FARMACOLOGA GENERAL

FARMACOLOGA GENERAL
Dr. Francisco J. Morn Rodrguez Dra. Mayra Levy Rodrguez

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La Habana, 2002

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Datos CIP- Editorial Ciencias Mdicas Farmacologa General. Francisco J. Morn Rodrguez... [y otros]. La Habana: Editorial Ciencias Mdicas; 2002 X. 206p. Fig. Ilus. Tablas Incluye ndice general. Bibliografa al final de cada captulo. Cada captulo tiene su autor. ISBN:959-212-070-6 1.FARMACOLOGIA 2.LIBROS DE TEXTO 3. ESTUDIANTES DE MEDICINA l. Morn Rodrguez Francisco J. QV18

Edicin: Dra. Nancy Cheping Snchez Redaccin: Lic. Marta Liana Garca Hernndez Diseo: Ac. Luciano Ortelio Snchez Nez Ilustracin: DI. Jos Manuel Oubia Gonzlez, Irn Tamayo Salcines y Elosa Rizo Barzaga Emplane: Xiomara Segura Surez y Elosa Rizo Barzaga

Francisco J. Morn Rodrguez, 2001 Sobre la presente edicin Editorial Ciencias Mdicas, 2002

Editorial Ciencias Mdicas Centro Nacional de Informacin de Ciencias Mdicas Calle I No. 202, esquina Lnea, Vedado, Ciudad de La Habana, 10400, Cuba Correo electrnico: ecimed@infomed.sld.cu Telfono: 55 3375

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AUTORES

Dr. Francisco J. Morn Rodrguez Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesor Titular. FCM "Dr. Salvador Allende". Autor principal. Dra. Mayra Levy Rodrguez Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesora Auxiliar. FCM "Dr. Miguel Enrquez". Autora principal. Lic. Mayra lvarez Corredera. Maestra en Ciencias. Profesora Auxiliar. FCM "Gral. Calixto Garca". Dra. Roxana Borroto Regalado Especialista de II Grado en Farmacologa. Asistente. FCM "Finlay-Albarrn". Dra. Mara Aida Cruz Barrios Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesora Auxiliar. FCM "Dr. Miguel Enrquez". Dr. Luis Enrique Salazar Domnguez Especialista de I Grado en Farmacologa. Instructor. FCM "Dr. Enrique Cabrera" Dr. Eduardo J. Fernndez Manchn Especialista de I Grado en Farmacologa. Instructor. FCM "Dr. Salvador Allende". Dr. Juan A. Furones Mourelle Especialista de II Grado en Farmacologa. Maestro en Ciencias. Profesor Auxiliar. Escuela Nacional de Salud Pblica. Dr. Ernesto Groning Roque Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesor Titular. FCM "Dr. Miguel Enrquez". Dr. Alberto Hernndez Rodrguez Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesor Titular. FCM "Gral. Calixto Garca". Dra. Mara de los Angeles Pea Machado Especialista de II Grado en Farmacologa. Asistente. FCM "Julio Trigo". Dr. Brbaro G. Prez Hernndez Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesor Titular. FCM "Gral. Calixto Garca". Dra. Alicia Zapata Martnez Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesora Auxiliar. FCM "Dr. Enrique Cabrera".

Al profesor Dr. C. Miguel Garca Rodrguez que se consagr a la docencia de Farmacologa. Muchos de los autores de este libro, fuimos sus alumnos y somos continuadores de su magisterio, tanto en el pregrado como en la educacin de posgrado en la Universidad Mdica Cubana.

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PREFACIO

La farmacologa es considerada, entre las ciencias mdicas, una disciplina bsica de la clnica. Estudia el efecto de los frmacos sobre el hombre y es eminentemente integradora, pues solo para comprender el mecanismo de accin de un frmaco es necesario tener conocimientos de bioqumica, fisiologa, fisiopatologa, patologa y, segn corresponda, de microbiologa, parasitologa, virologa y otras ciencias. Es esencial relacionar la informacin farmacolgica con la clnica, para poder presentarla adecuadamente a los estudiantes y a los mdicos, lo cual implica que el proceso de enseanza-aprendizaje tiende a ser una tarea difcil para docentes y alumnos. El mdico o el estomatlogo que no domine los principios de la farmacologa, no podr hacer una teraputica de calidad con medicamentos, o lo que es lo mismo, racionalmente cientfica, y ser un mal prescriptor. Sin pretender un libro de teraputica, este texto enfatiza los aspectos con inters clnico y prctico de los frmacos. Tampoco pretendemos hacer un tratado de farmacologa, nuestro inters es transmitir los principios generales fundamentales para que el alumno aprenda a analizar crticamente la informacin sobre los medicamentos y ser capaz de autosuperarse una vez graduado. Debemos destacar que este libro es el fruto de la experiencia de muchos docentes de esta asignatura, algunos de los cuales participaron en la redaccin de los textos anteriores. Sin dudas, lo ms novedoso de esta edicin es abordar los principios farmacolgicos de los problemas de salud, que son los motivos ms frecuentes de consulta en la atencin primaria, o donde este profesional debe cooperar con los especialistas del segundo o tercer nivel en el sistema de salud. Deseamos que el esfuerzo de este colectivo sea todo lo til que esperamos, a nuestros estudiantes y otros lectores, que sern en definitiva los que dirn si hemos alcanzado nuestro propsito. Los autores

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CONTENIDO
1. Farmacologa. Su historia y desarrollo/1 Principales conceptos/1 Clasificacin/1 Principales ramas/2 Origen de las drogas/3 Historia de la farmacologa/3 Bibliografa/8 2. Bases cientficas para el desarrollo y la utilizacin de los medicamentos/9 Etapas para desarrollar un nuevo medicamento/9 Estudios farmacolgicos preclnicos/10 Curvas dosis-respuesta/11 Curvas dosis-respuesta de frecuencia acumulada (poblacionales o cuantales)/12 Importancia de las curvas dosis-respuesta graduales y cuantales/13 Estudios toxicolgicos preclnicos/13 Limitaciones de los estudios toxicolgicos preclnicos/14 Estudios clnicos/15 Eficacia y efectividad de un frmaco/15 Farmacoepidemiologa y su importancia en el desarrollo de nuevos medicamentos/15 Utilidad clnica de conocer los principios del desarrollo de nuevos medicamentos/18 Principales actividades de la farmacoepidemiologa/19 Bibliografa/21 3. Vas de administracin de los medicamentos y sus formas farmacuticas/22 Generalidades/22 Va tpica/23 Va entrica/24 Va parenteral/28 Otras vas de administracin parenteral/31 Va inhalatoria/31 Va percutnea/32 Bibliografa/33 4. Procesos a los que estn sometidos los frmacos en el organismo/34 Mecanismos de transporte de frmacos a travs de las membranas celulares/34 Absorcin/35 Distribucin/36 Metabolismo/38 Excrecin/40 Aplicacin de elementos de farmacocintica a la prctica mdica diaria/42 Bibliografa/43 5. Fundamentos de los ensayos clnicos/44 Historia/44

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Concepto/45 Pilares de los ensayos clnicos controlados/45 Buenas prcticas clnicas/48 Tipos de ensayos clnicos/49 Objetivo general/52 Bibliografa/54 6. Receptores farmacolgicos/55 Interaccin frmaco-receptor/55 Naturaleza de los receptores/55 Receptores fisiolgicos/58 Afinidad y actividad intrnseca/62 Clasificacin de los receptores/63 Antagonismo/66 Regulacin de receptores/72 Alteraciones de los receptores en las enfermedades/73 Acciones de frmacos no mediados por interaccin con receptores/73 Importancia mdica del conocimiento de los receptores farmacolgicos/74 Sistema receptor adrenrgico/74 Sistema receptor colinrgico/91 Bibliografa/99 7. Principios de la neurotransmisin en el sistema nervioso/100 Neurotransmisin autonmica/103 Neurotransmisin adrenrgica/106 Frmacos que afectan los procesos bsicos de la neurotransmisin simptica/109 Neurotransmisin colinrgica/113 Neurotransmisin en el sistema nervioso central/121 Bibliografa/123 8. Reacciones adversas a los medicamentos y adiccin a otras sustancias/124 Concepto/124 Reacciones adversas de tipo A/125 Reacciones adversas de tipo B/125 Reacciones adversas de tipo C/125 Reacciones adversas de tipo D/125 Clasificacin/125 Determinantes de las reacciones adversas inherentes al paciente/137 Enfermedades intercurrentes/137 Profilaxis de las reacciones adversas/137 Bibliografa/137 9. Farmacovigilancia/139 Concepto y antecedentes/139 Reacciones adversas y nuevos medicamentos/139 Estudios posteriores a la comercializacin de medicamentos/140 Mtodos de la farmacovigilancia/140 Farmacovigilancia en la atencin primaria de salud/144 Bibliografa/146 10. Mediadores qumicos/147 Principales mediadores qumicos/147 Bibliografa/164

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11. Elementos para la prescripcin racional de los medicamentos/165 Uso racional de medicamento. Medicamentos esenciales/165 Proceso de prescripcin/166 Automedicacin/169 Prescripcin de medicamentos en situaciones especiales/170 Interacciones medicamentosas/174 Informacin sobre medicamentos/177 Bibliografa/178 12. Generalidades de la quimioterapia antimicrobiana/179 Microorganismo o agente causal/180 Antimicrobiano/183 Husped o paciente/189 Causas comunes de fracaso del tratamiento antimicrobiano/191 Quimioprofilaxis/192 Probiticos/192 Polticas de antimicrobianos/193 Bibliografa/193 13. Plantas medicinales y medicamentos herbarios/195 Medicina tradicional y Organizacin Mundial para la Salud/195 Situacin internacional/198 Principales caractersticas de la medicina tradicional y de las plantas medicinales relacionadas con el sistema de salud en Cuba/199 Principales plantas medicinales y sus usos en el sistema nacional de salud/200 Formas de administracin de las plantas medicinales/202 Bibliografa/205

Farmacologa. Su historia y desarrollo

DRA. MAYRA LEVY RODRGUEZ

La vida moderna expone a grandes sectores de la poblacin al contacto diario con sustancias, muchas de las cuales son frmacos, de ah que su inters se extienda ms all del uso teraputico. Desde hace algunos aos muchas personas utilizan frmacos aun sin estar enfermos, tal es el caso de las vitaminas o de los anticonceptivos orales, por solo citar algunos; el incremento de productos que se expenden en el mbito mundial sin receta mdica y, por ltimo, el consumo de sustancias utilizadas por la industria alimenticia como preservantes o colorantes y por la agricultura como fertilizantes, sita a la farmacologa en un importante lugar del conocimiento de diversas especialidades en la sociedad. La farmacologa es una ciencia en desarrollo muy rpido, que abarca reas de inters para numerosas disciplinas afines, como el fisilogo, qumico, bioqumico, farmacutico, eclogo e incluso del jurista; aunque para todos resulta fundamental conocer los conceptos en que se basa y su desarrollo a travs de la historia.

Medicamento. Es la sustancia medicinal y sus combinaciones o asociaciones destinadas al uso humano o animal. Especialidad farmacutica. Es el medicamento de composicin e informacin definida, de forma farmacutica y dosificacin determinada, preparado para su uso medicinal inmediato, dispuesto y acondicionado para ser entregado al paciente; o sea, que constituye la forma envasada o preparada que se obtiene en la farmacia. Es fcil entender que la farmacologa comprende todos los aspectos relacionados con la accin de los frmacos, su origen, sntesis, preparacin, propiedades, acciones en el mbito molecular o general, su transportacin y biotransformacin en el organismo, sus formas y vas de administracin, indicaciones teraputicas, efectos indeseables, etc., que hacen de la farmacologa un campo multidisciplinario en el que participan desde un bilogo molecular hasta un mdico clnico.

Clasificacin Principales conceptos

Farmacologa. Es la ciencia biolgica que estudia las acciones y propiedades de las drogas o frmacos en los organismos vivos. Droga o frmaco. Del griego pharmakon es, en el ms amplio sentido, toda sustancia qumica capaz de interactuar con un organismo vivo y desde el punto de vista mdico es toda sustancia utilizada para el tratamiento, prevencin, curacin o diagnstico de una enfermedad. Esta definicin dada por la Organizacin Mundial para la Salud (OMS), en 1968, establece la sinonimia entre droga y medicamento, por lo que puede denominarse tambin agente farmacolgico. Adems, se considera frmaco toda sustancia, cualquiera que sea su origen, con caractersticas apropiadas para constituir un medicamento, es decir, tambin se le llama frmaco al principio activo del medicamento. Como ocurre con la mayora de las ciencias, la farmacologa puede ser pura o aplicada. La primera comprende el estudio de las acciones de las sustancias sobre los seres vivos, sin discriminar entre los que pueden tener aplicacin teraputica o no, es completamente experimental y como ciencia pura se desarrolla mediante teoras e hiptesis de trabajo; mientras que la aplicada se ocupa fundamentalmente del estudio de aquellas sustancias con posible empleo teraputico. Realmente no existe un lmite preciso entre una y otra. Una divisin ms clara la constituyen la farmacologa experimental y la clnica. El objeto esencial de estudio de la primera es el efecto de los frmacos sobre los diferentes sistemas orgnicos de los animales; se trata de un paso previo indispensable a la aplicacin humana de un frmaco, pues nos provee de la base para su empleo teraputico racional; cuando estas acciones se estudian en el hombre,

sano o enfermo, estamos en el campo de la farmacologa clnica. La farmacologa clnica resulta indispensable, ya que los resultados obtenidos con la experimental no pueden aplicarse estrictamente a los seres humanos por las variaciones entre especies. Las tareas de la farmacologa clnica comprenden 2 partes: 1. Investigacin de cmo las drogas afectan al organismo (sano, enfermo, joven o viejo) farmacodinamia, y cmo el organismo afecta a las drogas farmacocintica (absorcin, distribucin, metabolismo, excrecin). 2. Investigacin de si la droga es til en el tratamiento de las enfermedades, es decir, la evaluacin teraputica de los resultados obtenidos de su empleo en los pacientes. Una sustancia con interesantes propiedades farmacolgicas en animales es un medicamento en potencia hasta tanto se demuestren sus acciones en el hombre, de forma eficaz sin producir importantes efectos adversos. No existe por lo tanto disociacin entre la farmacologa experimental y la clnica y no constituyen disciplinas distintas; la farmacologa es una ciencia que comprende diferentes ramas o especialidades; sin embargo, no debe confundirse la farmacologa clnica con la teraputica; la primera es una disciplina cientfica, basada en experimentos controlados y evaluaciones estadsticas, y no en meras impresiones clnicas; la teraputica es el "arte" de aplicar los medicamentos y otros medios para el tratamiento de las enfermedades; como todo arte, la teraputica es individual, se aplica a cada caso clnico y se basa en la farmacologa, que como ciencia es de aplicacin general.

Principales ramas
La farmacologa abarca diversos campos, donde se destacan: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Farmacognosia. Farmacodinamia. Farmacocintica. Teraputica. Toxicologa. Farmacoeconoma. Farmacoepidemiologa. Farmacovigilancia. Biofarmacia Farmacologa molecular. Farmacogentica.

Farmacognosia. Estudia el origen, caractersticas, composicin qumica de las drogas y de sus constituyentes en su estado natural, con lo que asegura su identifica2

cin. Estas drogas no sufren ningn proceso a no ser su recoleccin y secado. En la actualidad, y en los pases de gran desarrollo, su inters es mayormente histrico, ya que han sido sustituidas por la sntesis qumica. No obstante, en pases en desarrollo o en estados de emergencias, la farmacognosia tiene un lugar destacado. Farmacodinamia. Es el estudio de cmo actan las drogas sobre los seres vivos, en sus procesos fisiolgicos y bioqumicos, as como el mecanismo por el cual los realiza; su conocimiento es esencial para su uso en la clnica. Farmacocintica. Comprende el estudio de la absorcin, distribucin, metabolismo o biotransformacin y excrecin de las drogas. Este conocimiento es esencial para la adecuada administracin de un frmaco; su desconocimiento puede originar fracasos teraputicos, carencia de beneficios en el paciente y, aun ms, la produccin de efectos dainos en este. La farmacodinamia y la farmacocintica constituyen las ramas ms importantes de la farmacologa. Teraputica. Es el "arte" de aplicar los medicamentos y otros medios fsicos, dietticos y psquicos al tratamiento de las enfermedades. En el caso de la farmacologa solo es de inters la farmacoterapia, la cual aparece comprendida bajo el epgrafe de indicaciones teraputicas o simplemente indicaciones. Todas las indicaciones deben estar basadas en conocimientos cientficos, lo que constituye la base racional de la teraputica. Toxicologa. Constituye por s misma una vasta disciplina que incluye el origen, acciones, investigacin, diagnstico y tratamiento de las intoxicaciones; guarda estrecha relacin con la medicina legal y la medicina industrial. Sin embargo, dado que al utilizar un frmaco, aun en dosis adecuadas, pueden presentarse reacciones adversas o indeseables, pues siempre que se utilizan corremos un riesgo, no puede dejar de mencionarse cuando se trata de describir farmacolgicamente un compuesto. Farmacoeconoma. Aplica anlisis econmicos al campo de los medicamentos, actualmente se le considera dentro de una disciplina ms amplia, llamada evaluacin de tecnologas sanitarias, y para ello utiliza conceptos muy bien establecidos como la eficacia, efectividad y disponibilidad. Se considera como eficacia el beneficio o utilidad de un medicamento para los pacientes de una determinada poblacin bajo condiciones ideales de uso. Por su parte, la efectividad va encaminada a los resultados en la poblacin a la que va dirigida, se apoya en su uso en la prctica habitual y, por tanto, mide utilidad. La disponibilidad se refiere a si el medicamento es asequible a los pacientes que pudieran beneficiarse de l. Farmacoepidemiologa. Se puede definir como la ciencia que estudia el impacto de los medicamentos en poblaciones humanas, utilizando mtodos epidemiolgicos, lo cual resulta entonces de la conjuncin de la farmacologa y la epidemiologa. La farmacoepidemiologa se ha desarro-

llado a partir de la farmacovigilancia, muy ligada a la etapa posterior de la comercializacin (ensayos clnicos fase IV). Farmacovigilancia. Est dada por el conjunto de mtodos, que tienen como objetivo la identificacin y valoracin cuantitativa del riesgo que representa el uso agudo o crnico de un medicamento en el conjunto de la poblacin o en subgrupos especficos de ella. Biofarmacia. Se ocupa del diseo ptimo de formulaciones y de su influencia en los procesos de farmacodinamia y farmacocintica. Farmacologa molecular. Estudia las relaciones entre la estructura qumica de una droga y su actividad biolgica, de forma tal que su conocimiento permite predecir en otras drogas, con estructuras similares, acciones farmacolgicas, e incluso cambiarlas para obtener mejores resultados clnicos con menores efectos txicos, etc. Farmacogentica. Se dedica al estudio de las alteraciones transmitidas por herencia que afectan la actividad de las drogas empleadas en dosis teraputicas, para desarrollar mtodos simples que permitan diagnosticar estas alteraciones antes de administrar el medicamento.

de un medicamento son principalmente eficacia, seguridad y costo (captulo 11).

Historia de la farmacologa
El premio Nbel Albert Szent-Gyrgyi expres: Si queremos ver lo que hay ante nosotros debemos mirar para atrs. Es un llamado sabio a prestar atencin a la historia en todo momento. En este captulo solo pretendemos brindar algunos elementos histricos del desarrollo de la farmacologa como ciencia. El empleo de sustancias por el hombre es tan antiguo como el mismo hombre, ya que la necesidad de hallar solucin a sus males ha sido siempre tan o ms importante que su necesidad de buscar alimentos o cobijo. El hombre primitivo buscaba esas soluciones en supersticiones, que lo condujo a buscar en su ambiente objetos animados o inanimados que lo ayudaran a expulsar los males que le aquejaban; pero no debemos despreciarlo por ello, pues algunos de los frmacos actuales hunden sus races en esos absurdos de magia y de experimentacin, con plantas del hombre primitivo. Si bien no corresponde el anlisis exhaustivo de los aspectos histricos de la farmacologa, ya que se confunden con los del desarrollo de la medicina en general, pues en todas las pocas han existido hombres que han luchado contra el dolor y la enfermedad para preservar la vida finalidad absoluta de la medicina, sera injusto no mencionar algunas de las grandes figuras que con sus conocimientos e inquietudes intelectuales permitieron la evolucin del pensamiento cientfico en nuestra rea. La farmacologa es una ciencia joven y sus races histricas las encontramos en la llamada materia mdica, conocimiento emprico de la farmacognosia y semilla de la actual ciencia farmacolgica. El empleo de plantas o sustancias de origen animal con fines curativos data del Paleoltico, primera etapa de la llamada Edad de Piedra, durante la cual se utilizaban tambin conjuros y ritos mgicos, alindose a un fortsimo componente psicolgico del paciente, lo que daba lugar a la medicina primitiva. Ms tarde, las civilizaciones que ms aportaron al desarrollo de la medicina occidental se ubicaron en el valle del Nilo, la planicie del Tigre y del ufrates, el Nilo fue asentamiento de los egipcios, la Mesopotamia de los sumerios y posteriormente de los babilonios y asirios; entre los 2 espacios se asentaron los fenicios y los hebreos. Las escrituras de conocimiento mdico ms antiguas se encontraron en Mesopotamia y estn constituidas por tablillas de arcilla grabadas en escritura cuneiforme; all se describe el uso de plantas como la casia, el tomillo y la adormidera. En el cdigo de Hammurabi (1700 a.n.e.) se describe el uso del regaliz entre otros remedios. 3

Origen de las drogas

Los frmacos se derivan de los 3 reinos de la naturaleza: vegetal, animal y mineral. Por el origen, las drogas pueden clasificarse en (independientemente del reino de procedencia) sintticas o no sintticas. Drogas vegetales. Del reino vegetal se extrae una gran variedad de sustancias empleadas en la medicina, se puede utilizar directamente la parte de la planta ms rica en el compuesto, o bien preparados de la planta o de sus partes. Entre ellas podemos citar la ipecacuana y la rauwolfia extradas de races, la quina de la corteza, la belladona y la digital de hojas, la menta de las flores y el aceite de ricino a partir de semillas. Drogas animales. Se emplean polvos de rganos desecados, por ejemplo los polvos de tiroides o principios activos extrados de ellos como las hormonas. Drogas minerales. Se utilizan sustancias purificadas como el azufre o sus sales (sulfato de magnesio). En la actualidad la fuente ms importante es la sntesis qumica drogas sintticas estas se obtienen por sntesis total a partir de sustancias sencillas; no tienen relacin estructural con las naturales, y deben distinguirse de las semisintticas que se obtienen por sntesis parcial, o sea, por modificaciones en la estructura de los compuestos naturales; por ejemplo, el estradiol es un estrgeno natural, el etinilestradiol es un estrgeno semisinttico obtenido a partir del primero. Generalmente la sntesis orgnica permite la modificacin de la estructura qumica de una sustancia, para obtener otro de mayor actividad farmacolgica y con menores efectos indeseables. Los criterios para la seleccin racional

El documento ms antiguo es una tablilla que contena 15 recetas medicinales. En 1974 fue descubierta la biblioteca del Palacio Real de Ebla, con cerca de 20 000 tablillas con informacin de los tratamientos y medicamentos usados en la poca. En Egipto la informacin se acumulaba en papiros y monumentos, el papiro ms importante lo constituye el de Ebers, que debe su nombre a su descubridor, data del 1500 a.n.e., tiene ms de 20 m de largo con referencias de unas 7 000 sustancias medicinales y ms de 800 frmulas a diferencia de las tablillas, aqu las frmulas son cuantitativas; el papiro se conserva en la Universidad de Leipzig. En l se describen el empleo de la escila, aceite de ricino, opio, sulfato de cobre, azufre y hierro con fines teraputicos. Muchas de estas recetas muestran con claridad su origen mgico al incluir conjuros junto con ingredientes como sangre de lagarto, un libro viejo cocido en aceite, el fmur de un ahorcado y deyecciones u rganos de animales domsticos. La medicina egipcia dio grandes clnicos y cirujanos que defendieron normas de conducta profesional, influyeron de forma destacada en el desarrollo posterior de la medicina y tambin desarrollaron la especializacin mdica, fundamentalmente la ciruga y la obstetricia. Los aspectos mitolgicos de las culturas mesopotmicas y egipcias surgen igualmente en la medicina grecorromana; de esta forma se utiliza la representacin de la serpiente como signo mdico y farmacutico, que tuvo su origen en la leyenda del hroe Gilgamesh, que se basa en un rey sumerio del segundo milenio a.n.e.; segn la leyenda Gilgamesh fue al fondo del mar para obtener la planta de la eterna juventud, al regresar, y en un momento de distraccin, una serpiente le rob y comi su planta, la cual la rejuveneci al mudar la piel. Otra figura mitolgica con origen real fue Imhotep, mdico y arquitecto egipcio de gran renombre, que fue deificado luego de su muerte como el dios egipcio de la medicina, fue considerado por los griegos como la representacin de Asclepios. En Grecia, Asclepios fue hijo del dios Apolo y la ninfa Coronis, su nacimiento del vientre materno, en el momento que esta se encontraba en la pira funeraria, viene cargado de un simbolismo que lo convierte en el dios de la medicina, debido a la victoria de la vida sobre la muerte. Sus artes mdicas le fueron enseadas por el centauro Quirn y una serpiente que le ense a su vez el arte de las plantas; cuenta la leyenda que Asclepios fue muerto por un rayo de Zeus, irritado por la disminucin del nmero de muertes. Hipcrates de Kos (460-307 a.n.e.) (Fig. 1.1) fue contemporneo con Pericles, Empdocles, Scrates y Platn, se le atribuye una vasta obra de 53 libros llamados Corpus Hippocraticum; segn el autor, el organismo estaba regido por 4 humores: sangre, flema, bilis negra y bilis amarilla, cada uno de ellos con diferentes caractersticas, que de su predominio resultara el carcter de los individuos, y de su desequilibrio las enfermedades, as como los alimentos se-

ran la causa fundamental de estos desequilibrios; por tanto el papel de la teraputica sera restaurar ese equilibrio con la dieta, los ejercicios corporales, el reposo, el clima y la utilizacin de ventosas, los medicamentos seran vistos como elementos de segundo orden en esta filosofa de tratamiento (Fig. 1.2). Entre los frmacos citados aparecen: escila, opio, genciana, beleo, azufre y arsnico. Se considera que realmente Hipcrates liber la medicina de la mstica, basndola en una teraputica racional. Existe poca diferencia entre la medicina griega y la romana; el dios griego de la medicina, Asclepios, se convirti en Esculapio para los romanos, y muchos de los ms afamados mdicos de la poca como Galeno tuvieron su origen en Grecia, entre ellos podemos citar a Aulo Cornelio Celso (25 a.n.e.- 40 n.e.), el cual escribi un tratado de medicina dividido segn criterio mdico, teraputico, diettico, farmacutico y quirrgico, que permaneci desconocido hasta su descubrimiento por el Papa Nicols V en el siglo XV; que result ser el primer libro mdico impreso en Florencia en 1478. En l se dividen los frmacos en purgantes, vomitivos, diurticos, sudorficos, narcticos y estimulantes. Plinio (23 al 79 n.e.), mdico militar, escribi una enciclopedia sobre los reinos vegetal, animal y mineral, Naturalis Historia; por su parte Scribonius Largus, mdico del emperador Claudio escribi De Compositiones medicamentorum, verdadero formulario farmacutico con gran nmero de preparaciones simples y complejas.

Fig. 1.1. Demstenes e Hipcrates. Detalle de las miniaturas de la portada de Epstoles de Hipcrates en la Biblioteca El Escorial, Madrid.

C olricos

C alien te

S an gu n eos

Bilis am arilla
H gado F uego A ire

Sangre
C o ra z n

S eco

H m ed o

T ie rra B azo

A g ua C e re b r o

Bilis negra
M elan c licos Fr o

Linfa
F lem s tico

Fig. 1.2. Teora de los humores.

Pedneo Discrides, cirujano de Nern, acompa a las legiones romanas en sus conquistas y fue considerado el padre de la farmacognosia, por su obra De Materia Mdica, dividida en 5 libros, donde describi cerca de 600 plantas, 35 frmacos de origen animal y 90 de origen mineral; clasificadas por primera vez por compuestos y no por enfermedades. Su obra influy grandemente en el desarrollo de la medicina y la farmacologa de siglos posteriores, ya que desarroll un mtodo cientfico de observacin y clasificacin de los frmacos, probndolos clnicamente y agrupndolos segn la semejanza de sus acciones. Galeno (129-200 n.e.), mdico de gladiadores, lleg a ser el facultativo personal de Marco Aurelio; se fundament en las teoras de Hipcrates para construir un sistema de patologa y teraputica de gran complejidad y coherencia. Desde el punto de vista farmacutico la importancia de Galeno radica en la transformacin de la teora humoral a la teora racional y sistemtica para la clasificacin de los frmacos. Los clasific en 3 grandes grupos segn un criterio fisiopatolgico humoral: en el primero inclua los medicamentos simples, o sea, que solo tenan una de las 4 cualidades (seco, hmedo, caliente o fro); medicamentos complejos que tenan ms de una de estas cualidades, y por ltimo, aquellos que tenan acciones propias como los purgantes o vomitivos. Fue tan grande la influencia de Galeno, que determin una forma de hacer de la medicina hasta el mismo siglo XVIII, y an hoy se utiliza el trmino de preparaciones galnicas. La cultura mdica griega se transmiti y expandi durante las sucesivas guerras e invasiones (Fig. 1.3) e influy de forma importante en la medicina rabe luego de la cura del Califa de Bagdad en el ao 765 por el mdico Girgis ibn Gibril, este mand a traducir las obras de la medicina griega al rabe, entre las traducidas estaban las de Aristteles, Hipcrates, Dioscrides y Galeno. La gran extensin del 5

Imperio islmico determin la incorporacin de importantes aportes a la medicina y farmacologa; el profesor del hijo del califa, encargado de parte de las traducciones, contribuy con un formulario organizado por formas farmacuticas y estableci frmulas matemticas para el clculo de la cualidad de un frmaco, la cual sera igual al logaritmo de base 2 entre esa propiedad y la opuesta, ejemplo, I = Q/Q1 donde:

I sera la intensidad de la cualidad. Q sera nmero de partes de la cualidad (calor). Q1 sera nmero de partes de la cualidad opuesta (fro). En los largos aos que separan la medicina griega de Paracelso (1493-1541), ocurri un estancamiento, lo cual no quiere decir que no se hicieran progresos. Durante la Edad Media, el tesoro de conocimientos acumulados y enriquecidos por los mdicos rabes y judos retorn a Europa con la migracin rabe al Occidente y las cruzadas. La dedicacin de monjes catlicos en copiar manuscritos y hacer de sus monasterios depositarios de ese conocimiento les permiti conservarlo. Entre los mdicos ms destacados de esa poca estn el musulmn Ab Ali al Husein Ibn Sina (980-1037) conocido como Avicena y el judo Moiss Maimnides (1135-1204), sus escritos fueron empleados como textos autorizados hasta el siglo XVII. Adems, Avicena y sus sucesores preservaron el arte farmacutico de los siglos VI al XVI, mediante la compilacin y descripcin detallada para preparar cientos de frmacos. Entre los siglos VII y XI los rabes hicieron aportes que resultaron de gran importancia para la farmacologa. En qumica y alquimia los sarracenos desarrollaron el mtodo experimental que 500 aos ms tarde deba estimular el crecimiento de la qumica en Europa.

Fig. 1.3. Mdico griego curando un guerrero herido. Mosaico romano.

Los musulmanes al establecer las primeras boticas y dispensarios de medicamentos, y fundar la primera escuela de farmacia del Medioevo, separaron la prctica mdica de la farmacutica (Fig. 1.4).

Fig. 1.4. El boticario. Del Libro de los Oficios de Hans Sachs Frankfurt, 1568.

Los rabes elaboraron el fundamento de los primeros esfuerzos encaminados a la proteccin del consumidor, al someter a los farmacuticos a reglamentos e inspecciones estatales, producir el primer formulario farmacutico, determinar reglas para el correcto almacenamiento y preparacin de frmacos, as como castigar a los boticarios que vendan medicamentos falsos o deteriorados. Las farmacias, como establecimiento para la elaboracin y venta de frmacos, comenzaron a expandirse por Europa solo despus del siglo XIII . Corresponde a la ciudad de Florencia en Italia, el mrito de haber publicado el primer libro europeo, que legislaba la preparacin de frmacos. Este Novo Receptario fue publicado en 1498 y se destac no solo como la primera farmacopea oficial de Europa, sino como la primera compilacin impresa de preparados medicinales. El siglo XVI lleg con una farmacia con mritos propios, que ha continuado su desarrollo hasta nuestros das. No podemos olvidar a Paracelso, cuyo verdadero nombre era Phillipus Theophrastus Bombastus von Hohenheim, que estudi medicina aunque no lleg a graduarse, ya que dej los estudios para dedicarse a la alquimia y la qumica. Su principal aporte al desarrollo de la farmacologa fue desechar la teora humoral de Galeno. Populariz el uso de tinturas y de extractos qumicos; elabor el ludano, tintura de opio utilizada hasta nuestros das; se pronunci en contra de la mezcla de frmacos derivados del reino animal y vegetal, y se dio cuenta que cualquiera que fuera la sustancia activa, esta se encontraba diluida en los ingredientes inertes hasta alcanzar concentraciones ineficaces. Adems, resalt el poder curativo de los compuestos aislados e introdujo el mercurio en el tratamiento de la sfilis. Comprendi la relacin que existe entre la cantidad de frmaco administrada y sus efectos beneficiosos o dainos, por lo que postul: Todas las cosas son venenos, es nicamente la dosis lo que establece la diferencia. No fue hasta un siglo ms tarde cuando William Harvey public sus estudios sobre la circulacin de la sangre, que se inici el estudio cientfico de la accin de los frmacos, se abri el camino de una nueva va de administracin la endovenosa que hizo posible la conexin temporal entre los efectos biolgicos producidos y la administracin de un frmaco (Fig. 1.5). En los siglos XVII y XVIII ocurrieron otros acontecimientos notables que determinaron el desarrollo de la especialidad en el siglo XIX, se iniciaron estudios toxicolgicos de los compuestos y finalmente se lleg a los estudios de Francois Magendie y Claude Bernard (Fig. 1.6), de que el punto de accin de un frmaco estaba situado en estructuras especficas del organismo. La importancia de los animales de experimentacin en los estudios se conoca, pero la falta de mtodos y tcnicas adecuadas no permita precisar los sitios de accin, de ah la importancia de estos 2 cientficos que influyeron en el desarrollo de la farmacologa. Ellos proporcionaron los medios para descubrir lo que exactamente hace el frmaco al organismo viviente. 6

Fig. 1.5. Esquema de William Harvey acerca de la circulacin de la sangre.

Fig. 1.6. Pintura de Len Lhermite (1844-1945) en una leccin de medicina, de Claude Bernard.

Al mismo tiempo, el desarrollo en el campo de la qumica permiti un rpido ascenso en la farmacologa, que hasta ese momento utilizaba fundamentalmente preparados o extractos vegetales impuros. Todo esto cambi a partir de la separacin de un polvo blanco del opio la morfina, por Frederick W.A. Serturner en 1806. Este hecho provoc tal entusiasmo que, ya en 1821, Magendie pudo publicar un formulario mdico solo de sustancias puras. Despus de este trascendental descubrimiento, la qumica farmacutica comenz su rpido desarrollo y con el advenimiento de la sntesis qumica pronto se comenzaron a producir derivados de los productos naturales. Paralelamente, el desarrollo de la qumica orgnica tuvo como consecuencia la produc-

cin de frmacos totalmente sintticos, muchos de los cuales tienen estructuras diferentes a la de los compuestos que le dieron origen. En este contexto, en el cual la qumica proporcionaba compuestos puros y la fisiologa aportaba los mtodos experimentales para su conocimiento, los farmaclogos encontraron una ciencia para desarrollar por derecho propio. Por ltimo, el pasado siglo XX pudiera, entre otros calificativos, llamarse el siglo de la farmacologa, donde surgieron la mayora de los frmacos actuales con el auxilio de la coincidencia, la experimentacin y la mente prodigiosa de muchos hombres de ciencia, a los que la humanidad debe respeto y eterno agradecimiento. De manera sucinta no

podemos dejar de mencionar algunos hitos en la historia de la farmacologa como la introduccin de: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Morfina como hipnoanalgsico en 1805. Hidrato de cloral como hipntico en 1832. La codena como antitusgeno en 1833. El cido acetil saliclico como antipirtico en 1874. La papaverina como espasmoltico en 1948. Los antimicrobianos.

El padre de la quimioterapia, el alemn Paul Erlich, fue quien inici la bsqueda de productos capaces de combatir los microorganismos infecciosos, luego de su descubrimiento del Salvarsn (arsnico que salva) para el tratamiento de la sfilis en 1911. En 1935, a partir de los trabajos experimentales de Gehrad Domagk con el prontosil, surge la sulfanilamida, y ms tarde Alexander Fleming descubre la penicilina. Howard Florey y Ernst Chain descubrieron cmo producir a escala industrial la penicilina y, por este hecho, recibieron el Premio Nbel de Medicina. A partir de aqu la marcha en el desarrollo de nuevos antibiticos ha sido indetenible, por lo que se han logrado compuestos cada vez ms efectivos. La psicofarmacologa es otro ejemplo de lo logrado durante el siglo XX, a partir de los estudios del francs Henri Laborit con la prometacina, se descubre la clorpromacina en 1950; la reserpina y el metilfenidato en 1954, seguidos del meprobamato en 1955, los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) en 1957 y el haloperidol en 1958. En 1922, por primera vez 2 cientficos trataron a una paciente diabtica con un extracto de pncreas, logrando la remisin de sus sntomas, por lo que denominaron insulina a esa sustancia salvadora y por este descubrimiento recibieron el premio Nbel. En la dcada de los 30, se asla la testosterona y a partir de los aos 60, la hormonoterapia revoluciona el mundo con los anticonceptivos orales. No menos importante es el descubrimiento de las vitaminas, desde que en 1912 el polaco Casimir Funk public sus observaciones sobre algunas enfermedades por carencia de ellas.

Cada vez se encuentran e investigan ms sustancias con posibilidades teraputicas, as se lleg a la dcada de los 80 y se describieron las caractersticas de los antagonistas del calcio y su papel en el tratamiento de la hipertensin arterial, de la angina y de las arritmias cardacas. Por ltimo, estamos en pleno desarrollo de la biotecnologa, de los monoclonales como importantes armas en la lucha contra el cncer, la inmunodeficiencia y las enfermedades infecciosas. La ingeniera gentica, mediante la utilizacin de la tecnologa del ADN recombinante, logra en poco tiempo la sntesis o replicacin de numerosas copias de una sustancia en cantidades elevadas, como ejemplo tenemos: la somastatina, la insulina, los interferones, la estreptoquinasa y la eritropoyetina, entre otras. El 26 de junio del 2000 se inform oficialmente que se haba logrado conocer el 97 % del mapa del genoma humano y la secuencia del 85 % de las bases del ADN, un paso definitivo en el desarrollo de la terapia gnica, de la que se espera obtener tratamientos para enfermedades hasta ahora incurables.

Bibliografa
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Bases cientficas para el desarrollo y la utilizacin de los medicamentos

DR. JUAN ANTONIO FURONES MOURELLE Para introducir una sustancia de origen natural o sinttico en la prctica clnica habitual, con fines teraputicos, se deben cumplir una serie de requisitos internacionalmente establecidos, los cuales avalan que dicha sustancia posee ese efecto farmacolgico y que tiene una seguridad adecuada para su uso en seres humanos. Existen diferentes mtodos para desarrollar medicamentos nuevos. Al comienzo, los productos naturales fueron la nica fuente de frmacos; los alcaloides de la cincona (quinina y quinidina), efedrina, digoxina y reserpina se descubrieron mediante estudios qumicos sistemticos de remedios populares. Los antimicrobianos son otro ejemplo de la importancia de las fuentes naturales, pues por medio del muestreo sistemtico de miles de suelos, se investigaron microorganismos productores de sustancias con actividad antimicrobiana y antifngica. El inmunosupresor, ciclosporina, se descubri porque la compaa solicitaba a sus empleados traer muestras de suelo de los pases a donde viajaban. A veces, el descubrimiento de un medicamento nuevo depende del azar y no de un programa planificado, como sucedi con la penicilina y los alcaloides antileucmicos, vincristina y vinblastina, derivados de la planta Vinca rosea Linn. Muchos de los frmacos de origen natural han sido caracterizados qumicamente y en la actualidad son producidos por sntesis, como el cloranfenicol, la neomicina y la eritromicina, por solo citar algunos. Otra fuente de medicamentos nuevos es la modificacin de la estructura qumica o manipulacin molecular, con el propsito de mejorar la potencia y selectividad de la accin farmacolgica, la farmacocintica y la duracin de los efectos. Aunque menos frecuente, el estudio de la relacin estructura-actividad puede aportar medicamentos novedosos como han sido los bloqueadores de los receptores histaminrgicos H 2(cimetidina) y los antidepresivos inhibidores de la recaptacin de serotonina (fluoxetina). Tambin ha generado medicamentos nuevos el aprovechamiento de los efectos colaterales, tal es, que a partir de las sulfamidas se desarrollaron los diurticos tiazdicos y los hipoglicemiantes del grupo de las sulfonilureas. Las disposiciones legales que se deben cumplir para registrar y comercializar una sustancia como medicamento varan de un pas a otro; estos requisitos resultan ms exigentes en los pases desarrollados, que generalmente son los productores de medicamentos nuevos. Al ser las exigencias menores en los pases no productores de frmacos nuevos, los medicamentos de reciente produccin se registran con ms facilidad en pases en vas de desarrollo, lo cual permite obtener ganancias rpidamente, pero con un mayor riesgo de efectos indeseados.

Etapas para desarrollar un nuevo medicamento

La demostracin del efecto farmacolgico, la eficacia y la seguridad de un compuesto, requieren un largo proceso que puede durar entre 10 y 15 aos, con un costo elevado de ms de 300 000 000 de dlares por cada producto. Una parte de estos estudios se realizan en animales de experimentacin u otros modelos experimentales, y otra en el hombre (Fig. 2.1). Precisamente la farmacologa es la rama de las ciencias mdicas que dispone de las tcnicas y mtodos para demostrar cientficamente que una sustancia tiene actividad farmacolgica y que posee efectos indeseables aceptables para el hombre. Adems, asegura las bases cientficas que regulan el desarrollo y utilizacin de un medicamento. Cuando la farmacologa estudia el efecto y la toxicidad en animales de experimentacin se denomina farmacologa preclnica o bsica, y cuando lo estudia en el hombre se conoce como farmacologa clnica. Cada una tiene sus propias caractersticas y metodologas que permiten diferenciarlas entre s. Sin embargo, no son disciplinas separadas, sino que constituyen etapas de un mismo proceso cuyo

E st ud io s p re cl n ic o s

E n sa y o c l n i c o F a se s I , II y III

A p ro b a c i n po r u n i da d r e g u l a do ra

F a se I V

Fig. 2.1. Proceso de desarrollo de medicamentos nuevos y principales actividades de la farmacoepidemiologa en la fase IV.

. E n sa y o c l n ic o . E stu d io s d e u t il iz a c i . F a rm a c o v ig il an c ia

n d e m e d ic a m e n t os

objetivo final es aumentar los conocimientos farmacolgicos acerca de una determinada sustancia para elevar la calidad del arsenal teraputico que dispone el hombre para prevenir, diagnosticar y tratar las enfermedades. La farmacologa preclnica o bsica es la parte de la farmacologa que determina las acciones farmacolgicas y efectos txicos, as como las caractersticas farmacocinticas de una sustancia en los animales de experimentacin (animal total u rgano aislado) u otro sistema biolgico (cultivo de bacterias, cultivo de tejidos, insectos, sistemas enzimticos, etc.). La farmacologa bsica alcanza sus propsitos mediante los modelos experimentales que son un conjunto de tcnicas y procedimientos que permiten la caracterizacin de las sustancias antes de ser utilizadas en el ser humano, las que se van a accionar de acuerdo con el diseo experimental, que es la forma en que se articulan y funcionan las diferentes tcnicas para alcanzar el objetivo trazado. Por ejemplo, para determinar el efecto antiulceroso de una sustancia existen mltiples tcnicas de induccin de la lcera pptica. Si el objetivo trazado fuera dilucidar el efecto antiulceroso y su posible mecanismo de accin, se evaluara esa sustancia en modelos para provocar lceras inducidas por diversos agentes y despus se sometera un modelo de estudio de la secrecin de cido clorhdrico y pepsina. Sin embargo, la aclorhidria o la elevacin del pH en el estmago se ha relacionado con el cncer gstrico y sera de mayor beneficio encontrar sustancias citoprotectoras de la mucosa gstrica, que son aquellas que tienen accin antiulcerosa sin inhibir

significativamente la secrecin cida parietal. Por tanto, el objetivo sera encontrar sustancias que en dosis bajas no inhiban dicha secrecin y s posean accin antiulcerosa, lo que habra que evaluarlo en los modelos experimentales que inducen secrecin gstrica y despus comprobar si tienen efecto protector de la mucosa gstrica en el modelo de inmovilizacin. El descubrimiento del papel del Campylobacter pylori en las lceras ppticas y las gastritis crnicas obliga a buscar si la droga antiulcerosa puede tener efecto contra ese microorganismo. Como se puede apreciar, el diseo experimental vara en dependencia de los objetivos propuestos.

Estudios farmacolgicos preclnicos

El tamizaje y el bioensayo farmacolgico son los diseos experimentales esenciales de la farmacologa bsica. El tamizaje (screening) permite detectar una determinada accin farmacolgica o cualquier actividad biolgica en un compuesto nuevo. Por ello se le considera una tcnica cualitativa. Existen 2 tipos fundamentales de tamizaje: dirigido y a ciegas. El primero permite hallar una determinada accin farmacolgica en uno o varios compuestos. Por ejemplo, cuantificar la glicemia para detectar efectos hipoglicemiantes, medir la presin arterial para evaluar efecto antihipertensivo. El tamizaje a ciegas realiza la pesquisa de mltiples actividades biolgicas que pudieran estar presentes en uno o varios compuestos para orientar hacia la accin

10

a la que se van a dirigir los estudios posteriormente. Por ejemplo, cuando se hacen diferentes modificaciones qumicas en una molcula precursora y se evalan estos compuestos por diferentes modelos experimentales para hallar si tienen algn efecto de inters farmacolgico. El bioensayo constituye una de las tcnicas ms antiguas y a la vez ms empleadas en farmacologa, es un procedimiento biolgico que permite valorar el efecto y la potencia de una sustancia, con el objetivo de garantizar la uniformidad de los efectos que se deben obtener con su administracin. Es un mtodo cuantitativo.

Curvas dosis-respuesta
Para estudiar la actividad farmacolgica de un compuesto se emplean las curvas dosis-respuestas (curvas D-R) o curvas dosis-respuestas graduales, que permiten cuantificar o estimar el efecto de una dosis dada y nos dan la medida de la magnitud de la actividad del compuesto investigado en una dosis determinada. Se pueden hacer tantas curvas dosis-respuestas como efectos investigados para una misma sustancia, as pudiramos tener curvas D-R broncodilatadora, hipotensora, analgsica y otras para un mismo frmaco. Generalmente, las curvas D-R son de forma sigmoidal cuando el eje de las abscisas expresa el logaritmo de la dosis y tienen 4 variables caractersticas: 1. 2. 3. 4. Pendiente. Potencia. Eficacia. Variabilidad biolgica (Fig. 2.2).

M a g n i tu d re s p u e sta

E fi c a c ia Va ri a b il id a d b io l g ic a

P o te n c ia L o g a ri tm o d os is Fig. 2.2. Principales caractersticas en una curva representativa de la relacin logaritmo de la dosis-respuesta (Modificado de Nies AS y Spielberg SP. Principios de teraputica. En: Goodman y Gilman. Bases Farmacolgicas de la Teraputica, 1996:52).

La pendiente de la curva D-R caracteriza la unin del medicamento al receptor. Aquellos compuestos con una marcada pendiente reflejan que para producir la respuesta farmacolgica deben unirse a la mayora de los receptores, generalmente estos medicamentos tienen un estrecho margen de seguridad. La potencia farmacolgica es la dosis requerida de un frmaco para producir un efecto determinado. Es un trmino comparativo, el medicamento ms potente es aquel que a menor dosis provoca igual o mayor efecto. La nizatidina se administra en dosis de 20 mg al da y la ranitidina en 300 mg al da, ambas alcanzan igual porcentaje de inhibicin de la secrecin cida gstrica, por lo tanto la nizatidina es ms potente que la ranitidina. La potencia depende en parte de la afinidad (Kd) de los receptores por unirse con el frmaco, de la eficacia de la interaccin droga-receptor y de la capacidad para alcanzar el sitio receptor, o sea de los procesos farmacocinticos. La potencia de un frmaco es importante para determinar la dosis que se debe emplear, pero no hay razn para considerar la potencia relativa de 2 medicamentos para decidir cul se va a administrar, excepto en aquellos medicamentos que por tener una potencia muy baja tienen que ser suministrados en cantidades muy grandes que resultan incmodas. La potencia relativa es la relacin de dosis equiefectivas; puede usarse para comparar un medicamento con otro. La clonidina es un antihipertensivo ms potente que la alfa-metildopa, 6 mg de la primera equivalen a 1 500 mg de la segunda, esto significa que la clonidina es 250 veces ms potente. La eficacia es la capacidad del compuesto de producir el efecto mximo (meseta de la curva D-R). Un medicamento es ms eficaz cuanto mayor sea la magnitud del efecto que produce, independientemente de la dosis que necesite para lograrlo. La eficacia tiene importantes repercusiones teraputicas. La morfina alivia el dolor de cualquier intensidad y localizacin, mientras que el cido acetilsaliclico (ASA) solo alivia el dolor de ligero a moderado; esto es consecuencia de que la morfina es ms eficaz que el ASA en su accin analgsica. Los diurticos del ASA, como la furosemida, producen mayor volumen de orina que los diurticos tiazdicos, como la hidroclorotiazida, debido a que la furosemida es ms eficaz, es decir tiene mayor capacidad para depletar volumen plasmtico. La eficacia mxima de un frmaco est limitada por la aparicin de efectos indeseables; el inotropismo positivo de los cardiotnicos digitlicos est limitado por sus toxicidades como las arritmias cardacas, entre otros. El mdico, para elegir un medicamento y determinar su dosis, debe conocer la potencia farmacolgica y la eficacia. La variabilidad biolgica es la aparicin de diferencias en la magnitud de una respuesta farmacolgica al aplicar iguales dosis de un medicamento en individuos diferentes de una misma poblacin. Este concepto clsico es la variabilidad biolgica interindividual que constituye la forma ms frecuente e importante para establecer los regmenes de dosis adecuados. Por otro lado, est la variabilidad biolgica

Pe

nd

ie n

te

11

intraindividual, que es la diferencia en la magnitud de la respuesta al aplicar la misma dosis en un individuo en momentos diferentes. Existen medicamentos con una marcada variabilidad biolgica interindividual: los antiepilpticos, antiarrtmicos, digitlicos, teofilina y otros, que han llevado a individualizar las dosis mediante el monitoreo de las concentraciones sanguneas. Las causas que determinan la variabilidad biolgica no se conocen con exactitud, pero actualmente las variaciones farmacocinticas son las causas que ms se ofrecen para explicarla, aunque no son el nico factor que la determina. La variabilidad biolgica es un importante factor que se debe tener en cuenta para evaluar los efectos de los medicamentos en animales de experimentacin y en seres humanos, as como para extrapolar los resultados obtenidos en animales al hombre, particularmente los resultados cuantitativos debido a la variabilidad biolgica de especie. Las curvas D-R graduales tienen ciertas limitaciones en su aplicacin a la hora de tomar decisiones clnicas, debido a que la relacin cuantitativa que se obtiene entre la dosis y la respuesta farmacolgica en un paciente, puede no ser reproducida cuando se aplica ese medicamento a un grupo de personas o a toda la poblacin por la variabilidad biolgica potencial en el efecto de ese medicamento. Teniendo en cuenta esa variabilidad, se hace necesario determinar qu dosis se requiere de un frmaco para que, al ser administrado a un grupo de individuos, la mayor cantidad de ellos responda con igual grado de magnitud de la respuesta farmacolgica. Este grado de magnitud de la respuesta se puede prefijar sobre la base de la relevancia clnica, lo que se denomina efecto cuantal, por ejemplo, alivio de la cefalea, prevencin de convulsiones, disminucin de 20 latidos/min de la frecuencia cardaca e incluso la muerte en un animal de experimentacin. Por tanto, se hace necesario determinar la dosis efectiva del medicamento en la poblacin en trminos de frecuencia, lo que se realiza por medio de las curvas dosis-respuesta de frecuencia acumulada.

1. Dosis efectiva (DE): aquella que produce una magnitud de respuesta cualquiera del efecto considerado en la curva D-R, que puede ser la teraputica o no. 2. Dosis umbral: dosis mnima que produce el efecto estudiado. 3. Dosis mxima: es la mayor dosis que puede ser tolerada sin la aparicin de efectos indeseables. 4. Dosis efectiva media (DE50): dosis a la cual el 50 % de los individuos o animales presentan el efecto cuantal especfico. 5. Dosis txica media (DT50): dosis que se requiere para producir un efecto txico especfico en el 50 % de la poblacin estudiada; cuando el efecto txico es la muerte se denomina dosis letal media (DL50).

ia n

te

P o rc e nt a j e d e in di v id u o s qu e re sp on d e n

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50

H ip

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50 DE1

100 D E 50

200 D L 1 D E 99

400 D L 50

800 D L 99

D o sis (m g )

Fig. 2.3. Curva cuantal dosis-respuesta de un medicamento. Representacin de diferentes dosis efectivas y dosis letales.

Curvas dosis-respuesta de frecuencia acumulada (poblacionales o cuantales)

Cuando se suman las respuestas individuales, la distribucin de frecuencias acumuladas que se obtiene constituye una curva cuantal de dosis-respuesta o una curva dosis-porcentaje de individuos que muestran el efecto cuantal en funcin del logaritmo de la dosis (Fig. 2.3). A partir de la curva cuantal dosis-efecto, se puede identificar una serie de dosis que son fundamentales para determinar las dosis teraputicas, entre ellas estn:

Pueden existir diferentes DE y dosis letales (DL) en dependencia del porcentaje del efecto observado en la poblacin estudiada. La DE20 sera la dosis requerida que produce el efecto cuantal en el 20 % de los animales o personas observadas. La DL99 es aquella que provoca la muerte en el 99 % de los individuos estudiados (Fig. 2.3). Mediante las DE50 se pueden comparar las potencias de 2 o ms frmacos; si uno tiene una DE50 de 20 mg y el otro una DE50 de 100 mg para un mismo efecto, el segundo medicamento es 5 veces ms potente. Tambin se puede obtener un ndice muy til de la selectividad de la accin de un frmaco al comparar sus DE50 para 2 efectos diferentes producidos por el medicamento, por ejemplo efecto analgsico contra efecto sedante de los opiceos, o efecto broncodilatador contra el taquicardizante de las aminas simpaticomimticas utilizadas en el tratamiento del asma bronquial.

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Las curvas cuantales dosis-efecto brindan informacin sobre el margen de seguridad de un medicamento por medio del ndice teraputico (IT), que es una medida que relaciona la dosis que se requiere para producir un efecto deseado con la dosis que se requiere para provocar el efecto indeseado. En los estudios con animales de experimentacin, el IT se define como la relacin que existe entre la DL50 y la DE50 del medicamento (IT= DL50/DE50). Cuanto mayor sea el IT, ms seguro ser el compuesto que se estudia, porque mayor rango de dosis existir entre los efectos deseados y los indeseados. Se considera que un frmaco es seguro cuando su IT es mayor que 10. El IT no garantiza el margen de seguridad para efectos txicos como sedacin, nuseas, alteraciones menstruales, excitacin del sistema nervioso central, ictericia y otros, ya que estas reacciones adversas no causan muerte y no se reflejan en el IT que est en funcin de la letalidad. En determinados niveles de dosis puede ocurrir superposicin de dosis teraputicas y txicas, en dichas situaciones se recomienda un IT de mayor exigencia dado por la relacin DL1/DE99 (Fig. 2.4).

Importancia de las curvas dosis-respuesta graduales y cuantales

Las curvas D-R graduales y las curvas cuantales dosis-efecto nos brindan informacin para poder tomar decisiones teraputicas adecuadas. Ambas ofrecen datos sobre la potencia y la selectividad de los medicamentos. La curva D-R ofrece informacin sobre eficacia mxima, y la curva cuantal seala variabilidad potencial entre individuos.

Estudios toxicolgicos preclnicos

Todo medicamento tiene el potencial de producir reacciones adversas; se deben conducir estudios de toxicidad siguiendo protocolos bien definidos. La toxicologa es una importante rama de la farmacologa que estudia los efectos adversos o indeseables de los medicamentos en diferentes sistemas biolgicos que incluyen al hombre. La evaluacin toxicolgica de una sustancia que se investiga con fines teraputicos, tiene una importancia relevante que determina si esta se introduce en la prctica clnica habitual, aun despus de introducida y de ser utilizada en el hombre, y se contina vigilando la aparicin de efectos indeseables inesperados o no identificados previamente; por tal motivo existe una toxicologa preclnica y una clnica. Tradicionalmente las pruebas toxicolgicas preclnicas consisten en una serie de estudios agudos, subagudos y crnicos diseados para determinar los efectos txicos del compuesto sobre sistemas animales (tabla 2.1). Los estudios de toxicidad aguda implican la administracin de una dosis nica o unas pocas dosis administradas a intervalos repetidos en el lapso de 24 h fundamentalmente. Los estudios subagudos y crnicos consisten en la administracin diaria del medicamento durante varios das hasta aos. Estos estudios de toxicidad de larga duracin estn dirigidos a identificar efectos txicos conductuales, fisiolgicos e histolgicos para compuestos que se dan repetidamente, tambin determina relacin dosis-respuesta de esos efectos, el rgano blanco, la reversibilidad y otros factores que influyen en la aparicin del efecto indeseable como edad, peso, estado nutricional y otros. Actualmente se ha establecido como requisito evaluar la reproduccin, el potencial mutagnico y carcinognico. Estas evaluaciones son conocidas como estudios especiales, y la evaluacin de carcinognesis, por su larga duracin, puede desarrollarse de forma paralela a los ensayos clnicos. Los ensayos sobre reproduccin comprenden: 1. Estudios de teratogenicidad, que permiten evaluar la capacidad de producir anomalas en el desarrollo fetal,

(A ) (B )

(A )

P o r c e n ta j e d e re sp ue s ta

D E 50 D E 50

IT =

DL1 D E 99

(B ) D L 50

50

10

-8

10

-7

10

-6

10

-5

10

-4

10

-3

10

-2

L og a ritm o do sis

Fig. 2.4. Curva cuantal dosis-respuesta y diferentes ndices teraputicos con solapamiento o no de los efectos deseados e indeseados.

La utilidad clnica de un medicamento se relaciona con una definicin conservadora de su ndice teraputico y depende, de forma esencial, de la gravedad de la enfermedad de que se trate. Se podra requerir un IT muy alto para el tratamiento de la cefalea definida como la relacin de la dosis necesaria para producir un efecto indeseable grave en un porcentaje muy pequeo de pacientes (DT 0,001) con la dosis que se requiere para aliviar la cefalea en una proporcin mucho mayor de pacientes (DE99), es decir un IT= DT0,0001 / DE99. Para enfermedades con alta tasa de letalidad como el SIDA, el cncer y la enfermedad por el virus del bola se pudiera fijar un IT ms flexible.

P o rc e n t aj e d e m ue rte s

IT =

D L 50

(A )

(B )

13

Tabla 2.1. Caractersticas generales de los estudios toxicolgicos preclnicos Tipos de estudios Subagudos
30 a 90 das Determinar efectos txicos acumulativos - Pruebas de laboratorio (glicemia, orina, sangre, transaminasa y otros) - Alteraciones cardacas por electrocardiograma - Temperatura, presin arterial, nutricin, otros. - Alteraciones macro y microscpicas de los tejidos y rganos - Estudios especiales - No menos de 2 especies, una no roedora. - Va de administracin oral o por la que el medicamento se va a suministrar. - Tres niveles de dosis como mnimo

Principales caractersticas
Duracin Objetivo

Agudos
24 a 48 horas * Determinar mortalidad a corto plazo DL 50

Crnicos
6 meses a 2 aos Determinar efectos txicos acumulativos - Pruebas de laboratorio (glicemia, orina, sangre, transaminasa y otros) - Alteraciones cardacas por electrocardiograma - Temperatura, presin arterial, nutricin, otros - Alteraciones macro y microscpicas de los tejidos y rganos

Mediciones

Requisitos para su realizacin

- Tres especies una no roedora. - Ms de una va de administracin - Uno o ms niveles de dosis

- No menos de 2 especies, una no roedora. - Va de administracin oral o por la va que el medicamento se va a suministrar - Tres niveles de dosis como mnimo

* Pueden durar hasta 7 das

que se traducen en malformaciones congnitas o muertes. 2. Estudios de fertilidad, que miden la afectacin de este factor por medio del porcentaje de cpulas que llegan a embarazos, de embarazos que alcanzan su trmino, de recin nacidos que arriban a las 4 semanas de vida y otras variables. 3. Estudios multigeneracionales, que evalan efectos adversos que se expresan en la descendencia, por ejemplo el adenocarcinoma de clulas claras de vagina en las hijas de madres que tomaron etildietilbestrol durante el embarazo. Los estudios para evaluar el potencial carcinognico son necesarios cuando se pretende utilizar la sustancia en el hombre por perodos prolongados. Deben ser realizados en 2 especies, suelen durar hasta 2 aos y en ellos se estudian alteraciones hematolgicas e histolgicas, y se efectan necropsias. Los estudios sobre actividad mutagnica o genotoxicidad valoran el efecto de los frmacos sobre la estabilidad gentica en modelos in vitro como microorganismos (prueba de Ames) o clulas de mamferos en cultivo; pero tambin in vivo, como en la determinacin de microncleos en mdula sea, las malformaciones en espermatozoides o la letalidad dominante en ratones.

Otros estudios especiales pueden desarrollarse durante la etapa preclnica como son las evaluaciones farmacocinticas y de interacciones medicamentosas, que permiten una mayor caracterizacin del compuesto estudiado.

Limitaciones de los estudios toxicolgicos preclnicos

Los resultados obtenidos en la fase de investigacin en animales de experimentacin presentan limitaciones porque existen diferencias de especies que limitan la extrapolacin de los resultados al hombre, particularmente los datos cuantitativos como dosis efectiva y txica, adems pueden aparecer efectos adversos no detectados debido a la baja incidencia de presentacin y se necesitaran muchos individuos expuestos al medicamento para que se manifieste; por ejemplo, la anemia aplstica por cloranfenicol aparece en un caso por cada 300 000 series de tratamiento, por lo tanto para diagnosticarla en la etapa preclnica se necesitara tratar como mnimo a 300 000 animales, lo que es prcticamente imposible. Las toxicidades no relacionadas con la dosis, como las reacciones de hipersensibilidad y las de idiosincrasia, tampoco son detectadas en la etapa preclnica,

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por tal motivo, la primera administracin en el ser humano representa un riesgo potencial que debe ser considerado cuidadosamente. A pesar de estas limitaciones, la caracterizacin preclnica de un medicamento nos permite contar con una base cientfica, tica y legal aceptables para comenzar a probarlos en el hombre.

Estudios clnicos
Al concluir toda la evaluacin preclnica de un compuesto mediante los mtodos de la farmacologa bsica, estamos en condiciones de continuar la investigacin del frmaco aplicando los principios de la farmacologa clnica que determina la eficacia, seguridad y caractersticas farmacocinticas de los medicamentos en el hombre y tiene como modelo experimental el ensayo clnico. Existen varias etapas de desarrollo del ensayo clnico conocidas como fases I, II, III y IV. Estas tienen diferentes objetivos y diseos; para su evaluacin el medicamento debe pasar por ellas, y los resultados de la fase precedente son vlidos para la subsiguiente. Antes de iniciar los ensayos clnicos, fase I, la unidad reguladora de medicamentos del pas debe dar su autorizacin a partir de la valoracin de los resultados de la etapa preclnica. Por la importancia que tiene el ensayo clnico para establecer la eficacia teraputica de los medicamentos, sus caractersticas generales se abordan en otro captulo que el lector debe consultar.

riguroso casi siempre por perodos cortos, suficientes para demostrar el efecto que se desea comprobar para obtener la aprobacin de registro, pero insuficientes para que se manifiesten los efectos indeseables de baja frecuencia o que aparecen con el uso crnico del medicamento. Sin embargo, la prctica clnica habitual es bien diferente, son condiciones reales cotidianas en las cuales se produce la atencin a pacientes que difieren de los participantes en los ensayos clnicos, pues tienen enfermedades asociadas y tratamientos concomitantes, son personas mayores de 60 aos, o nios, o embarazadas, subpoblaciones que generalmente son excluidas de los ensayos clnicos, a los que no se les puede someter a un control tan estricto de su tratamiento porque son miles y hasta millones, con diferentes caractersticas y enfermedades asociadas, a los cuales se les aplican los tratamientos que demostraron ser eficaces en los ensayos clnicos, pero que debern demostrar, en esas condiciones diferentes de la fase experimental, que ese medicamento es realmente efectivo (tabla 2.2).

Eficacia y efectividad de un frmaco

Existen aspectos comunes y diferentes entre eficacia y efectividad. Ambos trminos tienen en comn que implican la capacidad de cualquier intervencin mdica (medicamento o tratamiento) de producir un resultado beneficioso, y son diferentes porque la eficacia es demostrada en las condiciones ideales de investigacin que se producen durante el ensayo clnico, mientras que la efectividad es establecida en las condiciones heterogneas de la prctica clnica habitual. La efectividad estar dada por la eficacia intrnseca del medicamento ms los factores que caracterizan la prctica clnica habitual (Fig. 2.5).

Caractersticas del uso de los medicamentos en las fases III y IV

Despus que un medicamento obtiene la aprobacin de la unidad registradora para ser comercializado, comienza la fase IV de desarrollo de un frmaco. Ella inicia la verdadera historia de dicha sustancia porque con su utilizacin en las condiciones de prctica clnica habitual y no en las condiciones ideales de investigacin prerregistro, que ocurren an en la fase III de ensayo clnico controlado, es que el medicamento debe mostrar su verdadera relacin beneficio-riesgo. Generalmente la mayora de los ensayos clnicos que se realizan previos al registro de un medicamento se efectan en condiciones bien controladas, en las que existen todos los factores materiales y humanos para el xito del experimento, incluyendo la disponibilidad de recursos, la calidad de la asistencia mdica y el deseo de los investigadores y del propio paciente de que todo marche segn lo planificado. En esta etapa la dosis aplicada y el cumplimiento del tratamiento son bien controlados, los pacientes son muy parecidos entre s y se les somete a un seguimiento

Farmacoepidemiologa y su importancia en el desarrollo de nuevos medicamentos

Existen factores de la prctica clnica que pueden modificar la respuesta beneficiosa y el perfil de seguridad de los medicamentos, por tal motivo se hace necesario estudiar cmo ellos actan despus que son registrados, precisamente la farmacoepidemiologa tiene esa funcin. La farmacoepidemiologa es la aplicacin del conocimiento, mtodos y razonamientos epidemiolgicos al estudio de los efectos (beneficiosos o perjudiciales) y los usos de los medicamentos en las poblaciones. Otros la han definido como el campo de conocimientos relacionado con el impacto de los frmacos en las poblaciones humanas,

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Tabla 2.2. Diferencias entre el uso de medicamentos en el ensayo clnico fase III y la

prctica clnica habitual

Ensayo clnico eficacia (fase III)
102 -10 3 Bien definido Homognea Se evitan Fijas Continua Riguroso Das-semanas

Caractersticas
Nmero de pacientes Problema estudiado Poblacin Otros tratamientos Dosis Forma de uso Control del paciente Duracin

Prctica clnica efectividad (fase IV)

104 - 107 No bien definido por factores asociados Heterognea A menudo presentes Variables A menudo intermitente Menos riguroso Das-aos

Fuente: Modificado de Laporte L y Tognoni G. Principios de Epidemiologa del medicamento, 1993:7.

C arac te r stic as cl nica s del pa cient e H abilidad d ia gn stica del m dico Tra ta m iento s con co m it ante s Inform ac i n del m di co al pac ient e C ondic iones de l ce ntro sani tario

Persona li dad de l pac ient e

Form a farm a cu tic a

E fi c a c ia in tr n se ca de l m ed ic a m e n to

EFE CTI VIDAD

Fig. 2.5. Factores que determinan la efectividad de un medicamento.

utilizando para ello el mtodo epidemiolgico y la farmacologa clnica. Existen otros conceptos que incluyen la accesibilidad de las poblaciones a los medicamentos. El objetivo de la farmacoepidemiologa es alcanzar un uso racional de los medicamentos, que no es ms que lograr el mejor efecto, con el menor nmero de frmacos, durante el perodo ms corto posible y a un costo razonable. Aunque parezca que esto es fcil de lograr y que cuando prescribimos un medicamento lo estamos haciendo teniendo en cuenta estas premisas, la realidad es bien diferente, lo predominante es el uso irracional de los frmacos. Existen numerosos ejemplos de mal uso de los medicamentos, por ejemplo la prescripcin de antimicrobianos para catarro comn, un estado viral y autolimitado, o el uso de profilcticos en numerosas situaciones clnicas donde no

se ha demostrado su eficacia como en los nios con secreciones nasales amarillo-verdnicas. Tambin podemos mencionar el uso de la papaverina como analgsico, el consumo habitual de vitaminas para fortalecer el organismo y evitar enfermedades en poblaciones con buena alimentacin, el de antihistamnicos H1 en el tratamiento del asma bronquial, el de nifedipina y otros bloqueadores de los canales del calcio como frmacos de primera lnea en el tratamiento de la hipertensin arterial en pacientes que no tienen contraindicaciones al uso de diurticos tiazdicos y betabloqueadores, el de vasodilatadores cerebrales para mejorar la memoria de pacientes ancianos y el emplear benzodiazepinas (diazepam) como ansiolticos por ms de 21 das, porque desaparece su accin despus de ese perodo. Tambin resulta irracional la no-prescripcin de la triple terapia antimicrobiana en la lcera pptica con una prueba de Helicobacter pylori positivo y el no uso de ASA y betabloqueadores en pacientes que han sufrido un infarto del miocardio sin que existan motivos para no ser indicados. El desarrollo de la farmacoepidemiologa ha estado determinado por la diferencia del uso de los medicamentos en condiciones de investigacin y de la prctica clnica habitual, pero tambin ha estado determinado por una verdadera explosin en el nmero de medicamentos y por una epidemia de efectos indeseables (Fig. 2.6). Hoy existen ms de 12 000 patentes de productos quimicofarmacuticos en el mundo y la tendencia es a seguir creciendo, la mayora de esos productos son frmacos denominados yo tambin (me too), es decir medicamentos de un mismo grupo farmacolgico con mecanismos de accin y efectos indeseables comunes y pequeas diferencias farmacocinticas, que en algunos casos facilitan el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente al tener que administrarlos menos veces al da, pero en realidad tantos medicamentos de un mismo grupo, como ms de 15 inhibidores de la enzima convertidora (IECA) y ms de 20 blo-

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E x p lo s i n d e l nm e ro d e m e d ic a m e n to s di sp o n i bl e s

Tabla 2.3. Ingresos de las principales compaas farmacuticas por medicamentos para el SIDA del ao 1999 Ingresos totales ( en millones ) ($)
32 714 32 425 20 465 14 133 13 154 13 550 13 178 12 929 12 622 10 003 9 176 7 253 3 043 1 039 621

Compaa farmacutica
N e c e si da d d e l a fa rm a c o e p id e m i ol o g a D ife r e n c ia e nt re e l u so d e l o s m e d i c a m e n to s e n i n ve sti g a c i n y l a p r tic a c c l n ic a h a b it ua l

P e l ig ro d e e f e c to s i n d e se a b le s

Fig. 2.6. Determinantes principales del desarrollo de la farmacoepidemiologa.

queadores de los canales del calcio (BCC), generalmente aportan poco y confunden al mdico para hacer la prescripcin adecuada ante un diagnstico. Otra parte de esos productos farmacuticos son las asociaciones en dosis fijas de medicamentos que invaden el mercado, como los preparados anticatarrales que contienen un antihistamnico, un expectorante, un analgsico, un vasoconstrictor y a veces hasta un antimicrobiano; las multivitaminas; la asociacin de efedrina o teofilina y fenobarbital como antiasmtico; ciprofloxacina y tinidazol para el tratamiento de las diarreas agudas y muchas ms que haran la lista interminable. Solo unas pocas combinaciones en dosis fijas de frmacos se consideran racionales como son el cotrimoxazol (sulfametoxazol ms trimetoprima), L-dopa con benzeracida o carbidopa, amoxicilina (o ampicilina) y cido clavulnico (u otro inhibidor de las penicilinasas), isonaciazida y rifampicina, los anticonceptivos hormonales orales (estrgeno y progestgeno), as como imipenem ms cilastatina. Salvo estas excepciones y quizs alguna otra asociacin, la mayora de estos productos farmacuticos son irracionales al no mostrar ninguna ventaja teraputica. Sin embargo, la industria productora de medicamentos, en su informacin comercial, le atribuye beneficios no demostrados cientficamente, pero que inducen a una demanda por parte de los pacientes de estas asociaciones irracionales. Toda esta explosin de medicamentos en el mundo est determinada, en parte, por las fuertes ganancias que se derivan de las ventas por las grandes transnacionales farmacuticas, a veces en reas muy sensibles de la salud como es el SIDA (tabla 2.3). En estos momentos, esas ganancias solo son superadas por el narcotrfico y la industria blica. Es lgico suponer que mientras ms productos farmacuticos se dispongan, ms posibilidades de ventas y mayores ganancias habr.

Merck Novartis BMS Pfizer Glaxo Welcome AHP Abbot Warner-Lambert Smith Kline Eli Lilly Schering-Plough Pharmacia AMGEN Genentek Biogen

Fuente: Pharmaceutical Company Profits and Salaries, Laing R. Departament of International Health, School of Public Health, Boston University. Presentado en la Conferencia Mundial del SIDA en Durban, Sudfrica el 11 de Julio del 2000 (Boletn de AIS-LAC 2000, 52).

De lo anterior se desprende que la industria transnacional farmacutica dedica grandes recursos financieros a promover sus productos, y la informacin tiene una fuerte influencia mercantil que ejerce, a su vez, influencia sobre el prescriptor y los pacientes para el uso de medicamentos nuevos. Hay que alertar que los frmacos nuevos no tienen bien establecido su perfil farmacolgico, sobre todo el de su seguridad y que, adems, son los de mayor costo. La farmacoepidemiologa ensea a obtener informacin confiable e independiente, que le permita al mdico una lectura crtica de artculos cientficos y llegar a sus propias conclusiones. Los pases en vas de desarrollo tienen una fuerte crisis econmica que ha afectado la disponibilidad de recursos financieros para garantizar la accesibilidad y la cobertura de medicamentos de comprobada eficacia y seguridad a todos los sectores de la poblacin. Las ms afectadas son las personas de menor poder adquisitivo; las grandes masas de la poblacin no pueden ponerse en contacto con los medicamentos esenciales, es decir, los de eficacia y seguridad demostrada para tratar los principales problemas de salud de una poblacin. Cuba es una excepcin en este contexto, por el alto desarrollo del sistema de salud y por el acceso del 100 % de la poblacin cubana a los medicamentos esenciales para

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resolver los principales problemas de salud. Aunque en los ltimos aos ha sido afectada por una crisis econmica, agudizada por el fuerte bloqueo econmico de la mayor potencia capitalista a escala mundial, Cuba ha sido capaz de buscar vas y mtodos alternativos para asegurar la accesibilidad y la equidad de los medicamentos esenciales para la poblacin, prueba de ello es que se han mantenido los principales indicadores de salud alcanzados con la Revolucin. Adems, en esas difciles condiciones se han introducido frmacos vitales como el captopril, estreptoquinasa recombinante, surfactante, entre otros, y se dan los pasos para la produccin de los medicamentos contra el SIDA. Ambas situaciones, la de exceso de medicamentos en los pases desarrollados y el dficit de estos en los pases en desarrollo, no son buenas para lograr un uso adecuado de los medicamentos. La capacidad que tienen los medicamentos de producir efectos indeseables ha impulsado el desarrollo de la farmacoepidemiologa; hay que tener en cuenta que existen reacciones adversas mortales, graves y otras irreversibles como son los efectos teratognicos. Debido a la gran cantidad de especialidades farmacuticas que circulan en el mundo se han estado produciendo epidemias de efectos indeseables, cuyo caso ms connotado fue el de nios con tetramelia o focomelia, una rara malformacin congnita asociada con la ingestin del sedante talidomida en 1961, que determin el cambio de las exigencias sobre seguridad para la aprobacin de la comercializacin de nuevos frmacos. Existen otros ejemplos notables de epidemias de efectos indeseados (tabla 2.4). No obstante, se han realizado algunos intentos para medir la relacin beneficio-riesgo de los medicamentos en la humanidad y aunque es difcil, algunos intentos indican que si estos desaparecieran se ganaran 37 min en la esperanza de vida, mientras que su introduccin ha permitido alargarla en 15 aos. Por ello, los efectos indeseables de los medicamentos no deben ser hiperbolizados, pero debemos estar alertas ya que asociado al beneficio que producen los frmacos existe el riesgo potencial de sus reacciones adversas.

Tabla 2.4. Algunas de las epidemias de efectos indeseables de medicamentos con mayor repercusin para la salud de las poblaciones expuestas
Ao 1880 1922 1933 1938 1953 1961 1967 Medicamento Cloroformo Salvarsn Aminopirina Elixir de sulfonamida Fenacetina Talidomida Isoproterenol en aerosol a altas dosis Dietiletilbestrol Efecto indeseable Depresin cardaca Necrosis heptica Agranulocitosis Muerte Dao renal Malformacin congnita: focomelia

1972

1974 1983 1985 1988 1992 1998 1999 2000 2001

Practolol Indometacina Cleboprida, metoclopramida Cinaricina Droxicam Terfenadina Fenfluramina y dexfenfluramina Cizaprida Cerivastatina

Muertes en asmticos jvenes Adenocarcinoma de vagina de clulas claras en hijas de mujeres que lo tomaron du rante el embarazo Sndrome oculocutneo Perforacin intestinal Distonas agudas Extrapiramidalismo Hepatotoxicidad Arritmias cardacas Valvulopatas cardacas Arritmias cardacas Rabdomilisis y nefropatas mortales

Modificado de Carvajal A. Farmacoepidemiologa. En: Matos L. editor. Farmacoepidemiologa. Santiago de Compostela. Junta de Galicia, 1995:21.

Utilidad clnica de conocer los principios del desarrollode nuevos medicamentos

Ante toda la complicada informacin y situacin relacionada con el estudio de nuevos frmacos, qu debemos hacer los mdicos? Debemos escoger cuidadosamente los recursos teraputicos siguiendo los principios de seleccin de medicamentos (Fig. 2.7). Estos principios predominan unos sobre otros en ese orden de aparicin. Por ejemplo, si 2 medicamentos son activos frente a una determinada enfermedad, se seleccionar el que tenga eficacia demostrada,

si ambos tienen eficacia se escoger el que haya demostrado efectividad. Si ambos son efectivos se seleccionar el que sea ms seguro. Si son igualmente eficaces y seguros, escogeremos aquel ms cmodo de administrar (conveniencia) o sea, el que menos veces al da se necesite suministrar y por supuesto el ms barato para el paciente y para el sistema de salud. Para aplicar los principios de seleccin de los medicamentos, el mdico debe conocer los principales diseos de investigacin clinicoepidemiolgicos que establecen relaciones de causalidad y sus limitaciones, as como localizar las principales fuentes de informacin confiables, que generalmente son las independientes, que le permitan establecer la validez de los resultados para aplicarlos en su prctica clnica habitual. El profesional de la salud capacitado en estas metodologas, puede conocer que la eficacia de un medicamento o de cualquiera otra intervencin mdica se establece mediante el ensayo clnico controlado y que una

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Fig. 2.7. Criterios de seleccin de los medicamentos.

serie de pacientes tratados con un producto farmacutico que presente un alto porcentaje de mejora o de curacin, solo sirven para establecer una hiptesis que debe ser evaluada mediante un estudio controlado experimental como es el ensayo clnico. No obstante, existen situaciones en las que por diferentes motivos, como el tico, un ensayo clnico no se puede realizar y debemos acudir a diseos de investigacin de menor poder para establecer la relacin causal entre el medicamento y el efecto observado (Fig. 2.8).

M ` S E S P E C IF IC ID A D

M e t a a n si s li E n sa y o c l n i c o C o h o rt e C a so c o n tr o l E st ud i o s tr a n sv e r sa l es S e ri e d e c a so s C a so c l n ic o M E N O R E S P EC IF IC ID A D Fig. 2.8. Tipos de estudios que se utilizan en farmacoepidemiologa ordenados de menor a mayor especificidad para establecer relaciones de causalidad.

camento ha sido aprobado para su comercializacin, en condiciones de la prctica clnica habitual. El laboratorio natural de esta disciplina son los consultorios del mdico de familia, policlnicos, hospitales y dems instituciones de salud que prestan asistencia mdica a la poblacin. El ensayo clnico fase IV tiene como objetivo establecer la efectividad de los medicamentos en la poblacin en general y subpoblaciones especiales, as como el lugar en teraputica de un tratamiento, es decir son ensayos clnicos pragmticos dirigidos a comparar la eficacia con otras alternativas de tratamiento ya existentes, y a valorar la eficacia en variables duras, que son aquellas que no se pueden influir subjetivamente y que se reproducen de una investigacin a otra, de un sujeto a otro. La variable ms dura que existe es la mortalidad, y la menos dura es el sntoma, pues existe una gran variabilidad en su percepcin. Tambin tiene como propsito determinar las posibles interacciones medicamentosas, ajustar los rangos de dosis, establecer la eficacia en nuevas indicaciones y, por supuesto, la seguridad de los medicamentos. La farmacovigilancia es una de las principales actividades de la farmacoepidemiologa, a la cual este texto dedica un captulo que recomendamos consultar. Los estudios de utilizacin de medicamentos (EUM), segn la OMS, son aquellos que analizan la comercializacin, distribucin, prescripcin y uso de medicamentos en una sociedad, con acento especial sobre las consecuencias mdicas, sociales y econmicas resultantes. Estos estudios enfocan su atencin en el momento de la prescripcin de los medicamentos para evaluar la pertinencia, la cuanta, la variabilidad y los costos. Sirven como un control de calidad interno del uso de los frmacos cuando son planificados y realizados por los propios prescriptores (mdicos y estomatlogos), o como un control de calidad externo cuando son diseados por el personal sanitario que no prescribe medicamentos habitualmente, como administradores de salud, farmaclogos, farmacuticos, entre otros. Los EUM son un instrumento imprescindible para conseguir un uso racional de los recursos teraputicos al permitir identificar problemas, as como disear y evaluar programas de intervencin que modifiquen favorablemente los hbitos de prescripcin. Existen diferentes tipos de EUM de acuerdo con la variable principal que pretenden describir: 1. Estudios de consumo: describen los medicamentos que se utilizan y en qu cuanta, mediante una unidad tcnica de medida, la dosis diaria definida (DDD)/1000 habitantes/da (Fig. 2.9). 2. Estudios de prescripcin-indicacin: identifican las indicaciones en las que se utiliza un determinado frmaco o grupo de frmacos. 3. Estudios de indicacin-prescripcin: caracterizan los frmacos empleados en una indicacin o grupo de indicaciones. 4. Estudios sobre el esquema teraputico: determinan las dosis, niveles plasmticos de los medicamentos, duracin del tratamiento, cumplimiento y otras caractersticas del uso prctico de los medicamentos.

Principales actividades de la farmacoepidemiologa

Las actividades fundamentales de la farmacoepidemiologa se desarrollan en la fase IV, despus que el medi-

Pr

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cc

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5. Estudios de los factores que condicionan los hbitos de prescripcin o dispensacin: identifican las caractersticas de los prescriptores y dispensadores, de los pacientes o de otros elementos relacionados con los medicamentos, y su relacin con los hbitos de prescripcin o dispensacin (tabla 2.5). 6. Estudios de las consecuencias prcticas de la utilizacin de medicamentos: describen los beneficios, efectos indeseables o costos reales del tratamiento farmacolgico. 7. Estudios de intervencin: determinan las caractersticas de utilizacin de los medicamentos en relacin con un programa de intervencin concreto sobre su uso.

Fuente: Base de datos de consumo de medicamentos del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiologa de Cuba. Fig. 2.9. Comportamiento del consumo en DDD de algunos antimicrobianos por va oral en Cuba desde 1989 hasta 1999.

Tabla 2.5. Ejemplo de un EUM de factores que condi-

cionan los hbitos de prescripcin para determinar contraindicaciones al uso de diurticos tiazdicos y betabloqueadores en hipertensos tratados con nifedipina en 8 municipios de La Habana, 1988
Contraindicaciones A
Diurticos tiazdicos Betabloqueadores Diurticos + betabloqueadores Subtotal Sin contraindicaciones Total

No. de pacientes
42 281 74 397 1 106 1 503

%
2,8 18,7 4,9 26,4 73,6 100

Fuente: Base de datos de investigaciones del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiologa de Cuba.

Para evaluar la calidad de la prescripcin, los EUM elaboran patrones de referencia de medicamentos que han demostrado su eficacia en ensayos clnicos controlados en determinados problemas de salud. Tambin los EUM se convierten en fuentes de nuevas indicaciones potenciales al identificar el uso de medicamentos en situaciones clnicas para las cuales no ha sido aprobada su utilizacin por la unidad registradora y que necesariamente tendr que ser evaluada su eficacia mediante ensayos clnicos. En relacin con la informacin cientfica brindada por la farmacoepidemiologa, esta se materializa de diferentes formas, como boletines, guas teraputicas y el servicio de consulta teraputica, esta ltima permite satisfacer las necesidades de informacin de pacientes concretos, ya que este tipo de informacin no se encuentra habitualmente disponible y es muy necesaria para los prescriptores. La farmacoepidemiologa pretende mejorar la calidad de los tratamientos con una nueva visin de la teraputica, de manera tal que se pueda cambiar la prescripcin inductiva o mimtica a partir de lo que tradicionalmente se ve hacer o recomiendan los colegas y profesores, por una prescripcin deductiva mediante la formacin de conocimientos propios surgidos a partir del anlisis de los datos disponibles de los mejores trabajos cientficos, con conocimientos slidos sobre los principales diseos para establecer las relaciones de causalidad en el binomio medicamento-enfermedad y sobre la base de que el ensayo clnico controlado es el patrn de oro para establecer la eficacia y la efectividad de cualquier intervencin teraputica. De forma tal que cada mdico sea capaz de manejar su propia lista de medicamentos esenciales de probada eficacia, seguridad, con un costo aceptable y necesarios para resolver las principales enfermedades que enfrenta diariamente. Adems, con la capacidad de buscar la informacin necesaria para mantener los conocimientos de teraputica actualizados, aumentar la capacidad resolutiva de los problemas que enfrenta diariamente y evitar que el precio de nuestra obsolescencia la paguen nuestros pacientes. En Cuba, en los ltimos 12 aos, se han dado pasos firmes para asegurar un mejor uso de los medicamentos en el Sistema Nacional de Salud, en tal sentido se cre el Centro Estatal de Control de la Calidad de los Medicamentos (CECMED), que es la unidad reguladora nacional que autoriza la comercializacin de nuevos productos farmacuticos y renueva los permisos de registro y produccin de frmacos conocidos. Tambin ha sido creado el Centro Coordinador Nacional de Ensayos Clnicos (CENCEC), que disea y desarrolla ensayos clnicos de medicamentos nuevos y otras intervenciones teraputicas producidas por los altos centros cientficos que existen en el pas y por la Industria Farmacutica Cubana, para dar respuesta a las necesidades del sistema sanitario. En 1996, se cre el Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiologa (CDF), como unidad asesora del

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Ministerio de Salud Pblica de Cuba para alcanzar un uso ms racional de los medicamentos en la prctica clnica habitual. Para lograr este propsito existen 169 centros municipales de farmacoepidemiologa (un centro por municipio) denominados Farmacias Principales Municipales, por estar situados en una farmacia. Cuentan con un personal adiestrado, tanto mdico como farmacutico, en los conceptos del uso racional de los medicamentos, y entrenados para analizar y emitir informacin cientfica en el rea de teraputica. La red de farmacoepidemiologa, en sus 5 aos de existencia, ha alcanzado importantes logros como disminuir el uso de medicamentos con una relacin beneficio-riesgo dudosa, por ejemplo la nifedipina, y aumentar la prescripcin de otros de eficacia y seguridad demostrada como son: el atenolol y la clortalidona en la hipertensin arterial; ha aumentado el uso del dinitrato de isosorbide en la cardiopata isqumica; ha introducido en el mercado cubano los inhibidores de la enzima convertidora (captopril); ha estimulado la notificacin de efectos indeseables, de apenas unos cientos de reportes de estos efectos a inicios de los aos noventa, hasta ms de 28 000 notificaciones en el 2000. Tambin ha creado 3 centros regionales de consultas teraputicas que permiten a los profesionales de la salud obtener informacin sobre sus pacientes para una seleccin ms racional de los medicamentos, ha editado boletines de informacin teraputica con cerca de 110 000 ejemplares en total, ha revitalizado la comisin del formulario nacional y ha formado numerosos profesionales en los principios de esta novedosa rama de la farmacologa, as como ha realizado numerosas investigaciones que han sido patrones de utilizacin de medicamentos y diseado polticas de intervencin para mejorar la calidad de los tratamientos.

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Vas de administracin de los medicamentos y sus formas farmacuticas

LIC. MAYRA LVAREZ CORREDERA

Generalidades
Las sustancias medicamentosas para poder ser administradas a un paciente deben sufrir una serie de transformaciones que las convierten en preparados farmacuticos, formas farmacuticas o formas de dosificacin. Las formas farmacuticas existen en diferentes estados fsicos: slidos, lquidos y gaseosos. Los frmacos se administran al organismo con el objetivo de obtener un efecto local (en el sitio de aplicacin) o sistmico (en un sitio diferente al sitio de aplicacin), para ello existen diferentes formas de aplicacin que se denominan vas de administracin. Se define como vas de administracin a las diferentes formas en que un medicamento se pone en contacto con el organismo para ejercer su efecto. Las vas de administracin pueden clasificarse en (tabla 3.1): 1. Externa, tpica o local. 2. Interna. 3. Percutnea. Las formas farmacuticas contienen al producto farmacutico elaborado con una dosificacin determinada de principios teraputicamente activos y otras sustancias auxiliares. Segn la forma de preparacin pueden clasificarse en: 1. Formas de prescripcin. Se denominan preparados galnicos cuando esta se refiere a formulaciones preestablecidas en farmacopeas o formularios, y preparaciones magistrales cuando el farmacutico las elabora segn las orientaciones del prescriptor. 2. Formas industriales. Se refiere a preparaciones fabricadas industrialmente. Se dice que 2 productos farmacuticos son bioequivalentes si tienen la misma biodisponibilidad, es decir que

Tabla 3.1. Clasificacin de las vas de administracin Externa

Piel Mucosas: Fosas nasales Uretra Vagina Conjuntiva ocular Odo Orofaringe

Interna
Entrica (a travs del tubo digestivo: Oral o bucal Sublingual Rectal Parenteral (por inyecciones): Intradrmica Subcutnea Intramuscular Endovenosa Intraarterial Intratecal Otras Inhalatoria

Percutnea
A travs de la piel para ejercer su accin en otro sitio

alcanzan la circulacin general a la misma velocidad y en igual magnitud despus de su administracin en idntica dosis molar, por lo que podra preverse que sus efectos sern esencialmente los mismos. La equivalencia farmacutica se plantea para 2 productos cuando contienen igual cantidad de principios activos en la misma forma farmacutica, si cumplen iguales normas o normas equivalentes y si se administran por la misma va. La equivalencia farmacutica no implica necesariamente la equivalencia teraputica, pues diferencias en los excipientes -en el proceso de fabricacin entre otras causas- pueden dar lugar a diferencias en el modo de actuar. Los medicamentos pueden denominarse de 3 formas: 1. Nombre qumico. Nos habla de la estructura molecular del compuesto y existen normas internacionales para denominarlos, se trata de nombres largos y complejos.

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2. Nombre genrico. Tambin llamado no patentado, son nombres establecidos por organizaciones internacionales, son relativamente sencillos, tienen la ventaja de facilitar la comunicacin entre los cientficos, mdicos, farmacuticos y dems personal de salud. Con este objetivo, la OMS ha establecido las denominaciones comunes internacionales (DCI) que han adquirido la condicin de nombres genricos y son generalmente aceptados. 3. Nombre registrado. Nombre patentado, es aquel que cada fabricante da a un producto. Un mismo compuesto ha llegado a tener hasta 50 nombres registrados diferentes, ejemplo, para el compuesto qumico cido N-(2carboxi-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept6-il)-3-tiofeno-malonmico en forma de sal disdica existe como nombre genrico ticarcilina y diferentes nombres comerciales como Ticar, Ticarpen, entre otros. Como un elemento importante en el proceso de la prescripcin y que influye en el xito del tratamiento, si se incluye la rapidez en que este puede obtenerse, est la seleccin correcta de la va de administracin y la forma farmacutica que se debe emplear en cada situacin en particular. Factores que se deben tener en cuenta al seleccionar la va de administracin y la forma farmacutica: 1. Efecto teraputico deseado. 2. Estado y caractersticas individuales del paciente. 3. Caractersticas fsico-qumicas del medicamento y las formas farmacuticas en que este se presenta. Mediante algunos ejemplos ilustraremos la importancia de estos factores: la lidocana por vas tpica y subcutnea se emplea como anestsico local, sin embargo, por va endovenosa puede ser utilizada como antiarrtmico. Si tenemos un paciente con diarrea, la va rectal no debe ser empleada. En nios se prefiere la administracin de preparados lquidos. Si el paciente se encuentra en shock, la va de administracin debe ser la endovenosa; la bencilpenicilina cristalina se puede emplear por la misma va o intramuscular, mientras que la procanica solo puede ser empleada por va intramuscular. Antiguamente la morfina solo se administraba por va parenteral debido a su baja biodisponibilidad por va oral; sin embargo, ahora existen formulaciones slidas y lquidas que permiten su administracin mediante esta ruta.

corporacin a vehculos que penetren en la epidermis. Existen algunos factores que afectan la absorcin de los medicamentos por la piel: 1. Caractersticas fsico-qumicas del principio activo: las sustancias liposolubles sin vehculo penetran fcilmente a travs de la piel por las glndulas sudorparas. 2. El pH del compuesto: los cidos se absorben ms fcil porque la piel es ligeramente cida. 3. Concentracin del principio activo en el sitio de aplicacin: directamente proporcional, mientras mayor es la concentracin mayor es la absorcin. 4. Estado fsico de la piel: la absorcin es mayor cuando el estrato crneo se encuentra lesionado. 5. Edad: la piel de los nios es ms permeable que la de los adultos. 6. Sitio de aplicacin: mayor en aquellas zonas donde el estrato crneo no est reforzado, de esta forma podemos sealar una absorcin decreciente en el orden siguiente: piel detrs de la oreja > escroto > cuero cabelludo > piel del dorso del pie > piel del antebrazo > piel de la regin plantar. 7. Grado de hidratacin: cuanto ms hidratada est la piel, como ocurre despus del bao, mayor ser el grado de penetrabilidad del principio activo vehiculizado. 8. Superficie de aplicacin: a mayor superficie de aplicacin, mayor absorcin. Debemos recordar que las mucosas son tejidos muy irrigados y no cubiertos por la queratina que posee la piel, lo que condiciona un mayor grado de penetracin de los medicamentos aplicados sobre ellas, que en algunos casos puede provocar efectos no deseados de los medicamentos, y por otro lado son mucho ms sensibles a sustancias irritantes que la piel. Ventajas. Esta va permite la aplicacin directa en el sitio afectado; pueden aplicarse altas concentraciones del medicamento en la lesin y es una tcnica sencilla, que generalmente permite la autoadministracin del preparado farmacutico. Desventajas. Muchas veces resulta incmoda o poco esttica para el paciente. No siempre se alcanzan las concentraciones requeridas del medicamento en las capas profundas de la piel y se precisa de la utilizacin concomitante de otra va para obtener un efecto sistmico. Adems, pueden aparecer efectos indeseables por absorcin cutnea especialmente si la superficie tratada es extensa o si la piel est lesionada y en algunos casos puede provocar irritacin local. Formas farmacuticas para la administracin tpica: 1. Formas lquidas: a) Colirios: soluciones estriles isotnicas de pH entre 6,6 y 8, poco irritantes, que se aplican en forma de gotas directamente en los ojos; no se recomienda instilar ms de 2 gotas en cada aplicacin.

Va tpica
Consiste en la aplicacin directa de medicamentos sobre la piel y mucosas de orificios naturales. El objetivo de esta va de administracin es obtener efecto local en el sitio de aplicacin. La capa epidrmica queratinizada de la piel permite el paso de las drogas liposolubles. La dermis es muy permeable y la penetracin de las drogas se facilita mediante su in-

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b) Gotas nasales y ticas: soluciones para aplicar en las fosas nasales o en el conducto auditivo externo. c) Lociones: preparados lquidos en forma de suspensiones o emulsiones para su aplicacin sobre la piel sin friccionar, al evaporarse el solvente deja sobre esta los principios activos; se recomienda que deben agitarse antes de usarse. d) Linimentos: preparado lquido en forma de solucin o de emulsin, con un vehculo acuoso, alcohlico u oleoso para la aplicacin mediante friccin. e) Tinturas: preparado lquido constituido por una solucin alcohlica o hidroalcohlica de sustancias solubles y de origen qumico, vegetal o animal. f) Otras formas de aplicacin de formas lquidas para esta va incluyen los lavados, aerosoles, entre otros. 2. Formas semislidas: a) Ungentos o pomadas: preparados de consistencia blanda, intermedia entre las pastas y cremas, untuosas, adherentes a la piel y mucosas, estn constituidos por uno o varios principios activos y un excipiente o base que le da masa y consistencia; estn contraindicados en lesiones infectadas, ya que producen una pelcula aislante que favorece el desarrollo de grmenes anaerobios. b) Pastas: semislido que contiene una elevada proporcin, generalmente la mitad de su peso de polvos. Tienden a favorecer la absorcin de secreciones cutneas y maceran menos que las pomadas. c) Cremas: emulsiones de aceite en agua o agua en aceite, de consistencia semislida o lquida muy espesa, pero ms fluida que las anteriores. d) Gel: posee menor contenido en slidos y mayor extensibilidad. 3. Formas slidas: a) Polvos drmicos: forma constituida por una o varias sustancias finamente divididas y mezcladas de manera homognea para ser aplicada sobre la piel. b) vulos vaginales: supositorios de forma ovoidea que contienen el medicamento que se debe administrar en la vagina. Se recomienda aplicarlos de noche para obtener una accin ms prolongada; la tableta vaginal a diferencia del vulo se desintegra para liberar el principio activo. c) Otras: las espumas son una emulsin contenida en un paquete presurizado; cuando la emulsin es expelida del recipiente, el gas propelente se expande y origina la espuma emulsin. d) Comprimidos bucales: destinados a su disolucin total en la boca con el objetivo de actuar localmente sobre la mucosa. Las figuras 3.1- 3.3 muestran formas de administracin tpica.

Fig. 3.1. Administracin del medicamento en el ojo. Deben seguirse los pasos siguientes: lavarse las manos, no tocar la punta del gotero, el paciente debe mirar hacia arriba, instilar la gota, a continuacin cerrar suavemente los prpados durante 1 o 2 min y secar el exceso de medicamento en la parte exterior del ojo. Si se aplica un ungento se deja una tira delgada de l a lo largo del fondo del saco conjuntival (a la temperatura ambiente este se aplica con mayor facilidad). Si se administra ms de un medicamento por esta va se debe esperar 5 min entre cada aplicacin.

Fig. 3.2. Administracin de spray nasal. Los pasos que se deben seguir son: soplar la nariz, sentarse e inclinar ligeramente la cabeza hacia delante -en caso de gotas nasales, con la cabeza lo ms extendida posible hacia atrs o acostarse boca arriba con una almohada bajo los hombros- agitar el spray, insertar la punta en una fosa nasal, tapar la otra y cerrar la boca, aplicar el spray y aspirar lentamente de manera simultnea. A continuacin retirar la punta del aplicador y doblarse hacia delante, de manera que la cabeza quede entre las rodillas y respirar a travs de la boca durante unos segundos.

Va entrica
Va oral. Consiste en la administracin del medicamento por la boca y su introduccin al organismo por deglucin.

