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CAPTULO 9: BASES FISIOPATOLGICAS Y TERAPUTICAS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Dra. Mabel Valsecia - Dr. Arnaldo Luis Fernandez INTRODUCCIN La enfermedad de Alzheimer es un proceso neurodegenerativo multisistmico descubierto por Alois Alzheimer en 1906, adems de principal causa de demencia senil (60-70%) y tercer problema de salud en occidente -detras de los accidentes cardiova sculares y el cncer- se ha convertido en el paradigma de investigacin cientfica en los programas de neurociencias de m uchos pases desarrollados. Esta devastadora enfermedad muestra una prevalencia del 3 -10% en mayores de 65 aos y supera al 25% despus de los 85 aos con una incidencia del 1-2% en la poblacin general. La enfermedad de Alzheimer (EA) o demencia degenerativa primaria destaca entre sus sntomas trastornos de la memoria y otras reas cognitivas, cambios conductuales, funcionales y de la personalidad. La Argentina junto con China es uno de los pases en desarrollo con mayor expectativa de vida (cercana a los 73-75 aos) y con poblacin mayor de 60 aos que asciende al 12,5%. Por ende debemos considerar que esta enfermedad ser una realidad cada vez ms frecuente de observar en nuestro medio. Si bien es un proceso degenerativo, existen otras causas de demencias como las vasculares, infecciosas, inmunolgicas y metablicas, endcrinas, etc. con las cuales es prec iso hacer un diagnstico diferencial. Uno de cada nueve individuos mayor de 60 aos y de cada 5 mayor de 85 aos padecen un cuadro demencial, el 55-60% de los mismos corresponde a un deterioro demencial degenerativo primario tipo Alzheimer. Esto nos habla de la importancia de realizar un diagnstico temprano para poder ofrecer al paciente geritrico una teraputica oportuna, con base fisiopatolgica. EPIDEMIOLOGA Prevalencia y mortalidad La prevalencia de la demencia moderadasevera es del 5% y la leve del 10% en personas mayores de 65 aos, La variabilidad de las prevalencias en los diferentes estudios se explica por los diferentes criterios diagnsticos de demencia, metodologa epidemiolgica, y estructura etaria de las poblaciones. Aunque la circunstancia que modifica de manera muy aparente la prevalencia es el criterio diagnstico de demencia leve. La prevalencia de demencia moderada y severa es ms estable. La informacin sobre la prevalencia de d emencia tipo Alzheimer es escasa, siendo muy recientes los estudios a nivel poblacional que analizan este tipo especfico de demencia y carecen de comprobacin histolgica. Recientemente se ha publicado una amplia serie necrpsica de diagnstico clnico de EA en diversos artculos que pueden indicar la fiabilidad de este diagnstico. El estudio ms importante sera el de Pfeffer que utiliza criterios diagnosticos de demencia precisos, realizados con tests validados, muestreo riguroso y seguimiento durante 2 aos, para confirmar el diagnstico. La prevalencia de demencia tipo Alzheimer que se obtienen en l es la ms elevada, el 15,3% en los sujetos mayores de 65 aos, alcanzando el 35,8% en las personas may ores de 80 aos. El hallazgo de que la demencia tipo Alzheimer es mas prevalente en el sexo femenino que en el masculino en algunas series, no es corroborado por otras que incluyen demencia leve, ni por series necrpsicas, en las que se inve stigan marcadores histolgicos de EA. Existe poca informacin sobre las variaciones raciales y geogrficas de la EA. Parece ms prevalente en las personas de raza negra americ ana. Sin embargo la demencia, y sobre todo la EA, resulta excepcional en los negros africanos, aunque este hecho puede deberse al reducido nmero de personas que logran la senectud en frica. Las cifras de mortalidad por EA obtenidas en los certificados de defuncin no deben considerase un exponente fiable de su prevalencia, porque muchos mdicos no inscriben esta categora diagnstica ni como causa fundamental ni ltima del deceso Existe un conocimiento limitado de la prevalencia de la demencia y de la EA. La edad es el mayor condicionante de la prevalencia de EA, siendo baja antes de los 60 aos , se

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eleva en forma exponencial a partir de esta edad (se duplica cada 5 aos), as a partir de los 80 aos supera el 20%, y probablemente se acerca al 50% en los centenarios. Incidencia La incidencia de demencia (de cualquier etiologa) se acerca al 1% a nual en grupos de edades superiores a 60-65 aos. Tanto las series de diversos autores, como la investigacin prospectiva de Baltimore y el estudio poblacional de Rochester manifiesta que la incidencia de demencias, pero sobre todo de EA, se incrementa exponencialmente con la edad a partir de los cuarenta aos. Algunos estudios sugieren que esta incidencia sufrira una meseta en algunos grupos de edad, sobre todo en la sptima dcada de la vida y superados los 90 aos. Se sugiere una mayor incidencia d EA en e mujeres sin que por el momento este dato sea seguro. Tambin se ha descrito una mayor incidencia de EA en los judos de origen europeo y americano, que en los de origen asitico o africano. Factores de riesgo en la EA Edad Es el nico bien conocido. La asociacin entre EA y envejecimiento es tan notoria que se ha llegado a plantear si aquella no es simplemente un envejecimiento prematuro o ex agerado. Incidencia familiar Alrededor de un 40% de los enfermos de EA presentan una acusada incidencia familiar de demencia. Existe un aumento del riesgo de padecer demencia entre los familiares de los pacientes con EA, en especial cuando esta comienza antes de los 70 aos. Se ha confirmado en trabajos recientes que el riesgo fam iliar de padecer EA se aprox ima al 50% en los probandos que alcanzan los 85-90 aos, lo cual sera compatible con una herencia autosmica dominante; y la descripcin en el cromosoma 21 del gen relacionado con la deplecin de amiloide en la EA familiar, sugieren que la EA podra ser una enfermedad genticamente condicionada. Existen datos (ausencia de concordancia en los estudios de gemelos) que indican la posible influencia de factores ambientales; tambin cabra la pos ibilidad de que fuera una enfermedad heterognea. Sndrome de Down y edad de los padres

