Dao y reparacin del ADN: mecanismos para mantener la integridad del ADN

Debido ADN es el depositario de la informacin gentica en cada clula viva, su integridad y la estabilidad son esenciales para la vida. ADN, sin embargo, no es inerte, sino que es una entidad qumica sujeta a asalto desde el medio ambiente, y cualquier dao resultante, si no se repara, dar lugar a la mutacin y la enfermedad posiblemente. Quizs el ejemplo mejor conocido de la relacin entre el dao en el ADN inducido por el medio ambiente y la enfermedad es el de cncer de piel, que puede ser causado por la exposicin excesiva a la radiacin UV en la forma de la luz solar (y, en menor grado, las camas de bronceado). Otro ejemplo es el dao causado por el humo del tabaco, que puede conducir a mutaciones en las clulas del pulmn y cncer posterior del pulmn. Ms all de los agentes ambientales, el ADN tambin est sujeto a dao oxidativo de los subproductos del metabolismo, tales como los radicales libres. De hecho, se ha estimado que una celda individual puede sufrir hasta un milln de cambios en el ADN por da (Lodish et al., 2005). Adems de insultos genticos causados por el medio ambiente, el propio proceso de replicacin del ADN durante la divisin celular es propenso a errores. La velocidad a la que la DNA polimerasa aade nucletidos incorrectos durante la replicacin del ADN es un factor importante en la determinacin de la espontaneidad. Daos V, reparacin por escisin de nucletidos, y la Figura 2 Figura 3 fotorreactivacin Como se mencion anteriormente, una respuesta importante dao en el ADN (DDR) se desencadena por la exposicin a los rayos UV. De las tres categoras de la radiacin UV solar, slo UV-A y UV-B son capaces de penetrar la atmsfera terrestre. Por lo tanto, estos dos tipos de radiacin UV son de mayor preocupacin para los seres humanos, especialmente en lo que sigue el agotamiento de la capa de ozono genera mayores niveles de esta radiacin para llegar a la superficie del planeta. La radiacin UV provoca dos tipos de lesiones del ADN: dmeros ciclobutano pirimidina (CPD, Figura 1) y 6-4 (6-4 fotoproductos PP, figura 2). Ambas lesiones distorsionar la estructura del ADN, la introduccin de curvas o torceduras y de lo cual se impide la transcripcin y replicacin. Las reas relativamente flexibles de la doble hlice del ADN son ms susceptibles a los daos. De hecho, un "punto caliente" para el dao inducido por UV se encuentra dentro de un oncogn comnmente mutado, el gen p53. CPD y 6-4 PP son a la vez reparado a travs de un proceso conocido como reparacin por escisin de nucletidos (NER). En los eucariotas, este complejo proceso se basa en los productos de aproximadamente 30 genes. Los defectos en

algunos de estos genes se han demostrado que causa la enfermedad X humano Otros mecanismos de reparacin del ADN Figura 4 NER y fotorreactivacin no son los nicos mtodos de reparacin del ADN. Por ejemplo, la reparacin por escisin de base (BER) es el mecanismo predominante que controla el dao en el ADN espontnea causada por los radicales libres y otras especies reactivas generadas por el metabolismo. Las bases pueden ser oxidados, alquilados, o hidrolizado a travs de interacciones con estos agentes. Por ejemplo, metilo (CH3) grupos qumicos con frecuencia se aade a la guanina para formar 7-metilguanina, alternativamente, los grupos de purina puede perderse. Todos estos cambios como resultado bases anormales que deben ser removidos y reemplazados. As, las enzimas conocidas como ADN glycosylases separar las bases daadas, literalmente, a corte de la cadena de ADN a travs de la escisin de los enlaces covalentes entre las bases y la columna vertebral de azcar-fosfato. El hueco resultante se llena entonces por una polimerasa de reparacin especializado y sellado por ligasa. Muchas enzimas tales se encuentran en las clulas, y cada uno es especfico para ciertos tipos de alteraciones de base. Sin embargo, otra forma de dao al ADN es de doble filamento se rompe, que son causadas por la radiacin ionizante, como los rayos gamma y rayos-X. Estas interrupciones son muy perjudiciales. Adems de interferir con transcripciion o la rplica, que puede conducir a reordenamientos cromosmicos, en el que las piezas de un cromosoma se adhiere a otro cromosoma. Los genes se interrumpe en este proceso, dando lugar a protenas hbridas o activacin inadecuado de los genes. Un nmero de cnceres estn asociados con esos reordenamientos. De doble hebra se rompe se reparan a travs de uno de dos mecanismos: no homloga final (NHEJ) o reparacin de recombinacin homloga (HRR). En NHEJ, una enzima llamada ADN ligasa IV utiliza piezas salientes de ADN adyacentes a la ruptura de unirse y completar en los extremos. Errores adicionales se pueden introducir durante este proceso, que es el caso si una clula no ha replicado completamente su ADN en preparacin para la divisin. En contraste, durante HRR, el cromosoma homlogo en s se utiliza como una plantilla para la reparacin. Las mutaciones en el ADN de un organismo son una parte de la vida. Nuestro cdigo gentico est expuesto a una variedad de lesiones que amenazan su integridad. Sin embargo, un riguroso sistema de controles y equilibrios est en su lugar a travs de la maquinaria de reparacin del ADN. Los errores que se deslizan a travs de las grietas a veces pueden estar asociados con la enfermedad, pero son tambin una

fuente de variacin que se halla sometido a ms largo plazo procesos, como la evolucin y seleccin natural.