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Forma farmac utica s lida

Desintegraci n

F rmaco en soluci n

Absorci n

F rmaco en circulaci n

Fig. 3.4. Pasos en la absorcin oral de formas farmacuticas slidas.

administrar con el estmago vaco, de media a una hora antes de las comidas o en ayunas, ya que los alimentos pueden modificar la absorcin de muchos medicamentos (tabla 3.2). Tabla 3.2. Efecto de los alimentos sobre la absorcin de algunos frmacos administrados por va oral Modificacin de la absorcin por alimentos
No se modifica Se reduce Se retarda Se incrementa

Fig. 3.3. Administracin de medicamento en el odo. Debe sostenerse el frasco en la mano por varios minutos hasta alcanzar una temperatura adecuada, alrededor de 40,6 , inclinar la cabeza o acostarse de lado, enderezar el conducto auditivo tomando la parte superior del pabelln auricular y tirar de l suavemente hacia arriba y atrs (en nios se tira el lbulo hacia abajo y atrs) aplicar la cantidad de medicamento prescrita y esperar aproximadamente 5 min antes de voltearse para la aplicacin en el otro odo.

Medicamento
Amoxicilina Paroxetina Zolpidem Zafirlukast Digoxina Zolpidem Trazodona Propranolol

Esta va tiene la caracterstica de que los medicamentos se absorben principalmente en el intestino delgado debido a la gran superficie de absorcin (200 m2), buena irrigacin (20 % del gasto cardaco) y la presencia de bilis, aunque existen frmacos que se absorben tambin en el estmago; es por ello que al utilizar esta va de administracin, se debe tener en cuenta que cualquier factor que acelere el vaciamiento gstrico y el peristaltismo intestinal como el hambre, ejercicio, comidas fras y algunos medicamentos generalmente aumenta la velocidad de absorcin de los frmacos, as, la metoclopramida, al aumentar el vaciamiento gstrico, aumenta la velocidad de absorcin de muchos medicamentos desde el intestino delgado. Por el contrario, durante la migraa se produce un retardo del vaciamiento gstrico y esto reduce la velocidad de absorcin de la aspirina, sin embargo, un trnsito gastrointestinal muy rpido, como ocurre durante los estados de ansiedad o tirotoxicosis, no permite la completa disolucin de formulaciones slidas, por lo que se reduce de esta forma su absorcin; por tanto la propia metoclopramida puede en estos casos reducir la absorcin de digoxina contrariamente a los antidepresivos tricclicos que, al tener efectos anticolinrgicos, reducen la motilidad del tracto gastrointestinal y aumentan la absorcin de este medicamento. La disolucin es entonces el paso determinante en la absorcin, en ello influyen tambin las caractersticas fisicoqumicas y la forma farmacutica, por lo que los preparados lquidos se absorben mejor que los slidos como se muestra en la figura 3.4. Cuando esta va se utiliza con el objetivo de lograr un efecto local o sistmico rpido, el medicamento se debe

La interaccin con alimentos requiere de una buena interpretacin en cada caso, ya que por ejemplo, en la prctica clnica puede recomendarse la administracin de carvedilol conjuntamente con alimentos para disminuir la velocidad de absorcin y el riesgo de hipotensin ortosttica. Ventajas. Es una tcnica sencilla, cmoda, no dolorosa y econmica, lo que permite en la mayora de los casos la autoadministracin del preparado farmacutico, porque no requiere de tcnicas especiales para su aplicacin. Tambin es una va segura, pues su administracin no altera ninguna proteccin del cuerpo como la piel en la va parenteral y en caso de sobredosis, parte de la droga que permanezca en el estmago puede eliminarse mediante lavado gstrico. Desventajas. El efecto del medicamento no aparece rpidamente, por lo que no puede emplearse en caso de urgencia o cuando se requiera un efecto rpido. Algunos medicamentos como los antiinflamatorios no esteroideos producen irritacin gstrica, lo que impiden su empleo en muchos pacientes. Adems, pueden existir medicamentos como la insulina que son destruidos por los jugos digestivos o inactivados en su paso a travs de la mucosa intestinal y del hgado (efecto de primer paso). Muchos medicamentos que se absorben parcialmente o que no se absorben por el tracto gastrointestinal como bencilpenicilina, aminoglucsidos, generalmente, no pueden emplearse por esta va si el objetivo es obtener un efecto sistmico. No se puede emplear en caso de personas con alteracin de la

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conciencia que presenten abolicin del reflejo de deglucin, tampoco en los casos de vmitos. Formas farmacuticas para la administracin oral: lquidas y slidas. Formas orales lquidas (Fig. 3.5): soluciones, emulsiones, suspensiones y extractos que contienen uno o ms principios activos en un vehculo apropiado: 1. Soluciones: mezcla homognea que se obtiene por disolucin de los principios activos en el vehculo. 2. Emulsiones: sistemas dispersos groseros de 2 o ms lquidos no miscibles entre s. 3. Suspensiones: preparados lquidos de aspecto turbio o lechoso, constituidos por la dispersin de un slido insoluble en un vehculo apropiado; a menos que se indique otra cosa, deben agitarse bien antes de usarse. 4. Extractos: incluye tinturas y extractos fluidos.

Formas orales slidas: 1. Comprimidos: se obtienen aglomerando por compresin una determinada cantidad de partculas; contienen uno o varios principios activos y los excipientes. Existen varios tipos: a) Comprimidos de capas mltiples o de liberacin retardada: constituidos por varios ncleos superpuestos, con distinta compactacin de cada uno, con el objetivo de administrar 2 o ms principios activos incompatibles u obtener un efecto ms prolongado de uno de ellos o administrar un solo principio activo que sea liberado de la formulacin a diferentes velocidades. b) Comprimidos recubiertos (grageas): comprimidos recubiertos con azcar o un polmero para proteger al principio activo de la humedad y el aire, as como enmascarar malos sabores y olores. c) Comprimidos con cubierta gastrorresistente o entrica: comprimidos que a diferencia del caso anterior la cubierta resiste el pH cido de las secreciones del estmago para pasar al intestino delgado y ah desintegrarse; los hay de liberacin retardada. d) Comprimidos efervescentes: contienen sustancias como el cido ctrico y el bicarbonato de sodio, que en agua forman el dixido de carbono gaseoso, que va descomponiendo la masa y liberando el principio activo. Pueden triturarse si fuese necesario los comprimidos no recubiertos, los ranurados dividirse, el resto no, pues esta prctica puede implicar errores en la dosificacin, inactivacin del medicamento, irritacin gstrica y otros trastornos. 2. Cpsulas: preparacin slida que contiene una unidad posolgica de uno o ms principios activos acompaados o no de excipientes en el interior de una cubierta soluble dura o blanda. Las cpsulas pueden clasificarse en: a) Cpsulas duras: cubierta formada por 2 medias cpsulas cilndricas que se cierran por encajado de ambas. b) Cpsulas blandas: cubierta por una sola pieza y de diferentes formas, son muy empleadas para la administracin de lquidos oleosos. c) Cpsulas de cubierta gastrorresistente: pueden ser duras o blandas y se obtienen al recubrir estas con una pelcula gastrorresistente o al rellenarlas con granulados o partculas que ya tienen recubrimiento gastrorresistente (pueden ser de liberacin modificada). d) Cpsulas de liberacin modificada: cpsulas duras o blandas que, como consecuencia del proceso de fabricacin o por su contenido y/o su recubrimiento, contienen sustancias auxiliares que modifican la velocidad o el sitio de liberacin de los principios activos.

Fig. 3.5. Formas orales lquidas.

Las formas farmacuticas lquidas ms usuales para la va oral son los jarabes: solucin acuosa concentrada con ms del 80 % de sacarosa, son muy utilizados como correctivos del sabor; elxir: solucin hidroalcohlica, generalmente con 25 % de alcohol, edulcorada, para enmascarar el olor y sabor de algunos medicamentos; suspensiones: son preparados de aspecto lechoso para reconstituir con agua; si la suspensin es muy densa se le denomina magma o leche, y cuando las partculas estn hidratadas se les llama gel. Tambin existen las gotas orales, las infusiones, solucin acuosa de principios hidrosolubles obtenida al dejar actuar sobre el material vegetal agua en ebullicin por un corto tiempo; las decocciones o cocimientos, preparado obtenido al hervir material vegetal en agua por 10 o 15 min.; las tinturas, soluciones alcohlicas o hidroalcohlicas de los principios activos contenidos en vegetales, tejido animal o de sustancias qumicas.

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Otras formas orales slidas de uso comn: 1. Polvos: el principio activo puede estar disperso o no en un excipiente pulverizado inerte, se administra previa preparacin de una solucin extempornea. 2. Granulados: agregados de partculas de polvos que contienen principios activos y coadyuvantes; pueden ser efervescentes, recubiertos, gastrorresistentes o de liberacin modificada. 3. Liofilizados: formas porosas e hidrfilas que son resultado de la liofilizacin de dosis unitarias previamente preparadas. La figura 3.6 muestra ejemplos de formas slidas para la administracin oral.

1. Comprimidos. 2. Gotas. 3. Aerosoles. Para lograr el mejor efecto debe advertirse al paciente que mantenga la formulacin debajo de la lengua el mayor tiempo posible sin tragar saliva. Va rectal. Consiste en la colocacin del medicamento en el interior del recto. Esta va se emplea con el objetivo de ejercer accin local, como por ejemplo, anestsicos o producir efectos sistmicos despus del proceso de absorcin, por ejemplo, medicamentos antipirticos como el paracetamol, pero tambin es empleada para provocar por va refleja la evacuacin del colon como es el caso de los supositorios de glicerina. Tiene la caracterstica de que en esta zona existe una rica vascularizacin, lo que hace que el proceso de absorcin sea rpido y el hecho de que las venas hemorroidales inferiores drenen hacia la vena cava inferior, hace que se evite parcialmente el efecto del primer paso heptico; aunque en el caso de las preparaciones lquidas, estas pasan al colon y pueden alcanzar el leon. Si la comparamos con la va oral debemos sealar que la absorcin no es tan regular ni completa, ya que la superficie de absorcin es ms reducida y el contenido lquido tambin, lo cual afectara la disolucin de las formulaciones slidas (paso determinante para el proceso de absorcin); adems, las heces presentes en el recto tambin dificultan el proceso de absorcin, y si el paciente no retiene el medicamento o si el medicamento provoca la defecacin, la absorcin se interrumpe; por otro lado, los microorganismos presentes pueden producir la degradacin local del frmaco. Ventajas. La absorcin es ms rpida que por va oral, especialmente para las preparaciones lquidas; no es una va dolorosa y puede emplearse en situaciones en que la va oral no se pueda utilizar, como es el caso de medicamentos que se destruyen en el estmago y/o intestino, casos en que este rgano est lesionado (gastritis o lceras), en pacientes con vmitos o inconsciencia. Desventajas. La absorcin es irregular e incompleta; no es cmoda como la va oral. En casos de fisura anal o hemorroides inflamadas se dificulta o impide el empleo de esta va y en pacientes con diarreas no se puede emplear. Formas farmacuticas para la va rectal: 1. Supositorios: forma slida, constituida por una base fusible a la temperatura natural del cuerpo (menor que 37 0C) y los principios activos. 2. Soluciones y dispersiones rectales, enemas que pueden contener o no frmacos. 3. Pomadas. Semislido que contiene el principio activo en una base apropiada. Los supositorios no deben fraccionarse porque la distribucin de principio activo no es uniforme; no obstante, si en una situacin determinada se debe fraccionar un su-

Fig. 3.6. Formas orales slidas.

Va sublingual. Como su nombre lo indica es la colocacin del medicamento debajo de la lengua hasta su absorcin. Tiene la caracterstica de que aunque la superficie de absorcin no es amplia, debajo de la lengua existe una rica vascularizacin y el hecho de que el sistema venoso de la boca drene en la vena cava superior, hace que el proceso de absorcin sea significativo para algunos medicamentos liposolubles y que se evite el efecto del primer paso. Ventajas. Es una tcnica sencilla, cmoda y no dolorosa; permite la autoadministracin del medicamento, as como el efecto es ms rpido que por va oral y puede eliminarse de la boca un exceso del medicamento si el efecto es muy intenso. Desventajas. Solo pueden administrarse medicamentos liposolubles potentes para garantizar el efecto deseado a partir de la absorcin de pocas molculas. Las caractersticas como acidez, mal sabor y otras, no permiten que muchos medicamentos se administren por esta va. Formas farmacuticas para la administracin sublingual:

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positorio, hay que hacerlo en sentido longitudinal, as la cantidad de principio activo acumulado en la punta queda ms uniformemente distribuida. La figura 3.7 muestra la colocacin de supositorio por va rectal y la figura 3.8 muestra la va de administracin entrica de medicamentos.

Fig. 3.7. Colocacin del supositorio. El paciente se acuesta de lado con la pierna superior flexionada y se introduce el supositorio suavemente justo arriba del esfnter anal interno.

Va parenteral
Consiste en la inyeccin de medicamentos en los tejidos o lquidos corporales. La administracin por esta va, a

diferencia de las otras, permite conocer con exactitud la cantidad de medicamento administrada, sin embargo, no es la ms empleada entre otras cosas, porque no es una tcnica sencilla ni econmica, al tiempo que requiere de determinadas condiciones que garanticen la seguridad del paciente. Ventajas. Es la forma ms precisa de administracin de medicamentos. Su administracin no depende de la conciencia o juicio del paciente y es muy til cuando la va oral no puede emplearse, como por ejemplo cuando se trata de principios activos que no se absorben por esta va. Desventajas. Puede comportar algunos riesgos al establecer una va de comunicacin con el exterior. Es costosa, ya que requiere de un personal entrenado para su aplicacin y de condiciones aspticas, tambin es dolorosa. Existen 4 categoras principales de inyeccin parenteral: endovenosa, intramuscular, subcutnea o hipodrmica e intradrmica. La figura 3.9 muestra las principales categoras de inyeccin parenteral. Va endovenosa. El medicamento se introduce directamente en la circulacin, por lo que se elimina de esta forma el paso de absorcin y permite de forma rpida obtener elevados niveles del medicamento en sangre, lo cual la convierte en una va de eleccin en casos de urgencia. Las preparaciones empleadas han de ser siempre soluciones acuosas o emulsiones de fase externa acuosa, nunca oleosas por el peligro de embolia. Los sitios de inyeccin endovenosa incluyen las venas de la cara dorsal de las manos, de las muecas, de la cara ventral de los antebrazos, subclavia, yugular externa e interna, las del cuero cabelludo (en lactantes), umbilical (en el neonato) y las venas superficiales de las piernas y pies cuando otros sitios no pueden ser empleados. La figura 3.10 muestra ejemplos de inyeccin endovenosa.

V a sublingual

Mucosa bucal C I R C U L A C I N Mucosa intestinal Vena porta S I S T Linf tica M I C A

Mucosa g strica

Vena porta H gado Conducto biliar

V a oral

V a rectal

Mucosa rectal

Fig. 3.8. Paso de los frmacos desde el tracto gastrointestinal a la circulacin.

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Fig. 3.9. Principales categoras de administracin parenteral.

Ventajas. Es el mtodo ms rpido para introducir un medicamento en la circulacin, por lo que permite obtener un inicio de accin inmediato. Como la entrada del medicamento puede controlarse, si aparecen efectos indeseables se puede suspender su administracin. Debido a que la dosificacin es precisa, se emplea en condiciones donde se requiera un monitoreo constante de los niveles sanguneos de droga. Por esta va pueden administrarse grandes volmenes a velocidad constante y es til para medicamentos que son muy dolorosos, irritantes o de absorcin errtica por la va intramuscular (ejemplo: diazepam). Desventajas. La administracin muy rpida puede provocar efectos indeseables, que en muchos casos suelen ser graves o mortales debido a las altas concentraciones que se alcanzan en el plasma y en tejido, y que una vez inyectado el medicamento no puede retirarse de la circulacin. Adems si se produce extravasacin de lquidos irritantes en tejido extravascular, pueden aparecer efectos indeseables como inflamacin, dolor y necrosis. La administracin de solucin oleosa, suspensin o aire puede provocar un embolismo, y si se inyecta el medicamento en una arteria, puede causar espasmo de esta y posible gangrena perifrica. Mediante esta va es posible la transmisin de enfermedades como SIDA, hepatitis y otras, si no se toman las medidas correspondientes; tambin puede producirse fiebre por pirgenos. Los preparados para esta va se pueden administrar de 3 formas: 1. Infusin continua: su objetivo es mantener una concentracin plasmtica constante, puede hacerse mediante goteo o con una bomba de infusin. 2. Infusin intermitente: se emplea en el caso de frmacos inestables en solucin o cuando los niveles sricos o hsticos del frmaco no se alcanzan de modo adecuado si se administra infusin continua. 3. Inyeccin directa intravenosa o bolo intravenoso: su objetivo es obtener rpidamente el nivel requerido del frmaco en plasma (siempre que sea posible debe utilizarse una vena distinta de la que se est administrando una infusin). Al administrar frmacos por va endovenosa es recomendable emplear un solo frmaco por cada recipiente, ser cuidadoso para elegir solo mezclas compatibles, por ejemplo, no aadir derivados sanguneos a emulsiones grasas, vigilar que las preparaciones fotosensibles no se expongan a la luz, as como ante la aparicin de turbidez y cambio de coloracin u otro cambio, interrumpir la administracin. Va intramuscular. Es la inyeccin de un medicamento en el tejido muscular. Los puntos de inyeccin que se emplean con mayor frecuencia son en los msculos glteos, dorsoglteo y ventroglteo, el msculo vasto externo en la cara lateral de los muslos y el deltoides de los brazos. La figura 3.11 muestra un ejemplo de inyeccin intramuscular. La inyeccin en esta zona tiene la caracterstica de que la rica perfusin vascular facilita la absorcin de las drogas;

Fig. 3.10. Ejemplos de inyeccin endovenosa. La administracin de medicamentos por esta va requiere lavarse las manos, seleccionar el sitio de inyeccin ms adecuado, desinfectar la piel, estabilizar la vena, insectar la aguja en un ngulo de 35 , moverla suavemente dentro de esta (3 a 5 mm) y despus de estabilizada, aspirar (si aparece sangre, indica que est en la vena, de lo contrario hay que repetir el procedimiento), inyectar lentamente el medicamento, retirar rpido la aguja y presionar con algodn estril. En dependencia del sitio seleccionado puede aplicarse un torniquete.

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es ms rpida a partir del brazo que de glteos y muslos, as como en el hombre ms que en la mujer. En recin nacidos y nios muy pequeos se prefiere el msculo recto femoral y el vasto lateral para la inyeccin.

por esta va puede producir escaras o abscesos locales, as como la inyeccin en el nervio citico puede implicar parlisis y atrofia de los msculos en el miembro inferior. Va subcutnea. Es la inyeccin del medicamento en el tejido celular subcutneo. Esta zona tiene la caracterstica de ser poco vascularizada, por lo que la velocidad de absorcin es menor que en la va intramuscular; es tambin rica en grasa y terminaciones nerviosas libres, y aunque se emplea para provocar efectos sistmicos, tambin se utiliza con el objetivo de obtener efecto local (anestesia local); la velocidad de absorcin por esta va puede modificarse, por ejemplo, si se da masaje, esta aumenta, as como si se aade la enzima hialuronidasa al preparado (degrada la matriz intercelular), pero si se aade un vasoconstrictor como la adrenalina a un anestsico local, esta se retarda, lo cual resulta muy til en la prctica clnica. Los principales sitios de inyeccin subcutnea son la cara externa de los brazos, el tejido abdominal laxo, la cara anterior de los muslos y el rea subescapular de la espalda. La figura 3.12 muestra un ejemplo de inyeccin subcutnea.

Fig. 3.11. Ejemplo de inyeccin intramuscular. Despus de lavarse las manos se procede a desinfectar la piel en el sitio seleccionado y se deja secar, se indica al paciente que se relaje y se inserta la aguja en un ngulo de 90 , se aspira brevemente, si no aparece sangre se inyecta lentamente, despus se extrae la aguja con rapidez y se da masaje al rea con una torunda antisptica -si aparece sangre cuando se aspira, se extrae de inmediato la aguja y se prepara otra inyeccin.

Otra caracterstica diferente con la va intravenosa es que se pueden emplear vehculos acuosos u oleosos que sean soluciones, emulsiones o suspensiones; es muy empleada para la administracin de preparados de absorcin lenta y prolongada, ejemplo penicilina benzatnica. Ventajas. La absorcin es ms rpida que por va subcutnea y pueden administrarse sustancias ms irritantes y volmenes mayores de medicamentos (de 1 a 10 mL) que por va subcutnea. Desventajas. Aunque se pueden inyectar de 1 a 10 mL, volmenes superiores a los 5 mL pueden producir dolor por distensin. Si se inyecta accidentalmente una sustancia en una vena o arteria, puede producirse embolismo si es una solucin oleosa o una suspensin, o pueden presentarse efectos indeseables del medicamento si es una solucin acuosa, ya que las dosis fueron calculadas para la administracin intramuscular. La inyeccin de sustancias irritantes

Fig. 3.12. Ejemplo de inyeccin subcutnea. Para aplicar medicamentos a travs de esta va es necesario lavarse las manos, seleccionar el sitio de inyeccin, desinfectar la piel y dejar que se seque, expulsar el aire de la aguja, hacer un pliegue en la piel e insertar la aguja en su base en un ngulo entre 20 y 30 , liberar el pliegue y aspirar brevemente, si no aparece sangre, se inyecta lentamente y despus se extrae la aguja con rapidez, se da masaje al rea con una torunda antisptica -si aparece sangre cuando se aspira, se extrae de inmediato la aguja y se prepara otra inyeccin.

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Ventajas. Permite la administracin de microcristales, suspensiones o pellets que forman pequeos depsitos a partir de los cuales se absorbe gradualmente el medicamento por largo perodo y as se logra un efecto sostenido de este, (implantes hormonales que se utilizan como anticonceptivos). Desventajas. Solo permite la administracin de pequeos volmenes (de 0,5 a 2 mL) para no provocar dolor por distensin, no permite la administracin de sustancias irritantes que puedan producir dolor intenso y destruccin de tejido. Va intradrmica. Por esta va el frmaco se inyecta en la dermis, inmediatamente por debajo de la epidermis. Las reas del cuerpo ms empleadas son la parte media anterior de los antebrazos y la regin subescapular de la espalda; la cantidad que se debe administrar suele ser muy pequea (no ms de 0,1 mL) y la absorcin es lenta; tras la inyeccin debe aparecer una pequea roncha en el sitio de aplicacin. Este mtodo se utiliza para las pruebas cutneas alrgicas y otras. La figura 3.13 muestra la inyeccin intradrmica.

dada por el hecho de que la barrera hematoenceflica y hematolquido cefalorraqudeo no permiten alcanzar muchas veces las concentraciones requeridas en el sistema nervioso central. Va epidural. Cuando una droga es administrada por esta va, su penetracin en la mdula espinal depende de su difusin a travs de las meninges, as como del espacio subaracnoideo, por tanto, la concentracin de droga en la mdula espinal es menor que cuando se administra por va intratecal; algunos anestsicos y analgsicos se aplican por esta va. Va intraarterial. Esta va suele emplearse cuando se desea localizar el efecto de un frmaco en un rgano determinado; en el hombre se emplea en ocasiones para la administracin de medios diagnsticos y en el tratamiento del cncer para la administracin de drogas antineoplsicas. Va intraarticular. Es la inyeccin del medicamento en la articulacin. No se emplea con frecuencia debido, entre otros factores, al elevado riesgo de infeccin al que se asocia; los corticosteroides pueden administrarse por esta va. Va intraperitoneal. Es la introduccin de soluciones en la cavidad peritoneal. Tiene la caracterstica de que la difusin hacia la sangre es rpida debido a la gran superficie de absorcin, y su empleo no evita el efecto del primer paso heptico. En el hombre no se emplea de rutina por el peligro de crear adherencias o provocar infecciones.

Formas farmacuticas para la administracin parenteral

Son formulaciones estriles para inyectarse o implantarse en el cuerpo humano. Se clasifican, segn Montiel, en: 1. Preparaciones inyectables: aquellas en que el principio activo se encuentra ya disuelto, emulsionado o suspendido en agua o en un lquido no acuoso conveniente. 2. Preparaciones para diluir antes de la administracin parenteral: son soluciones concentradas que deben ser diluidas convenientemente antes de inyectarse o administrarse mediante infusin. 3. Preparaciones inyectables para infusin: soluciones acuosas o emulsiones de aceite en agua, isotnicas con respecto a la sangre. 4. Polvo para preparaciones inyectables extemporneas: sustancias slidas dosificadas a las que se aade un volumen prescrito de lquido apropiado. 5. Implantes o pellets: pequeos comprimidos que se colocan subcutneamente para garantizar la liberacin del principio activo durante un tiempo prolongado.

Fig. 3.13. Inyeccin intradrmica. Para su aplicacin se sigue un procedimiento semejante a los descritos anteriormente (va parenteral) en este caso la aguja se introduce en un ngulo de 15 con el bisel hacia arriba.

Otras vas de administracin parenteral

Va intratecal o subaracnoidea. La droga es administrada directamente en el espacio subaracnoideo, para producir una accin local sobre las meninges o sobre las races de los nervios raqudeos, y se alcanzan ms altas concentraciones en la mdula que en otros sitios del sistema nervioso central, ejemplo: anestsicos locales para producir anestesia regional, antimicrobianos para el tratamiento de infecciones del sistema nervioso central; su utilidad est

Va inhalatoria
Es la administracin de un frmaco en forma de gas (oxgeno), polvo (beclometasona) o lquido (salbutamol)

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vehiculizado por el aire inspirado, con el fin de ejercer efecto local sobre el rbol bronquial o sistmico despus de la absorcin. La absorcin de los medicamentos administrados por esta va se produce de forma rpida debido a la gran superficie del epitelio alveolar, a su gran permeabilidad y a la buena irrigacin de los pulmones; sin embargo, esta va es muy empleada para la aplicacin local de medicamentos como por ejemplo broncodilatadores. Ventajas. Requiere de dosis pequeas del medicamento debido a que los efectos aparecen rpidamente, as como en muchos casos permite la autoadministracin. Desventajas. No es posible la dosificacin exacta, ya que parte de esta se pierde porque se queda en el aire, se deglute; adems en las porciones altas del rbol respiratorio tambin quedan restos de ella. El alivio rpido de los sntomas en muchos casos estimula el abuso. Pueden producirse efectos indeseables debido a la rpida absorcin de frmacos potentes y en nios no siempre resulta til debido a su dificultad para una correcta tcnica de inhalacin.

Formas farmacuticas para la administracin por va inhalatoria

Aerosoles medicinales: productos que contienen ingredientes teraputicos activos, disueltos o suspendidos en un propelente o una mezcla de un solvente y un propelente, empleados para la administracin por el sistema respiratorio; para una mxima accin teraputica el tamao de partcula debe ser entre 0,5 y 10 m. Para su administracin se emplean inhaladores y nebulizadores (convierten una solucin de droga en un aerosol para inhalacin; se usan para liberar ms altas dosis de droga en las vas areas que con los inhaladores estndares; pueden ser de varios tipos: jet, ultrasonido, a veces se acoplan a un compresor), ejemplo, el salbutamol para ser administrado por esta va se puede presentar en polvo para inhalacin, solucin para nebulizador e inhalador metrado. La figura 3.14 muestra un ejemplo de aplicacin de aerosol medicinal. La figura 3.15 ejemplifica una aplicacin de inhalador con cpsula. La tcnica inadecuada para el uso del inhalador presurizado puede traer como consecuencia la disminucin del efecto de la droga, por ello se han desarrollado una variedad de dispositivos espaciadores que reducen la velocidad del aerosol y por tanto su impacto sobre la orofaringe, como adems, el propelente tiene ms tiempo para evaporarse, mayor cantidad de partculas pueden ser inhaladas y depositadas en el pulmn; de esta manera la coordinacin entre la inspiracin con la accin del aerosol es menos importante. Estos dispositivos son muy tiles para nios, pacientes que requieren de elevadas dosis y otros. La figura 3.16 muestra un dispositivo espaciador.

Fig. 3.14. Aplicacin de inhalador metrado. Despus de expectorar lo ms posible, se agita el aerosol y se sostiene como indican las instrucciones del fabricante (generalmente como se muestra en la figura), se introduce en la boca y se aprietan los labios, se inclina ligeramente la cabeza hacia atrs y se expulsa el aire de manera lenta, vaciando los pulmones tanto como sea posible, se inspira profundo y se activa de manera simultnea el aerosol, manteniendo la lengua hacia abajo, se contiene la respiracin de 10 a 15 s, se espira a travs de la nariz y por ltimo, se enjuaga la boca con agua tibia.

Fig. 3.15. Aplicacin de inhalador con cpsula. Despus de expectorar lo ms posible, se coloca la cpsula segn las instrucciones del fabricante, se expulsa el aire lentamente vaciando los pulmones tanto como sea posible y se introduce el inhalador en la boca, se aprietan los labios alrededor de este, la cabeza se inclina ligeramente hacia atrs y se inspira profundamente a travs del inhalador, se contiene la respiracin de 10 a 15 s, se espira a travs de la nariz y por ltimo se enjuaga la boca con agua tibia.

Va percutnea
Es la administracin de principios activos a travs de la piel con el objetivo de ejercer una accin sistmica.

Los sistemas transdrmicos estn diseados para lograr el aporte percutneo de principios activos a una velocidad programada o durante un perodo determinado. Ventajas. Evita el efecto del primer paso; permite obtener niveles plasmticos estables del frmaco y un mejor cumplimiento teraputico. Reduce la aparicin de efectos indeseables y permite el uso adecuado de principios activos de vida media corta.

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Sistemas transdrmicos: 1. Parche tipo matricial y reservorio: utilizan membranas microporosas que propician la liberacin continua del frmaco mediante difusin pasiva, durante un perodo entre 24 h y una semana (estradiol). 2. Iontoforesis: consiste en la colocacin sobre la piel de 2 electrodos, que por su orientacin hacen que un frmaco cargado la atraviese a favor de un gradiente elctrico al ser atrado por una carga contraria a la suya; algunos antiinflamatorios cargados son administrados por esta va. La figura 3.17 muestra la colocacin de parches transdrmicos.
Fig. 3.16. Dispositivo espaciador.

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Fig. 3.17. Colocacin de parches. Los sitios de aplicacin aparecen en el prospecto del medicamento. No se deben aplicar sobre la piel daada. Una vez limpia y seca el rea de apliccin completamente, se quita la cubierta sin tocar el lado del medicamento, se pone sobre la piel y se presiona firmemente de forma que los bordes sellen bien, se quitan y reemplazan segn las instrucciones del fabricante.

Desventajas. Solo debe utilizarse en el tratamiento de pacientes crnicos, ya que el estado de equilibrio en plasma demora algn tiempo en alcanzarse por la lenta difusin del principio activo. Es til para frmacos liposolubles y de pequea masa molecular, debido a que solo estos pueden penetrar a travs de la capa crnea.

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Procesos a los que estn sometidos los frmacos en el organismo

DR. ERNESTO GRONING ROQUE El trmino farmacocintica fue introducido en 1953 por el pediatra alemn FH Dost, quien lo defini como "la ciencia de las relaciones cuantitativas entre el organismo y el medicamento". La farmacocintica estudia los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de un medicamento, determina cun a menudo, en qu cantidad, forma de dosificacin y por cunto tiempo debe administrarse para que alcance y mantenga las concentraciones plasmticas requeridas.

BH+

B + H+

Para un cido dbil, la reaccin de ionizacin es: A + H +

AH

Mecanismos de transporte de frmacos a travs de las membranas celulares

Un frmaco, desde que es administrado hasta que es eliminado, sufre una serie de procesos en los que constantemente est atravesando membranas celulares. Este movimiento de molculas a travs de las membranas se denomina biotransporte y los mecanismos que utiliza se llaman mecanismos de transporte. Los mecanismos de transporte pueden ser de 2 tipos: pasivos o activos. En los procesos pasivos la energa potencial necesaria para que el frmaco atraviese la membrana es el gradiente de concentracin y/o cargas elctricas a ambos lados de la membrana. Generalmente, los frmacos no emplean canales celulares para atravesar las membranas, y solo en contadas ocasiones utilizan un transportador. Usualmente lo que ocurre es que se disuelven en la bicapa lipdica, atravesando ms fcil la membrana mientras ms liposoluble sea. La liposolubilidad de una molcula depende de la cantidad de grupos polares que presente en relacin con su tamao. Como los frmacos poseen en mayor o menor medida estos grupos, se comportan como cidos o bases dbiles. Para una base dbil, la reaccin de ionizacin es:

El trmino cido o base dbil implica que la sustancia no se disocia totalmente en sus iones, sino que existe un equilibrio entre la forma no ionizada (B, AH) ms liposoluble y la forma ionizada (BH+, A) menos liposoluble. Si se conoce el pKa del frmaco (pH al cual se encuentra ionizado el 50 % de dicho frmaco) se puede calcular la proporcin [AH]/[A ];[BH+/B] aplicando la ecuacin de Hendelson-Hasselbach: pKa= pH + log (AH/A) (para cidos dbiles) pKa= pH + log (BH+/B) (para bases dbiles) Mediante esta frmula podemos comprender un proceso muy importante denominado atrapamiento inico. Cuando 2 medios biolgicos separados por membranas tienen distinto pH, el frmaco, de acuerdo con su carcter cido o bsico, se concentrar preferentemente en el medio en el que se encuentre predominando la forma ionizada, es decir la menos liposoluble. Plasma pH=7,4 A + H+ Desplazamiento del equilibrio Estmago pH=1,4 A + H+

AH

AH

Desplazamiento del equilibrio

As, cuando un cido dbil se administra por va oral, al llegar al estmago, el equilibrio se desplaza hacia la forma no

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ionizada, y se establece un gradiente de concentracin entre el estmago y el plasma, difundiendo la forma no ionizada hacia el plasma hasta que se alcanza el equilibrio (la forma no ionizada es la que difunde con mayor facilidad). En el plasma se establece tambin un equilibrio entre la forma no ionizada y la ionizada, pero debido a su pH (7,4) el equilibrio se desplaza hacia la forma ionizada; la concentracin del frmaco en forma ionizada es mayor en el plasma que en la luz del estmago. Esta ecuacin (Hendelson- Hasselbach) puede servir para comprender los movimientos de un frmaco en el organismo, pero es necesario aclarar que no es el nico factor condicionante de la absorcin o distribucin. Estos procesos tambin estn influidos por: 1. La forma ionizada tambin atraviesa las membranas, pero con menor facilidad. 2. Previo a la absorcin, el frmaco necesita estar solubilizado en el medio y en forma libre. En los procesos activos, el frmaco no atraviesa la membrana en virtud de su liposolubilidad. Estos procesos requieren energa proveniente del metabolismo celular y la presencia de una macromolcula de membrana que ejecute el "reconocimiento" y posteriormente su transporte al interior celular. Como las molculas del transportador son limitadas, puede haber competencia para utilizar el mismo transportador. El calcio, el fluoruracilo y la L-dopa son sustancias cuya absorcin depende de transportadores especficos.

circulacin sistmica. Cuando se utilizan otras vas en las que el frmaco debe atravesar membranas biolgicas, decimos que la absorcin es mediata. Absorcin oral de frmacos. Los frmacos administrados por va oral se absorben fundamentalmente en el intestino, aunque algunos pueden absorberse en el estmago. La absorcin por esta va est determinada (al igual que otras en las que los frmacos tienen que atravesar barreras epiteliales mediante un transporte pasivo) por la liposolubilidad del medicamento y su grado de ionizacin. Solo en contadas ocasiones, como en el caso de la levodopa y el fluoruracilo, la absorcin intestinal se lleva a cabo con la participacin de un transportador. Aproximadamente el 75 % de los frmacos administrados por esta va son absorbidos entre 1 y 3 h, pero existen algunos factores que pueden afectar la absorcin. Entre estos factores podemos citar: 1. 2. 3. 4. Motilidad gastrointestinal. Flujo sanguneo esplcnico. Tamao de la partcula y formulacin farmacutica. Factores fisicoqumicos.

Absorcin
Se define como el paso de un medicamento desde su sitio de administracin hacia el plasma. En la mayora de los casos, el medicamento debe penetrar en el plasma antes de alcanzar su sitio de accin, aunque existen situaciones en que no es as, como ocurre cuando se administra un frmaco sobre la piel para obtener un efecto local. Hay que considerar la velocidad de absorcin, la cantidad absorbida y el mecanismo de absorcin. En ocasiones la velocidad y/o cantidad del frmaco absorbido condicionan la duracin e intensidad del efecto. Factores generales que condicionan la absorcin. Independientemente de la va por la que se administre, la velocidad de disolucin de un frmaco, el pH del medio, la liposolubilidad y el gradiente de concentracin son factores que condicionan el paso a travs de las membranas y, por lo tanto, condicionan la absorcin. Absorcin de frmacos en relacin con la va de administracin. La absorcin de frmacos puede ser inmediata o mediata. Decimos que la absorcin es inmediata cuando se utiliza la va intravenosa, porque en este caso el frmaco no tiene que atravesar membranas celulares para alcanzar la

Algunas enfermedades, como la migraa, o medicamentos como los anticolinrgicos (atropina, homatropina) pueden enlentecer la motilidad gastrointestinal e influir en la absorcin. Un trnsito intestinal demasiado rpido tambin la puede afectar. Los estados hipovolmicos que reducen el flujo sanguneo esplcnico, enlentecen la absorcin de medicamentos. Como puede observarse en la figura 4.1, cuando se utiliza una forma farmacutica slida para la va oral, esta debe desintegrarse y disolverse en los lquidos del tracto gastrointestinal, como paso previo a la absorcin. La desintegracin aumenta la superficie del frmaco que entra en contacto con los lquidos gastrointestinales y facilitan su disolucin. La velocidad de disolucin determina la cantidad de frmaco disponible. Cuando es ms lenta que el proceso de absorcin, la disolucin es una limitante y es necesario hacer cambios en la formulacin del producto, por ejemplo reducir el tamao de las partculas. Los preparados farmacuticos para la va oral se formulan con la finalidad de que se absorban de una forma determinada. En ocasiones, las tabletas pueden tener una cubierta resistente al jugo gstrico que se disuelve al ponerse en contacto con el pH alcalino del intestino; en otros casos, se mezclan en una cpsula partculas de desintegracin rpida y de desintegracin lenta para obtener una absorcin rpida, pero sostenida. Tambin se disean formas de liberacin sostenida que mantienen concentraciones plasmticas uniformes, reducen la frecuencia de administracin y contribuyen de esta manera a un mejor cumplimiento de la prescripcin. Algunos factores fisicoqumicos al actuar de manera diferente afectan la absorcin de los frmacos. La neomicina, un antibitico perteneciente al grupo de los aminoglucsidos (frmacos muy polares), prcticamente no se absorbe tras

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F aco rm a d m i n i str a do P re p a r a d o c o m e rc i a l (t a b le t a o c su l a , p sa l o id o , e tc .) c

paso necesitan dosis superiores cuando se utilizan por va oral, en comparacin con otras vas en las cuales el medicamento no pasa por el hgado (tabla 4.1). Tabla 4.1. Frmacos con efecto de primer paso impor-

D e sin t e g ra c i n D iso l u c i n

E st m a g o

tante
p H g ic o y d u o d e n a l str O tro s f a c o s rm C o m i d a a b u n d a n te

Va c ia m ie n to g ri c o st

AntiAnalgsicos depresivos
Fenacetina Meperidina Morfina Propoxifeno Salicilamida Desipramina Imipramina Nortriptilina

Cardiovasculares

Otros

H gado In t e st in o Ve n a p o rt a

C ir cu la c i n si stm ic a M e t a b o li sm o d e p r im e r p a so

Lidocana Hidrocortisona Labetalol Pentazocina Metropolol Nitroglicerina Propranolol Verapamilo

Fig. 4.1. Los preparados farmacuticos slidos deben desintegrarse y disolverse antes de ser absorbidos. Se aprecia cmo deben pasar primero por el hgado antes de alcanzar la circulacin sistmica, lo cual puede afectar, en ocasiones de forma sustancial, la biodisponibilidad. Otros frmacos pueden interferir la absorcin.

su administracin oral, se utiliza para lograr un efecto local de eliminacin de bacterias gramnegativas en el intestino, previo a la ciruga de colon. La tetraciclina forma enlaces covalentes con los iones calcio de la leche y de otros alimentos ricos en este ion, de esta manera decrece la absorcin de ambos. Biodisponibilidad y efecto del primer paso. Para que un frmaco atraviese la luz intestinal y alcance la circulacin sistmica no es suficiente que este penetre la mucosa; hay una serie de enzimas que pueden inactivarlo en la pared intestinal y el hgado. El trmino biodisponibilidad se utiliza para indicar la proporcin de medicamento que pasa hacia la circulacin sistmica y es distribuida hacia los sitios de accin despus de haber sido administrada por va oral, teniendo en cuenta la absorcin y la degradacin metablica local. A la inactivacin que puede sufrir una droga, antes de alcanzar la circulacin sistmica (inactivacin presistmica), se le denomina efecto del primer paso. Dos preparados que contengan la misma cantidad de principio activo, pero que posean diferentes caractersticas en cuanto a desintegracin, disolucin o tamao de la partcula, van a tener diferente biodisponibilidad. La biodisponibilidad de un medicamento administrado por va oral depende de la fraccin de frmaco absorbido y de la fraccin que escapa al efecto del primer paso. Si la capacidad metabolizadora o excretora del hgado para un determinado frmaco es elevada, la biodisponibilidad estar sustancialmente disminuida. Por eso, los medicamentos que sufren un importante efecto de primer

La absorcin de los medicamentos administrados por esta va puede aumentar, disminuir o no modificarse en presencia de alimentos. Algunos medicamentos pueden tambin modificar la absorcin de otros. Absorcin sublingual de frmacos. La va sublingual permite que los frmacos alcancen la circulacin sistmica obviando el efecto del primer paso. La absorcin se produce debido a la rica vascularizacin del suelo de la lengua (plexo sublingual). Puede ser algo irregular debido a que parte del medicamento puede ser deglutido con la saliva. Se utiliza generalmente para medicamentos con una alta liposolubilidad como la nitroglicerina o la metiltestosterona. Absorcin rectal de frmacos. Se producen efectos sistmicos tras la absorcin del medicamento debido a la rica irrigacin vascular del extremo inferior del recto. La absorcin es ms rpida que cuando el frmaco se administra por va oral, aunque puede verse afectada por la escasa superficie de absorcin, el contenido lquido, que puede dificultar la velocidad de disolucin, y por la presencia de heces en la ampolla rectal. Absorcin intramuscular de frmacos. En esta va de administracin se deposita el medicamento mediante una inyeccin entre las fibras musculares de la regin gltea o deltoidea. La rica irrigacin de estas zonas facilita la absorcin del frmaco. Absorcin subcutnea de frmacos. El medicamento se deposita en el tejido subcutneo que tiene la caracterstica de ser rico en grasa y estar poco vascularizado. Por este motivo, la absorcin a partir de esta va va a ser ms lenta que cuando se utiliza la va intramuscular.

Distribucin
Mediante este proceso, el frmaco llega al organismo a travs de la corriente sangunea hacia el lquido extravascular, de modo reversible (distribucin) o irreversible (eliminacin). Esto se puede apreciar en la figura 4.2.

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T e jid o s

F ac o rm li b re

F m ac o r u n id o a p ro t e n a s

F a se d e d i str ib u c i n C o n c e n tra c i n p la sm ic a 1 0 t

F a se d e e l im in a c i n

Va so sa n gu n e o 5 ,0 F aco rm li b re F aco rm u n i do a p ro te n as 4 ,0 3 ,0 C o n c e n tra c i n in i c ia l 2 ,0

E li m in a c i n Fig. 4.2. Se muestra cmo, mediante el proceso de distribucin, el frmaco alcanza el lquido extravascular, los tejidos y los sitios de eliminacin. 1 ,.0

Podemos dividir el proceso de distribucin en 3 aspectos relacionados: 1. Transporte del frmaco en la sangre. 2. Abandono del torrente circulatorio. 3. Retorno del frmaco a la sangre. Los frmacos pueden hallarse en la circulacin fundamentalmente en forma libre o unidos a protenas plasmticas y hemates, y se alcanza un equilibrio entre una y otra forma. Es importante conocer que solo la forma libre puede difundir de la sangre hacia los sitios de accin e interactuar con estos para producir un efecto farmacolgico, llegar a sitios de almacenamiento o sistemas de eliminacin. Dos sustancias que tengan gran afinidad por las protenas plasmticas pueden unirse a 2 sitios diferentes de la protena sin desplazarse entre s o competir por el mismo lugar. El frmaco (en su forma libre) puede acceder al espacio extravascular en dependencia del gasto cardaco y del flujo de cada zona, y se establece un equilibrio de concentracin entre este espacio y la sangre. A veces (como ocurre con los frmacos muy liposolubles que se acumulan en el tejido graso), un tejido puede actuar como reservorio, de forma tal que cuando la concentracin plasmtica va disminuyendo, el tejido cede lentamente el frmaco y prolonga su efecto. Volumen de distribucin. El volumen de distribucin se concibe como el volumen de fluido al cual accede un frmaco, teniendo en cuenta la cantidad de medicamento en el organismo (dosis) y la concentracin medida en el plasma al tiempo cero (C0). Traduce el reparto del medicamento en un conjunto de tejidos y rganos, en particular en aquellos donde puede llegar y ejercer sus efectos teraputicos. La extrapolacin retrgrada al tiempo t=0 en la fase de eliminacin nos permite determinar el valor de la concentracin C0, que es la concentracin supuestamente observada en ausencia de cualquier metabolismo (Fig. 4.3).

0 ,5 0 60 120 18 0 240 t

Fig. 4.3. En la figura, las concentraciones plasmticas se expresan en una escala logartmica y el tiempo en una escala lineal. Mediante la extrapolacin retrgrada puede obtenerse el valor Co de la concentracin inicial.

El volumen de distribucin aparente (Vd) se calcula dividiendo la cantidad de sustancia administrada entre la concentracin plasmtica en el instante to. Dosis (mg/kg) Vd (L/kg) = Concentracin plasmtica (mg/L) = Co D

El Vd es un volumen virtual y supone una distribucin homognea del frmaco en el organismo, lo que en la prctica no se observa porque las molculas se unen a estructuras celulares. Por este motivo, el valor del Vd puede ser superior al volumen realmente accesible al frmaco. Al volumen de distribucin se le denomina volumen de distribucin aparente porque comnmente los frmacos no se distribuyen en volmenes que tienen una connotacin fisiolgica (3 L para el plasma, 42 L para el agua corporal total). Esto pone de manifiesto que la distribucin de un frmaco no es un simple proceso de dilucin en un fluido, sino tambin de secuestro o unin en los tejidos. El pKa del frmaco, su coeficiente de particin en el tejido graso y el flujo sanguneo regional tambin desempean su papel. Interpretacin del valor del volumen de distribucin. El valor ptimo del Vd para un medicamento depende de los objetivos que se pretendan alcanzar, de la accesibilidad que deba tener el frmaco hacia sus sitios de accin teraputica. El valor 0,6 L/kg de peso corporal se toma como referencia. Ese es el valor del volumen del agua intercambiable

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en el organismo es decir plasma, lquido intersticial y agua citoslica (lquido intracelular fcilmente movilizable). Un Vd superior a 0,6 L/kg significa que el medicamento no slo se reparte en el agua intercambiable, sino que se liga a estructuras celulares. Por lo tanto, la concentracin en los tejidos ser alta y en el plasma baja. Estos valores de Vd corresponden a frmacos liposolubles como la claritromicina (Vd = 2,6 L/kg). Un Vd inferior a 0,6 L/kg, pero superior a 0,1 L/kg indica que el frmaco difunde del plasma hacia los lquidos intersticiales, pero no penetra en las clulas. En estos casos, la concentracin hstica es baja y la plasmtica alta. Los medicamentos cuyos Vd se comportan de esta manera son hidrosolubles, por ejemplo el antihistamnico H1 cetirizina (Vd = 0,4 L/kg). Cuando los medicamentos se unen de manera considerable a las protenas plasmticas, su transferencia a los tejidos est restringida, y tienen un Vd que se superpone al del volumen plasmtico que es de 0,1 L/kg, como es el caso del piroxicam (Vd = 0,14 L/ kg). El conocimiento del valor del volumen de distribucin puede servir, entre otros, para calcular una dosis de ataque: Vd concentracin deseada Dosis de ataque = F F: fraccin biodisponible de la dosis. y se usa en ocasiones cuando la repuesta a un frmaco puede tardar horas o das si se empleara una dosis de mantenimiento regular. Esto ocurre con los digitlicos como la digoxina (Fig. 4.4).

Metabolismo
Los frmacos se eliminan del organismo por 2 mecanismos fundamentales: metabolismo heptico y excrecin renal. Los frmacos que son hidrosolubles se excretan generalmente en forma no modificada por el rin, pero los liposolubles no, ya que cuando se filtran por el glomrulo, son reabsorbidos, debido a su liposolubilidad por el tbulo proximal. Mediante el metabolismo, los frmacos se transforman en sustancias ms polares, ms hidrosolubles. Esto se lleva a cabo principalmente en el hgado mediante reacciones qumicas de 2 tipos: de fase I o no sintticas y de fase II o sintticas. Reacciones de fase I. En esta fase la reaccin fundamental es la de oxidacin, aunque tambin pueden ocurrir reacciones de reduccin e hidrlisis. La mayora de las reacciones de oxidacin y de reduccin son catalizadas por oxidasas y reductasas que se encuentran en el retculo endoplsmico liso de la clula, que tambin se conoce como sistema microsomal y comprende al menos 4 tipos de enzimas (citocromos P 450 y b5 con sus correspondientes reductasas). La principal funcin del sistema microsomal es la de oxidar frmacos, aunque tambin es capaz de reducir y conjugar. Este sistema es inespecfico para frmacos liposolubles (que pueden atravesar fcilmente la membrana del retculo endoplsmico liso) y puede oxidar medicamentos con estructuras qumicas diversas: alifticos, aromticos, esteroides endgenos, prostaglandinas y cidos grasos. Esto es posible porque existen unas 12 familias de citocromo P 450. El frmaco afectado por este proceso no siempre se inactiva, y puede transformarse en un metabolito activo. Por ejemplo: diazepam L- dopa nordiazepam dopamina. oxacepam.

C o n c e n tra c i n te ra p u ti c a m im a x

U m b ra l te ra p u ti c o

S in d o si s d e a t a q u e C o n d os i s de at a q u e

Fig. 4.4. Muestra de la ventaja de utilizar una dosis de ataque para alcanzar rpidamente una concentracin en rango teraputico, as como la llamada "ventana teraputica".

Pueden formarse tambin metabolitos txicos. Por ejemplo, el paracetamol, en altas dosis, durante la oxidacin produce epxidos que pueden conducir a una necrosis heptica. Otros frmacos que son oxidados a nivel microsomal son: digoxina, barbitricos, anfetaminas, morfina y codena. Existen tambin sistemas oxidativos a nivel mitocondrial, que son ms especficos. As, la noradrenalina es oxidada por la monoaminooxidasa (MAO), y los aldehdos son oxidados por la aldehidodeshidrogenasa. En el citosol ocurren tambin oxidaciones especficas. Los alcoholes son oxidados por la acetildeshidrogenasa y las xantinas por la xantinoxidasa. La reduccin se realiza generalmente a nivel microsomal. Esta reaccin ocurre en pocos frmacos, por ejemplo, el cloranfenicol. La hidrlisis es llevada a cabo por enzimas no microsomales que se encuentran en el tubo digestivo, el hgado y

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el plasma. Las esterasas hidrolizan a la acetilcolina, las amidasas a la lidocana y las peptidasas hidrolizan enlaces peptdicos como en el caso de la insulina. Como estas enzimas se encuentran en cantidad considerable en el tubo digestivo, estos frmacos no pueden ser administrados por va oral. Los metabolitos que se producen como consecuencia de estas reacciones tienen pequeas diferencias estructurales con el frmaco original, pero las acciones farmacolgicas pueden ser totalmente diferentes. Reacciones de fase II. Durante las reacciones de fase I el medicamento se hace ms hidrosoluble, pero no siempre excretable o inactivo. Debido a esto, muchos frmacos pasan despus a la fase II o sinttica, en la que el frmaco o metabolitos producidos por reacciones de la fase I se conjugan con un sustrato endgeno como el cido glucurnico, un aminocido, un ion sulfato. El principal sitio de conjugacin es el hgado, aunque puede ocurrir tambin en el intestino. Los metabolitos formados a partir de estas reacciones aumentan su peso molecular y se dificulta su paso a travs de la membrana, son inactivos y ms polares, y se excretan con mayor facilidad por el rin o a travs del hgado por la bilis que los derivados de reacciones no sintticas. Las reacciones de conjugacin ms frecuentes son: 1. Glucuronoconjugacin. Es la reaccin de sntesis ms comn y la nica que ocurre en el sistema enzimtico microsomal heptico. La morfina y el cloranfenicol son ejemplos de frmacos metabolizados mediante esta va. 2. Acetilacin. Utilizada por frmacos como la isoniacida, la hidralacina, las sulfas y la procainamida, son metabolizadas por esta va. 3. Sulfoconjugacin. Reaccin entre un sulfato inorgnico y grupo alcohol o fenol. Los steres de sulfato son muy polares y se eliminan rpidamente por la orina. 4. Metilacin. El tiouracilo, la niacinamida y algunas catecolaminas se inactivan por esta va. 5. Conjugacin con un aminocido como glutamina o glicina produce metabolitos que se eliminan fcilmente por la orina. La biotransformacin sigue una cintica de primer orden (la velocidad de biotransformacin es proporcional a la cantidad de frmaco que se encuentre en la sangre). A dosis teraputicas, la mayor parte de los frmacos no saturan el sistema de enzimas, excepto el alcohol, la fenitona y la aspirina en dosis elevadas, entre otros. Mltiples factores pueden producir variaciones en el metabolismo de los frmacos. Estas variaciones pueden traducirse en un aumento o un enlentecimiento de la eliminacin del frmaco. Entre los factores ms importantes que determinan cambios en el metabolismo se encuentran: edad, factores genticos, induccin e inhibicin enzimtica.

Edad. La funcin heptica en general y el metabolismo en particular varan con la edad, y son numerosos los frmacos cuya biotransformacin est disminuida en neonatos y ancianos. En los recin nacidos la capacidad metabolizadora alcanza solamente el 30 % y carecen de capacidad para la glucuronoconjugacin. En el anciano la biotransformacin es ms lenta por disminucin en el flujo sanguneo heptico. Factores genticos. Las velocidades con las cuales las personas metabolizan son variables. Diversos estudios han demostrado que esta variabilidad tiene una fuerte base gentica, aunque los factores ambientales tambin pueden contribuir. Un ejemplo que tiene relevancia desde el punto de vista clnico es el de la acetilacin. La acetilacin en el hgado, realizada por la N-acetiltransferasa, est determinada por un gen recesivo. Los acetiladores lentos son ms propensos a presentar efectos adversos por incremento de las concentraciones del frmaco. Estos pacientes deben recibir dosis menores que los acetiladores rpidos o de ser posible evitar su uso. Entre los medicamentos que son metabolizados por acetilacin se encuentran: isoniacida, hidralacina, nitrazepam, dapsone, sulfasalazina y otras sulfonamidas. Induccin e inhibicin enzimtica. El sistema de las enzimas oxidasas catalizan reacciones que biotransforman una gran cantidad de frmacos. Esto da lugar a que se produzcan interacciones de 2 tipos: Induccin. Consiste en el incremento de la actividad enzimtica como consecuencia de la sntesis de nuevas enzimas, estimulada por un incremento de la concentracin de sustrato. Un frmaco puede inducir su propio metabolismo como lo hace el fenobarbital, o influenciar el metabolismo de otro que sea metabolizado por las mismas enzimas. As el fenobarbital, la fenitona y la carbamacepina son metabolizados por las mismas enzimas que metabolizan los estrgenos y progestgenos constituyentes de la pldora anticonceptiva, de modo tal que una mujer que tenga tratamiento con alguno de estos anticonvulsivantes, y, adems, utilice anticonceptivos orales tendr un mayor riesgo de fallo anticoncepcional. Sustancias no medicamentosas tambin pueden provocar induccin enzimtica. Una de las ms comunes es el humo del cigarro capaz de incrementar el metabolismo de la teofilina. Entre los medicamentos que inducen enzimas metabolizantes en el hgado se encuentran: carbamacepina, fenobarbital, rifampicina, griseofulvina y fenitona. Inhibicin. La administracin conjunta de 2 medicamentos puede producir inhibicin de la actividad enzimtica. Como ejemplo de esto podemos mencionar que la eritromicina inhibe el metabolismo de la carbamazepina con el consiguiente aumento de su concentracin y la aparicin de signos de toxicidad. Entre los medicamentos que inhiben enzimas metabolizantes en el hgado se encuentran: cloranfenicol, cimetidina, disulfiram, isoniacida, ciprofloxacina y eritromicina.

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La induccin enzimtica produce efectos clnicos en das o semanas, sin embargo, las consecuencias de la inhibicin enzimtica son usualmente inmediatas.

Excrecin por otras vas

La saliva, el sudor y las lgrimas carecen de importancia desde un punto de vista cuantitativo, como vas de eliminacin. Esto tambin es aplicable a la excrecin a travs de la leche materna; sin embargo, su importancia recide en que pueden producirse efectos farmacolgicos indeseables en el lactante cuando los frmacos se excretan por esta va (captulo 11). La mayor parte de los medicamentos son eliminados mediante una cintica de primer orden (el ndice de eliminacin es proporcional a la concentracin plasmtica). Algunos frmacos se eliminan por una cintica de orden cero (la cantidad eliminada por unidad de tiempo es constante). La eliminacin puede valorarse mediante 2 mediciones: el aclaramiento y la vida media. El aclaramiento se define como el volumen de plasma que es depurado de la sustancia por unidad de tiempo. El aclaramiento muestra la eficiencia del rgano o de los rganos para eliminar una sustancia de la sangre que fluye a travs de ese rgano o de esos rganos (tabla 4.2).

Excrecin
La excrecin es el proceso mediante el cual un frmaco o un metabolito se elimina del organismo sin que se modifique ms su estructura qumica. Los frmacos o sus metabolitos son eliminados del organismo mediante 2 mecanismos fundamentales: eliminacin heptica (el frmaco es metabolizado en el hgado y excretado por las vas biliares) y excrecin renal (los medicamentos pueden ser retirados de la circulacin por filtracin glomerular o secrecin tubular activa o reabsorcin tubular pasiva.

Excrecin renal
Filtracin glomerular. Es la ruta ms comn de eliminacin renal. El frmaco en forma libre se elimina por filtracin, mientras que la forma unida a protena permanece en la circulacin, donde parte de ella se disocia para restaurar el equilibrio. Secrecin activa. cidos y bases dbiles tienen sitios secretorios en las clulas del tbulo proximal. Las penicilinas son ejemplos de frmacos que se eliminan por esta va. Reabsorcin tubular pasiva. En los tbulos contorneados proximal y distal la fraccin no ionizada de cidos o base dbiles experimentan una reabsorcin tubular pasiva. Este proceso es pH dependiente. La alcalinizacin de la orina produce un aumento en la excrecin de cidos dbiles (el equilibrio se desplaza hacia la forma ionizada y la reabsorcin disminuye). Por este motivo la acidificacin de la orina incrementa la excrecin de bases dbiles. Ver al comienzo del captulo reacciones de ionizacin.

Tabla 4.2. Aclaramiento de algunos medicamentos de uso comn Aclaramiento Aclaramiento total total (mL/min) como aclaramiento renal
100 75 4 60 36-56 70 7 94-98 50-70 25 >95 <10 >95 <10

Medicamento
Amikacina Digoxina Fenobarbital Gentamicina Teofilina Tobramicina cido valproico

Excrecin por la bilis y las heces fecales

Los metabolitos que se forman en el hgado y se excretan por las bilis pueden eliminarse por las heces fecales, pero lo que ocurre con mayor frecuencia es que estas sustancias son reabsorbidas hacia la sangre y posteriormente excretadas hacia la orina. Esto es particularmente vlido para los frmacos que se conjugan con el cido glucurnico. Los glucurnidos, mediante una hidrlisis enzimtica en el intestino delgado, liberan el frmaco que es reabsorbido e ingresa de nuevo en la circulacin. A este ciclo se le denomina circulacin enteroheptica.

Si se determina el aclaramiento total, este es la suma de los aclaramientos individuales de los rganos. El aclaramiento (Acl tot) del medicamento es la rapidez de eliminacin a travs de todos los procesos (Elim tot) dividido entre la concentracin plasmtica del medicamento (Cp). Como el aclaramiento renal y heptico son los 2 principales mecanismos de depuracin, el aclaramiento total de un frmaco es la suma de los aclaramientos de cada rgano. Acl tot = Acl ren + Acl hep Elim tot Acl tot = Cp

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Sin embargo, el aclaramiento no muestra con qu rapidez un frmaco se elimina del organismo. Es precisamente respecto a este punto en lo que difieren el aclaramiento y la constante de eliminacin o la vida media. El tiempo necesario para eliminar un frmaco del organismo depende de: el aclaramiento y el volumen de distribucin. El volumen de distribucin es el nexo entre el aclaramiento y la eliminacin. Acl = ke . Vd La constante de eliminacin de primer orden (ke) es la proporcin del Vd aparente que es aclarado del frmaco por unidad de tiempo. Acl ke= Vd

Aplicando ln a ambos miembros de la ecuacin tenemos que: ln 0,5 = ln ek e t1/2 ln 0,5 = -ke t ln e 0,693= - ke t 0,693 t =
ke

Esta expresin tiene 2 implicaciones importantes: 1. El tiempo de vida media es inversamente proporcional a la ke del frmaco. 2. El tiempo de vida media es independiente de la dosis. Como: Acl ke= Vd 0,693 Vd Entonces: t = Acl

El tiempo necesario para eliminar el frmaco del organismo se puede valorar mediante el tiempo de vida media (t ) que se define como el tiempo que tarda la concentracin del frmaco en caer a la mitad de su valor inicial. Se calcula inyectando el medicamento por va intravenosa a una dosis tolerable. Se extraen muestras de sangre cada cierto tiempo y se les determina la concentracin del frmaco. Se construye una curva concentracin contra tiempo, y se obtiene una curva exponencial negativa (Fig. 4.5).

T ie m p o Fig. 4.5. Curva exponencial negativa.

La ecuacin de esa curva exponencial negativa es: C = C0 ekt pero por definicin de t C = 0,5 Co (el tiempo que tarda la concentracin C en caer a la mitad de su valor inicial Co). Sustituyendo en la ecuacin: 0,5 Co = C0 ek e t1/2

Esta ecuacin nos demuestra que el tiempo de vida media es directamente proporcional al Vd. En otras palabras, a un determinado valor de depuracin, en la medida que aumente el Vd, aumenta el tiempo de vida media. Tambin, a un determinado Vd, al aumentar el aclaramiento, disminuye el tiempo de vida media. Diversas afecciones pueden afectar el volumen de distribucin y el aclaramiento. Como la enfermedad puede afectar de distinta manera a estos factores, el tiempo de vida media puede aumentar, disminuir o no modificarse, por lo que la vida media no es una buena medida de la magnitud de las afectaciones en la eliminacin. La vida media es til para calcular cunto tiempo tarda un medicamento en ser eliminado del organismo. Cuando ha transcurrido un tiempo de vida media, la concentracin plasmtica ha declinado hasta el 50 % de su valor inicial; 2 tiempos de vida media=25 %; 3 tiempos de vida media = 12,5 %; 4 tiempos de vida media=6,25 %. Si la concentracin plasmtica original se encontraba dentro del rango teraputico, una disminucin hasta el 25 o 12,5 % de la concentracin inicial estar alejada del umbral teraputico. Por eso se dice que los medicamentos no tendrn efecto farmacolgico 2 o 3 tiempos de vida media despus de la ltima dosis.

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Aplicacin de elementos de farmacocintica a la prctica mdica diaria

Durante un tratamiento, generalmente se administra una dosis del medicamento que se repite durante un determinado perodo. La concentracin plasmtica que se obtiene se puede graficar en lo que se llama una curva de concentracin contra tiempo; la curva esta definida por factores farmacocinticos. Generalmente, la relacin entre dosis y concentracin plasmtica es lineal. Esto significa que si la dosis se duplica, la concentracin plasmtica en estado de equilibrio tambin se duplica. Si trazamos 2 lneas horizontales: una al nivel de la concentracin a la cual se empieza a obtener un efecto teraputico (umbral teraputico) y otra a nivel de la concentracin teraputica mxima, obtenemos un espacio entre estas 2 lneas denominado "ventana teraputica" (Fig. 4.4). El objetivo del tratamiento medicamentoso es obtener concentraciones plasmticas dentro de esta ventana teraputica. La posicin y la amplitud de la ventana teraputica no son estticas: 1. Puede desplazarse hacia arriba en caso de resistencia medicamentosa por parte del paciente o por antagonismo competitivo por otro frmaco. En estos casos se necesita una concentracin plasmtica mayor para obtener el mismo efecto. 2. Puede desplazarse hacia abajo en caso de sinergismo por otro frmaco. Aqu se necesita una concentracin plasmtica menor para obtener el efecto deseado. 3. La amplitud tambin puede variar. Puede ser ms estrecha en casos de un margen de seguridad reducido. Por ejemplo, la ventana teraputica de la teofilina es ms estrecha en nios pequeos que en adultos. Una ventana ms amplia no tiene consecuencias prcticas. El perfil de una curva concentracin contra tiempo est determinado por los 4 procesos farmacocinticos (absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin) y a pesar de que la mayora de los tratamientos consisten en ms de una dosis de un medicamento, algunos parmetros farmacocinticos pueden explicarse mejor observando lo que ocurre con una dosis nica. Tratamiento medicamentoso. La curva concentracin contra tiempo est influenciada por 3 acciones del prescriptor: 1. El comienzo del tratamiento. 2. El tratamiento durante el estado de equilibrio. 3. El cese del tratamiento.

Comienzo del tratamiento. El aspecto ms importante en el comienzo del tratamiento es la velocidad a la cual la curva alcanza el estado de equilibrio dentro de la ventana teraputica. Si se administra una dosis fija por unidad de tiempo, esta velocidad est determinada solamente por el tiempo de vida media del medicamento. En un esquema fijo de dosificacin, el estado de equilibrio es alcanzado despus de 4 tiempos de vida media (Fig. 4.6). En caso de que el medicamento posea un tiempo de vida media muy largo, puede tomarle algn tiempo alcanzar una concentracin teraputica. Si se pretende alcanzar la ventana teraputica ms rpido, habr que usar una dosis de ataque (Fig. 4.4).

Fig. 4.6. Estado de equilibrio alcanzado despus de 4 t

Tratamiento medicamentoso en estado de equilibrio. Aqu existen 2 aspectos importantes: 1. La concentracin plasmtica est determinada por la dosis diaria. La relacin entre dosis y concentracin plasmtica es generalmente lineal; a doble dosis, la concentracin plasmtica media se duplica. 2. Las fluctuaciones en la curva estn determinadas por la frecuencia de administracin. Con la misma dosis total/da, una mayor frecuencia de administracin provoca menores fluctuaciones en la curva. Con una infusin continua no hay fluctuacin alguna. Si se decide incrementar la dosis, transcurren aproximadamente 4 tiempos de vida media antes de que se alcance el nuevo estado de equilibrio. Lo mismo ocurre cuando comienza a administrarse una dosis menor. Cese del tratamiento. Para medicamentos con cintica de eliminacin de primer orden (la velocidad de eliminacin

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es proporcional a la cantidad de frmaco en el organismo), la concentracin plasmtica decrece en el 50 % durante cada tiempo de vida media si no se administra medicamento nuevamente (Fig. 4.7). El efecto del medicamento cesa cuando la concentracin cae por debajo del umbral teraputico. Veamos un caso, si la concentracin inicial es de 300 g/mL, el umbral teraputico 75 g/mL y la vida media 8 h, este proceso debe tomar 16 h (2 tiempos de vida media). Este principio se aplica igualmente a medicamentos tomados en sobredosis.

100

cantidad del frmaco es eliminado durante un perodo. Por ejemplo, si se eliminaran 100 mg/da, independientemente de que la cantidad total de frmaco en el organismo sea de 600 mg o 20 g. Tales medicamentos no tienen un tiempo de vida media. La concentracin plasmtica puede incrementarse siempre que la cantidad de medicamento administrada sea mayor que la que el organismo puede eliminar. Para mantener un estado de equilibrio, el mdico tiene que administrar exactamente la cantidad de frmaco que el organismo elimina. La administracin de medicamentos con este tipo de cintica requiere gran cuidado por el riesgo de acumulacin en el organismo. Afortunadamente, solo pocos medicamentos como la fenitona, el dicumarol y el probenecid tienen este tipo de cintica. El cido acetil saliclico en grandes dosis y el alcohol tambin tienen este comportamiento.

Bibliografa
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25 1 2 ,5

Fig. 4.7. Cese del tratamiento medicamentoso.

Algunos medicamentos son eliminados por procesos de eliminacin de orden cero. Esto significa que la misma

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Fundamentos de los ensayos clnicos

DR. ALBERTO HERNNDEZ RODRGUEZ Con el advenimiento de la penicilina en los inicios de los aos 40 del siglo pasado y el descubrimiento de otros antibiticos en esa misma dcada, comienza una avalancha desenfrenada en la bsqueda e introduccin de nuevos medicamentos con el fin de incrementar el arsenal teraputico y as poder combatir, entre otras, las infecciones que de forma general daban al traste con la vida de los pacientes. Se abra para la humanidad un camino en el que el avance de la ciencia iba a ser capaz de encontrar, gradualmente, un remedio para cada mal. La historia demostr que ese sendero no estaba exento de riesgos; sucesivamente fueron apareciendo productos, que no solo fueron eficaces, sino que, adems, producan graves efectos adversos (por ejemplo, el shock anafilctico por penicilina, la aplasia medular por cloranfenicol). Estos sucesos determinaron la necesidad de establecer pruebas cada vez ms complejas, sofisticadas, costosas y de larga duracin, para introducir un nuevo producto en el mercado. Los requisitos se hicieron an ms necesarios con la llamada tragedia de la talidomida en Europa a comienzos de los aos 60. Tanto en el Viejo como en el Nuevo Continente surgieron leyes (Medicines Act, Inglaterra, 1968; BPC, Estados Unidos, 1977, aunque la Enmienda Kefauer-Harris ya exista en este pas desde 1962), que aumentaban la seguridad y la eficacia de los nuevos productos que se deban introducir en el mercado, lo que inevitablemente provoc un incremento notable de los costos de la investigacin y el desarrollo de nuevos medicamentos. Las disposiciones legales favorecieron, entre otros estudios, el perfeccionamiento de una metodologa de investigacin clnica, el ensayo clnico controlado, que se convirti en el patrn de oro para las evaluaciones de los nuevos productos ensayados en humanos. Por ello, las autoridades sanitarias en todos los pases desarrollados comenzaron a exigir para el registro de nuevos frmacos, que estos estuvieran avalados por ensayos en humanos que obedecieran a los criterios ms estrictos, lo cual signific que deban estar controlados, aleatorizados y debidamente enmascarados (estos trminos se definen ms adelante). De esta forma, el ensayo clnico constituye actualmente la mejor herramienta para evaluar la eficacia y seguridad de un nuevo tratamiento.

Historia
Por supuesto, esta metodologa no surgi con las disposiciones; muchos autores coinciden en sealar que el primer ensayo clnico planeado (ensayo planificado antes de ejecutarlo) de la historia, tal vez fuera el que realiz James Lind, cirujano de la marina britnica en el ao 1747, con el objetivo de averiguar el mejor tratamiento del escorbuto. El trmino ensayo clnico aparece por primera vez en una publicacin annima de la revista britnica Lancet, en 1931, y coincide con la constitucin del Comit de Ensayos Clnicos por el Medical Researh Council del Reino Unido. Aos ms tarde, Sir Austin Bradford Hill, considerado el padre del ensayo clnico moderno, public el primer libro sobre el tema, Principles of Medical Statistics. El primer ensayo clnico controlado (denominado as porque tiene un grupo control) se realiz en 1946, dos aos despus del descubrimiento de la estreptomicina, por el Medical Research Council britnico, para probar la eficacia de este medicamento en el tratamiento de la tuberculosis. Unos aos ms tarde, en 1950, apareci por primera vez el trmino doble ciego, debido a un ensayo clnico realizado por el grupo de Harry Gold, en pacientes con angina de pecho, aunque probablemente durante los aos 30 fue este mismo grupo el primero en realizar un estudio debidamente enmascarado. Ferguson y colaboradores tambin fueron de los pioneros que utilizaron la tcnica de simple ciega que la aplicaron en el estudio de una vacuna para el catarro comn, comparada con suero salino en 1927. Unos aos antes, en 1923, el concepto de aleatorizacin haba sido introducido por Fisher cuando lo aplic en una investigacin agraria. En 1931 Amberson y colaboradores publicaron un ensayo clnico sobre la eficacia de la sanocricina en la tuberculosis pulmonar, en el que se emple por

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primera vez un mtodo de asignacin aleatoria muy rudimentario.

Concepto
De igual forma que los elementos metodolgicos bsicos se han ido desarrollando y enriqueciendo a travs del tiempo, el concepto sobre ensayos clnicos ha sufrido transformaciones, por ejemplo, T. Colton plante que un ensayo clnico controlado, cientficamente idneo, es aquel en el cual 2 series bajo investigacin simultnea son tan parecidas como sea posible en todos los aspectos, excepto que en una de ellas los pacientes recibirn el nuevo tratamiento y en la otra el convencional. Segn Pocok Stuart, un ensayo clnico es cualquier forma de experiencia planificada, la cual envuelve pacientes y se disea para elucidar el tratamiento ms apropiado para futuros pacientes, con una condicin mdica determinada. Joan-Ramn Laporte defini el ensayo clnico como aquel experimento cuidadoso y ticamente diseado, en el que los sujetos participantes son asignados a las diferentes modalidades de intervencin, de manera simultnea y aleatoria, y son supervisados tambin de manera simultnea. Debido a que estas y otras definiciones ms sobre este trmino tienen diferentes limitaciones, y se refieren fundamentalmente a los ensayos clnicos controlados, se aprob en la Conferencia Internacional de Armonizacin (conocida como ICH en ingls) una definicin mucho ms amplia que no solo engloba los ensayos clnicos controlados, que expresa: un ensayo clnico/estudio clnico es cualquier investigacin en sujetos humanos, dirigida a descubrir o verificar los efectos clnicos, farmacolgicos y/u otros efectos farmacodinmicos de un producto en investigacin, y/o a identificar cualquier reaccin adversa al producto en investigacin, y/o a estudiar la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de un producto en investigacin, con el objeto de determinar su seguridad y/o eficacia.

Pilares de los ensayos clnicos controlados

En los conceptos expuestos con anterioridad estn contenidas algunas palabras que constituyen elementos metodolgicos fundamentales sobre los que se debe desarrollar un ensayo clnico controlado, y que algunos estudiosos del tema les llaman pilares de los ensayos clnicos. Existen 4 pilares bsicos sobre los cuales se debe realizar un ensayo clnico controlado y que permiten garantizar la validez de los resultados, estos son: 1. 2. 3. 4. Objetividad de la observacin. Comparacin concurrente. Asignacin aleatoria de los tratamientos. Enmascaramiento.

Objetividad de la observacin. Hay innumerables evidencias de los sesgos (error sistemtico que se introduce en una investigacin) que pueden ser introducidos por la subjetividad del paciente o del mdico, al emitir algn juicio sobre la variable principal de respuesta que se est utilizando para evaluar la eficacia de un tratamiento que est sometido a un ensayo clnico; por esa razn, uno de los principios bsicos de la investigacin cientfica se basa precisamente en la utilizacin de mtodos objetivos y reproducibles, destinados a medir unas variables de respuesta lo ms objetivas o duras posibles. En el contexto de la metodologa cientfica, se entiende por variable dura aquella que es sensible, es decir, que permite detectar pequeos cambios en la condicin patolgica estudiada y que es a su vez consistente, o sea, estable, permite que diferentes mediciones hechas por el mismo observador en circunstancias iguales proporcionen resultados parecidos, y/o que exista concordancia entre diferentes mediciones realizadas por distintos observadores. Segn Laporte, son las variables ms reproducibles de un sujeto a otro y de un observador a otro, mientras que las variables blandas, son las ms difcilmente reproducibles, porque estn sometidas a variabilidad de percepcin. As, por ejemplo, la variable dolor anginoso es ms blanda que la variable ECG sugestivo de isquemia miocrdica y esta, a su vez, es ms blanda que diagnstico positivo de infarto agudo del miocardio. Naturalmente, la ms dura ser la muerte. Si se trata del estudio de un antiasmtico, la variable disnea es menos dura que nmero de crisis por semana y esta menos que el flujo pico en los pacientes. Por todo lo anterior, siempre que se pueda, la variable principal de respuesta debemos hacerla lo ms dura posible, objetivizarla mediante mtodos para mejorar su sensibilidad, por ejemplo, utilizar caracteres de tipo cuantitativos, por supuesto, siempre y cuando no sacrifiquemos la validez, al utilizar un criterio ms indirecto respecto al efecto que queremos estudiar. La consistencia de una variable mejora cuando utilizamos un nico investigador avezado para que realice todas las mediciones, o alternativamente cuando entrenamos a cada uno de los observadores con el objetivo de mejorar la concordancia entre ellos. Existen muchos ms mtodos que disminuyen la variabilidad de las mediciones, como uniformar las condiciones en que se hallan los sujetos en el estudio, calcular la media de diferentes mediciones realizadas en un mismo acto o limitar el estudio a una poca especfica del ao, entre otros. Comparacin concurrente. Un estudio experimental es aquel en que el investigador introduce activamente una intervencin y a continuacin observa el efecto provocado por la misma. En el ensayo clnico donde se cumple esta condicin, generalmente la intervencin consiste en un tratamiento farmacolgico, pero como veremos ms adelante, tambin lo puede ser una recomendacin mdica, una dieta, un acto quirrgico u otro proceder.

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Si a un nico grupo de pacientes se les realiza una intervencin y de inmediato se observa un determinado cambio, existen pocas garantas, desde el punto de vista cientfico, de que este se deba a la intervencin realizada. Existen diferentes hechos y circunstancias que pueden dar lugar a que el paciente o el mdico atribuya errneamente ese cambio, a la intervencin realizada, como por ejemplo: el efecto Howthorne, el efecto placebo, la regresin a la media y otros. Est bien establecido que la tendencia de los pacientes evaluados es dar una respuesta acorde con lo que ellos esperan (o con lo que de ellos se espera) y no con lo que realmente les est sucediendo (esto se conoce como efecto de Howthorne, por referencia a un conocido estudio sociolgico del rendimiento laboral realizado durante los aos 20 en una fbrica de Chicago. El simple hecho de variar la iluminacin de la fbrica de manera sistemtica y de que se preguntara la opinin que ello les mereca a los trabajadores, dio lugar a un notable aumento de la produccin, independientemente del grado de iluminacin que tuvieran los diferentes grupos de trabajadores en sus puestos de trabajo). El hecho se atribuye a que el paciente tratado con la nueva intervencin puede sentirse ms inclinado a mejorar, que aquel que lo estn tratando con la terapia habitual y no est sometido a una evaluacin, o que el entusiasmo del mdico repercute sobre el paciente y logra de diversas maneras que el paciente sienta lo que se espera de l. Por lo anteriormente planteado y por algunos elementos ms que expondremos, si la finalidad de una intervencin es dilucidar cun eficaz es un medicamento, el diseo ptimo es aquel en que se comparan en idnticas condiciones 2 grupos, uno con el medicamento estudio y el otro con el control, al que habitualmente se le denomina grupo control (grupo de pacientes designados o seleccionados para compararlos con los dems grupos del estudio y que pueden recibir un tratamiento activo, un placebo, etc.). Existen diferentes tipos de controles que durante el tiempo se han utilizado en diseos de ensayos clnicos, pero que actualmente presentan diferentes limitaciones que los hacen poco aceptables, siempre que exista otra opcin. Algunos de ellos se explican a continuacin: Controles histricos. Son una serie o grupo de pacientes que actan como grupo de comparacin, que se asume tuvieron la misma enfermedad y que fueron diagnosticados y tratados en un perodo anterior al del actual estudio clnico. Tienen muchas limitaciones porque en la mayora de los casos no se puede precisar si los grupos son exactamente comparables, ya que los factores de confusin conocidos pueden o no haberse controlado en esa serie de control. Tambin, en ocasiones, existen diferencias tecnolgicas que tienden a introducir sesgos, como aquellas que hacen que el diagnstico actual sea ms preciso que el del control histrico; estos y otros elementos han hecho desestimar la utilidad del control histrico en este tipo de metodologa de investigacin. Comparacin con estudios reportados en la literatura. Estos controles tienen an mayores limitaciones, ya que exclusivamente los datos que se reportan son los nicos

que se pueden utilizar, por lo que se hace difcil lograr la comparabilidad de los grupos, aspecto que como ya hemos visto es de gran importancia para poder asumir que si existe algn cambio, este se deba fundamentalmente a la diferencia nica existente, la intervencin introducida. El paciente, su propio control o ensayos autocontrolados. Es otro grupo de comparacin que inadecuadamente se utiliza con frecuencia, en el cual se realiza una comparacin de tipo, antes-despus, en los mismos pacientes. El principal error que se comete con este diseo es que se debilita la relacin de causalidad que se establece cuando se utilizan los grupos controles, ya que la eficacia teraputica que se obtenga como resultado del estudio no puede ser atribuida solamente al medicamento estudiado, porque como son mltiples los factores que pueden haber influido sobre ese grupo de estudio, y haber facilitado ese resultado, no puede concluirse que fue el medicamento el nico que lo produjo. Mientras que si tuviera un grupo control, comparable al del estudio, y que solo se diferenciara en que este recibi el medicamento a ensayar y el otro el control (sea placebo o medicamento estndar), si resultase vlida la conclusin de que el medicamento puede ser el responsable de los cambios observados, porque ambos grupos estuvieron expuestos a los mismos factores confusores. Grupo control concurrente. Es la mejor opcin en un ensayo clnico, ya que de esta manera pueden tratarse de controlar los factores de confusin, conocidos y desconocidos, y as los grupos son lo ms parecido posible, excepto en la intervencin que estn recibiendo. El mejor ejemplo es el diseo de grupos paralelos, el cual queda definido ms adelante en este captulo. Ensayos clnicos que no requieren grupo control. Los ensayos clnicos no necesitan siempre un grupo control, este es el caso de los diferentes diseos de ensayos clnicos fase I y algunos de fase II temprana, los que se describirn a posteriori. Algunos elementos planteados con anterioridad, que justifican la necesidad del grupo control, son el efecto placebo y la regresin a la media. Efecto placebo. El trmino placebo deriva del latn y significa literalmente complacer. Apareci por primera vez en el contexto experimental, en la publicacin de un estudio con una vacuna, realizado por Duhl y colaboradores en 1938, en el cual los controles fueron tratados con una solucin salina. El placebo puede definirse como un preparado sin sustancias farmacolgicamente activas, pero de idntica apariencia y otras caractersticas organolpticas que el preparado de experimentacin, utilizado para tratar a los sujetos controles con el fin de enmascarar los tratamientos. Idealmente, el placebo debe tener las mismas caractersticas organolpticas con respecto a los 5 sentidos. Ello se refiere tanto al aspecto visual (tamao, forma, logotipo, color o viscosidad) como al sabor, olor, peso, textura, e incluso, en algunos casos, sonido (por ejemplo aerosoles). El gusto es ms problemtico, aunque existen tcnicas farmacuticas para disimular los sabores.

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Desde siempre, los mdicos han hecho uso de una infinidad de ritos, actitudes, intervenciones y remedios para complacer a sus pacientes y as aliviar sus enfermedades o molestias. Los placebos son una de las herramientas ms verstiles y utilizadas por los mdicos con estos fines. El efecto placebo ha sido definido como el cambio en el estado del paciente que est causalmente conectado con el conocimiento (o la conciencia) personal que posee de encontrarse en una determinada situacin clnica. En el mbito de la terapia y de la observacin mdica, el efecto placebo se manifiesta habitualmente como una mejora de los sntomas de la enfermedad en una parte sustancial de los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que manifiesta dicha mejora vara considerablemente segn el trastorno en estudio. Con frecuencia se manejan cifras que indican la magnitud del efecto placebo entre el 30 y 40 % de los pacientes tratados, pero puede variar desde 0 hasta casi el 100 %, segn las circunstancias. Las molestias subjetivas (dolor posoperatorio, cefaleas, angina de pecho, tos, etc.) estn entre los sntomas ms favorecidos, con porcentajes de mejora de alrededor del 25 al 50 %. Como el efecto placebo trabaja por hacer que los pacientes crean tener mejora, el efecto nocebo puede hacer que el paciente retarde su recuperacin. El trmino nocebo se utiliza con cierta frecuencia para sealar la importancia de los efectos nocivos del placebo. Ningn tratamiento efectivo est exento de riesgos, y esta regla tambin es para los placebos. El hecho de que los efectos nocebos estn causalmente vinculados a la administracin de placebos, es cuestionable. Estos efectos son generalmente leves y su frecuencia depende de la influencia del efecto placebo. En uno de los primeros artculos sobre el tema, Beecher (1955) seal que los denominados efectos txicos del placebo podan ser subjetivos u objetivos. Entre los primeros se destacan la somnolencia, la fatiga, las dificultades de concentracin, las nuseas y la cefalea. La urticaria y las alteraciones en la funcin adrenal son ejemplos de efectos objetivos que han sido atribuidos al placebo. Cabe mencionar que, independientemente de las enfermedades y de la utilizacin de frmacos, los sujetos sanos se aquejan a menudo de diversas molestias que, si coinciden con un determinado tratamiento, pueden llegar a atribuirse a este. El uso del placebo en la investigacin clnica abarca diferentes contextos, desde el de una enfermedad crnica y grave en el que se evala un presunto tratamiento curativo, hasta una breve experiencia destinada a estudiar el efecto sobre un sntoma leve o una variable de efecto intermedio, como parmetros bioqumicos o fisiolgicos. As, puede utilizarse un placebo al inicio del estudio para permitir al investigador observar la estabilizacin de la enfermedad o para acostumbrar al paciente a la rutina de la investigacin, o emplearlo en la fase de lavado entre 2 perodos de tratamiento activo, en los diseos cruzados.

Finalmente, el uso de placebo facilita el enmascaramiento del ensayo clnico, lo que evita la introduccin de sesgos en el seguimiento y la evaluacin de los grupos de comparacin. Adems, no debe olvidarse nunca que para su uso, siempre debe existir una justificacin tica y no primar los criterios cientficos y metodolgicos. Regresin a la media. Es otro elemento importante, que se caracteriza porque los pacientes seleccionados por presentar un valor extremo de una distribucin tendern, por trmino medio, a presentar valores menos extremos en mediciones subsiguientes. La regresin a la media es propia de las enfermedades agudas y tambin de las crnicas que evolucionan hacia brotes o de manera ondulante; el paciente tiende a ir al mdico cuando est peor, pero en las visitas siguientes puede estar ya curado o haber mejorado, sin que ello pueda atribuirse necesariamente a alguna intervencin, como ocurre en las enfermedades agudas. Por otro lado, hay enfermedades crnicas como son la migraa, la rinitis alrgica o el asma, que suelen evolucionar con ataques o brotes irregulares. Incluso, otras como la hipertensin arterial, la artritis reumatoide y las demencias seniles tienen sus perodos de agudizacin. Si se administra un medicamento ineficaz a un paciente que acude al mdico en pleno brote agudo, cabe la posibilidad de que, por la evolucin de la enfermedad, en la siguiente visita se encuentre mucho mejor, y que el paciente y el mdico atribuyan este hecho al tratamiento. En el caso contrario, si en la siguiente visita todava dura el brote, o si esta coincide con otro episodio, la observacin se interpretar en el sentido de que el medicamento no ha cambiado el estado clnico. Por ltimo, la regresin a la media contribuye al efecto placebo y pone de relieve la necesidad de que cualquier intervencin teraputica sea evaluada con un grupo de comparacin o control. Asignacin aleatoria de los tratamientos. Otro de los elementos esenciales para la confiabilidad de los resultados es la asignacin aleatoria del tratamiento, la cual define y diferencia, entre otros elementos, al ensayo clnico controlado de los estudios de cohorte, y es la nica medida que da lugar a una distribucin equilibrada de los factores de confusin conocidos y no conocidos. Como consecuencia, asegura que los grupos incluidos en el ensayo clnico sean comparables en todas las caractersticas, excepto en la intervencin recibida. Otra ventaja importante de la asignacin aleatoria es que las preferencias, subjetivas de los mdicos o de los pacientes, pueden quedar neutralizadas a la hora de formar los grupos que sern comparados; cada paciente que entra en el estudio tiene a priori las mismas posibilidades de ser asignado a cada uno de los grupos. Con el fin de evitar sesgos en la formacin de los diferentes grupos, la asignacin se debe realizar despus de comprobar que el paciente rene los criterios de inclusin y

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exclusin preespecificados y que, una vez informado, haya dado su consentimiento para participar. Existen distintos mtodos de asignacin de tratamientos y cada uno de ellos persigue diferentes objetivos, pero su descripcin queda fuera de los lmites de este captulo, por lo que solo nos limitaremos a mencionar los tipos de aleatorizacin que entre otros son: simple, por bloques y estratificada. Enmascaramiento. Independientemente de que la objetividad de la observacin es un mtodo que tiende a disminuir la influencia de la subjetividad en la evaluacin de los resultados, no cabe dudas de que el enmascaramiento es la herramienta que ms tiende a disminuir este tipo de sesgo en los ensayos clnicos. Se ha comentado con anterioridad que la evaluacin de la evolucin clnica de una enfermedad puede ser influida por varios factores, como son los efectos placebo y Howthorne o la regresin a la media. Pero nada hemos dicho de la importancia que tiene no solo cegar al paciente, sino tambin al observador, a la persona que registra los resultados del ensayo, para ello nada mejor que resear la historia de Clever Hans. Clever Hans era un caballo que pareca entender y responder preguntas sobre una increble variedad de temas con una precisin inaudita. Debido a su popularidad, se cre una comisin que lo analizara cientficamente. Se comprob que las personas se podan comunicar con Clever Hans sin ningn entrenamiento; este era capaz de resolver problemas matemticos comunes, de reconocer el valor de diferentes monedas, sealar qu hora era y distingua a personas concretas en una multitud, entre otras actividades ms. Como no poda hablar, se comunicaba golpeando con su pata derecha el suelo o moviendo su cabeza; cuando saba que el nmero de golpes que deba dar era elevado, comenzaba a galopear rpidamente, en caso contrario lo haca ms lento, etc. Las investigaciones se comenzaron a conocer al cabo de unos meses. Se descubri que Hans no necesitaba que se le pronunciara la pregunta, bastaba pensar en ella. Cuando una operacin matemtica le era preguntada por 2 personas que conocan todos sus trminos (por ejemplo, los sumandos de una suma) contestaba correctamente, pero si cada una de las 2 personas aportaba un trmino de la operacin, pero no conoca el aportado por la otra, Clever Hans se equivocaba irremediablemente. Adems, se pudo comprobar que cuando la persona que preguntaba se alejaba del caballo, este comenzaba a cometer errores, tanto ms cuanto ms lejos estaba quien le preguntaba, y que en la oscuridad absoluta era un caballo torpe. Estaba claro que el misterio era de tipo visible y no una cuestin de poderes extrasensoriales. En 1904, Oskar Pfungst pudo comprobar mediante registros en un quimgrafo, que las personas que reciban respuesta de Hans le transmitan a este la informacin a travs de modificaciones mmicas de la posicin de la cabeza, debido a cambios de la tensin muscular.

Esta historia muestra cun sutil e irreconocible puede ser la comunicacin entre las personas. Si un caballo pudo detectar las expectativas de quienes le hacan las preguntas, cuntas perspectivas y aspiraciones del investigador no detectar un paciente incluido en un ensayo clnico? Parece innecesario explicar porqu resulta importante que en ciertas ocasiones sea conveniente que no solo el paciente, sino tambin el investigador u observador, desconozcan el tratamiento administrado mediante el uso de diferentes tipos de enmascaramiento, que ms adelante sern explicados. Hasta aqu, hemos dado sobrados argumentos de por qu estos 4 elementos conforman los pilares de los ensayos clnicos. Por razones de tipo prctico, como la naturaleza del tratamiento, la escasa experiencia con la seguridad del frmaco en las fases tempranas de su desarrollo, los objetivos del estudio, o por consideraciones de tipo ticas, no siempre es posible realizar todos los ensayos clnicos en condiciones ideales, o sea, cumplir los 4 pilares anteriormente referidos. En ocasiones pueden obtenerse conclusiones vlidas, aun sin contar con todos los requisitos antes expuestos; no obstante, dichos elementos son tan esenciales que, si debido a alguna circunstancia se decide no incluir uno o varios de ellos en el diseo de determinado estudio, tal decisin requiere explicacin y debe justificarse en el protocolo para que pueda ser analizado por el comit de tica y revisin correspondiente. Adems, debe dejarse bien explcito en el momento de realizar el informe final o la publicacin de los resultados.

Buenas prcticas clnicas

Tal y como hemos dicho, estos 4 pilares de los ensayos clnicos, junto con otros elementos ms, no menos importantes que ellos (la poblacin que se debe estudiar, la justificacin del tamao de la muestra predeterminada, un planeamiento estadstico adecuado, etc.), constituyen la estructura cientfico-metodolgica mediante la cual este tipo de investigacin clnica cumple uno de sus fines: evaluar la eficacia de un medicamento, pero no el otro, tan importante como este, que es garantizar a las personas (sanas o enfermas) incluidas en el estudio la seguridad del tratamiento a que sern sometidas. Para ello, esta estructura cientficometodolgica necesita erguirse sobre una base slida, que es la tica de la investigacin clnica, representada para este tipo especfico de metodologa por las buenas prcticas clnicas (BPC). Las BPC son normas internacionales de calidad cientfica y tica, establecidas para investigaciones donde participen sujetos humanos; el cumplimiento de ellas asegura pblicamente la proteccin de los derechos, la seguridad y el bienestar de los participantes en el ensayo, de acuerdo con los principios de la Declaracin de Helsinki, adems, garantiza la credibilidad de los datos obtenidos en un ensayo clnico.

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Concepto de Buenas Prcticas Clnicas

Son el conjunto de normas para el diseo, direccin, cumplimiento, monitorizacin, auditora, registro, anlisis e informacin de ensayos clnicos, que aseguran que los datos obtenidos son correctos y crebles, as como protegen los derechos, integridad y confidencialidad de los sujetos del ensayo. Aunque un postulado tico importante en los ensayos clnicos es su rigor cientfico, no debemos olvidar que, en este campo, lo tico lleva implcito lo cientfico, pero lo cientfico necesariamente no tiene que ser tico, por lo que el cumplimiento de las BPC garantiza de manera independiente la presencia de la tica en el desarrollo de los ensayos clnicos. Existen 2 elementos fundamentales de las BPC, por supuesto no los nicos, que son expresin de garanta de la seguridad de los sujetos participantes en los ensayos clnicos, el Comit de tica y Revisin y el consentimiento informado. Comit de tica y Revisin. Es un cuerpo independiente (un consejo de revisin, regional, nacional o supranacional), constituido por profesionales cientficos/mdicos y miembros no cientficos/no mdicos, cuya responsabilidad es asegurar la proteccin de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos humanos implicados en un ensayo clnico. Adems, debe dar una garanta pblica de esta proteccin, entre otras cosas revisando y aprobando el protocolo del ensayo, la calificacin del investigador, las instalaciones y el material, as como los mtodos que deben ser usados en la obtencin y documentacin del consentimiento informado de los sujetos participantes en el ensayo. Consentimiento informado. Es el proceso por el cual un sujeto confirma voluntariamente su disposicin de participar en un ensayo determinado, despus de haber sido informado de todos los aspectos del ensayo que son relevantes para la decisin del sujeto. El consentimiento estar documentado de manera impresa por medio de un formulario que deber ser firmado y fechado por el sujeto y el mdico que brind la informacin. Como se explicaba con anterioridad, ambas definiciones expresan claramente que el cumplimiento de estos 2 elementos de las BPC garantiza la seguridad y el bienestar del paciente. Hasta aqu hemos analizado los principales aspectos, aunque no todos, que garantizan la cientificidad y la tica de un ensayo clnico, plantearemos algunos elementos relacionados con las diferentes clasificaciones de los ensayos clnicos, que de manera muy general permitirn conocer los diferentes tipos de ensayos que existen.

pudieran llevar a una persona no conocedora de esta materia a un concepto errneo, ya que en ellas se utilizan expresiones que pudieran interpretarse de manera que la metodologa de ensayos clnicos solo es vlida para evaluar medicamentos, pues se habla de evaluar o elucidar tratamiento (efectos clnicos, farmacocinticos, farmacodinmicos, etc.). Nada ms lejos de la realidad, esta metodologa es vlida para evaluar diferentes productos de investigacin o tecnologas sanitarias que sean utilizadas en el humano. Por tanto, en dependencia del producto de investigacin o tecnologa sanitaria que se vaya a evaluar, podrn agruparse en ensayos clnicos con: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Medicamentos. Fitofrmacos, terapia tradicional o alternativa. Inmunoterapia. Procederes quirrgicos. Otros procederes (radioterapia, prtesis, etc.). Recomendaciones mdicas. Manejos de pacientes. Equipos mdicos. Diagnosticadores.

Ahora bien, los ensayos clnicos adems de la clasificacin anterior, pueden ser clasificados en dependencia de diferentes factores, como son: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Fases del desarrollo clnico del producto. Centros participantes. Grado de enmascaramiento. Tipo de diseo. Tipo de objetivo general que persiga. Propsito o fin por el que se realiza el ensayo.