Algunos estudios han descrito una mayor prevalencia de sndrome de Down en fam iliares de pacientes con EA. Un estudio reciente constata que la intensidad de la asociacin EA-sndrome de Down es mayor en los casos preseniles de demencia tipo Alz heimer. Traumatismo craneal En la encefalopata de los boxeadores (traumatismo craneal repetido) se han descrito lesiones semejantes a la degeneracin neurofibrilar de la EA. Otros factores de riesgo La investigacin de otros factores de riesgo posibles en la EA (txicos, frmacos, exposicin a rayos X, stress, infeccin, alteraciones inmunolgicas, etc) ha sido tan exhaustiva como negativa. ETIOPATOGENIA Etiologa La epidemiologa analtica y la biologa molecular permiten entrever posibles causas y mecanismos. Se destaca especialmente la perspectiva de la EA como una afeccin determinada genticamente, expresada de forma dependiente de la edad e influda quizs por aconteceres plurales que regulan y modifican su expresin a lo largo de la existencia del individuo. Patogenia Dos podran ser los hipotticos orgenes del dao neuronal: Un proceso degenerativo primario, capaz de daar selectivamente determinados grupos neuronales del hipocampo, complejo amigdalar y cerebro anterobasal (teor a A), o bien el evento primario pudiera ser la secrecin de la protena especfica A4 (p), condicionando secundariamente el proceso de degeneracin neuronal (teora B). Teora A El proceso degenerativo sera un evento primario, iniciandose en las neuronas gigantes colinrgicas del cerebro anterobasal, ocasionando disminucin crtica en la actividad de la enzima colinacetiltransferasa (CAT) y el comienzo de las dificultades cognoscitivas. El defecto fundamental se centrara en una sntesis alterada de RNA, disminuida en un 50% a nivel neuronal en su fraccin eucromatina. Tal defecto en la sntesis proteica es selectivo para las neuronas de determinadas reas cerebrales, pero no para la astroglia fibrilar. Se vera as compromet ida la incorporacin de determinadas protenas especficas, como la

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denominada protena Tau, necesarias para la configuracin del citoesqueleto celular y la formacin de microtbulos. La interferencia con el ensamblado normal de los microtbulos traera graves consecuencias para la neurona, interrumpiendose por una parte el flujo axoplsmico, vehiculizado a su travs y el proceso de transmisin interneuronal a travs de mensajes qumicos. Por otra parte, el armazn celular quedara derrumbado tras la formacin de ovillos neurofibrilares (ONF) intracelulares, un paso previo a la propia muerte neuronal. Las razn ltima por la que se forman ONF es desconocida, pero determinados aminocidos excitotxicos como el glutamato y aspartato son capaces de inducir la formacin de ONF en cultivos de mdula espinal fetal humana, semejantes a los de la EA. Una vez que la neurona muere quedan los ONF en posicin extracelular envueltos en las prolongaciones astrocitarias prximas, resultando ahora reconocidos por anticuerpos de la protena fibrilar ac dica en vez de eptopes para la protena Tau y neurofilamentos. El defecto ltimo de la sntesis proteica del RNA, perturbando el ensamblado de microtbulos y la formacin de ONF y muerte neuronal podra explicarse por un defecto en el gen sintetizador de las protenas necesarias, haciendose crtica su dificultad en la sntesis proteica al alcanzar edades relativamente avanzadas. Teora B Se ha profundizado en el estudio gentico de la EA, descubriendose un gen FAD (Familial Alzheimer Disease) en la regin centromrica del brazo largo del cromosoma 21, vinculado en la EA familiar (EAF) de frecuente aparicin precoz (EAP) (antes de los 65 aos). Este gen localizado en el segmento 21q11.2-21q 21, no suele aparecer en la EA tarda (EAT) o en la EA espordica (EAE), ni siquiera en todos los casos de EAF; de tal manera que la heterogeneidad gentica de la enfermedad est dificultando su estudio. Desde un punto de vista fenotpico, se distinguen varios tipos de EA: EAP, autosmica dominante ligada al cromosoma 21, EAT, EAAT autosmica dominante probable no ligada al cromosoma 21, EA tipo vascular, EA fenocpica, demencia extrapiramidal tipo Alzheimer, y demencia senil tipo LewyAlzheimer. Desde 1987 se conoce con cierto detalle la biologa molecular del APP (Amyloid Precursor Protein). Este precursor de la protena beta-amiloide o protena A4 de Masters se

