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Despus de penetrar la membrana plasmtica mediante la protena de transporte de glucosa GLUT-1, la glucosa se metaboliza principalmente por la glicolisis. Estas carecen de mitocondrias y el producto final es el lactato, que se libera en la sangre. La glucosa utilizada en los eritrocitos por la ruta de la pentosas fosfato provee de NADPH para mantener reducido el glutatin, que tiene un papel fundamental en la destruccin de perxidos orgnicos y el H2O2, que causan daos muy importantes en las membranas, el DNA y otros componentes celulares, lo que provocara la muerte de muchas clulas. [1] Cerebro. El cerebro toma glucosa de la sangre mediante la protena transportadora de glucosa GLUT-3, independiente de insulina. La glicolisis da lugar a piruvato, que se oxida a CO2 y H2O. Tambin tiene lugar en estas clulas la ruta de las pentosas fosfato para proveer de NADPH para las rutas de sntesis y el mantenimiento del glutatin en la forma reducida. [1] Clulas del msculo y del corazn. Estas clulas utilizan rpidamente la glucosa. La insulina estimula el transporte de la glucosa hacia estas clulas mediante la protena transportadora de glucosa GLUT-4. Dentro de estas clulas, la glucosa se utiliza para dar lugar al piruvato, y posteriormente oxidarse completamente. Al contrario que los tejidos mencionados anteriormente, el msculo y el corazn pueden sintetizar cantidades significativas de glucgeno, proceso muy importante en estas clulas. [1] Tejido adiposo. En el tejido adiposo tambin se transporta la glucosa mediante la protena GLUT4, dependiente de la insulina. El piruvato se genera por la glicolisis y se oxida por la piruvatodeshidrogenasa para dar acetil-CoA, en este caso utilizado para la sntesis de cidos grasos. La generacin del NADPH, necesario para la sntesis de los cidos grasos, se realiza por la ruta de las pentosas fosfato. El tejido adiposo puede realizar glucogenosntesis y glucogenolisis, pero en mucha menor medida que en el msculo y corazn. [1] Hgado. El hgado tiene el nmero mayor de rutas para la utilizacin de la glucosa. La toma de glucosa se realiza por una protena transportadora de glucosa, GLUT-2, de alta capacidad y baja afinidad. La glucosa se utiliza por la ruta de las pentosas fosfato en gran medida, ya que produce NADPH para las sntesis, el mantenimiento del glutatin reducido y numerosas reacciones enzimticas localizadas en el retculo endoplsmico. Tambin provee de ribosa fosfato, necesario para la sntesis de nucletidos. La glucosa se necesita tambin para la sntesis de glucgeno, siendo esta una funcin muy importante del hgado. Tambin se utiliza la glucosa en la ruta del cido glucurnico, importante en la destoxificacin de diferentes drogas y bilirubina. El hgado tambin realiza la glicolisis, siendo el piruvato producido utilizado para la formacin de acetil-CoA para el ciclo de Krebs o ciclo de los cidos tricarboxlicos. El hgado, en contraste con otros tejidos, tiene la capacidad de producir glucosa a partir de compuestos de tres carbonos, como el lactato, el piruvato, el glicerol o la alanina, por el proceso denominado de la gluconeognesis, para poder proporcionar glucosa para otras clulas. [1]
2- Cmo es transportada la glucosa al interior de la clula? La glucosa atraviesa la membrana celular unida a una protena transportadora. [2]
Sufre este transporte algn tipo de regulacin? Si, hormonal, ya que la insulina estimula el transporte de glucosa a las clulas musculares y adiposas gracias a que produce el desplazamiento de las protenas transportadoras de glucosa (GLUT 4) a la membrana celular. [2]
3- Cul es la importancia de la fosforilacion de la glucosa en el interior de la clula? Ya que al estar fosforilada la glucosa no puede salir de la clula, ya que est cargada y no puede atravesar la membrana. Por lo tanto, no es necesario gastar energa en mantener una concentracin elevada de glucosa en el interior celular. De no estar fosforilada, la glucosa podra salir facilmente de la clula mediante transporte facilitado a favor de gradiente y debera gastarse energa en mantenerla en el interior celular introducindola mediante transporte activo. [2]
4- Seale la importancia biolgica de la existencia de dos Isoenzimas diferentes para fosforilar la glucosa en hgado y musculo. (hgalo teniendo en cuenta semejanzas y diferencias entre ellas as como su regulacin) Glucoquinasa. Hexoquinasa.