Tipos de ensayos clnicos

Al analizar las definiciones de ensayo clnico, brindadas anteriormente, todas excepto una, la de JR. Laporte,

Fases del desarrollo clnico del producto. El desarrollo clnico de un producto consta de 4 fases que generalmente son consecutivas (aunque en ocasiones, debido a estrategias especficas del producto, pueden ser simultneas), y que de manera ilustrativa aparecen reflejadas en la figura. Como puede observarse, la etapa de desarrollo clnico de un nuevo frmaco ocupa el mayor tiempo de la investigacin, entre 11 y 12 aos. Existe cierta confusin para algunos que tienden a utilizar el trmino fase, tanto para describir el estado de desarrollo de un producto, es lo correcto, como para caracterizar un determinado estudio de acuerdo con su diseo metodolgico, lo cual resulta un error. Que en la fase I del desarrollo de un producto se realicen estudios donde por lo general el sujeto de investigacin es un voluntario sano, no quiere decir que los estudios fase I se realicen nicamente en voluntarios sanos, ya que los estudios de frmacos muy txicos (antineoplsicos), se realizan en sujetos enfermos. Por el contrario, en la fase III del desarrollo clnico de un producto, los ensayos de forma general son controlados, y en sujetos enfermos, pero esto no quiere decir que un producto que se encuentre en esta etapa del desarrollo, y que ya se ha evaluado la eficacia para una indicacin determinada, no se realicen otros tipos

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E st ud i o s p re cl n ic o s

In i c io

F a se 0

C o n tin ua c i n

S o li c it u d de p a te n te C o m it d e ti c a A u to ri d a d e s sa n ita r ia s F a se I P la n de s a rro llo c l n i c o

F a se I I

F a se I II

R e g ist ro

F a se I V

N o. de C o m p u e st o s

-3

-2 -1

10

11 12

13

14 15

T ie m p o (a o s ) Fuente: Bakke OM, Carn Cladellas X, Alonso F: Ensayos clnicos con medicamentos. Fundamentos bsicos, metodologa y prctica. DOYMA, 1994 Fig. Secuencia de actividades en el desarrollo de un nuevo frmaco.

de estudios que normalmente no corresponden a esa fase, como por ejemplo, de biodisponibilidad, que no son controlados ni en sujetos enfermos. Sencillamente en la fase III del desarrollo de ese medicamento se realizar un estudio que tiene ese tipo de diseo. A continuacin se brinda una definicin de cada uno de estos trminos. Fase I. Se caracteriza por ser la primera administracin de un medicamento al ser humano, en la que generalmente se utilizan voluntarios sanos, aunque en determinadas ocasiones se utilicen enfermos directamente. Esto ltimo se aplica, por ejemplo, con quimioterpicos antineoplsicos, donde las primeras pruebas se realizan en pacientes con cncer, candidatos a frmacos contra el SIDA, etc. Su objetivo principal es verificar que el frmaco es tolerado de manera satisfactoria, aunque a veces tambin se pueden obtener datos farmacocinticos y farmacodinmicos. El nuevo frmaco se suele administrar a diferentes grupos de individuos, al recibir este en dosis creciente y por perodos cada vez ms largos, por lo que brinda informacin preliminar sobre el efecto teraputico y seguridad del producto, as como de la administracin ms apropiada para los ensayos posteriores. Fase II. Representa el segundo estadio en la evaluacin de un nuevo medicamento en el ser humano, la cual se

realiza de manera general en sujetos con la enfermedad o entidad clnica de inters. Se utilizan diseos de ensayos clnicos controlados y con asignacin aleatoria a los tratamientos. En esta fase, siempre que sea ticamente aceptable, se utiliza como control un placebo. Tiene como objetivo principal comenzar a evaluar la eficacia. Se evala tambin la farmacodinamia y se contina con la farmacocintica y se amplan los datos de seguridad obtenidos en la fase I. Hay autores que dividen esta fase en 2: fase IIa y fase IIb. En la primera se evala el efecto farmacolgico, el que puede realizarse en sujetos sanos o enfermos en dependencia del efecto que se pretenda demostrar, por ejemplo, se puede evaluar el efecto diurtico en un voluntario sano, pero solo se podr estudiar un efecto antiinflamatorio en un paciente aquejado de un proceso inflamatorio. La comparacin contra el placebo se utiliza con mayor frecuencia en esta fase. En la fase IIb lo que prima es la evaluacin de la eficacia, y por lo general se realiza en sujetos enfermos. En ambos casos siempre que se pueda, los estudios deben ser controlados, aleatorizados y enmascarados. Fase III. Constituye la ltima fase de la evaluacin de un medicamento antes de su comercializacin. El objetivo principal es establecer una relacin beneficio-riesgo, en comparacin con otras alternativas teraputicas disponibles o con

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placebo, si no hay tratamiento disponible. Se realiza en una muestra de pacientes mayor que en la fase anterior y representativa de la poblacin general a la que ira destinado el medicamento. Esta fase permite definir la eficacia e identificar y cuantificar las reacciones adversas, otros efectos indeseables, interacciones entre medicamentos y factores externos que puedan alterar el efecto farmacolgico. La autoridad sanitaria regulatoria de los EE.UU., Food and Drug Administration (FDA), considera que los estudios fase I deben proporcionar datos suficientes para disear un protocolo adecuado para los estudios fase II. Al final de la fase II se debe disponer de datos farmacolgicos suficientes para suponer, aunque no demostrar, que el frmaco es eficaz y valorar las reacciones adversas ms frecuentes. Al terminar la fase III, se espera haber obtenido informacin suficiente sobre la seguridad y eficacia del frmaco para solicitar su registro. Despus de concluidos los estudios de las fases I, II y III, el laboratorio farmacutico o el centro productor que ha desarrollado el nuevo frmaco rene toda la informacin obtenida y la presenta en forma de expediente a la autoridad sanitaria, lo que en nuestro pas se denomina Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED); en el caso de que el producto estudiado haya sido un frmaco, o Centro para el Control Estatal de Equipos Mdicos (CCEEM), si el producto evaluado fue un equipo; esta autoridad es la encargada de notificar en un determinado tiempo la aceptacin o rechazo del registro sanitario del producto evaluado. Si el producto es aceptado y obtenido el registro, se inicia su comercializacin. Fase IV. Son los estudios clnicos que se realizan con el medicamento despus del registro y la obtencin de una licencia para su comercializacin. Estos estudios permiten conocer mejor el perfil de seguridad del frmaco durante su empleo generalizado y prolongado, en nuevas posibles indicaciones, dosificaciones, interacciones o la eficacia en las nuevas condiciones de uso, lo que constituye la efectividad del medicamento. En esta fase se desarrollan estudios de farmacovigilancia, que tienen por objetivo la identificacin y valoracin cuantitativa del riesgo de los efectos derivados del uso agudo y crnico de los frmacos en la poblacin o en subgrupos especficos de ella. Centros participantes. De acuerdo con el nmero de centros involucrados en el estudio, estos pueden ser monocntricos o multicntricos. Monocntricos. Son ensayos que, como su nombre indica, se realizan en un solo centro asistencial o de investigacin. Estos estudios tienen lugar casi siempre en fases tempranas (I o IIa) fundamentalmente, aunque en las fases tardas (IIb o III) pudieran realizarse cuando el tamao de la muestra (n) es pequeo. Multicntricos. Son estudios en los que se requiere un nmero elevado de pacientes y participan varios hospitales u otros centros de salud, con el objetivo de acelerar el ritmo de inclusin de pacientes al ensayo. Todos los investigadores partici-

pantes utilizan el mismo protocolo, el cual fue estandarizado previamente en una reunin para la unificacin de criterios. Grado de enmascaramiento. De acuerdo con este aspecto, los ensayos pueden dividirse en 5 grupos: abierto, a simple ciegas, a doble ciegas, a triple ciegas y a ciegas por terceros. Abiertos. Todos los participantes del ensayo (pacientes, investigadores y otros evaluadores) conocen el tratamiento que se administra a cada paciente. Son los menos adecuados, como ya se explic anteriormente; se disean cuando, por alguna razn no pudieron cegarse los tratamientos debido a: 1. Tipo de formulacin de cada uno de los medicamentos involucrados en el estudio, como pueden ser tabletas contra inyectables (no obstante, en casos especficos, se pueden aplicar tcnicas que permitan enmascarar 2 tratamientos con formas farmacuticas diferentes). 2. Caractersticas organolpticas particulares de cada medicamento que no permiten lograr el enmascaramiento (por ejemplo, olor, color caracterstico, etc.). 3. Que produzca una reaccin farmacolgica no deseada que lo identifique (por ejemplo, fiebre con escalofros, como los interferones; la rifampicina que colorea de naranja diferentes fluidos del organismo como orina, heces, sudor y lgrimas). Ensayos a simple ciegas. La tcnica se refiere a que una de las partes involucradas, habitualmente los pacientes que participan en el estudio, desconoce el tratamiento que corresponde a cada paciente; este procedimiento pretende reducir la subjetividad de estos ltimos. Sin embargo, cabe destacar que el conocimiento de la medicacin por parte de los investigadores, tambin puede influir sobre sus actitudes y generar un entusiasmo o un escepticismo particular que a su vez se transmite a los pacientes, por tanto, en muchos casos un ensayo presuntamente a simple ciegas puede adquirir las caractersticas de un estudio abierto o no enmascarado, con sus conocidos sesgos. Ensayos a doble ciegas. Es aquella tcnica de investigacin en la que tanto los pacientes como los investigadores de un estudio desconocen el tratamiento que corresponde a cada individuo. Este procedimiento pretende reducir al mnimo la subjetividad de los pacientes y de los investigadores, y es uno de los pilares de la metodologa de un ensayo clnico ptimo, como ya se explic. Sin embargo, en muchos estudios es sumamente difcil mantener un perfecto enmascaramiento para todos los involucrados. Es una buena costumbre comprobar al final del tratamiento hasta qu punto se ha mantenido el enmascaramiento en cada caso. La denominacin de doble ciegas puede referirse a la intencin, no necesariamente al logro de mantener un enmascaramiento completo. Algunos autores utilizan el trmino de ensayo verdaderamente a doble ciegas cuando existe una confirmacin posterior de un perfecto enmascaramiento.

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Dada la posibilidad de un desenmascaramiento parcial o completo de los tratamientos, deben garantizarse todas las medidas de confidencialidad para mantener en secreto la asignacin aleatoria y evitar que durante el desarrollo del ensayo y su posterior evaluacin, la subjetividad influya sobre el juicio de los investigadores u otro personal involucrado. A triple ciegas. Es el ensayo donde el paciente, el investigador y el analista de los datos no conocen el tratamiento que fue asignado a cada paciente, y se utiliza cuando las variables clnicas que se deben evaluar pueden ser interpretadas de maneras diferentes. Evaluacin a ciegas por terceros. En cualquier tipo de ensayo, especialmente cuando las circunstancias no permiten enmascarar los tratamientos, se puede recurrir a la tcnica de evaluacin a ciegas por terceros. Este procedimiento es una alternativa interesante cuando el tratamiento es complejo o difcil de enmascarar, o bien cuando el enmascaramiento no se puede mantener por razones ticas u otras relacionadas con la seguridad de los pacientes. Segn esta modalidad, otro mdico que no est involucrado en el seguimiento y el control de los pacientes, y que ignora la medicacin administrada, realiza la evaluacin de la respuesta. Tipos de diseo. Al ser los ensayos clnicos un tipo experimental de investigacin, permite al investigador desde el punto de vista tcnico posible y ticamente aceptable, plantear las condiciones en que se desarrollar el ensayo, por lo que podr aplicar el diseo que ms se ajuste a los objetivos planteados y a las condiciones prcticas existentes. Los diseos de ensayos ms utilizados son: con grupos paralelos, cruzados y secuenciales. Adems de estos, existen otros diseos como: ensayos factoriales, cuadrado latino, etc. Grupos paralelos. Teniendo en cuenta los objetivos de este texto, solo describiremos el diseo de grupos paralelos. Este es un diseo clsico y el ms utilizado no solo en nuestro pas, sino internacionalmente, porque es estndar para muchas de las situaciones clnicas a las que se pretende dar respuesta en los ensayos clnicos. El trmino paralelo indica que los grupos participantes, estudio y control, concurren al mismo tiempo en el estudio, o sea, las intervenciones son recibidas por unos y otros al mismo tiempo, lo que constituye el aspecto esencial. Una de las ventajas de este diseo es que las prdidas de pacientes y los datos incompletos que siempre ocurren, aunque se traten de minimizar, son menos dainos para este tipo, que envuelve muchos pacientes, que para otros. El principal problema es la variacin interindividual y la falta de comparabilidad de los grupos que se puede presentar en algunas circunstancias.

Objetivo general
Por ltimo, se definirn los tipos de ensayos en dependencia del objetivo general que se planteen y as tenemos

ensayos de: farmacologa humana, exploracin teraputica, confirmacin teraputica y usos teraputicos. Este nuevo tipo de clasificacin de los ensayos clnicos fue aprobado como uno de los acuerdos correspondiente a la ltima conferencia internacional de armonizacin; aunque de forma general cada uno de ellos coincide con cada una de las fases del desarrollo de un medicamento, por ejemplo, fase I con estudios de farmacologa humana, fase II con ensayos de exploracin teraputica y as sucesivamente, no quiere decir que los trminos son sinnimos, porque como ya fue explicado, las fases representan momentos del desarrollo de un frmaco y los ensayos segn objetivos, representan tipos de ensayos que tienen su aplicacin en cada una de esas fases. Ensayos de farmacologa humana. Estos son estudios que se realizan fundamentalmente en la fase I, aunque pudieran ser realizados en cualquier otra. Normalmente sus objetivos no son teraputicos, son estudios de: tolerancia de dosis, farmacocinticos/farmacodinmicos en dosis nicas o mltiples, interaccin de drogas, absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin, etc., y pueden ser conducidos en sujetos voluntarios sanos o en sujetos enfermos con algunas caractersticas (poblaciones especiales, insuficientes renales, hepticos, portadores de cncer, SIDA, etc.). Estos estudios pueden ser abiertos, pero tambin pueden realizarse con enmascaramiento y con asignacin de tratamiento, lo que incrementa la validez de las observaciones. Ensayos de exploracin teraputica. Son los estudios que por lo general inician la fase II, ya que persiguen explorar la eficacia del medicamento en estudio en una indicacin diana; casi en la generalidad de los casos son realizados en sujetos enfermos, que son seleccionados con criterios de inclusin muy estrictos. Se utilizan los grupos controles y la asignacin aleatorizada de tratamiento. Adems del objetivo planteado, en estos ensayos se persigue como regla determinar las dosis y los regmenes de dosis para las investigaciones de la fase III. Ensayos de confirmacin teraputica. Los estudios de confirmacin teraputica desarrollados en la fase III se realizan para confirmar las evidencias preliminares obtenidas en los estudios de fase II. Con estos tipos de ensayos queda establecida con suficiente confiabilidad, la relacin riesgo/ beneficio, que permite el soporte necesario para el registro del medicamento y la obtencin de la licencia de comercializacin; son bien controlados, donde por lo general se pretende que el grupo control sea tratado con la mejor opcin teraputica que exista en el mercado. Los criterios de seleccin, aunque son algo ms flexibles que en los estudios de exploracin teraputica, siguen siendo algo estrictos. El tamao de la muestra es predeterminado para demostrar la hiptesis que se plantea y los tratamientos se asignan aleatoriamente a cada grupo participante. Siempre que sea posible, los tratamientos deben ser enmascarados y los pilares del ensayo clnico deben cumplirse de manera esmerada.

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Ensayos de uso teraputico. Estos son los estudios que se realizan en la fase IV; este tipo de ensayo tiene como ob-

jetivo esencial demostrar la seguridad, la efectividad y la dosis definitiva que debe ser utilizada en una indicacin especfica. No son ensayos necesarios para que una droga sea aprobada, pero s lo son para que el uso de ella pueda ser racional y efectivo, ya que a diferencia de los anteriores, los criterios de seleccin de pacientes para estos estudios, son muy amplios, tanto como la prctica mdica lo permita. Estudios adicionales de uso teraputicos son: los de interaccin medicamentosa, los farmacoeconmicos de 2 productos aprobados, que permitan la toma de decisiones para la introduccin de uno de ellos en un mercado nacional, etc. No debemos dejar de hacer referencia a una nueva clasificacin abordada por Piantadosi, en su libro Ensayos clnicos. Una nueva perspectiva metodolgica, donde plantea agrupar los diseos de los ensayos de forma ms generalizadora, que abarca no solo las terapias farmacolgicas, sino tambin las no farmacolgicas. Piantadosi clasifica los ensayos clnicos de la manera siguiente: 1. Estudios de desarrollo temprano: comprenden los ensayos de mecanismos de accin de los medicamentos y bsqueda de dosis.

2. Estudios de desarrollo intermedio: ensayos de seguridad y eficacia. 3. Estudios comparativos: ensayos de eficacia para tratamientos comparados y los llamados estudios a gran escala. 4. Estudios de desarrollo tardo: son los llamados estudios de seguridad expandida. Cada uno de estos 4 grandes grupos de ensayos el autor los relaciona con las diferentes fases del desarrollo de un producto, de manera que los de desarrollo temprano los enmarca en la fase I, los de desarrollo intermedio en la fase II, y as sucesivamente. Se han realizado algunas reflexiones sobre varios de los elementos bsicos que deben tenerse presente cuando se piensa desarrollar un ensayo clnico o cuando se enfrenta una publicacin especializada que contiene los resultados de un estudio de estas caractersticas, ya que no siempre todo lo que se publica cumple con los requisitos cientficometodolgicos necesarios, capaces de garantizar que las conclusiones tengan la suficiente validez y confiabilidad, para que podamos apropiarnos de ellas como un nuevo conocimiento cientfico. Por ltimo, se presentan de forma resumida las caractersticas generales de los diferentes tipos de ensayos revisados hasta aqu (tabla).

Tabla. Caractersticas principales de las fases del ensayo clnico Fases

I IIa

Objetivos
Seguridad, farmacocintica y farmacodinamia en humanos Evaluacin del efecto teraputico. Continuar estudios farmacocinticos y farmacodinmicos Exploracin de la eficacia. Indicaciones, bsqueda de dosis, mecanismo de accin seguridad y farmacocintica de dosis mltiple Confirmacin de la eficacia. Indicaciones, dosis y pauta de tratamiento, seguridad a largo plazo. Interacciones, farmacocintica clnica y biodisponibilidad. Formulacin definitiva. Nuevas indicaciones, nuevas formulaciones o vas de administracin. Efectividad y seguridad en grupos especiales y en condiciones reales de la prctica clnica

Sujetos
Voluntarios sanos: n = 30-100 Pacientes: n = 100-300 Pacientes: n = 100-400 Aleatorizados,

Diseo de los ensayos

Abiertos, simple o a doble ciegas Doble ciegas, controlados con placebo. Criterios de inclusin/exclusin estrictos Doble ciegas, controlados con placebo. Criterios de inclusin/exclusin estrictos

Duracin
9-8 meses 1-2 aos

IIb

1-3 aos

III

Pacientes: n = 1 000-3 000

Aleatorizados, doble ciegas controlados con placebo y/o frmaco de referencia. Criterios de inclusin/exclusin menos estrictos Aleatorizados, doble ciegas controlado con frmaco de referencia. Estudios observacionales

2-4 aos

IV

Pacientes: n > 5 000

El tiempo que el producto est en el mercado

Fuente: Bakke OM, Carn Cladellas X, Alonso F. Ensayos clnicos con medicamentos. Fundamentos bsicos, metodologa y prctica. DOYMA, 1994.

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Receptores farmacolgicos
DR. EDUARDO J. FERNNDEZ MANCHN

Los frmacos son sustancias capaces de modificar la actividad celular, es decir, no originan funciones nuevas ni tampoco alteran las caractersticas de las funciones del sistema sobre el que actan, simplemente las modifican al aumentarlas o disminuirlas. De este modo, un frmaco no puede provocar la contraccin de una clula nerviosa, ni que una clula cardaca produzca secrecin; todo lo que puede hacer es aumentar o disminuir la excitabilidad de la clula nerviosa o la fuerza de contraccin cardaca. Para estimular o inhibir los procesos propios de la clula, los frmacos deben primero asociarse a molculas celulares con las cuales establecen enlaces de unin que casi siempre son reversibles, aunque tambin pueden ser irreversibles. En las clulas existen innumerables molculas capaces de asociarse al frmaco y formar un complejo con este. Muchas de estas asociaciones no originan respuesta celular alguna, debido a que la molcula celular no es modificada por la molcula del frmaco en una forma que pueda repercutir sobre el resto de la clula, o porque la funcin de la molcula a la que se une el frmaco no es la de producir una modificacin en la actividad celular. Se trata de sitios de fijacin inespecficos o "sitios de prdida". Sin embargo, el frmaco puede unirse tambin a otro tipo de molculas que, una vez modificadas por este, originan cambios esenciales en la actividad de la clula (equilibrio inico, fenmenos de carcter metablico, etc.), ya sea en el sentido de estimulacin o en el de inhibicin. Las molculas con las que los frmacos son capaces de interactuar selectivamente, para generar una modificacin constante y especfica en la funcin celular, se denominan receptores farmacolgicos.

enlaces. El ms frecuente es el inico, pero puede reforzarse con otros tipos de interacciones (fuerzas de Van der Waals, puentes de hidrgeno e interacciones hidrfobas). Todos estos enlaces son dbiles y permiten la reversibilidad de la interaccin frmaco-receptor. Excepcionalmente se forman enlaces covalentes que son los ms firmes, y suelen originar interacciones irreversibles. Cuando la unin es covalente, con frecuencia, pero no necesariamente, se prolonga la accin del frmaco. Aunque no se conoce el mecanismo exacto, se supone que la interaccin frmaco-receptor modifica la distribucin de las cargas y la conformacin del receptor y zonas limtrofes, lo cual desencadena una reaccin multisecuencial (eventos bioqumicos y biofsicos) que conduce finalmente a la aparicin del efecto.

Naturaleza de los receptores

Los receptores son estructuras macromoleculares localizadas, en nmero variable, en las membranas plasmticas, en el citoplasma o en el ncleo celular. Desde un punto de vista cuantitativo, las protenas de las clulas constituyen la clase ms importante de macromolculas con las cuales los frmacos se combinan para producir sus acciones. Adems de las protenas, los cidos nucleicos tambin cobran importancia en la accin de los medicamentos, los cuales constituyen el eslabn primario en la accin de varios frmacos antitumorales (agentes alquilantes, cisplatino, etc.) y antimicrobianos (rifamicinas, quinolonas, etc.). Las protenas celulares que pueden comportarse en el organismo como receptores de frmacos se clasifican de modo general en 4 grupos (Fig. 6.1 y tabla 6.1): 1. Enzimas. Numerosos frmacos deben su poderosa y eficaz actividad a su capacidad de inhibir reacciones enzimticas crticas para la funcin celular, al actuar sobre las enzimas que intervienen en la transformacin de

Interaccin frmaco-receptor
La unin del frmaco con la molcula receptora es dinmica y se produce por la formacin de diversos tipos de

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a) EN Z IM A S R e a c c i n e n z im ic a t S ustr a to e nd g e no

P rod u c to

In hi b ic i n d e l a re a c c i n e n z im c a ti F ac o rm ( in h ib id o r c om pe t iti v o ) b ) C A N A L ES I N IC O S C a n al e s vo lt aj e -d e pe n d ie n te s A c tiv a c i n po r c a m b io s e n e l p o te n c ia l d e m em b ra n a Io ne s S itio a c c e sori o o m o du la d or R e p o so B l oq u e o p o r e l f a c o rm F ac o rm ( b lo qu e a d or ) R e p o so

D e sp ol a riza c i n A c tiv o

C a n al e s re c e pt or- de p e n di e n te s A c tiv a c i n po r e l l ig a n do e nd g e no S itio re c e pt o r L i ga n d o e nd g e no R e p o so B l oq u e o o a c ti va c i n po r e l f a c o rm F ac o rm ( b lo qu e a d or ) R e p o so F ac o rm ( a ct iv a d or ) A c tiv o A c tiv o Io ne s

Io ne s

c) TR A N SP O R TA D O R ES T ra n spo rte fisio l g ic o L i ga n d o e nd g e no In hi b ic i n d e l tra nsp o rte d e l li ga n d o e n d ge n o F ac o rm ( in h ib id o r c om pe t iti v o )

F ac o rm ( in h ib id o r n o c om pe t iti v o )

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d ) R EC E PT O R E S FIS I O L G IC O S A c c i n d i re c t a F aco rm ( a c t iv a d o r ) M e c a n ism o s d e tr a n sd u c c i n d e se a l e s A p e rtu ra o c ie rre d e c a na le s i n ic o s (r e c e p t or -d e p e n d i e n te s). R e g u la c i n d e c a n a l e s i n i c o s. A c tiv a c i n o i n h ib i c i n e n z im tic a . T ra n sc ri p c i n d e l A D N .

F aco rm ( b lo qu e ad o r )

N O E F E C T O (b lo q u e o d e l a a c c i n de l l ig a n d o e n d g e no )

S u str a t o end geno

L ig a n d o end geno

F aco rm in h ib id or

F aco rm b lo qu e a d o r

P ro d u c t o d e la re a c c i n e n z im tic a

F a c o a c t iv a d o r rm

Fig. 6.1. Protenas celulares que funcionan como receptores de frmacos. a) Enzimas. La inhibicin de la enzima por el frmaco provoca el incremento o acumulacin del sustrato endgeno y la correspondiente reduccin del producto de la reaccin enzimtica; lo cual conducir al surgimiento de una respuesta clnicamente til. b) Canales inicos. Los frmacos pueden modificar la funcin de los canales inicos por 2 mecanismos: interaccin con sitios accesorios o moduladores propios de las subunidades proteicas que conforman el canal, caso en que con frecuencia ejercer la funcin de bloqueador del canal; interaccin con el sitio receptor del ligando endgeno, como frmaco activador (aumenta la probabilidad de apertura del canal) o bloqueador (disminuye la probabilidad de apertura del canal). Adems de estas acciones directas sobre los canales, los frmacos pueden tambin modificar su funcin mediante mecanismos indirectos (protenas G, segundos mensajeros ver figura 4). c) Transportadores. Algunos frmacos actan inhibiendo el transporte de sustancias por su capacidad de unirse a sitios especficos de fijacin en la protena transportadora del ligando endgeno. El frmaco puede ser transportado en lugar del ligando o puede simplemente bloquear su transporte sin ser transferido a travs de la membrana. d) Receptores fisiolgicos. Los frmacos capaces de unirse y activar a los receptores fisiolgicos imitan las acciones de las molculas reguladoras endgenas. Aquellos frmacos capaces de unirse al receptor fisiolgico sin producir su activacin impiden la accin del ligando endgeno (accin bloqueadora). Existen 2 formas de interaccin entre el receptor fisiolgico y las protenas efectoras. En algunos casos, la molcula receptora ejerce de manera directa su efecto regulador sobre la protena efectora; mientras que en otros, el efecto regulador del receptor es transmitido a los efectores mediante molculas transductoras (mecanismos de transduccin).

los productos endgenos (bien del propio organismo o de un microorganismo patgeno invasor, ejemplo bacterias). Los procesos de inhibicin enzimtica pueden ser reversibles (ejemplo, inhibicin de la enzima acetilcolinesterasa por la neostigmina) o irreversibles (ejemplo, inhibicin de la enzima ciclooxigenasa por la aspirina). Los inhibidores reversibles pueden ser competitivos o no competitivos, segn su punto de entrada en el esquema de la reaccin enzima-sustrato. La mayora de los inhibidores reversibles utilizados como frmacos son competitivos, debido a que su diseo est basado fundamentalmente en su parecido estructural con el sustrato endgeno, lo que posibilita que ambos se unan a un mismo sitio de la enzima. 2. Canales inicos. Transportan agua e iones especficos (Na+, K +, Ca2+ , etc.) a favor de un gradiente de concentracin y de potencial elctrico (gradiente electroqumico). El canal inico es una protena transmembrana constituida por varias subunidades, cuyo modo de asociacin conforma en su interior la estructura (conducto o canal) que permite el paso de un gran nmero de iones (hasta 108 iones/s). Los canales inicos pueden encontrarse en uno de los siguientes estados: a) Cerrado y disponible para ser activado (reposo). b) Abierto (activo). c) Cerrado, pero sin poder ser activado (inactivo o refractario).

La activacin y apertura de los canales inicos pueden ser por un proceso de despolarizacin previa (canales voltaje-dependientes) o por la interaccin de un ligando endgeno con una pequea zona especial del canal que constituye el sitio receptor del ligando fisiolgico (canales receptor-dependientes). Tenga o no el canal una zona receptora para aceptar ligandos fisiolgicos, puede presentar tambin otras superficies (sitios accesorios o moduladores) con estructuras moleculares capaces de asociarse a diversas molculas farmacolgicas. 3. Transportadores. Permiten el movimiento de iones y de molculas orgnicas pequeas (aminocidos, azcares, etc.) a travs de las membranas celulares. Las protenas transportadoras poseen sitios de reconocimiento con los cuales se combina el ligando endgeno que va a ser transportado. A diferencia de las protenas canales, los transportadores solo pueden fijar una o unas pocas molculas al mismo tiempo. La unin con el ligando ocasiona que la conformacin del transportador se modifique y transfiera las molculas al otro lado de la membrana; pero esto exige que la velocidad de transporte (10 2-104 iones/s) sea mucho ms lenta que la del canal. 4. Receptores fisiolgicos (protenas receptoras de molculas reguladoras fisiolgicas). Ver acpite de receptores fisiolgicos. Es importante sealar que el trmino receptor farmacolgico tiende a ser usado en ocasiones de manera imprecisa. Algunos autores lo utilizan, de modo prctico, para referirse

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Tabla 6.1. Ejemplos de protenas celulares que funcionan como receptores de frmacos Tipo de protena
Enzimas Acetilcolinesterasa Ciclooxigenasa Enzima convertidora de angiotensina Anhidrasa carbnica HMG-CoA reductasa Dihidrofolato reductasa Xantina oxidasa Transcriptasa inversa Monoaminooxidasa B Enzimas de la cascada de la coagulacin Canales inicos Canales de sodio sensibles al voltaje Canales de sodio del tbulo renal Canales de calcio sensibles al voltaje Canales de potasio sensibles al ATP Canales de cloruro regulados por GABA Transportadores H+- K+ - ATP asa (clula parietal) Na+- K+ - ATP asa (clula cardaca) Cotransportador de Na+ / K+ / 2Cl - (Asa de Henle) Transportador de cidos dbiles (tbulo renal) Transportador de noradrenalina (vesicular) Transportador de noradrenalina ( terminacin nerviosa) Receptores fisiolgicos Adrenrgico 2 Adrenrgico 1 Dopaminrgico D2 Histaminrgico H1 Histaminrgico H2 Receptor de angiotensina II (AT1) Receptores de opioides () Receptor de insulina Receptor de estrgenos Receptor de andrgenos
Leyenda: GABA: cido gammaaminobutrico.

Frmaco
Inhibidores Neostigmina Aspirina Captopril Acetazolamida Lovastatina Trimetoprima Alopurinol Zidovudina Selegilina Heparina Bloqueadores / Activadores Lidocana Amiloride Nifedipina Tolbutamida Diazepam Inhibidores Omeprazol Digoxina Furosemida Probenecid Reserpina Amitriptilina Activadores Salbutamol Adrenalina Dopamina Morfina Insulina Etinilestradiol Testosterona Bloqueadores Propranolol Prazosina Clorpromazina Difenhidramina Cimetidina Losartn Naloxona Tamoxifeno Flutamida

a cualquier macromolcula celular con la cual se combina un frmaco para iniciar sus efectos; sin embargo, otros autores en la actualidad lo reservan para referirse solo a los receptores fisiolgicos, es decir, a las protenas celulares que normalmente reciben y transforman las seales de los ligandos reguladores endgenos, que actan como mediadores qumicos de la comunicacin intercelular (neurotransmisores y cotransmisores, hormonas, factores de crecimiento y autacoides). En el primer caso, el trmino receptor puede incluir cualquiera de los grupos de protenas celulares mencionadas con anterioridad (enzimas, canales inicos, protenas de transporte y receptores fisiolgicos). Si bien cualquier componente macromolecular del organismo puede actuar en forma operativa como receptor de

frmacos, no cabe dudas que un grupo particularmente importante de estos lo constituyen los receptores fisiolgicos, pues una gran cantidad de frmacos ejercen sus acciones al interactuar con este tipo de macromolculas.

Receptores fisiolgicos
Los frmacos pueden ser sustancias muy potentes, es decir, solo pocas molculas deben interactuar con sus receptores para obtener respuestas masivas en las que estn implicadas enormes cantidades de molculas secundarias, para lograr esto se requieren sistemas amplificadores. Precisamente, una propiedad importante de los receptores

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fisiolgicos que los convierte en "diana" excelente de los frmacos, es que actan por mecanismos catalticos y, por tanto, son amplificadores de seales bioqumicas. La naturaleza cataltica de estos receptores resulta evidente cuando presentan actividad enzimtica (ejemplo, receptor de insulina), pero formalmente, todos los receptores fisiolgicos conocidos son catalizadores. Por ejemplo, cuando una molcula aislada de hormonas esteroides se une a su receptor, desencadena la transcripcin de innumerables copias de ARNm especficos, que a su vez originan mltiples copias de un tipo de protena. De igual modo, cuando la molcula de un ligando se une a un receptor que regula la actividad de un canal inico y produce su apertura, penetrar por este gran cantidad de iones que puede modificar el potencial de membrana de la clula (despolarizacin o hiperpolarizacin) o regular la actividad celular al interactuar con diferentes tipos de protenas intracelulares (ejemplo, enzimas). La funcin de los receptores fisiolgicos consiste en fijar el ligando apropiado y propagar su seal reguladora al interior de la clula efectora. La identificacin de estas 2 funciones (fijacin del ligando y propagacin del mensaje) ha llevado a pensar en la existencia de 2 dominios funcionales dentro del receptor: un dominio de unin con el ligando y un dominio efector. En la mayora de los casos, se tienen conocimientos escasos acerca de las estructuras de ambos dominios, as como de la forma en que la unin con el ligando influye en la actividad reguladora del receptor. La propagacin de la seal reguladora del ligando al interior de la clula se efecta a travs de la va de transduccin de seales o sistema receptor-efector. Esta va est constituida por las siguientes molculas celulares: receptor, transductor, por ejemplo protenas G y efector (canales inicos, enzimas, etc.). Quizs ni la propia protena efectora sea el componente final de la va, ya que estas pueden dar lugar a la formacin de segundos mensajeros, que comn-

mente son metabolitos pequeos o iones (AMP cclico, GMP cclico, diacilglicerol, inositol trifosfato, calcio, etc.). Un ejemplo bien conocido que muestra claramente las interacciones entre las diferentes molculas que constituyen la va de transduccin de seales, es el sistema de la adenilciclasa sensible a hormonas (Fig. 6.2). En este caso, los receptores regulan la actividad de la enzima adenilciclasa, efector que sintetiza al segundo mensajero AMP cclico. Este sistema es complejo, ya que 2 protenas intermediarias (protenas G) actan como transductores entre los receptores y la enzima; una de ellas permite la transduccin de seales estimuladoras (activacin de la enzima), mientras que la otra posibilita la transduccin de seales inhibidoras (inhibicin de la enzima). De acuerdo con el nmero total de molculas mediadoras que se conocen, existen varios centenares de receptores fisiolgicos, cada uno con su estructura molecular propia. Sin embargo, frente a esta extensa variedad de receptores contrastan la escasez y la constancia de los mecanismos moleculares de transduccin de seales desencadenados por la interaccin del ligando endgeno (mediador fisiolgico) o exgeno (frmaco) con su receptor; por esta razn, las formas de respuesta de la clula son limitadas a pesar de estar expuesta a un nmero muy elevado de mediadores.

Familias de receptores
Los receptores fisiolgicos pertenecen a varias familias funcionales cuyos miembros comparten estructuras homlogas y mecanismos bioqumicos comunes para ejercer sus funciones reguladoras. Atendiendo a la estructura molecular del receptor y al mecanismo de transduccin acoplado a este, se distinguen 4 tipos o familias de receptores fisiolgicos.

R ecep tor ( in h ib it o rio ) Tran sdu ctor ( p ro te n a G in h ib id ora )

H
2

E fect or ( e n zi m a ) A d e n il c ic l a sa Gi G TP GD P AT P G DP Gs GTP

R ecep tor ( e x c i ta t o rio ) Fig. 6.2. Va de transduccin de seales o sistema receptor-efector. El AMPc se sintetiza por la enzima adenilciclasa en la superficie citoplasmtica de la membrana celular, luego de la activacin de los receptores beta adrenrgicos () por el neurotransmisor o la hormona (H); para lograr la estimulacin de esta enzima, el receptor unido al ligando activa a una protena transductora con funcin estimuladora (Gs), que a su vez interacta con la adenilciclasa y la activa. Una protena transductora con funcin inhibidora (Gi) interacta con la adeniciclasa y la inhibe en respuesta a la activacin de receptores alfa adrenrgicos (2). El AMPc activa de manera especfica una protena quinasa que fosforila diferentes protenas celulares. La modificacin funcional originada por la fosforilacin de tales protenas constituir la respuesta celular a la accin del ligando.

Tran sdu ctor ( p ro te n a G e st im u la d o ra )

S egu n d o m en saj ero

P ro t e n a q u i n a sa F o sfo r il a c i n d e p ro te n a s E F EC TO

In h i b ic i n

A c tiv a c i n

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Tipo 1. Receptores acoplados a canales inicos. Se denominan tambin ionotrpicos o iontropos. Se encuentran localizados en la membrana celular acoplados directamente a un canal inico del que forman parte, es decir, el receptor forma parte de la estructura del canal. Los receptores ionotrpicos se encuentran en un lugar de fcil acceso al ligando, localizado en la porcin extracelular de la protena transmembrana (Fig. 6.3).
Io n e s

D e sp o la r iz a c i n o H ip e rp ol a ri z a c i n

E F EC TO (m il ise gu n do s )

A travs de estos receptores actan los mediadores fisiolgicos (neurotransmisores) que producen efectos celulares en milisegundos (transmisin sinptica). La unin del ligando con el receptor desencadena la apertura o el cierre del canal, lo que a su vez origina cambios en el potencial transmembrana (despolarizacin o hiperpolarizacin). A esta familia de receptores pertenecen el receptor colinrgico nicotnico, el receptor GABAA del cido gammaaminobutrico, el receptor triptaminrgico 5-HT3 y los receptores de glutamato, aspartato y glicina. Tipo 2. Receptores acoplados a protenas G. Se les denomina tambin metabotrpicos o metabtropos. Estn localizados en la membrana celular y regulan diferentes molculas efectoras por mediacin de un grupo de protenas, con funcin transductora, denominadas protenas G por su capacidad de fijar e hidrolizar al GTP. En los ltimos aos se ha comprobado la existencia de toda una familia de protenas G, estas al ser activadas por los receptores metabotrpicos, convierten las seales de los ligandos reguladores en activacin o inhibicin de protenas efectoras (Figs. 6.4 y 6.2), las cuales pueden ser: enzimas (adenilciclasa, fosfolipasas A2 , C y D), canales inicos (canales de calcio, de potasio y de sodio), protenas contrctiles y algunas protenas de transporte. A esta familia pertenecen los receptores siguientes: 1. Adrenrgicos y . 2. Dopaminrgicos. 3. Colinrgicos muscarnicos.

R : R e c e p to r

Fig. 6.3. Receptores acoplados a canales inicos .

Io n e s

G o C am bios en la e x c i ta b i li d ad

E G o

S e g u n d o s m e n sa je ro s (A M P c , G M P c , D A G , I P 3 )

L ib e r a c i n d e c a l c io

F o sfo r il a c i n d e p r ot e na s

O tro s

E F EC TO (s e g u n d o s)

Fig. 6.4. Receptores acoplados a protenas G.

R : R e c e p to r E : E nzim a G : P ro t e n a s G

A M P c : 3 ,5 a d e n o s n m o n o fo s fa to c c l ic o G M P c : 3 , 5 g u a n o s n m o n o f os fa t o c cl ic o D A G : D ia c i lg l ic e r o l

IP 3 : In o s ito l tr ifo sfa t o In h i b ic i n A c ti va c i n

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4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.

Histaminrgicos. Triptaminrgicos. Purinrgicos. Receptor GABAB. Receptores de eicosanoides (prostaglandinas, leucotrienos). Receptores de angiotensina II. Receptores de bradiquinina. Receptores de opioides. Receptores de diversas hormonas (hipotalmicas, hipofisarias, glucagn, etc.).

Tipo 3. Receptores con actividad enzimtica. Estn localizados en la membrana celular, y en su estructura se distinguen 2 regiones o dominios: uno, para unirse al ligando (dominio de fijacin) y otro, con actividad enzimtica propia (dominio efector o cataltico). Estos dominios se distinguen tambin por su situacin en relacin con la membrana plasmtica (Fig. 6.5); el dominio de fijacin es extracelular y la unin con el ligando ocasiona la modificacin necesaria para que el dominio cataltico, intracelular, acte sobre sus sustratos especficos. A esta familia pertenecen los receptores que tienen actividad de guanil ciclasa y las protenas quinasas receptoras (receptores que son tirosina quinasa y receptores que son serina o treonina quinasa). Las protenas quinasas actan por fosforilacin de protenas efectoras (enzimas incluidas otras quinasas, protenas estructurales, protenas reguladoras, etc.), lo que puede modificar sus propiedades individuales o influir en sus interacciones con otras protenas efectoras.

Los ligandos de las protenas quinasas receptoras son molculas peptdicas que pertenecen al grupo de los factores de crecimiento: insulina, factor de crecimiento epidrmico, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factores de crecimiento tipo insulina y algunas citoquinas. Los ligandos de los receptores que tienen actividad de guanil ciclasa son una serie de hormonas peptdicas (ejemplo, pptido atrial natriurtico) secretadas por las clulas del atrio del corazn, cuando la tensin arterial aumenta. Los receptores que son guanil ciclasa se localizan en clulas renales y en el msculo liso de los vasos sanguneos. Su activacin, en el rin, estimula la excrecin de sodio y agua, y en las clulas musculares ocasiona relajacin (vasodilatacin). La activacin de los receptores de esta familia genera en el organismo respuestas celulares inmediatas (demoran minutos en aparecer) y tardas, que suelen ser de duracin prolongada. Tipo 4. Receptores que regulan la transcripcin de genes. Se les conoce tambin con el nombre de factores de transcripcin. Son protenas intracelulares que actan por medio de la regulacin de la transcripcin de genes y pueden estar localizadas en el ncleo o en el citoplasma celular; por lo que, el ligando endgeno o el frmaco, para interactuar con ellas, debe primero penetrar al interior de la clula (Fig. 6.6).

+
A DN DF A RN m A RN m DC S n t e si s d e p ro t e n a s E F EC TO (h o r a s) P ro t e n a fo s fo ri la d a Fig. 6.6. Receptores que regulan la transcripcin de genes. E F EC TO (m in u t o s)

P ro t e n a

Fig. 6.5. Receptores con actividad enzimtica. En su estructura se distinguen 2 regiones o dominios: dominio de fijacin (DF) de localizacin extracelular y dominio cataltico (DC) de localizacin intracelular.

En la estructura de estos receptores se distinguen 2 regiones o dominios diferentes: un dominio de unin con el ligando y un dominio para la unin del receptor con secuencias especficas del ADN, denominadas elementos de respuesta hormonal, que son indispensables para la correcta transcripcin de algunos genes. La interaccin del ligando con el receptor modifica de forma sustancial la molcula receptora, lo que posibilita que

61

esta pueda asociarse al ADN del cromosoma (Fig. 6.6). El complejo receptor-ligando se considera un factor de transcripcin nuclear, capaz de reconocer y unirse al elemento de respuesta hormonal especfico, y actuar sobre este como regulador transcripcional positivo (activa la transcripcin de genes) o, en determinadas situaciones, como regulador transcripcional negativo (reprime la transcripcin de genes). El resultado final ser la modificacin de la sntesis de protenas especficas codificadas por dichos genes. Un conjunto de ligandos parcialmente homogneos ejerce sus acciones al interactuar con receptores de esta familia, entre ellos se encuentran: 1. Sustancias de naturaleza esteroide (glucocorticoides, mineralocorticoides, esteroides gonadales, vitamina D y sus metabolitos activos). 2. Hormonas tiroideas (T3 y T4 ). 3. Retinoides (retinol o vitamina A, carotenoides, tretinona, isotretinona y etretinato). 4. Sustancias inductoras del metabolismo de frmacos (fenobarbital). La activacin de los receptores que regulan la transcripcin de genes produce en el organismo respuestas celulares tardas (demoran horas en aparecer), que suelen ser de duracin prolongada.

Afinidad y actividad intrnseca

Para que un frmaco produzca un efecto biolgico necesita reunir 2 propiedades fundamentales: afinidad y actividad intrnseca. Afinidad. Es la capacidad que posee un frmaco de unirse al receptor y formar el complejo frmaco-receptor. Actividad intrnseca. Es la capacidad que tienen los frmacos, una vez unidos al receptor, de generar un estmulo y desencadenar la respuesta o efecto farmacolgico. Esta propiedad se representa por la letra griega y permite diferenciar qu frmacos se unen al mismo sitio receptor y no producen efectos iguales. Los frmacos provistos de gran afinidad por el receptor y alta actividad intrnseca se conocen con el nombre de frmacos agonistas. Cuando un frmaco posee afinidad por el receptor, pero no actividad intrnseca, se le denomina frmaco antagonista, debido a que bloquea los efectos normalmente inducidos por los agonistas. Los antagonistas no desarrollan ningn efecto por s mismos y su accin solo se pone de manifiesto en presencia de un agonista (Fig. 6.7). Existen tambin frmacos dotados de afinidad, pero con actividad intrnseca pequea; estos frmacos se comportan, en presencia de un agonista potente, a la vez como agonistas y antagonistas y se denominan agonistas

E x c it a to ri o R E st m u lo M e c a n ism o s d e tr a n sd u c c i n de se a l e s E F EC TO o In h i b it o rio

N O E F E C T O (b lo q u e o d e la a c c i n de l a g o n i sta )

A g on i st a

A n ta g o n is ta

Fig. 6.7. Agonistas y antagonistas. La unin del agonista (mediador fisiolgico o frmaco) con el receptor ocasiona un cambio conformacional en la molcula receptora, lo cual desencadena una reaccin multisecuencial que finalmente conduce a la aparicin de un efecto de carcter excitatorio o inhibitorio. El frmaco antagonista, al carecer de actividad intrnseca, no desarrolla ningn efecto por s mismo y su accin solo se pone de manifiesto en presencia de un agonista, debido a que al ocupar el receptor impide el efecto normalmente inducido por el agonista (accin bloqueadora).

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parciales. Algunos autores tambin los denominan antagonistas parciales o frmacos de accin dual, ya que al ocupar el receptor impiden la accin del frmaco capaz de generar el efecto farmacolgico mximo, o sea, impiden la accin del agonista total. En trminos simples, la actividad intrnseca de un agonista total o completo puede considerarse igual a 1 ( =1), la de un antagonista igual a 0 ( = 0) y la de un agonista parcial entre 0 y 1 (0 < < 1). En la figura 6.8 se resumen los pasos que tienen lugar desde que se administra un frmaco al organismo hasta que aparece el efecto final. La concentracin del frmaco que, en un momento dado, se alcanza en los receptores, est condicionada por su absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. Dependiendo de la concentracin, de la afinidad del frmaco por su receptor y de su actividad intrnseca, se origina el estmulo que desencadena los mecanismos de transduccin de seales, los que conducen finalmente a la aparicin del efecto farmacolgico. En el organismo, la intensidad y calidad de las respuestas a los frmacos pueden verse afectadas por la puesta en marcha de mecanismos reflejos de ajuste homeosttico.

Clasificacin de los receptores

El estudio de los receptores mediante diferentes tipos de tcnicas y mtodos de investigacin (mtodo farmacolgico, tcnica de fijacin de radioligandos marcados, tcnicas de produccin de anticuerpos monoclonales, tcnicas de clonado molecular, entre otras) ha permitido no solo la identificacin y caracterizacin de grupos distintos de receptores, tambin de subtipos dentro de cada grupo. La reciente aplicacin de tcnicas de clonado molecular al anlisis de la multiplicidad de receptores ha contribuido a

descubrir nuevos subtipos muy relacionados en aquellos casos donde se pensaba que exista una sola especie (tabla 6.2). Se estudia intensamente la posible aplicacin de este conocimiento en la teraputica; sin embargo, la identificacin de innumerables subtipos de receptores por medio de clonacin molecular tambin plantea dudas sobre la importancia de estos, en particular, cuando son prcticamente idnticos en sus mecanismos de transduccin de seales. La tabla 6.2 muestra una clasificacin general de los principales tipos y subtipos de receptores. Desde el punto de vista prctico, la clasificacin de receptores farmacolgicos constituye una base til para resumir los efectos de los frmacos. Si se clasifican los receptores y se definen los efectos farmacolgicos que estos median en los diferentes tejidos, afirmar que un frmaco activa un tipo especfico de receptor equivale a resumir su espectro de acciones y los agentes que lo antagonizan. De manera similar, la afirmacin de que un medicamento bloquea un tipo particular de receptor, especifica tambin los agentes que lo antagonizarn y los sitios precisos de accin. Los esquemas de clasificacin de receptores facilitan tambin la obtencin de innumerables agonistas y antagonistas con mayor selectividad por tipos y subtipos especficos de receptores. La sntesis de estos frmacos (agonistas y antagonistas selectivos) ofrece a mdicos y estomatlogos, compuestos que poseen proporciones mayores de efectos teraputicos que de efectos indeseables. Resulta oportuno destacar que la "selectividad" de los denominados agonistas y antagonistas especficos es demostrable, casi siempre, con concentraciones relativamente bajas del frmaco; pero a medida que estas aumentan, la especificidad de la accin se va perdiendo debido a la activacin de otros receptores.

M e c a n ism o s re g ul a d o re s

A D M IN IS TR A C I N D EL F ` RM A C O

A b so rc i n D i st rib u ci n M e t a b o li sm o E x c re c i n

C o n c e n tr a c i n e n e l si ti o de a c c i n ( re c e p to r)

C o m p l e jo f m a c o r re c e p to r

E st m u lo

M e c a n ism o s d e t ra n sd u c c i n d e se a le s

E F EC TO

In t e ra c ci n c o n o tr o s re c e p to re s

Fig. 6.8. Factores que condicionan el efecto de los frmacos.

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Tabla 6.2. Clasificacin general de los receptores Receptores Adrenrgicos Tipos Alfa () Beta () Dopaminrgicos (D) Colinrgicos Nicotnicos (N) Muscarnicos (M) Subtipos 1 (A, B, D) 2 (A, B, C) 1 , 2 , 3 D1, D2, D3, D4, D5 Nm, Nn M 1 , M2 , M3 m1, m2, m3, m4, m5 H1, H2, H3 5-HT1 (A,B,D,E,F) 5- HT2 (A,B,C) , 5-HT3, 5-HT4 5-HT5 (A,B) , 5-HT6, 5-HT7 AT1, AT2 B1, B2 DP, FP, IP, TP, EP (1,2,3,4) LTB4, LTC4, LTD4 / LTE4 ETA, ETB V1A , V1B , V2 1, 2 1, 2, 3 1, 2 A1, A 2, A3, A4 P2 ( X, Y, Z) P2U P2T Ionotrpicos (NMDA, AMPA) Metabotrpicos GABAA, GABAB -

De autacoides

Histaminrgicos (H) Triptaminrgicos (5-HT) (o serotoninrgicos) Angiotensina II (AT) Cininas (bradiquinina y calidina) Prostaglandinas (P) Leucotrienos (LT) Endotelinas (ET) Vasopresina (V)

De opioides

Mu ( ) Kappa () Delta () Adenosina (A o P1) ATP (P2) UTP (P2) ADP (P2) Glutamato y aspartato

Purinrgicos

De neurotransmisores centrales aminoacdicos

cido gammaaminobutrico Glicina De hormonas Hipotalmicas Hipofisarias Insulina Glucagn Glucocorticoides Mineralocorticoides Andrgenos Estrgenos Progesterona

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Receptores presinpticos y possinpticos

Para comprender los efectos de algunos frmacos resulta til diferenciar la localizacin de los receptores en relacin con las neuronas; en estas pueden distinguirse receptores somadendrticos (localizados en o cercanos al cuerpo celular y las dendritas), que al ser activados provocan modificacin de las funciones de estas estructuras (sntesis de protenas o generacin de potenciales de accin). En las neuronas son los equivalentes a los receptores localizados en estructuras no neurales, pero que reciben inervacin (msculo liso y glndulas), este tipo de receptor es denominado possinptico (Fig. 6.9). En las neuronas existen tambin receptores localizados en las terminaciones axnicas, que al ser activados facilitan o inhiben la liberacin del neurotransmisor; por su ubicacin, a estos receptores se les denomina presinpticos (Fig. 6.9). Los receptores presinpticos constituyen un importante sistema de regulacin fisiolgica de las sinapsis en el sistema nervioso, que modula la liberacin del neurotransmisor desde la terminacin nerviosa (modulacin presinptica) en respuesta a mltiples influencias reguladoras de carcter facilitador o inhibidor. Diversos tipos de terminaciones nerviosas (noradrenrgicas, colinrgicas, dopaminrgicas, triptaminrgicas, etc.) estn sujetos a este tipo de modulacin, y diferentes mediadores (catecolaminas, acetilcolina, angiotensina II,

prostaglandinas, neuropptidos, etc.) pueden influir sobre ellas al interactuar con receptores presinpticos especficos. La mayora de los receptores presinpticos estn acoplados a protenas G (receptores metabotrpicos) y regulan la liberacin del neurotransmisor, modificando principalmente la entrada de calcio en la terminacin nerviosa (Fig. 6.9).

Clasificacin e importancia de los receptores presinpticos

Segn el tipo de mediador con el que interactan, los receptores presinpticos pueden ser clasificados en heterorreceptores y autorreceptores (Fig. 6.10).
T e rm in a c i n n e r vi o sa si m p ic a t T e rm in a c i n n e r vi o sa p a r as im pti ca

NA Pg NA

NA
AC AC ON G l d u la n e x o c ri n a C lu la s e n d o te lia l e s N A : N o ra d r e n a li n a A C : A c e t ilc o lin a P g : P ro s ta g l a n d in a s O N : x i do n tr ic o

AC

T e rm in a c i n n e rv i osa

M sc u lo li so

Ca

2+

Ca
2+

2+

H e te ro rre c e p t o re s
2+

C anal de C a

C anal de C a Ca NT
2+

A u to rr e ce p to r e s

In h i b e la l ib e r a c i n d e l ne u ro tr a n sm i so r E st im u l a la l ib er a c i n d e l n e u ro tr a n sm iso r

R e c e p t or p re sin t ic o p in h ib id o r

E x o c it o sis

R e c e p t or p re sin t ic o p fa c ili ta do r

Fig. 6.10. Receptores presinpticos. Autorreceptores y heterorreceptores.

NT

R e c e p t or e s p o ss in ti c o s p In h i b ic i n A c t iv a c i n N T : N e u ro tr a n sm i so r Fig. 6.9. Receptores presinpticos y possinpticos.

Los heterorreceptores inhiben o facilitan la liberacin del neurotransmisor en respuesta a seales de neurotransmisores y cotransmisores (ATP, neuropptido Y, pptido intestinal vasoactivo, sustancia P, xido ntrico, etc.) procedentes de otras terminaciones nerviosas, o al interactuar con sustancias producidas localmente en los tejidos (xido ntrico, prostaglandinas, angiotensina II, histamina, etc.). Los autorreceptores interactan con el propio neurotransmisor liberado por la neurona. Existen autorreceptores que al ser activados inhiben la liberacin del neurotransmisor (sistema de retroalimentacin negativa), mientras que otros

65

al ser estimulados, facilitan la liberacin del transmisor (sistema de retroalimentacin positiva). En la figura 6.11 se muestra a manera de ejemplo un resumen de los principales receptores presinpticos reguladores de la liberacin de noradrenalina (NA) desde una terminacin nerviosa adrenrgica. Como se puede apreciar, el proceso de liberacin de noradrenalina est sujeto a mltiples influencias reguladoras de carcter facilitador e inhibidor. El principal elemento regulador es la propia noradrenalina liberada, que al actuar sobre autorreceptores 2 adrenrgicos inhibe la liberacin de ms noradrenalina. En esta terminacin nerviosa influyen adems otros mediadores de origen humoral y nervioso que actan sobre sus correspondientes heterorreceptores. Son facilitadores de la liberacin de noradrenalina la adrenalina (A), la angiotensina II, el GABA (mediante receptores GABAA ) y la acetilcolina (mediante receptores colinrgicos nicotnicos). Los inhibidores de la liberacin son la prostaglandina E2 ( PgE2 ), los pptidos opioides (encefalinas), la dopamina, la adenosina, el GABA (mediante receptores GABAB ) y la acetilcolina (mediante receptores colinrgicos muscarnicos). Por ltimo, es importante destacar que los receptores presinpticos constituyen un sistema de regulacin fisiolgica que puede ser muy utilizado con fines farmacolgicos. Diferentes frmacos ejercen sus acciones al inhibir o facilitar la liberacin de neurotransmisores por activacin o bloqueo de receptores presinpticos. De modo general, los frmacos antagonistas incrementan la liberacin del

neurotransmisor por bloqueo de receptores presinpticos inhibidores, y la disminuyen al bloquear los facilitadores. Por el contrario, los frmacos agonistas disminuyen la liberacin del transmisor por activacin de receptores presinpticos inhibidores, y la aumentan al estimular los facilitadores.

Antagonismos
El antagonismo es la interferencia (disminucin o anulacin) de la accin de una sustancia qumica mediante la accin de otra. La importancia de los antagonismos en el campo farmacolgico y teraputico es extraordinaria; basta sealar que la interferencia de la accin de los neurotransmisores fisiolgicos, noradrenalina y acetilcolina, o la de autacoides como la histamina, constituye la base de intervenciones teraputicas tan importantes como el tratamiento farmacolgico de la hipertensin arterial, el tratamiento de la intoxicacin por organofosforados y el empleo de antihistamnicos en el tratamiento de procesos alrgicos (antihistamnicos clsicos o H1), as como en el tratamiento de la lcera pptica (antihistamnicos H2). Adems, en la prctica clnica se presentan con frecuencia casos de sobredosificacin de frmacos que pueden ser controlados si se dispone de antagonistas especficos. De acuerdo con su naturaleza y mecanismo, el antagonismo puede ser clasificado en 3 tipos: qumico, fisiolgico y farmacolgico.

T e rm in a c i n n e r vi o sa n o ra d r e n rg ic a M e d i a d o re s fi si ol g ic o s N A /A A c e til c o li n a D o pa m in a E n c e fa lin a s A d e no sin a AT P GA BA P gE2 5 -H T H i st a m i na R e c e p t ore s p re sin ti c o s p A u to rr e c e p to r

2

R e c e p t ore s p re sin ti c o s p A u to rr e c e p to r
2

M e d i a d o re s fi si ol g ic o s N A /A A n gi o t en s in a II GA BA A c e til c o li n a

H e te ro rre c ep t o re s M u sc a r n i c o s D2 P1 P2 GA BAB EP 5 -H T 1 H2

NA

H e te ro rre c ep t o re s AT 1 GA BAA N i c o t n ic o s

NA

R e c e p t ore s p o ssi n t ic o s p

In h i b e n la lib e r a c i n d e n o rad re n a l in a E st im u la n la l ib er a c i n d e n or a d re n a l in a Fig. 6.11. Receptores presinpticos reguladores de la liberacin de noradrenalina.

66

Antagonismo qumico
Se produce como resultado de una reaccin qumica entre 2 sustancias, lo que origina la prdida del efecto farmacolgico o txico de la sustancia activa (antagonismo por neutralizacin). Este tipo de antagonismo se produce previo a la interaccin agonista-receptor y presenta gran importancia dentro del campo de la toxicologa (Fig. 6.12).

A g on ist a -1

R e c e p t or -1

Entre las intoxicaciones por metales pesados resulta particularmente importante la producida por el hierro, ya que este metal a menudo puede ser causa de envenenamiento en nios de corta edad que ingieren, por error o por accidente, dosis masivas de sales ferrosas utilizadas para combatir la anemia ferropnica. En estos casos, con la finalidad de eliminar el metal del organismo, se utiliza el antagonista deferoxamina (Fig. 6.14), que posee la propiedad de combinarse con el hierro trivalente (frrico) de los depsitos orgnicos (excepto de la hemoglobina), para formar un quelato (ferrioxamina) de bajo peso molecular, soluble y de fcil excrecin renal.
OH H O C C H3 H2 N O N N C O C HN O

E fe c t o -1

A N T A G O N IS TA Q U M IC O

A l n i ve l d e l re c e p to r

A l n i ve l p o sre c e p to r

A N T A G O N IS TA FA R M A C O L G IC O

A g on ist a -2 (A N T A G O N IS T A F IS IO L G IC O )

O R e c e p t or -2 RG AN O E F EC TO R E fe c t o -2

NH

O C N OH

D e fe ro xa m in a Fig. 6.12. Relaciones fundamentales entre agonistas y antagonistas en los diferentes tipos de antagonismos.

O C N H

Diferentes ejemplos clsicos permiten comprender mejor el concepto de antagonismo qumico. Empleo de agentes quelantes en el tratamiento de la intoxicacin por metales pesados. Los agentes quelantes (cido etilendiaminotetractico EDTA, dimercaprol, penicilamina, deferoxamina, etc.) evitan o revierten los efectos txicos de los metales pesados (plomo, mercurio, hierro, arsnico, oro, bismuto, cobre, etc.) por la capacidad que tienen de reaccionar con estos cationes para formar complejos cclicos (quelatos) ms estables que los correspondientes a la combinacin del metal con ligandos del organismo (ejemplo, enzimas), esenciales para los procesos metablicos celulares (Fig. 6.13). Los quelatos formados tendrn una toxicidad muy pequea por ser complejos poco disociables (no existe prcticamente metal ionizado), solubles y de rpida excrecin.
SH a) E SH + S R As E S As

N
2

H 3C F e rr io x a m in a

O N 3+ O Fe C O O O C N

C O

C N O H

Fig. 6.14. Deferoxamina y su complejo quelado con hierro (ferrioxamina).

Empleo de protamina en el tratamiento de las hemorragias por sobredosificacin de heparina. La hemorragia leve causada por la heparina por lo general puede controlarse sin la administracin de su antagonista especfico,
R

L ig a n d o e n d g e no (e n zi m a - S H )

M e t a l p e sa d o (a r se n i c a l)

C o m p l e jo l ig a n d o - m e t al (e n zi m a - a rs e n ic a l )

C H 2O H b) CHSH C H 2S H A g e n te q u e l a n te (d i m e r c a p ro l ) M e t a l p e sa d o (a r se n i c a l) + R As

C H 2O H HC H2C S S As R

Q u e la t o (c o m p le j o d im e rc a p ro l - a rse n i c a l)

Fig. 6.13. Empleo de agentes quelantes en el tratamiento de la intoxicacin por metales pesados. a) Inhibicin de una enzima sulfhidrlica (enzima-SH) por un compuesto arsenical. b) Unin del arsenical con el dimercaprol, que da lugar a un quelato pentagonal ms estable que el complejo enzimaarsenical.

67

pero si la hemorragia es grave y pone en peligro la vida del paciente, ser necesario revertir con rapidez su efecto anticoagulante mediante la administracin del antdoto sulfato de protamina. El sulfato de protamina es la sal de una protena de bajo peso molecular con propiedades muy bsicas (elevada carga electropositiva) por su alto contenido en arginina; mientras que la heparina es un cido fuerte con una elevada carga electronegativa por la presencia de grupos aninicos en su estructura. Esta diferencia de cargas elctricas posibilita que la protamina se combine firmemente con la heparina y la inactive al neutralizar la electronegatividad de su molcula, necesaria para ejercer su accin anticoagulante (Fig. 6.15).
COO + H NH
+ 3

NH 3 A rg

P ro t SO 3

Empleo de fragmentos Fab especficos contra digoxina en el tratamiento de la intoxicacin digitlica que pone en peligro la vida del paciente. Las dosis muy elevadas de glucsidos cardacos (digoxina, digitoxina, etc.) inhiben la enzima Na+, K+- ATP asa en las clulas de todo el organismo, de modo que se produce un aumento progresivo de la concentracin plasmtica de potasio que siempre es mortal; esto puede ser revertido mediante la administracin de fragmentos Fab purificados de anticuerpos especficos contra la digoxina. Estos fragmentos se combinan con la digoxina y la digitoxina disminuyendo la concentracin del frmaco libre, capaz de reaccionar con la enzima ATP asa de la membrana de las clulas. El complejo formado (Fab-digital) es eliminado fcilmente por la orina. Esta forma de inmunoterapia contra la digoxina es relativamente costosa y se reserva para los casos de toxicidad por digital que ponen en peligro la vida del paciente (ejemplo, la ingestin masiva del frmaco en intentos suicidas).

Antagonismo fisiolgico
C o m p l e jo h e p a r in a - p ro ta m i na

A rg in in a (A rg ) P ro t a m i n a (P r ot )

H e p a ri na (H )

Fig.6.15. Mecanismo de accin de la protamina. La protamina, protena bsica por la presencia sobre todo de arginina, se combina con la heparina que posee grupos cidos y da lugar al complejo heparinaprotamina.

Empleo de anticidos para neutralizar la acidez de la secrecin gstrica. Los anticidos (ejemplo, hidrxidos de aluminio y magnesio) son sustancias bsicas e inorgnicas que neutralizan el cido clorhdrico en la luz gstrica, por medio de reacciones qumicas que forman sales (cloruros) y agua (Fig. 6.16). El resultado de esta reaccin es la alcalinizacin del contenido del estmago (elevacin del pH intragstrico), lo que constituye la base del uso de estos frmacos en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la acidez de la secrecin gstrica (lcera pptica y reflujo gastro-esofgico).
A n ti id o s c A l(O H ) 3 M g (O H )2

Este tipo de antagonismo ocurre cuando 2 agonistas actan en un mismo rgano efector a travs de receptores diferentes, produciendo acciones opuestas que se contrarrestan (Fig. 6.12). Algunos autores lo denominan tambin antagonismo funcional, trmino utilizado originalmente para describir la relacin antagnica entre los impulsos nerviosos simpticos y parasimpticos en un mismo rgano efector. El antagonismo fisiolgico, en general, ocurre en la mayor parte de los rganos que reciben doble inervacin, simptica y parasimptica, cuyas influencias de manera habitual se contraponen desde el punto de vista fisiolgico. Ejemplos de antagonismo fisiolgico: 1. La noradrenalina aumenta la frecuencia cardaca al estimular receptores 1 adrenrgicos en el corazn. La acetilcolina se opone a esta accin (disminuye la frecuencia cardaca) por estimulacin de receptores colinrgicos muscarnicos M2 localizados en el mismo rgano. 2. La histamina provoca broncoconstriccin al estimular receptores histaminrgicos H1 en el rbol traqueobronquial. El salbutamol contrarresta esta accin al producir broncodilatacin por activacin de receptores adrenrgicos 2 bronquiales. Este antagonismo constituye, en buena medida, la base del tratamiento sintomtico del asma bronquial.

H Cl (p H )

H Cl (p H )

Antagonismo farmacolgico
Los frmacos antagonistas disminuyen o anulan, segn la dosis, el efecto de un frmaco agonista al impedir la formacin del complejo frmaco-receptor o la puesta en marcha de las reacciones secundarias a la formacin de dicho complejo (Fig. 6.12). El agonista puede ser una sustancia fisiolgica (acetilcolina, noradrenalina, etc.) o un frmaco administrado al organismo.

A l(O H ) 3 + 3 H C l M g (O H ) 2 + 2 H C l

A lC l 3 + 3 H 2 O M g C l2 + 2 H 2 O

Fig. 6.16. Empleo de anticidos para neutralizar la acidez de la secrecin gstrica.

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Este tipo de antagonismo, sin lugar a dudas, es el que presenta mayor inters por ser el ms trascendente desde el punto de vista teraputico; adems, es importante sealar que la identificacin de los receptores se ha basado, en gran medida, en el estudio de las respuestas a determinados agonistas y en la posibilidad de su bloqueo especfico por medio de frmacos antagonistas. Existen 2 tipos fundamentales de antagonismo farmacolgico: antagonismo no competitivo y antagonismo competitivo, este ltimo puede ser reversible o irreversible. Antes de pasar al estudio de los tipos de antagonismo farmacolgico, es necesario recordar las curvas dosis-efecto o dosis-respuesta. Estas grficas muestran las relaciones de magnitud entre la dosis administrada del frmaco agonista y la intensidad de la respuesta obtenida. Si representamos grficamente en el eje de las abscisas la dosis administrada (dosis a escala aritmtica) y en las ordenadas la respuesta, se obtiene una curva con forma de hiprbola rectangular similar a la de la figura 6.17, que resulta poco til en la prctica, ya que dificulta los clculos. Por esta razn, suele representarse poniendo en las abscisas el logaritmo de la concentracin del frmaco (dosis a escala logartmica) y en las ordenadas el efecto (frecuentemente expresado como porcentaje del efecto mximo); de esta manera, la curva adquiere una forma sigmoide (Fig. 6.17) y en ella pueden estudiarse una serie de caractersticas importantes (captulo 2).
a) E fe c t o (% ) 100

Antagonismo farmacolgico competitivo

En este tipo de antagonismo, las molculas del frmaco agonista y del antagonista compiten por un mismo receptor (Fig. 6.18). A los antagonistas farmacolgicos que actan sobre los receptores a menudo se les denomina bloqueadores. El antagonismo competitivo, segn el carcter de la unin del antagonista al receptor, se clasifica en reversible e irreversible.
a) N O E FE CT O E F EC TO

A u m e n to d e l a c o n c e n t ra c i n d e l a go n ist a

b) N O E FE CT O N O E FE CT O

A u m e n to d e l a c o n c e n t ra c i n d e l a go n ist a

A g on ist a R : R e c e p to r A n ta g o n i sta s

50

C o n c e n tr a c i n f a c o rm b) E fe c t o (% ) 100

Fig. 6.18. Representacin esquemtica del antagonismo farmacolgico competitivo. a) Antagonismo competitivo reversible. La unin del antagonista con el receptor es reversible y puede lograrse el desplazamiento del antagonista al aumentar la concentracin del agonista. b) Antagonismo competitivo irreversible. La unin del antagonista con el receptor es irreversible (formacin de enlaces qumicos covalentes) y no se logra desplazar al antagonista con concentraciones mayores del agonista.

50

L o g . C on c e n tr a c i n f a c o rm Fig. 6.17. Configuracin de las curvas dosis-respuesta. a) Curva hiperblica que relaciona la dosis (a escala lineal) del frmaco con la intensidad de la respuesta. Las dosis del frmaco se representan en la abscisa como concentraciones. b) Curva sigmoide que relaciona la dosis (a escala logartmica) del frmaco con la intensidad de la respuesta. Las dosis del frmaco se representan en la abscisa con el logaritmo de las concentraciones. La lnea horizontal interrumpida indica el punto en el que se alcanza el 50 % del efecto mximo. La perpendicular trazada a partir de la intercepcin indica la dosis que provoca e 50 % de la respuesta mxima.

Cuando la unin tiene carcter reversible puede lograrse el desplazamiento del antagonista, utilizando mayores concentraciones del agonista, o sea, el antagonismo es superable y se denomina competitivo reversible; (Fig. 6.18) entonces, en presencia del frmaco antagonista, se requerirn mayores concentraciones del agonista para obtener el mismo efecto mximo. Grficamente esto se traduce en un desplazamiento de la curva dosis-respuesta hacia la derecha (Fig. 6.19) en presencia del antagonista. Como ejemplo, si el receptor muscarnico de una clula muscular lisa o glandular, inervada por el parasimptico, es ocupado por la acetilcolina (agonista), se produce el efecto tpico de este neurotransmisor (contraccin muscular o secrecin glandular); pero, si el receptor es ocupado por la atropina (antagonista competitivo) no se produce respuesta

69

alguna porque este frmaco, al ser un antagonista, carece de actividad intrnseca y "bloquea" al receptor, es decir, impide que el agonista se una a este y produzca sus efectos. En este caso, al ser reversibles las interacciones de los ligandos (acetilcolina y atropina) con el receptor, cualquiera de los 2 puede ser desplazado de su unin con la molcula receptora por elevadas dosis del otro; este ejemplo constituye la base del uso de elevadas dosis de atropina en el tratamiento de la intoxicacin por organofosforados (captulo 7).
E fe c t o (% ) 100 A 50 A+ B

prequirrgica del paciente. Este frmaco es un antagonista competitivo que "bloquea" a los receptores 1 y 2 adrenrgicos de manera irreversible, e impide que las catecolaminas se unan a estos para producir sus efectos (vasoconstriccin, aumento de la frecuencia cardaca y de la contractilidad miocrdica, etc.). De este modo la fenoxibenzamina controla las crisis de hipertensin grave y reduce otros efectos indeseables de las catecolaminas. Empleo de cido acetilsaliclico como antiagregante plaquetario. En las plaquetas, el principal producto de la enzima ciclooxigenasa (COX) es el tromboxano A2 (TXA2), inductor de agregacin plaquetaria y potente vasoconstrictor (captulo 10). El cido acetil saliclico (aspirina) impide la formacin del TXA2 al inhibir de forma irreversible a la COX por acetilacin covalente de su sitio activo (Fig. 6.20). Dado que las plaquetas no sintetizan protenas nuevas, el efecto de la aspirina en la ciclooxigenasa plaquetaria es permanente y persiste durante toda la vida media de la plaqueta (7 a 10 das).
a) AA b) AA

L o g . C on c e n tr a c i n Fig. 6.19. Curva dosis-efecto del agonista A en presencia del antagonista competitivo B. A: agonista en ausencia del antagonista. A+B: agonista en presencia del antagonista competitivo. Obsrvese como en presencia del antagonista, la curva dosis-efecto se desplaza paralelamente hacia la derecha sin disminuir el efecto mximo.

EC

EC

Mltiples ejemplos ponen de manifiesto la importancia del antagonismo competitivo reversible en el campo de la teraputica (ver aplicaciones teraputicas de los agonistas y antagonistas de receptores adrenrgicos y colinrgicos). Cuando la unin del frmaco antagonista al receptor es irreversible, debido a la formacin de enlaces qumicos covalentes, el complejo frmaco-receptor ser estable y no podr lograrse el desplazamiento del antagonista, utilizando mayores concentraciones del agonista; en este caso, el antagonismo se denomina competitivo irreversible (Fig. 6.18), aunque algunos autores tambin lo llaman antagonismo no competitivo; sin embargo, se prefiere reservar este trmino para el antagonismo que no involucra la ocupacin del receptor (ver antagonismo no competitivo). En general, el antagonismo competitivo irreversible se observa con frmacos que poseen grupos qumicos capaces de formar enlaces covalentes con el receptor. Estos frmacos se utilizan principalmente para el estudio de receptores y muy pocos presentan aplicaciones teraputicas, por ejemplo. Empleo de fenoxibenzamina en el tratamiento del feocromocitoma. Los feocromocitomas son tumores de la mdula suprarrenal y de las neuronas simpticas que secretan enormes cantidades de catecolaminas hacia la circulacin, como consecuencia se produce hipertensin que puede ocurrir en forma de crisis y ser grave. La mayor parte de estos tumores se tratan quirrgicamente y con frecuencia se utiliza la fenoxibenzamina para la preparacin

TXA 2

TXA 2

COX ASA A A : ` c id o a r a q u id n i c o E C : E n d o p e r x i d o s c cl ic os T X A 2 : T r om b o x a n o A 2 Fig. 6.20. Empleo de cido acetil saliclico como antiagregante plaquetario. a) En las plaquetas, el principal producto de la enzima ciclooxigenasa es el tromboxano A2, inductor de agregacin plaquetaria y potente vasoconstrictor. b) El cido acetil saliclico impide la sntesis de TXA2 al inhibir de forma irreversible la ciclooxigenasa.

Antagonismo farmacolgico no competitivo

En este caso el frmaco antagonista no acta en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transduccin de seales. La unin del antagonista a este sitio puede ser reversible o irreversible (Fig. 6.21). Este tipo de antagonismo no puede ser contrarrestado al aumentar la concentracin del agonista, por lo tanto se produce una cada progresiva del efecto mximo en las curvas dosis-respuestas a medida que se aumenta la concentracin del antagonista (Fig. 6.22).

70

E F EC TO

M e c a n ism o s d e t ra n sd u c c i n d e se a le s

R : R e c e p t or A g on ist a

R A n ta g o n i sta s

Fig. 6.21. Representacin esquemtica del antagonismo farmacolgico no competitivo. E fe c t o (% )

100 A

50

A+ B

L o g . C on c e n tr a c i n Fig. 6.22. Curva dosis-efecto del agonista A en presencia del antagonista no competitivo B. A: agonista en ausencia del antagonista. A+B: agonista en presencia del antagonista no competitivo. Obsrvese la disminucin del efecto mximo en presencia del antagonista no competitivo.

Diferentes ejemplos permiten comprender mejor el concepto de antagonismo farmacolgico no competitivo.

a)

Empleo de inhibidores de la bomba de protones en el tratamiento de la lcera pptica. La va final comn de la secrecin gstrica cida es la enzima H+, K+- ATP asa ("bomba de protones") localizada en la membrana apical de las clulas parietales de la mucosa gstrica. Se han desarrollado frmacos (omeprazol, lansoprazol, etc.) capaces de producir una reduccin marcada de la secrecin de cido gstrico como consecuencia de la inhibicin especfica e irreversible de dicha enzima, lo que los hace tiles en el tratamiento de la enfermedad ulcerosa pptica. Estos frmacos actan como antagonistas no competitivos, debido a que inhiben la protena efectora (H +, K+ ATP asa) de la va de transduccin de seales de los agonistas (ligandos endgenos) que incrementan la secrecin gstrica cida por activacin de receptores fisiolgicos especficos (Fig. 6.23). Antagonismo de los frmacos bloqueadores de los canales de calcio frente a mediadores fisiolgicos que provocan contraccin del msculo liso vascular. Como se observa en la figura 6.24, la entrada de calcio al interior del msculo liso vascular se efecta a travs de canales de calcio sensibles al voltaje (cuya apertura se produce por la rpida despolarizacin de la membrana celular) y a travs de canales regulados por receptor. Muchos mediadores fisiolgicos (angiotensina II, agonistas -adrenrgicos, etc.) ocasionan vasoconstriccin al incrementar la entrada de calcio a la clula muscular lisa, a travs de canales voltaje sensibles y, en parte, a travs de canales regulados por receptor. El incremento de la concentracin intracelular de calcio genera finalmente la contraccin de la clula muscular. Los bloqueadores de los canales de calcio (nifedipina, nimodipina, diltiazem. etc.) al interactuar con los canales voltaje sensibles impiden la entrada del calcio a la clula y, por tanto, su participacin en el mecanismo contrctil.
b)

G a s tr in a

K+

K+ C l-

G a s tr in a

K+

K+ Cl-

de
A c e tilc o lin a M

ad e lC

pe

nd

2+

ie n

C l-

te
K+ H , K+ AT P as a
+

de
A c e tilc o lin a M

ad ep en l C d ie n a 2+ t e

ClK+

H is ta m in a

H 2 V a de p e nd ie n te d el A M P c C lu la p a rie ta l

H is ta m in a H+

H 2 V a de p e nd ie n te d el A M P c C lu la p a rie ta l

H , K+ AT P as a
+

H+

R e c e pt or d e g ast rin a

H2

R e c e pt or h ista m in rg ic o H 2

R e c e pt or c ol in rg ic o m u sc ar ni co

A c tiv a c i n

O m e p raz o l

Fig. 6.23. Empleo de inhibidores de la bomba de protones en el tratamiento de la lcera pptida. a) Secrecin de cido clorhdrico. Diferentes mediadores fisiolgicos (histamina, acetilcolina y gastrina) estimulan la secrecin parietal de HCl por activacin de receptores fisiolgicos especficos (receptores histaminrgico, colinrgico muscarnico y de gastrina). La va final comn de la secrecin gstrica cida es la enzima H+, K+ -ATPasa (bomba de protones), localizada en la membrana apical de la clula parietal; esta enzima cataliza el intercambio entre el H+ intracelular y el K+ extracelular. La activacin de la bomba de protones implica un incremento en la permeabilidad de la membrana apical al Cly al K+. b) Inhibicin de la secrecin de HCl. El omeprazol disminuye la secrecin de HCl al inhibir de forma irreversible a la enzima H+, K+ -ATPasa.

71

B loqueadores d e los cana les de C a 2+ Ca R 1 2

N a+
2+

C a 2+

R 3 D e sp o l ar iz a c i n

[C a 2+]
C a lm o d ul i n a C a - C a l m o d u l in a C lu l a d e m s c ul o li so Q CL M M io si n a - P + A c tin a M i o sin a fos fa t a sa M i o sin a

C ON T RA CC I N

A n gi o t en s in a II N o ra d re n a lin a

In h i b ic i n A c tiv a c i n

R : R e c e p t or

[C a2+]

C o n c e n tra c i n d e c a l c io in tra c e lu l a r

Fig. 6.24. Antagonismo farmacolgico no competitivo de los bloqueadores de los canales de calcio frente a agonistas que provocan contraccin del msculo liso vascular. La entrada de calcio al interior del msculo liso vascular se efecta a travs de canales voltaje sensibles (2) y de canales inicos receptor-dependientes (3). Aunque los canales de calcio voltaje sensibles son activados por cambios de potencial (despolarizacin), su actividad tambin puede ser regulada (activacin o inhibicin) por numerosos mediadores (ejemplo, angiotensina II) mediante mecanismos protena G dependientes o por medio de la produccin intracelular de segundos mensajeros, que luego actan sobre la porcin intracelular del canal. La angiotensina II y los agonistas adrenrgicos (ejemplo, noradrenalina) al interactuar con sus receptores (1) y (3), respectivamente, provocan la apertura de los canales de calcio voltaje sensibles, lo cual favorece la entrada del calcio extracelular. El aumento en la concentracin de calcio intracelular produce finalmente contraccin de la clula muscular, debido a la activacin de la quinasa de la cadena liviana de la miosina (QCLM) Ca2+/ calmodulina-dependiente; esta enzima fosforila la cadena liviana de la miosina, lo que posibilita la interaccin actina-miosina y el desarrollo de la tensin. Los bloqueadores de los canales de calcio (nifedipina, nimodipina, etc.), al interactuar con los canales voltaje sensibles, impiden la entrada de calcio a la clula y su participacin en el mecanismo contrctil, de este modo, antagonizan de forma no competitiva la accin vasoconstrictora de la angiotensina II y de los agonistas adrenrgicos.

Regulacin de receptores
Es importante reconocer que los receptores no solo inician la regulacin de fenmenos fisiolgicos y bioqumicos, tambin ellos estn sujetos a mecanismos de control homeosttico y de regulacin. Las bases moleculares de estos mecanismos son mltiples y poco conocidas. Tericamente al menos, la regulacin de receptores puede ser explicada por modificaciones en el nmero de receptores, en la afinidad o en la eficacia de los mecanismos efectores. El proceso de regulacin de los receptores est gobernado en gran medida por los propios frmacos; en este sentido puede decirse que los frmacos regulan la sensibilidad de la clula, o mejor dicho, la respuesta farmacolgica mediante la modificacin de sus receptores especficos, por ejemplo, la exposicin sostenida de una clula a una concentracin elevada de un frmaco agonista ocasiona la disminucin e incluso, la prdida total de su capacidad de respuesta a ese agente, lo cual recibe el nombre de estado de desensibilizacin (tambin llamado estado refractario o de regulacin sustractiva).

La desensibilizacin es un componente importante de la capacidad homeosttica en los procesos de activacin celular, ya que posibilita que la clula quede protegida frente a la estimulacin excesiva o prolongada. Este fenmeno aparece con el uso de frmacos agonistas, cuando se desarrolla de manera rpida se le denomina tolerancia agudao taquifilaxia y si lo hace de forma lenta, durante das, tolerancia crnica. El proceso de desensibilizacin puede adquirir enorme importancia en situaciones teraputicas, un ejemplo seran las respuestas atenuadas al empleo repetido de agonistas 2 adrenrgicos (broncodilatadores) para el tratamiento del asma bronquial. Entre los mecanismos moleculares propuestos para explicar la desensibilizacin se encuentran los siguientes: 1. Disminucin en la afinidad del receptor como consecuencia de modificaciones conformacionales inducidas por la accin del frmaco. 2. Disminucin en el nmero de receptores (regulacin por disminucin o down regulation) debido a: a) Internalizacin de receptores: los receptores son transportados hacia el interior de la clula y posteriormente degradados.

72

b) Inactivacin de los receptores como consecuencia de cambios conformacionales. c) Degradacin in situ de los receptores por enzimas proteolticas. d) Liberacin de receptores al espacio extracelular. 3. Inhibicin de la sntesis de nuevos receptores. 4. Modificaciones en la eficacia del sistema receptor-efector por cambios en algunos de los componentes de la va de transduccin de seales, por ejemplo, en el caso de los receptores asociados a protenas G puede producirse un desacoplamiento entre cualquiera de los 3 elementos constitutivos del sistema (receptor, protena G y efector) o incluso, un desacoplamiento entre las subunidades (, y ) de la propia protena G. Los frmacos tambin pueden conducir al desarrollo de un fenmeno, totalmente opuesto al anterior, conocido por hiperreactividad, supersensibilidad o estado de hipersensibilizacin; este consiste en el incremento de la respuesta de una clula a la accin de un ligando como resultado de la falta temporal de accin de dicho ligando sobre la clula. Este fenmeno se ha descrito con el uso de antagonistas y se hace evidente al suprimir este tipo de frmacos. La supersensibilidad tambin se produce cuando se depleta el neurotransmisor de una va nerviosa o se denerva la va. Entre los mecanismos propuestos para explicar la supersensibilidad se destacan el aumento del nmero de receptores (regulacin por aumento o up regulation) como consecuencia de un incremento en el proceso de sntesis o de una disminucin de la degradacin, y el incremento de la afinidad. El estado de supersensibilidad pudiera explicar el fenmeno de rebote o de retirada observado con la supresin brusca, por ejemplo, de los -bloqueadores.

seales, entre ellas se incluyen la miastenia gravis, causada por un dficit inmunitario de receptores colinrgicos nicotnicos, o algunas formas de diabetes mellitus insulinorresistente, en las que existe una deplecin de receptores insulnicos de origen autoinmune. Adems de la disfuncin de las molculas receptoras, tambin las alteraciones de los sistemas receptor-efector pueden ser causa de enfermedades, por ejemplo, la deficiencia heterocigtica de protena Gs (la protena G que activa a la enzima adenilciclasa en todas las clulas) ocasiona mltiples trastornos endocrinos; la enfermedad se denomina seudohipoparatiroidismo tipo Ia; se presupone que la deficiencia homocigtica de protena Gs sea letal. Existe tambin una estrecha relacin entre la disfuncin de receptores y el desarrollo de enfermedades neoplsicas. Prcticamente cualquier tipo de sistema de transduccin de seales (sistema receptor-efector) puede tener capacidad oncgena. Varios productos de oncogenes, capaces de transformar clulas normales en neoplsicas son formas aberrantes de diversos receptores, por ejemplo, el producto oncognico erb A es una forma alterada de un receptor para la hormona tiroidea, que es constitutivamente activo por la prdida de su dominio fijador del ligando. Los productos oncognicos ros y erb B son formas activadas no controladas de los receptores de insulina y del factor de crecimiento epidrmico, que intensifican la proliferacin celular. Por ltimo, incluso las propias protenas G pueden volverse oncgenas cuando estn "sobreexpresadas" o cuando son activadas constitutivamente por mutacin especfica.

Acciones de frmacos no mediadas por interaccin con receptores

A pesar de que la interaccin con receptores constituye el eslabn primario en la accin de los frmacos, resulta difcil aplicar esta concepcin general en algunos compuestos. Por ejemplo, ciertos agentes diurticos como el manitol y algunos expansores del plasma, como el dextrn, deben su efecto farmacolgico a una accin osmtica, es decir, a las propiedades que tienen de retener determinadas cantidades de agua en la luz tubular y en el torrente circulatorio, respectivamente, algo similar ocurre con algunos laxantes. En otras oportunidades la accin del frmaco depende de su carcter cido o bsico (anticidos y acidificantes) o de la reaccin con algunas sustancias, como lo hacen los agentes quelantes empleados para tratar las intoxicaciones por metales pesados (ver antagonismo qumico). En estos casos, la accin del frmaco se relaciona con la fijacin o neutralizacin de componentes inicos endgenos o exgenos, pero aplicar la nocin de un receptor es poco concebible. No obstante, para la mayora de los frmacos es posible demostrar, al menos tericamente, la posibilidad de interaccin con macromolculas celulares del organismo como paso

Alteraciones de los receptores en las enfermedades

Con frecuencia se detectan modificaciones en la densidad o en las propiedades de los receptores en diversas enfermedades. En muchas ocasiones la alteracin del receptor es de carcter secundario, bien como respuesta reguladora a cambios en la concentracin de su ligando natural o como consecuencia de alteraciones en las poblaciones celulares en las que los receptores se encuentran. Un ejemplo de la primera situacin es la disminucin de receptores -adrenrgicos cardacos en la insuficiencia cardaca congestiva, como consecuencia de la hiperestimulacin simptica mantenida. La prdida de receptores colinrgicos y noradrenrgicos cerebrales en algunas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, ilustra la segunda posibilidad; pero existen otras enfermedades que estn causadas primariamente por alteraciones en los receptores o en la va de transduccin de

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primario para explicar su accin y, por tanto, los receptores deben considerarse ms una regla que como una excepcin.

Importancia mdica del conocimiento de los receptores farmacolgicos

El conocimiento de los receptores farmacolgicos permite aplicar una teraputica ms racional, ya que posibilita establecer una relacin ms adecuada entre los frmacos administrados a un individuo y los efectos producidos en su organismo. En gran medida, dichos efectos deben corresponderse con interacciones de los frmacos con receptores especficos localizados en diferentes tejidos, y de esta manera, pueden predecirse tanto los resultados deseados de la teraputica como algunos de los efectos indeseables (colaterales) que puedan presentarse. Esta afirmacin se podr comprender mejor al estudiar las aplicaciones teraputicas de los frmacos (agonistas y antagonistas) que actan sobre 2 grandes grupos de receptores, que se estudian a continuacin: receptores adrenrgicos y colinrgicos.

Sistema receptor adrenrgico

Los receptores adrenrgicos son complejos moleculares que en las clulas del organismo reciben selectivamente la seal de la adrenalina, noradrenalina, dopamina y otros agonistas relacionados, y responden transformndola en una respuesta celular especfica.

Receptores adrenrgicos y
A partir de las respuestas obtenidas en diversos rganos efectores a las catecolaminas naturales (adrenalina y noradrenalina) y sintticas (isoproterenol), Ahlquist en 1948 clasific a los receptores adrenrgicos en 2 tipos: receptores alfa () y receptores beta (). La existencia de estos 2 tipos fue confirmada posteriormente por la aparicin de frmacos antagonistas que bloquean de manera selectiva las acciones (fentolamina) o las (propranolol). La clasificacin inicial formulada por Ahlquist ha sido ampliada en la actualidad. Los receptores alfa fueron subdivididos en 2 subtipos: alfa-1(1) de localizacin possinptica y alfa-2 (2) considerados inicialmente como presinpticos; sin embargo, hoy se ha demostrado que tambin se localizan en sitios possinpticos y extrasinpticos. Pruebas recientes indican una mayor heterogeneidad de los receptores alfa. La clonacin molecular ha permitido identificar subtipos adicionales de receptores 1 (1A , 1B, 1D) y de receptores 2 (2A, 2B, 2C), sin embargo, sus propiedades funcionales no estn an definidas.

Los receptores beta fueron tambin subclasificados en 2 tipos: receptores beta-1 ( 1) de localizacin possinptica y receptores beta-2 (2) de localizacin presinptica, possinptica y extrasinptica. Recientemente se ha identificado un nuevo subtipo, designado beta-3(3), que predomina en el tejido adiposo y cuyas funciones no estn totalmente definidas. Los receptores 2 y 2 presinpticos desempean funciones importantes en la regulacin de la liberacin del neurotransmisor noradrenalina desde las terminaciones nerviosas adrenrgicas. Los 2 presinpticos facilitan la liberacin de noradrenalina, mientras que los 2 presinpticos la inhiben (Fig. 6.11); estos ltimos tambin pueden mediar la inhibicin de la liberacin de otros neurotransmisores (acetilcolina, 5 hidroxitriptamina, etc.) en el sistema nervioso central y perifrico. Los receptores 2 y 2 possinpticos se localizan tanto en el SNC como en tejidos perifricos. En el SNC estn localizados en diversos tipos de neuronas (tabla 6.3) y desempean importantes funciones, por ejemplo la estimulacin de receptores 2 possinpticos, presentes en las neuronas del ncleo del tracto solitario (bulbo raqudeo), ocasiona disminucin de la actividad simptica perifrica y ello constituye en gran medida la base del mecanismo de accin antihipertensivo de algunos frmacos agonistas como la clonidina (Fig. 6.25). En tejidos perifricos, los receptores 2 y 2 possinpticos se localizan en clulas de msculo liso (vascular y de otros tipos), adipocitos, hepatocitos y diversas clases de clulas epiteliales secretoras (intestinales, renales, endocrinas, etc.). En algunos tejidos perifricos (msculo liso vascular) los receptores adrenrgicos 2 y 2 se localizan en regiones possinpticas relativamente alejadas de las terminaciones nerviosas que liberan noradrenalina; estos receptores extrasinpticos son activados principalmente por las catecolaminas circulantes, en particular la adrenalina; en cambio, todos los adrenorreceptores 1 y 1 estn bien localizados en la membrana possinptica de las sinapsis noradrenrgicas y son activados por la noradrenalina liberada en la terminacin nerviosa adrenrgica. An no se ha logrado identificar bioqumica ni estructuralmente la existencia de receptores 1 y 1 presinpticos ni extrasinpticos. En un mismo rgano efector coexisten diferentes tipos y subtipos de receptores adrenrgicos, sin embargo, la densidad y proporcin de estos varan segn el rgano, por ejemplo, el corazn posee receptores tanto 1 como 2, pero el nmero de receptores 1 es mayor que el de receptores 2; por esta razn la respuesta que predomina es de tipo 1. Por el contrario, en el msculo liso uterino el nmero de receptores 2 supera al de los receptores 1 y la respuesta en este tejido efector es de tipo 2. Tambin coexisten en diversa proporcin receptores 1 y 2., por ejemplo, en hepatocitos y clulas de la glndula partida existen ms receptores 1 que 2; mientras que diversas estructuras con msculo liso (vasos sanguneos) presentan una proporcin similar de estos receptores.

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Tabla 6.3. Receptores adrenrgicos y Localizacin y efectos

Msculo liso Vascular (arterial y venoso) Traqueal y bronquial Gastrointestinal Esfnteres gastrointestinales Vescula y conductos biliares Ureteral Detrusor vesical Trgono y esfnter vesical Uterino Conducto deferente Msculo radial del iris Msculo ciliar Msculos pilomotores Cpsula esplnica Msculo estriado

1
Contraccin Contraccin Relajacin Contraccin Contraccin

2
Contraccin Relajacin

2
Relajacin Relajacin Relajacin1 Relajacin Relajacin

Relajacin1

Contraccin Contraccin Contraccin Contraccin Contraccin Contraccin

Relajacin Relajacin Relajacin Relajacin Aumento de la contractilidad Estimulacin de la glucogenlisis Captacin de potasio Aumento de la frecuencia2 Aumento de la velocidad de conduccin2 Aumento de la contractilidad2 Aumento de la glucogenlisis Aumento de la gluconeognesis Inhibicin de la liplisis Estimulacin de la liplisis Estimulacin de la secrecin de insulina Estimulacin de la secrecin de renina Estimulacin de la liplisis Termognesis

Corazn Nodo sinoauricular Tejido de conduccin Clulas contrctiles Hgado Aumento de la contractilidad Aumento de la glucogenlisis Aumento de la gluconeognesis

Celulas grasas3 Pncreas Islotes (clulas ) Acinos Rin (clulas yuxtaglomerulares)5 Glndulas lagrimales

Inhibicin de la secrecin de insulina Disminucin de la secrecin exocrina4 Inhibicin de la secrecin de renina Estimulacin de la secrecin de potasio y de agua Estimulacin de la secrecin de potasio y de agua Disminucin de la secrecin Secrecin localizada 6 Induccin de la agregacin Estimulacin de la secrecin de amilasa

Glndulas salivales

Glndulas bronquiales Glndulas sudorparas Plaquetas

Aumento de la secrecin

75

Tabla 6.3 (continuacin)

Localizacin y efectos Mastocitos 1 2 1 2 Inhibicin de la liberacin de autacoides Estimulacin del movimiento ciliar Inhibicin de la liberacin de noradrenalina Inhibicin de la liberacin de acetilcolina Hiperpolarizacin (inhibicin de la transmisin) Estimulacin de la actividad de neuronas noradrenrgicas de la neocorteza y del tlamo Inhibicin de la actividad eferente simptica (ncleo del tracto solitario) lo que ocasiona disminucin de la FC y TA Inhibicin de la liberacin de noradrenalina Inhibicin de Inhibicin de la la actividad de actividad cortical las clulas de noradrenrgica Purkinje Estimulacin de la liberacin de noradrenalina 3

Clulas ciliares Sistema nervioso perifrico Terminacin noradrenrgica

Terminacin colinrgica

Ganglios simpticos

Sistema nervioso central

Neurohipfisis Glndula pineal Agonistas no selectivos (orden de potencia agonista) Agonistas selectivos Antagonistas no selectivos

Estimulacin de la liberacin de ADH Estimulacin de la liberacin de melatonina ANA>>ISO Fenilefrina Oximetazolina Labetalol Fentolamina Fenotiazinas Prazosina Doxazosina A NA>>ISO Clonidina Metildopa Fentolamina Fenotiazinas Yohimbina ISO>A=NA Dobutamina Labetalol Propranolol Timolol Atenolol Metoprolol ISO>A>>NA Salbutamol Fenoterol Labetalol Propranolol Timolol Butoxamina ISO=NA>A

Antagonistas selectivos

Leyenda: A: Adrenalina. NA: Noradrenalina. ISO: Isoproterenol.

1 2

4 5 6

No est claramente definido el subtipo de receptor (1 o 2) que media la relajacin del msculo liso gastrointestinal. Aunque los receptores 1 adrenrgicos predominan en el corazn humano, pruebas recientes indican cierta participacin de los receptores 2 adrenrgicos. Recientemente fue clonado un nuevo subtipo de receptor (3) que puede mediar la liplisis, la termognesis o ambos procesos en las clulas grasas (tejido adiposo pardo). No precisado el subtipo de receptor. No existe acuerdo unnime respecto a los subtipos de receptores y que intervienen en la secrecin de renina. Sudacin en las palmas de las manos y en las plantas de los pies ( "sudacin adrenrgica" ).

76

a) C lonid ina Metildopa SNC CVM B u lb o ra q u d e o

b)

A ctiv id ad efe re nt e sim p a tic en el S N C

) ( )

N TS

NA

T r a ns m i si n a d r en rg ic a t e rm i n a l

Fig. 6.25. Mecanismo de accin antihipertensivo de los agonistas adrenrgicos 2 selectivos. a) La clonidina y la metildopa estimulan + de manera selectiva receptores 2 possinpticos, localizados en neuronas del ncleo del tracto solitario (NTS), lo que ocasiona disminucin - de la actividad eferente simptica en el SNC (centro vasomotor bulbar-CVM- vas bulboespinales y centros simpticos espinales); como consecuencia, disminuye - la transmisin adrenrgica terminal. b) La disminucin de la estimulacin simptica en la periferia (msculo liso vascular y corazn) reduce la resistencia vascular perifrica, el gasto cardaco y la tensin arterial.

Diferentes ejemplos muestran la coexistencia en un mismo rgano efector de receptores adrenrgicos y (tabla 6.3); en la mayora de estos rganos los efectos mediados por la activacin de receptores son opuestos a los mediados por la estimulacin de los : Msculo liso. Todos los tipos de msculo liso, excepto el del tracto gastrointestinal, se contraen en respuesta a la estimulacin de receptores adrenrgicos (principalmente los 1). Por el contrario, todos los tipos de msculo liso se relajan en respuesta a la activacin de receptores adrenrgicos (principalmente los 2). Msculo liso vascular. La contraccin del msculo liso vascular est mediada por ambos subtipos de receptores (1 y 2). Los 1, localizados en los sitios de liberacin de la noradrenalina, median la vasoconstriccin producida por estimulacin nerviosa, mientras que los 2, localizados en sitios extrasinpticos de la superficie de la fibra muscular, producen vasoconstriccin en respuesta a las catecolaminas circulantes. La vasoconstriccin arteriolar por activacin de receptores alfa produce aumento de la resistencia vascular perifrica con la consecuente elevacin de la tensin arterial, mientras que la venoconstriccin producida por estimulacin de estos receptores facilita el retorno venoso y la replecin ventricular durante la distole.

( )
( )

( )
Mscu lo liso vasc ular Va so d i la t a c i n a rte r io la r
( )

C oraz n F re c u en c ia c a r d a c a F u e rz a de c o n tra c c i n

G a n g li os si m p ic o s t

NA R e sis te n c i a v a sc ul a r p e r ifr ic a G a sto c ar d a c o

T EN S I N A RT E R I A L

La relajacin del msculo liso vascular est mediada por receptores 2. La activacin de estos receptores produce vasodilatacin en diversos lechos vasculares, lo que aumenta el flujo sanguneo hacia los tejidos, con disminucin de la resistencia vascular perifrica y la tensin arterial. Msculo liso gastrointestinal. El poderoso efecto inhibitorio del sistema simptico sobre el msculo liso gastrointestinal est mediado tanto por receptores como por receptores ; este es el nico tipo de msculo liso donde los receptores producen relajacin. Parte del efecto inhibitorio es causado por la estimulacin de receptores 2 presinpticos (localizados en las terminaciones nerviosas del plexo mientrico) los que inhiben la liberacin del neurotransmisor excitatorio acetilcolina; pero tambin puede ser producido por la activacin de receptores 1 (localizados en las propias clulas musculares) los que ocasionan hiperpolarizacin e inhibicin de la descarga de potenciales de accin en el msculo liso. No se ha identificado an el subtipo de receptor ( 1 o 2) que media la relajacin del msculo liso gastrointestinal. Msculo liso bronquial y uterino. La activacin de los receptores 2 adrenrgicos en el msculo liso de los bronquios produce broncodilatacin con

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disminucin de la resistencia de las vas areas, lo cual explica la utilidad que tienen los agonistas 2 selectivos en el tratamiento de la crisis de asma bronquial. La estimulacin de receptores 1adrenrgicos en la musculatura lisa bronquial produce broncoconstriccin. En el msculo uterino la activacin de receptores 2 inhibe la contraccin de la fibra muscular. En el tero grvido la estimulacin de estos receptores disminuye el tono (relajacin), la amplitud y la frecuencia de las contracciones, lo que constituye en obstetricia la base del uso de agonistas 2 selectivos para el tratamiento de la amenaza de parto pretrmino y de otras situaciones relacionadas con la gestacin. La activacin de receptores 1 adrenrgicos en el msculo liso uterino estimula su contraccin (accin excitadora). De manera general en el msculo liso, las respuestas dependientes de los receptores son de tipo estimulante; mientras que las respuestas dependientes de la activacin de los receptores son de tipo inhibidor; sin embargo, este patrn de respuesta no es una regla absoluta. En otros tejidos los receptores adrenrgicos pueden mediar respuestas de tipo inhibidor y los respuestas excitatorias: Corazn. La activacin de receptores 1 cardacos produce poderosos efectos estimulantes, aumenta la fuerza de contraccin sistlica (accin inotrpica positiva) y

la frecuencia cardaca (accin cronotrpica positiva). Estos efectos aumentan el gasto cardaco, la presin arterial sistlica y el consumo de oxgeno del miocardio. El estmulo de receptores 1 en los tejidos de conduccin aumenta la velocidad de conduccin del impulso cardaco (accin dromotrpica positiva). Clulas del pncreas. La activacin de receptores 2 estimula la secrecin de insulina, mientras que la estimulacin de los 2 la inhibe. En el organismo cuando se administran frmacos agonistas que activan ambos subtipos de receptores (ejemplo, adrenalina), la accin que predomina es la inhibidora (accin 2), por lo que disminuye la secrecin de insulina y se favorece la hiperglicemia. Aparato yuxtaglomerular. La estimulacin de receptores 1 en las clulas yuxtaglomerulares incrementa la secrecin de renina; por el contrario la activacin de receptores 1 la inhibe. Hgado y msculo estriado esqueltico. La activacin de receptores 2 y 1 en los hepatocitos estimula la conversin de glucgeno en glucosa (glucogenlisis) y la sntesis de glucosa a partir de compuestos no glucdicos (gluconeognesis). El incremento de estos procesos metablicos aumenta la salida de glucosa del hgado a la sangre (hiperglicemia) (Fig. 6.26). En la clula muscular esqueltica, la activacin de los receptores 2 tambin estimula la conversin del glucgeno almacenado en glucosa (glucogenlisis), la que es utilizada para obtener energa (Fig. 6.26).