codifica en un gen localizado en el segmento 21q21-21q22.1 en la regin telomrica del brazo largo del cromosoma 21. El APP presenta tres formas isomricas: APP-770, APP751 y APP-695. De este precursor de 695-770 aminocidos deriva la protena beta/A4, un pptido de 39-42 a.a., purificado y secuenciado con Genner y Wonger. El origen de la beta/A4 es todava controvertido y parece ser tanto de origen cerebral com o vascular. La beta/A4 es un constituyente natural de la membrana neuronal cuyo clivaje anmalo podra ser en parte la causa de la formacin de depsitos amiloides y subs ecuente muerte celular en la EA. Las isoformas APP-770 y APP -751 incluyen dominios par a inhibidores de proteasas tipo Kunitz en la regin extracelular de la molc ula. A estos ectodominios de las isoformas de APP se les denomina proteasas nexnicas. Las proteasas que clivan el APP para dar lugar a la beta/A4 forman parte de la ruta secretora del procesamiento del APP y se les conoce como APP-secretasas o APPasas. La proteinkinasa C participa en el proceso de fosforilacin sobre un residuio de serina en el fragmento intracitoplasmtico (endodominio) del APP. Recientemente se han descubierto 3 mutaciones en el exn que codifica al APP770. Una de estas m utaciones ocurre en posicin 717 a nivel del fragmento transmembral del APP. La valina, que comnmente ocupa esta posicin es sustituida en la EAF por isoleucina, fenilalanina o glicina. A esta mutacin se le atribuye cierta responsabilidad en la etiopatogenia de la EA, pero parece improbable que sea la causa final de la enfermedad porque solo ocurre en la EAF. En el ectodominio del APP se produce otra mutacin que da lugar a la amiloidosis cerebral holandesa. El punto de clivaje normal de la beta/A4 por la APPasa se halla por fuera de esta posicin mutante. La creacin de ratones transgnicos que sobreexpresan isoformas del APP, dando lugar a un modelo animal de EA, hizo pensar que los depsitos de beta/A4 podran ser la causa determinante de la EA; pero en estos momentos se est cuestionando la validez etiopatognica de los transgnicos y la propia capacidad de la beta/A4 para producir EA. Probablemente la mutacin APP717 podra producir EA, pero no parece ser la causa universal de la enfermedad porque solo ocurre en la EAF. Lo ms probable es que nos hallemos ante una entidad que se expresa con un fenotipo cuyo trasfondo genotpico es diverso (polignico?, multilocativo?). Tambin se ha podido comprobar que el gen APP

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puede ser activado por factores neuroinmunes (interleukina 1: IL1) y o factores neurotrficos (NGF: nerve growth factor). Este hallazgo involucra a los genes IL1 y NGF como promotores del gen APP. El cmputo global de datos disponibles sobre la EA a nivel molecular sugiere una teora etiopatognica integral que explicara la fisiopatologa de la EA desde un nivel molecular, hasta su expresin fenotpica. Esta teora etiopatognica integral incluira las siguientes condiciones: a) Existencia de un grupo de genes funcionalmente relacionados con la EA. b) Presencia de inductores endgenos (genticos) o exgenos (txicos) que produciran una induccin de los genes vulnerables en pocas de madurez biolgica, c) Alteracin del procesamiento de la informacin gentica, d) Alteracin del procesamiento de protenas intracitoplasmticas con disrupcin del citoesqueleto neuronal, e) Proces amiento anmalo del APP con exposicin de eptopes errneos de membrana, f) Reconocimiento por parte de la microglia reactiva de eptopos aberrantes y alteracin de la cascada neuroinmune induce por IL1, g) Agresin neuroinmune y muerte neuronal, h)Astrogliosis reactiva, i) Formacin de placas neurticas, j) Alteracin de sntesis y funcin de factores neurotrficos, neuroinmunomoduladores y neurotransmisores, k) Desintegracin de circuitos neuronales intrnsecos intracorticales y corticosubcorticales, con desconexin corticohipocmpica, l) Alteracin en el proces amiento de la informacin con inicio de expresin clnica de la enfermedad. FISIOPATOLOGA No se sabe con exactitud la causa de la enfermedad de Alzheimer, una aproximacin fisiopatolgica podra ser: Una mutacin en el gen APP o alguna alteracin en la transcripcin de los RNAm produc ira un exceso de beta-amiloide, el cual se acumulara. Esta acumulacin tambin podra darse por falla en la degradacin del precursor. Esto provocara la aparicin de la sustancia amiloide, la cual podra tener la propiedad de atraccin de los elementos nerviosos situados en la proximidad de la placa y provocara alteraciones txicas en las neuronas, con la aparicin de anomalas en el citoesqueleto, con un exceso de produccin de protenas Tau, y anormalidades en la fosforilacin, lo cual provocara la muerte de las neuronas, en especial en corteza e hipocampo, lo cual acarreara el deterioro de las redes neuronales en las es-

tructuras directamente afectadas por el proc eso patolgico, pero tambin de las estructuras distantes que reciben aferencias de ellas. Por estos mecanismos apareceran sntomas relacionados con las estructuras primarias afectadas, como la prdida de la memoria. La muerte de las neuronas corticales e hipocmpicas podra acarrear una degeneracin retrgrada de los sistemas de neurotransmisisn de proyec cin difusa, tales como los sistemas colinrgicos y peptidrgicos. Se cree que esta degenerescencia se debe a que las clulas corticales e hipocmpicas segregan normalmente factores trficos i ndispensables para la supervivencia de los sistemas de proyeccin difuso. Esta teora no descarta que los procesos genticos inicien los cambios fisiopatolgicos, ni descarta que factores virales, inmunolgicos, txicos, etc, puedan alterar la expresin gentica o la degradacin del APP gen y provocar los cambios patolgicos de la EA. DIAGNSTICO El diagnstico clnico de la EA, en ausencia de marcadores biolgicos especficos, debe realizarse por exclusin, por lo que la confirmacin diagnstica definitiva deber esperar el estudio histopatolgico. En algunos trabajos donde se ha correlacionado la validez de los diagnsticos clnicos de EA con su confirmacin histopatolgica se han encontrado aproximaciones diagnsticas i mportantes (75%, 82%), pero evidenciando a la vez notables mrgenes de error. La importancia de u diagnstico clnico de n certeza en la EA se ha incrementado entre otras razones, por la necesidad de homogeneizar los diagnsticos de los pacientes para su inclusin en estudios prospectivos y para la justa evaluacin de las respuestas ter aputicas en los ensayos clnicos. Es por ello que el NINCDS-WORK GROUP elabor unos criterios diagnsticos, actualmente ya clsicos, segn el grado de certeza diagnstica, diferenciando entre casos : probables, posibles y definitivos (en la tabla 1 se presenta un resumen de los mismos). Tabla 1: Criterios para el diagnstico para la enfermedad de Alzheimer (EA) *
Criterios para el diagnstico clnico de EA probable: 1.Demencia establecida por examen clnico, documentada por test MMS, escala de deterioro de Blesset y confirmada test Neuropsicolgicos. 2.Deficit en 2 o ms reas cognitivas.

