P. 1
Resumen Robbins y Cotran 1-5

Resumen Robbins y Cotran 1-5

|Views: 355|Likes:
Publicado porxeneize240191

More info:

Published by: xeneize240191 on Oct 17, 2012
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOCX, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

09/09/2015

pdf

text

original

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki

)
1

CAPÍTULO 1: ADAPTACIONES, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR
Diferentes agentes pueden causar niveles lesionar a las células y estas pueden adaptarse, o morir.

ADAPTACIONES CELULARES
Hiperplasia: Es el aumento en el número de células de un órgano o tejido, dando lugar habitualmente a un
aumento del volumen del órgano o tejido. o Hiperplasia Hormonal: Puede ser fisiológica o patológica, aumenta la capacidad funcional de un tejido en condiciones normales o por un estímulo excesivo de hormonas o factores de crecimiento. o Hiperplasia Compensadora: Aumenta la masa tisular tras el daño o resección parcial. Hipertrofia: Aumento del tamaño de las células, lo que da aumento al tamaño del órgano. Este aumento de tamaño se debe a la síntesis de más componentes celulares. Puede ser fisiológica o patológica Atrofia: Disminución del tamaño de la célula por pérdida de sustancia celular. ·Atrofia Fisiológica: Es común durante los principio del desarrollo embrionario ·Atrofia Patológica: o Carga de trabajo disminuida (atrofia por desuso): Por ejemplo cuando un miembro roto se inmoviliza. o Pérdida de inervación (atrofia por desnervación) o Riego sanguíneo disminuido o Nutrición inadecuada o Pérdida de estímulo endocrino o Envejecimiento (atrofia senil) o Presión Metaplasia: Cambio reversible en el cual una célula de tipo adulto se sustituye por otra célula del tipo adulto. Se da por una reprogramación de las células madre ante diferentes estímulos.

LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR:
·Lesión Celular Reversible: La lesión se manifiesta como cambios funcionales y morfológicos reversibles si se elimina el estímulo dañino. Las características de lesión reversible son la reducción de fosforilación oxidativa, la depleción del ATP y la hinchazón celular producida por cambios en las concentraciones iónicas y el aflujo de agua. ·Lesión Celular Irreversible: Con el daño continuado, la lesión se hace irreversible, en cuyo momento la célula no puede recuperarse. Estas sufrirán cambios morfológicos que se reconocen como muerte celular. La muerte celular puede ser por apoptosis o necrosis, dependiendo de varios factores, sin embargo pueden presentarse características de ambos tipos de muerte celular.

Causas de lesión celular:
·Privación de oxígeno: o Hipoxia: Deficiencia de oxígeno que produce lesión celular reduciendo la respiración aeróbica oxidativa o Isquemia: Pérdida del riego sanguíneo por un obstáculo o un drenaje venoso reducido, también comprometiendo el suministro de nutrientes. ·Agentes físicos: Incluyen traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios súbitos de presión atmosférica, radiación y descarga eléctrica. ·Agentes químicos y fármacos: Niveles de concentración de solutos, oxígeno, venenos, contaminantes ambientales, insecticidas, residuos industriales, alcohol narcóticos, drogas terapéuticas, etc. ·Agentes infecciosos, Reacciones inmunológicas, Trastornos genéticos, Desequilibrios nutricionales. 2

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)

3

Mecanismos de lesión celular:
La respuesta celular a los estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración e intensidad, Las consecuencias dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la célula lesionada. Esta lesión es el resultado de anomalías funcionales y bioquímicas en uno o más de los varios componentes celulares esenciales. ·Depleción de ATP: Afecta a la célula en diferentes y variados puntos. o Causas: Disminución del aporte de O2, con la incapacidad de recurrir a la cadena respiratoria para generar ATP. o Consecuencias: Reducción de la actividad de la bomba Na+-K+-ATPasa: Acumulación de Na+ y H2O dentro de la célula (tumefacción celular), falla de los mecanismos de transporte dependientes del gradiente de Na +. Metabolismo energético alterado: Predomina la glucólisis anaerobia con la consiguiente reducción de las reservas de glucógeno, acumulación de ácido láctico, intermediarios reducidos y fosfatos orgánicos, reduciendo el pH. Fallo de la bomba de Ca2+-ATPasa: Aumenta la [Ca2+]i , en sinergia con la falla del contratransporte Na+-Ca2+. Reducción de la síntesis proteica: Desprendimiento de los ribosomas del RER y disociación de polisomas. Respuesta de la proteína mal plegada Reducción de todas las vías anabólicas ·Daño mitocondrial: o Causas: Aumento de la [Ca2+]i, estrés oxidativo, degradación de fosfolípidos a través de las vías de la fosfolipasa A2 y esfingomielina, y por productos de degradación de lípidos derivados de aquí. o Consecuencias: Transición de la permeabilidad mitocondrial, dada por la formación de canales de alta conductibilidad en la membrana interna, reversible en los primeros estadios. Si continúa el estímulo, el canal se hace permanente, impidiendo el mantenimiento de la fuerza protónica mitocondrial, crítico para la formación de ATP a través de la cadena respiratoria, siendo un golpe mortal para la célula. A través de estos canales también escapa el citocromo C, que puede inducir apoptosis. ·Aumento de la concentración de Ca2+ intracelular: o Causas: Ingreso a través de la membrana plasmática y/o escape de las organelas como mitocondrias y RER, por ausencia de ATP, daño de las membranas y ciertas toxinas. o Consecuencias: Activa enzimas que degradan componentes celulares: ATPasas, fosfolipasas, proteasas y endonucleasas. ·Acumulación de radicales libres derivados de oxígeno (estrés oxidativo): o Causas: Absorción de energía radiante. Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos durantes procesos metabólicos normales. Reacciones reducción-oxidación. Metales de transición. Óxido nítrico (NO). o Consecuencias: Peroxidación lipídica de membranas: Particularmente el OH ataca los enlaces dobles de los ácidos grasos insaturados de la membrana citoplasmática, de las organelas o de lípidos citoplasmáticos. A su vez la reacción se propaga por los peróxidos formados por los ácidos grasos. Modificación oxidativa de las proteínas: Favorecen la oxidación de las cadenas laterales de los residuos de aminoácido, formación de enlaces cruzados proteína-proteína, y oxidación del esqueleto proteico. Lesiones en el ADN: Reacciona con la timina, produciendo rupturas en la cadena de ADN. 4 ·Defectos en la permeabilidad de membrana: o Causas: Disfunción mitocondrial: La carencia de ATP, frena las vías de síntesis de fosfolípidos Pérdida de fosfolípidos en la membrana: Por activación de las fosfolipasas dependientes de Ca 2+, y

radicales libres. Anormalidades citoesqueléticas: Por activación de las proteasas dependientes de Ca 2+. Productos de descomposición de lípidos: Ácidos grasos libres no esterificados (acilcarnitina y los lisofosfolípidos), con efecto detergente sobre la membrana. o Consecuencias: Daño de la membrana mitocondrial: ver “Daño mitocondrial” Daño de la membrana plasmática: Pérdida de equilibrio osmótico, proteínas, enzimas, coenzimas, ARN y metabolitos. Daño de la membrana lisosomal: Liberación de enzimas (ARNasas, ADNasa, proteasas, fosfatasas, glucosidasas y catepsinas) en el citoplasma y activación de las mismas, las cuales degradan todos los componentes celulares produciendo necrosis.

Morfología de lesión reversible y necrosis:
·Lesión Reversible: o Alteraciones de la membrana plasmática: Protrusiones, borrado y distorsión de las microvellosidades, creación de figuras de mielina, aflojamiento de las uniones intercelulares. o Cambios mitocondriales: Hinchazón y rarefacción. o Cambios del RER: Dilatación, desprendimiento y desagregación de los polisomas. o Alteraciones nucleares: Desagregación de elementos granulares y fibrilares. ·Necrosis: Espectro de cambios morfológicos que sigue a la muerte celular. o Cambios Citoplasmáticos: Eosinofilia aumentada: Por pérdida de ARN y aumento de la unión de la eosina por las proteínas desnaturalizadas. Apariencia homogénea: por pérdida de las reservas de glucógeno. Citoplasma vacuolado: por la digestión de las organelas. Aparición de figuras de mielina: Grandes masas de fosfolípidos arremolinados.

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
5 o Cambios Nucleares: Cariólisis: Desaparición de la basofilia de la cromatina (por las ADNasas). Picnosis: Encogimiento nuclear y aumento de la basofilia (condensación de ADN). Cariorrexis: Fragmentación del núcleo. o Tipos de Necrosis: Necrosis de Coagulación: Se da por desnaturalización proteica (incluida la de las enzimas) e implica la conservación de la arquitectura de la célula coagulada, predominando en las necrosis por hipoxia (excepto en cerebro). Necrosis por Licuefacción: Se da por digestión enzimática, y es característica de hipoxia cerebral e infecciones. Necrosis Gangrenosa: Es en un principio una necrosis por coagulación que le sigue una licuefacción bacteriana, especialmente anaerobias. Necrosis Caseosa: Forma distintiva de necrosis por coagulación, asociada a una infección tuberculosa. Tiene una apariencia macroscópica blanca, en aspecto de queso, del área de necrosis. Necrosis Grasa: Ocurre típicamente por la liberación de lipasas pancreáticas activadas en la sustancia del páncreas y en la cavidad peritoneal.

Apoptosis
·Causas: o En situaciones fisiológicas: Destrucción programada de las células durante la embriogénesis Involución hormonodependiente en el adulto Eliminación celular en las poblaciones proliferativas Muerte de células que han cumplido su propósito o En situaciones patológicas: Muerte celular inducida por linfocitos T citotóxicos Muerte celular producida por estímulos lesivos Lesión celular en ciertas enfermedades víricas

Atrofia patológica en los órganos parenquimatosos tras obstrucción ductal Muerte celular en tumores ·Morfología: o Encogimiento celular o Condensación de cromatina o Formación de Protrusiones citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos o Fagocitosis de las células apoptóticas o cuerpos celulares, por macrófagos. o No desencadena inflamación 6 ·Características Bioquímicas o Escisión de proteína: Producida por proteasas cisteínicas denominadas caspasas., “c” por ser una proteasa cisteínica y “aspasa” por la capacidad de escindir ácido aspártico. o Fragmentación del ADN: o Reconocimiento Fagocítico: Las células expresan fosfatidilserina y trombospondina, en las capas externas de sus membranas, permitiendo su reconocimiento por los macrófagos. ·Mecanismos de Apoptosis o Vía extrínseca (muerte iniciada por receptor): Existen receptores de muerte (FAS) que, al unirse a determinados ligandos (FASL), inducen una cascada enzimática que acabará activando caspasas. o Vía intrínseca (mitocondrial): La esencial de esta vía, es el equilibrio entre moléculas proapoptóticas y protectoras que regulan la permeabilidad mitocondrial y la liberación de inductores de muerte que están normalmente secuestrados dentro de la mitocondria. El aumento de la permeabilidad mitocondrial, deja escapar citocromo C, factor inductor de apoptosis, entre otros. Estos desencadenan una cascada enzimática que finaliza con la activación de caspasas. o Fase de ejecución: Las caspasas activadas escinden el citoesqueleto y las proteínas de la matriz nuclear, y activan ADNasas. o Eliminación de células muertas: Las células segregan factores que reclutan fagotitos, facilitando la eliminación antes de que sufran necrosis secundaria y liberación de sus contenidos, evitando la infamación.

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
7 ·Ejemplos de Apoptosis: o Tras privación de factor de crecimiento: células privadas de hormonas, linfocitos privados de antígenos y citocinas y neuronas privadas de factor de crecimiento nervioso, sufren apoptosis por vía intrínseca. o Mediada por daño del ADN: Exposición a la radiación o agentes quimioterápicos, produce la acumulación de p53, y detención del ciclo celular en la fase G1, para dar tiempo a su reparación. Si falla el proceso de reparación, p53 desencadena apoptosis activando las caspasas directamente y por la vía intrínseca. o Inducida por la familia de receptores del factor de necrosis tumoral: Por vía extrínseca. o Mediada por linfocitos T citotóxicos: Mediante las perforinas logran ingresar a las células una granzima B que induce apoptosis por activación de caspasas.

Acúmulos Intracelulares
Se da por 3 motivos: - Una sustancia endógena normal se produce a un ritmo normal o aumentado pero el del metabolismo es inadecuado para eliminarla

Su importancia radica en que es un signo delator de lesión por radicales libres. derivados de la peroxidación lipídica de los lípidos poliinsaturados de la membranas subcelulares. o Endógenos: Lipofuscina: Compuesta por polímero de lípidos y fosfolípidos. ·Cambio Hialino: Se refiere. Se da cuando hay un exceso local de hierro y la ferritina forma gránulos de hemosiderina Bilirrubina: Derivado de la hemoglobina pero sin hierro. Puede ser el resultado de defectos en cualquiera de los acontecimientos de la secuencia. ·Calcificación Patológica: es el depósito anormal en los tejidos de sales de calcio junto con cantidades menores de hierro.. o Calcificación metastásica: Puede ocurrir en tejidos normales cuando hay hipercalcemia. que da lugar a apoptosis Agregación de proteínas anormales: Estas proteínas mal plegadas pueden también almacenarse e depósitos intracelulares y/o extracelulares. empaquetamiento. Dependiendo el lugar en donde se agrupen. que produce antracosis. transformándose en células con acúmulos de colesterol (células esponjosas o espumosas). ·Proteínas: o Gotitas de Reabsorción en los túmulos renales proximales: Debido a enfermedades renales asociadas a proteinuria o Síntesis Excesiva: Ocurre en ciertas células plasmáticas o Defectos en el plegamiento de proteínas: Se acumulan proteínas por 3 mecanismos Defectuosos transporte intracelular y secreción de proteínas. También se desarrolla en válvulas cardíacas envejecidas o dañadas. ·Pigmentos: o Exógenos: Por ejemplo el carbón. Colesterolosis: Acúmulo en la lámina propia de la vesícula biliar Enfermedad de Nuemann-Pick tipo C: En múltiples órganos por la mutación de una enzima implicada en el tráfico de colesterol.Una sustancia endógena normal o anormal se acumula pro defectos genéticos o adquiridos en el metabolismo. ·Glucógeno: Su exceso en depósitos intracelulares se ve en anomalías en el metabolismo de la glucosa o del glucógeno. Inflamación y Necrosis: Presente alrededor de dichos focos. magnesio y otras sales minerales. Se da porque las mitocondrias de las células muertas o moribundas acumulan Ca 2+ que luego se une con el P de los fosfolípidos de vesículas. 8 Envejecimiento Celular: . Es casi siempre inevitable en ateromas de aterosclerosis avanzada. Respuesta de la proteína no plegada: Estrés del RE inducido por proteínas mal o no plegadas. Xantomas: Formación de masas tumorales en tejido conectivo. desde la entrada de ácido graso hasta la salida de apoproteína. o Calcificación distrófica: Se encuentra en zonas de necrosis.Una sustancia exógena anormal se deposita y se acumula ·Lípidos: o Esteatosis: Acúmulos anormales de triacilgliceroles dentro de las células parenquimatosas. desencadenan diferentes trastornos: Aterosclerosis: Formación de placa de ateromas en vasos. Melanina: Único pigmento negro endógeno Hemosiderina: Derivado de le hemoglobina con hierro. o Colesterol y ésteres de colesterol: Los macrófagos fagocitan las lipoproteínas oxidadas. a una alteración de las proteínas dentro de las células o en el espacio extracelular que confiere una apariencia homogénea cristalina rosada en los cortes histológicos. para formar fosfato-cálcico. habitualmente. trasporte o secreción de estas sustancias .

