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01.014 Relación entre Helicobacter pylori, gastritis crónica y cáncer gástrico

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ACTUALIZACIÓN

Relación entre Helicobacter pylori, gastritis crónica y cáncer gástrico
J.M. Piqué Badía
Servicio de Gastroenterología. Institut de Malalties Digestives. Hospital Clínic. Universidad de Barcelona.

PUNTOS CLAVE Inflamación gástrica. La colonización de la mucosa gástrica por Helicobacter pylori induce invariablemente una reacción inflamatoria de carácter agudo y difuso en el cuerpo y el antro que posteriormente evoluciona hacia la cronicidad. Gastritis crónica atrófica. Los factores que determinan que en algunos pacientes las lesiones de gastritis crónica evolucionen a la atrofia no son bien conocidos, aunque posiblemente estén en relación tanto con la heterogeneidad genómica de Helicobacter pylori como con la susceptibilidad del propio huésped y las características de su respuesta inmune. Cáncer gástrico. Una agrupación de polimorfismos del gen de la interleucina-1 que promueve la secreción de interleucina 1-beta se asocia a un incremento del riesgo de hipoclorhidria inducida por Helicobacter pylori y cáncer gástrico. Factores ambientales como el consumo elevado de sal y el consumo restringido de frutas y verduras, pueden también contribuir al desarrollo de adenocarcinoma gástrico. Linfoma gástrico. La infección por Helicobacter pylori induce agregados linfoides en la mucosa gástrica y ello es un riesgo para el desarrollo de linfoma gástrico tipo MALT. Cuando este linfoma es de bajo grado, regresa con la erradicación de la infección por Helicobacter pylori.

