Polycopié - Nationale - Immunologie 09 2012

Association des Collges des Enseignants d'Immunologie des Universits de Langue franaise
MODULE 8
POLYCOPIE
Sommaire
Item 112 : Raction inflammatoire : Aspects biologiques et cliniques, Conduite tenir. Item 113 : Allergies et hypersensibilits chez l'enfant et chez l'adulte : aspects pidmiologiques, diagnostiques et principes de traitement Item 114 : Urticaire et oedme de Quincke : diagnostic, tiologie, traitement Eczma allergique de contact : physiopathologie, diagnostic, tiologie, volution, traitement Dermatite atopique : diagnostic, volution, traitement Item 115 : Allergies respiratoires chez l'enfant et chez l'adulte Item 116 Pathologies auto-immunes : Aspects pidmiologiques, diagnostiques et principes de traitement Item 117 : Lupus rythmateux dissmin Syndrome des anti-phospholipides Item 118 : Maladie de Crohn et recto-colite hmorragique Item 119 : Maladie de Horton et pseudo-polyarthrite rhizomlique Item 120 : Pneumopathie interstitielle diffuse Item 121 : Polyarthrite rhumatode Item 122 : Polyradiculonvrite aigu inflammatoire (syndrome de Guillain-Barr) Item 123 : Psoriasis Item 124 : Sarcodose Item 125 : Sclrose en plaques Item 126 : Immunoglobuline monoclonale Item 127 : Transplantation d'organes : Aspects pidmiologiques et immunologiques ; principes de traitement et surveillance ; complications et pronostic ; aspects thiques et lgaux Item 128 : Traitements immunosuppresseurs
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Item 112 : Raction inflammatoire : aspects biologiques et cliniques, conduite tenir

Date de cration du document
2010-2011
- Universit Mdicale Virtuelle Francophone -
Table des matires

I Document 1 : Description de la rponse inflammatoire............................................................... 7 I.1 Phase d'initiation....................................................................................................................... 7 I.1.1 Cause traumatique.............................................................................................................7 I.1.2 Cause Infectieuse................................................................................................................8 I.2 Phase d'amplification................................................................................................................ 9 I.2.1 Afflux des cellules...............................................................................................................9 I.2.2 Activation des cellules......................................................................................................10 I.2.3 Les mdiateurs prforms...............................................................................................11 I.2.4 Les mdiateurs noforms...............................................................................................12 I.3 Phase de rparation................................................................................................................. 16 I.3.1 Rsolution totale...............................................................................................................16 I.3.2 Rsolution partielle.......................................................................................................... 16 II Document 2 : Mcanismes l'origine des signes clinico-biologiques de la raction inflammatoire...................................................................................................................................... 17 II.1 Signes cliniques.......................................................................................................................17 II.2 Signes biologiques.................................................................................................................. 18 II.2.1 Hmogramme..................................................................................................................19 II.2.2 Vitesse de sdimentation (VS)....................................................................................... 19 II.2.3 Electrophorse des protines sriques ......................................................................... 20 II.2.4 Dosage des protines de l'inflammation ou "profil protique" ................................ 20 II.2.5 Autres marqueurs de l'inflammation........................................................................... 21 III Document 3 : Conduite tenir devant un syndrome inflammatoire et/ou une vs leve inexplique. Conduite tenir devant un syndrome inflammatoire................................................22 III.1 Infection.................................................................................................................................22 III.2 Maladie de systme...............................................................................................................23
III.3 Cancer....................................................................................................................................23 III.4 Pathologie thrombo-embolique........................................................................................... 23 III.5 Conduite tenir devant une vs leve inexplique............................................................ 24 IV Document 4 : Points d'impacts sur les thrapeutiques anti-inflammatoires......................... 33 IV.1 Effets multiples : les glucocorticodes................................................................................. 33 IV.2 Effets cibles sur les cytokines...............................................................................................34 IV.3 Effets cibles sur les mdiateurs lipidiques.......................................................................... 34 IV.4 Effets cibles sur les chmokines et les molcules d'adhrence..........................................35 IV.5 Actions cibles sur les lymphocytes CD4+........................................................................... 35
OBJECTIFS
Expliquer les principaux mcanismes et les manifestations cliniques et biologiques de la raction inflammatoire et les points d'impacts des thrapeutiques antiinflammatoires. Argumenter les procdures diagnostiques devant un syndrome inflammatoire et/ou une VS leve inexplique.
Niveau : 2me cycle
Les bases cellulaires et molculaires de la rponse inflammatoire ont t enseigns en P.C.E.M.2 ou en D.C.E.M.1. Un rappel permettant d'expliquer, de manire synthtique les principaux mcanismes de la raction inflammatoire, figure dans le document 1 (Description de la rponse inflammatoire). Il s'agit surtout de restituer ici les principaux lments de la physiopathologie permettant d'expliquer :
Les manifestations cliniques et les signes biologiques observs lors d'une raction inflammatoire. Ces lments figurent dans le document 2 (Mcanismes l'origine des signes clinico-biologiques de la raction inflammatoire). La valeur de ces signes cliniques et biologiques pour le diagnostic et la surveillance des tats inflammatoires. Ces lments figurent dans le document 3 (Conduite tenir devant un syndrome inflammatoire et/ou une VS leve inexplique). Les points d'impacts des thrapeutiques anti-inflammatoires. Ces lments figurent dans le document 4.
Documents de rfrence Pour les mcanismes physiopathologiques : IMMUNOLOGIE de REVILLARD, 4e Edition. Editeur De Boeck Universit Pour les aspects clinico-biologiques : MEDECINE INTERNE, Abrg Masson, 2002 B. DEVULDER, PY. HATRON, E. HACHULLA DIAGNOSTIC DIFFICILE EN MEDECINE INTERNE, Edition Maloine 1990 sous la direction H. ROUSSET et D. VITAL-DURAND DE LA VITESSE DE SEDIMENTATION AU PROFIL PROTEIQUE, JJ. DUBOST, M. SOUBRIER, MN. MEUNIER, B. SAUVEZIE Rev. Med. Interne. 1994, 15 : 727-733.
Situation de l'importance du thme
Prvalence : les syndromes inflammatoires sont trs frquemment rencontrs en pratique courante : 25 30% des patients consultants ou hospitaliss ! Urgence : La raction inflammatoire gnralise d'origine infectieuse ou non infectieuse peut entraner un tat de choc avec dfaillance multi-viscrale qui engage le pronostic vital (dcs dans 50% des cas). Ces situations requirent un diagnostic et un traitement en urgence. La dcouverte d'un syndrome inflammatoire isol ou associ quelques signes plus ou moins vocateurs peut conduire un traitement en urgence (cf Maladie de Horton). Intervention : le syndrome inflammatoire peut tre un signe d'appel trs prcieux et constitue alors un lment majeur d'orientation diagnostique. Les maladies inflammatoires chroniques peuvent tre modifies dans leur mode de survenue ou leur volution et leur complication par une intervention prventive, curative et ducative. Gravit : les formes gnralises font courir un risque mortel (cf choc septique) ou un risque majeur d'handicap court terme (cf la ccit dans la maladie de Horton) ou plus long terme (cf la morbidit des maladies inflammatoires chroniques). L'athrosclrose, considre comme une inflammation chronique de l'intima des vaisseaux, est la premire cause de mortalit dans les pays industrialiss. Exemples ducatifs : les maladies inflammatoires chroniques constituent un modle de pathologie " transversale " et " longitudinale ". Expression clinique multidisciplinaire, susceptible de toucher des organes diffrents simultanment ou successivement. Pathologie possible tout au long de la vie : la prise en charge pdiatrique peut engager l'avenir. Le diagnostic de maladie inflammatoire chronique chez l'adulte peut avoir des consquences sur la prise en charge des enfants de la famille concerne (rle de facteurs gntiques).
Une prise en charge "intelligente" implique une connaissance "intgre" de la physiopathologie. Les recettes (profil protique) ne suffisent pas. La comprhension des mcanismes responsables de l'inflammation permet une meilleure prise en charge diagnostique et thrapeutique. L'utilit de tel ou tel marqueur biologique dans la dmarche diagnostique sera mieux apprhende. La connaissance des points d'impact des thrapeutiques anti-inflammatoires permettra une meilleure adaptation des stratgies de traitement. Raction inflammatoire : Dfinition
La raction inflammatoire est la rponse une agression d'origine exogne (cause infectieuse, traumatique) ou endogne (cause immunologique, par exemple une
raction d'hypersensibilit ou une autre cause, par exemple le syndrome d'ischmie - reperfusion).
La raction inflammatoire est une composante de la rponse immune. Elle est implique dans l'immunit naturelle en rponse un signal de danger. Elle favorise ainsi l'induction de la rponse immune spcifique. C'est, par exemple, le rle des adjuvants dans les vaccins qui, en crant une raction inflammatoire, favorisent les rponses spcifiques. La raction inflammatoire est, le plus souvent, une rponse adapte strictement contrle par de multiples systmes rgulateurs. Elle est gnralement protectrice en participant aux processus de dfense naturelle et la rparation des tissus lss. Si la rponse inflammatoire est inadapte ou mal contrle ; elle peut devenir agressive. Ainsi, les syndromes inflammatoires sont frquemment rencontrs en pratique clinique courante (25% 30% des patients consultants ou hospitaliss) et le mdecin doit valuer leur importance et en faire le diagnostic tiologique car la raction inflammatoire peut tre associe une trs grande varit de situations pathologiques (infections, maladies de systme, cancers, pathologies thromboemboliques). La raction inflammatoire peut tre aigu, voire suraigu (quelques minutes quelques jours). On peut citer l'exemple du syndrome inflammatoire aigu systmique (choc septique, syndrome de dfaillance multiviscrale, syndrome de dtresse respiratoire de l'adulte, pancratites aigus, syndrome d'crasement, brlures, formes graves d'ischmie - reperfusion). La raction inflammatoire peut tre chronique (semaines, annes). Les maladies inflammatoires chroniques sont la 3me cause de mortalit, aprs les affections cardiovasculaires et les cancers ; et une des premires causes de morbidit dans les " pays dvelopps " (morbidit fonctionnelle des maladies inflammatoires chroniques au niveau de tissus cibles : articulations, tissus nerveux, muqueuse digestive, respiratoire). La raction inflammatoire peut tre locale (vasodilatation locale, exsudation plasmatique et afflux local de cellules inflammatoires au niveau cutan la suite d'une plaie ou au niveau de la muqueuse bronchique dans l'asthme allergique par exemple) ou gnrale (signes gnraux comme la fivre, production hpatique des protines de la phase aigu ; exemple du syndrome inflammatoire aigu systmique).
DOCUMENT 1 : DESCRIPTION DE LA RPONSE INFLAMMATOIRE
Trois squences d'vnements complexes et intriqus composent la rponse inflammatoire : 1. Une phase d'initiation qui fait suite un signal de danger d'origine exogne ou endogne et qui met en jeu des effecteurs primaires. 2. Une phase d'amplification avec la mobilisation et l'activation d'effecteurs secondaires. 3. Une phase de rsolution et de rparation qui tend restaurer l'intgrit du tissu agress. Ces trois phases mettent en action diffrents systmes d'adaptation (le systme immunitaire, le systme neuroendocrinien) et impliquent de multiples mdiateurs. La nature du dveloppement de chacune de ces trois phases et la nature des effecteurs primaires et secondaires impliqus (cellules rsidentes et recrutes ; mdiateurs prforms et noforms) conditionnent le profil d'expression clinique et biologique de la rponse inflammatoire (aigu ou chronique, locale ou systmique, protectrice ou dltre). Quatre signes cliniques cardinaux caractrisent la raction inflammatoire : rougeur, " tumeur " (dme), chaleur et douleur. I.1 PHASE D'INITIATION
Elle implique la mise en jeu d'effecteurs primaires varis (cellules, mdiateurs) qui dpendent de la nature du facteur dclenchant. Il peut s'agir d'un facteur exogne (plaie, brlure, agents chimiques, agents infectieux) ou d'une cause endogne (raction d'hypersensibilit, lsion d'ischmie - reperfusion). A titre d'exemple, nous dcrirons cette phase d'induction la suite d'un traumatisme (plaie) ou d'une infection (bactries gram ngatif). I.1.1 Cause traumatique
Nous prendrons l'exemple d'une plaie avec une brche vasculaire. Cette lsion entrane une raction locale avec la mise en jeu du systme de l'hmostase puis le recrutement de cellules inflammatoires. On note ainsi :
Une activation des plaquettes1 (adhsion, agrgation, dgranulation) qui favorise la libration de mdiateurs (facteurs vasoactifs). Une activation des cellules endothliales (expression accrue des molcules de surface et libration de mdiateurs). Une activation des lments du systme contact et la libration de bradykinine (mdiateurs vasoactifs, nociceptifs). Une activation de la coagulation avec la formation d'un caillot de fibrine.
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Une activation de la fibrinolyse avec la dissolution du caillot de fibrine et production de plasmine qui active le complment et entrane la libration d'anaphylotoxines C3a, C5a et de la C2-kinine (facteurs chimiotactiques, vasoactifs).
La libration de facteurs vasoactifs (vasodilatation, augmentation de la permabilit vasculaire, dme par exsudation plasmatique), de facteurs chimiotactiques et l'expression de molcules d'adhrence favorisent le recrutement des cellules inflammatoires. La raction est aigu et reste locale. Elle comporte un stade d'amplification avec l'afflux notamment de polynuclaires neutrophiles et un stade de rparation et de cicatrisation dpendante des fibroblastes. Dans l'exemple prsent, les neutrophiles sont recruts en 24 48heures puis on note un afflux de monocytes. Les cellules phagocytaires vont liminer les microorganismes, les dbris cellulaires et les composants dgrads de la matrice. L'altration des leucocytes favorise la formation de pus. I.1.2 Cause Infectieuse
Nous prendrons l'exemple d'une infection bactries gram ngatif. Cette infection entrane une activation de cellules souvent impliques dans l'immunit naturelle (monocytes, macrophages). Cette activation cellulaire rsulte de l'interaction entre un complexe LPS-LBP (lipopolysaccharide de la paroi bactrienne ou LPS associ une protine de liaison ou LBP pour LPS binding protein) et la molcule CD142 exprime la surface des monocytes. Cette activation des monocytes aboutit la synthse de mdiateurs tels que l'IL1b, le TNFa. Dans ces circonstances, la raction peut tre gnrale et svre. Elle se traduit par de la fivre et peut conduire des manifestations systmiques graves comme le choc septique.
Figure 1 : Rponse inflammatoire Initiation
I.2
PHASE D'AMPLIFICATION Afflux des cellules
I.2.1
Aprs l'tape d'initiation, la raction inflammatoire se dveloppe avec la migration et la domiciliation (mobilisation, margination, diapdse) de diffrents types de cellules (effecteurs secondaires) au sein du foyer inflammatoire. Ce phnomne est li l'action coordonne, d'une part de facteurs chimiotactiques, d'autre part de molcules d'adhrence exprimes la surface des cellules sanguines circulantes et sur les autres surfaces de contact (endothlium, matrice extracellulaire). La cellule endothliale, l'interface sang/tissu, joue un rle essentiel. La nature des facteurs chimiotactiques et des molcules d'adhrence impliqus dtermine la composition de l'infiltrat cellulaire avec un afflux prfrentiel de polynuclaires (neutrophiles ou osinophiles) ou de monocytes. Les facteurs chimiotactiques recrutent mais aussi activent les cellules pour les rendre plus sensibles l'action d'autres mdiateurs grce l'expression accrue de molcules de surface (molcules d'adhrence, rcepteurs de cytokines, de chmokines ou autres rcepteurs). 1.2.1. 1. Les molcules d'adhrence Une grande varit de molcules d'adhrence a t identifie (les slectines, les intgrines, la superfamille des immunoglobulines). Elles interviennent dans chacune des squences de migration des leucocytes. On note d'abord une phase de dclration des leucocytes la surface de l'endothlium (phnomne de " rolling "). Cette phase est lie une interaction rversible, de faible affinit, entre les polysaccharides ( la surface des leucocytes) et les slectines ( la surface des cellules endothliales). Les leucocytes sont activs par ce premier contact et par la prsence de facteurs chimiotactiques dans l'environnement vasculaire inflammatoire. Ils adhrent alors plus fortement l'endothlium (phnomne de " flattening ") par l'intermdiaire de contacts entre les intgrines des leucocytes et les molcules de la superfamille des immunoglobulines des cellules endothliales (VCAM-1, ELAM-1, ICAM1). La migration trans-endothliale s'opre alors (tape de diapdse) et le leucocyte entre en contact, de l'autre ct de la paroi vasculaire, avec les lments de la matrice extracellulaire. Cette tape finale dpend aussi d'interactions entre les intgrines et les membres de la superfamille des immunoglobulines. Il existe par ailleurs des contacts entre la molcule CD44 des leucocytes et l'acide hyaluronique de la matrice extracellulaire. 1.2.1.2. Les facteurs chimiotactiques Les leucocytes expriment, de manire constitutive ou induite, des rcepteurs de surface sensibles l'action de facteurs chimiotactiques trs varis (mdiateurs lipidiques, anaphylatoxines, cytokines et chmokines). L'aptitude des leucocytes rpondre aux signaux chimiotactiques dpend du nombre et du type de rcepteur exprim la surface de
la cellule. Certains facteurs exercent des effets sur une grande varit de cellules. D'autres ont des effets plus cibls. Ainsi, de nombreuses cellules sont sensibles l'action des mdiateurs lipidiques tels que le PAF. acether, les leucotrines (LTB4, LTD4) ou les prostaglandines. Les anaphylatoxines C5a, C3a ; certaines cytokines et bien sr les chmokines sont aussi chimiotactiques. En revanche, une action plus cible peut expliquer l'afflux prfrentiel d'une population cellulaire au sein du foyer inflammatoire. L'IL8 exerce surtout ses effets sur la ligne neutrophile ; le MCP-1 agit sur la ligne monocytaire et sur les mastocytes ; l'IL5 et l'otaxine sont trs actifs sur la ligne osinophile.
Figure 2 : Rponse inflammatoire - Amplification
I.2.2
Activation des cellules
Les cellules recrutes (neutrophiles, osinophiles, monocytes, lymphocytes) ou rsidentes (mastocytes) sont sensibles aux nombreux messages que leur adresse leur environnement grce l'expression constitutive et surtout induite d'une grande varit de molcules de surface. Les cellules recrutes dans les tissus-cibles interagissent localement avec diffrents mdiateurs librs dans le foyer de la raction (cytokines, chmokines, immunoglobulines, fractions du complment, mdiateurs lipidiques, protines cationiques, neuropeptides). Le dcodage et l'intgration de l'ensemble de ces signaux membranaires aboutissent alors l'induction d'un programme fonctionnel (survie ou apoptose ou ncrose cellulaire ; phagocytose de micro-organismes de dbris cellulaires ou exocytose de produits prforms ou scrtion slective de produits noforms). L'activation des cellules recrutes entrane la production de chmokines et de cytokines comme l'IL-1, l'IL-6, le TNFa. Celles-ci
favorisent l'entretien et l'amplification de la rponse inflammatoire (action autocrine ou paracrine des cytokines).
Figure 3 : Rponse inflammatoire - Amplification
I.2.3
Les mdiateurs prforms
Ces mdiateurs, rapidement disponibles, peuvent tre librs en totalit aprs exocytose des granules des leucocytes (effet immdiat). 1.2.3.1. Les amines vasoactives Elles sont surtout impliques dans la phase d'initiation et exercent des effets vasomoteurs (histamine des mastocytes, srotonine des plaquettes) mais aussi chimiotactiques (histamine des mastocytes). 1.2.3.2. Les protases Des protases sont surtout impliqus dans la phase d'initiation de la raction inflammatoire (phase vasculaire). Ils interagissent dans les systmes de la coagulation, le systme contact, la fibrinolyse, l'activation du complment (activateurs du plasminogne, kallicreine). Des srine-protases (plasmine, granzyme B) et surtout des metalloprotases (MMPs stimuls par les cytokines pro-inflammatoires) agissent aux tapes ultrieures. En participant la protolyse matricielle, elles favorisent les migration des cellules au sein de la matrice
extracellulaire. Elles peuvent aussi exercer des effets dltres sur les tissus-cibles. Ces protases sont sous le contrle d'antiprotases (a1-antitrypsine, a2-antiplasmine) et d'antimtalloprotases (tissular inhibitor molecular protein ou TIMPs). Toute altration des quilibres protases/anti-protases peuvent entraner de graves processus lsionnels (cf chaptre C. Rparation). Ainsi certains dficits en inhibiteurs de protases comme les SERPINS (Serine-Protease-Inhibitors) tel que l'inhibiteur du C1 esterase est l'origine de l'dme angioneurotique. Le dficit en a-1 anti-trypsine s'observe dans l'emphysme pulmonaire. Cette activit protolytique est accrue sous l'effet des cytokines comme le TGFb, l'IL1-b et le TNFa provenant des cellules inflammatoires. 1.2.3.3. Les protines cationiques Ces protines cationiques sont particulirement retrouves dans les granules spcifiques des polynuclaires osinophiles (major basic protein ou MBP, protine cationique de l'osinophile ou ECP, neurotoxine ou EDN, peroxydase spcifique de l'osinophile ou EPO). Ces protines sont cytotoxiques (caractre basique, activit perforine-like) et activatrices. Elles sont, en effet, capables de stimuler des cellules du voisinage et d'induire la libration d'autres mdiateurs de la rponse inflammatoire tels que des mdiateurs lipidiques, des cytokines, des chemokines (phnomne d'amplification de la raction inflammatoire). Ces protines basiques sont libres aprs exocytose ou scrtion. Leurs effets dltres ont surtout t dcrits dans le cadre de la raction inflammatoire dans l'asthme allergique (lsions de la muqueuse bronchique). Les polynuclaires neutrophiles exercent surtout des activits d'endocytose et de phagocytose. Il participent ainsi la destruction locale des micro-organismes extracellulaires et principalement des bactries. Certaines enzymes impliques dans ces processus de bactricidie, notamment la myloperoxydase ou MPO et la proteinase 3 sont la cible d'auto-anticorps dans certaines maladies inflammatoires (cf. les vascularites). 1.2.3.4. Les chmokines et les cytokines Ces mdiateurs ne sont pas uniquement le produit d'une no-synthse. A titre d'exemple, certains chemokines (extaxine, RANTES) et cytokines (IL-4, IL-5, TNF alpha) sont stockes dans les granules spcifiques du polynuclaire osinophile. Ainsi, elles sont immdiatement disponibles aprs activation cellulaire et dgranulation. I.2.4 Les mdiateurs noforms
1.2.4.1. Les chmokines et les cytokines Ces mdiateurs jouent un rle important chacune des tapes de la rponse inflammatoire
(initiation, amplification, entretien ou rsolution, rparation). Certaines caractristiques de ces mdiateurs permettent de mieux situer leur implication dans la rponse inflammatoire :
Les cellules inflammatoires sont la fois des metteurs et des rcepteurs de signaux dpendant des chmokines et de cytokines. Pour une cellule donne, une boucle autocrine d'activation peut s'ajouter aux effets paracrines des mdiateurs librs par les cellules du voisinage recrutes et actives. Les capacits de plotropisme, de redondance, d'actions en cascade expliquent les multiples effets de ces mdiateurs. Ils sont capables d'agir sur la croissance, la diffrenciation, la migration et l'activation des cellules inflammatoires. Ces effets peuvent s'exercer proximit du foyer d'induction (action autocrine ou paracrine : raction inflammatoire locale) ou distance (fivre, production hpatique des protines de la phase aigu de la rponse inflammatoire, ractions systmatiques).
Figure 4 : Cytokines et rponse inflammatoire
1.2.4.1.1. Effets pro-inflammatoires Certains de ces mdiateurs favorisent l'entretien ou l'amplification du processus inflammatoire. Il s'agit surtout de l'IL-1, l'IL-6 et du TNF alpha. Lors d'une agression, les cytokines pro-inflammatoires mobilisent les moyens de dfense. Le rseau des cytokines est en connexion avec d'autres systmes de communication impliqus dans les phnomnes d'adaptation (interdpendance des systmes neuro-immuno-endocriniens). De multiples
signes clinico-biologiques observs lors d'un syndrome inflammatoire sont la consquence des effets des cytokines sur le systme nerveux (fivre, somnolence, anorexie), sur le foie (production des protines de l'inflammation), sur la moelle osseuse (hyperleucocytose), sur les vaisseaux (margination, diapdse, activation des cellules recrutes), sur le muscle (cachexie) sur la production des protases (synthse accrue de MMPs). Un excs de production de cytokines telles que le TNF alpha peut entraner une raction inflammatoire systmique l'exemple du choc septique des septicmies gram ngatif.
Figure 5 : Cytokines et rponse inflammatoire
1.2.4.1.2. Effets anti-inflammatoires L'IL10, le TGF-b, l'IL-1-RA sont des exemples de cytokines anti-inflammatoires. Diffrents mcanismes permettent de limiter l'induction, l'entretien ou l'amplification d'une rponse inflammatoire :
Cytokines antagonistes des cytokines pro-inflammatoires (exemples du TGFb et de l'IL10). Cytokines "comptitrices" qui bloquent inflammatoires (exemple de l'IL-1 RA). le rcepteur de cytokines pro-
Rcepteur soluble de cytokine qui fixe la cytokine avant que celle-ci se lie son rcepteur membranaire (exemple du rcepteur soluble du TNF). Anticorps anticytokine pro-inflammatoire (exemple de l'anticorps anti-TNF).
1.2.4.2. Les mdiateurs lipidiques Le PAF-acether et les icosanodes (prostaglandines et leucotrines) sont synthtiss partir des phospholipides membranaires sous l'action d'enzymes (phospholipase A2 ; voie cyclooxygnase des prostaglandines et des thromboxanes, voie lipo-oxygnase des leucotrines). Leur synthse peut tre induite par diffrents processus d'activation membranaire (" pontage "d'immunoglobulines de surface et dgranulation, activation des rcepteurs de cytokines, action membranaire des protines cationiques). Ces mdiateurs sont actifs sur un grand nombre de cellules impliques dans la rponse inflammatoire. Ce sont de puissants facteurs spasmognes (broncho-constriction) et vasoactifs (vasodilatation, augmentation de la permabilit vasculaire) qui favorisent, en outre, la scrtion de mucus, notamment dans l'asthme. Ils agissent aussi comme des facteurs chimiotactiques capables de practiver les cellules pour les rendre plus sensibles l'action d'autres mdiateurs. 1.2.4.3. Les radicaux libres oxygns et nitrs 1.2.4.3.1. Les principaux systmes enzymatiques Dans les mcanismes de dfense dirigs contre les micro-organismes, trois systmes enzymatiques dpendant de l'oxygne ont t dcrits : Le systme NADPH-Oxydase Il permet aux neutrophiles et aux osinophiles de gnrer des drivs ractifs de l'oxygne comme l'anion superoxyde, l'eau oxygne, le radical hydroxyl, le singulet d'oxygne. Le systme peroxydase (Myloperoxydase ou MPO des neutrophiles, peroxydase spcifique de l'osinophile ou EPO) En prsence d'lments chimiques au caractre lectrongatif et oxydant (iode, brome, chlore), ces enzymes agissent sur le peroxyde d'hydrogne (H202) puis se convertit en drivs toxiques tels que l'acide hypochloreux. La voie de la NO synthase inductible par les cytokines pro-inflammatoires La formation de drivs oxyds de l'azote aboutit la production de monoxyde d'azote (NO) qui est toxique pour les micro-organismes. 1.2.4.3.2. Proprits des radicaux libres Ces radicaux libres et les molcules potentialit oxydante sont agressifs vis vis de l'agent infectieux (bactricidie, Cf. granulomatose septique chronique lors de dficits en NADPH oxydase). En dehors du contexte infectieux, ils peuvent tre agressifs pour la cellule (stress oxydatif) et les tissus par toxicit directe ou indirecte en activant d'autres systmes (synthse de mdiateurs lipidiques, activation de la voie NFKB et production de cytokines
IL-1, TNF alpha). Diffrents systmes de dfense anti-oxydants sont donc indispensables la survie des cellules et au maintien de l'intgrit des composants tissulaires (Superoxyde Dismutase ou SOD, systme glutathion, catalase, rle protecteur de la protine Bcl2). I.3 PHASE DE RPARATION
La rponse inflammatoire est limite dans le temps grce la mise en jeu de systmes de contrle de la phase d'amplification (cytokines anti-inflammatoires, anti-protases, antiradicaux libres). L'action complmentaire de cellules (macrophages, fibroblastes) et de nouveaux mdiateurs (facteurs de croissance, cytokines) participe au remodelage du tissu (couplage quilibr entre synthse et dgradation des protines matricielles) et sa novascularisation (migration et maturation des cellules endothliales). Les chmokines jouent un rle important dans l'angiognse1. La nature du facteur dclenchant et l'efficacit des systmes de contrle et de rparation dtermineront l'volution du processus inflammatoire. I.3.1 Rsolution totale
Dans ce cas, la rponse inflammatoire aboutit la restitution ad integrum du tissu qui a t le sige de l'agression. Cette rsolution est la consquence des vnements suivants :
limination du facteur dclenchant (agent infectieux par exemple) et phagocytose des dbris cellulaires. efficacit des systme de contrle (systme NADPH oxydase et anti-radicaux libre, par exemple) et efficacit des systmes de rparation (cicatrisation) Rsolution partielle Dfaut d'limination du facteur dclenchant (persistance de l'antigne, du processus immunopathologique). Dfaillance des systmes de contrle (dsquilibre de production entre cytokines pro et anti-inflammatoires, entre protases et anti-protases) Inefficacit des systmes de rparation qui ne parviennent pas restaurer l'intgrit tissulaire.
I.3.2
Figure 6 : Rponse inflammatoire - Rparation
II DOCUMENT 2 : MCANISMES L'ORIGINE DES SIGNES CLINICOBIOLOGIQUES DE LA RACTION INFLAMMATOIRE

II.1 SIGNES CLINIQUES
Douleur : Certains mdiateurs, comme la bradykinine, librs la phase d'initiation de la rponse inflammatoire stimulent les voies nociceptives. La douleur elle-mme peut entretenir un processus inflammatoire. Des neuropeptides comme la substance P peuvent stimuler des cellules inflammatoires et entraner la libration de mdiateurs vasoactifs ou chimiotactiques (Cf. interdpendance des systmes neuroimmuno-endocriniens). Rougeur-dme-Chaleur : A la suite d'une agression tissulaire, une raction vasculaire se dveloppe rapidement. Elle se traduit par une tape trs brve de vasoconstriction artriolaire, suivie par une vasodilatation des petits vaisseaux. Celle-ci entrane une rougeur locale, un gonflement, une augmentation de la chaleur locale. C'est la libration de mdiateurs vasoactifs (srotonine, bradykinine, cytokines d'origine plaquettaire comme le VEGF) qui entranent une vasodilatation mais aussi une augmentation de la permabilit vasculaire. Celle-ci entrane une
exsudation plasmatique avec dme du tissu interstitiel. Cette phase vasculaire s'accompagne d'une augmentation locale de la viscosit sanguine, d'une activation locale des cellules endothliales (expression de molcules d'adhrence, production de cytokines), des plaquettes (adhsion, agrgation, dgranulation avec libration d'amines vasoactives, de cytokines) qui vont contrler l'hmostase mais aussi initier la rponse inflammatoire. L'augmentation de la permabilit vasculaire, l'action de facteurs chimiotactiques (amines et cytokines chimiotactiques), l'expression de molcules d'adhrence vont favoriser la phase cellulaire avec l'afflux local de leucocytes (margination, migration trans-endothliale). Ces leucocytes practivs par les facteurs chimiotactiques puis activs localement dans le foyer inflammatoire librent leurs mdiateurs pro-inflammatoires (mdiateurs lipidiques, cytokines, chmokines) et des mdiateurs toxiques (protines cationiques, radicaux libres). La libration de ces mdiateurs est un facteur d'entretien et d'amplification de la raction. Des systmes de contrle vont se mettre en place pour limiter le processus (cf tape de rparation).
Fivre : Des mdiateurs lipidiques comme la PGE2 et surtout les cytokines proinflammatoires comme l'IL-1, l'IL-6, le TNF alpha agissent sur l'hypothalamus et les systmes de contrle de la thermorgulation. Anorexie : Elle est lie l'lvation des taux de leptine au cours des ractions inflammatoires. Asthnie-Troubles du sommeil : Ils sont lis l'action des cytokines proinflammatoires sur l'hypothalamus. Amaigrissement : Il est aussi li l'action des cytokines pro-inflammatoires sur les muscles (TNF alpha aussi appel cachectine). Athrosclrose : C'est une maladie inflammatoire chronique des grosses artres localisation intimale initie par des LDL oxydes (LDL ox). Ces LDL ox induisent entre autre l'expression de VECAM-1 et d'ICAM-1 la surface des cellules endothliales. La ractivit des cellules endothliales au stimulus LDL ox est probablement sous contrle gntique. Les statines seraient donc indirectement et dans ce contexte des thrapeutiques anti-inflammatoires majeures.
II.2 SIGNES BIOLOGIQUES Les progrs dans la connaissance des mcanismes physiopathologiques impliqus dans la rponse inflammatoire ont t l'origine du dveloppement de mthodes d'explorations nouvelles et varies. Devant ce foisonnement, il importe de faire la part entre les examens qui apportent une information rellement utile pour le diagnostic ou la prise de dcision et les examens en cours de validation dont l'indication doit encore tre rserve aux protocoles de recherche clinique. :
Examens utiles et valids : Hmogramme, Vitesse de Sdimentation, Electrophorse des protines sriques, " profil protique ". Examens valider : dosage des cytokines et chmokines, des formes solubles de molcules d'adhsion, des mdiateurs lipidiques.
II.2.1 Hmogramme 2.2.1.1. Anmie Inflammatoire Au cours des syndromes inflammatoires chroniques apparaissent une hyposidrmie et une anmie rarement infrieure 8 g/dL. La ferritinmie augmente, la capacit totale de fixation de la sidrophylline tend diminuer. Au contraire, en cas de carence martiale, les stocks en fer de l'organisme s'puisent et afin d'essayer de compenser ce dficit, la capacit totale de fixation de la sidrophylline augmente. Dans une situation mixte inflammatoire et carentielle, la ferritinmie peut tre anormalement normale voire diminue. Si l'on retrouve une augmentation de la capacit totale de fixation de la sidrophylline au cours d'un syndrome inflammatoire, c'est qu'il y a une carence martiale qui va tre confirme par le dosage de la ferritinmie. 2.2.1.2. Hyperleucocytose Une hyperleucocytose peut tre lie l'action de cytokines (facteurs de croissance, de diffrenciation, de chimiotactisme) ou de chmokines. Certaines chmokines exercent un effet cibl sur certaines lignes de cellules sanguines ; l'IL-8 sur le polynuclaires neutrophile, l'otaxine sur l'osinophile, le MCP-1 (Monocyte Chemo-attractant 1) sur les monocytes. 2.2.1.3. Hyperplaquettose On note parfois une hyperplaquettose (Cf. Thme hmostase et inflammation). Les interactions plaquettes-cellules endothliales et leucocytes-cellules endothliales joue un rle dterminant au cours d'une raction inflammatoire, notamment grce l'action des molcules d'adhrence. Des molcules d'adhsion existent sous forme soluble dans le plasma. L'intrt de ces " marqueurs " fait l'objet d'analyses dans le cadre de protocoles de recherche clinique. II.2.2 Vitesse de sdimentation (VS) La vitesse de sdimentation ou VS reste un examen de premire intention indispensable. Les protines de l'inflammation sont responsables d'une modification de la viscosit plasmatique, qui conduit l'empilement des hmaties en "rouleaux " qui sdimentent plus vite 1 G que les hmaties isoles. Examen biologique de routine de premier recours, dans bon nombre de dmarches diagnostiques, la VS a pourtant bien des limites. Des facteurs physiologiques ou des situations non inflammatoires peuvent l'augmenter. Par ailleurs sa
normalit peut rassurer tort. Lorsque devant une situation fruste, la VS est le seul paramtre perturb, aprs un bilan simple de premire intention, il faut tablir une stratgie diagnostique qui doit tenir compte de la rentabilit des examens complmentaires et des cots entrains par leur prescription. En cas d'lvation de la VS, avant de conclure que cette lvation est due un problme inflammatoire, il est indispensable de raliser une lectrophorse des protines sriques pour liminer une dysglobulinmie mono ou polyclonale. De mme, l'anmie et la grossesse entranent une lvation de la VS. II.2.3 Electrophorse des protines sriques Au cours du syndrome inflammatoire, on note des modifications des taux des protines plasmatiques. Certaines de ces modifications sont lies l'activit de cytokines proinflammatoires, notamment l'IL6 qui agit sur la synthse protique des hpatocytes. Le profil lectrophortique normal permet d'individualiser cinq fractions de l'anode vers la cathode : l'albumine (33 50g/l), les a1 globulines (1.5 4 g/l) qui comprennent l'a1 antitrypsine, l'orosomucode et l'a1 antichymotrypsine ; les a2 globulines (6 10 g/l) qui comprennent notamment l'alpha 2 macroglobuline, l'haptoglobine, la cruloplasmine ; les b2-globulines (6 13 g/l) qui comprennent notamment la transferrine, le composant C3 du complment et les g globulines (7.5 16 g/l) qui comprennent les immunoglobulines. L'lectrophorse des protines peut confirmer le syndrome inflammatoire en cas d'augmentation des fractions a1 et a2 globulines associe une hypoalbuminmie. II.2.4 Dosage des protines de l'inflammation ou "profil protique" Les modifications du taux des protines sriques peuvent tres doses en immunonphlomtrie et l'valuation dans le temps des taux sriques peut avoir une grande valeur indicative. Trois groupes de protines de la rponse inflammatoire ou PRI peuvent tre individualiss en fonction de leurs proprits. 2.2.4.1. Les PRI amplitude de variation leve Les taux sriques peuvent tre trs levs, jusqu' 1000 fois la normale ; le dlai de rponse est rapide (6 12 h) et la demi vie courte (1 jour). Parmi ces PRI, on peut classer la protine C-ractive ou CRP (la CRP a une action opsonisante favorisant la phagocytose des cellules apoptotiques et active le complment) ; la protine srique amylode A ou SAA ; la procalcitonine. Le dosage de la CRP est justifi pour la recherche et le suivi d'un processus inflammatoire dbutant. Des donnes rcentes indiquent que des taux sriques levs de procalcitonine seraient un indicateur prcieux dans le cadre d'inflammations d'origine bactrienne. 2.2.4.2. Les PRI amplitude de variation plus modre Les taux sriques sont de 200 400 fois la normale ; le dlai de rponse est plus long (12 14
h) et la demi-vie plus longue (2 6 jours). Parmi ces PRI, on peut classer les anti-protases (a1 antitrypsine, a1 antichymotrypsine), l'orosomucode, l'haptoglobine, le fibrinogne. A noter que l'haptoglobine se lie avec l'hmoglobine libre et permet son puration. 2.2.4.3. Les PRI amplitude de variation plus faible Les taux sriques sont de 0.5 fois la normale, le dlai de rponse est plus long (plus de 48 h) et la demi-vie est longue (3 5 jours). Parmi ces PRI, on peut classer la cruloplasmine, la fraction C3 du complment. 2.2.4.4. Interprtation des PRI Ainsi, pour interprter les PRI dans le contexte d'un syndrome inflammatoire, il faut juger de l'lvation des taux mesurs en fonction de la PRI dose et du stade d'volution du processus inflammatoire. Dans ce contexte, on notera en parallle l'abaissement du taux d'autres protines plasmatiques telles que l'albumine ou la transferrine. Il est important de noter que les taux de certains PRI ne sont pas augments en cas de syndrome inflammatoire associ une autre pathologie, ce qui peut compliquer l'interprtation des rsultats. Ainsi :

L'haptoglobine est abaisse en cas d'hmolyse ; La CRP est abaisse en cas de pousse lupique ; Le fibrinogne est abaiss en cas de CIVD ; Les fractions du complment peuvent tre " consommes " en cas de maladies complexes immuns comme dans le lupus.
II.2.5 Autres marqueurs de l'inflammation Cette enqute ne sera indique que dans le cadre de protocoles de recherche clinique. 2.2.5.1. Les chmokines et les cytokines La complexit de l'implication des cytokines dans la rponse inflammatoire et des interactions avec leurs rcepteurs membranaires permet de juger de leur " valeur " trs relative comme tmoin potentiel d'un processus inflammatoire. Ainsi, l'immunodosage par ELISA de cytokines ou de rcepteurs solubles de cytokines dans les liquides biologiques n'est pas justifi en pratique courante pour l'valuation ou le suivi d'un processus inflammatoire. Les contraintes de recueil et de traitement des chantillons, les difficults de standardisation sont autant d'cueils qui rendent dlicate l'interprtation des rsultats. 2.2.5.2. Les mdiateurs lipidiques En raison des difficults lies aux conditions d'analyse et l'interprtation des taux circulants de ces mdiateurs de demi-vie brve action locale ; le dosage du PAF-acether, de la PGD2, du LTC4 est actuellement rserv aux protocoles de recherche clinique.
III DOCUMENT 3 : CONDUITE TENIR DEVANT UN SYNDROME INFLAMMATOIRE ET/OU UNE VS LEVE INEXPLIQUE. CONDUITE TENIR DEVANT UN SYNDROME INFLAMMATOIRE
Les signes gnraux qui accompagnent habituellement une raction inflammatoire aigu sont la fivre, l'asthnie, les troubles du sommeil et l'anorexie. Un tableau de cachexie, de dshydratation et une profonde asthnie voquent un syndrome inflammatoire svre et prolong. Il faut aussi l'voquer devant la dcouverte d'une amylose secondaire, d'une hypoalbuminmie svre ou de thromboses. Deux cas de figure principaux sont considrer lors de la mise en vidence d'un syndrome inflammatoire, en fonction de l'histoire du malade :
soit le patient prsente une maladie connue ou facilement diagnostique. Dans cette situation, la cause la plus frquente est une infection patente ou des brlures. La disparition du syndrome inflammatoire permettra alors de s'assurer de la gurison du patient. Il est galement habituel de noter un syndrome inflammatoire chez les patients atteints de cancer. soit aucune maladie n'est facilement identifiable. Il faut alors reprendre l'examen clinique et l'interrogatoire la recherche d'une maladie pouvant tre responsable de ce syndrome (infection, maladie de systme, cancer, pathologie thromboembolique).
III.1 INFECTION La moiti des syndromes inflammatoires sont d'origine infectieuse. Il peut s'agir d'un foyer chronique voluant bas bruit, d'une endocardite infectieuse, de la surinfection d'une prothse articulaire ou valvulaire, d'un foyer infectieux sinusien, dentaire ou abdominal. Il faut aussi penser aux infections bactriennes chroniques telles que les borrlioses, les rickettsioses ou la tuberculose. Les examens raliser dpendent des hypothses voques :

Hmocultures rptes ; Recherche de bacilles de Koch dans les crachats ; Srologies virales et bactriennes (borrlioses, rickettsioses) ; Examen cytobactriologique des urines ; Radiographie des sinus ; Orthopantomogramme ; Echographie cardiaque par voie transoesophagienne.
III.2 MALADIE DE SYSTME Il faut voquer notamment une maladie de Horton Cf Item 119, une pseudopolyarthrite rhizomlique, un lupus, une priartrite noueuse, une polyarthrite rhumatode. Les examens raliser sont :

