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ACTUALIZACIN

Panhipopituitarismo
J. A. Daz Prez, A. Duran Rodrguez-Hervada, I. Runkle de la Vega y M.P. de Miguel Novoa
Servicio de Endocrinologa, Metabolismo y Nutricin. Hospital Clnico Universitario San Carlos. Madrid.

PUNTOS CLAVE Etiopatogenia. El panhipopituitarismo puede ser por causa hipofisaria o hipotalmica Las ms frecuentes: adenomas hipofisarios y ciruga o radioterapia de los mismos. Cuadro clnico. Sntomas y signos por dficit hormonal: astenia, hipotensin, laxitud, hipoglucemias, estreimiento, intolerancia al fro, palidez, piel frgil, amenorrea, disminucin de libido, ausencia de vello axilar, talla baja en nios e intolerancia para la lactancia o galactorrea Sntomas por compresin tumoral: cefalea, diplopa y alteraciones en el campo visual. Diagnstico. Se basa en determinaciones de hormonas hipofisarias y perifricas: ACTH y cortisol, TSH y T4 libre, GH e IGF-1, LH, FSH y testosterona y estradiol y prolactina Las pruebas dinmicas se utilizan cuando los resultados anteriores son dudosos y en el dficit de GH La RM craneal es la prueba de imagen de eleccin en la mayora de los casos. Tratamiento. Tratamiento sustitutivo de la hormona perifrica alterada por el dficit hipofisario: hidrocortisona, levotiroxina, testosterona y estrgenos-progestgenos. En fertilidad: gonadotropinas o anlogos de GnRH En dficit de GH en la infancia y el adulto: GH humana recombinante.

Introduccin
El hipopituitarismo es el sndrome clnico que resulta del dficit en la secrecin de una o ms hormonas producidas en la hipfisis anterior: tirotropina (TSH), hormona de crecimiento (GH), prolactina, gonadotropinas (LH y FSH) y corticotropina (ACTH). Si existe un dficit global de todos los ejes, se denomina panhipopituitarismo. En ocasiones se asocia con afectacin del hipotlamo y de la neurohipfisis, originando alteraciones en el control del apetito, de la temperatura corporal, del patrn sueo-vigilia y diabetes inspida1-3.

Etiopatogenia
El origen del trastorno puede ser hipofisario, generalmente debido a adenomas hipofisarios, para lo cual se necesita ms del 75% de la glndula afectada, o bien hipotalmico, por secrecin inadecuada de factores hipotalmicos liberadores de hormonas hipofisarias.

Hipopituitarismo de causa hipofisaria (tabla 1)

Adenomas hipofisarios Los adenomas hipofisarios constituyen ms del 50% de las causas de hipopituitarismo en los adultos. La secuencia tpica del dficit hormonal es la prdida precoz de la GH y gonadotropinas, posteriormente la deficiencia de TSH y por ltimo la ACTH. En los tumores secretores, el cuadro clnico se presenta de acuerdo al tipo de hipersecrecin hormonal (acromegalia, amenorrea-galactorrea...). Los tumores no funcionantes producen sntomas de hipertensin intracraneal y de compresin de va ptica4. El carcinoma hipofisario es extremadamente raro y se diagnostica slo cuando se presentan metstasis a distancia. En la resonancia magntica (RM) los microadenomas (< 10 mm) se visualizan como hipointensos en secuencias T1,
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e hiperintensos en T2 (50% de los casos), a menudo con signos indirectos, como el aumento de convexidad del borde superior en el lado del adenoma y la desviacin contralateral del tallo hipofisario. Los macroadenomas (> 10 mm) son tambin hipointensos en T1 e hiperintensos en T2 y a menudo presentan reas de sangrado y zonas fibrticas y qusticas. Ocupan casi la totalidad de la silla turca y muestran extensin hacia la cisterna supraselar, seno esfenoidal o seno cavernoso. Ciruga y radioterapia de adenomas hipofisarios Constituyen la segunda causa principal de panhipopituitarismo en pacientes adultos. En ocasiones la exresis tumoral mejora el panhipopituitarismo establecido por compresin del tejido hipofisario sano. El 50% de los pacientes sometidos a radioterapia de un adenoma hipofisario desarrollan dficit de ACTH, TSH, GH o gonadotropinas en los siguientes 4 aos5.
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PANHIPOPITUITARISMO
TABLA 1