quemaduras. ·Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura: Signo distintivo de la inflamación. la primera transitoria inmediata que dura 30 minutos o menos. aunque en ocasiones puede ser dañina. productos del complemento y otros factores. mediada por histamina y leucotrienos. o Formación de hiatos endoteliales por contracción endotelial: Ubicación: Vénulas Agentes causantes: Mediadores vasoactivos Frecuencia: Más frecuentes Duración: Rápido y de corta duración o Agresión directa: Ubicación: Arteriolas. INFLAMACIÓN AGUDA Es una respuesta rápida ante un agente agresor que sirve para liberar mediadores de defensa del huésped Estímulos: ·Infecciones y toxinas microbianas ·Traumatismo (romo o penetrante) ·Agentes físicos y químicos ·Necrosis tisular (por cualquier causa) ·Cuerpos extraños ·Reacciones inmunitarias (de hipersensibilidad) Cambios Vasculares: ·Cambios en el flujo y calibre vasculares: o Vasodilatación: por histamina y NO. siendo muy probable que el envejecimiento celular este determinado por los 3 ·Senescencia replicativa: Se cree que las células tienen una capacidad limitada de replicación. migración y activación de leucocitos. Se da en 2 fases. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 9 CAPÍTULO 2: INFLAMACIÓN AGUDA Y CRÓNICA La inflamación es una reacción compleja ante agentes lesivos. agentes químicos Duración: Rápido y de larga duración o Lesión dependiente de leucocitos:: Ubicación: Vénulas Agentes causantes: Leucocitos Frecuencia: Frecuentemente en pulmón Duración: Larga duración o Trascitosis aumentada: Ubicación: Vénulas Agentes causantes: Factor de crecimiento derivado del endotelio vascular o Angiogénesis:: . la acumulación de lesiones celulares puede inducir apoptosis. ·Envejecimiento por acumulación de daño metabólico o genético: Como fue comentado anteriormente. por pérdida de líquido. que consta de respuestas vasculares. o Estasis: flujo sanguíneo lento y hematíes concentrados. la segunda retardada que empieza 2 horas mas tarde y dura unas 8 horas mediada por cininas. ·Envejecimiento determinado genéticamente: Se cree que existen genes que influyen sobre el proceso del envejecimiento. Es fundamentalmente una respuesta protectora.Existen 3 factores. capilares y vénulas Agentes causantes: Toxinas. y reacciones sistémicas.

especialmente el C5a Productos de la vía lipoxigenasa. ·Rodadura: o Inducción de moléculas de adhesión por las células endoteliales: Histamina. hace que los leucocitos dejen de rodar. Como son de baja afinidad. dando lugar a aumentos en la [Ca2+]i y la consiguiente activación de enzimas como proteincinasa C y fosfoliapasa A2. productos de células necróticas. luego de la transmigración. de alta afinidad. ·Respuestas funcionales: o Producción de metabolitos de ácido araquidónico: Como resultado de la activación de fosfolipasa A2. Se da por quimiocinas que estimulan dicha migración. reteniéndose en el lugar en donde se necesitan.Ubicación: Sitios de formación de nuevos vasos Duración: Persiste hasta que se forman los nuevos vasos celulares 10 Extravasación de Leucocitos: Está regulada por la unión de moléculas complementarias de adhesión en el leucocitos y en la superficie del endotelio. mastocitos y células endoteliales responde a agentes agresores segregando citocinas (TNF. desencadenando una modificación del citoesqueleto. su citoesqueleto se reorganiza y se extienden sobre la superficie endotelial. Se da por diferentes agentes los cuales se unen a receptores asociados a proteína G de los leucocitos. y los mediadores químicos. ·Quimiotaxis: Migración de leucocitos hacia el área infectada. Luego de unas horas las células endoteliales segregan selectina E. así como también ciertas moléculas de adhesión endotelial facilitan este proceso. ·Adhesión: o Inducción de expresión de ligandos por el endotelio: Las citocinas inducen la expresión endotelial de ligandos para integrinas (proteínas presentes en la superficie leucocitaria) o Activación de integrinas: Las quimiocinas convierten las integrinas a un estado de alta afinidad. que afectan este proceso modulando la expresión en a superficie. Predomina en las vénulas. rodando por la superficie endotelial (rodadura). o Agentes exógenos: Los más frecuentes son los productos bacterianos. son capaces de adherirse a la matriz extracelular por medio de integrinas. Una vez que penetran en el tejido conectivo. los leucocitos ligados se desprenden y fijan otra vez. o Secreción de Citocinas: Amplifican y regulan las reacciones inflamatorias . o Expresión de ligandos por leucocitos: Los leucocitos expresan ligandos de hidratos de carbono (SialilLewis X) para las selectinas. ·Estímulos: Microbios. complejos antígeno anticuerpo y citocinas. o Agentes endógenos: Componentes del sistema del complemento. trombina y el factor activador plaquetario estimulan la redistribución de la selectina P desde sus almacenes intracelulares en gránulos (cuerpos de Weibel-Palade) a la superficie celular Macrófagos residentes. por el aumento de la [Ca2+]i o Desgranulación y secreción de enzimas lisosomales y activación del estallido oxidativo. o Unión integrinas-ligandos: La unión. ·Diapédesis o Transmigración: Migración de los leucocitos a través del endotelio. IL-1 y quimiocinas) induciendo varias moléculas de adhesión. particularmente el leucotrieno B 4 Citoquinas Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 11 Activación de Leucocitos: Es el resultado de varias vías de señales que se desencadenan en los leucocitos. Atraviesan la membrana basal segregando colagenasas.

Desempeñan papeles esenciales en las respuestas celulares a: Lipopolisacáridos bacterianos Nucleótidos CpG no metilados ARN de doble cadena Diferentes receptores asociados a proteína Gq: Producen quimiotaxis y reconocen Péptidos cortos conteniendo residuos N-fomilmetionil Quimiocinas Elementos del sistema de complemento como C5a Mediadores lipídicos de la inflamación: Como factor activador de plaquetas. Durante este proceso el neutrófilo y el monocito se desgranulan progresivamente. Receptores limpiadores (scavenger): Median la endocitosis de LDL oxidadas o acetiladas. particularmente C3. ·Interiorización: Una vez que los receptores se unen a sus ligando. convierte el H2O2 en hipoclorito (HOCl). Mieloperoxidasa: Esta enzima se encuentra en los gránulos azurófilos de los neutrófilos y. que luego se convierte en peróxido de hidrógeno (H2O2) y que también puede reducirse al radical hidroxilo (OH·). los cuales fluyen alrededor de la partícula que se va a interiorizar. ·Liberación de productos del leucocito y lesión tisular inducida por el leucocito: Algunos componentes . ·Muerte y degradación: o Mecanismos dependientes de O2: La fagocitosis estimula un estallido en el consumo de O2 y la producción de intermediaros de oxígeno reactivos: NADPH oxidasa: Esta enzima se localiza en la membrana plasmática. bactericida limitada pero altamente citotóxica para parásitos. muchas de las señales que desencadenan fagocitosis son las mismas que las implicadas en la quimiotaxis. leucotrieno B4. y una vez que forma parte de la pared del fagolisosoma puede ser activada para generar radicales libres dentro del mismo. Defensinas: citotóxicas para microbios y ciertas células animales Hidrolasas ácidas: Tras la muerte. finalmente. o Eficacia: Se potencia en gran medida cuando los microbios están opsonizados por proteínas específicas para las cuales los fagotitos expresan receptores de alta afinidad. degrada los microbios dentro de los lisosomas. en presencia de haluro como el Cl-. formando el fagolisosoma. especialmente la IgG. prostaglandina E.o Producción de receptores de superficie implicados en la activación: Receptores de tipo Toll: Asociados a cinasa que desencadena la producción de sustancias microbicidas y citocinas. 12 Fagocitosis ·Reconocimiento y unión: o Receptores: Receptores de manosa: Se encuentra en el macrófago y fija residuos terminales de manosa y fucosa de las glucoproteínas y glucolípidos. dando lugar. que se encuentra en el revestimiento glucopeptídico de todas las bacterias Lactoferrina: Proteína fijadora de hierro por el cual compite con las bacterias. azúcares que forman parte de la pared celular de las células microbianas. Luego se une a un gránulo lisosomal. reduce el oxígeno a anión superóxido (O 2·). y lectinas. por lo tanto. proteínas del complemento. en el cual se descargan los contenidos del lisosoma. Proteína básica mayor: Presente en eosinófilos. Las opsoninas más comunes son las Ig. siendo el sistema bactericida más eficaz de los neutrófilos. se crean seudópodos. Receptores para citoquinas Receptores para opsoninas: Favorecen la fagocitosis de microbios. Oxida NADPH y en el proceso. a un encerramiento completo dentro del fagosoma. o Mecanismos independientes de O2: Proteína bactericida de aumento de la permeabilidad (BPI): Activa fosfolipasas que degradan los fosfolípidos de la membrana Lisozima: Hidrolizan la unión del ácido murámico-N-acetil-glucosamina. La fagocitosis implica la polimerización de filamentos de actina.

proteínas liberadoras de histamina derivadas de leucocitos. o Citosina antiinflamatoria o Factor de transformación del crecimiento B (TGF-B) Mediadores químicos de la inflamación La producción de mediadores activos está desencadenada por productos microbianos o por proteíanas del huésped. diabetes. pudiendo amplificar los agentes nocivos iniciales. se producen en rápidos estallidos y solamente en tanto que permanezca el estímulo. factor activador plaquetario (PAF) segregado por los mastocitos en infecciones mediadas por IgE. neoplasia. Receptores: H1 de las células endoteliales o Serotonina: Síntesis: Plaquetas y células enterocromafines Estímulos: Cuando las plaquetas toman contacto con colágeno. neuropéptidos (sustancia P) y citocinas (IL-1) Acción: vasodilatación arteriolar. sepsis. tales como las proteínas del complemento. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 13 Defectos en la función de leucocitos Enfermedad Defecto Genética Déficit de adhesión leucocitaria 1 Cadenas b de las integrinas CD11/CD18 Déficit de adhesión leucocitaria 2 Fucosil transferasa requerida para la síntesis de oligosacárido sializado (receptor de selectina) Enfermedad granulomatosa crónica Disminución del estallido oxidativo Ligada a X NADPH oxidasa (de membrana) Autonómica recesiva NADPH oxidasa (citoplasmática) Déficit de mieloperoxidasa Sistema MPO-H2O2 ausente Síndrome de Chédniak-Higashi Proteína implicada en el atraque Adquirida Agresión térmica. 14 ·Aminas Vasoactivas: o Histamina: Síntesis: Mastocitos. se degradan después de su liberación. anafilotoxinas (C3a y C5a). reacciones inmunitarias que impliquen mastocitos. a su vez. anemia. neonatos. ADP y complejos antígenoanticuerpo. ·Proteínas Plasmáticas: . malnutrición Fagocitosis y actividad microbicida Terminación de la respuesta inflamatoria aguda ·Pasiva: Los mediadores de la inflamación tienen semividas cortas. aumento de la permeabilidad de las vénulas y vasoconstricción de las grandes arterias. ·Activa: El proceso desencadena una variedad de señales de parada que sirven para terminar activamente la reacción: o Lipoxinas antiinflamatorias: Provenientes de los leucotrienos proinflamatorios. Por esto la producción de proteínas lisosomales es regulada. diabetes. Acción: Aumento de la permeabilidad. sepsis. Tras la fagocitosis. son activadas por microbios y tejidos dañados.lisosomales son liberados al medio extracelular produciendo lesión endotelial y daño tisular. diabetes miellitus Adhesión Leucemia. cinina y sistema de coagulación que. los neutrófilos rápidamente sufren apoptosis y son ingeridos por los macrófagos. basófilos y plaquetas Estímulos: Agresión física. trombina. inmunodeficiencias Quimiotaxis Hemodiálisis.

Movilización de selectina P Producción de quimiocinas Expresión de moléculas de adhesión Inducción de ciclooxigenasa -2 Producción de prostaglandinas Producción de PAF. C5a activa la vía de la lipoxigenasa en el metabolismo de ácido araquidónico. calicreína. La activación del complemento esta estrechamente controlada por proteínas reguladoras en las células y en la circulación. C7. estimulan la liberación de histamina.11. de 20 carbonos (ácido 5. Vasodilatación y aumento de permeabilidad venular (100 a 10. gracias a las fosfolipasas. ·Metabolitos del ácido araquidónico (Eicosanoides): Prostaglandinas.anticuerpo IgM o IgG. genera cininas a partir de cininógenos. Esta proteasa se une a receptores activados por proteasas de tipo 1 (PAR-1). Se libera de los fosfolípidos de membrana. las cuales al activarse pueden degradar otras proteínas del complemento. químicos. formando una cascada de una gran amplificación enzimática. polisacáridos complejos. Broncoconstricción. desencadenando varias respuestas. tales como plasmina. quimiotaxis y activación de leucocitos: C3a y C5a en mayor medida Fagocitosis: C3b actúa como opsonina. que se libera. Funciones: Fenómenos vasculares: C3a y C5a. físicos u otros mediadores (C5a). Escisión de C5 en C5a que se libera y C5b: Por la C5 convertasa. activada por el factor XIIa de coagulación. y C3b: Por la C3 convertasa. El complemento comienza con: Activación de C3 convertasa que puede darse por 3 vías: Vía clásica: Fijación de C1 al complejo antígeno. Escisión de C3 en C3a. Adhesión. Activación del resto del complemento: C5b activa a C6. denominados anafilotoxinas. Vasoconstricción.o Sistema del complemento: Las proteínas que lo integran se enumeran desde C1 hasta C9. Formación del complejo de ataque de la membrana (CAM): Compuesto por múltiples C9. Vía lectina: La lectina plasmática se une a manosa y activa directamente a C1. Las cininas tienen diferentes funciones: Generación de bradicidina: Aumenta la permeabilidad muscular y produce vasodilatación Generación de C5a a partir de C5 Activación del factor Hageman en factor XIIa o Sistema de coagulación: (Se ve completo en capítulo 4) La proteasa trombina suministra el principal eslabón entre el sistema de coagulación y la inflamación. para formar C5 convertasa. mediador derivado de fosfolípidos. o Funciones: Induce agregación plaquetaria.8.000 veces más potente que la . Vía alternativa: Moléculas de superficie bacteriana. etc. Activación de C5 convertasa: C3b se une covalentemente a células o moléculas donde está activándose el complemento. que pueden activarse por estímulos mecánicos.14eicosatetraenoico). ·Factor activador de plaquetas: o Química: Es un acetil-gliceril-éter-fosforilcolina. Leucotrienos y Lipoxinas El ácido araquidónico es un ácido graso poliinsaturado derivado del ácido linoleico. veneno de cobra y otras sustancias. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 15 o Sistema cinina: La calicreína es una proteasa específica que. Además de las vías mencionadas C3 y C5 pueden activarse por varias enzimas presentes en el exudado inflamatorio. C8 y C9.