La recherche de signes cliniques vocateurs ; La recherche de marqueurs biologiques d'auto-immunit (auto-anticorps antinuclaires, facteur rhumatode, autres auto-anticorps en fonction du contexte, Cf. Item 116) ; Un bilan du systme du complment (activit CH50, dosage du C3 et du C4 sriques) ; Une biopsie d'artre temporale si on suspecte une maladie de Horton.
III.3 CANCER Selon le contexte et l'ge, il faut rechercher des signes cliniques vocateurs. Les cancers voquer sont les lymphomes, les mylomes et les tumeurs solides, en particulier le cancer du rein. Les examens raliser, selon les hypothses voques par l'anamnse et l'examen clinique sont :

Une chographie abdominale ; Une gastro-coloscopie ; Un scanner thoraco-abdomino-pelvien ; Une mammographie ; Une bronchoscopie ; Un mylogramme ou une ponction biopsie osseuse ; Une biopsie ganglionnaire ; Une lectrophorse des protines sriques la recherche d'une dysglobulinmie monoclonale (cf. Item 126).
III.4 PATHOLOGIE THROMBO-EMBOLIQUE Les examens raliser sont dans ce cas :

Un cho-doppler veineux ; Une scintigraphie pulmonaire ventilation/perfusion ;
Une angiographie.
III.5 CONDUITE TENIR DEVANT UNE VS LEVE INEXPLIQUE Examen biologique de routine de premire recours dans bon nombre de dmarches diagnostiques, la VS a pourtant bien des limites. Des facteurs physiologiques ou des situations non inflammatoires peuvent l'augmenter. sa normalit peut rassurer tord. Lorsque devant une situation fruste la VS est le seul paramtre perturb, aprs un bilan simple de premire intention, il faut tablir une stratgie diagnostique que doit tenir en compte de la rentabilit des examens complmentaires et des cots entrans par leur prescription (cf arbre dcisionnel).
Figure 7 : VS leve inexplique : arbre dcisionnel
Quelles sont les valeurs normales de la VS et ses variations physiologiques ? La VS normale est plus leve chez la femme que chez l'homme, essentiellement en raison d'un taux d'hmoglobine plus bas chez la femme. D'autre part, la VS tend augmenter avec l'ge ; des valeurs limites de normalit ont t proposes :

Pour les hommes : VS = ge en annes/2 Pour les femmes : VS = ge en annes (+10)/2
Sur de grands chantillons d'une population normale de plus de 60 ans, l'intervalle de normalit de la VS oscille entre 1 et 40 mm la premire heure. Il faut donc avant de considrer comme pathologique une lvation de la VS l'interprter en fonction de l'ge et du sexe (Tableau 1). Tableau 1 : Valeurs normales suprieures de la vitesse de sdimentation selon l'ge et le sexe HOMME AVANT 50 ANS APRES 50 ANS 15 mm/h 20 mm/h FEMME 20 mm/h 25 mm/h
Ces faits sont controverss par quelques auteurs qui considrent que chez le sujet g une VS suprieure 20 mn/h est pathologique. Dans les critres de l'American College of Rheumatology de maladie de Horton, on considre la VS comme pathologique chez le sujet g lorsqu'elle est suprieure 30 mm la 1re heure. Cette lvation tient surtout du fait de l'augmentation avec l'ge du taux de fibrinogne. En dehors de l'ge et du sexe, d'autres facteurs physiologiques modifient la VS :
La grossesse : au cours du troisime trimestre de grossesse, la VS peut atteindre 40 50 mm la 1re heure et se normalise la fin du 1er mois suivant l'accouchement. cette augmentation est explique par une lvation du taux plasmatique du fibrinogne. Au cours de la grossesse, l'lvation de la VS n'est pas un marqueur d'inflammation. La prise d'oestroprogestatifs : la VS peut augmenter lors de la prise orale de contraceptifs par suite de l'augmentation de la synthse hpatique du fibrinogne.
Si la VS est entre 20 et 40 mm/h, le dosage du couple CRP-fibrinogne permet de confirmer ou d'infirmer l'existence d'un authentique syndrome inflammatoire. Quelles sont les causes pathologiques mais non inflammatoires d'augmentation de la VS ?
L'anmie : la baisse du taux d'hmoglobine et donc de l'hmatocrite provoque une sdimentation plus rapide des globules rouges. La VS peut atteindre 40 50 mm la 1re heure dans les anmies svres. La VS se normalise paralllement la normalisation du taux d'hmoglobine ; Les hypergammaglobulinmie mono et polyclonales : les immunoglobulines monoclonales bnignes ou du mylome favorisent la constitution des rouleaux globulaires et acclrent la sdimentation. Le VIH, l'hpatite chronique virale C s'accompagnent de faon presque constante d'une hyper-g-globulinmie polyclonale avec lvation de la VS sans syndrome inflammatoire (les protines de
l'inflammation sont alors normales comme la CRP et le fibrinogne sauf complication intercurrente) ;
Au cours des syndromes nphrotiques, la fuite urinaire des protines de bas poids molculaire comme l'albumine, l'orosomucode et la transferrine provoquent une activation de la synthse des protines hpatiques et entrane une augmentation de la VS ; L'insuffisance rnale chronique est une cause classique d'lvation de la VS ; au stade terminal, la VS est 25 mm la 1re heure dans plus de 90% des cas, 100 mm la 1re heure dans 20% des cas. Plusieurs facteurs semblent intervenir comme l'anmie, l'hypocalcmie, l'augmentation du fibrinogne. Une forte hyperlipidmie peut tre une source d'lvation importante de la VS qu'il s'agisse des triglycrides ou du cholestrol. Le tableau 2 rassemble le diffrents facteurs et causes pouvant modifier la VS.
Tableau 2 : Facteurs influenant la vitesse de sdimentation AUGMENTATION - Age - Sexe fminin - Anmie - Obsit - Grossesse - Hypercholestrolmie, hypertriglycridmie - Maladies inflammatoires - Hypergammaglobulinmie - Syndrome nphrotique - Insuffisance rnale, cardiaque - Temprature leve de la pice - Tube non vertical
DIMINUTION - Cryoglobulinmie - Polyglobulie - Forte hyperleucocytose - Hyperviscosits - Anmie hmolytique - Hmoglobinopathies - Hypofibrinognmie - Corticodes - Cachexie - Insuffisance cardiaque congestive - Temprature basse de la pice - Mesure de la VS plus de 2h aprs le prlvement
SANS EFFET - Temprature corporelle- Priode postprandiale - Mdicaments anti-inflammatoires
Il n'y a pas d'lment clinique d'orientation, l'lvation de la VS apparat inexplique, quelle dmarche diagnostique adopter ? Une telle situation clinique, frquente en mdecine, justifie une dmarche rationnelle dans la prescription des examens complmentaires. Si l'examen clinique et l'interrogatoire attentif n'apportent pas de fil conducteur, il faut : Contrler la VS car une erreur technique a pu survenir, Confirmer l'origine inflammatoire de l'lvation de la VS en demandant le dosage de certaines protines inflammatoires comme la CRP ou le fibrinogne, Raliser une lectrophorse des protines (figure 8).
Figure 8 : Profil lectrophortique normal
Cinq fractions sont ainsi individualises (de l'anode vers la cathode) :

L'albumine : 33 50 g/L ; Les a1-globulines : 1.5 4 g/L, elles comprennent l'a1-protase inhibiteur (ou a1antitrypsine), l'a1-glycoprotine acide (ou orosomucode), l'a1-antichymotrypsine ; Les a2-globulines : 6 10 g/L (a2-macroglobuline haptoglobine, cruloplasmine) ; Les b-globulines : 6 13 g/L (transferrine, composant C3 du complment, blipoprotines) ; Les g-globulines : 7.5 16 g/L (immunoglobulines).
L'lectrophorse des protines peut confirmer le syndrome inflammatoire en cas d'augmentation des fractions a1 et a2 mais elle peut tre en dfaut et tre tout fait normale alors que le syndrome inflammatoire est important. Par contre, tout son intrt tient la recherche d'une hypergammaglobulinmie poly ou monoclonale (Figure 9).
Figure 9 : Hypergammaglobulinmie polyclonale
Profil protique correspondant CRP Orosomucode Haptoglobine Immunoglobuline A Immunoglobuline G Immunoglobuline M inf 3.4 mg/L 1.09 g/L 0.90 g/L 0.51 g/L 34.1 g/L 0.76 g/L (normale 0-6) (normale 0.44-1.30) (normale 0.34-2.00) (normale 0.88-4.10) (normale 6.90-14.00) (normale 0.34-2.10)
Tableau 3 : Etiologie des hypergammaglobulinmies polyclonales MALADIES AUTO-IMMUNES - Lupus rythmateux systmique - Syndrome de Goujerot-Sjgren - Polyarthrite rhumatode Dermatopolymyosite - Sclrodermie
HEPATOPATHIES CHRONIQUES - Hpatites chroniques actives (IgG) auto-immunes ou virales B ou C - Cirrhose biliaires primitive (IgM) Hpatopathies alcooliques (IgA)
PROCESSUS INFECTIEUX CHRONIQUES
- Bactriens : septicmies, endocardite, foyer infectieux - Mycoses systmiques profond, tuberculose - Parasitoses : Kala-Azar, - Viraux : CMV, VIH, Virus Epstein Barr, hpatites virales paludisme
PATHOLOGIES GANGLIONNAIRES - Lymphomes - Sarcodose - Lym
Place du profil protique cibl Le couple CRP-fibrinogne permet faible cot de confirmer l'origine inflammatoire d'une VS leve. Leur diffrence cintique (Figure 9) permet une surveillance volutive et apporte des arguments prdictifs de gurison. Un profil protique cibl comportant le couple CRP-fibrinogne associ la VS permet dans les 3 4 semaines du dbut du traitement d'une maladie infectieuse svre (endocardite, pneumonie, mningite, par exemple) de s'assurer de l'volution vers la gurison complte. Le premier marqueur se normaliser est la CRP. Si la CRP ne se normalise pas 3 ou 4 semaines, c'est que le problme infectieux reste entier. L'antibiothrapie doit tre revue, d'autres prlvements doivent tre effectus. Dans le cas d'une maladie de Horton, suivre le couple CRP-fibrinogne permet de s'assurer qu'au 8me jour la maladie est bien corticosensible, la CRP doit s'tre normalise. Le fibrinogne puis la VS reviendront la normale dans un dlai de 3 4 semaines aprs le dbut de la corticothrapie. Ds que la CRP est normalise, on peut envisager la diminution rgulire et progressive de la corticothrapie. En priode post-opratoire, aprs retour domicile, s'il y a un tat fbrile et si la CRP reste augmente aprs le 10me jour post-opratoire, c'est qu'une complication est survenue (problme infectieux, thrombose veineuse profonde ?). Le syndrome inflammatoire est confirm, il volue depuis plus de 3 semaines, il n'y a pas d'orientation clinique, quels examens complmen-taires prescrire ? Si le syndrome inflammatoire a une volution de plus de trois semaines et qu'il reste sans cause dtermine aprs un examen clinique complet, il est alors licite de raliser un profil protique (Figure 10) qui peut parfois guider la dmarche diagnostique :
Figure 10 : Exemple de profil protique au cours d'un lupus systmique en pousse
(hypergammaglobulinmie IgG, CRP normale, baisse du C4 par activation du complment, baisse de l'haptoglobine par hmolyse intravasculaire) (CRP : C-ractive protine, AAG = a1-glycoprotine acide (orosomucode), C3c et C4= composants du complment, IG = immunoglobulines ; valeurs exprimes en mg/L et en %)
Si la CRP est suprieure 200 mg/L, une infection bactrienne est trs probable : il peut aussi s'agir d'une affection noplasique, d'une vascularite systmatique, d'une maladie de Still ; La CRP peut tre normale en cas de pousse lupique ; Si l'haptoglobinmie est diminue, il y a hmolyse intravasculaire ou plus rarement dficit gntique en haptoglobine. Un test de Coombs doit tre demand et une hmolyse recherche (NFS et rticulocytes, bilirubine, LDH) ; En cas d'hypocomplmentmie, il peut s'agir d'un lupus rythmateux systmique, d'une cryoglobulinmie, d'une endocardite bactrienne, plus rarement d'une glomrulonphrite post-streptococcique parfois un dficit gntique.
Ensuite, de premire intention, nous ralisons alors les examens rapports dans le tableau 4. Tableau 4 : Examens de premire intention raliser en cas de syndrome inflammatoire voluant depuis plus de trois semaines et restant inexpliqu aprs un examen clinique minutieux - Numration formule - Bilan hpatique et rnal - Electrophorse des protines - Hmocultures si la temprature matinale est suprieure 37.5C et vesprale suprieure 38C
- Profil protique - Radiographie de thorax - Echographie abdominale
- ECBU et bandelette urinaire - IDR la tuberculine
Au terme de ce bilan, on retrouve habituellement une cause dans 90% des cas (Tableau 6). Tableau 5 : Examens complmentaires de 2me intention (les examens 4, 5, 6, 7 et 8 sont faits de manire squentielle) 1) Radiographie de sinus et radiographie dentaire 2) Biopsie d'artre temporale au del de 55 ans 3) Anticorps antinuclaire, anticorps anticytoplasme des neutrophiles 4) Echographie cardiaque (5% des endocardites n'ont pas de souffle l'auscultation) 5) Scanner thoraco-abdomino-pelvien 6) Biopsie ostomdullaire avec myloculture 7) Scintigraphie gallium + techntium 8) Coloscopie Tableau 6 : Etiologie des syndromes inflammatoires voluant au long cours et pouvant se limiter au plan clinique une asthnie, un amaigrissement ou une fbricule 1) Pathologies infectieuses* - Endocardite - Tuberculose pulmonaire, digestive, viscrale, mdullaire - Abcs profonds - Parasitoses et mycoses profondes - Infection virale chronique : VIH, hpatites B et C 2) Noplasies* - Cancer profond - Cancer colique - Cancer avec mtastases - Hmopathie - Lymphome hodgkinien et non hodgkinien - Leucmies 3) Maladies systmiques et rhumatologiques inflammatoires - Lupus rythmateux systmique - Maladie de Horton (si + de 55 ans)* - Priartrite noueuse*, maladie de Wegener - Myosite - Maladie de Still de l'adulte
- Rhumatismes inflammatoires chroniques* 4) Maladies thromboemboliques 5) Causes rares - Maladie de Whipple - Fivres priodiques - Phochromocytome - Thyrodite - Hpatopathie auto-immune - Entropathie inflammatoire - Maladie de Mnchhausen *Causes les plus frquentes chez le sujet g Bien entendu, la hirarchie et la chronologie de ces diffrents examens doit dpendre de l'existence ou non d'une fivre, d'une altration de l'tat gnral (ces examens tant raliss avec d'autant plus de rapidit qu'il y a une perte de poids importante), et selon les donnes de la numration formule (hyperleucocytose neutrophiles ou lymphopnie ou osinophilie, etc.) On distingue ce stade deux situations : - L'tat gnral est floride, un peu de recul peut tre pris, l'examen clinique est renouvel 15 jours et 1 mois, avec une surveillance volutive de la VS et du couple CRP-fibrinogne. Certaines VS leves restent inexpliques avec parfois plusieurs annes de recul ; - L'tat gnral est altr ; alors certains examens complmentaires doivent tre renouvels comme la radiographie de thorax, l'chographie abdominale, l'chocardiographie voire le scanner avec un intervalle de 15 jours 2 mois selon le type d'examen. Faut-il parfois proposer un traitement d'preuve ? De telles situations sont rares et imposent une grande prudence :
Un traitement antibiotique d'preuve probabiliste s'il y a une fivre d'accompagnement doit dans la mesure du possible tre vit car, outre les rsistances que l'antibiothrapie peut induire, le risque est important de masquer un site infectieux dont la strilisation est rarement obtenue par une antibiothrapie brve. On risque par une telle attitude de provoquer un retard au diagnostic prjudiciable pour le malade. Une endocardite dcapite peut se compliquer d'abcs crbral ou splnique. Un traitement antituberculeux d'preuve peut tre dcid en l'absence de preuve bactriologique devant un tableau clinique compatible surtout PIDR est
phlyctnulaire, si les aspects scanographiques thoraciques sont vocateurs ou s'il existe une granulomatose viscrale en l'absence d'argument pour une sarcodose ;
Un traitement corticode d'preuve est parfois discut devant une altration fbrile ou non de l'tat gnral chez le sujet g en l'absence d'autre cause car il peu s'agir d'une forme fruste de maladie de Horton. Quel que soit l'ge, une altration isole de l'tat gnral peut rvler une priartrite noueuse, l'artriographie coeliomsentrique et rnale, les anticorps anticytoplasme des neutrophiles, la biopsie musculaire n'apportent pas toujours le diagnostic. Une corticothrapie d'preuve peut tre initie si les examens du tableau 6 sont normaux. C'est dans ces situations qu'une surveillance rapproche de la CRP est utile, si elle se normalise au 8me jour, le syndrome inflammatoire apparat corticosensible.
La dcision d'un traitement d'preuve fait en l'absence de diagnostic ne peut se concevoir qu'aprs un bilan complet ngatif condition qu'il soit initi dans le service hospitalier sous surveillance clinique ou biologique.
IV DOCUMENT 4 : POINTS D'IMPACTS SUR LES THRAPEUTIQUES ANTI-INFLAMMATOIRES

Les glucocorticodes sont de puissants agents anti-inflammatoires, aux points d'impact multiples sur les diffrentes tapes et sur diffrents mcanismes des ractions inflammatoires. Il est tentant de les utiliser en thrapeutique, cependant leurs effets secondaires peuvent tre importants, ce qui justifie le dveloppement d'approches alternatives. La meilleure connaissance des interactions molculaires impliquant les diffrents acteurs de la rponse inflammatoire permet de mieux juger de l'intrt de nouveaux ciblages pour de nouveaux traitements. IV.1 EFFETS MULTIPLES : LES GLUCOCORTICODES Les glucocorticodes exercent surtout des effets inhibiteurs qui limitent l'action des principaux mdiateurs de la rponse inflammatoire. Les principaux points d'impact sont :
la synthse de cytokines (inhibition surtout de la synthse de l'IL-1, de l'IL-6, et un moindre degr du TNFa) la production des mdiateurs lipidiques (baisse de production des prostaglandines et des leucotrines) l'action des protases (inhibiteurs de la collagnase, de l'lastase, des activateurs du plasminogne) la synthse de NO
le trafic et la domiciliation des cellules inflammatoires (inhibition des facteurs chimiotactiques et baisse de l'expression des molcules d'adhrence) la permabilit vasculaire (limitation des processus de vaso-permabilit).
IV.2 EFFETS CIBLES SUR LES CYTOKINES Nous avons vu l'importance du rle jou par les cytokines pro-inflammatoires dans chacune des tapes de la raction. Pour bloquer leurs effets, trois stratgies peuvent tre envisages : 4.2.1. Cytokines antagonistes : On peut utiliser des cytokines antagonistes anti-inflammatoires telles que l'IL10 ou le TGFb. Dans la maladie de Crohn, des protocoles ont test l'efficacit de traitements par l'IL10. 4.2.2. Rcepteurs solubles des cytokines : On peut utiliser des rcepteurs solubles capables de lier la cytokine avant que celle-ci ne se fixe son rcepteur membranaire et n'induise un signal d'activation la cellule. Dans le cas du rcepteur soluble du TNF forte concentration, on note cet effet comptiteur. Dans la polyarthrite rhumatode, certains protocoles en cours utilisent des rcepteurs solubles du TNF pour limiter le processus inflammatoire. Il faut noter, toutefois, que la liaison " rcepteur soluble-ligand " peut aussi prolonger l'effet de la cytokine en rendant ce ligand moins sensible la dgradation. Ce rsultat s'observe avec le rcepteur soluble du TNF faible concentration ou avec le rcepteur soluble de l'IL6. 4.2.3. Anticorps anti-cytokines : Des anticorps monoclonaux " humaniss " anti-cytokines sont utiliss dans certains protocoles, notamment des anti-TNF dans la polyarthrite rhumatode. IV.3 EFFETS CIBLES SUR LES MDIATEURS LIPIDIQUES Diffrents agents thrapeutiques peuvent bloquer l'action des mdiateurs lipidiques. Il existe ainsi :

des antagonistes du PAF-acether des anti-leucotrines : des rcepteurs de leucotrines ont t caractriss. Il s'agit de Cys LT1 qui fixe le LTC4, le LTD4, le LTE4 et le Cys LT2 qui fixe le LTC4 et le LTD4. Des agents bloquant l'action de ces rcepteurs ont t synthtiss. Certains de ces antagonistes sont utiliss dans l'asthme. des anti-cyclo-oxygnases : les anti-inflammatoires non strodiens ou AINS bloquent la voie 5 cyclo-oxygnase ou 5-CO (Aspirine, Ibuprofen, Sulindac). Il
existe deux isoformes de la CO (COX1, COX2). Les prostaglandines produites par les COX1 (production constitutive) sont indispensables la trophicit de certains tissus en particulier de l'estomac. Des anti-COX2, qui limitent la production de prostaglandines lie la raction inflammatoire (production inductible) ont peu d'effets sur l'estomac et sont aujourd'hui disponibles. L'Aspirine favorise aussi la synthse d'ecosanodes anti-inflammatoires comme les lipoxines. IV.4 EFFETS CIBLES SUR LES CHMOKINES ET LES MOLCULES D'ADHRENCE Pour limiter l'afflux de cellules inflammatoires dans un tissu " agress ", on peut agir sur les facteurs chimiotactiques, notamment les chmokines, et sur les molcules d'adhrence. 4.4.1 Actions anti-chmokines Certaines chmokines exercent des effets privilgis sur une population cellulaire donne. On peut citer, titre d'exemple, le MCP-1 (monocyte chemo-attractant 1) actif sur les monocytes, l'IL8 actif sur le polynuclaire neutrophile, l'eotaxine actif sur le polynuclaire osinophile. L'afflux local de leucocytes peut avoir des effets bnfiques ou nfastes selon des situations. L'afflux de neutrophiles dans un foyer inflammatoire peut avoir des consquences bnfiques (endocytose, lyse de l'agent infectieux). En revanche, l'afflux d'osinophiles semble tre un facteur aggravant dans la raction allergique. Un traitement anti-eotaxine ou anti-CCR3 (rcepteur d'otaxine) pourrait tre utile. Il faut garder en mmoire que les rcepteurs de chmokines n'ont pas pour seule proprit la capacit de fixer les chmokines. Ainsi le CCR3, rcepteur de l'otaxine est aussi le co-rcepteur de la gp120 du VIH. Ces aspects sont prendre en considration avant d'engager ces nouveaux choix thrapeutiques. Un autre exemple concerne les lsions athromateuses : le blocage des interactions MCP-1/CCR2 est en cours d'valuation. 4.4.2. Actions anti-molcules d'adhrences Des modles exprimentaux ont montr qu'une altration de l'expression de molcules d'adhsion par l'action d'anticorps monoclonaux bloquant ou aprs invalidation gnique, peut limiter l'afflux des cellules dans un tissu "agress". L'implication des molcules d'adhsion a t voque dans diffrentes situations pathologiques dont le choc septique ou le rejet de greffe. A l'avenir le blocage cibl de leur action pourrait s'avrer utile. A titre d'exemple, on estime que dans les brlures, environ 10% des lsions correspondent au traumatisme thermique direct et 90% une raction inflammatoire qui pourrait tre supprime ou diminue en bloquant les molcules d'adhsion. IV.5 ACTIONS CIBLES SUR LES LYMPHOCYTES CD4+ Les molcules CMH de classe II sont exprimes la surface des cellules prsentatrices d'antignes et favorisent la coopration avec les cellules T CD4+. L'interfron gamma
accrot l'expression des molcules de CMH classe II. Les statines entranent une inhibition de l'expression inductible du CMH de classe II par l'interfron gamma. Cette action entraine une limitation de l'activation des lymphocytes CD4+ de polarit TH1 avec une baisse de la production des cytokines pro-inflammatoires.
Item 113 : Allergies et hypersensibilits de type I chez l'enfant et chez l'adulte : aspects pidmiologiques, diagnostiques et principe du traitement
2010-2011
Table des matires

OBJECTIFS ......................................................................................................................................... 4 INTRODUCTION................................................................................................................................ 4 I I.1 I.2 I.3 I.4 II pidmiologie .............................................................................................................................. 6 pidmiologie des maladies frquentes ........................................................................... 6 L'influence de l'environnement ........................................................................................ 7 L'influence de l'ge ............................................................................................................ 8 L'influence de la prdisposition gntique ...................................................................... 9 Les allergnes ............................................................................................................................ 10 II.1 II.2 II.3 II.4 II.5 II.6 III Les pneumallergnes (inhals) ................................................................................... 10 Les trophallergnes (ingrs) ..................................................................................... 11 Les allergnes transcutans ........................................................................................ 14 Les allergnes mdicamenteux ................................................................................... 14 Les allergnes professionnels ..................................................................................... 14 Les venins d'hymnoptres......................................................................................... 14
Manifestations cliniques et systmiques ................................................................................. 15 III.1 III.2 Le choc anaphylactique : les principales causes ....................................................... 15 Le choc anaphylactique : prsentation clinique ....................................................... 15
IV
Mcanismes cellulaires et molculaires de l'allergie physiopathologie............................. 17 IV.1 IV.2 IV.3 Sensibilisation .............................................................................................................. 17 Dclenchement de la raction allergique IgE-dpendante ...................................... 18 Autres mcanismes ...................................................................................................... 18
La dmarche diagnostique ....................................................................................................... 19 V.1 Diagnostic de maladie atopique (allergie de type hypersensibilit immdiate, IgEdpendante) ................................................................................................................................ 19 V.2 V.3 V.3.1 Imputation de l'allergne stratgie de l'interrogatoire ......................................... 20 Examens complmentaires ......................................................................................... 22 Tests in vivo ........................................................................................................ 22
V.3.1.1 V.3.1.2 V.3.1.3 V.3.1.4 V.3.2
Tests cutans ........................................................................................ 22 Les intradermo-ractions ................................................................... 23 Les patch tests...................................................................................... 23 Tests de provocation (en milieu hospitalier par des quipes spcialises) 24
Tests in vitro....................................................................................................... 24 Les dosages des IgE sriques totales .................................................. 25 Les recherches d'IgE spcifiques ....................................................... 26
V.3.2.1 V.3.2.2 VI
Principe du traitement ............................................................................................................. 27 VI.1 VI.2 VI.3 VI.4 L'viction ...................................................................................................................... 27 La pharmacothrapie.................................................................................................. 28 Autres traitements ....................................................................................................... 29 L'immunothrapie (anciennement appel dsensibilisation, appel plus rcemment
vaccination spcifique d'allergne) .......................................................................................... 29 VI.5 VII Perspectives thrapeutiques ....................................................................................... 30 Lectures recommandes ...................................................................................................... 30
Annexes ............................................................................................................................................... 31 Bibliographie ...................................................................................................................................... 31
OBJECTIFS
ENC : Expliquer l'pidmiologie, les facteurs favorisants et l'volution des principales allergies de l'enfant et de l'adulte. Expliquer les principales manifestations cliniques et biologiques et argumenter les procdures diagnostiques. Argumenter les principes du traitement et de la surveillance au long cours d'un sujet allergique, en tenant compte des aspects psychologiques.
INTRODUCTION
Objectifs de l'ASSIM Prvalence : En constante augmentation depuis 30 ans dans tous les pays dvelopps ; concerne actuellement environ 25 % de la population franaise, tous ges confondus. Urgence : Le choc anaphylactique, l'dme de Quincke, l'asthme grave, sont des situations cliniques auxquelles tout mdecin peut tre confront et qui requirent un diagnostic et un traitement en urgence. Intervention : La plupart des pathologies et des accidents allergiques peuvent tre modifies dans leur survenue ou leur volution et leurs complications par une intervention prventive, curative, et ducative. Gravit : Les situations d'urgence font courir un risque mortel ; par ailleurs la morbidit chronique en relation avec les pathologies allergiques a un impact important sur la qualit de vie et gnre des cots sociaux directs et indirects levs. Exemple ducatif : Les allergies constituent un modle de pathologie transversale et longitudinale : expression clinique interdisciplinaire, susceptible de toucher des organes diffrents simultanment ou successivement ; pathologie possible tout au long de la vie : la prise en charge pdiatrique engage l'avenir ; par ailleurs le diagnostic d'allergie chez l'adulte peut avoir des consquences sur la prise en charge des enfants de la famille concerne ; gestion familiale d'un problme de sant, en relation avec une prdisposition gntique ;
importance des interventions non mdicamenteuses (viction, action sur l'environnement, alimentation, modification des activits professionnelles). Une prise en charge intelligente implique une connaissance intgre de la physiopathologie. Les recettes ne suffisent pas. Interfrence avec les prises en charge nutritionnelle, vaccinale et infectiologique de la petite enfance. Ncessit de coordination avec des intervenants non mdicaux (pour les mesures sur l'environnement ; l'cole, dans la pratique sportive, au travail).
1. Objectifs gnraux Savoir reprer la nature allergique d'un symptme (A). Connatre les principaux allergnes (B). Savoir argumenter et mener un programme global de prise en charge d'un patient allergique (B). Savoir dcrire les mcanismes essentiels de la rponse allergique pour comprendre la place des thrapeutiques immunologiques dans la prise en charge du patient allergique (C1). Savoir discuter la notion de terrain atopique (B). Savoir hirarchiser et interprter les examens qui permettent : (B) o d'voquer l'allergie, o de confirmer la sensibilisation allergnique, o de prouver la prsence de l'allergne dans l'environnement des patients.
2. Objectifs spcifiques Savoir hirarchiser les principaux allergnes environnementaux en termes de frquence, en relation avec l'ge, en termes de svrit/urgence des manifestations cliniques (B). Savoir suspecter par l'interrogatoire les allergnes concerns dans la pathologie allergique prsente par le patient (B). Connatre l'existence des ractions croises, savoir numrer les principaux allergnes concerns et expliquer un patient les consquences possiblse de cette particularit des ractions immunitaires en matire d'allergie (A). Discuter la place des examens complmentaires au cours d'une enqute allergologique (B).
Savoir mener une enqute clinique et hirarchiser les examens complmentaires aprs la dcouverte d'une osinophilie sanguine (B). Savoir mener une enqute clinique et hirarchiser les examens complmentaires aprs la dcouverte d'une hyper-IgE srique (B). Savoir mener le raisonnement clinique permettant de suspecter la nature allergique d'une intolrance mdicamenteuse , d'une intolrance alimentaire , d'une pathologie professionnelle (B). Savoir diffrencier sensibilisation et allergie et en tirer les consquences pratiques pour la prise en charge du patient (B).
Savoir expliquer les modalits pratiques de ralisation des tests cutans (B). Savoir expliquer les tests de provocation en pathologie allergique. Dcrire les tests possibles, leur intrt respectif, leurs risques (B). Savoir conseiller un patient au dcours d'un accident allergique (A). Reconnatre et traiter en urgence l'asthme allergique (A). Reconnatre et traiter en urgence l'dme de Quincke et le choc anaphylactique (A). Savoir tablir une prescription de trousse d'urgence chez un patient risque allergique (A). Donner les rgles de prescription et de surveillance des corticodes usage local et systmique dans les pathologies allergiques (B).
PIDEMIOLOGIE
I.1 PIDEMIOLOGIE DES MALADIES FREQUENTES
Ces affections touchent plus de 20 % des populations occidentales, affectant toutes les tranches d'ge. On peut considrer qu' une priode ou l'autre de sa vie, un franais sur quatre a t, est ou sera allergique. Cette proportion est certainement sous-estime si l'on prend en compte tous les types de manifestations allergiques, sachant, de plus, que certains patients n'auront jamais eu recours un diagnostic ou un suivi mdical. Les manifestations cliniques en relation avec une hypersensibilit immunologique (allergie) peuvent tre systmiques (dme facial, dit dme de Quincke, choc anaphylactique) ou localises dans des organes-cibles : nez (rhinite et/ou sinusite allergique), il (conjonctivite allergique), larynx (spasme laryng, souvent dans le contexte d'une manifestation systmique), bronche (asthme), poumon (alvolite allergique extrinsque), tube digestif (spasmes, dme muqueux, diarrhe, urticaire colique, rectite allergique), et peau (angio- Universit Mdicale Virtuelle Francophone -
dme, urticaire, eczma (dermatite de contact, eczma (dermatite atopique)). Cette question n'envisagera l'tude clinique que des manifestations systmiques, les autres manifestations, cibles sur des organes, faisant l'objet de questions spares. Plus de 150 millions d'individus sont asthmatiques dans le monde 3 millions en France. De 10 % 20 % des enfants ont un eczma dans certaines rgions. La prvalence cumulative des rhinites et/ou conjonctivites allergiques est d'environ 30 millions en France. Ces maladies sont chroniques voluant par pousse. Le plus souvent, elles gurissent dans des dlais variables, qui se comptent en gnral en annes (> 90 %). Elles peuvent persister toute la vie voire tre fatales. Elles constituent un problme de sant publique, du fait des consultations rptes, de la consommation mdicamenteuse et de l'impact des manifestations cliniques, mme bnignes, sur la qualit de vie.
I.2 L'INFLUENCE DE L'ENVIRONNEMENT L'augmentation de l'incidence de ces maladies au cours du dernier quart du 20e sicle est considrable. De nombreuses tudes ont t ralises depuis le dbut des annes 1990, et d'autres sont en cours, pour comprendre les causes de cette augmentation et en assurer la prvention. Une concentration leve d'allergnes atmosphrique au cours de la petite enfance augmente l'incidence des maladies allergiques dont tmoignent : une augmentation de la susceptibilit chez les enfants ns pendant la priode pollinique, une frquence plus leve chez les enfants vivants dans des intrieurs forte concentration en acariens. L'influence d'un mode de vie occidental a t dmontre par l'augmentation de l'incidence de ces maladies dans les pays (ou les populations) dont les modes de vie ont chang rapidement en l'espace de quelques annes, comme les pays de l'ex-bloc sovitique, l'Allemagne de l'Est aprs la runification, la Chine urbaine du sud-est, aprs les changements politico-conomiques survenus dans ces pays. Pour expliquer cette augmentation de l'incidence de la maladie atopique, des modifications du mode de vie sont incrimines. Un mode de vie de type occidental , propre aux pays dits dvelopps , semble avoir favoris cette recrudescence. Ce mode de vie comporte l'exposition aux polluants domestiques (tabagisme) et atmosphriques (particules de gazole), mais surtout une diminution de la pression infectieuse et des modifications nutritionnelles susceptibles de modifier la flore intestinale ds les premires semaines de vie. De nombreuses tudes
pidmiologiques montrent l'existence de plusieurs facteurs associs une protection contre l'mergence des maladies allergiques : famille nombreuse, vie la campagne, et plus prcisment la ferme, proximit des animaux (de la ferme, mais aussi domestiques, comme le chat), consommation de lait cru, de laits et autres aliments ferments, faible utilisation des antibiotiques dans la petite enfance. Les modifications environnementales seraient responsables de l'induction d'une
dysrgulation de la rponse immune, privilgiant une rponse de type Th2, au dtriment de la rponse Th1. Elles interviendraient en interfrant avec la mise en place et la modulation normale d'un systme immunitaire mature, pour lesquels l'exposition aux agents microbiens, infectieux ou non (comme ceux de la microflore intestinale) est un lment majeur. Ainsi l'amlioration de l'hygine pourrait avoir un effet positif sur la prvention des infections mais ngatif sur l'incidence des maladies allergiques.
I.3 L'INFLUENCE DE L'AGE La frquence des manifestations allergiques et la nature des organes cibles varient avec l'ge. L'apparition de sensibilisations allergniques dans l'enfance sont prdictives de la survenue d'autres manifestations cliniques plus tard dans la vie, d'o la ncessit de considrer les pathologies allergiques, du moins celles qui sont en relation avec une augmentation de la production d'anticorps IgE contre les allergnes environnementaux comme un ensemble de manifestations diverses lies un mme terrain, immunologiquement dfini. Ds le dbut du vingtime sicle, des mdecins amricains, Coca et Coke, avaient propos de nommer ce terrain (ou cette prdisposition) atopique (c'est--dire sans lieu , trange ). Cette dfinition d'abord clinique (prdisposition personnelle ou familiale dvelopper au cours de la vie plusieurs manifestations cliniques diffrentes comme l'eczma constitutionnel de l'enfant, l'asthme, le rhume des foins), s'est enrichie d'une composante biologique lorsque l'isotype IgE des anticorps a t dcouvert (prsence d'anticorps IgE vis--vis de l'environnement respiratoire) : plusieurs allergnes alimentaires ou de
les allergies alimentaires sont plus frquentes chez le nouveau-n (intolrance aux protines du lait de vache) et les nourrissons (albumine de l'uf, soja) ; les allergies respiratoires surviennent en gnral chez l'enfant plus g ou l'adulte ; les allergies cutanes (eczma) sont frquentes chez les nourrissons et les jeunes enfants ; l'asthme dbute souvent chez l'enfant avec une possibilit de rsolution l'adolescence ou de passage la chronicit ;
l'apparition des rhinites allergiques est souvent plus tardive (chez l'adolescent ou l'adulte jeune). Ces observations expliquent que le recours un avis mdical soit souvent fragment et variable selon la priode de la vie : les motifs de consultation sont dermatologiques dans 50 % des cas, pulmonaires dans 40 %, et ORL dans 10 %, la symptomatologie rhinologique tant souvent non rapporte une origine allergique, en dehors du rhume des foins .
I.4 L'INFLUENCE DE LA PREDISPOSITION GENETIQUE Les facteurs gntiques de susceptibilit pour l'atopie ont t mis en vidence par des tudes familiales dmontrant un taux de concordance suprieur chez les jumeaux monozygotes que chez les jumeaux dizygotes (77 % contre 15 % pour l'eczma par exemple) et une hritabilit pouvant atteindre 75 % dans certaines familles. Dans une mme famille les manifestations atopiques peuvent tre diffrentes d'un sujet l'autre. Un eczma chez un parent favorise cependant l'expression de l'atopie sous forme d'un eczma plutt qu'un asthme ou une rhinite allergique suggrant l'existence de gnes de susceptibilit spcifiques de l'eczma. Deux types d'approches sont utiliss pour identifier ces gnes. L'approche des gnes candidats recherche si le polymorphisme connu des gnes impliqus dans la rponse immune allergique est li la pathologie. L'approche du clonage positionnel recherche dans les familles si des marqueurs de diffrentes rgions chromosomiques sont lis la maladie. Les gnes polymorphiques candidats sont les gnes dont certains allles sont associs des manifestations atopiques et/ou des taux d'IgE sriques levs dont : les gnes HLA (assurant la prsentation des allergnes aux lymphocytes T CD4) ; la chane b pour le rcepteur de haute affinit pour les IgE (Fc epsilon RI b) ; L'IL4 ; le rcepteur bta - adrnergique; le TNF ; le CD14 (rcepteur de haute affinit pour les lipopolysaccharides).
La recherche de liaisons entre l'atopie et des rcepteurs chromosomiques a identifi la rgion 11 q 3 comme potentiellement implique.
II LES ALLERGENES
Les allergnes sont des antignes qui entranent la production d'IgE chez les individus gntiquement prdisposs. Les allergnes sont nomms selon une nomenclature prcise. Les 3 premires lettres indiquent le genre (ex : Fel pour Felis : chat) (la quatrime lettre indique l'espce (ex d pour domesticus) suivie d'un numro de purification (ex : Fel d 1). Il s'agit le plus souvent de protines et principalement de protines trs conserves au cours de l'volution des espces, comme les protines enzymatiques. Les allergnes sont classs en 5 grandes catgories : les pneumallergnes (inhals), les trophallergnes (ingrs), les allergnes transcutans, les allergnes mdicamenteux, les allergnes professionnels, les venins. Les allergnes les plus souvent en cause sont ceux : des pollens, dont ceux des gramines, des herbaces et des arbres (en particulier bouleau, frne, au nord, olivier, cyprs, au sud), des acariens, dont les Dermatophagodes (Der p), des animaux domestiques dont le chat (Fel d), le chien, le cheval, du lait, de l'uf, de l'arachide, des fruits exotiques, des venins d'hymnoptres (abeille, gupe, frelon).
II.1 LES PNEUMALLERGENES (INHALES) Ils sont responsables de manifestations allergiques ORL (rhinite), pulmonaires (asthme, alvolite) et de conjonctivites. Les pneumallergnes de grandes tailles (>10 ) provoquent rhinites et conjonctivites. Les pneumallergnes de taille infrieure 10 peuvent tre responsables d'asthme. Seuls les pneumallergnes de taille infrieure 4 peuvent atteindre les alvoles (alvolites allergiques). Les pneumallergnes sont soit saisonniers soit pri-annuels.
Les pneumallergnes saisonniers les plus frquents sont les pollens : de gramines (ivraie, phlole, dactyle) de l't l'automne, d'arbres (bouleau, aulne, chne) de l'hiver au printemps, d'herbacs (ambroisies) au printemps. Les calendriers polliniques varient d'une rgion l'autre et d'une saison l'autre. Ils sont facilement accessibles (minitel ou internet). Les malades peuvent ainsi prendre des mesures prventives. Ces calendriers sont galement d'une aide prcieuse pour les mdecins (recherche de l'allergne responsable de manifestations allergiques, conseils au patient). Les pneumallergnes pri-annuels les plus frquents sont : les acariens (Dermatophagodes pteronissinus), les pneumallergnes d'animaux domestiques dont principalement les chats, les pneumallergnes commensaux dont les pneumallergnes de bactries, de champignons opportunistes (Aspergillus) et non opportunistes (Trichophyton). Les trichophytons semblent avoir une pntration transcutane plutt que par inhalation.
II.2 LES TROPHALLERGENES (INGERES) L'allergie alimentaire est le premier vnement pathologique allergique qui apparat chez le sujet atopique. La sensibilisation survient dans les premiers mois de la vie. L'allaitement maternel ne semble pas modifier le futur de l'enfant atopique, en termes de survenue des manifestations cliniques. Tout au plus, la dermatite atopique surviendrait plus tard ; cependant on sait maintenant que les allergnes peuvent passer parfois la barrire placentaire et tre ingrs avec le lait de la mre. Le rgime alimentaire de la femme allaitante n'a pas d'influence significative sur la survenue des maladies allergiques chez l'enfant, ou au prix d'efforts trs importants, pour un bnfice modeste et limit aux atteintes cutanes. Chez le nourrisson aux antcdents atopiques familiaux, il est conseill de ne pas diversifier trop tt l'alimentation. Les allergies alimentaires de mcanisme IgE-dpendant sont rares chez l'adulte (moins de 2 % des adultes dans la population gnrale) mais frquentes chez l'enfant (10 % de enfants, voire davantage). La prvalence de l'allergie alimentaire reste mal connue, prsente chez 30-50 % des enfants atteints de dermatite atopique, 20 % des adultes allergiques, 2-8 % des asthmes et 10 % des chocs anaphylactiques. Des variations sont notes d'un pays l'autre avec une origine alimentaire dans 40 % des chocs anaphylactiques aux USA.
Chez l'adulte, les allergnes alimentaires les plus frquents sont d'origine animales (poisson de mer, crustacs, moules, hutres), d'origine vgtales (farines, cacahutes, noix, amandes). Les drupaces (pomme, pche, abricot), les ombellifres (carotte, cleri), les ufs, les crustacs, les poissons et le lait seraient responsables de 55 % des allergies alimentaires, 17 % seraient dues au farine de bl, aux lgumineuses, la banane, l'avocat et au kiwi. Chez l'adulte, chacun des autres allergnes est responsable de moins de 2 % d'allergie (arachide, buf). Ils sont responsables de manifestations digestives (5 % des cas) mais surtout systmiques : cutano-muqueuses (80 % des cas), chocs (5 % des cas) ou respiratoires, oculaires ou autre (10 % des cas). Chez l'enfant, contrairement l'adulte, les allergnes alimentaires les plus frquents sont essentiellement les protines du lait de vache et l'uf avant l'ge de 1an ; le lait, l'albumine de l'uf, les farines et l'arachide (cacahutes) entre 1 an et 5 ans. Les manifestations digestives et cutanes prdominent.
L'allergie aux protines du lait de vache Les premiers symptmes apparaissent pendant les 3 premiers mois de la vie. Les manifestations aigus associent volontiers vomissements et diarrhes, et sont le rsultat d'une hypersensibilit immdiate IgE-dpendante. D'autres tableaux expression digestive prdominante sont caractristiques : gastroduodnite avec vomissements, hmatmse et stagnation pondrale, et colite avec diarrhe, douleurs et ballonnements abdominaux, et anmie. Le tableau d'entropathie au lait de vache se caractrise par une atrophie villositaire. Une hypersensibilit retarde de type IV en est responsable. Sa prsentation clinique associe diarrhe, ballonnements abdominaux, stagnation pondrale et anmie, consquence d'une malabsorption digestive chronique et ralise un tableau proche de celui de la maladie cliaque. On distingue les tableaux de malabsorption chronique (maladie cliaque), des intolrances au gluten asymptomatiques. C'est souvent chez un nourrisson g de 9-18 mois qu'elle est reconnue, avec une diarrhe chronique, une malnutrition, un ballonnement abdominal, prcde d'une cassure de la courbe staturo-pondrale. Des tableaux plus insidieux et tardifs en sont des quivalents minima avec douleurs abdominales, constipation, anorexie, retard statural. Une myriade de symptmes extra-digestifs est possiblement associe une allergie alimentaire, dont un tableau systmique de gravit variable, mais pouvant revtir celle du choc anaphylactique. Les manifestations cutanes sont frquentes, avec urticaires, dme de Quincke ou tableau de dermatite atopique. Des manifestations respiratoires hautes et basses (rhinorrhe, bronchospasme) sont classiques mais plus rares, ainsi qu'une symptomatologie neurologique (irritabilit et insomnie).
Chez l'adulte, les principales manifestations cliniques sont un dme labio-bucco-pharyng et un prurit (syndrome oral de Lessof), ou une pousse urticarienne. Le choc anaphylactique ou ses quivalents sont frquents. Chez l'enfant comme chez l'adulte, l'allergie croise avec des allergnes inhals peut tre l'origine de manifestations anaphylactiques chez les patients connus pour tre sensibiliss ces allergnes ; la survenue de ce type d'accident est imprvisible, elle semble plus frquente chez les patients polysensibiliss ou dont le taux d'IgE spcifique est trs lev. Il existe en effet d'importantes similitudes antigniques entre des agents de natures diffrentes : les pollens de bouleau et la pomme ; les pollens de gramines et le cleri, le coriandre, le persil ; le latex et le kiwi, la banane, la noix, la chtaigne, l'avocat ; les acariens et les mollusques (escargots), les blattes et les crustacs (crevettes), par exemple. ct de ces allergies croises, les allergnes masqus sont de plus en plus suspects, notamment dans l'alimentation industrielle, o les constituants protiques ne sont pas toujours identifis. Le diagnostic d'allergie alimentaire est facile en cas de manifestations cliniques vocatrices type d'urticaire ou de rhinite et/ou conjonctivite survenant prcocement (quelques minutes ou dizaine de minutes) aprs l'exposition l'allergne, surtout si elles sont associes un prurit et/ou un dme des lvres et du palais (syndrome oral). Le diagnostic est plus difficile en cas de manifestations digestives isoles en particulier chez l'enfant. Les urticaires sont des manifestations frquentes dont beaucoup ne donnent pas lieu une consultation mdicale, car les symptmes disparaissent rapidement, et leur tiologie est soit vidente pour le patient ou son entourage (aliment, mdicament), soit reste inexplique. Les urticaires alimentaires peuvent tre secondaires une histamino-libration ou tre mdie par un mcanisme IgE-dpendant. Les principaux aliments en cause sont ceux contenant les protines du lait de vache, du soja, de l'arachide, de l'uf, mais aussi des colorants, des conservateurs. L'origine alimentaire d'une urticaire aigu, trs souvent suspecte et invoque par le patient lui-mme, est souvent voque par excs (et par facilit) par le mdecin. Elle doit tre mise l'preuve d'un interrogatoire prcis quant aux circonstances de l'apparition de l'urticaire, et en cas de doute, de tests allergologiques. Les manifestations systmiques sont frquentes chez l'enfant (urticaire). Elles peuvent tre graves (dme de Quincke) voire mortelles (choc) chez l'adulte. Les manifestations systmiques svres semblent de plus en plus frquentes galement chez l'enfant (en particulier dans le cadre de l'allergie l'arachide). Enfin, il faut reconnatre les ractions dues des aliments riches en histamine ou histaminolibrateurs (chocolat, fraise). Dans ce cas, il n'y a pas intervention des IgE, mais un simple passage systmique des mdiateurs (l'histamine, en particulier), partir de la lumire intestinale. Ces manifestations, communes chez l'enfant, disparaissent souvent l'ge adulte.
II.3 LES ALLERGENES TRANSCUTANES (Voir Item 114 : dermatite de contact : nantes.fr/immunologie/enseignement/immuno_114b/site/html/1.html). http://umvf.univ-
II.4 LES ALLERGENES MEDICAMENTEUX (Rdaction en cours)
II.5 LES ALLERGENES PROFESSIONNELS (Rdaction en cours)
II.6 LES VENINS D'HYMENOPTERES Les venins d'hymnoptres (gupes, abeilles) sont trs allergisants. Prs de 20 % de la population est sensibilise (prsence d'IgE spcifiques sriques), mais tous les sujets sensibiliss ne font pas de manifestations allergiques systmiques. Les manifestations cliniques sont domines par le risque de choc surtout chez l'adulte. Les manifestations les plus frquentes sont : cutanes : rythme associ un dme suprieur 8 cm au point de piqre survenant 1 2 heures aprs la piqre. Il atteint son maximum 24-48 heures et disparat en une semaine environ. Cette raction est distinguer de la raction non allergique locale au point de piqre (apparition immdiate, petite taille, disparaissant plus rapidement) ; lorsque la piqre a atteint un membre, l'atteinte du segment de membre non piqu est un argument en faveur d'une raction allergique ; systmiques : urticaire, dme de Quincke, choc anaphylactique.
III
III.1
MANIFESTATIONS CLINIQUES ET SYSTEMIQUES