Son ejemplos tpicos de Isoenzimas. De hecho, hay cuatro Hexoquinasas: I, II, III y IV. Hexoquinasa I est presente en todos los tejidos, y la Hexoquinasa IV, tambin conocida como Glucoquinasa, est presente principalmente en el hgado, el pncreas y el cerebro. [3]
Ambas enzimas catalizan la fosforilacion de la glucosa: Glucosa + ATP Glucosa 6 (P) + ADP
Hexoquinasa I tiene un bajo Km y es inhibida por Glucosa 6 (P). Glucoquinasa no es inhibida por Glucosa 6 (P) y tiene un alto Km.
Estos dos hechos indican que la actividad de Glucoquinasa depende de la disponibilidad de substrato y no de la demanda del producto.
Debido a que la Glucoquinasa no es inhibida por Glucosa 6 (P). En condiciones en que la concentracin de glucosa es alta, esta enzima continua fosforilando glucosa, la cual puede ser usada para la sntesis de glucgeno en el hgado. Adems, debido a que la Glucoquinasa tiene un alto Km, su actividad no compromete el suministro de glucosa a otros rganos; en otras palabras, ya que la Glucoquinasa no es inhibida por glucosa 6 (P), si esta enzima tuviera un bajo Km, continuara convirtiendo glucosa a glucosa 6 (P) en el hgado, haciendo que la glucosa no estuviera disponible para otros rganos (recuerde que despus de las comidas, la glucosa llega primero al hgado antes que a los otros rganos, a travs del sistema porta.) [3]
5- Esquematizar las etapas de la glucolisis, indicando: Las enzimas participantes, sus coenzimas o cofactores cuando correspondiere.
Las reacciones irreversibles y los pasos susceptibles de regulacin. En el proceso de la glucolisis intervienen 3 reacciones no en equilibrio e irreversibles desde un punto de vista fisiolgico. 1- Dado por la HEXOCINASA en el paso nmero uno, donde la Glucosa es convertida en GLUCOSA 6-FOSFATO. 2- Dado por la FOSFOFRUCTOCINASA 1 en el paso numero 3, donde la fructosa 6-fosfato es convertida a FRUCTOSA 1,6-BISFOSFATO.
3- Dado por la PIRUVATO CINASA en el ltimo paso, dndose la conversin del fosfoenolpiruvato a piruvato. [2]
6- Qu importancia tiene para esta vida la 6 fosfofructo 1 quinasa? La reaccin catalizada por la 6-fosfofructo-1-quina (PFK1) es el paso limitante de la glucolisis. Existen 3 genes que codifican para tres Isoenzimas descritas de la PFK1: la muscular, la heptica y la plaquetaria; siendo as que cada una de ellas tiene un efecto en el metabolismo de cada persona. Un ejemplo seria La perdida de la Isoenzima muscular de la PFK1 la cual es la causante de la glucognesis de tipo VII o enfermedad de Tauri. Esta se caracteriza por la ausencia de actividad PFK1 en el musculo esqueltico y un dficit parcial en el eritrocito. Los sntomas ms comunes son miopata con intolerancia al ejercicio y anemia hemoltica compensada. [4] 7- Describa brevemente la cascada de regulacin covalente mediante la que esta enzima puede segn los niveles de AMPc intracelular El proceso activado por el AMPc es una cascada en la que la seal hormonal inicial es amplificada muchas veces. Mediante la activacin de de la enzima Adenilato ciclasa, una molcula de hormona produce muchas molculas de de AMPc, que activan las proteincinasa A. Una molcula activa de protincinasa A fosforila muchas molculas de fosforilasa cinasa, que convierten muchas molculas de fosforilasa b a fosforilasa a Una molcula de fosforilasa a produce muchas molculas de glucosa 1-fosfato a partir de glucogeno. Siendo el resultado neto de una molcula de hormona que puede generar decenas de millares de molculas de glucosa 1-fosfato, que forman glucosa 6-fosfato. La oxidacin de la glucosa 6-fosfato genera cientos de millares de molculas de ATP. [2]
8- [2] Completar el siguiente cuadro: Enzima Modulador alosterico Modulador alosterico (- Regulacin (+) ) hormonal AMP Hexoquinasa/glucocinasa 6 fosfofructo 1 quinasa Piruvato quinasa Pi F6P F2 6bP F1 Pi ADP Glc-6-P Insulina ATP fosfocreatina Se incrementa su sntesis en respuesta a la secrecin de insulina.
Fosfocreatina ATP
Fructosa 2,6bis-P
Insulina
APLICACION CLINICA 2: Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa: deficiencia gentica Bioqumica. Thomas. M. Devlin. Editorial Revert. 3 Edicin. 2000.
