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Síndrome de Lesch

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SÍNDROME DE LESCH-NYHAN

INTRODUCCIÓN En 1964, Michael Lesch y Willian Nyhan proporcionaron la primera descripción detallada de un trastorno genético asociado a dos elementos clínicos: sobreproducción de ácido úrico y disfunción neurológica grave En 1967, Seegmiller describió la ausencia completa en estos pacientes de actividad hipoxantina-guaninafosforribosiltransferasa (HPRT), enzima crucial en el metabolismo de bases purínicas Posteriormente, se estableció que el gen que codifica dicha enzima se localiza en el locus q26- q27 del cromosoma X, y que el defecto se transmite de forma recesiva ligada al sexo, por lo que casi todos los afectados son varones, mientras que las mujeres, aunque pueden ser portadoras, padecen la enfermedad ocasionalmente.

DEFINICIÓN: El síndrome de Lesch-Nyhan (SLN) es un trastorno genético del cromosoma X, descrito en 1964, caracterizado por un trastorno en el metabolismo de las purinas que se origina por un déficit completo o virtualmente completo de la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (HPRT). Este síndrome se caracteriza por hiperuricemia y uricoaciduria relacionado con un cuadro neurológico de parálisis cerebral atetoide (espasticidad, retardo mental) y automutilaciones compulsivas. Cuando se presenta un déficit parcial de HPRT (síndrome de Kelley Seegmiller), hay hiperuricemia y artritis gotosa, sin alteraciones neurológicas. La HPRT está presente en todos los tejidos en bajas concentraciones, y están elevadas en los ganglios basales y en los testículos, donde la síntesis de purinas es escasa y cataliza la reacción de hipoxantina o guanina con el fosforribosilpirofosfato para formar sus respectivos nucleótidos, ácido inosínico y guanílico. El defecto de la enzima HPRT es un error en el metabolismo de las purinas, con aumento del turn-over de una gran cantidad de ácido úrico y exceso de producción de purinas de novo a partir de una glicina precursora, valores que son 20 veces el normal. La incapacidad de la célula para convertir la hipoxantina intracelular a inosinmonofosfato lleva a la pérdida de la hipoxantinacelular y a la conversión a ácido úrico por la xantinooxidasa hepatocitaria.

distonía de torsión y movimientos coreoatetósicos que se exacerban con el estrés o la excitación. ésta cesa transitoriamente con la administración de precursores de la serotonina y 5’-hidroxitriptófano con carbidopa. y la relación ácido úrico/creatinina está tan aumentada que el análisis de orina es suficiente para sospechar el diagnóstico. El coeficiente intelectual frecuentemente es inferior a 50. . Para evitar las automutilaciones. y síndrome de De Lange y disautonomía. y también después de la estimulación crónica bilateral del globo pálido. y opistótonos. los cálculos renales son causa frecuente de infecciones urinarias en los primeros meses de vida.La excreción de ácido úrico llega a valores de 40-60 mg/kg/día. Todos aprenden a hablar. se ha practicado la remoción de dientes y se ha puesto frenos físicos. Los diagnósticos clínicos diferenciales son: leishmaniasis cutánea. pero la disartria atetoide hace incomprensible el discurso. Episodios de hematuria y cristaluria son la regla y pueden causar dolor abdominal. que no presenta alteraciones neurológicas. característico del síndrome de Lesch-Nyhan. en los que las mutilaciones se producen por falta de sensibilidad. La terapia génica corregiría el déficit metabólico. Estos pacientes tienen un desequilibrio de neurotransmisores que genera la automutilación. que se hace más evidente al año de vida. En la etapa prenatal se puede realizarlo mediante el estudio de la enzima en los amniocitos y las vellosidades coriónicas. El diagnóstico se realiza mediante métodos radioquímicos y espectrocromatografía de masas. Como tratamiento. pero manifiestan paulatinamente retraso del desarrollo y espasticidad. La psicoterapia debe instaurarse para tratar no sólo al paciente. La desnutrición participa en las manifestaciones neurológicas. los niños con el síndrome de Lesch-Nyhan al nacer presentan aparente normalidad. aunque no modifica las alteraciones neurológicas. Entre los 2 y 3 años aparecen mordedura de labios y dedos con automutilaciones. La administración oral de L-5-hidroxitriptófano reduce transitoriamente las conductas automutilantes. La relación entre el déficit de HPRT y las alteraciones neurológicas no se conoce. sino también a su entorno. el alopurinol actúa en la hiperuricemia.