LE CHOC ANAPHYLACTIQUE : LES PRINCIPALES CAUSES
Manifestation systmique la plus grave de l'allergie, elle peut tre due des allergnes protiques, le plus souvent injects ou ingrs, plus exceptionnellement respirs. Le choc anaphylactique est aussi une manifestation possible de l'allergie mdicamenteuse, le mdicament se comportant comme une haptne, et les manifestations systmiques graves survenant le plus souvent (mais non exclusivement) lors d'une injection parentrale. Les allergnes protiques le plus souvent en cause : les srums, les venins d'hymnoptres (une dizaine de dcs annuel en France) ou de serpents, les enzymes, les antignes utiliss pour la dsensibilisation ou la ralisation des tests cutans, les antignes parasitaires, dans le cadre de complications d'une maladie parasitaire (chinococcose, par exemple), les immunoglobulines humaines (traitement substitutif des dficits slectifs), le latex (profession mdicale, antcdents de spina bifida ou chirurgicaux) ; les aliments : lait, uf, arachide sont le plus souvent en cause chez l'enfant ; crustacs, cleri, fruits exotiques sont les plus frquents chez l'adulte. L'incidence aurait t multiplie par 5 en 10 ans. titre d'exemple, les manifestations svres en relation avec l'allergie alimentaire, ayant justifi le recours un service d'urgence, recueillies par un rseau d'allergologues, ont concern 80 patients en 10 mois en France en 2002. La modification des habitudes alimentaires (nouvelles protines, ge d'introduction) est incrimine. Des facteurs dclenchants particuliers sont parfois prsents, et doivent tre recherchs par l'interrogatoire si l'aliment en question avait t antrieurement consomm sans problme : l'exercice physique (avant ou aprs la consommation de l'aliment), le stress. Les allergnes mdicamenteux, non protiques le plus souvent en cause : les pnicillines (1/50000 injections), les anesthsiques et les curares.
III.2
LE CHOC ANAPHYLACTIQUE : PRESENTATION CLINIQUE
L'introduction d'un allergne par voie intraveineuse ou alimentaire, peut tre responsable en quelques minutes ou heures, de l'apparition de symptmes systmiques, de gravit variable, le stade maximal tant reprsent par un tableau de choc hypotensif. La gravit est souvent corrle sa rapidit d'installation. Il est parfois prcd d'un prurit, d'une raction urticarienne, d'un flush cervico-facial, voire d'un dme facial localis. Des paresthsies (
type de fourmillement), prilabiaux ou des extrmits, sont frquemment observs comme signes avant-coureurs de choc anaphylactique. Le choc anaphylactique se caractrise par l'association d'une impression de mort imminente, d'une cyanose, d'une hypotension, d'un collapsus, d'une perte de conscience, des symptmes respiratoires (dyspne, dysphonie, oppression thoracique), et digestifs (douleur abdominale, dysphagie, nause, vomissement et diarrhe). La pleur habituelle des chocs hypovolmiques ou septiques, et des malaises vagaux, peut tre remplace par une coloration rose voir rouge de la peau (le choc homard des anesthsistes). Certains pisodes suraigus sont immdiatement ltaux. L'volution est le plus souvent favorable sous traitement adapt. Le pronostic est trs directement li la rapidit d'intervention thrapeutique. Mais dans 10-20 % des cas, une aggravation secondaire se produit dans les 8 premires heures. Cette volution biphasique requiert systmatiquement une surveillance mdicale prolonge de 12 24 heures. La prsentation clinique n'est pas spcifique, et le diagnostic reste trs dpendant du contexte qui prcde la perte de connaissance, des signes cliniques associs (signes respiratoires, urticaire, dme facial, qui peuvent prcder mais aussi suivre le choc aprs sa rcupration spontane ou par le traitement). Ce diagnostic passe secondairement (au moins 5 semaines aprs l'accident anaphylactique) par la positivit des tests cutans, lorsque les antignes sont disponibles. En effet, la dgranulation massive des mastocytes lors du choc est suivie d'une priode rfractaire o les IgE fixes sur les rcepteurs de haute affinit des mastocytes ne sont pas en nombre suffisant pour qu'on puisse reproduire le phnomne par l'application de l'allergne dans le derme par un prick test . Un interrogatoire allergologique orient doit cependant tre ralis dans les heures ou jours immdiats aprs le choc pour obtenir une anamnse de bonne qualit. Les donnes de cet interrogatoire prcoce sont prcieuses pour guider au mieux l'exploration allergologique secondaire par les tests. Pour les pnicillines, les dterminants allergniques (pitopes) dits majeurs (pnicilloyl) et mineurs (benzylpnicilloate) sont connus, et disponibles. La recherche d'IgE spcifiques vis--vis du seul dterminant majeur est possible. Cependant, de nombreux cas d'allergie aux pnicillines sont actuellement dus des dterminants diffrents, qui correspondent aux formes particulires des diffrentes gnrations de pnicilline (pitopes propres l'amoxicilline, par exemple). Des tests cutans par intradermoraction, en commenant par des dilutions trs faibles du mdicament sous sa forme injectable, sous strict contrle mdical en milieu hospitalier, peuvent permettre d'affirmer le diagnostic. Pour les curares, l'valuation passe par la ralisation des tests cutans et la recherche d'IgE spcifiques.
Pour la grande majorit des autres mdicaments, aucune technique biologique spcifique n'est disponible ; des tests cutans comme ceux dcrits ci-dessus pour les pnicillines sont possibles, quand une forme injectable du mdicament est disponible ; sinon, des tests picutans peuvent tre tents ; leur positivit affirme le diagnostic, mais leur ngativit n'est pas garante de l'absence de sensibilisation. Les chocs anaphylactiques d'origine alimentaire sont souvent prcds par des ractions limites, notamment urticariennes, ou de gonflement labial et/ou pribuccal (syndrome oral). La ralisation de tests cutans est indispensable, et dans les cas douteux on peut aller jusqu' la rintroduction de l'aliment, dans de strictes conditions de surveillance hospitalire. Encore une fois, il est essentiel de confronter les rsultats obtenus l'interrogatoire. Certains chocs anaphylactiques aprs l'ingestion d'aliments n'interviennent que si l'ingestion est prcde ou suivie d'un effort physique, et dans ce contexte, les tests cutans peuvent tre ngatifs. La ngativit d'un test cutan n'exclut pas la responsabilit clinique de d'un allergne. Chez certains patients, connus pour leurs manifestations allergiques respiratoires, la prsence d'une sensibilisation croise un pneumallergne rend la responsabilit de certains aliments connus pour contenir le mme pitope trs vraisemblable, et doit inciter tester l'aliment ou les aliments suspects. Parmi les principaux diagnostics diffrentiels, la syncope vagale, les chocs toxiques, septiques, les crises comitiales, les crises de panique sont liminer. Ils ne sont en gnral pas prcds de la phase prodromique faite de paresthsies, de prurit et d'urticaire. Enfin, des chocs d'origines diffrentes peuvent se succder, ralisant des tableaux complexes, dont le diagnostic tiologique est difficile.
IV
MECANISMES CELLULAIRES ET L'ALLERGIE PHYSIOPATHOLOGIE
MOLECULAIRES
DE
Le dveloppement d'une allergie se fait en plusieurs tapes.
IV.1
SENSIBILISATION
La premire tape est une tape de sensibilisation vis--vis d'un allergne. Cette premire tape peut avoir lieu pendant la vie intra-utrine (allergnes traversant la barrire placentaire). Elle survient le plus souvent pendant la petite enfance. Cette sensibilisation rsulte de la prsentation d'un allergne aux cellules T CD4 par des cellules spcialises dans cette fonction : les cellules dendritiques et les cellules de Langherans de la peau. La prsentation de l'allergne active les lymphocytes T CD4 qui se
diffrencient en lymphocytes dits Th2 qui produisent de l'IL4 et de l'IL5. L'IL4 contribue la diffrenciation des lymphocytes B en plasmocytes et induit une production d'IgE par ces plasmocytes. Une sensibilisation est une condition ncessaire mais pas suffisante pour qu'une maladie atopique s'exprime (environ 20 % des individus ont des signes de sensibilisation test cutans positifs vis--vis d'un allergne donn, sans aucune manifestation clinique).
IV.2
DECLENCHEMENT DEPENDANTE
DE
LA
REACTION
ALLERGIQUE
IGE-
La deuxime tape est une tape effectrice responsable des manifestations allergiques. Elle survient l'occasion d'une nouvelle rencontre de l'allergne. Elle se dcompose elle-mme en deux phases : la phase aigu et la phase inflammatoire : la phase aigu rsulte d'une raction d'hypersensibilit immdiate : l'allergne interagit avec les IgE prformes fixes sur les rcepteurs de haute affinit pour les IgE (FCeRI) sur les mastocytes. Ces cellules librent des mdiateurs varis contenus dans des granules (principalement l'histamine) ou synthtiss partir des phospholipides membranaires (leucotrines, PAF-acter) qui sont responsables de la phase aigu, caractrise par une vasodilatation, avec dme et hyperscrtion muqueuse, et une contraction des muscles lisses (en particulier, bronchoconstriction). Ces effets, et leurs mdiateurs, sont les cibles des principaux traitements symptomatiques de l'allergie (antihistaminiques, antileucotrines, antidgranulants du mastocyte, bta-stimulants). Les mastocytes librent galement des chimiokines et des cytokines qui contribuent au recrutement d'effecteurs secondaires dont les osinophiles ; la phase inflammatoire est due au recrutement local d'osinophiles mais galement de macrophages, secondaire la libration de cytokines et de chimiokines par les lymphocytes T CD4, les mastocytes et les basophiles. Cette deuxime phase survient quelques heures aprs la premire. Son expression clinique est inconstante.
IV.3
AUTRES MECANISMES
La dermatite de contact est en relation avec une hypersensibilit retarde, vis--vis d'une petite molcule de type haptne, qui met en jeu une phase effectrice cytotoxique, o interviennent principalement les lymphocytes T CD8 (cf. Item 114 : dermatite de contact : http://umvf.univ-nantes.fr/immunologie/enseignement/immuno_114b/site/html/1.html).
Dans la dermatite atopique, la mise en uvre des mcanismes gnraux IgE-dpendants s'ajoute un mcanisme local d'hypersensibilit retarde cutane, o l'allergne, protique, prsent par les cellules de Langerhans de la peau aux lymphocytes T est en quelque sorte concentr par la prsence d'IgE la surface de ces cellules.
V LA DEMARCHE DIAGNOSTIQUE
V.1 DIAGNOSTIC DE MALADIE ATOPIQUE (ALLERGIE HYPERSENSIBILITE IMMEDIATE, IGE-DEPENDANTE) Les signes cliniques sont souvent vocateurs : conjonctivite allergique, rhinite allergique, asthme, manifestations cutanes type d'eczma de contact, de dermatite atopique, manifestations systmiques type d'urticaire ou d'dme de Quincke. Les signes cliniques sont parfois peu spcifiques : sinusites allergiques. Il faut alors rechercher un paississement en cadre de la muqueuse la radio des sinus ; diarrhe, vomissement. Il faut alors rechercher des signes associs : urticaire, dermatite atopique chez l'enfant ou prurit des lvres et/ou du palais, frquent chez l'adulte en cas d'allergie alimentaire ; manifestation systmique type de malaise. La connaissance d'un terrain atopique personnel ou familial doit inciter voquer l'allergie, et rechercher la consommation d'un aliment l'origine d'une raction croise, ou la prise d'un mdicament. Des signes d'accompagnement sont rechercher l'interrogatoire pour conforter le diagnostic : prurit, chronologie : maladie chronique voluant par pousses (favorises l'environnement et le stress), dbutant souvent dans la petite enfance, pas DE TYPE
survenue des symptmes quelques minutes (phase aigu), plus rarement quelques heures (phase inflammatoire), aprs l'exposition l'allergne et non influence par la quantit d'allergne (de faibles quantits suffisent), histoire personnelle et familiale d'atopie (1/3 des enfants ns de mre atopique sont eux-mmes atopiques).
V.2 IMPUTATION DE L'ALLERGENE STRATEGIE DE L'INTERROGATOIRE L'imputation des manifestations cliniques un ou plusieurs allergnes se fait le plus souvent l'interrogatoire qui doit tre rigoureux et dont les objectifs sont : de faire le diagnostic : l'interrogatoire est un lment majeur pour le diagnostic, d'valuer le retentissement sur la qualit de vie, d'imputer les manifestations allergiques un ou plusieurs allergnes, de dgager une stratgie thrapeutique (viction de l'allergne) et prventive (viter les facteurs sensibilisants).
Mthode : l'anamnse familiale rvle un terrain atopique (lment essentiel pour le diagnostic), et permet une prise en charge globale des membres atteints dans la famille, l'identification prcise de toutes les manifestations allergiques (actuelles et anciennes) : rhinite et/ou conjonctivite allergique et/ou asthme (ou bronchite asthmatiforme chez l'enfant) et/ou cutane (dermatite atopique) et/ou systmique (urticaire, dme de Quincke, malaise) et/ou digestive ; leur ordre chronologique d'apparition et ventuellement de disparition, la recherche des signes de gravit dont : dure, frquence, intensit des manifestations, retentissement sur l'activit et l'humeur, manifestations systmiques en particulier malaise et/ou accs de pleur exposant au risque de choc.
L'identification de l'allergne en cause est oriente par : le contexte de survenue : l'intrieur, l'extrieur, au cours de la vie prive, de la vie professionnelle, des loisirs, l'influence des saisons, la notion d'exposition : aux pneumallergnes dont les plus frquents sont : poussire (acariens), animaux domestiques (chat ++, chien, cobaye, autre), pollen, autres ; la notion d'exposition : aux trophallergnes dont les plus frquents sont : chez l'enfant : lait, blanc d'uf, crales, arachides, autres, chez l'adulte : poisson, crustac, groupe latex (banane, melon, kiwi, avocat), lgumes, fruits, autres
L'imputation d'un allergne est facile lorsqu'on a la squence : exposition = manifestation ; viction = amlioration voire gurison ; rexposition = rechute (unit d'action, de temps, de lieu). Elle peut tre plus difficile en cas d'allergies croises (acarien / escargots ; latex / kiwi ; bouleau / pomme ; moisissure des aliments prims / roquefort). La stratgie de prvention sera aide par la recherche de causes sensibilisantes : l'intrieur : atmosphre confine, poussire, chauffage excessif, humidit, tapis, moquette (favorise la multiplication des acariens) ; des conseillers mdicaux en environnement sont dsormais forms pour aider l'enqute diagnostique et pratiquer des tests mettant en vidence qualitativement et quantitativement l'exposition du patient aux allergnes, qu'ils soient communs (acariens) ou non (plantes d'appartement, bois exotiques, produits mnagers ou de bricolage inhabituels) ; l'extrieur : l'exposition au soleil (UV), la chaleur ; les efforts physiques, les sensibilisations ; au travail : l'exposition aux allergnes tels que farine, latex, matire plastique, rsine, peinture, mdicaments, mtaux, cosmtiques, autres ne peut pas toujours tre vite mais doit tre repre (le mdecin du travail est un alli prcieux pour le diagnostic !).
La tenue d'un cahier (alimentaire, environnemental, comportemental) par le patient luimme, qui met en relation les symptmes avec des causes potentiellement allergniques ou favorisantes peut aider au diagnostic, en particulier dans le cadre de l'allergie alimentaire. Une ditticienne peut contribuer analyser ce cahier, pour reprer des aliments ou additifs masqus, et identifier des dsquilibres alimentaires susceptibles de favoriser une histamino-libration.
V.3 EXAMENS COMPLEMENTAIRES V.3.1 Tests in vivo V.3.1.1 Tests cutans Les Prick-tests sont les plus utiliss.
Indications Les prick-tests ne sont pas faits systmatiquement. Ils sont rservs aux malades priori monoou pauci-sensibiliss chez lesquels une viction (ventuellement une dsensibilisation) est envisage, et sont la base du diagnostic allergologique. Ils sont raliss en utilisant une batterie standard, qui utilise les allergnes les plus frquents dans la population de la rgion considre, et en testant par ailleurs spcifiquement les allergnes reprs par l'interrogatoire.
Contre-indications Grossesse, nourrisson (ventuellement enfant jusqu' l'ge de 3 ans), dermatite atopique en pousse, infection cutane, antcdents de manifestations systmiques graves, prise mdicamenteuse risquant d'altrer le rsultat ou de rendre le test dangereux ;
antihistaminique : responsable de faux ngatifs, ils doivent tre arrts 3 jours avant le test ; corticodes : ils sont souvent compatibles avec des tests correctement interprtables, mais le test est ininterprtable en cas de ngativit ; immunosuppresseurs ; certains mdicaments psychotropes qui diminuent la raction cutane, btabloquants, qui peuvent tre l'origine
de raction syndromique voire systmique, aux concentrations utilises habituellement sans danger chez les sujets non traits).
Mthode Une goutte de solution allergnique est applique sur la peau (face antrieure de l'avantbras). Sa pntration transcutane est assure l'aide d'une aiguille standardise pntrant le derme travers la goutte sans faire saigner. La solution antignique consiste en des prparations standardises lyophilises dilues au 1/20 ou 1/50. On utilise en premire intention un mlange d'allergnes majeurs contenant des allergnes connus pour tre frquents dans la rgion. L'interprtation se fait imprativement par rapport un tmoin ngatif (solvant) et un tmoin positif (histamine ou phosphate de codine). On mesure la papule d'une part et l'rythme adjacent d'autre part 10 15 minutes aprs l'injection (mesure des plus petit et plus grand diamtre). La raction prcoce disparat en quelques minutes. Une raction plus tardive (4 5 heures) peut apparatre ultrieurement. Une positivit (papule > 3 mm de diamtre) unique ou multiple peut tre interprte comme le tmoin d'un terrain atopique mais ne signifie pas toujours que le ou les allergnes sont responsables des manifestations cliniques (positivit chez 10 20 % des sujets sans manifestations allergiques) : la pertinence du test, c'est--dire la relation de la positivit du test avec les manifestations cliniques doit toujours tre soigneusement analyse. Leur intrt avant l'ge de 3 ans est discut en raison de faux-ngatifs possibles contreindiqus avant l'ge de 1 an (ininterprtable).
V.3.1.2 Les intradermo-ractions Elles tendent tre remplaces par les prick-tests, mieux accepts, sans danger et souvent d'excellente valeur diagnostique. Elles gardent une place dans le diagnostic de l'allergie aux venins d'hymnoptre, et de l'allergie aux mdicaments, en milieu hospitalier.
V.3.1.3 Les patch tests Ils n'explorent pas le mme type de raction immunologique que les prick-tests et les intradermo-ractions, dont la lecture est faite quelques minutes aprs leur ralisation
puisqu'ils explorent l'hypersensibilit immdiate. Les patch-tests explorent au contraire (et reproduisent les lsions de) l'hypersensibilit retarde, et sont lus au minimum deux jours aprs leur ralisation. Dans l'eczma de contact, on utilise une batterie d'allergnes chimiques standardiss, dilus dans la vaseline, appliqus sur la peau, sous occlusion, qui permettent d'identifier le(s) allergne(s) responsable(s) de la dermatite. Des allergnes spcifiques au patient (produits utiliss dans la vie domestique ou professionnelle) peuvent tre ajouts cette batterie si l'interrogatoire le suggre. Dans la dermatite atopique, les allergnes protiques (pneumallergnes et trophallergnes) peuvent tre tests de cette faon, pour valuer la responsabilit de ces allergnes dans la gense de la dermatite, et guider une ventuelle viction si elle parait utile. La lecture 48 heures, renouveler ventuellement 72 et 96 heures, est interprter en fonction du contexte clinique (faux positifs et faux ngatifs possibles). L encore, l'analyse de la pertinence du test est essentielle. Ces tests peuvent, comme les prick-tests tre pratiqus tout ge, y compris chez des nourrissons et de jeunes enfants ; dans ce cas, la batterie standard est adapte cette situation particulire.
V.3.1.4 Tests de provocation (en milieu hospitalier par des quipes spcialises) Moins utiliss, ils reproduisent minima les symptmes en introduisant l'allergne par la voie naturellement sensibilisante (respiratoire, digestive). Le consentement clair du patient est ncessaire. Une surveillance stricte s'impose. Il peut s'agir de test de provocation nasale (avec rhinomanomtrie), bronchique, alvolaire (rarement), conjonctivale et digestive. Les tests de provocation respiratoire ralistes peuvent se rvler indispensables quand il s'agit de prouver la responsabilit d'un allergne professionnel.
V.3.2 Tests in vitro Ils ne doivent pas tre systmatiques. Ils sont indiqus en cas de : contre-indication de tests cutans (lsions eczmateuses de l'avant-bras, antcdent ou risque de choc, risque de dclenchement d'un asthme, d'un choc difficult d'interprtation des tests cutans (traitement par des corticodes ou antihistaminiques) pour affirmer un diagnostic prcis avant une dsensibilisation ou une viction.
V.3.2.1 Les dosages des IgE sriques totales Ils ont peu d'intrt en allergologie, car les causes d'lvation des IgE sont multiples, et de nombreux patients allergiques ont des taux sriques d'IgE normaux. Ils permettent ventuellement de reprer les patients atopiques (taux excdant la limite suprieure de la normale dont la valeur est donne par le laboratoire, (les valeurs moyennes normales sont de 100-150 units internationales (UI)/ml chez l'adulte. Ces valeurs sont plus basses chez l'enfant.
Valeurs normales en units (KU/l ou UI/ml)ge de l'enfant < 10 < 20 < 40 < 80 < 100 < 150 6 mois 1 an 2 ans 4 ans 6 ans 10 ans
Une lvation des IgE totales sriques (non spcifiques) doit tre interprter avec la plus grande prudence (20 % des individus sans manifestation allergique un taux d'IgE > 150 UI/ml et 20 % des individus allergiques ont un taux < 150 UI/l). Une lvation des IgE totales sriques s'observent dans d'autres cadres pathologiques : parasitoses, dficit immunitaire (Buckley), mylome IgE (rare), sarcodose, lymphomes, certaines infections virales (EBV, CMV), champignons (aspergillose). La recherche du terrain atopique est plus sensible et plus spcifique en utilisant des tests multi-allergniques dtectant les IgE spcifiques aux allergnes environnementaux les plus courants (Type Phadiatop). L encore, un test positif ne fait pas un diagnostic d'allergie, et
un test ngatif n'limine pas l'allergie chez le patient test (allergne rellement en cause chez le patient absent du mlange test, en trop faible quantit).
V.3.2.2 Les recherches d'IgE spcifiques Il est possible de tester plus de 500 allergnes diffrents ; il n'est pas question de rechercher les IgE sriques vis--vis de tous ces allergnes ; le nombre de dosage est d'ailleurs limit pour leur remboursement : l'orientation diagnostique par l'anamnse, et les tests cutans ventuellement, est primordiale ; ces analyses sont prconises dans les mmes indications que les tests cutans et lorsque ceux-ci sont contre-indiqus ; dans certains cas ils peuvent complter les tests cutans, en particulier lorsqu'une valuation plus quantitative de la sensibilisation est ncessaire, pour guider le choix d'une immunothrapie spcifique, par exemple. Dans un premier temps il est conseill d'utiliser des mlanges : des pneumallergnes les plus frquents (pollens et poussires de maison, acariens, moisissures, levures, chats) et/ou des trophallergnes les plus frquents (lait, uf, arachide, soja, bl, poisson). Dans un deuxime temps, des tests plus spcifiques vis--vis d'un groupe d'allergnes (protines du lait de vache) ou d'un allergne (casine ou btalactoglobuline par exemple) peuvent tre prconis. Les rsultats sont donns en units et en classes de positivit.
Units (UI/ml ou Classe KU/l) indtectable 0,35 0,75 0,75 3,5 3,5 17,5 > 17,5 Classe 0 Classe I Classe II Classe III Classe IV
Interprtation faux ngatifs possible (dpend de l'allergne test) surtout chez les nourrissons faux positifs possible (plus de 20 % des cas) compatible avec une sensibilisation sans manifestation pathologique (20 %) allergie trs vraisemblable cet allergne (> 90 %) allergie trs vraisemblable possiblement dfinitive (valeur pronostique des rsultats quantitatifs du test)
L'interprtation de ces dosages doit tenir compte de la mthode utilise (et de la marque du dosage) ; deux rsultats obtenus avec des techniques de dosage diffrentes ne sont pas comparables et si le suivi d'un patient s'impose, il doit tre ralis avec le mme type de test.
VI
VI.1
PRINCIPE DU TRAITEMENT
L'EVICTION
Le traitement de ces affections repose sur l'viction de l'allergne en cause et la prophylaxie des expositions aux autres allergnes : conseiller l'viction de(s) allergne(s) aprs les avoir identifis et prodiguer des conseils pour rendre l'environnement mois sensibilisant, contrler l'environnement : les acariens : l'intrieur : entretien de la literie, prohiber les oreillers, coussins, avec des plumes, favoriser un intrieur sobre (limiter les fauteuils style confortables, les tapis, les moquettes, etc.), favoriser une hydromtrie normale (viter l'humidit), le renouvellement de l'air, les tempratures intrieures n'excdant pas 20-22C avec si possible des variations thermiques (baisse de la temprature la nuit) ; les animaux domestiques : il n'est pas toujours possible de demander un enfant de se sparer d'un animal domestique, il faut viter la prsence d'animaux (chats) dans les chambres d'enfant, favoriser les zones rserves aux enfants et d'autres rserves aux animaux ; les pollens : tenir compte des calendriers polliniques, limiter les accs des espaces verts non entretenus ; les allergnes professionnels : se rfrer au tableau des maladies professionnelles, collaborer avec le mdecin du travail pour un ventuel changement de poste.
VI.2
LA PHARMACOTHERAPIE
Traitements majeurs Les corticodes sont efficaces sur la majorit des manifestations atopiques incluant asthme, rhinite allergique, conjonctivites allergiques et dermatite atopique. Leur mode d'action consiste en : une fixation sur des rcepteurs cytosoliques, une translocation nuclaire, une inhibition de transcription (dont celle des gnes de cytokines).
Ils ne sont pas toujours efficaces sur l'eczma de contact, en particulier quand l'allergne reste en contact avec la peau, ou vis--vis d'allergnes trs sensibilisants. Ils agissent sur tous les signes de l'inflammation : dme, rythme et prurit. Cependant, leur utilisation est limite par les effets secondaires indsirables. Leur principale utilisation est sous forme d'application locale, cutane, en crmes et pommades, principalement dans la dermatite atopique (cf. Item 114 : Dermatite atopique : http://umvf.univ-nantes.fr/immunologie/enseignement/immuno_114c/site/html/1.html) ; nasale, en gouttes et nbuliseurs, o on les associe aux antihistaminiques par voie gnrale, pour la prise en charge de la rhinite allergique ; bronchique, sous forme de spray ou d'arosols, dans l'asthme. Les utilisations par voie gnrale ont des indications prcises (voir cours suivants). En urgence, ils sont utiliss par voie sous-cutane, intramusculaire ou intraveineuse, pour traiter les manifestations dmateuses (dme facial, dme de la glotte), urticariennes gnralises, et pour prvenir la phase secondaire de l'anaphylaxie. Ce ne sont pas des mdicaments du choc anaphylactique, o l'adrnaline est formellement indique. Ils sont contre-indiqus en cas d'infections virales et doivent tre associs des antibiotiques en cas de surinfections bactriennes ou des antifongiques en cas de surinfections par des champignons. Les antihistaminiques sont efficaces principalement, administrs per os, sur les rhinites et conjonctivites, l'urticaire, et les phnomnes dmateux allergiques en application locale. Seuls les anti-rcepteurs H1 de l'histamine sont actifs dans les pathologies allergiques ; les anti-H2 ont parfois t proposs en association, mais leur activit n'a jamais t formellement dmontre dans cette indication. Les antihistaminiques ont un effet vasoconstricteur et antiprurigineux. Leur action est immdiate. Les antihistaminiques de premire gnration avaient d'importants effets sdatifs ; cet effet secondaire a t trs
attnu dans les produits de deuxime gnration, et n'est souvent pas dtectable dans ceux de troisime gnration. L'utilisation des antihistaminiques par voie parentrale (en gnral de deuxime gnration) a sa place, comme celle des corticodes, dans les phnomnes dmateux et urticariens gnraliss vus en urgence. Les autres anti-mdiateurs : les antileucotrines ont dsormais une AMM en France, dans l'asthme. Ils peuvent tre utiles en cas de rsistance aux traitements plus conventionnels de l'asthme ; certains patients sont de bons rpondeurs , certains autres semblent relativement rfractaires leur action.
VI.3
AUTRES TRAITEMENTS
Les broncho-dilatateurs (bta-agonistes) ont des indications dans l'asthme et dans les bronchospasmes des ractions anaphylactiques. Les anticholinergiques peuvent tre prescrits en cas de rhinite allergique ; ils induisent cependant une accoutumance et ne doivent tre utiliss que ponctuellement. Les cromones, qui agissent comme stabilisateurs de la membrane mastocytaire et antidgranulants, ont des actions limites, en administration locale (nasale, oculaire, dans le rhume des foins, principalement ; bronchique, pour la prvention de l'asthme d'effort), ou par voie digestive, dans certains cas d'allergie alimentaire. L'pinphrine (adrnaline), alpha-bta-agoniste d'action rapide, par voie intramusculaire ou intraveineuse, constitue le traitement de base des chocs dans les ractions anaphylactiques. Elle est maintenant disponible (et rembourse) sous forme de seringue ou de stylo autoinjectable, utilisables dans les trousses d'urgence pour les patients menacs de chocs anaphylactiques itratifs.
VI.4
L'IMMUNOTHERAPIE DESENSIBILISATION, APPELE SPECIFIQUE D'ALLERGENE)
(ANCIENNEMENT PLUS RECEMMENT
APPELE VACCINATION
Elle consiste en l'injection sous-cutane, de faon rpte, de faibles doses d'allergnes purifis. Ses indications ont t limites au cours des dernires dcennies en raison de ses effets secondaires d'une part et des progrs des mthodes prventives et de la pharmacothrapie d'autre part. Cette mthode connat nanmoins une priode de rhabilitation face la purification (et/ou au clonage) des allergnes, l'utilisation d'allergnes modifis limitant les effets secondaires et l'utilisation d'essais thrapeutiques contrls.
Ses indications effectives sont actuellement limites : au venin d'hymnoptre (gupes surtout) : dans ce cas, son efficacit est remarquable (plus de 95 % de bons rsultats), et l'induction de l'immunothrapie peut tre ralise, sous contrle mdical strict, en quelques heures, ne ncessitant pas d'hospitalisation (technique rush ) ; aux acariens, aux pollens, chez des patients monoou pauci-sensibiliss. Les poils d'animaux (chats) et certaines moisissures peuvent aussi tre utiliss, mais les rsultats aussi bien que la tolrance au traitement sont plus mdiocres. Des essais cliniques sont en cours pour une immunothrapie des allergies alimentaires, mais l'application clinique en routine n'est pas encore valide. Les techniques d'immunothrapie sublinguale/orale commencent tre valides par des tudes contrles. Leur pratique risque de modifier l'utilisation de l'immunothrapie dans les annes venir. L'immunothrapie n'a pas de place actuellement dans le traitement des hypersensibilits retardes de contact.
VI.5
PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES
Elles sont bases sur une meilleure connaissance de la physiopathologie des maladies allergiques. Elles se dveloppent dans 2 directions : une optimisation de l'immunothrapie spcifique, en utilisant des allergnes recombinants, et ou en adjoignant l'allergne un adjuvant destin moduler la rponse immunitaire (comme les motifs immunostimulants CpG) ; une modulation de la rponse immunitaire, par des cytokines et des anti-cytokines, ou par des anti-IgE. Aucune n'a cependant encore atteint le stade d'application clinique malgr de multiples essais thrapeutiques.
VII LECTURES RECOMMANDEES

Barnes PJ. Therapeutic strategies for allergic diseases. Nature. 25 novembre 1999 ; 402 (suppl 6760) : B31B38. Cookson W. The alliance of genes and environment in asthma and allergy. Nature. 25 novembre 1999 ; 402 (suppl 6760) : B2B4.
Corry DB, Kheradmend F. Induction and regulation of the IgE response. Nature. 25 novembre 1999 ; 402 (suppl 6760): 18-23. Delman DCA, Casale TB, Corren J. Manual of allergy and immunology. 4e d. Philadelphie : Lippincott Williams and Wilkins ; 2002. Grevers G, Rocken M. Atlas de poche d'allergologie. Paris : Flammarion Mdecine/Sciences ; 2002. Holgate ST. The epidemic of allergy and asthma. Nature. 25 novembre 1999 ; 402 (suppl 6760) : B2B4. Holt PG, Macambas C, Stumbles PA, Sly PD. The role of allergy in the development of asthma. Nature. 25 novembre 1999 ; 402 (suppl 6760). Homberg JC. Chapitre 5-7 : maladies allergiques. In : Immunologie mdicale. Paris : Estem ; 2001. P. 103-117. Mackay IR, Rosen FS. Allergy and allergic diseases. The New England Journal of Medicine. 4 janvier 2001 ; 344 (1) : 3037. Molina C. L'allergie l'aube du troisime millnaire. Montrouge : John Libbey Eurotext ; 1995. 204 p. (Mdecine-Sciences Slection).
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE
Barnes PJ. : Therapeutic strategies for allergic diseases. Nature. 25 novembre 1999 ; 402 (suppl 6760) : B31B38. Cookson W. : The alliance of genes and environment in asthma and allergy. Nature. 25 novembre 1999 ; 402 (suppl 6760) : B2B4. Corry DB, Kheradmend F. : Induction and regulation of the IgE response. Nature. 25 novembre 1999 ; 402 (suppl 6760): 18-23. Delman DCA, Casale TB, Corren J. : Manual of allergy and immunology. 4e d. Philadelphie : Lippincott Williams and Wilkins ; 2002. Grevers G, Rocken M. : Atlas de poche d'allergologie. Paris : Flammarion Mdecine/Sciences ; 2002. Holgate ST. : The epidemic of allergy and asthma. Nature. 25 novembre 1999 ; 402 (suppl 6760) : B2B4.
Holt PG, Macambas C, Stumbles PA, Sly PD. : The role of allergy in the development of asthma. Nature. 25 novembre 1999 ; 402 (suppl 6760). Homberg JC. : Chapitre 5-7 : maladies allergiques. In : Immunologie mdicale. Paris : Estem ; 2001. P. 103-117. Mackay IR, Rosen FS. : Allergy and allergic diseases. The New England Journal of Medicine. 4 janvier 2001 ; 344 (1) : 3037. Molina C. : L'allergie l'aube du troisime millnaire. Montrouge : John Libbey Eurotext ; 1995. 204 p. (Mdecine-Sciences Slection).
Item 114 : Urticaire et dme de Quincke : diagnostic, tiologie, traitement