Quimiocinas C-C (): Química: Tiene los 2 primeros residuos conservados de cisteína adyacentes Ejemplo: Proteína quimioatrayente del monocitos (MCP-1). aquí sólo se ven las implicadas en la infección aguda) o Factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina-1 (IL-1): o Quimiocinas: Familia de proteínas pequeñas que actúan principalmente como quimioatrayentes para tipos específicos de leucocitos Quimiocinas C-X-C (): Química: Tienen un residuo aminoacídico separado de los 2 primeros residuos de cisteína. eotaxina. los cuales son radicales libres. eosinófilos.histamina). Los neutrófilos tienen 2 tipos de gránulos. Ejemplo: IL-8. Quimiocinas C (): Química: Les faltan la 1° y la 3° de las 4 cisteínas conservadas Ejemplo: Linfotacina Acción: Atraen linfocitos Quimiocinas CX3C Química: Posee 3 aminoácidos entre 2 cisteínas Ejemplo: Fractalina (único conocido) Síntesis: Células endoteliales Estímulo: Citocinas inflamatorias Acción: Atraen monocitos y células T. adhesión y reclutamiento de leucocitos. quimiotaxis y desgranulación. macrófagos y algunas neuronas. Estímulo: Productos microbianos. Reduce respuesta inflamatoria: Reduciendo rodadura. o Acción: Vasodilatación: Mediante el aumento del GMPc. ·Constituyentes Lisosomales de los leucocitos Los neutrófilos y los monocitos poseen gránulos que cuando se liberan pueden contribuir a la respuesta inflamatoria. o Gránulos específicos o secundarios: Son de menor tamaño. activándolos y produciendo quimiotaxis. Síntesis: Macrófagos activados y células endoteliales. TNF e IL-1. proteína 1-a inflamatoria de macrófagos (MIP-1a) y RANTES (regulada y expresada y secretada por la célula T normal) Acción: Atraen monocitos. basófilos y linfocitos pero no neutrófilos. A partir de la L-arginina por medio de la enzima óxido nítrico sintetiza (NOS). Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 17 ·Óxido Nítrico (NO): o Química: Gas soluble o Síntesis: Células endoteliales. Citoquinas y quimiocinas. o Estímulo: Aumento de [Ca2+]. se secretan extracelularmente con facilidad y con menores concentraciones agonistas y contienen: Lisozima Colagenasa Gelatinasa Lactoferrina Activador de plasminógeno Histaminasa . Acción: Actúan primariamente sobre neutrófilos. Aumento de adhesión de leucocitos al endotelio mediada por integrinas. 16 ·Citoquinas y quimiocinas: (Se ve completo en capítulo 6. Microbicida: Por sus derivados.

hematíes. defensinas) Hidrolasas ácidas Proteasas Neutras: Elastasas. Los cristales de ácido úrico estimulan la inflamación y la respuesta inmunitaria subsiguientes. activación leucocitaria Leucotrienos C4. generan ácido úrico. o Inactivación de antiproteasas: Potenciando el daño tisular. activación leucocitaria Prostaglandinas Fosfolípidos de membrana. plaquetas + Bradicidina Sustrato plasmático + . o Estímulo: Doloroso generalmente. al descomponerse su ADN.+ Reacciones de fase aguda. otros . cebado leucocitario IL-1 y TNF Macrófagos.Broncoconstricción. o Síntesis: Neuronas del SNC y SNP.Daño endotelial.+ Activación leucocitaria NO Macrófagos. vasoconstricción Metabolitos del O2 Leucocitos + . D4.Dolor C3a Proteína plasmática vía hígado + . inespecíficas) ·Radicales libres derivados de Oxígeno: Anión superóxido (O2·). mastocitos + . etc. y al ser liberados al medio extracelular durante la inflamación. o Ejemplo: Sustancia P. o Agresión a otros tipos celulares: Células parenquimatosas.Fostatasa alcalina o Gránulos azurófilos o primarios: Son de mayor tamaño. fiebre Leucotrieno B4 Leucocitos . peróxido de hidrógeno (H2O2) y radical hidroxilo (OH·) son los más comunes. citotoxicidad Papel de los mediadores en diferentes reacciones de la inflamación . producen un factor denominado 1que activa muchos genes implicados en la inflamación. o Respuesta a la necrosis: Se cree que las células necróticas. dolor. liberan sus contenidos primariamente dentro del fagosoma y requieren niveles elevados de agonistas para liberarse extracelularmente y contienen: Mieloperoxidasas Factores bactericidas (lisozima. E4 Leucocitos. pero todavía no están esclarecidas. potencialmente más destructivos. endotelio + + Vasodilatación. o Respuesta a la hipoxia: Las células privadas de oxígeno. mastocitos + + Broncoconstricción. que cristaliza. activación endotelial Quimiocinas Leucocitos. daño tisular PAF Leucocitos. 18 Resumen de mediadores químicos de la inflamación Acción Mediador Origen Extravasación Quimiotaxis Otros Histamina y serotonina Mastocitos. otros . ·Neuropéptidos: o Química: Péptidos de la familia de las taquicininas. pueden causar: o Daño de células del endotelio: Aumentando la permeabilidad vascular.Fragmento opsónico (C3b) C5a Macrófagos + + Adhesión. catepsina G. colagenasas.Vasodolatación.+ Adhesión. mastocitos Potencian otros mediadores . o Acción: Transmisión de señales de dolor Regulación de la presión sanguínea Estimulación de secreción por células endócrinas Aumento de la permeabilidad vascular ·Otros mediadores: Existen teorías sobre las sustancias que median respuestas en determinadas situaciones.

Prostaglandinas . Esto provoca que moléculas mayores como el fibrinógeno pasen la barrera vascular. o cuando ha habido poca destrucción tisular y las células parenquimatosas dañadas pueden regenerarse. Patrones morfológicos de la inflamación aguda ·Inflamación serosa: Marcada por el derrame al exterior de un fluido fino (derrame) que.IL-1. hay una infiltrado intensa por neutrófilos y necrosis por licuefacción.Aminas vasoactivas . de la superficie de un órgano o tejido que está producido por desprendimiento de tejido necrótico inflamatorio. reclutamiento y activación leucocitaria .Leucotrienos C4. ·Curación por reemplazo de tejido conectivo (fibrosis): Ocurre tras la destrucción tisular cuantiosa. Implica la eliminación espontánea de los mediadores químicos.PAF . muerte de neutrófilos. TNF .Histamina Aumento de la permeabilidad vascular .NO Resultados de la inflamación aguda ·Resolución Completa: Es el resultado final. agentes extraños y residuos necróticos del sitio de la inflamación. cuando la agresión está limitada o es de vida corta. leucocitos.D4. pericardio.Enzimas lisosomales del neutrófilo y macrófago . peritoneo y pericardio) ·Inflamación fibrinosa: Es una inflamación serosa con agresiones más intensas y la resultante mayor permeabilidad vascular. El tejido destruido se reabsorbe y finalmente es reemplazado por fibrosis. o excavación. deriva del plasma o de las secreciones de células mesoteliales (pleura.Leucotrieno B4 . ·Progresión de la respuesta tisular a inflamación Crónica: ver más adelante. TNF . con la subsiguiente vuelta a la permeabilidad vascular normal. y finalmente eliminación del líquido del edema y las proteínas.Prostaglandinas .Prostaglandinas Dolor .Quimiocinas .Metabolitos de oxígeno . E4 . En las infecciones piógenas.Productos bacterianos Fiebre . Es característico de inflamación de revestimiento de las cavidades corporales. cuando la agresión inflamatoria implica tejidos incapaces de regeneración. se forma la fibrina y se deposita en el espacio extracelular. dependiendo del sitio de agresión.Vasodilatación . o cuando existe una exudación abundante de fibrina. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 19 INFLAMACIÓN CRÓNICA .C3a y C5a (a través de la liberación de aminas) .Sustancia P Quimiotaxis.NO .C5a .IL-1. como meninges. pleura.Bradicidina . ·Úlcera: Es un defecto local. cese del infiltrado leucocitario.Bradicidina Daño tisular .

Ambos anteriores estimulan a la ciclooxigenasa que convierte el AA en prostaglandinas. estimulan a los leucocitos para liberar piógenos exógenos. En las lesiones graves. en particular. tales como LPS. como el AMPc. Como son de baja toxicidad presentan una respuesta inmunitaria denominada hipersensibilidad retardada. Efectos sistémicos de la inflamación: ·Fiebre: Caracterizada por una elevación de la temperatura corporal. Linfáticos en la inflamación: El sistema linfático sirve para drenar el edema provocado en la zona de infección. induce la producción de neurotransmisores. el drenaje puede trasportar el agente ofensor. algunos virus. tales como IL-1 y TNF. que actúan restableciendo el punto de temperatura. fibrosis. por ejemplo artritis reumatoide o lupus eritematoso. Características morfológicas ·Infiltración por células mononucleares: o Macrófagos: Reclutamiento de monocitos de la circulación: Similar al reclutamiento de neutrófilos Formación de macrófagos tisular Activación de macrófagos Proliferación local de macrófagos Inmovilización de macrófagos o Linfocitos: Ver capítulo 6 ·Infiltración de otras células: o Eosinófilos: Abundantes en reacciones inmunitarias mediadas por IgE y parásitos. ·Inflamación granulomatosa de cuerpo extraño: Ver capítulo 9. ·Granulomas inmunitarios: Ver capítulo 6. ·Destrucción Tisular: Inducida por la persistencia del agente agresor y/o por las células inflamatorias. Inflamación granulomatosa: Es un patrón distintivo de inflamación crónica caracterizada por acumulación focal de macrófagos activados que. desarrollan apariencia semejante al epitelio (epitelioide). Una hipótesis es que la fiebre puede inducir proteínas del choque calórico que aumentan respuestas linfocitarias ante antígenos microbianos. Los linfáticos pueden inflamarse secundariamente (linfangitis). .Es una inflamación de duración prolongada en la cual la inflamación activa. Causas de inflamación crónica ·Infecciones persistentes: De ciertos microorganismos como el bacilo tuberculoso. las prostaglandinas. lo mismo que los ganglios linfáticos de drenaje (linfadenitis). Los piógenos exógenos. exógenos o endógenos: Por ejemplo silicosis por partículas de sílice inhaladas o aterosclerosis por lípidos endógenos tóxicos. En el hipotálamo. con frecuencia. ·Autoinmunidad: Cuando los agentes inmunitarios atacan los propios tejidos. destrucción tisular e intento de reparación se suceden simultáneamente. hongos y parásitos. de 1° a 4°. El reclutamiento implica extravasación de la sangre y su migración similar a la de otros leucocitos. ·Intento de curación del tejido dañado por sustitución con tejido conectivo: Conseguido por la proliferación de pequeños vasos (angiogénesis) y. ·Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos. especialmente la PGE2. sea químico o microbiano.

La trombosis es el resultado de 2 reacciones simultáneas: LPS y el TNF inducen: Expresión de facto tisular en las células endoteliales. por reducción de la expresión de la vía del inhibidor de factor tisular y la trombomodulina. puede actuar como opsonina y fijar el complemento. ·Curación: Consiste en proporciones variables de dos procesos distintos: la regeneración y el depósito de tejido fibroso. todos producidos por citocinas sobre las células del cerebro. la mayoría sintetizadas en el hígado. inducida por citocinas IL-1 y TNF.·Las proteínas de fase aguda: Grupo de proteínas plasmáticas. Requiere un andamio de tejido conectivo intacto. especialmente bacterianas. producidas por citocinas. En infecciones prolongadas los factores estimulantes de colonias produce proliferación de precursores en la médula ósea.000 a 100. Se utiliza como marcador del riesgo aumentado de infarto de miocardio en pacientes con coronopatía. lo que inicia la coagulación Disminución de la anticoagulación natural. las grandes cantidades de organismos y LPS en la sangre estimulan la producción de enormes cantidades de citocinas diversas. o Leucopenia: Significa un bajo recuento leucocitario y se presenta en enfermedades raras como fiebre tifoidea e infecciones producidas por virus./m. o Proteína sérica amiloide (SAA): Estimulada por IL-1 y TNF. siendo la hiperproducción de NO por las citocinas de los miocitos y células del ML vascular. o Hipoglucemia: Por lesión y ausencia de función hepática. también puede provocar amiloidosis secundaria. y el malestar. la somnolencia. infecciones parasitarias y en la fiebre del heno. ·Otras manifestaciones: Aumento del pulso y de la presión sanguínea. la principal causa./m. o Shock Hemodinámico: Dada por insuficiencia cardiaca y pérdida de presión perfusión. o Fibrinógeno: Estimulado por IL-6. pudiendo ser reacciones leucemoides en el caso de aumentar de 40. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 21 CAPÍTULO 3: RENOVACIÓN Y REPARACIÓN TISULAR: REGENERACIÓN. en especial IL-1 y TNF. o Neutrofilia: Se da principalmente en infecciones agudas bacterianas. enfriamiento (búsqueda de calor). siendo la base de la “medición de la velocidad de sedimentación globular” como prueba simple para la respuesta inflamatoria sistémica.000 cél. CURACIÓN Y FIBROSIS Definiciones: ·Regeneración: Crecimiento de células y tejidos para reemplazar a las estructuras perdidas. puede actuar como opsonina y fijar el complemento. Inicialmente ocurre por la liberación acelerada del contingente de células de reserva de la médula ósea. elevándose el número de neutrófilos inmaduros en la sangre. o formación de cicatriz. Su aumento hace que los eritrocitos formen pilas que sedimentan más rápidamente por unidad de gravedad que los eritrocitos individuales. El recuento puede elevarse desde 15. o Proteína C reactiva (PCR): Estimulada por la IL-6.000 cél. 20 ·Leucocitosis: Es una característica habitual de infecciones. disminución del sudor. cuya concentración en plasma puede aumentar como parte de la respuesta del estímulo inflamatorio. o Coagulación intravascular diseminada (CID): Dada por niveles elevados de TNF. Se produce cuando la trama de la matriz extracelular se encuentra dañada y en respuesta frente a: . o Eosinofilia: Se da en alergias. escalofríos.000 hasta 20. o Linfocitosis: Predomina en infecciones víricas. rickettsias y ciertos protozoos. ·Sepsis: infección bacteriana grave. la anorexia.