Inflamación aguda y crónica del estómago inducida por Helicobacter pylori
La colonización de la mucosa gástrica por Helicobacter pylori induce invariablemente una reacción inflamatoria de carácter agudo y difuso en el cuerpo y el antro que posteriormente evoluciona hacia la cronicidad. Esta inflamación es la consecuencia de la respuesta inmune del huésped que es preferentemente de perfil Th1 y no Th2 como correspondería a un patógeno básicamente extracelular1, aunque algunas evidencias recientes sugieren que esta bacteria puede introducirse en la célula epitelial. Esta respuesta, que suele ser inefectiva para eliminar la infección, conlleva la activación de las células epiteliales superficiales productoras de interleucina (IL)-1, IL-6, IL-8, interferón y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Esta serie de citocinas propician el reclutamiento de neutrófilos y posteriormente de linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos y macrófagos, además de modular la producción de otros mediadores de la inflamación. De todas ellas, la IL-8 producida por las células epiteliales en respuesta a las señales intracelulares propiciadas por los factores de transcripción NF-kB y AP1, parece desempeñar un papel primordial en la activación de los neutrófilos2 (fig. 1). La colonización de la mucosa gástrica, asimismo,
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estimula el sistema HLA aumentando la expresión de ciertas moléculas de la clase II en las células epiteliales. Existen evidencias que sugieren que la expresión de determinados alelos de los antígenos HLA-DQ y HLA-DR en el huésped determinan una mayor progresión de la gastritis o un mayor riesgo de desarrollar adenocarcinoma gástrico, aunque la relación con la exposición a la infección por Helicobacter pylori es incierta3. Por otra parte, la infección por Helicobacter desencadena una respuesta humoral a partir de linfocitos B presentes en el infiltrado inflamatorio y los folículos linfoides formados en respuesta a la infección4. Los linfocitos B responden a la infección produciendo inmunoglobulinas de la clase IgA e IgG contra Helicobacter. Los anticuerpos de clase IgA inhiben
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suele ser uniforme y pueden hallarse dentro del mismo espécimen biópsico zonas de atrofia glandular casi total, con zonas mucho más preservadas. Cuando la atrofia glandular es prácticamente total, el infiltrado ROS HLA DR inflamatorio suele ser mínimo. Proteínas IL-8 “heat shock” Junto con la atrofia glandular suele coexistir un fenómeno de IFNγ TGFβ metaplasia, que consiste en la Th 1 sustitución de la estructura normal Células B de la mucosa gástrica por otra de tipo intestinal o seudopilórica. En la metaplasia intestinal (fig. 4) aparecen de forma parcheada Fig. 1. Representación esquemática de la respuesta inmune desencadenada por la infección por agregados de células caliciformes, Helicobacter pylori en el epitelio gástrico. IL: interleucina-8; IFNγ: interferón gamma; TGFβ: factor de tanto en la superficie como en las crecimiento tumoral beta. foveolas de la mucosa. Este fenómeno, que suele ser más intenso cuanto mayor es el grado de atrofia glandular, puede llegar a la movilidad y adherencia bacteriana, neutralizan las ser casi total, dando una apariencia de la mucosa totalmente sustancias bacterianas biológicamente activas, bloquean la del tipo intestinal, con vellosidades, células con ribete en activación del complemento e inhiben la vacuolización de las cepillo y células de Paneth. La metaplasia seudopilórica células epiteliales inducida por citotoxinas. ocurre en la mucosa fúndica cuando existe un grado leve o Al ser incapaz la respuesta inmune de limitar el proceso moderado de atrofia glandular. Las glándulas fúndicas inflamatorio agudo, éste progresa con el tiempo a una normales son sustituidas por glándulas del tipo mucoso, inflamación crónica de predomino antral, inicialmente indistinguibles de las de la zona antral o cardial. superficial (fig. 2), en la que se aprecia un aumento del La metaplasia intestinal es clasificada en tres tipos: el tipo número de células inflamatorias, linfocitos y plasmocitos, I o metaplasia completa contiene criptas estiradas en las con algunos eosinófilos y neutrófilos, en la lámina propia. cuales las células caliciformes secretan sialomucinas; el tipo Este infiltrado inflamatorio puede ocupar toda la superficie II se considera metaplasia incompleta con criptas de la mucosa y la zona foveolar, pero no afecta o afecta moderadamente distorsionadas con secreción de mínimamente la zona glandular. El epitelio de revestimiento sialomucinas ácidas y neutras; el tipo III también se halla puede mostrar irregularidades de las células cilíndricas, con incluida en el concepto de metaplasia incompleta y se alteraciones de los núcleos y aparición de algunas células caracteriza por total distorsión de las criptas con presencia de caliciformes. En la progresión de la inflamación, el infiltrado células columnares secretando sulfomucinas5,6. inflamatorio se extiende a toda la profundidad de la mucosa llegando a formar folículos linfoides. Asociada a esta reacción inflamatoria no es infrecuente observar Progresión de las lesiones de gastritis disminución de la capa de moco y aparición de erosiones en crónica y sus determinantes el epitelio de superficie. Con el tiempo la gastritis crónica no atrófica progresa a atrofia gástrica en la cual el dato característico es la pérdida Los factores que determinan que en algunos pacientes las más o menos importante de túbulos glandulares y el colapso lesiones de gastritis crónica permanezcan estables durante del entramado reticulínico (fig. 3). El grado de lesión no períodos muy prolongados de tiempo, mientras que en otros

Fig. 2. Imagen histológica de gastritis superficial con un i n f i l t r a d o linfoplasmocitario en la lámina propria superficial.

Fig. 3. Imagen histológica de atrofia gástrica en el fundus.
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RELACIÓN ENTRE HELICOBACTER PYLORI, GASTRITIS CRÓNICA Y CÁNCER GÁSTRICO

Fig. 4. Imagen histológica de metaplasia intestinal en el estómago.