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3.Empeoramiento progresivo de la memoria y otras funciones cognitivas 4.No hay trastornos de conciencia 5.Inicio entre 40-90 aos, ms a menudo de s pus de 65 aos. 6.Ausencia de otras e nfermedades sistmicas o neurolgicas que pudieran explicar los dficit cognitivos. El diagnstico de EA es apoyado por: 1.Deterioro de funciones cognitivas especficas: afasia, apraxia y agnosia. 2.Incapacidad para desarrollar las tareas cotidianas y alte raciones conductuales 3.Historia familiar, particularmente si est co n firmada neuropatolgicamente 4.Resultados de laboratorio: Puncin lumbar normal, EEG normal o con cambios inespecficos, TAC con evidencia de atrofia y su progresin documentada por estudios seriados. Criterios para el diagnstico clnico de EA pos ible: 1.Sndrome de demencia en ausencia de otras enfermedades neurolgicas, psiquiatricas o s istmicas que puedan causar una demencia, con variaciones en el inicio, la presentacin o el curso evolutivo. 2.En presencia de otra enfermedad sistmica o neurolgica potencialmente causante de de mencia, la cual no sea considerada causa de la mis ma. Criterios para el diagnstico clnico de EA definitiva: 1.Cumplir los criterios clnicos de una EA prob a ble 2.Evidencias histopatolgicas obtenidas por biopsia o necropsia

DIAGNSTICO DIFERENCIAL En el diagnstico diferencial de la EA deben tenerse en cuenta aquellas entidades que pueden simular una demencia, entre las que cabe destacar el olvido senil benigno, la seudodemencia depresiva, un sndrome cognitivo focal y un sndrome confusional. El olvido senil benigno se caracteriza por la dificultad en rememorar aspectos precisos de un acontecimiento (un nombre, un lugar, etc), pero preservando el recuerdo global del mismo. Este trastorno queda enmarcado en el proceso de nevejecimiento cerebral fisiolgico. La pseudodemencia depresiva define aquellos trastornos conductuales de una depresin, caracterizados por falta de motivacin, fallos atencionales, bradipsiquia, asociandose frecuentemente a sntomas vegetativos. Aqu los resultados cognitivos de las escalas y test administrados pueden constatar bajos rendimientos, aunque sea caracterstica la ausencia de afasia, apraxia y agnosia. No olvidar que una EA puede debutar con una depresin. Un sndrome cognitivo focal (afasia, apraxia, sndrome frontal, etc) puede producir una alteracin cognitiva conductual severa que simule una verdadera demencia pero, la cosntatacin de una exploracin cognitiva detallada, la preservacin de otras funciones y por lo general un mayor grado de funcionalismo socio - laboro - familiar, deben evidenciar el carcter focal del trastorno a diferencia de la afectacin global caracterstica de la EA. La etiologa del cuadro se busca por la forma de instauracin, la exploracin neurolgica, las pruebas complementarias, etc. Mencin especial merecen: los sndromes cognitivos focales de instauracin ins idiosa y progresiva de tipo afsico, aprxico o agnsico. Aqu la diferenciacin clnica se basar en una detallada exploracin cognitiva y un seguimiento prolongado. Un sndrome confusional se caracteriza por alteraciones del nivel de la conciencia y de la atencin. Si hay disminucin del nivel de la conciencia, la diferenciacin con una demencia es inmediata. El diagnstico de sndrome confusional generalmente es de eti ologa tx ica, metablica o infecciosa y por ende potencialmente reversible. El sndrome demencia puede ser causado por mltiples entidades como: Demencias degenerativas, vasculares, infecciosas, hidrocefa-

*Criterios diagnsticos del NINCDS-ADRDA Work Group La EA probable comprende aquellos casos caracterizados por la instauracin insidiosa y progresiva de un sndrome de deterioro cognitivo, habiendose descartado aquellas enfermedades neurolgicas y/o sistmicas potencialmente causantes de alteraciones de las funciones mentales superiores. El trmino de EA posible se reserva para aquellos casos compatibles con EA, aunque de instauracin o evolucin atpicas, o bien aquellos en que es coincidente con otra enferm edad potencialmente causante de demencia la cual no se considera causa de la misma. Finalmente, la EA definitiva, es aquella EA probable confirmada mediante biopsia o necropsia. Estudios recientes en los que se ha evaluado la validez de estos criterios mediante comprobacin histopatolgica han mostrado altas correlaciones en el diagnstico clnicopatolgicos de hasta el 100%.