2010-2011
Table des matires

OBJECTIFS ......................................................................................................................................... 4 INTRODUCTION................................................................................................................................ 4 I I.1 I.2 II Physiopathologie ......................................................................................................................... 4 Les urticaires immunologiques ......................................................................................... 4 Les urticaires non immunologiques ................................................................................. 5 Diagnostic .................................................................................................................................... 6 II.1 II.2 II.3 II.3.1 II.3.2 II.3.3 Urticaire superficielle.................................................................................................... 6 Urticaire profonde......................................................................................................... 6 Formes cliniques ............................................................................................................ 7 Manifestations associes...................................................................................... 7 Variantes morphologiques .................................................................................. 7 Formes volutives ................................................................................................ 7 Urticaire aigu ....................................................................................... 7 Urticaire chronique ............................................................................... 9
II.3.3.1 II.3.3.2 II.3.4
Le syndrome de vascularite urticarienne .......................................................... 9 Particularits cliniques cutanes.......................................................... 9 Signes histologiques............................................................................... 9 Signes cliniques associs ..................................................................... 10 Signes biologiques ............................................................................... 10
II.3.4.1 II.3.4.2 II.3.4.3 II.3.4.4 III IV
Diagnostic diffrentiel .............................................................................................................. 10 Diagnostic tiologique............................................................................................................... 10 IV.1 IV.2 Explorations spcifiques ....................................................................................... 11 Principales causes d'urticaire..................................................................................... 11
IV.2.1 Urticaires physiques .......................................................................................... 11 IV.2.1.1 IV.2.1.2 IV.2.1.3 Le dermographisme ............................................................................ 11 L'urticaire cholinergique.................................................................... 11 L'urticaire retarde la pression ...................................................... 12
IV.2.1.4 IV.2.1.5 IV.2.1.6
L'urticaire au froid ............................................................................. 12 L'urticaire aquagnique ..................................................................... 12 L'urticaire solaire ................................................................................ 12
IV.2.2 Urticaires alimentaires ...................................................................................... 13 IV.2.3 Urticaires mdicamenteuses ............................................................................. 13 IV.2.4 Urticaires de contact ......................................................................................... 14 IV.2.5 Urticaires de cause infectieuse.......................................................................... 14 IV.2.6 Urticaires et dysthyrodie ................................................................................. 14 IV.2.7 Urticaires d'environnement .............................................................................. 15 IV.2.8 Urticaires idiopathiques .................................................................................... 15 IV.3 V dme angioneurotique hrditaire ......................................................................... 15
Traitement ................................................................................................................................. 16 V.1 V.1.1 Traitements symptomatiques ..................................................................................... 16 Mdicaments diminuant la synthse d'histamine ou bloquant ses effets en
agissant comme inhibiteurs comptitifs sur les rcepteurs H1 (les plus frquents) .. 16 V.1.2 V.2 V.2.1 V.2.2 V.2.3 V.2.4 V.2.5 V.2.6 VI Mdicaments bloquant la dgranulation des mastocytes .............................. 17 Indications.................................................................................................................... 17 L'urticaire aigu superficielle isole ................................................................ 17 L'urticaire chronique ou rcidivante idiopathique .................................. 17 L'urticaire mdicamenteuse ............................................................................. 18 L'dme de Quincke ......................................................................................... 18 Le choc anaphylactique..................................................................................... 18 L'dme angioneurotique hrditaire ............................................................ 18
Annexes ................................................................................................ Erreur ! Signet non dfini.
Recommandation ......................................................................................... Erreur ! Signet non dfini.
OBJECTIFS
ENC : Diagnostiquer une allergie cutano-muqueuse aigu et/ou chronique chez lenfant et chez ladulte. Argumenter lattitude thrapeutique et planifier le suivi du patient.
INTRODUCTION
L'urticaire, terme fminin venant du mot latin urtica signifiant ortie , est une dermatose inflammatoire frquente. Son diagnostic est en gnral facile : il repose sur l'interrogatoire et l'examen clinique. L'urticaire peut tre aigu, chronique ou rcidivante. Il s'agit d'un syndrome dont les causes sont multiples, parfois intriques dans les formes chroniques, ce qui rend la dmarche tiologique difficile et souvent dcevante.
PHYSIOPATHOLOGIE
La lsion d'urticaire correspond un dme dermique (urticaire superficielle) ou dermohypodermique (urticaire profonde) d une vasodilatation avec augmentation de la permabilit capillaire conscutive un afflux de mdiateurs inflammatoires. On distingue classiquement 2 grands types d'urticaires : les urticaires immunologiques qui dpendent essentiellement de la synthse d'anticorps de type IgE (et/ou d'IgG4) et les urticaires non immunologiques, les plus frquentes, totalement indpendantes d'une rponse immunitaire humorale ou cellulaire spcifique.
I.1 LES URTICAIRES IMMUNOLOGIQUES Les ractions de type I au cours des urticaires immunologiques sont de trs loin les plus frquentes : aprs une sensibilisation un antigne au cours de laquelle le systme immunitaire a gnr des IgE spcifiques de l'antigne (allergne), les IgE se sont fixes par leur fragment Fc aux rcepteurs de haute affinit RFceI prsents en nombre lev sur les mastocytes et les basophiles et en nombre plus rduit sur les macrophages et les polynuclaires osinophiles. Les IgE se sont galement fixes aux rcepteurs de faible
affinit RFceII (CD23) des polynuclaires osinophiles, des plaquettes, des macrophages, cellules de Langerhans et lymphocytes B. Le rle des rcepteurs de forte affinit (RFceI) est majeur et essentiel au cours de l'urticaire immunologique. Les IgE plasmatiques ont une faible concentration (100 200 ng/ml) et une courte dure de vie (2 3 jours). Par contre, ces IgE peuvent persister plusieurs mois fixes aux rcepteurs de haute affinit des mastocytes du tissu conjonctif et des muqueuses. Aprs pntration de l'allergne par voie transcutane, arienne ou digestive, celui-ci se fixe sur les IgE spcifiques ce qui provoque une agrgation des IgE de surface et cre ainsi un dimre de 2 rcepteurs (haute +++ et faible + affinit) aux IgE. Pour cela il faut que l'allergne soit au moins divalent. La dimrisation de rcepteurs entrane l'activation des cellules et la libration des mdiateurs. Les ractions de type II font intervenir des anticorps anti-IgE ou anti- RFceI qui permettent aussi la dimrisation des rcepteurs. Les ractions de type III sont dues la fixation de complexes immuns sur les RFcg prsents sur les mastocytes ou bien de C3a et C5a sur leurs rcepteurs, ce qui active la dgranulation mastocytaire. Enfin, les mastocytes peuvent se comporter comme de vritables cellules prsentatrices de l'antigne aux lymphocytes T et ainsi orienter la rponse immunitaire cellulaire vers une rponse de type Th2.
I.2 LES URTICAIRES NON IMMUNOLOGIQUES Au cours des urticaires non immunologiques, le mode d'activation cellulaire est diffrent. En effet, les agents actifs tels que des substances endognes comme les mdiateurs du systme nerveux vgtatif, la substance P (et divers autres neuropeptides), des anaphylatoxines du complment (C3a et C5a), de chimiokines (MCP-1,2,3,4 MIP-1a, RANTES, IL-8), ou bien des substances exognes appeles histamino-libratrices (lectines, polymyxine, codine, anesthsiques, venins) agissent directement sur les cellules endothliales ou stimulent de manire non spcifique les mastocytes et basophiles qui possdent leur surface de multiples rcepteurs. La fixation de ces mdiateurs aux mastocytes peut galement potentialiser un stimulus de dgradation en relation avec un mcanisme immunologique, ce qui explique que souvent des circonstances associes dclenchent ou exacerbent les pousses d'urticaire. Certaines urticaires non immunologiques ne mettent pas en jeu les mastocytes mais sont en relation avec le passage anormal d'histamine au travers de la muqueuse intestinale, que l'histamine soit dj contenue en excs dans l'aliment ingr (certaines conserves de
poisson, certains fromages) ou produite dans la lumire intestinale partir de composants prsents dans l'aliment (fraises). Que l'urticaire soit immunologique ou non, la phase effectrice de la raction urticarienne va se dcomposer en 2 tapes : l'tape prcoce o dominent les effets des mdiateurs primaires : histamine, leucotrines, prostaglandines, cytokines et chimiokines synthtises par les mastocytes ; l'tape tardive mdie par des mdiateurs toxiques librs par l'infiltrat inflammatoire secondaire compos essentiellement de polynuclaires neutrophiles et osinophiles et de monocytes contrlant la dure et l'intensit de l'inflammation.
II DIAGNOSTIC
II.1 URTICAIRE SUPERFICIELLE Il s'agit de la forme commune dans laquelle l'dme est dermique. Le diagnostic clinique est en gnral facile. Les lsions sont des papules ou plaques rythmateuses ou roses, dmateuses bords nets. Elles sont fugaces (disparaissant en moins de 24 heures), rcidivantes, migratrices et prurigineuses. Les lsions de grattage sont cependant rares. Le nombre, la taille et la forme des lments sont extrmement variables. Les lsions sont parfois absentes au moment de la consultation, mais l'interrogatoire retrouve ces caractristiques cliniques. La biopsie cutane n'est jamais ncessaire au diagnostic. Elle n'est justifie qu'en cas de suspicion de vascularite urticarienne.
II.2 URTICAIRE PROFONDE Il s'agit de l'angio-dme (dme de Quincke quand atteinte faciale) dans lequel l'dme est hypodermique. Il peut toucher la peau ou les muqueuses et peut tre isol ou associ une urticaire superficielle, aigu ou chronique. La lsion est une tumfaction ferme, mal limite, ni rythmateuse ni prurigineuse, qui provoque une sensation de tension douloureuse et de cuisson. La localisation aux muqueuses de la sphre oro-larynge conditionne le pronostic. L'apparition d'une dysphonie et d'une hyper-salivation par troubles de la dglutition sont des signes d'alarme qui peuvent prcder l'asphyxie si l'dme sige sur la glotte. L'dme de Quincke peut tre le signe inaugural d'un choc anaphylactique. En cas d'dme muqueux intestinal, les douleurs peuvent simuler une urgence chirurgicale et tre l'origine de laparotomies inutiles.
II.3 FORMES CLINIQUES II.3.1 Manifestations associes Une hyperthermie modre, des douleurs abdominales ou des arthralgies peuvent tre associes tant dans l'urticaire superficielle que profonde, surtout dans les formes profuses.
II.3.2 Variantes morphologiques Formes figures : secondaires la gurison centrale et l'extension centrifuge des plaques. La taille des anneaux ou des arcs de cercle ainsi forms peut tre trs variable. Elles sont plus volontiers associes une tiologie mdicamenteuse. Vsiculo-bulleuses : rares mais possibles quand l'dme est trs important. Formes hmorragiques : exceptionnelles, dues l'extravasation d'hmaties et la libration de substances anticoagulantes. Formes purpuriques : d'emble ou secondaires au grattage. Micropapuleuses : vocatrices d'urticaire cholinergique.
II.3.3 Formes volutives II.3.3.1 Urticaire aigu Il s'agit le plus souvent d'un pisode unique et rapidement rsolutif. Aucun examen complmentaire n'est ncessaire. Il faut chercher par un interrogatoire patient, un lment dclenchant dans les heures ayant prcd l'ruption. Les mdicaments (tableau I) et certains aliments (tableau II) sont les principales causes d'urticaire aigu. Les urticaires rcidivantes sont dfinies par un intervalle libre long entre chaque pousse.
Tableau I : Principaux mdicaments responsables d'urticaires -lactamines Produits de contraste iods Anesthsiques gnraux Curare Srums et vaccins Codine et morphiniques AINS Acide actylsalicylique Vancomycine IEC
Tableau II : Principaux aliments causes d'urticaire Aliments allergisants Aliments histamino-librateurs ufs Fraise Arachide Lait de vache Poisson Chocolat Charcuterie Fromage Noisettes Fruits exotiques (kiwi) Olagineux (bl, soja, lentilles)
II.3.3.2 Urticaire chronique Les pousses, le plus souvent quotidiennes, voluent depuis plus de six semaines. L'interrogatoire et l'examen clinique restent les lments essentiels de la dmarche tiologique. Les bilans exhaustifs et systmatiques sont coteux et inutiles, la majorit des urticaires chroniques ne faisant pas leur preuve tiologique. Aprs chec d'un traitement antihistaminique bien conduit (posologie et dure suffisantes), un bilan minimum comprenant NFS et VS peut tre demand. Secondairement, la ralisation d'un bilan biologique plus exhaustif (protinurie, hmaturie, TSH, anticorps antithyrodiens, lectrophorse des protines sanguines, complment, anticorps antinuclaires, facteur rhumatode, cryoglobuline, srologie des hpatites) se justifie, en dehors d'un point d'appel clinique prcis, dans deux situations : urticaire commune associe un syndrome inflammatoire persistant, syndrome de vascularite urticarienne.
II.3.4 Le syndrome de vascularite urticarienne Il s'agit d'un syndrome anatomo-clinique, qui ne peut donc tre retenu qu'en prsence d'une urticaire chronique et d'une image histologique de vascularite.
II.3.4.1 Particularits cliniques cutanes Celles-ci sont vocatrices mais inconstantes. Elles doivent faire raliser une biopsie avec immunofluorescence directe (IFD). Les lments urticariens sont de petite taille, peu ou pas prurigineux, volontiers entours d'un halo de vasoconstriction et fixes (plus de 24 heures). Un purpura peut tre associ qui explique les traces pigmentes persistantes aprs disparition des lsions.
II.3.4.2 Signes histologiques Il existe une vascularite leucocytoclasique avec ncrose fibrinode des petits vaisseaux dermiques et non une simple turgescence des parois vasculaires. Par ailleurs, l'IFD, ngative dans l'urticaire commune, est ici positive avec dpts d'IgG, IgM et C3 dans la paroi des vaisseaux.
II.3.4.3 Signes cliniques associs Hyperthermie, arthralgies et troubles digestifs sont les plus frquents. Des manifestations pulmonaires, rnales, oculaires, neurologiques, rhumatologiques peuvent galement s'observer et conditionnent le pronostic.
II.3.4.4 Signes biologiques L'lvation de la VS est frquente. Une hypocomplmentmie (CH50, C1q, C4, C2) n'est trouve que dans la moiti des cas. La dcouverte d'autres anomalies, notamment immunologiques doit faire chercher une affection systmique qui peut apparatre secondairement, particulirement un lupus rythmateux.
III
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
La question se pose rarement car le diagnostic est en gnral vident. On peut parfois discuter : un eczma aigu du visage qui se distingue par l'absence de lsion muqueuse et surtout par le suintement qui ne s'observe jamais dans l'urticaire, une pemphigode au stade des placards urticariens pr-bulleux, une toxidermie maculo-papuleuse mais les lsions sont fixes, un exanthme viral, une maladie de Still qui se caractrise classiquement par une ruption fbrile tendance vesprale, maculeuse ou parfois urticarienne.
IV
DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE
L'interrogatoire est indispensable car il permet parfois de trouver une tiologie vidente : mdicament, aliment, contact, infection, piqre d'hymnoptre. Il doit tre approfondi et tablit galement la chronologie prcise de l'ruption par rapport aux repas, aux prises mdicamenteuses, aux activits, en particulier aux activits physiques et sportives.
IV.1
EXPLORATIONS SPECIFIQUES
Les tests de rintroduction in vivo de la substance suppose immunogne comportent un risque de choc anaphylactique. Ils ne doivent donc tre raliss qu'en milieu hospitalier, par des spcialistes disposant des moyens de faire face une telle raction. Ces tests ne doivent pas tre pratiqus chez des patients traits par btabloqueurs (qui aggraveraient le choc) ni chez des patients sous antihistaminiques qui seraient responsable de tests cutans faussement ngatifs. Pour certaines causes d'urticaire (urticaires allergiques vraies aux aliments, aux mdicaments) on peut s'aider de tests in vitro (dosage d'IgE spcifiques) ou in vivo (intradermo-raction, prick-tests, voire test de rintroduction en milieu hospitalier).
IV.2 IV.2.1
PRINCIPALES CAUSES D'URTICAIRE Urticaires physiques
Elles doivent tre cherches systmatiquement l'interrogatoire et confirmes par les tests physiques aprs arrt de tout traitement antihistaminique au moins une semaine auparavant. Au cours des urticaires physiques, l'histamine est le principal acteur de la raction.
IV.2.1.1 Le dermographisme Encore appel urticaire factice, il est dclench par la friction cutane. Il se traduit par des stries urticariennes en regard des lsions de grattage et peut tre reproduit par le frottement l'aide d'une pointe mousse. Le dermographisme peut tre isol ou associ une urticaire d'autre tiologie. De cause inconnue, son volution peut tre prolonge.
IV.2.1.2 L'urticaire cholinergique Elle se manifeste par de petites papules urticariennes de dure excdant rarement 30 minutes, sigeant principalement sur le tronc et dclenches par la chaleur, la sudation, les motions ou les efforts. L'intervention du systme nerveux et de neuropeptides comme la substance P, le CGRP (Calcitonine Gene Related Peptide), la somatostatine, les
cholcystokinines ainsi que le VIP (Vasoactif Intestinal Peptide) peuvent jouer un rle majeur dans l'induction ou la rgulation de l'inflammation.
IV.2.1.3 L'urticaire retarde la pression L'urticaire retarde la pression se traduit par un dme douloureux survenant le plus souvent trois douze heures aprs une forte pression (plante des pieds aprs une longue marche, fesses aprs une station assise prolonge, paume aprs le port d'un sac...). La dure d'volution est trs variable, allant de quelques semaines plusieurs annes. Le diagnostic est confirm par la reproduction de la lsion aprs le port d'un poids. La lecture du test doit tre tardive.
IV.2.1.4 L'urticaire au froid Elle touche typiquement les mains et le visage. Les circonstances dclenchantes sont varies : eau ou air froids, pluie, neige, baignade. Le test au glaon ou l'immersion du bras dans l'eau glace, ralise en milieu hospitalier, permet de reproduire la lsion. Cette urticaire est le plus souvent idiopathique, parfois lie une virose, mais doit faire chercher une cryoglobulinmie ou des agglutinines froides. Cette urticaire impose de prendre beaucoup de prcautions lors des baignades : risque d'hydrocution.
IV.2.1.5 L'urticaire aquagnique Elle est rare et reproduite par l'application sur le dos d'une compresse mouille temprature ambiante pendant trente minutes.
IV.2.1.6 L'urticaire solaire Rare, elle survient dans les premires minutes d'une exposition des zones habituellement couvertes et disparat en moins d'une heure aprs la mise l'ombre. Elle peut tre trs invalidante lorsque le seuil de dclenchement est bas et ncessite une prise en charge en milieu spcialis.
IV.2.2
Urticaires alimentaires
Parfois, il s'agit d'une allergie vraie, IgE dpendante comme c'est le cas avec les protines du lait de vache chez l'enfant, les ufs, les poissons et crustacs, la moutarde, l'arachide, le cleri, la pche, l'amande, le tournesol, l'orange, les noisettes, le kiwi, les fruits exotiques, le bl, les lentilles. L'urticaire survient rapidement aprs l'ingestion et la responsabilit de l'aliment doit tre mise en doute au-del d'un dlai de trois heures. De trs nombreux aliments mais galement additifs et conservateurs peuvent tre impliqus, le plus souvent par un mcanisme non immunologique : aliments histaminolibrateurs (fraises, chocolat) ou riches en histamine ou en tyramine (fromages ferments, charcuterie), consomms en grande quantit. Les urticaires dclenches par la consommation de fraises se voient particulirement chez l'enfant et disparaissent souvent avec l'ge. De vraies urticaires immunologiques IgE-dpendantes, vis--vis des allergnes de la fraise sont possibles mais trs exceptionnelles. L'interrogatoire, l'analyse du cahier alimentaire, le dosage des IgE spcifiques (RAST), les prick-tests, voire le test de rintroduction en milieu hospitalier doivent permettre de cibler le ou les aliments responsables et dbouchent sur l'viction dfinitive ou sur les corrections des dsquilibres alimentaires.
IV.2.3
Urticaires mdicamenteuses
Il s'agit d'une cause assez frquente d'urticaire aigu (Tableau I). Les lsions apparaissent dans les minutes ou les heures qui suivent la prise du mdicament et s'accompagnent souvent de signes systmiques. Tous les mdicaments peuvent tre en cause et ce quelles que soient leurs voies d'administration. Les urticaires mdicamenteuses sont peu sensibles aux diffrents traitements et sont de rsolution plus longue que les autres. De nouvelles lsions peuvent ainsi apparatre pendant plusieurs jours malgr l'arrt du mdicament responsable. Il faut distinguer les mdicaments qui interviennent par un mcanisme immunologique (allergie vraie) ncessitant donc une sensibilisation pralable de ceux qui sont histaminolibrateurs (pseudo-allergie). Dans la grande majorit des cas, l'urticaire mdicamenteuse est pseudo-allergique (aspirine, AINS, morphiniques, curares, produits de contraste iods, vancomycine,). Rarement, l'urticaire mdicamenteuse est allergique due des IgE spcifiques (pnicilline, curares, hypnotiques, produits de contraste iods); dans ce cas elle est associe des signes gnraux d'anaphylaxie (dme de Quincke, bronchospasme et choc). Certains mdicaments comme les antibiotiques, les curarisants ou les produits de contraste iods peuvent tre responsables des deux mcanismes.
Il faut signaler la survenue d'dme de Quincke chez 1 5 des patients prenant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), le plus souvent quelques jours aprs le dbut du traitement et contre-indiquant dfinitivement toutes les molcules de cette classe thrapeutique, bien que ce type d'accident soit pharmacologique. Il semble galement que la prise concomitante d'IEC puisse potentialiser l'effet dgranulant des allergnes sur les mastocytes.
IV.2.4
Urticaires de contact
Elles sont frquentes et peuvent, comme les prcdentes, tre de mcanisme immunologique (latex, aliments, mdicaments...) ou non immunologique (orties, mduses, chenilles processionnaires...). Les lsions apparaissent rapidement (moins de 30 minutes) au point de contact mais peuvent se gnraliser secondairement avec risque de choc anaphylactique surtout dans les cas des ractions IgE dpendantes. Le diagnostic est confirm par prick-tests lus entre la 20e et la 60e minute aprs leur pose ou par des pidermo-tests ouverts o l'application de la substance incrimine est faite directement sur la peau. L'allergie au latex est de plus en plus frquente en particulier chez les personnels de sant, les sujets atopiques et les malades multi-oprs. Cette sensibilisation est l'origine d'accidents peropratoires lis au contact avec les gants du chirurgien. Les pidermotests, les prick-tests et la recherche d'IgE spcifiques confirment le diagnostic.
IV.2.5
Urticaires de cause infectieuse
La plupart des viroses (hpatite B, MNI, CMV...) sont des causes classiques mais rares d'urticaire le plus souvent aigu. Les parasitoses (giardiase, ascaridiase, toxocarose, kyste hydatique du foie..) et les infections bactriennes chroniques (Helicobacter pylori) sont plutt responsables d'urticaire chronique. La responsabilit d'un foyer infectieux (granulome apical, sinusite chronique) dans les urticaires chroniques idiopathiques est une notion ancienne qui ne repose que sur quelques observations isoles.
IV.2.6
Urticaires et dysthyrodie
Une dysimmunit thyrodienne peut tre retrouve au cours de l'urticaire chronique. Des auto-anticorps (anti-thyroglobuline et/ou anti-thyroproxydase) peuvent tre mis en vidence, associs ou non une thyrodite de Hashimoto ou une maladie de Basedow, gnralement sans anomalie des hormones thyrodiennes.
IV.2.7
Urticaires d'environnement
Les piqres d'hymnoptres (abeilles, gupes, frelons, bourdons) sont des causes frquentes. Leur rptition expose au risque de choc anaphylactique (apiculteurs). Des intradermo-ractions et le dosage des IgE spcifiques permettent de confirmer le diagnostic. Les pneumallergnes (acariens, phanres, pollens) sont rarement en cause. L'urticaire est alors souvent associe des signes respiratoires et oculaires. La recherche d'IgE spcifiques et les prick-tests permettent de confirmer le diagnostic. Le problme le plus difficile vient de la mise en vidence de ractions croises entre les pneumallergnes et les allergnes alimentaires. C'est l'ingestion de l'aliment qui contient un allergne reconnu par les IgE dveloppes contre les pneumallergnes qui sera l'origine de l'urticaire. Mme si on connat bien actuellement les principales ractions croises : plume et uf, pollen de bouleau et pomme, pollen de gramine et cleri, coriandre, persil, ficus et figues, latex et chtaignes, banane, avocat, acariens et escargots, blattes et crevettes), il est trs difficile de prdire si l'ingestion d'aliments sera effectivement capable de dclencher des symptmes et il n'est donc pas raisonnable d'interdire la consommation de tous les aliments contenant potentiellement des allergnes croisant avec les pneumallergnes auxquels est sensibilis le patient.
IV.2.8
Urticaires idiopathiques
Les urticaires idiopathiques ou en attente de diagnostic regroupent la plupart des urticaires chroniques, puisque plus de 50 % d'entre elles ne font ou ne feront pas leur preuve tiologique. Dans ce contexte, il faut garder prsent l'esprit, que les causes d'urticaire peuvent tre intriques (urticaires multifactorielles), que les urticaires alimentaires sont probablement sous-estimes car difficiles prouver et que le facteur psychogne reprsente un lment favorisant qu'il faut chercher et prendre en considration. Il est possible que l'anomalie l'origine d'urticaire chronique soit une fragilit excessive des mastocytes qui dgranuleraient en rponse des stimuli non spcifiques varis (stress par l'intermdiaire des neuromdiateurs). Enfin, certaines de ces urticaires pourraient tre expliques par la prsence d'auto-anticorps IgG dirigs contre les IgE ou leurs rcepteurs de forte affinit (RFceI), responsables de la dgranulation des mastocytes et des basophiles.
IV.3
DEME ANGIONEUROTIQUE HEREDITAIRE
Il est li un dficit quantitatif ou plus rarement qualitatif en inhibiteur de la C1 estrase. Il se traduit par des pisodes rcidivants d'angio-dme sans urticaire superficielle. Ces
pisodes sont vocateurs lorsqu'ils respectent les paupires et prdominent aux extrmits ainsi qu'aux organes gnitaux externes. Le pronostic est conditionn par l'atteinte larynge. L'atteinte digestive, frquente et trompeuse, type de douleurs abdominales ou de syndrome pseudo-occlusif, est souvent rvlatrice. La notion de facteurs dclenchants est trs vocatrice en particulier les traumatismes (chirurgie, endoscopie) et certains mdicaments dont les strognes. La transmission est autosomique dominante mais il existe de rares formes acquises, parfois dans le contexte de maladies auto-immunes systmiques. Le diagnostic repose sur le dosage du C1 inhibiteur et des fractions C2 et C4 du complment. Le C1 inhibiteur peut tre abaiss (dficit quantitatif) ou normal (dficit qualitatif) ; dans ce dernier cas, en cas de forte suspicion diagnostique, une tude qualitative de l'activation du complment peut tre demande un laboratoire spcialis.
V TRAITEMENT
Il doit videmment tre celui de la cause quand cela est possible : viction d'un mdicament, d'un ou plusieurs aliments ou agents contacts, traitement d'une infection ou d'une maladie systmique associe, suppression du facteur physique dclenchant.
V.1 TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES V.1.1 Mdicaments diminuant la synthse d'histamine ou bloquant ses effets en agissant comme inhibiteurs comptitifs sur les rcepteurs H1 (les plus frquents) Mdicaments diminuant la synthse d'histamine ou bloquant ses effets en agissant comme inhibiteurs comptitifs sur les rcepteurs H1 (les plus frquents). Les antihistaminiques H2 peuvent tre prescrits en association avec les anti-H1 dans les urticaires chroniques rebelles. Les antidpresseurs tricycliques : bien qu'ils soient anti-H1, anti-H2 et parfois anticholinergiques, ils ne sont jamais prescrits en premire intention mais peuvent l'tre dans certaines urticaires chroniques idiopathiques aprs chec des traitements classiques.
V.1.2 Mdicaments bloquant la dgranulation des mastocytes Mdicaments bloquant la dgranulation des mastocytes : le ktotifne (Zaditen), le cromoglycate disodique (Nalcron, Intercron), les corticodes : ils sont souvent prescrits en association un anti-H1 et sur une courte dure (3 5 jours) dans les urticaires aigus tendues et trs prurigineuses. Dans ces formes profuses, leur intrt est de soulager plus vite le malade de son prurit avec un risque assez faible d'effets secondaires. Leur prescription systmatique reste discutable. En revanche, leur utilisation par voie IV n'est pas discute dans l'dme de Quincke.
V.2 INDICATIONS V.2.1 L'urticaire aigu superficielle isole Anti-H1 pendant une semaine ventuellement associs aux corticodes pendant les premiers jours, ces derniers tant donns per os ou par voie parentrale dans les formes profuses.
V.2.2 L'urticaire chronique ou rcidivante idiopathique Les anti-H1 sont toujours prescrits en premire intention et pendant au moins trois mois puis arrts progressivement. En cas d'chec aprs quatre semaines de traitement, on peut soit augmenter la posologie, soit associer l'anti-H1 une autre molcule (autre anti-H1, anti-H2, ktotifne, doxpine). Il faut essayer plusieurs associations avant de conclure l'inefficacit du traitement. L'hydroxyzine est souvent efficace dans l'urticaire cholinergique. Le dermographisme peut ncessiter la prescription d'un anti-H1, ventuellement associ un anti-H2 pendant plusieurs annes.
V.2.3 L'urticaire mdicamenteuse L'viction du mdicament en cause et des molcules de la mme famille est capitale au cours des urticaires mdicamenteuses immunologiques impliquant des IgE spcifiques. C'est souligner l'importance du diagnostic de certitude et la remise d'une carte mentionnant clairement cette allergie et les signes cliniques observs, carte que doit porter le malade sur lui en permanence. l'inverse, de nombreux diagnostics d'urticaire mdicamenteuse sont ports par excs : en cas de doute, un bilan posteriori doit tre ralis afin de ne pas priver tort le patient d'antibiotiques de 1re ligne comme la pnicilline par exemple. Des rintroductions en milieu hospitalier peuvent tre proposes.
V.2.4 L'dme de Quincke L'adrnaline est le traitement d'urgences des formes graves (0,25 mg par voie IM renouveler ventuellement). Si gne larynge : adrnaline en arosol Si dyspne (dme de la glotte) : adrnaline par voie IM (0,25 mg 1 mg, rpter ventuellement toutes les 15 minutes sans dpasser 1 mg dose totale) oxygne et hospitalisation d'urgence en ranimation. Corticodes : Clestne ou Soludcadron (4 8 mg) ou Solumdrol (20 40 mg) par voie IM ou IV en fonction de la gravit. Anti-H1 : Polaramine 1 amp par voie IM ou IV renouveler en cas de besoin.
V.2.5 Le choc anaphylactique Adrnaline par voie IM (0,25 mg 1 mg) ou en IV lente (0,25 mg 1 mg dans 10 cc de srum physiologique) en fonction de la gravit de l'tat de choc. Remplissage vasculaire, alcalinisation, oxygne, intubation
V.2.6 L'dme angioneurotique hrditaire Traitement prophylactique si plus d'une crise par mois. Andrognes : danazol (Danatrol).
Acide tranexamique (Exacyl) en cas de contre-indication aux andrognes.
Traitement des crises. Acide tranexamique si crises peu importantes. Perfusion de C1 inhibiteur purifi : 1000 1500 U.
Agence Nationale dAccrditation et dvaluation en Sant (ANAES), Socit Franaise de Dermatologie. Confrence de consensus : Prise en charge de l'urticaire chronique. HAS ; 8 janvier 2003. : http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_272211/prise-en-charge-de-lurticaire-chronique
Item 114 : Eczma allergique de contact : physiopathologie, diagnostic, tiologie, volution, traitement
2010-2011
Table des matires

OBJECTIFS ......................................................................................................................................... 4 INTRODUCTION................................................................................................................................ 4 I I.1 I.2 II Physiopathologie ......................................................................................................................... 4 Phase de sensibilisation ..................................................................................................... 4 Phase de dclenchement .................................................................................................... 5 Diagnostic .................................................................................................................................... 6 II.1 II.1.1 II.1.2 Diagnostic positif ........................................................................................................... 6 Forme typique : eczma aigu .............................................................................. 6 Formes cliniques .................................................................................................. 6 Formes topographiques ........................................................................ 6 Formes symptomatiques ....................................................................... 6 Formes chroniques ................................................................................ 7 Eczma de contact de l'enfant .............................................................. 7 Photoallergies ........................................................................................ 7
II.1.2.1 II.1.2.2 II.1.2.3 II.1.2.4 II.1.2.5 II.1.3 II.2 II.2.1 II.2.2 II.2.3 II.2.4 II.2.5 III
Examen histologique ........................................................................................... 7 Diagnostic diffrentiel ................................................................................................... 8 Dermite d'irritation ............................................................................................. 8 Dermatite atopique .............................................................................................. 9 Dysidrose .............................................................................................................. 9 dme du visage ................................................................................................. 9 Phototoxicit......................................................................................................... 9
tiologie ....................................................................................................................................... 9 III.1 III.2 III.3 III.4 Interrogatoire .............................................................................................................. 10 Examen clinique .......................................................................................................... 10 Tests picutans ou patch-tests .................................................................................. 11 Causes identifies ........................................................................................................ 13 Allergnes professionnels ............................................................................. 14
III.4.1
III.4.2 III.4.3 III.4.4 III.4.5 III.4.6 IV V
Mdicaments topiques .................................................................................. 14 Cosmtiques................................................................................................... 15 Produits vestimentaires ................................................................................ 15 Photoallergnes ............................................................................................. 15 Dermatoses aroportes ............................................................................... 15
volution et complications ....................................................................................................... 15 Traitement ................................................................................................................................. 16
OBJECTIFS
INTRODUCTION
L'eczma allergique de contact (ou dermite, ou dermatite de contact) est une dermatose trs frquente. Elle est due une sensibilisation des substances en contact avec le revtement cutan, suivie d'une raction immunitaire qui fait intervenir l'hypersensibilit retarde. Le diagnostic diffrentiel principal est la dermite d'irritation de contact qui ne fait pas intervenir l'immunit lymphocytaire T spcifique.
PHYSIOPATHOLOGIE
L'eczma allergique de contact est une forme particulire de raction d'hypersensibilit retarde mdiation cellulaire secondaire l'application sur la peau d'une substance exogne. L'eczma de contact volue en deux phases : phase de sensibilisation, phase de dclenchement.
I.1 PHASE DE SENSIBILISATION Phase de sensibilisation : cette phase peut durer de quelques jours plusieurs annes. Le produit sensibilisant exogne est le plus souvent une haptne, c'est--dire une substance non immunogne par elle-mme, qui pntre dans la peau, o elle s'associe une molcule porteuse pour former un couple haptne-protine qui constitue l'allergne complet. L'allergne est pris en charge par les cellules de Langerhans (cellules dendritiques) de l'piderme. Les cellules de Langerhans subissent alors des modifications cellulaires et membranaires et expriment alors leur surface le rcepteur CCR7 (rcepteur la
chimiokine MIP-3bta) qui leur permet de se diriger vers la zone paracorticale des ganglions lymphatiques aprs avoir travers la membrane basale, et migr travers le derme. Pendant cette migration, elles subissent une maturation qui les rend capables d'activer des lymphocytes T nafs . Les cellules de Langerhans matures prsentent l'haptne en association avec des molcules HLA de classe I aux lymphocytes T CD8+ et en association avec des molcules HLA de classe II aux lymphocytes T CD4+. Les lymphocytes T capables d'interagir par leur rcepteur (TCR) avec le complexe haptne-peptide/molcule du CMH sont activs, prolifrent et se diffrencient alors en LT effecteurs et en LT mmoires circulants qui vont pouvoir retourner vers l'piderme si l'antigne est rintroduit. Cette premire phase dure de 5 jours chez la souris 10-15 jours chez l'homme. Elle est cliniquement asymptomatique.
I.2 PHASE DE DECLENCHEMENT Phase de dclenchement : elle survient chez un sujet sensibilis, 24 48 heures aprs un contact avec le mme antigne/haptne. La prise en charge de l'haptne par les kratinocytes et les cellules de Langerhans induit la production de cytokines et chimiokines qui permettent le recrutement dans le derme des lymphocytes T CD4+ et CD8+ mmoires qui portent leur surface des rcepteurs de chimiokines et des molcules de domiciliation appeles CLA pour cutaneous lymphocyte antigen . Les lymphocytes T CD8 jouent un rle effecteur essentiel dans le dclenchement des lsions alors que les lymphocytes T CD4 semblent tre dous de proprits rgulatrices aboutissant la rsolution de l'inflammation. La plupart des lymphocytes T CD8 impliqus dans les ractions d'eczma de contact synthtisent des cytokines de type Tc1 (IL-2, IFN-g, ?lymphotoxine et TNF). La majorit des lymphocytes T CD4 synthtisent galement des cytokines de type Th1 (IL2, IFNg et TNF) mais un faible nombre de lymphocytes T CD4 synthtisent des cytokines de type Th2 (IL10). Cette population CD4 de type Th2 pourrait jouer un rle de rgulation ngative, comme la population de lymphocytes CD4+ CD25+, par l'intermdiaire de la synthse d'IL10. Les cytokines de type Th1 sont impliques dans l'activation des mastocytes, l'origine du recrutement des polynuclaires neutrophiles. Les lymphocytes T CD8 exercent leurs activits cytotoxiques soit par la voie des granzymes et perforines qu'ils synthtisent, soit par la voie Fas/FasL. Ce sont eux qui en dtruisant les kratinocytes et en les mettant en apoptose, sont responsables des lsions. Les kratinocytes et les cellules endothliales sont galement actives. Les kratinocytes, sous l'action de l'IFNg seul ou en association avec le TNF scrtent d'autres cytokines et des chimiokines. Ces chimiokines (IP 10, MIG, I-TAC) attirent les lymphocytes T (de type Th1 et Tc1) portant CXC-R3 qui reprsentent plus de 70 % de l'infiltrat cellulaire intra-
pidermique. Ensuite, au cours des phases plus tardives de la raction, des chimiokines produites par des cellules dendritiques (I-309) attirent les lymphocytes Th2 et les lymphocytes rgulateurs CD4+ CD25+ qui interviennent dans l'arrt de la raction.
II DIAGNOSTIC
II.1 DIAGNOSTIC POSITIF II.1.1 Forme typique : eczma aigu L'eczma aigu, de diagnostic clinique facile, volue en quatre phases successives, le plus souvent intriques : phase rythmateuse : placard rythmateux, phase vsiculeuse : vsicules remplies de liquide clair, confluant parfois en bulles, phase suintante : rupture des vsicules, spontanment ou aprs grattage, phase desquamative, suivie d'une gurison sans cicatrice. Les lsions sont extrmement prurigineuses. Elles ralisent des placards contours mietts dont la topographie correspond la zone de contact avec l'antigne.
II.1.2 Formes cliniques II.1.2.1 Formes topographiques Au visage, en particulier sur les paupires, et sur les organes gnitaux, l'eczma prend un aspect trs dmateux. Aux mains et aux pieds, l'eczma se prsente sous forme de vsicules prurigineuses dures, enchsses.
II.1.2.2 Formes symptomatiques L'eczma nummulaire ralise des lsions rythmato-vsiculeuses en placards arrondis de quelques centimtres de diamtre.
L'eczma papulo-vsiculeux est une forme d'eczma o les papulo-vsicules restent isoles les unes des autres. La dysidrose est caractrise par des vsicules trs prurigineuses des faces latrales des doigts. Ce tableau peut tre d un eczma de contact ou d'autres causes (dermatite atopique, formes idiopathiques rcidives saisonnires).
II.1.2.3 Formes chroniques Elles sont caractrises par un paississement quadrill de la peau (lichnification) et une hyperpigmentation. Sur les paumes et les plantes, les lsions sont fissuraires et hyperkratosiques.
II.1.2.4 Eczma de contact de l'enfant Le jeune ge ne doit pas faire rcuser un eczma de contact et faire faire par excs un diagnostic de dermatite atopique, pas plus qu'interdire le recours aux tests picutans pour le diagnostic.
II.1.2.5 Photoallergies Dans le cas d'une photosensibilisation ( distinguer d'une phototoxicit), la substance exogne n'induit un eczma de contact qu'aprs irradiation par les rayons ultraviolets. Les lsions dbutent et prdominent sur les zones photo-exposes (visage, oreilles, dos des mains).
II.1.3 Examen histologique Une biopsie cutane n'est pratique que dans les cas o le diagnostic d'eczma est hsitant. Il ne permet pas de prjuger d'une tiologie par allergie de contact. L'examen histologique montre : des lsions essentiellement pidermiques : elles sont caractrises par la spongiose (dme dissociant les kratinocytes et aboutissant la formation de vsicules intra-
pidermiques) et par l'exocytose (infiltrat de cellules mononucles entre les kratinocytes) ; dans le derme : on observe un dme et un infiltrat lympho-monocytaire prdominance privasculaire.
II.2 DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL II.2.1 Dermite d'irritation Elle est secondaire des agressions physiques ou chimiques directes, qui ne ncessitent pas l'intervention de mcanismes immunologiques. Les lsions sigent le plus souvent aux mains. Le tableau I donne les principaux lments de diagnostic diffrentiel entre eczma de contact et dermite d'irritation. En ralit, la dermite d'irritation favorise la pntration des allergnes et la survenue d'un eczma de contact et les deux entits sont souvent intriques (main du cimentier lies une allergie au chrome, dermite des mnagres non spcifique, suivie quelques annes plus tard d'un eczma allergique de contact au nickel, aux caoutchoucs, aux parfums).
Tableau I : lments de diagnostic diffrentiel entre eczma de contact et dermite d'irritation Eczma de contact Lsions cutanes Topographie Symptomatologie pidmiologie Histologie Tests picutans Bords mietts Peut dborder la zone de contact Prurit Atteint quelques sujets en contact avec le produit Spongiose, exocytose Positifs (lsion d'eczma) Dermite d'irritation Bords nets Limite la zone de contact avec l'allergne Brlure Atteint la majorit des sujets en contact avec le produit Ncrose pidermique Ngatifs ou lsion d'irritation
II.2.2 Dermatite atopique La dermatite atopique ralise un tableau clinique trs diffrent (qs). Cependant, les altrations cutanes lies cette affection et l'application d'un grand nombre de produits topiques, dont les corticodes locaux, favorisent la survenue d'eczmas de contact chez les patients ayant une dermatite atopique.
II.2.3 Dysidrose C'est un tableau clinique dont l'eczma de contact n'est que l'une des causes possibles.
II.2.4 dme du visage Le diagnostic diffrentiel doit tre fait avec les autres causes d'dme aigu du visage : rysiple : le placard inflammatoire bien limit peut tre recouvert de vsicules. Frissons, fivre, hyperleucocytose sont caractristiques. dme de Quincke : ple, indolore sans prurit ni fivre, souvent accompagn d'urticaire. Zona : douleurs, vsicules hmorragiques ou croteuses, topographie hmifaciale permettent le diagnostic.
II.2.5 Phototoxicit C'est le rsultat d'une brlure excessive aprs exposition solaire due la prsence de mtabolites photo-actifs dans la peau obtenus aprs la prise de certains mdicaments (comme les quinolones). Le prurit et l'absence de fivre sont des lments en faveur du diagnostic d'eczma ou de photoallergie.
III
TIOLOGIE
Tout eczma doit faire l'objet de la recherche acharne de l'allergne en cause, dont l'viction conditionne l'absence de rechute.
III.1
INTERROGATOIRE
L'interrogatoire qui doit combiner connaissances, perspicacit et imagination, est un lment trs important de l'enqute tiologique. Il permet parfois de suspecter un ou plusieurs allergnes et oriente les tests picutans. Les lments importants rechercher sont : 1. la topographie initiale : les lsions, initialement localises la zone de contact avec l'allergne, ont ensuite tendance diffuser distance et se dissminer. La topographie initiale des lsions a une grande valeur d'orientation (par exemple lsions initialement localises la zone d'application d'un antiseptique aux mains ou aux pieds). Des localisations secondaires peuvent s'observer (caractristiques eczmas du visage ou du scrotum dans le cas d'eczma professionnels initialement localiss aux mains). Des eczmas de contact par procuration peuvent mme faire errer le diagnostic (allergies au parfum ou autre cosmtique du conjoint, un topique mdicamenteux appliqu un enfant ou un animal !) ; 2. les circonstances de dclenchement : il faut faire prciser les activits ayant pu conduire un contact avec un allergne particulier 24 heures quelques jours avant le dbut des lsions : jardinage, bricolage, menuiserie, peinture ; l'environnement professionnel, domestique ou de loisir doit tre recherch ; 3. la chronologie : il faut prciser l'volution des lsions au cours du temps, leur amlioration ou leur aggravation pendant les week-ends, les vacances ou d'ventuels arrts de travail ; 4. les traitements locaux utiliss : il faut prciser tous les traitements locaux utiliss, ainsi que les produits d'hygine, parfums et cosmtiques.
III.2
EXAMEN CLINIQUE
Certaines localisations ont valeur d'orientation : un eczma du lobe des oreilles, du poignet et de l'ombilic fait voquer une sensibilisation au nickel, un eczma des paupires oriente vers une allergie aux cosmtiques ou au vernis ongles, un eczma des pieds oriente vers une allergie un constituant des chaussures.
III.3
TESTS EPICUTANES OU PATCH-TESTS Ils sont indispensables pour le diagnostic de certitude de l'allergne en cause, qui conditionne souvent son viction efficace. Le jeune ge ne contre-indique pas leur ralisation : au pire ils pourront tre ngatifs en raison d'une ractivit cutane moindre ; si les signes cliniques le suggrent, il ne faudra alors pas hsiter les rpter quelques mois plus tard. Ils doivent tre orients par l'interrogatoire et l'examen clinique. Ils sont raliss distance de la pousse d'eczma. Diffrents allergnes, gnralement dilus dans la vaseline, sont appliqus sous occlusion sur le dos pendant 48 heures. La lecture est faite 48 heures, 15 minutes aprs avoir enlev les tests. Une deuxime lecture est ralise aprs 72 96 heures, parfois 7 jours pour certains allergnes (corticodes par exemple). Lecture : + : raction faiblement positive : rythme et infiltration discrte, ++ : raction fortement positive : rythme, infiltration, vsicules, +++ : raction violemment positive : vsicules coalescentes aboutissant une bulle, : raction ngative : peau normale IR : raction d'irritation ; une raction d'irritation particulire est reprsente par l'effet savon , qui se traduit par un aspect rythmateux et luisant, tout particulirement observ avec les produits dtergents et certains cosmtiques. On ralise habituellement la batterie standard europenne, qui comprend les 23 substances les plus frquemment en cause, les produits apports par les malades et ventuellement des batteries spcialises orientes (coiffure, cosmtiques, photographie, peintures) (Tableau II). Des batteries plus limites et adaptes sont proposes chez l'enfant. Des produits suspects apports par le patient peuvent tre tests, trs dilus pour viter des ractions de toxicit.
Tableau II : Batterie Standard Europenne des Allergnes

