess starting materials before the results of the'tests are available. In such cases, release of a finished product is, conditional on satisfactory results of these tests.
32. Where sterilization of starting .materials is required, it should be- carried out where possible by heat. Where n~gessaryi other appropriate methods m~y also be used for Inactivation of ~Iologip.al materials (e.g. Irradiation).

..

Seed Lot and Cell Bank System

33. In order to prevent the unwanted drift of properties which might ensue from
repeated subcultures or multiple generations, the production of biological products obtained by microbial culture, cell culture of propagation'ln embryos and animals shOuld be based on a

. 163 .

2006

EdlIIon

Aneks 2. Pembuatan Produk Bioiogi

Annex

.2

Manufacture

01 Biological

Products

be'nlh induk dan lot benih ke~a danlatau bank se!. . 34 Jumlah generasl (pelipatgandaan, pasase) antara lot benih atalhbank sel danproduk jadi. hendaklah;."J<onslsten dengan dosier Izin' $dar. Peningkatan skala proses tidak boleh mengubah hubungan mendasar Int 35 Lot benlh dan bank sel hendaklah dlkarakterisasi secara memadal dan diuJI terhadap cemaran. Kesesualan penggunaan hendaklah dapat ;dibuktikan' dengan melihat konslstensl karakterlstik .dan mutu darl bets produk yang berurutan. Lot benih dan' bank sel hendaklah dibuat, disimpan, dan digunakan sedemlkian rupa. sehingga . dapat meminimalkan risiko pencemaran atau perubahan. . 36 Pembuatan lot benih dan bank sel hendaklah dilakukan di dalam lingkungan terkendali yang sesual untuk melindungi lot benih dan bank sel, dan Jikaperlu juga person!' yang menanganl. Selama pembuatan lot benlh dan bank sel, tidak boleh ada bahan hldup atau Infektif lain (misal :. v\rus, cell lines atau gaiur sel) ditanganl secara bersama~n di area yang sarna atatl~oIehpersonil ~ang sarna. 37 Bukti stabilitas, dan pemulihan lot benih dan banl{. sel. hendaklah didokumentaslkan. Wadah penylmpanan hendaklah tertutup kedap' diberi label yang jela.s, dan dislmpan pada suhu yang tepat. Persedlaan bahan hendaklah alslmpan dengan cermat dan rapi. Suhu penylmpanan dalam lemari pembeku dan .dalam nitrogen cair hendaklah. .dlcatat
secara .terus menerus. Tiap j:enylmpangan. dari batas yang telah ditentukan dan tindakan perbalkan yang telah dilakukan hendakhah dicat~t. !':,

system of master and workingseed lot~

and/orcellb~nks.

.

34. The number of generations (doublings .passages) between the seed lot or eel bank and the finished product should bE consistent with the marketlne authorization dossier. Scaling up of thE process should not change thl~ fundamental relationship.

..

35. Seed lots and cell banks should be adequately characterized and tested fOI contaminants. Their suitability for USE should be further demonstrated by the consistency of the characteristics anc quality of the' successive batches 0 product. Seed lots and cell banks shoulc be established, stored and used In suet 'a way as to minimize the risks 0 contamination or alteration. 36. Establishment of the seed lot and eel bank should be performed In a suitabl} contrQlled environment to pro~ect the seed lot and the cell bank and, i applicable, the personnel handling it Duringthe establishment of the seed 10' and cell bank, no other living 01 Infectious material (e.g. virus, celilinef or cell strains) should be handlee simultaneously in the Same area or. b} the same persons. 37. Evidence of the stabilityand recovery O' the seeds and banks should bE documented. Storage containers shoulc be hermetically sealed, clearly labelec and. kept at an appropriate temperature An Inventory should be meticulousI) kept. Storage temperature should be recorded continuously for freezers anc properly monitored for liquid nitrogen Any deviation from set limits and an} corrective action taken should be recorded. 38. Only authorized personnel should be allowed to handle the material and thif handling should be done under the supervisi~n of a responsible person
2006 Edition

38 Hanya personll yang diberi;w~wenang dilzln.kanuntuk enanganlbahan Inldan m penanganan terseb~ hendakJah dllakuk8n dalam pengawasan seorang
Edlsl2006

. 164 .

Aneks 2.

Pembuatan

Produk 8101091

Annex

.2

Manufacture

01 Biological

Products

penanggungJawab. Akses ke bahan yang disimpan helJdaklah dikendalikan. lot benlh dan bank. sel yang berbeda hendaklah dlsimpan sedemlkian rupa ~ntuk menghlndarl keraguan dan pencemaran silang. Sebaiknya lot benih .d~n bank sel dibagi dan disimpan terpisah untuk meminimalkanrisikorusak keseluruhannya. 39 Semua wadah darl bank sel induk atau bank sel ke~a dan .Iot benih hendaklah ditanganl dengan cara yang sama selama penyimpanan. Sekali dipindahkan dari penyimpanan, wadah tersebut tldak boleh dikembalikan ke stok semula. Prlnslp Kerja 40 Sifat memacu pertumbuhan yal'!gdimiliki media blakan hendaklah dibuktikan. 41 Penambahan bahan atau biakan ke dalam 'ermentor dan tangki lain serta pengambilarl sampel hendaklah dilakukan secara hatl-hati dalsm kondisi yang tElrkendali. untuk menghlndari pencemaran. 'Sebelum penambatlan bahan atau pengambllan sampel hendaklah dipastikan bahwa sambungan ~elang ke tangki sudah terpasang dengan benar. 42 Sentrlfugasl dan pencampuran produk dapat menyebabkan pembentukan part/kel aerosol, oleh karena Itu tindakan penutupan (contalnmen~ perlu dilakukan untuk mencegah penyebaran mlkroorganlsme hldup. 43 Media blakan leblh balk disterilisasl dl. tempat. Jlka memungklnkan penambahan gas, media, asam atau basa, bahan pengurang buss, dan lain-lain ke dalam fermentar henduklah melalul filter sterilisasl yang terpasang dl nnlproses. 44 Hendaldah diberlkan pematlan pada valldasl proses penghllangan atau
Inaktlvasl virus.

Access to stored material should be controlled. Different seed lots or cell banks should be stored in such a way to avoid confusion or cross-<:ontaminatlon. .,.tt Is desirable to spUtthe sf,'ledtots and ;..cell banks and to store the parts at different locations so as to minimize the risks of tot:lllo$s. 39. "Allcontainers of master or workingcell banks and seed lots shol,Jldbe treated Identically during storage.. Once ~ removed from storage. the containers should not be retumed to the stock. Operating Principles .40. The growth promoting properties of culture media should be demonstrated. 41. Addition of materi~s or cultures . to fermenters and other vessels/and the taking of samples should be carried out under carefully controlled conditions to

ensurethat absence ofcontamination . is

.

{T1alntained. Care shl>uld be. taken to ensure that vessels are correctly connected when addition or sampling take place.
42. Centrilugation and blending of products can lead to aerosol formation and containment of such activities to prevpnt iransfer of live microorganisms is ..necessary. 43. If possible, media should be. sterilized In place. In-linesterilizing{litersfor routine addition of gases, media; acids or-

alkalis, defoaming agents etc. to fermenters should be used ~mere possible.

44. Careful consideration should be given to
'i

...the validation of any necessaryvirus :removal r Inactivationundertaken. a

.45 Tlndakan khusus hendaldah dllakukan' pada saat proses pengl1l1angan atau
Ec1812008
165

45. In cases where a vlRis.lnactlvatlon ar removal process Is performedduring
2006 EdtIon

- .

.

~

..

Aneks 2. Pembuatan Produk Biologi

Annex..

2 .Manufacture

Products

of Biological

Inaktlvasl virus untuk' mencegah rlsiko pencemaran ulang produk yang sudah tldak mengandung virus atau yang telah . dii.-,aktiv8sidengan produk yang belum ditangani. 46 Peralatan yang digunakan untuk kromatografi hendaklah dikhususkan hanya untuk pem!Jmiansatu produk dan hendaklah disterillsasl atau disanitul di antara bets yang akan dilakukan. Pemakalari peralatan yang sama untuk tahap proses yang bei'beda tidak dianjurkan. Kriter!a penerimaan masa pakai dan metode sanitasi atausterilisasi kolomkromatografihendaklah ditetapkan.

manufacture, measures should be taken to avoid the risk of recontamination of treated products by non-treated products.

46. A wide variety of equipment is used for chromatography, and In general such equipment should be dedicated to the purificationof one product and should be sterilized or sanitized between batches. The use of the. same equipment at different stages of processing should be discouraged. Acceptance criteria, life span and sanitization or sterilization method of columns should be defined.
QUALITY CONTROL

PENGAWASAN MUTU

47 Pengawasan-selama-proses sangat panting untuk

konsistensi

mutu

produk

betperan menjsmin

. biologi.

.

Pengawasan yang kritis terhadap mutu (misal: pengnilangan virus), tapi yang tidak dapat qilakukclnpada produk jadi, hendaklah dilakukanpada tahap produksi yang tepal. .

47. In-process controls play a specially important role in ensuring the consistency of the quality of biological products. Those controls, which are C?rucial forquality(e.g. virus removal)but

which cannot be carlied out on the
finished product, snould be performed at an appropriate stage of production.

48 Perlu menyirnpan sampel produk antara dalam kondisi penyimpanan yang tepat dan jumlah yang cukup untuk dilakukan pengujian ulang atau konfirmasl kontrol

48. It may be necessary to retain samples of

Intermediate products In sufficient
quantities and under approprfate storage

daribets.

.

conditionsto allow the repetitionor
confirmation of a batch control.

49 Proses produksi tertentu mlsal fermentasi hendaklah dipantau terus-menerus. Data yang terkumpul menjadi bagian dari

catatanbets.

.

.

49. Continuous monitoring of certain production processes is necessary, for example fermentation.Such data should formpart ofthe batch record. 50. Where continuous culture is used, special consideration should be given h the quality control requirements arising fromthis type of productionmethod.

50 Jika menggunakan biakan kontinu (cOntinuous culture). pertimbangan khusus' hendaJdah diberikan terhadap persyaratan pengujian mutu yang tlmbul dari cara produksijenis Ini.

"

EchI2006

2006

EciIiori

..

Aneks 3

ANNEX 3'

PEMBUATAN GAS MEDISINAL
PRINSIP Aneks Inl mengatur pembuatan gas medisinal di industri, yang merupakan proses industri khusus dan tidak lazlm dilakukan oleh industri farmasi. Aneks In! tidak mencakup pembuatan dan penanganan gas medisinal dl rumah sakit. yang harus memenuhi peraturan pemerintah. Mesklpun demikian beberapa bagian yang relevan dart aneks ini dapat digunakan sebagal dasar kegiatan tersebut. Pembuafan gas medisinal umumnya dilakukan dengan menggunakan sistem tertutup. Dleh karena itu pencemaran lingkungan terhadap produk kecl!. Meskipun demiklan risiko pencemaran silang dengan gas lain tetap ada. Pembuatan gas medisinal hendaklan memenuhi persyaratan dasar Cara Pembuatan Dbat yang Saik (CPOS). aneksnya yang sesuai, standar Farmakope dan pedoman rinci berikut.
PERSON

MANUFACTURE OF MEDICINAL GASES
PRINCIPLE
.annex deals with industrial manufac~tJring of medicinal gases, which Is a specialisM industrial process not normally undertaken by pharmaceutical companies. It does not cover manufacturing and handling of medicinal gases in hospitals, which will be subject to national legislation. However relevant parts of this annex may be used as a basis fot such activities.

This

The manufacture of medicinal gases is genorally carried out in closed equipment. Consequently, environmental contamination of the product is minimal. However, ther~ is a risk of cross-contamination with other gases.

Manufacture 01medicinal gases' should comply with the basic requirements of GMP, with applicable annexes. pharmacopoeial standards and the following detailed guidelines.

ALIA

PERSONNEL

Personil yang bertanggung jawab meluluskan suatu bets hendaklah memiliki pengetahuan menyeluruh dan pengalaman praktis dl bidang produksi serta pengendalian mutu gas medisinal. 2 Seluruh personil yang terlibat dalam pembuatan gas medisinal hendaklah memilikl pengetahuan cara pembuatan yang bai~ yang berhubungan dengan gas medislnal se~a menyadarl aspek pentlng yang krltls dan bahaya potensial bagi paslen pengguna produk yang berbentuk gas.

1.

The authorized perso,\ responsi,)le for releasing batches should ha e a thorough knowledge of thJl production and control of medicinal gases including practical experience. All personnel 'involved In the mar.ufacture of medicinal gases should understand the Good Manufacturing Practices relevant to medicInal gases and should be aware of the critically important aspects and potential hazards. for patients from medicinal products in the form of gas.

2.

:.1:

Edls/2006

.167.

2006 Edition

Anoks

3

- Pembuatan

Gas Medicinal

Annex 3. Manufacture of Medicinal Gales

BANGUNAN;FASILITASDAN PERALATAN Bangunan danFa~Uttas 3 Gas medisinal hEmdaklah diislkan di daerah torplsah darl gas ,",on-medislnal dan tidaleboleh t~rjadl pertukaran tabung dl antara dua daerah Inl. Dalam hal .khusus, pengisl$n. secara kampanye dapat dilakukan p~da~aerah yang sama dengan syarat dil~kukan tindakan pencegahan khusus dan telah dllakukan validasl yang dlpetlukan. Hendaklah. tersedia ruangan dengan ukuran yang memadai untuk proses pembuatan, kegiatan pengujlan dan penyimpanan untuk mencegah risiko campur-baur. Bangunan dan fasllitas hend8Jdah bersih dan rapt untuk memudahkan pelaksanaan pekeljaan dan penyimpanan yang sesuai. Daerah penglsian hendaklah memiliki ukuran yang cukup dan tataletak yang tepat untuk memungklnkan : a) pemberian bato.s pemis£ih bagi gas yang oerbeda; dan b) penandaan yang jelas serta pemlsahan tabung kosong dan tabung dalam berbagai tahap proses (rnlsalnya : 'unggu pengisian., 'elah diisi., "karantina", "diluluskan., "ditolak"). .Metode yang dipAkai untuk ".mencapai berbagai ting~t pemisahan tergantung dari sitat, ekslstensi dan kompleksitas seJuruh keglatan, tetapl peinisahan dengan penand!1an.pada .Iantal, partlsl, penghalang dan tanda dapat digunakan atau dengan cara lain yang sesual.

PREMISES AND EQUIPMENT Premises

3. Medicinal gases

should be filled in c separate area from non-medicinal gase~ and there' should be no exchange 01 containers between these areas. 111 exceptional cases, the principal 01 campaign filling In the same area can be acCepted provided that specific precautions are taken and necessary

.

validationIs done.

4

4.

Premises should provide $ufficienl space for manufacturing, testing and storage operations to avoid the risk of mix-up. Premises should be clean and tidy to encourage orderly working and adequate storage.

5

5.

Filling areas should be of sufficient size and have an orderly layout to provide: a)
b)

.

separate. marked areas different gases; and .
clear identification

for
and

segregation .of empty cylinders
and cylinders at various stages of processing (e.g. .awaitlng filling", .fllled", .quarantine", .approved", .rejected"). method used to achieve these

The

various levels of segregation will depend on the nature, extent and complexity of
.

the overall operation, but marked-out
floor areas, partitionS, barriers and signs

could be used or other appropriate means. Equipment

Peralatan
6 Seluruh

pembuatan dan anaUsis, dI mana perlu, hendaldah <;Ijkualifikasl an dIkaJibrasf d secara berkala. 7 Perlu dipastikan untuk menjamin bahwa gas yarig bermrdl"'W:1~t. dalam tabung yang ~emu.TidakoIeh aetainterkoneksi b

p'!ralatanyang dlgunakandalam

6. All equipment for manufacture and analyses should be qualified and calibrate(l egularlyas appropriate. r
: 7. It Is necessary to ensure that the correct gp Is put Inlo the correct container.

Except for validated automated mllng

EdIsI2006

'-168.

2006 Edllior! "

"

Aneks 3.

Pembuatan Gas Medicinal

Annex 3

-

Manulacture

01

Medicinal ases G

antara pipa gas yang berbeda, kecuali untuk proses pengisian otomatis yang tervalidasi. Manifoldhendaklah dilengkapi dengan alat penghubung pengisian yang hanya cocok untuk katup dari satu jenis gas saja atau suatu campuran gas sehingga hanya tabung yang benar dapat ditautkan pada manifold (Penggunaan jenis ma.nifold dan penghubung katup tabun~ heridaklah mengikuti standar nasional atau intemasional). 8 Tabung gas medisinalhendaklah memiliki karakteristik teknls yang sesuai. Mulut tabung gas hendaklah diberi segel pengaman (tamper-evidentseals). Keglatan perbaikan dan perawatan tidak boleh memengiiruhi mutu gas medisinal. 8.

processes there should be no interconnections between pipelines carrying different gases. "The manifolds should be equipped with fill connections that correspond only to the' valve for that particular gas or particular mixture of gases so that only the correct containers can be attached to the manifold. (The use of manifold and container valve

"connections may be subject internationalor natio~lal tandards.) s
i

to

Cylinders for medicinal gases should have appropriate technlcal
.

~haracteristics. The" outlets of cylinders

~hou'd be equipped withtamper-evident seals. 9. Repair and .maintenance operations should not affect the quality of the medicinalgases.

9

10 Pengisian gas non-medisinal hendaklah tidak dilakukan di area dan dengan peralatan produksi gas medisinal. Pengecualian dapat diterima jika mutu gas non-medisinal minimalsama dengan mutu gas medisinal dan standar CPOB selalu dipenuhi. Hendaklah tersedia metode pencegahan aliran balik (backfloK1 yang tervalidasi pada pipa penyalur"yang memasok area pengisian gas non-medisinal untuk mencegah pencemarani gas medisinal.
.

10. Fillingof non-medicinalgases ~ould be avoided in areas and with equipment: destined for the productionof medicinal! gases. Exceptions can be acceptable if: the quality of the gas used for nonmedicinal purposes is at least equal to the quality of the medicinal gas and GMP-standards are maintained. There should be a validated method of backflowpreventionin the finesupplying the fillingarea for non-medicinalgases to prevent contamination of the. medicinalgas.
1.1. Storage tanks and mobile delivery tanks should be dedicated to_one gas and a well-defined quality of this gas. However liquefied medicinal gases may be stored or transported In the same tanks as the same non-medicinal gas provided that the quality of the latter Is at least equal to the quality of the medicinal gas.

"11 Tangkl penyimpanan dan tangki penglrfman yang mobil hendakJah dlgunakan hanya untuk satu macam gas "saja yang mutunya telah dltetapkan. Mesklpun demlklan gas medis1nal calr dapat disimpan atau dikirlmdalam tangkl yang sama untuk gas non-medislnal dengan syarat mutti gas non-medisinal minimal sam a dengan mutu gas medislnal. 12 Manifoldgas medislnal hendaklah dipakai hanya untuk satu jenls gas saja atau suatu campuran gas saja.
.

12. The medicinalgases manifoldshould be . dedicated to a single gas or to a given mixtureof gases
,'".~

Edlsl2006

-169.

" 2006

Edition

Aneks 3.

Pembuatan Gas Medicinal

Annex 3. Manufaclure of Medicinal Gases

DOKUMENTASI

DOCUMENTATION 13. Data included in the records for each batch of cylinders filled must ensure that each filled cylinder is traceable to significant aspects of the relevant filling operations. As appropriate, the following

13 'Data yang dicatat untuk tiap bets tabung yang diisl harus menjamlnbahwa seluruh tabung yang diisi dapat ditelusuri
.

terhadap seluruh aspek signifikan dari
keglatan pengislari. yang relevan. 01 mana perlu, hal berikuthendaklah dicatat: a) nama produk; b) tanggal dan waktu kegiatan pengisi,an; . c) referen stasiun pengisian yang digunakan: d) peralatan yang digunakan; e) nama dan rujukan spesifikasi dari gas atau tiap gas dalam campuran; f) g) h) i) kegiatan pra-pengisian yang dilakukan(lihatDutlr33); jumlah dan ukuran tabung sebelum dan sesudah pengisian; nama operator pelaksana kegiatan pengisian; paraf operator pada tiap tahap kegiatan signifikan (kesiapan jalur, penerimaan tabung, pengosongan tabung, dan sebagainya); -, parameter kuncl yang diperlukan untu~ memastikan pengisian dilakukan dengan bt'nar dan sesual kondislstandar; hasil dari pengujlan mutu dan di mana alat pengujian dikalibrasi sebel,um dilakuka, pengujlan, spesifikasi referen gas (reference gas specification) dan hasil kalibrasinya; hasil dari pemeriksaan yang sesuai untuk menjamin bahwa tabung telah' diisl; . sampel label kode bets; tiap masalah atau kejadian yang tidak biasa secara rincl. dan tanda tangan pengesahan untuk tiap penyimpangan terhadap instruksi pengisian; dal.l persotujuan, tanggal dan tanda tangan supervisor yang bertanggung jawab untukkegiatan pengisian.

shouldbe entered:

.

a) the name of the product; b) the date and the time of the filling operations; c) a reference to the filling station used; d) equipment used; e) name and reference to the specificationof the gas or each gas
In a mixture;

j)

pre-filling operations performed (see Section 33.); g) the quantity and size of cylinders before and after filling; I h) the name of the person carryingout the fillingoperation; i) the Initialsof the operators for each significant step (line clearance, receipt of cylinders, emptying of cylindersetc);. . j) key parameters that are needed to ensure correct fill at standard
conditions;

f)

k)

k) the results of qualitycontroltests and where test equipment is calibrated before each test, the reference gas specificationand
calibration check results;

I) m) n)

I) . results of apprQ;Jriate checks to ensure the containers have been filled; . m) a sample of the batch code label; n) details of any problems or unusual events, and signed authorisationfor any deviation from filling instructions;and 0) to Indicate agreement, the date and signature of the supervisor responsible for the filling operation.

0)

Edisl2006

-170 -

2006 Edition

Aneks 3

- Pembuatan

Gas Medicinal

Annex 3.

Manufacture 01 Medicina' Gases

PRODUKSI

PRODUCTION

14 Semua tahap kritis dari proses pembuatan yang. berbeda hendaklah divalidasi. Produksl Produk Ruahan 15 Gas ruah~n untuk keperluan medis uapat dibuat secara sintesis klmla atau diperoleh darl sumber alam dan dilanjutkan dengan tahap pemumian bila perlu (misalnya pada pabrik pemlsahan udara). Gas inJ dapat dianggap sebagai Bahan Farmasi Aktif' [Active Phannaceutical Ingredients (API)] atau produk farmasi ruahan sesuai dengan keputusan Otoritas Pengawasan Obat
(OPO). . .

14. All critical steps' in.. the different m~nufacturing processes should be subject to validation. I Bulk Production' 15. Bulk gases intended for medicinal use could' be preparfad by chemical synthesis or obtajJ1ed from natural resources followe4. by purification steps if necessary (as for example in an air separation plant). These gases could be regarded as Active Pharmaceutical Ingredients (API) or as bulk pharmaceutical products as decided by the International Drug Regulatory Authority (ORA). Documentation should be. available specifying the purity, other components and possible Impurities that may be. present in the source gas and at! purification steps, as applicable. Flow';
chart'; of each different process should &e available.

16

Hendaklah tersedia dokumentasi yang merincl kf1mumian, komponen lain dan impuritas yang mungkin terdapat dalam sumber gas dan pada tahap pemumian. Hendaklah tersedia diagram (Flow charts) untuk tiap proses yang berbeda.

16.

17 Seluruh tahap pemisahan dan pemurnian hendaklah didesain sedemikian rupa agar dapat dioperasikan dengan efektivitas yang optim~lI. Misalnya, impuritas yang mungkin berpengaruh buruk terhadap tahap pemumlan hendaklah dihilangkan sebelum tahap tersebut dilakukan. 18 Tahap pemisahan dan pemumian hendaklah divalidasi efektifltasnya dan dipantau berdasarkan hasil validasi. Di mana perlu, pengawasan-selama-proses hendaklah dilakukan secara kontinu' untuk memantau proses. Perawatan dan penggantlan komponen peralatan yang harus diganti, mlsalnya filter untuk 'pemumlan, hendaklah berdasarkan hasil pemantauan dan valldasl. 19 Bila berl8ku, batas suhu proses .hendakl~h dltetapkan dan pemantauan selama-proses hendakJah mencakup pengukuran suhu.
Edlsl2006 .171.

17. All' separation and purification steps should be designed to operate at optimal effectiveness. For example, impurities that may adversely affect a purification step should be. removed' before this sh~pis reached. 18. Separation and purification steps should be validated for effectiveness and monitored according to the results of the validation. Where necessary. inprocess controls should Include continuous analysis to monitor th~ process. Maintenance and replacement of expendable equipment compo!"ents, e.g.' purification filters, should be based. on the results of monitoring and validation. If applicable, limits for process temperatu res should be documented and In-process mpnitoring should Include tempera~re measurement.

19.

2006

Edition,

Aneks 3. Pembuatan Gas Medicinal

Annex 3

- Manufacture

of

Medicinal Gases

20

Sistem ~komputerisasi yang untuk mengendalikan atau proses hendakiah tlivalidasi.

digunakan memantau

20.

Computer systems used in controlling or' monitoring processes should be validated. For continuous processes, a definition of a batch should be documented and related to the analysis of the bulk gas. Gas production should be continuously monitored for quality and Impurities. Water used for cooling during compression of air should be monitored for microbiological quality when in contact with the medicinal gas. All the transfer operations, including controls before transfers, of liquefied gases from primary storage $ould be In accordance with written procedures designed to avoid any contamination. The transfer line should be equipped with a non.retum valve or any other suitable alternative. Particular attention should be paid to purge the flexible connections and to coupling hoses and connectors.

21

Uhtuk proseskontinu, defini~i dari satu bets hendaklah ditetapkan dan dikaitkan dengan analisis gas rUiilhan. Mutu dan impliritas hendaklah dipantau secara kontinu selama produksi gas.

21.

22

22. 23.

23 Air yang digunakan unluk pendinginan selama pengempaan udara, jlka bersentuhan deng~11 gas medisinal hendaklah . dipantau mutu mlkrobiologisnya. . 24 Seluruh keglatan transf~r gas medislnal calr termasuk pengendalian sebelum transfer, ,dari tempat penyimpanan primer hendaklah .mengikutl proseC/ur tertulis yang disiapkati untuk menghindari pencemaran. Jalur pipa transfer g11S hendaklah dilengkapi dengan katup satu arah (non-return valve) atau dengan cara lain yang sesuai. Perhatian khusus hendaklah diberikan pada f>enyemburan (purge) tiap sambungan fleksibel dan Penautan selang dengan konektornya. 25 Gas kiriman baru boleh ditambahkan ke tangkl penyimpanan. gas ruahan yang berisl gas yangsarria dari pengiriman sebelumnya. Hasll pengujian dari sampel gas yang .baru djkirim harus menunjukkan bahwa mutu gastersebut dapat diterima. dari: Sampel gas dapat diamt:>11 a) gas' yan$J' dikirim sebelum ditambahkan; atau b) dari tangki gas ruahan setelah ditarnbahkan dan dicampur. 26 Gas ru.than unti.Jk pemakalan medis hendaklc,..h dinyatakan sebagai suatu bets. diperiksa sesual dengan monografi farmakope dan dUuluskan untuk

24.

'25.

Deliveries of gas may be added to bulk storage tanks containing the same gas from previous deliveries. The results of a sample must show that the quality of the delivered gas Is acceptable. Such a sample could be taken from: a). the delivered' gas before the delivery Is added; or . b) from the bulk tank after adding and mixing.

26.

pengisian:
Penglsian

.

Bulk gases Intended for medicinal use should be defined as a batch, controlled In accordance with relevant pharmacopoeial monographs and released for filling.

dan'.P~labelan

Filling and labelling
27. For filling of medicinal gases the batch should be defined.

2:

(38$ .medi$ihar yang akan diisikan heOdak/:ihditet~p~anriomorbetsnya.
.172.

Edisl2CQ6

2006

Edition

Aneks 3

- Pembuatan

Gas Medicinal

Annex 3

-

Manufacture of M8dlclnal Gases

28 Pemberslhan dan pembilasan alat serta pipa penglsian hendaklah mengikuti prosedur tetap serta. diperiksa bahwa bahan pembf;)rsih atau cemaran lain sudah hilang, sebelum jalur pengisian diluluskan untuk dip aka!. 29 Tabung gas medisinal hendaklah memenuhi persyaratan spesifikasi. teknis yang .sesuai. Setelah pengislan katup pengeluaran gas hendaklah dlberi segel pengaman. Tabung gas. 'hendaklah dlperlengkapl dengan katup yang dapat menjaga agar tabung masih berlsl sedikit tel(anan gas untuk mencegah .te~adinya <;emaran. 30 Manifold untuk pengisian gas medisinal termasuk taburJ9 hendaklah dipakai hanya untuk satu jenis gas medisinal atau satu campuran gas medicinal (lihat butir 7) Hendaklah memiliki sistem yang dapat menjamln ketelusuran pemakaian tc:tbung dan katup. 31 Pembersihan dan pembilasan pipa serta alat pengisian hendaklah dilakukan sesuai prosedur tetap. Hal ini sangat penting terutama setelah perawatan atau penghentian sistem yang terintegrasi. Pemeriksaan terhadap tidak adanya cemaran hendaklah dllakukan sebelum jalur pengislan dlnyatakan lulus untuk digunakan. Catatan Ini hendaklah disimpan. 32 Sebelum penglslan hendaklah dilakukan pemerlksaan yang mencakup: a) pemerlksaan ekstemal secara visual terhadap tlap katup dan tabung akan adanya penyok, noda bakar bekas las, kerusakan lain, oli atau pelumas; b) pemerlksaan tlap samb!J.ngankatup tabung atau tangki krlogenis untuk memastlkan bahwa sambungan katup Inl adalah Jenis yang tepat untuk gas med~lnal yang akan dilslkan; c) pemeriksaan untuk memastlkan . bahwa.tes hidrostatls telah dllakukan: sesuai dengan persyaratan.Tlap

28. Cleaning and purging of filling equipment
and pipelines should follow written procedures, and checks for the absence of cleaning agents or other contaminants should be carried out before the line is released for use.

29. Containers for IT!e(jicinal gases. should conform to appropriate technical specifications. Valve outlets. should be equipped with tamper-.evidentseals after filling. Cylinders should preferably have minimum pressure retentiOh valves In order to get adequate protection against contamination.

30. The medicinal gases filling manifold as well as the cylinders should be dedicated to a single medicinal gas or to a given mixture of medicinal gases (see also Section 7.). There should b~ a s~tem in

place ensuring traceabilityof cylinders . andvalves. .

31. CI~ning and purging of filling equipment atld pipelines should be carried out according to written procedures. This is especially important after maintenance or breaches of system integrity. Checks for the absence of contaminants should be carried out before the line is released for use. Records should be m~intained. .

32. Checks to be performed before filling

shouldInclude:

.

a) visual extemal Inspec:tion of.. each val"e and container for dents, arc bums, other damage and oil or grease; b) a check' of each cylinder or cryClgenlc vessels valve connection to determine that it Is the proper type for the particular medicinal gas Involved; c) a check to determine that the hydrostatic test has been conducted as required.

EdIsI2006

-173 -

2006 Edition

Aneks 3. Pembu81an Gas Medicinal

Annex 3. Manufacture of Medicinal Gases

d)

tabung hendaklah (fiberi,kode untuk menunjul<kan, t,oggal pengujlan hldrostatls terakhlr; dali pemeriksaan, urituk' memastikao bahwa tiaptabung diberi kode wama dan diberi label;

Each cylinder should be coded to show the date of the last hydrostatic test; and
d)
,

container labelled.

a check to determin,ethat each
Is colour-coded and

33 Terhadap tabung gas hendaklah ,dilakiJkanpemeriksaan ekstemal seeara visual Jlkit: ~ tabung baru; dan ~ pada pen~ujian tekanan hidrostatis atau pengujlan I~inyang ~kuivalen.
" ,

33. Cylinders Ahouldbe subject to an visual extemallnspectlon when:, ~ ~ they are new; arid In conneCtion with any hydrostatic

pressuretest orequivalentest.. t

'

.,

34 Setelah k~tup ditautkan, katup hendaklah dijaga -agar selalu d~lIam ,k!,!adaan tertutup untuk mtmcegah masuknya

cemaranke dalamtabung.
'

34. Afterfittingof the valve, the valve should be maintained in a closed position to prevent any contamination from entering
the, cylinder.

35 Pemeriksaan yang dilakukan sebelum pengisian hendakJahmeneakup: a) pemeriksaan untuk menentukan ri1asih ada sisa tekanan gas dalam tabung(>3 sampal 5 bar) untuk memastikan bahwa tabung tidak kosong; b) tabung tanpa tekanan gas sisa hendaklah dipisahkan, untuk dilakukan tindakan tambahan untuk memastikan bahwa tabung tidak tercemar air atau cemaran lain. Tlndakan Inl meliputi pembersihan dengan metode yang telah divalldasi atau dengan pemeriksaan !>eeara visui,tI esuaijustifikasi; s c) memastikan bahwa semua label bets dan iabel lain yang rusak sudah dihilangkan; d) pemeriksaan ekstemal secara visual terharfap tiapkatup dan tabung akan adanya penyok, noda bakar bekas las, kerusakan lain,oUatau pelumas; tabung' hendakiah dibersihkan, diperiksa dan dirawat dengan benar;
" ,

35. Checks

to be performed

before filling
,

should include: a) a check to determine the I residual
pressure (>3 to 5 bar) to ensure that the cylinder is not emptied;

b) cylinders with no residual pressure should be put aside for additional measures to make sure they are not contaminated with water or other contaminants. These could include cleaning with validated methods or visual inspectionas justified; c) assuring thaf all batch labels and other labels if damaged' have been removed; d) visual extemal Inspection of each valve and container for dents, arc burns, dubris, other damage and contamination with oil or grease; cylinders should be cleaned, tested and maintained in an appropriate manner; e) a check of each cylinderor cryogenic vessel valve connection to determine

e)

pemeriksaan tiapsambungan katup tabung atau tangki kriogenls untuk memastikan bahwa sambungan katup inl adajah jenlsyang tepat untuk .gas' medislnal yang akan
diislkan;' , wkode tanggal ,' pemeriksaan

that it is the proper type for the
particular medicinal gas involved;

f)

per:neriksaanw pada
Edisi 2006

tabun~

iJntuk .174.

f) a check of the cylinder"test code dateW to determine that the
2006 Edition

Aneks 3. Pembuatan Gas Medicinal

Annex 3.

Manulacturl! 01 Medicinal Gf,ses

mengetahui bahwa pemeriksaan tekanan hldrostatis atau pemeriksaan lain yang eklvalen telah dilakukan dan masih berlaku sesuai dengan pedoman nasional atau

hydrostatic pressure test or equivalent test has been conducted and still is valid as required by national or intemational
guid&lines;and

intemasional; an d
g)

-

pemeriksaan untuk memastikan bahwa setiap wadah 'diberl kode warna sesuai deng~n standar yang

g)

a check to determine that each container is colour-coded according to the relevant standard.

relevan.

'

36

Tabung kembalian yang akan dUsl ulang hendaklah dlsiapkan dengan sangat hatihat! untuk memperkecll rislko 'pencemaran. Batas makslmum teorltis Impuritas untuk gas bertekanan adal.1h 500 ppm v/v untuk tekanan pengisian sebesar 200 bar (dan eklvalennya untuk tekanan penglslan yang la1n).

..

36. Cylinders which have; been retumed for refilling shoUld,be prepared with great care In order to minimise risks for contamination. For co\-npressedgases a maximum theoretical Impurity of 500 ppm vlv should be obtained for" a filling pressure of 200 bar (and equivalent for other filling pressures). 37. Cylinderscould be prepared as follows:

37

Penylapan tabung dapat dilakukan sebagai berikut: )- gas yang terslsa dalam tabung
hendaklah dikeluarkan secara vakum (sekurang-kurangnya tekanan absolut gas terslsa 150 millibar), atau

)-

any gas remainingin the cylinders
should be removed by evacuflting the container (at lea~t to a remaining;
absolute pressure of 150 millibar) or
:

))- pelepasan tekanan (Blowing down) tiap tabung, dilanJutkan dengan pembilasan yang metodenya tervalidasi (tekanan parsial minimal 7 bar kemudian tekanan diturunkan).

by .blowing down each container, , followed by purging using validated . methods (partial pressurisation al least to 7 bar and then blowing down).