Panhipopituitarismo de origen hipofisario

Enfermedades neoplsicas Adenoma hipofisario Metstasis: cncer de mama, pulmn, colon, leucemias Otras neoplasias intraselares: craneofaringioma, meningioma... Lesiones vasculares Necrosis hipofisaria postparto: sndrome de Sheehan Apopleja de adenoma hipofisario Terapia anticoagulante Arteritis Hipertensin intracraneal Aneurisma paraselar de la cartida interna Hemorragia subaracnoidea Anemia depranoctica Enfermedades infiltrativas Granulomatosis: sarcoidosis, histiocitosis X Enfermedades de depsito: hemocromatosis, amiloidosis Enfermedades infecciosas Tuberculosis, sfilis, hongos Hipofisitis linfocitaria autoinmune Yatrognico Hipofisectoma Radioterapia hipofisaria Silla turca vaca Hipopituitarismo familiar

to de una coagulacin intravascular diseminada que puede acompaar a ciertas complicaciones obsttricas (abruptio placentae, placenta previa). Se presenta como imposibilidad de la lactancia, amenorrea, hipotiroidismo e hipocortisolismo. La diabetes inspida aparece en el 1% de los casos. Apopleja hipofisaria Constituye una urgencia neuroquirrgica y endocrinolgica producida por la hemorragia y necrosis que ocurre hasta en el 20% de los adenomas hipofisarios. Se presenta de forma brusca con cefalea intensa, oftalmopleja, alteraciones visuales, meningismo y disminucin del nivel de conciencia. Causa hipopituitarismo de instauracin aguda, aunque en ocasiones el cuadro clnico es menos intenso y pasa inadvertido. En la RM se objetiva una silla agrandada por un adenoma, con frecuencia de extensin supraselar, con un hematoma en su interior (hiposeal en T2 los primeros das e hiperseal en T1 en fechas posteriores)7. Se han descrito casos aislados de hipopituitarismo por infarto hipofisario en pacientes sometidos a ciruga de revascularizacin coronaria y en pacientes crticos sometidos a respiracin asistida8. Silla turca vaca Es una entidad anatomorradiolgica caracterizada por la ocupacin del volumen selar por lquido cefalorraqudeo (LCR) procedente de la invaginacin del espacio subaracnoideo. Es una entidad frecuente, descrita en el 5%-20% de las autopsias, y reconocida en un 1% de las pruebas radiolgicas. Se observa generalmente en mujeres de mediana edad, obesas, hipertensas, multparas, que presentan cefalea. El mecanismo etiopatognico parece ser la incompetencia o inexistencia del diafragma selar, que favorecera la herniacin de las cisternas supraselares cuando se producen elevaciones de presin intermitentes del LCR. Otros autores postulan un mecanismo autoinmune y han hallado en algunos casos anticuerpos contra la glndula hipofisaria. Cuando se trata de una variante anatmica benigna, slo suele producir cefalea, y a veces rinorraquia. Produce hiperprolactinemia en el 10%-30% de los casos y en pocas ocasiones hipopituitarismo y diabetes inspida

Procesos sistmicos La sarcoidosis se manifiesta clnicamente como diabetes inspida o como deficiencia de una o ms hormonas hipofisarias. En RM se observa engrosamiento menngeo y lesiones intraparenquimatosas mltiples. La hemocromatosis se caracteriza por el depsito selectivo de hierro en las clulas gonadotropas, con el resto de la funcin hipofisaria generalmente conservada. Otras causas todava menos frecuentes son la tuberculosis, sfilis, hongos, cistercicosis y abscesos hipofisarios. Hipofisitis linfocitaria Es un proceso inflamatorio de probable origen autoinmune, que se presenta sobre todo en mujeres durante el embarazo y puerperio, y que en ocasiones se asocia a la tiroiditis de Hashimoto y otras enfermedades de origen autoinmune. Suele afectar a las clulas productoras de TSH y ACTH. No afecta a la neurohipfisis. En la RM se evidencia un agrandamiento difuso y homogneo del lbulo anterior de la hipfisis, muy difcil de diferenciar de un adenoma hipofisario. En el anlisis microscpico se observa una sustitucin del parnquima glandular por folculos linfoides e infiltracin linfoctica difusa6. Necrosis hipofisaria postparto o sndrome de Sheehan Se produce por una hemorragia masiva con hipovolemia postparto que produce espasmo arteriolar en el seno de una hipfisis hipertrfica del embarazo. Algunos autores creen que se puede deber tambin a un infarto isqumico produc37

Panhipopituitarismo de origen hipotalmico (tabla 2)

Tumores del rea selar y supraselar Son la causa ms frecuente de hipopituitarismo de origen hipotalmico. Los craneofaringiomas son tumores derivados de restos embrionarios de la bolsa de Rathke. Son ms comunes en nios, pero se pueden presentar a cualquier edad. Son hormonalmente inactivos y se presentan usualmente como lesiones supraselares, que producen diabetes inspida e hipopituitarismo en el 80% de los casos. Existen dos tipos: el papilar y el adamantinoso. Este ltimo es ms frecuente, se localiza en la cisterna supraselar, y presenta zonas qusticas y slidas con calcificaciones en su interior. Los menigiomas paraselares se originan del tubrculo selar, apfisis clinoides, seno esfenoidal y seno cavernoso. Son tumores de crecimiento lento. Muestran una seal intermeMedicine 2004; 9(13): 782-790