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lias, neoplasias cerebrales, metablicas, carenciales, txicas, traumticas, desmielinizantes y psiquitricas. Potencial nuevo test diagnstico no invasivo de EA: ( Scinto, Daffner, Dressler, Ransil, Rentz, Wintraub, Mesulan and Potter A potential Noninvasive Neurobiological Test for Alzheimer Disease, Science, Vol: 266, nov.1994) Frecuentemente la EA afecta a ms de 20 millones de personas en el mundo, las cuales pueden ser diagnosticadas definitivamente por examen histolgico de tejido cerebral obtenido o autopsia o biopsia. Existe una gran neces idad para la realizacin de un test diagnstico de EA que sea temprano, prec iso, sencillo, no invasivo y de fcil realizacin. Los autores han reporteado que los pacientes con diagnstico de EA probable por criterios clnicos standard exhibieron una hipersensibilidad marcada en su dilatacin pupilar en respuesta al agente tropicamida , un antagonista de los receptores colinrgicos administrado en sus ojos en forma de colirio. Con este mtodo fue posible distinguir 18 de 19 pacientes (95%) que clnicamente fueron diagnosticados como EA o clasificados como supuesta EA por estudios neuropsicolgicos de 30 a 32 controles normales ancianos (94%). Si bien este mtodo de diagnostico necesita mayores estudios, abrira un nuevo campo en el rea de diagnstico de esta patologa. La dilatacin pupilar con tropicamida podra identificar tempranamente pacientes con EA antes que comiencen los sntomas clnicos de demencia. Los pacientes podran beneficiarse con la terapia y de este modo retrasar la progresin de la enfermedad. A diferencia de otros test bioqumicos y psicolgicos bien desarrollados la dilatacin pupilar es segura, relativamente noinvasiva, sencilla y fcilmente cuantificable. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Comprenden examenes neurofisiolgicos, neuroradiolgicos y posibles marcadores biolgicos. Examenes ne urofisiolgicos Electroencefalograma (EEG) Se han descrito los siguientes cambios: Lentificacin de la actividad de fondo, lentificacin del ritmo alfa (7Hz) asimetras y anomalas focalea (theta temporal izquierdo), reaccin H

a la estimulacin luminosa intermitente a ms de 18 Hz y raramente actividades paroxsticas (delta bifrontal intermitente, ondas bi o trifs icas). La utilidad del EEG se incrementa si sus hallazgos se correlacionan con la clnica. Potenciales evocados Los llamados potenciales evocados taros o endgenos son los que ms se han aplicado al estudios de la EA. El ms utilizado ha sido la onda P300. En los pacientes con EA parece registrarse un aumento de la latencia de la P300 significativamente mayor que en los controles. La amplitud e ms pequea, si s bien se ha encontrado tambin reducida en pacientes esquizofrnicos y deprimidos por lo que la P300 resulta poco sensible y no utilizable como mtodfo diagnstico definitivo. Los potenciales visuales convencionales (PEV) tambin se estudiaron en la EA donde se encontraron una combinacin inusual de retraso en el componente P2 de los PEVs obtenidos por flash, mientras que la latencia de los PEVs obtenidos por pattern es normal. Anlisis espectral computarizado del EEG y de potenciales evocados Los hallazgos relevantes en la EA son los siguientes: En primer lugar hay anomalas en las fases precoces de la enfermedad cuando el EEG es normal, localizadas en reas precisas que son diferentes para los seniles y preseniles; en los jvenes aparec en en la regin posterior derecha, mientras que los seniles poseen diferencias en las areas frontales medias y anteriores donde aumentan las frecuencias theta y delta.

Mtodos de Imgen Cerebral Tomografa axial computarizada (TAC) Muchos trabajos han tratado de dilucidar la diferencia de la atrofia cerebral que muestran personas adultas a partir de los 60 aos de muchos, pacientes en las fases iniciales o avanzadas de la EA con atrofia e incluso TAC normal. Algunos autores comporbaron que la inspeccin visual es tan fiable como los ndices ventriculares lineales para disti nguir a los pacientes sanos en la EA presenil no demasiado avanzada. En los pacientes seniles es poco realista seguir investigando este punto. Aqu el principal inters de la TAC reside en descartar otras lesiones, tumores, infartos etc. que pueden presentarse con demencia.

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Resonancia magntica nuclear (RMN) La RMN es superior a la TAC, en el cerebro posee un poder de resolucin mayor menos artefactos, discrimina mejor la sustancia blanca y muestra lesiones desmielinizantes o isqumicas que escapan a la TAC, sin e mbargo su aporte al diagnstico de EA es mnimo. Tcnicas de aclaramiento de Xenn (Xe) Prohovnik sostiene que la medicin del flujo sanguneo regional (FSR) por el mtodo de inhalacin de xenn pudiera constituir un marcador diagnstico de la enfermedad en los primeros estados. Mediante este mtodo pudieron diferenciar a los enfermos de otros grupos de ancianos sanos en un 90% lo que concede a la prueba validez y especificidad. Los ancianos sanos mostraban diferencias en la perfusin de las regiones frontales respecto a los jvenes, lo que sugiere que la EA es cualitativamente diferente de los efe ctos de la edad. Este mtodo es ms barato que el PET y el SPECT y ms accesible a hospitales pequeos. Tomografa por emisin de positrones (PET) En la EA se observan profundas modific aciones focales en el metabolismo de la Ffluorodeoxiglucosa (FDG) y en el flujo sanguneo cerebral que no son de origen isqumico. Hay consenso entre los autores que las alteraciones ms importantes en la EA se observan en regiones temporales posteriores y parietales. Tomografa por emisin de fotones aisl ados Mediante esta tcnica se obtienen los mismos resultados respecto al flujo cerebral que con el PET. Marcadores biolgicos Neurotransmisores Los hallazgos ms constantes se refieren a las alteraciones colinrgicas, monoaminrgicas y peptidrgicas. Zubenko encontr como caracterstico de la EA disminucin del cido dihidroxifenilactico (DOPAC) metabolito de la dopamina y de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) con elevacin del cido homovanlico (HVA) en el lquido cefalorraqudeo. Sistema colinrgico En la EA la acetilcolina disminuye. En el LCR se ha encontrado disminuida la acetilc olines-