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.
Bichromate de Potassium (ciment) Para-phnylnediamine (PPD) (colorants foncs, teintures) Thiuram Mix (caoutchoucs) Sulfate de Nomycine (topiques mdicamenteux) Chlorure de Cobalt (ciment, mtaux, colorants bleus) Benzocane (anesthsique local) Sulfate de Nickel (bijoux fantaisies, objets mtalliques) Clioquinol (antiseptique, conservateur) Colophane (adhsifs, vernis, peintures) Parabens Mix (conservateurs) N-Isopropyl-N'-Phnyl Paraphnylnediamine (IPPD) (caoutchoucs noirs) Lanoline (cosmtiques, topiques mdicamenteux) Mercapto Mix (caoutchoucs) Rsine Epoxy (rsines) Baume du Prou (cosmtiques, topiques mdicamenteux) Rsine Paratertiaire Butylphnol Formaldhyde (colle chaussures) Mercaptobenzothiazole (caoutchoucs) Formaldhyde (conservateur) Fragrance Mix (parfums) Lactone Sesquiterpene Mix (plantes composes : artichauts, dahlias,
26
chrysanthmes)
21. 22. 23. 24. 25.
Quaternium 15 (conservateur) Primine (primevres) Kathon CG (chloromthyl isothiazolinone) (conservateur, cosmtiques) Budesonide Tixocortol 21-pivalate
Les photopatch-tests sont des patch-tests suivis d'une irradiation par certaines longueurs d'ondes de rayons ultra-violets. Les principaux effets secondaires des tests sont en relation avec une toxicit directe du produit test (ulcration) ou avec une sensibilisation induite par le test (raction trs tardive, et raction classique lors d'un test ultrieur). La pertinence d'un test positif doit toujours tre discute : le test positif observ explique-t-il la pousse actuelle d'eczma ou tmoigne-t-il d'une sensibilisation ancienne sans rapport avec les lsions rcentes ? Dans le cas des allergies d'origine professionnelle, la collaboration du mdecin du travail de l'entreprise concerne est souvent prcieuse, tant pour obtenir la nature et la composition des substances manipules que pour tablir la pertinence d'un test. Il existe des faux-positifs (principalement en relation avec des ractions d'irritation, ou en raison d'une sensibilisation antrieure qui n'est pas en relation avec l'eczma rcemment observ) et des faux-ngatifs (en raison d'une faible ractivit cutane, ou d'une trop faible concentration de la substance teste). Il existe des sensibilisations de groupe, attribuables au rapport de deux ou plusieurs allergnes avec des groupes chimiques qu'ils ont en commun. Ces ractions croises expliquent la possibilit de rcidives malgr l'viction de l'allergne : groupe de la paraphnylne diamine (PPD) dit groupe para (fonction amine en para) runissant des teintures capillaires, des sulfamides et des anesthsiques locaux, groupe des parahydroxybenzoates (parabens) (conservateurs), groupe des phnothiazines (Phnergan R topique), groupe des antibiotiques drivs de la dsoxystreptamine (nomycine, gentamycine, kanamycine)
III.4
CAUSES IDENTIFIEES
Les allergnes en cause sont trs varis. Des rseaux d'allergo-vigilance assurent dsormais une veille permanente de l'apparition de nouveaux allergnes et peuvent tre consults en cas de besoin. Les allergnes les plus frquents sont les mtaux, en particulier le nickel. La batterie standard europenne des allergnes comprend les allergnes les plus frquemment en cause dans les pays europens (Tableau II) ; elle est priodiquement remise jour en fonction de la prsence et de l'utilisation des produits concerns.
III.4.1
Allergnes professionnels
Les eczmas de contact de cause professionnelle sont parmi les plus frquentes des maladies professionnelles indemnisables. Les lsions sont plus frquentes chez les hommes. Elles dbutent et prdominent aux mains. Elles s'amliorent pendant les vacances. Les professions les plus souvent l'origine d'eczmas professionnels sont : Mtiers du btiment : sels de chrome (ciment), cobalt (peinture, mail), rsines poxy (colle, vernis, peinture), formaldhyde (colle, textile), trbenthine (menuiserie, peinture), colophane (gants, pneus) Coiffeurs : paraphnylne diamine et paratolune diamine (teintures), thioglycolate (permanentes), (instruments) caoutchouc (gants), conservateurs (shampoings), nickel
Mtiers de l'industrie : huiles de coupe, dtergents, rsines acryliques, bois exotiques Professions de sant : antiseptiques (iods, mercuriels, hexamidine), pnicillines, aminosides, anti-inflammatoires non strodiens, phnothiazines, anesthsiques locaux, caoutchoucs naturels (latex) ou synthtiques (thiurams) (gants et matriels divers), acrylates des rsines composites (prothsistes) Horticulteurs : lactones sesquiterpniques (ex : chrysanthmes), primevres,
pesticides, gants
III.4.2
Mdicaments topiques
Les lsions dbutent sur la zone d'application. Les topiques les plus frquemment en cause sont : nomycine, antiseptiques iods et mercuriels, AINS, topiques antiprurigineux, baume du Prou Le sparadrap (colophane) peut galement tre en cause. Les corticodes locaux peuvent se comporter comme des allergnes et induire des sensibilisations. Il faut penser cette ventualit chez les patients qui appliquent de manire rgulire des corticodes topiques ou dont les lsions sont non amliores ou aggraves par l'application de corticodes. Les tests aux corticodes locaux sont positifs dans 2 4 % des eczmas chroniques. Une lecture tardive 7 jours aprs la pose des tests est souvent ncessaire.
III.4.3
Cosmtiques
Les lsions sont plus frquentes chez les femmes. Elles prdominent sur le visage. Les produits responsables sont : parfums, conservateurs, excipients, formaldhyde (vernis ongles), dodorants, shampooings, laques, baume du Prou (rouge lvres, crmes), paraphnylne-diamine (teintures)
III.4.4
Produits vestimentaires
Les lsions prdominent sur le tronc et les plis (colorants et apprts textiles) ou sur les pieds (cuir, colle des chaussures, caoutchouc). Les allergies au nickel sont trs frquentes. Elles sont causes par des bijoux fantaisie ou des accessoires (montre, boucle de ceinture).
III.4.5
Photoallergnes
Les lsions prdominent sur les rgions dcouvertes. Il s'agit d'une raction au cours de laquelle un antigne, modifi par les UV devient immunogne. De nombreux mdicaments peuvent induire des ractions de photosensibilit, soit par voie systmique (sulfamides, phnothiazines, fnofibrate), soit par voie topique (ktoprofne). L'eczma photo-allergique de contact comporte mme aprs viction de l'allergne un risque de photosensibilit persistante.
III.4.6
Dermatoses aroportes
Les lsions prdominent sur les zones du corps exposes l'air : visage, cou, dcollet, mains, poignets, avant-bras, jambes (chez la femme) et peuvent s'tendre aux rgions couvertes. Il faut les distinguer des eczmas photo-allergiques qui ne s'tendent pas aux zones protges de la lumire.
IV
VOLUTION ET COMPLICATIONS
L'viction de l'allergne est suivie de la gurison de l'eczma en dix quinze jours. Une des rares exceptions cette rgle est reprsente par l'allergie l'urushiol, agent extrmement
sensibilisant de certains vgtaux rares en Europe mais communs aux tats-Unis et au Canada ( poison ivy , poison oak ) ou les lsions, trs inflammatoires et prurigineuses peuvent persister plusieurs semaines sans nouveau contact avec l'allergne. En l'absence d'viction, les lsions passent la chronicit.
1.
Surinfection. L'imptiginisation des lsions est suspecte devant la prsence de crotes jauntres, parfois associes des adnopathies et de la fivre. Peu frquente, elle doit tre distingue des crotes succdant la phase suintante.
2.
rythrodermie. L'rythrodermie est une gnralisation des lsions sous forme d'rythme dissmin prurigineux squameux ou vsiculeux.
3.
Retentissement socio-professionnel. Le handicap induit par les eczmas de contact chroniques, en particulier des mains, peut tre considrable. Un reclassement professionnel est parfois invitable.
V TRAITEMENT
L'viction de l'allergne est une condition indispensable de la gurison. L'ubiquit de certains allergnes rend leur viction difficile et rend compte de la chronicit de certains eczmas de contact. Il n'y a pas de possibilit de dsensibilisation dans l'eczma de contact. Le traitement repose sur l'application de corticodes locaux de classe 2 pendant 1 2 semaines. Les dermocorticodes de classe 3 peuvent tre utiliss sur le visage. Il n'y a pas d'indication une corticothrapie systmique, sauf dans l'allergie l'urushiol voque plus haut. En cas d'infection, on associe une antibiothrapie gnrale pendant 7 jours, sans retarder le traitement par corticodes topiques. Les eczmas de cause professionnelle justifient un arrt de travail, la ralisation de tests picutans, ainsi que la possibilit de dclaration en maladie professionnelle indemnisable. En effet, les principaux allergnes susceptibles d'tre l'origine d'eczmas de contact sont lists dans les tableaux de maladies professionnelles indemnisables, au titre du rgime gnral de l'assurance maladie ou au titre des rgimes spcialiss (en particulier agricole). Un certificat doit tre remis au salari, qui jugera de l'intrt pour lui de dclarer ou non sa pathologie. L'activit professionnelle doit, dans tous les cas o la poursuite du contact est invitable, tre amnage en collaboration avec le mdecin du travail ; il est vivement conseill de rapporter la pathologie observe l'observatoire des maladies professionnelles de l'inspection du travail du dpartement du patient. La prvention repose sur l'viction des contacts avec les substances sensibilisantes. Des conseils adapts doivent tre donns pour l'utilisation de crmes barrire , de gants, de
vtements de protection, pour qu'une nouvelle sensibilisation ne vienne pas se substituer celle que l'on souhaitait prendre en charge. Il est important d'informer les patients sensibiliss et de leur remettre des listes de produits viter, et dans certains cas, des substances qui peuvent tre responsables de ractions croises. Mme s'il n'est pas recommand de raliser des tests prdictifs , qui risquent de plus de sensibiliser inutilement, des conseils de prvention doivent tre donns lors de l'entre en apprentissage et/ou dans la vie professionnelle, pour les professions trs exposes (coiffeurs, par exemple). Il faut dconseiller aux patients atteints de dermatite atopique le contact avec les substances frquemment l'origine de sensibilisations de contact.
Item 114 : Dermatite atopique : diagnostic, volution, traitement

2010-2011
Table des matires

OBJECTIFS ......................................................................................................................................... 4 INTRODUCTION................................................................................................................................ 4 I I.1 I.2 I.3 II III Physiopathologie ......................................................................................................................... 4 La phase de sensibilisation ................................................................................................ 5 La phase d'expression de l'eczma ................................................................................... 6 Rgulation de l'inflammation cutane ............................................................................. 7 pidmiologie .............................................................................................................................. 7 Diagnostic .................................................................................................................................... 8 III.1 Diagnostic positif ........................................................................................................... 9 Nourrisson et jeune enfant (jusqu' deux ans)............................................. 9 Chez l'enfant.................................................................................................... 9 Chez l'adolescent et l'adulte ......................................................................... 10
III.1.1 III.1.2 III.1.3 III.2
Diagnostic diffrentiel ................................................................................................. 10 Nourrisson ..................................................................................................... 10 Enfant, adolescent, adulte ............................................................................ 11
III.2.1 III.2.2 IV
volution.................................................................................................................................... 11 IV.1 IV.2 IV.3 volution globale ......................................................................................................... 11 Marqueurs biologiques de pronostic et de gravit ................................................... 11 Complications .............................................................................................................. 12
IV.3.1 Surinfections cutanes bactriennes ou virales ............................................... 12 IV.3.2 Retard de croissance ......................................................................................... 12 IV.3.3 Complications ophtalmologiques ..................................................................... 12 IV.3.4 Dermites de contact ........................................................................................... 12 V Traitement ................................................................................................................................. 13 V.1 V.1.1 V.1.2 Prvention .................................................................................................................... 13 Prvention et dittique .................................................................................... 13 Prvention aroallergnique ............................................................................. 13
V.2 V.2.1 V.2.2
Prise en charge............................................................................................................. 14 ducation et observance ................................................................................... 14 Ralisation pratique du traitement .................................................................. 16 En pousses .......................................................................................... 16 Les dermocorticodes .......................................................................... 16
V.2.2.1 V.2.2.2 V.2.3
Le traitement de maintenance .......................................................................... 16 mollients ............................................................................................ 16 Dermocorticodes ................................................................................ 17
V.2.3.1 V.2.3.2 V.2.4 V.2.5 V.2.6
Traitements d'exception.................................................................................... 17 Contrle des facteurs d'aggravation (Tableau II) et conseils d'hygine de vie17 Identification et / ou l'viction certains allergnes ......................................... 18
OBJECTIFS
INTRODUCTION
La Dermatite Atopique (DA) (ou eczma constitutionnel) est une affection inflammatoire prurigineuse chronique commune chez l'enfant et l'adulte jeune, qui est sous la dpendance de facteurs hrditaires mais dont l'augmentation de prvalence au cours des dernires dcennies s'explique prfrentiellement par l'influence de facteurs environnementaux encore mal compris. Les caractristiques anatomopathologiques sont trs proches de celles observes dans l'eczma de contact et incluent une atteinte pidermique prdominante avec un afflux de lymphocytes T (exocytose) et un dme intercellulaire (spongiose) ralisant des vsicules microscopiques. Le derme superficiel comporte un infiltrat mononucl pri-vasculaire. La dilatation des capillaires superficiels est responsable de l'rythme et l'extravasation de protines plasmatiques de papules dmateuses. Les vsicules peuvent tre visibles macroscopiquement. Leur rupture la surface de la peau dtermine le caractre suintant et croteux des lsions, et constitue un excellent milieu de culture pour les contaminants bactriens, d'o la frquence de la surinfection (imptiginisation) staphylococcique. Du fait du grattage, l'piderme s'paissit (lichnification) et devient, chez l'enfant et l'adulte moins susceptible un suintement issu des vsicules. Les lsions de grattage peuvent cependant dterminer des brches pidermiques et une exsudation secondaire.
PHYSIOPATHOLOGIE
La DA est la manifestation cutane de l'atopie, caractrise par l'existence de manifestations d'hypersensibilit mdie par des IgE et par des lymphocytes T spcifiques. L'atopie, en relation avec une prdisposition gntique, de nature multignique, scrter des quantits leves d'IgE en rponse des antignes de l'environnement, encore appels parfois atopnes , peut s'exprimer par des manifestations respiratoires (asthme), ORL (rhinite), ophtalmologiques (conjonctivite), digestive (allergie alimentaire) et cutanes (DA). L'atopie
se dfinit par la coexistence dans la vie d'un individu (souvent des priodes diffrentes de sa vie) de ces diffrents types de manifestations et/ou par l'existence d'une telle association chez plusieurs membres d'une famille. Les mcanismes physiopathologiques l'origine des lsions d'eczma impliquent trois partenaires : l'antigne, les cellules prsentatrices d'antigne du groupe des Cellules Dendritiques (CD) et les Lymphocytes T (LT) spcifiques. Alors que, dans la raction d'eczma de contact, les molcules prises en charge par les Cellules de Langerhans (CL) sont des haptnes (molcules de faible poids molculaire), qui diffusent travers l'piderme, au cours de la DA les antignes/allergnes (acariens, phanres, pollens) sont de grosses protines (plusieurs centaines de milliers voire millions de daltons) classiquement incapables de pntrer facilement dans les couches superficielles de l'piderme et d'tre prises en charge par les CL. Cependant ces allergnes sont porteurs d'activit enzymatique de type protasique, ce qui leur confre probablement la proprit de pntrer l'piderme et d'tre pris en charge par les CL dont on connat le rle indispensable dans l'induction des rponses immunitaires spcifiques d'antigne. Le rle de facteurs irritants associs sur une peau particulirement sche est galement vraisemblable. La DA doit donc tre considre comme une hypersensibilit retarde de contact aux allergnes de l'environnement. Comme pour l'eczma de contact, il faut considrer 2 phases : une phase de sensibilisation puis une phase d'expression de l'eczma. L'exprience clinique montre que beaucoup de facteurs non immunologiques (psychologique, physiques, chimiques) vont permettre ou non le dveloppement des lsions d'eczma chez un individu sensibilis.
I.1 LA PHASE DE SENSIBILISATION Elle ne survient que chez des individus prdisposs gntiquement puisque les allergnes sont prsents dans l'environnement habituel de tout individu. La sensibilisation s'effectue dans l'enfance. Elle peut se faire partir de la pntration cutane des antignes mais aussi par voie respiratoire ou digestive. La pntration des allergnes travers la peau est favorise par les anomalies de la barrire qui caractrisent les patients atopiques. La peau atopique est sche (xrose) et il manque le film hydrolipidique naturel protecteur qui limite le contact direct des molcules de l'environnement avec la couche corne. Des anomalies de cohsion des cellules cornes majorent ce dficit de la barrire cutane. Le prurit de l'eczma atopique en dehors des pousses d'eczma est li la xrose cutane et aboutit la pntration des molcules en contact direct avec la peau. Les allergnes peuvent alors tre pris en charge par les CL. Il est donc logique de penser que leur pntration travers l'piderme puisse suffire gnrer une sensibilisation lors des premiers contacts avec les allergnes, puis des lsions d'eczma lors des contacts ultrieurs. Nanmoins, la pntration des allergnes n'est pas limite au tissu cutan, mais peut se faire travers toute interface milieu extrieur / pithliums de revtement, en particulier les
muqueuses respiratoires (pneumallergnes) et digestive (trophallergnes / allergnes alimentaires mais aussi pneumallergnes). L'allergne est alors pris en charge par des cellules dendritiques prsentatrices d'antignes de ces diffrents pithliums. Ces voies de pntration muqueuse sont certainement trs importantes pour la sensibilisation des nourrissons et des petits enfants puisque le systme immunitaire muqueux est immature; la fonction de barrire ralise par les IgA scrtoires n'est pleinement dveloppe que vers l'ge de 10 ans et les 1ers mois de la vie sont cruciaux pour la mise en place correcte des mcanismes normaux de tolrance aux antignes de l'environnement qui caractrisent l'immunit muqueuse. Il est galement certain que l'inhalation de pneumallergnes ou l'ingestion de trophallergnes peuvent induire des pousses cutanes au cours de la DA. Les lsions d'eczma de la DA ncessitent une prsentation de peptides d'allergnes par des cellules dendritiques des LT spcifiques CD4+ et CD8+ par prsentation de complexes peptide / CMH de classe II et de classe I respectivement dans les ganglions lymphatiques drainant le site de pntration de l'antigne ainsi qu' des lymphocytes B qui, diffrencis en plasmocytes, synthtiseront des IgE. L'activation de sous-populations de LT CD4+ doues d'activit rgulatrice (CD4+CD25+) est galement possible. Des lymphocytes CD8+ de type Tc2 synthtisant de l'IL-5 et de l'IL-13 pourraient galement tre impliqus. Les LT mmoires quittent alors le ganglion et se retrouvent dans la circulation gnrale. La migration prfrentielle dans les tissus cutans serait lie l'expression des molcules CLA (Cutaneous Lymphocyte Antigen) par les LT spcifiques autorisant une interaction avec des slectines des veinules post-capillaires dermiques et ainsi leur reciblage vers les structures cutanes. Ces IgE spcifiques des allergnes qui ont t synthtises par les plasmocytes vont ensuite se fixer sur les CL cutanes qui possdent des rcepteurs de forte affinit, FceRI capables de lier les Fc des IgE. L'expression des rcepteurs aux IgE sur les CL n'est pas un phnomne stable mais varie considrablement en fonction de l'environnement de la cellule et du taux d'IgE circulant. Cette expression faible en peau non lsionnelle augmente beaucoup en peau inflammatoire de DA ou d'autres dermatoses. Ces observations suggrent que des cytokines de type Th2 (IL-4, IL-13) produites par l'infiltrat inflammatoire modulent l'expression des FcR aux IgE.
I.2 LA PHASE D'EXPRESSION DE L'ECZEMA Une fois l'individu sensibilis par voie cutane ou muqueuse, les contacts ultrieurs avec l'allergne en cause peuvent induire des lsions d'eczma. L'allergne pntre les couches superficielles de l'piderme, est pris en charge par les CL pidermiques et des cellules dendritiques dermiques ayant des IgE fixes leurs rcepteurs de surface. Les allergnes fixs par les IgE induisent le pontage des molcules d'IgE aboutissant 2 phnomnes: l'internalisation des allergnes et l'activation des CL, aboutissant leur migration et la
production de cytokines inflammatoires comme l'IL-1, l'IL-6, l'IL-8 ou le TNFa. Aprs internalisation du complexe IgE / allergne, se droule l'apprtement des allergnes qui aboutit l'expression de peptides dans les niches prsentatrices des molcules du Complexe Majeur d'Histocompatibilit (CMH). Les CL migrent dans le derme o elles sont alors capables de prsenter les peptides aux LT spcifiques qui activs produisent des cytokines de type Th2 (IL-4, IL-5). L'IL-4 est le facteur principal de commutation isotypique IgG vers IgE et entretient donc la synthse d'IgE et la production d'IL-5 est responsable de l'infiltration des lsions par des osinophiles. L'activation des lymphocytes T est suivie de l'activation d'autres types cellulaires, kratinocytes et cellules endothliales principalement, ce qui aboutit la production de cytokines inflammatoires et la production de chimiokines permettant le recrutement des cellules inflammatoires du sang vers la peau.
I.3 REGULATION DE L'INFLAMMATION CUTANEE L'eczma de la DA volue par pousses entrecoupes de rmissions spontanes. Les mcanismes en cause dans la rgulation de l'inflammation sont trs mal connus. Des arguments indirects suggrent que la rsolution de l'eczma de la DA passerait par l'activation de LT rgulateurs de type 1 producteurs d'IFNg, molcule inhibitrice de l'activation des lymphocytes effecteurs de type 2. Les tudes cintiques de production de cytokines au cours du dveloppement des ractions d'eczma ont rcemment montr que la physiopathologie de l'activation lymphocytaire T tait en ralit plus complexe. Si 24 heures aprs le contact cutan avec l'allergne, les LT sont de type 2, ds 48 heures, les LT produisent des cytokines de type 1 (IFNg, IL-2) ou des cytokines partages par les 2 types 1 et 2, correspondant alors aux LT de type 0.
II PIDEMIOLOGIE
Deux tiers des patients atteints de dermatite atopique ont un parent au premier degr atteint de dermatite atopique, d'asthme ou de rhinite allergique, en comparaison avec un tiers pour les sujets non atopiques. Il existe un certain degr de spcificit d'organe-cible dans la transmission du trait atopique : les patients atteints de DA ont 50 % de leurs enfants atteints de DA et jusqu' 80 % si les deux parents sont atteints de DA. Toutes les tudes pidmiologiques indiquent une augmentation rapide de prvalence des maladies rattaches l'atopie en Europe. La dermatite atopique est prsente chez 10 25 % des enfants dans les tudes rcentes, alors que les enqutes des annes 1960 indiquaient des prvalences aux environs de 5 %. Ces donnes sont interprtes comme refltant l'influence de l'environnement, en particulier l'urbanisation des populations. L'augmentation de la
dermatite atopique, comme celle des autres manifestations de l'atopie pourrait tre en relation avec des modifications du style de vie, plus hyginique , moins au contact de certains facteurs importants pour le dveloppement du systme immunitaire muqueux et gnral. Ainsi ont t voqus les rles protecteurs vis vis de l'atopie de certaines endotoxines (prsentes en grande quantit dans l'environnement de la ferme ou lors des contacts permanents avec les animaux), ou encore d'un rgime alimentaire des nourrissons (avec une diversification tardive et la consommation de lait cru) qui dtermine une flore intestinale favorable une diffrenciation normale des mcanismes de tolrance muqueux.
III
DIAGNOSTIC
Le diagnostic de DA est clinique et anamnestique (Tableau I).
Tableau I : Critres de diagnostic de la dermatite atopique de l'United Kingdom Working Party Critre obligatoire : dermatose prurigineuse associ 3 ou plus des critres suivants : 1. Antcdents personnels d'eczma des plis de flexion (fosses antcubitales, creux poplits, face antrieure des chevilles, cou) et / ou des joues chez les enfants de moins de 10 ans. 2. Antcdents personnels d'asthme ou de rhume des foins (ou antcdents d'asthme, de dermatite atopique, ou de rhinite allergique chez un parent au premier degr chez l'enfant de moins de 4 ans). 3. Antcdents de peau sche gnralise (xrose) au cours de la dernire anne. 4. Eczma des grands plis ou eczma des joues, du front et des convexits des membres chez l'enfant au-dessous de 4 ans. 5. Dbut des signes cutans avant l'ge de 2 ans (critre utilisable chez les plus de 4 ans seulement).
(D'aprs Williams et al. Br J Dermatol. 1994 ; 131 : 406-416)
Aucun examen complmentaire n'est ncessaire au diagnostic positif. Une osinophilie et une augmentation des IgE sriques sont frquemment observes. Leur recherche n'est pas indispensable.
III.1 III.1.1
DIAGNOSTIC POSITIF Nourrisson et jeune enfant (jusqu' deux ans)
La DA commence communment dans les premiers mois de la vie gnralement vers 3 mois, mais parfois ds le premier mois. Elle associe les signes suivants : Le prurit : Il est souvent net et responsable de troubles du sommeil ds les premiers mois. Le grattage manuel est souvent prcd de mouvements quivalents ds le 2e mois : frottement des joues contre les draps et les vtements, agitation et trmoussement des membres et du tronc. La topographie des lsions : L'atteinte est symtrique et concerne les convexits des membres, du visage avec un respect assez net de la rgion mdiofaciale, en particulier la pointe du nez. Sur le tronc, les lsions s'arrtent gnralement la zone protge par les couches. L'atteinte des plis est parfois note ds cet ge. Au cuir chevelu, certains enfants ont une atteinte initialement sborrhique , comportant des squames jauntres, grasses. L'aspect des lsions : Il est variable selon la gravit de la DA et le moment de l'examen (pousses ou rmission). Les lsions aigus sont suintantes puis croteuses, et souvent imptiginises. Elles sont mal limites le plus souvent. La xrose cutane n'est pas toujours au premier plan. Dans la deuxime anne, la peau tend devenir sche de faon plus constante. Dans les formes mineures, les lsions sont peu inflammatoires et palpables sous forme de rugosit cutane des convexits. Les lments de description les plus utiles pour tablir un score lsionnel d'intensit chez le nourrisson sont : l'rythme, l'dme (papules dmateuses), les excoriations qui tmoignent objectivement du prurit, et le suintement associ aux crotes qui tmoigne de l'acuit des pousses vsiculeuses. Les lichnifications ne commencent apparatre que dans l'enfance, mais parfois plus tt dans la deuxime anne chez les enfants noirs ou asiatiques.
III.1.2
Chez l'enfant
Au-del de deux ans, les lsions cutanes sont volontiers plus localises aux plis (cou, coudes, genoux) ou comportent des zones cibles- mains et poignets, chevilles, mamelon, fissures sous auriculaires - qui subsistent de faon chronique et parfois isoles. Des pousses saisonnires sont notes le plus souvent en automne et en hiver. Certains enfants restent handicaps par des pousses plus gnralises qui peuvent revtir un aspect de prurigo aux membres. Dans les formes graves, une atteinte inverse pour l'ge peut encore toucher les faces d'extension des membres en particulier aux coudes et genoux. La
lichnification prdomine sur les zones d'rythme et d'dme. Les signes mineurs comme la pigmentation infraorbitaire, les plis sous-palpbraux (Dennie-Morgan) sont plus nets. La xrose est un lment plus constant que chez le nourrisson et pose frquemment le problme d'une ichtyose vulgaire associe. Ce trait est frquemment retrouv chez un des parents. L'amlioration de cette xrose est constante en t et ncessite des soins mollients redoubls en hiver. Au visage, mais aussi parfois de faon plus diffuse, des dartres achromiques (pityriasis alba) constituent un motif de consultation esthtique, en particulier aprs l't. Un aspect de pulpites sches parfois fissuraires des mains et des pieds ainsi qu'une dyshidrose peuvent parfois tre la seule manifestation de l'atopie.
III.1.3
Chez l'adolescent et l'adulte
La DA manifeste une priode de recrudescence l'adolescence souvent l'occasion de conflits psychoaffectifs ou de stress. Si le dbut de l'affection est situ cette poque de la vie, les critres anamnestiques pour la priode infantile sont souvent pris en dfaut. Un dbut tardif l'ge adulte, bien que difficile exclure, doit faire effectuer des examens complmentaires, pour liminer une autre affection (gale, dermite de contact, dermatite herptiforme ou pemphigode bulleuse, maladie de Hodgkin). Parmi les aspects symptomatiques, les formes graves peuvent se manifester l'extrme sous un aspect rythrodermique, ou plus communment sous forme de prurigo lichnifi prdominant aux membres. Des aspects cliniques similaires la priode de l'enfance sont associs, en particulier l'atteinte lichnifie flexurale. L'atteinte tte et cou est commune.
III.2 III.2.1
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL Nourrisson
Il inclut la gale, la dermatite sborrhique et le psoriasis. Un examen physique complet est impratif pour ne pas porter par excs un diagnostic de DA devant toute dermatose eczmatiforme . La notion de chronicit et d'volution rechute est importante pour le diagnostic et les formes dbutantes sont d'interprtation difficile. En cas de doute, une biopsie sera effectue. L'eczma de contact est possible tout ge et mme chez le nourrisson. Un interrogatoire dans ce sens est impratif et ventuellement des tests cutans appropris doivent tre raliss en cas de doute. En cas de point d'appel supplmentaire : infections cutanes et / ou profondes rptes, anomalie de la croissance, purpura, fivre inexplique, des examens complmentaires immunologiques seront ncessaires la recherche d'une DA ou d'un tableau eczmatiforme rvlateur d'un syndrome gntique impliquant un dficit immunitaire.
III.2.2
Enfant, adolescent, adulte
Il est d'autant plus restreint que la notion de chronicit avec volution rechutes est bien tablie. Les diagnostics de dermite de contact et parfois de psoriasis doivent tre limins. Les tests allergologiques sont alors utiles pour trouver le facteur de contact en cause.
IV
IV.1
VOLUTION
VOLUTION GLOBALE
La priode du nourrisson est celle qui comporte le plus de formes tendues mais l'volution est spontanment bonne, avec une rmission complte dans la majorit des cas. Les formes persistant dans l'enfance sont plus localises. La rsurgence l'adolescence ou chez l'adulte jeune est possible, frquemment dans un contexte de stress. La survenue d'autres manifestations atopiques est habituelle sous forme de manifestations respiratoires (asthme vers 2 3 ans, puis rhinite), d'autant plus frquente qu'il y a des antcdents familiaux atopiques au premier degr. Les pisodes cutans peuvent coexister avec l'atteinte respiratoire ou alterner. L'asthme patent (ou les quivalents asthmatiques, sous forme de toux sche nocturne, gne respiratoire avec wheezing sifflement expiratoire au froid, l'effort, au rire ou lors d'pisodes infectieux ORL ou respiratoires) devient souvent plus gnant pour l'enfant que l'eczma. Une allergie alimentaire, responsable de manifestations d'hypersensibilit immdiate (urticaire, dme de Quincke voire choc anaphylactique) peut coexister avec une DA. Il est en revanche rare que l'allergie alimentaire s'exprime par des lsions isoles de DA.
IV.2
MARQUEURS BIOLOGIQUES DE PRONOSTIC ET DE GRAVITE
Le taux des IgE sriques est proportionnel la gravit de la dermatite atopique. Aucun autre marqueur n'a actuellement sa place en routine.
IV.3 IV.3.1
COMPLICATIONS Surinfections cutanes bactriennes ou virales
Dans toutes les priodes d'activit de la maladie, les surinfections cutanes bactriennes ou virales sont les complications les plus communes. Le staphylocoque dor colonise habituellement la peau de l'atopique. L'imptiginisation est difficile apprcier dans les formes aigus exsudatives. La prsence de lsions vsiculo-bulleuses inhabituelles fera voquer le diagnostic de surinfection et prescrire un traitement antibiotique local ou gnral pour viter une infection systmique. L'herps (HSV1 essentiellement) est responsable de pousses aigus parfois dramatiques (pustulose dissmine de Kaposi-Juliusberg). Une modification rapide de l'aspect des lsions et / ou la prsence de vsiculopustules, en association avec de la fivre doivent suggrer cette complication et faire mettre en uvre d'un traitement antiviral.
IV.3.2
Retard de croissance
Un retard de croissance peut tre associ dans les DA graves et se corrige souvent de faon spectaculaire quand la DA est traite efficacement. Le rle des dermocorticodes dans le retard de croissance n'est par contre pas tabli.
IV.3.3
Complications ophtalmologiques
Elles sont rares (kratoconjonctivite, cataracte).
IV.3.4
Dermites de contact
Compte tenu de l'importance des soins locaux dans cette affection, il y a un risque important de sensibilisation de contact au long cours. Il est donc ncessaire d'voquer cette hypothse et de tester (tests picutans) les patients qui rpondent mal aux traitements habituels, l'viction de l'agent sensibilisant pouvant alors amliorer considrablement la symptomatologie. Ces donnes obligent une attitude prventive dans l'utilisation des topiques potentiellement risque (conservateurs, parfums, nomycine) et des mtaux, nickel en particulier (percement d'oreilles, bijoux fantaisie).
V TRAITEMENT
V.1 PREVENTION L'atopie est un problme mergent de sant publique en particulier pour les pays riches. Les cots directs et indirects lis la dermatite atopique et l'asthme sont importants en raison du nombre des patients et de la chronicit des symptmes. Des recommandations gnrales sur l'habitat, l'alimentation infantile et les facteurs adjuvants qui accroissent de faon non spcifique la rponse IgE comme le tabagisme passif font l'objet d'un consensus.
V.1.1 Prvention et dittique Les informations sur la prvention dittique sont les plus controverses. L'intrt de l'allaitement maternel reste discut. La diversification alimentaire prcoce semble augmenter l'incidence de la DA, et secondairement les sensibilisations aux aroallergnes. l'oppos, l'administration de probiotiques (Lactobacillus rhamnosus) qui sont des microorganismes commensaux de la flore intestinale semble prvenir les manifestations d'atopie en particulier la DA. L'ensemble de ces donnes mrite d'tre confirm. L'intervention dittique par l'viction d'allergnes alimentaires s'accompagne parfois d'amlioration spectaculaire en particulier chez le nourrisson. Les allergnes les plus souvent trouvs par la ralisation de prick tests ou la recherche d'IgE spcifiques sont ceux de l'uf, du lait de vache et de l'arachide. Un essai d'viction accompagn d'une surveillance de l'volution clinique peut tre ralis en particulier lorsque l'allergne alimentaire souponn est unique. La suspicion de sensibilisations alimentaires multiples ne doit pas dboucher sur des rgimes d'exclusion sauvages dont les effets dltres sur la croissance sont rarement contrebalancs par une amlioration de la DA.
V.1.2 Prvention aroallergnique Les tests picutans aux aroallergnes, qui induisent une rponse eczmateuse chez les patients, ont permis de confirmer que l'eczma de la DA tait une hypersensibilit retarde de contact aux pneumallergnes. Il importe donc de prendre pour cible essentielle de la prvention primaire et secondaire les aroallergnes d'intrieur : dans les pays occidentaux, les enfants passent 90 % du temps l'intrieur. Les aroallergnes domestiques (acariens, animaux fourrure, jouets en peluche, piges poussire ) sont surtout des cibles pour la prvention de l'asthme, mais il est souhaitable de les intgrer dans le schma de prvention global de l'atopie. Les aroallergnes domestiques comme les acariens peuvent contribuer aux symptmes cutans en tant qu'allergnes de contact. L'utilisation prventive de housses d'oreiller et de matelas en polyurthane est efficace pour diminuer l'exposition aux acariens.
V.2 PRISE EN CHARGE V.2.1 ducation et observance Dans une affection chronique comme la dermatite atopique, la demande des malades ou de leurs parents est importante cerner pour obtenir une adhsion au projet thrapeutique. Les points majeurs sont les suivants : La dermatite atopique est une affection chronique. Son traitement doit l'tre galement et donc adapt cette ralit. Ceci doit tre clair dans l'expos du projet thrapeutique. La gurison n'est pas l'objectif proche. Les soins locaux sont indispensables, ils permettent de rtablir la barrire cutane compromise par l'eczma. Les dermocorticodes sont efficaces et non dangereux quand ils sont utiliss judicieusement, sous surveillance mdicale. Ils ne favorisent pas l'apparition de l'asthme. Leur utilisation inadquate ou leur sous-utilisation est la cause majeure de la sensation d'impuissance ou de refus thrapeutique de certaines familles. Les alternatives aux traitements locaux sont limites et doivent tre peses en fonction de l'observance de cette prise en charge de base. Les traitements gnraux, en dehors des antibiotiques et antiviraux, qui sont parfois ncessaires, ne viennent qu'en complment lors des pousses ou en cas d'chec d'un traitement local correctement effectu. Des explorations allergologiques qui peuvent avoir pour consquence de modifier l'environnement ou l'alimentation, si les arguments sont solidement tays, pourront tre envisages en cas d'chec d'un traitement local correctement effectu. Une information sur les facteurs aggravants doit tre donne (Tableau II). Dans les formes graves, une hospitalisation reste totalement justifie pour parfaire l'ducation ou pour raliser correctement certains tests.
Tableau II : Conseils A- Mesures non spcifiques Habillement : viter les textiles irritants (laine, synthtiques grosses fibres) ; prfrer coton et lin. viter l'exposition au tabac. Maintenir une temprature frache dans la chambre coucher. Ne pas trop se couvrir la nuit. Exercice physique, sport, conseiller. Douche et mollients aprs, en particulier pour la natation (irritation des dsinfectants chlors). Augmenter les applications d'mollients par temps froid et sec. Se mfier des contages herptiques. Vacciner normalement.
B- mesures spcifiques vis--vis des allergnes Nourrisson : Allaitement maternel prolong, pas de diversification alimentaire prcoce. viter l'exposition aux animaux domestiques (chat, chien, cobaye). La prsence d'un chat dans l'environnement domestique, condition qu'elle soit intervenue avant la naissance de l'enfant a t associe dans les tudes pidmiologiques un certain degr de protection contre les manifestations de l'atopie ( l'chelle d'une population). Il est cependant vident qu' titre individuel, l'exposition des allergnes de chat vis--vis desquels l'enfant serait sensibilis est contre-indique. Acariens domestiques, moisissures : dpoussirage (aspiration rgulire, ponge humide), housses de literie anti-acariens recommandes, contrler l'humidit par une ventilation efficace de l'habitation.
V.2.2 Ralisation pratique du traitement V.2.2.1 En pousses L'objectif est de rduire l'inflammation et le prurit pour soulager le patient. Dans la majorit des cas, les soins locaux, qui peuvent tre associs, permettent de traiter efficacement les pousses de DA.
V.2.2.2 Les dermocorticodes Un dermocorticode puissant ou modrment puissant sera utilis en fonction de la gravit (une seule application quotidienne jusqu' amlioration franche, gnralement 4 8 jours).
5. 2. 2. 2. 1 - Antiseptiques/antibiotiques La peau doit tre soigneusement nettoye pour liminer les crotes et effectuer ainsi une dsinfection de surface. Une solution antiseptique la chlorhexidine pourra tre utilise pendant quelques jours (un usage prolong serait irritant). Les produits topiques sont appliqus sur la peau encore humide. Un traitement antibiotique local biquotidien (fusidate de sodium) poursuivi sur 2 3 jours amliore nettement le score lsionnel au stade aigu. Il ne doit pas tre poursuivi de faon chronique pour viter l'mergence de souches bactriennes rsistantes.
5. 2. 2. 2. 2 - Antihistaminiques Donns seuls ils sont habituellement insuffisants pour traiter une pousse de DA. titre d'appoint, ils peuvent tre indiqus pendant quelques jours. Les produits composante sdative sont jugs gnralement plus efficaces.
V.2.3 Le traitement de maintenance V.2.3.1 mollients Il faut prescrire une utilisation quotidienne de quantits importantes d'mollients, d'autant plus que la xrose cutane est plus marque. Il est souhaitable d'appliquer les mollients aprs le traitement de la pousse aigu, car leur tolrance est mdiocre sur peau
inflammatoire. Les savons sont viter pour l'irritation cause par la libration de bases et les syndets surgraisss seront prfrs.
V.2.3.2 Dermocorticodes Ils doivent tre appliqus de faon intermittente sur les zones inflammatoires (1 3 fois par semaine). Des quantits de l'ordre de 15 30 grammes de dermocorticodes peuvent tre utilises sur une base mensuelle sans effet adverse systmique ou cutan pour un enfant de moins de 2 ans. La quantit de dermocorticodes utilise par mois jointe l'utilisation de scores cliniques permet l'ajustement du traitement.
V.2.4 Traitements d'exception Le recours d'autres traitements reste exceptionnel : La photothrapie combine UVA-UVB permet de dlivrer des doses faibles avec un bon rsultat thrapeutique en 6 semaines de traitement. L'accessibilit ce type de traitement est un facteur limitant chez des enfants scolariss pouvant en bnficier ( partir de 7-8 ans) et chez l'adulte. La ciclosporine per os a t utilise chez l'adulte et plus rarement dans les formes graves de l'enfant avec une bonne efficacit. Ce mdicament peut faire passer un cap quand tout a chou dans une DA grave, sur une priode de quelques mois seulement, pour viter les effets secondaires rnaux. Les immunosuppresseurs locaux (tacrolimus et pimecrolimus) sont en cours de commercialisation et apparaissent trs efficaces sur les lsions de DA tous les stades. Leurs effets secondaires distance ne sont pas valus pour l'instant. Leur prescription doit donc tre prudente.
V.2.5 Contrle des facteurs d'aggravation (Tableau II) et conseils d'hygine de vie Le patient doit pouvoir mener une vie la plus normale possible et il n'est pas souhaitable d'introduire des mesures trop contraignantes. Il faut donc adapter les mesures la gravit de la symptomatologie. Chez le nourrisson, la dtection prcoce et les mesures de prvention de l'asthme sont une partie importante de l'information. Les vaccinations peuvent tre effectues sans risque sur peau non infecte.
V.2.6 Identification et / ou l'viction certains allergnes On conseillera d'viter l'exposition aux allergnes les plus communs chez les patients atteints de formes mineures ou modres, sur une base probabiliste et prventive, et l'on rservera une enqute approfondie en milieu spcialis aux formes graves ou rsistant aux traitements conventionnels bien conduits. Les sjours climatiques en altitude peuvent constituer une alternative thrapeutique dans les formes cutano-respiratoires graves d'atopie chez l'enfant avec sensibilisation aux acariens, quand la maladie retentit srieusement sur la scolarit.
Item 115 : Allergies respiratoires chez l'enfant et l'adulte