38 Untuk tabung yang dilengkapi dengan katup tekanan sisa (positif), satu kali pengosongan dengan vakum hlngga 150 millibar sudah cukup.apabila tekanansisa positlf. Sebagal alte~atif, anallsis secara menyeluruh terhadap slsa gas hendaklah dilakukan untuk tiap tabung. 39 Hendaklah dilakukan pemeriksaan yang sesual untuk memastlkan bahwa wadah telah terlsi. Salah satu indikasi untuk memastlkan bahwa pengislan be~alan balk adalah tabung bagian luar akan terasa hangat blla disentuh. 40 Tlap tabung hendaklah dlberl label dan kode warna. Penandaan nomor bets danlatau tanggal penglslan serta daluwarsa dapat 'dilakukan pada label

38.. For cylinders equippe'd with residual. (positive) pressure valves, one evacuation under vacuum at 150 millibar is sufficient If the pressure is positive. As an alternative, full analysis of the remaining gas should be carried out for each individual container. 39. There should be appropriate checks to ensure that containers have been filled. Ari Indicationthat it is filling properly could be to ensure that the exterior of the cylinder is warm by touching it lightly during filling. 40. Each cylinder should be labelled and colour-coded. The batch number and/or filling date and.expiry date may be on a

sepamtelabel.

.

terplsah.
Edlsl2006

-

.175.

2006 Edition

Aneks 3.

Pembuatan Gas Medicinal

Annex 3.

Manufacture of Medicinal Gases

'PENGAWASAN MUTU
41 Ml,ltl,Jair yang 9igunakan untuk pengujian tekananhidrostatis hendaklah minimal se~\lai, dengafl mutu air minun:t. dan dlpantau seeara rut/Il'terhadap cemaran

QUALITY CONTRQL

41. Water used for hydrostatic pressure testing should be at least of drinking water quality and monitored routinely for microbiological contamination.

mlkrob~.

' ,

42 Tlap gas medisinalhendakllihdlujl dan
diluluskan' sesual speslfikaslnya. Sebagai henda~ah tambahan, tlap g~ rI:I~dlslnal dlujl lengi<aps.esuil dangsn persyaratan . farinakope dengan. frekuensl yang
.mamadal untuk mamastlkan
'

42. Each medicinal

gas should

be tested

.

persyaratah
,

selalu dlpenuhi.
43

and released according to Its specifications. In addition, each m~dlclnal gas should be tested to full ralevant pharmacopoeial requirements at sufficient frequency to assure ongoing compliance. 43. The bulk gas supply should be released for filling. (see Section 26.) 44. In the case of a single medicinal gas filled via a multl-cylinder man,ifold,'at least one cylinder of product from each manifold filling should be tested for identity, assay and if necessary water content each time the cylinders are changed on the manifold.
,

Gas ruahan hendaklah diJuluskan sebelurn dilslkan. (lihat Butir 26.).
"j.: '

44 Jlka satu jenis gas mediSinal akan dilsikan melalui manifold multi-silinder, setidakriya satu tabung produk dari manifold ,penglsl hendaklah dilakukan pengujlan terhadap Identitas, kadar dan bila pe~u kadar" almya tiap kali penggantian tabung dari manifold. 45 Dalam hal satu jenis gas medisinal dilsikan ke dalam tabung satu persatu pada suatu waktu, maka paling sedikit satu tabung, dari setiap slklus penglslan yang tidak terputus-putus, hendaklah dlperiksEi Identltas dan kadamya. Contoh slklus pangislan yang tldak terputus-putus adaJahsatu glliran(shift) produksi dengan petugas, peralatan dan satu bets gas ruahan. 46 Dalam' hal gas medisinal' diproduksl dengan mencampurkan dua atau leblh

45. In the case of a single medicinal gas filled into cylinders one at ,a time by Individual filling operations, at least one cylinder of each uninterrupted filling cycle should be tested for identity and assay. An example of an uninterrupted filling operation cycle Is one shift's production using the same personnel, equipment, and batch of bulk gas.

jenisgas
dengan

yangberbeda

ke dalam tabung

menggunakan tiatu manifold, minimal satu tabung dari manifold penglsi dali satu slklus pengisian hendaklah diuji identitas, kadar dan bila perlu kadar air dari tiap komponen gas serta Ident/tas. dari gas sisa yang terdapat dalam campuran gas. Jika "tabung dilsi satu persatu, tiap 'tabiJng hendaklah diuji t~rhadapldentitas dankadar darl seluruh komponen gas dan minimal satu tabung dari, tiap slklus pengisian yang tidak

46. In the case of a medicinal gas produced by mixing two or more different gases in a cylinder from the same manifold, at least one cylinder from each manifold filling operation cycle should be tested for Identity, assay and if necessary water content of all of the component gases and for Identity ,ofthe balance gas In the mixture. When cylinders are' filled individually, every cylinder should be tested for Identity and assay of.all of the

component gases and at least one cylll1der of each uninterrupted filling
,

cycle should be tes~ed for Identity of the

.176 .

2006 Edition

Aneks

3. Pembualan Gas

Medicinal

Annex 3.

Manufacture 01 Medicinal Gases

terputus-putus hendaklah diuji identitas gas sisa yang terdapat dalam campuran gas. 47 Jika gas dicampur in-line sebelum pengisian (misalnya campuran nitrogen oksida/ oksigen), perlu dilakukan analisis secara kontinu dari campuran gas yang sedang diisikan. 48 Jika satu tabung diisl lebih dari satu macam gas, ,hendaklah dipastikan bahwa proses penglsian akan menghasilkan campuran gas yang benar dan homogen dalam tiap tabung. 49 Tiap tabung yang sudah diisi hendaklah diperiksa terhadap kebocoran dengan cara yang sesuai sebelum diberi segel pengaman. Jika dilakukan pengambilan sampel dan pengujian, pemeriksaan kebocoran hendaklah dilakukan setelah pengujian selesai. 50 Dalam hal gas kriogenis diisikan ke 'dalam "tangki kriogenis rumah tangga" (cryogenic home vessel) yang akan dikirim kepada pengguna, maka tiap tangki hendaklah diperilcsa terhadap identitas dan kadamya. 51 Jika tangki kriogenis yang ada di lokasi pelanggan akan diisl ulang di tempatnya sendiri dengan menggunakan tangki pengiriman yang mobil, maka sampel tidak perlu diambil setelah pengisian dengan syarat perusahaan pengisian gas memberikan sertifikat analisls sampel yang diambil dari tangkl pengiriman tersebut. Tangkl kriogenis yang disimpan oleh pelanggan hendaklah djperik~a secara berkala untuk memastikan bahwa isinya memenuhi persyaratan farmakope. 52 Sampel pertinggal tidak kecuall jlk'a ditentukan lain. diperlukan

balance gas in the ,mixture.

47. When gases are mixed in-line before filling (e.g. nitrous oxide/oxygen mixture), continuous analysis of the mixture being filled'Is required.
,48. When a cylinder is ,filled with more than one gas, the filling process must ensure that the gases are correctly mixed in

every

cylinder

I

and

are

fully

homogeneous. 49. Each .filled cylinder should be tested for leaks using an appropriate method. prior to fitting the tamper eo/ident seal. Where sampling and testing is carried out the leak test should be completed after

testing.

.

50. In the case of cryogenic gas filled into: cryogenic home vessels for deliveiy to. users, 'each vessel should be tested for identity and assay.

51. Cryogenic vessels which are retained by customers and where 1he medicinal gas, is refilled in place from dedicated mobile delivery tanks need not be sampled after filling provided the filling company delivers a certificate of al)aty$is for a . sample taken from the-- mobile delivery . tank. Cryogenic vessels retained' by " customers should be, periodically tested to confirm that the contents comply with pharmacopoeial requirements.

52. ,Retained samples are not required.
,

unless otherwise specified.

PENYIMPANAN DAN PELULUSAN

'

STORAGE AND RELEASE 53. Filled cylinders should be held

53 Tlap tabung yang telah dilsl hendaklah' 'dlkarantlna hlnggadiluluskan oleh personll yang berwenang.

In

quarantine until released by the authorized person.
2006 Ed'IIIOn

Edisl2006

. 177 .

Aneks

3. Pembualan Gas Medicinal

Annex 3. Manufacture of Medicinal Gases

54 Tabung gas hendaklah disimpan di bawah naungan dan tidak terpapar suhu tinggi. Area penyimpanan hendaklah bersih, kering, berventi/as! balk dan bebas dari bahan mudah terbakar untuk memastikan tabung dalam keadaan bersih sampai penggunaannya. 55 Penyimpanan hendaklah diatur agar ada pemisahan untuk masing-maslng jenis gas yangberbeda, untuk tabung berlsi dan tabung kosong serta untuk inemungkinkan perputaran stok pertama masuk-pertama keluar (FIFO). . 56 Tabung gas hendaklah terlindung dari kondisi cua~~ yang merugikan selama transportasi. Kondisi khusus penyimpanan dan 'selama transportasi hendaklah ,disediakan untuk campuran gas karena dalam kondisi beku dapat terjadi pemisahan.

54. Gas cylinders should be stored under. cover and not be subjected to extremes of temperature. Storage areas should be clean, dry, well ventilated and free of cylinders remain clean up to the time of use. 55. Storage arrangements should permit segregation 01 different gases and of fulVempty cylinders and permit rotation of stock on a first in first out (FIFO) basis.

combustiblematerials.to ensure that

-

56. Gas cylinders should be protected from adverse weather conditions during transportation. Specific conditions for storage and transportation should be employed for gas mixtures for which phase separation occurs'on freezing.

,.

Edlsi 2006
.~.:

.178. .

2006 Edition

ANEKS4

ANNEX4

PEMBUATAN INHALASI DOSIS TERUKUR BERTEKANAN (AEROSOL)
PRINSIP Pembuatan aerosol memertukan pertimbangan khusus karena.sifat alami dan belltuk sediaan ini._ Pembuatan hendaklah dilakukan da/am kondisi yang dapat menekan sekecil mungkin pencemaran mikroba dan partikulat di dalam kondisi ruangan terkendali (misalnya suhu dan keJl'!mbaban rendah). Ada dua jenis metode pembuatan dan pengisian yang umum dilakukan pada saat ini yaitu: a) Proses pengisian-ganda (pengisian dengan tekanan). Untuk produksi bentuk ini, bahan berkhasiat disuspensikan dalam propelan bertitik didih tinggi, kemudian diisikan ke dalam wadah, ditutup dengan katup, .kemudian melalui katup diisikan propelan lain yang be~itik didih rendah. Suspensi bahan berkhasiat dalam propelan dijaga pada suhu rendah untuk mengurangi kehilangan akibat penguapan, dan b) Proses pengisian-tunggal (pengisian dingin). Bahan berkhasiat disuspensikan dalam Buatu campuran propelan, kemudian dijaga pada tekanan tinggi atau pada suhu rendah atau kedua-duanya. SuspentiJ Ini kemudian diisikan langsung ke dalam wadah dengan satu kali pangisian.

MANUFACTURE OF PRESSURIZED METERED DOSE INHALER (AEROSqL)
.PRINCIPLE

The manufacture of pressprized metered dose. inhaler (aerosoi) requires special consideration btlcause of the particular nature of this form of product: "It should be done under conditions which minimize microbial and particulate contamination and controlled room condition (e.g. low temperature and low humidity). .
There are presently two common

manufacturing

and filling methods as follow:

.
~

a)

Tw07shot filling

process

(pressure

.filling). The active ingredient is ~uspended in a high boiling point propellant, the dose is put into the container, the valve is crimped cn and the lower boiling point propellant is injected through the valve stem to make up the finished product. The suspension

of active ingredient in propellant is kept
cool to reduce evaporation loss; and

.

b)

One-shot filling process (cold filling). The active ingredient is suspended in a mixture of propellants and held either under high pressure or at a low temperature, or both. The suspension Is then filled directly into the container ' in one shot.

BANGUNAN, FASILITAS DAN PERALATAN Pembuatan dan penglsian hendakJah sedapat mungkin dilakukan dengan slstem tertutup. 2 Jika produk atau ko.mponenyang berslh terpapar udara; maka udara yang masuk

PREMISES AND EQUIPMENT

1.

Manufacture and filling should be carried out as far as possible in a closed system. Where products or clean components are exposed, the area should be fed
2006 Edition

2.

Ed1sl 2006

.179 -

Aneks 4.

Pembuatan
Bertokanan

!nhalasl Dosis Terukur
(Aerosol)

Annex 4 - Manuacture of Pressurized Metered Dose Inhaler

(Aerosol)

ke dalam ruangan hendaklah disaring serta m.emenuhi persyaratan kelas kebersihan 0 dan" jalan masuk' ke . rUangan hendaklah melalui ruang penyangga. 3 Sullu dan keleml:1abanruang p~.mbuatan dan penglsian hendaJdah dikendalikan sedemiklM nipa' untuk mencegah kondensasJdan penguapan propelan. Jika berat jenis propelan yang digunaka" lebih besar dari udara,. hendaklah disediakan penghisap udara di dekat lantai. Hendaklah 'berhati-hatijika menggunakan propelan yang mudah terbakar. Untuk mencegah' ledakan api, hendaklah tersedla ruangan dan peralatan' yang tahan ledakan. 3.

with filtered air, should comply with the
requirements of at least a Grade D environment and should be entered through airlocks.

Temperature and

humidity

of

manufacturing and filling room should be controlled in such a way to prevent condensation and propellant evaporation.

4

4.

When density of propellant used is heavier than air, floor suction should be provided. Care should be taken when using inflammable propellant to avoid fire explosion, therefore explosion proof room condition and eq~ipment shou.ldbe provided.

5

5.

PRODUKSI DAN PENGAWASAN MUTU

PRODUCTION AND QUALITY CONTROL

6

Katup aerosol terukur merupakan suatu konstruksi yang lebih kompleks dibandingkan dengan kebanyakan komponen farmasi lain. Spesifikasi, pengambilan sampel dan pengujian hendaklah disesuaikan dengan keaG'aan ini. Oleh karena ilu sangatlah penting dilakukan audit slstem pemastian mutu terhadap produsen katop.

6.

-,

Metering valves for aerosol are a more complex engineering than most pharmaceutical components. Specifications, sampling and festing should be appropriate for this situation.' Auditing the Quality Assurance system of the manufacturer is of particular importance.

7

Katup aerosol berperan penting untuk mendapatkan bentuk aerosol dan dosis yang tepat' oleh karena itu hendaklah

7.

divalidasi.

.

Aerosol valves are.af importa'ncein delivering the correct form and dosage, therefore they should be validated.
Containers and valves should be cleaned to ensure the absence of contaminants such as fabrication aids (e.g. lubricants) or undue microbial contaminants.

8

Wadah dan katup hendaklahdi,bersihkan
untuk memastikan tidak adahya sisa cemaran seperti bahan pembantu operaslonal (mlsal: pelumas) atau . cemClranmikroba.

8.

9

Wadah dan katup yang talah dlbersihkan hendaklah selalu dlsimpan di dalam wadah yang berslhdan tertutup dan selalu d1cegah tethadap p'encemaran selama pehanganar. s$lanjutiiya. Wadah hendaklah disediakao' dl jalur pengislan
.

9.

The cleaned containers and valves should be kept. In clean, closed containersand precautlon~ shouldbe taken to prevent' contamination during subsequent han'dllng. Containersshouldbe providedto the
2006 Edition

Edis12006

-180.

,

Aneks 4. Pembuatan Inhalasl Dosis Terukur Bertekanan (Aerosol)

Annex

4

- Manuacture

01 Pressurized

Metered Dose Inhaler (Aerosol)

dalam keadaan bersih atau dibersihkan di tempat" (on-line) segera "sebelum dilakukan proses pengisian.

filling line in a clean condition or cleaned on line imrtlediately"before filling. 10. All fluids (e.g. liquid or gaseous propdlants) should' be filtered to remove particles gr~ater than 0.2
" "micron.

10 Seluruh propelan ( bentuk calr alau gas) hendaklah disarin~ untuk menghllangkan"partikel yang lebih besar dari 0,2 mikron. 11 Hendaklah dlJaga agar suspensi selalu homogen sejak dari awal hlngga selesai proses penglsian. 12 Untuk mencegah masuknya kelembaban ke dalam produk, ujimgsaluran pengisian hendaklah selalu dibllas (purged) dengan gas nitrogen kering atau udara kering atau tindakan lain. 13 Tangki dan alat lain hendaklah diberslhkan sesual prosedur pembersihan yang telah divalidasi untuk memastikan bebas dari cemaran. 14 Hanya tangki serta alat yang bersih dan kering saja yang boleh digunakan. 1[, Jika dilakukan proses pengislan ganda, perlu dipastikan bahwa kedua pengisian menghasilkan berat yang benar untuk ~emperoleh komposisi yang benar. Untuk tujuan lid pemeriksaan berat 100 % pada tiap tahapsangat dianjurkan. 16 Tlap wadah terisl hendaklah diperiksa terhadap kebocoran." 17 Uji kebocoran hendaklah dilakukan sedemikian rupa untuk mencegah cemaran mikroba atau sisa kelembaban. 18 UJi fungsl katup hendaklah dilakukan terhadap tlop wadah terisl setelah disimpan dalam waktu tertentu.

11.

Precautions should be taken to ensure" (.!niformity Qf suspensions at the point of fill throughout the filling process.

12. In order to prevent the introductionof moisture into the product, the filling station should be continuously purged with dry nitrogen or dry air or other measures instead. 13. Vessel and apparatus should be cleaned using a vp.lidatedproceduro appropriate to the use of the ~roduct to ensure the absence of any' contaminants. 14. Only clean and dry vessel and apparatus should be used. 15. When a Iwo-shot filling process is used, it is necessary to ensure that both shots are of the correct weight in order to achieve the correct" composition. For this purpose, 100 0/0 weight checking at each stage is often desirable. 16. Each filled container should be checked against any leakage.
"

17. This leakage test should be performed in a way which aioids microbial contamination or residual moisture. 18. A valve function test should be t:>erformedon each filled container after sufficienttime of storage.

""

~.;,

Edlsi2006

. 181 .

2006

Edition

ANEKS

5

ANNEX 5

PEMBUATAN PRODUK[)ARAH.
PRINSIP
Untuk produk farmasl biologis yang diperoleh dari darah atau plasma manusia (produk darah), bahan awal mencakup bahan sumber yaitu sel atau cairan termasuk darah atau plasma. Produk darah memiliki sifat khusus tertentu yang disebabkan' oleh sifal blologls dari bahan sumber. Misalnya, agens penult,r penyakit, terutama vin..s, dapat meng kCJntaminasi bahan sumber. Oleh sebah itu keamanan produk darah tergantung pada pengendalian bahan sumber dan asal-usulnya . serta pada prosedur pembualan lanjutan, termasuk penghilangan dan inaktivasi virus.

MANUFACTURE OF
BLOOD PRODUCTS
PRINCIPLE For biological pharm~ceutical products derived from human blood or plasma (blood products), starting materials Include the source materials such as cells or fluids including blood or plasma. Blood' produr.ts have certain special foatures arising from the biologiqal nature of the source material. For example, disease-transmitting agents, especially viruses, may contaminate the source material. The safety of these products relies therefore on the control of source materials and their origin as well aSlon the subsequent manufacturing procedures, including virus removal and inactivation.

Bab-bab umum Pedoman CPOB berlaku juga bagi produk darah, kecuali dinyatakan lain. Beberapa Aneks dapat juga_ berlaku, misalnya Pembuatan Produk ' Steril,
~

penggunaan

radiasi

ionisasi

dalam

! pembuatan

obat; Pembuatan dan Sistem Komputerisasi.

Produk BiolO9I

The general chapters of the GMP Guidelines apply to blood products, unless otherwise stated. Some of the Annexes may also apply, e.g. Manufacture of Sterile Pharmaceutical Products, use of ionizing radiation in the manufacture of pharmaceutical products, Manufacture of Biological Products and ComputeQzed Systems. Since .the quality of the final products is
affected by all the steps in their manufacture, Includl':!g the collection of blood or plasma, all operations should therefore be done in accordance with an appropriate system of Quality ASsurance and current Good Manufacturing p'ractices. Necessary measures shall be taken to prevent the transmissior of infectious diseases and the relevant pharmacopoeial requirements (monographs) regarding plasma for fractionation and pharmaceutical

Karena mutu produk jadi dipengarulii.~eluruh langkah pembuatannya, termasuk pengambilan (collection). darah dan plasma,. maka semua kegiatan hendaklah dilaksanakan menurut sistem Pemastian Mutu yang sesuai dan CPOB.

Tindakan yang diperlukan hendaklah diambil untuk menghindarkan penularan' ,p~nyakit

infeksi

dan

pei'syaratan

farmakope .

(monografi) yang relevan mengenai plasma untuk fraksinasi dan proc!uk jadi yang diperoleh dari darah atauplasma manUsla
hendaklah diberlakukan. Tindakan

products derived from human blood

or

ini

hendaklah juga meJiputl.pt!doman lain dan pedoman WorldHealth Organisation (WHO)

plasma shall be applicable. These measures shall also -comprise other relevant guidelines and the World Health Organisation.

yangntlevan.
EdisI2006

.

. 182 .

2006

EditIon

Aneks 5

- Pembuatan
Darah

Produk

Annex

5

- Manufacture

of

Blood Products

Persyaratan Aneks Ini berlaku bagl produk jadl yang berasal dari darah dan plas"1a manusia. Persyaratan Inl tidak. mencakup komponen darah yang digunakan dalam pengobatan dengan transfusl. Namun, banyak dari persyaratan in! Juga berlaku bagi komponen darah dan lembaga pemerintah yang berwenang dapat menuntut pemenuhan

The provisions of this Annex apply to pharmaceutical products de~ved from human blood and plasma. They do not .cover blood components used in transfusion medicine. However many of these provisions may be applicable to such components and competent . authorities may require cc.mpliancewith them.

terhadap persyaratanyang .dicakup dalam
Aneks in\.

MANAJEMEN MUTU Pemastian Mutu hendaklah meliputi semua tahaJ:;untuk mencapai produkjadi, yaitu mulai pengambilnn (termasuk seleksi donor, kantong darah, larutan antikoagulan dan perangkat tes (test kit)] hingga penyimpanan, transpor, pengolahan, pengawasan mutu dan pengiriman produk ]adi, semua menurut teks yang tercantum dalam Prlnsip pada awal Aneks ini. 2Seluruh persyaratan lain hendaklah sesuai dengan Bab 1 dari Pedomanini. PERSONIL DAN PELATIHAN 3 Pembentukan dan penjagaan sistem pemastlan mutu yang memuaskan dan pembuatan produk yang benar tergantung pada kehandalan personil. Dleh sebab Itu hendaklah hanya personil kompeten yang melaksanakan semua tugas sesua! prosedur yang terdokumentasi. Bidang tanggung jawab dan garls kewenangan personil kuncl hendaklah tergambar pada bagan organisasi. Nama dan uraian tugas personil kunci hendaklah didokumentasi. Personll hendaklah menunjukan kompetenslnya dalam melaksanakan tugas

QUALITYMANAGEMENT 1. Quality Assurance sHould cover all stages leading to the finished product, from collection (including donor selection, blood bags, anticoagulant solutions and test kits) to storage, transport, processing, quality control and delivery of the finished product, aJI in accordance with the texts. referred to under Principle at the beginning of this Annex.
Ail other requirements should conform to Chapter 1 of these Guidelines.

2.

PERSONNEL AND TRAINING

4

5 6

5. 6.

The names and job descriptions of key personnel should be documented. Personnel should be $hown to' be competent In their assigned duties.

yangdiberlkankepadanya.
7

.

.Pe~onil. kuncl hendaklah mempunyal

7. Key persohnelshould hay!) adequate
2006 EdlUon

Eells! 006 2

- 183-

Aneks 5

- Pembuatan
Darah

Produk

Annex 5

- Manufacture 01

Blood Products

kewenangan yan') memadai untuk melaksanakan. . tanggung jawabnya. Hendakhih personil yang sesuai mewakili personil kunci pada kelidakhadirannya untuk 'melaksanakan tugas dan fungsinya. 8 Hendaklah tidak ada tanggung jawab yang tidak jelas atau tumpang tindihyang menimbulk'an konflikdalam pelaksanaan CPOS. Tanggung jawab yang diserahkan pada tiap personil hendaklah tidak mengurangi efektivitas pelaksanaan dai'i tugas yang diberikan. . Personil kunci yang bertanggung jawab 'dalam mengelola dan mengawasi pembuatan, pemastian mutu dan pengawasan mutu, hendaklah memiliki kompelelisi yang diperlukan untuk menjamin bahwa procluk darah yang dihasilkan memenuhi standar dan spesifikasi yang dipersyaratkan secara konsislen.

authority 10 discharge their responsibilities. Suitable persons should be deputized to carry out the duties and functions of key personnel in their absence.

8. There should be no unexplained or conflicting overlaps in the responsibilities of those concerned with GMP. The responsibilities placed upon anyone person should not compromise the effective execution of assigned duties.

9

9. The key personnel, responsible for managing and supervising production, quality assurance and quality control, should. have the necessary competencies to ensure that the blood products meet the required ~tandards and specifications consistently.

10 Pelalihan dan program pengembangan personil hendaklah dikembangkan sesuai kebuluhan yang diidenlifikasilf!rogramini hendaklah didokumenlasi dal'l. melipuli pelatihan berlanjut dan pelatih6.n penyegaran. 11 Hendaklah tersedia mekanisme formal untuk menentukan kompetensi pelatih dan penilal internal yang masing-masing dapat memberik;m pelatihan dan menilai kompetensi yang dilatih. 12 Bagi personil di unit yang terletak jauh dari lokasi lembaga yang memiliki izin, yaitu yang melakukan suatu tahap pembuatan, hendaklah tersedia .dokumentasi yang dapat menunjukkan bahwa cara ke~a yang dilaksanakan terkendali dan dapat diterima oleh lembaga yang memiliki zin. i
PENGAMBIL.AN DARAH DAN PLASMA

10. Training and development programs should be developed in accordance wilh identified needs. Programs should be documented and' include on-going training and refresher training. 11. There should be a formal mechanism for determining the competency of the workplace trainer and assessor to deliver training and assess the competency of the trainee. 12. For. personnel at sites remote from the licensed site, who undertake a step in manufacture, there should be documentation to demonstrate thai the work practice(s) undertaken are under the control of, and acceptable to, the licensed site.

BLOOD AND PLASMA COLLECTION 13. A standard contract is' required between the manufacturer of the blood products and the .blood/plasma'

13 Kontrak standar diperlukan antara . pambuatprOduk darah dan unitllembaga
pengambilan
Edis/2006

darahlplasma

atau

-184 .

2006

Edition

Aneks 5

- Pembuatan
Darah

Produk

Annex

5

- Manufacture

of

Blood Products

organisasi yang bortanggung jawab untuk melakukan pengambilan darahlplasma. 14 Bangunan dan fasilitas yang digunakan untuk melakukan pengambilan darah atau plasma hendaklah memiliki ukuran, konstruksi dan lokasi yang sesuai untuk dapat menjalankan kegiatan. pembersihan dan perawatan yang benar. Pengambilan, pemrosesan dan pengujian darah dan plasma hendaklah tidak dilakukan di dalam area yang sama. Hehdaklah tersedia fasilitas yang sesuai untuk mewawancarai donor agar wawancara dapat dilakukan secara pribadi. 15 Peralatan pengambilan dan pengujian hendaklah didesain, dikualifika..i dim dirawat agar sesual dengan tujuan penggunaannya dan. tldak menlmbulkan bahaya. Perawatan dan kalibrasi hendaklah dilakukan secara teratur dan didokumentasikan menurut prosedur yang disediakan. 16 Tiap donor harus diidentifikasi secara positif pada saat penerimaan dan sekali lagi sebelum dilakukan venepuncture. 17 Metode yang digunakan untuk mendesinfeksi kulit donor hendaklilh dinyatakan dengan jelas dan terbukti efektif. Kepatuhan pada metode ini hendaklah dijaga. 18 label nomor donasi harus diperiksa kembali s'ecara Independen untuk memastikan bahwa label pada kemasan darah, .tube sampel dan catatan donasi adalah identis. 19 Kantong darah dan slstem aferesls hendaklah diperiksa apakah ada kerusakan atau pencemaran sebelum digunakan untuk mengambll darah atau plasma. Untuk memastikan ketertelusuran, nomor bets kantong darah dan sistem aferesis hendaklah dicatat.
14.

collection establishment or organization responsible.for collection.
The premises used'for the collection of blood or plasma should be of suitable size, construction and location to facilitate their proper operation, cleaning and maintenance. Collection, processing and testing of blood and . plasma should not be perfonned in the same area. There should be suitable donor interview facilities so that these intelViews are .carried out in private.

15.

Collection and testing equipment should be designed, qualified and maintained to suit its intended purpose and should not present any ,hazard. Regular maintenance and calibration should be carried out and dotumented according to establishedprocedures.

16. '. Each donor must be positively identified at reception and again before venepuncture. 17. The method used to disinfect the skin of the donor should be clearly defined and shown to be effective. Adherence to that method should then be
maintained.

18.

Donation number ial,>els must be rechecked independently to ensure that those on blood packs, sample tubes and donation records are identical.

19.

Blood bag and apheresis systems should be inspected for damage or contamination before being used to collect blood or plasma. In order to ensure traceability, the batch number of blood bags and apheresis systems should be recorded.

Edls!2006

. 185 .

2006

Ed1lfan

Aneks 5

- Pembuatan
Darah

Produk

Annex

5

-

Manufacture of Blood Products

UJI SCREENING

UNTUK

SCREENING
.

PENANDA INFEKSI

SCREENING TESTS FOR INFECTIOUS SCREENING MARKERS

20 Donor ~arah hendaklah diujl pada tiap donasi terhadap antibodiHIV-11 HIV-2, antibodi HCV,simisdartH!:}sAg. 21 Darah dan komponen darah hendaklah diujlterhadap agens Infeksiatau penanda (maikar) lain sesual pEusyarataninstansi kesehatan pemerintah yang kompetenl berwenang. Daftar Inl hendaklah diollai kembali secara teratur sesual pengetahuan baru, perubahan prevalensi penyakit dalam masyarakat dan ketersediaan metode pengujian baru terhadap penanda serologi. 22 Apablla darah dan komponen darah mengalami pengujian screening real(tif tunggal, sampel awal hendaklah diuji kembali, dalam duplikat;sesuai persyaratan instansl kesehatan
"

20. . Blood donors should be tested at each donatioofor antibodies to HIV-11HIV. 2, for antibodies to HCV, Syphilis and forHBsAg.

21.

Blood and blood components should be tested for other infectious agents or
markers as required by the Competent Health Authority. The list should be regularly reassessed according to new knowledge, changes In disoase prevalence in the population and the availability of new tests for serological markers.

'

22.

Where blood and blood components have had a single reactive screpning test, the original sample should be retested in duplicate according to the

Competent
'

Health

Authority

pemerintah yang kompeten/berwenang.

requirements.

"

23 Darah dan komponen darah yang diuji berulang kali reaktif terhadap. segala uji screening serologi infeksi standar, yaitu anti.HIV, HbsAg, sifiUs dan 1 atau anti HCV, hendaklah dipisahkan da"

penggunaan

untuk

' 'terapl.

Darah/komponen darah hendaklah dilabel 'sebagai reaktif dan disimpan terpisah atau dimusnahkan.

Blood and blood components tested repeatedly reactive in any of the standard infection serology screening tests, i.e. anti.HIV, HBsAg, Syphilis and I or anti-HCV, should be excluded from therapeutic use.' They should be labelled as reactive and stored separately or destroyed. 24. The acceptance and rejection criteria for test results should be detailed in a procedure. Samples to allow retesting should be retained from each donation, in the frozen state, for at least 2 years after collection.

24 Kriteriapelulosan dan penolakan hasil uji hendaklah dirincidalam prosedur. 25 Sampel untuk keperluan uji ulang tiap donasi hendaklah disimpan daJam ::eadaan beku'selama minimaldua tahun setelah peng""mbilan.
KETERTELUSUR'AN DAN TINDAKAN PASCA PEUGAMB1LAN

25.

TRACEABILITY AND POST COLLECTION MEASURES 26. While. fully respecting confidentiality, there mustbe a system in place which enables the path taken by each donation to be traced, both forward

26 Meskipun kerahasiaan pertuh harus dijaga, namun harus tersedia sistem yang memungkinkanpenelusuranke tiap .dOr1.isi, balk mulai, dali donor. maupun
, . I

Edisi 2006

. 186.

2006

Ecition

Aneks 5

- Pembuatan
Darah

Produk

Annex

5 - Manufacture of Blood Products

dari produk jadi, termasuk pelanggan ( rumah sakit atau pe1iiyan kesehatan). Umumnya pelanggan bertallggung jawab untuk mengidentifikasi penerimalpengguna produk akhir. 27 Tindakan pasca-pengambilan: prosedur tetap yang menguraikan sistem informasi .timbal-balik antara uniVlembagapengamilan darah/plasma dan fasilitas pembuat I fraksionasi hendaklah dislapkan sedemikian rupa sehingga mereka dapat saling memberi infarmasi bila, selelah donasi: a) ditemukan bahwa donor. tidak memenuhi kriteria kesehatan donor yang relevan; b) pada donasl berikut dari donor, yang sebelumnya ditemukan negatif untuk penanda viral, ditemukan positif untuk segala penanda viral; c) ditemukan bahwa pengujian terhadap penanda viral tidak dilakukan menurut prosedur yang disetujui; d) donor terjangkit penyakit inteksi yang disebabkan agens yang berpotensi menyebar melalui produk berasal dari plasma (HBV, HCY; HAV dan virus hepatitis non-A, non-S dan nonC, HIV 1 dan HIV 2 serta agens lain yang diketahui saat ini); e) f) donor mengidap penyakit Creutzfeldt.Jakob ( CJD atau vCJD); dan . penerlmalpengguna darah atau komponen dar$ menderita Infeksl pasca-transfusl. I Infusl yang berkaitan dengan atau dapat ditelusuri batik kepada donor. Prosedur yang harus dijaJankanbila terjadi kasus tersebut di atas hendaklah dldokumentasikan dalam prosedur tetap. Tlnjauan-kebelakang (look-back) hendaklah metipufi penelusuran ke belakang darl donasl sebelumnya selama paling sedlklt enam bulan sebelum donasl negatif terakhir. Bila salah satu. hal dl atas teljadi, penilalan
-187.

from the donor and b~ck from the finished product, including the

customer (hospital or ; health care
professional). It is normally the resp()nsibllity of this customer to .identify the recipient. 27. Post-collection measures: a standard operating .procedure describing the mutual information system between the blood/plasma collection establishment and the manufacturing/fractionation facility should be set up so that they can inform each other if, following ' donation:. a) It is found that the donor did not
. meet

the' relevant donor health

criteria;' . b) a subsequent donation. from a donor previously found negativb for viral markers Is found positive for any of the viral markers; c) it is discovered that testing for viral markers has not been carried out according to agreed procedures; d) the donor has developed an infectious disease caused by an agent potentially transmissible by plasma-derived products (HBV, HCV, HAV and other non-A, nonB, non~C hepatitis viruses, HIV 1 and 2 and other age8;ltsin the light of current knowledge); e) the donor develops CreutzfeldtJakob disease (CJD or vCJD);and f) the recIpient of blood or a blood - develops- postcomponent transfusion! infusion Infection which implicates or can be traced back to the donor. . The procedures to be followed in the event of any of the above should be documented In the standard operating procedure.. Look-back should consist of tracing back Of previous donations for at least. six months prior to the last negative donation. In the event of any of .the above, a nt-assessment of ';he batch docUmentation should

Edlsl2006

2008 EdJtIon

Aneks 5

-Darah Produk Pembualan
kembali terhadap dokumentasi bets hendaklah selalu dilakukan. Kebutuhan akan penarikan kemball bets bersangkutan hendaklah . dipertinibangkan secara cermat, dengan mempertimbarigkan kriteria bcihwa agens terk,m dapat menyebar, ukuran kum.pulan (p,oJ), kurun ,waktu antara donas! dan seroconvBt'$ion, . sif~t produk dan met odE! pen'lbuatannya. Apabila ada indikasi bahWa. donasi yang

Annex 5

- Manufacture of

Blood Products

berkontribusl . dalam kumpulan . plasma terinfeksi oleh HIV atau
hepatitis A, B atau C, maka knsus itu

hendaklah dilaporkan kepada lembaga pemerintah yang kompetenlberwenang memberi izin
·

.

edar.. dan kajian industri. mengenai ' kelanjutan pembuatan dari kumpu.lan darahlplasma bersangkutan atau kemungkinan menarik kembali produl<, hendaklah disampaikan.

always be carried out. The need for withdrawal of the given batch should be carefully considered, taking into account criteria such ts the transmissible agent involved, the size of the pool, the time period between donation and seroconversion, the nature of the prQduct and its manufacturing ,method. Where there are Indications that a donation contributing to a plasma pool was Infected with HIV or hepatitis At B or C, the case should be referred to the relevant competent authority(ies) responsible for the authorisation of the pharmaceutical product and the company's view regarding continued manufacture from the implicated pool or of the possibility of .withDRA wal of the product(s) should be given. I

BANGUNAN DAN FASILITAS

PREMISES

Area Penerimaan dan PenyilT!panan
Barang

.