existe una rápida progresión hacia la atrofia, no son bien conocidos, aunque posiblemente estén en relación tanto con la heterogeneidad genómica de Helicobacter pylori como con la susceptibilidad del propio huésped y las características de su respuesta inmune. En cuanto a la variabilidad genómica de la bacteria, dos genes son especialmente determinantes, los denominados cagA y vacA7-10. El gen cagA (gen asociado a citotoxina) codifica para una proteína CagA de 128 kDa y está presente en la mayoría de cepas de Helicobacter pylori. La presencia de este gen, que está generalmente asociado a una proteína vacuolizante, potencia la capacidad citotóxica de la bacteria e incrementa el riesgo de que la infección esté asociada a formas más agresivas de enfermedad como gastritis atrófica, úlcera gastroduodenal o cáncer gástrico. Este gen, además, determina una mayor producción de IL-8 por parte de la célula epitelial cuando entra en contacto con Helicobacter pylori. Sin embargo, recientemente se ha considerado que el gen cagA sería un marcador de una serie de genes de la misma región que serían los directamente responsables de la citotoxicidad de la cepa, por lo que se tiende a mencionar el conjunto de la región cagA como el elemento determinante de la patogenicidad de la bacteria. Por otra parte, todas las cepas de Helicobacter poseen el gen vacA que codifica para la proteína vacuolizante (VacA), pero sólo la mitad de las cepas contienen la proteína que es la responsable de la vacuolización de la célula epitelial. Se ha sugerido que la expresión de vacA estaría modulada por el gen cagA. Se han descrito variantes alélicas de este gen, esencialmente centradas en el péptido señal (variantes s1a y s1b del alelo s1 y el alelo s2) y en la porción central de la proteína (alelos m1 y m2). Las cepas que contienen los alelos s1/m1 de vacA asociado a la presencia de cagA como marcador de la región cagA de alta patogenicidad, son consideradas de alto potencial citotóxico y con alto riesgo para inducir úlcera gastroduodenal. Por el contrario, otras formas alélicas de vacA y en ausencia de cagA son consideradas de bajo potencial citotóxico. Recientemente, se ha descrito que el efecto ulceroso de vacA sobre el epitelio gástrico estaría relacionado con su ligamiento al receptor tipo Z de una tirosin-fosfatasa de membrana (Ptprz)11. Un factor determinante en relación con el huésped puede ser la variabilidad en la secreción ácida gástrica de cada individuo que facilita en mayor o menor medida la extensión de la colonización gástrica por el germen, o los propios cambios en la secreción ácida que la infección por
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Helicobacter pylori produce12. Los efectos de la infección por Helicobacter pylori sobre la secreción ácida gástrica pueden ser opuestos y dependen del tiempo de evolución de la infección, de otros condicionantes en relación con las lesiones que la infección produce en la mucosa gástrica, o de ciertos determinantes genéticos del propio individuo. Así, en la fase inicial de la infección en que se produce una gastritis aguda, la secreción ácida disminuye posiblemente por un efecto directo de la bacteria o de algunos de sus productos o de la propia reacción inflamatoria sobre el funcionalismo de la célula parietal. Esta hipoclorhidria suele ser transitoria y se recupera al cabo de algunos meses. En la fase crónica, la influencia de la inflamación en la secreción ácida gástrica es variable y depende fundamentalmente de la extensión de la colonización bacteriana en el estómago y de las alteraciones morfológicas de la mucosa propiciada por la misma. La secreción ácida gástrica está disminuida en pacientes infectados por Helicobacter pylori con gastritis atrófica extensa del cuerpo gástrico. En algunos de estos pacientes, la secreción ácida puede normalizarse después de un tiempo prolongado tras la erradicación. En ausencia de gastritis atrófica extensa, la secreción ácida basal y la estimulada con pentagastrina es normal en pacientes con infección por Helicobacter pylori; en cambio, la secreción ácida estimulada por el péptido liberador de gastrina (GRP) es superior en los pacientes infectados que en los controles. Este hallazgo se cree que es debido a que la infección por Helicobacter pylori induce un fracaso de los reflejos inhibitorios de la secreción ácida gástrica, ya que el GRP, además de estimular la secreción de gastrina, estimula la liberación de péptidos inhibidores (somatostatina, colecistoquinina, etc.) de la secreción ácida. Las diferencias entre extensión de la colonización de la infección por Helicobacter pylori y la asociación a cambios en la secreción ácida gástrica, posiblemente sean importantes para determinar que un paciente con infección por esta bacteria acabe desarrollando úlcera duodenal, úlcera gástrica o cáncer gástrico (fig. 5). Incluso se ha demostrado que el desarrollo de algunas enfermedades sean excluyentes del desarrollo de otras, ya que los pacientes infectados que acaban con úlcera duodenal tienen una cierta protección con respecto al posible cáncer gástrico13 (fig. 6). En cuanto a posibles determinantes genéticos de la relación entre infección por Helicobacter pylori, gastritis y secreción ácida gástrica, un estudio reciente ha señalado que una agrupación de polimorfismos del gen de la IL-1 que promueve la secreción de IL-1-beta se asocia a un incremento del riesgo de hipoclorhidria inducida por Helicobacter pylori y de cáncer gástrico14. La edad ha sido siempre considerada como un factor determinante en la progresión de la gastritis hacia la atrofia15, pero datos recientes sugieren que es la presencia de la infección por Helicobacter pylori y los años de evolución de la misma los factores que más inciden en esta progresión. Este concepto se basa en el hallazgo de que la incidencia anual de atrofia gástrica es entre 4 y 6 veces superior en los pacientes infectados por Helicobacter pylori que en las personas sin esta infección. Esta incidencia en pacientes infectados es del orden de 1,5%-3% anual y se considera que
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Helicobacter pylori