2010-2011
Table des matires

OBJECTIFS ......................................................................................................................................... 5 INTRODUCTION................................................................................................................................ 5 I I.1 I.2 La maladie asthmatique ............................................................................................................. 5 Introduction ........................................................................................................................ 5 Facteurs prdisposants de la maladie asthmatique ........................................................ 6 I.2.1 I.2.2 I.3 Facteurs gntiques ............................................................................................. 6 Atopie .................................................................................................................... 6
Exposition allergnique ..................................................................................................... 7 I.3.1 I.3.2 I.3.3 I.3.4 Les pneumallergnes ........................................................................................... 7 Les trophallergnes ............................................................................................. 7 Les allergnes professionnels .............................................................................. 8 Allergie et intolrance alimentaire ..................................................................... 8
I.4
Les facteurs favorisants ..................................................................................................... 8 I.4.1 I.4.2 I.4.3 Les mdicaments .................................................................................................. 8 Le tabagisme ........................................................................................................ 9 La pollution atmosphrique et/ou le style de vie .............................................. 9
I.5
Les facteurs aggravants ................................................................................................... 10 I.5.1 I.5.2 I.5.3 I.5.4 I.5.5 I.5.6 I.5.7 I.5.8 Le tabagisme ...................................................................................................... 10 La pollution domestique ou atmosphrique .................................................... 10 Les infections...................................................................................................... 10 Les maladies ORL ............................................................................................. 10 Le reflux gastro-sophagien ............................................................................ 11 Les facteurs hormonaux ................................................................................... 11 Les facteurs psychologiques ............................................................................. 11 L'exercice ........................................................................................................... 11
I.6
Les formes cliniques de l'asthme allergique .................................................................. 12 I.6.1 La forme typique : l'asthme aux acariens ....................................................... 12
I.6.2 I.6.3 I.7
Les autres asthmes allergiques ......................................................................... 12 Les asthmes professionnels ............................................................................... 13
Diagnostic ......................................................................................................................... 13 I.7.1 I.7.2 I.7.3 I.7.4 Interrogatoire..................................................................................................... 13 Les tests cutans ................................................................................................. 14 Dosages biologiques une hyper-osinophilie ................................................ 14 Tests de provocation spcifique........................................................................ 14
I.8
Traitement et prise en charge du patient asthmatique allergique .............................. 15 I.8.1 I.8.2 I.8.3 I.8.4 I.8.5 Les traitements antiallergiques ........................................................................ 15 Le traitement de fond ........................................................................................ 16 Prise en charge d'un patient asthmatique ....................................................... 16 Traitement de l'asthme chronique : objectifs atteindre.............................. 17 Traitement d'urgence des crises d'asthme grave............................................ 18
II III
Les pneumopathies d'hypersensibilit .................................................................................... 19 Les rhinites ................................................................................................................................ 19 III.1 III.2 Dfinition, pidmiologie ............................................................................................ 19 Diagnostic ..................................................................................................................... 20 Interrogatoire ................................................................................................ 20 Examen clinique ............................................................................................ 20 Examen en rhinoscopie antrieure, au spculum bivalve ......................... 21 Les tests cutans .................................................................................. 21 Dosages biologiques............................................................................. 21 Recherche d'une hyper-osinophilie nasale ...................................... 21 Les tests de provocation nasale .......................................................... 21 Les examens radiologiques ................................................................. 22
III.2.1 III.2.2 III.2.3 III.2.3.1 III.2.3.2 III.2.3.3 III.2.3.4 III.2.3.5 III.3
Traitements .................................................................................................................. 22 viction allergnique .................................................................................... 22 Traitements mdicamenteux........................................................................ 23
III.3.1 III.3.2
III.3.2.1 III.3.2.2 III.3.3 III.3.4 III.3.5 IV V
Les traitements locaux ........................................................................ 23 Les traitements gnraux ................................................................... 23 Les traitements chirurgicaux ....................................................................... 24 L'immunothrapie spcifique ...................................................................... 24 La stratgie thrapeutique dpend de la gravit de la rhinite .................. 24
Dficits immunitaires ............................................................................................................... 25 Annexes ................................................................................................ Erreur ! Signet non dfini.
En savoir plus ............................................................................................... Erreur ! Signet non dfini.
OBJECTIFS
ENC : Diagnostiquer une allergie respiratoire chez lenfant et chez ladulte. Argumenter lattitude thrapeutique et planifier le suivi du patient.
INTRODUCTION
Gnralits Les allergies respiratoires couvrent un ventail de pathologies sous-tendues par des mcanismes immunologiques de divers types. Les plus frquentes, et leur frquence dans les pays dits dvelopps a presque doubl tous les dix ans depuis quarante ans, sont dues des mcanismes IgE-dpendants, qui associent des manifestations aigus, en relation avec la dgranulation des mastocytes en prsence d'allergnes de l'environnement, et des manifestations chroniques, lies l'infiltration des muqueuses respiratoires par des cellules inflammatoires, tout particulirement les osinophiles. Elles s'inscrivent dans le cadre des manifestations de l'atopie. Moins frquentes sont les autres pathologies pulmonaires dues une hypersensibilit immunologique contre d'autres antignes, rencontrs dans l'environnement ou dans des circonstances particulires d'exposition, souvent professionnelles. On les rassemble souvent sous le terme de pneumopathies allergiques extrinsques ou pneumopathies d'hypersensibilit . Les mcanismes immunologiques sont multiples : on privilgiait classiquement la prsence d'anticorps prcipitants ; on sait actuellement qu'interviennent aussi des ractions d'hypersensibilit retarde, et que la prsence et l'intervention des IgE est possible.
LA MALADIE ASTHMATIQUE
I.1 INTRODUCTION
La frquence de l'asthme allergique (ou extrinsque, ou associ un terrain atopique) varie en fonction de l'ge mais aussi du sexe. En effet, les garons sont plus souvent atopiques.
Globalement sa prvalence se situe en France aux alentours de 5 %. Parmi la population asthmatique, 50 % ont des tests cutans positifs ou des IgE vis--vis des principaux pneumallergnes contre 20 % dans le reste de la population gnrale. Ces chiffres illustrent parfaitement l'extrme frquence de l'association asthme et atopie. Il faut donc rechercher des arguments en faveur d'une origine allergique devant toute pathologie asthmatique. Cette identification a un intrt non seulement diagnostique mais galement thrapeutique puisqu'elle permet parfois une viction antignique efficace.
I.2 FACTEURS PREDISPOSANTS DE LA MALADIE ASTHMATIQUE I.2.1 Facteurs gntiques
Le principal facteur de risque prdisposant au dveloppement d'un asthme reste l'existence d'autres cas familiaux. Le phnotype asthme est fortement associ aux rgions chromosomiques 5q31.1-q33.1, qui codent pour de nombreuses cytokines impliques troitement dans la physiopathologie de l'inflammation bronchique associe la maladie asthmatique, comme les interleukines (IL-) 5, 4 et 13 L'asthme est une maladie polygnique et de nombreux autres gnes candidats ont t identifis ou proposs pour jouer un rle (gne codant pour la chaine bta du rcepteur de haute affinit pour les IgE, mais aussi d'autres gnes sans relation avec l'immunit mais intervenant dans l'hyperractivit bronchique).
I.2.2
Atopie
Dfinie initialement sur des critres cliniques, personnels et familiaux, par Coca et Cooke aux USA dans les annes 1920, elle a t ensuite associe la prdisposition produire des IgE en rponse aux allergnes de l'environnement. Par extension, elle peut tre dfinie comme une prdisposition dvelopper une rponse lymphocytaire de type Th2 (production prfrentielle d'IL- 4, 5, 6, 9, 10, 13 et de GM-CSF). Ce profil de production des cytokines rend compte de la production d'IgE mais aussi du rle central des lymphocytes T dans ce processus et de l'activation des polynuclaires osinophiles. L'asthme est une manifestation clinique frquente de l'atopie au mme titre que les rhinites et l'eczma dit atopique . Cette association est trs pertinente chez l'enfant, moins chez l'adulte chez qui des tests cutans sont moins souvent positifs vis--vis des allergnes communs, et o les concentrations d'IgE sriques sont plus faibles ; on parle alors d'asthme intrinsque.
I.3 EXPOSITION ALLERGENIQUE La sensibilisation des voies ariennes ou le dclenchement de la maladie asthmatique sont, dans l'asthme allergique, en relation avec l'exposition aux allergnes.
I.3.1
Les pneumallergnes
Les allergnes en cause sont essentiellement des allergnes inhals. Signalons en particulier le rle important des allergnes domestiques, initialement reconnus comme prsents dans la poussire de maison : il s'agit des acariens, et en particulier sous nos climats de Dermatophagoides pneronyssinus, des blattes, des squames de chiens, de chats, de certaines moisissures comme Alternaria. D'autres sont extra-domestiques, et parmi ceux-ci, notamment les pollens de gramines, d'arbres, d'herbaces. Lorsque l'agent sensibilisant est prsent en permanence dans l'environnement on parle d'allergie perannuelle ou permanente. Dans le cas des pollens, mais aussi de certaines moisissures, le dclenchement des crises est en relation avec un calendrier prcis, qui correspond la prsence de l'agent sensibilisant dans l'environnement ; on parle alors d'allergie saisonnire ou intermittente.
I.3.2
Les trophallergnes
Les allergnes d'origine alimentaire sont responsables d'asthme surtout pendant l'enfance. Des signes digestifs ou cutans accompagnent alors parfois la symptomatologie asthmatique. Chez l'enfant, l'uf, le poisson, le lait et l'arachide sont les plus frquemment en cause. Chez l'adulte par contre, les trophallergnes sont rarement l'origine d'une pathologie asthmatique. Quand c'est le cas, il s'agit essentiellement des fruits et des lgumes comme le soja, le cleri, le kiwi. Les mollusques (escargots, fruits de mer) sont particulirement impliqus dans la survenue de manifestations respiratoires chez l'adulte. Chez l'enfant comme chez l'adulte, des ractions croises entre pneumallergnes et trophallergnes peuvent tre responsables de manifestations respiratoires : c'est le cas dans l'exemple prcdent o des ractions croises existent entre les mollusques et les acariens, les crustacs et les blattes ; on peut noter aussi celles observes entre le latex et chtaigne, avocat, et divers fruits exotiques ; le pollen de bouleau et la pomme ; les pollens de gramines et le cleri et divers pices Dans les rcentes tudes de cohortes d'enfants risque d'atopie, en raison de leurs antcdents familiaux, la sensibilisation l'uf dans la petite enfance est prdictive de l'apparition d'allergie respiratoire plus tard dans la vie, et en particulier d'asthme.
I.3.3
Les allergnes professionnels
Plus de 250 substances ont t incrimines comme tant possiblement l'origine de la survenue ou de l'aggravation d'une pathologie asthmatique. Une origine professionnelle est retrouve dans 10-15 % des asthmes et il s'agit de la premire maladie respiratoire professionnelle. On distingue des allergnes de haut poids molculaire (latex, crales, allergnes d'origine animale, enzymes) qui sont capables de dclencher une raction immunologique allergique classique, dpendante d'IgE spcifiques. Ces dernires peuvent tre mises en vidence par des tests cutans ou un dosage d'IgE spcifiques. Par opposition, on identifie les allergnes de bas poids molculaire (isocyanates, aldhydes, rsines, persulfates, certains mdicaments, certains mtaux comme le chrome, le nickel, le platine) qui se comportent comme des haptnes fixs sur des protines porteuses. La prsence d'IgE spcifiques n'est pas constante dans la mesure o elles peuvent tre diriges galement contre toute ou partie de la protine porteuse. Les asthmes allergiques professionnels figurent sur les tableaux spcifiques des maladies professionnelles indemnises au titre du rgime gnral et/ou au titre du rgime agricole d'assurance maladie.
I.3.4
Allergie et intolrance alimentaire chez des sujets jeunes frquence des allergies exceptionnelles d'asthme alimentaires, les 4-8 %
La plupart des asthmes allergiques alimentaires s'observent sensibiliss au lait de vache, l'uf ou aux arachides. La alimentaires diminue avec l'ge et les aliments sont des causes chez l'adulte. signaler, un peu en marge des allergies
d'asthmatiques intolrants aux sulfites (conservateur). Ils sont classiquement responsables des crises induites par les vins blancs.
I.4 LES FACTEURS FAVORISANTS I.4.1 Les mdicaments
Aspirine et Anti-Inflammatoires Non Strodiens (AINS). Ils peuvent tre responsables du syndrome de F. Widal avec polypose naso-sinusienne, asthme volontiers svre et intolrance l'aspirine. Il s'agit d'une intolrance, plus que d'une allergie avec des anomalies portant sur le mtabolisme de l'acide arachidonique, et serait prsente chez 1020 % des asthmatiques. Sa physiopathologie n'est que partiellement comprise et connue. Tous les anti-inflammatoires sont alors contre-indiqus lorsque le diagnostic est port. Les nouveaux AINS anti-COX 2 (clcoxib CELEBREX et rofcoxib VIOXX), plus rcemment dvelopps semblent tre des alternatives intressantes. Les sulfites, utiliss comme
conservateurs ou dans le processus de vinification, sont susceptibles d'agir par un mcanisme analogue et l'intolrance aux sulfites est prsente chez 4 8 % des asthmatiques. ct de la classique intolrance aux AINS, d'autres mdicaments doivent tre connus pour leur effet bronchoconstricteur. Il s'agit principalement des bta-bloquants, qui sont contre-indiqus chez l'asthmatique. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine sont plus souvent responsables d'une toux, et plus rarement l'origine d'un bronchospasme ou d'un asthme. De faon gnrale, il faut retenir que tous les traitements inhals peuvent potentiellement tre responsables d'une toux et d'un bronchospasme.
I.4.2
Le tabagisme
Le tabagisme maternel favorise le dveloppement de l'asthme infantile.
I.4.3
La pollution atmosphrique et/ou le style de vie
Les grandes tudes pidmiologique ralises au cours des 15 dernires annes n'ont pas dmontr de rle de la pollution industrielle (dioxydes de souffre, d'azote) dans l'augmentation de la prvalence de la maladie asthmatique allergique. La pollution par les gaz d'chappement des vhicules moteur, et tout particulirement par les particules provenant de la combustion du gasoil, a t mise en cause. Les particules agiraient tous les niveaux de la sensibilisation allergnique et de la mise en jeu des ractions IgEdpendantes. Le mode de vie urbain , avec l'augmentation de la concentration de certains allergnes (acariens de la poussire de maison) lie au chauffage central et la politique d'isolement des habitations dans le cadre des conomies d'nergie, pourrait tre aussi en cause. Paradoxalement, c'est plutt le rle protecteur du mode de vie rural qui a pu tre dmontr : il combinerait un certain style de vie (vie la ferme, nombreux enfants dans les fratries, niveau d'hygine infrieur, multiplication des infections de la petite enfance) et certaines caractristiques environnementales et nutritionnelles (endotoxines dans l'environnement des animaux de la ferme, consommation de lait cru). La prsence d'autres animaux domestiques, comme les chats, pourrait galement jouer un rle protecteur. Cette fonction protectrice de l'exposition allergnique semble dpendante du moment de l'exposition et de la maturation du systme immunitaire. En effet, si l'exposition dbute ds les premires semaines de vie, elle semble protectrice, tandis qu'une exposition qui dbute plus tardivement pendant l'enfance semble jouer un rle plutt nfaste. Ces observations pidmiologiques sont l'origine de l'hypothse dite hyginiste de l'augmentation des maladies allergiques atopiques : le systme immunitaire, insuffisamment sollicit au cours des premiers mois de vie, privilgierait les rponses cytokiniques Th2 et les ractions immunes qui lui sont associes.
I.5 LES FACTEURS AGGRAVANTS Certaines expositions ou comportements peuvent aggraver un asthme.
I.5.1
Le tabagisme
Qu'il soit actif ou passif, il est dltre par son action irritante et inflammatoire directe sur les voies ariennes.
I.5.2
La pollution domestique ou atmosphrique
Elle semble importante dans l'augmentation de la svrit de l'asthme dans nos socits occidentales. Tous les polluants atmosphriques sont potentiellement en cause : dioxyde de souffre, d'azote, particules de diesel, ozone.
I.5.3
Les infections
La majorit des exacerbations d'asthme chez l'enfant sont lies des infections virales en relation avec certains virus qui ont la particularit de susciter des rponses anticorps IgE (VRS, virus influenzae, para-influenzae). Il s'agit galement de facteurs aggravants chez l'adulte. Cependant, la relation physiopathologique entre une infection virale dans l'enfance et le dveloppement d'un asthme est complexe et encore incertaine. La plupart du temps, les infections virales de la petite enfance, ne sont pas suivies d'asthme la maturit. Les sifflements prcoces de l'enfance ne sont prdictifs d'asthme que chez les enfants risque, c'est--dire avec des antcdents d'asthme maternel, ou ayant des concentrations sriques leves d'IgE. Les infections non sifflantes , l'inverse, pourraient tre associes un moindre risque de sensibilisation allergnique, comme cela a t voqu plus haut, dans le cadre de l'hypothse hyginiste de l'augmentation de prvalence de l'atopie.
I.5.4
Les maladies ORL
Asthme et rhinite/sinusite sont frquemment associes. Les relations de l'une sur l'autre ont t dbattues pendant de nombreuses annes. Un rcent consensus, publi par l'OMS,
retient la relation physiopathologique et clinique entre les deux types de manifestations allergiques respiratoires, et impose sa prise en compte dans l'attitude diagnostique aussi bien que thrapeutique.
I.5.5
Le reflux gastro-sophagien
Il est 3 fois plus frquent chez l'asthmatique que dans la population gnrale et ceci d'autant plus que l'asthme est svre et ancien. Il a t montr que le reflux pouvait exacerber la symptomatologie asthmatique, et tre responsable d'un bronchospasme.
I.5.6
Les facteurs hormonaux
Ils sont frquemment voqus dans l'aggravation ou l'amlioration d'une pathologie asthmatique mais les relations qui existent entre un statut hormonal et le bronchospasme sont mal connues. La pubert, la mnopause, la grossesse ont t dcrites comme pouvant dsquilibrer une pathologie asthmatique. Ainsi la prvalence de l'asthme est plus leve chez la fille aprs la pubert et il existe un 2e pic de frquence de l'asthme aprs la mnopause. L'effet de la grossesse est plus variable avec 1/3 d'amlioration, 1/3 de patientes stables, et 1/3 d'aggravation. On parle galement d'asthme prmenstruel. Cette notion est encore trs discute et ses mcanismes sont mal connus.
I.5.7
Les facteurs psychologiques
Comme dans toute maladie chronique, l'asthme peut retentir sur le psychisme et inversement. Il est signaler galement que les difficults psychiques peuvent contribuer une prise en charge plus difficile de la maladie.
I.5.8
L'exercice
Un bronchospasme survenant 5 15 minutes aprs un exercice est prsent chez un asthmatique sur 2. L'asthme induit par l'exercice tmoigne de l'hyperractivit bronchique. Sa physiopathologie reste dbattue, et mme si elle est diffrente de celle de l'asthme allergique, elle peut cependant tre l'origine de crises ou aggraver la crise, chez l'asthmatique allergique, et contribuer la chronicit de l'inflammation bronchique. De plus, l'exercice physique avant ou aprs l'ingestion d'un trophallergne peut tre chez certains patients indispensable au dclenchement d'une crise. Cette association peut rendre
difficile l'identification de l'allergne, incapable lui seul de dclencher la manifestation clinique.
I.6 LES FORMES CLINIQUES DE L'ASTHME ALLERGIQUE I.6.1 La forme typique : l'asthme aux acariens
Il se dveloppe essentiellement chez l'enfant et chez l'adulte jeune, sur un terrain allergique. Souvent le patient a des antcdents de dermatite atopique, et la symptomatologie respiratoire basse est associe une rhinite qui en gnral a prcd la symptomatologie respiratoire de quelques annes. Les crises sont habituellement trs caractristiques avec une dyspne expiratoire accompagne d'une toux sche, qui connat volontiers une recrudescence nocturne ou au petit matin, responsable de rveils rptition. Le traitement bronchodilatateur permet d'acclrer la rtrocession des symptmes. La crise s'achve en gnral par une expectoration claire et perle. Le caractre rpt des crises, les circonstances de dclenchement identique voquent l'origine allergique de la pathologie. On parle d'unit d'action (mmes symptmes), de lieu (par exemple dans la chambre coucher), et de temps (mme priode de l'anne ; mais ce facteur n'est caractristique qu'en cas de manifestations saisonnires ou dans l'allergie professionnelle). Dans l'asthme allergique aux acariens, les recrudescences sont surtout automnales, favorises par le contact avec la literie et accompagnes d'une symptomatologie trs caractristique. Cet asthme est en gnral peu svre et les mesures d'viction sont souvent trs efficaces.
I.6.2
Les autres asthmes allergiques
Les pollens induisent plus souvent une rhinite qu'un asthme mais l'asthme exclusivement pollinique reprsente tout de mme 15 % des asthmes atopiques. Les asthmes allergiques ont une recrudescence saisonnire lorsqu'ils sont purement associs une sensibilisation pollinique. Il est bon de se rappeler que chaque asthme allergique rpond des facteurs dclenchants et des caractristiques de temps et de lieux, eux-mmes trs dpendants des caractristiques propres de l'allergne en cause. La symptomatologie est facilement modifie lorsque le patient prsente des symptmes en relation avec des sensibilisations vis--vis de multiples allergnes. L'identification d'un facteur dclenchant principal est cependant prcieuse pour guider les mesures prfrentielles d'viction ou, lorsqu'elle est indique, l'immunothrapie spcifique.
I.6.3
Les asthmes professionnels
Ils reprsentent peu prs 2 15 % des asthmes. C'est la plus frquente des maladies respiratoires d'origine professionnelle. Classiquement, il survient chez un travailleur n'ayant pas d'antcdent respiratoire connu et notamment pas d'antcdent d'asthme. Il survient au travail, s'amliore ou disparat lors des priodes de cong. C'est une tiologie laquelle il faut penser de manire systmatique. Le diagnostic doit tre port car l'viction amliore l'asthme de manire importante, et ce d'autant que ces asthmes sont volontiers svres. La prsence de l'allergne en cause dans l'environnement non professionnel du patient, ou lors d'activits de loisir, peut cependant compliquer le diagnostic. La reconnaissance au titre de maladie professionnelle apporte, en principe, des avantages pour le patient mais aussi pour la collectivit. La dclaration de maladie professionnelle est cependant parfois une arme double tranchant qui peut exposer le salari ; aussi la dcision de dclaration doit-elle tre discute avec ce dernier. En cas de non-dclaration, et d'amnagement de poste en accord avec le mdecin du travail de d'entreprise, l'asthme, l'asthme professionnel doit tre notifi l'observatoire national des asthmes professionnels. Compte tenu du nombre de substances capables d'induire une symptomatologie asthmatique, il est bon de se reporter certaines sources informatiques. Par ailleurs un contact personnel avec le mdecin du travail de l'entreprise concerne est toujours souhaitable et contribue souvent grandement au diagnostic et la prise en charge du patient.
I.7 DIAGNOSTIC I.7.1 Interrogatoire
Il repose comme pour toute pathologie allergique sur un interrogatoire prcis et rigoureux, associ un examen clinique de qualit. L'interrogatoire reste une tape clef du diagnostic. L'interrogatoire doit prciser la priodicit de la symptomatologie, son caractre transitoire ou permanent et essayer de rassembler des arguments pour une origine allergique aux symptmes. Il s'agit principalement des antcdents personnels et familiaux d'atopie, d'eczma, d'asthme, de rhinite. Le caractre saisonnier des symptmes oriente d'avantage vers une allergie pollinique. Ces fluctuations saisonnires sont dpendantes des priodes de pollinisation, elles-mmes dpendantes des variations gographiques et climatiques. Les caractristiques du milieu de vie doivent tre prcises (habitat, profession, tabagisme, pollution atmosphrique) ainsi que des circonstances possibles et spcifiques de dclenchement ou d'aggravation de la symptomatologie. Une bonne connaissance des allergnes potentiels et des principales ractions croises est indispensable la ralisation d'un bon interrogatoire, car, en matire d'allergie, on ne trouve que ce qu'on a recherch .
Simple pour les allergnes les plus courants, l'interrogatoire peut devenir long et difficile en cas de poly-sensibilisation ou de sensibilisation des allergnes rares . Un carnet d'enqute personnalise, rempli par le patient sur une semaine, voire une visite domicile par un(e) technicien(ne) d'environnement, peuvent se rvler particulirement prcieux pour dpister des allergnes et/ou des circonstances d'exposition inhabituels. Le recours un mdecin form spcifiquement en allergologie doit tre envisag.
I.7.2
Les tests cutans
Il s'agit de la mthode diagnostique la plus sensible et la moins chre pour faire la preuve d'une sensibilisation vis--vis de diffrents allergnes. La technique du prick-test est utiliser en 1re ligne. Les prick-tests. Les intra-dermoractions.
I.7.3
Dosages biologiques une hyper-osinophilie
IgE spcifiques.
I.7.4
Tests de provocation spcifique
Ils sont d'une faon gnrale considrs comme dangereux. Ils ne sont raliss qu'en milieu hospitalier, et le plus souvent dans une problmatique de recherche. Ils sont cependant raliss de manire un peu plus frquente dans le diagnostic d'asthme professionnel. En effet, la reconnaissance de l'antigne peut aider l'viction mais aussi la reconnaissance au titre de maladie professionnelle. Le patient est expos des concentrations progressivement croissantes d'allergnes et le Volume Expiratoire Maximal par Seconde (VEMS) est mesur de manire trs rgulire. Un abaissement d'au moins 20 % de celui-ci est considr comme reprsentatif d'une bronchoconstriction significative, secondaire l'exposition antignique. Il est bon de se souvenir qu'une bronchoconstriction tardive peut s'observer (classiquement de la 6e la 24e heure) qu'une surveillance prolonge des patients est ncessaire. Il faut se rappeler galement que la ngativit d'un test n'limine pas forcment le diagnostic d'asthme professionnel. En effet, l'allergne test n'est pas forcment celui en cause dans la pathologie asthmatique. Des tests ralistes sont parfois utiles : ils sont pratiqus sous surveillance rapproche sur des patients en cabine, manipulant les produits utiliss en milieu professionnel ou de loisir,
dans des conditions proches de leur utilisation normale. Des symptmes cliniques comme la toux peuvent tre des quivalents d'asthme et doivent savoir tre interprts dans le contexte de ces preuves de laboratoire. C'est galement le cas pour les preuves d'asthme induit par l'exercice, sensibilises par la respiration d'air sec et /ou froid, et ventuellement associes l'ingestion d'un allergne alimentaire suspect. Un test de provocation orale en simple ou double aveugle peut se rvler indispensable, dans certains cas, prouver la responsabilit d'un allergne alimentaire dans le dclenchement d'une crise d'asthme : dans ce cas, l'preuve suit les rgles gnrales de ce type de test, et comporte la surveillance respiratoire voque plus haut pour les tests de provocation respiratoire.
I.8 TRAITEMENT ET ALLERGIQUE I.8.1
PRISE
EN
CHARGE
DU
PATIENT
ASTHMATIQUE
Les traitements antiallergiques
viction des allergnes. C'est le traitement tiologique par excellence. Dsensibilisation spcifique. Elle est aussi appele immunothrapie et c'est le seul traitement spcifique de l'allergie. Elle est ralise, gnralement par voie sous-cutane, pour les acariens, les pollens, et certaines moisissures comme Alternaria et Cladosporium. L'efficacit et l'innocuit de l'immunothrapie spcifique dpend du respect de certaines rgles. L'immunothrapie en pratique consiste injecter des doses croissantes d'un extrait allergnique standardis jusqu' une dose d'entretien renouvele chaque mois pendant au moins 3 ans. Potentiellement, il existe un risque de dclenchement d'une raction allergique locale ou gnrale et chez l'asthmatique, de dclencher des crises d'asthme parfois svres. Dans l'asthme, uniquement les patients stabiliss pourront bnficier de cette thrapeutique. Elle traite galement la rhinite. Des complications locales, au point d'injection, sous la forme d'rythme et/ou d'dme, accompagns de prurit, sont possibles ; si elles sont importantes, elles imposent de rduire momentanment la progression des doses. Plus rcemment, la dsensibilisation par voie sublinguale/orale a t introduite et a fait l'objet de nombreux essais contrls, qui montrent son intrt dans le traitement de la rhinite. Pour le contrle de l'asthme, peu d'tudes sont actuellement disponibles et elles doivent tre ralises pour obtenir des garanties quant son efficacit et innocuit.
I.8.2
Le traitement de fond
Il est dpendant de la svrit de l'asthme. Celle-ci peut tre classe en fonction des critres tablis par les consensus GINA (Global INitiative on Asthma) en 1998 et 2002. Cette classification est institue sur des critres cliniques diurnes et nocturnes et sur des modifications des dbits expiratoires de pointe. Quatre paliers sont dcrits : Palier 1 : asthme intermittent, symptmes diurnes moins d'1 fois/semaine avec des patients asymptomatiques et des dbits expiratoires de pointe normaux entre les crises. Les symptmes nocturnes sont trs rares la nuit (moins de 2 fois/mois). Les dbits expiratoires de pointe sont 80 % des valeurs prdites, avec une variabilit de moins de 20 %. Palier 2 : asthme persistant lger, symptmes diurnes 1 fois/semaine et moins d'une fois/semaine, des symptmes nocturnes plus de 2 fois/mois, des dbits expiratoires de pointe 80 % des valeurs prdites et une variabilit comprise entre 20 et 30 %. Palier 3 : asthme persistant modr avec des symptmes quotidiens, utilisation quotidienne de bta 2 mimtiques et des crises qui sont susceptibles de perturber les activits normales. Les symptmes nocturnes sont prsents plus de 2 fois/semaine. Le dbit expiratoire de pointe est compris entre 60 et 80 % des valeurs prdites, la variabilit est de plus de 30 %. Palier 4 : asthme persistant svre, avec des symptmes permanents, limitant les activits physiques. Les symptmes nocturnes sont frquents et les dbits expiratoires de pointe sont 60 % des prdites avec une variabilit toujours suprieure 30 %. Remarques : Il est important de se rappeler qu' l'intrieur de ces catgories, un patient est susceptible de prsenter des exacerbations aigus de la pathologie. Il est aussi susceptible avec traitement ou spontanment, d'voluer vers un palier infrieur ou suprieur. Enfin, simplement une des caractristiques du palier 4 permet de classer l'asthme en persistant svre.
I.8.3
Prise en charge d'un patient asthmatique
C'est avant tout la ncessit d'duquer les patients pour l'tablissement d'une relation de confiance avec le soignant, de dterminer et de suivre la svrit de la maladie, d'viter et de contrler les facteurs de dclenchement de la maladie, d'tablir un plan de prise en
charge au long cours de la maladie chronique et de ses pisodes aigus et enfin d'assurer un suivi mdical rgulier et adapt la svrit de la pathologie. L'objectif est d'assurer le contrle de la maladie asthmatique Le patient doit savoir se servir d'un appareil de mesure du Dbit Expiratoire de Pointe (DEP), ou peak-flow , pour valuer lui-mme son volution et faciliter sa prise en charge mdicale et l'adaptation thrapeutique (fiche DEP). Le suivi de la maladie asthmatique est facilit par la tenue d'un carnet o sont notes les crises, et les circonstances qui les ont dclenches et la mesure du peak-flow matin et soir. Des centres d'ducation de l'asthmatique sont maintenant prsents dans de nombreux hpitaux, et/ou rgions en milieu extrahospitalier, et peuvent grandement contribuer la prise en charge des patients, en particulier des enfants.
I.8.4
Traitement de l'asthme chronique : objectifs atteindre
L'objectif est de contrler la pathologie c'est--dire d'obtenir par le traitement une absence de symptmes notamment nocturnes, un faible nombre, une absence de crise d'asthme aigue, absence d'hospitalisation, une faible consommation de bta-2 mimtiques (moins d'une fois/jour), peu de rpercussion sur l'activit socio-professionnelle, une absence de limitation de l'activit physique ou d'effort, une fonction respiratoire normale ou avec les valeurs suprieures 80 % des prdites, peu ou pas de variabilit des dbits expiratoires de pointe, et pas ou peu d'effet secondaire induit par les mdicaments. La stratgie pharmacologique peut tre rsume comme suit, en fonction de la svrit de la pathologie asthmatique. Asthme intermittent, Le traitement de fond n'est pas ncessaire, et des bta-2 mimtiques inhals de courte dure d'action (CDA) peuvent tre pris la demande. Des bta-2 mimtiques ou du cromoglycate de sodium peuvent tre pris de manire prventive avant un exercice ou une exposition aux allergnes. Il faut particulirement veiller ce que la prise des bta-2 mimtiques soit effective, en duquant le patient utiliser correctement les dispositifs d'inhalation. Cet apprentissage est une part intgrante de l'acte thrapeutique. Asthme persistant lger, un traitement de fond est requis, mais mal codifi. On propose soit une corticothrapie inhale une posologie variant de 200 500 g /jour ou du cromoglycate de sodium ou du ndocromyl de sodium ou de la thophylline libration prolonge. On peut proposer galement les anti-rcepteurs des leucotrines (montlukast) mais leur place n'est pas parfaitement dtermine. Les bta-2 mimtiques inhals CDA sont pris la demande en cas de symptmes, mais le conseil est de ne pas dpasser 3 4 prises/jour.
Asthme persistant modr, le traitement de fond associe des corticodes inhals une posologie suprieure ou gale 500 g/jour, plus bronchodilatateur longue dure d'action (LDA) si besoin (thophylline, ou bta-2 mimtiques LDA). Ici aussi, les anti-rcepteurs des leucotrines peuvent tre proposs en association avec les corticodes du fait de leur action synergique. Les bta-2 mimtiques inhals CDA sont prendre galement la demande sans dpasser si possible 3 4 prises quotidiennes. Asthme persistant svre, les corticodes inhals sont utiliss une posologie variant entre 800 et 2000 g/jour, associs des bronchodilatateurs d'action prolonge (bta-2 mimtiques LDA) et/ou thophylline libration prolonge ; des corticodes administrs au long cours par voie systmique (comprims ou gouttes) sont parfois indispensables. Les bta-2 mimtiques CDA sont pris la demande en fonction des symptmes. D'une manire gnrale, il est bon de revoir les patients tous les 3 6 mois. Si la pathologie semble contrle pendant au moins 3 mois, une rduction graduelle du traitement par palier est possible. Par contre, si le contrle n'est pas atteint, il faut envisager de passer un palier suprieur thrapeutique. En premier lieu, il faut revoir toutes les causes d'checs du traitement (technique inapproprie, observance insuffisante, contrles de l'environnement et des autres facteurs dclenchants non obtenus).
I.8.5
Traitement d'urgence des crises d'asthme grave
Le traitement d'une exacerbation dpend de sa gravit. A domicile, elle dbute par une valuation clinique, une mesure des DEP, une oxygnothrapie (6-8 l/min), des bta-2 agonistes (nbulisation ou arosol-doseur, 6-8 bouffes) et des corticodes per os (prednisolone, Solupred, 1 mg/kg/jour). En cas d'amlioration franche, un traitement ambulatoire est suffisant (prednisone 1 mg/kg/jour pendant 10 jours, majoration du traitement de fond et consultation pneumologique sous 8-10 jours). En l'absence d'amlioration ou en prsence d'une aggravation secondaire, l'hospitalisation est requise, assure par transport mdicalis. La structure d'accueil hospitalire dpend de la gravit clinique. En ranimation, l'administration d'un mlange oxygne-hlium (Hliox), diminue les rsistances bronchiques l'coulement des gaz, facilite le travail respiratoire et peut parfois permettre d'viter l'intubation. La ventilation assiste, de type hypoventilation contrle, sous sdation et/ou curarisation, est difficile, associe de nombreuses complications et une mortalit importante (10-25 %). Les bta-2 agonistes sont administrs par voie intraveineuse (salbutamol 0,1-0,2 mg/kg/min, en augmentant en cas d'chec, par palier toutes les 15 minutes, jusqu' une dose plateau de 1 mg/kg/min), ainsi que les corticodes (mthylprednisolone, Solumdrol, 1 mg/kg/j). L'utilisation d'adrnaline pourra tre discute. L'valuation clinique et la rponse au traitement doivent tre rapproches.
II LES PNEUMOPATHIES D'HYPERSENSIBILITE