Goods Receipt and Storage Areas

t

28 Apabila area pengirimanberada di lokasi yang berbeda dengan area penyimpanan, hendaklah ada persyaratan penylmpanan yang sesual selama menunggu transportasi. 29 . Seluruh persyaratan hendaklah sesuai dengan. Bab 3 dan Aneks 1 dari Pedoman Ini. .
.',

28.

If dispatch areas are physically in different lucations from the storage areas, there should be provision for appropriate storage while awaiting transport.

29. .All the requirements shoul.dconform to Chapter 3 and Annex 1 of these Guidelines are applicable. Manufacturing Areas 3'J. In the preparation of plasma-derived

Area Pembuatan

30 Dalam pembuatan produk darah dari plasma, proses Inaktivasi atau penghllangan virus digunakan; hendaklah dilakukan langkah untuk menghindarkan pencemaran silang terhadap produk yang telah diproses oleh produk yang belum diproses; hendaklah digunakan bangunan dan peralatan khusus untuk produk yang sudah diproses.

blood products, viral inactivation or
removal procedures are used and steps should be taken to prevent cross contamination of treated with untreated products; dedicated and distinct premises and equipment should be used for treated products.

Edisl2006

.188.

2006 Edition

Aneks

5

- Pembuatan
Darah

Produk

Annex

5

- Manufacture
Blood Products

of

31

Bangunan dan fasilitas yang digunakan untuk menyiapkan komponen darah dalam sistem-tertutup (closed-system) hendaklah dijaga dalam kondisi bersih serta higienis dan muatal').pencemaran mikroba pada peralatan kritis, permukaan dan lingkungan' tempat penyiapan hendaklah dipantau. (Karena proses sistem-tertutup meliputi penggunaan sistemkantong berganda yang diprakonfigvrasi, satu-satunya "pelanggaran" terhadap integritas sistem adalah saat . tldak mengambil darah dan mempersyaratkan untuk dilakukan dalam ruangan bersih yang diklasifikasikan).

31.

The premises used fort!'le preparation of blood components' in a closedsystem should be kept in a clean and hygienic condition and' the microbial contamination load on critical equipment, surfaces' and the environment of the preparation areas should be monitored. (As closedsystem processing involves the use of pre-configured multiple bag systems, the only breach of the integlity of the system is during the act of blood collection and does not require to be carried out in a classified clean room).
The premises used for the production of blood components in an .open . process. should preferably be Grade A environmentwith Grade B background, as defined in the current Good Manufacturing Practices. A less stringent environment may be acceptable if in combination with

32 Fasilitas yang digunakan untuk menyiapkan komponen darah dalam"proses terbuka" (open process) hendaklah di area kelasA dengan latar belakang areakelas B sesuai ketentuan CPOB. Kondisi yang lebih ringan dapat diterima apabila dikorribinasikan dengan tindakan keamanan tambahan seperti penyiapan komponen darah tepat pada saat transfusl akan dilakukan atau segera setelah penyiapan menggunakan kondisi penyimpanan yang tidak mendorong pertumbuhan mikroba. Personil yang melakukan proses-terbuka hendaklah mengenakan pakaian yang sesuai dan hendaklah memperoleh pelatihan teratur dalam pengerjaan aseptis. Proses aseptis hendaklah divalidasi. (Proses-terbuka termasuk "pelanggaran" Integritas dari "sistemtertutup", yang dapat mengakibatkan risiko pencemaran mikroba).

32.

additionalsafety measuressuch as :
preparing the blood component just In ' time for transfusion or. immediately . ,after preparation applying storage conditions which are unfavourable to

-

-

-

microbial'growth.Personnelperforming open processing should wear appropriate clothing and should. receive regular training in a$eptic mani,)ulations.. Aseptic processing should be validated. ("Open" processing involves a breach .of the integrity of the .closed system",and as a consequence, a risk of microbial contamination). 33. All other requirementsshould conform to Annfilx1 of these Guidelines.

33 Semua persyaratan lain hendaklah .sesuai dengan Aneks 1 darl Pedoman i~i. PERALATAN 34 Blla peralatan digunakan untuk memproses leblh dari satu bets atau satu sesl, hendaklah tersedia prosedur yang menentukan cara untul< penggunaan kemball, termasuk menetapkan 1;1aslngmaslng protokol pemberslhan d8l') sterillsasl ( mana yang.. berlaku).
o

EQUIPMENT

34.

Where equipment is used for more than one processing batch or session, procedures should define the terms for re-use, Including cleaning and sterilization protocols (where applicable). Records should be' in place to demonstrate compliance.

Edlsl 2006

.189.

2006

Edition

.'

Aneks 5

- Pembuatan
Darah

Produk

Annex

5

- Manufacture
Blood Products

of

Hendaklah prosedur.

tersedia

catatan

yang

membuktikan

kepatuhan .

terhadap
35. Contingency plans should be in place for Instance where routine equipment cannot be used. In SUChinstances, the contingency-plan equipment should meet the same acceptance criteria as for routine equipment.

35 Prosedur darurat (contingency plan) hendaklah tersedia, misalnya apabila peralatan yang !'Utill digunakan tidak dapat dipakai. Oaram hal Ini, peralatan prosedur darurat (~ontingency.plan equipmen6 hendaklah m'emenuh'.~riteria
yang sama clengan peralatsn rutin.
..

36 r.".Iralatanyang. didesainatau ditetapkan untuk dipindah-pindahkan (portable) hendaklah digunakan menurut Instruksi pembuat dan dilengkapi dengan pengecekan operasional yang dlperlukan untuk dilaksanakan tiap kali sebelum digunakan. 'c'

36.

Equipment designed or designated to be portable should be used. In accordance with the manufacturer's instructions and should have the necessary operational checks carried out before each period of use. Where controlled temperature storage is required, the environment should be
.

37 Apabila suhu penyimpanan terkendali dipersyaratkan, lingkungan hendaklah dikendalikan, dipantau dan dicatat dengan tindakan.sebagaiberikut: ~ Hendaklah tersedia alat pencatat sUhu, dan catatannya hendaklah dikaji secara teratur; ~ Oi mana diperlukan, hendaklah dipasang alarm danlatau alat
perlngatan audio

37.

controlled, monitored and recorded, as

follows: ~ There should be temperature recording devices, and records should be under regular stated review; Wl;lereapplicable, there shouldbe an alarm and/or audible visual signal to indicate that a storage temperature control system has failed. The system"should permit resetting only by authorized personnel, and should be checked at regular stated intervals;

~

-

visual

yang

mengind;kaslkan bahwa slstem pengendali suhu penylmpanan telah mengalarni kegagalan. Sistem ini hendaklah mengijinkan penyetelan ulang. hanya kepada personll yang -jiben wawenang, dan dlcek secara teratur dalam jangka waktu yang
.

ditetapkan; . > leman pendlngin (refrigerator)dan
lemari pembeku (freezer) hendaklah dibebaskan dari es.secara teratur dan dibersihkan; dan ~ Apabila fasilitas penyimpanan dingin dimatikan, pembersihan total hendaklah dilakukan.

~

Refrigerators and freezers should be defrosted regularly and cleaned; and In the event that a refrigerated storage facility Is shut down, total cleaning should be performed.

~

38

Apabila nomor kode-setrip (barcode) dibuat sendiri~ hendaklah tersedia sistem untuk memastikanakurasi dan keyakinall sebelum diluluskan.

38.

Where barcode numbers are produced by the site, there shouldbe a system to assure accuracy and reliability prior to release.

Edisl2006

.190 -

2006 Ecilion

Aneks 5

- Pembuatan
Darah

Produk

Annex

5

- Manufacture

of Blood Products

39

Pemindal kode-settip termasuk scanner dan wands hendaklah diperiksa secara teratur dalam jangka waktu yang ditetapkan'dan hasilnya dicatat; Semua persyaratan lain hendaklah sesual dengan Bab 4 dan Aneks 1 dari Pedoman Ini.

39.

Barcode readers, including scanners and wands, should be checked at regular stated intervals and the results recorded.
All other. requirements should conform to Chapter 4 and Annex 1 of the:;e Guidelines. .
'"

40

40.

SANIT ASI DAN HIGIENE

SANITATION 41.

AND HYGIENE

41

Sanitasi dan higiene tingkat tinggi hendaklC:'1h dipraktikkan pada tiap aspek pembuatan produk darah. Ruang lingkup sanitas! dan higiene meliputi personil, bangunan dan fasilitas, peralatan dan" perkakas, kegiatan produksi dan wadah serta segala hal yang mungkin menjadi sumber . pencemaran terhadap produk. Sumber yang berpotensi menyebabkan pencemaran hendaklah dleliminasi dengan menerapkan program santasi dan higiene yang luas dan lengkap serta terpadu.

High level of sanitation and hygiene should be practiced in every aspect of manufacture of bl()od products. The scope of sanitation and hygiene covers personnel, premises, .equipment and apparatus, production operations and containers and anything that could become a source of contamination to the product. contamination Potential source~ of should be eliminated
:

through an integrated comprehensive;

program sanitation of andhygiene.

'.
Personal Hygiene

Higiene Perorangan

42

Kontak langsung antara tangan operator dan produk darah hendaklah dihindarkan. Semua persyaratan lain hendaklah sesuai denga!1Bab 5 dan Aneks 1 dari Pedoman In!.

42.

Direct contact should be avoided between the operator's hands and
blo()d pr()ducts.

43

43.

All ()ther requirements should conform to Chapter 5 and Annex 1 of these Guidelines

Sanltasl Bangunan dan Fasllitas 44 Limbah tidak boleh dlbiarkan menumpuk. Limbah hendaklah dikumpulkan dalam wadah penampung yang sesual untuk dislngklrkan ke lokasi pengumpulan dl luar bangunan dan dimusnahkan dengan metode yang aman dan saniter secara teratur dalam . interval waktu pendek. Semua pel'$yaratan lain hendaklah sesuai dengan Bab 5 dan Aneks 1 dari Pedoman In!.

Premises Sanitation

44.

Waste material should not be allowed to accumulate. It should be collectedIn suitable receptacles for removal to collection points outside the building and disposed of safely and In a sanitary manner at regular and. frequent Intervals. All ()ther requirements should conform to Chapter 5 and Annex 1 of these Guidelines

45

45.

Edlsl2006

.191.

2006 EdItion

Aneks 5

- Pembuatan
Darah

Produk

Annex

5

-

Manufacture of Blood Products

Pemberslhan dan' Sanltasl Peralats"
46 Metode pembersihan dengan vakum dan basah lebih diutamakan. Udara bertekanan dan sikat hendaklah digunakan dengan cermat dan sedapat mungkin dihindarkan, karena metodaini meningkatJ<an risiko pencemaran produk. . a) Pembersihan dan penyimpaniln peralatan yang dapat ~ipindah.pindahkan dan penyimpamin bahan pembersih hendaklah dilakukan di ruang,}O yang terpisah dari area pengolahan. b) Prosedur tertulis yang cukup rinci untuk - pembersihan dan sanitasi peralatafl dan wadah yang digunakan dalam pembuatan produk darah hendaklah disiapkan dan dipatuhi.' Prosedur Ini hendaklah didesain" sedemikian rupa untuk menghindarkan pencemaran peralatan disebabkan bahan perr.bersih atau bahan sanitasi, dan minimal mencakup penanggung jawab untuk pembersihan; jadwal pembersihan, metode, alat dalJ bahan yang. digunakan untuk kegiatan pembersihan. serta metode masing-masing untuk pembongkaran dan pemasangan kembali peralatan demi memastikan pembersihan yang benar dan, apaoila perlu, metoda sterilisasi. penyingkiran identifikasi bets terdahulu serta pemberian perlindungan peralatan yang telah dibersihkan terhadap pencemaran

Equipment Cleaning and Sanitation
46. Vacuum or wet cleaning methods are to be preferred. Compressed air and brushes should be used with care and avoided if possible. as they increase the risk of product contamination.
a) Cleaning and storing of mobile equipment and storing of cleaning materials should be done' in rooms separated from processing areas.

b)

Written procedures in sufficient detail should be established and followed for cleaning and sanitizing equipment, and containers used in manufacturing blood products. These procedures should be designed to prevent equipment contamination by cleaning or sanitizing agents and should at least include responsibility for cleaning, cleaning schedule, method, equipment and materials used in cleaning operations, the method of disassembling and reassembling. equipment as appropriate to assure proper cleaning and where necessary sterilization. removal of previous batch Identification, .as

well as

protection . of clean
contamination

equipment from prior to use. c)

sebelumdigunakan.

.

c) Catatan pembersihan, sanitasi, sterilisasi dan pemeriksaan sebelum digunakan hendaklah disimpan. Val/dasl Prosedur Pemberslhan dan Sanltasl :
~.

Record of cleaning, sanitizing, sterilization and inspection prior to use should be maintained.

Validation of Cleaning and Sanitation Procedures
47. In all instances. the cleaning and sanitation procedures should be validated and periodically assessed to ensure that the effectiveness of the operation meets the requirements.

47

Dalam segala hal, prosedur pembersihan dan prosedur sanitasi . hendaklah divalidasi dandinilai secara berkala untuk memastikan bahwa efektifltas kegiatan memenuhi persyarat.3n.

Edlsl2006

.192.

2006 Edition

Aneks 5

- Pembuatan
Darah

Produk

Annex 5 - Manufactureof Blood Products

48

Semua persyaratan lain hendaklah sesuai dengan Bab 5 dan Aneks 1 dari Pedoman Ini. '

48.

All other requirements should conform to Chapter 5 and Annex 1 of these , Guidelines

PRODUKSI

PRODUCTION

Penyediaan Komponen 49 Baha'n sumber atau awal untuk penyediaan komponen darah adalah donas! darah yang dlambll dari donor yang sesual. Mutu komponen ini . dipastikan dengan pe!'lgendalian seluruh tahap produksi, termasuk identifikasi, pelabelan, kondisi penyimpanan, pengemasan dan pengirimannya. Prosedur hendaklah merinci spesifikasi bahan yang akan memengaruhi mutu produk akhir. Terutama hendakJah tersedia spesifikasi untuk masingmasing darah, komponen darah ( produk antara dan produk akhir), bahan awal, Jarutan tambahan, bahan pengemas primer (kantong) dan peralatan.

Component Preparation 49. The source or starting materials for blood component preparatiotl are blood donations colle'ctedfrom suitable donors. The ~uality of these components is assured by control of all stages of production, including identification, labelling, storagl} conditions, packaging and dispatch. The procedures should detail the specifications for materials which will influence the quality of the final blood product. In particular, specificali)ns; should be .n place for blood and blood' components (intermediate and final' products), starting material, addilive solutions, primary package material (bags) and equipment.

50

50.

Pengolahan 51 Seluruh persyaratan yang dalam Pedoman inl berlaku. relevan

Processing

51.

All the relevant requirements of these Guidelines are applicable.

Pelabelan 52 Darah yang dikumpulkan, produk antara dan komponen darah akhir hendaklah diberi label yang mencantumkan Informasl mengenal identltas dan status pelulusan. Balk' tipe label yang harus dlgunakan maupun metodologi pemberian label hendaklah diuraikan dalam prosedur tertulis. label pada produk darah yang telah diluluskan untuk dlpasokkan hendaklah mellputl informasl berikut: a) nama produk dan, di mana: be~aku, kode prod~k;

Labelling 52. The collected blood and intermediate and finished blood components should be labelled with relevant information of their identity and release status. The type of label to be used as well as the labelling methodology should be established In written procedures.

53

53.

The label on a blood product which has been released lor supply should

includethefollowingInformation:
a) code;

.

the name of the product and,

where applicable, the product .

Edisl2POS

.193.

2006 ecfrtloli

Aneks 5

- Pembualan
Darah

Produk

Annex

5

- Manufacture
Blood

01

Products

b) c) d)

nomor lot atau bets; tanggal daJuwarsa dan, di mana berlaku, tanggal pembuataIJ; label peringatan, bahwa:, produk dapat roenyebarkan agens infeksi (kecuali bagi. plasma:. untuk fraksinasi lanjut). Apabila' produk dllengkapibrosur informasi, perlngatan inl dapat dicakup dalam informasl produk; dan

b) c) d)

lot'or batch number; . expiration date and,.if applicable, the date of manufacture; a warning label that it could transmit infectious agents (except for plasma for further fractionation). Where the product is. accompanied by a product Information leallet, this warning can be included in the product

Information; and
e)

.

e)

untuk produk darah otolog, label hendaklah juga mencantumkan nama dan Identlfikasl unik bagi pasien serta pemyataan -Donasi Otolog".

for autologous blood products, the label should contain also the name and' unique Identification of the patient as well as the statement ~AutologousDonation".

Pelulusan Produk 54
Seluruh persyaratan yang relevan dari Pedoman ini berlaku.

Release of Products 54. All the requirements of Guidelines are applicable. these

55

Apabila lerjadi produk akhir tidak dapat diluluskan, pemeriksaan hendaklah dilakukan untuk memastikan bahwa komponen lain yang berasal dari donasi yang sama dan komPQnen yang disiapkan dari donasl sebelumnyayang diberl donor Itu telah diidentifikasi. Bila hal ini terjadi, hendaklah segera dilakukan pembaharuan catatan donor untuk memastikan bahwa donor tersebut tidak dapat membari donasl lebih lanjut.

55.

In the event that the (inal product fails release, a check should be made to ensure that other components from the same donation and components prepared from previous donations given by such donors have been identified. There should be an immediaie update of the donor record to ensure that the donor cannot make a further donation, if appropriate.

Penylmpanan dan Pengtriman 56 57 Bahan hendaklah disimpan sesuai instruksi pembuat.
Pengangkutari bahan antara tempat yang berlainan hendaklah dengan cara yang memastikan penjagaan keutuhan dan status bahan.

Storage and Dispatch 56. 57. Material should be stored according to the Instructionsof the manufacturer. Material should be ,transported between sites In a manner that ensures the Integrity and status of the materials is maintained. The specified storage temperatures of blood, plasma a;1d intermediate products when stored and during tranwortation from blood establishment to manufactures, or between different manufacturing sites, should be checked and validated. The

58

Suhu penyimpanan yang ditentukan untuk darah, plasma dan produk, antara, bUa disimpan' d8('l, selama pengangkutan, darj uniiliembaga pengumpul darah' ke: . lokasi pembuatan, ~tau . antar' tempat
pembuatan yang i:1erbeda hendaklah

58.

Edisl2006

.194.

2006Edition

Aneks 5

- Pembuatan
Darah

,..
Produk Annex 5 - Manulacture of Blood Products

diperiksa dan divalidasi. Hal ini juga berlaku untuk pengiriman ~produk. . 59 Prosedur tertulis hendaklah tersedia untuk memastikan pengendalian atas penyirnpanan produk selama masa edar/simpan, termasuk transport yang mungkin diperlukan. Kegiatan penylmpanan dan pengiriman hendaklah dilakukan dengan cara yang aman danterkendali untuk.memastikan mutu produk sepanjang waktu penyimpanan dan menghindarkan terjadi campur-baur prodUkdarah. Prosedur hElndaklah merinci cara penerimaan, penanganan dan penyimpanan bahan dan komponen darah. ., Hendaklah tersedia suatu s;stem untuk menjaga dan mengendalikan penyimanan komponen darah selama masa . segala edar/simpan, termasuk pengangkutan bila diperlukan. Darah otolog dan komponen darah hendaklah disimpan terpisah. Sebelum dikirim hendaklah produk diperiksa secara visual.
. Pengiriman produk hendaklah dilakukan oleh personil yang diberi wewenang.
.

same applies to delivery of these products. 59. There should be! a documented procedure to ensure control over the storage Of product during its shel'-li'e, including any transportation that may be required. Storage and dispatch routines should take place in a safe and controlled way in order to. assure. product quality during the whole storage period and to avoid mix-ups 01blood products. Proce(Jures.should detail the receipt, handling and ~torage.01 material and blood components. There should be a system in place to maintain and control the stora,ge 01 blood componen~ during their shelf lilel Including any transportation that may be required. A~tologous components separately. blood should and be blood stored

60

60.

61

61.

62

62.

63

63.

64

64.

Prior to their dispatch, products should be visually inspected. Dispatch of products should be made by authorized personnel. There. should be a record. identifying the person dispatching and tbe person. receiving the components. At the time of dispatch, there should be a procedure in place to ensure that all products to be issued have been formally released for use.

65

65.

Hendaklah

dibuat

catatan

tentang

identifikasi personil yang mengirim dan personil yang menerima komponen.

66

Hendaklah tersedia prosedur untuk saal' memastikan bahwa pada pengiriman semua produk yang dikeluarkan telah diluluskan seeara formal.
,Kemasan hendaklah memiliki konstruksi yang cukup kuat agar dapat memberi perlindungan terhadap kerusakan dan dapat mempertahankan kondls! penyimpanan yang dapat diterima bagi produk selama pengangkutan.

66.

67

67.

Packaging should be of a sturdy construction so as to .resist damage and to maintain acceptable storage conditions for the products during transportation.

Edlsl 2008

.195.

2006 Edition

Aneks 5

- Pembuatan Produk
Darah

Annex

5 -.Manufacture of Blood Products

68

Produk yang telah terkirim hendaklah tidak dikembaJikan dengan pengiriman . berikut, kecuali lanykah sebagai berikut
telah dllakukan:. .. .

68.

Once

delivered, products should not be returned for subsequent. dispatch unless the following steps are takun:
a) The procedure for return of a products Is regulated by contract; and each retumed products is accompanied by a signed and dated statement that the agreed storage conditions have been met.

.a) prosedur untuk pengembalian diatur dalam kontrak; dan b) tiap. produk .yang dikembalikan disertai . pemyataan yang ditandatanganl. dan .diberl tanggal .bahwa kondisi penyimpanan yang disetujui telah dipenuhi. 69 Semua . persyaratan lain hendaklah' sesuai dengan Bab 6 dari Pedoman Ini.
.

b)

69.

All other requirements should conform to Chapter 6 of these Guidelines.

PENGAWASAN MUTU

QUALITY CONTROL
<;1uality

Pengawasan Mutu Darah dan Plasma 70 Darati atau plasma yang digunakan sebagai bat1an awal untuk membuat produk darah hendaklah diambil oleh unitllembaga pengambilan darah dan diuji di laboratorium yang disetujui oleh OtoritasPengawasanObat{OPO). ,
Prosedur untuk menentukan kesesuaian

Control of Blood and Plasma
I

70.

Blood or plasma used as a source material for the manufacture of blood products should be collected by blood establishments and are tested in laboratories approved by DRA (Drug Regulatory Authority). p,rocadures to determine the suitability of individuals to donate blood and plasma. used as a source material for the manufacture of blood products, and the results of the testing of their donations should be documented by the collection establishment and should be available to the manufacturer of .theblood product. Monitoring of the quality of the blood product should be carried out in such a way ihat any deviations from the quality specifications can be detected.

'.71

71.

orang untuk mendonasi darah dan pl~sma, yang akan digunaka~ sebag~i sumber untuk membuat produk darah, serta hasH pengujian donasi hendaklah didokumentasikan oleh unitllembaga pengambilan darah dan hendaklah tersedia bagi industri produk darah. 72 PemantaIJan mutu produk darah hendaklah dilakukan sedemikian rupa sehingga segals penyimpcitlgan dari spesifikasi mutu dapat dldetekSl. Hendaklah tersedia . metode untuk membedakan secara jelas pr6duk atau produk antara yang sudah melalui prQses penghHangan atau inaktivasi virus dari yang belum/tld~k. Metode validasi yang digunakan untuk menghilangkan atau menginaktlvasi
.196.

72.

73

. 73.

Methodsshouldbe in placefor clearly.
distinguishing between products or intermediates hich have undergone a w process of virus removal or inactivation. from those which have not.

74

74.

Validation methods' used for virus
removal or virus inactivation should not

Edlsl2006

2006

Edidon

Aneks 5

- Pembuatan
.Darah

Produk

Annex

5

- Manufer.tureof
Blood P,vducts

virus hendaklah tidak dilaksanakan dalam fasilitas produksi, agar tidak menimb\Jlkan risiko pencemaran oleh virus yang digunakan untuk kegiatan validasi pada pembuatan rutin. 75 Produk darah yang dikembalikan karena tidak digunakan hendaklah tidak digunakan kembali: (Iihat juga Bab 6, Butir 6;150 dari Pedoman Ini). Sebelum donas! darah dan plasma atau produk yang berasal dari keduanya diluluskan untuk penyerahan danlatau urituk fraksiriasi, bahan. ini hen'Iakiah diuji dengan menggunakan' metode yang divalidasi akan sensitivitas dan spesifitasnya terhadap penanda dari agens penyebar . penyakit spesifik 75.

be. conducted in the production facilities in order not to put the routine manufacture at any . risk of contamination with the viruses used fOf validation.

Blood products which have been returned unused should normally not be fe-used ( see also Chapter 6, .$ection6.150. of.these Guidelines) Before any blobd and plasma donations, or any product derived therefrom.are released for issue and/or fractionation, they should be tested, using a validated test method of suitable sensitivity and specificity, for the following markers of speCific disease-transmitting agents: }> HBsAg; . }> Antibodies to HIV 1 and HIV 2; and }> Antibodies to HCV. If a repeat-reactive result is fqund in

76

76.

berikut:

.

}> HBsAg;

}> Antibodi terhadap HIV 1 dan HIV 2; dan }> Antibodi terhadap HCV. Blla hasil reaktif-berulang (repeatreactive) ditemukan dalam pengujian ini, donasi tidak dapat diterima. (Pengujian tambahan boleh menjadi' . bagian persyaratan naslonal). 77 Suhu penyimpanan yang ditentukan bag! darah, plasma dan produk antara, apabila disimpan dan selama transportasi dari unitllembaga pengambil darahlplasma ke fasilitas pembuatan atau antar lokasl pembuatan yang berbeda, hendaklah diperiksa dan divalldasl. Hal Ini berlaku juga pada pengiriman produk. Kumpulan plasma homogen pertama pemisahan (misalnya setelah
~

any of thesetests,the donationis not

.
;

.national
77.

acceptable. (Additional tests may form part of
requirements).

The specified storage temperatures of bloor:i, plasma and intermediate products when stored and during transportation from collection establishments to manufacturers, or between different manufacturingsites, should be checked and validated. The same applies to_delivery of these products. The first homogeneQus plasma pool (e.g. after separation of the cryoprecipitate) should be tested using a validated test method, of suitable sensitivity and specificity, and found non reactive for the following markers of specific disease transmittingagents: » Antibodies to HIV 1 and HIV 2; » Antibodies to HCV.

78

78.

cryoprecipitate) hendaklah diuji dengan menggunakan metode pengujian yang dlvalldasl akan sensitivitas dan spesifitasnya, dan ditemukan non-reaktif terhadap penanda agens penyebar penyakit spesifik berlkut: }> HBsAg; }> Antlbodl terhadap HIV 1 dan HIV 2;dan }> Antib9di terhadap HCV.'.

» HBsAg; arid
.

Edisi 2006

-197.

2006 Edition

Aneks 5

- Pembualan
Oarah

Produk

Annex

5

- Manufacture

of

Blood Products

Kumpulan darah/plasma ditegaskan positif harus ditolak..

yang

Confirmed positive pools must be reject

79

Hanya bets yang berasal dari kumpulan pla~ma, yang dluji dan ditemukan nonreaktif lerhadap Hepatitis C Virus Ribonucleic acid (HCV RNA) dengan nucleic 'acid ampliflca;'ion technology (NAT) yang menggunakan metode pengujian yang divalidasi akan sensitivitas, dan spesifltas,' dapat
, diluluskan.

79.

Only batches derived from plasma pools tested and found non-reactivefor Hepatitis e Virus Ribonucleic acid (HeV RNA) by nucleic acid amplificationtechnology (NAT), using a validated test method of suitable sensitivity and specificity, should be released.

80

Persyaratan pengujian virus atau agens infeksi lain hendaklah mempertimbangkan perkembangan pengetahuao. yang muncul seperti . , agens infeksi dan ketersediaan metode pengujian yang sesuai.

80.

Testing requirements for viruses, or other Infectious agents, should be considered in the light of knowledge emerging as to Infectious agents and the availability of appropriate test methods. The labels on single units of plasma stored for pooling and fractionation should comply with the provisions of the Pharmacopoeia (or any other relevant Pharmacopoeias) monograph for Human Plasma for Fractionation and bear at least the identification number of the donation, the name and address of the collection establishment or the references of the blood transfusion service responsible for preparation, the batc,h number of the container, the storage temperature, the total volume or weight of plasma, the type of anticoagulant used and the date orcollection and/or separation.

. 81

Label pada masing-masing unit plasma yang disimpan urituk .pengumpulan (pooling) dan fraksinasi hendal'lah memenuhi persyaratan monografi Farmakope (atau Fannakope.Iain yang relevan) untuk "Plasma Manu~ia untuk Fraksinasi" ("Human PJ~sma for Fractiomltion'1 dan' minimal mencantumkan nomor Identifikasi donasi, nama dan alamat uniVIembaga pengambilan darah/plasma atau referensi u~it pelayanan transfusi darah yang bertanggung jawab untuk penyediaan, nomor bets wadah, suhu penyimpan~n, volume atau bpbot total plasma, ,tipe antikoagulan yang digunakan serta tanggal pengambilan danlatau pemisahan. Untuk mengurangi pencemaran mikroba dalam plasma untuk fraksinasi atau penyusupan bahan asing, proses pencairan dan pengumpulan hendaklah . dilakukan minimal dalam area kelas e (atau kelas yang leblh tlnggl), dengan mengenakan pakaian.yang sesuai, dan
samping itu hendaklah dipakai masker -sert'a sarung tangan. Metode yang digu~akan untuk. membuka kantong, pengumpulan, dan pencairan hendaklah dipantau' secara teratur, misalnya dengan pengujian bioburden.

81.

82

82.

- di

-

In order to minimize the mi6robiological contamination of plasma for fractionation or the introduction of foreign material, the thawing and pooling should be performed in Grade e (or better) area, wearing the appropriate clothing and in addition face masks and gloves should be worn. Methods used for opening bags,

pooling and .thawing should be
regularly monitored, e.g. by testing for bioburden. The clean room requirements for all other open

Edisi 2006

-198.

2006 Edition

Aneks5

- Pembualan Produk
Darah
manipulations

Annex 5 - Manufactureof . Blood Products should conform to GMP.

Persyaratan ruang bersih untuk semua penanganan terbuka lain hendaklah memenuhi persyaratan CPOS.

Praktik Pengawasan Mutu 83 Oi mana berlaku, hendaklah tersedia prosedur tertulis pengawasan mutu, termasuk penggunaan pola pengambilan sampel, untuk memastikan bahwa. semua tahap pembuatan yang kritis mulai pengambilan darah atau plasma hingga produk jadi memenuhi kriteria penerimaan yang ditetapkan. Hal berikut ini hendaklah dicakup: a) jumlah sampel yang diperlukan hendaklah dinilai menurut kriteria tertulis .yang ditentukan sebelumnya; b) pengambilan sampel hendaklah meliputl semua lokasi kegiatan dan relevan terhadap tahap(-tahap) pembuatan yang dilakukan di tiap lokasi; c) apabila pengumpulan sampel dilakukan, prosedur dan catatan hendaklah merinci bila pengumpulan dilakukan sebe,um pengujian dan hendaklah ditunjang dengan data validasi yang. memverifikasi bahwa prosedur pengumpulan dapat diterima; dan d) catatan hendaklah mengidentifikasi dengan jelas berapa sampel donasi

Quality Control Practices
83. Where applicable, there should be a documented procedur,e for quality control, including the use of a sampling plan, to ensure that the critical manufacturirig steps from collection to final product meet defined acceptance criteria. The following points shou;i be taken into account:

a)

the number of samples required should be assessed according to pre-determined documented criteria;
the samples should cover all sites, and should be relevant to the step/s in manufacture carried but at a site;

b)

c)

where pooling of samples occurs, '- the procedure and records should define when pooling occurred before the testing, and should be supported by validation data verifying that the pooling procedure is acceptable;and the record should clearly identify the donation numbers of the samples selected.

d)

yangdiseleksi.
Pemantauan Mutu 84

.

Quality Monitoring 84. . Quality control. of blo!)d and blood components should be carried out according to a defined sampling plan. Where applicable, the practice of pooling of samples before testing .should be clearly stated and the donaticns used in the pooled sample recorded.

Pengawasan mutu darah dan komponen diuah hendaklah. dilaksanal~ansesual pola pengambilan sampel. Oi mana berlaku, cara melakukan pengumpulan sampel sebelum pengujian hendaklah dinyatakan dengan jelas dan donasi yang dlgunakan dalam sampel yang dikumpulkan dicatat. Pengumpulan sampel, sepertl untuk mengukur Faktor VIII dalam plasma, hanya dapat diterima. apabila data komparatif dari sampel yang

85

85.

Pooling of samples, such as for the measurement of Factor VIII In plasma; I~ only acceptable where comparative data of pooled samples and Individual
.,.~.

Edlsl2006

-199.

2006

EdlUon

Aneks

5

- PembuatCin
Darah

Produk

Annex

5

- Manufacture

0'

Blood Products samples have. demonstrated assurance of equivalence.

dikumplJlkun dan sampel individual telah mernbuktikan kepastian akan ekuivalensL 86
Pola pengambllan sampel untuk pengujial'! qarah dan komporien darah hendaklah mempertim~angkan bahwa komponen terbanyak barasal dari

86.

donor 87

tunggal
.

individual
. .

.

de.n

The sampling plan for testing of blood or blood components should take into account that most components are derlveq from an Individual single donor, and should be considered as a single

dinyatakan: sebagai ~atu "bets. tunggal.

"batch".

Satu unit darahatau komponen darah hendaklah' tidak diluluskan untuk digunakan blla diuji dengan' suatu metode yang berkompromi dengan integrltas produk. Semua persyaratan lain hendaklah sesuai dengan Bab 7 dari Pedoman ini.

.

87.

A unit of blood or a blood component should not be released for use if it is tested by any method that compromises the Integrity of the product.
All other requirements should conform to Chapter 7 of these Guidelines.
I

88

88.

Pemantauan Pencemaran Mlkroba 89 Darah dan komponen darah hendaklah dipantau terhadap pecemaran mikroba menurul spesifikasi yang telah ditetapkan untuk memastikan keyakinan yang konsisten baik terhadap proses yang ditentukan maupun terhadap keamanan produk jadi. Pola pengambilan samper untuk ',Iap produk hendak/ah mempertimbangkan tipe sistem (" terbuka" versus "tertutup") yang digunakan dalam menyiapkan

Microbial Contamination Monitoring
89.

Blood and blood components should be monitored for microbiological contamination according to established specifications to ensure both the continuing reliability of the established process and the safety of the final product. The sampling plan per product should take into account the type of system ("open" versus "closed") that is used for the preparation of that bloo.d component.

komponendarahtersebut.
90

.

Blla dibuktikan terjadi pencemaran, catatan hendaklah memperfihatkan tindakan yang diambll untuk mengidentifikasi cemaran dan

90.

Where contamination is demonstrated, records should show action taken to identify the contaminant and the possible source.

kemungklnan sumberpenyebabnya.
Pengendalian Bahan 91 Spesifikasi untuk darah, bahan awal, larutan tambahan dan bahan pengemas primer atau kantong pengambilan hendaklah.,ersedia. t Semua bahan yang qapat memb~rikan

.