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (I)

TABLA 2

Panhipopituitarismo de origen hipotalmico

Enfermedades neoplsicas Craneofaringioma Otros tumores del rea supraselar: cordoma, meningioma, hamartoma... Enfermedades infiltrativas Histiocitosis X, sarcoidosis Traumatismo craneoenceflico Anomalas en el desarrollo de la lnea media Agenesia del septum pellucidum Encefalocele basal Hipoplasia de nervios pticos Hipoplasia de nervios olfatorios Paladar hendido Labio leporino Radioterapia

Traumatismos craneoenceflicos Los traumatismos de la base del crneo producen a menudo deficiencias hipotalmicas e hipofisarias. En una revisin de 367 casos de pacientes que haban permanecido en coma prolongado como resultado de un traumatismo craneal en accidentes de trfico, la mayora presentaban dficit de gonadotropinas, un 50% dficit de ACTH, un 44% de TSH, un 24% de GH y un 30% diabetes inspida9.

Panhipopituitarismo en la primera infancia

Recientemente se han descrito defectos en los genes que codifican factores de transcripcin necesarios para la diferenciacin de las clulas de la hipfisis anterior, Prop-1 y Pit-1. Las mutaciones en el gen que codifica Prop-1, necesario para la diferenciacin de precursores hipofisarios en clulas somatotropas, lactotropas, tirotropas y gonadotropas, son la causa ms comn de panhipopituitarismo congnito. Se han detectado diversas mutaciones con fenotipos variables, en cuanto a la gravedad y la edad de presentacin. Todas ellas tienen en comn la presencia de talla baja. Las mutaciones de carcter dominante o recesivo en el gen que codifica Pit1 producen dficits congnitos de GH, prolactina y TSH, sin alteraciones en las gonadotropinas y ACTH10,11. El hipopituitarismo idioptico se asocia a partos complicados en posicin de nalgas, lo que hizo pensar que se produca por traumatismos e isquemia hipofisaria por traccin de la cabeza en el parto. Actualmente se cree que la malposicin fetal es consecuencia del hipopituitarismo. En la RM es frecuente observar la trada de hipoplasia hipofisaria, neurohipfisis ectpica y ausencia de tallo12. Se asocia a menudo con malformaciones de la lnea media y malformacin de Arnold-Chiari (fig. 2). Los procesos malformativos de lnea media (displasia septo-ptica, agenesia del septum pellucidum, paladar hendido y labio leporino) se asocian a menudo con panhipopituitarismo.

dia en T1, con refuerzo tras la administracin del contraste (fig. 1). A veces se acompaan de hiperostosis en hueso adyacente, se extienden a travs de las meninges (signo de la cola menngea) y producen engrosamiento de las arterias que engloban en su crecimiento (fig. 1). Los germinomas, teratomas y cordomas se originan en clulas germinales. Se localizan a menudo en la gndula pineal, se presentan entre los 5 y 25 aos, y comienzan casi siempre con diabetes inspida. Los gliomas quiasmticos e hipotalmicos son tumores de la infancia. Se extienden en ocasiones por la va ptica, y origina hidrocefalia por obstruccin del III ventrculo. Las metstasis sobre el rea hipotlamo-hipofisaria se asocian a carcinomas de mama, pulmn, colon o neoplasias hematolgicas. Los quistes subdurales y de la bolsa de Rathke son lesiones raras en rea intraselar, y ms frecuentes en rea yuxtaselar. El primero presenta seal similar a la del LCR. Los hamartomas se suelen manifestar como pubertad precoz. Estn formados por tejido neural, no son neoplasias y no suelen crecer. La histiocitosis X produce hipopituitarismo por infiltracin de clulas de Langherans en el hipotlamo y la hipfisis. Radioterapia La radioterapia de tumores cerebrales o carcinomas nasofarngeos produce dficits aislados hipofisarios o panhipopituitarismo.

Manifestaciones clnicas
Los sntomas de presentacin del panhipopituitarismo se deben al dficit de las distintas hormonas hipofisarias afectadas,

Fig. 1. Meningioma supraselar.