La susceptibilidad a la enfermedad hemoltica inducida por frmacos puede deberse a un dficit de la actividad G6P deshidrogenasa de los eritrocitos y fue uno de los primeros indicios de que existen deficiencias genticas de esta enzima ligada al sexo. Esta enzima, que cataliza la oxidacin de G6P a 6-fosfogluconato y la reduccin de NADP+, es muy importante ya que la va de las pentosas fosfato es la principal ruta para la produccin de NADPH en el hemate. Si se incrementa la tasa de oxidacin del NADPH, las clulas deficitarias del enzima no son capaces de responder. Estas clulas carecen de suficiente NADPH para mantener el glutatin en su estado reducido. El glutatin reducido es necesario para la integridad de la membrana eritrocitaria. Los hemates jvenes pueden tener una actividad enzimtica significativamente mayor que las clulas ms viejas, debida a que poseen una variedad inestable del enzima. Despus de un episodio de hemlisis, los hemates jvenes predominan y puede no ser posible diagnosticar esta deficiencia gentica hasta que la poblacin de hemates envejece. Esta deficiencia enzimtica no es normalmente detectada hasta 48 a 96hs despus de la administracin de ciertos frmacos (que actan como oxidantes). Existen ms de 300 variantes genticas conocidas de este enzima, que contiene 516 aminocidos, que explican una amplia gama de sntomas. Estas variantes pueden ser distinguidas mediante ciertas diferencias clnicas, bioqumicas y moleculares. Cuestionario de la aplicacin clnica: 1)- Cul es la importancia de la G6P-deshidrogenasa en el hemate? La importancia de la G6PD radica en la trascendencia de los procesos celulares en los que participa, como son: la Gnesis de NADPH. Por otra parte se requiere para la actividad de la metahemoglobina reductasa y para el mantenimiento del nivel de glutatin reducido (GSH). NADPH y GSH son los responsables del potencial redo efectivo para proteger del estrs oxidativo tanto a los grupos sulfhdrico de la membrana celular, como a las enzimas y a la hemoglobina que comprende la supervivencia del eritrocito.
2)- Por qu hay diferencias entre el hemate joven y el hemate maduro con respecto a la susceptibilidad al dao hemoltico? Que los hemates jvenes pueden tener una actividad enzimtica significativamente mayor que las hemates ms viejas, debida a que poseen una variedad inestable del enzima. Esto se puede ver reflejado despus de un episodio de hemlisis, donde los hemates jvenes predominan y puede no ser posible diagnosticar esta deficiencia gentica hasta que la poblacin de hemates envejece. 3)- Describa brevemente papel del Glutatin en la integridad del hemate y su relacin con la G6Pdeshidrogenasa. El glutatin reducido es necesario para la integridad de la membrana eritrocitaria. Y a su vez se relaciona con la G-6Pdeshidrogenasa debido a que esta es necesaria para que exista una reduccin del NADPH, ya que si este (NADPH) no se encuentra reducido y se incrementa la tasa de oxidacin, ocasionara que el glutatin no sea reducido y por lo cual su funcin en mantener la integridad de la membrana eritrocitaria se vera afectada. 4)- A su entender Por qu la crisis hemoltica se manifiesta luego de la exposicin a frmacos oxidantes? El hemate normal posee una dotacin suficiente para estar protegido contra los agentes oxidantes. Ya que durante la exposicin a un frmaco o agente txico capaz de generar radicales de oxgeno, la cantidad de glucosa que se metaboliza a travs de la va de la hexosa-monofosfato aumenta normalmente varias veces. De esta forma se regenera el glutatin reducido y se protege de la oxidacin a los grupos sulthidrilo de la hemoglobina y a la membrana de los hemates. Por lo tanto aquellos pacientes con defectos geneticos de la va de la hexosa-monofosfato no pueden mantener en sus hemates un nivel suficiente de glutatin reducido. Como consecuencia de ello, los grupos sulfhidrilo de la hemoglobina se oxidan, y la hemoglobina tiende a precipitar dentro del hemate.
Juan Jos Gagliardino y Hctor Del Zotto CENEXA. Centro de Endocrinologa Experimental y Aplicada (UNLP-CONICET), Centro Colaborador. OPS/OMS, Facultad de Ciencias Mdicas, UNLP
[2] temas claves. Bioqumica y Biologa molecular. 4ta edicin. Todd A. Swanson. Sandra I. kim. Marc J. Glucksman. Editorial. Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins
[3] http://temasdebioquimica.edu/2008/07/09/hello-world/.
[4] Universidad Autnoma de Barcelona. Departamento de bioqumica y biologa molecular/ centro de biotecnologa animal y terapia gentica (CBATEG). Disponible en: http://www.tdx.cat/bitstream/handle/10803/3565/mgm1de1.pdf;jsessionid=873AE48322F43D8ED0582FB9D064E05B.tdx2? sequence=1