C lu l a a d ip o sa
1

Triacilglicerole s
2

L ip a sa s G lu c gen o G lu c g e n o si n te t a sa G lu c g e n o fo s fo ri la sa

G licerol ` cid os grasos

` c id o s g ra so s G li ce ro l A m in o id o s c ` c id o lc tic o

G lu c o sa - 1 - P G lu cosa ` cid os grasos G lu c o sa - 6 - P A c e ti l- C o A C . K re b s

H gado

G lu c gen o G lu c g e n o si n te t a sa A c tiv a c i n In h i b ic i n R e c e p t or A g on i st a a d re n rg ic o n o se l e c t iv o ( a d re n a li na ) G lu c g e n o fo s fo ri la sa

G lu c o sa - 1 - P G lu c o sa - 6 - P F o sfa t a sa G lu cosa

G L U C O N E O G N E S IS E NE R GA

M sc u lo G lu c o sa

Fig. 6.26. Efectos metablicos producidos por la activacin de receptores adrenrgicos alfa y beta. La activacin de receptores 2 y 1 en la clula heptica y de receptores 2 en la clula muscular esqueltica incrementa la glucogenlisis por estimulacin + de la enzima glucgeno fosforilasa, e inhibicin - de la enzima glucgeno sintetasa. La activacin de receptores 2 y 1 en el hgado incrementa tambin la gluconeognesis. En la clula adiposa, la activacin de receptores 1 aumenta la liplisis por estimulacin + de la enzima triacilglicerol lipasa; mientras que la activacin de los 2 la reduce por inhibicin - de dicha enzima.

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 Tejido adiposo. La activacin de receptores 1 en el adipocito estimula la conversin de triacilgliceroles en cidos grasos libres y glicerol (liplisis) (Fig. 6.26); en cambio, el estmulo de los receptores 2 inhibe la liplisis. Recientemente se aisl un gen humano que codifica un tercer subtipo de receptor -adrenrgico (designado 3), el cual se expresa principalmente en el tejido adiposo pardo (grasa parda), y su funcin puede estar relacionada con la regulacin de la liplisis y de la termognesis sin escalofros (termognesis qumica). La disminucin del funcionamiento del receptor adrenrgico 3 pudiera estar asociada con el deterioro de la liplisis en la grasa blanca y/o con el deterioro de la termognesis en la grasa parda, por lo que la funcin reducida de este receptor quizs est implicada en el desarrollo de la obesidad. La mutacin del gen que codifica al receptor b3 se ha encontrado asociada con obesidad abdominal, resistencia a la insulina, comienzo temprano de diabetes mellitus no insulinodependiente y tendencia aumentada a ganar peso en un determinado grupo de pacientes obesos. Los agonistas del receptor b 3 se encuentran en investigacin y pudieran tener utilidad en el tratamiento de la obesidad. En la tabla 6.3 se exponen las localizaciones de los receptores adrenrgicos y los principales efectos que derivan de su activacin.

CLASIFICACIN DE LOS AGONISTAS ADRENRGICOS EN FUNCIN DE LA SELECTIVIDAD DE SU ACCIN

1. Agonistas no selectivos ( y ): 1 adrenalina, noradrenalina e isoproterenol. 2. Agonistas 1 selectivos: fenilefrina, nafazolina y oximetazolina. 3. Agonistas 2 selectivos: clonidina y metildopa. 4. Agonistas 1 selectivos: dobutamina. 5. Agonistas 2 selectivos: salbutamol, salmeterol, terbutalina y fenoterol. 6. Agonistas 3 selectivos: se encuentran en fase experimental (BRL 37344) con el propsito de ser utilizados en el tratamiento de la obesidad. Los antagonistas adrenrgicos se oponen a los efectos producidos por la estimulacin de las fibras posganglionares adrenrgicas al bloquear los receptores adrenrgicos y de las clulas efectoras autonmicas, por esta razn se les denomina tambin bloqueadores adrenrgicos.

CLASIFICACIN DE LOS ANTAGONISTAS ADRENRGICOS EN FUNCIN DE LA SELECTIVIDAD DE SU ACCIN

Agonistas y antagonistas de los receptores adrenrgicos y

Los agonistas adrenrgicos inducen respuestas similares a las obtenidas por estimulacin de fibras posganglionares adrenrgicas, como resultado de la activacin de receptores adrenrgicos y de las clulas efectoras autonmicas; a estos agonistas tambin se les conoce como aminas simpaticomimticas por ser, qumicamente, aminas y tener la capacidad de imitar los efectos producidos por la estimulacin de los nervios posganglionares simpticos.

1. Antagonistas no selectivos ( y ) o mixtos: labetalol.2 2. Antagonistas no selectivos (1 y 2): fenoxibenzamina, fentolamina, fenotiazinas (clorpromazina), butirofenonas (haloperidol) y derivados ergticos.3 3. Antagonistas 1 selectivos: prazosina, doxazosina, terazosina y trimazosina. 4. Antagonistas 2 selectivos: yohimbina.4 5. Antagonistas no selectivos (1 y 2): propranolol, timolol, nadolol, sotalol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, etc. 6. Antagonistas 1 selectivos: atenolol, acebutolol, metoprolol, esmolol, bisoprolol y celiprolol. 7. Antagonistas 2 selectivos: butoxamina.5

2 3

De manera general, el orden de potencia agonista de estas catecolaminas es el siguiente: Receptor Orden de potencia agonista Adrenalina noradrenalina > > isoproterenol Isoproterenol > adrenalina noradrenalina El labetalol presenta actividad antagonista 1, 1 y 2 y actividad agonista parcial en los receptores 2. El trmino derivados ergticos incluye a un conjunto de alcaloides naturales (ergotamina, grupo de la ergotoxina,etc.) presentes en el cornezuelo del centeno (producto de un hongo que crece en el centeno y otros granos) y a los derivados semisintticos de estos alcaloides (dihidroergotamina, grupo de la dihidroergotoxina, bromocriptina, metisergida, etc.). La yohimbina, probablemente por sus acciones vasodilatadoras, tuvo fama como afrodisaco y en el pasado se utiliz ampliamente para tratar la disfuncin sexual masculina, aunque nunca se demostr con claridad su eficacia se ha renovado el inters por su empleo para el tratamiento de este trastorno, tambin se ha ensayado su uso en el tratamiento de la neuropata diabtica y de la hipotensin postural. La butoxamina carece de aplicaciones teraputicas.

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APLICACIONES TERAPUTICAS

Agonistas adrenrgicos Asma bronquial. El asma bronquial constituye una de las indicaciones fundamentales de los agonistas adrenrgicos. La adrenalina y el isoproterenol son capaces de suprimir el ataque de asma, al producir broncodilatacin por activacin de receptores 2 en el msculo liso bronquial. La adrenalina disminuye tambin la congestin de la mucosa bronquial por su accin vasoconstrictora, al activar receptores del msculo liso vascular, sin embargo, estos efectos beneficiosos se acompaan de taquicardia, hipertensin arterial y otras reacciones indeseables por estmulo de receptores 1 (cardacos) y (vasculares), lo que hace difcil el tratamiento de pacientes asmticos con afecciones cardiovasculares (hipertensin arterial, cardiopata isqumica, etc.). Con el descubrimiento de los agonistas selectivos de receptores 2 (salbutamol, salmeterol, terbutalina, etc.) se dio un paso de avance en el tratamiento de esta afeccin, pues estos frmacos con dosis habituales producen el efecto deseado (broncodilatacin), sin la aparicin de los efectos indeseables propios de los agonistas no selectivos (taquicardia, palpitaciones, dolor precordial en pacientes anginosos, hipertensin arterial y arritmias cardacas). Descongestin nasal. Los agonistas -adrenrgicos se utilizan, tanto por va tpica como oral, en el tratamiento de la congestin nasal que acompaa a la rinitis alrgica o vasomotora, la fiebre del heno, la sinusitis y los catarros agudos. Estos frmacos disminuyen la resistencia al flujo areo al reducir el edema de la mucosa nasal (descongestin), y facilitan el drenaje de los senos paranasales por apertura de los orificios de los meatos; estas acciones se deben a la activacin de los receptores 1 adrenrgicos en las venas de los tejidos nasales. Resulta importante sealar que los receptores 2 pueden mediar la vasoconstriccin de las arteriolas que irrigan la mucosa nasal, y que la constriccin intensa de estos vasos puede generar lesin estructural de la mucosa, por esta razn, los agonistas que son selectivos de los receptores 1 (oximetazolina, nafazolina, fenilefrina, etc.) tienen menor probabilidad de producir lesin de la mucosa nasal. Una limitacin importante del tratamiento con descongestionantes nasales es que el uso continuado de estos da origen a una hiperemia de rebote por vasodilatacin, con empeoramiento de los sntomas, lo que lleva al paciente a repetir la administracin del frmaco. Los descongestivos orales (fenilefrina, pseudoefedrina, etc.) tienen mucha menor tendencia a producir este fenmeno, sin embargo, presentan un riesgo mayor de ocasionar efectos adversos generales, y deben emplearse con gran precaucin en pacientes con hipertensin arterial y en aquellos con hipertrofia prosttica benigna, por sus acciones estimulantes y . Reacciones alrgicas. En el shock anafilctico (descenso brusco de la presin arterial, broncoconstriccin, edema, prdida de la conciencia, etc.) y en las reacciones

anafilcticas agudas afines, el frmaco de primera eleccin es la adrenalina. La inyeccin subcutnea o intramuscular de esta amina simpaticomimtica alivia rpidamente las manifestaciones clnicas de la reaccin alrgica, por su accin vasoconstrictora (activacin de receptores adrenrgicos) y broncodilatadora (activacin de receptores 2 adrenrgicos).. Esta medida teraputica puede salvar la vida del paciente cuando el edema de la glotis pone en peligro la permeabilidad de las vas respiratorias, o cuando hay hipotensin marcada o shock. Adems de sus efectos cardiovasculares, la adrenalina parece activar los receptores 2 que suprimen la descarga de mediadores qumicos como histamina y leucotrienos desde los mastocitos o clulas cebadas. En el tratamiento de estos procesos alrgicos los antihistamnicos y los glucocorticoides constituyen medidas complementarias, pero la adrenalina contina siendo la piedra angular del tratamiento. Shock. Se define como una insuficiencia circulatoria aguda y severa, caracterizada por descenso de la presin arterial acompaado de debilidad, postracin, extremidades fras, palidez, sudacin y taquicardia. Este cuadro puede ser producido por diversas causas (hemorragia, lesin del miocardio, toxinas bacterianas, alergenos, traumatismos, etc.) pero, independientemente del origen, su denominador comn es la reduccin del flujo sanguneo hacia los rganos vitales, debido a un gasto cardaco insuficiente o a una distribucin anormal del flujo sanguneo perifrico que comprometen la oxigenacin celular y la vida. Inicialmente se desencadena hiperactividad simptica como consecuencia del estmulo que la hipotensin arterial produce en los barorreceptores carotdeos y articos. Si la hiperactividad simptica no compensa de forma rpida el trastorno hemodinmico, repercute gravemente sobre la fisiologa celular. El objetivo fundamental del tratamiento del shock consiste en la reanimacin cardiovascular rpida, restableciendo la perfusin hstica mediante la administracin de lquidos y sustancias vasoactivas (Fig. 6.27.). Resulta esencial restablecer de inmediato el volumen intravascular con lquidos intravenosos. Si esta medida no produce estabilizacin hemodinmica adecuada, es necesario utilizar frmacos vasoactivos (agonistas adrenrgicos), para mejorar las anomalas de la presin arterial y la perfusin. Los agonistas de receptores adrenrgicos, al aumentar la resistencia vascular perifrica y la contractilidad cardaca, evitan en ocasiones la entrada a una fase de hipotensin refractaria (shock irreversible). En trminos generales los agonistas adrenrgicos aumentan la resistencia vascular perifrica (vasoconstriccin por estmulo de receptores vasculares), mientras que los agonistas adrenrgicos aumentan la frecuencia y fuerza de la contraccin cardaca (al activar receptores 1 cardacos). En la prctica se han utilizado agonistas con accin selectiva sobre receptores (ejemplo, fenilefrina); sin embargo, se considera que ms utilidad podran tener los agonistas adrenrgicos no selectivos

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He morra gia A d re nalin a D opa m in a (0 . 2- 2 g/k g/m in) D ao mioc rdico D obu t am ina F lu j o sa n g u n e o re n al

Vo lu m en s a n g u ne o L q u id os in tra ven osos (s olu cion es ele ctrol tica s, coloid es, s an gre , p lasm a) D opa m in a (2- 5 g/k g/m in) T e n si n a rt er ia l A n tagon is tas - ad ren rg icos

G a sto c ar d a c o

F a l la re n al

L ib e r a c i n de re n in a

Va so c o n s tri c c i n A gon ista s -ad ren rgic os

A c id o si s

H ip o x i a h s tic a D il at a c i n a rte ri ol a r y c a p i la r. A um e n to d e la p e rm e a b il id a d .

M U ER TE

L ib e r a c i n d e m e d i a d o re s A d re nalin a G lu cocort icoide s

C o n tr a rre sta / d ism in u ye

A lerg eno s

E ndo toxinas bacte rianas

Q uem aduras Tra um atismo

Fig. 6.27. Fisiopatologa y tratamiento farmacolgico del shock.

(adrenalina y noradrenalina) debido a que aumentan tanto la resistencia vascular perifrica (accin ) como el gasto cardaco (accin ). Si la volemia se reemplaza adecuadamente, la necesidad de la teraputica vasopresora no es frecuente y no debe constituir una medida de rutina en el shock. La restauracin de una perfusin arterial normal con el uso de vasoconstrictores (agonistas adrenrgicos) puede contribuir a la irreversibilidad del cuadro, y el uso de estos frmacos queda hoy limitado a una primera fase del proceso. La tendencia del shock a la irreversibilidad se evita con el empleo de frmacos vasodilatadores que contrarrestan la excesiva hiperactividad simptica refleja y mejoran el riego de los tejidos. Se han utilizado diferentes frmacos adrenrgicos con accin vasodilatadora: antagonistas adrenrgicos (fenoxibenzamina y fentolamina) que antagonizan el efecto 1 vasoconstrictor de las catecolaminas endgenas; agonistas adrenrgicos (ejemplo, isoproterenol), que al activar receptores vasculares 2 ocasionan vasodilatacin. La dopamina es un agonista adrenrgico de gran utilidad en el tratamiento del shock y algunos autores plantean que es la amina simpaticomimtica de eleccin en el tratamiento de esta afeccin. Sus acciones hemodinmicas son complejas y se explican ms adelante (ver aplicaciones teraputicas de agonistas dopaminrgicos). La dobutamina es otro agonista adrenrgico con acciones farmacolgicas complejas mediadas por sus estereoismeros. En los estados de shock est indicada, principalmente, si el ndice cardaco es bajo en relacin con el deseado para el aporte de oxgeno (descompensacin cardaca), como sucede en el shock cardiognico debido al

infarto del miocardio. La dobutamina aumenta la contractilidad miocrdica (accin 1) y por consiguiente el gasto cardaco, con poco aumento de la frecuencia cardaca. En los pacientes con shock cardiognico, la asociacin de dobutamina y dopamina parece dar mejores resultados que cada uno de los frmacos por separado. En el tratamiento del shock no parece ser tan importante el agente farmacolgico que se usa, sino su empleo en el momento oportuno y en la dosis adecuada. La respuesta del paciente dictar lo que deba hacerse, es decir, el empleo de los frmacos depender del predominio de los signos clnicos y de la valoracin de sus ventajas e inconvenientes. Hipertensin arterial. Los agonistas 2 adrenrgicos (clonidina, metildopa, etc.) se utilizan en el tratamiento de la hipertensin arterial debido a que estimulan de manera selectiva receptores 2 possinpticos inhibitorios en el SNC (ncleo del tracto solitario), esto disminuye la salida de seales adrenrgicas hacia el sistema nervioso simptico perifrico. La disminucin de las eferencias simpticas produce vasodilatacin arteriolar y reduccin de la frecuencia cardaca, as como de la contractilidad miocrdica; estas acciones explican la disminucin de la presin arterial que producen estos medicamentos (Fig. 6.25). Usos en obstetricia. En la mujer embarazada, los agonistas 2 selectivos (fenoterol, ritodrina, etc.), disminuyen el tono y las contracciones uterinas durante el parto (accin tocoltica) por activacin de receptores 2 adrenrgicos. La accin depresora uterina es de utilidad en las situaciones siguientes: amenaza de parto pretrmino, amenaza de aborto, contractilidad uterina excesiva durante el parto que puede ser perjudicial para la madre y el feto, sufrimiento fetal por dicha hipercontractilidad o por otras

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causas en las que la inhibicin de las contracciones y del tono uterino mejora la circulacin placentaria, hasta que pueda extraerse el feto mediante la operacin cesrea, operaciones obsttricas e intervenciones quirrgicas durante el embarazo. Usos oftalmolgicos. La aplicacin local de aminas simpaticomimticas (ejemplo, fenilefrina y adrenalina) en las conjuntivas permite el examen adecuado del fondo del ojo, debido a la produccin de midriasis (dilatacin de la pupila) por activacin de receptores 1 adrenrgicos en el msculo radial del iris; por esta misma razn, pueden tambin utilizarse para prevenir la formacin de adherencias (sinequias) entre el iris y el cristalino en las uvetis (inflamacin de la vea). Los agonistas adrenrgicos, a diferencia de los agonistas y antagonistas muscarnicos, tienen la ventaja de no producir ciclopleja (bloqueo del reflejo de la acomodacin); sin embargo, existe un pequeo riesgo de inducir un ataque de glaucoma agudo o de ngulo estrecho en pacientes susceptibles, debido a la produccin de midriasis. Todo lo contrario sucede en el glaucoma de ngulo abierto, en el cual estos frmacos pueden ser de utilidad al reducir la presin intraocular (ver aplicaciones teraputicas de los agonistas colinrgicos muscarnicos en glaucoma). Antagonistas adrenrgicos Hipertensin arterial. Una aplicacin importante de los antagonistas adrenrgicos es el tratamiento de la hipertensin arterial. Los antagonistas adrenrgicos no selectivos (ejemplo, fentolamina), al bloquear receptores vasculares (1 y 2 possinpticos) producen vasodilatacin arteriolar, disminucin de la resistencia vascular perifrica y descenso de la tensin arterial. A este efecto, con frecuencia se le desarrolla tolerancia porque estos frmacos bloquean tambin receptores 2 presinpticos inhibitorios en las terminaciones posganglionares simpticas. El bloqueo de estos receptores incrementa la liberacin de noradrenalina, la cual estimula receptores 1 cardacos (incremento de la frecuencia cardaca) y receptores 1 renales (aumento de la secrecin de renina), ambos mecanismos tienden a elevar las cifras tensionales y explican la aparicin de tolerancia al efecto antihipertensivo. Como efecto colateral la fentolamina puede producir diarreas, que se explican porque al quedar bloqueados los receptores 2 presinpticos, inhibidores de la liberacin de acetilcolina en las terminaciones posganglionares parasimpticas, se producir un aumento en la liberacin de este neurotransmisor, el que ser responsable del incremento del tono y la motilidad intestinal. Los antagonistas adrenrgicos selectivos, como la prazosina, permiten obtener el efecto antihipertensivo con menor desarrollo de tolerancia y menos efectos indeseables. La prazosina es un antagonista muy potente y selectivo de receptores 1 adrenrgicos, y su efecto antihipertensivo se debe al bloqueo de estos receptores en arterias y venas, lo que ocasiona disminucin de la resistencia vascular perifrica y del retorno venoso. Como la prazosina

tiene poco o ningn efecto de bloqueo en los receptores 2, no promueve la liberacin de noradrenalina desde las terminaciones simpticas en el corazn y rin, por lo que se desarrolla menos tolerancia a su efecto antihipertensivo. La selectividad del antagonismo tambin explica que no aparezcan efectos adversos colaterales por bloqueo de receptores 2 presinpticos en las terminaciones posganglionares parasimpticas. Los antagonistas adrenrgicos ( bloqueadores) son frmacos muy eficaces en el tratamiento de la hipertensin arterial. El efecto antihipertensivo de estos medicamentos se produce por un mecanismo complejo que incluye: reduccin del gasto cardaco (por bloqueo de receptores 1 cardacos), reduccin de la secrecin de renina por las clulas yuxtaglomerulares (por bloqueo de receptores 1 ), reduccin de la liberacin de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas adrenrgicas (por bloqueo de receptores 2 presinpticos facilitadores) y reduccin de la actividad simptica por accin sobre el SNC. Los bloqueadores no selectivos (ejemplo, propranolol) estn contraindicados en pacientes hipertensos con asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva crnica debido a que, al ser antagonistas inespecficos, bloquean receptores 2 bronquiales e impiden el efecto broncodilatador mediado por estos; como consecuencia predominan anormalmente los efectos broncoconstrictores mediados por otros receptores ( adrenrgicos, muscarnicos, histaminrgicos H1, etc.), que pueden ser los responsables de desencadenar o agravar un broncospasmo en estos pacientes. Aunque los bloqueadores selectivos 1 (ejemplo, atenolol) presentan la ventaja terica de que no aumentan (debido a su mayor selectividad) la resistencia de las vas areas, las dosis utilizadas en la hipertensin arterial pueden producir broncospasmo; por ello, no se recomienda su uso en pacientes con antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Los bloqueadores no selectivos tambin estn contraindicados en pacientes hipertensos con diabetes mellitus insulinodependiente, ya que retardan la recuperacin de la hipoglicemia en estos pacientes por bloqueo de receptores 2 hepticos mediadores de la glucogenlisis. En estos casos, se debe utilizar con precaucin un antagonista 1 selectivo, puesto que estos frmacos tienden menos a retardar la recuperacin de la hipoglicemia. Todos los bloqueadores enmascaran la taquicardia (bloqueo de receptores 1) que se observa tpicamente con la hipoglicemia, lo cual niega al paciente un importante signo de advertencia. Aunque los agonistas adrenrgicos potencian la secrecin de insulina, el bloqueo de receptores 2 solo afecta rara vez la liberacin de esta hormona. Angina de pecho. Los antagonistas adrenrgicos son eficaces para reducir la gravedad y frecuencia de los ataques de angina de pecho inducida por el esfuerzo. El efecto beneficioso de estos frmacos se atribuye principalmente a la disminucin del consumo de oxgeno por el miocardio, como consecuencia de la reduccin de la frecuencia cardaca, de la contractilidad miocrdica y de la tensin arterial, debido al bloqueo de receptores 1 cardacos.

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Hiperplasia prosttica benigna. Los antagonistas adrenrgicos 1 selectivos (doxazosina, terazosina, etc.) tienen utilidad en el tratamiento de la hiperplasia prosttica benigna, ya que reducen la resistencia al flujo de orina hacia el exterior, lo cual mejora el vaciamiento vesical alterado por la obstruccin prosttica; este efecto se produce por la relajacin del msculo liso del trgono de la vejiga, de la cpsula prosttica y de la uretra prosttica, debido al bloqueo de receptores 1 localizados en estas estructuras. Glaucoma de ngulo abierto. Los bloqueadores disminuyen la presin intraocular en pacientes con glaucoma de ngulo abierto (ver aplicaciones teraputicas de los agonistas colinrgicos muscarnicos en glaucoma).

Receptores dopaminrgicos
La dopamina, adems de ser la precursora de la noradrenalina, se comporta como un neurotransmisor independiente en diversos sitios del sistema nervioso, tanto central como perifrico, y sus efectos son mediados por una familia de protenas denominadas receptores dopaminrgicos. Dos tipos de receptores de dopamina fueron inicialmente identificados mediante tcnicas farmacolgicas y bioqumicas: receptores D1, asociados con la activacin de la enzima adenilciclasa y receptores D2, asociados con la inhibicin de dicha enzima. La aplicacin reciente de la gentica molecular al estudio de estos receptores ha revelado subtipos adicionales (D1, D2, D3, D4 y D5) que pueden ser agrupados, sobre la base de sus propiedades farmacolgicas y estructurales, en 2 familias diferentes (D1 y D 2) (Fig. 6.28). La familia D1 incluye los subtipos D1 y D5; mientras que la familia D2 comprende los subtipos D2, D3 y D 4, todos ellos pertenecen a la superfamilia de receptores de membrana acoplados a protenas G (tipo 2 o metabotrpicos).

se localizan en reas que reciben abundante inervacin dopaminrgica (cuerpo estriado, sistema lmbico y tlamo). En la hipfisis anterior solo existen receptores D2. El receptor D3 se localiza preferentemente en estructuras lmbicas (ncleo accumbens y tubrculo olfatorio), pero su nmero es escaso en el cuerpo estriado (ncleo caudado y putamen). Los receptores D 4 y D5 son en gran medida extraestriatales, se localizan principalmente en diversas reas corticales que reciben abundante inervacin dopaminrgica, y en el sistema lmbico. Los receptores D4 presentan un gran polimorfismo en humanos y son de gran inters por su posible participacin en la fisiopatologa de la esquizofrenia y en la produccin de farmacodependencia. Desde el punto de vista funcional y farmacolgico, el receptor D2 parece tener mayor importancia en el SNC, pues interviene en diversos procesos fisiolgicos y fisiopatolgicos: 1. Secrecin de prolactina (Fig. 6.29). A diferencia de otras hormonas hipofisarias, el control hipotalmico de la secrecin de prolactina es predominantemente negativo. El hipotlamo secreta un factor inhibidor de la liberacin de prolactina (FILP) que es transportado por el sistema portal hipotlamo-hipofisario hasta la adenohipfisis, donde inhibe la liberacin de prolactina. Actualmente se sabe que el FILP es la dopamina, la cual inhibe la sntesis y liberacin de prolactina al activar receptores D2 inhibitorios, localizados en la membrana de las clulas lactotrofas de la adenohipfisis. Durante la lactancia, un tipo diferente de seal del hipotlamo (factor liberador de prolactina-FLP-) incrementa la secrecin de esta hormona. 2. Secrecin de hormona del crecimiento (Fig. 6.30). El control de la secrecin de la hormona del crecimiento (GH) por el SNC est mediado por 2 factores hipotalmicos: la hormona liberadora de GH (HLGH) y la hormona inhibidora de la liberacin de GH (somatostatina). Diversos neurotransmisores y frmacos alteran la secrecin de GH al afectar la liberacin de estos 2 factores mediante acciones sobre el hipotlamo, entre ellos se encuentran la dopamina, la serotonina y los agonistas adrenrgicos, los cuales estimulan la liberacin de la

Receptores dopaminrgicos en el SNC

Salvo excepciones, en general, los receptores D1 predominan sobre los D2 en todo el cerebro; ambos subtipos

F a m i li a d e re c ep to re s D 1

F a m i li a d e re c ep to re s D 2

D1 E str ia d o N e o c o rt e z a

D5 H i po c a m po H i po t m o la

D2 E st ria d o S u sta n c ia n e g ra H ip fi sis

D3 T u b rc u l o o lfa to ri o N . accum bens H ip o t a m o l

D4 C o rt e z a fr o n ta l B u lb o M e s e n c fa l o

Fig. 6.28. Distribucin de los receptores de dopamina en el SNC.

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H I PO T ` L A M O FLP F IL P (dopam ina)

H I P F IS IS A N TE R IO R C lu la s lact otrofas (rec eptores D 2 ) P rolactin a

G nad as

G l d u las n m am arias

O t ro s tej id os E st im u la c i n In h i b ic i n

F L P: F a c t o r li b e ra d o r d e p ro la c t in a F IL P : F a ct o r i n hi b i do r d e la li b e ra ci n d e p ro l a c t in a Fig. 6.29. Secrecin de prolactina.

H I PO T` L A M O NA 5-H T

DA

H LG H

S o m a t o sta tin a

H I P F IS IS A N TE R IO R (C lu las som at otrofas ) H o rm on a d el crecim ie nto ( G H )

T EJID O S P E R IF R IC O S H L G H : H o r m o n a l ib e ra d o ra d e G H D A: D opam ina N A : N o ra d re n a li n a 5-H T: 5 -h i d ro x it ri p ta m in a E sti m u l a c i n In h i b ic i n

Fig. 6.30. Secrecin de hormona del crecimiento.

hormona del crecimiento al inhibir la secrecin hipotalmica de somatostatina. Por este motivo, en condiciones normales, los agonistas dopaminrgicos incrementan la secrecin de GH por las clulas somatotrofas de la adenohipfisis; sin embargo, en pacientes con tumores hipofisarios que producen acromegalia, los agonistas dopaminrgicos reducen la secrecin de la hormona del crecimiento; este efecto aparentemente paradjico se debe a que las propias clulas tumorales poseen receptores D2 inhibitorios que, al ser activados, producen inhibicin de la liberacin de GH (ver aplicaciones teraputicas de los agonistas dopaminrgicos en acromegalia).

3. Fisiologa de los ganglios basales. La funcin normal de los ganglios basales (inhibicin del tono muscular e integracin y regulacin de la actividad motora) requiere un equilibrio funcional entre la accin excitadora de la acetilcolina y la accin inhibidora de la dopamina; esta ltima es el resultado de la activacin de los receptores D 2 localizados en neuronas del cuerpo estriado (interneuronas estriatales colinrgicas). Con el bloqueo de estos receptores el cuerpo estriado (ncleo caudado y putamen) queda liberado de la influencia inhibidora de la dopamina, lo que origina movimientos involuntarios (discinesias), aumento del tono muscular (rigidez) y trastornos de la postura. Por su parte, la accin excitadora de la acetilcolina sobre el putamen y el ncleo caudado est mediada por receptores colinrgicos muscarnicos. Se han identificado 5 subtipos de receptores muscarnicos, de los cuales 4 se localizan en el cuerpo estriado, cada uno con una distribucin diferente. No se precisa an el subtipo de receptor muscarnico que media la respuesta a la acelticolina liberada por las interneuronas estriatales colinrgicas. En condiciones normales, la accin excitadora de la acetilcolina es contrarrestada por la dopamina; se cree que la dopamina liberada por la va nigroestriada inhibe, por activacin de receptores D 2, las interneuronas estriatales colinrgicas que liberan acetilcolina para frenar la actividad de este neurotransmisor (Fig. 6.31). Se supone que el dficit de secrecin de dopamina en el ncleo caudado y putamen produzca una actividad excesiva de estas interneuronas (predominio de la influencia colinrgica excitatoria sobre el cuerpo estriado), lo que origina los trastornos extrapiramidales antes sealados (trastornos de los movimientos, del tono muscular y de la postura). 4. Vmito. A ambos lados del suelo del 4to. ventrculo, cerca del rea postrema, existe una pequea zona quimiorreceptora cuya activacin por sustancias de naturaleza qumica muy diversa provoca vmito; por esta razn se le denomina zona quimiorreceptora "gatillo" (ZQG) (figura 6.32). Como la barrera hematoenceflica est muy poco desarrollada en el rea postrema, la ZQG es fcilmente accesible a sustancias emticas y antiemticas que se encuentran en la circulacin y que no pueden difundir a travs de barreras lipdicas (Fig. 6.32). Diferentes sustancias transmisoras, en especial dopamina y serotonina, actan como mediadores de las seales emticas al interactuar con receptores especficos en estructuras que participan en la produccin del vmito (ZQG, ncleo del tracto solitario, etctera). La dopamina, al activar receptores D 2 en la ZQG y en el ncleo del tracto solitario, acta como un importante mediador de seales emticas. La activacin de los receptores D 2 localizados en la ZQG desencadena la estimulacin de la va que conecta esta regin con el centro del vmito, el cual integra la serie completa de movimientos que constituyen la emesis (Fig. 6.32).

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F` R M A CO S P R O D O PA M IN R G IC O S L e v o d o p a ( d o p a m in a ) . A m a n t a d in a . A g on ist a s d o p a m in rg i c o s ( b ro m o c rip t in a ). C u e rp o e st ri a d o (n c l e o c a u d a d o y p u t am e n ) D2 DA IE C AC M

F` R M A CO S A N T IC O L IN R G I C O S T ri h e x i fe n i d ilo B e n z tr o p in a Fig. 6.31. Organizacin simplificada del sistema motor extrapiramidal y mecanismo de accin de los frmacos empleados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La dopamina (DA) liberada desde las terminaciones nerviosas de la va nigroestriada inhibe -, por activacin de receptores D2, las interneuronas estriatales colinrgicas (IEC) que liberan acetilcolina, lo que disminuye la accin excitadora + de este neurotransmisor en el cuerpo estriado. La deficiencia de dopamina en el ncleo caudado y putamen, debido a la degeneracin (~) de la va nigroestriada (enfermedad de Parkinson), conduce al incremento de la actividad colinrgica excitatoria, lo que origina trastornos del tono muscular, de los movimientos y de la postura. Los frmacos prodopaminrgicos aumentan la actividad dopaminrgica inhibitoria por estmulo +, directo o indirecto, de los receptores D2 possinpticos localizados en las IEC. Por su parte, los frmacos anticolinrgicos disminuyen la actividad colinrgica excitatoria mediante el bloqueo - de los receptores colinrgicos muscarnicos M presentes en el cuerpo estriado.

C o rte z a c e r e b ra l

E nferm edad de Parkinson

M d u l a e sp i n a l

V a n igroest riad a

S u sta n c ia n e gr a

M sc u lo s (t o n o m u sc u la r y m o v im ie n to s)

a) S u sta n c ia s (e m tic a s y a n t ie m t i c a s) t ra n s po rt ad a s p o r l a sa n g re

b)

V M IT O

(b u lb o raq u de o) C EN T R O D EL V M IT O Z o n a q u im i orr e c e p to ra g a t il lo ( rec ep tore s D 2 ) ( pos trem a ) rea ZON A Q U IM I O R R EC E P TO R A G ATI L LO (5 -H T 3 , D 2 , M 1 )

N cle o de l tr act o solit ar io (5 -H T 3 , D 2 , M , H1)

C e n tr o d e l v m it o

SN C B arre ra hema toence f lica P E R I FE R I A

B u lb o r a qu d e o E mticos tran sporta dos por la sangre: A p om o r fi na L e v o d o p a ( d o p a m in a ) B ro m o c ri pt i n a O p io i d e s G lu c si d o s c a rd a c o s F a c o s a nt i n e o p lsic o s rm P a ra s i m p a ti c o m im tic o s E m e t i na ( ip e c a c u a n a )

A feren t es vagales y sim p ticos

E st m ago In t es t in o d elg ad o

Fig. 6.32. Mecanismo del vmito y centros respectivos. a) Localizacin del centro del vmito y de la zona quimiorreceptora gatillo en el bulbo raqudeo. b) Modo de accin de los frmacos que producen vmito. Algunos medicamentos producen vmito no solo por accin directa sobre la ZQG, sino indirectamente por irritacin + de la mucosa gastrointestinal, que por va refleja (aferentes vagales y simpticos) ocasiona la estimulacin del centro del vmito. Los frmacos emticos estimulan la ZQG mediante la activiacin + de receptores especficos (D 2, M1, 5-HT3 ).

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Entre los frmacos que inducen vmito por activacin de receptores D2 en la ZQG se destacan los agonistas dopaminrgicos: apomorfina, levodopa (al convertirse en dopamina), bromocriptina y dems derivados ergticos. La ZQG tambin puede ser estimulada por otros medicamentos (opioides, digitlicos, teofilina, salicilatos, ipecacuana y antineoplsicos) mediante la activacin de receptores apropiados (D 2, serotoninrgicos 5HT3, muscarnicos M1). Algunos de estos medicamentos estimulan la ZQG, no solo de manera directa, sino tambin indirectamente, al activar en la mucosa gastrointestinal la liberacin de sustancias endgenas (pptidos opioides y serotonina) que pueden llegar al rea postrema por va sangunea (Fig. 6.32). 5. Fisiopatologa de los trastornos psicticos. An se admite la posibilidad de que la hiperactividad dopaminrgica en ciertas estructuras del SNC (sistema mesolmbico) sea la responsable de algunas manifestaciones clnicas (alucinaciones, delirios e hiperactividad) de los pacientes con enfermedades psicticas (Fig. 6.33). Esta hiptesis dopaminrgica se basa en que los frmacos activadores de receptores dopaminrgicos D2 localizados en estructuras lmbicas (amgdala, ncleo accumbens, ncleo septal lateral, tubrculo olfatorio) agravan reacciones psicticas; mientras que los frmacos que bloquean dichos receptores mejoran las manifestaciones clnicas de la enfermedad psictica; sin embargo, tambin se admite que la hiperactividad dopaminrgica no parece tener carcter absoluto, sino ms bien relativo, ya que en los pacientes psicticos no se ha podido demostrar de forma constante un aumento en la concentracin o velocidad de recambio de la

dopamina cerebral ni un aumento claro y mantenido de los receptores dopaminrgicos.

Receptores dopaminrgicos perifricos

En la periferia existen tambin receptores dopaminrgicos, su presencia fue reconocida al estudiar las acciones perifricas de la dopamina (vasodilatacin de la arteria renal) que no eran inducidas ni bloqueadas por frmacos adrenrgicos, en cambio eran antagonizadas por frmacos que se comportaban como antagonistas de receptores dopaminrgicos en el SNC. Los efectos perifricos de la dopamina estn mediados, principalmente, por receptores D1 (possinpticos), los que se localizan en la fibra muscular lisa de algunos vasos sanguneos (renales, mesentricos y coronarios), y su activacin produce vasodilatacin. Los receptores D2 (presinpticos) tambin median las acciones de la dopamina en la periferia, se localizan en gran medida en las terminaciones simpticas posganglionares de algunos rganos: aparato cardiovascular (fibras simpticas del corazn, vasos renales y mesentricos), conducto deferente y bazo. La activacin de estos receptores presinpticos (heterorreceptores) produce inhibicin de la liberacin de noradrenalina (Fig. 6.11) y por tanto reduccin indirecta de la actividad simptica. Este efecto ha sido ampliamente estudiado con fines teraputicos, para controlar la hipertensin arterial o aliviar la insuficiencia cardaca congestiva. En los ganglios autnomos existen receptores dopaminrgicos que al ser estimulados producen hiperpolarizacin de la neurona posganglionar (generacin del potencial

a)

b)

V a m e so l m bi c a

H ip e ra c ti v id a d d o p a m in rg ic a e n l a v a m e so l m b i c a S n t o m a s p o sit iv o s d e l a s p si c o sis D o pa m in a R e c e p t or d o p a m i n rg i co D 2 p o ssi n ti c o p

Fuente: Modificado del Psychopharmacology of antipsychotics. Stephenol M., 1999. Fig. 6. 33. Hiperactividad dopaminrgica en las enfermedades psicticas. a) Sistema dopaminrgico mesolmbico. La va mesolmbica nace en el mesencfalo y se distribuye por reas del sistema lmbico (ncleo accumbens, ncleo central de la amgdala, tubrculo olfatorio y ncleo septal lateral). b) Hiptesis dopaminrgica de las psicosis. La hiperactividad de las neuronas dopaminrgicas del sistema mesolmbico da origen a los sntomas positivos de las psicosis (alucinaciones, delirios, agitacin, agresividad e ideacin paranoide).

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possinptico inhibitorio) y, por lo tanto, deprimen la transmisin a travs del ganglio. La activacin de estos receptores constituye una va moduladora de la neurotransmisin ganglionar (Fig. 6.34).

obstante, la propia dopamina, la apomorfina y los derivados del ergot (ergotamina, bromocriptina, etc.) presentan mayor potencia agonista sobre la familia de receptores D2 (tabla 6.4). Los principales antagonistas dopaminrgicos pertenecen a los grupos de frmacos denominados en conjunto antipsicticos: 1. 2. 3. 4. 5. Fenotiazinas: clorpromazina, trifluoperazina, tioridazina. Butirofenonas: haloperidol, droperidol, espiperona. Tioxantenos: tiotixeno. Dibenzepinas: clozapina. Benzamidas: sulpirida.

In t e rn e u r o na N e u ro n a p re ga n gl io na r
AC

M2

M1
AC P P ET

C
P PI

Nn
P P EI

N n R e c e p to r n ic o t n i c o N n M 1 R e c e p to r m u s ca r n i c o M 1 M 2 R e c e p to r m u s ca r n i c o M 2 C R e c e p to r p a ra c a t e c o la m in as A C : A c e ti lc o li n a C : C a te c o l a m i n a s (n or a d re n a l in a o do p am in a )

N e u ro n a p o sg a n g l io n a r

El grupo de las benzamidas incluye tambin a la metoclopramida, un antagonista dopaminrgico que no presenta efectos antipsicticos, pero tiene gran utilidad clnica como frmaco antiemtico y procintico. La selectividad del antagonismo de algunos de estos frmacos se muestra en la tabla 6.4.
APLICACIONES TERAPUTICAS

Agonistas dopaminrgicos Shock e insuficiencia cardaca. La dopamina es de gran utilidad en el tratamiento del shock y la insuficiencia cardaca congestiva grave, sus acciones hemodinmicas son complejas y se encuentran mediadas por varios tipos de receptores. Este frmaco se administra en infusin endovenosa continua y sus efectos dependen de la dosis utilizada (Fig. 6.27). En dosis bajas (0,2-2 g/kg/min), la dopamina estimula principalmente receptores dopaminrgicos D1 vasculares y produce vasodilatacin renal, mesentrica y coronaria; la vasodilatacin renal aumenta el flujo sanguneo renal, la filtracin glomerular y la excrecin de sodio. Estas dosis son las que se utilizan para inducir la diuresis (por ejemplo, en los estados de bajo gasto cardaco asociados con deterioro de la funcin renal, como en el shock cardiognico y el shock hipovolmico). En dosis intermedia (2-5 g/kg/min), la dopamina ejerce un efecto inotrpico positivo sobre el miocardio, al estimular los receptores 1 cardacos; el resultado es un aumento de la contractilidad y del gasto cardaco. Estas dosis son utilizadas en el tratamiento de la insuficiencia cardaca. En dosis altas (>10 g/kg/min), la dopamina activa tambin los receptores vasculares 1 adrenrgicos, y produce vasoconstriccin; el resultado es un aumento de la resistencia vascular perifrica y de la presin arterial. Estas dosis son las que se utilizan en pacientes con hipotensin y shock que amenaza la vida, pero en estos casos la administracin de dopamina ir siempre precedida de una reposicin adecuada de la volemia, de lo contrario el gasto cardaco y el flujo renal no aumentan, y pudiera producirse una vasoconstriccin excesiva y necrosis hstica.

Fig. 6.34. Neurotransmisin ganglionar. El impulso nervioso en la neurona preganglionar provoca liberacin de acetilcolina, este neurotransmisor estimula receptores nicotnicos Nn (va principal de la neurotransmisin) y receptores muscarnicos M 1 (va secundaria de la transmisin), localizados en la membrana de la neurona posganglionar. La activacin de los receptores Nn da lugar a la generacin del potencial possinptico excitatorio inicial (PPEI) y la activacin de los receptores M 1 a la generacin del potencial possinptico excitatorio tardo (PPET). La AC liberada en la terminacin preganglionar puede tambin activar receptores muscarnicos M 2, localizados en interneuronas que contienen catecolaminas, lo cual estimula la liberacin de noradrenalina o dopamina. La catecolamina liberada por la interneurona produce hiperpolarizacin (potencial possinptico inhibidor-PPI-) de la neurona posganglionar al interactuar con receptores para catecolaminas, y deprime la transmisin ganglionar (va moduladora de la neurotransmisin).

Los receptores dopaminrgicos del estmago, al parecer, median la inhibicin de la motilidad gstrica que se produce durante la nusea y el vmito, adems pueden constituir un sitio de accin de los antagonistas antiemticos del receptor de dopamina. Estos receptores participan tambin en los reflejos que culminan en la relajacin de la porcin superior del estmago y retraso del vaciamiento gstrico por efecto de la distensin gstrica causada por los alimentos, lo cual constituye la base para el empleo de antagonistas de la dopamina como agentes procinticos (ver tratamiento de la hipomotilidad gstrica).

Agonistas y antagonistas dopaminrgicos

En la prctica no se encuentran agonistas plenamente selectivos de un tipo u otro de receptor dopaminrgico, no

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Tabla 6.4. Receptores dopaminrgicos en el sistema nervioso central Familia D1 D1

++

Distribucin
Corteza cerebral

Funciones
Reaccin de atencin y de vigilia (reaccin de despertar) Control de la conducta y de las manifestaciones afectivas (emociones) Control motor Control endocrino y autonmico Control endocrino

D5
-

D2
++

Familia D 2 D3
-

D4
-

Sistema lmbico

+++

+++

Ganglios basales Hipotlamo Hipfisis anterior Efectos

++ ++ -

+ + Principalmente inhibicin possinptica

+++ +++

+ -

+ -

Inhibicin pre y possinptica Estimulacin / Inhibicin de la liberacin de hormonas

Familia de receptores Agonistas Dopamina Ergotamina Apomorfina Bromocriptina Clorpromazina Haloperidol Espiperona Sulpirida Clozapina + ++ +

Receptores acoplados a protenas G (metabotrpicos) + (potencia baja) + (potencia baja) AP (potencia baja) AP (potencia baja) + + + +++ +++ +++ +++ + + (potencia alta) + (potencia alta) + (potencia alta) + (potencia alta) +++ +++ +++ ++ + + +++ +++ ++

Antagonistas

Leyenda: AP: agonista parcial.

Sndrome de Parkinson. Entre las enfermedades del sistema extrapiramidal, la ms frecuente es el sndrome de Parkinson (parkinsonismo), caracterizado por lentitud y pobreza de los movimientos intencionales, temblor al reposo, rigidez muscular e inestabilidad postural. Este cuadro puede ser producido por mltiples causas (frmacos, infecciones, txicos, accidentes cerebrovasculares, traumatismos, tumores cerebrales, etc.); pero en la mayora de los casos se desconoce su causa (parkinsonismo idioptico o enfermedad de Parkinson). En todas las formas de parkinsonismo, independientemente de la causa, el denominador comn es el dficit dopaminrgico en el cuerpo estriado. En el cuerpo estriado, en condiciones normales, existe un equilibrio funcional (Fig. 6.35) entre los efectos excitatorios de la acetilcolina (mediados por receptores muscarnicos) y los efectos inhibitorios de la dopamina (mediados por receptores D2). La enfermedad de Parkinson, forma ms comn de parkinsonismo, es producida por una degeneracin de las neuronas dopaminrgicas, que van desde la sustancia negra hasta el cuerpo estriado (va nigroestriada), lo que explica la reduccin de los niveles de dopamina en este ltimo (Fig. 6.31). Como consecuencia se produce un predominio colinrgico excitatorio y se altera el

equilibrio fisiolgico entre ambos neurotransmisores (estado hipodopaminrgico-hipercolinrgico) (Fig.6.35); por lo tanto, el objetivo del tratamiento farmacolgico de esta enfermedad ser restablecer el equilibrio hacia la normalidad mediante frmacos que incrementan la actividad dopaminrgica (agonistas dopaminrgicos, levodopa) o por medio de frmacos que reduzcan la actividad colinrgica (agentes anticolinrgicos) (Fig. 6.35). En el orden prctico se le confiere tambin gran importancia al parkinsonismo producido por medicamentos, por la gran frecuencia conque este cuadro se observa en pacientes que llevan tratamiento con frmacos que agotan las reservas presinpticas de dopamina (reserpina), o con frmacos que bloquean los receptores dopaminrgicos D2 (antipsicticos y antiemticos). Estos frmacos pueden causar un sndrome parkinsoniano no diferenciable clnicamente de la enfermedad de Parkinson y su tratamiento, de forma general, se basa en el empleo de frmacos anticolinrgicos. Acromegalia. Ms del 90 % de los casos de acromegalia son causados por tumores de clulas somatotrofas de la adenohipfisis (Fig. 6.36); se caracteriza principalmente por desarrollo exagerado de las porciones terminales del esqueleto, desarrollo excesivo de las vsceras (esplacnomegalia) y trastornos metablicos. El tratamiento de eleccin es la

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AC a

DA

DA

AC
b

A n tic o lin rg ic o s AC c DA AC d DA DA

P ro d o p a m in rg i c o s

Fig. 6.35. Fisiopatologa del sndrome de Parkinson y modo general de accin de los frmacos antiparkinsonianos. a) Condiciones fisiolgicas. Equilibrio funcional entre los efectos excitadores de la acetilcolina y los efectos inhibidores de la dopamina. b) Sndrome de Parkinson. La disminucin de los niveles de dopamina ocasiona un predominio colinrgico excitatorio (estado hipodopaminrgicohipercolinrgico). c) y d) Reestablecimiento del equilibrio funcional. Este se logra mediante frmacos que reducen la actividad colinrgica (agentes anticolinrgicos) o de frmacos que incrementan la actividad dopaminrgica (agentes prodopaminrgicos).

las clulas lactotrofas, expresan la regulacin dopaminrgica inhibitoria de la secrecin de GH. Hiperprolactinemia. Una de las causas ms frecuentes de hipersecrecin de prolactina son los tumores de la adenohipfisis, secretores de esta hormona (prolactinomas). A menudo evolucionan con galactorrea e hipogonadismo, acompaados de alteraciones menstruales, infertilidad masculina y femenina, impotencia y reduccin de la libido. Los agonistas dopaminrgicos (bromocriptina) son los frmacos de eleccin en el tratamiento de los microprolactinomas. En los macroprolactinomas estos frmacos sirven como teraputica coadyuvante a la ciruga, ya que pueden transformar un tumor invasivo en un tumor con mayor acceso quirrgico. La administracin de bromocriptina en estos pacientes produce, al activar receptores D2 en la adenohipfisis, un rpido descenso del nivel de prolactina en el plasma sanguneo (Fig. 6.37) con desaparicin de la galactorrea y normalizacin de la funcin gonadal.
H I PO T` L A M O

H I PO T` L A M O NA 5-H T A g on ist a s d o p a m in rg i c o s ( B R O M O C R IPT IN A )

DA

A g on ist a s d o p a m in rg i c o s ( B R O M O C R IPT IN A ) FLP A n ta g o n i sta s d o p a m in rg i c o s ( A N T IP S IC T IC O S ) F IL P ( dopam ina )

H LG H

S o m a to st a tin a

H I P F IS IS A N T E R I O R Tu m or h ip ofisario (rec ep tore s D 2 ) H ip e r se c re c i n d e h o rm o n a d e l c re c i m ie n to (G H ) A C R O M E G A L IA

H I P F IS IS A N T E R I O R Tu m or h ip ofisario (rec ep tore s D 2 ) H ip e r se c re c i n d e p r ol a c ti n a

H I PE R P R O LA C T I N E M IA H L G H : H o rm o na l ib er a d o ra d e G H D A : D o p a m in a N A : N o ra d re n a li n a 5-H T: 5 -h i d ro x it r ip ta m in a E st im u la c i n In h ib ic i n A n ta g o n is m o E st im u l a c i n In h i b ic i n F L P: F a c to r l ib e r ad o r d e p ro l a c t in a F IL P : F a c t o r in h ib i d o r d e l a li b e ra c i n d e p r o la c t in a

Fig. 6.36. Agonistas dopaminrgicos en el tratamiento de la acromegalia. La bromocriptina, al activar receptores D 2 en las clulas tumorales de la adenohipfisis, disminuye - la secrecin de GH y mejora las manifestaciones clnicas que caracterizan a esta enfermedad (reduccin del espesor de las partes blandas en las manos y los pies, mejora de los rasgos faciales acromeglicos, etc.).

radioterapia o la ciruga (extirpacin del tumor hipofisiario), pero en los casos en que la ciruga falla o no est indicada, la secrecin de la hormona del crecimiento puede suprimirse con agonistas dopaminrgicos como la bromocriptina. Este efecto es paradjico, ya que los agonistas dopaminrgicos incrementan la secrecin de GH en individuos normales, y quizs se deba al posible origen de las clulas tumorales a partir de clulas troncales del propio tumor que, al igual que

Fig. 6.37. Agonistas dopaminrgicos en el tratamiento de la hiperprolactinemia. La bromocriptina, al activar receptores D 2 en las clulas tumorales de la adenohipfisis, disminuye - la secrecin de prolactina y mejora las manifestaciones clnicas que caracterizan a estos tumores (prolactinomas). Los frmacos antipsicticos, al bloquear los receptores D2 en la adenohipfisis, incrementan la secrecin de prolactina (hiperprolactinemia funcional) y antagonizan el efecto teraputico de la bromocriptina en la hiperprolactinemia de origen tumoral.

Antagonistas dopaminrgicos Tratamiento del vmito. Es probable que el papel de la dopamina en la funcin de la ZQG y como mediadora de reflejos motores en el estmago sea la base para explicar el

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hecho de que los frmacos con propiedades antagonistas dopaminrgicas prominentes sean tiles en el tratamiento del vmito (tabla 6.5). Todos estos frmacos tienen la propiedad comn de bloquear receptores D2 localizados en las neuronas de la ZQG que estn implicadas en la proyeccin de los impulsos emetizantes hacia el centro del vmito; de este modo inhiben la emesis inducida por agonistas dopaminrgicos (opioides, bromocriptina, ergotamina, apomorfina, etc.). Tabla 6.5. Antagonistas dopaminrgicos empleados

en el tratamiento del vmito

Antagonistas D2 Antagonistas D2/5-HT3

Fenotiazinas Benzamidas sustituidas Clorpromazina Metoclopramida Prometazina Trimetobenzamida Perfenazina Proclorperazina Trietilperazina Trifluopromazina Butirofenonas Haloperidol Droperidol Derivados del benzimidazol Domperidona

Las fenotiazinas pueden actuar como frmacos antiemticos en dosis relativamente bajas. El compuesto prototpico es la clorpromazina, cuya accin antiemtica potente y selectiva es til para controlar el vmito que caracteriza a diversas enfermedades (gastroenteritis, uremia, carcinomatosis), a las radiaciones y a la quimioterapia antineoplsica moderadamente emetgena. Aunque los efectos antiemticos de las fenotiazinas se incrementan con la dosis, limitan su actividad efectos adversos como la hipotensin, la sedacin y las reacciones extrapiramidales (sndrome parkinsoniano, movimientos discinticos, etctera) debidas al bloqueo de receptores D2 en los ganglios basales. Existe una tendencia generalizada a emplear las benzamidas (metoclopramida) y la domperidona en el tratamiento de los vmitos, ya que ejercen menos efectos secundarios sobre el SNC y suprimen la inhibicin de la motilidad gstrica (mediada por receptores D2) que se produce durante la nusea y el vmito, promoviendo la normal contraccin antergrada. Esto explica la actividad antiemtica que muestran frente a vmitos inducidos por estmulos que actan sobre el tubo digestivo (vmitos de causa digestiva). Tambin son de utilidad en el tratamiento de los vmitos producidos por frmacos (opioides, digitlicos, anestsicos, antineoplsicos, etctera). En los vmitos por levodopa y bromocriptina es preferible emplear

domperidona pues, al no atravesar la barrera hematoenceflica, su accin bloqueadora de receptores D2 en la ZQG o en el tubo digestivo no compromete la actividad de dichos frmacos en los ganglios basales y, por tanto, no interfiere en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Tratamiento de la hipomotilidad gstrica (gastroparesia). La hipomotilidad gstrica con vaciamiento retrasado del contenido lquido, slido o de ambos tipos es un componente de diversos trastornos gastrointestinales. Los sntomas de estas alteraciones pueden incluir nuseas, vmitos, pirosis, distensin abdominal, plenitud posprandial y reflujo gastroesofgico. Por lo general, la atencin mdica de los pacientes con hipomotilidad gstrica incluye la administracin de frmacos que aceleran el vaciamiento gstrico (agentes procinticos); los antagonistas dopaminrgicos (metoclopramida y domperidona) pueden ser empleados con esta finalidad. Estos frmacos producen un aumento sustancial del peristaltismo gstrico que implica rpida evacuacin gstrica, y contraen el esfnter esofgico inferior con desaparicin del reflujo gastroesofgico. Los efectos beneficiosos de estos medicamentos se atribuyen al antagonismo del receptor D2; aunque en el caso de la metoclopramida su mecanismo de accin como agente procintico no se ha dilucidado por completo. Se plantea que su accin gastrocintica puede deberse al aumento de la liberacin de acetilcolina desde las neuronas posganglionares del plexo mientrico. Tratamiento de las psicosis (Fig. 6.38). El efecto beneficioso de los antipsicticos tpicos o clsicos (fenotiazinas, butirofenonas, tioxantenos, etc.) en el tratamiento de las enfermedades psicticas se debe al bloqueo de los receptores dopaminrgicos D2 en el sistema mesolmbico (ver papel de los receptores D2 en la fisiopatologa de los trastornos psicticos). Estos frmacos no son especficos para el tratamiento de un determinado tipo de psicosis. Tienen clara eficacia en la psicosis aguda de causa desconocida, como mana, psicosis idioptica aguda y exacerbaciones agudas de la esquizofrenia, pero tambin se utilizan de manera emprica en muchos trastornos idiopticos u orgnicos, en los que predominan los sntomas psicticos y la agitacin grave. Se considera que un tratamiento exitoso con antipsicticos tpicos casi siempre implica algn trastorno extrapiramidal (distona aguda, parkinsonismo, acatisia y discinesia tarda), estos efectos neurolgicos colaterales se deben al bloqueo de receptores dopaminrgicos D2 en los ganglios basales, y en general aparecen con dosis elevadas y continuadas, pero tambin con las dosis usuales. Los antipsicticos tpicos tambin incrementan la secrecin de prolactina (hiperprolactinemia funcional) debido al bloqueo de receptores dopaminrgicos D2 localizados en las clulas lactotrofas de la adenohipfisis (Fig. 6.37). Algunos frmacos antipsicticos, por ejemplo clozapina, no presentan una incidencia tan elevada de reacciones extrapiramidales y elevan poco o nada los niveles de

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b)
Fig. 6.38. Mecanismo de accin y efectos colaterales indeseables de los frmacos antipsicticos. a) Mecanismo de accin de los frmacos antipsicticos. Los antipsicticos tpicos o clsicos (fenotiazinas, butirofenonas tioxantenos, etc.), al bloquear los receptores dopaminrgicos D2 possinpticos en el sistema mesolmbico, reducen o suprimen los sntomas positivos de las psicosis. b) Efectos colaterales indeseables de los frmacos antipsicticos. Estos frmacos ocasionan trastornos extrapiramidales (ejemplo, parkinsonismo) debido al bloqueo de receptores dopaminrgicos D2 possinpticos en la va nigroestriada, la que nace en la sustancia negra mesenceflica y proyecta sus fibras hasta el ncleo caudado y putamen.

B lo q u e o d o p a m in rg i c o e n l a v a n i g ro e s tri a d a V a n i g ro e st r ia d a T ra sto r n o s e x t ra p i ra m i d a le s

D o pa m in a R e c e p t or d o p a m in rg i c o D 2 p o s sin t ic o p A n tip s ic t ic o t p i c o

prolactina. A estos frmacos se les denominan atpicos; con ello se elimina el concepto de que accin antipsictica, extrapiramidalismo y aumento de prolactina son propiedades inherentes y necesarias de todos los antipsicticos. La clozapina muestra mayor selectividad por la va mesolmbica y mesocortical que por la va nigroestriada, presenta baja afinidad por los receptores D2 y alta afinidad por los D4; adems, bloquea receptores 1 adrenrgicos, muscarnicos, 5-HT2 e histaminrgicos H1. Estas propiedades pueden explicar la actividad atpica de este frmaco.

Sistema receptor colinrgico

Los receptores colinrgicos son complejos moleculares que en las clulas del organismo reciben selectivamente la seal de la acetilcolina y de otros agentes relacionados con ella, y responden transformndola en una respuesta celular especfica. Se clasifican en 2 tipos: muscarnicos y nicotnicos. Inicialmente esta distincin se realiz sobre la

base de las respuestas de rganos efectores a frmacos agonistas y antagonistas; de esta forma se observ que la acetilcolina produca, cuando se inyectaba, una variedad de respuestas que podan ser reproducidas total o parcialmente por algunas sustancias relacionadas qumicamente, por ejemplo, los efectos de la acetilcolina en la unin neuroefectora colinrgica, producidos por excitacin de fibras posganglionares parasimpticas, eran reproducidos por la administracin de muscarina y bloqueados selectivamente por la atropina; en cambio, los efectos de la acetilcolina sobre los ganglios autnomos y la unin neuromuscular eran imitados por la inyeccin de nicotina y bloqueados selectivamente por la tubocurarina; a los receptores responsables del primer tipo de efectos se les denomin muscarnicos, y a los del segundo tipo, nicotnicos. La biologa molecular ha confirmado la existencia de estos 2 tipos de receptores cuya estructura, naturaleza, localizacin y funciones son completamente diferentes. Los receptores muscarnicos pertenecen a la familia de receptores acoplados a protenas G (metabotrpicos),

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Tabla 6.6. Receptores colinrgicos Agonistas No selectivos Selectivos

Acetilcolina

Receptor
Nicotnico Nm (muscular)

Localizacin
Unin neuromuscular

Respuestas
Transmisin neuromuscular Transmisin ganglionar (va primaria) Secrecin de catecolaminas No definidas

Antagonistas No selectivos Selectivos

Atracurio Pancuronio Vecuronio Trimetafn Mecamilamina

Succinilcolina d-tubocurarina Decametonio Propantelina Nicotina d-tubocurarina Propantelina

Nn (neuronal)

Ganglios autonmicos

Acetilcolina

Mdula suprarrenal SNC Muscarnico M1 (neuronal)

Ganglios autonmicos1

Transmisin ganglionar (va secundaria) No definidas Disminucin de la frecuencia cardaca Disminucin de la fuerza contrctil Disminucin de la velocidad de conduccin Disminucin leve de la fuerza contrctil Reduccin de la liberacin de noradrenalina Reduccin de la liberacin de acetilcolina Contraccin2 Incremento de la secrecin

Pirenzepina Telenzepina

M2 (cardaco)

SNC Corazn Nodo SA Aurcula Nodo AV

Acetilcolina3 Muscarina 3 Betanecol 3 Pilocarpina3

Ventrculo Terminacin nerviosa Noradrenrgica

Atropina 3 Metilbromuro de homatropina3 Propantelina3 Ipratropio 3 Trihexifenidilo3

Colinrgica

M3 (glandular/ msculo liso)

1 2 3

Msculo liso Glndulas exocrinas

La activacin de receptores M 1 localizados en neuronas posganglionares del plexo mientrico de la pared gstrica produce aumento de la secrecin gstrica cida por estimulacin de las clulas parietales. La activacin de receptores M 3 produce relajacin del msculo liso vascular (vasodilatacin) y de los esfnteres de las vas urinarias y digestivas. Frmacos (agonistas y antagonistas) que interactan de manera inespecfica con los receptores M 1, M2 y M3.

mientras que los nicotnicos forman parte de la familia de receptores acoplados a canales inicos (ionotrpicos). En la tabla 6.6. se resumen las principales caractersticas (subtipos, localizacin y efectos) de los receptores colinrgicos.

Receptores muscarnicos
Los receptores muscarnicos son elementos esenciales en la transmisin colinrgica de diversos procesos fisio-

lgicos: transmisin interneuronal en el SNC, ganglios autonmicos y plexos nerviosos (ejemplo, gastrointestinales), gnesis y conduccin de estmulos cardacos, contraccin del msculo liso y secrecin de glndulas exocrinas. Hasta hace pocos aos se consideraba que los receptores muscarnicos eran de una sola especie, pero la aparicin del antagonista selectivo pirenzepina inici un proceso de diferenciacin de estos receptores que ha seguido 2 lneas: la farmacolgica, que ha permitido caracterizar 3 subtipos de receptores muscarnicos (M1, M2 y M3), y la molecular, que ha culminado en el clonaje de 5 subtipos

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(m1, m2, m3, m4 y m5). Esta doble va de clasificacin ha creado cierto grado de confusin en la nomenclatura. Afortunadamente, los subtipos M1, M2 y M3 se corresponden bien con los subtipos m1, m2, m3 y cubren de manera suficiente las peculiaridades de accin muscarnica en todo el organismo, por lo que para evitar confusiones, la exposicin siguiente se limitar a describir los subtipos M1, M 2 y M3. Existe poca informacin sobre la naturaleza y localizacin celular de los receptores m4 y m5. Los 3 subtipos de receptores muscarnicos se encuentran ampliamente distribuidos, aunque de forma irregular, en neuronas del SNC. Los receptores M1 (subtipo neuronal) se localizan preferentemente en neuronas del SNC (ganglios basales y ncleo del tracto solitario) y en las neuronas ganglionares del sistema vegetativo (ganglios autonmicos), incluidas las de los plexos mientricos de la pared gstrica. La activacin de los receptores M1 produce efectos excitatorios: 1. Ganglios autnomos: despolarizacin de neuronas posganglionares (generacin del potencial possinptico

excitatorio tardo). La activacin de receptores M1 ganglionares constituye una va secundaria de la transmisin ganglionar (Fig. 6.34). 2. Plexo mientrico: aumento de la actividad de las neuronas del plexo mientrico. La activacin de receptores M1, en las neuronas del plexo mientrico de la pared gstrica, produce aumento de la secrecin gstrica cida por estimulacin de las clulas parietales (Fig. 6.39). Los receptores M2 (subtipo cardaco) predominan en el corazn (nodos sinoauricular y auriculoventricular, msculo auricular) y en las terminaciones presinpticas de neuronas centrales y perifricas. La activacin de estos receptores produce efectos inhibitorios: 1. Terminaciones nerviosas colinrgicas: reduccin de la liberacin de acetilcolina; este efecto se debe a la activacin de receptores M2 presinpticos que se comportan como autorreceptores. 2. Terminaciones nerviosas adrenrgicas: reduccin de la liberacin de noradrenalina debido a la activacin de

C lu l a T E C H I ST H I STA M IN A H2 K

Cl M? AC N e u ro n a p o sg a n g li o n a r d e l p le x o m ie n tric o A n tagonis tas m u sca r n icos n o selectivo s M1 AC N e rv io v a go A c tiv a c i n In h i b ic i n o b lo q u e o R e c e p t or h is ta m in rg i c o H 2 P iren zep ina M? H I ST: H ist a m i na H2 R e c e p t or N c o l in rg i c o n ic ot n ic o (N n ) M1 M 2/3 K+ M 2/ 3 C lu l a p a rie ta l

Cl

H ,K AT P asa H+

R e c e p t or e s c o l in rg i c os m u sc a r ni c o s

Fig. 6.39. Receptores colinrgicos que participan en la regulacin de la secrecin gstrica cida y antagonistas muscarnicos empleados en el tratamiento de la lcera pptica. La histamina responsable de la estimulacin de la secrecin cida es secretada por clulas paracrinas de tipo enterocromafn (TEC), presentes en la mucosa gstrica; estas clulas expresan receptores muscarnicos que al ser estimulados aumentan la secrecin de histamina. No se ha definido an el subtipo de receptor muscarnico (M?) localizado en las clulas paracrinas. La histamina, al activar receptores H2 en las clulas parietales, transmite y facilita la estimulacin de la secrecin cida por la acetilcolina, liberada por las neuronas posganglionares del plexo mientrico. Los agonistas muscarnicos pueden ejercer tambin poderosos efectos estimuladores de la secrecin cida mediante la interaccin con receptores muscarnicos localizados en las clulas parietales; no se ha establecido con firmeza el subtipo de receptor que media esta respuesta (M2/3). El aumento de la secrecin de histamina y de cido gstrico, por estimulacin del nervio vago, puede ser suprimido por la pirenzepina debido al bloqueo selectivo de receptores M1 localizados en las neuronas posganglionares del plexo mientrico de la pared gstrica; el poderoso efecto bloqueador de la secrecin cida producida por este frmaco no est totalmente explicado, debido a que an no se ha definidio el subtipo de receptor muscarnico presente en las clulas paracrinas y por no estar claro cmo se efecta la transmisin desde el vago a las neuronas posganglionares del plexo mientrico. Los antagonistas muscarnicos no selectivos (ejemplo, propantelina) bloquean de manera inespecfica receptores muscarnicos localizados en las clulas parietales, en las clulas paracrinas y en las neuronas posganglionares del plexo mientrico.

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receptores M2 presinpticos que en este caso se comportan como heterorreceptores. 3. Corazn: reduccin de la frecuencia cardaca (efecto cronotrpico negativo), enlentecimiento de la velocidad de conduccin en los nodos sinoauricular y auriculoventricular (efecto dromotrpico negativo) y reduccin de la fuerza de contraccin cardaca (efecto mayor en el msculo auricular que sobre el ventricular). Todos estos efectos se deben principalmente a la activacin de receptores M2 possinpticos, aunque pueden ser tambin producidos por reduccin de la liberacin de noradrenalina desde fibras adrenrgicas cardacas, como resultado de la activacin de receptores M2 presinpticos (heterorreceptores). Los receptores M3 (subtipo glandular/msculo liso) se localizan en mayor medida en clulas secretoras y clulas musculares lisas. La activacin de estos receptores produce principalmente efectos excitatorios: 1. Glndulas exocrinas: aumento de las secreciones lagrimal, nasofarngea, salival, traqueobronquial, digestiva, pancretica y sudorpara. 2. Msculo liso: contraccin de casi todos los tipos de msculo liso (traqueobronquial, gastrointestinal, detrusor vesical, esfnter pupilar y msculo ciliar). 3. Hgado: aumento de la sntesis de glucgeno heptico (glucogenognesis). 4. rganos sexuales: ereccin masculina. La activacin de receptores M3 puede tambin producir efectos inhibitorios: relajacin de algunos tipos de msculo liso (vascular, esfnteres del tracto gastrointestinal, trgono y esfnter vesical).

2. Alcaloides naturales y sus derivados sintticos: pilocarpina, muscarina, arecolina y su derivado sinttico aceclidina. En la actualidad, los principales agonistas muscarnicos con aplicaciones teraputicas son la pilocarpina y el betanecol. Los antagonistas muscarnicos se oponen a los efectos producidos por la estimulacin de las fibras posganglionares colinrgicas al bloquear los receptores muscarnicos de las clulas efectoras autonmicas, por esta razn se les denomina bloqueadores colinrgicos, frmacos antimuscarnicos o simplemente anticolinrgicos. La mayora de los antagonistas muscarnicos disponibles para uso clnico son no selectivos, solo la pirenzepina y la telenzepina presentan afinidad distintiva por el receptor M1. Los adelantos recientes en la comprensin de la estructura molecular de los receptores muscarnicos quizs permitan el desarrollo futuro de otros antagonistas selectivos. En la tabla 6.7 se muestra la clasificacin de los antagonistas colinrgicos muscarnico.

APLICACIONES TERAPUTICAS

Agonistas muscarnicos Glaucoma. Es una afeccin del ojo caracterizada por aumento de la presin intraocular; esta presin depende principalmente de la hidrodinmica del humor acuoso, el cual se forma en los procesos ciliares (cuerpo ciliar) y se reabsorbe por el sistema trabecular del ngulo iridocorneal y el canal de Schlemm hacia las venas (Fig. 6.40). El aumento de la presin intraocular se debe a un exceso de produccin de humor acuoso o a un trastorno de su reabsorcin. El incremento de presin se transmite a todo el ojo a travs del cristalino y del humor vtreo, y ocasiona dolor, compresin de los vasos oculares (incluidos los de la retina), lesin de las fibras del nervio ptico, atrofia ptica y ceguera consecutiva. Existen 3 tipos de glaucoma (primario, secundario y congnito). El primario es el ms comn y se subdivide, segn la configuracin del ngulo iridocorneal, en glaucoma de ngulo estrecho (congestivo agudo) y glaucoma de ngulo abierto (crnico simple). El glaucoma de ngulo estrecho puede precipitarse, debido a la estrechez del ngulo iridocorneal (Fig. 6.41), por cualquier factor que provoque midriasis o ingurgitacin de los vasos intraoculares (uso indebido de un agente midritico, emociones intensas o dolor intenso). La midriasis hace que aumente el volumen del iris frente al trabculo, lo que obstaculiza el drenaje de humor acuoso a travs de este en pacientes con ngulo iridocorneal estrecho; como consecuencia se produce hipertensin ocular, ya que el humor acuoso se sigue produciendo pero no puede salir de la

Agonistas y antagonistas de los receptores colinrgicos muscarnicos

Los agonistas muscarnicos inducen respuestas similares a las obtenidas por estimulacin de fibras posganglionares colinrgicas como resultado de la activacin de receptores muscarnicos en las clulas efectoras autonmicas; a estos agonistas tambin se les conoce como agentes parasimpaticomimticos, por su capacidad de imitar los efectos producidos por la estimulacin de nervios posganglionares parasimpticos. A pesar de existir serios intentos por obtener frmacos agonistas muscarnicos selectivos, todava no ha sido posible hacer una clasificacin que tenga en cuenta la especificidad de estos agentes por los diferentes subtipos de receptores muscarnicos, por tanto, se hace necesario mantener la clasificacin siguiente: 1. steres de la colina: acetilcolina, metacolina, carbacol y betanecol.

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Tabla 6.7. Clasificacin de los antagonistas colinrgicos muscarnicos Antagonistas muscarnicos no selectivos

Atropina o hiosciamina (amina terciaria) Naturales (alcaloides de la belladona) Escopolamina o hioscina (amina terciaria) Trihexifenidilo Benztropina Ciclopentolato Tropicamida Oxifenciclimina Metilbromuro de homatropina Ipratropio Propantelina Metantelina

Aminas terciarias

Semisintticos y sintticos Compuestos de amonio cuaternario

Antagonistas muscarnicos selectivos (M1): pirenzepina y telenzepina

C rn e a Ir is C anal d e S c h le m m C irculaci n de humor acu oso ` n gu lo ir id o c o r n e a l

C ri sta l in o M sc u lo c i li ar L ig a m e n t o su s pe n so ri o

P ro c e so s c i li ar e s

a)

b)

` n g u lo c e r ra d o Fig. 6. 40. Circulacin de humor acuoso. El humor acuoso es producido por los procesos ciliares, pasa por la pupila y sale del ojo por el ngulo de la cmara anterior (ngulo iridocorneal) a travs del trabculo, el canal de Schlemm y las venas acuosas.

cmara anterior por estar bloqueada mecnicamente la zona trabecular (Fig. 6.41). En el glaucoma de ngulo abierto, el ngulo iridocorneal es normal o prcticamente normal (Fig. 6.41) y la deficiencia radica en el sistema de drenaje del ojo, o sea, del trabculo en adelante. En sentido general, el tratamiento farmacolgico del glaucoma incluye diferentes tipos de medicamentos: agonistas muscarnicos (pilocarpina), frmacos anticolinestersicos (fisostigmina, ecotiofato), agonistas adrenrgicos (adrenalina, fenilefrina), antagonistas adrenrgicos (timolol, betaxolol, levobunolol), inhibidores de la anhidrasa carbnica (acetazolamida) y agentes osmticos (manitol, glicerina).

c) Fuente: Glaucoma. Garca Moreno D., 1998. Fig. 6.41. ngulo iridocorneal. a) Abierto. b) Estrecho. c) Cerrado por la midriasis (glaucoma congestivo agudo).

La pilocarpina disminuye la presin intraocular en ambos tipo de glaucoma al reducir la resistencia al drenaje del humor acuoso. Este frmaco, al estimular receptores muscarnicos M3, produce contraccin del esfnter de la pupila (miosis) y de los msculos ciliares (bloqueo del reflejo de la acomodacin); la primera accin se utiliza en el tratamiento de los 2 tipos de glaucoma, mientras que la

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segunda se emplea en el tratamiento del glaucoma de ngulo abierto. En el glaucoma de ngulo estrecho, la pilocarpina facilita el drenaje acuoso al liberar la entrada de la zona trabecular del bloqueo por el iris, como resultado de la contraccin del msculo esfnter pupilar. En el glaucoma de ngulo abierto no existe ninguna obstruccin fsica a la entrada de las trabculas, en su lugar las trabculas (red de poros de pequeo dimetro) pierden su permeabilidad. En esta circunstancia la pilocarpina, por contraccin del msculo esfnter del iris y del msculo ciliar, aumenta el tono y la alineacin de la red trabecular, y mejora de este modo la reabsorcin y el drenaje del humor acuoso a travs de la red hasta el canal de Schlemm. Las diferencias entre ambos tipos de glaucoma primarios son de gran importancia para el tratamiento. El glaucoma de ngulo estrecho es casi siempre una emergencia mdica en la que los frmacos son esenciales para controlar el ataque agudo; pero el tratamiento a largo plazo muchas veces es quirrgico. El tratamiento incluye la administracin intravenosa de un inhibidor de la anhidrasa carbnica, como acetazolamida, para reducir la produccin de humor acuoso; la administracin de un agente osmtico, como manitol (intravenoso) o glicerina (por va oral) para inducir deshidratacin ocular, y la produccin de miosis, la que se logra con la aplicacin tpica de pilocarpina. El glaucoma de ngulo abierto tiene un inicio gradual e insidioso y generalmente no mejora con la ciruga; en este caso, el control de la presin intraocular depende casi siempre del tratamiento medicamentoso permanente, y la seleccin del frmaco o de la combinacin de frmacos que se debe emplear requiere una cuidadosa evaluacin de las necesidades individuales de cada paciente. Las elecciones disponibles para el tratamiento farmacolgico del glaucoma de ngulo abierto son las siguientes: 1. Agonistas muscarnicos (pilocarpina). 2. Agentes anticolinestersicos de accin corta (fisostigmina) o de accin prolongada (ecotiofato) (captulo 7). 3. Agentes adrenrgicos (adrenalina, fenilefrina, dipivefrina, apraclonidina). Estos frmacos reducen la presin intraocular al disminuir la produccin de humor acuoso e impiden la ingurgitacin de los pequeos vasos sanguneos (por estimulacin de receptores adrenrgicos). 4. Antagonistas beta adrenrgicos (timolol, betaxolol, levobunolol). Estos frmacos no afectan directamente la apertura pupilar, pero reducen la produccin de humor acuoso por bloqueo de receptores 2 del epitelio ciliar (cuerpo ciliar). Los agonistas colinrgicos y los frmacos anticolinestersicos producen bloqueo del reflejo de la acomodacin (ciclopleja) con enfoque resultante para la visin cercana, es decir, producen trastornos transitorios en la visin lejana. Este efecto indeseable se debe a la contraccin del msculo ciliar por activacin de receptores muscarnicos M 3. Los agonistas adrenrgicos y los bloqueadores adrenrgicos carecen de este efecto, pero

pueden ocasionar efectos sistmicos que limitan su uso en algunos trastornos respiratorios y cardiovasculares. leo paraltico y atona vesical. En el tratamiento de estos trastornos, siempre que no exista obstruccin mecnica, se pueden emplear agonistas muscarnicos (ejemplo, betanecol) con la finalidad de estimular la contraccin del msculo liso del tubo digestivo y de la vejiga; esta accin estimulante se produce por la activacin de receptores muscarnicos M1, localizados en las neuronas posganglionares del plexo mientrico, y de receptores M3, localizados en la propia fibra muscular. El betanecol, al aumentar el peristaltismo intestinal y relajar los esfnteres del tubo digestivo, facilita el transporte y la expulsin del contenido intestinal, lo que resulta til en los casos de parlisis y atona del intestino, con distensin abdominal, que aparecen principalmente en el posoperatorio y en los procesos infecciosos agudos. Este frmaco tambin favorece la miccin, al estimular el msculo detrusor vesical y relajar el trgono y el esfnter de la vejiga, por tanto permite combatir la disuria y la retencin urinaria que pueden presentarse en el posoperatorio y posparto. Xerostoma. Los agonistas muscarnicos (pilocarpina y betanecol) se utilizan como sialagogos (estimulantes de la salivacin) en el tratamiento de la xerostoma (disminucin o supresin de la secrecin salival), trastorno muy molesto que puede ser de origen primario u ocasionado por la administracin de frmacos anticolinrgicos en altas dosis. El incremento de la secrecin salival se debe a la estimulacin de receptores muscarnicos M3 localizados en las glndulas salivales. Antagonistas muscarnicos lcera pptica. Los antagonistas muscarnicos no selectivos (propantelina, metantelina, etctera) fueron muy utilizados en el tratamiento de la lcera pptica. Estos frmacos, por bloqueo de receptores muscarnicos, reducen la motilidad gstrica y la secrecin de cido por el estmago (Fig. 6.39), pero debido a la no selectividad del antagonismo, las dosis antisecretoras producen habitualmente efectos colaterales indeseables (sequedad de la boca, taquicardia, dificultad para orinar, constipacin, visin borrosa, etc.); como consecuencia, el paciente frecuentemente incumple el tratamiento. Los antagonistas muscarnicos selectivos (pirenzepina, telenzepina) son tan eficaces como la atropina y otros antimuscarnicos no selectivos, pero es menos probable que tengan los efectos adversos caractersticos del bloqueo colinrgico; esta clara ventaja se debe al bloqueo selectivo de los receptores muscarnicos M1 localizados en las neuronas posganglionares del plexo mientrico (Fig. 6.39). Asma bronquial. Los antagonistas muscarnicos fueron muy utilizados en el tratamiento del asma bronquial, por su capacidad de producir broncodilatacin al bloquear receptores muscarnicos M3 en el msculo liso bronquial; sin embargo, con la introduccin de los agonistas adrenrgicos inhalados, casi se extingui el empleo de los anticolinrgicos en el tratamiento del asma, debido a sus

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efectos colaterales indeseables (reacciones adversas caractersticas del bloqueo colinrgico). Adems, la mayora de los frmacos antimuscarnicos producen espesamiento de las secreciones bronquiales (bloqueo de receptores M3 en glndulas bronquiales) y reduccin de la depuracin mucociliar, lo cual favorece la obstruccin bronquial y la aparicin de infecciones. La renovacin del inters en los anticolinrgicos para el tratamiento del asma se debe a la observacin ms reciente de que las vas parasimpticas son importantes en el broncospasmo de algunos asmticos y tambin a la posibilidad de contar con el bromuro de ipratropio, un agente antimuscarnico con mejores propiedades farmacolgicas que la de los restantes anticolinrgicos. Este frmaco, a diferencia de la atropina y otros antagonistas muscarnicos, no produce efectos adversos en la depuracin mucociliar (por razones an inexplicadas) y presenta escasa absorcin por va inhalatoria, por lo que se produce la broncodilatacin con poco o ningn efecto colateral anticolinrgico sistmico. Sndrome de Parkinson. Ver aplicaciones teraputicas de los agonistas dopaminrgicos. Para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se utiliza el trihexifenidilo y la benztropina (Fig. 6.31). Estos frmacos producen los efectos colaterales sistmicos propios del bloqueo colinrgico debido a la no selectividad del antagonismo. Usos oftalmolgicos. Los frmacos anticolinrgicos administrados localmente en el ojo se utilizan para producir midriasis (dilatacin de la pupila) y ciclopleja (bloqueo del reflejo de la acomodacin). La midriasis, producida por bloqueo de receptores M3 en el msculo esfnter pupilar, con frecuencia se necesita para realizar un examen detallado de la retina y el disco ptico, as como para el tratamiento de las uvetis (inflamacin de la vea) y de la queratitis (inflamacin de la crnea). La atropina puede alternarse con miticos (ejemplo pilocarpina) para romper o prevenir el desarrollo de adherencias (sinequias) entre el iris y el cristalino. La ciclopleja, producida por el bloqueo de receptores M3 en los msculos ciliares, se necesita para el tratamiento de las uvetis y para la medicin exacta de los errores de refraccin, especialmente en nios y en adultos menores de 40 aos. Los antagonistas muscarnicos bloquean el reflejo de la acomodacin con enfoque resultante para la visin lejana (a diferencia de los agonitas muscarnicos), es decir, producen trastornos transitorios en la visin cercana. Este efecto se produce por la relajacin del msculo ciliar debido al bloqueo de los receptores M3.

rentes. Estas diferencias se han confirmado por clonacin molecular, y actualmente se acepta la existencia de 2 subtipos de receptores nicotnicos: el Nm (subtipo muscular) y el Nn (subtipo neuronal). El subtipo Nm se localiza en la membrana de la placa motora terminal (unin neuromuscular) y su activacin desencadena el proceso de transmisin neuromuscular (despolarizacin de la placa terminal y generacin del potencial de accin muscular), que conduce a la contraccin del msculo estriado esqueltico (Fig. 6.42).

Ter m in aci n n erviosa

AC

B loq u ead ores n eu rom u scu lare s d esp olar izan t es ( succinilc olin a ) M em b ra n a po ssin t ica p d e la placa ter m in al

AC N a+

B loq u ead ores n eu rom u scu lare s n o d esp ola rizan te s ( pancuronio ) R eceptor nic ot nico (N m)

K+

P o te n c ia l d e p la c a te rm in a l P O T E N C IA L D E A C C I N L ib e r a c i n de C a
2+

F ib ra m u sc u lar

C O N TR A C C I N

A x n m otor Placa term inal m oto ra F ib ra m us cu lar

Receptores nicotnicos
Los receptores nicotnicos se encuentran en la unin neuromuscular, en las neuronas posganglionares simpticas y parasimpticas y en diversas localizaciones del SNC. Los estudios farmacolgicos iniciales mostraban ciertas diferencias entre los receptores de la unin neuromuscular y los de las clulas nerviosas, debido a que la afinidad y especificidad por agonistas y antagonistas eran algo dife-

Fig. 6.42. Representacin simplificada de los eventos desencadenados por la activacin del receptor colinrgico nicotnico en la unin neuromuscular y mecanismo de accin de los frmacos bloqueadores neuromusculares. La acetilcolina liberada por la terminacin nerviosa, al activar los receptores nicotnicos N m en la membrana possinptica de la placa terminal, ocasiona la despolarizacin de dicha membrana (potencial de placa terminal). Cuando esta despolarizacin alcanza un nivel crtico, acta sobre la membrana muscular adyacente a la placa motora terminal, lo cual provoca su despolarizacin y la aparicin de un potencial de accin muscular. Este potencial se difunde a lo largo de la fibra muscular y hacia su interior donde ocasiona la liberacin de iones de calcio, que a su vez inician los acontecimientos qumicos del proceso contrctil. Los bloqueadores despolarizantes, al interactuar con los receptores Nm producen una despolarizacin persistente que lleva a la inexcitabilidad de la membrana muscular contigua a la placa motora, y por tanto a un fracaso de la transmisin neuromuscular. Los bloqueadores no despolarizantes bloquean de manera competitiva la accin transmisora de la acetilcolina e impiden de este modo la despolarizacin de la placa motora terminal.

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El subtipo Nn se localiza en diferentes sitios: Ganglios autnomos. La activacin de los receptores Nn localizados en la membrana de las neuronas posganglionares desencadena el primer acontecimiento de la neurotransmisin ganglionar (despolarizacin rpida de los sitios possinpticos y generacin del potencial possinptico excitatorio inicial). El estmulo de estos receptores constituye la va primaria de la neurotransmisin en los ganglios del sistema vegetativo. (Fig. 6.34). Mdula suprarrenal. La activacin de los receptores Nn localizados en la membrana de las clulas cromafines (neuronas posganglionares modificadas que secretan adrenalina y noradrenalina al torrente sanguneo) produce aumento de la secrecin de catecolaminas. Neuronas del SNC. No estn claramente definidos los efectos producidos por la activacin de receptores Nn en estas neuronas.

Agonistas y antagonistas de los receptores colinrgicos nicotnicos. Aplicaciones teraputicas

Diversos frmacos tienen por accin principal imitar o interrumpir la transmisin del impulso nervioso en la unin neuromuscular esqueltica, los ganglios autonmicos o en ambos sitios. Estos frmacos se pueden clasificar en un solo grupo, ya que todos interactan con un grupo comn de receptores, los colinrgicos nicotnicos. La mayora de los agonistas de los receptores nicotnicos estimulan de manera no selectiva a ambos subtipos de receptores (Nm y Nn), pero algunos muestran cierta selectividad. La nicotina y la lobelina activan preferentemente a los receptores Nn, pero estas sustancias no son empleadas en teraputica y solo presentan utilidad para la experimentacin farmacolgica. La nicotina presenta, adems, importancia mdica considerable por su toxicidad, su presencia en el tabaco y su tendencia a producir dependencia en quienes consumen este ltimo. En el captulo 8 se exponen los efectos de la nicotina y los efectos indeseables del uso crnico del tabaco. La succinilcolina (suxametonio) y el decametonio son agonistas selectivos de los receptores Nm. Estos frmacos, al interactuar con los receptores Nm de la unin neuromuscular, producen inicialmente la despolarizacin de la membrana de la placa motora terminal; sin embargo, dado que persisten en la unin neuromuscular, la despolarizacin tiene mayor duracin y provoca un breve perodo de excitacin repetitiva que puede manifestarse por fasciculaciones musculares transitorias. Esta fase es seguida por bloqueo de la transmisin neuromuscular y parlisis flccida (bloqueo neuromuscular por despolarizacin persistente). A estos frmacos se les denomina bloqueadores neuromusculares despolarizantes (Fig. 6.42), y algunos autores lo consideran como antagonistas nicotnicos (Nm).

Entre los antagonistas selectivos del receptor Nm se encuentran el pancuronio, el vecuronio, el atracurio y el mivacurio; estos frmacos son bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, competitivos o estabilizantes, ya que al interactuar con los receptores Nm de la membrana possinptica, bloquean de manera competitiva la accin transmisora de la acetilcolina (Fig. 6.42) e impiden de este modo la despolarizacin de la membrana de la placa motora terminal (bloqueo de la transmisin neuromuscular). La d-tubocurarina es un antagonista no selectivo que bloquea tanto a los receptores nicotnicos de la unin neuromuscular (bloqueo de la transmisin neuromuscular) como a los receptores nicotnicos de las neuronas posganglionares (bloqueo de la transmisin ganglionar). Los bloqueadores neuromusculares tienen su principal aplicacin clnica como coadyuvantes de la anestesia quirrgica para lograr relajacin del msculo estriado esqueltico, sobre todo en la pared abdominal, de modo que se faciliten las manipulaciones quirrgicas. Con el uso de estos agentes, la relajacin muscular ya no depende de la profundidad de la anestesia, lo que permite emplear menos dosis del anestsico general. Esta situacin es una ventaja evidente porque se minimiza el riesgo de depresin respiratoria y cardiovascular, adems se acorta el perodo de recuperacin de la anestesia; esto ltimo posibilita que el posoperatorio sea menos molesto para el paciente. La relajacin muscular tambin es til en varios procedimientos ortopdicos, como la correccin de luxaciones y la alineacin de fracturas. Los bloqueadores neuromusculares de corta duracin (ejemplo, succinilcolina) se utilizan muchas veces para facilitar la intubacin endotraqueal, la laringoscopia, la broncoscopia y la esofagoscopia, en combinacin con un anestsico general. Entre los antagonistas selectivos del receptor Nn se encuentran el hexametonio, el pentolinio, la mecamilamina y el trimetafn; estos frmacos interrumpen la transmisin ganglionar (bloqueadores ganglionares) al competir con la acetilcolina por los receptores Nn localizados en la membrana de las neuronas posganglionares simpticas y parasimpticas, de manera anloga al mecanismo de accin de los bloqueadores neuromusculares estabilizantes o competitivos en la unin neuromuscular. De los bloqueadores ganglionares conocidos, en la actualidad solo se emplean con fines teraputicos el trimetafn y la mecamilamina; estos frmacos son agentes antihipertensivos eficaces, pero su aplicacin se limita al tratamiento a corto plazo de la hipertensin asociada con el aneurisma disecante de la aorta y a la produccin de hipotensin controlada durante una ciruga. El trimetafn y la mecamilamina, al bloquear los receptores Nn en los ganglios simpticos, interrumpen la transmisin adrenrgica con reduccin de la liberacin de noradrenalina desde la terminacin nerviosa de la neurona posganglionar, por lo que disminuye la estimulacin de los receptores adrenrgicos vasculares. De este modo se produce vasodilatacin arteriolar, reduccin de la resistencia vascular perifrica y descenso de la presin arterial (efecto

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N eur on a p regang lion ar S IM P ` T I C A Nn

N eur on a p osgan glion ar E fecto d es ead o E fecto antihipertensivo

PA R A S I M P ` T IC A Nn A c e ti lc o l in a T ri m et a f n

E fecto s colat erales in d eseab les

E fectos anticolinrgic os

. .. .

D ifi c u lt a d p a ra o ri n a r C o n sti p a c i n V isi n b o rro sa S equedad de l a bo c a

R e c e p t or c o li n rg ic o n i c o t n ic o ( su b t ip o N n )

Fig. 6.43. Mecanismo de accin antihipertensivo y efectos colaterales indeseables de los bloqueadores ganglionares (trimetafn).

deseado) (Fig. 6.43). Un inconveniente de estos frmacos es que bloquean tambin los receptores Nn de los ganglios parasimpticos (bloqueo ganglionar generalizado), lo que provoca que su efecto antihipertensivo se acompae de efectos colaterales indeseables (Fig. 6.43) como dificultad para orinar, constipacin, sequedad de la boca, visin borrosa, etc.

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Principios de la neurotransmisin en el sistema nervioso

DR. LUIS ENRIQUE SALAZAR DOMNGUEZ

Numerosos cientficos, aun desde pocas tan tempranas como el siglo XIX, enfocaron su atencin en el estudio de la fisiologa y anatoma del sistema nervioso, tanto en niveles central como perifrico, y en particular del sistema nervioso autnomo (SNA) o neurovegetativo. Mediante numerosas investigaciones realizadas en ese perodo y en las primeras dcadas del siglo XX se consigui ir describiendo la fisiologa y anatoma del sistema nervioso, estudios que aun en la actualidad no han sido concluidos, ya que cada da se producen nuevos descubrimientos y surgen nuevas teoras sobre el funcionamiento de dicho sistema. Estas investigaciones determinaron la existencia de toda una gama de sustancias qumicas, las cuales eran las encargadas de transmitir una cadena de seales qumicas por los niveles del sistema nervioso. A estas sustancias qumicas, liberadas por las diferentes neuronas y capaces de modular y transmitir una informacin determinada, se les denomin neurotransmisores. Los neurotransmisores actan sobre gran variedad de receptores relacionados estrechamente con ellos y de esta forma proveen numerosos blancos para la accin de los frmacos, tanto en el SNC, como en el sistema nervioso perifrico (SNP). El SNP, a su vez, consta de los elementos fundamentales siguientes: 1. SNA. 2. Sistema somtico eferente (inerva msculo esqueltico). 3. Sistema somtico y visceral aferente. El SNA ser nuestro centro de atencin en el presente captulo y ocup durante largo tiempo el lugar cimero en la farmacologa de la transmisin qumica. Desde el punto de vista farmacolgico, presenta gran inters el sector eferente de SNA, porque los frmacos que modifican sus funciones actan sobre este. Numerosas funciones viscerales son controladas por el SNA, por ejemplo, tono del msculo liso (visceral y vascular), secreciones exocrinas y algunas endocrinas, frecuencia y fuerza contrctil cardaca, ciertos

procesos metablicos (ejemplo, la utilizacin de glucosa) y la funcin sexual. El SNA posee 3 divisiones anatmicas fundamentales: 1. Sistema nervioso simptico. 2. Sistema nervioso parasimptico. 3. Sistema nervioso entrico: consiste en los plexos intrnsecos del tracto gastrointestinal, los que estn estrechamente interconectados con el sistema simptico y parasimptico y, adems, posee la suficiente capacidad integradora que le permite funcionar independientemente del SNC, a diferencia del sistema nervioso simptico y parasimptico, los que son esencialmente agentes del SNC y no pueden funcionar sin l. El SNA transmite todos los impulsos nerviosos desde el SNC hacia el resto del organismo, excepto al msculo esqueltico, el que es inervado por el sistema somtico eferente; a diferencia de este, el SNA se encuentra fuera del control voluntario, por lo que controla y regula una serie de funciones fisiolgicas vitales para la vida como son todos los fenmenos de contraccin y relajacin del msculo liso en cualquiera de sus localizaciones, ya sea vascular, en el rbol respiratorio o el tracto gastrointestinal; tambin regula todas las secreciones exocrinas, por ejemplo: las sudorparas, las salivales y otras ms, as como la frecuencia cardaca, la fuerza cardaca y la velocidad de conduccin del impulso nervioso en el msculo cardaco. As mismo, el SNA es capaz de regular ciertos pasos del metabolismo intermediario, por ejemplo, el de los lpidos y los carbohidratos. Hay algunas diferencias entre los sistemas somtico y autnomo, adems de la expresada sobre el control voluntario o no. El sistema somtico posee 2 tipos de motoneuronas conectadas en serie, ambas ubicadas dentro del SNC; las primeras estn localizadas en estructuras cerebrales y las segundas, que conectan el SNC con las fibras esquelticas, se encuentran en la mdula espinal, de manera que quedan localizadas todas las sinapsis somticas den-

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tro del eje cerebroespinal. Adems, todas las fibras nerviosas motoras son mielinizadas. El SNA posee tambin 2 tipos de neuronas, conocidas como preganglionar y posganglionar; las primeras se encuentran en la mdula espinal, pero los cuerpos neuronales de las segundas estn en los ganglios autnomos. Estos se localizan por fuera del SNC, por lo que las sinapsis ocurrirn fuera de este. Las fibras autonmicas preganglionares estn mielinizadas, pero las posganglionares son desmielinizadas, a diferencia de los nervios motores. El sistema nervioso simptico tiene los cuerpos celulares de las neuronas preganglionares ubicadas en las astas laterales de los segmentos torcicos y lumbares de la mdula espinal (desde T1 hasta L3); sus fibras abandonan esta por las races anteriores, conjuntamente con las fibras somticas a travs de los nervios espinales. Despus de un corto trayecto juntas, se separan del nervio espinal y originan as las races simpticas toracolumbares. Estas fibras se dirigen en busca de la neurona posganglionar ubicada en el ganglio correspondiente de la cadena ganglionar paravertebral (22 pares de ganglios), donde realizan las sinapsis correspondientes y dan lugar a las fibras posganglionares, que se encaminan hacia los diferentes sitios donde acta el sistema simptico (Fig. 7.1). Otras fibras simpticas preganglionares, que estn destinadas a inervar vsceras abdominales y plvicas, van en busca de los ganglios autnomos de la cadena prevertebral, los que son impares; terminan en la pelvis y el abdomen, cerca de la superficie ventral de los cuerpos vertebrales. Son fundamentalmente los ganglios: celaco, mesentrico superior, artico-renal y mesentrico inferior. Tambin las fibras simpticas preganglionares pueden hacer sinapsis con ganglios terminales, que se encuentran en pequea cantidad y se localizan cerca de los rganos inervados; estos incluyen los ganglios conectados con la vejiga urinaria, el recto y los ganglios cervicales (Fig. 7.1). En general, las fibras preganglionares simpticas son cortas, mientras que las fibras posganglionares poseen mayor extensin. Las clulas de la mdula adrenal son consideradas como neuronas simpticas posganglionares modificadas, estn inervadas por fibras preganglionares y al estimularlas liberan catecolaminas. Por lo anterior, debemos considerar a la glndula suprarrenal como un ganglio simptico, cuyas clulas posganglionares han perdido sus axones, y se han especializado en secretar adrenalina y noradrenalina directamente a la sangre. El sistema nervioso parasimptico contiene fibras preganglionares que tienen su origen en 2 reas del SNC y sus conexiones posganglionares. Las regiones de origen son, en primer lugar, las races craneales, que estn constituidas por fibras preganglionares de ciertos pares de nervios craneales, como son: el nervio oculomotor (III par), cuyas fibras preganglionares se originan en el ncleo de Edinger-Westphal y hacen sinapsis con el ganglio ciliar en

la rbita (Fig. 7.1); el nervio facial (VII par) y el glosofarngeo (IX par), cuyas fibras inervan las glndulas lagrimales, salivales, la nasofaringe y hacen sinapsis con los ganglios submaxilar, sublingual y esfenopalatino (VII par), as como con el ganglio tico (IX par), y el nervio vago (X par), que contiene fibras preganglionares muchas de las cuales no hacen sinapsis hasta alcanzar ganglios localizados muy cerca de las estructuras que inervan en el trax y abdomen como el corazn, el estmago y el intestino (Fig. 7.1). Las otras fibras preganglionares que conforman el sistema parasimptico son las que tienen su origen en las races sacras, sus axones emergen de la mdula a partir del segundo, tercero y cuarto segmentos sacros y forman los nervios plvicos, conocidos tambin por el nombre de nervios erigentes. Las fibras de estos ltimos hacen sinapsis con ganglios terminales localizados cerca de los rganos pelvianos que inervan la vejiga, el recto y los rganos sexuales (Fig. 7.1). En general, las fibras preganglionares parasimpticas son largas y culminan haciendo sinapsis en los ganglios cerca de los rganos inervados, mientras que las fibras posganglionares son mucho ms cortas; esta constituye una diferencia anatmica importante con el sistema simptico. En algunos sitios, como en el corazn, los bronquios y tracto gastrointestinal, los sistemas simptico y parasimptico producen efectos fisiolgicamente opuestos, pero en otros rganos solo uno de los 2 sistemas opera. Por ejemplo, las glndulas sudorparas y la mayora de los vasos sanguneos tienen solamente inervacin simptica, mientras que el msculo ciliar del ojo y las glndulas lagrimales tienen solo inervacin parasimptica. En estos casos los efectos opuestos se consiguen lograr mediante otras vas. Es errnea la creencia de que estos sistemas son verdaderos antagonistas fisiolgicos, ya que se requiere un determinado nivel de actividad de ellos para regular el funcionamiento de los diferentes rganos que inervan, y este nivel de actividad de cada uno depender del rgano en cuestin; en estado basal predomina uno de los 2 sistemas. Lo anterior est sometido a diversos y complejos mecanismos de control. Adems, no en todos los casos las acciones son totalmente antagnicas, tenemos ejemplos en los que son complementarias como en los rganos sexuales masculinos, donde el sistema parasimptico media la ereccin y el sistema simptico la eyaculacin, y en glndulas salivales y pncreas, donde ambos estimulan la secrecin. Las seales nerviosas tambin son transmitidas mediante diversas sustancias qumicas que son liberadas por las neuronas autonmicas ante diferentes estmulos y dichas sustancias reciben el nombre de neurotransmisores. El SNA no constituye una excepcin, por lo que realiza sus diversas funciones mediante la liberacin de estos neurotransmisores, con la acetilcolina y la noradrenalina como mediadores qumicos fundamentales, que operan en

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S istem a n ervios o sim p tico

S istem a n ervios o p arasim p tico Ganglio ciliar Ganglio esfenopalatino Cuerda timpnica VII IX X C 1 2 3 4 5 6T 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 S1 2 3 4 5 Ganglio sublingual Ganglio submaxilar Ganglio tico Ojo Glndula lagrimal Glndula sublingual Glndula submaxilar Glndula partida Corazn Aparato respiratorio Tracto gastrointestinal superior

III

Estructura de la cabeza y cuello: ojos, vasos sanguneos, glndulas salivales, etc Corazn Pulmn Ganglio estelar

Ganglios cervicales: Superior Medio Inferior

Mdula suprarrenal

Vescula biliar, hgado, rin, estmago, intestino delgado, colon proximal Colon distal Recto, vejiga, genitales externos Vasos sanguneos, glndulas sudorparas y folculos pilosos de los miembros inferiores

Ganglios prevertebrales Ganglio celiaco Ganglio mesentrico superior Ganglio mesentrico inferior

Nervios plvicos o erigentes Tracto gastrointestinal inferior Vejiga Genitales externos

Cadena simptica paravertebral

Fig. 7.1 Representacin anatmica del sistema nervioso autnomo.

el SNA para los cuales se pueden aplicar algunas reglas generales: 1. Todas las fibras motoras que abandonan el SNC liberan acetilcolina, la cual interacta con receptores nicotnicos localizados en la placa neuromuscular. 2. Todas las fibras autnomas preganglionares liberan acetilcolina, la cual interacta con receptores nicotnicos ganglionares.