Inflamación

Gastritis de predominio antral

Gastritis difusa o fúndica

la metaplasia intestinal ya están presentes, su mejoría tras la erradicación no ha sido tan evidente en los estudios disponibles hasta la actualidad, aunque los datos más recientes apuntan a que éstas lesiones también mejoran lentamente en un plazo prolongado de tiempo19-21.

Ácido

Ácido

Úlcera duodenal

Úlcera gástrica

Cáncer gástrico

Helicobacter pylorigastritis crónica-cáncer gástrico
Adenocarcinoma

Fig. 5. Esquema en el que se ilustra la posibilidad de desarrollar diferentes enfermedades gastroduodenales en relación con la extensión de la infección por Helicobacter pylori y el estado de secreción ácida del estómago.

uno de cada tres pacientes infectados desarrollan atrofia gástrica en un período de 20 años, aunque todos estos datos varían en distintas áreas geográficas16-18. La importancia de la presencia de la infección por Helicobacter pylori en el mantenimiento y/o progresión de las lesiones de gastritis crónica viene avalada por las observaciones de que la erradicación de la infección por dicho microorganismo se sigue de una mejoría progresiva de las lesiones en la mayoría de casos. Tras la erradicación de la infección, el infiltrado por neutrófilos de la mucosa gástrica desaparece completamente de forma rápida. El número de linfocitos y células plasmáticas y el de folículos linfoides también disminuye, pero en este caso la regresión es lenta y puede no haberse normalizado completamente al cabo de 12 años. En cuanto a la atrofia y la metaplasia intestinal, todos los datos de la literatura apuntan a que la erradicación de la infección por Helicobacter pylori previene del desarrollo de estas alteraciones en los pacientes con gastritis crónica que todavía no las han desarrollado. Cuando la atrofia gástrica y

20 10 5 2 1 0,5 0,2 0,1 5 10 15 20 25 Úlcera duodenal Úlcera gástrica

Años de seguimiento Fig. 6. Riesgo de cáncer gástrico incrementado en pacientes con úlcera gástrica y disminuido en pacientes con úlcera duodenal. Tomada de Hansson et al13 .

No hay duda de que la infección por Helicobacter pylori incrementa el riesgo de cáncer gástrico, ya que como hemos mencionado en el anterior apartado, esta infección es el principal determinante de la aparición de gastritis crónica y su progresión a lesiones con potencial de malignización como la atrofia gástrica y la metaplasia intestinal es más probable en pacientes infectados con cepas especialmente virulentas de Helicobacter pylori, y la erradicación de la infección previene de la aparición de estas lesiones e incluso puede eventualmente inducir su regresión. Por todo ello, ya en 1994, la Organización Mundial de la Salud clasificó Helicobacter pylori como un carcinógeno tipo I (definitivo). Ello se hizo tomando como base fundamentalmente los estudios epidemiológicos publicados hace 10 años y que avalaban esta hipótesis22-24. Recientemente, Uemura et al25, han publicado los resultados de un estudio realizado en 1.526 pacientes japoneses afectos de úlcera gastroduodenal, dispepsia funcional o hiperplasia gástrica seguidos durante 7,8 años. De entre los pacientes de esta cohorte que estaban infectados por Helicobacter pylori 2,9% desarrollaron un cáncer gástrico durante el seguimiento, cosa que no sucedió en ninguno de los pacientes no infectados; en esta serie, ninguno de los pacientes cuya infección fue erradicada al inicio del seguimiento desarrolló cáncer gástrico. En otro estudio26 similar llevado a cabo con 2.602 sujetos mayores de 40 años, la incidencia de cáncer gástrico ajustada por edad en los hombres fue significativamente superior en los que estaban infectados por Helicobacter pylori que en los que no lo estaban (6,2 frente a 2,5 por 1.000 personas año; riesgo relativo (RR): 2,59 (95%IC: 1,03-6,5), mientras que no hallaron diferencias en las mujeres (1,2 frente a 1,1; RR:0,99). Otros estudios han evidenciado que, al igual que en otras patologías gastroduodenales, el riesgo de cáncer está aumentado entre los pacientes infectados por cepas más virulentas de Helicobacter pylori (tabla 1). En este sentido, ya en 1995, Blazer et al27 comunicaron sus resultados en una cohorte de hombres japoneses residentes en Hawai en los cuales hallaron que el riesgo de cancer en los portadores de cepas cagA positivas era superior al de los individuos que
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RELACIÓN ENTRE HELICOBACTER PYLORI, GASTRITIS CRÓNICA Y CÁNCER GÁSTRICO
TABLA 1