Control of Materials 91. Specifications should be in place for blood, starting materials, additive solutions and primary packaging materials or collection bags. Each material which may have a direct effect on the quality of the product
.

92

9~.

dampak langsllng terhadap mutu produk hendaklah'memiliki spesifikasi yang meliputi informasl sebagai
-200-

should have a apecification which
include the following information:

2006

Edition

Aneks

5

Oarah berikut: a) Nama standar dan referen kode yang unik (kode 'produk) yang digunakan dalam;catatan;', b) Sifat uta;'TIa fisik" kimiawi dan biol0gis; c) Kriteria pengujian dan batasnya, penampilan fisik, karakteristik dan kondisi penyimpanan;", d) Pola pengambllan sampel atau instruksi pengambilan sampel dan tindakan pengamanan; dan e) persyaratan yang menyatakan bahwa yang, boleh digunakan hanya bahan kritis yang diluluskan.

- Pembuatan

Produk

Annex 5 - Manufacture 01 Blood Producis

a) The standard name and unique code referen'ceused in records; b) The, key' physical, 'chemical or biolciglcalproperties; c) The criteria for t~st and limits, physical appearance, chao ,racteristicsand storage conditions; d) Any sampling plans or sampling instructions and precautions;and e) A requirement that only approved critical material may be used. 93. All other requirements should conform to Chapter 7 of these Guidelines.

.

93

Semua persyaratan lain hendaklah sesuai dengan Bab 7 dari Pedoman ini.

Pemasok dan Sub-kontraktor 94 Dokumen yang menyatakan bahwa pemasok bahan kritis telah disetujui secara formal hendaklah terSedia.

Suppliers and Sub-contractors 94. There should be documentation to demonstrate that suppliers of, critical materials have been formally approved. There should be defined specifications for critical materials agreed between the supplier (including testing laboratories) and the site: There should be a 'regular stated review of the specifications to ensure they meet the current requirements.
Critical materials should not be used until they have been verified for conformity with their specifications. There shoutd be an agreement with the supplier on the limits o( rejection in advance of the supply.

95

Spesifikasi yang ditetapkan untuk bahan kritis dan disetujui antara pemasok (termasuk laboratorium pengujian) dan industri hendaklah disiapkan. Pengkajian spesifikasi yang teratur hendaklah dilakukan untuk memastikan tetap memenuhi persyaratan terakhir. . Bahan kritis hendaklah tidak digunakan sampal selesal diverllikasi terhadap kesesuaian dengan speslfikasinya. Persetujuan dengan pemasok mengenal batas penolakan hendaklah ditetapkan sebelum melakukan pemasokan. Pemasok bahan kritis hendaklah dievaluasi untuk menllal kesanggupannya memasok bahan yang memenuhi persyaratan. Hal Inl dapat dilakukan dengan mengevaluasi pemenuhan slstem mutu oleh pemasok, audit langsung atau dengan cara melakukan akreditasl terhadap standar mutu yang sesual.

95.

96

96.

97

97.

Suppliers of critical materials should be evaluated to asses~ their abifity to

supply

materials

meeting

,

requirements. They may be done by evaluating supplier compliance with, quality syStems, direct audit or by 89creditatlon to an appropriate quality standard. '

Edlsl2006

.20j.

2006 Edition

Aneks 5

-

Pembuatan Darah

Produk

Annex 5

-

Manufacture of

Blood Products

98

Dokumentasi pembelian hendaklah berisi deskripsl jelas mengenai bahan atau layanan yang dipenuhi.

98.

Purchasing documentation should contain a clear description of material or services rendered. .
Materials

Bahan-Dalam-Proses 99 Darah dari sesi donor hendaklah diangku!ke tempa! pengolahan dalam kondisi suhu yang sesuai untuk komponen yang akan disiapkan.

In-process

.

!

99.

Blood from donor sessions should be transported to the . processing site under temperature conditions appropriate for the component which will be prepared.

100

Hendaklah tersedia data validasi yang membuktikan bahwa metode . transportasi dapat menjaga darah dalam batas suhu yang ditetapkan selama waktu pengangkutan. Darah dan komponen darah hendaklah ditempatkan dalam kondisi penyimpanan yang divalidasi dan dikendaJikansesegera mungkin'setelah venepuncture. Saat dan metode pemisahan tergantung' pada persyaratan komponen darah yang

100. There. should be validation data to demonstrate that the method of transport maintains the blood within the specified temperature range throughout thE:period of transportation. 101. Blood and blood components should be placed in controlled and validated storage conditions as soon I as practicable after venepuncture. The timing and method of separation is dependent on the blood component to be prepared.

101

akandibuat.

.

102

Pengujian yang. krusiai' bagi pengawasan mutu tapi tidak dapat dilakukan pada produk jadi hendaklah dilakukan pada suatu tahap pembuatan yang sesuai.

102. Tests which are crucial for quality
control but cannot be carried out on the finished product should be performed at an appropriate stage of manufacture.
Retention of Samples

Sam pel Pertinggal 103 Apabila mungkin sampel dari donasi ihdividual hendaklah disimpan untuk memungkinkan pelaksanaan segala prosedur penelusuran yang diperlukan. Hal Ini umumnya menjadi tanggung jawab unit/lembaga pengambilan. Sampel dari tiap kumpulan plasma

hendaklah . disimpan dalam kondisi
yang sesuai minimal selama satu tahun sejak tanggaJ daluwarsa produk jadi dengan masa edarlsimpan terpanjang. Bahan Non-konform 104 Segala kerusakan atau masalah yang berkaitan dengan produk jadi atau dengansegala bahan kritis yang'

103. Where possible, samples of individual donations should b6 stored to facilitate any necessary traceability procedure. This would normally be the responsibility of the blood establishment. Samples of each pool of plasma should be stored under suitable conditions for at least one year after the expiration date of the finished product with the longest shelf life.

Non-conformlng Materials 104. Any defect or problem associated with a pharmaceutical product, or with any critical material used In the collection,

Edisl2006

-202-

2006

EcitIon

Aneks 5 Pembuatan Produk Darah digunakan penanganan, pada pengambilan, pengolahan dan pengujian . produk yang dapat membahayakan pengguna atau donor hendaklah diinformasikan segera kepada Otoritas' Pengawasan Obat (0 PO) dan, di mana berlaku, kepada sppnsor yang relevan. Plasma atau Produk

-

Annex 5

- Manufactureof

Blood Products

handling, processing and testing of the manufactured product," that could harm the reCipient or donor, should be notified as $oon as practicable to the ORA and, where applicable, the

relevant sponsor.

.

pemusnahan Darah, Antara yang Dltolak

Disposal of Rejected Intermediates

Blood,

Plasma

or

105

HendakJah tersedia prosedur tetap efektif untuk yang aman dan plasma atau pemusnahan darah, produk antara.

105. There should be standard operating

procedure for the safe and effective disposal of blood, plasma or intermediates.
Supplies and Reagents

Suplal dan Pereaksl 106 Tiap wadah penampung darah dan wadah pendampingrwa (satellite containe"'. bila ada, hendaklah diperiksa secara visual terhadap kerusakan atau pecemaran sebelum digunakan (sebelum pengambilan darah) dan sebelum produk didistribusikan. Apabila ditemukan kerusakan, pelabelan yang tidak benar atau penampilan yang tidak normal, wadah hendaklah tidak digunakan, atau. apabila ditemukan setelah diisi, komponen hendaklah disingkirkan dengan benar. Sampel representatif dari tiap lot pereaksi atau larutao hendakJah diperiksa dan/atau diuji untuk tiap hari penggunaan sesuai dengan Protap yang menentukan kesosuaiannya untuk digunakan. Semua pereaksi yang digunakan dalam pengambllan, pengolahan. ujl kompatibilltas, penyimpanan dan distribusi darah dan komponen darah hendaklah disimpan dengan cara yang aman, saniter dan rap!.
Semua pereaksi yang tidak mempunyai tanggal daluwarsa hendaklah disimpan sedemlklan rupa sehlngga yang terlama digunakan lebih dahulu.

106. Each blood collecting container and its satellite container/s, if present, should be examined visually for damage or evidence of contamination prior td its use (before blood c')lIection) and i befol e the product is distributed.: Where any defect, improper labelling or' abnormal appearance is observed, the container should not be used, or, if detected after filling, the component should be properly discarded.

107

107. Representative samples of each lot of reagents or solutions should be inspected and/or tested on each day of . use as described iff' the SOP for determining their suitability f()r use. .

108

108. All reagents used in the collection, processing, compatibility te'1t1ng, storage and distribution of blood and blood components should be stored in a safe, sanitary and orderly manner. 109. All reagents that do not bear an expiration date should be stored in such a manner that the oldest is used first.
'

109

Edlsl2006

.203.

2006

f:ditlon

Aneks 5

- Pembuatan

Produk

Annex

5

- Manufacture

of

110

P.ereaksi .hendaklah digunakan sesuai i"struksl yang dlsediakan pembuatnya. I

.

Darah

Blood Products

110. Reagents sho;Jld be used In a manner consistent with instruction provided by the manufacturer. 111. .Representative samples of each lot of the following reagents or solutions should be tested regularly to determine their capacity to perform as required:

111

Sampel representati! dari tiap lot pereaksi atau pelarut yang di~ebut berikut hendaklah diuji secara t~ratur untuk menentukan kapasitasnya berklnerja sesuai dengan yang
dipersyaratlcan: . .

Pereaksi atau Larutan Penauilan Anti Human Serum Screening Antlbodi dan Reverse Grouping Cell Blood Grouping Serum Enzim _ Lektin Pereaksi Serologi sHilis

Frekuensi

Reaaent or Solution

Freauencyof Each day of use
and

Tlap hari penggunaan _
Tiap hari penggunaan Tiap hari penggunaan Tiap harl penggunaan Tlap hari penggunaan Tiapharl penggunaan Tlap kali digunakan . Tiap kali digunakan

- Antibody
. Blood
-HIV

.

W1!D9 Anti Human Serum
screening grouping

reverse grouping cells
serum

-Enzymes .Lectlns . Syphilisserology reagents
. Hepatitis test reagents

HIV
Pereaksi Uji Hepatitis

Each Each Each Each Each Each Each

day day day day run run run

of use of use of use of use

112 HendakJah tersedia dokumentasi yang membuktikan bahwa pereaksi memenuhi persyaratan dan pengawasalkmutu yang sesuai. 13 Larutan yang ,digunakan dalam pembuatan produk ex-vivo hen'daklah diberi label sebagal "steril. dan "untuk penggunaan terapetlk.. Apabila larutan tidak dibeii label yang sesuai, hendaklah ada catatan yang membuktikan bahwa larutan yang digunakan telah dlsterilisasi oleh laboratorium yang diakreditasi.
_

.

112. There should be documentation demonstrating that reagents conform to requirements and appropriate quality control. 113. Solutions used in ex-vivo manufacture of product should be labelled as sterile and for therapeutic use. Where solutions are not labelled accordingly, there should be records to demonstrate that the solution in use has been found to be sterile by an
accredited laboratory.

Jes/flkasl Produk 4 Semua persyaratan lain hendaklah sesual dengan Bab 10 dari Pedoman ini.

Specifications of Products 114. All' requirements should con,form to Chapter 10 of these Guidelines.
SELF INSPECTION

3PEKSI DIRt 5 Semua persyaratan lain hendaklah memenuhi Bab 8 dari Pedoman Ini.
I"

115. All requirements should conform to Chapter 8 of these Guidelines.

lis!2006

.204.

2006 Edition

Aneks 5

- Pembuatan
Darah

Produk

Annex

5

- Manufacture of
Blood Products

PENANGANAN KELUHAN TERHADAP PRODUK, PENARIKAN KEMBALI PRODUK DAN PRODUK KEMBALIAN 116 Semua persyaratan lain hendaklah memenuhi Bab 9 dari Pedoman Ini

HANDLING OF PRODUCT COMPLAINT, PRODUCT RECALL AND RETURNED PRODUCTS

116. All requirements should conform to Chapter 9 ofthese 'GIJidelines.
DOCUMENTATION 117. The relevant Sections of Chapter 10. are applicable. In addition, the following guidelines should be followed. Standard Operating Procedures
1) 8. Written standard operating procedures should be established and should include all steps to be followed In the processing, storage and. distribution of blood products. Such procedures should be available to the personnel : for use in the areas where the: procedures are performed, unless this I!>impractical. 119. The written standard operating procedures should include, but are not limited to, descriptions of the following, when applicable: a) All tests and repeat tests. performed on blood components during processing, including testing for infection diseases; !» Storage temperature and methods of controlling sto:age temperature for all blood products and reagents; . Shelf-life assigned' for all final products; Criteria for determining whether returned blood product is suitable for re-Issue; Procedures used for relating blood product to blood component involved;

DOKUMENT ASI 117 Semua Sutir dalam Sab 10 dari Pedoman Inl berlaku. Oi samplng Itu pedoman berikut Inl hendaklah dipatuhi.

Prosedur Tetap 118 Prosedur tetap tertulis hendaklah dibuat dan mencakup seluruh langkah yang harus dipatuhi dalam pengolahan, penylmpanan dan distribusi produk darah. Prosedur Inl hendaklah tersedia bag! personil untuk dlgunakan di area tempat prosedur Itu dilaksanakan. kecuali hal Inl tldak dapat dilaksanakan. Prosedur tetap tertulis hendaklah 'mencakup, tapi tidak terbatas pada,
uraian berikut in I, di mana berlaku:
.

119

a) Seluruh pengujlan dan pengujian ulang yang dilakukan pada komponen darah selama pengolahan, tennasuk pengujlan penyak/t Infeksl; b) Suhu penyimpanan dan metode pengendalian suhu penyimpanan untuk semua produk darah dan pereaksl; c) Masa edarlsimpan yang ditentukan bagl semua produk jadi; d) Kriteria penentuan apakah produk darah yang dlkemballkan sesuai untuk dlkirim kembali; e) Prosedur yang digunakan untuk menghubungkan produk darah .dengan komponen darah yang

c) d)

e)

berkaitan;
f)

.

Prosedur pengawasan mutu untuk yang suplai - dan pereaksl digunakan dalam pengujlan

f)

Quality control procedures for ~upplles and reagents employed

In blood component and

blood

Edlsl 2006

.205.

2006 Edition

Aneks 5

- Pembuatan
Dal?h

Produk

Annex 5 - Manufacture
Blood

of Products

komponen darah dan produk darah; g) Jadwal dan prosedur untuk merawal dan memvalidasi peralatan; h) Prosedur pemberian label, termasuk penjagaan untuk menghindarkan (eampurbaur label);. i) Semua catatan berkaitan dengan lot atau unit disimpan daJam menjalankan peraturan, In! hendaklah dikaji sebelum petulusan atau distribusi suatu lot atau unit.produkjadi; j) Pengkajian atau bagian dari pengkajian dapat dilakukan pada periode yang sesuai selama atau setelah pengolahan produk darah, pengujian kompatibilitas dan penyimpanan;dan k) Hendaklah dilakukan penyelidikan yang menyeluruh dan didokumentasikan. termasuk kesimpulan dan tindak lanjut terhadap ketidak sesuaianldiskrepansi atau kegagalan suatu lotatau unit untuk memenuhi spesifikasi. Catatan Pencatatan hendaklah dilakukan bersamaan dengan pelaksanaan liap langkah pengolahan signlfikan. pengujian kompatibilitas.penyimpanan dan distril:!usiliap unit produk damh sehingga seluruh langkah dapat ditelusurldengan jelas. 121 Semua catatan hendaklah mudah dibaca dan tidak mudah terhapus serta hendaklah mengidentifikasi personil yang melaksanakan peke~aan, mencakup taoggal dari soluruh entri. menunjukkan hasil pengujian serta Interpretasi hasil uji, menunj4~kan tang gal daluwarsa yang diberikan kepada produk spesifik dan serlnei yang diperlukan untuk dapat memberikan riwayat lengkap dari kegiatan yang dilakukan. Hendaklah ter~edia catatan yang sesuai dali mana dapat~itentukan

product testing;

g) h) i)

Schedules and procedures for equipment maintenance and validation; Labelling procedures, including safeguards to avoid labelling mixup; All records pertinent to the lot or unit maintained pursuant to these regulations should be reviewed before the release or distribution of a lot or unit of final prod~ct; The review or portions of the review may be performed at appropriate periods during or after blood products processing. compatibility testing and storing; and A thorough investigation, including the conclusions and follow-up, of any unexplained discrepancyI or the failure of a lot or unit to meet any of its specifications should be made and recorded.

j)

k)

Records 120. Records should be maintained concurrently with the performance of each significant step In the processing, compatibility testing. storage and distribution of each unit of blood product so that all steps can be clearly traced. 121. All records should be legible and indelible. and should identify the perSon performing the work. include dates of the various entries; show test
results

as

well as the Interpretation of

the results, show the expiration date assigned to specific products, and be as detailed as necessary to provide a complete history of the work
performed.

122

. "122. Appropriate
available from

records

should

be

which to determine lot

Edisi2006

.206 "

2006

Edition

Aneks 5 - Pembuatan Produk Darah nomor lot dan suptai dan pereaksi untuk
.

Annex 5

- Manufacture

of

Blood Products yang

digunakan

lot at au unit spesifik

suatu produk jadi.

nuhlbers of supplies and reagents used for specific lots or units of the final product.
123. Processing records should include: a) Blood product processing, including results and interpretation of all tests and retests; and

123

Catatan pengolahan hendaklah meliputi: a) pengolahan produk darah, termasuk hasil dan interpretasi terhadap semua J:engujian dan pengujian ulang; dan b) pemberian tabel, termasuk paraf personil yang bertanggungjawab. Catatan penylmpanan dan distribusi hendaklah meliputi: a) masing-masing distribusi' dan disposisi produk darah; b) pemeriksaan visual produk darah selama penyimpanan dan saat sebelum distribusi; c) suhu penyimpanan, termasuk lembar pencatat suhu yang dipasang; dan d) penyerahan. termasuk catatan penjagaan suhu yang benar. Catatan pengujian kompatibilitas hendaklah mencakup: a) hasil pengujian kompatibilitas, termasuk cross-matching, pengujian sampel pasien, screening antibodi dan identifikasi; dan b) hasil pengujian penegasan (confirmatory testing). Catatan pengawasan mutu hendaklah meliputl: a) katibrasl dan kualifikasl peralatan; b) pemenksaan kinerja peralatan dan pereaksl; c) pemeriksaan berkala terhadap teknik sterilisasi; d) pengujlan berkala terhadap kapasitas wadah penginman untuk menjaga suhu yang benar selama transit; dan e) hasil pengujian kehandalan.

b)

Labelling, including
person(s) responsible.

initials

of

124

124. Storage and distribution records should include: a) Dislribution and disposition, asappropriate, of blood products; b) Visual inspection of blood products during storage and Immediately before distribution; c) Storage temperature, including installed temperature recorder charts; and I d) Reissue, including records of proper temperature maintenance. 125. Compatibility test records should Include: a) Results of compatibility tests, including cross-matching, testing of patient samples. antibody screening and identification;and
b) Results of confirmatory testing.

125

126

126. Quality control records should include:

a) b) c) d) . e)

Calibration and qualification of equipment; Performance checks of equipment and reagents; Periodic check on sterile technique; Periodic tests of capacity of shipping containers to maintain proper temperature in transit; and Proficiency test results.

127. Laporan dan keluhan mengenai reaksi penggunaan produk, temiasuk catatan penyelidikan dan tlndak tanjut

127. Administration reaqtion. report and complaints, including record of Investigations and foliow-up.

Edlsl 2006

-207.

2006 Edition

Aneks 5
,

- Pembuata~
Darah

Produk

Annex 5

- Manufacture

of

Blood Products

hendaklah disimpan.

128

Catatan umum hendaklah mencakup: a) sterilisasi suplai dan pereaksi yang disiapkan dalam fasilitas. termasuk tanggal. interval 'vaktu, suhu dan caranya; b) personil yang bertanggung jawab; c) kekeliruan dan kecelakaan; d) catatan perawatan' peralatan dan

pabriksecaraumum:

'

e) suplai dan pereaksi. termasuk nama pembuat atau pemasok, nomor lot tanggal daluwarsa dan tanggalpenerimaan;dan f) disposisi suplai dan pereaksi yang ditola!s. yang digunakan, dalam pengolahan serta pengujian kompatibilitas komponen darah dan produk ~arah. 129 Catatan mengenai hendaklah'disimpan produk darah selama waktu
'

128. General records should include: a) Sterilization of supplies 'and reagents prepared within the facility, including date, time interval, temperature and mode; b) Responsible personnel; c) Errors and accidents; d) Maintenance r.ecords for equipment and general physical plant; e) Supplies and reagents. including name of manufacturer or supplier, lot numbers, expiration date and date of receipt; and f) Disposition of rejected supplies and reagents .used in the processing and compatibility testing of blood components arid blood products. 129. Records should be retained for such interval beyond the expiration date for the blood product as necessary to facilitate the reporting of any unfavourable clinical reactions. The retention period should not be less than 5 years after the records of processing have been completed or ,6 months after the latest expiration date for the Individual product, whichever is the later date.

tertentu

yang

melewati tanggal

daluwarsa untuk ml1mungkinkan pelaporan segaia reaksi klinis yang tidak diinginkan. Masa penyi.mpanan hendaklah tidak kurang dari 5 tahun dihitung ,setelah catatan pengolahan bets dilengkapi atau 6 bulan setelah tanggal daluwarsa produk individual;
,

tanggal

diberlakukan.

terakhir

adalah

yang

Prosedur dan Catatan Distrlbusl dan Penerimaan 130
,

Distribution and Receipt Procedures and Records 130. Distribution and rec~ipt procedures should include, a system by which the distribution or receipt o( each unit can be readily determined to facilitate its recall, if necessary.
131. Distribution records should contain information to readily facilitate the, identification of the name and address of the consignee, the date and quantity delivered, the lot number of the unites). and the date of expiration.

Prosedur distribusi dan per:\erimaan

hendaklah mencakup sistem yang
dapat menentukan dengan segarra distribusi dan penerimaan tiap unit untuk memudahkan penarikan kembali produk. bila diperh.ikan.

131

Catatan distribusi hendaklah meliputi informasi untuk mempe nudah identifikasl nama dan alamat pen.erima, tanggal dan fumlah yang diserahkan,

nomor lot dari unit dan tanggal
,

daluwarsa.

Edisl2006

-208.

2006 Edition

Aneks 5

- Pembuatan
Darah

Produk

Annex & Manufacture 01
Blood Products

-

Catatan Reaksl Merugikan
132 Catatan pelaporan keluhan mengenai reaksi merugikan berkenaan dengan suatu unit produk darah yang timbul akibat pengolahan produk. .darah hendaklah dlsimpan. Penyelidikan menyeluruh terhadap tlap reaksi meruglk\:1nyang dllaporkan hendaklah dilakukan. Laporan tertulis mengenal penyelidikan terhadap reaksi merugikan, termasuk kesimpulan dan tindak lanjut, hendaklah disiapkan dan dislmpan sebagai bagian dati catatan lot atau unit produk darah. Apabila ditetapkan bahwa produk adalah penyebab reaksl,pemakaian, kopl dari seluruh pelaporan tertulis hendaklah diteruskan kepada dan disimpan oleh industrl. Apabila .komplikasi akibat pernakaian.
produk darah dikonfirmasi berakibat. fatal, hendaklah Otoritas Pengawasan Obat (OPO) diberitahu melalui telepon atau telefaks sesegera mungkin; pelaporan tertulis men genal investigasi hendaklah disarnpaikan kepada OPO dalam 7 (tujuh) harl setelah kejadian fatal oleh lembaga yang memberikan produk kepada paslen.

Adverse

Reaction

File

132. Records should be maintained of any reports of complaints of adverse reactions regarding each unit of blood product arising as a result of blood products processing. A thorough investigation of each reported adverse reaction should be made. A written report of the inves~igationof adverse reactions, including conclusions and follow up, should be prepared and maintained as part of the record for that lot cr unit of blood product. When it is determined that the product v';:\sat fault in causing an' administration reaction, copies of all such written reports should be forwarded to and .maintained by the manufacturer.

I.
133. When a complication of blood products . administration is confirmed to be fatal, i the ORA should be notified by:. .tel~phone or telefax as soon as possible; a written report of the investigation should be submitted to the ORA within 7 days after the fatality, by the administration institution.

133

Edisl 2006

.209.

2006Edldon

ANEKS 6 PEMBlJATAN OBAT
.

ANNEX 6

INVESTIGASI
UNTU.I< UJIKLlNIS

MANUFACTURE OF INVESTIGATIONAL PHARMACEUTICAL PRODUCTS FOR CLINICAL TRIALS
PRINCIPLE

PRINSIP Obat investigasi atau obat yang digunakan untuk uji klinis hendaklah dibuat mengikuti prinsip dan pedoman CPOB. Secara umum, Bab dalam Ped:>man CPOB berlaku untuk obat investigasi, kecuali dinyatakan lain. Prosedur hendaklah dibuat fleksibel untuk mengantisipasL perubahan seiring dengan peningkatan pengetahuan tentang proses, dan sesua; dengan tahap pengembangan

produk.

.

.Investigational products or pharmaceutical products Intended for use in clinical trials should be produced In accordance with the principles and the detailed guidelinfls of Good" Manufacturing Practices for pharmaceutical products. The general chapters 01 tho GMP Guidelines apply to investigational pharmaceutical products, uoless otherwise stated. Proceduresneed to be fle.xible to provide for changes as knowledge of the process increases, and appropriate to the stage of development 01 the product.
In clinical trials there may be added risk to participating subjects compared to patients treated with marketed products. The application of GMP to the manulacture of investigational pharmaceutical products is Intended to ensure that trial subjects are not placed at risk, and that the results 01 clinical trial.> are unaffected by inadequate safety, quality or efficacy arising from unsatisfactory manufacture. Equally, it is intended to ensure that there is consistency between batches of the same Investigational pharmaceutical products used in the same or different clinical trials, and that changes during the development 01 an. investigational pharmaceutical products are adequately documented and justified.

Dalam uji klinis, tambahan risiko mungkin terjadi pada sub}'ek uji dibandingkan denga1 pasien yang diobati dengan prod!Jk yang sudah beredar. Penerapan Cpoe pada : pembuatan obat invesligasi bertujuan untuk i menjamin subyek uji tidak berada. dalam "kondisi berisiko, dan hasil uji klinlstidak dipengaruhi oleh kearn.anan, mutu atau kemanjuran yang tidak memadai akibat dari proses pembuatan yang tidak balk. Selain itu, CPOB juga menjamin konsistensi antar bets obat investigasi yang sama, yang digunakan untuk uji klinlsyang sarna atsu berbeda, dan bahwa perubahan selama pengembangan obat investigasi didokumentasikan dengan cukup dan dapat dipertanggungjawabkan. Pembuatan obat investigasi lebih komp1eks dibandingkan dengan produk yang beredar karena kekurangan prosedur tetap yang rutin, variasl desain uji klinis, de~aln pengemasan selan"i.~tnya,dan seringkali kebutuhan untuk pengacakan dan ketersamaran (blinding), serta risiko yang meningkat akibat pencemaran "silang dan campur baur. Di samping itu, kemungkinan kurangnya pengetahuan meilgehai potensldan toksisitas
Edis! 006 2
.210-

The

production

of

investigational
involves added

pharmaceutical

products

complexity in comparison to marketed products by virtue 01 the lack 01 fixed routines, variety 01 clinical trial designs, consequent packaging designs, the need, often, for randomisat.ion and blinding and increased risk of product cross-

contaminationand mix up.

Furthermore,

there maybe Incomplete knowledge of the

2006 Edition

Aneks

6

- Pembuatan

Obat Investigasi Untuk Uji Klinis

Annex t) - MaIlUld\,;tUIe;, VI UtV"'.)U~u............

Pharmaceutical Products lor Clinical Trial

obat serta validasi proses yang tidak lengkap, atau, penggunaan produkberedar yang sudah dikernas ulang atau dimodifikasidengan cara tertentu dapat menambah kompleksitas pembuatan obat investigasi. Tantangan tersebut di atas membutuhkan personil yang memiliki pemahaman menyeluruh dan suda" mendapat pelatihan tentang pelaksanaa~ CPOB untuk obat investigasi. Dibutuhkan kerja sama dengan sponsor yang menerimatanggung jawab akhir untuk semua aspek uji klinis termasuk mutu dari obat investigasitersebul. Kompleksitas yang meningkat dari kegiatan pembuatan obat investigasi membutuhkan sistem mutu yang efektif.,
MANAJEMEN MUTU

potency and toxicity of the product and a lack of full process validation, or, marketed products may be used which have been repackaged or modified in some way. These challenges require personnel with a thorough understanding of, and training in, the application of GMP to investigational pharmaceutical products. Co-operation is required .with trial sponsors who undertake the ultimate responsibility for all aspects of the clinical trial including the quality of investigational pharmaceutical products. The increased complexity in manufacturing operations requires a highly effective quality system. QUALITY MANAGEMENT
I

Sistem mutu yang didesain, dibuat dan diverifikasi oleh industri farmasi atau importir, hendaklah diuraikan dalam prosedur tertulis dan diberikan kepada sponsor, dengan mempertimbangkan prinsip dan pedoman CPOB yang berkaitan dengan obat investigasi. 2 Beberapa proses pembuatan obat investigasi yangtidak memilikiizin edar mungkin tidak divalidasi sampai tingkat yang diperlukan untuk produksi rutin. Untuk produk steril, validasi proses sterilisasi hendaklah dilakukan dengan standar yang sama seperti untuk obat yang mendapat izinedar. Spesilikasi dan prosedur pembuatan produk dapat dlubah' selama pengembangan produk tetapi .pengawasan penuh dan ketertelusuran terhadap perubahan hendaklah dipertahankan.
2

The Quality System, designed, set up and verified by the manufacturer or importer, should be described in written proceQures available to the sponsor, taking Into account the GMP principles and guidelines applicable to investigational pharmaceuticalproducts. Some of the production processes of investigational pharmaceutical produ. IS which have no marketing authorization may not be validated to the extent necessary for a routine production. For sterile products, the validation of sterilizing processes sl10uld be of the same standard as lor products authorized for marketing. The product specifications and manufacturing Instructions' may be changed during development but full control and traceability of the changes should be maintained.

3

. 3

PERSONIL 4 Hendaklah personil penanggung jawab
produksi dan pengawasan mutu terplsah,
.

PERSONNEL

4

Although it is likely that the number of staff involved will be small, there should

walaupun jumlah personil yang terlibat
Edisi 2006

be . separate people responsible.for
2006 Edition

.211-

".(

Aneks 6

-

Pembuatan Obat Invesllgasi Untuk Ujl KJinis

Annex 6

-Phannaceutical
Manufacture

of Investigaional

Products for

Clinical Trial

mungkin hanya sedikit. Semua kegiatan produksi "endaklah di bawah pengawasan personil penanggung jawab yang ditunjuk. Personil yang bertanggung jawab untuk meluluskan obat investigasi hendaklah sudah mengikutl pelatihan yang sesuai' mengenai sistem mutu, CPOB dan peraturan pemerintah yang spesifik untuk jenis produk Inl, dan memilikl pengetahuan luas mengenai proses pengembangan ke(armasian dan uji kJinis; Personil tersebut harus independen diui personil penanggung jawab produksi. BANGUNAN, FASILITAS DAN PERALATA~ 5 Selama pembuatan obat investigasi, kemungkinan terdapat produk berbeda yang dip roses dalam bangundn, fasilitas dan pada waktu yang sama; hal ini memperkuat akan kebutuhan untuk memperkecil semua risiko pencemaran termasuk pencemaran silangdan campur baur dengan menggunakan prosedur yang sesua!. .

production and quality control. All production operations should be carried out under c:>ntrol of a clearly identified responsible person. The person responsible for release of investigational pharmaceutical products should be appropriately trained In quality systems, GMP and regulatory requirements specific to these types of products and should . therefore have a broad knowledge of pharmaceutical development and clinical trial processes. He or she must be independent of the person responsible for production.
PREMISES ANI) EQUIPMENT

..
S During manufacture of investigational pharmaceutical products, it may be that different products are handled I", the same premises and at the same time, and this reinforces the need to minimize all risks of contamination, Including cross contamination and product mix up, by using appropriate procedures. For the production of the particular products referred to In Section 3.10. of these Guidelines, campaign working may be acceptable In place of dedicated and self-contained facilities. Because the toxicity of the materials may not be fully known. cleaning Is of particular Importance; account should be taken of the solubility of the product and of excipients In various cleaning solvents. Validation of aseptic processes presents
special problems when the batch size Is

: 6

Untuk pembuatan produk tertentu (Iihat Butir 3.10 buku Pedoman ini), proses pembuatan beberapa bets secara be~rutan diperbolehkan tanpa perlu l. menggunakan sarana khusus dan selfcontained. Mengingat toksisitas bahan belum sepenuhnya diketahul, keberslhan sangat penting untuk diperhatikan; dan perlu dipertimbangkan kelarutan produk dan bahan p~mbantu dalam berbagai larutan pembersih, Beberapa permasalahan dapat terjadi pada validasl proses aseptis untuk ukuran bets yang keeil; dalam hal ini jumlah unit yang diisi kemungkinan adalah jumlah maksimum dalam produksi. Pengisian dan penutupan wadah yang dilakukan seeara manual sering kali merupakan tantangan yang besar terhadap. sterilitas sehingga perhatian yang leblh ketat diperlukan untuk pemantuan lingkungan.
.

6

7

1

small; In these cases the number of
units filled may be the maximu/TI number filled In production. Filling and sealing is often a 'hand operation presenting great challenges to sterility so enhanced attention should be given to environmental monitoring.

EcIsI2006

.212.

2006

Edition

AnekS 6

- Pembuatan

Obat Investigasi Untuk U;i Kllnis

Annex b

- Manutacturt!

~I IIIV'=';)UYdIUIIO.

Pharmaceutical Products lor Clin'cal Trial

DOKUMENT ASI

DOCUMENT

ATION

Spesifikasi 8

dan Instruksi

Specifications and Instructions 8 Specifications (for startil1g materials, primary packaging materials, intermediates, bulk products and finished. products), master processing procedures and master packaging procedures should be as comprehensive as possible given the current state of knowledge. They should be periodically re-assessed during development and updated as necessary. Each new version should take into account the latest data, currerit technology used, regulatory and pharmacopoeial requirements, and should allow traceability to the previous document. Any changes should be carried out according to a written procedure, whic)1 should address any implications for product quality such as stability and bio equivalence. It may: not be necessary to produce master processing procedures and master packaging procedures, but for every manufacturing operation or supply there should be clear and adequate written instructions and written records. .Records are particularly important for the preparation of the final version of the documents to be used in routine manufacture.

Spesifikasi (bahan awal, bahan pengemas primer, produk antara, produk rUf\han dan produk . jadi), prosedur pengolahan induk dan prosedur pengemasan . induk hendaklah komprehensif sesual' dengan perkembangan ilmu pengetahuan mutakhir. Dokumen tersebut hendaklah dikaji ulang secara berkala selama pengembangan dan dimutakhirkal1sesuai kebutuhan. Tiap versi baru hendaklah memerhatikan data terakhir, teknologi terkini yang digunakan, peraturan dan persyaratan farmakope, serta hendaklah memudahkan ketertelusuran dokumen sebelumnya. Tlap perubahan hendaklah dilakukan sesuai prosedur tertulis, dengan memerhatikan implikasi terhadap mutu produk seperti stabilitas dan bioekivalensi.

9

Prosedur pengolahan induk dan prosedur pengemasan induk mungkin tidak perlu dibuat. tetapi untuk tiap' kegiatan pembuatan atau pasokan bahan hendaklah dibuat instruksi dan catatan tertulis yang jelas dan memadai. Catatan sangatlah penting untuk menyiapkan dokumen versi terakhir yang akan digunakan dalam pembuatan rutin.

9

10 Rasional perubahan hendaklah dicatat dan konsekuensi perubahan mutu produk dan ujl klinis yang sedang berjalan hendaklah dilnvestlgasl dan didokumentasikan. 11 Catatan bets hendaklah dislmpan minimal 5 (lima) tahun sesudah uji kllnis selesai atau minimal 5 (lima) tahun sesudah pemberhentian ujl klinis secara resmi atau sesuai peraturan yang berlaku. Order 12 Order dilakukan oleh atau atas nama

10 Rationales for changes should be recorded and the consequences of a change on product quality and on any on-going clinical trials should be investigated and documented..
11 Batch manufacturing records should be retained for at least 5 years after completion of the clinical trial or at least 5 years after formal discontinuation 0.: in conformance with the applicable regulatory requirement(s).