Fig. 2. Hipopituitarismo congnito con hipoplasia hipofisaria, ausencia de tallo y neurohipfisis ectpica asociada a malformacin de ArnoldChiari.
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PANHIPOPITUITARISMO

y son parecidos a los producidos por deficiencias primarias de las glndulas que controlan dichas hormonas (tiroides, glndulas adrenales y gnadas). La presentacin clnica depende entonces de los siguientes factores: 1. La rapidez de afectacin hipofisaria: la apopleja hipofisaria causa de forma brusca insuficiencia suprarrenal por afectacin de ACTH, produciendo anorexia, hipotensin, taquicardia e hipoglucemias. La radioterapia sobre hipfisis o hipotlamo causa de forma lenta sntomas leves a lo largo de aos. 2. La intensidad de la deficiencia hormonal: el dficit marcado de ACTH causa sntomas en condiciones basales, sin embargo el dficit parcial slo en condiciones de estrs (traumatismo, ciruga, infecciones...). 3. El tipo de clulas hipofisarias afectadas: en general la secrecin de gonodotropinas y GH son ms frecuentemente afectadas que las de TSH y ACTH. Los pacientes que presentan una masa selar, adems pueden presentar sntomas compresivos producidos por la masa tumoral: cefalea, diplopa, disminucin de la agudeza visual y alteraciones en el campo visual4. En lneas generales los pacientes con panhipopituitarismo presentan astenia, disminucin de la fuerza muscular, laxitud articular, fatiga, disminucin de libido y dificultad para la concentracin. En la exploracin fsica suele objetivarse palidez cutneo-mucosa, piel seca, fina y brillante, ausencia de vello axilar y genital, discreta atrofia muscular y atrofia de genitales externos. Cada paciente presentar sntomas derivados del dficit hormonal producido:

Dficit de gonadotropinas (LH y FSH)

Produce sntomas derivados del hipogonadismo tanto en mujeres como en hombres. En mujeres, el hipogonadismo resulta en anovulacin, infertilidad, disminucin de la libido y descenso en la secrecin de estradiol, que produce oligoamenorrea o amenorrea, atrofia y sequedad vaginal y sofocos. A largo plazo produce atrofia mamaria y osteoporosis14. En varones, el hipogonadismo supone una hipofuncin testicular, produciendo infertilidad y disminucin de la produccin de testosterona. Esta ltima condiciona disminucin de energa y descenso de libido, y a largo plazo, disminucin de la fuerza muscular y osteoporosis.

Dficit de GH
En nios produce retraso del crecimiento y talla baja y en adultos un sndrome descrito en los ltimos aos que detallaremos en el ltimo apartado, la deficiencia de GH del adulto, caracterizada por disminucin de masa muscular y aumento de masa grasa, incremento de colesterol LDL y factores inflamatorios (interleucina 6 y protena C reactiva), incremento de riesgo de enfermedades cardiovasculares, disminucin de la densidad mineral sea y disminucin de la sensacin de bienestar.

Dficit de prolactina
Produce incapacidad para la lactancia materna. Muchas causas de panhipopituitarismo, sobre todo los adenomas hipofisarios, producen hiperprolactinemia por compresin del tallo hipofisario e inhibicin de la dopamina (factor inhibitorio de la prolactina). En este caso se producir amenorrea y galactorrea en mujeres y disminucin de libido en varones.

Dficit de ACTH
Produce sntomas derivados de la insuficiencia suprarrenal debida al dficit de cortisol. Las formas graves pueden producir shock hipovolmico y muerte. Las formas moderadas producen laxitud, fatiga, anorexia, prdida de peso, hipoglucemia, eosinofilia, hipotensin postural y taquicardia. Existen dos diferencias importantes entre la insuficiencia suprarrenal primaria y la secundaria al dficit de ACTH: en sta no se produce prdida de sal ni hiperpotasemia, ya que no existe dficit de aldosterona; y no se produce hiperpigmentacin, ya que los niveles de ACTH son bajos, a diferencia de los niveles elevados de ACTH de la insuficiencia suprarrenal primaria. En ambas formas de insuficiencia suprarenal se produce hiponatremia, debido a la inapropiada secrecin de hormona antidiurtica (ADH), causada por el dficit de cortisol13.

Diagnstico
La sospecha diagnstica inicial depender de los sntomas o signos derivados del eje hormonal afectado. Las pruebas de exploracin de las distintas hormonas hipofisarias deben iniciarse ante la sospecha clnica o en pacientes que presenten alguna condicin conocida que produzca panhipopituitarismo (adenomas hipofisarios, silla turca vaca...), ya que algunos presentan sntomas inespecficos o estn asintomticos. Si se encuentra algn defecto en alguna de las hormonas deber realizarse una exploracin hipofisaria global para detectar otras hipofunciones asociadas. Se debe iniciar el estudio diagnstico con determinaciones basales de las hormonas hipofisarias y sus correspondientes hormonas perifricas (prolactina, TSH y tiroxina libre, ACTH y cortisol, GH e IGF-1, LH, FSH y testosterona y estradiol). Las pruebas dinmicas deben realizarse cuando los valores basales son dudosos o si son normales y existe alta sospecha diagnstica15 (tabla 3).
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Dficit de TSH
Produce un cuadro de hipotiroidismo sin bocio, similar al hipotiroidismo primario, que incluye fatiga, letargia, intolerancia al fro, anorexia, estreimiento, piel seca, bradicardia, retraso de la fase de relajacin de los reflejos osteotendinosos y anemia. En nios el dficit de hormonas tiroideas puede producir retraso de crecimiento y mental.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (I)