Cours en prparation.
III
LES RHINITES
La rhinite allergique s'inscrit dans le cadre gnral de la maladie allergique atopique. La dmarche pour tablir le diagnostic de rhinite allergique repose avant tout sur un interrogatoire bien conduit et un examen clinique soigneux. Le bilan complmentaire est centr sur la ralisation des tests cutans. Son l'identification d'un ou plusieurs antignes et de leur symptomatologie. Elle permet parfois d'engager immunothrapie spcifique. La prise en charge intrt repose essentiellement sur responsabilit dans l'apparition de la une viction antignique ou une actuelle repose sur un traitement
symptomatique et efficace par antihistaminiques et/ou corticodes locaux qui permet de contrler la symptomatologie. Cependant, les liens troits entre rhinite et asthme allergique sont de plus en plus reconnus, et pourraient dans un avenir proche inciter une prise en compte plus prcoce et plus srieuse de cette pathologie un peu nglige par le pass.
III.1
DEFINITION, EPIDEMIOLOGIE
Il s'agit d'une maladie trs frquente puisqu'elle touche 10 40 % de la population gnrale. Les tudes pidmiologiques ont montr que son incidence avait t multiplie par 3 ou 4 en quelques dcennies ; et des tudes mdico-conomiques, ralises aux USA, ont rvl que malgr son apparente bnignit, cette pathologie tait responsable d'une morbidit non ngligeable, d'un retentissement important sur la qualit de vie, et d'un cot lev pour la socit. Cette pathologie est rare avant l'ge de 5 ans, dbute le plus souvent la pubert pour les rhinites allergiques polliniques et plus tard, entre 15 et 30 ans, pour les rhinites perannuelles. Les intrications avec les autres maladies allergiques sont importantes, notamment avec la pathologie asthmatique. On estime que 20 % des rhinites allergiques sont associes un asthme. Cette association semble plus frquente lorsque la rhinite est per-annuelle. Dans l'allergie saisonnire, en relation avec les pollens, la rhinite est souvent associe une conjonctivite : c'est le classique rhume des foins . La nature allergique de certaines sinusites est vraisemblable, mais sa reconnaissance comme telle varie selon les pays largement accepte aux USA, elle est moins volontiers reconnue en Europe. La rhinite allergique est associe une physiopathologie dpendante des IgE. Elle fait intervenir un premier contact avec l'antigne (sensibilisant). Les contacts ultrieurs (dclenchants) sont responsables de manifestations cliniques biphasiques : immdiate et tardive. La phase immdiate, se caractrise par un prurit nasal, une rhinorrhe aqueuse et
une obstruction nasale, puis distance de 6 24 heures avec ce contact antignique une symptomatologie plus chronique type d'obstruction nasale s'installe.
III.2 III.2.1
DIAGNOSTIC Interrogatoire
La triade obstruction nasale, rhinorrhe, et ternuement est trs vocatrice. L'obstruction nasale quand elle existe est souvent bilatrale. La rhinorrhe est souvent aqueuse et les ternuements interviennent en salve et prcdent la rhinorrhe. Cette scne clinique caractristique peut s'associer un prurit nasal ou oculaire avec larmoiements. Des cphales, notamment frontales peuvent tre associes et traduisent une participation sinusienne. Parfois un jetage postrieur avec sensation de picotements pharyngs est not, associ des troubles olfactifs. Enfin, des signes gnraux, et des troubles du sommeil peuvent tre rapports. Des analyses rcentes scientifiquement conduites ont montr qu'ils taient plus frquents qu'on ne le pensait antrieurement. L'interrogatoire recherche la priodicit, l'intensit, le caractre transitoire ou permanent des symptmes et l'importance de la gne ressentie, pour dterminer la gravit de la pathologie. Le consensus Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA 2000) diffrencie les rhinites intermittentes dont les symptmes sont prsents moins de 4 j/semaine ou moins de 4 semaines/an, des rhinites persistantes dont les caractristiques sont opposes. Elles sont lgres ou modres-svres, en l'absence ou en prsence de troubles du sommeil, de perturbations des activits sociales, scolaires, professionnelles et du caractre peu ou trs gnants des symptmes respectivement. Cette classification supprime la notion de rhinite saisonnire et perannuelle, et guide le choix thrapeutique.
III.2.2
Examen clinique
Il dbute par une inspection de la pyramide nasale, retrouvant parfois un pli nasal caractristique chez l'enfant. D'orientation horizontale, il est li aux frottements rpts du nez. Un second pli palpbral infrieur est lui aussi caractristique, et observ plus frquemment chez l'enfant allergique, en particulier lorsqu'une dermatite atopique est associe.
III.2.3
Examen en rhinoscopie antrieure, au spculum bivalve
Il permet d'examiner les cornets et l'tat de la muqueuse. Classiquement, on trouve une hypertrophie de la muqueuse des cornets infrieurs avec une hyperscrtion nasale. Cet aspect macroscopique se normalise lors des priodes d'accalmies cliniques. L'intrt de cette exploration rhinoscopique, est surtout d'liminer une dviation septale, une sinusite chronique, une polypose naso-sinusienne. Pour complter cet examen, une naso-fibroscopie souple peut tre ralise pour une exploration plus complte des fosses nasales et du mat moyen. Au terme de ces investigations, le diagnostic de rhinite allergique devient trs probable. Les examens complmentaires seront alors prescrits pour confirmer le diagnostic.
III.2.3.1 Les tests cutans Ils sont raliss et interprts selon les modalits prcdemment dcrites pour l'asthme.
III.2.3.2 Dosages biologiques Ils ont galement les mmes indications que dans l'asthme et doivent tre interprts en fonction des rsultats des tests cutans et de la connaissance des ractions croises.
III.2.3.3 Recherche d'une hyper-osinophilie nasale Elle peut tre faite grce la ralisation d'un frottis ou d'un brossage nasal. Une infiltration de la muqueuse par des polynuclaires osinophiles n'est pas synonyme d'allergie. La ralisation de ces examens n'est pas conseille en routine. Les indications plus fines pourraient peut-tre se dgager (suivi de la pathologie, sensibilit aux corticodes), mais elles doivent tre mieux valides par des tudes bien conduites. Une hyperosinophilie importante sur le frottis nasal, associ la ngativit du bilan allergologique voque une pathologie de type NARES (Non-Allergic Rhinitis with EoSinophilia).
III.2.3.4 Les tests de provocation nasale Ils permettent d'valuer la ractivit spcifique de la muqueuse nasale diffrents allergnes. Ils sont valus par rhinomanomtrie. On mesure les modifications manomtriques nasales avant et aprs l'introduction de l'allergne. Un doublement des rsistances, ou des manifestations cliniques doses-dpendantes, sont considrs comme des
tests positifs et spcifiques vis--vis des antignes utiliss. Ils peuvent rendre service lorsqu'il existe une discordance entre l'interrogatoire, les tests cutans et/ou le dosage des IgE spcifiques. Ils peuvent permettre d'viter la ralisation de test de provocation bronchique beaucoup plus dangereux notamment chez le patient asthmatique, et ils ont un intrt en pathologie professionnelle pour la reconnaissance au titre de maladie professionnelle.
III.2.3.5 Les examens radiologiques Ils ne sont pas systmatiques. La radiographie des sinus est en gnral inutile. La participation sinusienne est effectivement frquente, associe aux rhinites chroniques. Les radiographies standards ne permettent pas l'exploration des sinus thmodaux. Elles permettent toutefois d'liminer une rhino-sinusite aigu volutive, infectieuse, bactrienne ou fongique. La tomodensitomtrie permet de visualiser l'ensemble des cavits sinusiennes. Elle n'est pas toujours ncessaire l'inventaire d'une rhinite chronique allergique pure. Elle doit prcder un examen endoscopique.
III.3
TRAITEMENTS
Le rcent rapport de l'OMS a insist sur la ncessit de prendre en charge correctement la rhinite allergique dans la perspective.
III.3.1
viction allergnique
C'est la premire tape du traitement antiallergique, et elle sous-entend que les allergnes en cause ont t clairement identifis. Elle est relativement facile appliquer pour les allergnes domestiques (acariens, phanres animaux et blattes). Elle peut permettre, lorsqu'elle est bien faite d'liminer la symptomatologie et les prises mdicamenteuses. Rarement elle est suffisante pour faire disparatre l'ensemble de la symptomatologie et elle est impossible lors des rhinites allergiques polliniques. Elle prend toute son importance dans les rhinites allergiques d'origine professionnelle.
III.3.2
Traitements mdicamenteux
III.3.2.1 Les traitements locaux Les corticodes locaux agissent sur tous les symptmes de la rhinite allergique. Ils sont prsents sous forme de solution aqueuse et doivent tre pris le plus souvent de manire mono-quotidienne. La corticothrapie locale doit tre prescrite en 1re intention dans les rhinites chroniques allergiques et le plus souvent, elle est associe un traitement antihistaminique. Les antihistaminiques locaux peuvent tre utiliss dans le traitement des rhinites allergiques. Il n'y a pas alors d'effet secondaire gnral et leur efficacit semble tout fait comparable celle des antihistaminiques administrs par voie gnrale. Les anticholinergiques : le bromure d'ipratropium a un intrt dans la rhinite aqueuse ou sro-muqueuse. Il n'a pas ou peu d'effet sur la congestion nasale, le prurit et les ternuements. Son intrt apparat limit en pratique clinique. Les anti-dgranulants des mastocytes. Ils sont principalement reprsents par les formulations locales des cromones (cromogycate de sodium, ndocromyl). Ils semblent jouer un rle prventif vis--vis des ractions allergiques. Ils sont particulirement efficaces chez l'enfant, et bien tolrs.
III.3.2.2 Les traitements gnraux Les antihistaminiques sont indiqus en traitement symptomatique des rhinites allergiques. Les antihistaminiques des nouvelles gnrations n'ont pas ou peu d'effet sdatif (nouvelles molcules) et sont efficaces essentiellement sur les ternuements et l'coulement nasal. L'obstruction nasale est souvent mal contrle par ces mdicaments, bien que les derniers composs proposs semblent un peu plus efficace sur ce symptme. De nombreuses molcules sont actuellement disponibles (Clarityne, Zyrtec, Telfast, Mizollen, Arius), qui sont utiliser en fonction de leur efficacit et de leur tolrance individuelle. Les corticodes par voie gnrale en cure courte peuvent rendre service lors de rhinite allergique particulirement svre, o l'intensit et la symptomatologie doivent tre contrles rapidement. Elle peut faciliter l'action secondaire des traitements locaux prescris en relais. Il faut viter les corticodes injectables retard, qui ne sont justifis que lorsqu'une rhinite saisonnire isole est parfaitement contrle avec une seule injection annuelle.
III.3.3
Les traitements chirurgicaux
Il s'agit d'indication portant sur le cornet infrieur, o des rductions de la muqueuse, et de l'os turbinal peuvent tre ralises. Ces traitements permettent de limiter l'obstruction nasale. Ils sont peu ou pas efficaces sur les autres symptmes de la rhinite et ne dispensent pas des thrapeutiques habituelles prescrites. On distingue la turbinoplastie qui intresse la muqueuse du cornet infrieur par cautrisation ou vaporisation au laser et la turbinectomie au cours de laquelle une partie de l'architecture osseuse et la muqueuse du cornet infrieur est rsque.
III.3.4
L'immunothrapie spcifique
C'est le traitement antiallergique par excellence. Il s'agit d'un traitement plus long dont le bnfice doit tre mis en balance avec les autres options thrapeutiques. Classiquement et encore actuellement, il est propos au patient ayant des symptmes intenses chez qui les traitements chroniques mdicamenteux sont indispensables, ou lorsque l'viction est impossible. Cependant il est possible qu' la fois la mise disposition de mthodes sres et efficaces d'immunothrapie par voie orale et une nouvelle conception de la prise en charge des rhinites allergiques dans le contexte gnral de la maladie allergique atopique soient l'origine d'un renouvellement des indications de l'immunothrapie, qui pourraient devenir la fois plus frquentes et plus prcoces.
III.3.5
La stratgie thrapeutique dpend de la gravit de la rhinite
Les rhinites intermittentes lgres sont traites par antihistaminique local ou oral ou dcongestionnant. Les rhinites intermittentes modres-svres et persistantes lgres sont traites par antihistaminique oral ou local et/ou dcongestionnant ou corticodes locaux. La symptomatologie est rvalue 2-4 semaines plus tard. Si amlioration, le traitement est poursuivi pendant 1 mois, sinon les posologies sont augmentes. Les rhinites persistantes modres-svres sont traites par corticodes locaux, puis rvalues 2-4 semaines plus tard. En cas d'amlioration, le traitement est poursuivi pendant un mois, sinon aprs avoir limin une erreur diagnostique, une observance thrapeutique insuffisante, la posologie des corticodes locaux est augmente. En prsence d'une rhinorrhe prdominante, un anticholinergique est associ, un antihistaminique s'il s'agit d'ternuements prdominants, une corticothrapie systmique courte et des dcongestionnants locaux en cas
d'obstruction prdominante. L'chec peut ncessiter un avis chirurgical de dsobstruction.
IV
ITEM 115 BIS : DEFICITS IMMUNITAIRES
Objectifs ECN : Argumenter les principales situations cliniques et/ou biologiques faisant suspecter un dficit immunitaire chez lenfant et chez ladulte. Dficits Immunitaires Module 8 ; octobre 2009. : http://www.assim.refer.org/raisil/raisil/page73/files/page73_1.ppt. Un cours Nancy (en PowerPoint) avec quelques liens vers des ressources en franais et en anglais. Suarez F. Dficit Immunitaire. La Revue du Praticien. 20 avril 2010 ; 60 : 551-558. : http://www.ceredih.fr/documents/DIH_RevPrat_Suarez_2010.pdf. (ECN Question n115 bis.)
Item 116 : Pathologies autoimmunes : aspects pidmiologiques, diagnostiques et principes du traitement

2010-2011
Table des matires

OBJECTIFS ......................................................................................................................................... 4 I II Introduction ................................................................................................................................ 4 Mcanismes fondamentaux ........................................................................................................ 6 II.1 II.1.1 II.1.2 II.1.3 II.1.4 II.2 II.3 II.3.1 II.3.2 II.3.3 III Tolrance du soi............................................................................................................. 6 La tolrance des lymphocytes T ......................................................................... 7 Trois mcanismes additionnels........................................................................... 8 La dltion et l'anergie des lymphocytes B ....................................................... 8 L'autotolrance .................................................................................................... 9 Mcanismes de l'auto-immunisation ........................................................................... 9 Mcanismes des lsions ............................................................................................... 10 Maladies par auto-anticorps ou avec auto-anticorps ? .................................. 10 Rle des auto-anticorps ..................................................................................... 11 Rle des lymphocytes T ..................................................................................... 12
Aspects pidmiologiques......................................................................................................... 13 III.1 III.2 III.3 III.4 Incidence et prvalence ............................................................................................... 13 Sex ratio........................................................................................................................ 14 Facteurs gntiques ..................................................................................................... 14 Facteurs environnementaux ....................................................................................... 15
IV
Aspects diagnostiques ............................................................................................................... 17 IV.1 Diagnostic biologique .................................................................................................. 17
IV.1.1 Les auto-anticorps les plus pertinents ............................................................. 17 IV.1.1.1 IV.1.1.2 Auto-anticorps anti-antignes nuclaires.......................................... 18 Autres auto-anticorps non spcifiques d'organe .............................. 21
IV.1.2 Les autres lments biologiques ....................................................................... 27 IV.2 Diagnostic clinique ...................................................................................................... 29
IV.2.1 Les maladies auto-immunes systmiques ou non spcifiques d'organe........ 29 IV.2.1.1 Lupus rythmateux Aigu Dissmin (LEAD) ou Systmique (LES)29
IV.2.1.2 IV.2.1.3 IV.2.1.4 IV.2.1.5 IV.2.1.6
Sclrodermie ........................................................................................ 32 Polymyosite et dermatopolymyosite .................................................. 35 Syndrome de Gougerot-Sjgren ........................................................ 36 Syndrome de Sharp ou connectivit mixte ....................................... 38 Remarque sur les vascularites avec auto-anticorps ......................... 38
IV.2.2 Maladies auto-immunes spcifiques d'organe ................................................ 39 IV.2.2.1 IV.2.2.2 V VI Les endocrinopathies dysimmunitaires ............................................. 39 La maladie cliaque ........................................................................... 44
Principes du traitement des maladies auto-immunes ............................................................ 46 Surveillance au long cours d'une maladie auto-immune systmique .................................. 49 VI.1 VI.2 VI.3 Surveillance de la maladie .......................................................................................... 49 Surveillance du traitement ......................................................................................... 50 valuer le retentissement socio-professionnel et psychologique............................. 51
OBJECTIFS
ENC : Expliquer lpidmiologie, les facteurs favorisants et lvolution des principales pathologies auto-immunes dorganes et systmiques. Interprter les anomalies biologiques les plus frquentes observes au cours des pathologies auto-immunes. Argumenter les principes du traitement et de la surveillance au long cours dune maladie auto-immune.
INTRODUCTION
Les maladies auto-immunes sont des maladies dans lesquelles les lsions observes sont dues la mise en jeu d'une raction immunitaire vis--vis des constituants du soi. Il faut cependant savoir que la prsence d'auto-anticorps, gnralement taux faible et non pathognes, est un phnomne normal chez un sujet sain. Les Maladies Auto-Immunes (MAI) ne peuvent donc tre dfinies que sur un ensemble de critres cliniques et biologiques dtermins, parmi lesquels le titre des auto-anticorps (aAc) est fondamental. Ces maladies peuvent tre schmatiquement divises en maladies auto-immunes spcifiques d'organes ou de tissus (comme les thyrodites auto-immunes, la myasthnie et le pemphigus) et maladies auto-immunes non spcifiques d'organes encore appeles maladies systmiques (autrefois nommes collagnoses, terme limitatif et incorrect qu'il ne faudrait plus utiliser).
Principales maladies auto-immunes Maladies auto-immunes non spcifiques dorgane : Lupus rythmateux dissmin Sclrodermie Dermatopolymyosite Polymyosite Syndrome sec de Gougerot-Sjgren Polyarthrite rhumatode Syndrome des anti-phospholipides
Maladies auto-immunes spcifiques dorgane : Glandes endocrines Thyrodites : maladie de Hashimoto et maladie de Basedow Maladie dAddison Diabte insulo-dpendant Polyendocrinopathies Tractus gastro-intestinal Maladie de Biermer Maladie cliaque Rein Syndrome de Goodpasture Muscle et nerfs Myasthnie Polyneuropathies Guillain-Barr Sclrose en plaques il
Uvite Ophtalmie sympathique Peau Pemphigus, pemphigode bulleuse, pelade, vitiligo Foie Hpatites auto-immunes Cirrhose biliaire primitive
Le prototype de ces dernires est le lupus rythmateux aigu dissmin ou systmique (LED, LEAD ou LES). La prvalence globale des MAI, mme si certaines d'entre elles sont trs rares, fait de ce groupe de maladies un problme de Sant publique, au mme titre que les maladies cardiovasculaires et cancreuses. Enfin, une meilleure comprhension de leur physiopathologie a permis des progrs considrables dans la thrapeutique des plus graves d'entre elles. Aprs un bref rappel indispensable des mcanismes fondamentaux, physiologiques et physiopathologiques, nous suivrons le plan fix par l'intitul de la question : aspects pidmiologiques, aspects diagnostiques (en insistant sur le diagnostic biologique et en ne prenant que quelques exemples pour illustrer le diagnostic clinique qui fait spcifiquement l'objet d'autres questions du programme) et principes du traitement. Nous conclurons par la surveillance au long cours des MAI systmiques.
II MECANISMES FONDAMENTAUX
II.1 TOLERANCE DU SOI La tolrance est un tat de non-rponse immunitaire un antigne, spcifique de cet antigne. C'est un phnomne actif, induit par un contact pralable avec l'antigne. Normalement, un organisme est tolrant ses propres constituants : c'est la tolrance du soi ou auto-tolrance. Celle-ci implique les lymphocytes T et, un moindre degr, les lymphocytes B.
Mcanismes de la tolrance du soi Tolrance T : Dltion (centrale, intra-thymique) Mcanismes complmentaires : Anergie (centrale ou priphrique) Suppression Ignorance
Tolrance B : Dltion (dans moelle osseuse) Anergie Dfaut de coopration T
II.1.1 La tolrance des lymphocytes T La tolrance des lymphocytes T est induite essentiellement dans le thymus par dltion clonale, pendant la maturation des clones T autoractifs (cest--dire dont les rcepteurs, les TCR, peuvent reconnatre un pitope du soi). Le rpertoire T est en effet faonn par le double jeu des slections positive, puis ngative. Sans revenir sur la gnration alatoire de la diversit des TCR, il faut se rappeler que, dans un premier temps, dans le cortex thymique, les lymphocytes T ayant acquis des TCR fonctionnels vont tre sauvs d'une mort programme apoptotique si ces rcepteurs reconnaissent avec une avidit suffisante les molcules du CMH exprimes sur les cellules pithliales thymiques ; c'est la slection positive ; elle concerne des cellules T CD4+/CD8+ qui deviennent alors des T CD4+ ou des T CD8+ selon qu'elles ont reconnu une molcule de classe II ou de classe I, respectivement. Dans un second temps, les cellules CD4+ ou CD8+ qui reconnaissent, semble-t-il avec une assez forte avidit, un pitope du soi prsent la jonction cortico-mdullaire par des cellules dendritiques ou des macrophages, en association avec une molcule du CMH, sont limines par apoptose : c'est la slection ngative ou dltion clonale. Ainsi, la grande majorit des clones T autoractifs sont limins. Cependant, certains d'entre eux chappent la dltion clonale thymique, soit parce que l'autoantigne correspondant
n'est pas exprim dans le thymus (autoantignes squestrs), soit parce que l'pitope en question n'est pas reconnu avec une avidit suffisante pour entraner la dltion du clone.
II.1.2 Trois mcanismes additionnels Trois mcanismes additionnels contribuent l'autotolrance en contrlant les clones T ayant chapp la dltion clonale thymique. L'ignorance, ou indiffrence des lymphocytes T, concerne les pitopes prsents par les cellules des tissus qui n'expriment pas de molcules du CMH : les lymphocytes T peuvent entrer en contact avec eux sans les voir , puisqu'ils ne peuvent reconnatre qu'un complexe pitope-CMH. C'est par exemple le cas des hmaties et du tissu adipeux. L'anergie est un tat de non-rponse spcifique induit dans un lymphocyte T par une stimulation antignique non accompagne des signaux de costimulation dlivrs par certaines molcules membranaires des cellules prsentatrices d'antignes (CD80, CD86). Ces molcules sont exprimes essentiellement par des cellules prsentatrices actives ; en leur absence, le lymphocyte T n'est pas tu, mais fonctionnellement inactiv, anergis. Le troisime mcanisme est le contrle des clones T autoractifs par des lymphocytes T suppresseurs.
II.1.3 La dltion et l'anergie des lymphocytes B La dltion et l'anergie des lymphocytes B peuvent survenir au cours de leur maturation dans la moelle osseuse ou plus tard, dans les organes lymphodes secondaires, ganglions lymphatiques, rate, tissu lymphode associ aux muqueuses. La tolrance des lymphocytes B est moins efficace que celle des lymphocytes T. Cependant, la pleine activation des lymphocytes B ncessite, dans la majorit des cas, la coopration de cellules T. Donc, en l'absence de lymphocytes T autoractifs fonctionnels, les lymphocytes B autoractifs seront peu activs et ne scrteront, au mieux, que des aAc dits naturels, d'isotype IgM, de faible titre, polyspcifiques et non pathognes.
Autoanticorps naturels, autoanticorps pathologiques Autoanticorps naturelsAutoanticorps pathologiques Spcificit Affinit Isotypes Idiotypes Gnes VH polyspcifiques faible Ig M publiques germinaux monospcifiques forte Ig G > Ig M privs muts
II.1.4 L'autotolrance Au total, l'autotolrance repose essentiellement sur la tolrance des lymphocytes T dont on peut penser qu'elle pourra tre court-circuite de diffrentes manires, fournissant alors aux lymphocytes B le 2 signal ncessaire la production de grandes quantits d'aAc potentiellement pathognes.
II.2 MECANISMES DE L'AUTO-IMMUNISATION Les mcanismes conduisant une production d'aAc pathognes par une rupture durable de l'autotolrance sont mal connus. La contribution indiscutable de facteurs gntiques et de facteurs environnementaux ainsi que les rsultats obtenus dans les modles exprimentaux de maladies auto-immunes montrent que cette rupture est multifactorielle. Les principaux mcanismes qui pourraient tre impliqus, non mutuellement exclusifs, sont les suivants : Court-circuit des lymphocytes T auxiliaires tolrants : un antigne exogne peut prsenter des similitudes de structure avec un antigne du soi de telle sorte que la mme molcule portera des pitopes du non-soi et un pitope du soi. Ainsi, des lymphocytes T reconnaissant un pitope tranger, non tolr, pourront cooprer avec des lymphocytes B dirigs contre l'pitope commun au soi et l'antigne exogne, permettant ainsi aux lymphocytes B de produire de grandes quantits d'aAc. Ce mimtisme molculaire pourrait rendre compte du rle des infections dans l'auto-immunit. De faon analogue, la modification physique (U V, chaleur) ou chimique (mdicaments haptniques) d'un auto-antigne peut dclencher une auto-immunisation.
L'expression anormale des molcules HLA de classe II la surface de cellules, qui, naturellement, n'en expriment pas, peut permettre des lymphocytes T ayant chapp la dltion et l'anergie de reconnatre un autoantigne. Des infections, en particulier virales, peuvent induire une telle expression. Cela n'est pas suffisant exprimentalement pour induire une maladie auto-immune, mais dans la mesure o l'auto-immunisation est multifactorielle, ce mcanisme peut tre un des lments impliqus. Un dfaut de contrle par des cellules T suppressives peut aussi contribuer l'auto-immunisation, comme le montrent certains modles animaux et comme le suggrent les dficits en fonctions T-suppressives constats dans nombre de maladies auto-immunes. Une hyperactivit des lymphocytes T et/ou B est aussi voque et constate dans certaines maladies auto-immunes, en particulier systmiques. Elle peut tre due une infection des lymphocytes B par le virus d'Epstein Barr, une activation polyclonale par un super antigne d'origine infectieuse, une raction du greffon contre l'hte chez un receveur de moelle osseuse, un traitement par l'IL2 ou encore un dfaut d'apoptose. On peut, l aussi, souligner le caractre multifactoriel de l'auto-immunit-maladie, car si une infection EBV s'accompagne en effet de la production d'aAc, celle-ci est transitoire et ne conduit qu'exceptionnellement une maladie auto-immune. Un dfaut de contrle par le rseau idiotypique est aussi suggr par des modles animaux et par l'efficacit du traitement de certaines auto-immunisations par les immunoglobulines intraveineuses dont on a pu montrer que les anticorps antiidiotypes taient parfois le principe actif. Enfin, le systme immunitaire ne dveloppe pas de tolrance vis--vis des autoantignes squestrs de l'il, des testicules ou du cerveau. Une lsion traumatique de ces tissus peut conduire une auto-immunisation.
II.3 MECANISMES DES LESIONS II.3.1 Maladies par auto-anticorps ou avec auto-anticorps ? Les aAc sont, ce jour, les principaux marqueurs immunologiques des maladies autoimmunes ; cependant, pour certains d'entre eux, la question se pose de savoir s'ils sont la cause ou la consquence des lsions observes. C'est pourquoi il est plus correct de dfinir les maladies auto-immunes comme des maladies avec aAc (avec des taux significatifs de certains aAc) plutt que comme des maladies par aAc. La meilleure preuve de leur pathognicit est donne par l'efficacit du transfert de la maladie, ou au moins des symptmes, par le srum d'un animal atteint un animal sain. Chez l'homme, ce type de
preuve est apport par la constatation du transfert transitoire de la maladie ou de ses symptmes par les aAc IgG de la mre au ftus (lupus nonatal, hyperthyrodie nonatale).
II.3.2 Rle des auto-anticorps