Riesgo de cáncer gástrico en función de los factores de virulencia de la infección por Helicobacter pylori
O.R. Global Hp cagA+ Hp cagA– 5,8 2,2 cagA Gastritis Cáncer 60% 94% Tipo difuso 10,1 9,0 vacA s1 60% 100% p < 0,01 Tipo intestinal 5,1 1,2

Parsonnet J, et al. Gut 1997. Basso D, et al. Gut 1998.

estaban infectados por cepas cagA negativas (OR: 1,9; 95%IC: 1,0-5,2). Corroborando el importante papel de la infección por Helicobacter pylori en la carcinogénesis gástrica, en los últimos años varios grupos de investigadores han documentado tanto la aparición de mutaciones como de cáncer gástrico en animales infectados por esta bacteria28-30. Sin embargo, la infección por Helicobacter pylori por sí sola no puede explicar la aparición de cáncer gástrico, ya que, por un lado, no existe linealidad entre prevalencia de la infección e incidencia de cáncer gástrico en distintas áreas geográficas31; ello se ha denominado el enigma africano (aunque también se da en otras partes del mundo), pues en ese continente la incidencia de infección por Helicobacter pylori es elevadísima y la incidencia de cáncer gástrico muy baja. Por otro lado, la secuencia Helicobacter pylori-gastritisatrofia-metaplasia-displasia-cáncer tiene algunas inconsistencias32 y está menos clara que otras secuencias de carcinogénesis como la de adenoma-adenocarcinoma en el colon. De hecho, hay que señalar en primer lugar que algunos carcinomas del estómago aparecen independientemente de la metaplasia intestinal; en segundo lugar, hay quien ha señalado que la metaplasia intestinal sería más una lesión “paracancerosa” que “precancerosa32; y en tercer lugar, está más clara la relación de Helicobacter pylori con el adenocarcinoma tipo intestinal que con el adenocarcinoma tipo difuso. Es plausible pensar que la aparición de cáncer gástrico venga determinada por la concurrencia de varios factores que incluyen aspectos cualitativos del ambiente inmunológico del estómago como resultado de la interacción entre el huésped y determinados factores ambientales, y aspectos genéticos del propio individuo que hacen más proclive que un estómago con inflamación crónica, mayoritariamente por infección por Helicobacter pylori pero eventualmente por otros microorganismos, pueda desarrollar un cáncer33. Muchos de los factores ambientales relacionados con el cáncer gástrico habían sido identificados antes del descubrimiento de Helicobacter pylori y, en general, su implicación en la carcinogénesis gástrica no ha sido suficientemente reevaluada en el contexto de esta infección y sus consecuencias. Entre los factores más conocidos están el alto consumo de sal y el bajo consumo de fruta y verduras frescas34,35. El primer factor estaría relacionado con el riesgo
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de formación de nitrosaminas en el estómago, mientras que el segundo se asociaría con la capacidad antioxidante de las vitaminas. En cuanto a este último aspecto, varios estudios han señalado que algunos antioxidantes como el ácido ascórbico y los betacarotenos podrían reducir las lesiones premalignas del estómago21,36. Así mismo, la administración de ácido fólico ha demostrado prevenir la carcinogénesis gástrica inducida en animales de experimentación37. También el tabaco ha sido implicado como factor de riesgo en el cáncer gástrico como en tantos otros cánceres, y este factor podría interactuar con la infección por Helicobacter pylori. En este sentido, un estudio alemán ha demostrado que los individuos fumadores infectados por cepas de Helicobacter pylori cagA+ tienen un riesgo tres veces superior al de los individuos no fumadores infectados por la misma cepa bacteriana38. En cuanto a los factores relacionados con el huésped, varios estudios han especulado que algunos genotipos HLA DQ-DR predeterminarían el riesgo de cáncer gástrico3. Por otra parte, y como ya se ha comentado, determinados polimorfismos de la IL-1-beta parece que predisponen al desarrollo de una profunda hipoclorhidria en presencia de infección por Helicobacter pylori y que ello se correlaciona con un riesgo incrementado de cáncer gástrico14. Recientemente se ha señalado que este riesgo no estaría ligado a polimorfismos de una sola citocina, sino que podría estar relacionado con una agregación de polimorfismos de diversas citocinas39. Además, Chan AO et al40 han hallado metilaciones del promotor del gen de la E-caderina en el 65% de los cánceres gástricos metastásicos, en el 58% de los cánceres gástricos primarios, en el 57% de las zonas de metaplasia intestinal y en ninguna de las muestras de tejido gástrico normal. Ello sugiere que la metilación de la Ecaderina podría ser un evento inicial en la carcinogénesis gástrica. Con respecto a este gen, se han descrito cánceres gástricos precoces de naturaleza difusa en personas jóvenes portadoras de mutaciones en la línea germinal del gen de la E-caderina dentro de familias con cáncer gástrico hereditario41. Como en la mayoría de las neoplasias digestivas, en el cáncer gástrico hallamos un número importante de mutaciones de genes supresores y de genes promotores que se van acumulando en el transcurso del proceso de carcinogénesis. Una de las mutaciones más constantes es la de p53 que se produce en estadios avanzados del proceso neoplásico. En esta mutación podría también estar implicada la infección por Helicobacter pylori, ya que se ha demostrado que en los pacientes infectados por cepas cagA+ que desarrollan adenocarcinoma gástrico, la prevalencia de mutaciones en el gen p53 es superior a la de los pacientes con cáncer e infectados con cepas cagA negativas y a la de los pacientes sin infección42. Recientemente, algunos estudios han señalado que en las fases de gastritis crónica un número significativo de pacientes presentan inestabilidad de microsatélites independiente de la infección por Helicobacter pylori y que ello podría ser un marcador de evolución a adenocarcinoma43.