TABLA 3

Pruebas funcionales en el diagnstico del panhipopituitarismo

Dficit de ACTH Cortisol y ACTH basales Prueba de hipoglucemia insulnica Prueba de metirapona Prueba de CRH Prueba de ACTH Dficit de TSH T4 libre y TSH basales Prueba de TRH Dficit de gonadotropinas Testosterona y LH basales (varn) Estradiol, LH y FSH basales (mujer) Prueba de clomifeno y LHRH Dficit de GH IGF-1 basal (segn edad y sexo) Prueba de ejercicio fsico Prueba de clonidina Prueba de arginina Prueba de glucagn Prueba de GHRH o GHRH + secretagogos (hexarelina) Prueba de hipoglucemia insulnica Prolactina Prolactina basal

Prueba de CRH. El CRH es el factor hipotalmico liberador de ACTH. Se administra CRH humano o bovino y se evala la respuesta del cortisol y ACTH. Prueba de estmulo con ACTH. Evala la funcin de la corteza suprarrenal, pero se utilizan para evaluar de forma indirecta la funcin hipofisaria, ya que una ausencia de respuesta del cortisol indica que la glndula est atrofiada por falta de estmulo crnico de la ACTH. No es vlido si el origen del panhipopituitarismo es reciente, ni para evaluar la funcion hipofisaria antes de dos meses de una ciruga hipofisaria. Consiste en administrar 0,25 mg de ACTH sinttica (Synacthen) y evaluar la respuesta del cortisol a los 60 minutos, que debe ser 18 g/dl. Los resultados de esta prueba se correlacionan adecuadamente con los de hipoglucemia insulnica, aunque existen estudios recientes que consiguen mejor correlacin utilizando estmulos con dosis de ACTH ms bajas16.

Estudio de la reserva de TSH

Se basa en la demostracin de niveles bajos de tiroxina libre (T4) con niveles descendidos o inapropiadamente normales de TSH. En casos dudosos se puede realizar la prueba de TRH (hormona hipotalmica liberadora de TSH). Los niveles de TSH deben de triplicarse tras la administracin de 200 g de TRH intravenosos.

Estudio de la secrecin de ACTH

Secrecin basal de ACTH y cortisol Una determinacin basal de cortisol 18 g/dl (rango normal: 5-25 g/dl) indica que la secrecin de ACTH es suficiente en condiciones normales y ante un posible estrs, por lo que descartara afectacin del eje hipfiso-adrenal. Si el valor del cortisol es 3g/dl con valores no elevados de ACTH (9-52 pg/ml) es diagnstico de insuficiencia suprarrenal secundaria. Si los valores son 3 y < 18 g/dl se deber realizar una prueba dinmica. Pruebas dinmicas para evaluar la reserva de ACTH Prueba de hipoglucemia insulnica. Es la mejor prueba para evaluar la reserva hipofisaria de ACTH, y adems se puede utilizar para evaluar la reserva de GH. Consiste en administrar 0,1 UI de insulina/kg de peso y determinar de forma secuencial los niveles de glucosa y cortisol. Se considera normal si los niveles de cortisol son 18 g/dl cuando la glucosa es menor de 50 mg/dl. Es la prueba que mejor relaciona la respuesta del paciente ante situaciones de estrs. Est contraindicada en pacientes ancianos, o con antecedentes de cardiopata isqumica, enfermedad cerebrovascualr o convulsiones. Prueba de metirapona. La metirapona es un frmaco que bloquea la enzima 11--hidroxilasa (CYP11B1), que cataliza la conversin de 11-deoxicortisol a cortisol. Su administracin en pacientes normales causa descenso de los niveles de cortisol, por lo que aumenta la ACTH y los niveles de 11-deoxicortisol.
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Estudio de la reserva de gonadotropinas (LH y FSH)