pueden migar de la médula ósea y contribuir a la generación en otros órganos. y por lo tanto. sin capacidad de proliferar.o Una herida o Procesos inflamatorios en órganos internos o Necrosis tisular en órganos incapaces de regeneración Control de la proliferación celular normal y del crecimiento tisular ·Actividad Proliferativa Tisular: o Tejidos de división continua o tejidos hábiles: Las células proliferan a lo largo de toda la vida. células endoteliales. riñones. músculo. neuronas y otros tipos celulares. Se pueden aislar a partir de blastocistos normales. es crónico y/o hay un impedimento en la autorreplicación. osteoblastos. células musculares lisas. En estos tejidos las células maduras. a partir de las células ovales. sólo necesitan de regeneración. las cuales pueden dar lugar a todos los tejidos del cuerpo humano. derivan de células madre. Músculo esquelético y cardiaco: Igual que el cerebro. y tejido hematopoyético. reemplazando a las destruidas. a hepatocitos. o Tejidos quiescentes o estables: Normalmente tienen un nivel bajo de replicación (G0). endodérmicos. cerebro y la piel. De todas formas. Ejemplos: Neuronas. con capacidad ilimitada de proliferar. capaces de de diferenciarse hacia hepatocitos y hacia células biliares. Células estromales de la médula ósea: Pueden generar condorcitos. las cuales dan lugar a las “células ovales”. Cerebro: Si bien el cerebro es el prototipo del tejido no proliferativo. Tejido epitelial: Los epitelios autorrenovables contienen células madre. generalmente son específicas de un linaje. sin embargo se han descubierto que puede haber regeneración muscular a partir de “células satélites”. bulbo de los folículos pilosos Epitelio Gastrointestinal: En el istmo de las glándulas gástricas. base de las criptas intestinales. adipositos. Células madre tisulares: Localizadas en nichos y encontradas. ubicadas en el endomisio. mesodérmicos y neuroectodérmicos. o Tejidos sin división o permanentes: Las células han abandonado el ciclo celular y no pueden seguir una división mitótica en la vida postnatal. Ejemplos: Células parenquimatosas del hígado. sin embargo. Células progenitoras adultas multipotenciales (CPAM): Localizadas en médula ósea. células musculares estriadas esqueléticas y cardiacas. las células mesenquimales. como residentes en la mayoría de los órganos: Piel: Estrato basal. pueden sufrir una división rápida en respuesta a estímulos. cuando el daño hepático es muy severo. Células madres hematopoyéticas (CMH): Pueden generar todas las células sanguíneas. o Células madre adultas: Tienen una capacidad de diferenciación más restringida y. no hay división celular. Constituyen una población de células madre derivadas a partir de o estrechamente relacionadas con las CME. se han descubierto “células madres neuronales” o “células precursoras neuronales” en el bulbo olfatorio y en el giro dentado del hipocampo. Pueden diferenciarse hacia tipos celulares. como los hepatocitos son células quiescentes. Pueden migar de la médula ósea y contribuir a la generación en otros órganos. alrededor de la fibra muscular. son capaces de reconstruir el tejido de origen (G1). Como las anteriores. y el páncreas. fibroblastos. bajo determinadas condiciones. mioblastos y precursores de células endoteliales. Ejemplos: Epitelios de superficie. linfocitos y otros leucocitos en reposo. unas células intermedias muy . 22 ·Células Madre: o Células madre embrionarias: Son células madres pluripotenciales (CME). Muchos otros órganos y tejidos o Papel de las células madre en la homeostasis tisular: Hígado: Se han encontrado células madre en los canales de Hering. Recientemente se ha descubierto que pueden diferenciarse. reconstruir la médula ósea.

fibroblastos y sólo quimiotáctico para células musculares lisas . queratinocitos y diversos tejidos . saliva.Similar a EGF . plasma . células endoteliales. células del músculo liso . células endoteliales.proliferativas que constituyen un compartimiento amplificador.Estimula la angiogénesis y la contracción de la herida .Aumenta la permeabilidad vascular . y las células en diferentes estadios de diferenciación. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 23 ·Factores de Crecimiento Citocinas Símbolo Fuente Funciones Factor de crecimiento epidérmico EGF Plaquetas. queratinocitos.Estimula la replicación de hepatocitos y ciertas células epiteliales Factor de crecimiento hepatocitario/ factor dispersador HGF Células mesenquimales . Las células terminalmente diferenciadas no se dividen y existe una perdida constante en la superficie externa del epitelio. linfocitos T.Mitógeno para fibroblastos. linfocitos T. Descenso del tiempo de ciclo celular para la replicación.Quimiotáctico y activador para polimorfonucleares.Regula la expresión de integrina Factor de crecimiento de fibroblastos FGF Macrófagos. macrófagos.Incrementa la motilidad celular Factor de crecimiento de la célula endotelial vascular VEGF Células mesenquimales . células endoteliales y células musculares lisas . leche.Mitógeno para queratinocitos y fibroblastos .Aumenta la proliferación de células epiteliales y endoteliales y de hepatocitos .Estimula la producción de metaloproteinasas. Luego de un daño se reconstituyen siguiendo 3 estrategias no excluyentes entre si: Aumento del número de células madres en división activa.Remodelado . fibronectina y ácido hialurónico . orina.Mitógeno para células endoteliales (ver más adelante) Factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGF Plaquetas. macrófagos.Estimula la migración de queratinocitos y la formación de tejido de granulación Factor de crecimiento transformador  TGF. fibroblastos y . mastocitos.Macrófagos.Inhibe la agregación plaquetaria . macrófagos. Aumento del número de replicaciones celulares en el compartimiento amplificador.

Regulan citocina.Activan macrófagos . Diversos factores de crecimiento y citocinas actúan mediante este mecanismo. síntesis de TIMP (IL-6) .Quimiotáctico PMN (IL-1) y fibroblastos (IL-4) . fibroblastos y otras células . células endoteliales.Estimula la síntesis de TIMP. Parácrina: Un tipo celular produce el ligando que.Quimiotáctico para PMN. queratinocitos. la migración de queratinocitos. la proliferación de linfocitos estimulados por antígenos. siendo transportadas por la sangre. células musculares lisas. fibroblastos y células musculares lisas . queratinocitos. la angiogénesis y la fibroplasia . linfocitos T. angiogénesis.Inhiben la proliferación de fibroblastos y la síntesis de metaloproteinasas . y el crecimiento de ciertos tumores. mastocitos.Muchas funciones como por ejemplo: .Activa los macrófagos . ·Mecanismos de señalización celular: Autócrina: Las células responden a la molécula de señalización secretada por ellas mismas. Macrófagos. colágenos. linfocitos.Regula la expresión de integrina y otras citocinas Induce la producción de TFG-b Facto de crecimiento queratinocítico KGF Fibroblastos .Estimula la migración de queratinocitos. macrófagos. contracción de herida y depósito de matriz Factor de crecimiento transformador  TGF Plaquetas. mastocitos. Factor de necrosis tumoral TNF Macrófagos. fibroblastos . a su vez actúa en células diana adyacentes. Ejemplos pertinentes son algunos .Regula otras citocinas . linfocitos T . Es frecuente en la reparación del tejido conectivo Endócrina: Las hormonas son sintetizadas por células de órganos endócrinos y actúan en dianas distantes al lugar de síntesis.Funciones múltiples Interleucinas IL-1.Efectos endócrinos similares a la STH. proliferación y diferenciación Factor de crecimiento tipo insulina IGF-1 Macrófagos. Linfocitos y fibroblastos .Regulación de otras citocinas Interferones IFN-. migración de queratinocitos y proliferación de fibroblastos . soliendo ser de un tipo celular diferente. etc. macrófagos.diversos tejidos . linfocitos y diversos tejidos .Mitógeno para fibroblastos y queratinocitos .Quimiotáctico para fibroblastos . angiogénesis (IL-8).Estimula la síntesis de proteoglucanos sulfatados. Desempeña un papel importante en la regeneración hepática. etc.Estimulación de la síntesis de metaloproteinasas (IL-1).Inhibe la producción de metaloproteinasas y la proliferación de queratinocitos .Estimula la migración de queratinocitos.

Sistemas RAS y quinasas MAP: Implicado a receptores con actividad tirosina quinasa intrínseca. formando el complejo Srb-Sos. ingresa al núcleo e influye sobre la proliferación y diferenciación celular. actúan principalmente inhibiendo a la CDK. Así iniciará una cascada de fosforilación de enzimas llamadas MAP. STH. Una de estas es la proteína de susceptibilidad al retinoblastoma (RB). como son cMYC y c-JUN y genes inhibidores del ciclo celular. La enzima PLC. a la cuales se fijan proteínas STAT por sus dominios SH2. La unión del ligando a estos receptores activa la quinasa JAK. TGF-. elevan la concentración de Ca2+ intracelular y modifican la actividad de proteínas efectoras. IL-3. interferones . Una vez asociado el receptor al ligando. generalmente dada por el IP3. ligando de c-KIT e insulina. conocido como punto de restricción.factores de crecimiento y citocinas asociadas a efectos sistémicos de la inflamación. entre otras. Receptores proteína-tirosina quinasa extrínseca: Los ligandos incluyen citocinas como la IL-2. Señal de Ca2+: Un aumento de [Ca2+]i. dando el complejo Ca2+-Calmodulina. Cuando el RB se fosforila. provoca la unión del mismo a calmodulina. la cual produce fosforilación. Esta última. La progresión da través del ciclo celular se encuentra estrechamente regulada por proteínas denominadas ciclinas y enzimas asociadas denominadas quinasas dependientes de ciclinas (CDK). La fosforilación de STAT promueve su dimerización y translocación hacia el núcleo. y . HGF. o Factores de transcripción: Los sistemas antes señalados transfieren información al núcleo y modulan la transcripción genética a través de la actividad de los factores de transcripción. Estos controles de calidad. denominados puntos de control. los cuales. Este complejo interactúa con proteínas Ras. la eritropoyetina. se encuentran productos de diversos genes promotores de crecimiento. Mecanismos de regeneración tisular . a detectar daños en el DNA y en los cromosomas. rodopsina. canales de iones y factores de transcripción. adrenalina y noradrenalina. como Grb. mediante diferentes mecanismos. Receptores intracelulares: Hormonas esteroideas. Receptores asociados a proteína G: Los ligandos incluyen ADH. se forman sitios de unión para proteínas con dominios SH2. genera IP3 y DAG. se produce por la enzima adenilatociclasa. hormonas tiroideas. principalmente. glucagón. ·Ciclo celular y regulación de la replicación celular: Las células que han entrado en fase G1 avanzan a través del ciclo y alcanzan un punto crítico en la transición G1/S. y un enorme grupo de fármacos. VEGF. y la prolactina. Sistemas JAK-STAT: Implicado a receptores con actividad tirosina quinasa extrínseca. Inmersos en el ciclo celular se encuentran mecanismos de vigilancia que están dedicados. La 1° es MAPKKK (Raf). FGF. corticotropina. serotonina. o Sistemas de transmisión de señales: AMPc: Implicado a receptores asociados a proteína Gs y Gi. inhibiéndolo. donde estimula la transcripción. que fosforila a MAPKK (MEK). Fosfatidilinositolbifosfato (FIP2): Implicado a receptores asociados a proteína Gq. el factor estimulador de colonias de granulocitos. Vitamina D y retinoides. se activan y fosforila proteínas que son indispensables para las transiciones del mismo. calcitonina. como p53. que fosforila a MAPK (REK). Estos factores tienen un dominio que se une a una porción específica de ADN y otro que regula su transcripción. PDGF. la cual se activa fijando GTP. hormona paratiroidea. asegurando así que las células no completen su duplicación. Cuando las CDK se unen a ciclina. el cual integrará cascadas de fosforilación que modifican la actividad de enzimas. la cual se asocia a proteínas llamadas Sos. Entre los que regulan la proliferación celular. se libera y el E2F se convierte en activo y estimula la transcripción de genes cuyos productos provocan la progresión de las células en el ciclo. 24 o Receptores: Receptores proteína-tirosina quinasa intrínseca: Los ligandos incluyen la mayoría de los factores de crecimiento como la EGF. a partir de FIP2. histamina. la cual normalmente se encuentra unida al factor de transcripción E2F.

Proliferación de las células endoteliales justo por detrás del frente más avanzado de células migratorias. Formación de vasos sanguíneos nuevos (angiogénesis) y tejido de granulación. si no se ha producido la resolución . ·Regeneración Hepática: Se utiliza como ejemplo de hiperplasia compensadora. de hecho. primero deben abandonar su estado de quiescencia. o A partir de vasos preexistentes: Vasodilatación en respuesta al NO y aumento de la permeabilidad de los vasos preexistente inducida por el VEGF. el nuevo tejido es edematoso. A veces. heridas cutáneas y tumores. almacenadas en la médula ósea del organismo adulto. en la reendotelización de los implantes vasculares y en la neovascularización de los órganos isquémicos. Los hepatocitos. Es un fenómeno complejo pero ordenado que implica una serie de procesos: Inducción de un proceso inflamatorio en respuesta al daño inicial con eliminación del tejido dañado o muerto. dado que el proceso se ha estudiado con detalle y tiene aspectos biológicos y clínicos importantes. Remodelación tisular. Las CEP participan en la reemplazo de células endoteliales perdidas. Luego de la pérdida de parte del hígado. los fibroblastos y las células endoteliales vasculares comienzan a proliferar para formar un tipo especializado de tejido que es característico de la curación. Maduración de las células endoteliales. Los factores de crecimiento HGF y TGF-están implicados en la progresión del ciclo celular. Adquisición de la resistencia de la herida La reparación comienza precozmente en la inflamación. para entrar en mitosis. denominado tejido de granulación. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 25 Reparación por curación. Migración de las células endoteliales hacia el estímulo angiogénico. Contracción de la herida.La mayoría de los procesos denominados regeneración en órganos de mamíferos son. Proliferación y migración de células parenquimatosas y de tejido conectivo. Síntesis de proteínas de la MEC y depósito de colágeno. siendo TNF e IL-6 responsables de la transición G0/G1. entran en juego mecanismos que inducen el crecimiento de los lóbulos que no fueron resecados. Reclutamiento de células periendoteliales para hacer de soporte a los tubos endoteliales y formar el . Curiosamente no hay indicios que las células madres jueguen un papel importante en la regeneración hepática. Como los nuevos vasos son permeables. lo que incluye la inhibición del crecimiento y la remodelación en tubos capilares. procesos de crecimiento compensatorios que implican hiperplasia e hipertrofia. formación de cicatrices y fibrosis La curación es una respuesta fibroproliferativa que “parchea” más que restaura un tejido. Degradación proteolítica de la MB de los vasos sanguíneos progenitores por metaloproteinasas e interrupción del contacto célula a célula entre las células endoteliales de los vasos por activación del plasminógeno. ·Angiogénesis: o A partir de células precursoras endoteliales: Las células tipo angioblastos o células precursoras endoteliales (CEP). con características histológicas únicas: la formación de vasos sanguíneos nuevos (angiogénesis) y la proliferación de fibroblastos. tan pronto como 24 hs después de la lesión. pueden ser reclutadas hacia los tejidos para iniciar la angiogénesis.