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Linfoma
4.

Además de su implicación en el adenocarcinoma gástrico, Helicobacter pylori es conocido como un factor determinante en la aparición de linfomas gástricos tipo MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue). Diversos estudios han demostrado que la infección por esta bacteria incrementa el riesgo de linfoma MALT y que el colectivo de pacientes con esta neoplasia presentan una incidencia de infección por Helicobacter pylori muy superior a la de la población general44,45. Además, la erradicación de dicho microorganismo promueve la regresión total del linfoma MALT de bajo grado en un porcentaje igual o superior al 80% de los pacientes46. En la mucosa gástrica no existe tejido linfoide en condiciones basales, pero la infección por Helicobacter pylori, y eventualmente otras noxas, inducen la aparición de folículos y agregados linfoides, conformando lo que algunos autores habían definido como gastritis folicular47. En algunos casos, estos agregados linfoides pueden evolucionar hacia la monoclonalidad de células B y aparecer linfoma MALT. No se conocen los mecanismos íntimos por los cuales un paciente infectado por Helicobacter pylori acaba desarrollando un linfoma gástrico, pero en los últimos años se han ido conociendo determinantes genéticos que diferencia el linfoma MALT asociado a infección por Helicobacter pylori del poco frecuente (5%-10%) linfoma MALT del estómago que se produce en ausencia de infección por esta bacteria. Estos determinantes son la traslocación t(11,18)(q21;q21) o un fenotipo metilador positivo48-50. Aunque posiblemente los mecanismos que hacen que un paciente con gastritis crónica infectado por Helicobacter pylori pueda desarrollar un linfoma son diferentes a los que inducen la aparición de adenocarcinoma en otros pacientes, no se puede descartar que ambos tipos de neoplasias compartan algunos factores de riesgo comunes además de la infección por Helicobacter pylori. Este concepto viene avalado por las observaciones recientemente publicadas de casos de pacientes que han desarrollado un adenocarcinoma gástrico tras la regresión de un linfoma o casos en que se ha descrito el diagnóstico simultáneo de adenocarcinoma y linfoma en un mismo paciente51-53.

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