Testosterona y LH basales En varones, debemos determinar los valores de testosterona y LH. En pacientes con hipogonadismo los niveles de testosterona estn bajos con niveles de LH bajos o inadecuadamente normales. Si el paciente desea fertilidad se debe realizar un espermiograma. Estradiol, LH y FSH basales En mujeres premenopusicas, que presentan ciclos menstruales normales, no es preciso realizar ninguna determinacin, ya que el ciclo menstrual es el mejor indicador de la integridad del eje hipotlamo-hipfiso-gonadal. Si la mujer presenta amenorrea u oligomenorrea se determinarn las concentraciones de estradiol, que en caso de hipopituitarismo estar bajo, y LH y FSH que se encontrarn descendidas o inadecuadamente normales. La administracin de medroxiprogesterona oral (10 mg/10 das), si produce sangrado vaginal, nos hace suponer que las gonadotropinas consiguen adecuados niveles de estrgenos en el ovario. En mujeres con panhipopituitarismo no se consigue sangrado. La citologa vaginal nos informar del ndice de estrogenizacin. Prueba de clomifeno y LHRH Las pruebas dinmicas pueden ser tiles en casos dudosos. La prueba de clomifeno se utiliza para evidenciar la integridad del eje hipotlamo-hipfiso-gonadal. El clomifeno es un
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PANHIPOPITUITARISMO

inhibidor competitivo del receptor de los esteroides sexuales en el hipotlamo e induce liberacin de GnRH (factor hipotalmico liberador de gonadotropinas). Su administracin (100 mg/da por va oral durante 10 das en el varn y 50 mg/da durante 5 das en la mujer) produce incrementos de LH y FSH. La prueba de estmulo con agonistas de GnRH (Luforn) pude ser til para evaluar la reserva hipofisaria en casos dudosos, pero la sensibilidad para diagnosticar hipogonadismos hipogonadotros o su procedencia hipotalmica o hipofisaria es baja.

sultados que la tomografa axial computarizada (TAC) en cuanto a la definicin de reas como el tallo hipofisario, el quiasma ptico y los senos cavernosos (fig. 3). El diagnstico etiolgico definitivo de los tumores hipofisarios se establecer por tcnicas inmunhistoqumicas.

Actitudes teraputicas
El tratamiento consistir en la sustitucin hormonal de los rganos diana afectados por el dficit hipofisario corespondiente.

Estudio de la reserva de GH
Niveles de IGF-1 Los niveles basales de GH no son tiles para determinar dficits de GH ni en nios ni en adultos, ya que es una hormona que presenta secrecin pulstil. Se determinarn niveles de IGF-1 (Insulin Growth Factor 1), cuyos valores estarn por debajo de lo normal para la edad y sexo de la paciente.

Eje adrenal
La primera hormona a reemplazar ser el cortisol si constatamos su dficit. Se utiliza hidrocortisona a dosis de 20-30 mg/da en tres dosis o en dos dosis (2/3 por la maana y 1/3 por la tarde). No es necesario el tratamiento con mineralcorticoides, ya que la aldosterona es regulada principalmente por la angiotensina II y el potasio. El paciente debe ser instruido para doblar dosis en situaciones especiales (fiebre, infecciones menores...). En enfermedades graves o intervenciones quirrgicas se emplea la hidrocortisona por va intravenosa (100-200 mg/8 horas). Para monitorizar el tratamiento se utilizan fundamentalmente datos clnicos. Los niveles de ACTH no son vlidos, ya que siempre estarn descendidos, y los niveles de cortisol varan ampliamente segn

Pruebas de estmulo Se utilizan de forma rutinaria en nios con talla baja y sospecha de dficit de GH aislada o panhipopituitarismo, y desde hace unos aos en adultos en los que se requiera demostrar dficit de GH del adulto, ya que para iniciar tratamiento con GH se requieren datos clnicos compatibles, junto a niveles bajos de IGF-1 para la edad y sexo, y respuestas alteradas en dos pruebas de estmulo. Existen varias pruebas de estimulacin, que utilizan estmulos fisiolgicos (sueo, ejercicio, Sospecha clnica perfiles de GH de 24 horas) o farAlteracin de un eje hipofisario Tumor hipofisario macolgicos (hipoglucemia insulnica, glucagn, arginina, clonidina, Posible hipopituitarismo GHRH y sus anlogos)17,18. Se considera respuesta normal valores Determinaciones basales de GH estimulados por encima de TSH y T4 libre, ACTH y cortisol, LH, FSH y testosterona y estradiol, GH e IGF-1, PRL 10 ng/ml y valores lmite entre 7 y 10 ng/ml.
No concluyentes o confirmacin Pruebas dinmicas

Prueba de triple estmulo

Consiste en la realizacin simultnea de las pruebas de hipoglucemia insulnica, de TRH y de LHRH. Se utiliza fundamentalmente en pacientes que han sido sometidos a ciruga hipofisaria, sobre todo cuando los valores de las hormonas basales no son concluyentes. Una vez establecido el diagnstico clnico y bioqumico del hipopituitarismo se debe proceder al estudio morfolgico de la regin hipotlamo-hipofisaria. La tcnica de imagen de mayor utilidad es la RM con gadolinio, con mejores re41

Hipoglucemia insulnica Metopirona ACTH CRH

TRH

LHRH Clomifeno

Ejercicio Arginina Clonidina Glucagn GHRH Hipoglucemia insulnica

Diagnstico Localizacin RM craneal

Fig. 3. Diagnstico del hipopituitarismo. RM: resonancia magntica.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (I)

la dosis utilizada. El cortisol libre en orina de 24 horas elevado sugiere que el paciente est sobredosificado, aunque este mtodo no est suficientemente validado como control de terapia de sustitucin de cortisol.