terasa. La determinacin de la tasa entre colina de los hematies/colina plasmtica se ha encontrado elevada en relacin con individuos no demenciados, aunque estos resultados requieren confirmacin. Aminas bigenas Los niveles de noradrenalina, serotonina y dopamina y sus metabolitos han aparecido alterados en la EA. De todos ellos la tasa del cido homovanlico es la que parece estar disminuida en forma constante aunque no es especfica de EA, pudiendo encontrarse en otras demencias. Neuropptidos Los resultados son contradictorios, lo ms constante parece ser una disminucin de la tasa de som atostatina en LCR. Protenas anormales Wolozin describi una protena de 68 kd de PM (protena A68) en el cerebro de individuos con EA. Posteriormente est e autor hall la misma protena en el LCR de estos enfermos y no en las enfermedades de Pick, de Hungtinton o en la demencia multiinfarto. Pruebas funcionales La prueba de supresin de la secrecin de cortisol por la administracin de dexametasona a individuos con EA resultaron no ser supresoras contrariamente a los depresivos y ancianos sanos. Cultivo de fibroblastos An pendientes de confirmacin y valoracin se han encontrado aumento en la produccin de CO 2, de la superxidodismutasa y del calcio intracelular, con disminucin de la captacin de calcio y de la reparacin de ADN. Marcadores genticos Se considera actualmente que la EA presenta una forma espordica, otra hereditaria con carcter autosmico dominante y una tercera con agregacin familiar. Se ha podido encontrar el gen responsable de los casos familiares situados en el cromosoma 21, este hallazgo abre las puertas para un futuro diagnstico incluso intratero de la EA as como de posibles manipulaciones genticas para impedir la expresin del gen. NEUROPATOLOGA

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La neuropatologa clsica de la EA comprende 6 tipos de lesiones: Ovillos neurofibrilares, placas seniles, degeneracin granulovacuolar, cuerpos de Hirano, angiopata congoflica y prdida neuronal. Ovillos neurofibrilares Consiste en la acumulacin en el cuerpo neuronal de masas de fibrillas entrelazadas que se tien intensamente por los mtodos de plata para la demostracin de neurofibrillas. Los ovillos ocupan preferentemente el citoplasma perinuclear, adquiriendo forma de llama en las neuronas corticales y de ovillo en las subcorticales. Estas fibras no se hallan en neuronas normales, y estn compuestas de dos filamentos enredados como lianas, recibiendo el nombre de filamentos pareados helicoidales. Los ovillos neurofibrilares persisten tras la muerte de las neuronas que los contiene apareciendo libres en el neuropilo como ovillos lpida (Tombstone tangles). Se han encontrado en los ovillos componentes del citoesqueleto neuronal: Protenas de neurofilamentos, y las protenas asociadas a microtbulos MAP2 y Tau. El pptido ubicuitina y la protena Mr de 68000 son dos componentes adicionales de los ovillos. Placas seniles Las placas seniles aparecen en cortes histolgicos como zonas circulares de disrupcin del neuropilo, con un dimetro de 50-100 nm, en su forma clsica se componen de un ncleo central de amiloide y una corona de neuritas anormales entre las cuales hay clulas microgliales. Adems de la forma clsica de la placa senil se encuentran placas primitivas que son acmulos de neuritas anormales carentes de suficiente amiloide, y placas am iloideas en las que un ncleo de amiloide no se acompaa de neuritas anormales. Se han descrito placas denominadas placas A, en la que an existiendo disrupcin del neurpilo no se demuestra ni neuritas anormales ni amiloide. Degeneracin grnulo-vacuolar Numerosas neuronas del hipocampo y la amgdala en la EA presentan en su citoplasma mltiples vacuolas centradas por un grnulo central, los cuales contienen tubulina y ubicuitina.

Cuerpos de Hirano Son formaciones ovoideas intensamente eos inoflicas que aparecen en el neurpilo hipocampal, estn compuestas de actina y varias protenas ligadas a la actina, entre ellas la tropomiosina. Prdida neuronal La desaparicin de neuronas e la EA es n evidente con la simple inspeccin de secciones del hipocampo. Algunos autores consideran que la muerte neuronal es la responsable de la demencia y las placas ovillos y otras alteraciones solo representan marcadores de los mecanismos nocivos que eventualmente conducen a la prdida neuronal. Angiopata congoflica Las arterias pequeas y arteriolas de la corteza cerebral y las meninges presentan deps itos de amiloide en su capa media, que se tien con rojo congo. Distribucin de las lesiones Las lesiones de la EA predominan en la corteza, pero tambin afectan otras regiones del cerebro, as encontramos ovillos neurofibrilares en los ncleos subcorticales de pr oyeccin a corteza: Ncleo basal de Meynert (colinrgico), ncleo locus coeruleus (nor adrenrgico) y ncleos del rafe (serotoninrgicos). Las placas aparecen en regiones donde proyecta la corteza: neostriatum, hipotlamo y cuerpos mamilares. La corteza no se afecta de forma homognea, el hipocampo, la corteza entorrinal y la amgdala (sistema lmbico) sufren el mximo impacto. Dentro del neocortex las regiones de asociacin en la corteza parietal y temporal son ms afectadas que las reas motoras y sensoriales primarias. En reas como el giro dentado y la corteza entorrinal las lesiones son perfectamente delimitadas. En cuanto a los tipos celulares afectados en la EA Braak y Braak demostraron que los ovillos neurofibrilares solo se desarrollan en neuronas piramidales, mientras que las no piramidales tienden a desaparecer en la EA.