3. Todas las fibras parasimpticas posganglionares liberan acetilcolina, la que interacta con receptores muscarnicos localizados en los rganos efectores. 4. Todas las fibras simpticas posganglionares liberan noradrenalina, la cual interacta con receptores adrenrgicos y localizados en los rganos efectores. Existe una excepcin importante, donde la transmisin posganglionar es debida a la acetilcolina, la que interacta sobre receptores muscarnicos: esto ocurre en las glndulas sudorparas (Fig. 7.2).

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Sistema nervioso central Acetilcolina Msculo esqueltico Sistema somtico eferente

Acetilcolina

Noradrenalina

Vasos sanguneos, corazn, etc.

Acetilcolina

Acetilcolina

Glndulas sudorparas

Sistema simptico

Acetilcolina

Mdula suprarrenal

Acetilcolina Fig. 7.2. Principales sitios de accin de los neurotransmisores autonmicos.

Glndulas salivales, genitales, etc.

Sistema parasimptico

La acetilcolina, la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina son los principales neurotransmisores autonmicos y su estudio es vital para comprender la farmacologa del SNA; sin embargo, existen otros mediadores qumicos que tambin son liberados por las neuronas autonmicas y sus funciones se van esclareciendo poco a poco.

Neurotransmisin autonmica
En la medida que se fueron desarrollando las investigaciones sobre el sistema nervioso, se dilucidaban algunos enigmas relacionados con la neurotransmisin qumica y fueron dndose a conocer diferentes teoras que trataban de explicar algunos principios de la neurotransmisin, las cuales se aplicaban tambin en el caso de la neurotransmisin autonmica. Una de las primeras teoras fue la postulada por Dale, quien afirmaba en el ao 1934: una neurona madura libera el mismo neurotransmisor o los mismos transmisores en todas sus sinapsis. Segn lo planteado por l, resultaba poco probable que una neurona pudiera almacenar y liberar diferentes transmisores en igual nmero de terminaciones nerviosas. Este punto de vista lo sustent con diferentes evidencias fisiolgicas y neuroqumicas, como el hecho de que en las neuronas motoras el neurotransmisor almacenado y liberado es la acetilcolina. Sin embargo, no tuvo en cuenta que existen neuronas capaces, ante determinadas

circunstancias, de cambiar el tipo de neurotransmisores, como es el caso de las neuronas simpticas, hecho que fue corroborado posteriormente con otras investigaciones realizadas. Otra teora fue la conocida como supersensibilidad por denervacin, demostrada a partir de los trabajos de Cannon en el sistema nervioso simptico, quien observ que cuando se produca una degeneracin de las fibras nerviosas posganglionares provocada por cualquier causa, se originaba un fenmeno en los rganos efectores que eran inervados por aquellas fibras que haban degenerado, el cual consista en una supersensibilidad en la respuesta de dichos rganos al ser estimulados por sus neurotransmisores fisiolgicos cuando eran administrados por otras vas. Estudios posteriores arrojaron evidencias acerca de que en otras fibras nerviosas del SNC ocurra el mismo fenmeno. Para explicarlo se han propuesto numerosos mecanismos, cuyo tipo e importancia variarn en dependencia del rgano implicado en la respuesta. Dichos mecanismos son: 1. Proliferacin de receptores. Es particularmente importante en el msculo esqueltico, donde se ha observado que el nmero de receptores de acetilcolina se incrementa aproximadamente en 20 veces o ms despus que ocurre la denervacin. 2. Prdida de los mecanismos de degradacin del neurotransmisor. Se ha demostrado que en las sinapsis noradrenrgicas la disminucin de la recaptacin

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neuronal (recaptacin 1) de noradrenalina contribuye sustancialmente a la supersensibilidad posterior a la denervacin. A su vez, en las sinapsis colinrgicas, la acetilcolinesterasa (enzima encargada de metabolizar la acetilcolina) pierde parcialmente su actividad. 3. Incremento de las respuestas possinpticas. En otras ocasiones las clulas possinpticas se tornan supersensibles sin que se compruebe un incremento correspondiente en el nmero de receptores. Se ha demostrado que las clulas del msculo liso, despus de la degeneracin de las terminales nerviosas, se despolarizan parcialmente, disminuye el umbral del potencial de accin y se vuelven as hiperexcitables. La supersensibilidad tambin puede ocurrir, pero menos marcadamente, cuando la transmision es interrumpida sin deberse a una seccin nerviosa, sino por otra causa. Por ejemplo, si mantenemos bloqueada la transmisin ganglionar con un frmaco durante un perodo determinado (das), se observar cierto grado de supersensibilidad en los rganos diana (captulo 6). El fenmeno de la supersensibilidad tiene particular importancia en el SNC, donde puede producir efectos de rebote cuando algunos medicamentos que actan sobre el SNC son administrados durante algn tiempo y luego son dejados de administrar abruptamente; el tratamiento con ciertos frmacos antihipertensivos de accin central, como la clonidina, al ser interrumpido bruscamente puede originar crisis hipertensivas serias en los pacientes. Interacciones presinpticas. Otras investigaciones realizadas en el SNA demostraron que en las terminaciones nerviosas presinpticas podan existir otras interacciones

con diferentes neurotransmisores u otras sustancias que podan ser sintetizadas localmente en los tejidos. Estas interacciones, conocidas como interacciones presinpticas, por lo general provocan efectos inhibitorios sobre dichas terminaciones nerviosas, lo que trae como consecuencia la inhibicin de la liberacin del neurotransmisor sintetizado en ellas, aunque en algunas ocasiones se puede estimular la liberacin del neurotransmisor (ver regulacin presinptica noradrenrgica y colinrgica). Las fibras nerviosas simpticas y parasimpticas en el plexo nervioso mientrico (sistema nervioso entrico), con frecuencia terminan cerca unas de otras, y los efectos opuestos de ambos sistemas no solo resultan de la accin antagnica de los 2 neurotransmisores sobre los receptores possinpticos del msculo liso, sino por la accin inhibitoria de la liberacin de acetilcolina que puede ejercer la noradrenalina sobre las terminales nerviosas parasimpticas. Una situacin similar existe en el corazn, donde ha sido demostrada una inhibicin presinptica mutua: la noradrenalina inhibe la liberacin de acetilcolina; al igual que en el plexo mientrico y la acetilcolina puede inhibir a su vez la liberacin de noradrenalina de las terminales nerviosas simpticas. Este tipo de interaccin, donde uno de los neurotransmisores afecta la liberacin del otro al interactuar sobre receptores presinpticos, es conocida por el nombre de interaccin heterotrpica (Fig. 7.3). Las interacciones homotrpicas tambin estn descritas y son conocidas al igual que las anteriores; se manifiestan cuando el neurotransmisor se une a receptores presinpticos en las terminales nerviosas desde las cuales el mediador es liberado, e inhiben de esta forma su propia liberacin. Estos receptores presinpticos a los cuales se

Interaccin heterotrpica Sistema simptico

AC

Interaccin homotrpica NA NA

Pg Msculo liso Vasos sanguneos

Sistema parasimptico Interaccin heterotrpica

NA

AC AC

AC Interaccin homotrpica

Glndula salivales Clulas endoteliales ON Leyenda: AC: acetilcolina. NA: noradrenalina. ON: xido ntrico. Pg: prostaglandinas. Fig. 7.3. Regulacin presinptica de la liberacin de los neurotransmisores autnomos.

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une en estos casos el neurotransmisor son conocidos con el nombre de autorreceptores. Este fenmeno de feed-back autoinhibitorio funciona de forma muy significativa en las terminales nerviosas simpticas; se ha sugerido que la liberacin de noradrenalina en las fibras simpticas puede ser inhibida hasta en el 90 % por la activacin de estos autorreceptores inhibitorios presinpticos. Un hecho similar al descrito en las terminaciones nerviosas simpticas, se plantea que ocurre tambin en los nervios del sistema parasimptico. En ambos sistemas, parasimptico y simptico, los autorreceptores presinpticos pueden ser distinguidos farmacolgicamente de los receptores possinpticos. Como se ve en el captulo 6, existen frmacos que pueden actuar especficamente como agonistas o antagonistas sobre dichos receptores (pre y possinpticos). Cotransmisin. Las terminaciones nerviosas colinrgicas y adrenrgicas no liberan solamente acetilcolina y noradrenalina, ni responden solo a la accin de estas sustancias sobre sus receptores. Ha sido demostrado tambin que en estas fibras son liberadas otras sustancias que actan como cotransmisores, como el ATP y el neuropptido Y (NPY), los que son liberados en algunas ocasiones conjuntamente con la noradrenalina, as como el xido ntrico (ON) y el pptido intestinal vasoactivo (PIV), liberados conjuntamente con la acetil colina desde las terminaciones colinrgicas. Tambin se han detectado otras sustancias que pueden actuar como cotransmisores, las que son liberadas desde otras fuentes distintas a las terminaciones nerviosas autonmicas, por ejemplo: xido ntrico, prostaglandinas, adenosina, dopamina, serotonina, cido gammaaminobutrico, pptidos opioides endgenos y otras sustancias, que pueden ser sintetizadas y liberadas desde el endotelio vascular, el msculo liso de diferentes rganos, etc. An no ha podido ser totalmente aclarado el papel fisiolgico y la significacin farmacolgica de la cotransmisin, aunque a la luz de las investigaciones realizadas se han establecido una serie de hiptesis acerca de cules son las ventajas de la cotransmisin sobre la transmisin nica; se argumenta que estas pudieran ser: 1. Uno de los constituyentes de la cotransmisin, el neurotransmisor peptdico, puede ser inactivado ms lentamente que el otro neurotransmisor, monoamina, lo que permitir mayor tiempo de duracin del efecto, aun cuando el componente monoamnico de la transmisin haya sido inactivado. 2. El balance en la liberacin del neurotransmisor puede variar ante diferentes circunstancias y liberarse uno u otro mediador qumico en dependencia del patrn del impulso nervioso; por ejemplo, en las terminaciones nerviosas simpticas, la noradrenalina y el NPY son almacenados en vesculas separadas, y la liberacin del NPY ocurre preferencialmente cuando se producen estmulos de alta frecuencia (Fig. 7.4).

Terminacin colinrgica

Acetilcolina Respuesta rpida

cido ntrico Respuesta intermedia Noradre nalina

Pptido intestinal vasoactivo Respuesta lenta rgano efector

ATP

Neuropptido Y

Terminacin adrenrgica

Fig. 7.4. Principales cotransmisores del sistema nervioso autnomo.

Pasos involucrados en la neurotransmisin autonmica

Durante muchos aos de investigaciones, se ha ido avanzando en el conocimiento de la neurotransmisin autonmica hasta alcanzar a comprender en la actualidad todos los pasos involucrados en la transmisin autonmica y sus eventos moleculares, que comienzan con la sntesis del neurotransmisor, hasta su liberacin e interaccin con receptores localizados en los rganos blancos de su accin, que mediarn a su vez determinados efectos biolgicos. En general, tanto para el sistema simptico como para el parasimptico, los pasos involucrados en la neurotransmisn son los mismos, lo que vara son los neurotransmisores involucrados (Fig. 7.5). Estos pasos son los siguientes: 1. 2. 3. 4. Sntesis del neurotransmisor. Almacenamiento del neurotransmisor. Liberacin del neurotransmisor. Inactivacin del neurotransmisor.

La figura 7.5 resume los procesos ms relevantes que ocurren en las sinapsis del SNA.

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Terminacin adrenrgica

PA Tirosina 4 Ca++ Ca++ MAO 11 1 NA NA ATP CGA 5 R presinptico ( 2) Tirosina (precursor) 10 CGA 7 3 2 Vescula sinptica Fig. 7.5. Principales procesos de la neurotransmisin adrenrgica. 1. Transporte activo del precursor (tirosina) al interior de la terminacin adrenrgica. 2. Sntesis del neurotransmisor. 3. Almacenamiento en la vescula sinptica del neurotransmisor (noradrenalina: NA). Formacin del complejo noradrenalina-ATP-cromogranina A (CGA). 4. Generacin de un potencial de accin (PA) en la terminacin nerviosa, que provoca un incremento de la concentracin de calcio dentro de la terminacin. 5. Liberacin del neurotransmisor de la vescula sinptica mediante exocitosis calcio (Ca ++) dependiente. 6. Interaccin del neurotransmisor con receptores possinpticos (, ) localizados en el tejido efector. 7. Interaccin del neurotransmisor con autorreceptores inhibitorios que reducen su propia liberacin. 8. Recaptacin hacia el tejido efector del neurotransmisor (recaptacin 2). 9. Degradacin de la noradrenalina por la COMT para formar normetaadrenalina (NMA). 10. Recaptacin neuronal (recaptacin 1) del neurotransmisor. 11. Vas que sigue el neurotransmisor al recaptarse en el interior de la terminacin nerviosa: degradacin por la MAO, captacin y almacenamiento en el interior.

ATP 6 R

NA 8

6 COMT R Tejido efector

9 NMA

Neurotransmisin adrenrgica
Las primeras evidencias de la neurotransmisin adrenrgica fueron postuladas por Oliver y Schafer en el ao 1896, quienes demostraron que la administracin de extractos de glndulas suprarrenales provocaba un incremento de la tensin arterial. Posteriormente, en el ao 1913, Dale logr aislar la adrenalina y plante que esta sustancia era el principio activo que provocaba la accin antes descrita. Trabajos farmacolgicos posteriores, comenzados por Ahlquist en el ao 1948, demostraron claramente la existencia de diferentes clases de receptores adrenrgicos y diferentes sustancias que podan actuar imitando o antagonizando la accin de ellos con diferente grado de potencia en sus acciones (captulo 6). De esta forma se demostr que las neuronas adrenrgicas constituyen un "blanco" muy importante de la accin de muchos frmacos, no solo sobre los receptores

adrenrgicos (captulo 6), sino en cualquiera de los pasos bsicos que conforman la neurotransmisin adrenrgica. Muchas sustancias que pueden afectar de una u otra forma algunos de los procesos de la neurotransmisin adrenrgica tienen aplicaciones clnicas importantes. Sntesis del neurotransmisor. El metabolito precursor de la noradrenalina es la L-tirosina, un aminocido aromtico presente en los fluidos corporales, el que es captado por las neuronas adrenrgicas por medio del mecanismo de recaptacin neuronal o recaptacin 1. La enzima tirosina hidroxilasa es la que cataliza la conversin de la tirosina a dihidroxifenilalanina (DOPA) y se encuentra localizada nicamente en las clulas que contienen catecolaminas, probablemente libre en el citosol. Dicha enzima es bastante selectiva, a diferencia de otras que participan en la sntesis de catecolaminas, y no acepta otros sustratos como los derivados indlicos, por lo que no participa en el metabolismo de la 5-hidroxitriptamina (5-HT). Este es el primer paso

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involucrado en la sntesis de noradrenalina y constituye el paso limitante de la va de sntesis Esta enzima puede ser inhibida por el producto final de esta va biosinttica, la noradrenalina, que provee el mecanismo de retroalimentacin negativa para regular la velocidad de la reaccin de acuerdo con las concentraciones existentes de ella misma. El siguiente paso es la conversin de DOPA a dopamina, reaccin que es catalizada por la enzima DOPA descarboxilasa, que se encuentra localizada, al igual que la tirosina hidroxilasa, en el citoplasma de las neuronas adrenrgicas, y a diferencia de esta ltima es una enzima bastante inespecfica que puede catalizar la descarboxilacin de otros aminocidos L-aromticos, como la L-histidina y el L-triptfano, los cuales son los precursores en la sntesis de la histamina y la 5-HT respectivamente. La dopamina hidroxilasa (DBH) es tambin una enzima inespecfica, pero su distribucin en el organismo se limita nicamente a las clulas que sintetizan catecolaminas y su localizacin, a diferencia de las enzimas anteriores, es en el interior de las vesculas sinpticas, probablemente unida a sus membranas, donde cataliza la conversin de dopamina a noradrenalina. Se afirma que pequeas cantidades de esta enzima son liberadas desde las terminaciones nerviosas adrenrgicas en compaa de la noradrenalina, a la llegada de un impulso nervioso a estas y, a diferencia de la noradrenalina liberada que es rpidamente recaptada y degradada hacia la terminacin nerviosa o el rgano efector, la DBH no est sujeta a una rpida degradacin, por lo que resulta factible medir sus concentraciones plasmticas, lo cual es muy til como medida de la actividad nerviosa simptica global. Finalmente, la enzima feniletanolamina N-metiltransferasa (FNMT) cataliza la N-metilacin de la noradrenalina hacia adrenalina. La principal localizacin de esta enzima es en la mdula de las glndulas suprarrenales, las que contienen una importante poblacin de clulas liberadoras de adrenalina (clulas A) y una pequea proporcin de clulas liberadoras de noradrenalina (clulas N). En la figura 7.6 se resumen los pasos involucrados en la sntesis del neurotransmisor adrenrgico. Almacenamiento del neurotransmisor. Casi la totalidad de la noradrenalina contenida en las terminales nerviosas simpticas se encuentra en el interior de las vesculas sinpticas; ocurre algo similar con la acetilcolina en el caso de la neurotransmisin colinrgica y con otros neurotransmisores como algunas sustancias peptdicas, aminocidos y las purinas. nicamente, una muy pequea proporcin de la noradrenalina se encuentra libre en el citoplasma de la neurona adrenrgica en circunstancias normales. Es posible vencer el gradiente de concentracin y lograr de esta forma alcanzar concentraciones tan altas del neurotransmisor en el interior de la vescula, gracias a un mecanismo de transporte activo (que guarda cierta simili-

Tirosina Tirosina hidroxilasa Tetrahidrobiopterina DOPA Dopa descarboxilasa Fosfato de piridoxal Dopamina Dopamina hidroxilasa cido ascrbico Noradrenalina Feniletanolamina N-metiltransferasa S-adenosilmetionina Adrenalina

Fig. 7.6 Pasos de la sntesis del neurotransmisor adrenrgico.

tud con el de la recaptacin de la noradrenalina en la terminal nerviosa) realizado a travs de protenas transportadoras; pero en este caso el mediador qumico es arrastrado hacia el interior de la vescula por el gradiente protnico transvesicular. Adems de la noradrenalina, estas vesculas contienen otros 2 constituyentes, que son liberados conjuntamente con la noradrenalina y desempean tambin un importante papel en la neurotransmisin adrenrgica. El primero es el ATP, que ya lo mencionamos cuando hablamos de la cotransmisin en el SNA, y la segunda sustancia es una protena llamada cromogranina A. Se plantea que estas sustancias forman un complejo reversible con la noradrenalina, fundamentalmente a travs de interacciones de carga entre esta ltima y el ATP. Estos complejos son muy tiles porque, en primer lugar, reducen la osmolaridad en el interior de las vesculas y tambin porque disminuyen el escape de la noradrenalina del interior de las vesculas sinpticas hacia el citoplasma de la terminacin nerviosa adrenrgica. Liberacin de noradrenalina. El mecanismo fundamental por medio del cual los neurotransmisores son liberados, tanto en el SNC como en el SNP, es la exocitosis; el neurotransmisor en cuestin es almacenado en el interior de vesculas sinpticas, las cuales, en respuesta al incremento de las concentraciones intracelulares de calcio, se fusionan temporalmente con la membrana celular de la ter-

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minacin nerviosa y descargan su contenido. Este fenmeno es muy similar para los neurotransmisores adrenrgicos, colinrgicos, as como para los neurotransmisores de naturaleza peptdica, aminocidos y purinas. El proceso es iniciado con la llegada de un potencial de accin, lo que provoca una despolarizacin de la membrana celular, que trae como consecuencia la apertura de los canales de calcio voltaje sensibles, al aumentar de manera considerable las concentraciones intracelulares de este ion, lo que provoca la fusin de la vescula con la membrana celular de la terminacin nerviosa y la consiguiente liberacin, por exocitosis, del neurotransmisor al espacio sinptico. En el caso de la noradrenalina, son liberados conjuntamente los otros 2 componentes almacenados que forman el complejo antes descrito: ATP y cromogranina A. Una vez ocurrida la exocitosis, la vescula vaca es recapturada por endocitosis y retorna nuevamente al interior de la terminacin nerviosa, donde es reutilizada posteriormente. La liberacin de noradrenalina puede ser afectada por diferentes frmacos, muchos de los cuales son empleados habitualmente en la terapetica de diferentes problemas de salud. Inactivacin del neurotransmisor. La neurotransmisin autonmica incluye mecanismos para deshacerse rpidamente del neurotransmisor liberado y garantiza as que su accin sea breve, precisa y localizada. Existen marcadas diferencias en las vas a travs de las cuales finalizan la accin -una vez liberadas de la terminacin nerviosa- la acetilcolina y la noradrenalina. Esta ltima no es degradada rpidamente por ninguna enzima que se encuentre localizada en la unin neuroefectora, a diferencia de la acetilcolina. En cambio, la noradrenalina sufre un proceso de recaptacin por las terminaciones nerviosas noradrenrgicas y por otras clulas, el cual constituye el mecanismo fundamental para deshacerse del neurotransmisor liberado. La noradrenalina y la adrenalina circulante son degradadas por mecanismos enzimticos, pero la velocidad a la que ocurre este proceso es mucho menor que en el caso de la acetilcolina. Se han descrito 2 enzimas, que son las que principalmente intervienen en este proceso de inactivacin de la noradrenalina, y ambas se encuentran localizadas intracelularmente, por lo que es indispensable que primero ocurra la recaptacin de esta hacia el interior celular, para que despus sea degradada metablicamente; as que ambos mecanismos (recaptacin e inactivacin enzimtica) son complementarios y nunca resultan excluyentes. Recaptacin de catecolaminas. Las primeras evidencias de que los nervios simpticos podan captar aminas de la circulacin y liberarlas nuevamente como neurotransmisor surgieron de los trabajos de Burn en 1932. Sin embargo, fue Iversen, al estudiar la recaptacin de noradrenalina en corazones aislados de ratas, quien identific los 2 mecanismos de recaptacin diferentes que se aceptan en la actualidad, los cuales tienen las propiedades de constituir un sistema

de transporte activo saturable, con la capacidad de acumular catecolaminas en contra de un gradiente de concentracin, situacin similar a la descrita en el caso del almacenamiento del neurotransmisor en el interior de la vescula sinptica. Estos 2 mecanismos fueron denominados recaptacin 1 y recaptacin 2, que corresponden a la recaptacin neuronal y extraneuronal, respectivamente. Existen algunas diferencias importantes entre ambos mecanismos, la recaptacin 1 es un sistema de alta afinidad, velocidad mxima de recaptacin baja y una selectividad relativa por la noradrenalina; mientras que la recaptacin es un sistema de baja afinidad, con una velocidad mxima de recaptacin mucho mayor, es capaz de captar tambin adrenalina e isoprenalina. La protena transportadora de la recaptacin 1 pertenece a una familia de protenas transportadoras de neurotransmisores, la que acta como cotransportador de Na+ y Cl-, adems de la noradrenalina. Esto lo realiza aprovechando el gradiente electromecnico como fuerza de arrastre. Los cambios en dicho gradiente pueden alterar, e incluso revertir, el proceso de recaptacin 1, lo que puede provocar marcados cambios en la disponibilidad del neurotransmisor en los receptores possinpticos. Los efectos de muchos frmacos, que ejercen su accin en la neurona adrenrgica y que han sido de utilidad en la teraputica de la depresin y la hipertensin arterial, dependen de la capacidad de inhibir la recaptacin 1 o de entrar al interior de la terminacin nerviosa adrenrgica por medio de este mecanismo (tabla 7.1). Degradacin metablica de las catecolaminas. Las catecolaminas endgenas y exgenas son metabolizadas fundamentalmente por 2 enzimas: la MAO y la catecol-Ometiltransferasa (COMT). El neurotransmisor, que se encuentra libre en el interior de la terminacin nerviosa o el tejido efector, es metabolizado por la MAO y la COMT, particularmente en el hgado, rgano que desempea un importante papel en el metabolismo de las catecolaminas circulantes ya sean de fuentes endgenas o exgenas. La MAO es una enzima de localizacin intracelular y est unida a la superficie de la membrana mitocondrial, se encuentra abundantemente en las terminaciones nerviosas simpticas, aunque tambin se localiza en el SNC y en otros tejidos como el epitelio intestinal y el hgado fundamentalmente. Se han descrito 2 isoenzimas de la MAO (MAO A y MAO B), las cuales se encuentran distribuidas en diferentes proporciones, tanto en el SNC como en los tejidos perifricos. As mismo, hay inhibidores selectivos y no selectivos de la MAO, cuya significacin clnica discutiremos ms adelante en el presente captulo. La MAO convierte, mediante una reaccin de oxidacin, a las catecolaminas en sus correspondientes aldehdos, que en la periferia son rpidamente metabolizados por la enzima aldehdo deshidrogenasa al correspondiente cido carboxlico. En el caso de la noradrenalina, el producto final de estas reacciones metablicas ser el cido dihi-

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Tabla 7.1. Principales caractersticas de los mecanismos de captacin de noradrenalina Caractersticas

Transporte de noradrenalina: Velocidad mx (nmol/g / min) Especificidad de sustratos Otros sustratos

Recaptacin 1

Recaptacin 2

1,2 NA>A>ISOP Metilnoradrenalina Dopamina 5-HT Tiramina Bloqueadores de la neurona adrenrgica (ejemplo, guanetidina) Membrana neuronal

100 A>NA>ISOP Dopamina 5-HT Histamina

Localizacin

Membrana de las clulas no neuronales. (ejemplo: msculo liso, msculo cardaco, endotelio vascular, etc.) Normetanefrina Glucocorticoides (prednisona)

Inhibidores

Cocana Antidepresivos tricclicos (imipramina) Anfetamina

Leyenda: NA: noradrenalina; A: adrenalina; ISOP: isoproterenol.

droximandlico (ADOM), que puede sufrir una reaccin de metilacin por la COMT a cido vanililmandlico. La MAO puede oxidar tambin otras monoaminas, como la dopamina y la 5-hidroxitriptamina. La otra va metablica fundamental que siguen las catecolaminas es la inactivacin por la COMT, que se halla localizada fundamentalmente en el citoplasma celular y est ampliamente distribuida en todo el organismo, en especial en el SNC. En la periferia, se encuentran grandes cantidades en el hgado y en el rin, sin embargo, no se encuentra o aparece en muy pequeas cantidades en las terminaciones nerviosas noradrenrgicas, por lo que se plantea que esta enzima desempea un papel importante en la metabolizacin del neurotransmisor que es captado por el mecanismo extraneuronal o recaptacin 2, mientras que la MAO metaboliza fundamentalmente el neurotransmisor que es captado por la recaptacin neuronal (recaptacin 1). La COMT provoca la metilacin de uno de los grupos catecol del neurotransmisor adrenrgico, y se obtiene un metoxiderivado. El metabolito final de la inactivacin de la adrenalina y la noradrenalina por la COMT es el cido 3-metoxi , 4 hidroximandlico (cido vanililmandlico [AVM]). Esto tiene una gran importancia en pacientes con tumores de clulas cromafines (ejemplo, feocromocitoma), ya que la excrecin urinaria del AVM est muy incrementada en estos casos, lo que puede ser usado como un mtodo diagnstico. Existen algunas diferencias en cuanto al curso que sigue el metabolismo de las catecolaminas en el SNC, con respecto a la periferia, lo que se resume en la figura 7.7.

En la periferia predomina la rama oxidativa del metabolismo, catalizada por la enzima aldehdo deshidrogenasa, y se obtiene el AVM como principal metabolito urinario. En el SNC predomina a su vez la rama reductiva, catalizada por la enzima aldehdo reductasa, la que da origen como producto final al 3-metoxi, 4 hidroxifenilglicol (MOPEG), el que se conjuga con sulfato para ser finalmente eliminado por la orina.

Frmacos que afectan los procesos bsicos de la neurotransmisin simptica

A continuacin abordaremos el estudio de aquellos frmacos que de una forma u otra afectan cualquiera de los pasos bsicos de la neurotransmisin adrenrgica, la repercusin fisiolgica y la significacin clnica que esto implica, as como la utilidad teraputica que poseen estas sustancias gracias a sus acciones sobre las neuronas adrenrgicas. Sustancias que afectan la sntesis de noradrenalina. No son muy numerosos los ejemplos de sustancias que afectan de manera significativa la sntesis del neurotransmisor adrenrgico en cualquiera de sus etapas, y menos las que tienen una verdadera repercusin clnica que permita su empleo en el arsenal teraputico actual. Un importante inhibidor de la enzima tirosina hidroxilasa (adems de la noradrenalina) es la -metiltirosina, la que al ser administrada bloquea la sntesis de noradrenalina; por

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Noradrenalina MAO Aldehdo reductasa (SNC)

Noradrenalina aldehdo (DOPGAL) MAO Aldehdo deshidrogenasa (periferia)

Adrenalina

COMT

COMT

DOPEG Normetaadrenalina MOPEG Sulfato MOPEG Orina MAO Sulfato Aldehdo reductasa (SNC) COMT

ADOM Metaadrenalina Orina AVM Aldehdo deshidrogenasa (periferia)

MAO

Normetaadrenalina aldehdo (MOPGAL) Leyenda: DOPGAL: 3,4-dihidroxifenilglicol aldehdo. DOPEG: 3,4-dihidroxifenilglicol. MOPGAL: 3-metoxi, 4-hidroxifenilglicol. Fig. 7.7. Principales vas metablicas de la noradrenalina en el SNC y en el perifrico.

este motivo, se ha usado en la clnica para tratar pacientes que presentan feocromocitomas (tumor que se localiza en la mdula de la glndula suprarrenal, el cual provoca un incremento en la sntesis y excrecin de noradrenalina y adrenalina, que ocasiona hipertensin arterial [HTA] severa), y que no pueden ser sometidos a tratamiento quirrgico. La L-dopa es el precursor inmediato de la dopamina en la va de la sntesis de catecolaminas y constituye la base fundamental del tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la que se manifiesta por la aparicin de movimientos involuntarios y trastornos del tono muscular (hipertona). Se ha demostrado que en esta enfermedad existe un dficit de dopamina (neurotransmisor en el SNC) en las vas nigroestriatales, lo que provoca las manifestaciones clnicas de la enfermedad. Sin embargo, no ha sido posible emplear con fines teraputicos en esta afeccin la dopamina, ya que no puede atravezar la barrera hematoenceflica y alcanzar concentraciones teraputicas en las reas del SNC que controlan las funciones antes mencionadas; por lo que fue necesario emplear la L-dopa que si es capaz de atravezar dicha barrera, y por la accin de la enzima dopa descarboxilasa, localizada en el SNC, es convertida a dopamina; de esta forma ejerce su accin y mejora las manifestaciones de los pacientes que padecen esta enfermedad. No obstante, era necesario administrar dosis elevadas de L-dopa para lograr alcanzar concentraciones suficientes

de dopamina en el SNC y controlar las manifestaciones de la enfermedad, ya que parte de la L-dopa administrada es convertida a dopamina en la periferia, por la accin de la dopa descarboxilasa perifrica, lo que en muchos casos tambin ocasionaba algunos efectos indeseables. Entonces se lograron desarrollar frmacos que fueran capaces de inhibir la dopa descarboxilasa perifrica y evitar de esta forma que la L-dopa fuera convertida a dopamina en la periferia. En la actualidad existen preparados comerciales que combinan la L-dopa con estos medicamentos. Los inhibidores de la dopa descarboxilasa perifrica que existen actualmente en la teraputica de la enfermedad de Parkinson son la carbidopa y la bencerazida. Tambin la metildopa, considerada el antihipertensivo de eleccin para tratar la HTA gestacional en la actualidad, puede ser captada por las neuronas adrenrgicas, donde constituir un sustrato para la enzima dopa descarboxilasa. Como planteamos anteriormente es inespecfica y podra actuar sobre diferentes sustratos, es convertida en metildopamina y posteriormente, por la accin de la dopamina hidroxilasa, en metilnoradrenalina, que acta como un agonista de receptores 2 possinpticos inhibitorios de la liberacin de noradrenalina en el SNC (captulo 6). Los agentes quelantes de cobre y frmacos como el disulfiram, el cual se emplea para el tratamiento del alcoholismo (por sus efectos sobre el metabolismo del etanol), son

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inhibidores de la enzima dopamina hidroxilasa y pueden provocar deplecin parcial de los almacenes de noradrenalina en la terminacin nerviosa y de esta manera interferir con la neurotransmisin adrenrgica. Sustancias que afectan el almacenamiento del neurotransmisor. En este caso, tambin existen pocas sustancias que afectan el almacenamiento del neurotransmisor con relevancia clnica, (guanetidina y reserpina). De estos, la reserpina (un alcaloide de origen natural, extrado de la planta Rauwolfia serpentina), cuyos extractos fueron usados en la India para el tratamiento de las enfermedades psiquitricas y en la dcada de los aos 50 se descubrieron sus propiedades antihipertensivas, se ha utilizado ampliamente en la clnica con este propsito durante muchos aos. Ejerce su accin inhibiendo el almacenamiento de noradrenalina, por el bloqueo que provoca sobre el transporte de esta y otras aminas hacia el interior de las vesculas sinpticas, al competir con estas por la unin a la protena transportadora del neurotransmisor hacia el interior de la vescula. La reserpina se une fuertemente a las vesculas sinpticas y las convierte en disfuncionales, por lo que pierden la capacidad de almacenar el neurotransmisor, lo cual produce un incremento de las concentraciones de este en el citoplasma y favorece su inactivacin por la MAO. La recuperacin de la funcin simptica requiere la sntesis de nuevas vesculas y puede tardar das y hasta semanas despus de la suspensin del medicamento. Esta accin la realiza este medicamento tanto en el SNC, como en la periferia; puede causar la deplecin de otros neurotransmisores importantes en el SNC, como son la 5-HT y la dopamina, lo que determina importantes efectos adversos, por ejemplo la depresin marcada que se le ha reportado. Esta constituye uno de los factores que ha contribuido a la disminucin del uso de este frmaco en la teraputica antihipertensiva, ya que existen otros medicamentos que lo superan en cuanto a la relacin riesgo-beneficio. Sustancias que afectan la liberacin del neurotransmisor. En la actualidad se han descrito numerosos frmacos que pueden afectar la liberacin del neurotransmisor simptico, por medio de diferentes mecanismos, los cuales son: 1. Inhibir el mecanismo de exocitosis. Ejemplo: bloqueadores de la neurona adrenrgica (reserpina y guanetidina). 2. Provocar la liberacin de noradrenalina de la terminacin nerviosa en ausencia de despolarizacin. Ejemplo: aminas simpaticomimticas de accin indirecta. 3. Interactuar con receptores presinpticos, ya sean excitatorios o inhibitorios, de la liberacin de noradrenalina al incrementar o disminuir respectivamente su liberacin. Ejemplos: antagonistas adrenrgicos no selectivos, angiotensina II, dopamina, prostaglandinas, etc. Bloqueadores de la neurona adrenrgica. El ejemplo clsico de este grupo es la guanetidina, la que constituy uno de los primeros frmacos, junto con la reserpina, dispo-

nible en la teraputica antihipertensiva. Fue descubierta a mediados de la dcada del 50 y durante estos aos ha sido muy utilizada en la teraputica antihipertensiva. Su principal mecanismo de accin es el resultado de inhibir la liberacin de la noradrenalina de las terminaciones nerviosas simpticas, pero solo en la periferia; no acta en el SNC a diferencia de la reserpina, ya que no cruza la barrera hematoenceflica, as como tampoco afecta la liberacin de otras sustancias como la 5-HT y la dopamina. Se plantea que la guanetidina penetra al interior de la terminacin nerviosa noradrenrgica, mediante el mecanismo de recaptacin 1, compite de esta forma con la noradrenalina por la molcula transportadora de esta recaptacin y produce cierto grado de bloqueo de esta. Se ha sugerido que su accin inicial depende del dao que causa en la conduccin del impulso nervioso en la terminacin noradrenrgica, debido a su acumulacin en ella. Posteriormente, logra penetrar y acumularse en el interior de las vesculas sinpticas mediante el mismo mecanismo transportador que la noradrenalina para concentrarse en dichas vesculas, desplaza a estas de las vesculas, lo que trae como consecuencia el incremento de las concentraciones de noradrenalina en el citoplasma de la terminacin nerviosa, facilita as su posterior inactivacin por la MAO. Todo esto trae una disminucin de la liberacin de noradrenalina, con la consiguiente disminucin de su disponibilidad en el espacio sinptico, se reduce de esta forma la actividad simptica, lo que en el msculo liso vascular se traduce como una relajacin de este, y disminuye la tensin arterial. Los frmacos que bloquean la recaptacin 1 como la anfetamina y los antidepresivos tricclicos inhiben su accin, ya que utilizan la misma molcula transportadora para penetrar en el interior de la terminacin nerviosa y de esta manera bloquean la captacin de noradrenalina y de guanetidina. Es por eso que si esta ltima es administrada a pacientes hipertensos que consumen antidepresivos tricclicos puede fracasar la teraputica antihipertensiva, ya que se pierde el efecto farmacolgico de la guanetidina por el mecanismo antes explicado. Otro frmaco que se sabe que afecta la liberacin de la noradrenalina, aunque an en la actualidad no est totalmente dilucidado el mecanismo por medio del cual lo realiza, es el bretilio. Este es utilizado para el tratamiento de algunos tipos de arritmias ventriculares que son refractarias a otros frmacos antiarrtmicos. Aminas simpaticomimticas de accin indirecta. Las sustancias ms importantes de esta categora descritas hasta el momento son: anfetamina, efedrina y tiramina. Las 2 primeras han sido utilizadas en la teraputica, aunque limitadamente. La anfetamina es usada por su accin estimulante del SNC y puede ser administrada como antdoto en caso de intoxicaciones severas por frmacos depresores del SNC, como las benzodiacepinas. Sus acciones sobre el rendimiento fsico y el estado de nimo han provocado su abuso en numerosas circunstancias.

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La efedrina ha sido utilizada en la teraputica del asma bronquial, por su accin broncodilatadora, aunque no se aconseja como frmaco de eleccin en esta enfermedad, ya que existen otras alternativas disponibles que exhiben una mejor relacin riesgo-beneficio. Tambin ha sido utilizada durante el acto quirrgico, cuando se necesita lograr cierto efecto presor, por sus acciones vasoconstrictoras. Ambas incrementan la frecuencia cardaca, la fuerza contrctil y ocasionan elevacin de la tensin arterial, lo que puede provocar efectos adversos importantes. Estas acciones, la tolerancia y la dependencia (esta ltima con las anfetaminas) que provocan, han limitado su empleo en la teraputica actual. Estas sustancias tienen una dbil accin agonista sobre los receptores adrenrgicos, pero su estructura qumica es lo suficientemente similar a la noradrenalina, como para permitirles ser captadas hacia el interior de la terminacin nerviosa simptica mediante el mecanismo de recaptacin neuronal (recaptacin 1). Una vez que se encuentran en el interior de la terminacin, estas sustancias entran en la vescula sinptica mediante el mismo transportador que la noradrenalina, se produce entonces un intercambio con esta, la que escapa hacia el citoplasma. Una parte es metabolizada por la MAO, pero esta enzima no puede inactivar toda la noradrenalina que se encuentra libre en el citoplasma, escapa as de la terminacin nerviosa por medio del propio mecanismo de recaptacin 1, el que permite que se intercambie con la propia amina de accin indirecta que va a incorporarse a la terminacin. Este proceso es independiente de la exocitosis, por lo que no requiere del potencial de accin, ni del calcio para que ocurra. Estas sustancias, adems de la accin antes descrita (accin indirecta), actan tambin mimetizando la actividad simptica, en parte, por su accin directa, aunque dbil, sobre los receptores adrenrgicos; por otra parte, son inhibidores de la recaptacin de noradrenalina, lo que contribuye a incrementar sus concentraciones en el espacio sinptico y tambin porque ellas mismas constituyen un sustrato de la MAO (sobre todo la tiramina), as que en concentraciones altas, inhiben la inactivacin de la noradrenalina por la MAO. Los efectos de estos frmacos son fuertemente influenciados por otros que pueden modificar la transmisin adrenrgica, como la reserpina que provoca la abolicin del efecto de las aminas de accin indirecta, al producir deplecin de noradrenalina de las vesculas sinpticas en el interior de las terminaciones nerviosas. Sustancias que actan sobre receptores presinpticos y regulan la liberacin del neurotransmisor simptico. La noradrenalina es capaz de regular su propia liberacin de las terminaciones nerviosas a travs de interacciones homotrpicas mediadas por autorreceptores. Estas interacciones ocurren cuando el propio neurotransmisor adrenrgico, al interactuar con receptores 2 y 2 presinpticos localizados en la terminacin nerviosa, puede inhibir o incrementar su propia liberacin por medio de un mecanismo de retroalimentacin.

Existen numerosos frmacos que son capaces de actuar sobre los receptores presinpticos adrenrgicos, ya sea inhibitorios (2) o excitatorios (2), que afectan de esta forma la liberacin de noradrenalina. En el caso de los receptores 2 presinpticos inhibitorios, el bloqueo de estos por parte de antagonistas adrenrgicos inespecficos (ejemplo, fentolamina) constituye el mecanismo invocado para explicar la tolerancia al efecto antihipertensivo de este medicamento, ya que de esta forma se incrementar la liberacin de noradrenalina en las terminaciones nerviosas simpticas y estimular a su vez receptores 1 cardacos, lo que traer como consecuencia, un incremento del gasto cardaco, y por supuesto de la tensin arterial. Por otra parte, la accin de antagonistas inespecficos de receptores (propranolol) sobre receptores 2 presinpticos excitatorios es un mecanismo que contribuye a lograr el efecto antihipertensivo de estos frmacos, ya que al bloquear dichos receptores disminuye la liberacin del neurotransmisor adrenrgico de las terminaciones nerviosas simpticas, lo que traer como consecuencia una menor disponibilidad de noradrenalina en los receptores 1 cardacos, y permitir finalmente una disminucin de la tensin arterial. La angiotensina puede estimular la liberacin de noradrenalina en las terminaciones adrenrgicas mediante acciones excitatorias sobre receptores de angiotensina que se encuentran localizados en dichas terminaciones, por lo que los frmacos que inhiben su sntesis (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) y los antagonistas de receptores de angiotensina (lozartn) pueden en parte, por este mecanismo, explicar su uso en el tratamiento de la hipertensin arterial y sus acciones beneficiosas, lo cual evita el remodelamiento ventricular (que puede provocar manifestaciones de insuficiencia cardaca) en pacientes que han sufrido un infarto agudo del miocardio. Inhibidores de la recaptacin de noradrenalina. Tanto el mecanismo de recaptacin 1 como el de recaptacin 2 pueden ser bloqueados por diferentes agentes, pero el de mayor relevancia y significacin clnica es el bloqueo de la recaptacin 1, ya que numerosos frmacos son capaces de inhibir este transporte y de esta forma incrementar los efectos de la actividad nerviosa simptica, as como los de las catecolaminas exgenas. Inhibidores de la recaptacin 1. Los frmacos cuyo mecanismo de accin fundamental es la inhibicin de la recaptacin 1 son los antidepresivos tricclicos. Estos han sido ampliamente utilizados en la prctica clnica habitual por sus acciones muy eficaces sobre los trastornos depresivos de diferentes causas. La accin fundamental, por la que son empleados estos frmacos, ocurre en el SNC, donde no solo inhiben la recaptacin de noradrenalina, sino tambin las de 5-HT y dopamina, lo que est estrechamente relacionado con su accin antidepresiva. Sin embargo, en la periferia, pueden provocar como efectos colaterales: taquicardia y arritmias cardacas por sus acciones sobre la transmisin simptica perifrica, ya que incrementan esta al bloquear la recaptacin 1 de la noradrenalina. Ejemplos de antidepresivos tricclicos son: la amitriptilina, imipramina,

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desipramina, etc. Estos frmacos constituyen los medicamentos de eleccin para tratar la mayor parte de los trastornos depresivos que se suelen presentar en la prctica clnica habitual. La cocana, sustancia que es conocida por el abuso de que es objeto por toxicmanos de todas las latitudes y por su actividad anestsica local, tambin puede incrementar notablemente la actividad simptica por bloqueo de la recaptacin 1, y provocar taquicardia e incremento de la tensin arterial, as como importantes efectos en el SNC, como euforia y excitacin. Algunos frmacos que actan fundamentalmente sobre otros pasos de la neurotransmisin simptica, pueden tambin inhibir la recaptacin 1, quizs porque la molcula transportadora guarda una similitud estrica con otros sitios de reconocimiento, tales como receptores y enzimas degradativas. Ejemplos de estos agentes son: la anfetamina, la fenoxibenzamina y la guanetidina. Inhibidores de la recaptacin 2. Este mecanismo de recaptacin desempea un importante papel en la eliminacin de noradrenalina y adrenalina provenientes del torrente circulatorio y no es afectado por muchas sustancias, a diferencia de la recaptacin 1, por lo que su significacin clnica es mucho menor. Este mecanismo es bloqueado por la fenoxibenzamina, aunque es importante sealar que grupos corticoides como la hidrocortisona y broncodilatadores como la teofilina, tambin bloquean este mecanismo, lo que puede provocar un incremento de noradrenalina en los receptores 2 localizados en el msculo liso bronquial, lo cual puede contribuir al efecto antiasmtico de estos medicamentos. Tambin la progesterona bloquea la recaptacin 2, lo que ha sido invocado por algunos investigadores, que pudiera este mecanismo estar involucrado en la mejora clnica que evidencian algunas mujeres embarazadas que padecen de asma bronquial. Inhibidores de la degradacin enzimtica de la noradrenalina. Inhibidores de la MAO. Esta desempea un papel esencial en la regulacin de la degradacin metablica de las catecolaminas y la serotonina en las terminaciones nerviosas o en los rganos blancos de la accin de estos. La MAO heptica es crucial en la inactivacin de las monoaminas circulantes, como la tiramina, la que es absorbida del intestino a partir de los alimentos ingeridos hacia la circulacin portal. La capacidad de los frmacos inhibidores de la MAO, de actuar como agentes antidepresivos (uso clnico), est relacionada con el incremento que producen debido a su accin inhibitoria sobre esta enzima, de algunas monoaminas (noradrenalina, serotonina, dopamina, etc.), que actan como neurotransmisores en el SNC y que estn implicadas en la fisiopatologa del sndrome depresivo. Como se explic, los antidepresivos tricclicos logran como accin final algo similar, pero mediante un mecanismo diferente. Como habamos expresado anteriormente se han encontrado 2 isoenzimas de la MAO: MAO A y MAO B. La primera est presente en las terminaciones adrenrgicas, la mucosa intestinal y el hgado y como sustratos a los que

inactiva preferentemente se encuentra la noradrenalina, la adrenalina y la 5-HT o serotonina. La MAO B se encuentra fundamentalmente en el cerebro, las plaquetas y en menor grado en el hgado y el tracto gastrointestinal, sus sustratos fundamentales lo constituyen la tiramina, dopamina y feniletilamina. Se han sintetizado inhibidores selectivos de ambas MAO. En el caso de la MAO A, es inhibida por la clorgilina. En cuanto a la MAO B, su actividad es inhibida por la selegilina, que provoca de esta forma un incremento de las concentraciones de dopamina en el SNC, que administrada conjuntamente con la L-dopa, puede lograr una mejora notable de las manifestaciones clnicas en los pacientes que sufren la enfermedad de Parkinson. Por otra parte los inhibidores no selectivos de la MAO (ejemplo, nialamida e isocarboxacida) han sido utilizados en la teraputica de la depresin, pero en la actualidad son menos usados debido a una interaccin importante que poseen con las aminas simpaticomimticas de accin indirecta, fundamentalmente con la tiramina contenida en algunos alimentos (ejemplo, quesos, hgado de pollo, vinos, yogurt y cerveza). Estos alimentos al ser ingeridos por los pacientes que se les est administrando un inhibidor no selectivo de la MAO, pueden desencadenar elevaciones bruscas y peligrosas de la tensin arterial, debido a la accin de la tiramina contenida en estos alimentos, que al no poder ser metabolizada por la MAO, penetra a la terminacin adrenrgica e incrementa la liberacin de noradrenalina de esta, lo cual aumentan as la actividad simptica y la tensin arterial. Inhibidores de la COMT. Se conocen y se han descrito pocas sustancias con esta propiedad. Las que tienen esta accin se plantea que solo producen muy pocos incrementos en las acciones de las catecolaminas por un ligero aumento en la disponibilidad de estas, lo cual no tiene significacin ni aplicacin clnica alguna. La tropolona es un ejemplo de inhibidor de la COMT utilizada experimentalmente (Fig. 7.8).

Neurotransmisin colinrgica
Ha sido ampliamente estudiada y presenta los mismos pasos bsicos que la adrenrgica, aunque existen diferencias importantes en algunos de ellos, como la sntesis y la inactivacin del neurotransmisor colinrgico, la acetilcolina, etc. La fisiologa de la transmisin colinrgica fue descrita detalladamente por Ginsborg y Jenkinson en 1976. Sntesis del neurotransmisor. La acetilcolina es sintetizada en el interior de la terminacin nerviosa colinrgica a partir de la colina, la cual es captada hacia la terminacin mediante un sistema de transporte activo, similar al que opera en la recaptacin intraneuronal para neurotransmisores como la noradrenalina. La diferencia importante con respecto a la neurotransmisin simptica, es que en este caso lo captado es el propio neurotransmisor (noradrenalina), por lo que este mecanismo desempea un papel importante en la terminacin de la accin de este, como estudiamos anteriormente. En la neurotransmisin colinrgica, lo que

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R = Receptor

Terminacin adrenrgica Tirosina Tirosina hidroxilasa metil tirosina DOPA Dopa descarboxilasa Carbidopa Benserazina Dopamina metildopamina metildopa

MAO

Dopamina hidroxilasa

=
IMAO

NA

NA

Guanetidina

=
2

R presinpticos inhibitorios Clonidina

Recaptacin 1

Antidepresivos tricclicos (imipramina) Antagonistas

NA

Metilnoradrenalina Antagonistas Recaptacin 2

R COMT

NA NM

R Tejido efector

es captado por la neurona es el precursor (colina), por lo que el mecanismo de captacin en este caso no desempear ningn papel en la terminacin de la accin del neurotransmisor (acetilcolina). Parte de la colina (50 %) obtenida a partir de la hidrlisis enzimtica de la acetilcolina (ver degradacin) es recapturada y reutilizada por la terminacin nerviosa. La acetil-CoA (acetilcoenzima A) es el otro precursor de la acetilcolina, y el encargado de donar el grupo acetilo, el cual es transferido a la colina para formar finalmente la acetilcolina. Esta reaccin es catalizada por la enzima colina acetiltransferasa, la cual se encuentra localizada en el citoplasma de la terminacin nerviosa colinrgica. El paso limitante de la velocidad de la reaccin de la sntesis de acetilcolina, radica en el transporte activo de la colina por el mecanismo de captacin antes descrito hacia el interior de la terminacin colinrgica, el cual es regulado de acuerdo con la velocidad de liberacin del neurotransmisor. Almacenamiento y liberacin del neurotransmisor. La mayor parte de la acetilcolina sintetizada es transportada y almacenada en las vesculas sinpticas (donde alcanza muy altas concentraciones) en contra del gradiente de concentracin. La acumulacin de acetilcolina en las vesculas se

realiza mediante un sistema de transporte activo, mediado por una protena transportadora especfica, que pertenece a una familia de protenas transportadoras de aminas, las cuales son responsables de la acumulacin de los transmisores aminrgicos, tanto en la membrana plasmtica de la terminacin nerviosa, como a travs de la membrana de la vescula sinptica, lo que hace que este mecanismo sea muy similar al que ocurre con el neurotransmisor adrenrgico. Este transporte, y por lo tanto el almacenamiento de la acetilcolina, puede ser afectado experimentalmente por algunas sustancias (ver ms adelante). La liberacin del neurotransmisor colinrgico de la vescula sinptica ocurre por exocitosis (al igual que en la neurotransmisin adrenrgica), desencadenada por la entrada de calcio al interior de la terminacin nerviosa, debido a la llegada del potencial de accin. Degradacin metablica de la acetilcolina. La terminacin de la accin de la acetilcolina no ocurre de manera similar a la noradrenalina. El neurotransmisor colinrgico no requiere ser captado hacia el interior de la terminacin nerviosa para su posterior inactivacin enzimtica, ya que la enzima que se encarga de metabolizarlo: la acetilcolinesterasa, se encuentra localiza-

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(
Leyenda: NA: noradrenalina. NM: normetaadrenalina. IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa. : receptores , : monoaminooxidasa. COMT: catecol o metiltransferasa. : receptores . Fig. 7.8. Principales sitios de accin de los frmacos en la neurotransmisin adrenrgica.

Reserpina

metilnoradrenalina (almacenada en la vescula

= =
=

da en el exterior de la clula (en el espacio sinptico, unida a la membrana entre el rgano efector y la terminacin nerviosa). Esta localizacin en el espacio sinptico permite que la acetilcolina liberada sea muy rpidamente degradada mediante hidrlisis, por lo que la accin del neurotransmisor ser muy breve, aunque la duracin de esta puede variar en dependencia del sitio de accin. En estudios experimentales se ha detectado que existen pequeas concentraciones de una forma soluble de la enzima en el interior de la terminacin nerviosa, cuya funcin es hidrolizar la acetilcolina libre en el citoplasma. Si la enzima es inhibida, como puede ocurrir en determinadas circunstancias que estudiaremos ms adelante, esta acetilcolina libre en el citoplasma puede salir al espacio sinptico, mediante el mismo mecanismo de transporte de la colina, pero a la inversa, lo que contribuye a incrementar an ms las concentraciones del neurotransmisor en dicho espacio y de esta forma estimular la actividad colinrgica (Fig. 7.9).

Existen 2 tipos de colinesterasas: la acetilcolinesterasa, ya mencionada, y la butirilcolinesterasa o pseudocolinesterasa, las que guardan una estrecha similitud estructural, pero difieren notablemente en cuanto a su distribucin, especificidad de sustratos y funciones. La localizacin de la acetilcolinesterasa ya fue descrita anteriormente, tanto la unida a la membrana, como la que se encuentra en el citoplasma de la terminacin, pero puede encontrarse tambin unida a la membrana eritrocitaria, donde su funcin es desconocida. Es una enzima bastante especfica para hidrolizar la acetilcolina, se obtiene como producto la colina, la cual, como mencionamos, hasta en el 50 % es recaptada nuevamente al interior de la terminacin colinrgica, aunque tambin puede hidrolizar otros steres estrechamente relacionados con la acetilcolina, como la metacolina y algunos neuropptidos como la sustancia P; se desconoce la significacin fisiolgica de este hecho. La butirilcolinesterasa presenta una amplia distribucin en diferentes tejidos, como el hgado, la piel, el cerebro, el

R = Receptor

Terminacin colinrgica PA Colina (sntesis) Acetilcolina Vesamicol (almacenamiento) Acetilcolina Toxina botulnica Colina acetil transferasa Acetil CoA

CoA

Ca++ Ca++

(Captacin del precursor) Hemicolinio Colina Leyenda: M: receptores musca-rnicos. N: receptores nicotnicos. PA: potencial de accin. Ca: calcio. Fig. 7.9. Pasos bsicos de la neu-rotransmisin colinrgica y sitios de accin de los frmacos que la afectan. Antagonistas Acetato muscarnicos

Agentes anticolinestersicos (Neostigmina) Acetilcolinesterasa Acetilcolina

M R

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=
=

(exocitosis)

M2 R presinpticos inhibitorios

=
N R

Antagonistas nicotnicos

Tejido efector

msculo liso gastrointestinal y tambin en forma soluble en el plasma. Esta enzima no est asociada de manera significativa a las sinapsis colinrgicas y presenta menor especificidad de sustrato, que puede inactivar, adems de la acetilcolina, muchos de sus steres, por ejemplo la butirilcolina (es hidrolizada ms rpido que la acetilcolina), la procana (anestsico local), la succinilcolina (relajante muscular) y algunos agentes anestsicos de corta duracin. Su funcin no es totalmente conocida, pero se sabe que la butirilcolinesterasa plasmtica desempea un importante papel en la inactivacin de los frmacos antes mencionados. Se han descrito diferentes variantes genticas de esta enzima, lo que puede influir en la duracin de la accin de los frmacos que son sustratos de ella, fundamentalmente aquellos que son utilizados como relajantes musculares como la succinilcolina. La corta duracin de la acetilcolina administrada parenteralmente resulta de la accin de esta enzima plasmtica, la que unida a la acetilcolinesterasa mantienen sus niveles prcticamente indetectables lo que hace de esta un neurotransmisor y no una hormona. En la figura 7.10 se puede apreciar el mecanismo qumico mediante el cual la acetilcolina es hidrolizada por la acetilcolinesterasa, al transferir un grupo acetilo a la posicin del grupo hidroxilo (OH) de la serina, y liberar de esta

forma una molcula de la enzima acetilada y una molcula de colina. Posteriormente, la hidrlisis espontnea del grupo acetilo de la serina ocurre rpidamente.

Sustancias que afectan la neurotransmisin colinrgica

Numerosas sustancias son capaces de afectar la neurotransmisin colinrgica en cualquiera de sus pasos, aunque la mayor significacin y aplicacin clnica la tienen aquellas que afectan la degradacin del neurotransmisor, al actuar sobre la acetilcolinesterasa, y bloquear la inactivacin de la acetilcolina. Sustancias que afectan la sntesis del neurotransmisor. El hemicolinio y la trietilcolina son 2 agentes que pueden inhibir la sntesis de la acetilcolina, por bloqueo del paso limitante de la velocidad de esta reaccin, que es el transporte de la colina (ya mencionado) hacia el interior de la terminacin nerviosa. El primero es un inhibidor competitivo del mecanismo de captacin de colina, pero a su vez muy poca cantidad de l entra al interior de la terminacin colinrgica, y el segundo s es captado por este mecanismo y es acetilado en el interior de la terminacin para formar

Acetilcolinesterasa

Enzima acetilada

His HN
+

Ser N H -O

His HN N O

Ser C-CH3 O + (CH3)3N-CH2-CH2 -OH +

O-C-CH3 (CH3)3N-CH2-CH2 O Acetilcolina

Enzima acetilada

Enzima activa

His HN N H O O O

Ser

His HN N H -O

- -

Ser

C- CH3

+ HO-C-CH3

O cido actico

Agua

Fig. 7.10. Inactivacin de la acetilcolina por la enzima acetilcolinesterasa.

116

acetiltrietilcolina, la que se almacena y libera como un falso neurotransmisor. Estas sustancias no tienen ninguna aplicacin teraputica y solo han sido empleadas experimentalmente. Sustancias que afectan el almacenamiento del neurotransmisor. El almacenamiento de la acetilcolina en el interior de la vescula sinptica mediante el mecanismo de la protena transportadora especfica puede ser bloqueado selectivamente, lo que provoca el desarrollo muy lento de un bloqueo neuromuscular. La sustancia que presenta este efecto es el vesanicol y solo ha sido utilizada de forma experimental. Se puede lograr bloquear la neurotransmisin colinrgica en la placa neuromuscular y los ganglios autnomos por medio de la administracin de frmacos que acten sobre receptores nicotnicos localizados en estas estructuras (captulo 6). Sustancias que afectan la liberacin del neurotransmisor. Como hemos explicado, el fenmeno conocido como exocitosis, por el cual es liberado el neurotransmisor de la vescula sinptica, depende de la entrada de calcio a la terminacin nerviosa, por lo que aquellos agentes que inhiben la entrada de calcio a la clula pueden, eventualmente, inhibir la liberacin de acetilcolina, al bloquear la exocitosis y producir cierto grado de parlisis muscular, porque debilitan la transmisin colinrgica en la placa neuromuscular cuando son administrados; esta puede ser marcada y tener importante repercusin clnica en pacientes que presenten alguna enfermedad de base que tenga afectada la transmisin nerviosa en la placa neuromuscular, por ejemplo, la miastenia gravis o en pacientes a los que por algn motivo se les est administrando algn frmaco que produzca bloqueo de la placa neuromuscular (captulo 6), como ocurre en el acto quirrgico, donde para lograr cierta relajacin muscular son administrados bloqueadores neuromusculares como la succinilcolina. Si a esto se suma que el paciente est recibiendo alguno de los frmacos antes descritos que inhiben la liberacin mediante exocitosis del neurotransmisor, como los antimicrobianos del grupo de los aminoglucsidos, pudiera traer consecuencias graves para el paciente. Otro agente capaz de inhibir la liberacin de la acetilcolina por el mecanismo antes descrito es el ion magnesio. Los bloqueadores de los canales de calcio, como la nifedipina, que bloquean la entrada de calcio en las clulas del msculo liso vascular, presentan solo muy discretos efectos (no relevantes clnicamente) sobre la liberacin de acetilcolina, ya que los canales de calcio involucrados en la neurotransmisin colinrgica no son iguales que los responsables de la entrada de ese ion en las clulas del msculo liso vascular. Existen tambin 2 potentes neurotoxinas que pueden inhibir muy significativamente y con gran repercusin clnica la liberacin de la acetilcolina. La primera es la toxina botulnica, la cual es una protena producida por un bacilo anaerobio, el Clostridium botulinum, que puede multiplicarse en los alimentos enlatados, y producir un cuadro clnico conocido como botulismo, que constituye muy grave

causa de intoxicacin alimentaria. La potencia de la toxina botulnica es extraordinaria, puede llegar a ser letal en un gran nmero de casos afectados y pertenece a un grupo de potentes exotoxinas bacterianas, que incluye el ttano y la difteria. La toxina botulnica contiene una serie de peptidasas, que degradan varias protenas especficas que intervienen en la exocitosis (ejemplo, sinaptobrevina, sintaxina, etc.) y provocar as un bloqueo de larga duracin de la funcin sinptica colinrgica. El botulismo ocasiona una parlisis parasimptica y neuromuscular progresiva, caracterizada por boca seca, visin borrosa y taquicardia, seguida de parlisis respiratoria progresiva. La mortalidad de este cuadro es alta y la recuperacin puede tomar varias semanas. Esta toxina ha sido utilizada en inyecciones para tratar algunos tipos de espasmos musculares locales (ejemplo, blefarospasmo, espasticidad, etc.). La otra neurotoxina con una accin sobre la liberacin del neurotransmisor colinrgico (muy similar a la toxina botulnica, aunque a diferencia de esta el componente activo es una fosfolipasa y no una peptidasa) es la -bungarotoxina, la cual es una protena contenida en el veneno de varias serpientes pertenecientes a la familia de la cobra. La liberacin de la acetilcolina de la terminacin nerviosa tambin puede ser afectada a travs de la regulacin presinptica (al igual que en el sistema nervioso simptico), por medio de interacciones homotrpicas, o sea la acetilcolina regula su propia liberacin mediante su interaccin con receptores colinrgicos presinpticos inhibitorios (m2), o mediante interacciones heterotrpicas, a travs de otros mediadores como la noradrenalina (ver las interacciones presinpticas en este captulo). Sustancias que afectan la degradacin metablica del neurotransmisor. Los agentes que afectan la degradacin metablica del neurotransmisor ejercen su accin a partir de la enzima que inactiva la acetilcolina, o sea la acetilcolinesterasa, y son conocidos por agentes anticolinestersicos. La mayor parte de estas sustancias acta tanto sobre la acetilcolinesterasa, como sobre la pseudocolinesterasa. Estas sustancias pueden ser clasificadas por sus caractersticas estructurales, las que establecern la naturaleza de su interaccin con el sitio activo de la enzima, para determinar as la duracin de su accin; segn esta se clasifican en: corta, intermedia y larga duracin. La enzima posee 2 sitios de unin sobre los cuales actan los diferentes agentes anticolinestersicos: un sitio aninico y uno estrico. La unin al sitio aninico se efecta mediante enlaces inicos y puede romperse ms fcilmente y reactivarse la enzima en un perodo ms corto. Sin embargo, la unin de los anticolinestersicos al sitio estrico de la enzima se efecta mediante enlaces covalentes y en la mayora de las ocasiones no se logra la regeneracin espontnea de la enzima, por lo que dicha unin es irreversible. Esto es lo que ocurre en el caso de los agentes organofosforados.

117

Los agentes anticolinestersicos de accin corta e intermedia son semejantes estructuralmente, ya que son derivados amonio terciarios y cuaternarios. El edrofonio (derivado amonio cuaternario) es el nico anticolinestersico de accin corta de importancia clnica (tabla 7.2), ya que es utilizado en el diagnstico de la miastenia gravis. Este frmaco solo se une mediante un enlace inico de corta duracin al sitio aninico de la enzima. Los anticolinestersicos de accin intermedia (tabla 7.2) son el grupo ms utilizado de estos agentes en la teraputica actual, casi todos sus componentes son derivados amonio cuaternarios, con excepcin de la fisostigmina, que es un derivado amonio terciario. Los derivados amonio cuaternarios no poseen actividad sobre el SNC, ya que no atraviezan la barrera hematoenceflica. Estos frmacos se unen tambin, al igual que el edrofonio, mediante enlaces inicos al sitio aninico de la enzima, pero adems transfieren un grupo carbamilo al grupo hidroxilo de la serina del sitio estrico de la colinesterasa (Fig. 7.11). La enzima carbamilada es inactiva y su recuperacin espontnea es mucho ms lenta que cuando es inactivada por el edrofonio. Como mencionamos, estos agentes han encontrado numerosas aplicaciones teraputicas en la actualidad, para las que han demostrado ser eficaces, al mejorar los signos, sntomas y en ocasiones incrementar la supervivencia de los problemas de salud para los que son empleados. Su uso

teraputico ha sido establecido en los siguientes problemas de salud: 1. leo paraltico. La neostigmina ha sido y es muy utilizada en la actualidad para mejorar la distensin abdominal, provocada por la atona intestinal de diversa causa, ya sea clnica o quirrgica. Al inhibir la colinesterasa, se incrementarn las concentraciones de acetilcolina en las sinapsis muscarnicas del msculo liso intestinal, lo que provocar un incremento de la actividad peristltica intestinal y un alivio de la distensin abdominal. 2. Atona del msculo detrusor de la vejiga. Mediante un mecanismo similar al descrito se logra incrementar las concentraciones de acetilcolina disponibles para interactuar con los receptores muscarnicos del msculo detrusor vesical y de esta forma aumentar su tono. 3. Glaucoma. Esta es una enfermedad que se caracteriza por el incremento de la tensin intraocular. Los anticolinestersicos han sido eficaces, logran reducir la presin intraocular, mejoran los sntomas y evitan las complicaciones de esta enfermedad. 4. Tratamiento y diagnstico de la miastenia gravis. Es una afeccin neuromuscular, caracterizada por un trastorno autoinmune que provoca un defecto importante en la transmisin sinptica de la unin neuromuscular; se manifiesta por debilidad muscular marcada y fatigabilidad de los msculos esquelticos. El defecto de la transmisin en la placa neuromuscular es corregido con la

Tabla 7.2. Principales usos de algunos agentes anticolinestersicos Agente anticolinestersico

Neostigmina

Uso clnico
Revierte la accin de los frmacos bloqueadores neuromusculares empleados en anestesia Tratamiento de la miastenia gravis Tratamiento del leo paraltico y de la atona vesical Tratamiento de la miastenia gravis

Observaciones
Tiene menores efectos centrales que otros anticolinestersicos No debe administrarse si hay oclusin intestinal o retencin urinaria

Piridostigmina

Se usa preferiblemente en la miastenia gravis por poseer un mayor tiempo de vida media Su uso excesivo puede provocar crisis colinrgicas Posee un tiempo de vida media muy corto para Pueden ocurrir efectos colaterales sistmicos y disminuir la actividad de la colinesterasa plasmtica Derivado extremadamente potente de la colina Causa grave de intoxicacin en el ser humano Posee una elevada liposolubilidad

Edrofonio Ecotiopato (colirio)

Diagnstico de la miastenia gravis ser usado en teraputica Tratamiento del glaucoma

Paratin

Utilizado como insecticida en la agricultura

118

a)
Acetilcolinesterasa Carbamilenzima

His HN (CH3)3N+

Ser N H -O

Lento

His HN N + (CH3) 3N+

Ser

O -C -N CH3 O

CH3

Neostigmina

3 - Hidroxifeniltrimetilamonio

Carbamilenzima

Enzima regenerada (activa)

His HN N O O

Ser Muy lento CH3 CH3

His HN N HO-C-N O + H -O CH3 CH3

OH

CH3 C -N CH3 O

Agua

cido dimetilcarbmico

b)
(Acetilcolinesterasa) (Enzima fosforilada)

His HN N H -O X -P OR O OR

Ser

Lento

His HN O

(rgano fosforado)

+ HX

(Enzima activa)

His HN + N H -O OR OR

Ser

Extraordinariamente lento (semanas)

His HN N H O O

HO- P

119

--

- C -N

Ser

Ser OR P OR O

--

---

Ser OR P OR O

- --

c)
(Enzima fosforilada)

His HN N H H O

Ser OR P OR O

His HN N H O

Ser

- --

- -O OR OR O

HO-N (Hidroxilamina)

HO - N - P H

OR OR

(Enzima regenerada)

His HN + N H -O OR OR

HO - N - P

H O

Fig. 7.11. Accin de los frmacos anticolinestersicos. a) Inactivacin de la acetilcolinesterasa por la neostigmina. b) Inactivacin de la acetilcolinesterasa por los rganos fosforados. c) Reactivacin de la acetilcolinesterasa por la hidroxilamina.

administracin de los agentes anticolinestersicos, porque estos aumentan de forma significativa las concentraciones del neurotransmisor colinrgico, se estimula as la transmisin sinptica, y se produce una mejora significativa en los sntomas de la enfermedad. 5. Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Es la causa ms frecuente de demencia, fundamentalmente en personas de la tercera edad. Se ha observado una deficiencia en la transmisin en neuronas colinrgicas estructuralmente intactas, particularmente en reas subcorticales. Durante algn tiempo se ha investigado con frmacos que aumentan las concentraciones de la acetilcolina en el SNC, como algunos agentes anticolinestersicos que logran atravezar la barrera hematoenceflica. Ejemplos de estos frmacos son: la tacrina y el metrifonato, los que han sido empleados en la teraputica de las formas ligeras y moderadas de la enfermedad. Los agentes organofosforados constituyen el ejemplo clsico de anticolinestersicos de accin prolongada y estn constituidos por compuestos fosforados pentavalentes, que contienen grupos lbiles como flor o grupos orgnicos. Estos grupos lbiles son liberados, dejan el residuo de la molcula enlazado covalentemente, por medio de tomos

de fsforo, al grupo hidroxilo del aminocido serina del sitio estrico de la enzima (sitio de accin de la acetilcolina). Ellos solo interactan con el sitio estrico de la enzima y no con el aninico, pero la enzima fosforilada que se forma es mucho ms estable que la enzima carbamilada constituida por la accin de un anticolinestersico de accin intermedia (ejemplo, neostigmina). Se plantea que una vez fosforilada la enzima, este fenmeno se hace irreversible de forma espontnea (Fig. 7.11). Muchos de estos compuestos (tabla 7.2) fueron desarrollados como armas qumicas mortferas durante la I Guerra Mundial y algunos son aplicados actualmente en la agricultura como insecticidas, por ejemplo, el paratin, que es una sustancia voltil, de naturaleza apolar y muy elevada liposolubilidad, por lo que es rpidamente absorbida por las membranas mucosas e incluso por la piel, lo que provoca un cuadro serio de intoxicacin que puede producir hasta la muerte; los trabajadores agrcolas que usan este producto deben cumplir las medidas de proteccin, y no acatarlas es causa frecuente de intoxicacin. Los efectos fundamentales de los anticolinestersicos se observan en todos los sitios de la transmisin colinrgica en las sinapsis del SNA, la placa neuromuscular y el SNC, que originan cada una de las aplicaciones teraputicas que ya mencionamos.

120

- -

(Ataque nucleoflico)

Ser

His HN

Ser

-O HO - N - P
N H

- -- -

--

Como habamos explicado, ocurre la regeneracin espontnea mediante hidrlisis de la enzima carbamilada por un anticolinestersico de accin intermedia, por lo que son inhibidores reversibles de la enzima. Sin embargo, plantebamos que la enzima fosforilada era muy estable y que su inhibicin por los agentes organofosforados era irreversible, ya que la regeneracin espontnea del sitio estrico fosforilado de la enzima iba a ser extremadamente lenta (semanas). No obstante, gracias a numerosas investigaciones realizadas en este sentido, se han logrado aislar sustancias que pueden reactivar la colinesterasa fosforilada mucho ms rpido. Estas sustancias son poderosos agentes nucleoflicos que logran desfosforilar el sitio estrico de la enzima y reactivarla (Fig. 7.11). Ejemplos de estos compuestos son: la hidroxilamina (NH2OH), el cido hidroxmico (RCONHOH) y las oximas (RCH=NOH). Las oximas son los agentes reactivadores de la colinesterasa ms potentes conocidos hasta el momento. Se plantea que pueden reactivar la enzima hasta un milln de veces ms rpido que la hidroxilamina. Han sido sintetizadas numerosas oximas, como la pralidoxima y la obidoxima, que fueron empleadas con gran eficacia para el tratamiento de la intoxicacin por organosfosforados. El mecanismo de accin de los agentes anticolinestersicos y los reactivadores de la colinesterasa se exponen en la figura 7.11 y sus aplicaciones clnicas se resumen en la tabla 7.2.

Neurotransmisin en el sistema nervioso central

Los principales neurotransmisores a los que inicialmente se les atribuy un papel fundamental en el SNC, fueron la acetilcolina y la noradrenalina, debido principalmente al papel protagnico que desempeaban ambos en la neurotransmisin en el SNA y el sistema motor somtico. Al abordar su estudio en el SNA, hicimos algunos comentarios sobre las funciones que desempean en el SNC. En la dcada de los aos 60, datos obtenidos a partir de investigaciones bioqumicas y farmacolgicas confirmaron las hiptesis de que otras catecolaminas y aminas desempean un papel determinante como neurotransmisores en el SNC, como la dopamina, la adrenalina y la 5-HT. A su vez, en los aos 70, con el surgimiento de potentes antagonistas del GABA, glicina y glutamato, todos conocidos aminocidos que se encontraban abundantemente distribuidos en el SNC, se arrib a la conclusin de que eran neurotransmisores que ejercan funciones importantes en el SNC. Por otra parte, la bsqueda de factores hipotalamohipofisarios condujo al desarrollo de tecnologas que permitieron aislar, purificar, secuenciar y replicar sintticamente una

familia de neuropptidos, sobre los cuales se plante tambin que podan desempearse como neurotransmisores en el SNC. La adaptacin de tecnologas de bioensayo a estudios de secreciones pituitarias hacia otros rganos efectores, sent las bases para el descubrimiento de pptidos endgenos relacionados con receptores para opioides. Como se puede apreciar, son numerosas las sustancias a las cuales se les ha postulado que desempean algn papel en la neurotransmisin en el SNC, y de muy diversa composicin qumica, por lo que de hecho existirn diferencias importantes en los pasos bsicos implicados en la neurotransmisin de cada uno de estos mediadores qumicos, as como en los frmacos que pueden afectarla, al antagonizar su efecto o actuar como agonistas. En la tabla 7.3 resumimos los principales neurotransmisores del SNC, as como algunos aspectos bsicos relacionados con cada uno de ellos. Es aceptado que en muchas de las sinapsis del SNC se libera ms de un neurotransmisor, hecho que hace an ms complejo este tema. La hiptesis planteada por Dale, en 1934, que afirmaba que una neurona liberaba la misma sustancia neurotransmisora en cada una de sus terminaciones nerviosas sinpticas (ver principio de Dale) ha sido modificada a la luz de ciertas observaciones de neuronas que pueden liberar ms de un neurotransmisor, por el planteamiento de que una neurona secreta la misma serie de neurotransmisores en todas sus terminaciones nerviosas. Como mencionamos, tenemos diferentes clases qumicas de sustancias que desempean un papel central en la neurotransmisin del SNC y fundamentalmente son: las aminas, los aminocidos, los neuropptidos y la acetilcolina. Aminas. Dentro de estas se distinguen las catecolaminas: dopamina, noradrenalina y adrenalina. Cada una conforma un sistema anatmico independiente, pero tienen similares funciones fisiolgicas como neurotransmisores en el SNC y su distribucin es muy amplia. La 5-HT es otra amina (no catecolamina) que realiza una funcin muy importante en la neurotransmisin, en el SNC; se encuentra ampliamente distribuida en este y desempea importantes funciones. Numerosos frmacos han sido utilizados para tratar enfermedades del SNC (ejemplo, sndrome depresivo) cuyo mecanismo de accin lo ejercen alterando la neurotransmisin aminrgica en el SNC (captulo 6). Aminocidos. El SNC contiene nicamente altas concentraciones de ciertos aminocidos, fundamentalmente el glutamato y el GABA, los que se caracterizan por ser extremadamente potentes en su capacidad de alterar la descarga neuronal. Esta alteracin se refleja fundamentalmente en la capacidad de algunos neurotransmisores aminoacdicos de inhibir la funcin neuronal y de otros para producir acciones excitatorias. Los aminocidos inhibitorios son los monocarboxlicos, como el GABA y la glicina, y los excitatorios, los dicarboxlicos como el glutamato y el aspartato.

121

Tabla 7.3. Principales neurotransmisores en el sistema nervioso central Neurotransmisor Bloqueador del transporte o la recaptacin
Cocana, antidepresivos tricclicos (ejemplo, amitriptilina, imipramina, etc.)

Agonistas
Clonidina ( 2)

Antagonistas
Prazosina (1) Yohimbina (2) Propranolol ()

Observaciones
Elevadas concentraciones en algunas regiones del SNC, como sistema lmbico e hipocampo. Sus acciones biolgicas en el SNC son complejas (en general son acciones estimulantes) y estn mediadas por ambos subtipos de receptores ( y ) Es uno de los neurotransmisores fundamentales del SNC. Est involucrado en la fisiopatologa de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson. Sus antagonistas farmacolgicos son usados en el tratamiento de la esquizofrenia y sus agonistas en la teraputica de la enfermedad de Parkinson. Participa en el control de los movimientos voluntarios. Sus antagonistas farmacolgicos han sido tiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Desempea un papel importante en la fisiopatologa de la enfermedad de Alzheimer. Variadas y complejas acciones biolgicas en el SNC. Papel relevante en la fisiopatologa del sndrome depresivo. Los frmacos que inhiben su recaptacin son usados en la teraputica. Involucrado tambin en la fisiopatologa de la migraa

Noradrenalina

Dopamina

Cocana, antidepresivos tricclicos, etc.

Bromocriptina (agonista parcial)

Fenotiacinas (ejemplo, clorpromazina, trifluoperazina) Butirofenonas (ejemplo, haloperidol)

Acetilcolina

___

Tacrina (inhibe la acetilcolinesterasa y favorece la accin de la acetilcolina)

Benzotropina, trihexifenidil

5-HT

Fluoxetina, paroxetina, antidepresivos tricclicos, etc.

Dihidroergotamina Metisergida (5-HT1 sumatriptn) Ketanserina

Neuropptidos (pptidos opioides endgenos)

Morfina, meperidina y fentanil

Numerosos neurotransmisores peptdicos en el SNC. Uno de los ms importantes son los pptidos opioides endgenos. Inhiben vasalgognicas en el SNC.

122

Tabla 7.3. Continuacin Neurotransmisor Bloqueador del transporte o la recaptacin

Guvacina

Agonistas
Muscimol, baclofn

Antagonistas
Picrotoxina y saclofn

Observaciones
Incrementa el umbral del potencial de membrana en reposo. Los frmacos que mimetizan sus acciones son tiles para tratar la epilepsia, ejemplo: benzodiacepinas La exposicin de las neuronas a altas concentraciones de glutamato puede provocar muerte neuronal. Estos eventos son muy similares a la neurotoxicidad que ocurre posterior a la isquemia y la hipoglicemia en el SNC El incremento de la accin de este neurotransmisor puede desencadenar convulsiones. Los antagonistas pueden tener un considerable potencial teraputico como neuroprotectores y anticonvulsivos

GABA

Glutamato

___

Quisqualato

___

Aspartato

___

___

-Me-4 carboxifenilglicina

Se han desarrollado y aplicado clnicamente frmacos que interactan con receptores gabargicos, y aumentan su accin, los cuales han sido utilizados con xito para tratar trastornos como la ansiedad y algunas formas clnicas de epilepsia. Ejemplo de estos frmacos desarrollados son las benzodiacepinas (diazepam, clonazepam, etc.). Neuropptidos. Los descubrimientos durante los aos 1970 y 1980 de numerosos pptidos en el SNC, cada uno de los cuales era capaz de regular funciones neuronales especficas, provocaron un considerable y revolucionario efecto en las investigaciones sobre la neurotransmisin en el SNC. Los pptidos opioides endgenos son uno de los ms importantes neurotransmisores peptdicos aislados hasta el momento. Se distribuyen en reas del cerebro cuya estimulacin elctrica promueve la liberacin de estos y producen alivio del dolor, por lo que estn involucrados en la inhibicin de los mecanismos algognicos y se han relacionado con el mecanismo de accin de la acupuntura y otros procederes tradicionales afines. Los hipnoanalgsicos opioides, como la morfina, son frmacos que mimetizan la accin de estos neurotransmisores y actan sobre receptores para opioides, lo que provoca un alivio del dolor en el paciente. Son utilizados en mltiples situaciones clnicas, sobre todo para aliviar el dolor

de los pacientes que presentan una neoplasia en estadio terminal. Acetilcolina. Despus de su descubrimiento como neurotransmisor en las uniones neuroefectoras parasimpticas y neuromusculares, recibi una considerable atencin como neurotransmisor potencial del SNC. Sus acciones fueron tratadas fundamentalmente al abordar el estudio del SNA. Existen otras sustancias que participan en mayor o menor medida en la neurotransmisin central, las que incluyen: las purinas (adenosina y ATP), la histamina, el xido ntrico y los derivados del cido araquidnico como las prostaglandinas.

Bibliografa
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Reacciones adversas a los medicamentos y adiccin a otras sustancias

DR. BRBARO G. PREZ HERNNDEZ

Asociado al desarrollo de la industria farmacutica tambin ha ido aumentando el consumo de medicamentos y, por ende, la probabilidad de aparicin de efectos no deseados o reacciones adversas. La accin farmacolgica de los frmacos con fines teraputicos est unida al riesgo de aparicin de efectos indeseables, y todos los frmacos, aun utilizados correctamente, pueden causar efectos no deseados. Sin embargo, deben evitarse estas reacciones cuando son debidas al uso inadecuado de la medicacin y preverlas para reducir en lo posible sus consecuencias en los pacientes cuando se hace inevitable el uso de frmacos para tratar a un enfermo. La mayora de los efectos indeseables por la administracin de medicamentos presentan cuadros que no se diferencian clnicamente de enfermedades, por ejemplo: la lcera gastroduodenal, por antiinflamatorios no esteroideos (AINE); el asma, por bloqueadores beta-adrenrgicos; la angina o el infarto del miocardio provocado por nifedipina, ergotamina, sumatriptn y cocana; la ansiedad e insomnio que se observan con teofilina, agonistas 2 adrenrgicos, fluroquinolonas, antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina como la fluoxetina; el agravamiento del glaucoma de ngulo estrecho por antidepresivos tricclicos o medicamentos con efecto atropnico, y el cncer de endometrio por estrgenos. Los efectos indeseables pueden provocar sntomas (acidez, somnolencia, nusea, cefalea) o signos (diarrea, sequedad de la boca, taquicardia, fiebre) aparentemente banales que pueden aparecer en una persona sin tomar ningn medicamento. Sin embargo, pueden ser la causa de algunas enfermedades graves en las que el frmaco es una de entre muchas posibles causas (aplasia medular, lupus eritematoso sistmico, arritmias cardacas). Hay diversas circunstancias que tienden a dificultar el diagnstico del efecto adverso de un medicamento y a menudo pueden pasar inadvertidas si no son consideradas y estudiadas desde una perspectiva farmacoepidemiolgica, teniendo en cuenta que aproximadamente el 5 % de los ingresos en urgencias hospitalarias se deben a efectos no deseados de los medicamentos.

Concepto
Se entiende por reaccin adversa cualquier respuesta nociva, indeseable, que se presenta con las dosis normalmente utilizadas en el hombre, para tratamiento, profilaxis o diagnstico de una enfermedad. Las causas de las reacciones adversas pueden ser muy diversas: de origen idioptico (esencial) o alrgico, bizarras en carcter y esencialmente impredecibles. Algunas son consecuencias de las acciones citotxicas del frmaco o sus metabolitos. Otras tienen orgenes ms imprecisos u obedecen a trastornos de naturaleza gentica. Debe tenerse presente siempre que algunas reacciones adversas pueden derivar de los efectos inducidos por los excipientes de las formas farmacuticas, que por diversas razones son parte del medicamento administrado como la depresin cardaca por administracin endovenosa rpida de fenitona o diazepam, que tienen como disolvente propilenglicol, y que en estos casos resulta el agente causal. El abuso de drogas, los efectos inducidos por consumo accidental o con propsitos suicidas, no es considerado, en cuanto a sus consecuencias, como reaccin adversa. Se consideran reacciones adversas aquellas derivadas de los frmacos prescriptos o dispensados de manera inapropiada o innecesaria. Este aspecto debe ser profundamente considerado, en especial frente a la numerosa oferta de nuevos frmacos. Finalmente, no debe pensarse que cada evento que acompaa el empleo de un frmaco y que escapa en mayor o menor grado al efecto primario que persigue la terapia constituye por s mismo una reaccin adversa; algunos efectos que no son los principales de un frmaco podran ser beneficiosos. Por ejemplo, la euforia que sienten los pacientes tratados con analgsicos opiceos podra adicionarse al valor teraputico intrnseco que estas sustancias poseen. Sin embargo, hay que tener en cuenta que ese mismo efecto euforizante contribuye al potencial adictivo de los opiceos en otras circunstancias.

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El riesgo aceptable para utilizar un medicamento depende de la gravedad de la enfermedad que motiva el tratamiento, de la eficacia de este y de la existencia de otras alternativas teraputicas igualmente eficaces, pero ms seguras. As, para el tratamiento de enfermedades severas, puede ser apropiado administrar frmacos con riesgos de reacciones adversas graves; sin embargo, para el tratamiento de padecimientos banales, la administracin de un frmaco con riesgo de aparicin de un efecto adverso grave, aun cuando la frecuencia de aparicin sea baja, no se considera adecuada. Las reacciones adversas son ms frecuentes en los nios, ancianos y en las mujeres, y las manifestaciones clnicas pueden ser similares a las producidas por otras causas, por lo que pueden pasar inadvertidas y no asociarse con el tratamiento. Sin embargo, solo el reconocimiento de que la causa es medicamentosa permitir tomar las medidas para su desaparicin (reducir las dosis o suspender el tratamiento) y la prevencin en el futuro (evitar de nuevo la administracin). Para establecer que los sntomas aparecidos tienen relacin con un medicamento (relacin causal) se tienen en cuenta los siguientes criterios: la secuencia temporal de aparicin del efecto adverso en relacin con la administracin del o de los frmacos y la evolucin clnica relacionada estrechamente con la retirada o la continuacin del tratamiento, que debe ser apropiada. Tambin se tiene en cuenta si el mecanismo de accin del frmaco puede explicar la aparicin de ese efecto y, por ltimo, que las causas no farmacolgicas no sean suficientes para explicar el efecto presentado. Las consecuencias de la reexposicin al frmaco, de forma intencional o no, pueden contribuir a rechazar o atribuir el efecto al frmaco (captulo 9). La frecuencia de aparicin de reacciones adversas se incrementa con la polifarmacia. Adems, la administracin conjunta de varios frmacos puede dar lugar a reacciones adversas por interacciones en las fases farmacocinticas o farmacodinmicas entre ellos. Actualmente las reacciones adversas pueden clasificarse en 4 grandes grupos: las de tipo A, B, C y D.

Reacciones adversas de tipo B

Son no predecibles a priori por el efecto farmacolgico. No hay relacin entre la dosis y la intensidad de la respuesta, son reacciones del tipo todo o nada. Suelen ser ms graves y de aparicin ms rara que las del tipo A. El mecanismo de su produccin no se conoce generalmente y se incluyen las reacciones de hipersensibilidad y las idiosincrticas con una posible base farmacogentica caracterstica de los distintos individuos, en estas ltimas se incluyen el dficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (hemlisis por frmacos oxidantes), las porfirias y la hipertermia maligna con anestsicos. Las reacciones de hipersensibilidad responden a un mecanismo inmunolgico.

Reacciones adversas de tipo C

Son los efectos indeseables asociados con tratamientos prolongados (por ejemplo, nefropatas o insuficiencia renal por uso prolongado de analgsicos tipo aspirina).

Reacciones adversas de tipo D

Son las retardadas, es decir, las que aparecen meses o aos despus de retirado el frmaco, como por ejemplo la carcinognesis y la teratognesis.

Clasificacin
Con fines didcticos consideramos de mucha utilidad la siguiente clasificacin de reacciones adversas: 1. Hipersensibilidad. 2. Idiosincrasia. 3. Efecto colateral. 4. Efecto txico. 5. Efecto teratognico. 6. Efecto paradjico. 7. Fenmeno de rebote. 8. Taquifilaxia. 9. Tolerancia. 10. Dependencia o farmacodependencia. 11. Resistencia o inmunidad medicamentosa. 12. Intolerancia. 13. Reacciones de Herxheimer. 14. Reaccin por la interaccin frmaco-infeccin viral.

Reacciones adversas de tipo A

Son aquellas originadas por exageracin del efecto de un frmaco, son predecibles, o al menos esperables. La intensidad se relaciona con la dosis administrada y su tratamiento requiere ajuste de dosis. Pueden deberse a la forma farmacutica del medicamento, que puede condicionar su absorcin; tambin puede producirse por alteraciones farmacocinticas o por causas farmacodinmicas, o sea, por efecto del frmaco sobre el organismo.

Reaccin de hipersensibilidad
Es la aparicin de una respuesta inusual tras la administracin de un medicamento despus de que el paciente

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se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en una o ms ocasiones anteriores (contacto sensibilizante y desencadenante). Tiene una base inmunolgica, ya que se produce por una reaccin antgeno anticuerpo. La mayor parte de los medicamentos son sustancias de bajo peso molecular, que actan como haptenos y se combinan con macromolculas endgenas (protenas principalmente), provocando este tipo de reaccin. Otras veces no es el medicamento el que se une a las macromolculas para dar lugar a la reaccin, sino sus metabolitos o las impurezas que contiene. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser de diferentes tipos: 1. Tipo I, anafilctica o hipersensibilidad inmediata. 2. Tipo II o citotxica. 3. Tipo III o por complejo antgeno anticuerpo (enfermedad por complejos inmunes). 4. Tipo IV, celular o hipersensibilidad tarda.
Fig. 8.1. Reaccin exantemtica provocada por un mecanismo de respuesta inmunolgica tipo I.

Reaccin tipo I. Es la consecuencia de reaccionar un antgeno con un anticuerpo reagnico (IgE fundamentalmente; IgG o IgM ocasionalmente). La unin de la droga a 2 molculas del anticuerpo conduce a la liberacin de mediadores qumicos intracelulares (histamina, bradiquinina, serotonina, prostaglandinas, leucotrienos, etc.). Son reacciones de este tipo el shock anafilctico, el edema angioneurtico, la urticaria y el broncospasmo (asma); la primera es la ms grave. Los frmacos que la producen con mayor frecuencia son: penicilinas, cefalosporinas, contrastes yodados, estreptomicina, anestsicos locales, cido acetilsaliclico y herona (Fig. 8.1) Reaccin tipo II. En estas, el anticuerpo (IgG, IgM e IgA) reacciona con el antgeno (frmaco) unido a las superficies de ciertas clulas (clulas sanguneas) y provoca la destruccin celular por medio del sistema de complemento; y las manifestaciones clnicas pueden ser: anemia hemoltica autoinmune, prpura trombocitopnica, leucopenia y agranulocitosis, las que pueden ocurrir a los pocos minutos u horas despus de administrar el frmaco. Numerosos medicamentos pueden causar esta reaccin, entre ellos: penicilina, fenacetina, quinina, dipirona, rifampicina, meprobamato, clorotiazida, barbitricos, cloranfenicol, aminopirina, fenotiacinas, sulfamidas, tolbutamida, anticonvulsivantes y cido paraamino saliclico (PAS). Reaccin tipo III. Se trata de la reaccin tipo Arthus que ocurre cuando el medicamento permanece en la circulacin durante largo tiempo. El antgeno est constituido por el medicamento, y el anticuerpo es una IgG o IgM, y se forman los complejos inmune antgeno-anticuerpo. El sndrome clnico depende de la localizacin del complejo: ejemplo, las glomerulonefritis

y vasculitis alrgicas por cloranfenicol, tiazidas, salicilatos, digitlicos, griseofulvina y otros. La enfermedad del suero puede ser causada tambin por penicilinas, sulfonamidas, contrastes yodados y fenitona. Reaccin tipo IV. Depende de la inmunidad celular y no se asocia con anticuerpos circulantes. Los linfocitos T son sensibilizados con el material antignico, se infiltran en los tejidos y cuando el linfocito entra en contacto con el antgeno desencadena una reaccin inflamatoria hstica; ejemplos tpicos de este tipo de reaccin son la dermatitis de contacto alrgica o dermatitis atpica producidas por cloranfenicol, anestsicos locales, sulfonamidas, neomicina y estreptomicina, fenobarbital, tetraciclinas, etc. Debemos sealar que algunas reacciones tipo alrgicas no pueden clasificarse en los grupos anteriores y en otras se reconoce ms de un tipo de reaccin de hipersensibilidad.

Idiosincrasia
Es una respuesta atpica a una droga, utilizada en dosis apropiada, bien tolerada por la mayora de los que la reciben, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente. Est genticamente determinada y muy relacionada con deficiencias enzimticas. Ejemplos: las crisis hemolticas por primaquina, ASA, cloranfenicol y probenecid en pacientes con dficit de G-6-P-deshidrogenasa; la apnea por succinilcolina (bloqueador neuromuscular) en personas con actividad de pseudocolinesterasa baja, es decir, esta enzima no metaboliza rpidamente a la succinilcolina, por lo cual su accin paralizante se prolonga con peligro de muerte; la metahemoglobinemia hereditaria por la administracin de nitritos, sulfonamidas, etc. en pacientes con dficit de la enzima NADH-meta-Hb-reductasa; la neuropata perifrica por isoniacida en acetiladores lentos y la hepatotoxicidad en acetiladores rpidos por la misma droga.

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Efecto colateral
Es una reaccin que depende del mecanismo de accin del medicamento, aparece casi siempre cuando es administrado y la intensidad es dependiente de la dosis, en general no son peligrosas para la vida del paciente. Existen numerosos ejemplos: las aminas simpaticomimticas, ejemplo, la adrenalina utilizada como antiasmtico puede producir hipertensin arterial por estmulo de receptores alfa, taquicardia por estmulo de receptores 1; los anticolinrgicos como la atropina y sus congneres causan sequedad de la boca, constipacin, etc., por bloqueo muscarnico; las fenotiacinas provocan la aparicin de efectos extrapiramidales al bloquear los receptores dopaminrgicos; algunos diurticos causan hipopotasemia y la nitroglicerina puede producir cefalea intensa por el efecto vasodilatador sobre las arterias menngeas.

Efecto teratognico
Son las malformaciones o anomalas de carcter anatmico o funcional provocadas en el feto por la administracin de medicamentos a la madre durante la gestacin. A veces, la alteracin se hace manifiesta muchos aos despus del nacimiento. En el perodo de desarrollo embrionario, el riesgo es mayor que en perodos ms avanzados de la gestacin (segundo y tercer trimestres), los efectos adversos de los medicamentos pueden afectar al feto cuando el frmaco es capaz de atravesar la barrera placentaria. Adems, los frmacos pueden provocar alteraciones durante la gestacin y causar trastornos funcionales durante el parto. El recin nacido tambin est expuesto a los efectos indeseables de los medicamentos que se eliminan por la leche materna; se observa una sensibilidad particular a la accin de los medicamentos en esta etapa, la cual est relacionada con diversos factores farmacocinticos que son: 1. Aumento de la permeabilidad de la mucosa gstrica a ciertos frmacos, que incluyen macromolculas. 2. Inmadurez de la barrera hematoenceflica. 3. Capacidad metablica reducida por inmadurez de los sistemas enzimticos. 4. Excrecin urinaria limitada. Es importante hacer un anlisis entre los beneficios del tratamiento y el riesgo potencial para el feto y recin nacido cuando se presentan afecciones en la gestante o en la mujer que lacta. En general, los medicamentos pueden agruparse en 5 categoras de uso en el embarazo segn la FDA. La letra que lo identifica significa nivel de riesgo para el feto: Categora A: los estudios controlados en mujeres no han mostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre, y la posibilidad del dao fetal es remota. Ejemplo: digoxina, cido flico. Categora B: los estudios realizados en animales no indican riesgos para el feto y no hay estudios controlados en seres humanos que muestren efectos adversos sobre el feto. Tambin se aplica a los medicamentos en que sus estudios en animales s muestran efectos adversos sobre feto, pero los estudios controlados en seres humanos no han demostrado dao para el feto. Ejemplo: ciproheptadina, dimenhidrinato. Categora C: las investigaciones en animales han demostrado que el medicamento ejerce efectos teratognicos o es txico para los embriones, pero no hay estudios controlados en mujeres o no hay estudios disponibles en animales o en seres humanos. Ejemplo: ciclosporina, difenhidramina. Categora D: existe evidencia de riesgo para los fetos de seres humanos, pero los beneficios bajo ciertas situaciones, por ejemplo, enfermedades graves o que ponen en riesgo

Efecto txico
Puede aparecer en todos los sujetos si la dosis es suficientemente alta, por efecto txico directo del medicamento o de sus metabolitos; depende de la dosificacin, tiempo de exposicin, de ciertos estados patolgicos y de la susceptibilidad del enfermo, y existe la posibilidad de comprometer la vida del paciente. Ejemplos: ototoxicidad y nefrotoxicidad por aminoglucsidos; cardiotoxicidad por emetina y adriamicina; hepatotoxicidad por rifampicina y pirazinamida; gingivitis hipertrfica o hiperplsica por fenitona; intoxicacin digitlica e hipoglicemia por insulina. Tambin puede verse cuando el frmaco se administra en las dosis habituales, pero sus concentraciones llegan a niveles txicos por causas farmacocinticas, es la llamada sobredosis relativa. Ejemplo, hay mayor incidencia de sordera en pacientes con insuficiencia renal tratados con antimicrobianos del grupo de los aminoglucsidos, en comparacin con pacientes con una funcin renal normal.