Eje hipofisario
El dficit de TSH se realiza con levotiroxina a dosis de 1,52 g/Kg de peso/da en adultos y 3-5 g/kg/da en nios. En ancianos, nios y pacientes con enfermedades cardacas se comienza con dosis de 25 g/kg/da, y se aumenta progresivamente cada tres semanas. Antes de iniciar el tratamiento, debemos asegurarnos de diagnosticar y tratar un posible dficit de ACTH, ya que el tratamiento con levotiroxina aumenta el aclaramiento del cortisol y podra desencadenar una insuficiencia suprarrenal aguda. El tratamiento se monitoriza midiendo los niveles de T4 libre, ya que los niveles de TSH estn siempre descendidos.

dosis iniciales de 0,30-0,50 mg/da, que se modificar en funcin de parmetros clnicos, posibles efectos secundarios (sobre todo retencin hdrica y alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado) y niveles de IGF-1. El tratamiento con GH en adultos est contraindicado en pacientes de edad avanzada, sospecha de enfermedad maligna activa, hipertensin intracraneal y retinopata diabtica proliferativa.

Dficit de GH del adulto

A partir de la dcada de los 80 se empiezan a conocer las alteraciones producidas por el dficit de GH en los adultos: modificaciones en la composicin corporal, densidad mineral sea, perfil lipdico, capacidad fsica y fuerza muscular, calidad de vida y aumento de la mortalidad cardiovascular (tabla 4). Se trata de una entidad heterognea, con distinta expresividad clnica, diferencindose la forma de comienzo en nios (GHD-CO: GH deficiency children onset) y la forma de comienzo en adultos (GHD-AO: GH deficiency adult onset)19-21. Los adultos con GHD presentan a menudo obesidad de predominio central y alteraciones en la composicin corporal, observndose por tcnicas de medicin compartimental un aumento de la masa grasa corporal, sobre todo de grasa visceral y sustitucin de la masa magra por masa grasa22. En la mayora de los estudios realizados se objetiva una disminucin de la densidad mineral sea (DMO) y del contenido mineral seo (CMO), tanto en el hueso cortical como en el trabecular, con un aumento del nmero de fracturas en estos pacientes. Estos cambios dependen del tiempo de evolucin del dficit de GH. La osteocalcina, fosfatasa alcalina y fragmentos carboxiterminales de propptidos de colgeno tipo I, principales marcadores de formacin sea (actividad de los osteoblastos), estn disminuidos23. En pacientes con GHD se observa una reduccin del gasto cardaco en reposo y tras el ejercicio fsico, atribuible a la disminucin del grosor de las paredes del ventrculo. La mortalidad por causa cardiovascular es el doble de lo esperado, segn diversos estudios, y la incidencia de enfermedad coronaria es 3,5 veces mayor en hombres y 4,7 veces en mujeres. Estos hallazgos estn relacionados con la influencia negativa que ejerce el dficit de GH sobre los factores de riesgo cardiovascular. El perfil lipdico de los pacientes con GHD es desfavorable, evidencindose un aumento del coles-

Eje gonadal
El dficit de gonadotropinas en varones que no desean fertilidad se trata con enantato de testosterona a dosis de 100-250 mg cada 2-4 semanas por va intramuscular o testosterona en parches transdrmicos (2,5 y 5 mg/da). Las dosis e intervalos del tratamiento se ajustarn en funcin de datos clnicos (actividad sexual, caracteres sexuales secundarios) y de los niveles de testosterona, ya que a diferencia de los hipogonadismos primarios los niveles de LH no son vlidos. Cuando el paciente desee fertilidad se tratar con gonadotropinas si el origen del panhipopituitarismo es hipofisario (gonadotropina corinica humana [hCG] a dosis de 2.500 UI cada tres das junto a 75 UI de FSH pura tres veces por semana) o gonadotropinas o anlogos de GnRH si el origen es hipotalmico. Para inducir el desarrollo de caracteres sexuales secundarios en nias se utiliza etinilestradiol a dosis bajas (5 g/da durante 6 meses y posteriormente 10 g/da 2-3 aos). Cuando se produzca sangrado vaginal, se deben administrar estrgenos de forma cclica (30 g/da de etinilestradiol durante 21 das) y progestgenos durante 10 das al mes (5 mg de medroxiprogesterona desde los das 12 al 21). El tratamiento de reemplazo con estrgenos-progestgenos se mantendr en mujeres adultas. Si la paciente desea fertilidad se suspende dicho tratamiento y se podr utilizar tratamiento con clomifeno, hCG, o GnRH en forma pulstil con bomba peristltica programable.