como el fibrinógeno y la fibronectina plasmática. 26 Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) Química Glucoproteína dimérica con múltiples isoformas. que son importantes en el remodelado tisular durante la fase de invasión endotelial. el VEGF representa el factor de crecimiento más importante en los tejidos adultos. PDGF participa en el reclutamiento de células musculares lisas TFG-estabiliza los vasos de nueva formación potenciando la producción de proteínas de la MEC. el PDGF y el TGF-b participan el los proceso de estabilización. El más importante es el TGF-. producido por la mayoría de las células de granulación y que. el VEGF actúa a través de receptores (VEGFR-2). media la maduración del vaso y ayuda a la quiescencia endotelial Ang2 interactúa con el mismo receptor pero relaja las células endoteliales. el VEFG estimula tanto la proliferación como la movilidad de las células endoteliales. además de provocar la migración y proliferación de fibroblastos. los macrófagos y las plaquetas. promueven la angiogénesis. o Factores de crecimiento y receptores implicado: En la angiogénesis a partir de células endoteliales. siendo la fuente de los mismos. y potencia la proliferación y diferenciación de las mismas. Producción Expresado en niveles bajos en una diversidad de tejidos adultos y en niveles mayores en pocos sitios. Proteinasas: Como los activadores de plasminógeno y las metaloproteinasas de matriz. SPARC y tenascina C. Ang1 interactúa con un receptor de células endoteliales denominado Tie2 para reclutar células periendoteliales. La estabilización requiere el reclutamiento de pericitos. A pesar de la diversidad de factores que pueden participar en los diveros pasos de la angiogénesis. En la angiogénesis a parto de vasos locales preexistente. Las angiopoyetinas 1 y 2 (Ang1 y Ang2). Agentes inductores Hipoxia TGF-b PDFG TGF-a Receptores VEGFR-1 VEGFR-2 (sólo células epiteliales) VEGFR-3 (sólo células endoteliales linfáticas) Funciones Favorece la angiogénesis Incrementa la permeabilidad vascular Estimula la migración de células endoteliales Estimula la proliferación de células endoteliales El VEFG-C induce selectivamente hiperplasia vascular linfática Regulación positiva de la expresión endotelial de activador de plasminógeno. trombospondina y las osteopontina. como los podocitos del glomérulo y miocitos cardíacos. PDGF. inicialmente. EGF. por lo tanto. aporta un estroma provisional para el crecimiento de los fibroblastos. inhibidor del activador de plasminógeno-1.vaso maduro. un delicado plexo capilar que evoluciona hacia una red de capilares maduros. haciéndolas más respondedoras a la estimación por factores de crecimientos. FGF. como fibronectina. aumenta la síntesis de . regulando la actividad del VEGFR-2 y mediando la adhesión a componentes de la MEC. que desestabilizan las interaccione célula. y las citocinas IL-1 y TNF.matriz y. como TGF-. estimula la movilización de CEP desde la médula ósea. o Proteínas de MEC como reguladores de la angiogénesis: Integrinas: como la v3 crítica para la formación y el mantenimiento de vasos en formación. ·Formación de cicatrices: o Migración y Proliferación de fibroblastos: El exudado de proteínas plasmáticas producido por los vasos en formación. La migración y proliferación de fibroblastos está desencadenada por diversos factores de crecimiento. células musculares lisas y el depósito de proteínas de la MEC. interactuando directamente con la metaloproteinasas. iniciando así el brote de nuevos capilares. como el VEGF y el FGF-2. Las CEP forman. Los vasos sanguíneos de nueva formación son frágiles. Además liberan factores de crecimiento unidos a la matriz. factor tisular y colagenasa intersticial. Proteínas matricelulares: Incluyendo trombospondina.

o 5° día: El espacio está relleno por tejido de granulación. Síntesis: Producidas por diversos tipos celulares como fibroblastos. o 1°-2° día: Grupos de células epiteliales se desplazan hacia los bordes de la herida. FGF.colágeno y fibronectina. La epidermis recupera su espesor normal. Esta síntesis está potenciada por diversos factores como PDFG. desplazándose hacia el coágulo de fibrina. La síntesis de colágeno por los fibroblastos. Desaparecen el infiltrado leucocitario. produciendo una capa epitelial fina pero continua que cierra la herida. TFG. cubierto ahora por epidermis intacta. Inhibición de colagenasas: Por los inhibidores tisulares específicos de metaloproteinasas (TIMP). o 1°-4° semana: Aumenta rápidamente. inhibe TGF- Curación de heridas cutáneas ·Curación por primera intención (herida con bordes opuestos): Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 27 o 1° día: Aparecen neutrófilos en los márgenes de la infección. neutrófilos. el proceso reparador es más complicado: o Reacción inflamatoria más extensa: Por amplios daños tisulares y mayor cantidad de residuos. IL-1 e IL-13. Ang. el edema y la vascularización. FGF. TGF-. TNG. y continúa durante varias semanas dependiendo de varios factores. PDGF Secreción de colagenasas PDGF. Las fibras de colágeno se vuelven más abundantes y comienzan a formar puentes. o Final del mes: La cicatriz está formada por un tejido conectivo celular carente de infiltrado inflamatorio. La degradación de colágeno y otras proteínas de la MEC se consigue por una familia de metaloproteinasas de matriz (MMP): Química: Enzimas con residuo 180 cinc-proteasa. o Remodelación tisular: El equilibrio entre síntesis y degradación de MEC produce una remodelación de la trama del tejido conectivo. TGF- Migración de fibroblastos PDGF. Estímulo: Inducido por PDGF. TNF. FGF. o Depósito de MEC y formación de cicatriz: Al continuar la reparación. luego se funden en la línea media bajo la superficie de la costra. Comienzan a aparecer las fibras colágenas. ·Resistencia de la herida: o 1° semana: 10% de resistencia. La fuerza de tensión de la herida aumenta posteriormente. IL-1. o 3° mes: Alcanza 70-80% de resistencia que puede perdurar toda la vida. o Mayor cantidad de tejido de granulación o Contracción de la herida: La cual disminuye el espacio entre los bordes dérmicos para aumentar su resistencia. comienza entre los 3 y 5 días luego de la lesión. Factores de crecimiento y citocinas que afectan a los diversos pasos de la curación de heridas Quimiotaxis de monocitos PDGF. producido por la mayoría de las células mesenquimales. o 2° semana: Acumulación progresiva de colágeno y proliferación de fibroblastos. FGF. EGF. y la disminución de la degradación del MEC por las metaloproteinasas. o 3° día: Los neutrófilos son reemplazados por macrófagos. macrófagos. FGF. TNF. secretadas por los fibroblastos y leucocitos de las heridas en curación. EFG. El tejido de granulación invade progresivamente el espacio de incisión. IL-1 Proliferación de fibroblastos PDGF. TNF Angiogénesis VEGH. ·Factores locales y sistémicos que influyen en la curación de heridas: Factores que retrasan la curación de la herida Factores locales . ·Curación por segunda intención (herida con bordes separados): Cuando existe una pérdida de tejido y células más extensa. EFG. células sinoviales y algunas células endoteliales. el número de fibroblastos y células endoteliales proliferantes disminuye. fagocitosis y estrés físico e inhibido por TGF-y corticoides. siendo la neovascularización máxima. FGF Síntesis de colágeno TGF-. FGF.

o Formación excesiva de componentes de reparación: Cicatriz hipertrófica o queloide: Acumulación excesiva de colágeno. principalmente en las bastas. síndrome de Marfan) Deficiencia de metales traza (cinc. Ulceración: Por vascularización inadecuada o por ausencia de sensibilidad. Pericarditis constrictiva: Tiene la misma fisiopatología que la anterior. Mediante mecanismos hormonales y locales renales. Causas ·Aumento de la presión hidrostática: o Retorno venoso alterado (congestión): Insuficiencia cardiaca congestiva: Se asocia a un gasto cardiaco disminuido y. Se desarrollan sobre todo en las palmas. se desencadenan una serie de procesos que provocarán mayor retención renal de Na + y H2O. Dependiendo de la localización. una hipoperfisión renal. o Formación de contracturas: Se da por una exageración en la contracción en la herida. medicaciones citotóxicas. plantas y la zona anterior del tórax. ENFERMEDAD TROMBOEMÓLICA Y SHOCK Edema: Es el aumento de líquido en los espacios tisulares intersticiales. Obstrucción o Compresión venosa: Esto provoca una disminución del retorno venoso. Granulación exuberante o carne prominente: Por presencia en exceso de tejido de granulación. con el . por lo tanto. sólo que la causa es diferente.Riego sanguíneo Estrés mecánico Denervación Tejido necrótico Infección local Protección ropas Cuerpo extraño Técnicas quirúrgicas Hematoma Tipo de tejido Factores sistémicos Edad Malnutrición Anemia Obesidad Hormonas Infección sistémica Diabetes Temperatura Neoplasia Trauma. hidropericardio. Desmoides o fibromatosis agresivas: Proliferación benigna o tumor maligno provocado pro una proliferación exuberante de fibroblastos. Esto provocará trasudación con el consiguiente edema. cobre) ·Complicaciones en la curación de la herida cutánea: o Formación deficiente de tejido de granulación o cicatriz: Dehiscencia: Rotura de la herida sobre todo frecuente tras cirugía abdominal. terapia antibiótica intensiva) Uremia Deficiencia Vitamínica (vitamina C) Trastornos genéticos (osteogénesis imperfecta. se designan de forma variada como hidrotórax. síndrome de Ehler-Danlos. anarsarca en casos de edema generalizado grave. aumentando el volumen plasmático y por ende la presión hidrostática capilar. Se observan con frecuencia luego de quemaduras graves y pueden impedir el movimiento de articulaciones. hidroperitoneo (ascitis). hipovolemia e hipoxia Fármacos (corticoides. 28 Fibrosis o Ejemplos: Cirrosis Pancreatitis crónica Fibrosis pulmonar Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 29 CAPÍTULO 4: TRASTORNOS HEMODINÁMICOS.

Puede darse por: Trombosis o compresión venosa Presión externa Inactividad de las extremidades inferiores o Dilatación arteriolar (hiperemia): Es menos frecuente que la causa anterior pero puede darse por: Calor Desregulación neurohumoral ·Disminución de la presión coloidosmótica del plasma: o Síndrome nefrótico: Se pierde albúmina por vía renal. Otras ·Inflamación: o Inflamación aguda o Inflamación Crónica o Angiogénesis 30 Morfología: ·Edema subcutáneo: Se distingue más fácil macroscópicamente que microscópicamente. Se puede dar de 2 formas: o Localizado: Se denomina “dependiente” por ser influido por la gravedad. o Hipoperfusión renal: Insuficiencia cardiaca Obstrucción de la arteria renal Otras o Aumento de la reabsorción tubular de Na+: Hipoperfusión renal Aumento de la secreción de aldosterona (por acción directa) Aumento de la secreción de angiotensina II (por vasoconstricción) Otras o Aumento de la secreción de renina-angiotensina-aldosterona: Se puede dar muchos motivos: Hipoperfusión renal Neoplasias en glándulas que produzcan sobreproducción de estas hormonas. en . ·Obstrucción Linfática: No hay un correcto drenaje linfático. ·Retención de Na+: o Ingestión excesiva de sal con insuficiencia renal: La hipernatremia no se puede compensar con un aumento en la excreción de Na+. que genera una disminución del volumen plasmático. o Inflamatoria: Por diferentes infecciones (filariasis) o Neoplásica: Por cáncer que produzca estenosis de las vías linfáticas o Posquirúrgica: Luego de la recesión de nódulos y vías linfáticas. sin embargo puede manifestarse inicialmente.consiguiente incremento de la Ph capilar y un flujo neto hacia el intersticio. Es una característica prominente de la insuficiencia cardiaca congestiva. produciendo una acumulación de líquido en el intersticio. o Generalizado o difuso: Afecta todas las partes del cuerpo. o Malnutrición: Dieta hipoproteica. o Cirrosis hepática: Hay una disminución de síntesis de albúmina a nivel hepático y pérdida de plasma (ascitis). el denominado edema con fóvea. o Postirradiación: En tratamiento de neoplasias. principalmente para evitar metástasis de neoplasias. o Gastroenteropatías: Diversas patologías que no permitan degradar proteínas y/o absorber aminoácidos. particularmente del ventrículo derecho. La presión de los dedos sobre el tejido subcutáneo sustancialmente edematoso desplaza el líquido intersticial y deja una depresión con la forma del dedo.

pueden ser de molestos (ya que impiden curación de infecciones y cicatrización de heridas) hasta mortales (por ejemplo en el cerebro).tejidos con matriz laxa. la destrucción y fagocitosis de los restos de hematíes. síndrome de distrés respiratorio agudo. puede. los hepatocitos periportales. Significado Clínico: Dependiendo de su localización. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 31 Morfología: Son hemorrágicas y húmedas las muestras de tejidos hiperémicos y congestivos. ·Congestión pulmonar aguda: Se caracteriza por capilares alveolares ingurgitados con sangre. ·Edema cerebral: o Localizado: Debido a un absceso. incluyendo macrófagos cargados de hemosiderina. En la congestión crónica. ·Congestión: Proceso pasivo consecuencia de un flujo de salida disminuido en un tejido. como los párpados (edema periorbitario). ·Congestión pulmonar crónica: Los septos están engrosados y fibróticos. a veces con fibrosis microscópica. Es típico de disfunción renal. hígado en nuez moscada. experimentan hipoxia menos intensa y pueden desarrollar únicamente cambio graso. y los espacios alveolares pueden contener numerosos macrófagos cargados de hemosiderina (células de insuficiencia cardiaca). finalmente producir pequeños grupos de macrófagos cargados de hemosiderina. crisis hipertensivas u obstrucción del flujo de salida venoso. ·Congestión pasiva crónica del hígado: Las regiones centrales de los lóbulos están macroscópicamente de color rojo-marrón y levemente deprimidas. Hiperemia y Congestión: ·Hiperemia: Proceso activo consecuencia de un aumento del aflujo a los tejidos por una dilatación arteriolar. La rotura capular también puede causar pequeños focos de hemorragia. y puede haber incluso degeneración hepatocitaria central. infecciones pulmonares y las reacciones de hipersensibilidad. más comúnmente en el contexto de una insuficiencia ventricular izquierda. ·Edema de pulmón: Es visto frecuentemente. Hemorragia Es una extravasación de sangre debida a la rotura de vasos. Microscópicamente hay evidencia de necrosis centrolobulillar con pérdida de la marginalización de los hepatocitos y hemorragia. ·Causas: o Traumatismo o Aterosclerosis o Erosión inflamatoria o Erosión neoplásica o Congestión crónica o Diapédesis hemorrágica: ·Patrones: o Hemorragia externa . o Por traumatismo: Puede ser generalizado o localizado dependiendo de la naturaleza y extensión de la lesión. lo que puede conducir a una degeneración del parénquima o a la muerte. mejor oxigenados. etc. la estasis de la sangre poco oxigenada produce hipoxia crónica. o Generalizado: Debido a encefalitis. neoplasia. pero también ocurre en insuficiencia renal. puede haber edema septal alveolar asociado y/o hemorragia intraalveolar focal. ·Congestión hepática aguda: La vena central y los sinusoides se encuentran distendidos con sangre.