así como la corrección de la acidosis y del equilibrio hidroelectrolítico con elevado aporte de líquidos. Posteriormente. pero provocaba sedación. diferentes trabajos refirieron los efectos paliativos que los antagonistas de la dopamina provocaban sobre algunas de las manifestaciones neurológicas características del SLN. Los ensayos terapéuticos con neurolépticos como la clozapina y el sulpiride. para la formación del compuesto nefrotóxico 2. un inhibidor de la monoamina descarboxilasa. y restringir la ingestión proteica a 1. Este compuesto reducía la irritabilidad y mejoraba el carácter. Las tablas II y III representan esquemáticamente los diversos tratamientos farmacológicos que han demostrado mayor eficacia hasta la fecha. e incluso otros efectos secundarios derivados del bloqueo de otros receptores.8-dioxiadenina que se origina por la acción de la xantina oxidasa. alteraba las pautas del sueño y no lograba contener los impulsos autolesivos . se observó que para conseguir una mejora significativa de los movimientos extrapiramidales y la irritabilidad se precisaban dosis demasiado elevadas de 5-HTP. algunos autores comunicaron episodios de insuficiencia renal durante el tratamiento. este hecho cobra mayor relevancia porque se puede producir un agravamiento del retraso psicomotor debido al empeoramiento de la sintomatología extrapiramidal.TRATAMIENTO Casi toda la terapia del SLN tiene un enfoque estrictamente sintomático y se basa en recomendaciones de expertos. No obstante. Una década más tarde. tanto urológicas como articulares. dirigidas a paliar la intensidad de las manifestaciones neurológicas del SLN. aunque carece de efecto sobre las manifestaciones neurológicas y conductuales de la enfermedad.0 mg/dL. Además. porque al favorecer una disminución de la biosíntesis de novo de purinas disminuiría la formación de ácido úrico. se ensayó la adenina como alternativa terapéutica. La dosis diaria de alopurinol (5-10 mg/kg/día) deberá reducirse en pacientes con insuficiencia renal. antagonistas D1 y D2 o con antagonistas selectivos D1 como SCH-12679 y flufenacina. Pero. a la luz de su experiencia en casos aislados (evidencias de clase E). La administración de alopurinol se acompaña de efectos secundarios en el 1-2% de los enfermos e inciden con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia renal o tratados con tiacidas. por lo que resulta especialmente eficaz en el tratamiento de la hiperuricemia y la nefrolitiasis. comenzó a utilizarse en pacientes con SLN el precursor de la serotonina 5-hidroxitriptófano (5-HTP) . lo que provocaba al mismo tiempo numerosas reacciones adversas. A pesar de que los efectos sedantes se reducían con la administración conjunta de 5-HTP y carbidopa. El tratamiento hipouricémico debe reducir la eliminación de ácido úrico por debajo de 10 mg/kg de peso/día y conseguir que la concentración sérica de uratos sea inferior a 7. lograban en efecto aliviar la ansiedad y la violencia física. La adenina se administró junto al alopurinol por dos razones fundamentales: primera. y debido a los efectos beneficiosos de los agonistas serotoninérgicos en animales con impulsos agresivos. es esencial adecuar el aporte energético. sin remitir la inclinación autolesiva del paciente .4 g/100 kcal. . En los años setenta. en un intento de influir en la síntesis de novo de purinas. ALTERACIONES NEUROLÓGICAS En el transcurso de estos años se han sugerido propuestas terapéuticas basadas en diferentes hipótesis fisiopatológicas. así como los mecanismos de acción y efectos adversos observados. Ciertos enfermos con gota y reacciones alérgicas al alopurinol se han podido tratar nuevamente con este fármaco tras seguir un tratamiento desensibilizante . perturbada en los ganglios basales. al mismo tiempo. eran inevitables los efectos adversos extrapiramidales provocados por el bloqueo de los receptores D2 en la sustancia negroestriada. inicialmente en modelos animales y luego confirmados mediante PET en pacientes HPRT deficientes in vivo. y porque son pacientes que van a requerir tratamiento durante largos períodos. El alopurinol inhibe la xantina oxidasa . aunque hasta la fecha ningún agente haya demostrado una eficacia lo suficientemente sólida como para mantenerse en el tiempo. y potenciaría de este modo la acción del alopurinol. En el caso de los niños. TRASTORNOS RENALES: HIPERURICEMIA La sobreproducción de ácido úrico debe controlarse para prevenir el desarrollo de complicaciones. tras describirse el déficit dopaminérgico. y segunda.