Efecto paradjico
El frmaco provoca un efecto opuesto al esperado o habitual, que clnicamente es igual o parecido al cuadro patolgico para el que se utiliz el propio medicamento. Tiene el peligro de que puede inducir al clnico a pensar que se trata de un proceso rebelde a la medicacin o que la dosis es insuficiente, y por consecuencia que se incremente esta, lo que agravara la situacin. Ejemplos: broncodilatadores en aerosol pueden provocar broncospasmo; los antiarrtmicos pueden causar extrasstoles, taquicardia ventricular, y algunos antimicrobianos pueden inducir fiebre por hipersensibilidad.

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la vida y para las cuales no existen otra alternativa teraputica, pueden hacer que el uso durante el embarazo est justificado a pesar de su peligro. Ejemplo: citarabina, doxiciclina, etc. Categora X: los estudios en animales o seres humanos han demostrado que el medicamento causa alteraciones fetales o hay evidencias de aumentos en el riesgo para el feto sobre la base de la experiencia en seres humanos o ambos. El riesgo supera claramente cualquier posible beneficio. Ejemplo: dienestrol, dihidroergotamina, etc. En un estudio del National Institute of Health (NIH) de los EE.UU. se demostr que las mujeres gestantes toman 900 medicamentos diferentes, con un promedio de 4 por cada una. Solamente el 20 % de las grvidas no usa ninguna droga durante el perodo de la gestacin. Sin embargo, ha sido identificada accin teratgena en solo unas pocas de las numerosas drogas que se utilizan durante el embarazo. Por ejemplo: la talidomida (antiemtico e hipntico) que en 1961 provoc en Alemania un aumento brusco de la frecuencia de amelia y meromelia (falta total o parcial de las extremidades). Otro frmaco peligroso es la aminopterina, pues provoca anencefalia, meningocele, hidrocefalia, labio leporino y fisura del paladar. La fenitona, el cido valproico y la trimetadiona provocan anomala cardaca, hendiduras faciales y microcefalias. Especficamente la fenitona produce defectos craneofaciales, hipoplasias ungueal y digital, anomala del crecimiento y deficiencia mental. Estos efectos forman el cuadro definido de dismorfogenesia al que se le ha dado el nombre de sndrome de la hidantona fetal. El cido valproico provoca defectos del tubo neural; anomalas cardaca, craneofacial y de los miembros. La trimetadiona produce malformaciones de las orejas, fisuras del paladar, defectos cardacos y anomala del aparato urogenital y del esqueleto, lo cual en conjunto se denomina sndrome de la trimetadiona. Esta droga tambin produce retraso mental y fsico. Los efectos teratgenos de las fenotiacinas son contradictorios, pero para el litio s estn mejor documentados. En cualquier caso, todo indica alto riesgo con el empleo de estas drogas durante el embarazo. En estudios prospectivos con meprobamato aparecieron anomalas en el 12 % y con clorodiazepxido el 11 %. Un estudio retrospectivo encontr que el diazepam aument hasta 4 veces la aparicin de labios leporino con fisuras del paladar. La teratogenicidad de la warfarina se manifiesta por la hipoplasia del cartlago nasal, condrodisplasia, defectos del SNC, retraso mental y atrofia del nervio ptico. En contraste la heparina no es teratgena. Los IECA producen retardo del crecimiento, disfuncin renal, muerte fetal y oligohidramnios. Hay otras drogas que se deben usar con prudencia como el propiltiouracilo y el yoduro de potasio que provocan bocio y retardo mental; la estreptomicina, sordera; las

sulfonamidas, kernicterus; la imipramina, deformaciones de los miembros; las tetraciclinas, anomalas de los huesos y los dientes; las anfetaminas, fisura de la cavidad bucal y anomalas cardiovasculares; la aspirina es potencialmente perjudicial en elevadas dosis; la quinina, sordera; la cocana induce aborto espontneo, retardo del crecimiento, microcefalia, problemas neuroconductuales, anomalas urogenitales y gastroquisis; el alcohol provoca anomalas craneofaciales, deformaciones en los miembros y defectos cardiovasculares, estas anomalas junto con el retardo mental conforman el sndrome alcohlico fetal; la vitamina A y su anlogo, isotretinona, producen embriopata, desarrollo reducido anormal de la oreja, puente nasal aplanado, hipoplasia mandibular, fisura del paladar, hidrocefalia, defectos del tubo neural y anomalas cardacas. Progestgenos, como la etisterona y noretisterona, ambos con apreciable actividad andrognica, provocan masculinizacin de embriones del sexo femenino, aumentan el volumen del cltoris con fusin en grado variable de los pliegues labioescrotales. El dietilestilbestrol est contraindicado desde 1971, porque en esta fecha se comprob un incremento del cncer vaginal y del cuello de tero en mujeres de 16 a 22 aos que haban estado expuestas a estas drogas en etapas intrauterinas de su vida. Adems, presentaron disfuncin del mecanismo de reproduccin, malformaciones congnitas del tero, de las trompas y de la porcin superior de la vagina. Tambin esta droga produce malformaciones testiculares.

Fenmeno de rebote
Ocurre por la supresin brusca del medicamento, y muestra una inversin rpida y notable del efecto teraputico inicial. Se manifiesta con sntomas ms intensos que los presentados por el paciente, previa administracin del medicamento. Ejemplos: los hipotensores (propranolol), provocan hipertensin grave; los anticonvulsivos inducen estado de mal epilptico; los descongestionantes nasales ocasionan aumento de la congestin nasal, y con la cimetidina aparecen lceras ppticas mltiples y sangramiento.

Taquifilaxia
Es la disminucin rpida de la respuesta a una droga cuando se administra repetidamente. Es una tolerancia a corto plazo. Ejemplo: cuando se administra efedrina como broncodilatador.

Tolerancia
Ocurre una disminucin gradual de la respuesta a una droga cuando esta se administra durante un tiempo prolon-

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gado. Se puede adquirir tolerancia a los efectos de muchas drogas que incluyen los indeseables. Puede desarrollarse tolerancia cruzada. Ejemplos: barbitricos, diazepam, hipotensores (propranolol, hidralacina) y otros.

Mecanismo general de la dependencia

Los efectos reforzadores, responsables de la actividad de gran parte de las sustancias adictivas, estn relacionados con sistemas dopaminrgicos que se originan en el rea tegmental ventral y se conectan con el ncleo accumbens, directa o indirectamente con la corteza lmbica, el plido ventral y la corteza prefrontal, lo que constituye el haz proenceflico medial. Ninguna sustancia acta exclusivamente en este sistema mesocrtico-lmbico; diferentes grupos de frmacos activan el sistema dopaminrgico por distintos mecanismos. Adems, se requiere el concurso de otros sistemas de neurotransmisin como los GABArgicos, serotoninrgicos y opioides, cada uno de ellos parece que desempea un papel diferente en las acciones de cada sustancia. Cabe destacar que en la base de toda farmacodependencia, coinciden siempre 3 constantes: 1. La existencia de un producto o compuesto psicoactivo cuyos efectos son considerados merecedores de ser reexperimentados. Una sustancia es psicoactiva si altera alguna funcin del SNC, si produce cambios perceptibles en el humor, en la cognicin o en la conducta; no es necesario que altere la conciencia o que embriague. 2. La instauracin de un condicionamiento de tipo operante en que el frmaco acta como elemento reforzador. 3. La existencia de diversos estmulos que se presentan simultneamente en la administracin de la sustancia y que pueden quedar asociados a ella o a sus efectos. Estos estmulos pueden ser internos (tristeza, estrs) o externos (encuentros con amigos, etc.).

Dependencia o farmacodependencia
Es uno de los inconvenientes en el uso de las drogas que alteran el estado de nimo, la afectividad, porque actan en el SNC y el paciente se habita, no puede dejar de usarla y su supresin puede provocarle trastornos fsicos o psquicos. Hace varias dcadas, los expertos de la OMS aconsejaron la introduccin del concepto nico de farmacodependencia, que hara referencia a un nico comportamiento que se presentara en distintos grados y con diversas caractersticas. La farmacodependencia o simplemente dependencia es un trastorno conductual en el cual, como resultado de los efectos biolgicos de una determinada sustancia, una persona tiene disminuido el control sobre el consumo de esta sustancia. Los efectos biolgicos solo no son suficientes para generar dependencia, ya que en su establecimiento intervienen tambin las caractersticas de la persona y del entorno en que se realiza el consumo. Lo que caracteriza a toda dependencia es la existencia de una compulsin (sensacin subjetiva que se puede objetivar relativamente) a seguir consumiendo la sustancia de forma peridica o continuada. En la medida que se instaura la dependencia, el consumo se torna regular y el individuo fracasa en el intento reiterado de cesar o reducir el consumo; la conducta de autoadministracin se mantiene a pesar de los efectos adversos y de la disminucin de los efectos placenteros, que se buscaban en las primeras etapas del uso. La dependencia se presenta con una gran variabilidad interindividual: hay personas capaces de consumir sustancias adictivas con moderacin o de forma ocasional o social, mientras que otras, tras un breve o largo perodo de consumo se convierten en consumidores compulsivos de una o varias de ellas y presentan grandes dificultades para abandonar su consumo. As mismo ocurre con la compulsin para consumir o necesidad de hacerlo, pues esta vara entre los sujetos y a lo largo de la historia personal de cada uno de ellos. Una dependencia es un sndrome y, por tanto, presenta diversos grados, por lo que no es siempre fcil delimitar la frontera entre consumo peridico, regular o frecuente y una dependencia. La dependencia no es siempre el nico problema que pueden ocasionar las sustancias adictivas y, en ocasiones, ni tan siquiera el ms importante. En este aspecto, tenemos los accidentes de trnsito en el caso del alcohol y las secuelas del tabaquismo, principalmente las cardiovasculares, entre otras.

Principales farmacodependencias
Consideramos de utilidad, dentro de este captulo, que se revisen las caractersticas de algunas farmacodependencias a algunas sustancias especficas como son: etanol (alcohol etlico), cannabis (marihuana), cocana, nicotina y cafena. Etanol o alcohol etlico. Es una de las sustancias psicoactivas ms consumidas en el mundo. A dosis moderadas se comporta como un sedante (ansioltico) socialmente aceptado; si la dosis es excesiva se producen distintos grados de embriaguez con el predominio de las alteraciones del rendimiento psicomotor. A pesar de tener ms baja mortalidad que el tabaco, su morbilidad es significativa y provoca un gran nmero de problemas familiares, laborales y sociales, adems de ser una de las primeras causas de accidentes. Las estadsticas demuestran que es en muchos pases uno de los principales problemas de salud pblica. Se invocan como posibles factores predisponentes al alcoholismo la disponibilidad de alcohol, su consumo excesivo ante la existencia de conflictos personales y factores genticos en algunos casos.

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Acciones farmacolgicas. El etanol afecta la transmisin nerviosa en el SNC. Inicialmente deprime sistemas inhibidores de la formacin reticular que controlan la actividad cortical asociativa; por lo que el efecto inicial se manifiesta en forma de aparente estimulacin: la conducta se hace ms espontnea y menos autocontrolada; la ideacin y la expresin verbal pueden aparecer ms fluidas, pero disminuye la habilidad psicomotora ms fina. Cuando se afecta el sistema reticular activador se disminuye la capacidad de atender y procesar la informacin sensorial que llega simultneamente desde diversas fuentes. Por ello, las funciones complejas y las decisiones rpidas se afectan ms que otras en las cuales el tiempo no apremia. Relacionado con el aumento de la alcoholemia, la depresin central se generaliza y se hace ms manifiesta tanto desde el punto de vista psicolgico como psicomotor. Se afectan de forma creciente la capacidad ideativa y asociativa, aparece una torpeza expresiva y motora (disartria y ataxia) con prdidas de reflejos, sopor y sueo. Si siguen aumentando las concentraciones se producen coma, depresin bulbar y muerte (tabla 8.1). Tabla 8.1. Relacin entre concentracin hemtica de

corporal, atraviesa las barreras placentaria y hematoenceflica. Se metaboliza en el hgado, donde es oxidado a acetaldehdo, despus a cido actico que forma acetil-CoA, que produce CO2 y H2O.
Alcohol-deshidrogenasa (citoplasmtica) Aldehdo-deshidrogenasa cido actico

Etanol Acetaldehdo Oxidacin microsomal heptica

alcohol y sus acciones en el SNC

Concentracin de etanol en sangre (mg/100 mL) 20 - 30
50

Acciones en el SNC
Sntomas iniciales en el estado de nimo, ligera incoordinacin motora Primeras pruebas cerebelosas positivas Capacidad de percepcin disminuida Tiempo de reaccin prolongado Disfuncin cerebelosa y vestibular evidente Deterioro psicomotor notable Lmite de reaccin coordinada Confusin Estupor Coma Muerte

75

150 170 - 300 250 - 350 300 - 450 > 400

Mecanismo de accin. Se invocan como posibles mecanismos, la sensibilidad particular al etanol de algunos canales inicos ligados al receptor GABA a y al glutamatrgico NMDA. En el primero, el etanol favorece el flujo de cloruro; en el receptor NMDA el etanol se comporta como inhibidor quizs por interferir la accin de la glicina sobre dicho receptor. El etanol modifica la homeostasia del Ca 2+ cuando se consume crnicamente. Farmacocintica. El etanol se absorbe por difusin simple en el estmago y sobre todo en el intestino, atraviesa bien las membranas biolgicas y se distribuye en el agua

La enzima alcohol deshidrogenasa citoplasmtica metaboliza el 90 % del etanol y el otro 10 % lo biotransforma el sistema de oxidacin microsomal heptico. La enzima aldehdodeshidrogenasa est ubicada en el citoplasma y las mitocondrias. Toxicidad crnica. Hay una amplia variedad de efectos dosis-dependientes en el hgado desde acumulacin inicial de depsitos grasos, hasta hepatitis alcohlica y cirrosis heptica. Adems, puede ocurrir pancreatitis aguda o crnica, sndrome de malabsorcin, alteraciones en el metabolismo de la glucosa y en su regulacin, sndrome de feminizacin en el varn (impotencia, atrofia testicular y ginecomastia). El alto contenido calrico del etanol induce reduccin de la ingesta y provoca: malnutricin, dficit vitamnico (complejo B sobre todo) y de aminocidos esenciales, anemia, glositis, estomatitis, pelagra, etc. En el sistema nervioso, el dficit de tiamina provoca polineuropatas perifricas, encefalopata de Wernicke, parte de los sntomas del sndrome de Korsakoff, otras formas de demencias no carenciales y varios cuadros degenerativos cerebelosos. Pequeas dosis de etanol (10 g/da) estn correlacionadas con menor incidencia de enfermedad coronaria, pero su uso crnico produce diversas alteraciones miocrdicas irreversibles. En el msculo estriado ocasiona miopata crnica, con similitud relativa a la cardaca. Los alcohlicos presentan mayor incidencia de hipertensin y enfermedad cerebrovascular. Diversos cnceres como los de faringe, mama, hgado y esfago se ven ms frecuentemente en estos pacientes. Se ha descrito el sndrome alcohlico fetal caracterizado por fisuras parpebrales cortas, hipoplasia maxilar y mandibular, microcefalia, retraso en el crecimiento y otras malformaciones mayores y menores. Se asocia a deficiencia mental y a otros trastornos de la conducta como hiperactividad y dificultades en el aprendizaje. Este sndrome slo se ha descrito en grandes bebedoras, pero parte de los sntomas se observa con mayor frecuencia no solo en las grandes consumidoras. Sndrome de abstinencia alcohlica. La interrupcin brusca de la ingesta de etanol en bebedores crnicos o la aparicin de una enfermedad intercurrente provoca un sndrome de abstinencia potencialmente mortal. Este sndrome

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contribuye al mantenimiento de la dependencia. Se observan alteraciones del receptor GABA-benzodiazepina (BZD)-cloro y del eje hipotlamo-hipofisosuprarrenal, adems de hiperactividad noradrenrgica central. Se presentan signos y sntomas que son en parte rebote de los efectos del etanol. Su intensidad depende del grado y la duracin del consumo de alcohol y de la velocidad con que este es metabolizado. Cuando el consumo es moderado, aparecen sntomas menores pasadas 6-8 h despus de la ltima ingesta y se ve temblor distal matutino, insomnio, agitacin, irritabilidad, nuseas, vmitos, anorexia, taquicardia e hipertensin leve. Puede evolucionar hacia la remisin en 3 o 5 das o dar paso (1 o 2 das despus de la supresin) a las alucinaciones alcohlicas o a convulsiones tonicoclnicas tipo gran mal. Si en este momento no es tratado, puede llegar a delirium tremens, urgencia mdica con 10-15 % de mortalidad, que aparece con alucinaciones visuales muy vivas, agitacin, confusin, desorientacin, fiebre y un cuadro de hiperactividad autonmica (con sudacin, taquicardia, midriasis, piloereccin e hipertensin) muy llamativo. La existencia de fiebre, malnutricin y alteraciones hidroelectrolticas puede complicar la morbilidad de la abstinencia alcohlica. Los signos ligeros de abstinencia pueden tratarse con medidas generales de apoyo. No obstante, para prevenir complicaciones como el delirium tremens, se requiere farmacoterapia. Tratamiento de la dependencia alcohlica. El alcoholismo es una enfermedad compleja y pluricausal, el modelo de tratamiento deber ajustarse a las caractersticas del paciente. El objetivo del tratamiento es conseguir un cambio de conducta, para lo cual algn tipo de terapia cognitivoconductual (informativa, motivadora, de estrategias de enfrentamientos, etc.) suele ser la base del tratamiento. Algunos frmacos pueden ayudar, aunque su papel es secundario. Se han empleado clsicamente los frmacos que inducen aversin como el disulfiram o la ciamida clcica (inhibidores de la aldehdo deshidrogenasa) que originan un sndrome muy molesto y alarmante al acumularse el acetaldehdo (vasodilatacin, rubor facial, sudacin, sed, cefalea pulstil intensa, disnea, nuseas y vmitos, debilidad, desasosiego, vrtigo, visin borrosa, sncope y confusin mental). En la actualidad, hay especial inters por los inhibidores de la recaptacin de serotonina (citalopram, fluoxetina, zimelidina), por la naltrexona (agonista opioide) y el acamprosato (inhibidor de la hiperexcitabilidad neuronal por antagonismo de aminocidos excitatorios). Dependencia de la Cannabis. El consumo de los derivados de la planta Cannabis sativa, como sustancias embriagantes, se remonta a la antigedad, en culturas del oriente medio y norte de frica. De los productos sintetizados por esta planta, el tetrahidrocannabinol (9 THC) y sus derivados son los responsables de la mayora de los efec-

tos psicoactivos. La marihuana, nombre popular, es una preparacin triturada y seca de las flores, hojas y pequeos tallos de la planta, que se fuma directamente en forma de cigarrillos. Mecanismo de accin y farmacocintica. El 9 THC y los diversos cannabinoides actan mediante receptores especficos, hasta el momento se han descrito 2 tipos: el CB1 y CB 2. El primero se encuentra en diversas reas cerebrales y est acoplado a las protenas G, este es el receptor que media las acciones centrales. El CB 2 es un receptor perifrico que difiere en su estructura del cerebral. Se ha aislado un derivado etanolamida del cido araquidnico (anandamida) que se fija al receptor cannabinoide y comparte algunas propiedades del 9 THC. Se desconoce an qu papel fisiolgico ejercen estos compuestos. Tras inhalar el humo de un cigarrillo de marihuana, los efectos son inmediatos, se alcanza el mximo a los 20-30 min y pueden durar 2-3 h. Por va oral, los efectos son ms lentos ms prolongados y menos intensos (en parte por un gran efecto del primer paso) y resultan cualitativamente distintos. Los cannabinoides desaparecen con rapidez del plasma y del cerebro, pero, al ser muy liposolubles, tienden a acumularse en el tejido adiposo, por lo que se eliminan lentamente del organismo. Por ello, se detectan metabolitos en orina varias semanas despus del consumo. El 9 THC se metaboliza en el sistema microsomal heptico y sus metabolitos son el 11 hidroxitetrahidrocannabinol, con actividad semejante al precursor, y el 9 carboxitetrahidrocannabinol que es eliminado por la orina y se utiliza para verificar el consumo de cannabinoides. La mayora de los metabolitos se eliminan por va fecal. Caractersticas del cuadro txico. Los efectos del consumo de la Cannabis no dependen slo de las dosis o la va de administracin, pues la personalidad, las expectativas y la experiencia de quien la consume, as como las condiciones ambientales en que se consume, influyen notablemente en la intensidad y calidad de los efectos que se perciben. En general, una dosis produce un cuadro que, comparativamente, est entre los efectos del alcohol (a dosis bajas y moderadas) y los de una sustancia alucingena. La Cannabis produce relajacin y bienestar eufrico. Cuando se consume estando solo predominan los efectos depresores como la apata y la somnolencia, pero en un ambiente social apropiado el efecto eufrico puede manifestarse como logorrea, gregarismo y aparente hilaridad. Tambin se producen cambios en la percepcin subjetiva del tiempo, que parece transcurrir lentamente, y en la esfera visual. Existe una sobreestimacin sensorial. En ocasiones produce alucinaciones auditivas, visuales o tctiles en las que el juicio de la realidad se mantiene sin cambios. Se pierde la capacidad para realizar pequeas tareas, aparecen trastornos en la capacidad de concentracin y en la memoria inmediata. Los efectos agudos se diferencian de los de la borrachera alcohlica en los cambios que aparecen

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sobre la percepcin, pero al final la intoxicacin termina con sedacin, letargia y somnolencia. Tpicamente los cannabinoides aumentan el apetito y alteran la coordinacin motora. Tambin producen taquicardia y dilatacin de los vasos conjuntivales y esclerales, lo que produce la inyeccin conjuntival caractersticas de la marihuana. A veces se observa ptosis palpebral, sequedad bucal e inhibicin de la sudacin. Usos teraputicos. La nica indicacin de los cannabinoides, clnicamente favorable, es como antiemtico de segunda lnea para el tratamiento de los vmitos que produce la quimioterapia antineoplsica. Se usan el dronabinol (forma sinttica del 9 THC) o la nabilona (anlogo de los cannabinoides). Por el aumento del apetito y por la disminucin de las nuseas se recomienda a veces en el sndrome caquectizante asociado al SIDA. Hay otras acciones con posible utilidad teraputica como la analgesia, la estimulacin del apetito, la broncodilatacin y la disminucin de la presin intraocular. La aparicin de efectos neurolgicos y centrales (vrtigo, adormecimiento, confusin, euforia) limita la actividad normal del individuo; se est intentando evitar estos efectos indeseables mediante el desarrollo de parches de liberacin retardada y mediante la sntesis de agonistas y antagonistas ms selectivos. Efectos crnicos e interacciones. La Cannabis, en sus preparaciones, tiene un ndice teraputico (margen de seguridad) muy superior al de otras sustancias de abuso. No se han descrito muertes atribuibles a sobredosis. Pero como produce incoordinacin motora y sedacin, su consumo puede alterar la conduccin de vehculos; esto ocurre ms al asociarlo con depresores centrales como el alcohol, ya que as se aumenta la sensacin de intoxicacin de ambas sustancias. El consumo de Cannabis puede desencadenar, incluso sin trastornos psicolgicos previos, ataques de pnico. Hay estudios que indican que el 50 % de los consumidores de marihuana han sufrido una experiencia de ansiedad, la que se ve ms frecuente por va oral y en personas no experimentadas en su consumo. Se han descrito psicosis agudas txicas provocadas por la Cannabis, caracterizadas por alucinaciones paranoides con juicio de realidad conservado, que desaparece al cabo de unos das de cesar el consumo. En los esquizofrnicos los derivados de la Cannabis pueden favorecer recadas. Adems de los efectos txicos crnicos en la esfera psquica de la Cannabis, la principal toxicidad crnica es la respiratoria, hay mayor frecuencia de bronquitis, asma y enfisema. A la toxicidad del humo de la Cannabis se adiciona la del tabaco. El consumo durante el embarazo aumenta el riesgo de dar a luz nios de bajo peso, quizs tambin aumente el riesgo de prematuridad. Tolerancia y dependencia. A la mayor parte de los efectos cardiovasculares y psicolgicos de los cannabinoides se desarrolla tolerancia. No obstante, un consumidor experimentado puede percibir efectos con bajas dosis, pues las expectativas de tipo

cognitivo contribuyen en gran medida a los efectos subjetivos. Adems, es capaz de ejercer un alto grado de control de la intoxicacin; aunque pueda sufrir reacciones ansiosas, en general prevalecen los efectos depresores, como sedacin y aturdimiento. La tolerancia cannabinoide es de tipo cruzada, en parte con el alcohol y otros depresores centrales, pero no con la LSD. La retirada de cannabinoides rara vez produce sntomas; cuando aparecen, estos son poco intensos e inespecficos: irritabilidad, alteraciones del sueo y temblor, que recuerdan en cierta forma la abstinencia benzodiazepnica. Tambin se puede presentar nistagmo, anorexia y prdida de peso. La aparicin de sntomas de abstinencia ms serios e imprecisos puede ser debido a un uso mantenido durante largos perodos. Debido a que el consumo diario de derivados cannbicos puede provocar dependencia, en general los consumidores de dosis moderadas, exclusivamente de Cannabis, pueden abandonar el hbito con facilidad y son raros los casos que demandan ayuda mdica por problemas relativos a su uso. El consumo es motivo de preocupacin social cuando se asocia a determinados estilos de vida, o cuando es un ingrediente ms del arsenal de los policonsumidores. Dependencia de la cocana. La cocana es un alcaloide extrado de la planta de coca (Erythroxylon coca), arbusto cultivado en regiones tropicales de los Andes y consumido desde hace miles de aos por civilizaciones preincaicas. En el momento actual mascar coca es an una costumbre entre los campesinos y mineros de las zonas rurales de las regiones andinas. En Europa no se populariz hasta el siglo XIX; en 1860 se aisl la cocana y aproximadamente 20 aos ms tarde se descubrieron sus propiedades anestesicolocales en ciruga oftalmolgica. La cocana se presenta en forma de alcaloide (base libre, crack) adecuada para fumar y en forma de clorhidrato para la administracin nasal o endovenosa. Los efectos de la cocana intranasal se empiezan a percibir al cabo de 3-5 min y alcanzan su mximo entre los 10-20 min; fumada o por va endovenosa, los efectos se producen en unos 10 s (tabla 8.2). La rapidez de inicio y trmino de los efectos dota a estas vas de gran capacidad reforzadora, correlacionado esto tambin con su eficacia para bloquear al transportador de dopamina, lo que aumenta la estimulacin dopaminrgica central en zonas de importancia crucial. Sin embargo, la cocana bloquea tambin la recaptacin de noradrenalina y serotonina, y el consumo crnico produce cambios en estos sistemas neurotransmisores, atendiendo a las reducciones en los metabolitos de estos MHPG (3-metoxi-4-hidroxifenetilenglicol) y 5-HIIA (cido 5-hidroxiindolactico). La cocana (metilster de benzoilecgonina) es hidrolizada en el plasma y tambin es biotransformada en el hgado, segn se puede ver en el diagrama siguiente:

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E ti lc o c a n a

P re se n c ia d e a lc o h o l

E c g o n in a m e ti lste r

C oca na

E c g o n in a

B e n z o il e c g o n i na

N o rc o c a n a

Tabla 8.2. Formas de uso de la cocana Velocidad de apari% en cin de plasma efectos Concentracin mxima plasma

Tipo de sustancia Hojas de coca

Clorhidrato cocana

Concentracin de cocana
0,5-1,5 12-75

Va de administracin
Mascado, infusin oral Tpica: ocular, genital, intranasal

Duracin efectos Progresin Desarrollo (min) consumo dependencia

20-30 20-30

Lenta Relativamente rpida Rpida Muy rpida

60 min 5-10 min

30-60 30-60

No S, meses

No S, largo plazo S, corto plazo S, corto plazo S, corto plazo

Clorhidrato cocana Pasta de coca

12-75 40-85 (sulfato de cocana) 30-80 (alcaloide cocana)

Parenteral: e.v., s.c. e i.m. Fumada

100 70-80

30-45 s 8-10 s

10-20 5-10

S, das, semanas S, das, semanas S, das, semanas

Cocana base (crack)

Inhalada

70-80

Muy rpida

8-10 s

5-10

En presencia de alcohol se forma etilcocana, producto con actividad farmacolgica parecida a la cocana. El tiempo de vida media de eliminacin es de 1 h aproximadamente, pero los consumidores de la forma inhalable (crack) desean tpicamente ms cocana despus de 10 a 30 min. Las administraciones nasal e intravenosa inducen tambin una euforia ms breve que lo que cabra esperar por las concentraciones plasmticas de la sustancia, lo cual sugiere que la terminacin del estado eufrico y la reanudacin de la bsqueda de cocana se relaciona con la concentracin plasmtica decreciente de esta. Mecanismo de accin. La cocana inhibe la recaptacin de catecolaminas (dopamina y noradrenalina) y serotonina, adems, aumenta la actividad de las vas dopaminrgicas,

mesolmbicas y mesocorticales. Se invoca que esto es el resultado de la interaccin simultnea de las vas serotoninrgicas y catecolaminrgicas. Adicionalmente, la cocana ocasiona supersensibilidad de los receptores D-2 possinpticos en consumidores crnicos. Acciones farmacolgicas. Este alcaloide produce una elevacin del humor, un aumento de la energa y del estado de alerta que se acompaan de una disminucin del apetito y de la sensacin subjetiva de cansancio. Tambin disminuye el sueo, sobre todo en su fase REM. Provoca un aumento general de la actividad psicomotora y mejora la realizacin de tareas simples y repetitivas. Se experimenta, en resumen, un incremento subjetivo de las capacidades y habilidades. En la medida que la euforia desaparece, se tiene una sensacin de disforia y decai-

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miento que guarda relacin cuanto ms rpidos e intensos han sido los efectos, tambin se presenta anhedonia. Este cuadro disfrico se acompaa de deseo de volver a experimentar los efectos. En el SNC la cocana tambin puede producir nerviosismo, agitacin, temblor, fiebre, insomnio, confusin y, en algunos casos, ideas delirantes y pnico; no es infrecuente la aparicin de elementos paranoides. En la periferia puede producir efectos adrenrgicos y como: taquicardia, hipertensin sistlica y diastlica, vasoconstriccin, midriasis, aumento de la glicemia y de la temperatura, constriccin de esfnteres y enlentecimiento de la actividad digestiva. La cocana prolonga la euforia del alcohol y aumenta alguno de sus efectos depresores; no obstante, potencia sus acciones cardacas y empeora el rendimiento psicomotor. Tiene adems, propiedades anestsicas locales. Caractersticas de la dependencia. La mayora de los individuos que consumen estos productos lo hacen de forma ocasional e incluso de forma regular sin problemas, pero ocurre que algunos consumidores pierden el control sobre este consumo y desarrollan graves problemas. El cuadro clnico de la prdida de control son episodios de consumo exagerados. Entre los factores que predisponen al consumo excesivo se destacan las pautas de consumo y la disponibilidad del psicoestimulante en cuestin, sin excluir las condiciones psicosociales. Desde el punto de vista conductual, el tratamiento de las personas dependientes de psicoestimulantes es, en lneas generales, similar al que se realiza en otras dependencias. Es necesario tratar adecuadamente los sntomas psiquitricos asociados, sobre todo los de carcter depresivo. Para ello se utilizan antidepresivos tricclicos del tipo imipramina o antimanaco como el litio. El fundamento de este tratamiento parece que consiste en la hiposensibilidad que produce en los autorreceptores dopaminrgicos y que contrarresta la hipersensibilidad de los receptores D-2 originada por la administracin crnica del psicoestimulante. Toxicidad aguda y crnica. Las dosis altas de cocana (psicoestimulante) provocan signos tpicos de hiperestimulacin simptica como sequedad de la boca, sudacin, midriasis, tensin muscular e hiperreflexia, nuseas y vmitos, palpitaciones, hipertensin, cefalea, dolor torxico, ataxia y movimientos anormales de la mandbula (bruxismo). En los estados extremos de excitacin y activacin psicomotora puede observarse lenguaje prolijo o confuso, ansiedad y comportamientos estereotipados y repetitivos; tambin pueden presentarse ideas delirantes pasajeras. Los cambios durante la intoxicacin recuerdan los cuadros de mana, con impulsividad, grandiosidad, generosidad atpica o crisis de hipersexualidad. Durante la intoxicacin se pueden cometer acciones irreflexivas con consecuencias econmicas y psicosociales graves. En la medida que la dosis y la duracin de la administracin del psicoestimulante aumentan, la euforia puede

convertirse en disforia; pueden presentarse crisis de ansiedad (como un ataque de pnico) y en las intoxicaciones graves pueden aparecer cuadros de psicosis txicas, cuadros delirantes con alucinaciones a predominio tctil que semejan los brotes agudos de esquizofrenia paranoide. En casos extremos, principalmente en consumidores de crack, se puede generar violencia con comportamiento agresivo, los cuales ceden generalmente con haloperidol. La toxicidad ms frecuente con los psicoestimulantes es la cardiovascular; la aparicin de formas fumables de psicoestimulantes ha aumentado el riesgo de complicaciones ms graves como infarto cardaco, muerte sbita por paro respiratorio o cardaco y accidentes vasculares cerebrales. (Fig. 8.2). La aspiracin nasal (esnifar) de cocana se asocia con mayor frecuencia con sinusitis, irritacin y hemorragia de la mucosa nasal. La va parenteral implica un riesgo elevado de hepatitis y SIDA. Adems, el consumo de cocana durante el embarazo se ha asociado con irregularidades placentarias, placenta previa y nacimiento de nios con bajo peso. Dependencia de la nicotina. La nicotina es el principal ingrediente psicoactivo que buscan los consumidores de tabaco; los cigarrillos y los dems preparados tabquicos los podemos considerar como formas para la administracin de nicotina. El humo de tabaco, adems de la nicotina, contiene varios miles de productos, algunos de los cuales son altamente txicos. La composicin del humo depende no solo del tipo de tabaco, sino de varios factores como son la profundidad de la inhalacin, la temperatura de combustin, la longitud del cigarrillo, la porosidad del papel, y la existencia de aditivos y filtros. La adiccin al tabaco y la enfermedad cardiovascular derivadas de su consumo se deben a la nicotina; la mayora

Fuente: Instituto de Medicina Legal de la Repblica de Cuba. Fig. 8.2. Cpsulas artesanales de cocana en el estmago de un fallecido que las transportaba (mula).

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de las enfermedades orgnicas no cardiovasculares se deben al monxido de carbono y al alquitrn (residuo slido que queda al eliminar la nicotina y la humedad). En el humo de tabaco se distingue una corriente principal, que es el humo respirado por el fumador y una corriente secundaria o lateral, que es el humo producido entre las diversas aspiraciones; al variar la temperatura de combustin, sus componentes no son los mismos y difieren tambin en su toxicidad. Acciones centrales. La primera vez que se fuma, la experiencia puede ser desagradable, pueden aparecer lipotimia, nuseas y vmitos. La presin del grupo y otros condicionamientos favorecen la continuacin del consumo y se desarrolla rpidamente tolerancia a estos efectos indeseables. La nicotina en el sistema nervioso central es estimulante: produce un patrn de alerta en el EEG, mejora las pruebas de ejecucin motora y sensorial, facilita la memoria y disminuye la irritabilidad. Muchos de los efectos que perciben los fumadores (relajacin, ayuda a encontrarse y a despejarse, mejora de la atencin y del tiempo de reaccin) se deben, en gran parte, a la remisin de la abstinencia nicotnica, detectable sobre todo al levantarse por la maana tras el perodo nocturno de privacin o abstinencia. En el sistema cardiovascular, la nicotina produce taquicardia por liberar catecolaminas adrenales; adems, aumenta la presin arterial, la contractilidad cardaca y el consumo miocrdico de oxgeno, y provoca vasoconstriccin perifrica. Dependencia. Poco despus de intentar reducir o eliminar el consumo de tabaco, la mayora de los fumadores vuelven a caer en sus niveles habituales de consumo; quienes buscan tratamiento por su adiccin a la herona, cocana o alcohol refieren que dejar de fumar les resulta al menos tan difcil como abandonar estas sustancias. La nicotina aumenta la dopamina extracelular en el ncleo accumbens (circuitos cerebrales de recompensa), diversos efectos como facilitar la memoria o la atencin, la disminucin de la irritabilidad o del estrs, la modulacin del estado anmico, y la capacidad de alterar el apetito y de suprimir el aumento de peso pueden actuar como reforzadores. No obstante, estos efectos pueden ser incidentales a la accin reforzadora primaria. Fumar produce un alivio inmediato de los sntomas de abstinencia nicotnica, sean estos sutiles o floridos, lo cual puede ejercer tambin una notable influencia reforzadora en algunas personas. Farmacocintica. La nicotina es un alcaloide lquido de carcter bsico (pKa = 8,5). Su absorcin depende del pH de la formulacin: en los cigarros puros o habanos (tabacos en nuestro medio) y pipas, que son de carcter alcalino, la nicotina est menos ionizada y se absorbe ms por la mucosa orofarngea sin necesidad de que el humo sea aspirado; en cambio, en los cigarrillos, el humo -ms cido- tiene que ser inhalado, y se absorbe la nicotina en el pulmn. La absorcin pulmonar y su llegada al cerebro es

muy rpida, lo que contribuye a sus acciones reforzadoras. En las preparaciones alcalinas, la accin irritante de la nicotina es tambin mayor, por lo que los niveles sanguneos de nicotina son menores en los fumadores de estas preparaciones; lo que explica que en ellos el tabaco produzca ms toxicidad local y menos toxicidad general que en los fumadores de cigarrillos. La nicotina sufre un gran efecto del primer paso heptico, pasa la barrera placentaria y llega a la leche materna. Se metaboliza en el pulmn (en parte) y el 90 % en el hgado. Su tiempo de vida media es de 1-2 h. Su principal metabolito, la cotinina, tiene una vida media de 16-20 h y se elimina por la orina; este es su marcador de exposicin tanto directo como indirecto. Toxicidad crnica. La tasa general de mortalidad de los fumadores de un paquete diario es el 70 % ms alto que la de los no fumadores; en los fumadores de 2 o ms cajetillas de cigarrillos diarias, la tasa llega a ser el doble. Este exceso de mortalidad est correlacionado con el nmero de cigarrillos, los aos de consumo y la profundidad de la aspiracin. Dejar de fumar disminuye este riesgo; esta disminucin se observa ya desde el primer ao; 10 aos despus del cese, la tasa de mortalidad de exfumadores y de no fumadores es similar. Los fumadores presentan un riesgo mucho ms elevado de padecer cncer de pulmn, que es el cncer ms frecuente en los pases industrializados. Tambin es mayor su riesgo de sufrir cncer larngeo, oral, esofgico, pancretico y vesical. Fumar es la principal causa de enfermedad pulmonar obstructiva crnica (bronquitis crnica y enfisema), con la morbilidad y la mortalidad que implican, y uno de los principales factores de riesgo de enfermedad coronaria e infarto del miocardio, de accidente cerebrovascular, y agrava la isquemia perifrica. La prevalencia de lcera gstrica y duodenal es mayor en fumadores. El consumo de tabaco durante el embarazo reduce significativamente el peso de la descendencia al nacer; el feto recibe menos oxgeno por la vasoconstriccin (inducida por nicotina) de los vasos placentarios y por la mayor cantidad de monxido de carbono presente en la sangre materna. Tambin es mayor el riesgo de aborto espontneo, de mortalidad perinatal y muerte sbita del lactante. Un fumador pasivo tiene mayor riesgo de padecer procesos respiratorios agudos, sntomas respiratorios crnicos y quizs cncer de pulmn. Esto es particularmente evidente en nios. Sndrome de abstinencia nicotnica. Al dejar de fumar, la mayor parte de los fumadores presentan sntomas de abstinencia. Estos sntomas aparecen desde el primer da, alcanzan su mayor intensidad el segundo o tercer da y el 40 % de los fumadores continan presentando sntomas al cabo de un mes. Algunos sntomas, como los deseos de fumar y el aumento del apetito, pueden durar meses. La intensidad del sndrome de abstinencia es muy variable entre las diversas personas y casi todos sus sntomas se deben a

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la falta de nicotina, lo que se comprueba al aplicarla por vas alternativas (chicles o parches). Adems del deseo de fumar tras el cese del consumo, se aprecia ansiedad, irritabilidad, impaciencia, inquietud y dificultad en la concentracin. Tambin son comunes el aumento del apetito y el insomnio. A veces hay cefaleas o trastornos intestinales. Se detectan cambios en el EEG, disminucin en el rendimiento de pruebas de vigilia o en tareas que exigen coordinacin psicomotora, y aumento en la hostilidad. Ocurre bradicardia, disminucin de la presin arterial y de las concentraciones plasmticas de adrenalina y cortisol. Tratamiento de la dependencia. Requiere el cese brusco del hbito de fumar, la mayora de los que han dejado de fumar lo han logrado sin ayuda especial. Otros, en cambio, requieren ayuda especial, sobre todo durante las primeras 8-12 semanas de abstinencia que son las ms crticas para evitar la recada. Los programas ms eficaces son los que utilizan una tcnica conductual junto con terapia sustitutiva con nicotina (parches o chicles). Aun as, recae el 70 % de los que utilizan estos programas. Aunque este campo evoluciona continuamente en la actualidad, se recomienda hacer los primeros intentos de abandono sin terapia sustitutiva y si hay recadas entonces recurrir a ella. En las personas que han fallado los chicles y parches pueden emplearse inhaladores nasales de nicotina. Los chicles contienen de 2 a 4 mg de nicotina. Los mejores resultados se obtienen con 2 mg/h (4 mg/h, en fumadores muy dependientes) al menos durante 3 meses. El mximo de concentracin plasmtica se alcanza a los 30 min y los niveles en sangre venosa son aproximadamente la mitad de los que se obtienen tras fumar un cigarrillo; en sangre arterial los niveles son de 5-10 veces menores; la absorcin de nicotina de los chicles disminuye en medio cido (caf, jugos, etc.). Las reacciones adversas ms frecuentes son dolor mandibular, sensacin de quemazn e irritacin farngea. Los parches drmicos se usan durante 16 h (con 15 mg de nicotina) o ms frecuentemente durante 24 h (21-22 mg) y se aplican al levantarse. Las nicotinemias alcanzan la mitad de las que se obtienen en los fumadores de cigarrillo. Los tratamientos duran de 6 a 12 semanas y en las ltimas semanas se usan dosis ms bajas en ocasiones; el cese brusco no ocasiona sntoma de abstinencia significativa. Las reacciones adversas suelen ser menores y pueden ser irritacin drmica (disminuye rotando el sitio de aplicacin), insomnio, sueos vividos (podran ser debido a la abstinencia) y nuseas. Cafena. Este estimulante leve y poco adictivo es la sustancia psicoactiva que ms se consume en el mundo. Se encuentra en bebidas no alcohlicas (cola), caf, t, cocoa, chocolate y gran variedad de frmacos de prescripcin y de venta directa. Aumenta la secrecin de noradrenalina y estimula la actividad neuronal en mltiples regiones del cerebro; adems, tiene acciones diurticas,

inotropa y cronotropa positiva, broncodilatadora y de aumento de la secrecin gstrica. La cafena se absorbe por el tubo digestivo y alcanza concentraciones mximas entre 30 y 45 min; se distribuye con rapidez por todos los tejidos, atraviesa con facilidad la barrera placentaria. Su tiempo de vida media de eliminacin, t, es de 3 h, el metabolismo es heptico en el 90 %. Se invoca que muchos de los efectos de la cafena se deben a un antagonismo competitivo en los receptores de la adenosina (neuromodulador que influye en diversas funciones del SNC) o a su contenido en anandamida, el ligando endgeno del receptor cannabinoides. Existen notables diferencias en la sensibilidad a las acciones de la cafena, pues algunas personas son muy tolerantes, pero otras en cambio son muy sensibles a sus efectos. La tolerancia a los efectos estimulantes centrales de la cafena se desarrolla rpidamente. En estudios controlados se ha encontrado un sndrome de supresin leve al interrumpir bruscamente el hbito de beber a lo sumo 1 o 2 tazas de caf al da. Los sntomas consisten en fatiga y sedacin. Cuando las dosis son mayores, se han descrito cefalea y nuseas durante la abstinencia, es raro el vmito. Aunque se puede mostrar un sndrome de supresin, pocos consumidores de cafena refieren perder el control de su consumo o hallar dificultades importantes para reducir o detener el consumo de caf, si lo desean. Por esa razn, la American Psychiatric Association, desde 1994, no incluye la cafena en la categora de los estimulantes que producen adiccin.

Resistencia o inmunidad medicamentosa

Es la prdida total de la respuesta teraputica primaria, incluso las dosis muy elevadas se toleran sin manifestaciones de toxicidad. Puede ser congnita o adquirida y puede producirse a pesar de haber alcanzado las concentraciones teraputicas mximas. Un ejemplo son los citostticos.

Intolerancia
Tambin conocida como hipersusceptibilidad, es una respuesta indeseable muy exagerada que ocurre con dosis muy pequeas del frmaco. No es alrgica y algunos plantean que tiene origen gentico, como ejemplos tenemos la intolerancia al yodo y los analgsicos.

Reaccin de Herxheimer
Se presenta al usar antimicrobianos que provocan la muerte de gran cantidad de microorganismos, estos pueden liberar toxinas que causan efectos txicos. Se ha observado en el tratamiento de la fiebre tifoidea con cloranfenicol y de la meningitis tuberculosa avanzada.

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Reaccin causada por la interaccin frmaco-infeccin viral

La experiencia en enfermos con SIDA, con una incidencia de reacciones adversas por medicamentos superior a la de otros grupos de poblacin, ha sido el detonante que ha hecho explorar y plantear este nuevo mecanismo patognico, que ya era conocido en el caso de reacciones adversas, como las erupciones cutneas por ampicilina en pacientes con mononucleosis infecciosa. El sndrome de Reye, segn los estudios de casos y controles, aparece en nios con infeccin por virus varicela-zster o el de influenza tipo B tratados con cido acetilsaliclico. La incidencia del sndrome ha descendido al disminuir la utilizacin del cido acetilsaliclico como antipirtico en nios y adolescentes.

mulacin (formas farmacuticas), dosis, vas y esquemas de administracin de los medicamentos.

Enfermedades intercurrentes
1. Enfermedades que afectan primariamente la farmacocintica de la droga. Ejemplos: nefropatas, hepatopatas, hipoalbuminemia, alteraciones de la flora intestinal y anemia perniciosa. 2. Enfermedades que requieren una teraputica mltiple; aparecen las reacciones medicamentosas por interaccin entre las drogas. Ejemplos: trastornos psiquitricos, infecciones severas e insuficiencia cardaca. 3. Enfermedades concomitantes. Ejemplos: depresin psquica e hipertensin, enfermedades alrgicas o del tejido conectivo en pacientes diabticos o hipertensos.

Determinantes de las reacciones adversas inherentes al paciente

Dentro de este grupo se incluyen: edad, peso corporal, sexo, equilibrio cido-bsico, superficie corporal, raza, hbito alimentario y otros. Edad. Puede alterar la farmacocintica y las propiedades de las drogas en forma importante; los nios y los ancianos son los ms susceptibles en relacin con el adulto joven. Puede deberse, en los ancianos, a alteraciones en la absorcin, distribucin, funcin renal disminuida, capacidad metabolizante disminuida, etc. En nios sucede por inmadurez de sistemas enzimticos, rganos de eliminacin y otras. Estado nutricional. Los compuestos polares se distribuyen menos en el tejido adiposo que los no polares y viceversa. Sexo. La mujer embarazada puede responder ms intensamente a las drogas simpaticomimticas porque las hormonas sexuales inhiben su captacin extraneuronal. Adems, debe tenerse en cuenta el efecto teratgeno de ciertas drogas. Equilibrio cido-bsico. Algunas drogas para ser eliminadas adecuadamente dependen del pH urinario. Ejemplo, la alcalizacin de la orina facilita la excrecin de los barbitricos. Predisposicin gentica. Algunos individuos presentan dficits enzimticos que implican la aparicin de reacciones adversas. Ejemplo: anemia hemoltica en pacientes con dficits de la enzima glucosa 6 fosfato deshidrogenasa al recibir medicamentos oxidantes.

Profilaxis de las reacciones adversas

Deben tenerse presente varios principios para prevenir la aparicin de reacciones adversas a los medicamentos, entre ellos podemos citar: 1. No prescribir medicamentos para complacer a enfermos y familiares. 2. Emplear medicamentos conocidos o buscar toda la informacin posible antes de utilizar los nuevos. 3. Elegir el frmaco con menor potencial txico entre aquellos con eficacia similar. 4. Utilizar el menor nmero posible de medicamentos y evitar siempre que sea innecesario el uso de preparaciones combinadas. 5. Tener cuidado especial con los enfermos que tienen algn factor de riesgo (ancianos, nios, embarazadas pacientes con insuficiencia renal y otros). 6. Seguir atentamente a los pacientes tratados con frmacos muy txicos. Estas recomendaciones, a primera vista, pueden parecer elementales, pero en la prctica clnica con mucha frecuencia se olvidan.

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Inherentes al frmaco
Comprende diversos factores como: caractersticas fisicoqumicas, farmacocinticas y farmacodinmicas, for-

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Farmacovigilancia
DRA. ALICIA ZAPATA MARTNEZ

Concepto y antecedentes
Farmacovigilancia es el conjunto de las actividades destinadas a identificar y valorar los efectos del uso agudo y crnico de los tratamientos farmacolgicos en poblaciones o en subgrupos de estas. Por consiguiente, comprende el estudio de todos los efectos, deseables o indeseables, pero en la prctica se tiende a fijar la atencin en los indeseables porque desde la antigedad se conoce que todo frmaco es potencialmente un txico. En estudios realizados en pases desarrollados, las enfermedades causadas por medicamentos son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad que incrementan los costos de los sistemas sanitarios. Constituyen la cuarta causa de ingresos en los servicios de urgencias y de muerte, precedida por la cardiopata isqumica, el cncer y los accidentes cerebrovasculares. Se ha reportado que una de cada 2 500 muertes se debe a efectos adversos de los medicamentos. La farmacovigilancia surge como resultado de situaciones relacionadas con respuestas no deseadas al uso de medicamentos, entre estas podemos citar: en los finales del XIX fueron descritas y analizadas las muertes que se produjeron con la introduccin del cloroformo como anestsico general y la aparicin de ictericia con la administracin de arsenicales para el tratamiento de la sfilis. En la dcada del 30, del siglo pasado, en los Estados Unidos de Amrica ocurrieron ms de 100 muertes en nios debido a la administracin de un jarabe de sulfanilamida que contena dietilenglicol como disolvente. El suceso, que puede ser considerado como definitorio, es conocido como "desastre de la talidomida", ocurrido a comienzos de los aos 60 del siglo XX. Con posteridad a la introduccin en el mercado de este medicamento, se apreci un marcado incremento de malformaciones congnitas como la focomelia (Fig. 9.1), y se identific a la talidomida como la responsable, lo que decidi su retirada del

Fig. 9.1. Focomelia producida por el uso de la talidomida.

mercado. Ms de 4 000 nacimientos de malformados ya haban ocurrido en Europa en el momento de retirarla.

Reacciones adversas y nuevos medicamentos

La aprobacin de un frmaco para su comercializacin no significa que su administracin est exenta de riesgos y

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al introducir un medicamento en el mercado poco se conoce de l por varias razones: 1. Al inicio de la comercializacin un nmero reducido de personas, cuando ms pocos miles, han estado en contacto con el producto, por lo que los efectos adversos de baja frecuencia de aparicin pueden no haberse manifestado y, por tanto, no conocerse. 2. La duracin de los ensayos clnicos (EC), que se realizan previos al registro, es relativamente corta, si se compara con el tiempo que los pacientes recibirn dichos frmacos durante los tratamientos. En la literatura existen mltiples ejemplos, el propranolol para el tratamiento de la hipertensin arterial o los anticonceptivos hormonales son medicamentos de uso prolongado (aos). Este desbalance entre la duracin de los EC y el tiempo de exposicin a los frmacos, es la razn por la cual los efectos adversos relacionados con exposiciones prolongadas pueden no conocerse hasta haber transcurrido aos de iniciada la comercializacin. 3. Durante la realizacin de los EC hay grupos poblacionales como las gestantes, los nios y los ancianos que deben ser excluidos por problemas ticos; estos individuos posteriormente pueden recibir dicho frmaco. En el caso de las mujeres, no es raro que ocurra, ya que pueden consumir un frmaco en las primeras semanas de gestacin cuando todava no conocen que estn embarazadas. 4. Por ser un mtodo de experimentacin clnica, los EC se realizan en condiciones de control riguroso, se acostumbra evitar la administracin simultnea de otros frmacos y se seleccionan los pacientes de forma tal que no padezcan de otras enfermedades; en la prctica mdica habitual no ocurre as. El EC controlado es la "Regla de Oro"de la investigacin clnica, sin embargo, no pocos frmacos han tenido que ser retirados del mercado despus de su comercializacin porque fueron detectados nuevos efectos adversos, inaceptables desde el punto de vista de la relacin beneficio/riesgo.

Los EUM centran su atencin en la prescripcin (medicamentos indicados y/o consumidos) y miden las consecuencias mdicas, sociales y econmicas del uso de los frmacos. Para la farmacovigilancia, el centro de observacin son los efectos de los medicamentos y su relacin con el tiempo e intensidad de la exposicin. Los principales objetivos de la farmacovigilancia son definir, identificar, cuantificar y prevenir las reacciones adversas a los medicamentos para poder alertar, informar e implementar medidas que protejan a la poblacin de desgracias como las sealadas. Es conveniente recordar que llamamos reaccin adversa (RA) a la respuesta nociva, no intencionada, a un medicamento, que aparece en dosis normalmente utilizadas en el hombre para la profilaxis, diagnstico, tratamiento de una enfermedad o modificacin de una funcin biolgica.

Mtodos de la farmacovigilancia
Entre los procedimientos empleados en farmacovigilancia se encuentran: 1. Reportes de casos en revistas mdicas. 2. Reportes espontneos de sospecha de reacciones adversas (RERA). 3. Estudios de caso-control. 4. Estudios de cohorte. 5. Registros de morbilidad-mortalidad. 6. Supervisin intensiva de pacientes hospitalizados. 7. Ensayos clnicos. Es bueno volver a aclarar que, aunque durante los EC se hace farmacovigilancia, y por ello se mencionan entre los mtodos, no se disea un EC con este objetivo principal por las razones ticas ya expuestas.

Reportes espontneos de sospecha de reacciones adversas

Los reportes de casos en revistas mdicas son los antecedentes de los RERA y fueron el primer mtodo empleado en farmacovigilancia. En ambos, la sospecha de que existe una relacin entre la administracin de un medicamento y la aparicin de una RA va a depender fundamentalmente del mdico. En los RERA, la reaccin adversa se refleja en un modelo o documento impreso (Fig. 9.2) que recoge los datos bsicos referidos al paciente, al frmaco y a la posible RA; ese reporte se enva a los centros de farmacovigilancia. All, la informacin se analiza, organiza y almacena por medicamentos, grupo de medicamentos afines y por RA producida, de forma que la informacin pueda recuperarse.

Estudios posteriores a la comercializacin de medicamentos

El objetivo principal de un EC no puede ser detectar o comprobar efectos no deseados porque los principios de la tica mdica no lo permiten. Para conocer los efectos que producen los frmacos en las condiciones reales de uso, es necesario realizar otros tipos de investigaciones, entre las que encontramos: estudios de utilizacin de medicamentos y estudios de farmacovigilancia.

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Mo de lo 33-36-1 Min iste rio de Sa lu d Pblica Farm acia Unidad que reporta: PA C IE N T E Nom bres y a pellid os E da d

N O T IF IC A C I N D E S O S P E C H A D E R E A C C I N A D V ER S A A M ED IC A M EN TO
Pro vinc ia Mu nicip io

Sexo F M Mdi co B L ic . F arm ac ia

Color de la piel N A

M L ic . E nferm er a Otro Mo tivo de p rescrip ci n

Nom bre d el que re porta

T c. Farm acia

E nferm era Me di cam entos tom ados hasta 3 m eses a ntes de la R AM . M arcar c on una cruz los sosp echosos L ot e V a de adm inistraci n Dosis diaria

In i c io

E stom at logo T RATAM IE NTO

F in a l

D a Me s Ao D a Me s Ao

P a t ol o g a q u e pr e se n t a e l pa c ie n t e
Fue b aja laboral o P uso en escolar peligro su por 3 d as vida o m s No S No S No

Rea ccione s. Enum rese p or sepad o

Fecha de inicio

Fecha de trm ino

Req uiri ingreso o Atenc i n de prolong su estad a urgen cia No S No

Req uiri reposo por m s de 3 d as S

D a Me s Ao D a Me s Ao S

S Se ha suspe ndido la m edicaci n? Ha m ejorado al su spenderla? Se adm inistr nue va m ente e ste m e dicam ento? Si se a dmi nistr nuevam ente , hu bo recurrencia de s ntoma s? DE SE NL ACE Rec uperado No re cupera do Rec uperado con se cuela Mo rtal Observa ciones adicionale s

No

Fecha de no tificac i n D a Me s Ao

Fig. 9.2. Modelo de notificacin de sospecha de reaccin adversa a los medicamentos.

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Las ventajas son su sencillez y bajo costo. Permite detectar RA raras, de baja incidencia de aparicin y las producidas por medicamentos que no se emplean frecuentemente; es capaz de monitorizar un gran nmero de frmacos y constituye un mtodo generador de hiptesis, de alerta o de alarma. Las principales desventajas de este mtodo radican en: 1. Las RA que ocurren rpidamente despus de la administracin del frmaco son las ms reportadas. 2. Se quedan sin reportar, o se reportan menos, aquellas RA que ocurren despus de estar administrando por mucho tiempo el medicamento, o las que aparecen tiempo despus de haberse retirado este. 3. Es un mtodo selectivo y restringido, pues los mdicos acostumbran a reportar con mayor frecuencia aquel evento que asocian con una posible RA (lo conocido). 4. Hay siempre un subregistro, pues no todos los mdicos reportan o notifican slo una parte de lo que detectan. La OMS tiene desde hace aos en Uppssala, Suecia, un centro donde los pases miembros deben reportar por medio de sus centros de farmacovigilancia nacionales: 1. Las RA de baja frecuencia de aparicin y/o graves de cualquier medicamento. 2. Todas las reacciones a los medicamentos nuevos o de reciente comercializacin. El trmino grave incluye aquellas RA en que el paciente necesit de cuidados intensivos, de tratamiento de por vida, le caus hospitalizacin prolongada, le dej secuelas permanentes o le provoc la muerte. En Cuba est orientado por las autoridades sanitarias, notificar tambin todas las RA que se sospechen debidas al uso de productos naturales y de la medicina tradicional. Situacin en Cuba. Desde 1977 comenz a desarrollarse esta actividad, en 1994 pasa a ser miembro del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, y su base jurdica se encuentra en la Ley de Salud Pblica vigente. Es de particular inters para nuestro sistema sanitario desarrollar la farmacovigilancia en la atencin primaria de salud (APS) porque en este nivel del sistema se consume la mayor cantidad de medicamentos y tambin ocurre el mayor nmero de RA. No por esto debe olvidarse la farmacovigilancia en el mbito de la atencin hospitalaria, ya que se conoce que aproximadamente el 15 % de los pacientes hospitalizados presentan una RA. En 1977, ao de fundacin del Centro Nacional de Farmacovigilancia en Cuba, se realizaron 33 notificaciones; en 1987 algo ms de 500; en los 10 primeros meses de 1995, 494; casi el 90 % de ellas se efectuaron en los hospitales; la participacin de los mdicos y del resto del equipo de salud en APS era muy reducida. A partir de 1996, con el trabajo previo de un grupo de especialistas en Ciudad de La Habana, de la creacin de la Red Nacional de Frmaco-

epidemiologa y posteriormente de la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia, se incrementa el nmero de notificaciones y la participacin del nivel primario de salud en estas. En 1999 y durante el ao 2000, el nmero de notificaciones de sospecha de RA fue del orden de las 20 000. En el tercer trimestre del ao 2000 la tasa de notificaciones fue de 843/1 000 000 de habitantes. Es notable el grado de motivacin alcanzada en algunas provincias y sectores de los trabajadores de la salud, si tenemos en cuenta que en los pases ms desarrollados en esta materia, la tasa de notificaciones es de 300 por milln de habitantes, por ao. El sistema de farmacovigilancia en Cuba est en pleno desarrollo; se trabaja en la simplificacin y eficacia en el diseo del modelo de recogida de la informacin, fluidez en su envo y retroalimentacin a los notificadores, con el propsito de mejorar la informacin y que se revierta en una mejora de la calidad de la atencin sanitaria. Tambin se trabaja por la participacin de todos los especialistas que forman parte de la cadena del medicamento como los mdicos, estomatlogos, enfermeras y farmacuticos. Elementos para establecer la causalidad en los RERA. Es bueno destacar el hecho de que 2 variables (medicamento y RA), aunque estn asociadas estadsticamente, no obliga a que exista una relacin causal, para ello es necesario el anlisis de otros elementos: 1. Adecuada secuencia temporal, es decir que el medicamento haya sido administrado antes de que aparezca la RA. 2. La coherencia que pueda existir entre los fenmenos biolgicos estudiados. Por ejemplo, es difcil aceptar que la cimetidina sea la responsable de un cncer gstrico, si fue administrada 2 semanas antes del diagnstico de dicha neoplasia. 3. La presencia de otras situaciones biolgicas como el desarrollo natural de la enfermedad y la ingestin de otros medicamentos que tericamente puedan justificar esa RA. 4. El hecho de que otros investigadores hayan llegado a conclusiones similares por otras vas. Como ya se dijo, los RERA generan seales de alerta. Recientemente se ha estado sealando la posible asociacin del uso de la fenilpropanolamina, estimulante adrenrgico que se emplea como descongestionante nasal por va oral, con acciones parecidas a la efedrina y presente en numerosos preparados antigripales, con un incremento de las hemorragias cerebrales. Como consecuencia de esto, algunos pases han decidido retirar la venta de todos los productos que lo contengan, otros han alertado que eviten su consumo hasta que concluyan estudios definitorios de la conducta que se deba seguir con dicho frmaco, pues el mtodo de RERA necesita apoyarse en otros para poder establecer las relaciones de causalidad y los ms empleados son los estudios de caso-control y de cohorte.

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Estudios de caso-control
Son los ms tiles en farmacovigilancia, por ser ms factibles de realizar y econmicos. Permiten estudiar RA raras que aparezcan con medicamentos que se usen con relativa frecuencia (antiinflamatorios no esteroideos, anticonceptivos orales). A diferencia del mtodo de RERA se pueden identificar las RA tardas. El principal inconveniente est en los problemas de memoria que pueden enfrentarse al interrogar a los pacientes sobre medicamentos consumidos, ya que son retrospectivos. En estos estudios se identifican pacientes, casos, que han sufrido una enfermedad o posible RA, por ejemplo, un sangramiento digestivo (Fig. 9.3) o el nacimiento de un nio con un defecto del cierre del tubo neural, y se comparan en cuanto al uso previo de medicamentos, con un grupo que no presente dicha enfermedad (RA), pero que coincida en los dems aspectos: edad, sexo, tiempo de la gestacin y lugar de nacimiento, que constituyen los controles del estudio.

Estudios de cohorte
En estos estudios (Fig. 9.4) se sigue un grupo grande de personas expuestas a un frmaco especfico y se compara paralelamente en el tiempo con un grupo que no est expuesto al frmaco. Se recoge informacin en ambos grupos sobre la aparicin de efectos no deseados. Estas investigaciones son generalmente prospectivas, las personas se estudian segn transcurre el tiempo, a diferencia de las investigaciones caso-control que son retrospectivas. En el cohorte la memoria del paciente no representa un problema, como lo es para los caso-control.

R e a c c i n a d v e rsa P re se n te E s tu d io d e c oh o rte a A u se n te b

E x p u e sto s F a co rm

N o e x p u e st o s

E st ud i o c a so -c o n tro l R e a c c i n a d v e rsa P re se n te E x p u e sto F a co rm a A u se n t e b

Fig. 9.4. Representacin esquemtica de los estudios de cohorte para la identificacin de reacciones adversas

N o e x p u e sto

Fig. 9.3. Esquema de los estudios de caso-control para determinar reacciones adversas.

Para medir el grado de asociacin entre las variables medicamento y RA se emplea la razn de ventajas, conocida como Odd Ratio (OR) en ingls, que se calcula a partir de una tabla 2 2. Por ejemplo: Sangramiento digestivo S a c No b d

En los estudios de cohorte, el grado de asociacin se mide de forma similar a los caso-control, aqu se conoce como riesgo relativo (RR) y para calcularlo es necesario conocer la incidencia (Ic) de la enfermedad o RA que se va a estudiar. La Ic no es ms que el nmero de casos que ocurren en un tiempo determinado (fijo) entre la poblacin estudiada. Las desventajas principales de estos estudios radican en que suelen ser mucho ms caros y que estn sujetos a prdidas durante el seguimiento. La tabla presenta una comparacin entre las principales caractersticas de los estudios caso-control y cohorte. El RR se calcula tambin a partir de una tabla 2 2 como la sealada. Ic expuestos RR = Ic no expuestos = ad < = 1 bc >

S Consumo de ASA No

La interpretacin es igual a la del OR. ad < OR = = =1 Probabilidad de que no ocurra la RA b c > Cuando el OR es igual o menor que 1 ndica no asociacin. A mayor OR, ms fuerte es la asociacin, es decir, es ms probable que el frmaco sea responsable de la RA imputada. Probabilidad de que ocurra la RA

Estudios de morbilidad y mortalidad

Los estudios de cambios en la morbilidad-mortalidad de enfermedades (cambios en los patrones de comportamiento habitual) y del consumo de medicamentos permiten encontrar o sugerir la posible relacin entre ambos y

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Tabla. Comparacin entre estudio caso - control y de cohorte

Caso-control
Generalmente de duracin limitada, relativamente econmico y fcil de realizar Puede ser el nico mtodo para estudiar una enfermedad rara Permite recoger informacin especfica y detallada sobre cada sujeto en estudio Por definicin se refiere a una sola enfermedad Est especialmente sujeto a sesgos en la seleccin de los casos y controles No permite estudiar las variables susceptibles de ser alteradas por la propia enfermedad de estudio (ejemplo, el estado hormonal en tumores de mama) Puede presentar problemas (y sesgos) de la memoria en el momento de estudiar la exposicin

Cohorte
Generalmente de larga duracin y de organizacin compleja tiles en enfermedades relativamente frecuentes El tamao de la muestra en estudio impide recoger datos detallados sobre cada sujeto Permite estudiar al mismo tiempo diferentes enfermedades Menos sujeto a sesgos S se pueden estudiar todas las variables

No presenta problemas de la memoria

Fuente: Tomado de Laporte JR y Tognoni G. Epidemiologa del medicamento. 2da, ed., 1993.

responsabilizar a los medicamentos en dichos cambios. Por ejemplo, en Inglaterra en los aos 60 del siglo anterior, se detect un incremento de la mortalidad por asma y fue correlacionada con el aumento de las ventas de aerosoles -agonistas que haban comenzado a venderse sin receta mdica en ese mismo perodo. Los investigadores sugirieron que el exceso de consumo de -agonistas por los pacientes, retardaba la asistencia a los cuerpos de guardia, llegaban en malas condiciones y fallecan. En Japn, durante los aos 1956 a 1970, ocurri un incremento de la incidencia de la neuropata perifrica y de la atrofia mielptica. Mediante los cambios en los registros de morbilidad y de venta de medicamentos, as como de un estudio caso-control, se encontr la responsabilidad de una hidroxiquinolena (iodoclorhi-droxiquina), empleada en el tratamiento de diarreas inespecficas, en la causa de dicha epidemia. En los 2 aos posteriores a la decisin del gobierno japons de retirar del mercado todas las hidroxi-quinolenas halogenadas, en septiembre de 1970, hubo un descenso marcado de la incidencia de dicha enfermedad en la poblacin, y se regres a los valores habituales. As mismo, se relacion a los anticonceptivos orales de alto contenido de estrgenos con el incremento de la mortalidad por tromboembolismo pulmonar. Los investigadores pudieron probar que el aumento de la mortalidad era en mujeres en edad frtil que consuman estos anticonceptivos, mientras que en los hombres y en mujeres de otros grupos etreos no haba cambiado el comportamiento de esta causa de muerte. Posteriormente, demostraron por un estudio caso-control que exista una relacin entre la muerte por tromboembolismo pulmonar y el consumo de anticonceptivos orales. Estos estudios llevaron a proponer la reduccin del contenido de estrgenos de estos prepara-

dos y se observ que la mortalidad volvi a comportarse de la forma habitual. Aqu, la farmacovigilancia sirvi para realizar un ajuste de dosis en un medicamento. Los ejemplos anteriores demuestran la importancia de la farmacovigilancia y cmo es necesario combinar diferentes mtodos para arribar a conclusiones.

Supervisin intensiva de pacientes hospitalizados

Este mtodo permite detectar RA agudas y subagudas por medio de la revisin de historias clnicas y de entrevistas estructuradas a pacientes y mdicos. Pueden centrarse en un servicio para tener informacin de cmo se comportan las RA y el uso de medicamentos. De esta forma se pueden comparar servicios de un mismo hospital, o con uno afn de otro hospital, y detectar problemas en la prescripcin. Tambin puede centrarse en un frmaco o en grupos de estos. Por ejemplo, evaluar los ltimos IECA para determinar si aquellos de reciente introduccin producen ms hipoglicemia en diabticos, que la reportada para los anteriormente comercializados.

Farmacovigilancia en la atencin primaria de salud

Entre los mtodos empleados en farmacovigilancia es indiscutible que el RERA, a pesar de ser el ms antiguo, sigue siendo el mejor para detectar RA de baja frecuencia, y como ya se explic generar seales de alerta, hiptesis de trabajo y establecer las relaciones de causalidad. Es tambin aquel en el que el mdico y la enfermera de APS pueden participar ms activamente.

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Para lograr un incremento en el nmero y calidad de los RERA, es necesario que el mdico de asistencia y en general todo el personal de salud conozca los aspectos que se deben evaluar en cada notificacin y la importancia de la informacin por l brindada en el modelo establecido para el reporte (Fig. 9.2). Para evaluar la causalidad de las notificaciones existen diferentes algoritmos, uno de los ms empleados es el de Karsh y Lasagna, aunque casi todos tienen en cuenta los siguientes aspectos: 1. Secuencia cronolgica o temporal, entre la administracin del medicamento y la aparicin de la RA. En el modelo se recoge la fecha de inicio y terminacin de la RA y de la administracin de los diferentes medicamentos considerados como sospechosos. 2. Plausibilidad biolgica del acontecimiento (posible RA) descrito. Se debe tener informacin de las caractersticas farmacolgicas del medicamento, o medicamentos involucrados en la posible RA, en cuanto al mecanismo de accin, interacciones, dosis, rganos involucrados en el metabolismo y excrecin, otras RA conocidas que produce el medicamento u otros de caractersticas similares. Por ello es que en el modelo se pide informacin de otros tratamientos farmacolgicos que est recibiendo o haya recibido el paciente en las ltimas semanas. 3. Efecto de la retirada del frmaco sospechoso. Qu sucedi con la RA al retirar el medicamento? mejor? continu igual? o no se retir el medicamento? Esta informacin puede ser muy valiosa y se debe resaltar en el acpite correspondiente. 4. Efecto de la reexposicin al medicamento sospechoso. Tambin se recoge en el modelo de RERA. Es muy significativo que ante una nueva exposicin ocurra la misma RA. Este aspecto siempre no es posible evaluarlo, las RA graves e irreversibles como la muerte es evidente que no permiten reexposicin. 5. Existencia de una causa alternativa. Se debe evaluar la evolucin de la enfermedad que motiv la indicacin del medicamento y de otras enfermedades que tenga el paciente. Pudiera ser que el acontecimiento en estudio (RA) sea una complicacin de la enfermedad de base del paciente. 6. La informacin en cuanto al motivo de la prescripcin, y en observaciones adicionales otras enfermedades que tenga el paciente, son de gran valor en el momento de analizar la notificacin. Teniendo en cuenta estos aspectos, se pueden clasificar en definitivas, donde la probabilidad de responsabilidad del medicamento es mxima. Sin embargo, ninguna reaccin fatal (muerte) puede ser catalogada en esta categora, pues es obvia la imposibilidad de reexposicin. Tampoco es posible para aquellas en las cuales el paciente no fallezca, pero haya estado en peligro su vida. Le siguen en orden de fuerza de asociacin las probables, que si la informacin brindada por los notificadores es

de calidad, acostumbra a ser la ms frecuente. Otras son: posible, condicional y no relacionada. Estas ltimas categoras, aunque de primera intencin pueda parecer que carece de valor el almacenaje de esta informacin, pueden ser interesantes cuando se repiten para un mismo medicamento con el tiempo. Un ejemplo es la cinepacida, vasodilatador cerebral de dudosa utilidad que apareci vinculado en varias notificaciones a la produccin de agranulocitosis en Europa hace algunos aos; pero como en los reportes aparecan asociados otros medicamentos, para los que esta reaccin era conocida, no se relacionaba. Posteriormente, gracias a la existencia de estas bases de datos (almacenaje de los RERA) en varios pases europeos, a la cooperacin internacional y a investigadores preocupados, se pudo culpar a este frmaco de su responsabilidad en esta RA grave y se retir del mercado en pases que lo comercializaban. Por supuesto, este no es el nico ejemplo en la literatura. Otras formas de motivar al personal de salud en la actividad de la farmacovigilancia es mostrando la utilidad de la informacin brindada por l mediante publicaciones peridicas que las analizan. Podemos citar como ejemplos: el Boletn de la Tarjeta Amarilla en Catalua (Espaa), el Boletn del Departamento de Farmacovigilancia de Argentina y el Boletn de la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia de Cuba, entre otros. En los boletines podemos encontrar anlisis sobre el nmero de notificaciones recibidas, medicamentos involucrados, reacciones ms frecuentes y gravedad de estas, grupos etreos y sexo predominantes. Tambin se publica informacin sobre casos o series de casos reportados relevantes y recomendaciones o informaciones de inters para el personal de salud relacionadas con los tratamientos medicamentosos y las RA. En Cuba, segn ha aparecido recientemente en nuestro boletn sobre farmacovigilancia, los antimicrobianos, los analgsicos, antipirticos, antiinflamatorios, antihipertensivos y antiasmticos son los grupos de medicamentos que con mayor frecuencia aparecen involucrados en los RERA (Fig. 9.5). En el anlisis trimestral que se presenta hubo 14 reacciones fatales (Fig. 9.6).

14 %
14 % 14 % 34 % 14 % 24 %

A n ti m i c ro b ia no s A n a l gsic o s, an ti p i rt ic o s y a n t i in f la m a t o ri o s

A n ti a sm ic o s t A n ti h ip e rt e n si v o s O tro s

Fuente: Boletn de la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacolovigilancia. Fig. 9.5. Medicamentos implicados en ms de 100 reacciones adversas notificadas en Cuba (tercer trimestre del ao 2000).

145

F a t al e s 14 S e v e ra s G r av e da d 236 M oderas 1949 L eves 1025

formacin, y el paciente, en calidad de la asistencia recibida. El pensar en el medicamento como posible responsable de la aparicin de enfermedades (RA) indudablemente contribuye a un uso ms racional de los medicamentos.

Bibliografa
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Fuente: Boletn de la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia Fig. 9.6. Distribucin de las notificaciones de reacciones adversas segn la gravedad en Cuba (tercer trimestre del ao 2000).

Est claro que la identificacin de problemas en la prescripcin permite dirigir programas para mejorarla. La participacin activa de los mdicos en la farmacovigilancia ofrece una posibilidad de educacin continuada. Por medio de los RERA, se contribuye a desarrollar el pensamiento mdico en cuanto a la posibilidad diagnstica de enfermedad por medicamentos, ayuda a establecer la relacin beneficio/riesgo de estos y retirarlos del mercado, si fuese necesario, o a realizar ajustes de dosis si se cree conveniente. Tambin puede generar consultas teraputicas multidisciplinarias, en las que ganan el mdico, en in-

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Mediadores qumicos
DRA. ROXANA BORROTO REGALADO Existen diversas sustancias que participan en procesos fisiolgicos y fisiopatolgicos en nuestro organismo y que tienen importancia debido a la existencia de frmacos de inters clnico o la posibilidad de lograr nuevos principios teraputicos que acten modificando el metabolismo o los receptores a travs de los que esos mediadores pueden ejercer sus efectos. Los autacoides comprenden un grupo numeroso de sustancias endgenas con estructura qumica y efectos farmacolgicos diversos. Etimolgicamente la palabra autacoide deriva del griego autos (mismo) y akos (remedio), o sea, autorremedio. El trmino autacoide, hormona local o secrecin paracrina, se puede situar en una categora intermedia entre aquellas que actan predominantemente como neurotransmisores, la acetilcolina, y las que actan a manera de hormonas, como los esteroides sexuales. Son sustancias que se liberan en pequeas cantidades y actan muy brevemente sobre clulas adyacentes o sobre las mismas clulas que las secretan. Es indiscutible el papel que desempean los autacoides en numerosos procesos fisiolgicos y patolgicos del organismo, por lo tanto, el estudio de su participacin en tales procesos ofrece numerosas posibilidades de intervencin teraputica mediante el empleo de frmacos, que por analoga estructural imitan sus acciones, o tienen efecto agonista o antagonista en sus receptores, o modifican sus concentraciones en el sitio de accin, ya sea porque interfieren en su sntesis, metabolismo o recaptacin. La consideracin de cules sustancias pueden ser clasificadas como autacoides resulta un poco arbitraria en la actualidad y por eso es preferible emplear un trmino ms general como el de mediadores qumicos. 4. Polipptidos endgenos: a)Vasoconstrictores: - Angiotensina II. - Vasopresina. - Endotelina. b) Vasodilatadores: - Bradiquinina y otras quininas. - Pptido natriurtico auricular. - Pptido intestinal vasoactivo. - Neuropptidos (sustancia P, neurotensina, pptido relacionado con el gen de la calcitonina). 5. Factor de activacin plaquetaria. 6. Citoquinas: a) Interleukina-1. b) Interferones. c) Factor de crecimiento nervioso. 7. xido ntrico.

Histamina
La histamina se sintetiza a partir del aminocido histidina mediante una reaccin de descarboxilacin (Fig. 10.1). Se encuentra en casi todos los tejidos, de ah su nombre, el cual proviene del griego histos (tejido). Se almacena asociada a la heparina, en grnulos, en el interior de mastocitos y basfilos, especialmente en los pulmones, la piel y el tracto gastrointestinal. Tambin hay histamina en clulas no mastocitos llamadas histaminocitos en el estmago y en neuronas histaminrgicas del cerebro. Entre sus acciones se encuentran la contraccin de muchos msculos lisos como los bronquiales e intestinales, y la relajacin de otros como los de los vasos sanguneos. En los seres humanos participa en la estimulacin cardaca, es un mediador importante en las reacciones alrgicas e inflamatorias inmediatas y tiene una importante funcin en la secrecin gstrica. De acuerdo con pruebas recientes tambin tiene funciones como neurotransmisor en algunas reas del cerebro, especialmente en aquellas relacionadas con la temperatura. Algunos tumores como la mastocitosis sistmica, la leucemia mielgena, la urticaria pigmentosa y el tumor

Principales mediadores qumicos

1. Histamina. 2. Eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. 3. Serotonina.

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Histidina
H istid in a D ecarb oxilasa

Hista mina

Hista mina Hepa rina

Fig.10.1 Sntesis de la histamina.

carcinoide gstrico se relacionan con altas cifras de basfilos y niveles anormalmente elevados de histamina en sangre, as como con la excrecin aumentada de sus metabolitos en la orina.

Importancia clnica de la histamina

Las aplicaciones clnicas de la histamina se dividieron en 2 vertientes: la primera como agente diagnstico y la segunda como agente teraputico, cuyos usos son restringidos y discutidos en la actualidad. Los usos diagnsticos son: 1. Pruebas funcionales respiratorias: en ocasiones se emplea en aerosol, en los laboratorios de pruebas de funcin respiratoria para inducir hiperreactividad bronquial. 2. Pruebas de sensibilidad cutnea: se aplica por escarificacin de la piel para estudiar el grado de sensibilidad a la histamina que tiene el individuo. Entre otros usos que tena como agente diagnstico, que son de poco valor actualmente por carecer de seguridad en comparacin con otros mtodos ms recientes, podemos citar el anlisis de la capacidad secretora de cido del estmago y el diagnstico del feocromocitoma. Entre los usos teraputicos se utilizaron inyecciones de histamina para desensibilizar al paciente con enfermedades en las que se sospechaba su participacin en la patogenia de la afeccin, como en las alergias, cefaleas vasculares y enfermedad de Menire, pero este procedimiento ya no se recomienda debido a la pobre relacin beneficio-riesgo que presenta.

Antagonistas de la histamina
Existen 3 clases de antagonistas de la histamina: los que actan sobre los receptores histaminrgicos H-1, H-2 y

H3. El primer grupo surgi a partir de los trabajos de Bovet y asociados en la dcada de 1930, antes de haberse establecido una clasificacin de los receptores para la histamina, la cual fue posible gracias al desarrollo de la segunda generacin de antihistamnicos. Est probada convincentemente la utilidad teraputica de los antagonistas de la histamina sobre los receptores H-1, llamados tambin antihistamnicos clsicos. Tambin la de los antagonistas de la histamina sobre los receptores H-2, o sea, la segunda generacin de antihistamnicos surgidos en la dcada de 1970. Hasta el presente, los agentes que actan estimulando o bloqueando los receptores H-3, R-metilhistamina y tioperamida respectivamente son usados solo con fines experimentales. Antihistamnicos H-1. Muchas de las acciones farmacolgicas de los antihistamnicos H-1 derivan del bloqueo de las acciones de la histamina sobre los msculos lisos y la permeabilidad vascular. Otras acciones de estos frmacos pudieran deberse a bloqueo de otros receptores como los serotoninrgicos, los adrenrgicos 1 y los muscarnicos, tanto en el sistema nervioso perifrico como en el central. Algunos antihistamnicos H-1 tienen efectos marcados sobre el SNC, los cuales usualmente se consideran efectos adversos, pero tales efectos pueden ser clnicamente ms tiles que las acciones antihistamnicas perifricas, lo cual debe reconocerse. Por ejemplo, algunos antihistamnicos H-1 son sedantes fuertes y pueden usarse con este fin, tal es el caso de la prometazina, un compuesto del grupo de las fenotiacinas (tabla 10.1). Otros son antiemticos y se usan para evitar el mareo por movimiento (cinetosis). Muchos antihistamnicos H-1 como la difenhidramina tambin muestran significativos efectos antimuscarnicos, por lo que son tiles como frmacos coadyuvantes en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en la que existe una hiperactividad del sistema colinrgico con respecto al dopaminrgico. Sin embargo, la afinidad de estos medicamentos por los receptores muscarnicos es inferior a la que presentan por los receptores histaminrgicos. Para circunstancias en las que se desea una accin antihistamnica H-1 libre de efectos sobre el SNC, se han desarrollado nuevos frmacos, como el astemizol, la mequitazina y la terfenadina (tabla 10.1). Estos antihistamnicos no sedantes, la terfenadina en particular, pueden provocar arritmias cardacas potencialmente fatales. El riesgo es extremadamente bajo (solo cerca de 0,25 reacciones adversas reportadas por milln de dosis vendidas por da), pero pueden incrementarse si se ingiere el medicamento con jugo de toronja o con frmacos que inhiben el citocromo P-450. Se encuentra recientemente disponible un metabolito de la terfenadina farmacolgicamente activo y no txico en este sentido: la fexofenadina. Otros frmacos nuevos que carecen de accin sedante son la loratadina y la cetirizina; ellos presentan una eficacia similar a la de los antihistamnicos clsicos, su ventaja es su

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Tabla 10.1. Antagonistas de los receptores histaminrgicos H-1 usados en clnica Grupo qumico
Etanolaminas

Frmaco
Carbinoxamina Difenhidramina Dimenhidrinato Doxilamina Antazolina Pirilamina Tripelenamina

Dosis usual
4-8 mg 25-50 mg 50 mg c/4-6 h 1,25-25 mg 1-2 gotas 25-50 mg 25-50 mg 25-50 mg 25-50 mg 5-10 mg 4-8 mg c/4-6 h 4-8 mg c/4-6 h 2-4 mg c/4-6 h 10-25 mg

Comentarios
Sedacin ligera a moderada Sedacin notable. til en la cinetosis Sedacin notable. til en al cinetosis Disponible en somnferos Componente de soluciones oftlmicas Sedacin moderada. Disponible en somnferos Sedacin moderada Sedacin ligera. til en la cinetosis Sedacin ligera. til en la cinetosis Poca sedacin. Se excreta por la leche Sedacin ligera Componente comn de medicamentos para el resfriado Sedacin ligera Sedacin notable. Antiemtico. Antimuscarnico Poca o ninguna sedacin. Posibles arritmias cardacas Poca o ninguna sedacin. Posibles arritmias cardacas Predispone a infecciones virales. Nuseas Sedacin ligera. Cefalea. Accin ms prolongada Sedacin moderada.Anti-5HT Estimulacin

Etilendiaminas

Piperacinas

Ciclicina Meclicina Cetirizina Bromofeniramina Clorfeniramina Dexclorfeniramina

Alquilaminas

Fenotiacinas

Prometazina

Piperidinas

Astemizol Terfenadina Fexofenadina Loratadina

10 mg /da 60 mg/da 60 mg c/12 h 10 mg /da

Diversos

Ciproheptadina Fenindiamina

4 mg c/4-6 h 25 mg

accin ms prolongada, lo que permite su administracin una vez al da y su desventaja es su costo mucho ms elevado. Los usos clnicos de los antihistamnicos H-1 se resumen a continuacin: 1. Prevencin y tratamiento de las reacciones alrgicas: rinitis, urticaria, picaduras de insectos, dermatitis, hipersensibilidad a medicamentos. Son ineficaces en afecciones en que participan otros mediadores adems de la histamina, entre ellas el asma bronquial (leucotrienos) y el angioedema (bradiquinina). En los casos en que existe prurito intenso como en la urticaria y en la dermatitis se prefiere difenhidramina, debido a sus efectos colaterales sedantes. En otros casos se prefieren los agentes ms recientes con poca accin sedante, como la fexofenadina o la cetirizina. En el tratamiento de la anafilaxia son tiles la difenhidramina, la prometazina y la ciproheptadina.

2. Vmitos y prevencin del mareo por movimiento u otras causas de nuseas, sobre todo aquellas asociadas con vrtigos como los trastornos labernticos: las acciones anticolinrgicas de algunos antihistamnicos (difenhidramina, dimenhidrinato), probablemente contribuyen a la eficacia, pero tambin provocan efectos colaterales. Las piperacinas como la ciclicina y meclicina tambin son importantes en la prevencin del mareo por movimiento y producen menos sedacin. 3. Enfermedad de Parkinson: en todas las formas clnicas y etapas de esta enfermedad son tiles los antihistamnicos H-1 como la difenhidramina, debido a sus acciones antimuscarnicas, las cuales mejoran algunos sntomas de estos pacientes como la sialorrea. 4. Cuando se desea obtener un efecto sedante fuerte como en la premedicacin anestsica: son tiles los antihistamnicos H-1 que presentan esta accin como la difenhidramina y la prometazina.

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Efectos adversos. Los ms frecuentes son la sedacin, la accin anticolinrgica, la fatiga y sntomas relacionados con el odo medio (vrtigos y zumbido de odos). La sedacin se considera un efecto indeseado cuando el frmaco se usa para producir acciones puramente perifricas, no as cuando se desea conseguir un efecto sedante o antiemtico. Las acciones anticolinrgicas perifricas son siempre efectos indeseables; las ms usuales son la sequedad bucal, la visin borrosa, la constipacin y la retencin urinaria. Menos frecuentemente la administracin de dosis excesivas puede producir excitacin y convulsiones en nios. Pueden aparecer respuestas alrgicas luego de la administracin tpica de antihistamnicos H-1. La ciclicina, la meclicina y la doxilamina producen efecto teratognico. Antihistamnicos H-2. Se ha hecho nfasis en el potencial teraputico de los antihistamnicos H-2, debido a la alta frecuencia con que se presentan la lcera pptica y la dispepsia. Los frmacos ms usados son cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina. No existen diferencias de eficacia entre ellos, difieren solo en seguridad. Los usos clnicos de los antihistamnicos H-2 se exponen a continuacin: 1. lcera pptica gastroduodenal: antes de la era de los bloqueadores histaminrgicos H-2, el tratamiento mdico para disminuir la acidez gastroduodenal se basaba en el uso de anticidos y anticolinrgicos, lo cual ocasionaba inconvenientes por la frecuencia con que aparecan los efectos colaterales de los anticolinrgicos en dosis necesarias para reducir la secrecin cida y por la frecuencia con que se deban administrar los anticidos para lograr efectividad del tratamiento. Estos 2 hechos atentaban contra el cumplimiento de este, excepto durante la fase sintomtica aguda. Los antihistamnicos H-2 reducen la acidez gstrica al bloquear las acciones de la histamina endgena sobre los receptores H-2, presentes en abundancia en la mucosa gastroduodenal. Esta accin la realizan con pocos efectos adversos agudos, por lo que controlan eficazmente los sntomas durante los episodios agudos. El uso de bajas dosis luego de la cicatrizacin ayuda a prevenir las recurrencias en muchos pacientes. Adems, entre las combinaciones de medicamentos sugeridas en la actualidad para el tratamiento erradicador del Helycobacter pilori como principal agente causal de la lcera recidivante se encuentran los antihistamnicos H-2 que contribuyen a la curacin al reducir los niveles de cido y pepsina, agresores de la mucosa. Pueden combinarse con otros medicamentos como los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol) y el citoprotector, sucralfato. 2. Sndrome de Zollinger-Ellison: en este padecimiento usualmente mortal hay hipersecrecin de cido a partir de un tumor secretor de gastrina. Los antihistamnicos H-2 controlan eficazmente los sntomas en muchos pa-

cientes. Pueden usarse antes de la ciruga o como tratamiento primario cuando esta no est indicada. 3. Otros padecimientos: mastocitosis sistmica o leucemia basoflica con altas concentraciones sanguneas de histamina: los sntomas mediados por los receptores H-2 se controlan adecuadamente con antihistamnicos H-2. Para otras afecciones como la esofagitis por reflujo, la hernia hiatal, la lcera por estrs, las lceras yatrgenas, etc., el beneficio de estos medicamentos no se ha documentado con claridad.

Eicosanoides: prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos

Los eicosanoides, a diferencia de la histamina, no se encuentran preformados en los tejidos, sino que son generados de novo a partir de los fosfolpidos (Fig. 10.2). La enzima responsable de dicha sntesis es la endoperxido sintetasa, tambin conocida como ciclooxigenasa, de la cual se han identificado, desde 1991, 2 tipos diferentes con distintas caractersticas estructurales y secuenciales que hacen de ellas 2 enzimas con diferentes vas de activacin y regulacin, localizacin intracelular y selectividad por el sustrato (Fig. 10. 3). La COX-1 es una enzima constitutiva, responsable de la generacin de tromboxano A2 (TXA2), prostaciclina y prostaglandina E2 (Pg E 2), reguladoras de procesos fisiolgicos bsicos, como la citoproteccin gastrointestinal, la resistencia vascular perifrica, el flujo sanguneo renal, la excrecin renal de sodio y renina y la agregacin plaquetaria. La COX-2 acta como constitutiva en algunos pocos tejidos y como enzima inducible en las clulas inflamatorias, desempea un papel importante tambin en funciones fisiolgicas como la ovulacin y el nacimiento. La COX-2 es una enzima constitutiva del cerebro y de la mdula espinal y est relacionada con la transmisin nerviosa del dolor y de la fiebre. Esta enzima aparece rpidamente cuando es estimulada por citoquinas proinflamatorias, como la interleukina1, el factor de necrosis tumoral , las endotoxinas y otros factores de la inflamacin, por lo cual se hace responsable a esta enzima de eventos relacionados con el proceso inflamatorio y el control del crecimiento celular, as como de la generacin de sustancias sensibilizadoras al dolor. Los agentes con mayor potencia inhibitoria sobre la COX-2 y una mejor relacin COX-2/COX-1 tienen una poderosa accin antiinflamatoria con menos efectos secundarios gastrointestinales y renales. Como se ha sealado, las prostaglandinas estn implicadas en el control de muchos procesos fisiolgicos, entre ellos (el transporte y la implantacin) del vulo fecundado, la facilitacin del trabajo de parto, la permeabilidad del conducto arterioso fetal, la proteccin de la mucosa gstrica, el mantenimiento del flujo sanguneo renal y la diuresis, la agregacin plaquetaria y el efecto antiagregante plaquetario,

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F o sfo l p i d o s (- ) F o sfo l ip a s a A 2

G lu c o c o rt i co i d e s (i n d u c e n li p o c o rt in a )

` c id o a r a qu id n ic o 1 2 -l ip o x ig e n a sa 1 5 -l ip o x ig e n a sa c i c lo o x ig e n a sa A IN E 5 -l ip o x i ge n a sa
Inhibidores de la T XA 2 sintetasa d a zo x ib en

L is o- g li c e ri lfo sfo ri lc o l in a

Glucocorticoides (inh ib en su inducci n)

E n d o p e r x i do s c c lic o s

5 -H P E T E

12. HE T E (q u i m i o ta x i na )

L ip o x i n a s AyB

PgI 2 (vasodilatad or hiperalgsic o antiagregante plaquetario)

T XA2 (trom b tico vasoc onstrictor)

Inhibidores de la 5-li po xige nasa: zileu tin LT A 4

PA F (v a so d ila t a d o r in c re m en t a p e r m e a b il i da d v a sc u l a r b ro n c o co n stri c to r

ANTA G O NISTAS DEL PAF

(- )

(- )

A N TA G O N I S TA S DEL TXA2

LT B 4 (q u im io t a x in a )

A N TA G O N I S TA S D E L A S Pg

PgD 2 (bronco constrictor, contracci n m io met rial)

PgD 2 (vasodilatad or inhibe a greg aci n plaquetaria)

PgE 2 (vasodilatad or, hiperalgsic o)

LT C 4 (b ro n c oc o ns tr ic to re s, LT D 4 a u m e n t a n p e rm e a b il id a d LT E 4 v a sc u l a r) A n ta g o n is ta s (- ) d e LT

Fig. 10.2. Diagrama resumen de los mediadores derivados de los fosfolpidos, sus acciones y sitios de accin de los frmacos antiinflamatorios.

F o sfo l pi d o s d e m e m b ra n a F o sfo l i pa s a A 2 ` c id o a r a qu id n ic o - A IN E COX + E st m u l o fi sio l g ic o + N ox a in fl a m a c i n C O X -2 s el e c ti v o s C O X -1 c o n s tit u ti va C O X -2 i nd u c ib l e - C o rt ic o i d e s

P g I2 E st m a g o

TXA2 P la qu e ta s

PgE 2 In s te st in o - ri n

P g -s

O tro s m e d ia d or e s i nf l a m a t or io s

F ib r o b la st o s C lu l a s e n d o te l i a le s M a c r fa g o s S in o v i o c it o s C o n d ro c it o s a rt i c ul a re s

Fuente: Update dexibuprofeno. Actualizacin. Forum Farma 1998;85:5. Fig. 10.3. Sntesis de las prostaglandinas. Funcin de la ciclooxigenasa.

E fe c t o s c o la te ra le s A IN E

E fe c t o s a n ti i nf la m a to ri o s A IN E

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el aumento de la temperatura corporal, el aumento del tono bronquial en los asmticos; adems, se encuentran entre los mediadores y moduladores ms importantes de la inflamacin.