La pérdida del endotelio conducirá a la exposición del MEC. sin embargo cualquier perturbación en el equilibrio dinámico de los efectos pro y antitrombóticos del endotelio pueden influir en los eventos locales de formación del coágulo. traumatismos. 32 o Hipercoagulabilidad Estados de hipercoagulabilidad Primario (genético) Frecuente Mutación en el gen del factor V (factor V de Leiden) Mutación en el gen de la protrombina Mutación en el gen de metiltetrahidrofolato Infrecuente Deficiencia de antitrombina III Deficiencia de proteína C Deficiencia de proteína S Muy infrecuente Defectos de la fibrinolisis Secundario (adquirido) Riesgo elevado de trombosis Reposo en cama o inmovilización prolongados Infarto de miocardio Fibrilación auricular Daño tisular (cirugía. o lugares de lesión vascular traumática o inflamatoria (vasculitis). Equimosis: Hematomas subcutáneos mayores (1 a 2 cm). mayor síntesis de factores procoagulantes y menor síntesis de efectores anticoagulantes. posteriormente. hemoperitoneo y hemartrosis: Acumulación de sangre dentro de cavidades corporales. reflejando los cambios de color característicos de un hematoma. endotoxinas bacterianas. radiación. o Lesión Endotelial: Es la influencia dominante por sí misma. Favorecen la activación celular endotelial. etc. fractura. o Alteraciones en el flujo sanguíneo normal: Son producidas por estasis y las turbulencias que: Alteran el flujo laminar y acercan las plaquetas al contacto con el endotelio. En estas situaciones los eritrocistos son degradados y fagocitados por los macrófagos. fuerzas hemodinámicas de hipertensión. o Hemotórax. Retrasasan el aflujo de inhibidores de factores de coagulación. flujo turbulentos sobre válvulas fibrosas. membranas mucosas o superficies serosas. Ejemplos: Lesión endocárdica. estenosis de válvula mitral. ·Significado Clínico: Depende del volumen.o Hematoma: Acumulación de sangre dentro de un tejido Petequias: Hemorragias diminutas (1 a 2 mm) en la piel. Púrpura: Hemorragias ligeramente mayores (2 mm a 1 cm). vasculitis o aumento de la fragilidad vascular. placas ulceradas de arterias ateroscleróticas. infarto de miocardio (defecto en la sístole). hemopericardio. Se puede asociar a las causas anteriores. la hemoglobina se convierte en bilirrubina y finalmente en hemosiderina. Hemostasia Normal Anexo 1 Trombosis ·Patogenia: Tres influencias primarias predisponen a la formación del trombo. función plaquetaria defectuosa o deficiencia de los factores de coagulación. hipercolesterolemia. aneurismas. Se deben usualmente a presión intravascular aumentada. Ejemplos: Placas ateroscleróticas. trombocitopenia. tabaquismo. quemadura) Cáncer Válvulas cardíacas protésicas Coagulación intravascular diseminada . fibrilación auricular. la denominada Triada de Virchow. Los pacientes pueden presentar ictericia por la liberación sistémica de bilirrubina. Evitan la dilución de los factores de coagulación activados por la sangre fresca circulante. ritmo y localización del sangrado.

la inhibición de la síntesis de PGI2 o la interferencia con la síntesis de proteína G. producidas por capas pálidas alternantes de plaquetas mezcladas con fibrina y placas oscuras con más hematíes En lugares de poco flujo. Este anticuerpo puede unirse a complejos similares presentes sobre las superficies plaquetaria y endoteliales. o Embolización: El trombo puede desalojarse y viajar a otros lugares de la vasculatura. extremidades superiores. plexo prostático o venas ováricas y periuterinas. conduciendo finalmente a la oclusión del vaso. sin embargo poseen laminaciones irregulares. ·Morfología: Trombos arteriales Trombos venosos Causa Lugar de lesión endotelial Lugares de estasis Crecimiento En dirección retrógrada En dirección al flujo Laminaciones En lugares de gran flujo. mal definidas Particularidades Cuando salen de la aorta o el corazón se adhieren a la pared de la estructura adyacente denominándose trombos murales. o Disolución: El trombo puede eliminarse por la actividad fibrinolítica. Las manifestaciones clínicas son variadas. Síndrome de anticuerpo fosfolipídico: Las manifestaciones clínicas se asocian con títulos elevados de anticuerpos circulantes dirigidos contra los fosfolípidos aniónicos (cardiolipina) o a epítopos de proteínas plasmáticas que quedan accesibles al unirse a estos fofolípidos (protrombinas) Estos anticuerpos inducen un estado de hipercoagulabilidad. la lesión endotelial y el estado protrombótico. .Trombocitopenia inducida por heparina Síndrome de anticuerpo fosfolipípido (síndrome de anticoagulante lúpico) Riesgo bajo para trombosis Miocardiopatía Síndrome nefrótico Estados hiperestrogénicos (embarazo) Uso de anticonceptivos orales Anemia de células falciformes Tabaquismo Las causas hereditarias de hipercoagulabilidad deben considerarse en pacientes de edad inferior a 50 años que presentan trombosis en ausencia de una predisposición adquirida. posiblemente mediante la activación plaquetaria. poseen laminaciones (líneas de Zahn). Síndrome de trombocitopenia inducida por heparina: La administración de heparina induce la formación de anticuerpos que se unen a los complejos moleculares de la misma y a la proteína de membrana factor plaquetario 4. resultando en la activación plaquetaria. Riesgos La isquemia del tejido irrigado por la arteria trombosada y el posible embolismo hacia cerebro. Son de color gris blanco y friables Tienden a contener más eritrocitos entremezclados denominándose trombos rojos o de estasis Oclusión Frecuentemente Casi invariablemente Lugares de formación frecuente Arterias coronarias. los trombos se parecen a sangre coagulada estáticamente. riñón y bazo (por sus grandes volúmenes de flujo) Embolismo hacia los pulmones Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 33 ·Evolución: o Propagación: Puede acumular más plaquetas y fibrina. cerebrales y femorales Venas de las extremidades inferiores (90%).

bazo y extremidades superiores. Embolismo Émbolo: Masa intravascular sólida. recanalizarse. por encima del nivel de la rodilla. corazón y riñones. disnea. ·Embolismo graso: Glóbulos microscópicos de grasa que se encuentran en la circulación o Origen: Fracturas de huesos largos. o Origen del trombo: En el 95% de los casos. en las venas profundas de las piernas. los intestinos. o Destino: Los principales lugares de embolización arteriolar son las extremidades inferiores (75%) y el cerebro (25%). . al mismo tiempo que se activan mecanismos fibrinolíticos. Hay un consumo rápido de plaquetas y proteínas de coagulación. principalmente pulmón y cerebro. lesión tóxica endotelial. ventrículo derecho. 1/3 aurícula izquierda dilatada y fibrilante) y el 20% restante originadas en aneurismas aórticos. o Consecuencias: Dependen de la extensión del aporte vascular colateral en le tejido afectado. insuficiencia cardiaca derecha o colapso cardiovascular. en cerebro. la vulnerabilidad del tejido a las isquemia y el calibre del vaso ocluido. vena cava inferior. dependiendo del lugar de origen y de la cantidad de flujo. dando como resultado un trastorno trombótico inicial que puede evolucionar a un trastorno de sangrado importante. proteasas. riñones. trombos sobre las placas ateroscleróticas ulceradas o fragmentación de una verruga valvular. o Destino y consecuencias: La mayoría de los émbolos (60-80%) son clínicamente silentes porque son pequeños. ·Embolismo aéreo: Burbujas de gas dentro de la circulación o Origen: Cuando hay descensos bruscos de presión y el nitrógeno pierde solubilidad en líquidos. o Consecuencias: Isquemia generalizada. Cuando el 60% o más de la circulación pulmonar queda obstruida ocurre muerte súbita. formando burbujas (Enfermedad descompresiva) o Destino: Muy amplio. arterias pulmonares y pueden generar obstrucciones diferentes dependiendo del tamaño del émbolo. pulmones. o Trayecto: Viajan por las venas ilíacas. ·Tromboembolismo pulmonar: Es la obstrucción de vasos pulmonares por émbolos trombóticos. etc. Son trombos sólo visibles microscópicamente y pueden causar insuficiencia cardiaca difusa. ·Tromboembolismo sistémico: Émbolos que viajan dentro de la circulación arterial. músculo esquelético y articulaciones (the bends). (ver capítulo 13). aurícula derecha. anemia. afectándose en menor grado. o Consecuencias: Obstrucción mecánica: cerebro y pulmones Lesión bioquímica: liberación de ácidos grasos libres. que desprenden la médula ósea grasa al torrente sanguíneo o Destino: Muy amplio. cerebro y corazón. o Trayecto: Muy diverso. es decir. o Signos: Taquipnea. restablecerse el flujo vascular o puede incorporarse a la pared vascular engrosada. ·Coagulación Intravascular Diseminada (CID): Causada por múltiples complicaciones. La obstrucción embólica de las arterias de tamaño medio y arteriolas puede producir hermorragia pero no suele causar infarto debido a la circulación dual. sufriendo organización e incorporación a vasos. como pulmones.o Organización y recanalización: El trombo puede inducir inflamación por fibrosis (organización) y puede finalmente. trombocitopenia. taquicardia. o Origen del trombo: el 80% de trombos murales intracardiacos (1/3 infarto ventricular izquierdo. líquida o gaseosa que es transportada por la sangre a sitios distantes desde el punto de origen. reclutamiento de granulositos con liberación de radicales libres. exantema petequial difuso en las áreas no dependientes.

o La característica histológica del infarto es la necrosis por coagulación. excepto en cerebro que se da necrosis por licuefacción. junto con otros componentes fetales. Fragmentación de una verruga bacteriana de una válvula cardiaca o cuando los microbios siembran un área de tejido necrótica. o Si poco después del infarto el paciente muere. La mayoría de los infartos serán reemplazados por tejido cicatrizal. o Origen: Feto (líquido amniótico. grasa del unto sebáceo. o Infartos Sépticos (blandos): Ocurren por. 34 Infarto Área de necrosis isquémica causada por la oclusión del riego arterial o del drenaje venoso en un tejido concreto. en la circulación materna. que permite que la sangre se acumule en la zona infartada Tejidos con circulaciones duales. reflejando el patrón de riego vascular de los vasos adyacentes. lanugo. o Signos: Disnea grave súbita. (99%) y casi todas son consecuencia de oclusión arterial. ·Causas: o Acontecimientos trombóticos y embólicos. células escamosas de piel fetal. no se observarán cambios histológicos importantes. o Vulnerabilidad a la hipoxia: La susceptibilidad a la hipoxia influye en la probabilidad del infarto. o Infartos Blancos (anémicos): Ocurren en: Oclusiones arteriales de órganos sólidos y con circulación arterial terminal. o Los márgenes periféricos pueden ser irregulares. o Vasoespasmo local o Expansión de una placa de ateroma debida a una hemorragia dentro de la misma o Compresión extrínseca de un vaso o Retorcimiento de los vasos o Rotura traumática del riego ·Morfología: o La mayoría tiende a tener forma de cuña con el vaso ocluido en el ápex y la periferia del órgano formando la base. existe una leve inflamación inducida por el material necrótico. cianosis y shock hipotensivo. con el tiempo tienden a definirse los bordes mediante un área estrecha de hiperemia periférica por inflamación. y mucina del tracto respiratorio o gastrointestinal fetal) o Causas: Desgarro en las membranas placentarias o de una rotura de las venas uterinas. o Destino: Pulmones o Consecuencias: Si bien es infrecuente tiene una alta mortalidad (20-40% de los casos). o En minutos u horas. o Ritmo de desarrollo de la oclusión: Las oclusiones que se desarrollan lentamente son menos probables de producir infartos puesto que proporcionan tiempo para desarrollar vías de perfusión alternativas. Al principio todos los infartos están mal definidos y son ligeramente hemorrágicos. y esto . seguido de convulsiones y coma. o Infartos Rojos (hemorrágicos): Ocurren en: Oclusiones venosas Tejidos laxos.·Embolismo de líquido amniótico: líquido amniótico. que permite el flujo de los vasos no obstruidos hacia zonas necróticas En tejidos que ya estaban previamente congestionados por un flujo de saluda venoso lento Cuando se restablece el flujo en una zona con oclusión arterial previa y necrosis. ·Factores que influyen en el desarrollo de un infarto: o Naturaleza del aporte vascular: La disponibilidad de un riego sanguíneo alternativo es un factor de importancia en la determinación de si la oclusión de un vaso causará daño.

activación de las cascadas de citocinas Neurógeno Accidente anestésico Lesión de la médula espinal Pérdida del tono vascular y de la localización periférica de la sangre Anafiláctico Respuesta generalizada de hipersensibilidad mediada por IgE Vasodilatación sistémica y aumento de permeabilidad vascular *Patogenia del shock séptico Como el 70% de las causas de este tipo de shock se debe a los LPS de los bacilos gramnegativos. incluyendo la síntesis disminuida del inhibidor de la vía del factor tisular y de la trombomodulina. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 35 ·Tipos de shock Tipo de Shock Ejemplos Clínicos Principales mecanismos Cardiogénico Infarto de Miocardio Rotura Ventricular Arritmia Taponamiento cardiaco Embolismo pulmonar Insuficiencia de la bomba miocárdica debida a daño miocárdico intrínseco. seguida de una perfusión tisular alterada e hipoxia celular.depende de la resistencia de las células afectadas. diarrea. activación-lesión endotelial. denominado proteína receptora 4 de tipo Toll de mamífero (TLR-4). y el mecanismo de acción de otras moléculas análogas presentes en bacilos grampositivos y hongos son muy similares. La activación de la TLR-4 en monocitos y macrófagos causa una activación celular mononuclear profunda con la subsiguiente producción de potentes citocinas efectoras como la IL-1 y el TNF. (Ver capítulo 6) La activación de la TLR-4 sobre las células endoteliales puede conducir directamente a la disminución de los mecanismos naturales de anticoagulación. con resultados de hipotensión. CID. o Contenido de oxígeno de la sangre: La presión parcial de O2 también determina el resultado de la oclusión vascular. Independientemente de la patología el shock produce un hipoperfusión sistémica causada por la reducción del gasto cardíaco (VMC) o del volumen sanguíneo circulante efectivo. . o Proceso agonista-receptor: Los LPS circulantes libres se enganchan a una proteína circulante. formando un complejo que se une a un receptor. daño inducido por leucocitos. denominada proteína fijadora de LPS. quemaduras. presión extrínseca u obstrucción al flujo de salida Hipovolémico Hemorragia Pérdida de líquido (vómitos. traumatismo Volumen de sangre o plasma inadecuado Séptico Infecciones microbianas imponentes Shock endotóxico por bacilos gramnegativos Sepsis por bacilos grampositivos Sepsis fúngica Superantígenos Vasodilatación periférica y remansado de la sangre. (Ej: paciente anémico o cianótico) Shock También denominado colapso cardiovascular. es la vía final común de una serie de acontecimientos clínicos potencialmente mortales. se tratará la patogenia con los LPS.