Qrder
12 The .C?rder hould request the processing s

Edlsl 2006

-213 -

2006 edition

Aneks 6

- Pembuatan
.Untu~

Obat Investigasl
.

Annex 6

- Manufacture

oflnvestigalonal
Products lor

Ujl Klinls

Pharmaceutical Clinical Trial

sponsor kepada industri fannas!. Order tersebut hendaklah mencantumkan permintaan pengolahan dan/atau pengemasan suatu jumlah unit tertentu serta pengirimannya. Order hendaklah tertulis (walaupun' dapat dikirimkan secara elektronis) dan cukup teliti untuk menghindarkan makna ganda. Order hendaklah. diotorisasi secara resmi dan merujuk kepada Dokumen Speslfikasi Produk dan protokol.. ujl klinis yang
relevan se~uai kebutuhan~

and/or packaging of a certain number of units and/or their shipping and be given by or on behalf of the sponsor to the manufacturer. It should be in writing (though it may be transmitted by electronic means), and precise enough to avoid any ambiguity. It should be formally authorized and refer to the Product Specification File and the relevant clinical trial protocol as appropriate.

Dokumen Spesifikasl Produk 13 Dokumen Spesifikasi Produk hendaklah selalu dimutakhirkan selama pengembangan produk dan memastikan ;)enelusuran yang tepat terhadap versi terdahulu. Dokumen hendaklah mencakup atau merujuk kepada spesifikasi dan metode analisis untuk bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi; metode pembuatan; pengujian dan metode selama-proses; kopi label yang disetujui; pelulusan bets; protokol uji klinis yang relevan dan kode pengacakan, Gebagaimal')a mestinya; kes-ej:)akatan teknis yang relevan dengan pemberi kontrak, sebagaimana mestinya; data stabilitas; kondisi. penyimpanan dan pengiriman. Tetapi semua dokumen tersebut di. atas tidak dimaksudkan sebagai dokumen yang eksklusif atau yang sudah lengkap. Isi dokumen akan bervariasi .tergantung dari produk dan tahap pengl~mbangannya.

Product Specification File 13 The Product Specification File should be continually updated as development of
the product proceeds. ensuring appropriate traceability to the previous versions. It should .include, or refer to, specifications nnd analytical methods for starting materials, packaging materials, intermediate, bulk and finished product; manufacturing methods; in-process testing and methods; approved label copy; batch release; relevant clinical trial protocols and randomisation codes, as appropriate; relevant technical agreements with contract givers, as appropriate; stability data; storage and shipment conditions. But these items are not intended to be exclusive or exhaustive. The contents will vary depending on the product and stage of development.

Prosedur

Pengolahan

Induk dan Prosedur.

Pengemasan

Induk

Master. Processing Procedures Master Packaging Procedures.

and

14 Tiap kegiatan pembuatan atau pasokan
hendaklah mempunYai prosedur dan catatan tertulis yang jelas dan melNldai. Untuk kegiatan yang tidak dilakukan berulang-ulang, tidak perlu membuat prosedur pengolahan induk dan prosedur pengemasan induk. Catatan sangatlah penting untuk menyiapkan dokume.nversi terakhir yang akan. digunakan dalam pembuatan rutin yang. sudah mendapat izin edar. Tli:lp perubahan hendaklah

14 For every manufacturing operation or supply there should be clear and adequate written instructions and written records. Where an operation is not repetitive it may not be necessary to produce master processing procedures and master packaging procedures. Records are particularly important for the preparation of the final version of the documents to be used in routine manufacture once the marketing

Edisl2006

-214.

2006

Edition

."

Aneks 6

- Pembuatan

Obat Invesligasi

Untuk Uji Klinis

Annex 6 - Manufacture of Investigaional Phannaceutical Products for Clinical Trial

diotorisasi oleh personil yang bertanggung jawab dan didokumentasikan dengan baik.
15 Informasi yang tertera pada Dokul11en Spesifikasi Produk hendaklah digunakan untuk menyusun. instruksi tertulis yang rinci pada proses pengolahan, pengemasan. pengujian pengawasan mutu, kondisi penyimpanan dan

authorization is granted. Any changes should be authorized by a responsible person .andbe clearly recorded. 15 The information in the Product Specification File should be used to produce the detailed written instructions on processing, packaging, qualitycontrol 1esting,storage cond!tions and shipping.

pengiriman produk.

..

16 Prosedur pEmgemasan diJakukan berdasarkan order. Berbeda dengan proses produksi obat berskala besar yang sudah mendapat izin eda:r, bets obat investigasi dapat dibagi. ke dalam kemasan bets berbeda dan dikemas dalam beberapa kegiatan selama jangka waktu tertentu.
17 Dbat investigasi harus dikemas tersendiri untuk masing-masing subyek yang dilibatkan dalam uji klinis. Jumlah unit obat yang akan dikemas hendaklah ditentukan sebelum proses pengemasan dimulai. Hendaklah . juga mempertimbangkan jumlah sampel untuk pengujian mutu dan sam pel pertinggal. Rekonsiliasi hendaklah dilakukan pada akhir proses pengemasan dan pelabelan.

16 Packaging procedures are based on the order. Contrary to what happens with large-scale manufacturing of licensed pharmaceutical products, batches of investigational pharmaceutical products may be subdivided into different packaging batches and packaged in several operations over a period of time.
17 Investigational pharmaceutical pro~ucts . must be packed in an individual way for each subject included in the clinicnl trial. The number of units to package s,10uld be specified prior to the start of the packaging operations, considering also the number of units necessary for carrying out quality controls and the number of samples to be kept. A recondiation should take place at the end of the packaging and labelling process.

Catatan Bets
18 Catatan bets hendaklah dijaga agar cukup rincl mencantumkan urutan keglatan untuk kemudian ditentukan secara akurat. Catatan Inl hendaklah memuat keterangan yang relavan yang membenarkan prosedur yang diguOilkan dan perubahan apapun yang dilakukan. penlngkatan pengetahuan tentang produk dan pengembangan kegiatan pembuatan.
PRODUKSI

Batch Records 18 Batch records should be kept in sufficient detail for the sequence of operations to be accurately determined. These records should contain any relevant remarks which justify the procedures used and any changes made, enhance knowledge of the product and develop the manufacturing operations.
PRODUCTION

Bahan awal
19 Mutu bahan awat dapat memengaruhi konslstensi produksi, oleh karena Itu sifat

Starting Materials 19 The consistency of production may be influenced by quality of the starting 2006 Edition

Edisl 2006

.215 -

Aneks

6

-

Pembuatan Obatlnvestigasl Untuk Ujl Klinis

Annex 6

- Manufacture

of Investigaional

Pharmaceutical Products for Clinical Trial

fislk dan kimlawi bahan awal hendaklah ('''etapkan, dldokumentasikan dalam spes/fikasl dan dlkendalikan. Spes/fikasi bahan awal aktif hendaklah dibuat komprehensif sesuai dengan perkembangan ilmu pengetahuan mutakhir. Spesifikasi bahan awal aktif dan bahan pembantu hendaklah dikaji ulang secara berkala selama pengembang~n dan bila perlu dimutakhirkan. 20 Informasi rinci tentang mutu dari bahan -. aktif dan bahan pembantu hendaklah tersedia untuk mengetahui dan, bila perlu, untuk melakukan variasi dalam ,produksi.Bahan Pengemas 21 Pengawasan mutu dan spesifikasi hendaklah mencakup tindakaA untuk menghindarkan ketidak-tersamaran (unblinding) 'yang tidak diharapkan karena perubahan pemerian antara bets yang berbeda dan bahan pengemas. Kegiatan Pembuatan
22 Selama pengembangan parameter kritis hendaklah diidentlfikasi dan pengawasanselama-proses diutamakan untuk mengendalikan proses. Parameter produksi dan pengawasan-selama-proses sementara disimpulkan dari pengalaman, termasuk yang didapatkan dar; kegiatan pengembangan awa!. Pertimbangan yang cermat ol(lh personil kunci dibutuhkan untuk menyusun instruksi dan mengadaptasikannya secara berkesinambung an sesuai dengan pengal3man produksi yang diperoleh. Parameter yang diidentifikasi dan dikendalikan hendak/ah dapat dipertanggungjawabkan berdasarkan pengetahuan yang ada pad a saat itu.

materials. Their physical and chemical properties should therefore be defined, documented in their specifications and controlled. Specifications for active starting materials should be as comprehensive as possible, given the current state of knowledge. Specifications for both active and nonactive starting materials (excipients) should be periodically re.assessed during development and updated as necessary. 20 Detailed information on the quality of active and non-active starting materials should be available in order to recognise and. as necessary. allow for variation of the production. Packaging Materials 21 Specifications and quality contro( checks should include measures to guard against unintentional un-blinding due to changes in appearance between different batches of packaging materials. Manufacturing Operations 22 During development critical parameters should be identified and in-process controls primarily used to control the process. Provisional production parameters and in-process controls may be deduced from prior ~xperience, including that gained from earlier development work. Careful consideration by key personnel is called for in order to formulate the necessary instructions and to adapt Ihem continually to the experience gained in produption. Parameters identified and controlled should be justifiable based on knowledge available at the time.

23 Proses produksi untuk obat investigasi tidak diharapkan untuk divalidasi sampai tingkat yang diperlukan untuk produksi rutin, . tetapi bangunan, fasi/itas dan peralatan perlu CtivaJida$i. ntuk produk U steril.,va!ldasi pro~es steiillsasi hendaklah
. ~-~.

23 Production processes for investigational pharmaceutical products are not expected to be validated to the extent necessary for routine production but pn~mlses and equipment are expected to be validated. For sterile products, the

Ed'rsI2006

.'...... " "0-.

-216 -

2006 EdJtion

Aneks

6

- Pembuatan

Obdt Investigasi Vntuk Vji Kllnis

Annex 6

- Manu/acMe ollnvestigaional
Pharmaceutical Clinical Trial

Products lor

dilakukan dengan standar yang sama seperti untuk produk yang mendapat izin edar. Bila dipersyaratkan, inaktifasi atau pemusnahan virus da!'! impuritas (impurity) yang berasal dari makhluk hidup hendaklah dilakukan, untuk menjamin keamanan produkbioteknologi, dengan mengacu pada prinsip iImiahdan teknik yang ditetapkan pada pedoman
yang berlaku.
.

validation of r.terilizing processes should be of the same stand'ard as for products authorized for marketing, Likewise, when required, virus inactivation/re-noval and that of other .impurities of biological origin should be demonstrated, to assure 11msafety of biotechnologlcally derived products, by follOy.'ing the scientific principles and techniques defined in the available 9uidance in this area.
24 Validation of aseptic proc3ssoS presents special problems when th\.) batch size is small; in these cases the number of units filled may be the maximum number filled in production. If practicable, and otherwise consistent with simulating the process, a larger number of units should be filled with media to provide greater confidence in the results obtained. Filling and sealing is often a manual or s6miautomated operation presenting great

24 Pada validasi proses aseptis dapat terjadi masalah, bilaukuranbets kecil;dalamhal Ini, jumlah unit yang diisi mungkin merupakan jumlah maksimum yang diisi dalam produksi. Bila memungkinkan, dan juga konsisten dengan proses sinlulasi, jumlah unit yang lebih besar hendaklah diisi media untuk mendapatkan hasil dengan tingkat k.epercayaan yang lebih tinggi. Pengisian dan penutupan wadah yang dilakukan secara manual atau semiotomatis seringkali merupakan tantangan besar terhadap sterilitas sehingga perhutian yang lebih, diperlukan untuk pelatihan operator dan memvalidasi tekni'<aseptik dari tiap operator.
25 Rekonsiliasi adalah bagian yang esensial untuk pengendalian k(.giatan pembuatan produk. Hasil nyata dan hasil teoritis hendaldah direkonsiliasi dan tiap penyimpangan diinvestigasi.

challenges

to

sterility

so

enhanced

attention should 1:e given to operator tr3inlog, ',and validating the aseptic technique of individual operators.

25

Reconciliation is an essential part of the control of the manufacturing operations, Actual and theoretical yields should be reconciled and any abn(; mal discrepancy investigated. Where 'applicable virus iMctivation/ removal and/or other _ impurities of biological origin should be no less than for products authorized for. markl1ting.

26 Bilamana harus dilakukan, maka upaya inaktifasl atau pemusnahan virus dan/atau impuritas yang berasal dmi makhluk hidup hendaklah tidak bolch kurang dari produk yang sudah mendapat izln edar.
27 Prosedur pembersihan hendaklah sang a! ketat dan didesain rnengingat pengetahuan yang tldak lengkap tentang toksisitas dari obat investigasi. Bita proses seperti pencampuran belum dlvalidasi, pengujian tambahan mungkin diperlukan.

26

27

Cleaning procedures should be very stringent and designed in the light of the incomplete knowledge of the I'Jxicity of the investigational product. Where processes such as mixing have not been validated, additional quality cont"ol testing may be necessary.

Edisl2006

-217.

2006 Edillon

Aneks 6

- Pembuatan

Obat Investigasi Untuk Ujl KUnis

Annex 6 .

- Phannaceutlcal ProduclS lor
Manufacture 01 Investigaional Clinical Trial

Prinslp Produk Pem~andlng 28 Pada studi di mana obat il')vestigasi dibandingkan demgan prodt.i~ yang beredar, ,hendaklah diberikan rjerhatlan untuk menJamin integritas dan mutu dari produk pembanding(bentuk sediaan akhir, bahan pengemas, kondisi penylmpanan, dll). . Bila dilakukan perubahan yang signifikan terhadap pr')duk, hendaklah tersedia data [misal data stabilitas, disolusi terbanding,
ketersedlaclO hayati (bioavailability»)untuk mombuktikan bahwa perubahan"tersebut tidak mengubah karakteristik mutu produk

Principles Applicable to Comparator Product 28 In studies whereby an investigational pharmaceutical product is compared with a marketed product, attenllon should be paid to ensure the integrity and quality of the comparator producl_ (finaldosage form, packaging materials, storage conditions, etc.). If significant changes are to be made to the productj data should be available (e.g. stability, comparative dissolution, bioavailability) to prove that these changes do nol significantly alter the original quality characteristics of the product.
29 Because the expiry date stated on the original package has been determined for the pharmaceutical product~ in thai particular package and may not be applicable to the product where il has been repackaged in a differenl container, it is the responsibility of the sponsor, taking inlo account the nalure of the product, the characteristics of the container and the storage conditions to which the article may be subjected, to determine a suitable use-by date to be placed on the label. Such date is nol later than the expiry date of the original package. 30 In the absence of stability, data or if stability is not followed duringthe clinical trial such date should not exceed 25 % of the remaining time ,between the date of-repackaging and thE!expiry date on the original manufacturer's bulk container or a six month period from the date the pharmaceutical products is repackaged, whichever is earlier.

asal secara signifikan:

'

29 Tanggal daluwarsa yang tercantum pada kemasan 'asli telah ditetapkan untuk produk obat dengan kemasan tertenlu, dan mungkin tidak dapat diberlakukan untuk produk yang dikemas ulang dalam wadah yang berbeda. Adalah tanggung jawab sponsor unluk momerhalikansilat produk, karakteristik wadah dan kondisi penyimpanan produk yang dik3mas ulang, dalam penetapan.. tanggal daluwarsa yang akan dicantumkan pada label kemasan ulang. Tanggal tersebut tidak boleh lebih lama dari tanggal daluwarsa yang tercantum pada kemasan

asli.

30 Jika data stabilitas tidak ada atau bila studi stabilitas tldak dilakukanselama ujl klinis, tanggal daluwarsa (tersebut pada Butir29) hendaklah tidak melampaui25% dari sisa waktli antara tanggal pengemasan ulang dan tanggal daluwarsa pada wadah kemasan asli atau 6 bulan dari tanggal pengemasan ulang obat tersebut, manapun yang leblh awal. Keglatan Ketersamaran (Blinding) 31 Bila produk disamarkan (bJinded), hendaklahtersedia suatl) sistemuntuk menjaniin ,bahwa ketersama(~~ (blind) terlaksana dan dipert~hankan untuk' memun~kinkan iden~fikasi produk
Edisl2006

Blinding Operations
31 Where products are blinded, systems should be in place to ensure that the blind Is achieved and maintained while allowing for identification of "blinded'
productf; when necessary, including the

.218.

2006 Edition

Aneks 6

- Pembuatan

Ubat Investlgasl Unluk Uji Kllnis

""IIIa",

v - ..,ct...U.Uv'UI u.

""

tJ

:.

Pharmaceutical Productslor Clinical Trial

tersamar (blinded) jika diperlukan, termasuk nomor bets produk sebelum kegiatan ketersamaran (blinding) dilakukan. Identifikasi cepat produk hendaklah tetap dilakukan dalam keadaan darurat. 32 Sampel dari disamarkan disimpan. Pengacakan Kode 33 Prosedur hendaklah menguraikan tentang pembuatan, pengamanan, distribusi, penanganan dan penyimpanan tlap pengacakan kode yang digunakan untuk pengemasan obat investigasi dan mekanisme pemecahan kode. Dokumentasi yang sesuai hendaklah disimpan.
pengemasan

batch numbers of. the products before the blinding operation. Rapid identification of. product should also be possible in an emergency.

obat investigasi yang (blinded) hendaklah

32 Samples of blinded investigational pharmaceutical products should be retained. Rando,!!!sation Code

33 Procedures st\ould describe the generation, security, distribution, handling and retention of any randomisation code used for packaging investigational products, and codtrbreak mechanisms. Appropriate records should be maintained.

Packaging 34 During packaging of i~vestigational pharmaceutical products, it may be necessary to handle different products on the same packaging line at the same time. The risk of product mix up must be minimised by using appropriate procedure;,; and/or, specialised equipment as appropriate and relevant staff training.
35 Packaging and labelling of investigational pharmaceutical products are likely to be more complex and more liable to errors (which are also harder to detect) than -for marketed products, particularly when "blinded" products with

34 Salama pengemasan obat investigasi mungkin perlu penanganan produk yang berbeda pada jalur pengemasan yang sarna pada waktu yang sama. Dalam hal ini, risiko tercampurnya produk harus diminimalkan dengan menggunakan prosedur yang tepat danlatau, peralatan khusus yang sesual serta pelatihan personil yang relevan. 35 Pengemasan dan pelabelan. obat Investigasi cenderung lebih kompleks dan lebih besar mengandung kemungkinan terjadi kesalahan (yang sulit dideteksi) dibandingkan produk yang beredar, terutama apablla menggunakan produk tersamar (blinded) dengan pamer!an serupa. Tindakan pencegahan terhadap kesalahan pelabalan seperti re~onsiliasi label, kesiapan jalur pengemasan, pengawasan-selama-proses yang dilakukan oleh personil terlatih hendaklah lebih dlintensifkan. 36 Pengemasan harus menjamin obat investigasi berada dalam kondisi yang balk selarna transportasi dan penyimpanan di tujuan antaJa. Kemasan luar yanQ terbuka atau rusak selama

similar

appearance

-

-are

used.

Preoautions against mislabelling such as label reconciliation, line clearance, !nprocess control checks by appropriately trained staff should accordingly be intensified.

36 The. packaging must ensure that the investigational pharmaceutical products remain In good condition during transport and storage at intermediate destinations. Any opening or tampering

Edisl2006

-219:

2006 edition

Aneks 6

- Pembuatan

Obat

Investigasi

Annex 6

-

Untuk Ujl Kllnls

Manufacture oflrivestigaional Pharmaceutical Products for Clinical Trial

transportasi hendaklah dapat I~~gs~ng dltandai dan dicatat.

of the outer packaging during transport should be readily discernible and recorded. ' Labelling 37 The following information should be Included on labels, unless its absence can be justified, e.g. use of a centralised electronic randomisation system: a) name, address and telephone number of the sponsor, contract research organisation or Investigator (the main contact for Information on the product, clinical trial and emergency unblinding); b) pharmaceutical dosage form, route 01 administration, quantity of dosage units, and in the case of open trials, the namelidentifier land strength/potency; c) the batch and/or code number to identify the contents and packaging operation; d) a trial reference code allowing identification of the trial, site, Investigator and sponsor if not given elsewhere; e) the trial subject identification number/treatment code and where relevant, the visit number; f) the name of the investigator (if not included In (8) or (d»; g) directions for use (reference may be made to a leaflet or other explanatol}' document Intended for the trial subject or person administering the . pr~duct); h) -For clinical trial use onlY' or similar wording; I) the storage conditions; j) period of use (use-by date, expll}' date or re-test date as applicable), in monthlyear fonnat and. in a manner that avoids any ambiguity; and k) "keep out of reach of children" except when the product is for use in trials where the product is not taken home by subjects.

Pelabelan
37 Informasi di bawah ini hendaklah dicantumkan pada label, kecuali ketiadaan informas! tersebut dapat dipertanggungjawabkan, mlsalnya';.penggunaan slstem pengacakan el~ktronis

terpusat:
a)

..

b)

Nama, alamat dan nomor telepon spoQsor. organisasi peneliti pener'ma kontrak atau peneliti (kontak utama untuk mendapatkan Informasl produk, uji klinis dan apabila terjadi pembatalan ketersamaran (unblinding) darurat]; bentuk sediaan, cara pemberian, jumlah unit dosis, dan dalam hal uji klinis terbuka
diperlukan nama/yang dan kekuatan/potensi;
.

mengidentifikasl

. c)

nomor bets danlatau kode untuk
mengidentifikasi kandungan produk dan kegiatan pengemasan; kode referen uji klinis untuk identifikasi uji, tempat uji, peneliti dan sponsor bila tidak disebutl:an di bagian lain; -. nomor identifikasi subyek ujVkode perlakuan dan bila .relevan, nomor kunjungan; nama peneliti [bila tidak disebutkan pada

d)

':e) f) g)

butira) atau d»);

.

petunjuk penggunaan (referen dapat dilihat pada brosur atau dokumen lain untuk subyek uji atau orang yang diberika!l obat); "hanya untuk ujl klinis" atau kalimat lain yang berartl sarna kondisi penyimpanan; periode penggunaan (masa paksi, tanggal daluwarsa atau tanggal ujLulang yang berlaku) dalsm format bl:larili~hun dan hlnda" pernyataan yang dapat bennakna ganda; dan "Jauhkan dari jangkauan anak" kecuali jika produk tersebut digunakan untuk ujl klinls dan tldak dibawa pulang oleh

h) i) j)

k)

subyekuji;

.

.220.

2006 Edition

Aneks 6

- Pembua!an

Oba! Invesligasl Untuk Uil Klinis

1'\1111t:AU -IVlal'U'a"""".,,,

Vt "'

~'I~U.VII......

Pharmaceutical Products lor Clinical Trial

38 Alamat dan nomor telepon kontak utama untuk mendapatkan informasi tentang produk, uji klinis dan untuk pembatalan ketersamaran (unb/inding) darurat tidak perlu dicantul'!1kan pada label apabila subyek uji sudah diberikanbrosur atau kartu yang merinci hal tersebut dan telah diinstruksikan. IJntuk selalu menyimpannya. 39 Simbol atau piktogram dapat dicantumkan pada kemasan luar untuk menjelaskan informa~i tertentu. yang disebut di atas dan permintaan untuk "kembalikan kemasan kosong dan produk yang tidak digunakan", Informasi tambahan, misal, ..tiap peringatan dan instruksi penanganan, bila berlaku, dapat ditampilkan sesua! order. Kopi tiap jenis label hendaklah disimpan dalam catatan bets. 40 Keterangan tertentu hendaklah ditulis dalam bahasa resml negara di mana obat investigasi akan digunakan. Keteranpan tertentu seperti yang disebutkan pada Bulir 37 hendaklah tercantum pada wadah langsung dan pada kemasan luar (kecuali untuk wadah langsung dalam kasus yang diuraikan di Butir 41 dan 42). Bahasa lain dapat dicantumkan, 41 Bila produk akan diberikan kepada subyek uji atau pengobatan dari wadah langsung yang diberikan bersama dengan kemasan luar, dan pada kemasan luar tertera keterangan tertentu seperti yang disebutkan pada Butir 37, informasi berikut di bawah ini hendaklah dicantumkan pada label pada wadah langsung (atau alat bertutup lain yang berisi wadah langsung):

38

The address and telephone number of the main contaCt for information on the product, clinical trial and for emergency un-blinding need not appear on the label where. the subject. has btiim given a 'Ie~flet or card which provides these deiails and has been instructed to keep this in 1heir possession at all times.

39 The outer packaging may include symbols or pictograms to clarify certain information, mentioned above and the request "return empty packaging and unused products". Additional information for. example any warnings and handling instructions, where applicable may be displayed according to the order. A copy of each type of label should be kept in the batch record.

40 Particulars should appear in the official language(s) of the country in which the inv9t;tlgational pharmaceutical products is to be used. The particulars listed above in Section 37 should appear on the immediate container and on the outer packaging (except for immediate containers in the cases described in Sections 41 and 42). Other languages may be included, 41 When the product is to be provided to the trial subject, or the person administering the medication within an immediate container together with outer packagingthat Is intended to remain together, and' the 'Outer packaging carries the particulars listed in Section 37, the following information shall be included on the label of the immediate container (or any sealed dosing device that contains the immediate container): a) name of sponsor, contract research organisation or investigator, b) pharmaceutical dosage form, route of administration (may !>e excluded for oral 'aolld dose forms), quantity of . ~osage units and In th~ case of open .J~bel trials, the namelidentifler and
2006 E:dlUon

.

a) b)

nama sponsor, organisasi peneliti penerima kontrak atau peneliti; bentuk sediaan, cara pemberlan (kecuali untuk bentuk sediaan padat oral), Jumlahunit dosls dan dalam hal uJi label terbuka (open. Isbel trlsls), nama/yang mengidentlfikasl dan

kekuatanlpotensl;
Edlsl 2006

'I

-221.

Aneks

6 -"Pelnbuatan Obat Investigasi Untul< UJI Klinls

Annex

6

- Manufacture
Phannaceutical Clinical Trial

ollnvestigaional Products for

c) d)

nomor bets dan/atau nomor kode untul( mengidentifikasi kandungan produk dan kegiatan pengemasan; kode referen .uji klints untuk identifikasi.uji, tempat ujl, penelitidan sponsor bila tidak dlsebutkan di

st~ength/potency; . c) batch and/or code number to identify the contents and packaging operation; d) a trial reference code allowing Identification of the trial, site, investigator and sponsor If not given

bagianlain;dan
e)
kunjungan.

..

nomor Identifikasi subyek ujVkode perlakuan dan bila relevan, nomor
..

elsewhere; e) the trial subject identification number/treatmentnumber and where
relevant,the visit number. 42 If the immediate container takes the form Qfblister packs or small units such as ampoules on which the particulars required In Chapter 6, Section 6.17 cannot be displayed, .outer packaging should be provided bearing a label with those particulars. The immediate container should nevertheless contain the following: a) name .of sponsor, contract research organisationor investigator; b) route of administration (may be excluded for oral solid dose forms) and in the case of open label trials, the namelidentifier and strength/potency; c) batch and/or code number to identify the contents. and packaging operation; d) a trial reference code allowing identification of the trial, site, investigator and sponsor if not given

42 Blla wadah langsung berupa kemasan blister atau unit kecilseperti ampul di mana keterangan yang diperlukan seperti yang dijelaskan pada Sab 6, Sutir 6.17 tidak blsa dicantumkan, kemasan luar hendaklah diberl label yang mencantumkan keterangan tersebut. Label paela wadahlangsung hendaklah. mencantumkan : a) nama . sponsor, organisasl peneliti penerir.1akontrak atau peneliti; b) cara pemberlan (kecuali unluk bentuk sediaan padat oral), dan dalam hal uji label terbuka (open label trials),. nama/yang mengidentifikasi dan kekuatan/potensi; c) nomor bets dan/atau nOl'Jlor kode untuk mengidentifikasi kandungan produk dan kegiatan pengomasan; d) kode referen uji klinis untuk Identifikasi ujl, tempat uji, peneliti dan sponsor bila tidak disebutkan di bagian lain;dan e) nomor identifikasi subyek ujVkode perlakuan dan bila relevan, nomor kunjungan. 43 Untuk uji klinis dengan karakteristik tertent\! keterangan berikut hendaklah ditambahkan pada wadah asli tetapi tidak menutupi label asli:
a) nama sponsor. organisasi peneliti penerima kontrak atau peneliti; dan b) kode referen uj! klinis untuk identifikasi tempat uji, peneliti dan sijbvekuji.

elsewhere; and
trial

e) the

subject

identification
where

number/treatment number and relevant, the visit number.

43 For clinical trials . with certain characteristics the following particulars should be added to the original container but should not obscure the original labelling: a) name of sponsor, contract research organisationor investigator; and b) trial reference code allowing Identification of the trial site, Investigatorand trial subject. 44 If it becomes necessary to change the use.by date, an additional label should be affixed to the Investigational

44

Bila diperlukan untuk mengubahmasa pakai, . laQ.el ..tambahan hendaklah dicantumkan padaobat investigasi. Label

Eclisl2006

-222

.

2006 Edition

Aneks 6

- Pembuatan

Obat Investigasi Untuk Ujl Klinis

Annex 6

- Manufacture

of Investigaional
Products for

Pharmaceutical Clinical Trial

tambahan ini hendaklah mencantumkan masa pakai baru dan nomor bets ditulis kembali. Untuk alasan pengendalian mutu, masa pakai tersebut dapat ditulis di label baru menutupi tanggal masa pakai lama tapi tidak menutupi nomor bets asli. Kegiatan. ini hendaklah dilakukan di sarana produksi yang sudah mendapatkan izin - dari Otoritas Pengawasan Obat (OPO).. Namun, apabila dibenarkah, hal tersebut dapat dilakukan di tempat investigasi Olehatau di bawah pengawasan apoteker di tempat uji klinis, atau sarjana kesehatan lain sesuai peraturan Otoritas Pengawasan Obat (OPO). Sila tidak memungkinkan, hal tersebut dapat dilakukan oleh pemantau uji klinis yang sudah mendapatkari pefatihan yang sesuai. Proses ini hendakJah dilakukan berdasarkan prinsip CPOS, prosedur tetap spesifik dan sesuai kontrak, dan hendaklah diperiksa oleh personil kedua. Penambahan label hendakfah didokumentasikan dengan benar pada dokurnentasi uji klinis dan catatan bets. PENGAWASAN MUTU 45 Karena proses produksi ini tidak dapat distandarisasi atau divalidasi

pharmaceutical products. This additional label should state the new use-by date and repeat the. batch number. It may be superimposed on. the old use-by date, but for quality control reasons, not on the original batch number. This operation should be performed at an appropriately Drug Regulatory Authority (ORA) site. However, when justified, it may be performed at the investigational site by or under the supervision of the clinical trial site pharmacist, or other health care professional in accordance with Drug Regulatory Authority (ORA). Where this is not possible, it may be performed by the clinical trial monitor(s) who should be appropriately trained. The operation should be performed in accordance with GMP principles, specific and standard operating procedures and under contract, if applicable, and should be checked,by a second person. This additional labellil"g should be properly documented in both the trial documentation and in the batch records. QUALITY CONTROL
45 As processes may not be standardised or fully validated, testing takes on more importance in ensuring that each batch meets its specification.

sepenuhnya, pengujian adalah hal
~

penting untuk menjamin memenuhi spesifikasi.

tiap

bets
46

46 Pengawasan mutu hendaklah dilakukan menurut Dokumen Spesifikasi Produk dan sesua! Informasiyang ditentukan.
47' Pengawasan mutu hendaklah difokuskan pada pemenuhan speslfikasi yang mencakup efikasi obat, yaitu :

Quality Control should be performed in accordance with - the Product Specification File and in accordance with

the required information.., 47 Quality Control should especially pay attention to the compliance with specifications which bear on the efficacy of pharmaceutical products, namely: a) accuracy of the therapeutic or unitary . dose: homogeneity, coritent uniformity; b) release of active substances: solubility, dissolution time; etc; and c) estimation of stability, if necessary in accelerated ,and stress conditions, determination of the preliminary
2006 Edition

a) b) c)

akurasl dosis terapetik atau satuan: ,homogenltas, keseragaman kan-

dungan;

.

pelepasan zat aktif: kelarutan, waktu disolusl, dll.;dan perkiraan stabllitas, blla dlperlukan pada kondisi dipercepat dan stres, penentuan. kondisl penylmpanan

Edisl 2006

-223-

Aneks 6

-

Pembuatan Obatlnvesligasi Untuk Uji Kllnis

Annex

6

- Manufacture

oflnvestigaional

Phaimacautical Clinical Trial

Products for

sementara dan masa pakai produk.

storage conditions and shelf-life of the product. 48 When necessary, Quality Control should also verify the similarity in appearance, smell and taste of "blinded" pharmaceutical products. 49 Samples of each batch of investigational ptlarmaceutical products, including blinded product shou!d be retained for the required periods. 50 Consideration should be given to retaining samples from each packaging run/trial period until the clinical report has been prepared to enable confirmation of product identity in the event of, and as part of an investigation into inconsistent trial results.

48 Bila diperlukan. pEingawasan mutu hendaklah juga memverifikasi kesamaan pemerian, bau dan rasa dari produk ketersamaran (blinded).
49 Sampel dari tiap bets obat investigasi, termasuk proc:lUk ketersamaran (blinded) hendaklahdisimpan selama periode yang aitentukan.

50 Hendaklah dipertimbangkan. untuk. menyimpan sampel pertinggal dari tlap proses pengemasan yang berlangsung atau dalam tahap uji sampai laporan uji klinis sudah dibuat, untu~ mengonfirmasi
identitas

- produk

apabila terjadi hasi! uji

yang tidak konsisten dan menjadi bagian dari investigasi terhadap hasil uji tersebut.

PELULUSANBETS
51 Pelulusan obat investigasi helldaklah tidak dilakukan sampai personil yang berwenang menyatakan bah.wa seluruh persyaratan telah dipenuhi. Pdrsonil yang berwenang hendaklah memerhatikan unsur yang dijeJaskanpada Butir 52.

RELEASE OF BATCHES 51 Release of investigational pharmaceutical products should not occur until after the Authorized Person has certified that the relevant requirements have been met. The Authorized Person should take into account the elements listed in Section 52 as appropriate. 52 Assessment of each batch for certification pripr to release may include as appropriate: a) batch records, including control reports, in-process test reports and

52 Penilaian tiap bets untuk sertifikasi sebelum pelulusan hendaklah rilellcakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut: a) catatan bets, termasuk laporan pengawasan. laporan uji selama~proses . dan laporan pelu!usan yang membuktikan pemenuhan terhad::lp Dokumen Spesifikasi Produk, order, protokol dan kode pengacakan. Catatan tersebut hendaklah mencakup. seluruh penyimpangan atau perubahan yang direncanakan, dan tiap pemeriksaan tambahan beikutnya atau uji lanjutan hendaklah dilengkapi dan disahkan oleh personil yang berwenang sesuai sistem mutu yang berlaku; b) kondisi produksi; c) status validasi.~~ri fasilitas, proses dan met ode; . . .

. release

reports

demonstrating

compliance with the product specification file, the order. protocol and randomisation code. These records should include all deviations or planned changes, and any consequent additional checks or tests, and should be completed and endorsed by the staff authorized to do so according to the quality system;
b) production conditions;

c) the validation status of facilities,
processes and methods;

Edisl 2006

.224.