Importancia clnica de los eicosanoides y sus antagonistas

La importancia clnica de los eicosanoides y sus antagonistas es la siguiente: 1. Sistema reproductor y neonatologa: a) Dismenorrea: muchos de los sntomas de la dismenorrea (dolores abdominales, cefalea, etc.) se han atribuido a efectos de las prostaglandinas sobre el tero y el intestino, ya que durante la menstruacin se produce un aumento de la sntesis endometrial de PgE2, PgF2, las cuales provocan contracciones del tero y consecuentemente dolor isqumico. El tratamiento con inhibidores de la sntesis de prostaglandinas como los AINE: indometacina, ibuprofeno, naproxeno, etc., alivian estos sntomas. b)Aborto: se conoce bien la accin oxitcica de la PgE2 (dinoprostona) y de la PgF2 (carboprost), sin embargo, a pesar de que ellos inducen el parto en cualquier fase del embarazo, su utilidad para inducir el aborto est limitada al segundo trimestre. Las vas de administracin habituales incluyen la inyeccin de PgF 2 en el saco amnitico, la inyeccin endovenosa de 15 metil-PgF 2 , la instilacin extraamnitica de PgE2 (dinoprostona) por medio de un catter entre la pared uterina y las membranas fetales, y por va rectal con supositorios de dinoprostona, o por va vaginal mediante un pesario que libera gemeprost (PgE1). c) Facilitacin del trabajo de parto: la PgF2 est presente en el lquido amnitico, su concentracin plasmtica va aumentando durante el embarazo y alcanza valores elevados inmediatamente antes del parto. La PgE2, y en menor grado la PgF2, tambin son esenciales para el borramiento del cuello y la dilatacin cervical. Por lo tanto, la administracin de inhibidores de la sntesis de las prostaglandinas al trmino del embarazo retrasa el inicio del parto. Por el contrario, cuando se administran de manera exgena preparados de prostaglandinas, inician y estimulan eficazmente el trabajo de parto a trmino o postrmino. Las vas de administracin ms usadas para este fin son la oral, endovenosa, intraamnitica, intravaginal y rectal. La mayor efectividad se ha obtenido con la instilacin de 0,5-2,5 mg de un gel de PgE2 en la vagina, o preferentemente en la cara vaginal del cuello uterino. Esto provoca maduracin del cuello y dila-

tacin, y favorece que se desencadene el parto, ya sea espontneamente o con ayuda de la oxitocina. El carboprost se ha usado para el tratamiento de la hemorragia posparto que no responde a la oxitocina. En mujeres con preeclampsia o enfermedades cardacas es ms ventajoso el uso de PgE2 y de PgF2 que de oxitocina. En caso de muerte fetal intrauterina, las prosta-glandinas, junto con la oxitocina suelen causar un parto eficaz. La combinacin de bajas dosis de prostaglandinas, como el misoprostol con el antago-nista de la progesterona mifepristona, que sensibiliza el tero a las prostaglandinas, puede usarse tambin para interrumpir el embarazo con lo que disminuye la incidencia y severidad de los efectos adversos. Tras la instilacin vaginal o intracervical de PgE2 raras veces aparecen nuseas, vmitos y diarreas, que son los efectos adversos ms frecuentes por otras vas (50 % de los casos tratados). La PGF2 es broncoconstrictora, por lo que debe usarse con precaucin en asmticas. Aunque atraviesan la barrera placentaria no es comn la toxicidad fetal. d)Efectos sobre el feto y el recin nacido: la PgE2 y la PgI2 sintetizadas en el conducto arterioso desempean un papel esencial en el mantenimiento de su permeabilidad durante el embarazo. Tras el parto, la presin arterial pulmonar del recin nacido disminuye, con lo que se asegura el cierre del conducto arterioso. Esto se asocia con una reduccin de la sntesis local de PgE2. El tratamiento de enfermedades sistmicas con AINE durante la ltima fase del embarazo puede producir neonatos posmaduros con una elevada incidencia de cierre prematuro del conducto arterioso y la consiguiente hipertensin arterial pulmonar seguida de la hipertrofia ventricular izquierda, lo cual contraindica el uso de AINE durante la fase final del embarazo. Por otra parte, para mantener la permeabilidad del conducto en algunas cardiopatas congnitas antes de la ciruga (transposicin de grandes vasos, atresia pulmonar, estenosis arterial pulmonar) se administra, en infusin, alprostadil (PgE1) que es un vasodilatador e inhibidor de la agregacin plaquetaria. No hay ninguna contraindicacin para el uso de este medicamento, pero no se recomienda en el sndrome de insuficiencia respiratoria. En recin nacidos con conducto arterioso persistente se emplean inhibidores de la sntesis de prostaglandinas, fundamentalmente indometacina, lo cual evita la necesidad de cierre quirrgico de este conducto. 2. Aparato respiratorio: en un principio se pens que la PgF2 y el TXA2 eran los principales mediadores del asma. Sin embargo, la identificacin de los leucotrienos (LT) C4, D4 y E4 como las sustancias de reaccin lenta de la anafilaxia (SRS-A) confirm la supremaca de los LT sobre las Pg en la causa del asma. Ellos tienen un poder

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broncoconstrictor entre 200 y 20 000 veces superior al de la histamina, adems de aumentar la secrecin mucosa. Son parcialmente responsables del sndrome de insuficiencia respiratoria en los adultos. Otros mediadores, como el factor de activacin plaquetaria (PAF), tambin pueden liberar PgF2, tromboxanos y leucotrienos, adems de producir broncoconstriccin directa. En determinados individuos predispuestos (el 10 % de la poblacin adulta asmtica) los AINE provocan o agravan la crisis asmtica, lo que sugiere que hay una inhibicin de la sntesis de PgE2 pulmonar broncodilatadora, con lo que se reduce el cociente PgE2/ PgF 2. Adems, recientemente se ha planteado que a lo anterior se une la sntesis ininterrumpida de leucotrienos, ya que la va de la 5-lipoxigenasa (leucotrieno sintetasa) permanece inalterada con el uso de AINE, por lo tanto se produce un desequilibrio entre las Pg broncodilatadoras y los LT broncoconstrictores. El desarrollo de inhibidores de la sntesis de LT, como el zileutin, y de antagonistas de los receptores para LT, como el zafilukast y el montelukast, resulta un prometedor avance en el tratamiento del asma crnica. Estos frmacos no se recomiendan en el tratamiento primario del asma aguda. Ms informacin sobre ellos se encontrar en el tema correspondiente a tratamiento del asma bronquial. 3. Sistema cardiovascular y renal: a) Hipertensin arterial: las prostaglandinas disminuyen la resistencia coronaria y perifrica. Se han empleado en el tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar primaria y secundaria. Al parecer las PgA 1 y A2 actan como antihipertensivos ideales, no obstante hasta el momento no se han realizado ensayos clnicos con prostaglandinas orales para tratar la hipertensin arterial sistmica. El tratamiento con AINE disminuye la eficacia de medicamentos antihipertensivos como los diurticos del ASA, que al parecer aumentan el flujo sanguneo renal por aumento de la liberacin de prostaglandinas. b)Insuficiencia cardaca congestiva (ICC): en condiciones de deplecin del volumen intravascular, como ocurre en la insuficiencia cardaca y enfermedades que se desarrollan con edemas, el flujo sanguneo renal depende de las prostaglandinas. Por este motivo, el uso de AINE en estos estados debe hacerse con cautela, ya que ellos suprimen el filtrado glomerular al inhibir la sntesis de Pg renales y esto permite que sustancias vasoconstrictoras como la angiotensina II acten sin ser contrarrestadas, lo cual puede conducir a una insuficiencia renal irreversible. c) Sndrome de Bartter: este estado se caracteriza por hiperreninemia, hiperaldosteronismo y alcalosis hipopotasmica. Todos estos sntomas se pueden

revertir temporalmente con la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas con aspirina o indometacina. d)Nefrosis: la inhibicin de la sntesis de Pg con indometacina y otros AINE reduce la proteinuria presente en el sndrome nefrtico al suprimir el filtrado glomerular, pero este proceder debe hacerse con cautela por lo que ya se explic en el acpite b. e) Diabetes inspida: debido a que la PgE1 inhibe la reabsorcin de agua dependiente de ADH (vasopresina) en el tubo colector, la administracin de AINE produce el efecto contrario, o sea, la estimulacin de la reabsorcin de agua inducida por ADH, por lo tanto, el empleo de ASA, indometacina y otros inhibidores de la cicloxigenasa puede ser beneficioso en pacientes con diabetes inspida. 4. Sistema gastrointestinal: a) Secrecin gstrica y absorcin intestinal: la PgE1, PgE2, PgA1 y anlogos inhiben la secrecin de HCl gstrico estimulado por histamina, pentagastrina o alimentos. Tanto la PgE1 como la toxina colrica producen un aumento de la adenilciclasa y del AMPc de la mucosa capaz de inhibir el transporte de agua y sodio intestinales. Es posible que la diarrea causada por la toxina del clera se deba a este aumento de la liberacin de Pg intestinales. b)Citoproteccin: las Pg ejercen un efecto protector de la mucosa gastrointestinal que es independiente de su actividad antisecretora, ya que la citoproteccin se manifiesta en dosis muy inferiores a las necesarias para reducir la secrecin cida. Los efectos ulcerognicos de los AINE son el resultado de la inhibicin inespecfica de la cicloxigenasa (COX-1 y COX-2), por lo que se afecta la generacin de Pg en la mucosa gstrica (COX-1) . Recientemente ha surgido un nuevo grupo de AINE con un efecto inhibidor ms selectivo sobre la COX-2, que tiene un potencial ulcerognico y agresor de la mucosa gstrica menor que los compuestos ms antiguos. Entre los frmacos selectivos se encuentran la nimesulida, el celecoxib y el rofecoxib. Se ha aprobado el uso clnico del misoprostol (un anlogo sinttico metilado de la PgE1) para la profilaxis y el tratamiento de las lceras inducidas por AINE. La dosis recomendada es de 100 a 200 mg por va oral cada 6 h. Los efectos indeseables ms notables son las nuseas, el dolor abdominal y la diarrea. La complejidad de los factores involucrados en la lcera pptica impide extraer conclusiones sobre la superioridad de las Pg en el tratamiento de esta afeccin. 5. Efectos hematolgicos: a pesar de que las plaquetas contienen PgE2 que se libera en la coagulacin, los principales compuestos involucrados en el proceso de la hemostasia son la PgI2 (prostaciclina) y el TXA2 (tromboxn A2). La PgI2 se sintetiza en todas las paredes

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vasculares a partir del cido araquidnico derivado de dichas paredes y de las plaquetas, es el ms potente inhibidor de la agregacin plaquetaria y tiene accin vasodilatadora. Por el contrario, el TXA 2 es un potente agregante plaquetario, vasoconstrictor, sintetizado fundamentalmente en las plaquetas. Cuando se produce una lesin arterial, las plaquetas se adhieren al tejido conectivo subendotelial, liberando catecolaminas, serotonina, ADP y TXA2 para promover la agregacin plaquetaria por medio de la reduccin de la formacin de AMPc en la plaqueta. El efecto neto del cido acetil saliclico es de tipo antiagregante plaquetario, dado que la inhibicin de la sntesis de TXA 2 se produce durante toda la vida de la plaqueta y sus efectos sobre la sntesis de PgI2 vascular son ms cortos. Este hecho probablemente explica los efectos beneficiosos de la aspirina en los procesos trombticos, como la prolongacin del tiempo de sangrado. La administracin diaria de bajas dosis de aspirina, entre 75 y 325 mg, es ampliamente utilizada en el tratamiento preventivo de los pacientes con angina, infarto del miocardio o accidentes vasculares cerebrales y en aquellos con riesgo incipiente de padecer estas enfermedades (concentracin anormal de coagulantes plasmticos, fumadores, historia familiar positiva, etc.). De hecho se ha demostrado, mediante ensayos clnicos controlados, la eficacia de la profilaxis secundaria con bajas dosis de aspirina para reducir la mortalidad por infarto del miocardio recurrente o angina de pecho, as como por accidente vascular cerebral trombtico. Por otra parte, el tratamiento con aspirina debera evitarse en pacientes con hipoprotrombinemia, con ditesis hemorrgica o tratados con anticoagulantes, y en la hipertensin arterial no controlada. 6. Respuesta inflamatoria: en las zonas inflamadas se produce un aumento de la concentracin local de Pg, las cuales tambin desempean un papel en las reacciones inflamatorias sistmicas. En la fiebre inducida por pirgenos se produce un aumento de la sntesis de PgE 2 y PgF2 en el tercer ventrculo cerebral, lo cual parece ser la causa del aumento de la temperatura, ya que esto puede evitarse con la administracin previa de un inhibidor de la Pg-sintetasa, como la aspirina o la indometacina. En la artritis reumatoidea, las cantidades elevadas de Pg y LT en el lquido sinovial pueden contribuir a la inflamacin y desmineralizacin del hueso periarticular mediante su efecto sobre la reabsorcin de calcio. Los inhibidores de la cicloxigenasa per se no tienen efectos sobre los procesos que contribuyen al dao hstico en condiciones inflamatorias crnicas como la artritis reumatoidea, la vasculitis y la nefritis. De hecho, algunas prostaglandinas como la PgE2 y la PgI2 disminuyen la liberacin de enzimas lisosomales, reducen la generacin de radicales libres del oxgeno e inhiben la activacin linfocitaria, por lo que el tratamiento con AINE

pudiera en realidad exacerbar el dao hstico a largo plazo. En un estudio con 105 pacientes con osteoartritis se demostr que el dao progres ms rpidamente en aquellos tratados con un potente inhibidor de la cicloxigenasa, como la indometacina, que en los tratados con azapropazona, un inhibidor dbil. Actualmente los LT se consideran los principales mediadores de la respuesta inflamatoria, puesto que son mucho ms potentes que las Pg en cuanto al aumento de la permeabilidad vascular, la adhesin de los leucocitos al endotelio y la produccin de edema. Esto pudiera explicarse por la mayor eficacia de los corticosteroides en relacin con los AINE en el tratamiento de la artritis reumatoidea, ya que los primeros s inhiben la formacin de leucotrienos, lo que no hacen los AINE. 7. Efectos oculares: los antagonistas de las Pg pueden tener utilidad clnica en determinadas formas de glaucoma de ngulo abierto. Hoy da se considera que la inhibicin de la sntesis de las Pg con indometacina, en pacientes que van a ser sometidos a un transplante de cristalino o de crnea, es un mtodo eficaz para reducir la incidencia de edema ocular posoperatorio. De manera similar se han empleado los AINE en el tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares como la uvetis. En la tabla 10.2 se resumen las aplicaciones teraputicas de las prostaglandinas y los inhibidores de su sntesis.

Serotonina
As fue nombrada hace ms de un siglo a una sustancia vasoconstrictora que se hallaba en el suero una vez que se coagulaba la sangre. Fue identificada qumicamente como 5-hidroxitriptamina (5-HT) en 1948, cuando se sugiri que dicha sustancia provena de las plaquetas. Ms tarde se encon tr un estimulante del msculo liso intestinal al que se llam enteramina. La sntesis de la 5-HT en 1951 permiti la identificacin de la serotonina y la enteramina como el mismo metabolito del 5-hidroxitriptfano, aminocido que es transportado al interior de las clulas, donde es atacado por la enzima triptfano hidroxilasa (TRIP OH), la cual lo transforma en 5 hidroxitriptfano (5 OH TRIP). Este, por accin de la enzima decarboxilasa de aminocidos aromticos (AAADC), se transforma en serotonina (5-HT) (Fig. 10. 4). Seguidamente se descubri la presencia de serotonina en el cerebro, donde se sugiri que actuaba como neurotransmisor. Hoy se conoce que ms del 90 % de la serotonina se encuentra en las clulas enterocromafines del tracto digestivo y existe cierta cantidad en las clulas nerviosas del plexo mientrico, donde acta como neurotransmisor excitatorio. En la sangre, la 5-HT est presente en altas concentraciones en las plaquetas, donde se acumula por un sistema de transporte activo y de donde es liberada cuando se produce la agregacin plaquetaria en sitios de dao hstico. En

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Tabla 10.2. Aplicaciones teraputicas de las prostaglandinas e inhibidores de su sntesis Prostaglandinas

Actuales: Aborto en el segundo trimestre Induccin del parto Conducto arterioso permeable (mantener) Profilaxis de las lesiones gstricas por AINE

Inhibidores de la sntesis de Pg

Dismenorrea Artritis reumatoidea Fiebre y cefalea Sndrome de Bartter Conducto arterioso permeable Asma bronquial (LT) Enfermedad coronaria Enfermedad vascular cerebral Inflamacin periodontal Clera y algunas diarreas Quemaduras Lupus eritematoso Migraa Preeclampsia

Potenciales: Enfermedad vascular perifrica Hipertensin Insuficiencia cardaca Infertilidad Trombosis coronaria profunda Hiperacidez gstrica Asma bronquial (PgE)

T ra n sp o rt a d o r d e t rip t fa n o S n t e si s d e se r o to n in a a C o rte z a fr o n ta l

A m in o id o s c a ro m ic o s t d e sc a rb o x il a sa

RAFE d c

b G a n g li os b a sa l e s

e T ri p t f a n o -O H T ri p t f a n o 5 O H tr ip t fa n o

H ip o c a m p o

5 -H T (se r o to n i n a )

Fuente: Stepthen M. Stahl. Psychopharmacology of antipsychotics. Zeneca, 1999. Fig. 10.5. Vas serotoninrgicas cerebrales.

Fuente: Stepthen M. Stahl. Psychopharmacology of antipsychotics. Zeneca, 1999. Fig. 10.4. Sntesis de la serotonina.

el SNC existe como neurotransmisor y se encuentra en altas concentraciones en el tallo cerebral, donde se localizan los cuerpos de las neuronas serotoninrgicas que la sintetizan, almacenan y liberan como neurotransmisor (Fig. 10.5). En periferia, la serotonina participa en la peristalsis, el vmito, la agregacin plaquetaria; es un mediador de la inflamacin, sensibiliza los nociceptores y participa en el con-

trol microvascular. En el SNC interviene en el control del apetito, el sueo, el estado de nimo, la temperatura corporal, las alucinaciones, el comportamiento estereotipado, la percepcin del dolor y el vmito. Estas acciones se producen al interactuar la 5-HT con receptores especficos localizados en estructuras del SNC: 5-HT 1A, 5-HT1B, 5-HT 1D, 5-HT2 y 5-HT3. Existen 4 receptores ms para la 5-HT: 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. Las condiciones clnicas que se asocian con trastornos de la serotonina incluyen la migraa, el sndrome carcinoide, la depresin, la ansiedad y el sndrome serotonnico. La administracin de 5-HT provoca, por sus acciones sobre receptores serotoninrgicos a mltiples niveles del

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organismo, una serie de efectos adversos que la hacen inviable en la prctica clnica, no obstante, a pesar de que la 5-HT no tiene aplicaciones clnicas como medicamento, algunas sustancias anlogas a ella, que actan como agonistas o como antagonistas de sus receptores, o que modifican sus concentraciones en el sitio de accin, como hacen los inhibidores selectivos de su recaptacin, han mostrado su eficacia en el tratamiento de diversas afecciones. En la tabla 10.3 se indican algunos agonistas y antagonistas selectivos para los diferentes tipos de receptores serotoninrgicos, los sitios de accin de estos, as como su utilidad teraputica. A continuacin se analizarn 4 situaciones en las que se hace necesario modificar las acciones de la 5-HT mediante el uso de medicamentos: la migraa, el sndrome carcinoide, la depresin y el sndrome serotonnico: 1. Migraa: esta es una condicin comn y debilitante que afecta del 10 al 15 % de las personas, cuya causa an no est bien aclarada. El patrn clsico de eventos en un ataque de migraa consta de un trastorno visual inicial (aura), en el cual se pierde un rea del campo visual. Esto es seguido, 30 min ms tarde, de una severa cefalea que comienza unilateralmente, acompaada con frecuencia de fotofobia, nuseas, vmitos y postracin, cuadro incapacitante que dura varias horas. Entre las mltiples hiptesis que tratan de explicar la fisiopatologa de la migraa existe una coincidencia en todas ellas en que la serotonina participa en la gnesis del cuadro, ya que se ha comprobado un agudo incremento de la excrecin urinaria de su principal metabolito, el cido 5-hidroxiindolactico durante el ataque, as como una disminucin de la concentracin de la 5-HT en sangre con deplecin plaquetaria de dicha sustancia. Los principales frmacos utilizados en el tratamiento de la migraa: a) Para el ataque agudo Antagonistas serotoninrgicos:

Alcaloides del ergot (ergotamina). Agonistas serotoninrgicos: sumatriptn. Otros: analgsicos tipo aspirina (AINE). b) Para la profilaxis (en casos con ms de un ataque severo al mes): Antagonistas serotoninrgicos: Metisergida. Pizotifeno. Ciproheptadina. Antagonistas -adrenrgicos: Propranolol. Metoprolol. Antagonistas del calcio: Verapamilo. Agonistas 2 adrenrgicos: Clonidina (eficacia dudosa). Los sitios de accin de estos frmacos se muestran en la figura 10. 6. 2. Sndrome carcinoide: se trata de otra situacin clnica en la que se hace necesario modificar las acciones de la serotonina endgena. Constituye un trastorno raro, asociado con tumores malignos de clulas enterocromafines que surgen usualmente en el intestino delgado y hacen metstasis al hgado. Estos tumores secretan diversas sustancias, entre ellas 5-HT (la ms importante), neuropptidos como la sustancia P y otros mediadores como Pgs y bradiquinina. La liberacin de estas sustancias al torrente sanguneo produce diversos sntomas indeseados, como enrojecimiento, diarreas, broncoconstriccin e hipotensin, la cual puede causar vrtigos y sncope. Tambin puede ocurrir estenosis de las vlvulas cardacas que puede resultar en insuficiencia cardaca. An no se comprende la relacin de este cuadro con la secrecin hormonal. El diagnstico positivo de este sndrome se hace midiendo la excrecin urinaria de cido 5-hidroxiindolactico, cuyo nivel puede incrementarse 20 veces por encima del

Tabla 10.3. Frmacos con acciones sobre los receptores serotoninrgicos

Frmaco Sitio de accin Receptores 5-HT Agonista Antagonista 5-HT1A,B,D 5-HT1A,B,D 5-HT2 5-HT2 5-HT2 5-HT3 Utilidad teraputica

Ergotamina Dihidroergotamina Metisergida Ciproheptadina Ketanserina Sumatriptn Ondansetrn Buspirona Metoclopramida Cisaprida

SNC SNC SNC SNC SNC SNC (vasos) 5-HT1D SNA (neuronas nociceptivas) SNC 5-HT1A SNC, SNA (TGI) 5-HT4 SNC, SNA (TGI) 5-HT4

Migraa Migraa Sndrome carcinoide Profilaxis de la migraa (ocasional) Profilaxis de la migraa (ocasional) Hipertensin arterial Migraa Nuseas y vmitos por citostticos Ansioltico Procinticos: esofagitis por reflujo Procinticos: esofagitis por reflujo

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D e sc a rg a n e u r o na l a n o rm a l

A u ra

A c tiv a c i n d e n e u r on a s a d r en rg ic a s

Va so c o n st ri cc i n c e r e b ra l T ra sto r n o v isu a l

A c tiv a c i n d e n e u r on a s se r o to n in rg ic a s A n ta g o n is ta s 5 - H T 2 (m e ti se rg i da , pi z o ti fe no ) In f la m a c i n p e r iv a sc u l a r A sp iri n a ,A I N E Va so c o n st ri ct o re s (e rg o ta m in a ) (- ) (- ) (- ) S u m a t ri pt n L ib e r a c i n de Pgs L ib e r a c i n d e q u i ni n a s Va so d i la ta c i n

L ib e r a c i n d e n e u ro p p t i do s (s u sta n c i a P, p p ti d o i nt e st in a l v a so a c tiv o , e t c ) S u m a t ri pt n (- ) Fig. 10.6. Fisiopatologa de la migraa y sitios de accin de los frmacos serotoninrgicos.

S e n si b ili z a c i n d e te rm i n a le s n e r vi o sa s n o c ic e p tiv a s (- ) D o lo r

E x c it a c i n d e te rm i n a le s n e rv i os a s n o c ic e p tiv a s

normal y se encuentra elevado aun en perodos en que el tumor es asintomtico. Los antagonistas de los receptores serotoninrgicos como la ciproheptadina son efectivos para controlar algunos de los sntomas del sndrome carcinoide. Tambin la metisergida puede utilizarse, pero puede producir fibrosis retroperitoneal o mediastinal, efecto adverso potencialmente grave. Un enfoque teraputico complementario es usar el anlogo de la somatostatina nombrado octreotida, que suprime la secrecin hormonal en diversas clulas neuroendocrinas, incluyendo las clulas carcinoides. 3. Depresin: est comprobado que tanto la 5-HT como la noradrenalina participan en los cambios del estado de nimo y las emociones. Debido a esto han surgido frmacos antidepresivos cuya principal accin es inhibir la recaptacin de ambos neurotransmisores, ejemplo, los antidepresivos tricclicos (ADT) y ms recientemente, los inhibidores selectivos de la recaptacin de 5HT (ISRS). Entre estos ltimos se encuentran la fluoxetina, la fluvoxamina, la paroxetina y la sertralina. La fluoxetina es en la actualidad el antidepresivo ms prescrito. A diferencia de los ADT, los ISRS producen menos efectos anticolinrgicos y son menos peligrosos en sobredosis. Son tan efectivos como los ADT y los IMAO en el tratamiento de la depresin moderada, pero probablemente menos efectivos que los ADT en la depresin severa. Hay evidencias de que los pacientes con

baja disponibilidad de triptfano en plasma responden preferentemente a los ISRS. Su efecto teraputico se obtiene al cabo de 2 a 4 semanas de tratamiento y su accin dura de 1 a 3 das. Los efectos adversos ms comunes incluyen nuseas, diarreas, ansiedad, insomnio y disfuncin sexual. Otras caractersticas de estos frmacos podrn revisarse en el captulo correspondiente al tratamiento de trastornos psiquitricos y alteraciones del estado de nimo. 4. Sndrome serotonnico: este sndrome se ha descrito en la literatura como un cuadro potencialmente grave asociado con el uso de frmacos y caracterizado por numerosos trastornos mentales, autonmicos y neuromusculares. Los receptores asociados con la aparicin de este sndrome son el 5-HT1A y el 5-HT2. Este cuadro fue descrito por primera vez en la dcada de 1950 en modelos experimentales en los cuales se refiri como comportamiento serotonnico o sndrome de hiperactividad, pero su frecuencia comenz a aumentar a partir de los aos 60, sobre todo en personas que tomaban IMAO y en pacientes que tomaban triptfano, un precursor de la serotonina. Actualmente se presenta en personas que toman 2 o ms frmacos que aumentan los niveles de serotonina en el SNC. Las combinaciones medicamentosas ms comnmente asociadas con el sndrome incluyen IMAO, ISRS y antidepresivos tricclicos. Debido al dramtico incremento en el uso de ISRS, los servicios de emergencia

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debern estar preparados para diagnosticar este sndrome con mucha mayor frecuencia que en el pasado. Sntomas asociados con el sndrome serotonnico. Los sntomas asociados con el sndrome serotonnico son: a) Cambios en el estado mental: confusin, agitacin, hipomana, ansiedad y coma. b) Sntomas cardiovasculares: taquicardia sinusal, hipertensin e hipotensin. c) Sntomas gastrointestinales: nuseas, diarreas, dolor abdominal y salivacin. d) Anormalidades motoras: mioclona, hiperreflexia, rigidez muscular, temblor, ataxia, nistagmo y vrtigos. e) Otros: sudacin, pupila arreflxica, taquipnea y fiebre. Factores de riesgo para la aparicin del sndrome serotonnico. Se ha sugerido que la enfermedad vascular perifrica y la aterosclerosis pueden conducir a vasospasmo severo e hipertensin cuando estn elevados los niveles de serotonina. Esto parece paradjico, pues la serotonina usualmente produce vasodilatacin perifrica. Sin embargo, en pacientes con enfermedad vascular lo que se produce es una intensa vasoconstriccin. Por lo tanto, en estas personas deben usarse con precaucin las medicaciones serotoninrgicas, que incluyen algunas combinaciones a dosis fijas para el catarro comn que contienen pseudoefedrina, fenilpropanolamina o dextrometorfano. A continuacin presentamos una relacin de frmacos que pueden afectar los niveles de serotonina: a) Aumenta la sntesis de serotonina: L-triptfano. b) Disminuyen el metabolismo de la serotonina: isocarboxazida, fenelzina, selegilina, tranilcipromina. c) Aumentan la liberacin: anfetaminas, cocana, reserpina. d) Inhiben la recaptacin: ADT, ISRS (fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, sertralina, trazodona, nefazodona), anfetaminas, cocana, dextrometorfano, meperidina. e) Agonistas serotonnicos directos: buspirona, sumatriptn, dietilamida del cido lisrgico (LSD). f) Aumento inespecfico en la actividad serotonnica: litio. g) Agonistas dopaminrgicos: amantadina, bromocriptina, levodopa, pergolida, bupropin. Es necesario sealar que el sndrome serotonnico se ha presentado aun en pacientes a los que se les haba suspendido el tratamiento con IMAO, 2 semanas antes de iniciar el tratamiento con ISRS, de ah la importancia de implementar un perodo de lavado despus de descontinuar un frmaco serotoninrgico y antes de iniciar la teraputica con otro. Tratamiento del sndrome serotonnico. Se debe suspender la administracin del frmaco sospechoso, que incluyen las combinaciones en dosis fijas que mencionamos anteriormente. El tratamiento inicial consta de medidas de apoyo encaminadas a reducir la hipertensin arterial, la taquicardia y el distress respiratorio. El diazepam

y el lorazepam son efectivos para tratar las mioclonas y en los casos leves son usualmente el nico tratamiento necesario. Los casos severos que no responden a las benzodiazepinas pueden responder al dantroleno, el cual puede resultar efectivo para tratar la rigidez muscular y la hipertermia. Tambin en casos severos se pueden administrar agentes antiserotonnicos como la ciproheptadina, la metisergida y el propranolol. Describiremos a continuacin algunas caractersticas de los frmacos serotoninrgicos ms recientes con probada eficacia teraputica. Sumatriptn. Es un agonista selectivo de los receptores 5-HT1D, carece de actividad adrenrgica, por lo que ha llegado a sustituir a los alcaloides del ergot en el tratamiento de la migraa. Acta selectivamente en las arterias durales, sin afectar el flujo sanguneo en el parnquima (cerebral, cardaco, renal). Adems impide la liberacin de neuropptidos y consecuentemente la inflamacin perivascular (Fig. 10.6). Ondansetrn. Es un antagonista selectivo de los receptores 5-HT3 (rea postrema, nervios sensoriales). Est aprobado para la prevencin de las nuseas y los vmitos inducidos por la quimioterapia o la radioterapia, ya sea en la irradiacin corporal total, en una dosis nica elevada o en aplicaciones diarias al abdomen. Tambin se emplea en la prevencin de las nuseas y vmitos posoperatorios. Otras caractersticas se describen en el captulo correspondiente.

Angiotensina II
El sistema renina angiotensina (SRA) es uno de los principales reguladores de la presin sangunea y de la homeostasia hidroelectroltica. En la actualidad est totalmente demostrada la existencia del SRA en diversos tejidos (corazn, cerebro, pulmn) y se le atribuye una importante funcin en el control cardiovascular. La sobreactividad de este sistema puede provocar hipertensin arterial, insuficiencia cardaca y trastornos de la homeostasia hidroelectroltica (Fig. 10. 7). Bloqueo farmacolgico del sistema renina angiotensina. Aplicaciones clnicas. A pesar de disponer de frmacos que permiten bloquear el SRA a varios niveles (renina, enzima conversora de angiotensina I en angiotensina II o en los receptores de la angiotensina II) hasta ahora los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina I en angiotensina II (IECA) han sido los que han demostrado mayor utilidad clnica. Entre estos frmacos podemos citar al captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril, fosinopril y perindopril. Su eficacia teraputica se ha demostrado en el tratamiento de la hipertensin arterial (Fig. 10. 8) y de la insuficiencia cardaca (figura 10.9), en el posinfarto agudo del miocardio, en la hipertrofia cardaca y para detener la progresin de la insuficiencia renal crnica (Fig. 10.10). Las caractersticas farmacolgicas de estos medicamentos podrn revisarse en los temas correspondientes al tratamiento farmacolgico de estas afecciones. La ECA no es una enzima especfica y tambin se comporta como una quinasa II que degrada e inactiva a la

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ECA

Fig. 10.7. Sistema renina-angiotensinaaldosterona.

A d icion a lm e n t e : A u m e n t a n e n e l flu jo p la s m ico r en a l t p or d ism in u ci n d e su r e s is t e n cia v a scu la r , sin in cr e m e n t a r l a fi lt r a c i n g lom e r u la r M od ific a la e v olu ci n d e la n e fr op a t a d ia b t ica e n h ip e r t e n so s Fig. 10.10. Acciones de los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina en la progresin de la nefropata.

L os IE C A in flu ye n e n la r e m od e la ci n a r t ir iola r y v e n t r icu l a r iz q u ie r d a , l o q u e se con sid e r a im p or t a n t e e n la p a t ogn e s is d e la h ip e r t e n s i n a r t e r ia l

Fig. 10.8. Acciones farmacolgicas de los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina en la hipertensin arterial.

E n e l fa ll o ca r d a co con g es t iv o M e jor a d e la fu n ci n d e b om ba d e l cor a z n A u m e n t o d e l v olu m e n d e e x p u lsi n y d e l ga s t o ca r d a co R e d u c ci n d e la p r e c a r ga y la p osc a r ga M e jor a la su p e r v ive n cia e n p a cie n t e s con in s u ficie n cia ca r d a ca

Fig. 10.9. Acciones de los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina en la insuficiencia cardaca.

bradiquinina (Fig. 10.11), por ello los IECA inducen un aumento de los niveles plasmticos de bradiquinina, potente vasodilatador que puede, por tanto, contribuir a los efectos antihipertensivos de la inhibicin del SRA. La bradiquinina tambin es un potente proinflamatorio y puede estar implicada en algunos de los efectos secundarios de los IECA, como la tos, las erupciones cutneas y el angioedema. La ECA no es la nica enzima proteoltica capaz de sintetizar angiotensina II, ya que esta ltima puede sintetizarse a partir de las acciones de enzimas no ECA sobre el angiotensingeno (Fig. 10.11). Por esta razn los IECA pueden no proporcionar un bloqueo completo del SRA. En la actualidad la forma ms especfica de bloqueo del SRA es a nivel de los receptores de angiotensina II para inhibir la actividad biolgica de esta, independientemente de su ruta metablica de formacin (Fig. 10.12). Entre los antagonistas de los receptores de angiotensina II de uso clnico y eficacia demostrada se encuentran la

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A n gi o t en s in g e n o No ECA Q u in a sa A n gi o t en s in a I (- ) C a te p s in a G A n gi o t en s in a II ECA (q u i n a sa II ) M e t a b o lit o s n o a c t iv o s R e n in a IE C A

B ra d iq ui n in a

L osart n S arala sin a AT1 R e c e p t or A c c io n e s c o n oc id a s d e a n g io te n si n a II

S arala sin a A T2 R e c e p t or A c c io n e s d e sc o n oc i d a s

losartn es nefroprotector, ya que disminuye la proteinuria en pacientes con enfermedad renal no diabtica y puede prevenir eficazmente el desarrollo de la nefropata diabtica. En el tratamiento de la ICC, tanto los IECA como los antagonistas del receptor de la angiotensina II, provocan cambios hemodinmicos que facilitan la excrecin renal de sodio, retrasan el inicio o reaparicin de ICC y aumentan la supervivencia de estos pacientes. La ventaja que representa el uso del losartn en relacin con los IECA consiste en la menor frecuencia con que se presentan efectos adversos, por lo que resultan una alternativa de tratamiento para los pacientes en los que el uso de IECA est contraindicado. Adems, el bloqueo completo sobre el efecto final de la angiotensina II puede permitir una inhibicin ms completa del SRA, especialmente en situaciones como la lesin vascular por angioplastia o en la disfuncin ventricular izquierda. En estas situaciones los antagonistas del receptor de angiotensina II resultan superiores a los IECA.

Fig. 10.11. Esquema sobre las enzimas implicadas en la sntesis de angiotensina II. Receptores para la angiotensina II y sitios de accin de los antagonistas del sistema renina-angiotensina.

Bradiquinina
La bradiquinina produce vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular. Su accin vasodilatadora se debe parcialmente a la generacin de PgI2 y a la liberacin de xido ntrico. Es un potente agente algognico, efecto que es potenciado por las Pg. Es espasmognica para varios tipos de msculo liso, incluyendo el intestinal y el uterino. La contraccin es lenta y sostenida en comparacin con la producida por la histamina. La funcin fisiopatolgica de la bradiquinina es an un tema de conjetura. La liberacin de bradiquinina por la calicrena hstica puede ser de importancia en las secreciones de diversas glndulas exocrinas. La excesiva produccin de bradiquinina es un factor que probablemente provoca diarreas en muchos trastornos gastrointestinales y estimula la secrecin nasofarngea en la rinitis alrgica. Tambin desempea un papel en la pancreatitis. Existen 2 tipos de receptores para la bradiquinina: B1 y B 2. Los primeros estn implicados en la hiperalgesia inflamatoria persistente y los segundos son todos los que median las dems acciones de la bradiquinina. Se han desarrollado antagonistas selectivos para receptores B2, como el icatibant, que ha probado su eficacia en el tratamiento de diversas enfermedades, por ejemplo, algunas condiciones alrgicas, en el sndrome carcinoide, en diversos trastornos gastrointestinales y posiblemente tambin en la pancreatitis aguda, en la cual las quininas liberadas por la calicrena pancretica contribuyen al dolor severo y a la exudacin de lquido en la cavidad peritoneal.

A n gi o t en sin a I A N G II - A N G I II A N G (1 -7 ) A N G IV ( 3 -8 )

AT (1 -7 )
AT 1A AT

AT 1
AT 1 C 1B

AT 2 AT ? T ir o si n o fo s fa ta sa GMP ? GMP ?

AT 4

. Va sodilatac i n . Na triuresis . Otro s efe ctos antag nico s AT 1

. Va soco nstric ci n . S ntesis de aldosterona . Efec to s n orad re nrgicos . Hipertrofia vascu lar . Efec to s c entrales

Fuente: Esper Ricardo J. y Velario Jorge O. Arteriosclerosis. Nuevos Conceptos. Laboratorios Bag. Serie 1, 2000:5. Fig. 10.12. Diferentes receptores de la angiotensina.

saralasina y el losartn. La saralasina debe administrarse por va endovenosa, lo que restringe mucho su uso como antihipertensivo. Sin embargo, se ha usado para el diagnstico de la hipertensin arterial dependiente de renina y otros estados hiperreninmicos. Es menos eficaz que los IECA para reducir la tensin arterial. El losartn presenta cualidades teraputicas similares a los IECA: la reduccin mxima de la tensin arterial es muy similar en ambos casos, lo cual sugiere que la bradiquinina tiene escaso poder antihipertensivo en la accin hipotensora de los IECA; al igual que los IECA, el

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Neuropptidos
Se liberan de neuronas sensoriales y contribuyen a las reacciones inflamatorias, lo que constituye la inflamacin neurognica. Los principales pptidos involucrados son la sustancia P, la neurotensina y el pptido relacionado con el gen de la calcitonina. Los 2 primeros son miembros de la familia de las taquiquininas y actan sobre los mastocitos, liberan histamina y otros mediadores y producen contraccin muscular y secrecin mucosa. El tercero es un potente vasodilatador. La inflamacin neurognica est implicada en la gnesis de diversas condiciones inflamatorias, e incluye la fase tarda del asma, la rinitis alrgica, la enfermedad inflamatoria del intestino y algunos tipos de artritis.

interleukina 2 (IL2), IL4, IL 10, interferones (INF) y factor de crecimiento nervioso. 2. Citoquinas producidas predominantemente por los fagocitos mononucleares en respuesta a agentes infecciosos, ejemplo: IL1, factor de necrosis tumoral (TNF) e IL6 y la familia quimioquinas de citoquinas inflamatorias en la cual se incluyen la IL8, la protena quimiotctica de monocitos: MCP 1, MCP 2, MCP 3 y la protena de macrfagos inflamatorios: MIP1. 3. Citoquinas que regulan el crecimiento y diferenciacin de leucocitos inmaduros, ejemplo: IL3 e IL7. Importancia clnica. La IL1 es un agente proinflamatorio importante en las respuestas sistmicas de la inflamacin (ejemplo, la fiebre). Est implicada en la patognesis de la artritis reumatoidea, la enfermedad inflamatoria del intestino, el shock sptico y diversas enfermedades autoinmunes. Tambin el TNF se encuentra aumentado en el suero y en las clulas del intestino en pacientes con enfermedad de Crohn. Los interferones son un grupo de citoquinas inducibles sintetizados en respuesta a estmulos virales y de otro tipo. Hay 3 clases de interferones: INF , INF e INF . Todos los interferones tienen actividad antiviral, todos pueden inducir fiebre y todos poseen efectos antitumorales in vitro. El factor de crecimiento nervioso adems de ser un factor trfico en las neuronas, es un importante mediador de la inflamacin; es sintetizado y liberado por los mastocitos y clulas T y tiene acciones autocrinas en estas clulas; su sntesis es fuertemente inducida por citoquinas proinflamatorias como la IL1 y el factor de necrosis tumoral (TNF ). Este factor estimula la proliferacin de clulas T y B y es quimiotctico de neutrfilos. Adems, mantiene la sensibilidad de las neuronas nociceptivas que liberan neuropptidos inflamatorios y desempea un papel en la hiperalgesia que acompaa a la inflamacin. Debido a que las citoquinas son pptidos, se dificulta su utilizacin en la teraputica, no obstante, se estn explorando diversas posibilidades para su empleo. Usos clnicos. Los interferones se han usado en la terapia del cncer y en el tratamiento de las infecciones virales. El INF est siendo probado para el tratamiento de la hepatitis, la leishmaniasis y la lepra lepromatosa, donde tambin se ha empleado la IL2. El INF se est probando en el tratamiento de la remitencia-recurrencia de la esclerosis mltiple. Los anticuerpos contra una porcin del receptor para la IL2 son perspectivas prometedoras en la teraputica de leucemias y linfomas que se expresan a travs de este receptor. Un antagonista para el receptor de la IL1 se est evaluando en el tratamiento de condiciones, en las cuales la IL 1 est implicada en el dao hstico. Los inhibidores de la

Factor de activacin plaquetaria

El factor de activacin plaquetaria (PAF) se libera indirectamente de muchas clulas inflamatorias estimuladas: neutrfilos, partculas opsonizadas, eosinfilos, macrfagos, mastocitos, basfilos y plaquetas estimuladas con trombina. Entre sus acciones estn la vasodilatacin; aumenta la permeabilidad vascular; es quimiotctico para leucocitos, especialmente eosinfilos; activa leucocitos y plaquetas, y es espasmognico del msculo liso. Es un mediador de muchos tipos de inflamacin y est implicado en la hiperreactividad bronquial y en la fase tarda del asma. Las acciones antiinflamatorias de los glucocorticoides se deben, al menos en parte a la inhibicin de la sntesis de PAF en virtud del efecto inhibitorio de la lipocortina sobre la fosfolipasa 2. El antagonismo competitivo de las acciones del PAF pudiera ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, entre ellas el asma bronquial.

Citoquinas
Las citoquinas son protenas solubles producidas por una amplia variedad de clulas; son esenciales tanto para las respuestas inmunes innatas como para las adaptativas, y su expresin puede estar alterada en la mayora de las enfermedades infecciosas, inflamatorias e inmunes. Ellas estn involucradas en la regulacin del crecimiento, desarrollo y activacin de las clulas del sistema inmune y median la respuesta inflamatoria. Las acciones de las citoquinas pueden ser: a) autocrina, cuando actan sobre las mismas clulas que las secretan; b) paracrina, cuando actan sobre clulas vecinas, y c) endocrina, cuando las citoquinas son secretadas en la circulacin y actan en sitios distantes. Se han propuesto diversas clasificaciones para agruparlas segn sus funciones, entre ellas, una clasificacin emprica las divide en los siguientes grupos: 1. Citoquinas involucradas en la activacin, crecimiento y diferenciacin de linfocitos y monocitos, ejemplo:

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sntesis y liberacin de IL1 han mostrado su eficacia en modelos experimentales de inflamacin. El etanercept y el infliximab son anticuerpos monoclonales que se han empleado con cierto xito para contrarrestar la respuesta proinflamatoria del TNF en la artritis reumatoidea y en la enfermedad de Crohn, respectivamente.

xido ntrico
En 1980, Furchgott y Zawadzki descubrieron el factor relajante derivado del endotelio (FRDE), el cual est estrechamente relacionado con el xido ntrico, un radical libre* que es producido en la atmsfera durante las tormentas elctricas y tambin en los mamferos y algunas especies primitivas mediante una reaccin entre el oxgeno molecular y la L-arginina, cuando la concentracin de calcio endotelial es elevada (Fig. 10. 13).

Esta especie reactiva del oxgeno, identificada como xido ntrico por los grupos de Moncada y de Ignarro en forma independiente en 1988, realz en gran medida el papel del endotelio vascular. En la actualidad muchos investigadores coinciden en que el ON acta como un mecanismo clave en las funciones del sistema cardiovascular, del sistema nervioso, as como en la defensa frente a agentes patgenos y clulas tumorales. En la sntesis del ON participan 3 isoformas enzimticas: 1. Una forma inducible: ON sintetasa inducible (ONs)i que se expresa en los macrfagos, fibroblastos, neutrfilos, clulas de Kupffer, clulas del msculo liso vascular y clulas endoteliales, en respuesta a estmulos patolgicos como las infecciones bacterianas. 2. Dos formas constitutivas presentes en condiciones fisiolgicas en las neuronas: ON sintetasa neuronal (ONs)n y en el endotelio: ON sintetasa endotelial (Ons)e. Esta ltima tambin se encuentra en msculo cardaco, clulas mesangiales renales, clulas seas y plaquetas. La actividad de las isoformas constitutivas es controlada por el sistema calcio-calmodulina, lo cual no ocurre con la forma inducible que es activada por lipopolisacridos (LPS) bacterianos y/o citoquinas sintetizadas en respuesta a LPS aun en condiciones de baja concentracin de calcio. Tambin el interfern es capaz de activar la (ONs)i, mecanismo por el cual se explica su accin antiviral. La (ONs)i es inhibida por los glucocorticoides y por algunas citoquinas, no as las isoformas constitutivas. Los principales estmulos que controlan la sntesis de ON endotelial en los vasos de resistencia en condiciones fisiolgicas pueden ser de 3 tipos: 1. Sin participacin de receptores: flujo sanguneo pulstil, ionsforo del calcio y policationes. 2. Mediados por receptores: acetilcolina, sustancia P, bradiquinina, las que interactan con sus receptores localizados en la pared endotelial. 3. Por mecanismo an desconocido: frmacos como el propofol (agente anestsico intravenoso) y el nebivolol (agonista de receptores ) (Fig. 10. 13). La vasodilatacin resultante puede contribuir a sus efectos teraputicos o indeseables. A diferencia de la mayora de los mediadores, que son almacenados en vesculas presinpticas y liberados por

R e c e p t or e s (a c et il c o li n a , b ra di q u in i n a y su s ta n c ia P)

M e c a n ism o s n o re ce p to re s (e s trs m e c ni c o , io n s fo ro d e l C a y p o l ic a t io n e s)

[C a + + ]i (+ ) C a lm o d u lin a C a - C a lm o d u lin a (+ )

C lu la en d o telial
C itr u lin a + O N

(A C T I VA )

ONS

(IN A C T IVA )

ONS

(+ ) A rg in in a

G u an ilato ciclasa (b asal) C lu la m u scu lar lisa

(+ )

G u an ilato ciclasa (ac tivad a)

(+ ) G TP

GMPc

R elaja ci n

Fig. 10.13. Biosntesis endotelial del ON y su relacin con el sistema de la guanilatociclasa. Principales estmulos que controlan la biosntesis del ON.

_ * Se considera como radical libre aquellas molculas que en su estructura atmica tienen uno o varios electrones sin parear en sus orbitales externos, que le dan una configuracin espacial que genera alta inestabilidad y efmera vida media. Entre ellos se encuentran las siguientes especies reactivas del oxgeno: anin superxido (O-), perxido de hidrgeno (H2O2), radical hidroxilo (OH ), oxgeno singlete (O2) y xido 2 ntrico.

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exocitosis, el ON, al igual que las Pg, es sintetizado segn la demanda y liberado por difusin al aumentar la concentracin de calcio intracelular. Las acciones del ON son: 1. En la clula: el ON producido puede activar la guanilato ciclasa en las mismas clulas en que se sintetiza (efecto autocrino). Sin embargo, acta ms frecuentemente en clulas vecinas luego de difundir de su sitio de sntesis (efecto paracrino). El aumento resultante de la produccin de GMPc afecta las protenas quinasas, la fosfodiesterasa de nucletidos cclicos, los canales inicos y posiblemente otras protenas. Esto disminuye la reactividad frente a agentes vasoconstrictores y proagregantes en el msculo liso vascular y plaquetas, respectivamente. El ON activa adems los canales de potasio, y produce hiperpolarizacin del msculo liso vascular. 2. Accin antiaterognica: el ON induce la produccin de GMPc vascular, el cual inhibe la adhesin y agregacin plaquetaria, la adhesin de monocitos y neutrfilos y la proliferacin de clulas del msculo liso y de fibroblastos. Estas acciones desempean un importante papel protector contra la aterognesis y la formacin de trombos. 3. SNC y SNP: en el cerebro, el ON acta como neurotransmisor, participa en el desarrollo neuronal y la plasticidad sinptica, afecta la funcin neuronal al aumentar la formacin de GMPc, puede producir tanto efectos excitatorios como inhibitorios. Cuando se produce en grandes cantidades, como resultado de la induccin de la Ons, se forma perxido de nitrito, el cual contribuye a la neurotoxicidad y a la citotoxicidad. En el sistema nervioso perifrico acta como neurotransmisor no adrenrgico, no colinrgico, provocando ereccin por accin sobre los nervios plvicos y vaciamiento gstrico por efecto sobre los nervios gstricos. 4. Inflamacin: el ON tiene fundamentalmente acciones proinflamatorias, es un potente vasodilatador, aumenta la permeabilidad vascular y la produccin de Pg proinflamatorias. La (ONs)i se expresa en todas las clulas inflamatorias en respuesta a la estimulacin por citoquinas. La ON sintetasa se encuentra tambin en el epitelio bronquial de los asmticos, en la mucosa del colon en pacientes con colitis ulcerativa y en los sinoviocitos en la enfermedad articular inflamatoria. No obstante, algunas de sus acciones son antiinflamatorias, como ya se expres, el ON liberado de las clulas endoteliales inhibe la adhesin de los neutrfilos y plaquetas, as como la agregacin plaquetaria. 5. Defensa inmunolgica: los efectos citotxicos y citostticos del ON estn implicados en los mecanismos

de defensa no especficos contra numerosos grmenes patgenos, como bacterias, hongos, protozoos y parsitos, as como contra clulas tumorales. En las infecciones, la produccin temprana de ON aumenta los mecanismos de defensa local, y contribuye as a la eliminacin de los microorganismos patgenos, pero la produccin subsecuente excesiva de este mediador durante la enfermedad provoca hipotensin perjudicial que acompaa a la sepsis generalizada. Participacin del xido ntrico en la fisiopatologa de algunas enfermedades. El dficit o exceso en la sntesis del ON puede contribuir a los procesos de diversas enfermedades. Se ha comprobado una disminucin en la sntesis de ON neuronal en lactantes con estenosis hipertrfica del ploro; esta hipertrofia del esfnter pilrico obstruye el vaciamiento gstrico hacia el duodeno y puede ser fatal si no se corrige quirrgicamente durante la infancia. Una disminucin de la biosntesis endgena de ON subyace en la preeclampsia (trastorno hipertensivo del embarazo), que resulta una causa importante de muerte materna en pases en desarrollo. Tambin la produccin endotelial de ON se encuentra reducida en pacientes con hipercolesterolemia y otros factores de riesgo que predisponen a la aterosclerosis, como el hbito de fumar y la diabetes mellitus. La produccin excesiva de ON se considera de importancia en enfermedades degenerativas, en el shock sptico y en la cirrosis heptica con endotoxemia crnica. Se ha tratado de modificar esta alteracin, especficamente para tratar la hipotensin severa que acompaa al fallo multirganos. Para ello se ha utilizado el compuesto Nmonometil-L-arginina (L-NMMA), el cual inhibe la sntesis de ON y pudiera resultar teraputicamente til en esta afeccin. No obstante, debe tenerse un cuidado extremo al calcular la dosis que se debe emplear para no abolir totalmente los efectos beneficiosos del ON, como el mantenimiento del flujo esplcnico y renal, as como la accin antibacteriana. En la tabla 10.4 se resume el papel del ON en procesos fisiolgicos y patolgicos. Usos clnicos del ON y de sustancias donadoras de ON. La inhalacin de ON produce vasodilatacin pulmonar, por lo que se espera que este gas inhalado pueda ser teraputicamente til en trastornos como el sndrome de distress respiratorio del adulto, condicin que producen una alta mortalidad y es provocada por diversas causas, entre ellas la infeccin. En esta afeccin se produce hipoxemia arterial e hipertensin arterial pulmonar. El ON inhalado ocasiona vasodilatacin, fundamentalmente en alvolos ventilados, por lo que se reduce la hipoxemia, pero los resultados a largo plazo sobre la supervivencia de estos pacientes no se conocen. Las sustancias donadoras de ON, como los nitratos orgnicos, se han utilizado en la teraputica antianginosa por ms de un siglo y hoy se sabe que su mecanismo de

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Tabla 10.4. Funciones fisiolgicas y patolgicas del xido ntrico endgeno Funciones patolgicas Produccin en exceso Produccin o accin inadecuada
Hipotensin (shock sptico) Aterognesis, trombosis, vasospas mo ejemplo en hipercolesteromia? Diabetes mellitus? Hipertensin arterial esencial

Sistema
Cardiovascular: endotelio, msculo liso vascular

Fisiolgicas
Control del flujo sanguneo regional, control de la presin sangunea Limitacin de la adhesin/ agregacin (?)

Plaquetas Defensa inmunolgica: macrfagos, neutrfilos, leucocitos Sistema nervioso: Central Defensa contra virus, bacterias, hongos, protozoos, parsitos, clulas cancerosas Neurotransmisin, plasticiExcitotoxicidad (ejemplo, isquemia dad sinptica (memoria, cerebral, enfermedad de Huntington, control del apetito, nocicepdemencia, Parkinson) cin) Neurotransmisin (ejemplo vaciamiento gstrico, ereccin) Estenosis hipertrfica del ploro, impotencia en la diabetes mellitus.

Perifrico

accin consiste en su transformacin metablica a ON, el cual estimula la formacin de GMPc y afecta tanto a las protenas contrctiles como a la regulacin del calcio en la clula vascular.

Bibliografa
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Elementos para la prescripcin racional de los medicamentos

DRA. MARA AIDA CRUZ BARRIOS Adems del conocimiento de las caractersticas farmacolgicas de cada medicamento, el mdico necesita incorporar habilidades para una correcta prescripcin, y evitar as indicar tratamientos inefectivos, inseguros, dainos al paciente y costosos. Unos buenos hbitos de prescripcin permiten hacer un uso racional de los medicamentos; modificar los malos hbitos de prescripcin es muy difcil, de ah que sea necesaria una buena formacin antes de que el mdico o el estomatlogo tengan facultad para indicar frmacos. Sin embargo, el mtodo ms empleado hasta ahora en las facultades de medicina se basa en acumular informacin sobre medicamentos, en lugar de promover cmo buscar y comprender esa informacin; ensearles estrategias de trabajo y de aprendizaje que les sirvan para toda la vida, har de los estudiantes prescriptores competentes durante su carrera. Los medicamentos esenciales son los que sirven para satisfacer las necesidades de atencin de salud de la mayor parte de la poblacin, sobre la base del perfil epidemiolgico de las enfermedades prevalentes; son considerados los de mxima importancia, bsicos, indispensables e imprescindibles y deben ser asequibles en todo momento, en cantidades apropiadas, a toda la sociedad; su disponibilidad en el mercado farmacutico permite poner en marcha una estrategia global que asegure un uso racional de los medicamentos. Pero la prctica irracional o inadecuada de medicamentos es frecuente y entre los factores que contribuyen a ello estn: 1. Formacin inadecuada en Farmacologa Clnica. 2. Falta de educacin continuada, de supervisin, de revisin crtica de los hbitos prescriptivos. De esta manera los efectos adversos de un nuevo producto y sus interacciones con otros medicamentos o con alimentos, pueden ser motivo de la atencin del mdico slo despus de un retraso considerable. 3. La presin que ejercen los pacientes sobre el mdico para que les receten medicamentos para tratar cada sntoma. Se sabe que la educacin del paciente consume tiempo y muchos mdicos escogen el camino ms fcil y satisfacen al enfermo con "recetas de complacencia". 4. Dudas con el diagnstico. Esto lleva a tratar de cubrir todas las posibilidades diagnsticas recetando mltiples medicamentos simultneamente. 5. No considerar las evidencias cientficas y limitarse a su experiencia profesional. Esta actitud con frecuencia se relaciona con incapacidades del profesional para interpretar la literatura cientfica. 6. Interpretacin personal de las fuentes de informacin de medicamentos.

Uso racional de medicamentos. Medicamentos esenciales

Muchos mdicos encuentran difcil efectuar una eleccin racional entre el alto nmero de medicamentos que se hallan en el mercado. El uso racional implica obtener mejor efecto con el menor nmero posible de frmacos, durante el perodo ms corto posible y a un costo razonable. Tanto en los pases desarrollados como en desarrollo, el tratamiento ineficaz o innecesario es frecuente, y causa a veces graves efectos secundarios e incluso provoca ingresos en el hospital. Pero mientras que la prescripcin irracional es una "enfermedad" difcil de tratar, la prevencin es posible. Por este motivo, la OMS desarroll el Programa de Medicamentos Esenciales, que entre sus actividades est la destinada a mejorar la enseanza de la farmacoterapia a los estudiantes de medicina.

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7. Consulta muy numerosa, al utilizar la prescripcin como acto final de la atencin a un paciente, muchas veces con cantidades inadecuadas de medicamento para evitar que regrese pronto. Todo esto trae como consecuencia mala atencin clnica del paciente, exposicin innecesaria a efectos adversos inducidos por medicamentos y excesivo gasto que afecta el presupuesto del enfermo y de la salud pblica. As, la prescripcin irracional puede ser: 1. Incorrecta: cuando se prescribe al paciente el medicamento inadecuado como el uso de frmacos no relacionados con el diagnstico, por ejemplo, antimicrobianos en infecciones virales. 2. Excesiva: administracin de dosis altas innecesarias o prescripcin por largos perodos, como ocurre con el uso de ansiolticos. 3. Submedicacin: dosis subteraputicas o no prescribir los frmacos necesarios; los pacientes con demasiada frecuencia sufren dolor por no-prescripcin de analgsicos o por administrarlos en subdosis. 4. Mltiple: empleo innecesario de combinaciones en dosis fijas. Las combinaciones en dosis fijas solo son aceptables cuando la dosis de cada ingrediente cubre las necesidades de una poblacin determinada y cuando tiene ventajas demostradas sobre cada uno de los frmacos que la componen, administrados por separado.

Fuente: Modificado de Principios de epidemiologa del medicamento. Laporte JR, Tognoni G. 2da. ed., 1993. Fig. 11.1. Proceso de la prescripcin.

Proceso de prescripcin
El proceso de prescripcin tiene una dinmica parecida a la que se sigue para hacer un diagnstico diferencial o para interpretar una prueba de laboratorio (Fig. 11. 1). No debe ser un acto reflejo ni una receta de cocina, sino un proceso lgico deductivo, basado en informacin global y objetiva. Durante este proceso, hay que tomar decisiones, hacer consideraciones y emprender acciones. Decisiones. Para iniciar un tratamiento es importante establecer el diagnstico correcto. Se debe tener en cuenta que el paciente puede acudir al mdico por otras causas ajenas a una enfermedad, por ejemplo, a recibir informacin o consejos sobre un tratamiento no farmacolgico. Algunos pacientes son difciles de convencer de que su enfermedad no necesita medicamentos y en otros es difcil suspender el tratamiento debido a la farmacodependencia. Tambin se debe tener en cuenta la expectativa del paciente: si el mdico no le receta un medicamento es un mal mdico. Una adecuada relacin mdico-paciente es el nico medio de tratar las demandas de los pacientes por un medicamento que no necesitan.

A continuacin se debe especificar el objetivo teraputico que persigue. Qu se quiere lograr con el tratamiento? A veces es muy claro: cmo tratar una infeccin urinaria?, por ejemplo, pero puede serlo menos. Esto le ayudar al facultativo a evitar el uso de frmacos innecesarios, pues se concentra en tratar el problema real que presenta el paciente. Si se requiere de un frmaco vamos al siguiente paso. Consideraciones. La eleccin del frmaco que se debe prescribir se basa en 4 criterios fundamentales: eficacia, seguridad, conveniencia y costo. La eficacia de un frmaco se define como su capacidad para modificar favorablemente un sntoma, el pronstico o la evolucin clnica de una enfermedad, y se mide en ensayos clnicos controlados. Tambin es importante considerar que no siempre los resultados de los ensayos clnicos se pueden extrapolar a las condiciones de la prctica mdica, ya que las condiciones en que estos se desarrollan no son las mismas; as por ejemplo, en los ensayos clnicos se observ que la nifedipina produca vasodilatacin coronaria y, por tanto, se recomend para el tratamiento de la angina de pecho, pero los estudios farmacoepidemiolgicos han demostrado que la nifedipina aumenta la incidencia de IMA y su mortalidad. Hay que tener en cuenta que el medicamento ms novedoso no siempre es el mejor. En principio, un frmaco nuevo es un frmaco mal conocido, sobre todo en cuanto a su seguridad. Algunas preguntas que deben hacerse antes de prescribir un frmaco nuevo son: 1. Qu medicamento es?, es algo novedoso o es simplemente un frmaco ms? Muchos medicamentos son de

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la categora denominada "yo tambin", frmacos similares a otros ya existentes que no aportan ventajas. Actualmente son pocos los frmacos que constituyen novedades teraputicas. 2. Cul es su indicacin principal?, es de primera eleccin o lnea?, hay restricciones para su indicacin? Las indicaciones de un frmaco slo describen las enfermedades en las que, legalmente, puede emplearse. 3. Es efectivo?, hay buenas pruebas de su eficacia?, se ha comparado con otros frmacos o con placebo?, en qu pacientes se experiment? Estas cuestiones relacionadas con la extrapolacin de los resultados de los ensayos clnicos a la prctica mdica se abordan en el captulo correspondiente. A menudo se compara la potencia de un frmaco con su eficacia, se cree que el ms potente es el ms eficaz, pero no necesariamente es as; la potencia solo se refiere a la dosis capaz de producir el efecto, por lo que la potencia no determina el uso de un frmaco sino su eficacia y seguridad comparada con otras intervenciones teraputicas. 4. Es seguro?, hay datos publicados sobre su seguridad?, es ampliamente usado en el mundo?, tiene interacciones medicamentosas clnicamente importantes? Los problemas de seguridad casi siempre surgen cuando han transcurrido aos despus de su comercializacin. 5. Contraindicaciones? Los ensayos clnicos seleccionan los pacientes que recibirn el frmaco, por lo que pueden aparecer situaciones en las que tambin resulta perjudicial su administracin, y esto solo se conoce cuando lo consuma todo tipo de enfermos. 6. Qu alternativas existen? 7. Dnde obtuve la informacin? La diferencia puede ser notable si procede del prospecto o de revistas comerciales que patrocinan los productores del frmaco, en relacin con la de revistas mdicas independientes de los laboratorios o en actividades de posgrado. 8. Es ms barato que otros ya disponibles? El costo del tratamiento es un criterio importante, constituye la relacin costo/beneficio. Puede resultar que el frmaco elegido por su eficacia y seguridad sea el ms caro, si el paciente no puede adquirirlo debe entonces seleccionar otro de menor costo. 9. Cul es su lugar en teraputica? Ventajas en relacin con frmacos similares, relacin beneficio-riesgos, se favorece algn paciente en particular. La respuesta a esta pregunta tarda, pues por lo general esto solo se conoce cuando el frmaco lleva tiempo prescribindose y se recogen, analizan y publican estos datos. Todos los frmacos tienen efectos indeseables y para muchos de ellos se pueden identificar pacientes con riesgo elevado de padecerlos (ver prescripcin en situaciones es-

peciales). La mayora dependen del mecanismo de accin del frmaco y, por lo tanto, guardan relacin con la dosis. Son excepciones las reacciones alrgicas y otras menos frecuentes como las de idiosincrasia. Las interacciones entre medicamentos provocan reacciones adversas as como fallo teraputico. A mayor nmero de medicamentos indicados, ms probabilidades de iatrogenia medicamentosa y de incumplimiento de los tratamientos mdicos. Por estos motivos, la polifarmacia lleva implcita una alta probabilidad de dao potencial al enfermo. Tambin pueden producirse interacciones con alimentos o con bebidas, sobre todo alcohlicas. Afortunadamente, en la prctica solo unas pocas interacciones son clnicamente relevantes. Las contraindicaciones vienen determinadas por el mecanismo de accin y las caractersticas del paciente, por lo general los frmacos de un mismo grupo tienen las mismas contraindicaciones; la presencia de una enfermedad asociada tambin se debe considerar como un factor predisponente. La pauta de dosificacin tiene que ser conveniente: cuanto ms compleja, menos conveniente resulta. As por ejemplo, 2 tabletas una vez al da resulta mucho ms conveniente que media tableta 4 veces al da. Las pautas de dosificacin complejas disminuyen la adhesin del paciente al tratamiento y por lo tanto disminuye la efectividad del medicamento. Acciones. Prescribir un tratamiento. La receta que el mdico extiende al paciente una vez diagnosticada su enfermedad es el reflejo de su actitud y expectativa en relacin con el desarrollo de la enfermedad y con el papel que los frmacos tienen en el tratamiento; es decir, resume, en un papel la capacidad diagnstica y la experiencia teraputica del mdico. Sin embargo, la receta mejor concebida puede ser teraputicamente intil si no instruye al paciente sobre cmo tomar el medicamento recetado (Fig. 11.2). Los aspectos que se deben reflejar en la receta mdica son : 1. Nombre del frmaco: si escribe una marca comercial debe indicar el nombre genrico o DCI. 2. Presentacin: indicar los miligramos de frmaco que debe contener cada tableta o mililitros de lquido. Usar las abreviaturas internacionalmente aceptadas: gramo (g) y mililitro (mL). Trate de evitar los decimales, pues pueden provocar errores. Sin embargo, los medicamentos indicados con cuidado por el mdico en miligramos o mililitros son medidos por el paciente generalmente con utensilios de cocina, por lo que se pueden presentar imprecisiones con las dosis pues no todas las cucharaditas tienen 5 mL ni las cucharadas 15 mL. Se han desarrollado dispositivos para medir y administrar medicamentos lquidos, pero no siempre estn disponibles. Una jeringuilla puede ser un medidor exacto y de ms fcil acceso para todos.

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a)

b)

Fig. 11.2. Ejemplos de prescripciones. a) incorrecta, b) correcta.

3. Forma farmacutica y cantidad total necesaria para cumplimentar el tratamiento. La cantidad total est determinada por la estabilidad del producto, el costo y el posible cambio de tratamiento, tambin hay que tener en cuenta el estado mental del paciente y la toxicidad potencial del frmaco; si el paciente est deprimido o es un suicida en potencia no deben prescribirse las cantidades totales de un frmaco que son mortales si se toman de una vez. Utilice las abreviaturas comunes que sean conocidas por el farmacutico. Junto a la receta debemos entregar el mtodo que consta de: 1. Instrucciones y advertencias: incluye dosis, duracin del tratamiento, va de administracin del frmaco y otros aspectos que el paciente deba recordar para ga-

rantizar el xito del tratamiento. Incluir frases como para aliviar el dolor puede ser til. Si es importante tomar el medicamento cada 8 h, se le debe explicar al paciente por qu, para ayudar al cumplimiento del tratamiento. Es buena prctica simplificar los horarios e intervalos para obtener un mejor cumplimiento. Para asegurar que el paciente utilice la va de administracin adecuada se recomienda recordarla en las instrucciones con palabras como tomar para la administracin oral, aplicar para el empleo de medicamentos de uso externo, insertar para el empleo de supositorios, colocar para instilar gotas en las mucosas. 2. Nombre del mdico y datos para su localizacin: institucin de salud, la especialidad del que prescribe, su nmero en el registro de profesionales y el cuo de la unidad asistencial, ya que si el farmacutico tiene alguna duda tendr la posibilidad de contactar con el mdico.

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3. Fecha: hay pases en los que la validez de la receta no tiene lmite de tiempo, pero en otros, el farmacutico no dispensa el medicamento si esta tiene lmites, lo cual est normado en cada territorio. 4. Firma del prescriptor: la receta es un documento mdico-legal. 5. Nombre del paciente y datos para su localizacin, que en nuestro medio viene dado por el nmero de su historia clnica. Se recomienda incluir la edad del paciente, esto asegura vigilar la dosis por el farmacutico, as como el diagnstico que origina la prescripcin. La receta mdica (modelo 53-05-1) es un documento mdico legal que debe escribirse con tinta y con letra legible. En ella aparece el smbolo R/, abreviatura del latn recipe que significa tmese. La prescripcin de estupefacientes y sustancias psicotrpicas se realiza en una receta doble especial y los profesionales autorizados a recetarlos tienen registrada su firma en el Departamento de Legalizacin de Firmas Nacional (Captulo V de la Resolucin Ministerial No. 58/67 y Captulo VII de la Resolucin Ministerial No. 72/90.) La redaccin de la receta mdica es un paso importante, pero no es el ltimo en el proceso de la prescripcin, el paciente necesita informacin para poder cumplir el tratamiento. Muchos medicamentos se acompaan de un prospecto informativo que va dirigido al paciente, pero a menudo es de difcil comprensin para l y el mdico debe examinarlo para saber si debe insistir en algunos de sus elementos informativos o si debe matizar algunas de sus afirmaciones. Se le debe informar acerca de: 1. La enfermedad: debe asegurarse que el paciente conozca la naturaleza y el pronstico de su enfermedad. Esta informacin debe darse en un lenguaje claro y a veces es til que repita con sus propias palabras lo ms importante para asegurarse de que ha entendido bien lo que se le ha explicado; la pregunta me ha entendido bien? ayudar a confirmarlo. 2. Las medidas no medicamentosas como reposo y caractersticas de la dieta tambin deben ser mencionadas. 3. Los efectos del tratamiento: cundo debe iniciarse su efecto, qu puede suceder si lo deja de cumplir y qu sntomas son los que desaparecern. 4. Los efectos adversos: cules pueden presentarse, qu hacer si aparecen, si son o no graves, cunto durarn, cules identifican una sobredosis. 5. Instrucciones de cmo tomar el medicamento: algunas instrucciones pueden haberse escrito en el mtodo, pero el paciente puede no entenderlas y es necesario explicarle cmo, cundo y durante qu tiempo debe tomar el medicamento, cundo no debe tomarlo y explicarle la importancia de la adhesin a l; esto es impres-

cindible si el paciente padece una enfermedad crnica, es un anciano o vive solo; en el caso de los nios la impresin materna sobre la gravedad de la enfermedad influye en el cumplimiento. Si se indica un antimicrobiano, explicar la importancia de cumplir el tratamiento para evitar la aparicin de resistencia microbiana. Debe preguntarse sobre hbitos de alimentacin, enfermedades asociadas, hbitos txicos, sueo y tipo de trabajo del paciente para, por ejemplo, no administrar 3 veces al da con las comidas un frmaco a un paciente que solo come 2 veces al da. Tener en cuenta tambin factores educacionales y de personalidad. Una efectiva relacin mdico-paciente disminuye el porcentaje de errores en el cumplimiento de un tratamiento. 6. Prxima consulta: cundo debe volver o no, cundo debe volver antes de lo previsto, debe detener el tratamiento? Este ltimo aspecto, el seguimiento, tiene como objetivo comprobar si el tratamiento impuesto ha sido efectivo o no. Puede parecer que no tenemos tiempo suficiente para informarle a cada paciente cada uno de estos aspectos, sin embargo asegurarse de que este ha entendido el tratamiento es uno de los factores que influyen en su cumplimiento. Se pueden entregar hojas de informacin elaboradas por el mdico o la enfermera para reforzar la orientacin sobre el tratamiento indicado. El farmacutico, generalmente es el ltimo profesional que est en contacto con el paciente antes de comenzar el tratamiento, puede cooperar para educarlo y asesorar a este sobre cmo tomar el medicamento indicado por el mdico.

Automedicacin
Otro aspecto importante que se debe considerar para alcanzar un uso racional es la automedicacin, hecho comn en la mayor parte de la poblacin. La automedicacin, que no es ms que el consumo de medicamentos, productos naturales u otros remedios por iniciativa del propio paciente, sin consultar a un mdico, ha sido la forma ms empleada durante aos para el tratamiento de las enfermedades. Esta prctica, por lo general lleva a que se produzcan efectos no deseados, interacciones entre varios medicamentos que se consuman, prdida de eficacia, como en el caso del uso de antibiticos por la aparicin de resistencia microbiana, entre otros perjuicios. Pero por otra parte, muchos sntomas y pequeos problemas de salud los puede solucionar en su casa un paciente bien informado por su mdico en relacin con el uso de tcnicas y medicamentos tiles y seguros; esto complementa y no se opone a la labor del mdico porque as se evitan viajes al hospital, prdida

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de tiempo y otros inconvenientes cuando asistimos a la consulta, muchas veces congestionada. En el caso del mdico, este tendr ms tiempo para estudiar o tratar a otros pacientes con enfermedades que s requieren una atencin ms especializada. A pesar de que siempre ha predominado una actitud autoritaria del mdico hacia el paciente cuando se trata de imponer un tratamiento y hemos divulgado que el consumo de medicamentos debe ser siempre bajo prescripcin mdica, hoy da, este autocuidado sigue siendo necesario para el manejo de enfermedades agudas y frecuentes, pero no graves, como es el caso de la cefalea migraosa, y tambin para prevenir, con hbitos de vida saludables, enfermedades frecuentes. Por eso, si en la informacin que le damos al paciente cuando le prescribimos un medicamento le explicamos tambin qu puede hacer si le surge un problema similar, qu otros frmacos puede o no tomar, ante qu sntomas debe acudir al mdico, entre otros, estamos desarrollando en l una actitud favorable hacia la autobservacin, lo cual nos llevar a una mejor colaboracin y comunicacin con l.

Prescripcin de medicamentos en situaciones especiales

Uso de medicamentos en los nios. Los primeros aos de vida son un perodo de desarrollo y crecimiento, y este proceso se acompaa de importantes diferencias en la biodisponibilidad de los frmacos, sensibilidad de los diferentes rganos diana o de los receptores especficos a los medicamentos, por lo que se necesitan pautas de tratamiento muy distintas a las utilizadas en el adulto. Si a esto sumamos que los nios, por razones ticas, participan muy limitadamente y son excluidos generalmente en los estudios clnicos que prueban la farmacocintica, seguridad y eficacia de un frmaco, estamos obligados a utilizar los medicamentos atendiendo a criterios muy conservadores en esta poblacin. Por tanto, resulta necesario una especial precaucin a la hora de prescribir un tratamiento farmacolgico a un nio enfermo, sobre todo si son tratamientos prolongados, capaces de afectar al proceso de maduracin y crecimiento, o cuando se utilicen frmacos nuevos. La absorcin de algunos medicamentos por va oral es ms rpida en la infancia temprana que en neonatos y adultos, mientras que la absorcin percutnea es ms rpida en los recin nacidos; es poco recomendado el uso de frmacos por la va intramuscular, por la posibilidad de crear lesiones de tipo local debido a la inoculacin de sus-

tancias irritantes; solo se aconseja en aquellas situaciones en que no se puede emplear la va oral. La distribucin de frmacos en el organismo de los nios puede verse afectada por la diferente composicin corporal, el desarrollo progresivo de las barreras fisiolgicas y la diferente composicin proteica de los fluidos corporales, entre otros; el agua corporal total representa un porcentaje superior en relacin con el adulto, por lo que los frmacos hidrosolubles se disuelven ms y son necesarias dosis relativamente superiores a las del adulto (ejemplo, penicilinas, aminoglucsidos); debe tenerse en cuenta en pediatra, donde es fcil encontrar una situacin de deshidratacin y al dar dosis mayores en esta situacin se pueden provocar efectos indeseables, lo contrario pasa con los liposolubles que requieren menor dosis. Los recin nacidos tienden a presentar una concentracin muy aumentada de frmaco libre en plasma por alteraciones en la capacidad de fijacin a las protenas del plasma, esta situacin puede ser peligrosa para aquellos frmacos con margen teraputico estrecho o una elevada tendencia a unirse a las protenas plasmticas como la fenitona. Tambin se conocen alteraciones del metabolismo: inmadurez de los sistemas enzimticos inactivadores de frmacos (ejemplo, cloranfenicol) y existencia de rutas alternativas del metabolismo (ejemplo, paracetamol). Hay situaciones paradjicas en las que los frmacos se metabolizan ms rpido en el nio que en el adulto, como la teofilina. La eliminacin de frmacos tambin puede verse afectada por la inmadurez renal transitoria que caracteriza esta etapa, por lo que se deben hacer ajustes de dosis cuando se emplean frmacos cuya nica va de excrecin es el rin (ejemplo, ampicilina, kanamicina, etc.). No existen reglas fijas para el clculo de la dosis ptima de un determinado medicamento para su utilizacin en nios; la edad del nio como gua para el ajuste de dosis puede provocar errores graves al no tener en cuenta las amplias variaciones en el peso de los nios de un mismo grupo de edad; tampoco el ajuste de dosis basado exclusivamente en el peso parece una aproximacin adecuada porque es frecuente que se obtengan dosis inferiores; la aplicacin del clculo de dosis segn la superficie corporal parece proporcionar una mejor estimacin y se basa en la relacin entre la superficie corporal y parmetros fisiolgicos como el gasto cardaco, funcin respiratoria, filtracin glomerular y otros que tienen relacin con el metabolismo y la excrecin de frmacos. Teniendo en cuenta que la superficie corporal es proporcionalmente mayor que el peso, mientras menor tamao tenga el nio, las dosis calculadas mediante este mtodo sern proporcionalmente mayores que las calculadas nicamente en funcin del peso corporal. Sin embargo, el ajuste de la dosis por este mtodo en los prematuros y recin nacidos no es adecuado. Dosis = superficie corporal (m2 / 1,8) dosis adulto

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La superficie corporal puede obtenerse de nomogramas que utilizan para el clculo, el peso y la talla del nio. Uso de medicamentos en los ancianos. Este grupo poblacional tiene cada vez una proporcin mayor en relacin con la poblacin general como consecuencia del aumento de la esperanza de vida, por tanto podemos considerar que se va produciendo un aumento de personas consumidoras de frmacos con una situacin fisiolgica especial, ya que segn se envejece se van produciendo cambios en la cintica y en el efecto de los medicamentos, con lo cual aumenta todava ms la variabilidad interindividual de las dosis necesarias para lograr un efecto farmacolgico. Esto trae como consecuencia problemas econmicos (los ancianos utilizan ms los servicios mdicos y la mayora de las consultas terminan con una prescripcin, por lo que es un grupo generalmente polimedicado, y el gasto en medicamentos es mayor), y problemas con la toma del medicamento (error en la dosis, confusin con la pauta de administracin y no cumplimiento del tratamiento, lo cual aumenta con la toma de ms de 2 medicamentos). Por las caractersticas propias del envejecimiento, aumenta la probabilidad en este grupo de que aparezcan efectos indeseables a los medicamentos, es decir, la poblacin anciana por el solo hecho de ser anciana tiene un factor de riesgo adicional de sufrirlos. Adems, el perfil de los medicamentos que ms se usan es cualitativamente diferente al resto de la poblacin (frmacos cardiovasculares, AINE, psicofrmacos) y las reacciones adversas de los medicamentos son ms graves. Las principales modificaciones, fisiolgicas y patolgicas, de la farmacocintica y la farmacodinamia en el anciano son las que aparecen en la tabla 11.1. Farmacocintica. La absorcin de frmacos se ve alterada por disminucin de la produccin de cido gstrico,

del vaciamiento gstrico, de la motilidad gastrointestinal, del flujo sanguneo gastrointestinal y del rea de absorcin. La distribucin se afecta por disminucin de la masa corporal (a expensas principalmente de la masa muscular), un aumento de la proporcin de grasa y disminucin de la de agua, disminucin de la albmina plasmtica y modificaciones de la perfusin hstica; la albmina plasmtica transporta principalmente frmacos cidos como los AINE y como consecuencia puede haber un aumento de la fraccin libre de estos frmacos y un aumento de su toxicidad. La disminucin del flujo sanguneo heptico y la capacidad metablica del hgado afecta la inactivacin de frmacos, sobre todo se afectan las reacciones de oxidacin, reduccin e hidrlisis, as puede verse afectado el metabolismo del propranolol y el diazepam. La excrecin se ve afectada por la disminucin de la secrecin tubular y la disminucin del filtrado glomerular, por lo tanto los frmacos que ms se afectan son aquellos que se eliminan de forma inalterada por la orina como la digoxina, los aminoglucsidos, la cimetidina y los IECA. Farmacodinamia. Aumento de la permeabilidad de la barrera hematoenceflica, por lo que ms cantidad de frmacos llegan al SNC y por ello ms efectos a este nivel; distribucin desigual del flujo sanguneo, pues va disminuyendo probablemente debido a la arteriosclerosis, aunque hay rganos que se mantienen ms perfundidos; modificaciones de los receptores en cuanto a nmero o aumento de su sensibilidad, por ejemplo aumento de la sensibilidad del receptor ATPasa Na-K dependiente sobre el que acta la digoxina, lo cual puede explicar el mayor riesgo de intoxicacin que presentan los ancianos con este frmaco; disminucin de los niveles de neurotransmisores y alteraciones de la homeostasia. Esta poblacin tiene una disminucin de

Tabla 11.1. Ejemplos de medicamentos con cambios en la farmacocintica y

farmacodinamia cuando se administran en ancianos

Medicamentos Atenolol, digoxina, omeprazol, levodopa Propranolol, teofilina, fentanil, diltiazem Warfarina, verapamilo, diazepam, morfina, halotano, etc.
Agonistas y antagonistas betaadrenrgicos Clortalidona, verapamilo, disopiramida, digoxina, ticlopidina, cefalosporinas, penicilinas, insulina, diazepam, meperidina, imipramina, etc. Aminoglucsidos, amantadina, cimetidina, alopurinol, litio

Alteraciones en el anciano
Aumento de su biodisponibilidad Disminucin de su metabolismo Mayor sensibilidad a su accin

Menor sensibilidad a su accin

Aumento del tiempo de vida media Disminucin de su excrecin renal

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la sensibilidad de los barorreceptores, de manera que son ms susceptibles de padecer hipotensin ortosttica. Debido a estas modificaciones y al amplio uso de los medicamentos, en estos pacientes se han definido algunos criterios bsicos de prescripcin como son: 1. Es necesario un tratamiento con frmacos? Porque muchas enfermedades o sntomas que sufre el anciano no necesitan el uso de medicamentos y se pueden confundir situaciones propias del envejecimiento con sntomas de diferentes enfermedades; sin embargo, no se deben dejar de administrar medicamentos o poner un tratamiento por miedo a la edad del paciente, sobre todo cuando este puede mejorar la calidad de vida del paciente. 2. Cul es el producto ms adecuado? Porque la probabilidad de que se presenten efectos indeseables es mayor en este tipo de paciente. As, en los ancianos se observa mayor incidencia de confusin por AINE, antihistamnicos H-2 y anticolinrgicos, de depresin por betabloqueadores, diurticos y benzodiazepinas, y cadas por hipotensin con el uso de psicofrmacos y antihipertensivos. 3. Prescribir el menor nmero posible de ellos, porque adems de aumentar el riesgo de interacciones medicamentosas, tambin aumenta el de cometer errores con la administracin de los medicamentos. 4. Qu tipo de forma farmacutica se debe utilizar? Porque mientras ms diferentes son estas, cuando se receta ms de un medicamento, ms fcil y seguro es emplearlas. 5. Debe darse la dosis habitual o cambiarse la pauta de administracin? Por lo general, el anciano necesita una

dosis menor que el adulto joven, y las pautas de dosificacin deben ser lo ms sencillas posibles, la administracin una vez al da debe utilizarse siempre que sea posible. 6. Es necesario un tratamiento continuo? Las pautas de tratamiento deben ser revisadas de forma regular, de manera que se pueda suspender la administracin de los frmacos que ya no se necesitan, adems los ancianos tienden a almacenar medicamentos, por lo que se debe ser muy cuidadoso con la cantidad total de frmacos que se prescriben y de su necesidad. Uso de medicamentos en el embarazo. Al prescribir frmacos a la embarazada debemos tener presente 3 aspectos: 1. Los riesgos para el feto. 2. Las modificaciones producidas en el embarazo que alteran la respuesta de la madre a los frmacos. 3. El riesgo de alteraciones en la dinmica del parto. Riesgos para el feto. Los riesgos a los que se expone el feto cuando se administran frmacos a la madre son efectos teratognicos, que se producen principalmente en el primer trimestre del embarazo, efectos sobre el desarrollo que pueden producirse durante todo el embarazo y efectos secundarios que se producen sobre todo en el tercer trimestre. Existen pocos frmacos teratgenos para los que se ha demostrado una asociacin causa-efecto (tabla 11.2), en muchos casos es difcil separar la influencia del frmaco sospechoso de la de otros frmacos o de factores ambientales, genticos u otros desconocidos. Los medicamentos, por s solos, no parecen provocar anomalas congnitas: mltiples factores parecen influir

Tabla 11.2. Ejemplos de frmacos con efectos perjudiciales durante el embarazo. Frmacos
Alcohol Aminoglucsidos Anticoagulantes orales Barbitricos Cotrimoxazol Carbamazepina Fenitona IECA Ketoconazol Fluorquinolonas Salbutamol Tetraciclinas Tiacidas

Comentarios
Su ingesta diaria es teratgena. Retraso crecimiento fetal Dao en el nervio estatoacstico Teratgenos. Hemorragias fetales Malformaciones congnitas. Depresin neonatal Riesgo teratgeno. Kerncterus Malformaciones craneofaciales y de las manos Malformaciones congnitas. Retardo mental Problemas esquelticos. Oligohidramnios Teratgeno Daan los cartlagos en animales jvenes Dosis elevadas alteran la dinmica del parto Trastornos dentales en el feto. Hepatoxicidad materna Trombocitopenia

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(carencias nutricionales, predisposicin gentica, enfermedades maternas, factores ambientales, estrs). Algunos criterios epidemiolgicos que pueden ayudar a diagnosticar el efecto teratognico por frmacos son un aumento brusco de la incidencia de una anomala congnita, el aumento del consumo de un medicamento, la asociacin entre el uso del frmaco al inicio del embarazo y el efecto teratognico, as como la ausencia de otros factores comunes que pueden explicar el efecto teratgeno. Modificaciones en la madre. Durante el embarazo se producen cambios fisiolgicos que alteran la respuesta a los frmacos, sin embargo su influencia sobre las caractersticas farmacocinticas o farmacodinmicas no es bien conocida, ya que a las embarazadas tambin se les excluye de los ensayos clnicos. Los cambios se producen de manera gradual, se acentan en el tercer trimestre y vuelven a los valores normales unas semanas despus del parto. Los cambios farmacocinticos consisten en: 1. Absorcin. Una disminucin de la secrecin gstrica y aumento de la secrecin de moco que elevan el pH gstrico, y aumento del flujo sanguneo intestinal. La accin de frmacos inhalados, como el salbutamol u otros 2 adrenrgicos, est aumentada por el aumento del volumen-minuto y del flujo sanguneo pulmonar. 2. Distribucin. En el ltimo trimestre aumenta la volemia, el gasto cardaco y el flujo sanguneo renal, pulmonar y uterino, as como reduccin de la albmina plasmtica, por lo que la distribucin de frmacos que se unen en un alto porcentaje a las protenas del plasma disminuye (fenobarbital, fenitona, diazepam, etc.). 3. Metabolismo. Aumento del metabolismo de frmacos que dependen de la capacidad metablica heptica (carbamazepina, teofilina, fenitona, fenobarbital) que se atribuye a la accin inductora de la progesterona, pero no vara el flujo sanguneo heptico, por lo que no se afecta el aclaramiento de frmacos con alta fraccin de extraccin (labetalol, propranolol). Tambin se ha reportado una disminucin del metabolismo del diazepam y la cafena por los estrgenos. 4. Excrecin. Aumento del filtrado glomerular y del flujo renal que suelen normalizarse en el tercer trimestre, el aumento del filtrado glomerular se acompaa de un incremento en el aclaramiento de creatinina y de frmacos que se excretan por el rin (-lactmicos, aminoglucsidos, digoxina). Los cambios farmacodinmicos son menos conocidos, se ha descrito que la accin de la heparina disminuye, por lo que se requieren dosis ms elevadas, as como hay una mayor sensibilidad a la accin hepatotxica de las tetraciclinas y la eritromicina, y mayor sensibilidad tambin a la accin de la insulina.

Riesgo de alteraciones en la dinmica del parto. Por ejemplo, el uso moderado de AINE en el tratamiento del dolor y la inflamacin parece relativamente seguro cuando se utilizan en tratamientos cortos, de forma puntual y en bajas dosis; sin embargo, la inhibicin de las prostaglandinas en las ltimas semanas de la gestacin puede disminuir las contracciones uterinas, lo cual prolonga la gestacin y la duracin del parto, y provocar cierre prematuro del ductus arterioso e hipertensin arterial pulmonar en el recin nacido. Por este motivo, prcticamente todos los AINE se clasifican como categora D de la FDA durante este perodo; de ser necesario emplearlos, se recomienda usarlos en bajas dosis, en tratamientos cortos o de forma ocasional, y evitarlos durante el tercer trimestre y a trmino, as como utilizar preferiblemente los AINE de vida media ms corta para minimizar la acumulacin en el feto. Pautas generales para el uso de frmacos en el embarazo. Se debe tener en cuenta que el mayor riesgo de embriotoxicidad se produce antes de que la mujer nota que est embarazada y acude al mdico, ya que son importantes las medidas preventivas, pero tampoco se debe impedir el tratamiento con frmacos en la gestante, por lo que deben valorarse los beneficios y los riesgos conjuntamente. Ante esto, algunas pautas especficas del uso de frmacos en la gestante son: 1. Considerar la posibilidad de embarazo en toda mujer en edad frtil que acude a la consulta y es tributaria de un tratamiento farmacolgico. 2. No considerar inocuo ningn frmaco. 3. Evitar el uso de frmacos nuevos. 4. Usar las menores dosis eficaces posibles. 5. Tener en cuenta las modificaciones ya descritas que se producen durante el embarazo. Uso de medicamentos durante la lactancia. El epitelio de la glndula mamaria se comporta como una barrera de carcter lipdico que separa el plasma de la leche. Las sustancias de pequeo peso molecular, no electrlitos hidrosolubles, pueden pasar a la leche por difusin simple y se establece as un rpido equilibrio entre las concentraciones en la leche y las concentraciones plasmticas. Para algunos frmacos parecen existir mecanismos de transporte activo selectivos. Sin embargo, la mayor parte de ellos son cidos o bases dbiles que pasan a la leche cuando se encuentran en forma no ionizada y no unidos a protenas plasmticas. Su concentracin final en la leche depender de la diferencia de pH entre esta y el plasma, del grado de ionizacin del frmaco al pH fisiolgico (determinado por su pKa), de su capacidad de fijacin a las protenas plasmticas y de su liposolubilidad. Al ser el pH del plasma superior al de la leche, esta acta como una trampa inica para los frmacos que son bases dbiles. Lo contrario ocurrir con los cidos dbiles (Fig. 11. 3) .

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L e c h e m a te r na (p H 7) Io n i z a d o

P la sm a ( pH 7 ,4 ) Io n i z a d o B a se s d bi le s: a l se r l a l ec h e m c id a , s ti e n d e a re te n e r lo s frm a c os q u e so n b a se s d b il e s

N o io n iz a d o N o io n iz a d o Fuente: Bada A, Salv M. Reacciones adversas de los medicamentos y enfermedades iatrgenas, 1980:789. Fig. 11.3. Paso de los frmacos a la leche segn sus caractersticas fisicoqumicas.

N o io n iz a d o

N o io n iz a d o ` c id o s d b i l es : c o m o e l p l a sm a es m s a l c a li n o , lo s f a c o s q u e so n id o s d b i le s rm c se e n cu e n tra n m e n o s c o nc e n tra d os e n la l e c h e

Io n i z a d o

Io n i z a d o

Una buena parte de los medicamentos administrados a la mujer pueden pasar a la leche. Las concentraciones alcanzadas suelen ser muy pequeas y dependen principalmente de la cantidad presente en plasma y de su liposolubilidad. No obstante, teniendo en cuenta que un lactante consume diariamente entre 600 y 1 000 mL de leche, la medicacin de la madre puede traer la aparicin de efectos farmacolgicos y/o txicos en el recin nacido. Si bien, como regla general, es aconsejable que durante el perodo de lactancia se evite la administracin de medicamentos a la madre, puede no ser conveniente privar a esta del tratamiento en determinadas afecciones. Si consideramos las ventajas de la lactancia materna respecto a otros mtodos de alimentacin, atenerse a esta regla es muy difcil. Ante la disyuntiva de proseguir la lactancia o de interrumpirla, debemos considerar que hay: 1. Frmacos que alcanzan altas concentraciones en la secrecin lctea y, como consecuencia, pueden causar toxicidad en el nio, ese es el caso del meprobamato, indometacina, atenolol, cimetidina, aminoglucsidos y ranitidina. 2. Frmacos que, pese a no alcanzar altas concentraciones, poseen una potente actividad txica sobre el lactante o pueden dar lugar a fenmenos de hipersensibilidad (anticoagulantes orales, aspirina, fenobarbital, cloranfenicol, tetraciclinas, antineoplsicos, marcadores radiactivos). 3. Frmacos que pueden inhibir la secrecin de leche (tiazidas, bromocriptina, contraceptivos orales, L-dopa, IMAO, altas dosis de vitamina B6). 4. Frmacos que por sus caractersticas fisicoqumicas por ejemplo de carcter bsico se acumulan en la leche con ms facilidad que los frmacos de carcter cido, este es el caso de los antihistamnicos. 5. Frmacos que no pasan a la leche o pasan en cantidades mnimas (anticidos, cloroquina, bisacodilo, colestirami-

na, furosemida, heparina, cefalosporinas, propranolol, verapamilo, etc.). Deben evitarse siempre los frmacos innecesarios y aquellos sobre los que no hay informacin, tambin la automedicacin que incluye sustancias aplicadas en el pecho, el hbito de fumar, el caf y el alcohol. Las caractersticas farmacocinticas del frmaco, en la madre y en el nio, tambin se deben tener en cuenta: 1. En la madre, aumentos de las concentraciones plasmticas del frmaco (por interacciones medicamentosas, insuficiencia renal o heptica), aumentan las concentraciones en la leche materna. 2. En el nio, la absorcin de los frmacos puede estar aumentada al tener este un intestino inmaduro y vara en cortos perodos, al igual que la capacidad metablica y excretora.

Interacciones medicamentosas
La administracin de varios frmacos es ms a menudo la regla que la excepcin. As, cuando 2 frmacos se administran simultneamente a un paciente pueden provocarse fenmenos de sinergismo o antagonismo, o pueden producirse modificaciones en su farmacocintica que llevan a un aumento o a una disminucin de sus efectos. Si tenemos en cuenta que los excipientes que contienen los medicamentos, adems del principio activo, tambin pueden tener su papel, las interacciones entre medicamentos pueden resultar ilimitadas; pero la trascendencia clnica de estas interacciones es escasa: segn las publicaciones solo el 10 % de las interacciones reportadas en la literatura se hacen clnicamente identificables. Esta discrepancia se ha atribuido a la carencia de estudios sistemticos al respecto,

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por lo que el riesgo real de sufrir una interaccin medicamentosa es difcil de establecer y no significa que su estudio y control deban descuidarse. La mayora de las interacciones pueden predecirse si se conocen los efectos farmacodinmicos, las caractersticas farmacocinticas y el mecanismo de accin de los frmacos que interactan. Las de mayor importancia se observan con frmacos que tienen efectos txicos graves y bajo ndice teraputico, de modo que cambios muy pequeos en las concentraciones plasmticas provocan consecuencias graves y las ms comunes se observan con frmacos que actan sobre el SNC como benzodiazepinas, antidepresivos, barbitricos, antihistamnicos, alcohol, anticonvulsivos, etc. El resultado de una interaccin no siempre es nocivo, existen sinergismos convenientes en teraputica como es el uso de antimicrobianos -lactmicos con aminoglucsidos o inhibidores de las -lactamasas, el uso de betabloquedores con diurticos en el tratamiento de la hipertensin arterial, etc. Existen factores que pueden favorecer la aparicin de interacciones entre medicamentos: factores dependientes del frmaco ( la polifarmacia, uso de frmacos con alta afinidad por las protenas del plasma, uso de frmacos que aumentan o disminuyen el metabolismo de otros, frmacos con estrecho margen teraputico o con una elevada pendiente de la curva dosis respuesta) y factores dependientes del paciente (automedicacin, ancianos, presencia de enfermedades que afecten la farmacocintica o farmacodinamia del medicamento). Los efectos debidos al desplazamiento de algunos frmacos de sus puntos de fijacin a las protenas plasmticas pueden ser ms marcados en pacientes con hipoalbuminemia e insuficiencia renal o insuficiencia heptica grave. Variabilidad individual. Las interacciones entre medicamentos pueden presentarse en unos individuos y no en

otros, debido, sobre todo, a diferencias interindividuales en las velocidades iniciales de metabolizacin y en la sensibilidad a los inductores enzimticos, aunque tambin pueden estar sometidas a un control gentico. As por ejemplo el efecto inhibidor de la isoniacida sobre el metabolismo de la fenitona suele tener importancia clnica solo entre los acetiladores lentos de la isoniacida. Clasificacin de las interacciones. Segn el mecanismo farmacolgico responsable pueden ser: 1. De carcter farmacocintico. Un frmaco desencadenante provoca cambios en la absorcin, la distribucin, el metabolismo o la excrecin del frmaco objeto. 2. De carcter farmacodinmico. Como la interaccin entre agonistas y antagonistas en los receptores o sistemas fisiolgicos. 3. De carcter mixto. Se producen alteraciones en la farmacocintica y en la farmacodinamia. 4. De carcter fisicoqumico. Cuando los frmacos se mezclan para ser administrados pueden inactivarse o precipitar, aunque tambin pueden ocurrir interacciones dentro del organismo, algunos ejemplos son la inactivacin de la carbenicilina por la gentamicina, reacciones entre penicilinas y fenitona, y entre hidrocortisona y heparina, fenitona con dextrosa 5 % en infusin, entre otros. Se han demostrado muchas incompatibilidades y por regla general los frmacos no deben mezclarse a menos que se haya demostrado bien que no existen interacciones entre ellos. Interacciones farmacocinticas Absorcin. Las interacciones por alteraciones de la absorcin gastrointestinal pueden deberse a diferentes causas como cambios en el pH o en la motilidad (los anticoli-

Tabla 11.3. Ejemplos de interacciones por aumento del metabolismo Agente inductor
Barbitricos

Frmacos cuya actividad disminuye

Cloranfenicol, anticonceptivos, esteroides, digitoxina, dipirona, fenitona, griseofulvina, metronidazol, warfarina, doxiciclina, etc. Anticonceptivos, warfarina, doxiciclina, etc. Anticonceptivos, esteroides, meperidina, teofilina, metadona, etc. Anticonceptivos, warfarina, etc. Cloranfenicol, anticonceptivos, esteroides, verapamilo, hipoglicemiantes orales, warfarina, antivirales (indivanir, ritonavir), ibuprofeno, etc. Teofilina, clomipramina, cafena, etc. Fenitona

Carbamazepina Fenitona Griseofulvina Rifampicina

Tabaco Teofilina

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Tabla 11.4. Ejemplos de interacciones por inhibicin del metabolismo Agente inhibidor
Amiodarona Cloranfenicol Cimetidina

Frmacos cuya actividad aumenta

Warfarina Dicumarol, fenitona, paracetamol, tolbutamina Alcohol, benzodiazepinas, carbamazepina, lidocana meperidina, propranolol, teofilina, warfarina Prednisolona Teofilina Fenitona, warfarina Carbamazepina, warfarina, teofilina, estatinas Antidepresivos tricclicos, warfarina Betabloqueadores, codena, tioridacina Insulina, sulfonilureas Macrlidos, anticlcicos, ciclosporina A, esteroides, tamoxifeno, fentanil, estatinas, sildenafil Warfarina Lidocana Carbamazepina Ibuprofeno, piroxicam, losartn, warfarina, diclofenac

Ciclosporina Ciprofloxacino Disulfiram Eritromicina Fenilbutazona Fluoxetina IMAO Ketoconazol

Metronidazol Propranolol Verapamilo Zafirlukast

nrgicos reducen la absorcin de paracetamol por retardo del vaciamiento gstrico mientras que la metoclopramida lo acelera y aumenta la absorcin de este analgsico), formacin de complejos insolubles (anticidos con tetraciclinas), interaccin con los alimentos (los alimentos disminuyen la absorcin del captopril y aumentan la de griseofulvina), trastornos en el metabolismo intestinal (la vitamina C aumenta el nivel plasmtico de etinilestradiol por interferir en su sulfatacin intestinal), etc. Distribucin. Los frmacos que se fijan en un alto porcentaje a las protenas plasmticas (warfarina, fenitona, tolbutamida, sulfamidas, salicilatos, valproato) pueden interaccionar entre s y ser desplazados de sus sitios de unin ocasionando un aumento de la fraccin libre (activa). Sin embargo, a menos que la administracin sea en forma de bolo por va intravenosa, este desplazamiento no tiene trascendencia clnica, ya que el aumento de los niveles libres determina un aumento en la fraccin de excrecin y reduce la concentracin total del frmaco desplazado. De este modo, aunque la fraccin libre, como consecuencia de la interaccin, sea mayor, en trminos absolutos resulta casi igual a la existente antes de la interaccin. Recordar que la excrecin depende, en parte, de la extraccin metablica heptica, por lo que el mecanismo compensatorio sealado ser eficaz mientras la biodegradacin del frmaco est preservada. Cuando esto ltimo no ocurre, se producen desajustes en las dosis y constituye un ejemplo de interaccin de carcter mixto (afectacin de la distribucin y el metabolismo), ejemplos: warfarina y fenilbutazona, valproato y fenitona.

Metabolismo. La biotransformacin de los frmacos est sujeta a control gentico, por lo que las interacciones dependientes de alteraciones en tales mecanismos muestran una amplia variabilidad individual, lo que dificulta su prediccin. Por otra parte, se conocen frmacos inductores o inhibidores del metabolismo heptico (tablas 11.3 y 11.4). Muchos frmacos aceleran o inhiben su propio metabolismo y el metabolismo de otros por induccin de las enzimas microsomales hepticas y de la mucosa gastrointestinal. El fumar tambin causa induccin del metabolismo de frmacos como la teofilina, el propranolol, los antidepresivos tricclicos y las heparina. La inhibicin del metabolismo por frmacos puede provocar respuestas exageradas y aumentar el riesgo de toxicidad, el principal mecanismo es la competencia reversible por el sitio de unin a la enzima. Excrecin. Muchos frmacos y metabolitos de frmacos de naturaleza cida comparten el mismo sistema de transporte activo en el tbulo proximal y pueden competir entre s por la secrecin renal; un frmaco puede, por tanto, interferir con la excrecin renal de otro y dar lugar a una acumulacin y toxicidad del primero, algunos ejemplos de frmacos que pueden presentar este tipo de interaccin entre s son las sulfamidas, la acetazolamida, las tiacidas, la clorpromacina, la indometacina, los salicilatos, el probenecid, las penicilinas, el dicumarol y el metotrexato entre otros. Algunas de estas interacciones tienen ventajas en teraputica, por ejemplo cuando se aade probenecid al tratamiento con penicilinas para elevar la concentracin plstica de estas ltimas.