o Hígado: Cambio graso y necrosis hemorrágica central. ADH y la estimulación simpática generalizada. El efecto neto es taquicardia. principalmente TNF. El LPS también puede activar directamente al complemento. o Fase progresiva: Si las causas subyacentes no se corrigen el shock pasa a esta etapa. activación del eje renina-angiotensina. Y el espiral culmina. que causan adhesión leucocitaria sistémica y lesión de los capilares alveolares pulmonares (síndrome de distrés agudo) Activación del sistema de coagulación. puede superponerse shock endotóxico. por la síntesis de óxido nítrico. o Tracto gastrointestinal: Hemorragias mucosas parcheadas y necrosis. enteropatías hemorrágicas. 36 ·Morfología: Los cambios celulares y tisulares inducidos por el shock. o Glándulas suprarrenales: Depleción de los lípidos de las células corticales. Estos incluyen. Las mismas citocinas y mediadores. taquicardia y una piel cianótica. con el objeto de aumentar su capacidad para eliminar las bacterias invasoras. que agravan adicionalmente. fiebre. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 37 . denominado pulmón de shock. provocando acidosis metabólica. la cual aborta la respuesta vasomotora y produce la dilatación arteriolar. Infecciones moderadas: Los efectos secundarios y sistémicos inducidos por las citocinas (capítulo 2). durante la cual hay una hipotensión tisular diseminada. fría y pegajosa. aumenta el metabolismo anaerobio. pulso débil. vasonconstricción periférica y conservación renal de líquido. En esta etapa comienza a activar a las células endoteliales para mayor síntesis de sustancias procoagulantes. catecolaminas. en parte. ·Clínica: En el shock hipovolémico y cardiogénico. Disminución de la contractibilidad miocárdica Lesión y activación endoteliales diseminadas. el paciente presenta hipotensión. son esencialmente. Infecciones graves: Sobreviene el síndrome del shock séptico.o Sucesos según intensidades de infecciones: Infecciones leves: El LPS sirve para activar monocitos y macrófagos. se hacen significativos. casi inevitablemente. ahora a niveles elevados producen: Hipotensión por vasodilatación sistémica. los órganos vitales quedan afectados y comienzan a fallar. o Fase irreversible: El daño celular extenso queda reflejado por el goteo de enzimas lisosomales. culminando en una CID. etc. el estado de shock. ·Etapas del Shock o Fase inicial no progresiva: Una diversidad de mecanismos neurohumorales ayuda a mantener el VMC y la PA. Con la hipoxia tisular diseminada. Estos incluyen reflejo barorreceptores. clínicamente. los de una lesión hipóxica. Sin embargo. Los cambios son particularmente evidentes en: o Cerebro: Puede desarrollar la denominada encefalopatía isquémica (capítulo 28) o Corazón: Puede sufrir una necrosis de coagulación focal o diseminada o mostrar una hemorragia subendocárdica y/o necrosis en bandas de contracción (capítulo 12) o Riñones: Lesión isquémica tubular extensa o necrosis tubular aguda (capítulo 20) o Pulmones: Sólo afectados por el shock séptico. La función contráctil miocárdica disminuye. la piel puede estar inicialmente caliente y enrojecida debido a la vasodilatación periférica. IL-1 e IL-6 y quimiocinas. Los fagocitos estimulados producirán citocinas. el paciente puede desarrollar confusión y el gasto urinario disminuye. Si el intestino isquémico permite la entrada de bacterias a la circulación. mayor síntesis de PGI y NO. en el shock séptico. Hay una insuficiencia renal completa por necrosis tubular aguda. A causa de la hipoxia. en la muerte.

Nosense: Cambia la 1° o 2° base nitrogenada. para otra proteína y con diferente función. o Silenciosa: Cambia la 3° base nitrogenada del triplete. . creando o anulando un stopcodon. ·Deleciones o inserciones: Se da cuando una o varias bases se quitan o se agregan al gen. dando lugar a una reducción marcada o a una falta total de transcripción. codificando otro aminoácido muy diferente. Se pueden clasificar en 3 categorías: Mutaciones del genoma: Suponen la pérdida o ganancia de cromosomas enteros Mutaciones de un cromosoma: Derivan del reordenamiento del material genético y dan lugar a cambios estrucutrales visibles en el cromosoma. o No conservadora: Missense: Cambia la 1° o 2° base nitrogenada. causando un corrimiento en la lectura de los tripletes y dando lugar a la traducción de otra proteína. es decir que el heterocigoto suele ser sano. codificando el mismo aminoácido. por negatividad dominante (una subunidad cambiada. ·Mutaciones en las secuencias de no codificación: Sustitución de una base por otra en un intrón. para otra proteína pero con la misma función. la enfermedad se manifiesta ya que el alelo sano no llega a compensar la falla del alelo mutante. codificando otro aminoácido. la enfermedad se manifiesta ya que el alelo mutante altera la función del alelo normal. el alelo defectuoso se comporta como recesivo por compensación del alelo sano. Enfermedades Mendelianas o Monogénicas Patrones de transmisión: ·Enfermedades autonómicas dominantes: o Características Siempre existe un padre afectado (salvo mutación de espermatozoide u óvulo) Afecta por igual hombres y mujeres Penetrancia: 50% Incidencia: 50% Recurrencia: 50% Presenta expresividad variable La edad de inicio de los signos y síntomas suele estar retrasada No existen saltos generacionales (salvo que el paciente sea asintomático) o Mecanismos bioquímicos Cuando la mutación se da en un gen que codifica proteínas enzimáticas. en la cual se traducirá una proteína parecida con 1 o varios Aa de más o de menos. para la misma proteína. ·Mutaciones puntuales en las secuencias de codificación: Sustitución de una única base por otra en un exón. salvo que sea un cambio de bases múltiplo de 3. ya sea en un sitio de inicio o regulación de transcripción. Cuando la mutación se da en un gen que codifica proteínas estructurales. basta para alterar la estructura de la proteína entera).CAPÍTULO 5: ENFERMEDADES GENÉTICAS La frecuencia durante la vida de enfermedades genéticas se estima de 670 por 1000. Mutaciones genéticas: Forma parte de la gran mayoría de las enfermedades hereditarias. ·Mutaciones por repetición de trinucleótidos: Pertenecen a una categoría especial ya que se caracterizan por la amplificación de una secuencia de tres nucleótidos. o Conservadora: Cambia la 1° o 2° base nitrogenada del triplete. así cambiando la longitud de la proteína traducida. Mutaciones: Se pueden definir como cambios permanentes en el DNA y son las causas de las enfermedades genéticas. La mayoría son incompatibles con la vida. Cuando la mutación se da en un gen que codifica proteínas relacionadas con la regulación de las vías metabólicas (receptores).

38 o Enfermedades más frecuentes: Enfermedades autosómicas dominantes Sistema Enfermedad Nervioso Enfermedad de Huntington Neurofribromatosis Distrofia miotónica Esclerosis tuberosa Urinario Enfermedad renal poliquística Gastrointestinal Poliposis colónica familiar Hematopoyético Esferocitosis hereditaria Enfermedad de vos Willebrand Esquelético Síndrome de Marfan Síndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes) Osteogénesis imperfecta Acondroplasia Metabólico Hipercolesterolemia familiar Porfiria intermitente aguda ·Enfermedades autonómicas recesivas: o Características: No suele haber un padre afectado. ya que comúnmente son portadores Afecta por igual a hombres y mujeres Penetrancia: Frecuentemente completa Incidencia: 25% Recurrencia: 25% No presenta expresividad variable El inicio suele presentarse precozmente Existen saltos generacionales o Enfermedades más frecuentes: Enfermedades autosómicas recesivas Sistema Enfermedad Metabólico Fibrosis quística Fenilcetonuria Galactosemia Homocistinuria Enfermedades por almacenamiento lisosomales Deficiencia de a1-antitripsina Enfermedad de Wilson Hemocromatosis Enfermedades por almacenamiento de glucógeno Hematopoyético Anemia de células falciformes Talasemias Endócrino Hiperplasia suprarrenal congénita Esquelético Síndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes) Alcaptonuria Nervioso Atrofias musculares neurogénicas Ataxia de Friedreich Atrofia muscular espinal ·Enfermedades ligadas al sexo. aunque no completamente. o al cromosoma X*: *La mayoría son recesivas. o Características: Generalmente no hay un padre afectado Afecta más a hombres que a mujeres Penetrancia: Frecuentemente completa Incidencia: Depende del caso . ya que en alguna de las mujeres heterocigotas o portadoras. puede inactivarse el cromosoma X sano en la mayoría de las células. dando lugar a la expresión de la enfermedad.

los productos de vías intermediarias o productos de vías alternativas. La tasa de recurrencia de la enfermedad. los cuales. hermanos e hijos). el riesgo de que el próximo hijo también lo sea está entre el 2 y el 7%. Por lo tanto. Las consecuencias bioquímicas pueden dar lugar a: o Acumulación de sustrato: Dependiendo del lugar de bloqueo. . o Fracaso en la inactivación de un sustrato que lesiona los tejidos ·Defectos en los receptores y sistemas de transporte ·Alteraciones en la estructura función o cantidad de proteínas no enzimáticas ·Reacciones adversas a fármacos determinadas genéticamente Enfermedades con herencia multifactorial Se deben a las acciones combinadas de influencias ambientales y dos o más genes mutantes que tienen efectos aditivos o Características: El riesgo de expresión de una enfermedad multifactorial está condicionado por el número de genes mutantes heredados. la cual es del 2 al 7%. puede acompañarse de acumulación del precursor. Por lo tanto. el riesgo es mayor en los hermanos de los pacientes que tienen expresiones graves de la enfermedad. si nos padres han tenido un hijo afectado. es la misma para todos los parientes de primer grado (padres.No presenta expresividad variable El inicio suele presentarse precozmente Existen saltos generacionales Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 39 o Casos: En el caso que la madre sea portadora y el padre sea sano la incidencia: Hombre: 50% Mujer: casi 0%* (50% de mujeres portadoras) En el caso de madre sana y padre enfermo la incidencia: Hombre: 0% Mujer: casi 0%* (50% de mujeres portadoras) En el caso de madre portadora y padre enfermo la incidencia: Hombre: 50% Mujer: poco más del 50%* (50% portadoras y 50% enfermas) En el caso de madre enferma y padre sano la incidencia Hombre: 100% Mujer: baja (100% de mujeres portadoras) o Enfermedades más frecuentes: Enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X Sistema Enfermedad Musculoesquelético Distrofia muscular de Duchenne Sangre Hemofilia Ay B Enfermedad granulomatosa crónica Deficiencia de glucosa-6P DH Inmunitario Agammaglobulinemia Síndrome de Woskott-Aldrich Metabólico Diabetes insípida Síndrome de Lesch-Nyhan Nervioso Síndrome del cromosoma X frágil Bases bioquímicas y moleculares de las enfermedades monogénicas: ·Defectos enzimáticos: Las mutaciones pueden darse debido a la síntesis de una enzima defectuosa o una actividad desminuida o a una cantidad reducida de una enzima normal. si dicha acumulación es tóxica puede producir lesión. o Bloqueo metabólico y cantidad disminuida del producto final: Que puede ser necesario para el funcionamiento normal.

o Acéntricas: No afectan al centrómero. o Tetraploidía: (4n) equivalen a 92 cromosomas. ·Aneuploidía: Presencia de 1 cromosomas de más o de menos en 1 par (origina síndromes). para luego formar 1 cromosoma muy largo. el riesgo del 2° es del 7% y después de 2 niños afectados. o por 2 brazos largos. El riesgo de recurrencia de la anomalía depende de embarazos posteriores. seguida de la fusión de los extremos fracturados. Alteraciones Morfológicas: ·Deleciones: Pérdida de una porción de un cromosoma. el riesgo sube hasta casi el 9% para un posible futuro 3° hijo. o Intersticiales: Pérdida de una porción del cromosoma. o Translocación recíproca equilibrada: Existen roturas únicas en uno de los cromosomas con intercambio de material. en las cuales las roturas se producen cerca de los centrómeros de cada cromosoma. *Las alteraciones numéricas suelen darse por mecanismos básicos que implican la NO disyunción de cromosomas homólogos y/o cromátides durante una división. ·Poliploidía: Múltiplos distintos de 2 de números haploides (no compatibles con la vida). Durante la mitosis genera mosaicismos y durante la meiosis aneuploidías. depende de la evolución de embarazos previos. ·Cromosoma en anillo: Es una forma especial de deleción en la cual se produce la rotura de ambos extremos de un cromosoma con fusión de los extremos dañados.La probabilidad de que 2 gemelos idénticos estén afectados es del 20 al 40%. muchas de las cuales son infrecuentes. o Triploidía: (3n) equivalen a 69 cromosomas. o Translocación Robertsoniana: Se da en cromosomas acrocéntricos. 44 somáticos y 2 sexuales. ·Translocación: Cuando un segmento del cromosoma es transferido a otro. o Mososomías: 45 cromosomas. ·Inversión: Doble rotura dentro de un único cromosoma con reincorporación invertida de los segmentos. A diferencia de las enfermedades mendelianas. Luego de 1 niño afectado. 40 o Enfermedades más frecuentes: Enfermedades Multifactoriales Enfermedad Capítulo Labio leporino y/o fisura palatina 10 Cardiopatía congénita 12 Cardiopatía coronaria 12 Hipertensión 11 Gota 27 Diabetes mellitus 24 Estenosis pilórica 17 Enfermedades citogenéticas o Cromosomopatías Alteraciones Numéricas*: Son aquellas alteraciones en el número de cromosomas ·Euploidía: número normal (2n) equivalen a 46 cromosomas. o Céntricas: Afectan al centrómero. o Trisomías: 47 cromosomas. ·Mosaicismos: 2 o más poblaciones de células en un mismo individuo dada por errores mitóticos. lo que da lugar a un cromosoma formado por 2 brazos cortos sólo. formado por los 2 brazos . o Terminales: Pérdida de un telómero por 1 corte. o Paracéntrica: Afecta sólo al brazo o Pericéntrica: Afecta a los 2 brazos ·Isocromosomas: Se produce cuando se pierde un brazo de un cromosoma y el brazo que queda está duplicado. dada por 2 roturas dentro del brazo. el grupo multifactorial incluye algunas de las enfermedades más comunes de las que padecen los seres humanos.