2006 Edition

Aneks 6

- Pembualan

Oballnvestigasl Untuk Uji Klinis

Annex IS

-

ManUfaCture 01 IOvesligafonal Pharmaceutical Products for Clinical Trial

d) e) f) g) h) i)

pengujian produk jadi dan pemeriksaan kemasan akhir; . bila relevan, hasil dari semua analisis atau uji yang dilakukan sefelah barang diimpor; laporan stabilitas; sumber dan verifikasi kondisi penyimpanan dan pengangkutan; laporan audit,tentang sistem mutu industri farmasi; dokumen yang menyatakan bahwa industri farmasi tersebut sudah mendapatkan izin untuk membuat obat investigasi atau pembanding. untuk ekspor oleh badan otoritas berwenang di negara pengekspor. bila relevan, per~yaratan izln edar, standar CPOB yang digunakan dan verifil<asi re5mi tentang pemenuhan CPOB; dan faktor lain yang menurut personll yang berwenang berhubungan dengan mutu bets.

j)

d) finished product testing and examination of finished packs; e) where relevant, the results of any analyses or tests performed after importation; f) stability reports; g) the source and verification of conditions of storage and shipment; h) audit reports conceming the quality system of the manufacturer; I) documents certifying that the manufacturer is authorized to manufacture investigational pharmaceutical 'products or comparators lor' export by the appropriate authorities in the country of export; j) where relevant, regulatory requirements for marketing authorization, GMP standards applicable and any official verification

of GMPcompliance; nd a
k)

I

53 Relevansi unsur tersebut di atas dipengaruhi oleh negara asal produk, pembuat produk, dan status izin edar produk (dengan atau tanpa izin edar di negara ketiga) serta tahap pengembangan produk tersebut. 54 Sponsor hendaklah menjamin bahwa dalam .pelulusan bets personil yang berwenang memerhatikan unsur tersebut di atas konsisten dengan persyaratan. 55 Bila obat investigasl dibuat atau dikemas di tempat yang berbeda di bawah pengawasan personil berwenang yang barbeda, persyaratan pembuatan hendaklah diikuti sebagaimana mestinya. 56 Bila diperbolehkan ' berdasarkan peraturan setempat yang berlaku, pengemasanatau pelabelan dilakukan di tempat Investigas!, atau di bawah pengawasan apotekeruji klinis, atau
Edisi2006

k) all other factors of which the authorized person is aware tilat are relevant to the quality of the batch. , 53 The relevance of the above elements is affected by the country of origin of the product, the manufacturer, and the marketed status of the product (with or without a marketing authorization, in a third country) and its phase of development. 54 The sponsor should ensure that the elements taken into account by the authorized person when certifying the batch are consistent wIth the required information. 55 Where investigational pharmaceutical products are manufactured or packaged at different sites under the supervision of different authorized persons, requirements should be fol/owed as applicable. 56 Where, permitted in accordance with local regulations, packaging or labelling is carried out at the investigator site by, or under the supervision' of a clinical trials pharmacist, or other health care

.225 -

2006 edition

Aneks 6

-

Pembuatan Obat Investigasl Untuk UjiKllnls

Annex 6

- Manufacture

of Investlgalonal

Pharmaceutical Productsfor ClinicalTrial

sarjana kesehatan lain yang sesuai dengan, peraturan yang berlaku, personil yang berwenang tldak periu mengesahkan aktivitas pengemasan"tau pelabelan tersebut. Namun demiklan sponsor bertanggung jawab menjamin bahwa samua aktivitas dilakukan dan

didokumentasikan dt'Jngan memadai
'

menuruf prinsipCPOB dan hendaklah meminta saran mengenalhal dl atas dari personilyang berwenang.
PENGIRIMAN

professional as allowed In those regulations, the authorized person Is not required to certify the activity in question. The sponsor is nevertheless responsible for ensuring that the activity is adequately documented and carried out in accordance with the principles of GMP and should seek the advice of the authorized person in this regard.

SHIPPING 57 Shipping of investigational products should be conducted according to Instructions given by or on behalf of the sponsor in the shipping order.
58 Investigational pharmaceutical producls are sent to an investigator onll after a two step release procedure: the release of the product after authorized person ('technical green light') and the authorization to use the product, given by the spons,>r ('regulatory green light'). Both releases should be recorded and

57 Pengiriman obat investigasi hendaklah dilakukan menurut instruksi yang diberikan_oleh atau atas nama sponsor ,yang tertera pada order pengiriman. 58 Obat investigasi dikirim kepada peneliti hanya setelah melewati 2 (dua) tahap prosedur pelulusan; pelulusan produk oleh personil yang berwenang (technical "green ligh~ dan otorisasi penggunaan obat, yang diberikan oleh sponsor (regulatory green ligh~. Kedua pelulusan tersebut hendaklahdicatat da,! ,disimpan. 59 Prosedurpenghilangan kode hendaklah tersedia untuk personil yang ditunjuk sebelum obat investlgasi diklrim ke tempat investigasi.

retained.' 59 De-coding arrangements should be available to the appropriate responsible personnel before investigational pharmaceutical products are shipped to the investigator site. 60 The packaging must ensure that the pharmaceutical products remain in good condition during transport and storage al intermediate destinations. Any opening or tampering of the outer packaging during transport should be readily discernible and taken care of. 61 'The sponsor should ensure that the shipment Is to be received in the required conditions and acknowledged by the right addressee.

,

60 pengemasan ha,rus menjamin bahwa obat tetap dalam' kondisi balk selama pengiriman dan penyimpanan di lujuan antara. Kemasan luar yang terbuka alau ru5ak selama pengiriman hendaklah ditandal dan ditanganl. 61 ,Pihak spOnsor hendaklah menjamin bahwa pengiriman akan diterima di tempat tujuan dalam kondisl yang dipersyaratkan dan diketahui oleh penerima yang berh~. 62 hiventaris ,nncl pengiriman yang dibual oleh pabrik pembliat.. atau importir hendaklah disimpan. Catatan Inventarls

62 A detailediiwentory of the shipments made by the manufacturer importer or should be maintained. It should

Edisl2006

.226-

2006

Edition

Aneks 6

- Pembuatan Obi1tlnvesllgasl
Untuk Ujl Kllnls

Annex

I)

- lllianUlaCIUIII

"I IIIV"~II\I(IIUllal

Phannaceutical Products for Clinical Tiial

hendaklah mencantumkan penerima produk tersebut.

identitas

particularly mention the addressees' identification. 63 Transfers of investigational pharmaceutical products from one trial site to another _ should remain the . . eXception.,Such transfers should be covered by.' standard operating procedures. The prodtlct history while outside of the cQntrol of the . manufacturer. through for example, trial monitoring reports and records of storage conditions at the original trial site should be reviewed as part of the assessment of the product's suitability lor transfer and the advice of ~th3 authorized pe 'son should be sought. The product' should be retumed to the manufacturer or another authorized manufacturer for re-Iabelling and, if necessary; certification by the authorized person. Records should be retained and'full traceability ensured.
COMPLAINTS

63 Pemindahan obat investigasi dari satu tempat tiji ke tempat uji lain .merupakan suatu pengecualian. Pemindahan ~ersebuthendaklah diatur dalam prosedur tetap. Rlwayat produk pada saat dl luar .kendali .pabrik pembuat, misal melalui laporan pemantauan uji.(trla~ dan catatan kondisi penyimpanan di temps.t ujiasal hendaklah dikajl sebagai bagian dari penilaian kesesuai.an produk untuk pemindahan dan hendaklah diminta saran dari personil yang be~enang. !?roduk hendaklah dikembalikan ke pabrik ')embuat atau pabrik lain yang berhak untuk dilabel ulang dan, jika perlu, disertifikasi oleh, personil yang berwenang. Catatan hendaklah disimpan dan dijamin kemudahan ketertelusurannya.

KELUHAN
64 Kesimpulan dari tiap investigasi yang dilaksanakan berkaitan dengan keluhan yang mungkin timbul dari masalah mutu produk hendaklah didiskusikan antara pabrik pembuat atau importir dan sponsor (iika berbeda). Dalam hal inl hendaklah melibatkan personil yang berwenang dan .mereka yang bertanggung jawab terhadap uji klinis yang bersangkutan untuk menilal adanya dampak potensial terhadap uji klinis, pengembangan produk dan subyek uji.

.:,..
64 The conclusions of any investigation .carried out in relation to a complaint which could arise from the quality of the product should be discussed between the manufacturer or importer and the sponsor (if different). This should involve the authorized person and those responsible for the relevant clinical trial in Qrder to assess any potential Impact on the trial, product develojJment and on subjects.

PENARIKAN DAN PENGEMBAlIA~ Penarikan
65 Prosedur untuk menarik kembali obat investigas; dan dokumentasinya (misal: untuk penarikan produk cacat, kembalian setelah ujl kllnls selesal,. kembalian produk kadaluwarsa) hendaklah disetujui oleh sponsor, bekerjasama dengan plhak pabrik atau Importir jika berbeda. Penelitl ~an pemantau hendaklah memahaml
r-

RECALLS AND RETURNS

Recalls 65 Procedures for retrieving .investigational pharmaceutical products and docur:nenting this retrieval (e.g. for defective products recall. returns after trial completion, expired product return) should be agreed by the sponsor, In collaboration with the milnufacturer or different. The Importer whe(e

Edlsl 2006

.227 -

2006

Edltio.1

Aneks 6

-

Pembuatan Obat Investlgas! Untuk Ujl Kllnls

Annex 6

- Manufacture
Pharmaceutical Clinical Trial

of Investigaional Products lor

kewajiban mereka sesuai yang tercantum dalam prosedur penarikan kembali. 66 Sponsor hendaklah memastikan bahwa pemaso.~ pembanding atau produk lain yang digunakan delam ujl klinls nemlliki slste.m t,!ntukmengomunikasikan kepada sponsor$ untuk menarik k.~mbaliproduk yang dip.asok; Perij,Jembalian 67 Obat investigasi hendaklah dikembalikan pada kondisi yang disetujui seperti yang . ditetapkan oleh sponsor, diuraikan dalam prosedur tertulis yang disetujui dan disahkan oleh personil yang berwenang. 68 Kembalian obat investigasi hendaklah d/identifikasi dengan jelas dan disimpan

investigator and monitor need to understand their obligations under the retrieval procedure. 66 Tho sponsor should ensure that the supplier of any comparator or other medication to be used in a clinical trial has a system for communicating to the sponsor the need to recall any product supplied. Returns
, ,

67

Investigational pharmaceutical products should'be returned on agreed conditiQns defined by the sponsor, specified In approved written procedures and approved by the authorized person. Returned investigational pharmaceutical products should be clearly identified and stored in an appropriately cohtrolled, dedicated area. Inventory records of the retumed phannaceutical products should be kept.

68

di

area

tersendiri dalam; kondisi
produk

terkendali. Catatan stok' kembalian hendaklah disimpan.

PEMUSNAHAN

DESTRUCTION
"

69 Sponsor bertanggung jawab terhadap pemusnahBn obat investigasi yang tidak digunakan danlatau dikembalikan. Obat Investigasi hendaklah tidak dimusnahkan sebelum menerima persetujuan tertulls dari sponsor. 70 Penerimaan, penggunaan dan pemulihan jumlah obat investigasi hendaklah dlcatat, direkonsiliasi dan diverifikasi oleh atau atas nama sponsor untuk tiap tempat ujl dan tiap periode ujl. Pemusnahan obat Investigasi yang tidak digunakan lagl hendaklah dilakukan di tiap tempat uJi atau periode uji hanya setelah semua penyimpangan diinvestigasi dan dijelaskan secara memuaskan dan hasil rekonsiliasi diterlma. Catatan kegiatan pemusnahan hendaklah diblJat sedemikian ropa set-in9ga semua tahap kegiatan .Qapat dlpertanggungjawabkan. Catatan. tersebut hendaklah disimpan qleh sponsor.' .
Edisl2006

69 The sponsor is responsible for the destruction of unused and/or retumed Investigational pharmaceutical produCts. Investigational pharmaceutical products should therefore not be destroyed without prior written authorization by the sponsor. 70 The delivered. used and recovered quantities of product should be reporded, reconciled and verified by or on behalf of the spons'or for each trial site and each trial period. Destruction of unused Investigational pharmaceutical products should be carried out for a given trial site or a given trial period only after any discrepancies have been Investigated and satisfactorily explained and the reconciliation has been accepted. Recording of destruction operations should be carried out in such
.a

manner that all operationsmay be

accounted for. The records should be kept by the sponsor.

2006

EditIon

Aneks 6

- Pemouatan

UDat Invesllgasl Untuk Uji Klinis

I"'\tIIIOl\ - f"IUltUIU~tUI"" V Pharmaceutical Clinical Trial

:;,-.......-. Products for

71 Hendaklah diberikan kepada sponsor sertifikat atau berita acara pemusnahan bertanggal jUa dUakukan pemusnahan obat investigasi. Dokumen ..tersebut hendaklah mengidentifikasidengan jelas atau memudahkan ketertelurusan bets dan/atau nomor subyek uji yang terUbat dan jumlah produk sebenarnya yang dimusnahkan.

71 When

pharmaceutical

.

investigational place a dated certificate of, or receipt for destruction, should be provided to the sponsor. These documents should clearly irlentify, or allow traceability to, the batches and/or subject numbers involved and the actual quantities destroyed.
products takes

destruction

of

-,

Edisl2006

. 229. .

2006

Edition

ANNEX 7

ANNEX 7

SISTEM KOMPUTERISASI
PRINSIP Penggunaan sistem komputerisasi ke dalam sistem pembuatan obat. termasuk penyimpanan. distribusi dan pengendalian mutu ticlak mengubah kebutuhan untuk memerhatikan prinsip yang relevan dalam Pedoman CPOS Ini. Sistem komputerisasi yang menggantikan slstem manual hendaklah tidak mengakibatkan penurunan mutu produk atau penerapan sistem pemastian mutu. Hendaklah dipenimbangkan I;slko hilangnya beberapa aspek dari sistem sebelumnya yang disebabkan pengurangan keterfibatan operator. .
PER SO NIL

COMPUTERISED SYSTEMS
PRINCIPLE

The introduction of computerised systems into systems of manufacturing, including storage, distribution and quality control does not alter the need to observe the relevant principles given elsewhere in the Guidelines. Where a computerised system replaces a manual operation, there should be no resultant decrease in product quality or qualily assurance. Consideration should be given 10 the risk of losing aspects of the previous system by reducing the involvement of operators.

PERSONNEL 1. It is essential that there is the closest cooperation between key personnel and those involved with computer systems. Persons in responsible positions should have t~e appropriate training for the management and use of systems within their field of responsibility which utilises computers. This should Include ensuring that appropriate expertise Is available and used to provide advice on aspects of design, validation, Installation and operation of computerlsed systems,

Kerjasama yang erat antara personil utama dengan personil yang :terlibat dengan sistem komputer adalah'esensial. Personil penanggung jawab hendaklah diberikan pelatihan yang memadai untuk mengelola dan menggunakan sistem yang dipakai dalam lingkup tanggung jawabnya dan hendaklah. dipastikan mempunyai keahlian untuk menangani aspek desain, validesi, instalasi dan pengoperasian sistem komputerisasi.

VAUDASI 2 Cakupan validas;' tergantung pada sejumlah faktor termasuk sistem yang akan dipak:ii, apakah prospektif atau retrospektif d.an kemungkinan adanya unsur baru yang digunakan. Validasl hendaklah dipertimbangkan sebagai bag!an dari seluruh siklus sistem ~omputer. Siklus tersebut . mencakup tahap perencanaan, 'spesilikasi, .pembuatan , .,-program, pengujian, .cof11~f.!9ning~' ,dokumentasi, peng"f.~~' . . .

VALIDATION

2. The extent of validationnecessalywill
depend on a number of factors Including the use to which the system is to be put, whether It is prospective or retrospective and whether or not novel elements are IncorporCited. Validation should be considered as part of the complete life cycle of a computer system. This cycle Includes the stages of p1anning, specification, programming, testing, commissioning, documentation,

Eells! 2006

-230'

2006

Ecition

Aneks 7

- Sislem Komputerisasi

Annex 7

- Computerized

System

operasian, pemantauan dan perubahan.

ol5eration, monitoring and changing. '::L~'
SYSTEM

SISTEM 3 Penempatan peralatan hendaklah memerhatikan kondisi yang sesuai di

3.

mana
4

.

faktor

luar

tidak

dapat
4.

m~mengaruhj sistem. Hendaklah dibuat dan selalu dimutakhirkan deskripsi tertulis yang rind dari sistem (termasuk diagram sesuai kebutuhan). Deskripsi tersebut hendaklah menjelaskan prinsip, tujuan, tindakan pengamanan dan ruang lingkup sistem serta "fitur". utam!'l cara penggunaan komputer dan interaksi c'engan sistem dan prosedur lain. Perangkat lunak metupakan komponen yang kritis dari sistem komputerisasi. Pengguna perangkat lunak hendaklah mengambil langkah yang rasional untuk memastikan bahwa perangkat tersebut disiapkan sesuai dengan sistem Pemastian MlitU. Sistem hendakl3h meliputi, di mana diperlukan, program terpasang untuk memeriksa (built-in checks) ketepatan pemasukan dan pengolahan data. Sebelum sistem komputerisasi digunakan, hendaklah diuji secara menyeluruh dan dlpastikan kemampuannya memberikan hasil yang diinginkan. Jika akan mengganti sistem manual, kedua slstem tersebut hendaklah berjalan be~amaan dalam kurun waktu tertentu, yakni sebagai bagian dari pengujian dan validasi. Pemasukan atau perubahan data hanya dilakukan oleh personil yang berwenang urituk itu. Hendaklah ada cara yang tepat untuk mencegah pemasuk8:n data yang tidak sah termasuk penggunaan kunci, kartu Mpas" (pass cards), kode pribadi dan akses terbatas untuk masuk ke terminal komputer. Hendaklah dltetapkan prosedur untuk penerbltan, pembatalan .231.

Attention should be paid to the sitting 01 equipment in suitable conditions where extraneous factors cannot interfere with thesystem. .

A written detailed description of the. system should be produced (including diagrams as appropriate) and kept up to . date. It should describe the principles, objectives, security measures and scope of the system and the main features 01 the way in which the computer is used and how it interacts with other systems and procedures. The sofMare is a criticarcomponenf of a computerised system. The user of such software should take all reasonable steps to ensure that it has been prod,!ced in accordance with a system of Quality Assurance. .

5

5.

6

6.

The system should include, where appropriate, built-in checks of the correcl

entry and processing of data. 7.

.

7

Beiore a system using a computer is brought into use, it should be thoroughly tested and confirmed as being 'capable of 'achieving the desired results. If a manual system Is being replaced,the . two should be ron In parallel for a time, . as part of this testing and validation.

8

8.

Data should only be entered ')1 amended by persons authorised to do sq.:; Suitable methods of deterring unauthorised entry of data include the use of keys, pass cards, personal codeS and restricted Bccess to computet terminals. There should be a defined procedure for the ISsIJe,cancellatlon, . and alteration. of authorization to entel,
2006 Edition

Edlsl2006

Aneks 7

-

Sistem Komputerisasi

Annex 7

- Computerized

System

dan pengubahan otorisasi untuk memasukkan dan rnengubah data, termasuk penggantian kata sandi pribadi (personal passwords). Hendaklah dipertimbangkan pengadaan suatu sistem Untukmencatat usaha mengakses sistem oleh personil yang tidakberwenang.' 9 Apabila data kritis dimasukkan secara manual (misalnya: berat dan nomor bets bahan awal selama proses penimbangan), . hendaldah dilakukan
pemeriksaan tambahan untuk ketepatan

and amend data, including the r;hanging of personal passwords. Consideration should be given to systems allowing fOI recording of attempts to access by unauthorised persons.

9.

.

When critical data are being entered manually (for example the weight and batch number of sn ingredient during dispensing), there should be. an. additionalcheck on the accuracy of the
record which is made.

catatan yang dibuat. Pemeriksaan ini dapat dilakukan oleh operator kedua atau dengan cara elek!ronisyang tervalidasi. 10 Sistem hendaklah mencatat ; identitas operator yang memasukkan atau mengonfirmasi data kritis.Otorisasi perubahan data yang dimasukkan hendaklah terbatas pada personil yang ditunjuk. Semua perubahan data kritis yang dimasukkan hendaklah diotorisasi dan dicatat dengan mencantumkan
alas an perubahan.

This check may be done by a second operator or by validated electronic means.
10. The system should record the identity 01 operators entering or confirming critical data. Authority to amend entered data should be restricted to nominated persons. Any alteration to an entry 01 critical data should be authorised and
recorded with the reason for the change.

dipertimba:1gkan agar, sistem dapal membuat catatan lengkap mengenai semua pemasukan dan perubahan data (audit trait). 11 Perubahan terhadap sistem atau program komputer hendaklah dilakukan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan yang mancakup ketentuan untuk melakukan, validasi, pemeriksaan, pengesah~n dan melaksanakan perubahan. Perubahan hanya dapat diterapkan setelah mendapat persetuju~n dari personil yang bertanggung jawab atas. sistem tersebut. Perubahan hendaklah dicatat. Tiap perubahan slgnifikan'hEmdaklahdivalidasi. 12 Untuk keperluan audit, data yang disimpan secara elektronls hendaklah dapat dicetak. 13 Data' hendaklah diamankan secara elektronis atau fisik untuk mengantisipasi kerusakan yang diserigaja atau tidak
r::

.,Hendaklah

Consideration should be given to the system creatinga complete record of all entries and amendments (an *audit trair).

11. Alterations to a system or to a computel program should only be made in accordance with a defined procedure which should include provision fOI' validating, checking, approving and implementing the change. Such an alteration should only be implemented with' the agreement of the person responsible for the part of the system concemed, and the alterationshould be recorded. Every significant modification should be validated.
12. For quality auditing purposes, it shall be

possible to obtain meaningful printed copies of electronicallystored data. 13. Data should be secured by physical 01 electronic means against Wilful Of accidental damage, and this in
.232.
2006 EdiUon

Edisl2000

Aneks 7

- Sistem

Komputerlsasi

Annex

7

- Computerized

System

disengaja, har ini sesuai dengari Butir .10.9 Pedoman . ini. Aksesibilitas, ketahanan dan ketepatan data tersimpan hendaklah diperiksa. Jika ada usul perubahan terhadap peralatan komputer atau programnya, pemeriksaan tersebut di atas hendaklah dilakukan pada frekuensi yar)9 sesuai dengan medium penyimpanan yang digunakan. 14 Data hendaklah diproteksi dengan membuat data cadangan (back-up data) secara berkala dan teratur. Data . cadangan .hendaklah disimpan .selama masih diperlukan di lokasi terpisah dan aman.
15 Hendaklah tersedia sistem altematif yang memadai untuk dioperasikan apabila te~adi kerusakan atau gangguan terhadap sistem yang ada. Waktu yang diperlukan untuk penggunaan sistem alternatif tersebut hendaklah disesuaikan dengan tingkat urgensi penggunaannya. Contoh: informasi yang dibutuhkan untuk melakukan penarikan kembali harus tersedia secara cepal.

accordance with section 10.9 of the Guidelines. Stored data should be checked for accessibility, durability ana accuracy. ./f changes are proposed to the computer equipment or its programs, the',sbove mentioned checks should be pe1formed at a frequenpy appropriate to the storage medium being used.

14. Data should be protected by backing-up at regular intervals. Back-up data should be stored as long as necessary at a separate and secure location.

15. There should be available adequate alternative arrangements for systems which need to be operated in the event of a breakdown. I
The time required to bring the alternative arrangements into use should be relatea to the possible urgency of the need to use them. For example, information required to effect a recall must be available at shari notice.

16 Prosedur yang diberlakukan jika te~adi kerusakan at:1U kegagalan pada sistem hendaklah ditetapkan dan divalidasi. Tiap kegagalan dan tindakan perbaikan yang dilakukan hendaklah dicatat. 17 Hendaklah dibuat prosedur untuk mencatat dan menganalisis kekeliruan, serta untuk menetapkan tindakan perbaikan yang dilakukan. 18 Jlka servis komputer memakai jasa agen dari luar perusahaan hendaklah dibuat perjanjian resmi yang mencakup pemyataan yang jelas mengenai
.

. 16. The procedures to be followed if the system fails or breaks down should be defined and validated. Any failures ana remedial action taken should be recorded. 17. A procedure should be. established to record and analyse errors and to enable corrective action to be taken.

tanggung jawab agen jasa tersebut (lihat

18. When outside agencies are used to provide a computer service, there shoula be a formal agreement including a cleat statement of the responsibilities of that outside agency (see Chapter 11). 19. When the release ofbatches for sale Of supply is carried out using a co.wptlterisedsystem, the system should i'eCIWnlsethat only the head of Quality Maiiagement (Quality Assurance) can

Bab 11). 19 Blla pelulusan bets untuk dijual atau diedarkan menggunakan slstem komputerisasi, maka sistem tersebut hendaklah memperhitungkan b~hwa hanya kepala baglan Manajemen Mutu
Ed1sl2006

-233.

2006 Edition

Aneks 7

- Sistem

Komputerisasi

Annex 7 - Computerized

System

(Pemastian Mutu) yang boleh meluluskan bets. Sistem hendaklah secara jelas mengidentifikasi dan mencatat personil yang meluluskan bets.. .

release the batches and it should clearly Identify and record the person releasing the batches.

.I

.,' .

Edisi2006

.234.

2006 edition

GLOSARIUM
)

.

GLOSSARY
For the purpose of the. Guidelines, the following definitions are used. They may have different meanings in other contexts. Apheresls Process by which one or more blood components Is selectively obtained from a donor' by withdrawing whole blood, separating it by centrifugation or filtration into its 'components, and retuming those not required to the donor. . Platelets Aheresls The procedure in which blood is removed from the donor, a platelet concentrate is separated, and the remaining formed elenents and residual plasma are returned to the donor. Biological Agents , Microorganisms, including genetically engineered microorganisms, cell cultures and endoparasites, whether pathogenic or not.

Dalam Pedoman ini digunakan definisi berikut; dalam konteks lain terminologi ini dapat mempunyai arti yang berbeda. Aferesis (dalam Pembuatan Produk Darah) Proses memperoleh secam selektif satu komponen atau lebih dari donor dengan cara mengambil darah lengkap, memisahkannya dengan cara sentrifugasl atau filtrasi ke masing-masing komponen dan mengembalikan yang tidak diperlukan kepada donor. Aferesls Platelets (dalam Pembuatan Produk Darah) Prosedur di mana darah diambil dari donor, kemudian fraksi platelet konsentrat dipisahkan, dan komponen darah yang tersisa serta plasma residual diinfuskan kembali ke donor yang sama.

Agens Biologl (dalam Pembuatan Produk Blologi) Mikroorganlsme. termasuk mikroorganisme yang direkayasa secara genetika, kultur sel dan endoparasit, terlepas apakah patogenis atau tidak. Akurasi Kedekatan hasil yang diperoleh terhadap niiai sesungguhnya darl suatu pengukuran atau analisis. Bias adalah penyimpangan sistematis dari nilai sesungguhnya. Alat Penghubung Sterll Suatu alat yang menghubungkan dua tabung tanpa memengaruhl sterilitas baglan dalam alat. Anallsls Rlsiko Metode untuk menilal dan mengarakterisasi parameter kritis fungs! suatu peralatan atau proses. Area Pendukung Area pendukung dalam pabrlk di luar area produksl, laboratorlum pangawasan mutu, penyimpanan dan kantor admln!strasi, misalnya kantin, fasilltas penyimpanan

.

Accuracy The closeness of the result obtained,during measurement or analysis, to the true value. Bias is a systematic deviation from the true value. Sterile Connecting Device fI, device that connects two tubes without breaching the sterility of their Interior. Risk Analysis Method to assess and characterise the critical parameters in the functionality of an equipment or process. Ancillary ,Areas Supp~rting areas within the manufacturing facility exclu~lng prpduction, quality control laboratory, storage and administration office areas; for example canteen, lockers,

Edlsl2006

.235-

2006

Edition

Glosarium

Glossary

pakaian, ruang ganti pakalan, bengkel, ruang pemeliharaan hewan dan pencucian pakaian. Area Terkendali (dalam Pembuatan Produk

gowning room, change room, workshop, animal house and laundry. Controlled Area An area constructed and operated in such a way that some attempt is made to control the introduction of potential contamination (an air supply approximatingto Grade D or better may be appropriate), and the consequences of accidental release of living organisms. The level of control exercised. should reflect the nature of the organism employed in the process, at least, the area should be maintained at a pressure negative to the immediate extemal environment and allow for the efficient removal of small quantities of airbome contaminants.

6iologi)

.

Area yang dlbangun dan dioperasikan sedemikian rupa sehingga dapat dilakukan pengendalian dari masuknya udara. yang berpotensi mengt'\kibatkan pencemaran dan munculnya mikroba secara tidak sengaja (Pasokan udara yang setara dengan kelas D atau yang lebih balk adalah cukup memadai). Tingkat pengendalian lingkungan yang diiakukan hendaklah memperhitungkan sifat mikroorganisme yang. diguntlkan dalam proses. Area ini hendaklah dipertahankan setidaknya bertekanan rendah terhadap lingkungan luat yang berhubungan langsung dan secara efisien memungkinkan untuk menghilangkan cemaran dalam jumlah kecil dari udara sekitar. Arslp Speslfikasl Produk (dalam Pembuatan Dbat investigasi untuk UjiKlinis) Arsip referensi yang mengandung, alau merujuk pada arsip yang mengandung selurllh informasi yang. dibutuhkan dalam rangka penyusunan konsep rincian instruksi tertulis untuk pengolahan, pengemasi:tn, uji pengawasan mutu, pelulusan bets dan pengiriman obat investigasi. Audit Mutu Suatu Inspeksi dan penilaian independen terhadap seluruh atau sebagian dari sistem mutu dengan tujuan terteiltu untuk meningkatkan sistem mutu terse but. Bahan Istilah umum yang dipakai untuk menunjukkan bahan awal (bahan [zat] aktif dan eksipien), reagensla, pelarut, bahan pembantuproses, produk antara, bahan pengemas dan b~han penandaan (label). Bahan Awal Semua bahan, balk yang berkhasiat maupun tidak lJerkhasiat, yang berubah rTlaUpUn tidak berubah, yang digunakan dal~m pengolahan obat walaupun lidak semua bahan tersebut masih terdapat di dalam produk ruahan.

Product Specification File (in Manufactureof Products for ClinicalTrial) A reference file containing, or referring to files containing, all the information necessary to draft the detailed written instructions on processing, packaging, quality control testing, batch release and shipping of an investigational pharmaceutical product.
Quality Audit An independent examination and assessment of all or part of quality system with the spesific purpose of Improving it.

Material A general term used to. denote starting materials (active .pharmaceutical ingredients and excipients), reagents, solvents, process aids, Intermediates, packaging materials and labellingmaterials Starting Material All substances whether active or inactive. whether they remain unchanged or become altered, that are employed in the processing of pharmaceutical products although not all these substances necessarily remain In tile . bulkproduct.

-236-

2006

Edition

Glosarium

Glossary

Bahan (Material) yang Dlpulihkan Bagian atau seluruh bahan dart bets sebelumnya yang memenuhi persyaratan mutu yang ditambahkan ke dalam bets lain pada tahap produksl tertentu. Bahan pengemas Tiap bahan, termasuk bahan cetak,. yang digu!,!akan dalam ,proses pengemasan obat, tetapi tidak tennasuk kemasan luar yang digunakan untuk transportasi atau keperluan pengiriman ke luar pabrik. Bahan pengemas disebut primer atau sekunder tergantung tujuannya apakah untuk pengemasan yang langsung bersentuhan atau tidak bersEmtuhan dengan produk. Bahan ( Zat ) Aktif. Tiap bahan atau campuran bahan yang akan digunakan dalam pembuatan sediaan farmasi dan apabila digunakal1dalam pembuatan obat menjadi zat aktifobat tersebut. Bahan yang ditujukan untuk menciptakan khasiat farmakologi atau efek langsung lain dalam diagnosis, penyembuhan, peredaan. pengobatan atau pencegahan penyakit, atau untuk memengaruhi struktur dan fungsitubuh.

Recovered Material Part or all material of previous batches of the required quality which is introduced into. another batch at a defined. step of production.

Packaghig Material Any f1Iaterial, includirig printed material. empto.yed. in the packaging of a pharmaceutical product, but excluding any outer packaging used for transportation or shipment. Packaging materials are referred to as primary or secondary according to whether or not they are intended to be in direct contact with the product.
Active Pharmaceutical Ingredient (API) Any .substance or mixture of substances intended to be used in the manufacture of a pharmaceutical dosage form and that, when used in the production of a pharmaceotical product, becomes an. active ingredient of that pharmaceutical product. Such substances are intended to furnish phannacological activity or other direct effect in. the diagnosis, cure, mitigation, treatment or prevention of disease, or to affect the structure and function of the body. Bulk Material

Bahan Ruahan (dalam Pembuatan Produk Darah) Plasma, serbuk, pasta atau bahan cairan yang dibuat dengan cara fraksionasl dari kumpulan plasma. Baku Kerja (atau Baku Pembanding Sekunder) Suatu sediaan yang dislapkan secara nasional atau lokal mengandung konsentrasi yang diketahui atau disetujui dari suatu aktivitas yang sedang diukur. Sediaan tersebut harusl diuji dengan maslng-masing' kelompok pengujlan untuk menetapkan sensltivltas atau kalibrasl dari pengujian yang tldak diketahui dalam kelompok. Lihat juga Bftku Pembandlng. Baku Pembandlng Suatu bahan seragam yang oteritlk unluk digunakan dalam pengujlan klmla dan
Edtsl 006 2 .231.

Plasma, powder, p~te or liquid material
prepared by the fractionation of pooled plasma.

Working Standard (or Secondary
Standard) A preparation prepared natie,nally or locally containing a known or agreed concentration of the activity being measured. It should be assayed with each group of tests to establish the sensitivity or calibration of the unknown tests in the group. See also Reference Standard.

: Reference

Standard ( see also Secondary or Working Standard) An alllhenticated uniform material ttlat is
2006 Edidon

Glosarium

Glossary intended for use in specified chemical and physical tests, in which its properties are compared with the propert.les ot a product under examination, and which possesses a degree of purity adequate for its intended

fisika tertentu, di mana dibandingkan dengan sitat suatu produk yang diujlj dan memillkl tingkat kemumlan yang sesual dengan tujuan penggunaannya. Baku Pembandlng dikelompokkan menjadl Baku Pembanding Primer dan Baku Pembanding Sekunder atau Baku Kerja.

use.

.

Reference Standard is classified into Primary Reference Standard and Secondary Reference Standard or Working Standard

Baku Pembanding Primer Bahan yang' diterima secara luas memiliki mutu yang tepat dalam suatu konteks yang dlten,tukan. di mana nilainya dapat diterima tanpa harus membandingkan lagi dengan zat kimi~ lain apabila digunakan sebagai baku penetapan kadar.

Primary Standard A material that is widely acknowledged to have the appropriate qualities within a specified context, and whose value when used as an assay standard is accepted v'ithout requiring comparison to another chemical substance.

Baku Pembanding Sekunder
Suatu bahan yang karal<ieristiknyaditetapkan berdasarkan perbandingan dan/atau c!ikalibrasi terhadap baku pembanding primer. Tingkat karakterisasi dan pengujian baku pembanding sekunder mungkin lebih kecil dari baku pembanding primer. Detinisi ini berlaku juga untuk beberapa bahan yang dikategorikan sebagal baku kerja. .

Secondary

Standard

(or

Working
I

See also Reference Standard A substance whose characteristics are assigned andlor calibrated by comparison with a primary reference standard. The extent of characterization and testing of a secondary chemical reference substance may be less than for a primary reference standard. This definition may apply intet alia to some substances termed "working standards.. Premises Building and facilities required to enhance manufacturing of pharmaceuticalproducts. Master Cell Bank A culture of fully characterised cells distributed into containers in a single operation. processed together in such a manner as to ensure uniformity and stored In such a. manner as to ensure stability. A master cell bank is usually stored at .70oe or lower.

Standard)

dibutuhkan untuk meningkatkan kinerja pembuatan' obat. Produk Blologi) . Biakan sel dengan ciri lengkap yang diisikan ke wadah dalamsuatu operasi tunggal setelah diprcises sedemikian ropa untuk memastikan homogenitasnya dan disimpan pada. kondisi yang tepat agar stabil.. Bank sel Induk lazimnya disim~lan pada suhu minus 70De

Bangun~n dan fastUtas Bangunan dan fasilitas yang

Bank Sel Induk (dalam Pembuatan

atau kurang.

'

Bank Sel Kerja Biakan sel yang berasal dari Bank Sel Induk dan dimasukkan untuk penggunaan dalam produksi biakan sel selanji,itnya. Bank Sel Ke~a lazimnya disimpan pada suhu 70De

Working Cell Bank
A culture of cell derived from the mastercell bank and Intended for use in the preparation of production of cell cultures. The working cell bank is normally stored at 70Deorlower. .

ataukurang.

-

'

.

.

.

-

-238.