por lo que se necesita una combinación de las técnicas de modificación del comportamiento que implican el refuerzo positivo y una medicación adecuada. pero hasta la fecha no ha ofrecido resultados satisfactorios. Es importante lograr que el paciente adquiera habilidades necesarias para vivir de forma independiente. El nivel de autonomía del paciente con SLN se ve afectado por su enfermedad y por los episodios de autolesión. mientras que el baclofeno o la tizanidina resultaron eficaces para reducir la espasticidad. En la actualidad demuestra ser uno de los tratamientos más seguros en niños. fomentar su autoestima. Son imprescindibles ciertos dispositivos protectores que eviten autolesiones. no se ha experimentado en niños menores de 12 años. Investigaciones recientes muestran que la administración intracerebroventricular de agonistas dopaminérgicos como el quimpirol provoca un agravamiento de las distonías en animales de experimentación. nerviosos y temerosos cuando se les retiran. Otras investigaciones se han dirigido a esclarecer la implicación gabérgica en el desarrollo de las manifestaciones neurológicas.UU. pero ante las cuales se sientan seguros. la hipertonicidad y la automutilación en pacientes con SLN.La risperidona es un neuroléptico perteneciente a la familia de los benzixoxazoles. y además limita las actividades en las que pueden participar. . ALTERACIONES DEL COMPORTAMIENTO Los problemas del comportamiento y particularmente las manifestaciones autolesivas son muy difíciles de tratar. aunque los resultados han sido contradictorios. y permitan que el individuo se concentre en actividades constructivas. al mismo tiempo.CAR). En la mayoría de los casos se requiere ayuda ortopédica para reducir las contracciones o luxaciones y estabilizar la deformación espinal. secuencie los aprendizajes para evitar que los niveles de frustración aparezcan y promuevan actividades que estén por debajo de sus posibilidades. La ansiedad de los pacientes con SLN también se ha tratado con óxido nitroso.) aprobó un estudio (Protocol ID: UCSD-733) diseñado para caracterizar los efectos del ribósido aminoimidazol carboxamida (AI. introducido a finales de 1993 y que se caracteriza por sus escasos efectos colaterales. El National Institute of Health Office of Rare Diseases (EE. como gabapentina. Una vez que se ha producido el refuerzo diferencial y seguro. simplemente se impide. De forma anecdótica se ha comunicado una disminución de las manifestaciones agresivas tras el tratamiento con clonidina. puede mantenerse eventualmente con formas muy tenues de apoyo. Otras terapias recomendadas son las benzodiacepinas (diacepam o alprazolam) y el anticonvulsivante carbamazepina para atenuar la ansiedad que indirectamente puede exacerbar los signos extrapiramidales. inicialmente empleado en epilepsia y capaz de disminuir la espasticidad. principal neurotransmisor inhibitorio del SNC. Existen pocos trabajos en esa década que refieran resultados positivos de este fármaco en pacientes con SLN. Aunque estas protecciones se utilizan con frecuencia. El AICAR es un precursor de la síntesis de purinas que podría resultar útil en el tratamiento de disfunciones neurológicas en el SLN.adrenérgico que potencia las propiedades del GABA. desean la protección de estos dispositivos y se sienten inseguros. lo que reitera el papel crucial de la hiperactividad dopaminérgica en estas alteraciones. Es importante resaltar que normalmente los pacientes. y. Estas experiencias iniciales motivaron la utilización de inhibidores potentes y selectivos de la captación del GABA neural y glialmente. Aunque los efectos adversos asociados ocurren durante la fase de ajuste de dosis y no tienen ningún valor clínicamente significativo. agonista α2. conscientes de su inclinación a la automutilación. Los esfuerzos terapéuticos se basan en una actividad educativa motivadora que ignore conductas disruptivas. ya que en realidad el comportamiento no se elimina. Algunos estudios neuroquímicos post mortem habían revelado una disminución de las concentraciones de GABA del estriado en tejido cerebral de pacientes con SLN. son un método que restringe la motilidad y provoca problemas asociados a su uso.

. preferentemente vitamina B12. aunque este último está actualmente en desuso.OTRAS MEDIDAS TERAPÉUTICAS Los pacientes con SLN pueden padecer reflujo gastroesofágico y disfagia. la anestesia se toleró bien. vitaminas y cofactores. La mayoría presentan anemia megaloblástica que se puede agravar por desnutrición. ya que su estancia en un ambiente desconocido incrementa los problemas de comportamiento y automutilación. La extracción dental es quizá la intervención quirúrgica más comúnmente requerida por los pacientes con SLN. con rápida recuperación. A veces es el único procedimiento para prevenir lesiones autolesivas serias. Al parecer. La hospitalización de estos pacientes debe limitarse a casos absolutamente necesarios. En caso de reflujo gastroesofágico se recomienda la prescripción de fármacos procinéticos como domperidona y cisaprida. vómitos o complicaciones respiratorias. En un estudio de 11 pacientes con SLN sometidos a anestesia general se utilizó propofol intravenoso. por lo que vomitan con frecuencia. si bien el defecto metabólico no parece impedir el uso seguro de un anestésico estándar. por lo que se aconseja aportar ácido fólico. tiamina y piridoxal. No hay referencias bibliográficas que aborden el tratamiento anestésico del paciente con SLN. y no presentaron náuseas.

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