+18 o Manifestaciones Clínicas: Externas: Occipucio prominente Micrognatia Implantación baja de las orejas Cuello corto Superposición de los dedos de la mano .XX. +18 Tipo mosaico: 46.der(14. Enfermedades más frecuentes que afectan a los autosomas: ·Trisomía 21: Síndrome de Down o Incidencia: 1 de cada 700 nacimientos 1 de cada 1550 si la madre es menor de 20 años. Hendiduras palpebrales oblicuas.XX. formado por los 2 brazos cortos.q10). Hipotonía Surco simiesco Abundante piel en el cuello Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 41 Espacio entre el primer y segundo dedo del pie Neurológicas: Retraso mental: El 80% posee un CI entre 20 y 50 A partir de los 40 años desarrollan cambios neuropatológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer Cardiológicas: El 40% de los pacientes tienen cardiopatías congénitas. La pérdida no es tan importante ya que estos brazos poseen información genética redundante (RNA ribosomal) o Retroposicional: RNA se transcribe inversamente en el ADN o Duplicatoria: Dada por la duplicación de un fragmento. +21 o Manifestaciones Clínicas: Externas: Aplanamiento facial. +21 Tipo translocación (4%): 46.XX. o Cariotipos: Tipo trisomía 21 (95%): 47. especialmente de los pulmones Autoinmunidad tiroidea Otras: Tienen un riesgo entre 10 y 20 veces más que los niños normales de desarrollar leucemia agudo Estenosis intestinal Hernia umbilical ·Trisomía 18: Síndrome de Edwards o Incidencia: 1 de cada 8000 nacimientos (la mayoría muere en semanas o meses) o Cariotipos Tipo trisomía 18: 47.XX. y otro muy corto. +21 Tipo mosaico (1%): 46 XX/47.largos. que eventualmente se pierde.XX. Pliegues epicándricos. Defectos de los cojinetes endocárdicos Defectos del tabique interauricular Malformaciones de las válvulas auriculoventriculares Defectos del tabique interventricular Inmunitarias: Tienen respuestas inmunitarias anormales que les predisponen a: Infecciones graves. 1 de cada 25 si la madre es mayor de 45 años.21)(q10. la cual su copia se transfiere a otra porción de ADN.XX/47.

retrognatia) Fisura palatina Anomalías cariovasculares Problemas de aprendizaje Enfermedades más frecuentes que afectan a los cromosomas sexuales o Datos a tomar en cuenta: Con respecto al cromosoma X Sólo 1 cromosoma X es activo genéticamente. ya sea de origen materno o paterno.+13 o Manifestaciones Clínicas: Externas: Microcefalia Microftalmia Polidactilia Labio leporino y fisura palatina Pie en mecedora Otras Defectos cardíacos Hernia umbilical Defectos renales ·Síndrome de deleción del cromosoma 22q11. La inactivación del cromosoma X materno o paterno se produce de forma aleatoria entre todas las células del blastocisto aproximadamente hacia el día 16 de vida embrionaria. experimenta una heteropicnosis y se vuelve inactivo. +13. como una pequeña masa teñido de color oscuro en contacto con la membrana nuclear. o Incidencia: 1 de cada 4000 nacimientos o Manifestaciones Clínicas: Síndrome de DiGeorgeg Hipoplasia tímica (inmunodeficiencia de células T) Hipoplasia paratifoidea (hipocalcemia) 42 Malformaciones faciales leves Síndrome velocardiofacial Dismorfia facial (nariz prominente.XX.Abducción de la cadera limitada Pie en mecedora Neurológicas: Retraso mental Otras Defectos cardíacos congénitos Malformaciones renales ·Trisomía 13: Síndrome de Patau o Incidencia: 1 de cada 15000 nacimientos o Cariotipos: Tipo trisomía 13: 47.q10) Tipo mosaico: 46.XX/47.XX.der(13.2 del brazo largo del cromosoma 22. conocida como corpúsculo de Barr o cromatina X. La base molecular de la inactivación del cromosoma implica un gen especial denominado Xist.2: Comprende un pequeño espectro de enfermedades que derivan de una deleción pequeña de la banda 11. La inactivación del mismo cromosoma X persiste en todas las células derivadas de cada célula precursora. +13 Tipo translocación: 46. El otro cromosoma X.XX. El cromosoma inactivo se observa en un núcleo en interfase. . Las mujeres normales son mosaicos y tienen 2 poblaciones de células.14)(q10.

del(Xq) o 46. mayor es la posibilidad de retraso mental.X.XXXY o Manifestaciones Clínicas: Externas: Aumento de la longitud entre la planta de los pies y el pubis Aspecto corporal eunucoide Testículos atróficos pequeños Generalmente pene pequeño Falta de características sexuales secundarias masculinas (voz grave. vello facial y corporal. 2)45. o Incidencia: 1 de cada 500 nacimientos de varones o Cariotipos: Tipo trisomía (82%): 47.X. y muchos se reconocen por primera vez en el momento de la pubertad.XXY Tipo mosaicismo trisomía/tetrasomía: 47.X.i(X) . ·Síndrome de Klinefelter: Hipogonadismo masculino que ocurre cuando existen 2 o más cromosomas X y uno o más cromosomas Y.XY/47.X/46. la presencia de un único cromosoma T determina el sexo masculino.r(X) Deleciones de porciones de alguno de los brazos: 46.X/46.X. predomino del ancho biacromial.XXY Tipo mosaicismo normal/trisomía: 46. o Incidencia: 1 de cada 2000 nacimientos de mujeres. o Cariotipo: Pérdida de un cromosoma X (57%)*: 45. formados por cordones de células Otras CI usualmente menor al normal. En general.X/47. tanto en el varón como en la hembra.XXX 4)45. Mayor probabilidad de desarrollar cáncer de mama.X/46. Con respecto al cromosoma Y Independientemente del número de cromosomas X.i(X)(q10) Formación de cromosoma en anillo: 46. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 43 ·Síndrome de Turner: Se debe a la monosomía completa o parcial del cromosoma X y se caracteriza principalmente por hipogonadismo en mujeres fenotípicas. Muchos genes del cromosoma X metilado escapan de la inactivación.del(Xp) Mosaicismos: 1)45. etc) Puede haber ginecomastia Reproductivas: Espermatogénis reducida o infertilidad En algunos casos los túbulos testiculares están atrofiados y sustituidos por tractos colágenos hialinos rosados y pueden intercalarse o no.X Formación de un isocromosoma de brazo largo: 46.XY 3)45.XXY/48.XX. con túbulos aparentemente normales En otros casos los túbulos parecen embrionarios. distribución romboidal del vello púbico.cuyo producto es un ARN no codificador que cubre al cromosoma X inactivo e inicia un proceso de silenciado.X. Suelen ser difíciles de diagnosticar en el nacimiento. cuanto mayor es el número de cromosomas X. Con respecto a las enfermedades de los cromosomas sexuales En general. Mayor probabilidad de desarrollar lupus eritematoso. causan problemas crónicos sutiles relacionados con el desarrollo sexual y la fertilidad.

·Pseudohermafroditismo masculino: o Cariotipo: 46. La forma más frecuente es el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos. .*recientes estudios sugieren la verdadera monosomía del cromosoma X no es compatible con la vida. o Manifestaciones Clínicas: Poseen testículos. debida a mutaciones en el gen del receptor de andrógeno. localizado en Xq11-Xq12. escaso vello púbico) Cardiovasculares: Puede haber coartación de aorta Puede haber válvula aórtica bicúspide Reproductivas: Amenorrea primaria Cintillas ováricas (bandas fibrosas atróficas) ·Hermafroditismo verdadero: Supone la presencia de tejido ovárico y testicular. o Manifestaciones Clínicas: Externas: En la lactancia presentan edema del dorso de las manos y pies y en la nuca Cuello palmeado (producto del edema de nuca) Implantación del pelo posterior baja Baja talla Tórax ancho y pezones separados Cúbito valgo Nevus pigmentado En la pubertad no se presentan los caracteres sexuales secundarios (genitales infantiles. el cual desencadenaría el desarrollo testicular en principio que luego no puede continuar por la ausencia del resto de los genes del cromosoma Y. o Manifestaciones Clínicas: En algunos casos existe un testículo de un lado y un ovario del otro. 44 Enfermedades monogénicas con herencia no clásica Mutaciones con repetición de triplete ·Síndrome del X frágil: Es el prototipo de enfermedades en las que la mutación se caracteriza por una larga secuencia de repetición de 3 nucleótidos.XX Mosaicismo: 46. enfermedad recesiva ligada al cromosoma X. afectadas por una hiperplasia suprarrenal congénita. afectando principalmente a los varones. en otros casos existen tejidos ovárico y testicular combinados (ovotestes). ·Pseudohermafroditismo femenino: o Cariotipo: 46.XY *Existen pruebas de la presencia del gen SRY en el cariotipo aparentemente normal. También se han descubierto translocaciones del cromosoma Y a autosomas.XX/46. derivados habitualmente de las glándulas suprarrenales fetales. órganos genitales externos ambiguos o virilizados.XX o Causas: Exposición excesiva e inapropiada a esteroides androgénicos durante una etapa precoz de la gestación. sugiriendo que todos los pacientes con Síndrome de Turner tendrían grados diferentes de mosaicismos. o Incidencia: Extremadamente raro o Cariotipo: Aparentemente normal*: 46. que se transmite como un rasgo autosómico recesivo. pero sus conductos genitales o los genitales externos están incompletos en cuanto a su diferenciación con el fenotipo masculino. o Manifestaciones Clínicas: Gónadas y órganos genitales internos femeninos.XY o Causas: Defectos determinados genéticamente en la síntesis y/o la acción de los andrógenos.

3. entre otros síntomas. por la lyonización desfavorable (mayor cantidad de células en las que el cromosoma X sano se inhibe).1 Ataxina-3 CAG 12-40 55-84 Ataxia espinocerebelosa tipo 6 SCA6 19p13 Subunidad 1a del canal de . se puede dar amplificación de la repetición del triplete Entonces sólo las premutaciones se pueden expandir a través de la madre y no del padre. a través de sus hijas mujeres también clínicamente normales. Esto causa metilación de la región no promotora que se extiende a la región traductora. > 100 (completo) Distrofia miotónica DMPK 91q13 Proteinasa de la distrofia miotónica (DMPK) CTG 5-37 50 Expansiones que afectan a regiones codificantes Atrofia muscular espinobulbar (enfermedad de Kennedy) AR Xq13-21 Receptor de andrògeno CAG 9-36 38-62 Enfermedad de Hungtington HD 4p16. son clínicamente normales. o Manifestaciones Clínicas: Neurológicas: Retraso mental. dando lugar a su supresión transcripcional. o Transmisión: La paradoja de Sherman dice que el riesgo de efectos fenotípicos. (CI entre 20 y 60) Externas: Cara larga Mandíbula grande Orejas evertidas grandes Macroorquidia Articulaciones hiperextensibles ·Otras enfermedades con repeticiones de nucleótidos inestables: Resumen de enfermedades por repetición de trinucleótidos Enfermedad Gen Locus Proteína Repetición Normal Enfermedad Expansiones que afectan a regiones no codificantes Síndrome X frágil FMRI (FRAXA) Xq27. La ausencia de la proteína del retraso mental familiar (FMRP).4000) en la región no promotora del gen FMR-1 (gen del retraso mental familiar) ubicado en Xq27.3 FMRP CGG 6-53 60-200 (pre).o Incidencia: 1 de 1550 varones y 1 de 8000 mujeres. con 40% de incidencia. Esto se explica por la siguiente serie de hechos: En la población normal el número de repeticiones CGG es entre 10 y 55 Los hombres y las mujeres portadoras generalmente tienen entre 55 y 200 repeticiones o expansiones llamadas premutaciones. pero no de espermatogénesis. provocará retraso mental. Estos transfieren el trastorno a sus nietos. y son clínicamente normales Los individuos afectados tienen entre 200 y 4000 repeticiones o mutaciones completas.31 Atrofina-1 CAG 6-35 49-88 Ataxia espinocerebelosa tipo 1 SCA1 6p23 Ataxina-1 CAG 6-44 39-82 Ataxia espinocerebelosa tipo 2 SCA2 12q24. o Causas: Múltiples repeticiones nucleotídicas de CGG (200 . depende de la posición del individuo en el árbol genealógico.1 Ataxina-2 CAG 15-31 36-63 Ataxia espinocerebelosa tipo 3 (Enfermedad de MachadoJoseph) SCA3 14q32.. dando lugar a mutaciones verdaderas en futuras generaciones Otro dato extra que es que aproximadamente el 50% de las mujeres portadoras están afectadas. Sin embargo sus hijos sólo poseen un 9% de incidencia. importante mediador de la sinapsis en neuronas. Por ejemplo El 20% de los varones que poseen mutación. > 230 (completo) Ataxia de Friederich X25 19q13-21.3 Hungtingtina CAG 6-35 36-121 Atrofia dentatorrubralPalidoluisiana (síndrome de Haw river DRLA 12p13.1 Frataxina GAA 7-34 34-80 (pre). Durante el proceso de ovogénesis.

o Causa: Deleción del (15)(q11. o Son enfermedades raras y muchas afectan al sistema neuromuscular. pero que dichos genes se expresan. observada por primera vez entre los 14 y los 25 años de edad y dando lugar.calcio dependiente del voltaje CAG 4-18 21-33 Ataxia espinocerebelosa tipo 7 SCA7 3p12-13 Ataxina-7 CAG 4-35 37-306 o Expansiones que afectan a regiones no codificantes: La mutación se manifiesta por ausencia de transcripción debido a la metilación del gen. Afectan diferentes sistemas. el hígado y los riñones. o Las mutaciones del DNAmt tiende a afectar órganos dependientes de la fosforilación oxidativa: Como el sistema nervioso central. afectando a varones como a mujeres: Esto se debe a que los óvulos contienen mitocondrias. manos y pies pequeños.2q13). marcha atáxica. el músculo estriado esquelético y cardíaco. o Expansiones que afectan a regiones codificantes: Se suele expandir el triplete CAG produciendo traducciones poliglutamina. . Impronta Genómica Proceso epigenético que inactiva de determinados genes. En algunos casos inactiva selectivamente el alelo materno o paterno. Es por esto que. mientras que la impronta paterna supone que el alelo paterno está inactivado. son diferentes. ·Síndrome de Prader-Willi o Manifestaciones Clínicas: Retraso mental. talla baja.2q13) paterno. Se demostró que en realidad los genes afectados en el sector delecionado. Se asocian a enfermedades neurodegenerativas que aparecen a mediana edad. cuando se deleciona el único gen que supuestamente se expresaría en el nuevo individuo. dando lugar a un aumento tóxico de la función de la proteína. ·Síndrome de Angelman o Manifestaciones Clínicas: Retraso mental. mientras que los espermatozoides no. hipotonía. Esto se puede observar con un ejemplo de enfermedades poco frecuentes. hipogonadismo. pertenezcan al padre o a la madre. con el tiempo. convulsiones y risa inapropiada. habrá una ausencia de transcripción proteica. obesidad. El síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Angelman son enfermedades con manifestaciones clínicas diferentes pero que se dan ambos. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 45 Mutaciones en los genes mitocondriales: ·Características: o La herencia sólo se da por vía materna. a ceguera. ya que el del padre estaría imprentado o metilado. por ejemplo el perteneciente a la madre en el síndrome de Angelman. normalmente se silencia el de la madre. ·Ejemplo: o Neuropatía óptica hereditaria de Leber: Enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta como pérdida progresiva de la visión central. o La expresión de la enfermedad es bastante variable: Ya que el DNAmt se distribuye aleatoriamente a las células hijas. en el caso del gen del síndrome de Angelman (UBE3A) se silencia normalmente el del padre y en el caso del gen o genes del síndrome de Prader Willi (desconocidos). en un individuo normal selectivamente. El silenciado o impronta se da en la gametogénesis. a causa de una deleción intersticial del cromosoma 15(q11. De esta manera la impronta materna se refiere al silenciamiento transcripcional del alelo materno.

que se transmitirán a futuras generaciones. los gametos producidos por dicho individuo portarán mutaciones. Es decir que mientras que las células somáticas del individuo son normales.2q13) materno.o Causa: Deleción del (15)(q11. Mosaicismo Gonadal: Se debe a una mutación en el cigoto. . de las células destinadas a formar las gónadas.

You're Reading a Free Preview

Descarga
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->