2006Ed'rtJon

'

Glosarium

Glossary

Batas Bertlndak
Kriteria yang ditetapkan apabila dilawati maka harus segera dilakukan tindakan korektif dan tindak lanjut.
Bafas Waspada

Action Limit Established criteria, requiring .immediate follow-up and corrective action if exceeded. Alert Limit Established criteria giving early warning of potential drift from normal conditions which are not necessarily grounds for definitive corrective action but which require follow-up investigation.

ditetapkan yang memberi peringatan dini terhadap adanya potensl kecenderungan penylmpangan dan kondlsi normal. yang tldak menjadi keharusan untuk mengambil tindakan korektlf tetapi memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

Kriteria

yang

Sejana Krlogenls (dalam Pembuatan Gas Medisinal) Wadah statis atau bergerak yang diisolasi terhadap panas. didesain untuk menampung gas dicairkan atau gas kriogenis. Gas dipindahkan dalam bentuk gas atau cairan
Bets Sejumlah obat yang mempunyai sitat dan mutu yang seragam yang dihasilkan dalam satu siklus pembuatan atas suatu perintah pembuatan tertentu. Esensi suatu bets adalah

Cryogenic Vessel A static or mobile thermally insulated container designed to contain liquefied or cryogenic gases. The gas is removed in gaseous or liquid form. Batch A -quantity of pharmaceutical product produced during a given cycle of manufacture and from specific manufacturing order that is uniform in character and quality the essence 01 a batch is its homogeneity.
"

homogenitasnya. Blogenerator Biologl)

"

(dalam Pembuatan Produk
"

Blogenerator
A contained system, such as the fermenter, into which biological agents are introduced together with other materials in order to effect their multiplication or their production of other substances by reaction with the other materials. Biogenerators are generally equipped with deVlces- for regulation, control, connection. material addition and material withdrawal.

Suatu sistem tertutup seperti fermentator di mana bahan blologi dimasukkan bersama bahan lain agar terjadi proses multiplikasi sel atau reaksi yang menghasilkan suatu bahan lain. Biogenerator biasanya dilengkapi dengan

peralatan asesori untuk, pengaturan, pengendalian, penyambungan. penambahan
"

bahan dan pengeluaran bahan.

Bundel SlIInder (dalam Pembuatan Gas Medisinal) Rakitan dari sejumlah slUnderyang disatukan dengan ketat dalam satu .bingkai dan dihubungkan satu sarna lain dengan manifold, diangkut dan digunakan sebagai satu unit.

Cylinder Bundle (in Manufacture of Medicinal Gases) An assembly of cylinders. which are fastened together In a frame and Interconn~ted by a manifold, transported and used"as a unit. Batch Processing Record/Batch

Catatan Pengolahan Bets/Catatan Pengemassn Bets Uhat Bab 10, Butlr 10.18 dan 10.19.

PackagIng Record
See Chapter 10, Sections 10.18. and

10.19..

"

Eells! 2006

.239.

2006

Edition

"

::1" .,..

Glosarium

Glossary

Catatan Sesi (dalam Pembuatan Produk Darah) Catatan yang menghubungkan rincian pengumpulan atau sesiperolehan kembali yang relevan langsung kepada nomor donasi, dan berisl informasi [yang] menghubungkan bahan kritis yang diguf.'lakanpada donor.

.Sesslon Record (in Manufacture of Blood Products) . Record(s) which link relevant details of the collection or retrieval session directly to. the donation number, and contains Information linking critical materiel used to the donor.

'Containment' Primer
Produk Blologl) Sistem containment
terlepasnya

(dalam

. Pembuatan

yang

mencegah

suutu bahan biologi ke IIngkungan

.

Primary Containment A system of containment that prevents the escape of biological cabinets accompanied with secure operating procedures.

luar langsung. Sistem. ini menggunakan wadah atau tangki tertutup atau lemari aman biologi dan prosedur untuk keamanan kerja.

Containment Sekunder (dalam Cara Pembuatan Produk Biologi) Sistem containment yang . mencegah terlepasnya suatu bahan biologi ke lingkungan luar langsung atau ke daerah kerja lain. Sistem ini meliputi penggunaan ruang ke~a yang diJengkapi pengendali udara dengan rancangan khusus, ruang penyangga udara dan/atau alat untuk mensterilkan yang digunakan sebagai sarana bagi p'engeluaran bahan dari ruang kerja dan prosedur kerja yang aman. Dalam banyak hal penggunaan sistem inl menambah efektlvitas da'ri suatu sistem containment primer. (Uhat Containment Primer)
Contained Area (dalam Pembuatan Produk Blologi) Area yang dibangun dan dilengkapi peralatan pengendali cian saringan udara serta dioperasikan sedemikian rupa untuk menghindarkan pencemaran lingkungan luar oleh agens biologi yang berasal dari dalam area. CPOB . Cara Pembuatan Dbat yang Baik: seluruh aspek dalam praktek yang ditetapkan yang secara kolektif menghasllkan produk akhlr atau layanan yang secara kOrisisten memenuhi spesifikasi yang sesuai serta mengikuti peraturan fiasional dan internasional.
Darah ( dalam Pembuatan Produk Darah) Darah lengkap yang diambll da.rI seorang

Secondary Containment (in Manufacture of Biological Prcducts) A system of containment that prevents the escape of biological agent into the' external environment or into other working areas. It involves the use of rooms with specially designed air handling, the existence of air locks and/or sterilizers for the exit of material and secures operating procedures. In many cases it may add to the effectiveness of primary containment (see Primary Containment).

Contained Area An area constructed and operated in such a way and equipped with air handling and filtration in order to prevent contamination of the external environment by biological agents from within the area: . GMP Good Manufacturing Practices: all elements in the established practices that will collectively lead to final prod~cts or services that consistently meet. appropriate specifications and compliance with national and international regulations. Blood Whole blood collected from a single donor -240.

Edisl2006

2006 Edi'ion

Glosarium

Glossary

donor tunggal dan diproses untuk tujuan transfusi atau pembuatan produk darah.

and processed either for transfusion or further manufacturing.
Released or Passed The status of materials or products which are permitted to be used for processing, packaging or distribution.

Dlluluskan atau Disetujui Status bahan atau produk yang diizinkan untuk digunakan pada pengolahan, pengemasan atau dif;tribusi.
Dispensing Kegiatan menlmbang, menghitung dan menyerahkanbahan untuk digunakan dalam produksi.

Dispensing Activity of material weighing, counting and issuing for production use.
"

Dltolak
Status bahan atau produk yang tidak'diizinkan untuk digunakan dalam pengolahan, pengemasan atau distribusi. '

Rejected . The status of materials or products which are not permitted to be used for processing, packaging or distribution. Order (particularly In Manufacture of Prodl;lctsfor Clinical Trial)
I

Dokumen Perlntah (khusus dalam Pembuatan Dbat investigas! untuk Uji Klinis) Dokumen berisikan instruksi untuk membuat, mengemas dan/atau mengirim suatu jumlah tert'3ntu unit obat investigasi. Dokumen Produksl'nduk Lihat Bab 10, Butir 10.15. Dokumentasl Seluruh prosedur, Instruksi dan catatan tertulis yang berkaitan dengan pembuatan obat. Donor (dalam Pembuatan Produk Darah) Seseorang dengan kesehatan normal dan riwayat medis balk yang dengan sukarela memberikan darah atau plasma untuk tujuan terapi. Ekslplen Suatu bahan, bukan berupa zat aktif, yang telah dievaluasi dengan benar keamanannya dan termasuk dalam slstem pengiriman obat (drug delivery system) untuk: » membantu dalam proses pembuatan obat; » melindungi, membantu atau meningkatkan. stabilitas obat. ketersediaan hayati (bioavailability), atau akseptabilitas pasien; » membantu Identifikasi produk; atau

Instruction to process, package and/or ship a certain number of units 'of: investigational pharmaceutical product(s). .

, Master Production Document See Chapter 10, Section 10.15.. Docptnentation All "written procedures, instruction and records involved in the' manufacture of pharmaceutical products.

of Blood Donor (In Manufacture Products) A person In normal health with a good medical history who voluntarily gives blood or plasma for therapeutic u!,e.
Excipient . A substance, other then the active ingredier.t, which has been appropriately evaluated for safety and is included In a drug delivery system to: » aid in the processing of the drug delivery system during its manufacture; » protect, support or enhance stability, bioavailability, or patient acceptability; » » assist in product Identification; or enhance any other attribute of the
2006 Edition

»

meningkatkantributlainyangberkaitan a .

Ed1sl2006

-241 .

Glosarium

Glossary

dengan keamanan dan efektifitas obat selama penyimpanan atau penggunaan. Endoioksin Be.glanmembran luar dan dinding sel bakteri Gram negatif,'dan suatu kompleksmolekul dengan berat molekul tinggi yang terdiri dari lipid A, inti polisakarida (lipopolisakarida)dan rantai antigenik cincin spesifik, yang menimbulkan damam apabihi diinjekslkanke dalam tubuh manusla atau mamalla lain. Llhat

overall safety and effectiveness of the drug during storage or use.
Endotoxin A part of the outer membrane of the cell wall of Gram negative bacteria and a complex molecules of high molecular weight consisting of lipid A, polysaccharide core (lipopolysaccharide) and O-specific antigenic chains, causing fever when Injected into human and other mammals. See also Pyrogen. Evacuate (ih Manufacture. of Medicinal Gases) To remove the residual gas in a container by pulling a vacuum on it.

JugaPlrogen.

.

Evakuasi (dalam Pembuatan Gas Medisinal)
Menghilangkan sisa gas yang terdapat dalam wadah dengan cara memvakumkan. Faktor VIII yang Dikriopresipitasi Pembuatan Produk Darah) (dalam

Sedlaan menlah mengandung Faklor VIII yang diperoleh dari unit tunggal (atau kumpulan kedl) plasma darah yang diperoleh dari darah lengkap atau .plasmaferesis, melalui proses yang terdiri dari pembekuan, pencairan kembali dan presipitasi.

Cryoprecipltated Factor VIII A crude preparation containing factor VIII that is obtained from single units (or small pools) of blood plasma derived either from whole blood or by plasmapheresis, by means of process involving freezing, thawing and precipitation. Facilities (in Manufacture of Blood Products) Any area used for the collectiol"), processing, compatibility testing, storage or distribution of blood and Blood components. Fractionation Facility (in Manufacture of Blood Products) The facility to which plasma design~ted for further fractionation is transported. DedIcated Facility . Room{s) with attendant equipment and services, including air handling, used only for the manufacture of one product 01 a closely related group of products. Equipment may be similarly "dedicated".

Fasililas (dalam Pembuatan ProdukDarah) Semua area yang digunakan. untuk mengoJeksi, memproses, melakukan. uji kompatibilitas, penyimpanan atau distribusi darah dan komponen darah. Fasllitas Fraksinasi (dalam Pembuatan Produk Darah) Fasilitas ke mana plasma yang ditentukan
untuk fraksinasi lanjut diangkut.

Fasllitas Tersendirl
Ruang yimg dilengkapi peralatan dan fasilitas

layanan khusus, termasuk pengendali udara,
yang digunakan untuk pef1buatan hanya satu

pr oduk atau sekelompok produk
Peralatan mungkin juga tersendiri.

yang

se.ienis.

Fasllitas Tetap (dalam Pembuatan Produk
Darah) Fasilitas benzin,... dengar) alamat jalan - yang melakukantahClp(-tahap) pembuatan produk darah.
!

Fixed Site (in ManufaGture of Blood
Products) Licensed premises, with a designated street address, undertaking a step(s) in the
manufacture of product.

Gas (dalam pernbuatan Gas Medisinal) Substar:lsi atall campuran substansi yang

Gas
A substance or a mixture of substances that

Ellis!2006

.242.

2006 Edition

Glosarlum

Glossary

secara sempurna berbentuk gas pada tekanan 1,013. bar (101,325 kPa) dan suhu + 15.e atau mempunyai tekanan uap lebih dari 3 bar (300 kPa) pada suhu + 50.e. (ISO 10286).

is completely gaseous at 1,013 bar (101,325 kPa) and + 15.C or has a vapour pressure exceeding 3 bar (300 kPa) at +50.e. (1$0 10286).

Gas' Bertekanan
.

(dalam Pembuatan Gas

Medisinal)
Gas yang bila dikemas dengan tekanan masih berbentuk gas pada suhu - 50.e.(ISO 10286)

Compressed Gas' . A gas which when packaged under pressure is entirely gas,eous at -50.e. (ISO 10286). Liquefied gas A gas which when packaged under pressure, is partially liquid (gas over a liquid) at -

Gas Calr (dalam PembuatanGas Medisinal) Gas yang berubah sebagian menjadi fase cair (gas di atas cairan) pada suhu minus 50°C apabila diisi di bawah tekanan.

50.e.

Gas Kriogenis (dalam Pembuatan Gas Medisinal) Gas yang menjadi cair, pada tekanan 1,013 bar pada suhudi bawah-150.e.
Gas Medisinal Gas atau carnpuran gas yang diadministrasikan (diberikan secara medis) kepada pasien untuk kebutuhan terapetis, diagnostis atau profilaksis melalui tindakan farmakologi dan diklasifikasikan sebagai obat.

Cryogenic Gas Gas which liquefies at 1.013 bar at temperature below -150.e.

Gas Ruahan (dalam Pembuatan Gas Medisinal) Gas yang ditujukan untuk penggunaan medisinal, yang telah melalui seluruh proses kecuali pengemasan akhir.

,. Bulk Gas Any gas intended for medicinal use, which has completed all processing up to but not including final packaging.
Liquefiable Gases Gases that, at the normal filling temperature a"d.;-pr.essure, remain as a liquid in the cylili~~r.

Medicinal gas Any gas or mixture of gases intended' to be administered to patients for therapeutic, diagnostic or prophylactic purposes using phal1T!acological action and classified as a medlcin~1 product.

Gas Yang Dspat Calr (dalam Pembuatan Gas Medisinal) Gas yang tetap dalamfase atau kondisi cair di dalam tabung pada suhu dan tekanan pengisian yang normal.
Haal! Nyata Jumlah yang sebenamya dihasilkan pada tiap tahap produksi suatu obat dari sejumlah tertentu bahan awal.

Actual Yield . The quantity that is actually produced at
any phase of production of a particular pharmaceutical product from a given amount of ingredient. Standard Yield The quantity established by the manufacturer that should be obtained at any phase of production of a particular pharmaceutical product.

Hasll Standar Jumlah yang telah dibakukan oleh produsen yang hendaknya dlcapai pada tlap tahap produksi suatu produl<obat tertentu.

Edlsl2006

-243.

2006 Edition

Glosarlum

Glossary

Hasll Teorltis Jumlah yang dihasilkan pada tiap tahap pembuatan produk tertentu, dihitung berdasarkan jumlah komponen' yang digunakar.\, apabila tidak terjadi kehilangan atau kesalahan salama pembuatan. Hlglene Perorangan Kewajiban tiap personil mengamati peraturan mengenal kesehat.an kerja, pemeliharaan dan perllndungan kesehatan pel'$onil, demikian pula pengawasan higiene terhadap proses pembuatan obat yang harus diterapkan oleh'

Theoretical Yield The quantity that would be obtained at any phase of production of a particular pharmaceutical product, based on the quantity of components to be used, In absence of any loss or error in production. Personal Hygiene The personal observance of health rules, preservati'on and protection of personal health as well as the hygienic control on manufacturing processes to be performed by the personnel. Maximum Theoretical Residual Impurity (in Manufacture of MedicinalGases) Gaseous impurity coming from a possible retro.pollution and remaining after the cylinders pre-treatment before filling. The calculation of the maximum the?retical impurity is only relevant for compressed gases and supposesthat these gases act
as perfect

personil.

:

Impuritas Residual Teorltls Maksimum (tRTM)(dalam Pembuatan Gas Medisinal) Impuritas gas yang kemungkinan berasal dari retro-polusi dan tertinggal sesudah .tabung (gas) mengalami perlakuan awal sebelum proses pengisian. Penghitungan IRTMhanya relevan bagi gas bertekanan dan anggapan bahwa gas tersebut adalah benar-benar mumi. Industrillmportil' Cbat Investigasi (dalam Pembuatan Dbat Investiga~iuntuk UjiKlinis) Industri atauimportir yang meodapatkan otorisasi dari pemerintah untuk membuat atau mengimpor obat investigasi untuk ujiklinis. Inspeksl Diri Audit yang dilakukan oleh orang dalam orgahisasi sendiri untuk memastikan pemenuhan terhadap' CPOS dan peraturan pemerintah. Investigator (dalam Pembuatan Obat Investigasi untuk UjlKlinis) Personil yang bartangggung jawab terhadap pelaksanaan uji Idinis di tempat uji.Apabilauji dilakukan oleh suatu tim yang terdiri dari beberapa personil, maka investigator (atau dapat dlsebut Kepala Investigator) adalah pimpinan tlm tersebut. Iradlasl atau Radlas! (dalam Pembuatan Produk darah) Proses untuk menghasilkan produk steril, atau pengurangan kemungkinan adanya mikroorganlsme viabel ke jumlnh yang dapat diterima, atau yang.. digunakan untuk
Edisi2006

gases.

Manufacturer I Importer of Investigational Pharmaceutical Products Any holder of the authorisation to manufacturelimport pharmaceutical products.
from within the organization to ensure compliance with GMP and regulatory requirements.

Self Inspection An audit carried out by people

Investigator (in Manufacture of Products 'for Clinical Trial) A perSon responsible for the ,conduct of the clinical trial at a trial site. If a trial is conducted by a team of Individuals at a trial site, the Investigator Is the responsible leader of the team and may be called the

principal investigator.
Irradiation A process Intended to produce sterile goods. or reduction of the probability of the presence of viable micro-organisms to an a
.

acceptable level, or used to preventGVH
diseaseby decreasingthe number of viable

-244 -

2006

Edition

Glosarium

-:'.:;:;:-

Glossary

pencegahan penyakit GVH melalui .pengurangan jumlah limfositT viabel dengan cara radias; ionisasi. Ijln Edar Obat dan Pendaftaran Dokumen yang disahkan hukum negara yang diterbitkan oleh otorita pengawasan obat dan berisikan komposisi dan formulasi rinci dari suatu produk serta spesifikasl farmakope atau spesifikasi. lain yang dikenal umum dari bahan-bahan yar1g digunakan dalam produk akhir, termasuk juga rincian dari bahan pengemas dan penandaan serta masa e( ar dari produk terse but. Kalibrasi Serangkaian tlndakan pada kondisi tertentu untuk menentukan tingkat kesamaan nilai yang diperoleh dari sebuah alat atau sistem ukur, atau nilal yang di'representasikan' dari pengukuran bahan dan membandingkannya dengan nilai yang telah diketahui dari suatu acuan standar. Karantlna Status bahan atau produk yang dipisahkan secara fisik atau' dengan sistem tertentu, sementara menunggu keputu3an apakah bahan atau produk tersebut ditolak atau disetujui penggunaannya untuk pengolahan, pengemasan atau distribusi. Kasus Terburuk Suatu kondisi atau kesatuan kondisi yang meliputi batas atas dan bawah dari pengolahan dan keadaan dalam prosedur tetap, yang dapat menimbulkan kemungkinan terbesar kegagatan pada produk atau proses dibandingkan dengan kondisl' ideal. Namun kondisi initidak akan menyebabkan kegagalan produk atau proses. Katup (dalam Pembuatan Gas Medlslnal) Alat untuk membuka dan menutup wadah. Katup Retensl Tekanan Minimum (dalam Pembuatan Gas Medisinal) Katup yang dilengkapl slstem satu arah untuk mempertahankan tekanan yang ditentukan (klra-klra 3 . 5 bar: dl atas tekanan atmosfir) sehlngga mencegah pencemaran selama pemakaian.

T lyn1f>hocytesby means of ionizing radiation. Marketing Authorization A legal document issued by the competent drug regulatory authority that esta.blish.es the detailed composition'and formulationof the product and the pharmacopoeial or other recognized specifications of its ingredients of the final product itself, and includes details of packaging, labellingand shelf-life. Calibration The set of opera.tions which establish, under specified conditions the relationship b,~tween values indicated by a measuring instrument or measuring system, or values represented by a materialmeasure, and the corresponding know values of a reference

standard.

..

Quarantine The status of materials or products set apart physicallyor by system whileawaiting a decision for rejection or release for processing, packagingor distribution.

Worst Case

A condition or set of conditions encompassing upper and lower processing limits and circumstances, within standard

operating procedures, which pose . the
greatest chance of product or process failure when compared to1deal conditions. Such conditions do not necessarily induce product or process failure. Valve (in Manufacture of Medicinal Gases) Device,Jor opening and closing containers Minimum Pressure Retention Valve (in Manufacture of Medicinal Gases) Valve equipped with a non~retum system which maintains a definite pressure (about
3 to 5 bars

over atmospheric pressure) In

:order to prevent contamination during use.

Edisl2006

. ~45.

2006 Edition

Glosarium

Glossal)'

Katup Satu Arah (dalam Pembuatan Gas Medisinal) Katup yang didesain unluk aUran sislem satu arah saja.
Kegiatan Ketersamaran (dalam Pembuatan Obat Investigasi untuk Uji Kllnis) Prosedur di mana satu pihak atau lebih dalam proses uji klinis dijaga agar tidak mengetahui perlakuan uji. Kegiatan ketersamaran tunggal blasanyamengacu padil subyek . tidak mengetahui perlakuan yang diberikan dan kegiatan ketersamaran ganda apabilil subyek, penyelidik, pemantau ujl. dan pada ~eberapa I;asus juga analls data lidak mengetahui. perlakuan yang diberikan. Kemasan Langsung (dalam Pembuatan Obat investigasi untl:fk Uji Klinis) Wadah atau bentuk kemasan lain yang bersentuhan langsung dengan produk obat atau obat untuk investigasi. Kemasan Luar q Kemasan yang di dalamnya dilelakkan wadah yang langsung berisi obat (wadah primer).

Non-return .. V~lve (particularly in Manufactureof Medicinal Gases) Valve which permits flow in one direction only. Blinding A procedure in which one or more parties to the trial are kept unaware of the treatment asslgnment(s). Single-blinding usually refers to the subject(s) being unaware, and double-blinding usually refers to the subject(s), Investigator(s), monitor, and, in some cases, data analyst(s) being unaware of the treatment assignment(s).

Immediate Packaging The container or other form of packaging immediately in contact with the pharmaceutical or investigational pharmaceuticalproduct. Outer Packaging The packaging into which the immediate container is placed. Sensitivity A term defining the limit of detectable specific reactions using reagents or test systems. The document specifies levels of sensitivity which must ba achieved. Randomlsatlon Code A listing in which the treatment assigned to each subject from the randomisation process Is Identified. Blood Component Therapeutic components ofblood (red cells, white cells, plasma, platelets) that can be prepared by centrifugation, filtration, and freezing using conventional blood bank methodology. Cross Contamination
.

Kepekaan (Sensitlvitas) Suatu istilah yang menjelaskan bC\tasdeteksi dari reaks! spesifik yang menggunakan bahan pereaksi atau sistem tes. Dokumen menetapkan tingkat kepekaan yang harus dicapai.
Kode Rando01isasi (dalam Pembuatan Obat Investigasi unluk Uji Kllnis) Suatu daftar di mana perlakukan yang diberikan kepada masing-ma:.;ing subyek dari proses randomisasi teridentifikasi. Korriponen Darah (dalam Pembuatan Produk Darah) Komponen darah terapetik ( sel darah merati, sel darah putih, plasma, platelet) yang disiapkan dengan cara sentrifugasi, fUtrasl dan pembekuan menggunakan metodologi bank darah konvensional.

Kontaminasi Silang Pencemaran suatu bahan alau produk dengan bahan ata,:,produk lain.
KuaJlfikasi Desaln (KD)

Contamination of a material or a product with another material or product.

Design Qualification (DQ)

Edisl2006

-246.

2006

EditiOn

Glosarlum

Glossary

Dokumen yang mernverifikasikan bahwa desain dari fasilitas, sistem dan peralatan sesuai untuk tujuan yang diinginkan. Kual/fikasi Instalasi (KI) Dokumentasi yang memverifikasikan bahwa seluruh aspek kunci dari instalasi peralatan atau sistem telah sesuai - dengan tujuan desainnya dan mengikuti rekomendasi yang diberikan oleh industri pembuat. Kuallfikasi Kinerja (KK) Dokumentasi yang memverifikasikan bahwa fasilitas, sistem dan peralatan, yang telah terpasang dan difungsikan, dapat beke~a secara efektif dan memberi hasil yang dapat terulang, berdasarkan metode proses dan spesifikasi yang disetujui. Kualifikasi Operasional (KO) Dokumentasi yang memverifikasikan bahwa seluruh fasilitas, sistem dan peralatan yang telah diinstalasi atau dimodifikasi berfungsi sesuai rancangan pada rentang operasional yang diantisipasi.
Kultur Sel (dalam Pembuatan Produk 8iologi) Hasil pertumbuhan sel in-vitro yang diisolasi dari mikroba multise!.

The documented verilication that Ihe proposed design of the facilities, systems and equipment is suitable for the intended purp6~~, .1..' \~

Installation Qualification (IQ): Provides documel"!tedverification that all key aspects of the installation of equipment adhere te the approved design intentions, and are in accordance with the advice of-:he manufacturer. . Performance Qualification (PQ) The documented verification that the facilities, systems and equipment, as connected together, can perform effectively and reproducibly, based on the approved process method and product specification. Operational Qualification (OQ) The documented verification that 'the facilities, systems and equipment, as installed or modified, perfoml as intended throughout the anticipated operating ranges. '. Cell Culture The result from the in-vitro growth of cells isolated from multi cellular organisms. L()ukapheresls The procedure in which blood is removed from the donor, a leukocyte concentrate is separated, -and the remaining formed elements and residual plasma are retumed to the donor. -_ leukocytes Leukocytes obtained either - by the separation of whole blood or by apheresls and suspended in a small volume of plasma from the same donation.
linearity (of analytical method) The ability of the method to produce results (within: a defined range) that are directly or indlrect\'ti proportional to the -concentration of the arialyte In the sample.
_

(dalam Pembuatan Produk Darah) Proses pengambilan darah dari donor, pemisahan leukosit konsentrat dari darah tersebut, kemudian komponen darah yang tersis8 dan plasma residual diinfuskan kembali ke donor. _

Leukaferesls

leukoslt (dalam Pembuatan Produk Darah) leukosit yang diperoleh dangan cara pemisahan dari darah utuh aiau melalui aferesis dan disuspensikan ke dalam sedikit volume plasma dan donasi darah yang sarna. linearltas (metode anallsis) Kemampllan metode memberikan hasil (dalam batas rentang yang dltetapkan) yang langsung atau tidak langsung sebanding dengan konsentrasi anall! yang terdapat dalam sampet

Edisl2006

.

.247 -

2006 Edition

Glosarium

Glossary

Lot

Lot

Bagian tertentu dari suatu bets yang memiliki sifat dan mutu yang seragam dalam batas
yang telah ditetapkan. Apabila suatu produk dlproduksi dengan proses terus-menerus, lot berarti suatu bagian tertentu yang dihasilkan dalam suatu saluan \vaktu atau satuan jumlah sedemikian rupa sehingga menjamin' bagian ini memiliki sifat dan mutu yang seragam dalam batas yang.telah ditetapkan. . Lot Benth Induk Biakan suatu mikroorganisme.. dari suatu ruahan yang diplndahkan sedemikian rupa ke dalam wadah dalam suatu operasl tunggal untuk memastikan homogenitasnya, mencegah ~ncemaran dan menJamin stabilitasnya. Sebuah lot benih induk dalam bentuk cairan lazimnya disimpan pada suhu minus 70°C atau kurang. Lot benih induk yang dikeringkan melalui pembekuan (freeze dried) disimpan pada suhu tertentu l,ntuk menjamin stabilitasnya. Lot Benih Kerja Lot Benih Kerja yang berasal dari Lot Benih Induk dan dimaksudkan untuk penggunaan dalam produksi rutin. Lot Benih Kerja didistribusikan dalam wadah-wadah dan disimpan seperti halnya dengan Lot Benih Induk. Lot Penglslan ( Lot Akhlr) Sekumpulan produk akhir dalam wadah tertutup rapat, yang homogen dalam hal komposisi dan risiko pencemaran selama proses pengisian dan, di manaperlu,

A specific identified portion of a batch
having uniform character and quality within specified limits. If a drug products is produced by a continuous process, a "Lot" means a spe~ific identified portion produced in a unit of time or quantity in a manner assures its. having uniform characte~and quality within specified limits. Master Seed Lot A culture of a microorganism distributed from a single bulk into containers in a single operation in such a manner as to ensure uniformity, to prevent contamination and to ensure stability. A master seed lot In liquid from is usually stored at below .70 °0. A freeze dried master seed lot is stored at a temperature known to ensure stability. I

.

master seed lot and intended for use in production. Working seed lots are distributed into containers and stored as described above for master seed lots.

Working Seed Lot A culture of microorganisrilderived from the

Filling Lot (Final Lot)

A collection of

sealed final containers

that

pengeringan atau pengolahan lanJut lain .
seperti pemanasan. Dengan demikian suatu lot pengisian adalah yang telah diisi dan yang perlu dikeringkan dalam satu sesi kerja. ManaJemen Mutu Semua aktivitas dari keseluruhan fungs; manajemen yang menentukan kebijakan mutu, sasaran, dan tanggung jawab serta penerapannya melalui antara lain perencanaan mutu, pengendallan mutu, pemastian mutu, dan peningkatan m,utt! di

are homogeneous with respect to composition and the risk of contamination during filling and (where appropriate) drying or other further processing such as heat ~reatment. A filling lot must therefore have been' filled and (where appropriate) dried in one working session.

dalamsistemmutu.

. .'

.;"
r;,'

Quality Management All activities of the overall management function that determine the quality policy. objectives, and responsibilities and implement them by such means as quality planning, quality control, quality assurance, and quality improvement within the quality ~system.

Edisi

2006

-248-

2006 EdiUon

Glosarium

Glossary

Manifold (dalam Pembuatan Gas Medisinal)Peralatan berbentuk pipa yang dirancang khusus sehingga memungkinkan satu atau lebih wadah gas dapat diisi secara serempak 'dari satu sumber. Mutu Keseluruhan karakteristik suatu barang yang menyatakan kemampuannya memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan diberlakukan. Kinerja yang handal dan konsisten dari suatu produk atau layanan sesuai standar yang ditetapkan. Nomor Bets/Nomor Lot Penandaan yang terdiri dari angka,atau huruf ' atau gabungan keduanya, yang merupakan tanda pengenal .6uatu bets, yang memungkinkan penelusuran kembali riwayat lengkap pembuatan bets tersebut, termasuk seluruh tahap produksi, pengawasan dan distribusi. Obat Semua sediaan untuk penggunaan manusia dengan tujuan memulihkan atau mengetahui kondisi fisiologis atau patologis untuk kebaikan pengguna sediaan. Obat Kembalian Obat yang dikirimkan kembali ke gudang pabrik atau penyalur. Obat Untuk Investlgasl (dalam Pembuatan Obat Investigasi untuk UJiKllnls) . Bahan aktif atau plasebo dalam bentuk obat untuk pengujian atau penggunaan sebagai pembanding dalam suatu uji kllnls, termasuk produk yang telah memperoleh izln edar yang digunakan atau dibentuk (diformulasi atau. dikemas) dengan ca~a berbeda dari bentuk yang telah diotorisasi,atau apabila digunakan untuk indikasl yang tidak diotorisasi atau untuk mendapatkan informasi tambahan tentang bentuk yang telah diotorisasi.

Manifold Equipment or apparatus designed to enable one or more gas containers ,to be filled simultaneously from the some source. Quality Totality of characteristics of an entity that be~r,~,9i1its ability to ~atisfy stated and jmpll~d needs. Consistent and reliable performance of services or products in conformity with specified standards. Batch Number/Lot Number A designation in numbers or letters or combination there of that identifies the batch, and permits the tracing of the c!,mplete history of a batch, including all stages .of its production, control and distribution.

Pharmaceutical

Products

Any preparation for human use thdt is intended to modify or explore physiological or pathological states for the benefit of the recipient Returned Product Any product sent back to the manufacturer or distributor.
;

Investigational Pharmaceutical Product A pharmaceutical form of an active substance or placebo being tested or used as a reference in a clinical trial, includinga product with a marketing authorisation when used or assembled (formulated or packaged) in a way different from the authorised form, or when' used for an unauthorlsed indication, or when used to gain' further information about the authorised form.

Pabrlk Pemlsahan Komponen Udara (dalam Pembuatan Gas Medlslnal)

gas okslgen, nitrogendan argon melalu!
Edlsl2006

Pabrlk pemlsahan komponen udara mengambll udara dari atmosfer dan melakukan pemlsahan komponen udara ke

Air Separation Plant (in Manufacture of Medicinal Gases) Air separation plants take atmospheric air and through processes of purification, cleaning, compression, cooling, liquefaction and distillation which separates the air Into
-:~:~~'.':: ~~~

.249.

2006 EditIon

Glosarium

Glossary

proses purifikasl, pembersihan. kompresi, pendinginan, pencairan dan distilask Pelepasan Tekanan [BlowingDown] (dalam Pembuatan Gas Medlsinal). . Melepaskan tekanan hingga mencapai tekanan atmosfer.
Pell,llusan Produk Proses yang memungkinkan suatu produk dikeluarkan dari status karantina dengan menggunakan sistem dan prosedur ~ntuk menjamln produk Jadi terseblit memenuhl speslfikasl pelulusannya.

the gases oxygen, nitrogen and argon.

down (in Manufacture of Medicinal Gases) Blow the pressure down to atmospheric pressure.
Product Release The process which enables a product to be released flom a. quarantine status by the use of systems and procedures to ensure that the finished product meets its release specification. Quality Monitoring That part of a quality assurance programme concemed with maintenance and improvement of quality which deals with the identification and use of Indicators to detect variations from standards or specifications.
I

Blowing

Pemantauan Mutu Bagian dari program pemastian mutu yang berhubungan d.engan pemeliharaan dan peningkatan mutu khususnya mengenai p~laksanaan !denlifikasi dan penggunaall Indikator untuk mendeteksi variasi dari standar atau spesifikasi. Pemasok Seseorang yang menyediakan obat dan bahan atas permintaan. Para pemasok mungkin adalah agen, perantara, dislributor, industri alau pedagang. Apabila memungkinka;1, para pemasok harus mempunyai izin dari inslansi yang berwenang. Pemasok Bersertlflkat Pemasok yang disetujui yang secara formal telah diaudit oleh pembeli dan memenuhi persyaratan serta disertifikasi oleh Industri farmasl. lihat juga Pemasok yang Dlsetujul. Pemasok yang Disetujui . Pemasok bahan awal yang diketahui asalUS!Inya, diakui dan dapat dipercaya ' berdasarkan !)engalaman dari pasokan yang. seluruhnya memenuhi spesifikasi, dikemas

Supplier A person providing pharmaceutical .products and materials on request. Suppliers may be agents, brokers, distributors, manufacturers or traders. Where possible, suppliers should be authorized by a competent authority. Certified Supplier. An approved supplier who has been formally audited by the purchaser and who meets ISO requirements and Is certified by the manufacturer. (See also Approved

Supplier).

.

dengan benar serta utuh pada . saat
penerimaan dan bila mungkin juga didasarkan pada proses penilaian pemasok. Pemastlan Mutu Seluruh kegiatan terencana dan sistemalis yang dilakukan dal(lm sisterTI mutu dan dilakukan . sesual kebutuhan untuk meyakinkan bahwa suatu barang akan memenuhi p~rsyaratan mutu yang

Approved Supplier A supplier of starting materials of known origin that is recognizedas reliablebased on a long experience of deliveries that all met specifications and were well packed and Intact on receipt and, where possible, and based also on a vendor rating. Quality Assurance All planned and systematic activities Implemented within the quality system and

demonstrated as needed to provide .
adequate confidence that an entity will fulfill requirementsfor quality.

Edi$i2006

-250-

2006

Edition

Glosarium

Glossary

ditetapkan. Pembuatan

Manufacture or.Manufacturing rangkaian I kegiatan dalam
The complete set of activities to produce a drug ~omprising of production and quality control.. from acquisition of all materials through processing and subsequent packaging to the release for distribution of the finished product. Preparation (in Manufacture of Blood Products) AU operations from the receipt of blood of blood component (after its collection) to its completion as a finished blood component.
i>\i.;

Seluruh

menghasilkan suatu obat, meliputi produksi dan pengawasan mutu, mulai dari pengadaan bahan awal dan bahan pengemas, proses pengohlhan, pengemasan sampai obat jadi untuk didistribusi. Pembuatan (dalam Pembuatan Produk

Darah)

.