TABLA 4

Caractersticas del dficit de GH del adulto

Aumento de mortalidad de causa cardiovascular

Dficit de GH
En nios con panhipopituitarismo se trata con GH humana recombinante, a dosis de 0,025-0,035 mg/kg/da, adaptando dosis segn efectos clnicos y niveles plasmticos de IGF-1. Los pacientes adultos que hayan sido tratados con GH en edad infantil y los que presenten dficit de GH adquirido en edad adulta son subsidiarios de tratamiento con GH, con
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Alteraciones en la composicin corporal (aumento de masa grasa) Disminucin de fuerza muscular Disminucin de la densidad mineral sea Alteracin en las pruebas de calidad de vida Aumento de colesterol LDL Aumento de IL-6 y protena C reactiva Aumento de fibringeno y PAI-1 Disminucin de la osteocalcina y otros marcadores de formacin sea
IL: interleucina; PAI-1: inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1.

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PANHIPOPITUITARISMO

terol total, c-LDL y triglicridos, con una disminucin del c-HDL. Los niveles de fibringeno y de PAI (inhibidor de la actividad del plasmingeno) estn aumentados, lo que indica que la actividad fibrinoltica est reducida24. El tratamiento con GH aumenta la capacidad para el ejercicio fsico, con mejora de la fuerza muscular, la capacidad aerbica mxima y la frecuencia cardaca mxima. Estos resultados parecen ser consecuencia de los cambios en la estructura y funcin cardaca, aunque se cree que los efectos de la GH en la composicin muscular y la funcin respiratoria contribuyen a dicha mejora. Las alteraciones en la calidad de vida en pacientes con GHD son muy evidentes, presentando una tendencia al aislamiento social y una mayor vulnerabilidad al estrs psicolgico25. El trmino calidad de vida se utiliza para referirse al bienestar psicolgico y social y se evala con unos cuestionarios validados internacionalmente (NHP: Perfil de Salud de Notingham y el QoL-AGHAD). El tratamiento con GH mejora estas alteraciones, con una clara mejora en las puntuaciones de los tests. Se cree que es debido a diversos mecanismos: mejora en la composicin corporal, incremento de la capacidad para el ejercicio, posible efecto directo de la GH e IGF-1 en receptores del sistema nervioso central (SNC) e interaccin con diversos neurotransmisores implicados en trastornos depresivos: dopamina, pptido intestinal vasoactivo (VIP) y beta-endorfinas. El dficit de GH se debe evaluar en pacientes con enfermedad hipotlamo-hipofisaria, los que han recibido radioterapia intracraneal y los que se diagnosticaron de dficit de GH en la infancia. Se exigen dos pruebas dinmicas alteradas junto con niveles de IGF-1 disminuidos26.

depende de un factor denominado anosmina, producto del gen KAL1. Mutaciones de este gen, situado en la regin 22.3p del cromosoma X, han sido encontrados en adultos con dficit de GnRH27,28. Recientemente se han identificado mutaciones en el receptor del FGF1 (fibroblast growth factor 1) en cuatro familias afectadas29 . Se postula que la anosmina, producto del gen KAL1, puede actuar como facilitador de la sealizacin del FGF con su receptor.

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Dficit aislado de GnRH

La deficiencia congnita de GnRH (factor hipotalmico liberador de gonadotropinas) es conocida como hipogonadismo hipogonadotrpico idioptico o sndrome de Kallman si se acompaa de anosmia. Afecta sobre todo a varones (ratio hombre:mujer 5:1) y los sntomas y signos se pueden presentar a cualquier edad. En nios neonatos se presenta como micropene y en adolescentes como ausencia de maduracin puberal. Los varones presentan aspecto eunucoide, con ausencia de barba, voz femenina y volumen testicular prepuberal (1-2 ml). Las mujeres presentan ausencia de vello axilar y mamas hipotrficas. El vello pubiano puede estar conservado en ambos sexos, debido a la secrecin de andrgenos adrenales. En ocasiones se asocia a anomalas congnitas de la lnea media, agenesia renal unilateral, criptorquidia, hiposmia o anosmia. El diagnstico diferencial debe realizarse con pubertad retrasada y otras causas de hipopituitarismo. El tratamiento es similar al del dficit de gonadotropinas producido por el panhipopituitarismo. El dficit congnito de GnRH puede ser espordico o heredado de forma autosmica dominante, recesiva o ligado a X. La secrecin disminuida de GnRH parece que se debe a alteracin de la migracin de neuronas secretoras de GnRH a la regin ventral del hipotlamo durante la embriognesis. La migracin de dichas neuronas de la placa olfatoria fetal
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (I)

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