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La interferencia con la excrecin renal producida por cambios en el pH urinario no tiene significacin clnica porque la mayor parte de los frmacos son eliminados de forma inactiva por el rin. Interacciones farmacodinmicas. Estas interacciones se deben a acciones al nivel de los receptores o de sistemas fisiolgicos: administrar a la misma vez agonistas y antagonistas sobre un mismo tipo de receptor (salbutamol y propranolol, por ejemplo); tambin surgen cuando se administran frmacos con acciones aditivas sobre el mismo sistema y su administracin conjunta expone al paciente a riesgos: la administracin de un betabloqueador y verapamilo provocara una severa depresin de la contractilidad miocrdica. Se han descrito tambin interacciones cuando un frmaco modifica la sensibilidad hstica en otro: aumento de la toxicidad de los digitlicos en pacientes que toman diurticos ahorradores de potasio. Para minimizar la ocurrencia de interacciones entre medicamentos es conveniente: 1. Preguntar al paciente qu otros frmacos toma cuando prescribimos uno nuevo, incluyendo plantas medicinales u otros remedios que el paciente puede considerar que no son medicamentos y que adems entienda, por ejemplo, qu toma para el dolor. 2. Evitar la polifarmacia siempre que sea posible o limitar el nmero de frmacos que se prescriben. 3. Si se requiere el uso de varios frmacos en un paciente, evitar los que se sabe pueden provocar interacciones clnicamente importantes o de difcil control. 4. Realizar pocos cambios en el tratamiento, pues de existir muchos hay que prever cambios de dosis de algunos frmacos. 5. Vigilar estrechamente a los pacientes tratados con frmacos como anticoagulantes orales, anticonvulsivos, citostticos, digoxina, psicofrmacos. 6. Instruir al paciente de los riesgos que tendra si hace cambios en el tratamiento o consume otros medicamentos sin prescripcin mdica.

fuente de informacin objetivamente sesgada, a veces ms comercial que cientfica. La industria farmacutica gasta del 15 al 20 % de su presupuesto anual en promocin, fenmeno mucho mayor en los pases subdesarrollados; donde las inversiones en investigacin y desarrollo son menores que en los pases de origen de las compaas multinacionales. Lejos de tener algn valor educativo, la mayora de estos materiales informativos tienden a exagerar los beneficios y a minimizar los riesgos de su uso. Los mdicos tienen que saber que esa comercializacin nunca les proporciona toda la informacin comparativa necesaria para prescribir de modo racional y eficaz respecto al costo; por ello, tiene importancia decisiva que los estudiantes de medicina y los mdicos jvenes conozcan al comienzo de su carrera el modo de evaluar el material producido comercialmente y de obtener fuentes de informacin que les permitan ser buenos profesionales. Hay que saber identificar, leer crticamente, e interpretar la informacin de las publicaciones cientficas disponibles. Estas actividades requieren la aplicacin de criterios clnicos y epidemiolgicos rigurosos para evaluar la pertinencia, la metodologa del diseo y las conclusiones planteadas. Pero esta actividad es difcil y consume tiempo, del que muchas veces no se dispone, de ah la importancia de elaborar guas y protocolos de tratamiento con informacin procesada. A la predileccin de los pacientes, y por desgracia de los mdicos, por los frmacos nuevos contribuye tambin la divulgacin en los medios masivos como peridicos, revistas, Internet, a veces ms preocupados por la noticia que por lo cientfico, que generalmente no es su objetivo, divulgan los supuestos beneficios e "inocentemente" favorecen el uso irracional. Para resolver este problema se recomienda consultar distintos tipos de informacin, comparar sus ventajas e inconvenientes y elegir las que consideremos ms convenientes. Se dispone de muchas fuentes de informacin sobre medicamentos. Algunas de ellas con sus principales caractersticas presentamos en este texto: 1. Libros de referencia. Un aspecto importante para elegirlos es la frecuencia de sus nuevas ediciones. 2. Catlogos comerciales. Generalmente no incluyen valoraciones comparativas entre medicamentos anlogos. 3. Formularios. Ms orientados a los frmacos que a las enfermedades, incluyen los medicamentos que se usan en el pas, pero sin compararlos entre ellos. 4. Boletines sobre medicamentos. Los independientes de los laboratorios farmacuticos, no financiados por estos, dan recomendaciones prcticas basadas en las com-

Informacin sobre medicamentos

Los conocimientos sobre los medicamentos cambian constantemente: se introducen nuevos frmacos en el mercado y los que estaban disponibles se conocen ms o se retiran. Las fuentes de informacin se vuelven rpidamente obsoletas o errneas, los libros de texto pierden actualidad con rapidez, por lo que se hace difcil mantenerse al da en relacin con los medicamentos. La informacin sobre medicamentos procede, en la mayor parte, de los propios fabricantes, por tanto es una

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5.

6.

7.

8.

paraciones entre las diferentes alternativas teraputicas. Ejemplos: Drug and Therapeutics Bulletin y Medical Letter. En nuestro pas se edita, para la atencin primaria de salud, el Boletn de Informacin Teraputica por el Centro de Desarrollo de la Farmacoepidemiologa. Revistas mdicas. Las ms confiables son las que sus artculos son revisados por expertos antes de su publicacin, esto se menciona en sus normas para publicar. Algunas no son independientes: se caracterizan por presentar ms anuncios que texto, son gratuitas, presentan la informacin en un formato aceptable y son deficientes en la publicacin de editoriales crticos. Los suplementos de revistas a menudo son financiados por los laboratorios. Educacin de posgrado. Esta es otra forma de mantenerse al da y poner en prctica los conocimientos adquiridos. Centros de informacin de medicamentos. En estos centros se puede obtener informacin sobre medicamentos, intoxicaciones, etc. Por lo general, tienen acceso a grandes cantidades de datos y ayudan al profesional a resolver problemas ms o menos urgentes de la atencin mdica. Informacin electrnica. Estos sistemas almacenan todo tipo de informacin sobre frmacos, pero se necesitan recursos para acceder a ella.

Bibliografa
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Se recomienda emplear, al menos, un ejemplar de cada una de estas fuentes de informacin: revistas mdicas, boletines de informacin de medicamentos, manuales de referencia y cursos de posgrado. Las limitaciones de las fuentes de informacin comerciales ya se han descrito, no se deben emplear de forma aislada sin consultar estas.

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Generalidades de la quimioterapia antimicrobiana

DRA. MARA DE LOS NGELES PEA MACHADO En la historia de la medicina el descubrimiento, desarrollo y aplicacin clnica de los antimicrobianos se consideran unos de los mayores avances en el campo de la teraputica, ya que permitieron un cambio radical en la morbilidad y mortalidad de las enfermedades infecciosas, aunque la utilizacin indiscriminada de estos ha provocado nuevos problemas. Los antimicrobianos constituyen un grupo de numerosos frmacos; antes de estudiar individualmente los que resultan esenciales para la atencin de las afecciones ms frecuentes, es necesario abordar aspectos generales donde se integran muchos de los contenidos de los captulos precedentes de este libro, que son principios bsicos para lograr que el medicamento seleccionado sea efectivo y seguro para el paciente y se administre correctamente, tarea difcil si tenemos en cuenta que existe gran cantidad de microorganismos capaces de producir enfermedades infecciosas que pueden provocar alteraciones locales y sistmicas, algunas muy graves y potencialmente irreversibles, como el shock sptico y la falla mltiple de rganos. El trmino antimicrobiano incluye a los medicamentos utilizados en la prevencin y el tratamiento de las enfermedades infecciosas, ya sean de origen natural o biosinttico (antibiticos) como los de origen sinttico puro (quimioterpicos). Genricamente, cuando nos referimos a los antimicrobianos tambin incluimos los antivirales y los antimicticos, mientras que se consideran antiparasitarios a los antiprotozooarios y los antihelmnticos. En materia de infecciones hay trminos que parecen sinnimos, pero no lo son; infeccin implica la implantacin, desarrollo y accin morbosa de agentes patgenos en el organismo; sepsis es una respuesta generalizada y grave a una infeccin; antimicrobianos, antispticos y desinfectantes, como veremos a continuacin, tambin se relacionan, pero son diferentes. La toxicidad selectiva que poseen los antimicrobianos permite su administracin por va sistmica. Los antispticos y los desinfectantes tambin se emplean para prevenir y tratar infecciones superficiales porque son sustancias que inhiben el crecimiento o destruyen los microorganismos patgenos, pero en general son muy txicos. Los antispticos solo se aplican tpicamente en los tejidos vivos como la piel y las mucosas intactas, por ejemplo, antes de operar o inyectar, mientras que los desinfectantes se utilizan en objetos inanimados, como equipos o instrumentos quirrgicos. Algunos antispticos, en concentraciones elevadas, se comportan como desinfectantes. En la tabla 12.1 se muestran ejemplos de estos agentes agrupados por su estructura qumica.

Tabla 12.1. Antispticos y desinfectantes Grupos qumicos

Fenoles, cresoles y resorcinoles Alcoholes Aldehdos cidos Halgenos Agentes oxidantes Metales pesados Mercuriales orgnicos Compuestos de plata Sales de zinc Compuestos amonio cuaternarios Otros

Ejemplos
Fenol Etanol Formaldehdo cido actico Iodo e iodoforos Cloro y cloroforos Perxido de hidrgeno Merbromina, timerosal Nitrato de plata Oxido de zinc Cloruro de benzalconio Clorhexidina

El xito del tratamiento en las enfermedades infecciosas es el resultado de un proceso complejo que depende de la interaccin de numerosos factores relacionados (Fig. 12.1) : 1. Microorganismo o agente causal: a) Tipo de microorganismo. b) Sensibilidad a los antimicrobianos. c) Resistencia microbiana. d) Cintica del crecimiento.

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Fig. 12.1. Factores que se deben tener en cuenta para lograr el xito en el tratamiento de las infecciones.

2. Antimicrobiano: a) Familia o grupo farmacolgico. b) Espectro antimicrobiano. c) Farmacocintica. d) Dosificacin. e) Duracin del tratamiento. f) Farmacodinamia. g) Eficacia /seguridad/costo. h) Asociaciones. 3. Husped o paciente: a) Localizacin de la infeccin. b) Condiciones del foco. c) Problemas teraputicos especiales: Fisiolgicos (edad, gestacin, lactancia). Patolgicos (traumatismos o procedimientos invasivos que alteran los sistemas protectores o barreras naturales, inmunodepresin, insuficiencia renal, insuficiencia heptica, gravedad de la infeccin, etc.).

Microorganismo o agente causal

Es importante recordar que la vida en nuestro planeta no sera posible sin la presencia de los microorganismos, que no todos son perjudiciales y que algunos, adems, son beneficiosos. Todas las superficies del cuerpo humano poseen una flora bacteriana propia que lo protege de las infecciones por diversos mecanismos. Tambin es cierto que al utilizar un antimicrobiano, los microorganismos que la componen sufren alteraciones, pueden proliferar y causar suprainfecciones. En medicina, el trmino microorganismo patgeno se reserva para aquel que es capaz de producir enfermedad. Actualmente, el nmero y la diseminacin de estos agentes se han incrementado como consecuencia de muchos facto-

res entre los que podramos mencionar la destruccin del equilibrio ecolgico natural, los avances tecnolgicos, el aumento de la poblacin, el incremento de las migraciones, etctera. Tipo de microorganismo. Los agentes causales en el terreno de las infecciones son abundantes; se habla de microbios cuando se incluyen bacterias, virus y hongos; para los protozoos y los helmintos se utiliza el trmino de parsitos. Se considera que las bacterias, adems de ser un grupo heterogneo, causan ms infecciones que el resto de los microorganismos. Segn la capacidad de retener o no un colorante bsico, las bacterias se agrupan en grampositivas o gramnegativas, respectivamente, pero existen otras diferencias estructurales y funcionales que tienen implicaciones sobre el efecto de los antimicrobianos y de su toxicidad selectiva. Los microorganismos aerobios necesitan oxgeno para desarrollarse, los anaerobios no. La mayor parte de las infecciones por anaerobios derivan de la extensin de la flora endgena a lugares adyacentes como consecuencia de traumatismos o intervenciones quirrgicas. Sensibilidad. Resulta indispensable recoger muestras de sangre, orina, esputo, etc., en dependencia del sitio de la infeccin para realizar el diagnstico microbiolgico, es decir, identificar el agente causal y conocer su sensibilidad in vitro por medio del antibiograma, lo cual permite conocer la idoneidad de uno o varios antimicrobianos para el tratamiento de una infeccin particular (Fig. 12. 2). El anlisis de las muestras por medio de microscopia, tincin de Gram u otros mtodos puede proporcionar informacin confiable en una hora o ms acerca del agente patgeno microbiano. La bacteriologa anaerobia es ms compleja, por lo que los resultados pueden demorar. A estas muestras, adems, se les realizan pruebas cualitativas (mtodo por difusin en disco de Kirby-Bauer) y cuantitativas que incluyen la determinacin de la

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1. Una tcnica deficiente de obtencin de la muestra. 2. Muestras tomadas despus de iniciado el tratamiento antimicrobiano. 3. Sobrecrecimiento de agentes patgenos por la flora normal. 4. Infecciones debidas a microorganismos no cultivables que requieren otro tipo de estudio como Rickettsia, Mycoplasma pneumoniae, Bordetella pertussis y muchos tipos de virus, entre otros. 5. Contaminacin en los medios bacteriolgicos por agentes que colonizan al husped, pero que no le causan infeccin. Para descartar estos errores deben repetirse los estudios, siempre que sea factible. Frecuentemente en la prctica clnica, en el momento de comenzar el tratamiento, se ignora el agente o microorganismo patgeno, ya sea porque no es posible hacer el estudio o no se tienen los resultados, y existe un riesgo importante de morbilidad grave si se permite que la infeccin contine sin tratarse, lo cual justifica iniciar el tratamiento emprico basado, en parte, en la experiencia clnica y la situacin epidemiolgica. Resistencia. El empleo masivo de los antimicrobianos en medicina, veterinaria y agricultura, ha contribuido de forma importante a la aparicin, el incremento y la diseminacin de la resistencia microbiana. Es un problema global que disminuye las opciones teraputicas, se presenta tanto en infecciones hospitalarias como comunitarias y al aumentar las posibilidades de fracaso no solo aumenta la mortalidad, sino que tambin incrementa los costos de los tratamientos, ya que muchos microorganismos son resistentes a mltiples antimicrobianos, entre ellos podemos mencionar al Staphylococcus aureus, Pseudomonas spp., Neisseria gonorroeae y Mycobacterium tuberculosis. Cuando un agente patgeno puede multiplicarse en presencia de un antimicrobiano al que fue sensible anteriormente es porque ha sufrido alguna modificacin o ha adquirido nuevas propiedades que le permiten resistir a su accin. No es igual resistencia que insensibilidad; un microorganismo se considera insensible porque no posee el sitio diana o sitio de accin que permite la accin de ese antimicrobiano, por ejemplo, el Mycobacterium tuberculosis siempre fue insensible a las penicilinas; con los hongos y los virus ocurre lo mismo. Este fenmeno no es ms que la expresin de la historia evolutiva de los organismos vivos en su intento de adaptarse a un medio que le es hostil y est presente tambin en los parsitos multicelulares y en las clulas malignas. La resistencia puede ser especfica cuando se presenta para un antimicrobiano determinado, cruzada si incluyen otros qumicamente afines, mltiple cuando alcanza varios antimicrobianos, aunque no estn relacionados qumicamente. Cuando un nuevo antimicrobiano amenaza la supervivencia de un microorganismo, este desarrolla complejos mecanismos de resistencia para sobrevivir, y como general-

Fig. 12.2. La toma de muestra es muy importante para realizar el diagnstico microbiolgico.

concentracin inhibitoria mnima (CIM), capaz de inhibir la proliferacin o el crecimiento de la cepa estudiada y la concentracin bactericida mnima (CBM), que provoca la muerte del microorganismo. Alcanzar o superar la CIM es suficiente para tratar la mayora de las infecciones y la CBM es necesaria en caso de endocarditis, meningoencefalitis, osteomielitis u otras infecciones en pacientes inmunodeprimidos. La respuesta del tratamiento in vivo a veces no se corresponde con lo esperado por los resultados de las pruebas de sensibilidad in vitro, ya que este medio tiene limitaciones como veremos en la tabla 12.2. Adems, in vivo influyen otros factores relacionados con las propiedades famacocinticas del medicamento. As, la Salmonella tiphy es sensible in vitro a varios antimicrobianos, entre ellos los aminoglucsidos. Este microorganismo se disemina por va linftica y se desarrolla intracelularmente en el husped. Los aminoglucsidos no pueden acceder a esos sitios, mientras que otros antimicrobianos como el cloranfenicol, cotrimoxazol y ampicilina s llegan y alcanzan excelentes concentraciones. Tabla 12. 2. Condiciones que influyen en el desarrollo

de los microorganismos
In vitro
Cantidad del microorganismo inoculado Concentracin del antimicrobiano Tiempo de incubacin Sistema inmunitario del husped Constante Constante Constante No participa

In vivo
Variable Variable Variable S participa

Tambin existe la posibilidad de informes falsos negativos o falsos positivos debidos a:

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mente el frmaco se sigue utilizando, los grmenes sensibles mueren, pero los resistentes se siguen multiplicando. Se produce una seleccin de cepas resistentes y su poblacin se incrementa hasta que aparece un nuevo medicamento capaz de destruirlo. Los patgenos resistentes no son ms virulentos que los sensibles, pero resultan ms difciles de eliminar. Si analizamos la historia de la resistencia del Staphylococcus aureus, podemos entender lo rpido que se disemina este mecanismo de defensa en los microorganismos: 1928. Sir Arthur Fleming descubre la penicilina. 1941. Aplicacin clnica de este antimicrobiano. 1944. Aparecen las primeras cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la penicilina. 1948. Entre el 60 y 65 % de este microorganismo es resistente en los hospitales. 1956. Comienza a utilizarse espordicamente la vancomicina. 1959. Se introduce la meticilina. 1961. Aparecen las primeras cepas de Staphylococcus aureus hospitalario, resistente a la meticilina. 1979. Entre el 60 y 80 % de este microorganismo en la comunidad es resistente a la penicilina. 1986. El 8 % del Staphylococcus aureus hospitalario es resistente a la meticilina (SARM). 1992. La resistencia a la meticilina se incrementa al 40 % en los hospitales. Aumenta el uso de vancomicina como primera eleccin. 1997. Se detectan cepas de SARM hospitalario resistente a la vancomicina (SARV). Debemos destacar que la resistencia aparece primero en los hospitales, debido a mltiples condiciones que lo favorecen. En estos centros se calcula que entre el 30 y 50 % de los pacientes ingresados reciben tratamiento con antimicrobianos, a esto se aaden malas prcticas de uso como administrar dosis subteraputicas, tratamientos innecesariamente largos, utilizar compuestos de amplio espectro cuando un espectro reducido puede ser efectivo, entre otros. El abuso de antispticos y desinfectantes en la fabricacin de jabones, detergentes y otros artculos, las aplicaciones no mdicas como mezclar antimicrobianos con el pienso de animales o en forma de aerosoles para proteger los rboles frutales, son factores que favorecen la aparicin y diseminacin de la resistencia en la comunidad. La resistencia en las poblaciones bacterianas se transmiten: 1. De persona a persona por la bacteria. 2. De bacteria a bacteria por plsmidos. 3. De plsmido a plsmido (o cromosomas) por transposones. Como todo organismo vivo, las bacterias poseen una estabilidad gentica que mantienen las caractersticas de la

especie, pero tambin tienen tendencia a la variabilidad (fenotpica y genotpica), base de la evolucin de las especies. Las variaciones genotpicas se transmiten de forma hereditaria, a diferencia de las fenotpicas. En los microorganismos, los cambios genotpicos pueden producirse al nivel del cromosoma por mutacin o extracromosmico por plsmidos. La mutacin cromosmica generalmente se produce de manera espontnea, provocando un cambio en la secuencia de nucletidos de un locus especfico, no tiene mucha relevancia clnica, pero es importante en SARM y en el Mycobacterium tuberculosis. Los plsmidos son molculas de ADN extracromosmico libres en el citoplasma que se replican de forma independiente; en cada bacteria pueden encontrarse varias copias de un plsmido o varios tipos de plsmidos. Los que contienen genes portadores de resistencia a los antibiticos se denominan plsmidos -R- que son capaces de transmitirla de forma verdaderamente epidmica, por lo que son de gran importancia. El transposn es un segmento del plsmido que se integra a un aceptor de ADN y traspasa uno o ms genes portadores de resistencia de un plsmido a otro, o tambin de un plsmido a un cromosoma y viceversa. La resistencia multidroga se disemina de una forma particularmente eficiente y rpida por un nuevo mecanismo al que se le ha llamado genes cassettes y que contiene, al menos, 3 elementos bsicos: 1. Gene cassette: consiste en uno o varios genes de resistencia, atados a un sitio de reconocimiento pequeo. 2. Integrn: tambin llamado transposn especializado por ser una unidad de ADN mvil grande que puede estar localizado en un transposn. 3. Integrasa o recombinasa: es la enzima que inserta el o los genes cassettes en sitios nicos sobre el integrn. La transferencia de la resistencia entre bacterias de la misma o de diferentes especies ocurre por 3 mecanismos: conjugacin, transduccin y transformacin. La conjugacin es el mecanismo ms rpido e importante de transmisin de resistencia. El paso del ADN requiere del contacto o apareamiento entre la bacteria resistente y la sensible (Fig. 12.3); la resistente o macho posee la capacidad de sintetizar una estructura denominada puentes o pilis sexuales para establecer contacto con la aceptora o hembra y pasarle su ADN (cromosmico o extracromosmico) y, adems, puede transmitir la fertilidad o capacidad para sintetizar pilis sexuales; as la bacteria hembra, sensible y aceptora se convierte en macho, resistente y donadora. Usualmente ocurre con la misma especie, cuando se presenta en especies diferentes se habla de plsmidos promiscuos. La transduccin consiste en el paso del ADN cromosmico o extracromosmico desde una bacteria resistente hasta una sensible de la misma especie por medio de un bacterifago, tiene importancia para la transmisin entre especies de Staphylococcus o de Streptococcus.

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C ro m o so m a F a c to r R P ro c e so se x u a l

Cintica del crecimiento. Los microoganismos que se multiplican lentamente son menos sensibles a la accin del antimicrobiano que los de multiplicacin rpida. En la tuberculosis, el Mycobacterium tuberculosis se multiplica rpido en las cavernas, intermitente en los focos caseosos y lento dentro de los macrfagos, por lo tanto la eficacia del tratamiento va a depender de la actividad de los medicamentos contra las 3 poblaciones de bacilos, lo cual no se ha podido lograr con monoterapia.

Antimicrobiano
La primera decisin que debe tomar el mdico es la que determina si la administracin del antimicrobiano est indicada o no, de serlo, debe hacer una seleccin adecuada. Su administracin puede estar justificada en presencia, o incluso en ausencia de signos clnicos y microbiolgicos de infeccin. La iniciacin de un tratamiento antimicrobiano puede ser profilctica cuando el objetivo es prevenir la infeccin. Se considera teraputica emprica, si en el momento de comenzar el tratamiento se ignora el agente o microorganismo patgeno, ya sea porque no es posible hacer el estudio o no se tienen los resultados y el inicio del tratamiento no puede demorarse. Cuando al elegir el antimicrobiano se aisl e identific el agente causal y se conoce su sensibilidad, el tratamiento es especfico. Familia o grupo farmacolgico. Los antimicrobianos se pueden agrupar por su estructura qumica. No es objetivo de este captulo enumerar todos los medicamentos incluidos en esta clasificacin, no obstante en la tabla 12. 3 se muestran algunos ejemplos de cada grupo. Las diferencias en la respuesta clnica dependen ms de una utilizacin adecuada o no, que de la seleccin de uno u otro frmaco dentro del mismo grupo o familia. Como ocurre con otros frmacos "es mejor aprender a utilizar pocos bien, que emplearlos todos mal".

Fig. 12.3. Transmisin de la resistencia por el mecanismo de conjugacin.

La transformacin es el paso de ADN cromosmico libre a una bacteria y su posterior integracin en su cromosoma carece de importancia en la prctica clnica. Los mecanismos por los cuales los microorganismos resisten a la accin de los antimicrobianos son variados (Fig. 12. 4): 1. Impedir la entrada alterando la permeabilidad. 2. Impedir la entrada por expulsin activa o reflujo. 3. Destruirlo antes que acte mediante la produccin de enzimas que lo inactivan. 4. Impedir la unin al sitio diana o receptor alterando su estructura a ese nivel. 5. Desarrollar una va metablica alternativa. Estos mecanismos se tratarn con ms detalles en otro captulo.

M e d i o e x te rn o

E n d o to x i n a P o ro M e m b ra n a c el u l ar e x t e rn a P e p ti d o g li c a n o B e ta l a c ta m a sa E sp a c i o p e ri pl tic o s

Leyenda: A: impedir la entrada, B: destruir el antimicrobiano. C: impedir la unin al sitio receptor. Fig. 12.4. Principales mecanismos de resistencia.

C it op la sm a b a c t e ri a n o

PU P M e m b ra n a c el u l ar in t e rn a

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Tabla 12.3. Clasificacin de los antimicrobianos por familia

Aminocicltoles Aminoglucsidos Betalactmicos Penicilinas Bencilpenicilinas Aminopenicilinas Isoxazoxilpenicilinas 1 Carboxipenicilinas 2 Ureidopenicilinas 2 Cefalosporinas 1ra. generacin 2da. generacin 3ra. generacin 4ta. generacin Carbapenmicos Monobactmicos Inhibidores de las betalactamasas Diaminopiridinas Estreptograminas Fenicoles Fosfomicinas Fusidanos Glicopptidos Licosamidas Imidazoles Macrlidos Nitroimidazoles Nitrofuranos Nucletidos antivirales Polienos Polipptidos Quinolonas 1ra. generacin 3 2da. generacin 4 3ra. generacin Rifamicinas Sulfonas Sulfonamidas Tetraciclinas Espectiomicina 5 Estreptomicina, 5 neomicina, kanamicina, gentamicina, 5 tobramicina, amikacina, dibekacina, netilmicina

Penicilina G (cristalina, 5 procanica,5 benzatnica, 5) fenoximetilpenicilina5 Ampicilina,5 amoxicilina5 Oxacilina, cloxacilina,5 meticilina, nafcilina Carbenicilina, ticarcilina, carfenicilina Azlocilina, mezlocilina, piperacilina, alpalicilina Cefalexina, cefazolina, cefalotina, cefadroxil Cefamandol, cefonicid, cefoxitin,5 cefuroxime Cefotetan, cefotaxime, ceftazidime, 5 ceftriaxona5 Cefepime, cefpirome Imipenem, 5 meropenem Aztreonam, carumonan, tigemonan cido clavulmico,5 sulbactam, tazobactam Trimetoprima, 5 metioprima, pirimetamina Pristinamicina, virginamicina quinopristina/dalfopristina Cloranfenicol,5 tianfenicol Fosfomicina, fosmidomicina cido fusdico Vancomicina,5 teicloplanina, ramoplanina Lincomicina, clindamicina5 Miconazol, ketoconazol, fluconazol Eritromicina,5 oleandomicina, josamicina, roxitromicina, azitromicina, claritromicina Metronidazol,5 tinidazol, ornidazol, secnidazol Nitrofurantona,5 nitrofurazona, furazolidona Aciclovir, 5 vidarabina, citarabina, zidovudina5 Nistatina,5 anfotericn B5 Polimixina B, colistina, bacitracina cido, nalidxico,5 cido oxolnico, cinoxacina, cido pipemdico Ciprofloxacina,5 norfloxacina, ofloxacina, enoxacina Temafloxacina, difloxacino, lomefloxacino Rifamicina, rifampicina5, rifaxcimen Dapsone 5 Sulfacetamida, mafenida, sulfasalacina, ftalil sulfatiazol, sulfadiacina,5 sulfisoxazol, sulfimetoxazol,5 sulfadoxine. Clortetraciclina, tetraciclina, doxiciclina,5 minociclina

Leyenda: 1 Tambin llamadas resistentes a las penicilinasas. 2 Tambin llamadas antipseudomnicas. 3 Tambin llamadas quinolonas monofluoradas o fluoroquinolonas. 4 Tambin llamadas quinolonas bi y trifluoradas. 5 Incluidos en la oncena lista de medicamentos esenciales de la OMS.

Tambin se clasifican en bacteriostticos si disminuyen el crecimiento de los microorganismos (macrlidos, tetraciclinas, sulfamidas, fenicoles, lincosamidas) y en bactericidas si los destruyen o los eliminan totalmente (betalactmicos, aminoglucsidos, glicopptidos, quinolonas, cotrimoxazol, fosfomicina, nitrofuranos, rifamicinas). En la prctica esta divisin es relativa, ya que los bacteriostticos pueden ser bactericidas a elevadas con-

centraciones, sin embargo, en los pacientes graves o inmunodeprimidos se deben indicar siempre los bactericidas. Los antimicrobianos se han clasificado, adems, por sus mecanismos de accin, es decir, por los sitios potenciales de unin y ataque a las clulas de los microorganismos; este aspecto lo abordaremos detalladamente ms adelante. Espectro antimicrobiano. Ningn antimicrobiano es capaz de inhibir todos los microorganismos en dosis

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clnicamente tolerables. Por su actividad frente a los diversos tipos de microorganismos pueden agruparse en: espectro amplio, intermedio o reducido. Siempre que sea posible deben utilizarse los de espectro reducido, porque mientras ms amplio es el espectro mayor es la alteracin en la microflora normal y se incrementa la posibilidad de suprainfecciones. Cuando se sospecha el agente causal, la seleccin puede realizarse de las siguientes agrupaciones: 1. Principalmente contra grampositivos (bencilpenicilinas, cefalosporinas de 1ra. generacin, glicopptidos, macrlidos, lincosamidas, rifamicinas, bacitracina, cido fusdico). 2. Principalmente contra gramnegativos (aminoglucsidos, monobactmicos, polimixinas). 3. Amplio espectro (amino, carboxi y ureidopenicilinas, cefalosporinas de 2da. 3ra. y 4ta. generacin, carbapenmicos, fenicoles, quinolonas, cotrimoxazol y tetraciclinas). 4. Anaerobios (penicilinas, cefoxitina, carbapenmicos, fenicoles, macrlidos, lincosamidas, metronidazol). Conviene aclarar que no son categoras tan exactas, por ejemplo, la Neisseria gonorrhoeae y la N. meningitidis pueden ser sensibles a la bencilpenicilina, el Staphylococcus aureus cuando es sensible a la meticilina (SASM) puede tratarse con aminoglucsidos. Pero adems, influyen otros factores, por ejemplo, los aminoglucsidos no tienen actividad frente a los anaerobios, debido a que estos microorganismos requieren para desarrollarse de ambientes con un potencial bajo de xido-reduccin que se logra en condiciones de pH bajo, destruccin hstica, etctera, precisamente en este medio los aminoglucsidos son inactivados. Farmacocintica. Conocer de los procesos de absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin de los antimicrobianos tiene mucho valor en el xito del tratamiento. La va de administracin est en dependencia de la absorcin y de la gravedad de la infeccin. En las infecciones severas se utiliza la va parenteral: e.v. lenta o en infusin continua para efecto inmediato, i.m. si existen preparaciones disponibles (se debe tener en cuenta que la absorcin por esta va disminuye si la irrigacin en el sitio de administracin est alterada por shock, deshidratacin o lesin medular). Cuando se observa mejora del cuadro clnico se puede pasar de e.v. a i.m. o directamente a la va oral, si el medicamento posee una excelente biodisponibilidad cuando se administra por esta va como ocurre con el cloranfenicol. En infecciones ligeras o moderadas se puede comenzar con la va oral por su comodidad y si la absorcin de los medicamentos de eleccin por esta va es ptima, como es el caso del cloranfenicol, rifampicina, cotrimoxazol, metronidazol, ciprofloxacina. No se debe olvidar que en algunos casos la administracin con alimentos reduce la biodisponibilidad oral, por ejemplo, las tetraciclinas.

Tras la administracin se obtienen las concentraciones sricas mximas y posteriormente las hsticas mximas. En general, se plantea que para obtener concentraciones efectivas en los tejidos, los niveles sricos deben ser de 4 a 8 veces las CIM para la mayora de las infecciones y de 8 veces la CBM para endocarditis, meningoencefalitis, osteomielitis, pacientes inmunodeprimidos, etc. La distribucin hstica de los antimicrobianos depende de muchos factores como liposolubilidad, tamao molecular, unin a protenas plasmticas, perfusin del tejido u rgano donde est localizada la infeccin. Los antimicrobianos con escasa unin a protenas plasmticas se distribuyen ampliamente, incluso en pacientes con compromiso nutricional importante; sin embargo, hay excepciones, los aminoglucsidos tienen un bajo por ciento de unin, pero debido a su tamao molecular se ve reducida su distribucin. Para las bacterias capaces de residir y replicarse dentro de la clula fagoctica como la Salmonella typhi, Legionella pneumophila, Mycobacterium spp. y Chlamydia spp., el antimicrobiano debe penetrar y actuar en el interior de las clulas. La biotransformacin puede ocurrir en el hgado. El cloranfenicol, los macrlidos, el metronidazol, las lincosamidas son metabolizados en este rgano. Otros lo hacen en el rin o en el intestino; algunos se convierten en metabolitos activos, mientras que otros se inactivan en este proceso. Antimicrobianos como el cloranfenicol, las sulfonamidas, la nitrofurantona y la vancomicina se eliminan nicamente por va renal; los betalactmicos, aminoglucsidos, quinolonas, tetraciclinas, lincosamidas y rifamicinas utilizan la va biliar, adems de la renal. La excrecin biliar resulta provechosa cuando se van a tratar infecciones de estas vas, pero en caso de obstruccin la eficacia puede reducirse. La duracin del efecto de una dosis depende de la tasa de eliminacin. El tiempo de vida media (t ) es un indicador de la tasa de eliminacin y es el parmetro farmacocintico ms utilizado en la prctica clnica; permite determinar el intervalo ptimo entre dosis. En algunos antimicrobianos existe la posibilidad de prolongar el (t) de diversas formas, por ejemplo: la bencilpenicilina tiene un t muy corto, sin embargo, en presentaciones que contienen sustancias que la liberan lentamente en el sitio de administracin (penicilina procanica y benzatnica), o al administrar dosis muy elevadas, o indicarlas asociada con probenecid, permite su administracin a intervalos menos frecuentes. Dosificacin. Los errores ms frecuentes en el tratamiento con antimicrobianos estn relacionados con las dosis, los intervalos entre ellas, adems de realizar cambios antes que transcurran 48 h de haber comenzado la administracin, sin tener justificacin para hacerlo. Como ocurre con la mayora de los frmacos, la dosificacin no puede definirse en tminos fijos, por eso se utilizan rangos de dosis. Es igualmente perjudicial el exceso o el defecto en la

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dosificacin; si se superan las dosis mximas se producen efectos indeseables o txicos y por debajo de las mnimas el tratamiento es ineficaz. Por otra parte, cuando est comprometida la excrecin del frmaco hay que hacer ajustes de dosis para evitar efectos txicos, como ocurre en las edades extremas de la vida o en los pacientes con insuficiencia renal. Se indican las dosis mximas no txicas en las infecciones graves, tejidos poco accesibles y para microorganismos sensibles con respuesta pobre a dosis mnimas. Se administran las dosis mnimas en las infecciones leves provocadas por microorganismos muy sensibles. Cuando el rgimen de administracin es intermitente, en cada intervalo de administracin los niveles sricos fluctan entre niveles mximos (pico) y mnimos (valle). A continuacin le explicaremos qu ocurre cuando se violan la dosis o los intervalos: 1. Si duplicamos la dosis o aumentamos la frecuencia de administracin podemos acercarnos a niveles txicos que resultan peligrosos, si el medicamento tiene un estrecho margen de seguridad. Si administramos la mitad de la dosis o duplicamos los intervalos, el nivel srico medio se aleja de la concentracin mnima efectiva, lo que puede provocar fracaso del tratamiento y favorecer la resistencia bacteriana. 2. Si administramos una dosis inicial mayor no hay retraso en alcanzar los niveles sricos medios deseados (dosis saturacin) (dosis sostn). Por ejemplo, en algunos casos se puede iniciar un tratamiento con dosis elevadas no txicas o en intervalos ms frecuentes y a las 24 o 48 h modificarlo a su esquema habitual, esto acorta el tiempo necesario para lograr el comienzo del efecto teraputico. Duracin del tratamiento. Adems del factor concentracin, es preciso considerar el factor tiempo o duracin del contacto del antimicrobiano con el microorganismo. Muchas veces las infecciones mucosas superficiales se curan con una sola dosis de tratamiento, por ejemplo, en la gonorrea genitourinaria no complicada. Por lo general, bastan de 3 a 5 das para observar el inicio del efecto beneficioso de un tratamiento antimicrobiano, salvo en endocarditis, procesos tuberculosos que pueden demorar semanas o infecciones en pacientes inmunodeprimidos, donde debe mantenerse hasta que los datos clnicos objetivos demuestren ausencia de infeccin. Si al transcurrir el tiempo mnimo no hay una respuesta adecuada, debe considerarse un cambio de antimicrobiano, no obstante, previamente deben descartarse las causas posibles que entorpecen su accin. Debe tenerse en cuenta que el tratamiento excesivamente prolongado incrementa la posibilidad de efectos adversos, la aparicin de resistencia bacteriana y los costos. Farmacodinamia. El principio fundamental de la quimioterapia antimicrobiana es la toxicidad selectiva, lo cual es posible por las diferencias que existen entre las clulas de los agentes causales de la infeccin y las del husped.

Los sitios diana o receptores donde los antimicrobianos ejercen su accin pueden ser estructuras celulares o reacciones bioqumicas esenciales para el agente infeccioso, blancos que no existen en la clula del mamfero, o si existen, los del microorganismos son ms vulnerables. En la figura 12.5 est representada la estructura de una clula bacteriana: la pared celular le confiere su forma y le garantiza proteccin osmtica, ya que impide su ruptura en las soluciones hipotnicas en que suele existir; en ella se encuentra el pptido glicn, un polmero complejo que no est presente en la clula eucaritica; su sntesis involucra numerosas enzimas que pueden ser bloqueadas por diversos antimicrobianos en varios puntos. En los microorganismos grampositivos es ms grueso (15-50 nm) y se encuentra cerca de la superficie celular, en los gramnegativos es ms fino (2 nm) y est alejado de esta (Fig. 12. 6).

P a re d b a c t e ri an a

P o li rr ib o so m a

M e m b ra n a c i to p l a sm ic a t

30 S 50 S D NA

RNA P ro t e n a

Fig. 12.5. Representacin esquemtica de una clula bacteriana.

A n tib i ti c o b e ta la c t i c o m

C u b ie r ta e x t e rn a

M e m b ra n a e xt e rn a P e p ti d o g li c a n o C u b ie r ta e x t e rn a P e p ti d o g li c a n o PU P M e m b ra n a c i to p lsm i c a G ra m p osi t iv o G ra m n eg a tiv o E sp a c i o p e r ip lm ic o M e m b ra n a c i to p lsm i c a

Fig. 12.6. Esquema de la pared bacteriana.

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La pared celular de los microorganismos gramnegativos es ms compleja, poseen una membrana externa de lipopolisacridos que dificulta la penetracin de antimicrobianos como penicilina G, meticilina, macrlidos, rifampicina, vancomicina, bacitracina o cido fusdico. Los antimicrobianos hidroflicos penetran por canales o poros llamados porinas, cuyo nmero vara segn el tipo de bacteria gramnegativa y que solo permiten el paso de molculas con peso molecular inferior a 600 dalton. La membrana citoplasmtica, por su parte, es una estructura bastante similar a la de los mamferos y en algunas bacterias y hongos puede ser alterada fcilmente su permeabilidad. El ribosoma es una nucleoprotena fundamental en la sntesis de protenas de la clula, cada subunidad ribosomal tiene un coeficiente de sedimentacin que para las clulas eucariticas es 60S y 40S y para las procariticas es 50S y 30S. Los 3 tipos de ARN estn involucrados en la sntesis proteica. El ARN ribosomal es parte integral del ribosoma, el mensajero lleva la informacin gentica y el de transferencia transporta los aminocidos. Para iniciar la sntesis de ADN participan varias enzimas que son tambin sitios diana de accin de antimicrobianos como: la topoisomerasa o girasa del ADN. Esta enzima se encarga del desenrollamiento y superenrollamiento de la molcula del ADN, la cual es estructuralmente diferente en los mamferos, en otra parte de la sntesis son puntos vulnerables la ADN y la ARN polimerasa. El cido flico es necesario para la sntesis del ADN bacteriano y humano, pero las bacterias y algunos protozoos como el Plasmodium spp. tienen que sintetizarlo, mientras que las clulas humanas lo obtienen de la dieta. Su sntesis puede ser inhibida en 2 pasos secuenciales, con un medicamento que sea un anlogo estructural de una sustancia elemental para que esta sntesis ocurra, y bloqueando la accin de una enzima que est presente en la clula de los microorganismos y de los humanos, pero ms sensible a ser inhibida en las bacterias y en protozoos. En los helmintos los sitios diana pueden ser organelos intracelulares o fibras musculares, lo cual se explicar con ms detalles en el captulo correspondiente. Las estructuras celulares o reacciones bioqumicas anteriormente sealadas, donde los antimicrobianos ejercen su accin, permiten agruparlos como sigue: 1. Los que inhiben la sntesis de la pared bacteriana: penicilinas, cefalosporinas y otros betalactmicos, vancomicina y otros glicopptidos, fosfomicina, cicloserina, bacitracina y antimicticos imidazlicos (miconazol, ketoconazol, etc.). 2. Los que afectan la permeabilidad de la membrana citoplasmtica del microorganismo: polimixinas y antimicticos polinicos (nistatina y anfotericn B). 3. Los que inhiben la sntesis proteica a nivel ribosomal: aminoglucsidos y tetraciclinas (subunidad 30S), macrlidos, fenicoles y lincosamidas (subunidad 50S). 4. Los que afectan la sntesis o el metabolismo de los cidos nucleicos: ciprofloxacina y otras quinolonas (girasa

del ADN), rifampicina (ARN polimerasa), aciclovir (ADN polimerasa), metronidazol y clofazimina. 5. Antimetabolitos que bloquean la sntesis del cido flico: sulfonamidas, sulfonas, trimetropima y pirimetamina. Se ha demostrado tanto in vitro como in vivo que el efecto de la mayor parte de los antimicrobianos sobre los microorganismos persiste un tiempo despus de su exposicin al mismo, al que se le ha denominado efecto posantibitico (EPA). El mecanismo por el cual se produce no es bien conocido. En el caso de los antimicrobianos que inhiben la sntesis proteica al nivel ribosomal (aminoglucsidos, macrlidos, tetraciclinas, cloranfenicol, etc.) podra reflejar el tiempo necesario para que el frmaco libere el ribosoma, y en los betalactmicos que inhiben la sntesis de la pared bacteriana puede estar relacionado con el tiempo requerido por la bacteria para sintetizar nuevas enzimas transpeptidasas. La importancia clnica de este fenmeno es que permite administrar estos frmacos con menor frecuencia que la calculada segn su tiempo de vida media. Esto ha sido til para los aminoglucsidos; actualmente estos se pueden administrar hasta una vez al da, sin variar la dosis total, lo que no afecta su efectividad y al parecer con menos toxicidad. Eficacia/Seguridad/Costo. La mayor parte de los antimicrobianos tienen un amplio margen de seguridad y son bien tolerados, no obstante todos tienen efectos adversos, pero no siempre su aparicin exige suspender el tratamiento. No se trata de estar predispuestos frente a antimicrobianos valiosos, por su toxicidad, ni de confiarnos y no tenerla en cuenta. En general, se recomienda que en infecciones severas se puede aceptar un riesgo mayor de toxicidad si el antimicrobiano es superior a otros para el microorganismo causante; en infecciones ligeras o moderadas y tratamientos profilcticos se debe elegir el menos txico que posea efecto comprobado para el agente causal. La intolerancia gastrointestinal suele ser frecuente con las tetraciclinas, la eritromicina, el cotrimoxazol, la nitrofurantona y la rifampicina. No debe olvidarse que la administracin parenteral puede provocar irritacin local, sobre todo en tratamientos prolongados. En la tabla 12.4 se resumen los efectos adversos ms relevantes de antimicrobianos de uso frecuente. Los antimicrobianos ms nuevos suelen ser ms caros, por otra parte, las toxicidades graves o el fracaso del tratamiento puede incrementar los costos, por ejemplo, cuando debe dializarse a un paciente con insuficiencia renal aguda que ha sido causada por aminoglucsidos. Asociaciones. Lo ideal es usar un solo antimicrobiano, siempre que sea posible. Salvo contadas excepciones en pacientes muy graves, las combinaciones de antimicrobianos no son ms eficaces que el tratamiento con una sola droga. Un tratamiento combinado puede indicarse hasta que se reciban los resultados de los cultivos, entonces el

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Tabla 12.4. Efectos adversos ms relevantes de algu-

nos antimicrobianos de uso frecuente

Antimicrobiano
Penicilinas

Efectos adversos
Urticaria, broncospasmo, anafilaxia, diarrea, colitis pseudomembranosa, convulsiones en dosis elevadas Nefrotoxicidad, ototoxicidad, bloqueo neuromuscular Alteraciones en el SNC, intolerancia gastrointestinal Alteraciones hematolgicas y renales, eritema multiforme, sndrome de Stevens-Johnson Aplasia medular, sndrome gris del recin nacido Hepatotoxicidad

3. Aumento de las bacterias resistentes a los antimicrobianos. 4. Aumento de las reacciones adversas debidas a las interacciones. 5. Aparicin de antagonismos entre antimicrobianos. Situaciones clnicas en las que el uso combinado de antimicrobianos resulta beneficioso y por lo tanto est justificado: 1. Para tratar infecciones bacterianas mixtas (Fig. 12.7) conocidas o desconocidas, las cuales no son sensibles a un agente comn, por ejemplo, paciente con sepsis intrabdominal secundaria ocasionada por una perforacin intestinal que incluye grmenes anaerobios (Bacteroides. fragilis) y bacilos aerobios gramnegativos del tracto gastrointestinal. En forma similar, las infecciones ginecolgicas, las neumonas aspirativas, o la sepsis de cabeza o cuello a punto de partida de focos odontgenos son situaciones donde el polimorfismo de los agentes causales no puede ser cubierto por un solo antimicrobiano. 2. En infecciones causadas por organismos que hacen rpida resistencia a la monoterapia, por ejemplo, tratamiento de la tuberculosis, o de la sepsis por Pseudomonas aeruginosa. 3. Para prevenir la inactivacin del agente antimicrobiano, por ejemplo, muchas cepas de Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae y otros microorganismos elaboran betalactamasas que inactivan a la mayora de las penicilinas; actualmente hay drogas capaces de inhibir esas enzimas como es el cido clavulmico, sulbactam y tazobactam. 4. En infecciones donde el agente pasa por diferentes estadios de evolucin y no existe un medicamento capaz de actuar con eficacia en todos, por ejemplo, tratamiento del paludismo.

Aminoglucsidos Quinolonas Sulfonamidas

Cloranfenicol Rifampicina

tratamiento debe modificarse con un agente menos txico y de espectro ms reducido, que posea eficacia comprobada para el microorganismo causal. La necesidad de un tratamiento combinado se reduce cuando se dispone de medicamentos de amplio espectro como los carbapenmicos, cefalosporinas de 3ra. y 4ta. generacin, fluoroquinolonas, etc. Debe evitarse el uso frecuente de combinaciones que no se hayan validado mediante estudios clnicos o al menos pruebas in vitro o en animales. El uso frecuente de combinaciones o de antimicrobianos de amplio espectro cubre la imprecisin diagnstica, ofrece una falsa sensacin de seguridad y tiene las siguientes desventajas: 1. Mayor costo. 2. Aumento de la tasa de superinfecciones.

M e t ro n id a z o l A n aerob ios

C li nd a m ic in a

P ip e r a c il in a

G r am p ositivos (S A S M ) P e n ic i l in a s r e sis te n t e s a la s b e ta l a c ta m a s a s (S A R M ) G li co p pt i do s

C e fa l o sp o ri na s 2 d a . y 3 r a. g e ne ra c i o ne s Q u in o l on a s

G r am n egativ os A m in o gl u c si d os A stre o n a m

Fig. 12.7. Propuesta de tratamiento para infecciones mixtas. Posibilidades: 1. Asociar uno de un vrtice con uno del lado opuesto. 2. Asociar uno de cada vrtice. 3. Monoterapia con uno de los medicamentos del centro del tringulo.

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5. Para lograr un efecto sinrgico que supere la actividad individual de cada droga, por ejemplo, sulfametoxazol (bacteriosttico) + trimetoprima (bacteriosttico) = cotrimoxazol (bactericida). 6. Para disminuir las reacciones adversas del agente ms efectivo, por ejemplo, anfotericina B y 5 fluorocitosina en las meningitis por Criptococcus neoformans. La anfotericina B como monoterapia requiere 10 semanas de tratamiento y es muy txica, con fluorocitosina sola se produce rpida resistencia a este frmaco. Mecanismos bsicos de actividad sinrgica de los antimicrobianos. En ocasiones, al asociar 2 antimicrobianos se logra un efecto significativamente mayor que la suma de los efectos de cada medicamento, esto puede deberse a: 1. Un aumento de la permeabilidad de la pared bacteriana, provocado por la accin de uno de los antimicrobianos que facilita el acceso del otro al interior del germen y acelera la actividad antimicrobiana, por ejemplo, betalactmicos ms aminoglucsidos. 2. La inhibicin por uno de los antimicrobianos de las enzimas bacterianas capaces de degradar al otro medicamento, por ejemplo, inhibidor de betalactamasas ms betalactmico. 3. Un bloqueo simultneo de pasos sucesivos en una secuencia metablica del microorganismo por los 2 compuestos: a) Sobre la sntesis de cidos nucleicos: sulfonamidas ms trimetoprima. b) Sobre la sntesis proteica: macrlidos ms tetraciclinas. Mecanismos bsicos de actividad antagnica de los antimicrobianos: 1. Si por definicin las drogas bactericidas requieren del crecimiento bacteriano para ejercer su accin y las bacteriostticas lo inhiben, si se asocian se comportan de forma antagnica, sobre todo cuando ambas se administran en dosis mnimas, a veces esto ha ocurrido in vitro y no in vivo, lo que puede deberse a que el antimicrobiano bacteriosttico se comporte como bactericida para el agente causal, adems de la contribucin inmunolgica del enfermo. 2. Cuando se combina un inductor de betalactamasas como los carbapenmicos o la cefoxitina con un antimicrobiano lbil a la enzima, se produce una inactivacin rpida in vitro e in vivo de cefalosporinas de 3ra. generacin si se utilizan para tratar infecciones por Pseudomonas spp., Serratia marcesens, Enterobacter aerogenes y Citrobacter spp.

Husped o paciente
Localizacin de la infeccin. Generalmente, en los tejidos accesibles y bien perfundidos como pulmn, rin e hgado se obtienen concentraciones hsticas mayores y en los que son poco accesibles como ojo, hueso, meninges (SNC) puede ser necesaria la instilacin local, adems de la administracin sistmica. La vancomicina, gentamicina y anfotericina B se utilizan por va intratecal en el tratamiento de las menigoencefalitis. No obstante, aun cuando se hayan logrado concentraciones plasmticas efectivas, el deterioro de la circulacin o la isquemia pueden afectar la llegada del antimicrobiano al foco, por ejemplo, diabticos, shock, escaras, trastornos circulatorios, etc. Como se observa en la tabla 12.5 no todos los antimicrobianos alcanzan niveles teraputicos en el sistema nervioso central. La inflamacin menngea puede incrementar las concentraciones del frmaco a este nivel, incluso para los aminoglucsidos, pero en este caso los niveles alcanzados son inadecuados para las Pseudomonas y limtrofes para las enterobacterias. La eficacia no solo depende de la concentracin en el lquido cefalorraqudeo; las sulfonamidas alcanzan niveles adecuados, sin embargo, la mayora de las cepas del meningococo son resistentes a estos antimicrobianos. Tabla 12.5. Concentraciones teraputicas de antimicro-

bianos en el lquido cefalorraqudeo

Buena Aciclovir, amoxicilina, ampicilina, carbapenmicos, carbenicilina, ceftazidima, ceftriaxona, cefuroxima, ciprofloxacina, cloranfenicol etambutol, fluconazol, fluorocistocina, fosfomicina, isoniacida, metronidazol, penicilina G; piperacilina, piracinamida, rifampicina, sulfonamidas, ticarcilina, trimetoprima Astreonam, cefoxitina, doxiciclina, meticilina, sulbactam Aminoglucsidos, anfotericina B, cido clavulmico, cefalosporinas de 1ra. y 2da. generacin, ketoconazol, lincosamidas, macrlidos, polipptidos, tetraciclinas, vancomicina.

Regular

Escasa o nula

Condiciones del foco. La presencia de pus, el medio cido o hipxico puede favorecer la inactivacin del antimicrobiano como ocurre con los aminoglucsidos y glicopptidos. Sin embargo, las tetraciclinas y la nitrofurantona son ms activas en medio cido. Un cuerpo extrao, ya sea una articulacin artificial o prtesis en vlvulas cardacas o una sonda uretral permanente, o el paciente con litiasis biliar o renal, puede

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interferir con la accin antimicrobiana, pues los microorganismos se acumulan en su superficie y se cubren de una capa de glicocliz que los protege del antimicrobiano y de los leucocitos, lo cual ocasionan recadas que solo se resuelven con la remocin del material extrao. Problemas teraputicos especiales: 1. Fisiolgicos a) Edad. En los nios no solo se usan dosis menores que en el adulto, adems hay antimicrobianos que no se pueden usar, por ejemplo, las sulfonamidas, responsables de la aparicin de kernicterus, y el cloranfenicol que puede provocar el llamado sndrome gris en el recin nacido. Las tetraciclinas en menores de 13 aos causan alteraciones en la coloracin de los dientes. Otros como las quinolonas deben usarse en situaciones donde el beneficio supere la posibilidad del riesgo de padecer artropata observada en estudios preclnicos. En los ancianos hay que hacer ajuste de dosis porque disminuye el aclaramiento de muchos medicamentos. b) Gestacin. El riesgo para el feto o el lactante debe ser cuidadosamente analizado, solo deben indicarse los que son seguros o inocuos (tabla 12.6).

Tabla 12.6. Seguridad y riesgo de los antimicrobianos en el embarazo

A Amoxicilina, ampicilina, carbenicilina, cefalexina, cefalotina, cefoxitina, cloranfenicol,1 eriromicina, fenoximetilpenicilina, isoniacida, penicilina G Azitromicina, azlocilina, aztreonam, ciprofloxacina, 2 claritromicina, lincosamidas, metronidazol,3 piperacilina, ticarcilina, vancomicina Aciclovir, amantadina, cotrimoxazol, dapsone, ketoconazol, nitrofurantona, pirimetamina,4 rifampicina, sulfonamidas5 Aminoglucsidos, cloroquina, tetraciclinas

no solo abundan los grmenes sino que estos tienen mayor resistencia a los antimicrobianos (Fig. 12.8). Adems de que la susceptibilidad del husped est aumentada porque los mecanismos protectores o barreras defensivas en la puerta de entrada de piel y mucosas estn alteradas, ya sea como resultado de traumatismos, fracturas, quemaduras o de procedimientos diagnsticos o teraputicos invasivos (agujas, drenajes, suturas, etc.) (Fig. 12. 9). Por ltimo en las instituciones hospitalarias el medio de transmisin est garantizado; el ms comn de persona a persona a travs de las manos, el descuido de las normas de asepsia, ropas, instrumentos, soluciones parenterales, aire contaminado y vectores. b) Inmunodepresin. Cuando la contribucin inmunolgica humoral y celular del husped est deteriorada, el paciente es ms susceptible de infectarse y adems la evolucin suele ser trpida, por ello, adems de prevenir la adquisicin de la infeccin y mejorar las defensas del paciente se deben elegir antimicrobianos bactericidas de amplio espectro como ureidopenicilinas, cefalosporinas de 3ra. y 4ta. generacin, monobactmicos, carbapenmicos, quinolonas, vancomicina, antimicticos y antivirales. c) Insuficiencia renal o heptica. La velocidad de eliminacin de algunos antimicrobianos disminuye en los ancianos y en pacientes con insuficiencia renal crnica; en esos casos debe hacerse ajuste de dosis, para ello, primero es necesario calcular el aclaramiento de creatinina (Cls), ya sea por frmulas o normogramas. El Cls es el volumen de plasma que es aclarado, en este caso de la creatinina (Cs) por unidad de tiempo y es un indicador confiable de la eficiencia del funcionamiento renal. En los pacientes con insuficiencia renal, el Cls se reduce mucho ms si la alteracin es grave: (140-edad) (peso en kg) Cls = 72-Cls (mg x100 mL) Existen tablas que indican cmo incrementar los intervalos sin cambiar la dosis basados en el Cls. Otra posibilidad sera reducir la dosis sin cambiar los intervalos; en este caso el Cls se expresa en por ciento y se multiplica por la dosis que le corresponde al paciente si no tuviera insuficiencia renal. Los frmacos que sufren alteraciones severas de su excrecin en la insuficiencia renal son los aminoglucsidos, cefazolina, colistina, fosfomicina, vancomicina, tetraciclinas, etambutol y flucistocina. En estos casos o cuando el antimicrobiano es nefrotxico, o si tiene un margen estrecho de seguridad, puede considerarse la posibilidad de un frmaco alternativo. En la insuficiencia heptica severa deben modificarse las dosis de cloranfenicol, eritromicina, clindamicina, vancomicina, cefoperazona, isoniacida, piracinamida y rifampicina. x (0,85 en la mujer)

Leyenda: A: Se consideran seguros. B: Aparentemente seguros (usados en un nmero limitado de gestantes). C: Provocan alteraciones por sus acciones farmacolgicas sin ser teratgenos. D: Primariamente teratgenos. 1 Sndrome gris a trmino. 2 Riesgo de artropata. 3y4 No usar en el 1er. trimestre. 5 Kerncterus a trmino.

2. Patolgicos a) Ambiente o lugar donde se adquiri la infeccin: extrahospitalaria o comunitaria e intrahospitalaria o nosocomial. No es igual adquirir una infeccin en la comunidad, en un paseo por el campo, en el ascensor o el mnibus, que en el hospital. El hospital y en especial los servicios cerrados como las unidades de cuidados intensivos pueden ser sitios peligrosos, all

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80 70 60 50 40 30 20 10 0 1992 1995 1998 Fuente: Rev Pan Infect 1999:3S1. Fig. 12.8. Resistencia microbiana por Haemophilus influenzae en procesos invasivos.

A m p ic ili n a

C lo ra n fe n i co l

C o tri m ax o zo l

T e tra c ic l in a

C e ftr ia xo n a

a)
C o n ju n ti v a

B oca

b)
S o n d a n a so g r ic a st

T u b o e n d o t ra q u e a l

A p a ra t o u ro g e n ita l A p a ra t o re s p ira to ri o

H u e so fr a c tu r a d o D re n a j e B a la lc e ra

A p a ra t o d ig es ti v o

C a tt e r P ie l Sonda

A n tib i ti c o B ist u r

Va g in a A no S is te m a s p ro t e c t ore s Q uem adura

Fuente: Factores determinantes de la infeccin. Meakins JL, Puyana JC, 1989. Fig. 12.9. a) Vas de acceso de los microorganismos al cuerpo humano. b) Alteracin de los sistemas protectores que permiten la invasin bacteriana.

d) Otras afecciones. El antecedente de hipersensibilidad debe explorarse, si la reaccin fue intensa (anafilaxia) constituye una contraindicacin para el antimicrobiano que la provoc y todos los que tengan estructura similar, como suele ocurrir con los betalactmicos. Si fue leve, puede valorarse la relacin beneficio-riesgo y tomar las precauciones necesarias. Si un paciente tiene uno o varios factores de riesgo que contribuyen a la toxicidad de un medicamento, deben valorarse cuidadosamente antes de decidir su uso, por ejemplo, evitar los aminoglucsidos en pacientes con antecedentes de insuficiencia renal, deshidratados, en shock o que toman diurticos. De esta forma, evitamos producir iatrogenia y ahorramos

recursos, ya que la atencin y la rehabilitacin ser ms rpida y menos costosa. Los pacientes con antecedentes de epilepsia pueden tener elevada predisposicin a las convulsiones por altas dosis de betalactmicos.

Causas comunes de fracaso del tratamiento antimicrobiano

1. Del microorganismo: a) Desarrollo de resistencia. b) Infeccin dual al principio (detectar y tratar solo una).

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c) Superinfeccin. d) Reporte errneo de la susceptibilidad del microorganismo. 2. Del antimicrobiano: a) Seleccin inadecuada. b) Va de administracin y dosis inadecuada. c) Nivel en sangre y tejido inadecuado (por mala absorcin, inactivacin local, etc.). 3. Del paciente: a) Abcesos de pus no drenado. b) Cuerpo extrao infectado o retenido. c) Inmunodeficiencia.

Quimioprofilaxis
Se habla de quimioprofilaxis cuando los antimicrobianos se indican antes de que se manifieste la enfermedad, para prevenir la adquisicin y establecimiento de los microorganismos patgenos endgenos o exgenos, es decir, que forman o no parte de la flora normal. En algunas situaciones resulta beneficiosa y su eficacia est comprobada en: los contactos cercanos de pacientes con meningococcia o tuberculosis, los contactos sexuales de gonorrea y sfilis, las personas que viajan a zonas endmicas de paludismo, los pacientes con riesgo de endocarditis, las exacerbaciones de bronquitis crnicas, las mujeres con ms de 3 episodios anuales de infecciones genitourinarias y durante la fase neutropnica del transplante de mdula sea. En ciruga se aplica en el perodo perioperatorio para prevenir las complicaciones posquirrgicas, cuando el riesgo de infeccin en la incisin bajo condiciones ptimas es mayor del 5 %, ya sea porque implica seccin de la mucosa respiratoria, gastrointestinal o del tracto genitourinario.

Tambin se indica en otras intervenciones consideradas limpias, como en ciruga cardiovascular u ortopdica, donde si se produce una infeccin, esta puede ser letal o severa. El objetivo de la quimioprofilaxis en ciruga es garantizar niveles hsticos adecuados del medicamento antes de la posible contaminacin, para prevenir las complicaciones infecciosas inherentes a la intervencin (Fig. 12.10). Para lograrlo se indica un antimicrobiano bactericida por el tiempo ms breve posible, se recomienda administrar 2 h antes y repetir la dosis entre 12 y 24 h despus de la intervencin. Hay evidencias de beneficios mximos con una sola dosis preoperatoria, aunque esto depende de la duracin de la intervencin y de la farmacocintica del medicamento usado. La quimioprofilaxis no est indicada en: 1. Infecciones virales agudas (excepto en epidemias de influenza). 2. Exacerbaciones del asma bronquial. 3. Pacientes con alteracin de las defensas por diabetes mellitus. 4. Enfermos con terapia esteroidea. 5. Pacientes comatosos. 6. Pacientes con cateterismo, sonda vesical o instrumentacin en la unidad de cuidados intensivos. 7. Ciruga limpia.

Probiticos
Los efectos benficos de la microbitica intestinal estn demostrados, no solo protegen las enzimas digestivas y ejercen un efecto trfico sobre esta; adems, impiden la

Fuente: Antimicrobial prophylaxis in surgery. Geroulanos MD, 1983:113. Fig. 12.10. Antibioticoterapia perioperatoria. El uso perioperatorio, cuando est indicado, puede prevenir las complicaciones infecciosas, pero pierde eficacia si no se cumplen las medidas de asepsia y antisepsia o cuando la tcnica quirrgica es deficiente.

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multiplicacin de grmenes patgenos, modulan la accin de las toxinas y ejercen un efecto inmunoestimulante. El concepto de probiticos es muy antiguo, el uso de la fermentacin como tratamiento fue descrito desde los tiempos bblicos, se retom a principios del siglo XX y se revitaliza en la dcada del 90. Los probiticos se definen como microorganismos que estimulan las funciones protectoras del tracto digestivo, que han sido afectadas como consecuencia de la accin de los antimicrobianos, cambios en la alimentacin o el estrs. Son importantes aliados en el tratamiento preventivo y teraputico de las diarreas aguda y crnica, lo que ha demostrado que se pueden emplear microorganismos para luchar contra microorganismos. En la actualidad se dispone de preparados en grnulos o cpsulas. De acuerdo con los trabajos reportados en la literatura, las bacterias lcticas como el Lactobacillus spp. y las levaduras Saccharomyces boulardii son los ms prometedores en cuanto a eficacia y seguridad. En infecciones digestivas el tratamiento con microorganismos y no con antimicrobianos, no solo es ms lgico sino que puede ofrecer ms beneficios.

Polticas de antimicrobianos
El uso de los antimicrobianos debe ser cientfico y racional, es decir responsable, el personal mdico desempea una funcin importante con sus conocimientos y su experiencia. Sin embargo, su aplicacin no carece de problemas, se han realizado numerosos estudios de utilizacin de antimicrobianos que han detectado diferencias en el consumo por pases, regiones e instituciones y deficiencias relacionadas con su prescripcin como: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Utilizacin excesiva. Seleccin inadecuada. Dosis, tiempo y va de administracin incorrectas. Aparicin de efectos adversos evitables. Combinaciones inapropiadas. Desconocimiento de los patrones de resistencia. Escasa o nula utilizacin de procedimientos para controlar su eficacia.

Conceptualmente el trmino poltica en una de sus acepciones significa arte de conducir un asunto para alcanzar un fin, desde el punto de vista de los antimicrobianos se define como el conjunto de actividades o tareas realizadas por un grupo multidisciplinario de profesionales, con el objetivo de lograr el uso racional de estos medicamentos en una institucin y, por lo tanto, contribuir a reducir la resistencia bacteriana La tarea ms difcil para implantar una poltica de antimicrobianos es sensibilizar al personal mdico de su necesidad. La tarea ms importante para comenzarla es obtener los mapas microbiolgicos, se trata de un informe de los niveles de resistencia de la institucin. Otras actividades no menos importantes son la creacin de un grupo tcnico asesor, la categorizacin de los antimicrobianos en no controlados, semicontrolados y restringidos o de reserva. Se deben elaborar guas internas o de tratamientos por afecciones (eleccin y alternativas) en cada servicio, que pueden coincidir o no con los que aparecen en la literatura y que no son estticas porque dependen de la situacin de la resistencia bacteriana de ese lugar y en ese momento. Por ltimo, es necesario aplicar planes educacionales y realizar el control de su ejecucin. Los antimicrobianos son un recurso al que se debe acudir solo cuando son realmente necesarios. La estrategia presente y futura para enfrentar la inmensa versatilidad de las bacterias en su afn de sobrevivir, no puede descansar nicamente en el ingenio de los investigadores para crear antimicrobianos superiores, tambin se deben usar de manera correcta y adoptar las medidas que eviten la transmisin de microorganismos multirresistentes.

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Las tendencias de prescripcin y consumo pueden estar influidas por muchos factores como las preferencias del mdico, disponibilidad de medicamentos e incluso propaganda de la industria farmacutica. En muchos pases se han aplicado polticas farmacuticas nacionales con el objetivo de garantizar la calidad de la atencin mdica, haciendo un uso ptimo de los recursos, las polticas de antimicrobianos son parte de ellas. Aunque pueda parecer paradjico, los primeros en preocuparse por esta actividad fueron los pases desarrollados que poseen amplios recursos, de ah que su extensin est ms que justificada a los que estn en vas de desarrollo.

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Plantas medicinales y medicamentos herbarios

DR. FRANCISCO J. MORN RODRGUEZ en Ginebra, del 28 de noviembre al 2 de diciembre de 1977, con el auspicio de la OMS. En ella, los participantes destacaron el inters que esta medicina tena y de igual forma se manifest la Trigsima Asamblea Mundial de la Salud, donde fue aprobada la resolucin WHA 30,49 sobre este tema por los representantes de los pases miembros en el propio ao. El foro de expertos, que representaban los principales sistemas de medicinas tradicionales en el mundo, en la mencionada reunin, tena como meta presentar un programa para promoverlas y desarrollarlas en los estados que participan en la OMS. Al examinar el tema atendieron a los aspectos siguientes: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Medicina tradicional y atencin de salud. Razones que justifican la promocin de la MT. Uso de la MT en los sistemas nacionales de salud (SNS). Integracin de la MT y la Medicina Moderna. Formacin de personal en MT. Fomento y desarrollo de las investigaciones sobre MT.

El empleo de plantas medicinales y medicamentos herbarios ha tenido un marcado y ascendente auge en el mbito mundial a partir de que la OMS llam a introducir recursos medicinales tradicionales en los sistemas de salud en 1977; por esta razn, nos referimos muchas veces en este captulo a la medicina tradicional (MT), ya que el uso de las plantas es una de las formas de dicha prctica, aunque sin dudas es la ms universal, pues aparece en todas las culturas. Nuestro pas ha ido dando pasos en esa direccin, sobre todo desde 1991 cuando se constituye un programa prioritario de gobierno, en el cual el Ministerio de Salud Pblica tiene la responsabilidad de su coordinacin y ejecucin. Por las razones anteriores, resulta importante que en la formacin de los profesionales de la salud se introduzca este amplio tema, que tiene una relevancia especial en farmacologa, porque esta rama de las ciencias mdicas brinda las bases cientficas para que el egresado realice una teraputica racional, donde incluya las plantas y los fitoterpicos como una opcin de tratamiento. Las plantas medicinales y los medicamentos herbarios constituyen elementos teraputicos actuales y tiles, sobre todo en la atencin primaria; por esa razn, el estudiante debe aprender los principios de la fitoterapia y adquirir habilidades en el anlisis crtico de la literatura, para hacer las prescripciones ms racionales, considerando las relaciones beneficio/riesgo y beneficio/costo en cada paciente.

A continuacin presentamos una sntesis de los anteriores aspectos considerados esenciales en el Programa de Medicina Tradicional de la OMS.

Medicina tradicional y atencin de salud

Medicina tradicional es el conjunto de todos los medicamentos y prcticas, sean susceptibles de explicacin o no, utilizados para prevenir, diagnosticar y eliminar los desequilibrios fsicos, mentales y sociales, exclusivamente sobre las bases de las experiencias y las observaciones prcticas transmitidas sucesivamente de una generacin a otra, de manera verbal o por escrito. Tambin puede considerarse como una amalgama constituida por una prctica mdica activa y la experiencia ancestral. De las 2 definiciones enunciadas podemos percatarnos fcilmente de lo amplio que resulta el concepto de medicina tradicional, pero es importante saber distinguir lo que es

Medicina tradicional y Organizacin Mundial para la Salud

No es posible tratar este tema sin mencionar brevemente el papel de este organismo internacional del Sistema de Naciones Unidas en el impulso a la utilizacin de recursos de la MT en los sistemas de salud. El primer paso relevante fue la Reunin sobre Promocin y Desarrollo de la Medicina Tradicional que se celebr

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tradicional de aquello que realmente no lo es y, por tanto, carece del aval que el uso emprico durante muchas generaciones le otorga. La reunin antes mencionada, consider a toda medicina como moderna (con independencia del tiempo, el lugar y la cultura en que se practique) en la medida en que est bien orientada hacia el logro del objetivo comn que es la asistencia sanitaria. En mi opinin, este enfoque conduce a eliminar la falsa separacin entre MT y la llamada acadmica, ortodoxa, aloptica, occidental o moderna, porque es incuestionable que esta ltima tiene sus orgenes en la primera (ver captulo 1); adems, favorece la sntesis de ambas en los sistemas de salud y esclarece la aparente contradiccin filosfica donde la predecesora y su sucesora se niegan mutuamente de manera dialctica. Las diferencias entre los sistemas de medicinas provienen de las culturas de los pueblos donde se desarrollan y practican, por eso no es correcto hablar de la MT como si fuera nica, por el contrario debemos referirnos a medicinas tradicionales, o mejor a sistemas mdicos tradicionales; porque en nuestra medicina acadmica se presentan claros matices en relacin con cada cultura que analicemos. Lo opuesto contradira que la medicina es una ciencia biopsicosocial y caeramos en un enfoque biologicista, muy limitado para nuestros tiempos, y de la concepcin integrativa de la salud pblica cubana. La MT tiende a ser considerada frecuentemente por el personal profesional de la salud de una manera peyorativa que est motivada, en buena medida, por el normal rechazo a lo desconocido. Tanto los pases en desarrollo como los desarrollados se han interesado en aprovechar sus recursos tradicionales para aplicarlos en los programas nacionales de salud. Los pases en desarrollo hacen uso de estas posibilidades en la atencin primaria y han comenzado a introducir sistemas y procederes alternativos de salud en los planes de estudios en las facultades de ciencias mdicas en los ltimos aos de los 90 del pasado siglo.

1. Rechazo a tratamientos modernos cuando el pronstico es desfavorable. 2. Experiencias exitosas previas del paciente, familiares o amigos con tratamientos tradicionales. 3. Deficiencias de la medicina acadmica (despersonalizacin, costo elevado, inaccesibilidad, desinters o incompetencia mdica). 4. Cultura. Las 3 ventajas ms reconocidas de la MT son: 1. Resultados efectivos cientficamente comprobados. 2. Poco costo. 3. Coadyuvar en el tratamiento de pacientes con enfermedades crnicas o terminales que no responden a la teraputica moderna. Por supuesto, no todo tiene que ser bueno, con la MT al igual que ocurre con los medicamentos de sntesis y otros procederes teraputicos actuales, si no se emplea racionalmente pueden presentarse desventajas como: 1. Retardar el uso de otros procederes ms eficaces para el tratamiento. 2. Provocar efectos indeseables y otros daos por el empleo inadecuado. 3. Elevar los costos de los tratamientos en algunos casos. 4. Propiciar fraudes. Los 2 primeros estn muy relacionados con el empleo inadecuado y es vlido tanto para la MT como para la acadmica. En ambos casos depende, en gran medida, de la capacitacin del terapeuta y de su aptitud para el desempeo profesional. Los costos de productos naturales y medicamentos herbarios, en sociedades donde la medicina privada es ejercida, pueden muchas veces superar los precios de los medicamentos sintticos, pues constituyen una moda y, por tanto, hay una creciente demanda de estos recursos; no debe excluirse el incremento del costo cuando se hacen indicaciones inapropiadas o inefectivas al paciente y se tarda ms su recuperacin, lo cual es vlido para ambas teraputicas. El ltimo aspecto tiene estrecha relacin con actitudes fraudulentas comerciales de diversos tipos (no ser el producto declarado, adulteraciones de la calidad, carencia de efectividad, etc.), as, un estudio del Congreso de los Estados Unidos de Amrica, en 1984, estimaba que este concepto podra superar los 10 billones de dlares norteamericanos. La falta de reglamentos en muchos pases para el registro, la ausencia de uniformidad de los requisitos para otorgar esos permisos de comercializacin y el subterfugio de legalizarlos como no medicamentos en formas de complementos dietticos u otras, para despus ofrecerlo al consumidor con indicaciones teraputicas, dosis y propagandas que muestran resultados milagrosos, propician sin dudas el fraude.

Razones que justifican la promocin de la medicina tradicional

La MT es un sistema emanado de los pueblos y, por consiguiente, bien aceptado como parte de sus culturas. La OMS la consider un medio factible para contribuir al logro, no alcanzado, del objetivo de tener en el ao 2000 una cobertura total de la poblacin mundial con mtodos de atencin sanitaria aceptables, seguros y econmicamente asequibles. Muchos estamos convencidos de que este propsito resultar inalcanzable para muchos pases con sus economas empobrecidas, sometidos a las demandas neoliberales y con gobiernos que carecen de un programa poltico donde la salud pblica sea una verdadera prioridad. Entre los argumentos que favorecen el uso de la MT y otras alternativas por la poblacin, incluso la de pases desarrollados se indican:

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Uso de la medicina tradicional en los sistemas nacionales de salud

Su desarrollo se plantea sobre 3 vas principales que son: evaluacin, integracin y formacin de personal. Evaluacin de las prcticas y remedios tradicionales. La OMS considera esencial separar el mito de la realidad, que estn estrechamente relacionados en MT, ser capaces de distinguir las prcticas y remedios vlidos de los ineficaces o peligrosos al igual que en la medicina moderna. En consecuencia, la OMS promueve esta actividad mediante mtodos adecuados que garanticen los principios de: seguridad, eficacia y calidad. Internacionalmente no hay uniformidad de criterio sobre los requisitos que deben cumplirse para garantizar esos 3 importantes principios. Existen diversos estudios que deben cumplimentarse para desarrollar y utilizar en seres humanos un nuevo medicamento (ver captulo 2), sin dudas no se puede exigir lo mismo a una nueva molcula sintetizada y que nunca el hombre ha estado expuesta a ella, con total desconocimiento de sus acciones y efectos adversos, que a la parte de una planta medicinal en su forma tradicional de administracin por muchos siglos y tal vez empleada en mltiples pases, como el t de hoja de guayaba para la diarrea en nuestra regin. Lo anterior confiere, sin dudas, un aval de seguridad y eficacia, si las numerosas generaciones que la han empleado hubieran observado efectos adversos o carencia de eficacia, sin dudas habran discontinuado su empleo.

Sin embargo, no podemos limitar a la sabidura popular la seguridad y la eficacia porque cada parte de una planta tiene numerosas sustancias con actividad biolgica y capaces potencialmente de producir cualquier efecto indeseable, muchos de los cuales pueden pasar inadvertidos fuera de una investigacin adecuadamente diseada como: actividad genotxica, cancergena o hepatotoxicidad. La poblacin podra detectar aquellas que tengan frecuencias de aparicin altas y de aparicin aguda, muy prximas a la administracin del remedio tradicional, pero las que se presenten de manera tarda podran pasar inadvertidas al observador no entrenado. Hay una errnea frase popular que dice, refirindose a los remedios tradicionales: "si no te hace bien, no te hace mal"; en realidad debera ser: "si no te hace bien, te podra hacer dao" (tablas 13. 1 y 13.2). Integracin de la MT y los sistemas de salud nacionales. Este proceso se ha realizado de 2 formas fundamentales segn la OMS: 1. La sntesis de las MT y moderna, por ejemplo en la Repblica Popular China y de Vietnam, que incorporan elementos tradicionales (acupuntura, moxibustin, masaje, medicina herbaria) a los planes de estudios. 2. El desarrollo separado, paralelo, de ambas medicinas como en Birmania, India y Nigeria. La OMS recomienda en los pases interesados, basados en la experiencia de la primera forma, a introducir elementos tradicionales de utilidad comprobada en sus sistemas de salud, particularmente en atencin primaria.

Tabla 13.1. Interacciones clnicas de medicamentos herbarios con frmacos Especie

Echinacea spp. (administrada por ms de 8 semanas) Echinacea spp. (inmunoestimulante) Allium sativum L. (ajo) Zingiber officinale Roscoe (jengibre) Panax ginseng C.A. Meyer Valeriana officinalis L. (valeriana) Hypericum perforatum L. (hierba de San Juan) Capsicum frutescens L. (aj picante) Momordica charantia L. (cundeamor) Tamarindus indica L. (tamarindo) Carica papaya L. (fruta bomba o papaya)

Frmaco
Esteroides anablicos Ketoconazol Metrotexato Inmunosupresores (corticosteroides, ciclosporina) Warfarina Warfarina Warfarina Barbitricos Sales de hierro orales IECA Teofilina Clorpropamida Aspirina, cloroquina Warfarina

Riesgo potencial
Hepatotoxicidad

Antagonismo Alteracin del tiempo de sangramiento Alteracin del tiempo de sangramiento Alteracin del tiempo de sangramiento Aditivo, sedacin Disminucin de absorcin del hierro por el cido tnico que contiene la planta Tos Aumento de la biodisponibilidad del frmaco Hipoglicemia Aumento de la biodisponibilidad de los frmacos Aumenta el tiempo de sangramiento

Nota: La tabla muestra diversos ejemplos de interacciones conocidas entre especies medicinales y frmacos.

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Tabla 13.2. Plantas con eficacia clnica establecida mediante estudios de metaanlisis Nmero de ensayos clnicos publicados
23 9 18 5

Especie
Hypericum perforatum L. (hierba de San Juan) Ginko biloba L. Serenoa repens (W. Bartram) Small Aesculus hippocastanum L.

Uso
Depresin ligera o moderada Retardo del curso clnico de la demencia Hipertrofia benigna de la prstata Insuficiencia venosa crnica

Nmero de pacientes
1 757 1 497 2 939 1 083

Nota: El uso de metaanlisis para validar clnicamente la efectividad y seguridad de medicamentos herbarios tiene marcado inters en la actualidad porque muchos de los ensayos clnicos publicados se han hecho con muestras pequeas y no permiten llegar a conclusiones.

Formacin de personal. La OMS sugiere que para realizar la capacitacin es necesario: 1. Incorporar en los estudios de los trabajadores habituales de la salud, algunos remedios y prcticas, cuya inocuidad y efectividad se hayan evaluado y comprobado cientficamente. 2. Normalizar las dosis de extractos de plantas utilizadas en medicina tradicional y en atencin primaria de salud. Esto incluye la inspeccin de la calidad de los medicamentos mediante la seleccin de los mejores mtodos para valorar y estandarizar los extractos de plantas medicinales (cromatografa en capa delgada, gaseosa, lquida o mtodos biolgicos). Con lo anterior se mejora la efectividad teraputica y aumenta la relativa inocuidad de las plantas y sus medicamentos herbarios, cuyos agentes farmacolgicamente activos pueden causar efectos adversos.

de la Medicina Tradicional y Natural (MTN) que tiende a denominarse principalmente como medicina complementaria; aunque ha tenido otros nombres como son alternativa, no-ortodoxa y holstica. Ante este auge, muchas universidades han establecido ctedras u otras formas organizativas para el estudio de la MTN, y su introduccin en los programas de las carreras es creciente en los ltimos aos. Hay estudios que han demostrado que alrededor de la mitad de la poblacin en las naciones industrializadas usa regularmente medicina complementaria. Por solo citar un pas de ejemplo, ofreceremos algunos datos de los EE.UU. que tiene la mayor economa de nuestro continente: 1. En 1998, se determin que el 40 % de los estadounidenses empleaban estos recursos, principalmente plantas medicinales, acupuntura y magnetoterapia, lo que represent un incremento del 50 % en relacin con 1990. El mercado, gasto de los consumidores de plantas medicinales comercializadas como suplementos herbarios, fue estimado en 4 billones de dlares (USD) anuales. Un hecho interesante que demuestra que no son las personas de bajos ingresos o escolaridad las que ms tienden a usar recursos tradicionales est dado porque en ese estudio encontraron que el estrato que ms los empleaba estaba formado por mujeres blancas, relativamente jvenes, universitarias y con ingresos superiores a los 50 000 USD cada ao. 2. El 64 % de las escuelas de medicina en las universidades de EE.UU. brindaban cursos electivos o regulares sobre diferentes formas de MTN a sus estudiantes en el curso 1997-1998. 3. En 1999 fue creado en esa nacin el National Center for Complementary and Alternative Medicine, con un presupuesto inicial de 50 millones USD anuales, para coordinar e impulsar la investigacin-desarrollo en el tema. Podemos citar ejemplos similares en otras regiones. En los pases latinoamericanos y en especial los que tienen costas al Caribe, sean insulares o no, tambin han ido de manera creciente incorporando procederes de MTN y de

Fomento y desarrollo de las investigaciones

La OMS recomienda que las prioridades de las investigaciones para desarrollar la MT deben establecerse en cada pas y sus objetivos principales deben ser evaluar la seguridad, efectividad y calidad de las preparaciones con plantas medicinales tradicionales y otros procederes como la acupuntura. Al evaluarse el Programa de Medicina Tradicional de la OMS en 1990, los participantes consideraron importantes los progresos realizados y orientaron la labor futura hacia las actividades destinadas a desarrollar polticas nacionales con una particular indicacin de las plantas medicinales y la acupuntura.

Situacin internacional
Tanto en los pases en vas de desarrollo como en los ms industrializados se ha producido un aumento del uso

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plantas medicinales. Sin embargo, an la aprobacin oficial de uso no se ha hecho en muchos casos. Como proyectos internacionales se destacan en las investigaciones sobre plantas medicinales: el Subprograma de Qumica-Fina Farmacutica del Programa Iberoamericano de Ciencia y Tecnologa, as como la importante actividad que desarrolla el Programa de Investigacin Aplicada de Plantas Medicinales Caribeas (TRAMIL) que ha identificado las especies que significativamente emplea la poblacin en pases de la regin, ha realizado estudios de validacin en su red de expertos, la publicacin de una Farmacopea Vegetal Caribea y hace una importante labor de difusin de las especies que se deben recomendar para la solucin de problemas de salud en el nivel primario en universidades mdicas y para la poblacin en general. Cuba participa activamente en ambos grupos y existen muchas plantas comunes, por lo que buena parte de las especies empleadas en el SNS nuestro se encuentra en sitios tan vecinos como Hait y Repblica Dominicana o algo ms distantes como Brasil. Esta cooperacin, sin dudas, permite reforzar los estudios para validar la seguridad y eficacia de nuestra flora medicinal.

Principales caractersticas de la medicina tradicional y de las plantas medicinales relacionadas con el sistema de salud en Cuba
Hemos brindado una idea resumida sobre este asunto en el mbito internacional y es importante precisar algunas caractersticas sobre nuestro pas: 1. La MT que llega a nuestros das tiene relativamente sus orgenes bastante recientes. La conquista espaola, en 1492, hace que la poblacin aborigen se reduzca en un perodo muy breve, se produce una fuerte inmigracin desde la Metrpolis y de mano de obra esclava africana, seguida despus por los colonos chinos y yucatecos en condiciones neoesclavistas. 2. La MT, conformada por esa mezcla cultural, fue el sistema de salud al cual tena acceso fcil la poblacin mayoritaria, de escasos recursos econmicos, durante la etapa colonial y de la Repblica mediatizada que le continu. El curandero, el yerbero y la comadrona constituan nuestros mdicos tradicionales, como en la actualidad permanecen muy vigentes en Amrica Latina. 3. El Triunfo Revolucionario del 1ro. de enero de 1959 y el desarrollo socialista ulterior permitieron, desde muy temprano, comenzar el desarrollo de un sistema nacional de salud nico, gratuito y accesible para todos, con carcter eminentemente preventivo. En estos aos, de manera

sostenida se ha perfeccionado la calidad y cobertura de sus servicios asistenciales desde la atencin primaria hasta la ms especializada: - Los medicamentos gratuitos para todos los pacientes ingresados y para los externos, en determinados programas de salud, as como los bajos precios subvencionados por el estado cubano (tanto los de produccin nacional como los importados) tambin han sido una caracterstica de estos aos. - Lo anterior permiti a nuestro pueblo poder acudir masivamente a los servicios mdicos y cumplir sus prescripciones; propici una reduccin marcada de la importancia de yerberos y curanderos, as como llev a la extincin de la partera como promotores para resolver sus problemas de salud. - El empleo de la MT y de las plantas medicinales, en particular, quedaron limitados al uso popular y estuvieron ausentes en los programas de la educacin media y superior en ciencias mdicas, y su uso por los profesionales de la salud fue minimizado, que es una tendencia similar a la presentada en occidente. La encuesta realizada por los grupos juveniles de investigacin "Juan Toms Roig" en el primer lustro de los 80 demostr que apenas el 1 % de las indicaciones de plantas medicinales eran hechas por los facultativos y un porcentaje similar presentaron las farmacias como sitio de adquisicin de estos recursos. 4. La investigacin de plantas medicinales siempre estuvo presente en la actividad cientfica nacional, en ella se destac el Dr. Juan Toms Roig, de quien es muy conocida su obra Plantas Medicinales, Aromticas o Venenosas de Cuba publicada en 1945; no obstante, la labor cientfica en general y en esta temtica, se increment de forma sostenida a partir del Triunfo de la Revolucin como parte de una poltica nacional. 5. Los primeros pasos para desarrollar la MT se comenzaron a dar a inicios de los aos 80. Esta etapa est caracterizada por el estudio nacional, antes mencionado, para determinar las plantas medicinales ms usadas por la poblacin, y en 1987 se organiz un plan de investigaciones destinado principalmente a valorarlas desde el punto de vista farmacolgico y toxicolgico. Las facultades de ciencias mdicas se integraron a esta tarea como una de las lneas de investigaciones priorizadas en el MINSAP y la antigua Academia de Ciencias, hoy Ministerio de Ciencia Tecnologa y Medio Ambiente (CITMA). 6. En 1990 comienza un proceso de desarrollo e introduccin acelerada de las plantas medicinales, la acupuntura y otros recursos naturales con un enfoque que contempla la investigacin, la formacin de recursos humanos, la produccin y la introduccin de estos procederes en la atencin mdica. Un ao ms tarde, toda esta actividad constituy un programa priorizado de gobierno para incorporar la MTN al Sistema Nacional de Salud que ha sido continuamente perfeccionado en estos aos.

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Podemos citar algunos ejemplos de esta actividad como son: - Investigaciones: se establece un Plan Nacional de Investigaciones en Plantas Medicinales que comienza su ejecucin en 1991. Tiene una concepcin integral y multidisciplinaria (Farmacologa y Toxicologa preclnicas, Fitotecnia, Qumica Farmacutica y Ensayos Clnicos) para desarrollar principalmente medicamentos herbarios destinados al SNS. Desde 1997 existe un programa ramal del MINSAP para las investigaciones de MTN. - Se inici la edicin de la serie FITOMED (1991) y de la Revista Cubana de Plantas Medicinales (1996). - Docencia: cursos de posgrado que se incrementan a partir de 1990, se incorpora en la asignatura Farmacologa las plantas medicinales en el curso 1992-1993, comienza una maestra en MTN (1994) y una especialidad en 1995. - Asistencia mdica y produccin de fitofrmacos: se elabora una gua para la produccin de formulaciones dispensariales de plantas y derivados apcolas (1992) y sus indicaciones para la atencin primaria. - Fue creada la Direccin Nacional de Medicina Tradicional y Natural en el MINSAP en 1996. La entrada de la MTN a nuestro sistema de salud fue acelerada por las condiciones impuestas por el denominado Perodo Especial, pero es oportuno esclarecer que no fue iniciado por este y es criterio de nuestro Ministerio de Salud Pblica que no estar restringida al tiempo que dure la situacin econmica actual del pas. Resulta esencial que esta concepcin sea conocida por nuestros estudiantes y los profesionales de las ciencias mdicas.

Para ilustrar lo sealado anteriormente podemos brindar algunos datos de inters. El 94,2 % de los especialistas en Medicina General Integral, el 95,2 % de los estomatlogos y el 89,8 % de los mdicos estaban al menos capacitados con el curso bsico de MTN y practicaban esta medicina en todo el pas segn las estadsticas del ao 2000. El 58,5 % de las prescripciones en consultas estomatolgicas y el 14,7 % de las consultas mdicas en hospitales comprendan fitoterpicos, lo que representa el segundo lugar de los procederes de MTN empleados, solo superado por la acupuntura. La figura 13.1 muestra el incremento de las prescripciones de plantas medicinales en la Ciudad de La Habana.

Principales plantas medicinales y sus usos en el sistema nacional de salud

Cuando se trata sobre el empleo de plantas medicinales, es importante destacar la identificacin de la especie que vamos a usar, ya sea a partir de una colecta en un patio o jardn hasta la que nos llega industrialmente. Errores en este requisito pueden determinar que no se observe el efecto deseado, pero tambin que se puedan producir graves intoxicaciones o muertes. Popularmente se llaman a las plantas por sus nombres comunes y los mdicos tendemos a hacer lo mismo porque es ms fcil; sin embargo, el nombre comn puede representar ms de una especie de plantas, cambia segn las regiones de un pas y ms an de una nacin a otra. Por eso es estrictamente necesario nombrar las plantas por sus nombres botnicos, que son en latn, pero es la garanta de que estamos refirindonos en todo momento a una especie definida taxonmicamente.

N o . d e p re sc rip c io n e s 1 600 000 1 400 000 1 200 000 1 000 000 Fuente: Departamento de Medicina Tradicional y Natural. Direccin Provincial de Salud. Ciudad de La Habana, 2000. Fig. 13.1. Se observa un incremento de las prescripciones de plantas medicinales en Ciudad de La Habana lo que est en relacin con una mayor capacidad de los mdicos y estomatlogos, as como de la aceptacin por los pacientes. 800 000 600 000 400 000 200 000 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 A os

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El nombre botnico o cientfico en latn tiene 3 partes: 1. El gnero a que pertenece la especie y se escribe en mayscula. 2. La especie que aparece en minscula. 3. Las iniciales o nombre del (o de los) botnico(s) que la clasificaron. As, Psidium guajava L. denomina a la guayaba y significa que es la especie guajava, del gnero Psidium y que fue clasificada por Linneo. En cualquier sitio de nuestro planeta, al nombrarla de esta manera, no habr duda alguna de la especie a que nos referimos; es

el primer paso para garantizar la calidad de lo que prescribimos. La biodiversidad de la flora cubana y las plantas que la poblacin emplea sobrepasa las 400 especies y las potencialmente medicinales alcanzan un millar. Sin embargo, el SNS ha seleccionado un grupo de especies que tiene mayor inters por cumplir con los principios para su uso y existir disponibilidad suficiente, bien sea por cultivo o mediante colecta (tabla 13.3 y Figs.13.2-13.8).

Tabla 13.3. Principales especies medicinales empleadas en el Sistema Nacional de Salud en Cuba Nombre cientfico
Capsicum frutescens L. Capsicum annum L. Allium sativum L.

Nombre comn
Aj guaguao Aj picante Ajo

Parte empleada
Fruto Fruto Bulbo

Uso
Antiinflamatorio (revulsivo) Idem Antibacteriano, antifngico, hipocolesterolmico y antitrombtico Antiespasmdico Antipruriginoso Tnico Antihelmntico Laxante Antiespasmdico y antimicrobiano Diurtico Antiespasmdico Antisptico y antiinflamatorio Antidiarreico y antiespasmdico Antiespasmdico y carminativo Antiemtico (mareo por movimiento) y tnico Protector pequeos vasos, antiespasmdico, antibacteriano y antifngico Idem Idem Antisptico y antiinflamatorio Diurtico Antidiarreico y antiespasmdico, Antimicrobiano y sedante Antiespasmdico Sedante Colertico, hepatoprotector y antiespasmdico Cicatrizante, laxante y antiulceroso Antidiarreico Antiinflamatorio y antimicrobiano Laxante, antisptico urinario y diurtico

Ocimum basilicum L. Oriza sativa L. Coffea arabica L. Cucurbita moschata Duch. Senna fistola L. Cymbopogon citratus (DC.) Staph. Cocos nucifera L. Anethum graveolens L. Eucaliptus sp. Psidium guajava L. Foeniculum vulgare Mill. Zingiber officinale Rosc. Citrus aurantifolia (Christm.) Swing. var mexicana Citrus aurantium L. Citrus sinensis (L.) Osbeck Plantago major L. Zea mays L. Matricaria recutita L. Ocimum gratissimum L. Passiflora incarnata L. Rosmarinus officinalis L. Aloe vera L. Maranta arundinacea L. Salvia officinalis L. Tamarindus indica L.

Albahaca Arroz Caf Calabaza Caa fstola Caa santa Coco Eneldo Eucalipto Guayaba Hinojo Jengibre Limn

Follaje Semilla Semilla Semilla Fruto Hoja Jugo o agua del fruto Fruto o semilla Hoja Hoja Fruto Rizoma Hoja y corteza del fruto Idem Idem Hoja Estilos (pelos) Captulos florales Hoja Follaje Follaje Hoja (mesfilo) Rizoma Hoja Fruto

Naranja agria Naranja dulce o de china Llantn Maz Manzanilla Organo cimarrn Pasiflora Romero Sbila Sag Salvia de Castilla Tamarindo

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Tabla 13.3 (continuacin) Nombre cientfico

Orthosiphon aristatus Blume Justicia pectoralis Jacq. Melissa officinalis L. Mentha x piperita L. Catharanthus roseus (L.) G. Don Manihot sculenta Crantz Indigofera suffruticosa Mill. Calendula officinalis L. Plectranthus amboinicus (Lour.) Spreng. Beta vulgaris L.
Fuente: FITOMED, MINSAP.

Nombre comn
T de rin Tilo Toronjil Toronjil de menta Vicaria Yuca Ail cimarrn Calndula Organo francs Remolacha

Parte empleada
Follaje Follaje Follaje Follaje Flores (blancas) Tubrculo Captulos florales Hoja Rizoma

Uso
Diurtico Sedante Carminativo y antisptico Antiespasmdico, carminativo y antisptico Antisptico ocular Antipruriginoso Pediculicida Antibacteriano y antiinflamatorio Antitusivo y expectorante Tnico

Fuente: Foto de H Joseph. Cortesa de L Robineau. Universidad de Antillas y Guyana/enda-caribe. Fig. 13.2. Aloe vera L.

Formas de administracin de las plantas medicinales

Las plantas medicinales, o sus partes, pueden usarse en su forma fresca como tradicionalmente se emplean por la poblacin, siempre que existan criterios que permitan avalar la seguridad, eficacia y calidad. Esta manera de adminis-

tracin no constituye una forma farmacutica definida y, por lo tanto, no es habitualmente sometida a registro y control por las autoridades reguladoras de medicamentos de cada pas. Generalmente se administran en extractos acuosos como decocciones, infusiones o maceraciones, los cuales son aplicados tpicamente cuando se pretenden acciones locales o administrados por va oral para lograr efectos sistmicos. La decoccin se prepara poniendo la parte de la planta (5 g), previamente lavada, en agua (250 mL), se coloca al fuego hasta que alcance la ebullicin y se mantiene durante 5 o 10 min. Se retira del fuego, se deja refrescar, se filtra y se administra. Esta forma generalmente se emplea para partes de las plantas que son duras como tallos, cortezas, races, semillas, pero que no contienen aceites esenciales como constituyentes activos porque de lo contrario podran evaporarse durante la coccin; en ese caso, debe hacerse la decoccin en un recipiente tapado y no someter al calor por ms de 3 min. La infusin es un proceso en el cual se pone a hervir una cantidad de agua similar y cuando esta ha hervido unos 5 min, se retira del fuego, se le aade el material vegetal (lavado), se tapa y se deja refrescar; despus se filtra y se administra. Las partes blandas como flores, follaje y especialmente las que contienen aceites esenciales son preparadas de esta manera. Para la maceracin, se coloca el material vegetal limpio y preferentemente en pequeos fragmentos en un recipiente y se cubre con agua hervida u otro vehculo con el cual se pretende realizar la extraccin. Se mantiene por algunas horas con agitacin cada cierto tiempo, se filtra y administra. Es importante destacar que las preparaciones acuosas tienen poca estabilidad de sus principios activos, lo que se expresa frecuentemente con cambios de color del extracto al pasar algn tiempo, por esa razn deben de consumirse tan pronto como son elaboradas.

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Fuente: Foto de H Joseph. Cortesa de L Robineau. Universidad de Antillas y Guyana/enda-caribe. Fig. 13.3. Catharanthus roseus (L.) G. Don.

Fuente: Foto de H Joseph. Cortesa de L Robineau. Universidad de Antillas y Guyana/enda-caribe.

Fig. 13.4. Indigofera suffruticosa Mill.

Un medicamento herbario es aquel producto medicinal acabado y etiquetado cuyos ingredientes activos estn formados por partes de plantas u otro material vegetal, o combinaciones de estos, en estado bruto o en forma de preparaciones vegetales. Puede contener excipientes, sustancias que no tienen una accin farmacolgica, pero que contribuyen a la elaboracin de la forma farmacutica, y se utilizan para la prevencin, diagnstico o tratamiento. Est caracterizado por el conocimiento de la eficacia y de los riesgos de su uso. Estos medicamentos tienen que cumplir los requisi-

tos de registro que establezca la entidad reguladora de medicamentos que es el CECMED en Cuba. Hay unas formas farmacuticas propias de los medicamentos herbarios, que resulta importante definir, y que pueden ser a la vez empleadas como materias primas para la elaboracin de preparaciones ms complejas de estos; a continuacin presentamos las ms usuales. La droga o droga cruda es una planta o parte desecada y generalmente fragmentada o pulverizada mediante un proceso controlado y con indicadores de calidad que debe cumplir.

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Fuente: Foto de H Joseph. Cortesa de L Robineau. Universidad de Antillas y Guyana/enda-caribe. Fig. 13.5. Momordica charantia L.

Fuente: Cortesa de L Robineau. Universidad de Antillas y Guyana/ enda-caribe. Fig. 13.7. Mentha x piperita L.

Fuente: Foto de H Joseph. Cortesa de L Robineau. Universidad de Antillas y Guyana/enda-caribe. Fig. 13.6. Orthosiphon aristatus Blume.

Fig. 13.8. Psidium guajava L.

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% d e c ur a d o s 120

100 92 80 66 60 56

40

20 14 0 1 T in tu ra a l 2 0 % 2 3 T in tu ra a l 1 % D as 8

Fig. 13.9. Tintura de Psidium guajava 20 %, ensayo clnico, fase II. Se observa un nmero significativamente mayor de pacientes curados a las 24, 48 y 72 h de evolucin de la enfermedad diarreica aguda en adultos.

El extracto fluido es un producto lquido, obtenido de una droga, que contiene alcohol (30 a 80 % usualmente) como disolvente y preservativo; elaborado de tal forma que cada mililitro contiene los principios activos de 1 g de la droga. La tintura tambin es un producto lquido que contiene alcohol, casi siempre ms del 50 % en agua, porque los principios se extraen fundamentalmente en la fase etanlica. En su preparacin, tienen usualmente no ms del 20 % de droga (20 g en 100 mL), ya que los principios poseen una elevada actividad farmacolgica. Puede ser elaborada a partir de una droga o de un extracto fluido (Fig. 13.9). Los medicamentos herbarios pueden fabricarse en diversas formas farmacuticas, acordes con las vas de administracin para la que se desean, ya sean internas o externas (captulo 3). Como fue expuesto, el uso de plantas medicinales y de medicamentos herbarios puede ser til para solucionar problemas de salud, pero tambin, como los frmacos de sntesis, deben emplearse racionalmente y valorar la relacin entre el beneficio y el riesgo en cada caso. En general, los medicamentos herbarios no deben ser empleados en mujeres embarazadas o que estn con intencin de procrear; tampoco son aconsejables durante la lactancia ni en los nios, especialmente los usos internos en menores de 5 aos. En estas condiciones especiales se requieren informaciones que habitualmente no estn disponibles ni para los frmacos con principios activos bien definidos.

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