CUADRO CLNICO El paciente con EA no se queja de sus limitaciones cognoscitivas, intenta minimizar sus incapacidades, o disfrazarlas, tiende a compensar las deficiencias cognoscitivas por trucos como papelitos de notas, desconcertan-

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do a los parientes que no perciben el inicio, los trastornos, ni la extensin de la enfermedad. El enfermo presenta tendencia a sobrevalorarse, como compensacin de sus deficiencias cognoscitivas. Su estado de nimo es indiferente, con labilidad y pobreza emocional notables. Prdida de inters y de habilidades sociales, son frecuentes en las etapas tardas de la EA. Hay deterioro del pensamiento abstracto, de la capacidad de juicio, con un lenguaje vago, con circunloquios, alteraciones de la personalidad, la irritabilidad es caracterstica. La demencia degenerativa primaria, siendo una enfermedad lenta y progresiva pasa por varias fases. Pudiendo considerarse 5 fases: Una fase prodrmica, con alteracin en la orientacin, juicio crtico y resolucin de problemas, pero las dismnesia progresiva es la alteracin ms precoz, llamativa y caracterstica. En esta fase no hay trastornos del lenguaje ni neurolgicos. La fase temprana cursa con compromiso fu ncional, dificultad en las relaciones sociales, pocos marcados son los cambios del humor, orientacin y juicio. Puede haber alteracin del lenguaje, pero no hay sntomas neurolgicos. La fase intermedia, hay un compromiso mayor del rea cognoscitiva, con desorientacin temporo espacial, los rostros familiares son desconocidos, olvido de datos muy personales. Puede haber parafasia, afasia, apraxia y agnosia. El sueo es interrumpido y hay deambulacin nocturna. En la fase tarda hay indiferencia afectiva y signos neurolgicos. En la fase terminal hay confinamiento a la cama, incontinencia esfinteriana y muerte.

fueron demostradas deficiencias de otros neurotransmisores. Los hallazgos de dficit del sistema noradrenrgico han conducido a ensayos con combinaciones de drogas colinrgicas-noradrenrgicas. Actualmente las investigaciones estn dirigidas a la prevencin de la EA o a la disminucin de su progresin. Existen potenciales intervenciones para disminuir la progresin incluyendo la intervencin en la produccin de beta-amiloide, prevencin de la toxicidad mediada por neurotransmis ores excitatorios, y la utilizacin del nerve growth factor (NGF). La identificacin de un gen permitira conocer la poblacin de alto riesgo mucho tiempo antes del comienzo de la enfermedad y podra constituir un primer paso para erradicar esta patologa. En la actualidad, los agentes aumentadores del sistema colinrgico poseen un rol limitado en la EA, en numerosos ensayos se ha demostrado que no todos los pacientes responden a los inhibidores de la colinesterasa como por ejemplo la tacrina, y aquellos respondedores lo hacen moderadamente, debido a que el dficit no es puramente colinrgico, sino que se hallan involucrados num erosos neurotransmisores como norepinefrina, serotonina y somatostatina.

El enfoque del tratamiento de la EA es por un lado sintomtico y por otro lado especfico, aunque no se halla disponible hasta la fecha un verdadero tratamiento especfico. Los tratamientos sintomticos han sido los ms ayudadores. Pequeas dosis de antips icticos, ya sea solos o combinados con ansiolticos pueden detener los trastornos de comportamiento, mejorar el cuidado personal y restaurar un ciclo de sueo vigilia normal. La depresin adems de enmascarar la EA puede complicarla. Los antidepresivos tricclicos con accin anticolinrgica pueden incrementar la confusin mental. Los IMAO pueden producir hipotensin ortosttica peligrosa. No hay mucha experiencia con los nuevos antidepresivos como fluoxetina o bupropion, aunque aprentemente poseen menos efectos adversos. Con respecto al tratamiento especfico, histricamente se han ensayado diversos agentes, en una poca los mejoradores del flujo sanguneo cerebral tuvieron su auge sin mayores sucesos en esta patologa.

TRATAMIENTO En la enfermedad de Alzheimer es preciso reconocer, que hasta el momento no existe ningn tratamiento eficaz. Los ensayos con agentes que incrementan el sistema colinrgico han demostrado moderados beneficios en algunos pacientes con EA, pero no todos los pacientes responden a este tipode tratamiento. La EA no es meramente el resultado de un dficit colinrgico, tambin

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Luego se han utilizado precursores de neurotransmisores como levo-dopa, 5hidroxitriptofano y la colina sin mayores adelantos. En el presente, la hiptesis del deficit colinrgico comenz a estudiarse con fisos tigmina (con resultados conflictivos) y la tetrahidroaminacrina (tacrina) y anlogos de este inhibidor de la colinesterasa de larga duracin de accin. En algunos estudios clnicos la tacrina no fue mejor que el placebo (Chatellier, 1990; Gauthier, 1990); sin embargo la FDA en 1991 aprob el uso limitado de este agente y que continen los ensayos clnicos. La tacrina tiene mltiples y complejas acciones en la transmisin colinrgica. Su accin ms importante es la inhibicin reversible de la butilcolinesterasa y la acetilcolinesterasa. Esta inhibicin enzimtica puede ocurrir en las placas seniles y en los ovillos neurofibrilares, as como en las neuronas corticales. La tacrina tiene efectos directos en receptores nicotnicos y muscarnicos pudiendo incrementar la actividad sinptica colinrgica. La tacrina se une a otros receptores c omo por ejemplo el de fenciclidina, adenosina y N metil -D-aspartato. La tacrina afecta canales de potasio pudiendo por este mec anismo aumentar la actividad colinrgica y disminuir la liberacin de GABA. En altas concentraciones la tacrina tambin inhibe la actividad de la MAO cerebral. El subtipo MAO-A es ms inhibido que MAO-B. La inhibicin de la MAO es interesante en el tratamiento de la EA. La MAO-B est marcadamente aumentada en cerebros con EA y tanto el L-deprenil (inhibidor relativamente selectivo MAO-B) como la moclobemida (inhibidor MAO-A) se han mostrado eficaces en el tratamiento de EA. En la actualidad se investiga la lazabemida (inhibidor selectivo MAO-B) en el tratamiento de la EA. La tacrina se asocia con un aumento de la liberacin de dopamina, serotonina y noradrenalina in vitro. Estos efectos monoam inrgicos pueden ser debidos a varios mecanismos: Bloqueo de la recaptacin, deplecin monoaminrgica o mecanismos colinrgicos. La tacrina es ms potente que la desipramina en inhibir la recaptacin de noradrenalina y serotonina y es 3 veces ms potente en inhibir la recaptacin de dopamina.