Seluruh proses kegiatan dalam pembuatan produk darah, mulal dari penerimaan darah utuh, penertmaan komponen darah (sesudah pengambilan dara!') sampai mendapatkan produk akhir dari komponen darah.
Penandaan (dengan label) Tindakan yang melibatkan penyeleksian label yang benar dengan Informasl yang dibutuhkan, disusul dengan pemeriksaan kesiapan jalur pEmgemasan dan aplikasi dari label tersebut.

labelling

The action involving the selection of the
correct label, with.the required information, followed by line clearance and applitation of the label. , Quallty'Control All control measure taken during manufacturing, designed to.ensure that the drug products consistently conform to established specification of identity, strength, purity and other characteristics.

pengawasan Mutu Semua upaya pengawasan yang dilakukan selama pembuatan produk dan dirancang untuk menjamin agar produk senantiasa memenuhi spesifikasi. identitas, kekuatan, kemumian dan karakteristik lain yang telah ditetapkan. Pencemaran Masukriya cemaran kimiawi atau mikrobiologis, atau benda aslng yang tidak diinginkim kepada atau temadap bahan awal atau produk antara atau produk jadl selama produksl, pengambilan sampel, pengemasan atau pengemasan ulang, penyimpanan atau pengan~kutan. Pendonor Rutin Seseorang yang secara rutin menyumbangkan darah atau plasma (dalam dua tahun terakhlr) ), sesual dengan Interval waktu minimum, pada pusat donasl yang sama.

Contamination
The undesired introduction of impurities of a chemical or microbiological nature, or of foreign mattp.r, into or onto a starting material, or intermediate or finished prqduct during production, samplinQ, packaginy or repackaging, storage or transport.

Re!jular Donor
Someone who routinely donate=?their blood or plasma (I.e. within the last two years), in accordance with minimum time Intervals, In the same donation centre.

Pendonor Ulang Seseorang yang telah menyumbang. darah atau plasma sebelumnya, namun tldak.dalam
Edls/2006

Someone Who has donated ~efore but not within the bist two years' in the same

Repe~~ Donor

.

. 251 .~c-i~;;

2006 Edition

".

Glosarium

Glossary

dua tahun terakhir pada pusat donasi. yang sarna.

donation centre.

Pengambllan Darah (dalam Pembuatan Produk Darah) Prosedur di' mana donasi darah tonggal ditampung di dalam larutan antikoag\..ilandan I atau larutan stabilisasi.
Pengawasan Mutu Semua upaya pengawasan yang dilakukan selama pembuatan .produk dan' dlrancang untuk menjamin agar produk senantiasa memenuhi spesifikasi, ideiltitas,' kekuatan, kemumian dan karakteristik lain yang telah ditetapkan.
Pengawasan-Selama-Proses Pemeriksaan dan pengujian yang ditetapkan dan dilaksanakan selama proses pembuatan prod uk, t9rmasuk pemeriksaan dan pengujian terhadap lingkungan dan peralatan.

Blood Collection A procedure whereby a single donation of blood is collected in an anticoagulant anellor stabilizing solution. Quality Control All contr()1 measure taken during manufacturing, designed to ensure that the drug products consistently conform to established specification of identity, strength, I'urity and other characteristics.

In-processControl

.

Checks and tests instituted and carried out in the course of the manufacture cif a product including checks and tests applied to the environment and equipment.

Pengemasan Bagian siklus produksi yang dilakukan terhadap produk ruahan untuk menghasilkan
prodt.::k jadi.

Catatan : Lazimnya proses pengisian steril tidak dianggap sebagai bagian dari pengemasan. Dalam hal ini produk. ruahan steril adalah produk yang sudah terisi dalam kemasan primer sabelum dilanjutkan ke proses pengemasan akhlr. Pengendallan Perubahan Sistem formal yang digunakan untuk mengkaji suatu usul perubahan atau perubahan yang terjadi yang mungkin memengaruhi status validasi suatu fasilitas, sistem,peralatan atau proses. Tujuannya adalah untuk menetapkan tindakan yang akan memastikan dan mendokumentasikan bahwa sistem tetap terjaga dalam keadaan
.

Packaging The part of the production cycle applied to a bulk product to obtain the finished product. Note: Sterile filling normally is not . regarded as part of packaging, the bulk product being the filled, but not finally packed, primary containers.

tervalidasi.

Change Control A fonnal system by which qualified representatives of appropriate 'disciplines review proposed or actual changes that might affect the validated status of facilities, systems, equipment or processes. The intent is to determine the need for action that would ensure and document that the system is maintained in a validated state. Shipping (particularly in Manufacture of Products for Clinical Trial) The operation of packaging for shipment and sending of ordl3red pharmaceutical p'roductsfor clinical trials. . Pro,cesslng The part of production cycle starting from

Penglrlman (dalam Pembuatan Obat Investigasi untuk Uji Klinis) Proses pengemasan untuk pengiriman dan pengiriman produk yang dipesan untuk uji

klinis.

.

:./.

Pengolahan Bagian dari 'siklus

produksi

mulai. dari

Edisl 2006

-252.

2006

Edition

Glosarium

Glossary

penimbangan bahan awal menghasilkan produk ruahan.

sampai

weighing of starting materials to the obtainingof a bulkproduct. Processing of Blood Any procedure employed after. collection and before compatibilitytesting of blood and includes the Identificationof a unit of donor blood, the preparation of components from such unit of donor blood, serological testing, labeling and associated recordkeeping. "';.t
Reprocessing . The reworking of uli or part of a batch of product of an unacceptable quality from a defined step of productiori In order its quality may be rendered acceptable by one or more additional operations. Supplemental Testing (in Manufacture of Blood P'toducts) Additional testing undertaken to clarify the serological status of a sample repeatably reactive on a primary (or frontline) screenln~ assay. Purge (in Manufacture of Medicinal Gases) To empty and clean a cylinder

Pengolahan Darah (dalam Pembuatan Produk Darah) . Prosedur yang ditetapkan sesudah pengambllan darah dan sebelum uji kompatlbllitas darah, termasuk Identifikasiunit dari darah yang didonaslkan, pembuatan komponen dari. unit darah tersebut, uji serologl, pemberian label dan penylmpanan dokumentasi terkait dengan keglatan Inl. Pengolahan Ulang pengerjaan ulang seluruh atau sebagian bets produk yang tidak. memenuhi kualilas pada suatu langkah tertentu dari proses produksi agar mutunya dapat diterima sesudah melalui satu atau lebih proses tambahan. penguJlan Tambahan (delam Pembuatan

ProdukDarah)

.

Pengujlan tambahan yang dilakukan untuk untuk memperjelas status serologl sampel yang reaktif berulang pada suatu pengujian penyaringan utama. Penyemburan .oleh Gas (dalam Pembuatan Gas Medisinal) Mengosongkan dan memberslhkan tabung gas dengan cara: ~ menyembur tabung gas dengan gas yang akan dUsi dan evakuasl gas di dalam tabung dengan cara vakum, atau ~ menyembur tabung gas dengan gas yang akan dUsi sehingga sedikit bertekanan, setelah itu kelebihan tekanan gas dikeluarkan. Penylmpanan Penyimpanan obat dan bahan sampal pada saat digunakan. Permukaan Beralh Permukaan tertentu yang mamertukan pemberslhan teratur qan digunakan selama pembuatan produk. Peralehan Kembal! Penambahan seluruh atau sebaglan produk dart satu. bets sebelumnya yang memenuhi kualitas yang ditetapkan ke bets berikut pada auatu lan~kah tertentu
Ed1s12006
-253-

~ ~

by blowingdownand evacuating,~r by blowingdown, partial pressurization with the gas in question and then blowingdown.

Storage The storing of pharmaceuticalproducts and materials up to their point of use. Clean Surface Any dedicated surface which is required to be cleaned regularly, and Is used for product duringits manufacture. Recovery. The introduction of all or part of previous batches of the required qualityIntoanother batch at a defined step of production.
'.
2006 EditIon

Glosarium

Glossary

dari proses produksi. Personll Penanggung Jawab Seseorang yang mempunyai kuallfikasi dan pengalaman yang relevan dengan ruang lingkup aktivitas yang dllaksanakannya. Plrogen Zat yang mengakibatkan reaks! demam apablla disuntikkan ke dalam tubuh manusla. Sumber utama pirogen adalah zat endotoksln. Li"'.~t juga Eliclotoksln. Plasma (unf.uk produksl lanJut) (dalam. Pembuatan Produk Darah) Fraksl calr yang tertinggal sesudah pemisahan unsur selliler dari darah yang dikumpulkan dalam wadah berisikan. zat antikoagulan, atau yang dipisahl:an melalui proses penyaringan secara terus-menerus atau sentrifugasl darah yang telah diberikan zat antlkoagulan dalam suatu prosedur ateresis. Plasma, beku (dalam Pembuatan Produk Darah) . Plasma yang diperoleh melalui proses pemisahan darah melebihi waktu a-jam sesudnh donasi dan disimpan paj:fa suhu di bawah minus 20°C. Responsible Personnel Individuals with relevant qualifications and. experience for the scope of activities carried out. .

Pyrogen Substances that elicit fever responses In the body.The main sources of pyrogen is endotoxin. See also Endotoxin.

Plasma (for further manufacture) The liquid. portion remaining after separation of the cellular elements from blood collected in a receptacle containing an anticoagulant, or. separated by continuous filtration or centrifugation of anticoagulated blood In an apheresis procedure.
Plasma, frozen A plasma separated more than a h after

collection ot the blood and stored below

20°C.

-

.

Plasma beku-baru (dalam Pembuatan Produk Darah) Plasma yang diperoleh melalui proses pemisahan darah dalam waktu a-jam sesudah donasl. dibekukan secara 'cepat dan dislmpan pada suhu di bawahminus 20°C (Iebih balk di bawah minus 30°C) Plasma, dlkeringkan melalui pembekuan (freeze dr/ed) (dalam Pembuatan Produk Darah) Sentuk plasma lain (dari yang disebutkan di atas) yang dibekukan melalui pengeringah untuk diawetkan. Plasma, kaya-platelet (dalam Pembuatan Produk Darah) Plasma yang mengandung sedikitnya 70% platelet dari darah utuh aslinya. Plasma, pulihan (dalam Pembuatan Produk Darah) Plasma yang diperoleh kembali dali darah

Plasma, fresh-frozen A plasma separated within a h of donation, frozen rapidly and stored below 20°C

-

(and preferably below.. 30°.G)

Plasma, freeze-dried Anyonoe of the above forms of plasma that has been freeze-dried for preservation.

Plasma, platelet-rich A plasma containing at least 70 % of the platelets of the original whole blood.

Plasma, recovered Plasma recovered from a whole blood' donation.

Edis!2006

.254

-

2006

Edili9n

Glosarium

Glossary

utuh yang didonasikan. Plasmaferesis (dalam Pembuatan Produk Darah) Prosedur di mana darah diambil dari donor, kemudian traksi plasma dipisahkan dari komponen darah yang terbentu,kdan sedikitnya sel darah merah dlintuskan kembali ke donor yang sarna. Proses ini dapat diulang sekali saja. Platelets (dalam Pembuatan Produk Darah) Unsur darah platelet yang diperoleh melalui pemisahan dari darah utuh atau dengan cara ateresls dan disuspensikan dalam sedikit volume plasma dari donor yang sama. Preslsi (dari metode analisis) Tingkat variasi (atau kecocokan) antara hasil uji dari masing-masing sampel terpisah yang diambildari satu bets bahan atau produkyang homogen. Termasuk dalam hal ini variasi antar analis, waktu analisis, antar pengujian terhadap ekstraksi yang sama dari sampel yang diberikan, antar ekstraksi yang berbeda dan antar laboratoriumyang melaksanakan uji yang sama. Presisi lazimnyaterdiridari :
Plasmapheresis The procedure in which blood is removed from the dOllor, the plasma is separated from the formed elements and a least the red blood cells are returned to the donor. This process may be immediately repeated, 'once. Platelets

Platelets obtained either by separation of whole blood or by apheresls and suspended, in a small vofume of plasma fro'mthesamedonation:
"

'

Precision method)

(of analytically

assay

and

The degree of variation (hence,I of
agreement) between individual test result when the method is used separately to separate samples drawn from the same homog~neous batch ot material. This will include~i'. variation between analysts, between days, between test on the same prepared extract of a given sample. between extracts and between laboratories conducting the same test. It is normally divided Into two types: ~
)0

~ Ripitabilitas (dalam laboratorium yang sama) ~ Reprodusibilitas (antar laboratorium yang berbeda). Produk Antara Tlap bahan atau campuran bahan yang masih memerlukan satu atau lebih tahap pengolahan lanJutanuntuk menJadiprodukruahan. Produk Darah (dalam Pembuatan Produk Darah) Semua produk terapetik yang berasal dari darah dan plasma manusla, meliputi baik komponen darah yang labil maupun plasma dan derivat sel yang stabil.
Prod uk Jadi Produk (Obat) yang talah melalul seluruh

repeatability (withinlaboratory),and
reproducibility (between laboratories).

Intermediate Product Any processed substances 'or mlxturo of substances which has to undergo one or more further stages of processing to become a bulk product. Blood Product Any therapeutic product derived from human blood or plasma. encompasses both labile blood components and stable plasma and cell derivatives.

Finished (Final) Product A' pharmaceutical product which has

Edls!2006

. 255 -

2006 Edition

,

Glosarium

Glossary

tahap proses pembuatan: Produk Komparator (dalam Pembuatan Dbat investigasi untuk UjlKllnls) Dbat investigasi atau yang telah dipasarkan (produk PQmbanding) atau plasebo, yang' digunakan dalam uJiklirds. Produk Ruahan Bahan yang talah selesai diolah dan tlnggal memerlukan kegiatan pengemasan untuk menjadi obatja di. Produk Ruahan Akhlr Larutan steril dari produk ruahan dengan nomor bets yang sama, yang diisi dalam wadah akhir. Produk Simulasl Bahan yang hampir sama secara flsik dan, apabilR memungkinkan, karakteristik kimiawinya(seperti viskositas, ukuran p~rtikel, pH, dan lain-lain) dengan produk yang sedang divalidasi. Dalam banyak kasus, karakteristik tersebut terpenuhi dengan cara menggunakan

undergone all stages of manufacturing operations. Compara,tor Product An investigationalor marketed product (i.e.

active control), or placebo, used as a
reference in a clinical trial.

.

Bulk Product Any processed product which still has to undergo the packaging operation in order to become a finishedproduct. Final Bulk A sterile solution prepared from bulk material and bearing the corresponding batch number. It is used to fill the final containers.

SimulatedProduct

I,

A material that closely approximates the' physical and, where practical, the chemical characteristics (e.g. viscosity, particle size, pH etc.) of the product under validation. In many cases, these characteristics may be satisfied by a placebo product batch. Production Alloperations involvedin the preparation of a pharmaceutical product, from receipt of materials, through' processing, packaging and repackaging, labelling and relabelling, to completionof the finished product. Production of Blood Component Alloperations involvedin the preparation of blood. components, from the collection of blood or blood component, through processing to its completion as a finished blood component. Procedures Description of the operations to be executed, the precautions to be
Implemented directly or Indirectly related to

suatu bets produkplasebo. ~roduksl

.,
,

Seluruh kegiatan dalam pembuatan obat, mulai dari penerimaan bahan, dllanjutkan dengan pengolahan, pengemasan 9an pengemasan ulang, penandaan Clan penandaan ulang sampai menghasilkan produk jadi. Produksl Komponen Darah

PembuatanProdukdarah)

,

(dal£.m
;

Seluruh kegiatan dalam pembuatan komponen darah. mulai dari pengambilan darah atau komponen darah, dilanjutkan dengan pengolahan sampal menghasllkan produk jadi komponen darah. Prosedur Uraian kegiatan yang harus dilakukan serta peringatan yang harus diperhatikan, baik yang langsung maupun tldak langsung berkaitan dengan pembuatan obat.

the manufacture of a pharmaceutical product.

r

Edisl2006

.256-

2006 Edition

Glosarium

Glossary

Prosedur Pen~olahan Induk I Prosedur pengemasan Induk Dokumen yang penggandaannya dibuat untuk digunakan dalam tiap tahap proses pengolahan dan pengemasan produk (termasuk pengujian sampel donor dalam Pembuatan Produk darah). Prosedur Induk diperiksa. diotorisasi dan diarsipkan sampai kemudian .dibutuhkan untuk penggandaan. Lihat Bab 10, Butir 10.16 dan10.17). Randomlsasl (dalam Pembuatan Cbat Investigasi untuk UjiKlints) Suatu proses yang menetapkan. subyek percobaan menjadi kelompok yang mendapat perlakuan atau kelompok yang dikendalikan (kontrol) dengan menggunakan suatu unsur kesempatan dalam rangka menenfukan perlakuan yang akan mengurangi bias. Rekonslliasl Perban~ingan nllai ketidakcocokan jumlah bahan-bahan masuk dan keluar sesudah selesal suatu pros~s atau serangkaian proses produksi. Ae-valldasl Suatu pengulangan validasi proses untuk memastikan bahwa perubahan proses I peralatan dilakukan sesuai prosedur pengendalian perubahan dan tidak memengaruhikarakteristikproses dan mutu produk. Ruang Berslh dl bawah peng~wasan dan pengendalian IIngkungan terhadap cemaran partlkulat dan mlkroba pada tingkat yang telah . dltetapkan. Konstruksl dan penggunaan area Inl dlbuat sedemlklan rupa untuk mengurangl masuknya. tumbuhnya dan tertahannya cemaran dalam niang atau area. Ruang berslh zona A. e atau C dlkategorlsaslkan sebagal ruang sterll yang dlgunakan untuk.kegiatan steri!.
Ruang atau area

Master Processing ProcedurelMaster Pack3glngProcedure A document from which copies are made for use in any step in the manufacturing process (including testing of donor samples in Manufacture o.f Blood Products). The master Is checked,authorized ~(1dfiled until required for copying. See als~ Chapter10. Sf)ctions,10.16.and 10.17..

Randomlsatlon The process of assigning trial subjects to 'treatment or control groiJps using an, element of chance to determine the assignments in order to reduce bias.

Reconciliation A comparison of an assessment of any discrepancy between the amounts of material entering and leaving a given operatioh or series of operat;ons. Re-valldatlon A repeat of the process validation to provide an assurance that changes in the process/equipment introduced in accor.gl'l,nce with change control procedures do '(-not adversely aff~ct process characteristics and product quality. Clean Room A room or area with defined QClvironmental control of particulate and microbial contamination constructed and used In such a way as to minimize the Introduction, generation and retention of contaminants within the room or area. . Tho!!grade A. e, or C zone Clean Rooms are categorized as Sterile Rooms which are utilized for sterile operations. Airlock
.

Ruang penyangga Udara Ruang tertutup berplntu dua atau lebih yang dlhubungkan ke dua atau lebih ruang lain yang berbeda kelas keberslhan dan dlmaksudkan untuk mengendalikan allran
udara
saat

:

An enclosed space y.ith two or more doors, which Is Interposed between two or more rooms (e.g. of different class of cleanllnessj

plntu darl ruang lain terbuka.

for the purpose of controlling the air flow between those rooms when they need to be

Edisl2006

-257.

2006 EditJoi'l

Glosarium

Glossary

Suatu ruanJ penyangga udara dapal digunakan sebagai tempat lewatnya personil atau, bahan yang akan dlgunakan produksi, delam hal terakhir Ini ruang penyangga udara disebut juga "kotak penyangga". Ruang penyangga . udara .dapai juga berfungsi sebagai "ruang antara" m'enuju ruang bersih tempat penanganan barang stern. Ruang Sterll alau Daerah Steril Llhat Ruang Bersih. Sam pel Representatif Sampel yang menggambarkan secara tepat suatu lot atau bets atau sejumlah bahan yang
,

entered. An airlock may be designed for and used by either people or materials in the latter case It can be tenned a "pass through hatch". An airlock can also be the "anteroom" to a clean room in which sterile goods are handled.

Sterile Room or Sterile Area See "Clean Room".

diambil sampel.

Representative Sample . A sample accurately portraying the 101, he t batch, or the total amount of materials being sampled.
Sanitation The hygienic control on manufacturing processes, including premises, equipment and material handling. I . Serum The liquid part of coagulated blood or

Sanitasi Pengendalian higiene terhadap proses produksi, lermasuk bangunan, peralatan dan penanganan bahan. Serum Bagian cairan dari darah alau plasma yang dikoagula:~i. Silinder (dalam Pembuatan Gas Medisinal) Wadah yang didesain untuk menylmpan gas pada tekanan tinggi. Sistem. Suatu kelompok peralatan dengan suatu maksud I tujuanyang sama. Sistem Bank Sel (dalam Pembuatan Produk Blologi) Sistem di mana bets berurutan dali suatu produk dibuat dengan proses pembiakan sel yang berasal dali satu bank sel induk yang memiliki identitas lengkap serta bebas cemaran. Sejumlah wadah dari bank sel induk digunakan untui< mendapatkan sebuah bank sel kerja. Sistem bank sel divalidasi tingkat pasasenya atau jumlah penggandaan populasinya di luar jumlah yang diperoleh selama produksi rutin. Sistem Lot Benih (dalam Cara Pembuatan

plasma.

'

Cytinder (in Manufacture of Medicinal 'Gases) . A container designed to store gas at high pressure. System

A group of equipment with a common
purpose.

Cell Bank System
A system whereby successive batches of a product are manufactured by culture in cells derived from the same master cell bank that is fuily characterised for' identity and absence of contamination. A number of containers from the master cell. bank are used to prepare a working cell bank. The cell bank system is validated for a passage level or number of population doublings beyond .that achieved during routine production. Seed Lot System (In Manufacture of Biological Products) A $eed lot system is a sYstem aecording to which successive batches of product are derived from the same master seed lot at a

Produk Blologl)

'.

.

Sistem lotbenih adalah satu sistem di mana pembuatan' bets produk yang dibuat dari lot Benih Induk yang sama dengan. jumlah EdIaI2006

.258.

2006 EditIon

Glosarium

Glossary

Jasase yang talah ditentukan. Vaksin yang jigunakan dalam ujiklinik dibuat dari Let Benih Ke~a yang diperoleh dari beberapa kali pasase Lot Benih Induk. Produk akhir (vaksin dalam produksi rutin) dibuat dari Lot Benih Kerja yang diperoleh dari beberapa kali pasase Lot Benih Induk yang sarna. Jumlah pasase dan Lot Benih Induk sampai menjadi produk akhlr tidak boleh melebihi jumlah pasase untuk membuat \iaksin yang dlgunakan dalam uji klinis yang telah terbukti memuaskan "baik dari aspek keamanan dan kemanfaatan. Asal dan riwayat p~sase Lot Benih Induk dan Lot Benih Ke~a hendaklah dicatat. Sistem Terbuka (dalam Pembuatan Produk
Darnh) Sistem tertutup yang telah dilanggar namun seluruh upaya. dilakukan untuk mempertahankan sterilitas sistem dengan cara menggunakan bahan steril dan teknik penanganan aseptik di dalam suatu area bersih. Lihat juga Sistem Tertutup. Sistem Tertutup (dalam Pembuatan Produk Darah) Suatu slstem (seperti slstem kemasan ganda) yang rakitannya sudah terdaftar, dibuat dalam kondisi bersih, terlindung dari lingkungan luar dan" disterilisasi dengan metode yang disetujui. Di luar dan persyaratan pengambilan Ipemulihan. scperti dalam pelaksanaan venepuncture untuk mengambil darah, keutuhan rakitan tidak boleh dilanggar. Apabila komponen sistem saling berhubungan (misalnya untuk mela~sanakan aferesis), maka hubungan tersebut dapat dikategorikan sebagai "slstem tertutup. selama dap~t ditunjukkan bahwa proses penyambungan dan penyegelan dua kemasan tldak menimbulkan kemungkinan terjadinya pencemaran mikorba pada produk dalam tiap kemasan. Lihat juga

given passage level. Fo"r routine production, a working seed lot is prepared from the master seed lot. The final product is derived from the working seed lot and has not undergone more passage from the inaster seed lot than the vaccinq shoy.'n in clinical studies" to be" satisfactory with respect to safety and efficacy. The origin and the passage history of the master seed lot and the working seed lot are recorded.

.

Open Systetn (in ManufactlJre of Blood Products) A system which has been breached but where every effort is made to maintain sterility by the use of sterile material and aseptic handling techniques in a clean area. See also Closed System.
"

'., , Closed S'ystem (in Manufacture of Blood Products) A system (such as a multiple pack system) where the registered, assembly is manufactured under "clean conditions. sealed to the extemal environment and sterilizcd by an approved method. Apart from collection! retrieval requirements,such as venepuncture for blood, the integrity of the assembly must not be breached. When components of a system are connected (such as for apheresis). these connections can be regarded as .closed system" provided it can be shown that the process of joining and sealing two pack does not lead to the possible microbial contamination of the products in either pack. See also Open System.
Closed Blood

Sistem Terbuka.

"

Sistem Tertutup

untuk Pengambl/an dan
(dalam Pembuatan
"

- Collection

and

Pemrosesan Darah ProdukDarah)

Sistem pengambllan dan pemprosesan darah dalam wadah yang" telah dirakit oleh pembuatnya sebelum sterilisasl, sehlngga tldak ada kemungkinan te~adi cEltnaran bakteri

Processing System A system for collecting and processing blood In containers that have been connected together by the manufacturer before sterilization," so that there Is no possibility of bacterial"or vinil contamination

Edisl 2Ob6

.259.

2006

Edition

Glosarium

Glossary

atau virus darj luar setelah pengambilan darah dari donor. Speslflkasi Bahan. Deskripsi sualu bahan awal, produk antara, produk ruahan atau obE.tjadi mengenal sifat 1:lmlawl, isls dan blologlsjlka ada. Speslflkasl f tersebut menyatakan standar dan toleransi yang c!iperbolehkanyang blasanya dinyatakan secara deskriptif,dan numelis~ Speslflsltas (darl metode analisls) Kemampuan untuk menilai dengan jelas analit. dl entara adanya komponen lain dl dalam suatu sampel. Komponen ini blasanya merupakan ImplU'itas,hasil ural atau matriks sampel dll. Sponsor (dalam Pembuatan Obat investigasi

from outside after collection of blood from the donor. Specification of Material A description of starting mnterial, intermediate, bulk or finished product in terms of Its chemical, physical, and biological characteristics if any. A specific~tion normally includes descriptive and numerical clauses' stating standards and tolerated deviations. Specificity (of analytical method) The ability to assess unequivocally the analyte In the presence of other components In a sample. Typically these components may be Impurities, degradants or the sample matrix, etc.. Sponsor An Individual, company, institution or organisation which takes responsibility for the Initiationl management and/or financing of a clinical trial. Status . The classification of any material or product in relation to their acceptance (or otherwise) for use, further processing or distribution. Terms used could include "Quarantine", "Released", -Hold-, or "Rejected-. . Sterile Free from viable micro-organism..

untukUjlKllnis) .. Perorangan, perusahaan, institusi atau
organisasiyang mempunyaitanggungjawab dalam melaks.anakan, mengelola dan/atau. membiayai sualu ujiklinik.
Status

Penggolongan bahan atau produ,k dalam hubungan dengan diterima (atau tidak
diterima) untuk penggunaar" pengolahan

lanjut atau distribusi. Termlnologi . yang
digunakan dapat berupa - Karantina", "Diluluskan", "Ditahan", atau " Ditolak".

Sterll Bebasdari mikroo~ganismeviabeJ.
Sterilltas Konsep ketiadaan mlkroorganisme hldup. Sterllisasl mutlak darl

Sterility The concept of the complete absence of
living micro-organisms. Sterilization Inactivation 9r reduction to an acceptable level of all viable microorganisms by a
suitable process.

Inaktivasi atau pengurangan mikroba hidup
sampal batas yang dapat diterima, yang dilakukan dangan cara yang sesuai. Studi Stabilitas

Serangkalan

uji yang. didesain unt"Jk rnendapatkan jaminan stabilitas suatu produk, yaitu peme'i~araan. speslflkasi suatu produk yang dikemasdalam bahan

pengemas yang telah ditentukan dan dislmpan dalam kondislpenyliTlpanan
Edis!2006
-260-

::;tablllty Study A series of tests designed in order to obtain an assurance of stability of a product, namely maintenance of specifications of the product packed In its specified packaging materials and stored In the established storage condition within the determined

2006 Edition

Glosarium

Glossary

yang telah ditetapkan pada rentang waktu tertentu. Tanggal Daluwarsa'. Tanggal yang diberikan pada tlap wadah produk (umumnya pada label) yang menyatakan sampai tanggal tersebut produk spesifikaslnya, bila disimpan dengan benar. Ditetapkan untuk tiap bets dengan cara menambahkan masa simpan pada tanggal penibuatan. Tanggal Pembuatan Tanggal yang ditentukan untuk suatu bets yang menw1jukkan tanggal penyelesaian pembuatannya. Tanggal Ujl Ulang. Tanggal pada saat suatu bahan harus diuji ulang untuk memastikan bahwa bahan tersebut masih dapat digunakan. Tankl (dalam pembuatan gas medicinal) Wadah statls untuk penylmpanan gas cair atau .kriogenis. Tanker (dalam Pembuatan Gas Medicinal) Wadah yang terpasang pada kendaraan untuk pengiriman gas cair atau kriogenis. Teknlk Aseptls Rangkaian tindakan yang dilakukan untuk menghlndarkan kontaminasi produk oleh mikroorganisme. Tempat Pengambllan Darah Berplndahplndah (dalam Pembuatan Produk Darah) Fasilitas yang ditentukan serta dlizlnkan beroperasl di luar faslltas tetap berizin. Produk darah yang diambil dlsalurkan ke fasilitas tetap. (Ter)'nfeksl (dalam Pembuatan Produk Blologl) Kondls;tercemar oleh agens blologlselain dari bahan blologl yang seharusnya ada pada produk sehingga dapat menyebabkan penyebaran infeksl. Ujl Kllnls (dalam Pembuatan Cbat Investigasi untuk UjiKllnls)
Edisl 2006
:

time period.

dlharapkan

masih

tetap

i

memenuhi

Expiration Date or Expiry Date The date given on the individualcontainer (usuallyon the label) of a product up to and including which the product is expected to remain within specifications, if stored c:>rrectly. t is established fot each batch by I adding ,the shelf-life to the date of manufa.cture. Date of Manufacture A date fixed for the individual batch, Indicating the completion date of manufacture. Retest Date The date when a material should be- reexamined to ansure that it is stillsuitable for use.
Tank ( in Manufacture of Medicinal Gases) Static contairler for the storage of liquefied or cryogenic gas.

Tanker . (in Manufacture of Medicinal Gases) Container fixed on a vehicle for the transport of liquefiedor cryogenicgas. Aseptic Technique The measures used to prevent contamination of the product by microorganism. Blood Mobile Site Designated premises licensed to operate off-site from a licensed fixed site. The blood products collected from a mobilesite are directed to the fixed site. Infected ':::ontaminated with extraneous biological agents and therefore capable of spreading infection.

.

Clinical Trial Any Investigation in human subjects ''c.,
2006 Edition

.261-

Glosarium

Glossary

Pengujian pada subjek manusla yang bertujuan untuk menemukan atau memverifikasi efek kllnis, farmakologis danlatau farmakodinamis dari suatu obat investigesi dan/atau untUk.mengidentifikasl reaksi merugikan dari produk Investigasi danlatau untuk mempelajari absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi dari satu atau. lebih obat investigasl 'CIengan.tujuan untuk menentukan keamanan danlatau khasiatnya. Ujl Kompatlbilitas ( dalam Pembuatan Produk Darah) Uji serologi in-vitro yang dilakukan terhadap donor dan penerima sampel darah untuk menentukan kecocokan serologl darah atau komponen da!ah donor dengan calon penerima. Uji Konfirmasl (dalam pembuatan produk' darah) Ujitambahan, menggunakan metode altematif atau penanda (market), yang dilaksanakan pada sam pel yang berulang kali reaktifpada skrining utama penentuan kadar, untuk mengonfirmasikan atau mengesampinglcan
keberadaan peHanda viral (viral market) yang

intended to discover or verify the clinical, pharmacological and/or other pharmacodynamic effects of an investigationalproduct(s) and/or to identify any adverse reactions to an investigational product(s), and/or to study absorption, distribution, metabolism, and excretion of one or more investigational medicinal product(s) with the object of ascertaining Its/thelrsafety and/or efficacy. Compatibility Testing The in-vitroserological tests performed on donor and recipient blood samples to establish the serological matching of a donor's blood or blood components with that of a potential recipient Confirmatory Testing Additional testing, using an alternative method or marker, undertaken on a sample repeatably reactive on a primaryscreening assay, to confirmor exclude the presence of a speci!icviralmarker.

spesifik.'

.

.

Uji Tekanan Hidrostatis (dalam Pembuatan Gas Medisinal) Pengujian yang dilakukan untuk alasan keamanan sebagaimana dipersyaratkan oleh peraturan nasional atau intemasional untuk menjamin silinder atau tangki dapat bertahan terhadap tekane," tinggidari gas di dalamnya. Unit ( darl Dar~h) Volume darah atau salah satu dari komponennya dalam suatu volume yang sesuai dari antikoagulan yang diperoleh dari pengambilan darah tunggal dan satu donor. Unit Gerak (dalam Pembuatan Produk['arah) Unit pengambil darah yang beroperasi di luar pusat pengambilan darah yang mempunyai kedudukan tetap. Unl\ Pengambilan Darah (dalam.Pembuatan Produk Darah) Lembaga atau .,badan yang terlibat dalam semua aspek "pengambllan dan pengujlan darah atau komponen.darah.manusia,terlepas
Edisl2006
.,'

Hydrostatic Pressure Test (in Manufactureof MedicinalGases) l' est performed for safety reasons as required by national or international guideline in order to make sure that cylinders or tanks can withhold high pressures. Unit (of Blood) The volume of blood or one of its components in a suitable volume of anticoagulant obtained from a single collectionof bloodfromone donor. MobileSite Bloodcollection unit operated off-sitefrom a permanent collectionsite. Blood Establishment Any enterprise or body that is involved in any aspect of the collection testing of and human blood or blood components,

.26'2 -

2006 Edition

Glosariurn

~Iossary

dari

tujuan

penggunaannya,

serla

pernprosesan, ~enyimpanan dan dislribusibUa .
tujuannya untuk transfusi. Validasi Sualu tindakan pembuklian dengan cara yang sesuai bahwa liap bahan. proses, prosedur,

whatever their intended purpose, and Iheir processing, storage. and distribution when intended for transfusion. Validation The action of proving by appropriate means, Ihat any material, process, procedure. activity, system, equipment or mechanism used in production and control cor.sistently achieves the desired results.

keglalan.

sislem,

perlengkap.:1n

atau

mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senanliasa mencapai hasil yang diinginkan. Valldasl Konkuren Validasi yang dilakukan pada saat pembuatan rutin produk untuk aijual.

Concurrent Validation Validation carried out during routine production of preducts inter/ded for sale. Cleaning Validation Documented evidence t"at an approved cleaning procedure will r-rovide equipment which is suitable for processing pharmaceutical products.
Process Validation The documented evidence thaI the process, operated within established parameters, can perlorr;n effectively and reproducibly' to produce a' medicinal product meeting its predetermined specificalijns and quality attributes. .

Validasl Pembersihan Tindakan pembuktian.yang didokumentasikan bahwa prosedur pembersihan yang diselujui akan senantiasa menghasilkan peralatan bersih yang sesuai untukpengolahan obat.
Valldasi Proses Tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa proses yang dilakukan dalam batas parameter yahg ditetapkan dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat terulang untuk menghasilkan produk jadi yang memenuhi spesifikasi dan atribut mulu yang ditetapkan sebelumnya.

Valldasi Prospektif Validasi yang dilakukansebelum pelaksanaan
produksi rutin dari
prodllk yang akan

Prospective: Validation Validation carried out before routine production of products intended for sale.

dipasarkan.
Valldasl Retrospektlf
Retrospective Validation

Validasi dari suatu proses untuk suatu produk
yang telah dipasarkan berdasarkan akumulasi data produ.ksi. pengujian dan pengendalian pets.

Validation of a process for a product which
has been marketed based upon accumulated manufacturing, testing and contro: batch data.

Edisl2006

.263.

2006 Edition

You're Reading a Free Preview

Descarga
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->