El uso de la tacrina en la EA podra ser benfico en estadios tempranos o moderados de la enfermedad, es decir cuando ms intactas se encuentren las neuronas colinrgicas. Debido a que la enfermedad de Alzheimer es de condicin heterognea la respuesta a la tacrina depende muchas veces del paciente (variacin interindividual ). En estudios de utilizacin de tacrina se hall que las dosis ms altas (80120 mg) son las que en pacientes respondedores diferencian este tratamiento con el placebo. Los p acientes que reciben tacrina deben ser monitoreados estrechamente en las funciones hepticas, particularmente las concentraciones sricas de aminotransferasa. La droga debera retirarse temporalmente en pacientes que eleven 5 veces la concentracin de aminotransferasas por encima del lmite normal (especialmente ALAT o GTP) Debido a la toxicidad de la tacrina, se sintetizaron derivados de la misma como la velnacrina y suronacrina, que tendran la ventaja de menor acumulacin heptica y mejor eliminacin. Estos agentes, de todos modos, son menos potentes inhibidores de la acetilcolinesterasa que la tacrina.. Se necesitan estudios clnicos a largo plazo para determinar si estos agentes mejoran o disminuyen el curso de la enfermedad. Tambin se ensayaron neuropptidos como los fragmentos de ACTH, fragmentos de vas opresina, encefalinas y somatostatina, pero los resultados clnicos no confirmaron los beneficios observados en animales de experimentacin. Se debe considerar la psicoterapia como una parte del tratamiento incluyendo la psicoterapia familiar, y las intervenciones sociales. CONCLUSIONES Como vimos la EA es un trastorno neurodegenerativo. Es un proceso lento, debilitante, irreversible que lleva a la inmovilizacin y fi nalmente a la muerte, en un lapso de 4 a 12 aos de su comienzo. Si esta patologa se diagnostica precozmente sera parcialmente controlable, al menos en lo que se refiere a retrasar su evolucin fatal. Con un adecuado soporte biomdico, psic osocial y familiar es posible prolongar la supervivencia del enfermo y sobre todo mejorar la calidad de vida en el seno de la comunidad.

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REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 1.AHF.Drug Information. Tacrine hidroclhoride. 1994,pag. 728-730 2.Growdon J.H., Corkin S., Ritter, W.E. and Wurtman R.J.. Aging and Alzheimer disease. Annals of New York Academy of Sciences. vol 640. 1991. 3. Fabris N. , Harman D. Knook D.L., SteinhagenThiessen, Imre - Nagy. Physiopatological Proccesses of Aging. Annals of New York Academy of Sciences. vol 673. 1992. 4.Salgado A. , Guillen F. Manual de Geriatra. 1990. Salvat editores. 5. DSM III R. Asociacin Americana de Psiqui a tra (APA). 1987. 6. Blass P. Pathophysiology of the Alzheimers syndrome. Neurology, 1993; 43:25-38 7.Gil P., Aspectos teraputicos en la enfermedad de Alzheimer. Medicine. 1989, 38:77 -88 8.Tolosa, E. y Alom J. Enfermedad de Alzheimer, 1990, Ediciones Doyma. 9.Fernandez Labriola R.; Puppo Touriz H. y Ca e tano Esquivel G. Psiquiatra Biolgica Latino a m ericana. Tomo 4, 1993. Cangrejal Editores. Pag.63-99 10.Cacabelos R. Enfermedad de Alzheimer. Medicine Especial. 1994, 78-82. 11.Cacabelos R. Enfermedad de Alzheimer. Di sfuncin neuroinmune y nuevas formas de intervencin teraputica. Med.Clnica.(Barc.) 1994; 102:420-422

12.Kaplan, H.I. y Sadock B. Tratado de Psiqui a tra. 2da. de. 1991, ed.Salvat. 13.Faherty J. , Channon R. y Davis J.M., Psiquia tra. Edit. Panamericana, 1991. 14. Scinto L.F.M. y col. A potential noninvasive neurobiological test for Alzheimers disease. Science. Vol.266, nov.1994; 1051 -1054. 15.Gottlieb G.L. y Kumar A. Conventional pha rmacology tretament for patients with Alzheimers disease. Neurology, 1993, 43:56-63. 16.Herrero Botin, M. y col. Posibilidades diagn s ticas en enfermedad de Alzheimer. Geritrika Nro.6, vol.2, ao 2, 1992; 228-234. 17. Farlow, M. y col. A controled trial of tacrine in Alzheimers diseas e . J.A.M.A.1992, 268: 25232529 18. Florez-Tascon F.J. y col. Marcadores en la enfermedad de Alzheimer. Geriatrika. Nro.4, vol.3, ao 3, 1993.; 150-153. 19.Velazquez. Farmacologa, 16 edic. 1993 20. Katzung Bertram. Clinical Pharmacology, 5th edit. 1992. 21.Mellmon and Morellis. Pharmacology, 13 edit. 1992. 22.Schneider L. Clinical pharmacology of am inoacridines in Alzheimers disease. Neurology, 1993, 43: S64-S79. 23.Davis K.L. and Haroutunian V. Strategies for treatment of Alzheimer s disease. Neurolog y, 1993 43: S52-S55.

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