Mcanismes des lsions
Les auto-Ac peuvent tre responsables des lsions de plusieurs faons : en fixant et en activant le systme du complment sur la membrane de la cellule portant l'antigne cible, provoquant la lyse de cette cellule (anmie hmolytique auto-immune) ; en opsonisant la cellule ou la structure portant l'autoantigne correspondant, provoquant ainsi sa destruction par les macrophages (purpura thrombopnique idiopathique) ; en modifiant le signal transmis par un rcepteur cellulaire, soit dans le sens de l'activation, comme les anti-rcepteurs de la TSH dans la maladie de Basedow, soit dans celui de l'inhibition, comme les anti-rcepteurs de l'actylcholine dans la
myasthnie qui participent avec d'autres mcanismes au blocage de la plaque motrice ; en provoquant la formation durable de Complexes Immuns Circulants (CIC) qui pourront se dposer dans les vaisseaux et entraner des lsions de vascularite dans divers organes, sans rapport avec la spcificit tissulaire des auto-anticorps (lupus rythmateux systmique) ; en formant in situ des complexes immuns gnrant une rponse inflammatoire et une altration de l'organe cible (pemphigus, pemphigode, syndrome de Goodpasture).
II.3.3 Rle des lymphocytes T Des lymphocytes T peuvent aussi, et ce de manire conjointe ou isole, tre directement responsables des lsions de certaines maladies auto-immunes. Ceci a t dmontr dans des maladies auto-immunes exprimentales comme l'Encphalomylite Auto-immune Exprimentale (EAE) et le Diabte InsulinoDpendant (DID) de la souris NOD, par exemple, o la maladie n'est pas transmissible par le srum, mais seulement par les lymphocytes T. C'est probable, mais moins facile prouver, dans certaines maladies autoimmunes humaines comme la Polyarthrite Rhumatode (PR) et le DID.
III
III.1
ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES
INCIDENCE ET PREVALENCE Prvalence des principales MAI (pour 105 habitants) Polyarthrite rhumatode 500 (H) 4000 (F)75 90 % = F 90 % = F
Pathologies thyrodiennes auto-immunes100 (H) 1000 (F) Maladie cliaque Diabte insulino-dpendant Syndrome de Gougerot-Sjgren 100 500 200 300 100 500
90 % = F
Lupus rythmateux aigu dissmin Pemphigode bulleuse Cirrhose biliaire primitive Sclrodermie
15 20 10 20 10 15 3 25
70 95 % = F
90 % = F 75 % = F
Polymyosites et dermatomyosites Myasthnie Granulomatose de Wegener Syndrome de Goodpasture Polychondrite atrophiante Fasciite osinophiles Maladie de Biermer HAI Pemphigus vulvaire
67 5 23 <1 <1 <1 ? 0,5 0,13
L'pidmiologie des maladies auto-immunes reste difficile dterminer avec prcision, car il faut viter les biais de slection lis au regroupement des patients dans les grands centres hospitaliers. Par exemple, les pathologies thyrodiennes auto-immunes sont extrmement frquentes avec une prvalence de l'ordre de 1 % chez la femme qui est touche 5 10 fois
plus souvent que l'homme. La polyarthrite rhumatode et le syndrome de Gougerot-Sjgren sont aussi des maladies systmiques frquentes. La prvalence de la polyarthrite rhumatode est de 1000 4000 pour 100 000 habitants chez la femme et 300 1000 pour 100 000 habitants chez l'homme. Pour le syndrome de Gougerot-Sjgren, la prvalence est de 100 500 cas pour 100 000 habitants. Le diabte insulinodpendant est aussi une maladie frquente avec une prvalence de 200 300 pour 100 000 habitants. La prvalence de la maladie cliaque parat largement sous-estime (100 200 pour 100 000 habitants) puisque des tudes rcentes de dpistage des formes frustes la situent prs de 1/200 ! Le lupus rythmateux systmique est une maladie beaucoup plus rare avec une prvalence de 15 50 pour 100 000 habitants. Il en est de mme pour la sclrodermie qui a une prvalence d'environ 20 pour 100 000 habitants. L'incidence de la sclrodermie est cependant probablement sous-estime, car les premiers symptmes ne sont souvent rattachs la maladie que plusieurs annes plus tard. La prvalence de la dermatopolymyosite est d'environ 5 10 cas pour 100 000 habitants. Au total, une meilleure efficacit diagnostique, l'augmentation de la dure de vie des populations et la diminution de la mortalit des maladies auto-immunes les plus svres, grce une meilleure prise en charge thrapeutique, donnent ce groupe de pathologies une prvalence globale de 5 10 %, ce qui en fait un problme de Sant publique important que l'on situe juste derrire les cancers et les maladies cardiovasculaires.
III.2
SEX RATIO
De faon gnrale, les maladies auto-immunes s'observent prfrentiellement chez la femme. Dans le lupus rythmateux systmique, la prdominance fminine est trs nette avec un sex ratio de 9 pour 1. Pour la sclrodermie, la prdominance fminine est de 3 6 femmes pour 1 homme. Ces maladies s'observent tout ge mais, chez la femme, prfrentiellement en priode d'activit ovarienne, avec un pic de frquence entre 10 et 40 ans pour le lupus rythmateux systmique et entre 30 et 50 ans pour la sclrodermie. Le syndrome de Gougerot-Sjgren touche les femmes dans 90 % des cas et s'observe surtout autour de la priode de la mnopause (ge moyen lors de l'apparition du premier symptme : 43 ans).
III.3
FACTEURS GENETIQUES
Les maladies auto-immunes sont d'origine multifactorielle. En effet, la prdisposition ces maladies repose le plus souvent la fois sur des facteurs propres l'individu (facteurs gntiques et endocriniens) et des facteurs d'environnement. L'existence d'une prdisposition gntique est dmontre par les formes familiales de maladies auto-
immunes spcifiques ou non spcifiques d'organes (la frquence des formes familiales du lupus rythmateux systmique est value environ 8 %) et surtout par la concordance de ces maladies chez les jumeaux monozygotes (25 % et 30 % de concordance dans le lupus et le diabte insulinodpendant, respectivement). Cependant cette concordance n'est que partielle, ce qui suggre le rle d'autres facteurs, en particulier l'environnement. Les facteurs gntiques associs aux maladies auto-immunes ont initialement concern certains phnotypes du Complexe Majeur d'Histocompatibilit (CMH). Leur implication comme terrain gntique favorisant l'mergence de maladies auto-immunes est variable selon les maladies tudies. Certains allles de DR1 (DRB1*01) et DR4 (DRB1*0401, 0404 et 0405) sont des facteurs de risque pour la polyarthrite rhumatode, les allles de susceptibilit codant pour une squence d'acides amins commune en position 70-74 de la chane DR. Dans le cas du diabte insulinodpendant les allles DR3 et DR4 (surtout s'ils sont associs) et plus encore certains allles DQB1 sont des gnes de susceptibilit, avec un rle favorisant ou protecteur en fonction de la squence de la molcule code. 90 % des patients ayant une maladie cliaque expriment l'allle DQ2 (DQ2=DQA1*0501/DQB1*02..). L'implication des gnes du CMH est par contre plus faible, bien que significative, pour la plupart des autres maladies auto-immunes ; c'est par exemple le cas pour DR2 ou DR3 dans le lupus rythmateux systmique (38 % des LES possdent DR3, contre 20 % chez les tmoins). Les dficits en fractions prcoces du complment (C1q, C1r, C1s, C2 et C4) sont associs une incidence accrue de maladies auto-immunes : dficit homozygote en C4 (75 % de lupus), en C1q (90 % de lupus). Le dficit en immunoglobulines A est galement frquemment associ des dsordres auto-immuns (maladie cliaque, par exemple). Actuellement d'autres gnes sont en tude au cours des maladies auto-immunes, comme les gnes de certains rcepteurs des immunoglobulines et des rcepteurs des lymphocytes T, des gnes de cytokines et des gnes rgulant les phnomnes d'apoptose (Fas ligand, bcl2) ou l'activation lymphocytaire (CTLA-4, CD40 ligand). Au total, la susceptibilit aux maladies auto-immunes est polygnique, ce que confirment les tudes en cours dans les modles animaux : 7 10 loci sont impliqus dans la susceptibilit l'encphalomylite auto-immune exprimentale ; il en est de mme pour le diabte insulinodpendant et le lupus murin.
III.4
FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX
Parmi les facteurs d'environnement incrimins, l'implication des infections est suggre par de nombreux arguments indirects, comme, par exemple, une frquence anormalement leve d'anticorps antivirus d'Epstein-Barr dans la polyarthrite rhumatode et la sclrose en
plaques. Il existe aussi, pour ces deux maladies, un gradient gographique de frquence Sud / Nord qui ne peut se rsumer la seule contribution de facteurs gntiques, suggrant l encore l'implication de facteurs environnementaux. Plus pertinentes sont les communauts de structures entre bactries et auto-antignes qui rendent compte de la pathognie de l'arthrite aux adjuvants du rat (communaut de structure entre Mycobacterium tuberculosis et la membrane synoviale des articulations) et de celle du rhumatisme articulaire aigu de l'homme (communaut de structure entre la protine M du streptocoque et l'endocarde). Cependant de tels arguments directs sont rares et les infections ne sont sans doute pas, elles seules, responsables de maladies auto-immunes. Les hormones sexuelles ont un rle important dans l'apparition de maladies auto-immunes. Ceci est dmontr dans les modles exprimentaux animaux. Dans l'espce humaine, la survenue des maladies auto-immunes prfrentiellement chez les femmes en priode d'activit gnitale et les rles parfois aggravants de la grossesse et de la contraception hormonale confirment cette importance. La grossesse et les traitements inducteurs de l'ovulation peuvent aggraver un lupus rythmateux systmique (grossesse ou post-partum immdiat). De faon gnrale, les strognes sont impliqus dans le dclenchement de l'auto-immunit, avec les mmes rserves que celles dj cites concernant le rle des infections : ce sont probablement des facteurs dclenchants qui rvlent la prsence d'un terrain auto-immun sous-jacent. Les rayons ultraviolets sont galement capables de dclencher une maladie auto-immune et on connat le caractre trs photosensible de l'ruption cutane du lupus. De mme, certains mdicaments induisent l'apparition d'aAc et de certaines manifestations cliniques de maladies auto-immunes (le modle classique est celui du traitement par procanamide dans l'apparition d'un lupus rythmateux systmique). Des mdicaments plus rcemment utiliss comme l'interfron alpha (prescrit par exemple dans le traitement des hpatites virales) et les anti-tumor necrosis factors alpha peuvent induire une autoimmunit biologique qui peut mme parfois s'accompagner de manifestations cliniques. L'exposition professionnelle des substances toxiques a t implique dans la survenue d'une sclrodermie. L'exposition la silice est parfois retrouve chez les patients prsentant une sclrodermie. Les sujets en contact avec du chlorure de vinyle peuvent dvelopper un syndrome de Raynaud avec sclrose cutane et une acro-ostolyse. La recherche d'un facteur d'environnement doit donc tre systmatique lors du diagnostic de sclrodermie, surtout si elle survient chez un homme. Enfin, la sclrodermie et la dermatopolymyosite sont parfois associes un cancer et sont alors considres comme des syndromes paranoplasiques. Ces deux maladies imposent donc la recherche d'une noplasie sousjacente.
IV
IV.1
ASPECTS DIAGNOSTIQUES
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE Les auto-anticorps les plus pertinents
IV.1.1
Les aAc sont les principaux marqueurs immunologiques des maladies auto-immunes. Ils sont utiles dans trois circonstances : tablir un diagnostic difficile, poser le diagnostic tiologique d'un syndrome ou suivre l'volution d'une maladie auto-immune sous traitement. Par contre, ils ne peuvent pas servir d'outil de dpistage d'une maladie autoimmune donne au sein de l'ensemble d'une population du fait de la faible prvalence de la maladie considre et de la prsence de quelques porteurs sains d'aAc dans la population normale.
Auto-anticorps chez l'individu sain Spcificit %
Anti-cellules paritales gastriques 3-5 % Anti-mitochondries Anti-muscle lisse Anti-thyroperoxydase Anti-thyroglobuline Facteur rhumatode Anti-nuclaires Anti-phospholipides 1-4 % 3-6 % 7% 2-23 % 4-14 % 2-5 % 2-15 %
L'existence de l'auto-immunit physiologique , qui se traduit par des taux faibles ou trs faibles d'aAc chez l'individu normal, permet de bien comprendre la notion de seuil : un titre d'aAc infrieur ce seuil n'aura pas de signification pathologique. Ce seuil est variable d'un aAc un autre, selon la technique utilise pour sa dtection et, ventuellement, selon le sexe et l'ge (figure) ; il doit tre signal par le biologiste et pris en compte par le clinicien.
Anti-noyaux et vieillissement
Nous n'envisagerons ici que les aAc les plus pertinents sur le plan du diagnostic ; successivement les aAc anti-antignes nuclaires, non spcifiques d'organe, les autres aAc non spcifiques d'organe et les aAc spcifiques d'organe ou, du moins, associs des maladies auto-immunes spcifiques d'organe.
IV.1.1.1 Auto-anticorps anti-antignes nuclaires La recherche d'aAc anti-noyaux des cellules (AN) est le test de dpistage le plus sensible et le plus utilis pour les maladies auto-immunes systmiques. Ce test utilise actuellement des cellules d'origine cancreuses (HEp2) fixes sur une lame et la prsence d'anticorps antinuclaires est rvle par une technique d'immunofluorescence indirecte. La positivit du test indique la prsence d'anticorps dirigs contre un ou plusieurs antignes nuclaires que l'on pourra ensuite caractriser par d'autres techniques. On peut dj apprcier le type de fluorescence (homogne souvent associe la prsence d'anticorps anti-histone ou antiADN, priphrique plus vocatrice de la prsence d'anti-ADN, mouchete associe la prsence d'anticorps reconnaissant diverses nucloprotines solubles comme les Sm, les RNP, SS-A et SS-B et enfin nuclolaire ou centromrique au cours de la sclrodermie). Il faut aussi apprcier le titre des AN qui se dfinit par l'inverse de la dernire dilution du srum test pour laquelle ils restent positifs. Le seuil est fix autour de 80 ou 100, voire plus haut, chez l'individu g, surtout la femme. Dans le lupus systmique, les AN sont prsents dans plus de 90 % des cas et ils ont souvent des titres suprieurs 500. Ces aAc peuvent toutefois tre galement observs dans d'autres maladies auto-immunes systmiques avec une frquence assez leve. Les donnes de la littrature sont trs discordantes (variations techniques, biais de recrutement, etc) : de 13 96 % (!) au cours des sclrodermies, de 40 70 % dans le
Syndrome de Gougerot-Sjgren, de 15 % 30 % dans les dermatopolymyosites, de 30 70 % dans la Polyarthrite Rhumatode, et de 100 % dans les Connectivites Mixtes. Il peut aussi tre positif, mais en gnral des titres faibles de l'ordre de 100 ou 200, dans diverses maladies (leucmies, cancers, infections virales..) et mme chez des sujets normaux, surtout gs. C'est donc, vis vis du lupus systmique, un test trs sensible mais peu spcifique. La mise en vidence d'anticorps anti-ADN natif (ADNn) est le signe biologique le plus spcifique du lupus systmique. Le test de rfrence est le test radio-immunologique de Farr, mais d'autres sont couramment utiliss comme le test d'immunofluorescence indirecte sur le kintoplaste de Crithidia luciliae ou des tests ELISA. Le test de Farr est positif chez 50 95 % des sujets atteints de lupus systmique. Plus souvent positive en phase active qu'en phase inactive de la maladie, la dtection d'anticorps anti-ADNn peut se ngativer sous traitement et est donc utile au suivi thrapeutique. Ces anticorps ne sont qu'exceptionnellement positifs dans d'autres maladies que le lupus systmique et constituent donc un test trs spcifique et assez sensible. Les anticorps anti-antignes nuclaires solubles (anti-ENA, pour extractable nuclear antigens ou anti-ECT, pour extraits cellulaires thymiques) reconnaissent des protines non basiques et relativement solubles dans les tampons salins. Nombre de ces protines solubles sont lies des petits ARN riche en uridine, prsents dans le nucloplasme, le nuclole mais aussi, pour certains, le cytoplasme. Cette catgorie regroupe principalement les anticorps anti-Sm, -RNP, -SS-A(Ro), -SS-B(La),- PMScl, -JO1 et -Scl70. La recherche de ces anticorps n'est indique, en rgle, que lorsque le dpistage des AN par immunofluorescence s'est rvl positif. Elle fait appel des techniques d'immunoprcipitation compltes de plus en plus souvent par des techniques immunoenzymatiques pour leur caractrisation. Les anticorps anti-Sm ne se rencontrent gure que dans le lupus systmique, dont ils sont trs spcifiques, mais leur sensibilit est faible (20 30 %). Les anti-RNP ne sont pas spcifiques d'une maladie auto-immune mais ils sont presque toujours positifs (93 100 % des cas) dans les Connectivites Mixtes (CM) o leur ngativit doit faire discuter la justesse du diagnostic. Ils sont en effet prsents dans seulement 30 40 % des cas de lupus systmique et 15 20 % des cas de sclrodermie. Au cours du syndrome de Gougerot-Sjgren (SGS), les anticorps anti-SS-A et anti-SS-B s'observent dans 40 60 % des cas ; mais, dans le lupus systmique, les anticorps anti-SSA sont prsents dans 25 35 % des cas et les anticorps antiSS-B dans 10 % des cas ; les anticorps anti-SS-B sont donc un peu plus spcifiques du SGS, mais trs peu sensibles. L'intrt des anticorps anti-SS-A rside plutt dans les troubles de la conduction auriculo-ventriculaire que l'on peut observer chez les nouveau-ns issus de mres anti-SS-A positives ; cependant, mme dans ce cas, cet accident ne survient que dans environ une grossesse sur 20. Les anticorps anti-SS-A cytoplasmiques peuvent chapper au dpistage des AN par immunofluorescence ; il est donc lgitime de les rechercher mme si les AN sont ngatifs, dans les cas suivants : a) suspicion de lupus nonatal ou de Bloc Auriculo-Ventriculaire (BAV) congnital, b) avortements rptition, c) grossesse risque de a ou b, et d) Lupus Cutan Subaigu (Nomenclature des Actes de Biologie Mdicale). Les
anticorps anti-PM-Scl s'observent plutt au cours d'une forme mixte de polymyosite avec sclrodermie. Les anticorps anti-JO1 (dirigs contre une sous-unit de l'histidyl-tRNA synthtase) s'observent au cours des dermatomyosites ou polymyosites (@ 20 % des cas ; surtout ceux qui comportent une fibrose pulmonaire interstitielle diffuse). Les anticorps anti-Scl 70, dirigs contre l'ADN topoisomrase I, sont spcifiques de la sclrodermie systmique et s'observent dans 20 50 % des cas (ils se rvlent habituellement par une fluorescence mouchete). Enfin, les anticorps anti-centromres sont presque spcifiques d'une forme particulire de Sclrodermie, le syndrome de CREST (qui associe des calcifications sous cutanes, un syndrome de Raynaud, une atteinte sophagienne (esophagus en anglais d'o le E de l'acronyme), une sclrodactylie et des tlangiectasies). En rsum, la recherche des AN est le test de dpistage des maladies auto-immunes systmiques, les anticorps anti-ADN natif et les anticorps anti-Sm sont spcifiques du lupus systmique et les anticorps anti-antignes nuclaires solubles sont des marqueurs plus ou moins spcifiques d'entits nosologiques dont le diagnostic clinique est souvent malais, d'o leur utilit.
Stratgie de recherche des antinuclaires
IV.1.1.2 Autres auto-anticorps non spcifiques d'organe 4. 1. 1. 2. 1 - Anticorps anti-phospholipides Les anticorps anti-phospholipides reprsentent une famille trs htrogne d'aAc qui font partie intgrante de la dfinition du syndrome des antiphospholipides (SAPL). Ce syndrome associe des thromboses, des avortements ou des pertes ftales rpts et des anticorps anti-phospholipides. Les principaux sont les anti-cardiolipide (ACL), les anticoagulants circulants (ACC) et les anticorps antibta 2 glycoprotine 1 (A2GP1) : Les ACL sont mis en vidence par un test de type ELISA. Ils sont frquents dans le lupus systmique, surtout si celui-ci est compliqu d'un SAPL (dit SAPL secondaire), ainsi que dans le SAPL isol (dit primaire). Les ACL se rencontrent aussi dans nombre de maladies infectieuses auquel cas ils ne s'accompagnent pas de thromboses, ce qui rend leur prsence peu spcifique. Les ACL du lupus et du SAPL se distinguent de ceux que l'on rencontre dans les infections car ils persistent pendant plus de 3 mois des taux relativement levs et sont d'isotype IgG. Les anticoagulants circulants de type lupique, ou lupus anticoagulants, ainsi nomms parce qu'ils ont initialement t mis en vidence chez des patients lupiques, sont des anticorps antiphospholipides induisant un allongement des tests de coagulation in vitro. Vis--vis du SAPL, ils ont peu prs la mme sensibilit que les ACL, mais leur recherche en est complmentaire, car ils peuvent tre seuls positifs, et rciproquement. Les anti-2GP1 ne se rencontrent gure dans les infections et sont donc plus spcifiques du SAPL vis--vis duquel ils sont cependant moins sensibles que les ACL ou les ACC.
4. 1. 1. 2. 2 - Facteurs Rhumatodes Les Facteurs Rhumatodes (FR) sont des aAC dirigs contre le fragment constant Fc des IgG humaines et/ou animales. On les dtecte et on les dose par le test au latex, dans lequel les FR de classe IgM agglutinent des particules de latex ou de polystyrne recouvertes d'IgG humaines, et par la raction de Waaler-Rose, o ces anticorps agglutinent des hmaties humaines Rh - recouvertes d'anticorps de lapin anti hmaties humaines. Ces tests d'agglutination ne dtectent pratiquement pas les ventuels FR d'isotype IgA ou IgG, mais sont, en pratique, suffisants pour le diagnostic de la Polyarthrite Rhumatode. La sensibilit et la spcificit des FR dpendent beaucoup du contexte clinique : la sensibilit est d'environ 80 % dans une polyarthrite rhumatode voluant depuis quelques annes mais seulement de l'ordre de 30 % dans les premiers mois de la maladie (contre 0 6 % chez les sujets sains) ; la spcificit est mdiocre (40 %) si le contexte clinique est mal cibl (fivre, baisse de l'tat gnral, arthralgies diffuses), mais bonne (80 %) s'il s'agit de polyarthrites. En effet, les FR sont frquents dans les maladies infectieuses chroniques et non exceptionnels dans
d'autres maladies auto-immunes et chez les sujets sains (0 6 %), surtout gs. Des titres levs de FR semblent tre associs un mauvais pronostic.
4. 1. 1. 2. 3 - Anticorps anti-mitochondries Les anticorps anti-mitochondries les plus frquemment rencontrs et les plus utiles sont rvls et doss en routine par immunofluorescence sur des coupes de foie, de rein et d'estomac de rat ou de souris (on parle de triple substrat , dans lesquelles les anticorps se fixent sur le cytoplasme des cellules riches en mitochondries. L'antigne cible est le plus souvent une sous-unit de 70 kD de la pyruvate deshydrognase. Ces anticorps, un titre suprieur ou gal 80, sont trs caractristiques de la cirrhose biliaire primitive (CBP), avec une sensibilit de l'ordre de 90 99 %, ainsi qu'une trs bonne spcificit, puisqu'on ne les trouve que rarement ailleurs. Il s'agit donc aAc non spcifiques d'organe qui sont cependant trs spcifiques d'une maladie auto-immune limite au foie.
4. 1. 1. 2. 4 - Anticorps anti-muscles lisses Les anticorps anti-muscles lisses les plus intressants en clinique sont les anticorps antiactine qui, un titre suprieur ou gal 80, sont trs spcifiques des hpatites chroniques auto-immunes (en particulier des hpatites auto-immunes de type 1), avec une grande sensibilit. On les dtecte par immunofluorescence sur triple substrat , o ils se fixent sur les muscles lisses des vaisseaux sanguins, et on les caractrise par immunofluorescence sur cellules HEp2 o ils se fixent sur les filaments d'actine du cytosquelette. Les autres antignes du cytosquelette sont la cible d'auto-anticorps de moindre intrt car beaucoup moins spcifiques.
4. 1. 1. 2. 5 - Anticorps anti-microsomes Les anticorps anti-microsomes de Foie et de Rein (ou anti-MFR ou encore anti-LKM pour Liver/Kidney Microsomes, ou encore anti-Reticulum Endoplasmique) sont aussi dtects par immunofluorescence sur triple substrat . Les plus utiles en clinique sont les antiLKM1, dirigs contre le cytochrome P450 2D6, et rencontrs dans les hpatites autoimmunes de type 2 (titre suprieur ou gal 80 dans 80 % des cas), mais aussi dans l'hpatite virale C (1 5 %) et dans les hpatites induites par l'halotane (25 %).
4. 1. 1. 2. 6 - Anticorps anti-cytoplasme des polynuclaires Les anticorps anti-cytoplasme des polynuclaires neutrophiles (ou ANCA pour antiNeutrophil Cytoplasm Antibodies) sont rvls par immunofluorescence indirecte sur des polynuclaires neutrophiles tals sur une lame de verre et fixs par l'thanol. Deux aspects prdominent : un marquage du cytoplasme dfinissant les cANCA (cytoplasmic ANCA) avec une fluorescence clairement cytoplasmique et granulaire ; ils correspondent le plus souvent des anticorps anti-protinase 3 que l'on peut caractriser et doser par ELISA et qui sont trs spcifiques de la granulomatose de Wegener (sensibilit autour de 66 % et spcificit autour de 98 %). Fait intressant, le titre des cANCA diminue quand le traitement est efficace, mais la valeur prdictive de rechute attribue une remonte du titre est discute. Le deuxime aspect est moins spcifique : il s'agit, sur des polynuclaires fixs l'thanol (mais pas si la fixation est ralise en formol), d'un marquage prinuclaire dfinissant les pANCA (perinuclear ANCA) dont la cible est, une fois sur deux environ, la myloproxydase. De trs nombreuses autres enzymes des polynuclaires peuvent tre la cible d'autoanticorps de type ANCA, qui peuvent galement survenir de faon secondaire une inflammation aigu, par exemple dans le cadre d'une infection. Les anticorps antimyloperoxydase, et, un moindre degr, les anticorps anti-protinase 3, sont des marqueurs sensibles d'autres vascularites systmiques telles que la polyangite microscopique, le syndrome de Churg et Strauss et la glomrulonphrite sclrosante pauciimmune. Dans le syndrome de Goodpasture, les anticorps anti-membrane basale glomrulaire sont associs une fois sur deux des ANCA.
4. 1. 1. 2. 7 Auto-anticorps associs des maladies auto-immunes spcifiques d'organe Nous dcrirons sous ce titre des aAc spcifiques de tissus et en rapprocherons les antigliadine parce qu'ils sont associs la maladie cliaque.
4. 1. 1. 2. 8 - Anticorps antithyrodiens Les anticorps anti-Thyroglobuline (TG) et les anticorps anti-thyroproxydase (TPO) se dosent par ELISA et les anticorps anti-rcepteurs de la TSH, par une technique radioimmunologique. Les anticorps anti-TPO sont pratiquement constants dans la thyrodite de Hashimoto (titres levs) et dans le myxdme primitif et trs frquents dans la maladie de Basedow (75 %). Les anticorps anti-TG sont un peu moins sensibles (85 et 50 %, respectivement) et exceptionnellement isols ; leur recherche n'est donc indique que devant des anticorps anti-TPO ngatifs dans un contexte o une thyrodite auto-immune est nanmoins
suspecte. Les anticorps anti-TG et anti-TPO sont positifs chez 4 8 % des sujets sains et plus encore chez la femme et aprs 60 ans. Ils sont assez souvent positifs dans d'autres maladies auto-immunes, sans que l'atteinte fonctionnelle de la glande thyrode soit frquente. Les anticorps anti-rcepteurs de la TSH sont de bons lments de diagnostic de la maladie de Basedow car ils sont prsents des titres levs dans 90 % des cas, alors que leur prsence est rare dans les autres thyrodites et exceptionnelle chez les sujets sains. Ces auto-anticorps sont clairement pathognes, car ils stimulent le rcepteur de la TSH sur les thyrocytes, mimant l'action de l'hormone et sont associs des taux sriques trs bas de celle-ci. L'activation cellulaire qu'ils induisent est responsable de l'hyperthyrodie observe dans la maladie de Basedow. Dans de trs rares cas, les anticorps anti-rcepteurs de la TSH peuvent tre bloquants et responsables alors d'une hypothyrodie associe des taux trs levs de TSH circulante. Ces IgG traversent le placenta et peuvent entraner une hyperthyrodie nonatale transitoire (dans seulement 1 5 % des cas).
4. 1. 1. 2. 9 - Anticorps anti-peau Ce sont de bons lments de diagnostic dans les maladies auto-immunes bulleuses. Leur pathognicit a souvent t dmontre et leurs cibles identifies. Ils sont dpists, au laboratoire, par des tests d'immunofluorescence soit directe, sur une biopsie de peau lse, soit indirecte, sur des coupes de peau humaine ou de lvre de lapin. Les anticorps antisubstance intercellulaire (inter-kratinocytaires) dfinissent le groupe des Pemphigus (pemphigus vulgaire, pemphigus superficiel et pemphigus paranoplasique), tandis que les anticorps dirigs contre la jonction dermo-pidermique se rencontrent dans les Pemphigodes (pemphigode bulleuse, pemphigode cicatricielle, pemphigode gestationis), la dermatose IgA linaires et l'pidermolyse bulleuse acquise.
4. 1. 1. 2. 10 - Anticorps anti-rcepteur de l'actylcholine Le dosage des anticorps anti-rcepteur de l'actylcholine (anti-RACh) est un dosage radioimmunologique. La prsence des anti-RACh est trs spcifique de la myasthnie. Sa sensibilit est moyenne dans la myasthnie oculaire (50 60 %) et excellente dans la myasthnie gnralise (80 95 %). La corrlation des titres avec l'activit de la maladie rend ce test utile au suivi thrapeutique. Ces anticorps sont pathognes, comme en tmoignent, entre autres, les syndromes myasthniques transitoires observs chez 10 20 % des nouveau-ns de mre myasthnique.
4. 1. 1. 2. 11 - Anticorps anti-estomac Les anticorps anti-cellules paritales gastriques et anti-Facteur Intrinsque sont associs la gastrite atrophique de type A et l'anmie de Biermer qui parat en dcouler par dfaut d'absorption de la vitamine B12. Les anticorps anti-cellules paritales sont recherchs par immunofluorescence indirecte sur coupes d'estomac de rat ou de souris ; ils reconnaissent l'ATPase H+/K+ dpendante (ou pompe protons) ; Ils sont trs frquents dans l'anmie de Biermer (70 100 %), un peu moins dans la gastrite atrophique (20 50 %) et surtout peu spcifiques puisque on en trouve frquemment dans les endocrinopathies auto-immunes, notamment thyrodites et DID, dans les cancers gastriques (20 40 %) et mme chez les sujets sains, surtout gs (5 15 %). Les anticorps anti-Facteur Intrinsque sont, par contre, des marqueurs trs spcifiques de l'anmie de Biermer, mais leur sensibilit est plus faible (50 70 % des patients).
4. 1. 1. 2. 12 - Anticorps anti-membrane basale glomrulaire Les anticorps anti-membrane basale glomrulaire (MBG) sont, au mieux, dtects par immunofluorescence directe sur la ponction biopsie rnale des patients atteints de syndrome de Goodpasture ; un dpt linaire d'IgG est trs spcifique de cette maladie. Ces anticorps peuvent aussi tre recherchs par immunofluorescence indirecte sur coupes de reins humains ou simiens ainsi que par ELISA. Ces anticorps reconnaissent aussi le mme pitope sur la membrane alvolaire pulmonaire, ce qui explique l'habituelle atteinte pulmonaire de ce syndrome.
4. 1. 1. 2. 13 - Anticorps antisystme nerveux Les anticorps anti-MAG (myelin associated glycoprotein) sont des IgM monoclonales associes des neuropathies sensitives ou sensitivomotrices dmylinisantes. On ne les recherche donc que dans le cadre de neuropathies associes une IgM monoclonale srique. Les anticorps anti-gangliosides sont dirigs contre des glycolipides ubiquitaires dont le Systme Nerveux est particulirement riche. Les plus frquemment observs en clinique sont les anticorps anti-GM1. Des IgM (polyclonales) anti-GM1 peuvent tre dtectes chez 30 50 % des patients atteints de Neuropathies Motrices Multifocales avec Bloc de Conduction. Ces auto-anticorps ont un grand intrt pronostic car leur prsence prdit une sensibilit de la neuropathie au traitement par des immunoglobulines intraveineuses.
4. 1. 1. 2. 14 - Auto-anticorps associs au diabte Parmi les nombreux auto-anticorps associs au Diabte InsulinoDpendant auto-immun (DID), quatre mritent une mention spciale : les anticorps dirigs contre les cellules b des lots de Langerhans (ou ICA pour islet cell antibody, objectivs par immunofluorescence indirecte sur coupes de pancras, les anticorps anti-Glutamic Acid Decarboxylase (ou-antiGAD), les anticorps anti-IA-2 dirigs contre une protein-tyrosine-phosphatase des lots de Langerhans et les anticorps anti-insuline. La recherche des ICA est la technique originale ; elle dtecte les anticorps anti-GAD et les anticorps anti-IA-2, mais pas les anticorps anti-insuline qui peuvent tre les premiers apparatre. La mise en vidence d'anticorps anti-insuline n'a aucune valeur si le patient a reu un traitement par insuline. Les anticorps anti-GAD (prsents dans 80 % des cas au dbut de la maladie), anti-IA-2 et anti-insuline (prsents dans 50 % des cas au dbut de la maladie) sont plus fiables et intressent le clinicien deux titres : la prsence d'au moins un de ces trois auto-anticorps affirme l'tiologie auto-immune d'un diabte et, chez les sujets risque (enfant ou germain d'un patient atteint de DID ayant un des gnotypes HLA de susceptibilit-cf.chap 3.3), a une valeur prdictive du dveloppement d'un DID d'autant plus leve qu'elle est associe un ou deux autres autoanticorps. Malheureusement, ce jour, cette prdiction ne peut pas tre suivie d'une thrapeutique prventive efficace. Ces anticorps ne semblent pas avoir d'intrt dans le suivi thrapeutique : ils tendent spontanment disparatre au cours de l'volution de la maladie, lorsque les lots de Langerhans sont totalement dtruits et qu'il n'y a plus d'auto-antignes. Seuls les anticorps anti-GAD peuvent persister car l'enzyme qu'ils reconnaissent est prsente dans d'autres tissus que le pancras.
4. 1. 1. 2. 15 - Auto-anticorps associs la maladie cliaque La maladie cliaque est une maladie complexe. D'une part, c'est une intolrance au gluten, caractrise par la prsence d'anticorps anti-gliadine (qui ne sont pas des aAc), d'isotype IgG et surtout IgA. D'autre part, c'est une maladie auto-immune avec des rponses IgG et surtout IgA contre l'endomysium des fibres musculaires lisses et la rticuline. Le principal autoantigne reconnu par les anticorps anti-endomysium est la transglutaminase tissulaire (tTG). Les IgA anti-endomysium et les IgA anti-tTG sont les aAc les plus sensibles (85 100 %) et les plus spcifiques (95 100 %) vis--vis de la maladie cliaque et de la dermatite herptiforme qui en est probablement la forme cutane. Les anticorps anti-endomysium se recherchent par immunofluorescence indirecte sur coupes d'sophage de singe qui est actuellement la meilleure technique valide. Cependant elle n'est pas toujours facile interprter, relativement lourde mettre en uvre et semi-quantitative. La recherche des IgA anti-transglutaminase en ELISA semble constituer une alternative intressante, notamment pour le dpistage des formes frustes, dpistage ncessaire car il justifie la mise
en place d'un rgime sans gluten. Les anticorps anti-gliadine, si l'on dose les IgG et les IgA, ont une sensibilit peu prs quivalente aux IgA anti-endomysium, mais une spcificit insuffisante : on en rencontre dans la Polyarthrite Rhumatode, des hpatopathies, et certaines nphropathies. Ils semblent cependant intressants, d'une part chez les enfants de moins de 2 ans chez lesquels les IgA anti-gliadine pourraient apparatre avant les IgA antiendomysium et, d'autre part, en cas de dficit en IgA o seules des IgG anti-gliadine peuvent tre prsentes. Les anticorps anti-rticuline se sont avrs moins sensibles et moins spcifiques (mais ce point est encore discut) que les anticorps anti-endomysium. Enfin, le titre des anticorps anti-gliadine et celui des anticorps anti-endomysium diminue en quelques mois au cours d'un rgime sans gluten bien suivi, et augmente nouveau en cas d'carts de rgime, ce qui fait de ces anticorps de bons outils de suivi du traitement.
IV.1.2
Les autres lments biologiques
Les anomalies biologiques frquemment observes au cours de ces maladies concernent les perturbations de l'hmogramme, les troubles de la coagulation, une hypergammaglobulinmie, un syndrome inflammatoire et les signes biologiques tmoins d'une souffrance viscrale. Anmie, leucopnie et thrombopnie sont frquentes. L'anmie peut avoir diverses tiologies. Il peut s'agir d'une anmie hmolytique auto-immune, d'une anmie par carence martiale (hmorragie, trouble de l'absorption), d'une anmie secondaire une insuffisance rnale chronique, d'une anmie par microangiopathie thrombotique, par phnomne immuno-allergique (mdicaments), d'origine mgaloblastique (en cas de maladie de Biermer associe) ou enfin par rythroblastopnie (particulirement en cas de thymome). Il est important de noter que l'origine inflammatoire de l'anmie est rare (peut se voir dans le lupus, la sclrodermie ou le syndrome de Gougerot-Sjgren). Une leucopnie infrieure 4 g/l, avec le plus souvent une lymphopnie infrieure 1 g/l ou parfois une neutropnie infrieure 2 g/l, est souvent observe dans les maladies auto-immunes. Le mcanisme de la lymphopnie et de la neutropnie est habituellement auto-immun, la production mdullaire de ces cellules restant normale. Une thrombopnie infrieure 100 g/l est aussi frquente. Elle est le plus souvent d'origine auto-immune et la profondeur de la thrombopnie est trs variable (du vritable purpura thrombopnique auto-immun avec un taux de plaquettes infrieur 20 g/l la thrombopnie modre autour de 80-100 g/l n'entranant pas de manifestations hmorragiques). Plus rarement, la thrombopnie peut tre associe un purpura thrombotique thrombocytopnique. Dans le contexte d'un lupus rythmateux systmique, la thrombopnie peut tre associe la prsence
d'anticorps anti-phospholipides (cf. Item 117 : Diagnostic des connectivites : http://umvf.univnantes.fr/immunologie/enseignement/immuno_117a/site/html/1.html). Les troubles de la coagulation incluent l'allongement du temps de cphaline activ secondaire la prsence d'anticorps anti-phospholipides. Il peut y avoir dans quelques cas des auto-anticorps dirigs contre un facteur de la coagulation (principalement anti-facteur VIII). Des perturbations globales de la coagulation peuvent galement s'observer en cas de phnomne de coagulation intravasculaire aigu dissmine. L'lectrophorse des protines sriques met souvent en vidence une hypergammaglobulinmie polyclonale, tmoignant de l'intensit de la rponse humorale au cours de ces maladies. L'augmentation forte et quasi lective des IgG se rencontre surtout dans les hpatites auto-immunes ; celle des IgM, dans la cirrhose biliaire primitive. Dans les maladies auto-immunes systmiques, l'hypergammaglobulinmie porte sur les trois isotypes avec une prdominance pour les IgG. Une immunoglobuline monoclonale est relativement frquente dans le syndrome de Gougerot-Sjgren (16 70 %). Un syndrome inflammatoire est assez frquemment observ au cours de la polyarthrite rhumatode et de la dermatopolymyosite. Dans le lupus, il est classique d'observer une acclration de la vitesse de sdimentation (VS), mais celle-ci n'est pas d'origine inflammatoire puisque la protine C-ractive est normale. Elle est le rsultat le plus souvent d'une hypergammaglobulinmie ou d'une anmie, toutes deux responsables d'une acclration de la VS. Les anomalies biologiques en rapport avec une souffrance viscrale peuvent concerner pratiquement tous les organes dans les maladies auto-immunes systmiques et sont cibles sur l'organe ls en cas de maladies auto-immunes spcifique d'un organe. Au cours du lupus et de la sclrodermie, l'atteinte rnale constitue un critre de mauvais pronostic. Elle doit tre recherche par un dosage de l'ure sanguine, de la cratininmie et un calcul de la clairance de la cratinine. Une tude du sdiment urinaire et de la protinurie sur 24 heures est galement indispensable. Une atteinte hpatique, habituellement d'origine auto-immune, peut galement tre associe. L'atteinte musculaire (lvation des CPK et de l'aldolase) est classique dans les polymyosites ou les dermatopolymyosites, mais elle peut galement tre le signe d'une hypothyrodie autoimmune. Les autres anomalies dpendent de l'organe ls : hypo- ou hyperthyrodie au cours respectivement des maladies de Hashimoto et de Basedow, insuffisance surrnalienne au cours de la maladie d'Addison auto-immune, hyperglycmie du diabte de type I, perturbation de la fonction hpatique au cours de la cirrhose biliaire primitive Enfin, dans les maladies auto-immunes systmiques, il existe frquemment des perturbations du systme du complment, soit par dficit gntique (se rfrer ce qui a t not plus haut) soit par consommation du complment par les immunoglobulines ou les complexes immuns. De mme, il peut exister une cryoglobulinmie, le plus souvent polyclonale (de type III), notamment dans le lupus, la polyarthrite rhumatode ou le syndrome de Gougerot-Sjgren.
IV.2
DIAGNOSTIC CLINIQUE
Il s'agit d'un simple rappel des principaux signes cliniques des maladies auto-immunes qui sont, pour la plupart, traites ailleurs dans le programme du deuxime cycle.
IV.2.1
Les maladies auto-immunes systmiques ou non spcifiques d'organe
IV.2.1.1 Lupus rythmateux Aigu Dissmin (LEAD) ou Systmique (LES) Le lupus rythmateux systmique est le prototype des maladies auto-immunes non spcifiques d'organes. Sa pathognie n'est toujours pas bien connue. Elle fait intervenir les immuns complexes circulants (anticorps anti-ADN/ADN) qui peuvent se dposer dans diffrents tissus, dont les reins, et tre responsables de lsions. Cependant, les mcanismes lsionnels sont en fait beaucoup plus complexes. De mme, on ne connat pas la cause de l'hyperactivit polyclonale des lymphocytes B responsable de la production d'aAc. Il est aussi difficile d'expliquer l'immunisation contre des constituants cellulaires habituellement non exprims la membrane et donc inaccessibles au systme immunitaire. Des anomalies de l'apoptose cellulaire responsables de la prsentation aux lymphocytes de fragments nuclaires non exprims jusqu'alors, et donc considrs comme du non soi , pourraient expliquer en partie la possibilit d'auto-immunisation.
La symptomatologie clinique du LES est trs variable d'un individu l'autre et pratiquement tous les organes peuvent tre touchs par la maladie. La maladie volue habituellement par une succession de pousses et de rmissions. Les atteintes viscrales s'associent lors des pousses des signes gnraux (fivre, asthnie, amaigrissement). Seules les principales manifestations cliniques observes au cours du LES seront nonces (pour approfondir, se rfrer lItem 117 : Diagnostic des connectivites : http://umvf.univnantes.fr/immunologie/enseignement/immuno_117a/site/html/1.html). Manifestations dermatologiques : elles sont trs frquentes, observes dans prs de 80 % des cas. L'rythme en aile de papillon du visage, qui a donn son nom la maladie (lupus pour masque de loup ), est maculeux ou maculopapuleux finement squameux. On peut aussi observer un rythme du dcollet, des faces d'extension des coudes et des genoux, et des lsions rosives de la muqueuse buccale. Le caractre photosensible des lsions est typique. L'exposition aux U V (au soleil) peut dclencher une pousse lupique. Le livedo et l'alopcie ne sont pas spcifiques, mais ils sont vocateurs de la maladie. Manifestations rhumatologiques : elles sont souvent inaugurales. Elles comprennent des arthromyalgies, des oligo- ou polyarthrites aigus, le plus souvent bilatrales et
symtriques, touchant les mains, les genoux et les chevilles. Elles sont le plus souvent non dformantes et les radiographies ne montrent pas de destruction osseuse. Des tnosynovites et des ostoncroses aseptiques sont possibles. Manifestations rnales : elles conditionnent le pronostic de la maladie et doivent toujours tre recherches. Les lsions prdominent dans les glomrules mais peuvent aussi tre interstitielles, tubulaires ou vasculaires. Elles sont classes en 6 formes par l'OMS : la glomrulonphrite membranoprolifrative (classe IV) est la forme la plus frquente mais aussi la plus grave. Manifestations neurologiques : il s'agit de crises comitiales, de manifestations centrales dficitaires (hmiplgie, monoplgie), de mningite lymphocytaire aseptique et plus rarement d'une chore, d'une encphalopathie, d'une paralysie des nerfs crniens ou d'une neuropathie priphrique. Les troubles psychiques sont frquents allant du trouble de l'humeur au syndrome confusionnel. Manifestations vasculaires : elles comprennent le syndrome de Raynaud, l'hypertension artrielle (secondaire l'atteinte rnale le plus souvent), ou une vascularite (pouvant se localiser dans la peau ou le systme nerveux central). Manifestations cardiaques : les trois tuniques peuvent tre touches avec possibilit de pricardite, d'endocardite amicrobienne (endocardite de Libman Sacks) et de myocardite. Autres : atteinte respiratoire (pleursie, infiltrats parenchymateux), hypertension artrielle pulmonaire, adnopathies priphriques, splnomgalie, atteinte abdominale (pancratite, perforation digestive) et atteinte oculaire (rtinite, nvrite optique). Le LES se caractrise par la prsence d'anticorps anti-nuclaires dont l'aspect en immunofluorescence est le plus souvent homogne ou mouchet, et d'anticorps anti-ADN natif, rsultat biologique le plus spcifique de cette maladie. Des anticorps dirigs contre des antignes nuclaires solubles (anti-Sm, trs spcifiques, anti-SSA-Ro, -SSB-La, -RNP) peuvent galement tre observs. Un ensemble de critres (critres de l'American Rheumatism Association) tenant compte des manifestations cliniques et des anomalies biologiques les plus vocatrices de cette maladie permet de poser le diagnostic du LES. Cependant ces critres servent surtout pour tudier de faon homogne des patients atteints de lupus (essais thrapeutiques) et sont d'un apport diagnostique modr l'chelon individuel. Cas particulier : le lupus induit : Il s'agit de manifestations cliniques et biologiques de lupus induites par un traitement mdical. Cette pathologie a une frquence d'environ 10 % des cas de lupus et doit toujours tre recherche eu gard la forte consommation de mdicaments, en France notamment. Deux critres sont ncessaires pour le diagnostic de lupus induit :
1. les signes cliniques et biologiques doivent tre absents avant la prise du traitement et rgresser progressivement son arrt ; 2. la rintroduction du mdicament (thiquement difficile raliser, mais parfois involontaire) est responsable de la rapparition des signes pathologiques. Les principaux mdicaments responsables de lupus induit sont l'hydralazine (antihypertenseur) et la procanamide, qui ont t retirs du march, la D-pnicillamine, l'isoniazide, les btabloquants et les anticonvulsivants (carbamazpine).
Principaux mdicaments inducteurs de lupus Procanamide (retir) Hydralazine (retir) Isoniazide (Rimifon) D-pnicillamine (Trolovol) Btabloquants (Sectral) Sulfasalazine (Salazopyrine) Crabamazpine (Tgrtol)
D'autres mdicaments sont responsables de l'apparition d'anticorps anti-nuclaires mais sans manifestations cliniques : ce sont les inhibiteurs de l'enzyme de conversion et le minoxidil. Les caractristiques du lupus induit sont : absence de prdominance fminine, raret de l'atteinte rnale (ou atteinte bnigne), prsence d'anticorps anti-nuclaire de type anti-histone, sans anticorps anti-ADN natif (ou alors de faibles taux). Cependant, les anticorps anti-histone ne sont pas spcifiques du lupus induit. Le traitement consiste l'arrt du mdicament inducteur, avec, dans certains cas, une corticothrapie transitoire.
IV.2.1.2 Sclrodermie La sclrodermie est une affection gnralise du tissu conjonctif, des artrioles et des microvaisseaux conduisant une fibrose et une oblitration vasculaire. Son nom vient de l'aspect de sclrose cutane caractristique de cette maladie. Les liens entre les aAc sriques observs dans cette maladie et les anomalies du tissu conjonctif (augmentation de la quantit de collagne) ainsi que les altrations histologiques de la paroi des vaisseaux ne sont pas bien compris. Les aAc pourraient lser directement les cellules endothliales mais il semble que l'immunit cellulaire soit plus implique que l'immunit humorale, en particulier par la scrtion de cytokines et de facteurs de croissance tels le TGFbeta (Transforming Growth Factor beta) et le FGF (Fibroblast Growth Factor). Le diagnostic de cette maladie est avant tout clinique et les rsultats des examens complmentaires ne font que conforter le clinicien. Il existe trois formes de sclrodermie : la forme cutane diffuse, la forme cutane limite et les sclrodermies localises. La forme cutane diffuse ou sclrodermie systmique dbute rapidement aprs le premier symptme de la maladie (classiquement moins de un an), qui est le plus souvent un syndrome de Raynaud (phnomne vasomoteur paroxystique des extrmits dclench par le froid). Les crises peuvent se rapprocher et les mains peuvent rester blanches ou bleues avec une froideur permanente, phnomne appel acrosyndrome. Cette atteinte est le plus souvent symtrique et peut conduire des troubles trophiques cutans lis l'ischmie avec des ulcrations punctiformes et des escarres pulpaires pouvant aboutir la ncrose d'un doigt et l'amputation. La capillaroscopie, qui tudie la microcirculation, montre une rarfaction du lit capillaire avec des capillaires dystrophiques et irrguliers et des mgacapillaires qui sont un largissement irrgulier de l'anse capillaire, aspect caractristique de cette forme de sclrodermie et que l'on n'observe pas dans les syndromes de Raynaud primitifs (appels aussi maladie de Raynaud ) ou secondaires (associs d'autres maladies auto-immunes). L'atteinte cutane est diffuse avec une prdominance de la sclrose sur les mains, le visage et le dcollet. Elle conduit une limitation de l'ouverture buccale, un effacement des lvres, une limitation de l'amplitude articulaire des doigts empchant une extension/flexion complte et parfois des avant-bras avec flessum irrductible. Il peut y avoir des troubles de la pigmentation (hyper ou hypopigmentation) ou un prurit. Cette forme de sclrodermie est associe la prsence d'anticorps antitopoisomrase I (ou anti-Scl 70) dans 15 50 % des cas. Ces anticorps sont responsables en immunofluorescence indirects d'un marquage nuclaire finement mouchet. La forme cutane limite est caractrise par une atteinte cutane localise aux extrmits. Le syndrome de Raynaud est classiquement prsent depuis des annes
(10 15 ans) avant l'apparition de la sclrose cutane et cette forme atteint les femmes plus tardivement que la forme diffuse. Les principales manifestations se rsument sous l'acronyme CREST pour Calcifications sous-cutanes (apparaissant sur la radiographie des mains ou s'extriorisant sous la peau principalement au niveau des mains mais aussi des avant-bras, coudes, genoux et crtes iliaques), Raynaud, atteinte sophagienne, Sclrodactylie et Tlangiectasies (de taille variant de 2 20 mm de diamtre et localises sur le visage ou les mains). La prsence d'au moins trois critres (sur les 5) est ncessaire au diagnostic. Le syndrome de Raynaud et l'atteinte sophagienne sont les manifestations les plus frquentes (prs de 95 % des cas) alors que la calcinose sous cutane est la manifestation la plus rare (10 20 % des cas). Le CREST est une forme d'volution lente compare la prcdente et de pronostic moins svre en dehors du risque d'hypertension artrielle pulmonaire. Les anticorps antinuclaires sont positifs avec une fluorescence de type centromrique dans 70 80 % des cas. Cet aspect est trs spcifique du CREST. Ces deux formes (mais surtout la forme diffuse) peuvent tre associes des atteintes viscrales varies, qu'il faudra rechercher par l'interrogatoire, l'examen clinique et les examens paracliniques, et qui sont les suivantes : Atteinte digestive : tout le tube digestif est concern. Il peut exister une dysphagie avec des brlures rtrosternales, des ructations ou un pyrosis. Les lsions sophagiennes ne sont pas spcifiques de la sclrodermie puisqu'elles peuvent s'observer dans d'autres maladies auto-immunes comme le lupus systmique mais elles sont frquentes au cours de la sclrodermie. L'tude radiocintique du transit sophagien objective une diminution de l'activit pristaltique et une dilatation de l'extrmit infrieure de l'sophage. La manomtrie sophagienne montre le plus souvent une perte du tonus du sphincter sophagien infrieur. La pHmtrie rvle un frquent reflux sophagien. La fibroscopie sogastrique permet d'valuer les lsions sophagiennes (ulcration, sophagite, endobrachysophage...). L'atteinte intestinale est responsable d'un syndrome de pseudo-occlusion intestinale ou d'un syndrome de malabsorption, en rapport avec une pullulation microbienne. L'atteinte colique peut tre responsable d'une constipation opinitre. L'atteinte hpatique est rare en dehors de l'association d'une cirrhose biliaire primitive avec la sclrodermie de type CREST connue sous le nom de syndrome de Reynolds. Atteinte pulmonaire : elle se traduit par une dyspne d'effort, une toux sche, des douleurs thoraciques et des rles crpitants. Les lsions vont du trouble de la diffusion la fibrose pulmonaire interstitielle svre et l'hypertension artrielle pulmonaire. Cette dernire peut tre primitive ou secondaire la fibrose pulmonaire. Il existe une frquence accrue de cancer du poumon au cours de la sclrodermie, surtout en cas de fibrose pulmonaire. Les examens paracliniques permettant d'valuer l'atteinte pulmonaire comprennent la radiographie du
poumon, un scanner pulmonaire en coupes fines (aspect rticulaire, rticulonodulaire et aspect classique en rayon de miel ), des preuves fonctionnelles respiratoires avec tude de la diffusion (troubles de la diffusion alvolo-capillaire et syndrome restrictif) et une chographie-doppler cardiaque pour valuer le degr d'hypertension artrielle pulmonaire. Le lavage bronchoalvolaire permet de recueillir les cellules inflammatoires mais il est de moins en moins pratiqu. La biopsie pulmonaire n'est rserve qu' des cas particuliers. Atteinte rnale : c'est la cause majeure de dcs et son pronostic est redoutable. Environ 45 % des sclrodermies diffuses dveloppent une atteinte rnale avec, le plus souvent, une insuffisance rnale aigu accompagne d'hypertension artrielle. On parle alors de crise rnale sclrodermique . Les lsions observes sur un prlvement de ponction/biopsie du rein sont d'origine vasculaire ischmique par atteinte des petits vaisseaux. Atteinte musculaire : prsente dans la majorit des sclrodermies, elle comprend des myalgies associes un dficit des muscles proximaux. Le taux des CPK et d'aldolase srique peut tre augment. Parfois, il existe une vritable myosite inflammatoire associe et l'on parle de sclrodermatomyosite. Atteinte cardiaque : elle comprend la pricardite qui peut tre aigu ou chronique, la myocardiopathie secondaire l'ischmie myocardique et les troubles du rythme et de la conduction. L'valuation cardiaque ncessite un lectrocardiogramme, une chocardiographie et un enregistrement Holter ECG. L'hypertension artrielle est souvent associe l'atteinte rnale. Atteinte articulaire : elle peut tre la premire manifestation de la sclrodermie. Il existe des arthralgies voire des arthrites et des tnosynovites. Associe l'atteinte cutane, elle peut tre responsable d'une importante invalidit. Atteinte osseuse : des rsorptions des houppes des dernires phalanges, une ostolyse concernant toute une phalange avec perte de l'extrmit du doigt, et un dchaussement dentaire par alvolyse peuvent tre observs. Atteinte neurologique : il s'agit essentiellement de la nvralgie du trijumeau. Plus rarement, il existe un syndrome du canal carpien ou une neuropathie priphrique. Les facteurs de mauvais pronostic sont l'atteinte rnale, l'atteinte cardiaque et l'aggravation rapide de la sclrose cutane.
Les sclrodermies localises regroupent les morphes (plaques de sclrose cutane), les sclrodermies en bandes (qui ralisent sur le visage un aspect en coup de sabre ), les sclrodermies en goutte (ralisant des petites zones de sclrose) et les sclrodermies rgionales ou monomliques atteignant le plus souvent un membre.
IV.2.1.3 Polymyosite et dermatopolymyosite Ces maladies sont la frontire entre maladies auto-immunes spcifiques d'organes et maladies auto-immunes systmiques. Ces deux maladies ont des manifestations clinico-biologiques communes mais leur physiopathologie est diffrente. La dermatopolymyosite fait intervenir l'immunit humorale (lymphocytes B et anticorps) et l'activation du complexe d'attaque membranaire du complment (C5 C9). Les phnomnes immunologiques se localisent dans le primysium, essentiellement au niveau des vaisseaux. Il en rsulte une oblitration vasculaire et une ischmie musculaire conduisant l'atrophie prifasciculaire des fibres musculaires. La polymyosite fait intervenir, quant elle, plutt l'immunit cellulaire avec principalement le recrutement des lymphocytes T CD8+. Les phnomnes immunologiques se localisent dans l'endomysium et conduisent une agression directe des fibres musculaires. Les signes cliniques d'appel sont surtout musculaires mais ils peuvent tre cutans (dans la dermatopolymyosite) ou respiratoires. Il faut d'emble voquer une forme particulire appele syndrome des antisynthtases, qui s'observe dans 10 20 % des cas et dont le pronostic est redoutable. Cette forme comprend une atteinte pulmonaire interstitielle diffuse pouvant voluer rapidement vers la fibrose et l'insuffisance respiratoire, et se caractrise au niveau immunologique par la positivit des anticorps anti-JO1 dirigs contre une sous-unit de l'histidyl-tRNA synthtase. Elle est souvent associe une polyarthrite, un phnomne de Raynaud, une hyperkratose fissuraire des mains et des doigts, parfois mme des lsions de vascularite distale. En dehors de ce syndrome les signes cliniques observs au cours des polymyosites ou dermatopolymyosites sont les suivants et sont souvent associs des signes gnraux (asthnie souvent majeure aggrave par la faiblesse musculaire, amaigrissement, fivre) : Atteinte musculaire : elle touche la partie proximale des membres et les muscles paravertbraux. L'intensit du dficit musculaire est variable. Les myalgies sont inconstantes. L'atteinte des muscles pharyngs et de l'sophage peut tre responsable de dysphonie, de dysphagie et de fausses routes, reprsentant un critre de gravit. Atteinte cutane de la dermatopolymyosite : il s'agit principalement d'un rythme des paupires ayant un aspect lilac , de lsions rythmatosquameuses localises sur le dos de la main, en regard des articulations des doigts (appeles papules de Gottron), plus rarement observes au niveau des coudes, et d'un rythme priungual parfois douloureux la mobilisation de l'ongle (signe de la manucure).
Atteinte pulmonaire : plusieurs mcanismes sont possibles avec une hypoventilation secondaire la faiblesse musculaire ou une pneumopathie interstitielle d'volution fibrosante. Atteinte cardiaque : il peut s'agir de troubles du rythme et de la conduction par atteinte des fibres musculaires cardiaques. Atteinte rhumatologique : elle comprend essentiellement des arthralgies et plus exceptionnellement des arthrites. Le diagnostic de ces maladies fait appel un certain nombre de critres cliniques, biologiques (lvation des CPK), lectromyographiques (trac myogne) et histologiques. Les critres de Bohan et Peter sont les plus utiliss et sont les suivants : 1. dficit musculaire bilatral et symtrique des ceintures scapulaires et pelvienne, 2. lvation du taux srique des CPK, 3. triade caractristique l'lectromyogramme : potentiels d'unit motrice courts et polyphasiques, activit spontane de repos avec fibrillation et dcharges rptes haute frquence, 4. biopsie musculaire caractristique, 5. manifestations cutanes typiques de la dermatopolymyosite. Le diagnostic de polymyosite est affirm avec certitude par la prsence de 3 des 4 premiers critres, celui de la dermatopolymyosite ncessite en plus la prsence de signes cutans.
IV.2.1.4 Syndrome de Gougerot-Sjgren Il s'agit l encore d'une maladie frontire entre les MAI spcifiques et les MAI non spcifiques d'organe, du fait de l'atteinte prfrentielle des glandes exocrines (principalement lacrymales et salivaires). On peut parler d'exocrinopathie auto-immune. Dans sa physiopathologie, cette maladie s'loigne des maladies auto-immunes stricto sensu puisqu'il s'agit davantage d'un syndrome lymphoprolifratif bnin. Il existe une infiltration lymphocytaire T au niveau des organes atteints, principalement T CD4+ avec une rponse immunologique de type Th1. Cette maladie peut tre associe la survenue d'un syndrome lymphoprolifratif malin, de localisation extra-nodale (glandes salivaires, estomac et poumon) et d'aspect histologique de type MALT (lymphome du tissu lymphode associ aux muqueuses ou Mucosae Associated Lymphoid Tissue).
Il existe deux formes de syndrome de Gougerot-Sjgren : la forme primitive isole et la forme secondaire associe une autre maladie auto-immune, la plus frquente tant la polyarthrite rhumatode (mais aussi LEAD, Sclrodermie et Thyrodite de Hashimoto). Les signes cliniques sont les suivants : la xrophtalmie : c'est une scheresse oculaire et la patiente se plaint de manquer de larmes ou a l'impression d'avoir parfois du sable dans les yeux. Il peut y avoir une photophobie associe. Les complications graves sont la kratoconjonctivite sche et les ulcrations cornennes. L'examen ophtalmologique permet d'valuer la scrtion lacrymale (test de Schirmer) et de rechercher des lsions de la conjonctive et de la corne (test au rose Bengale ou, plus spcifique, le test au vert de lissamine). la xrostomie : c'est la sensation de bouche sche, rsultant du manque de salive. Il peut aussi y avoir des sensations de brlures buccales et la langue peut apparatre dpapille et fissure. Il existe une dtrioration de l'tat dentaire. L'examen retrouve souvent une hypertrophie des glandes salivaires (parotides, glandes sous maxillaires). Un test simple de mise en vidence d'une scheresse buccale est le test au sucre (mesure du temps que met fondre un morceau de sucre pos sur la langue chez le patient et un sujet tmoin). La biopsie des glandes salivaires accessoires permet d'objectiver un infiltrat inflammatoire lymphoplasmocytaire, des lsions canalaires, une dpltion des acini et l'aspect le plus vocateur qui est la sialadnite focale. La densit des infiltrats lymphocytaires est apprcie selon les critres de Chisholm et Mason sur une chelle de 0 4. Les autres localisations viscrales de cette maladie sont pulmonaire (trachobronchite sche, bronchectasies, bronchites rptition, fibrose pulmonaire interstitielle diffuse, pleursie et pneumonie interstitielle lymphocytaire), digestive (dysphagie, gastrite atrophique, pancratite aigu ou chronique, insuffisance pancratique exocrine et hpatomgalie), gnitale (scheresse avec prurit et dyspareunie), cutane (purpura), articulaire (arthralgies, polyarthrite et myalgies), neurologique (dficit centraux, paralysie des nerfs crniens, mylopathie, neuropathie priphrique et troubles de l'humeur), rnale (tubulopathie et plus rarement glomrulopathie) et cardio-vasculaire (syndrome de Raynaud, vascularite cutane ou neurologique, pricardite). Le syndrome de Gougerot-Sjgren se caractrise par la frquente positivit des anticorps anti-nuclaires, de fluorescence mouchete, avec une positivit des anticorps anti-SSA dans 30 60 % des cas et des anticorps anti-SSB dans 20 40 % des cas. Les recherches de facteurs rhumatodes, de cryoglobulinmie et d'une hypergammaglobulinmie sont frquemment positives.
IV.2.1.5 Syndrome de Sharp ou connectivit mixte Ce syndrome est un vritable syndrome de chevauchement o des signes cliniques d'une sclrodermie, d'un lupus systmique, d'une polymyosite et d'une polyarthrite rhumatode peuvent tre prsents. Il se caractrise par la prsence d' anticorps anti-nuclaires donnant une fluorescence mouchete et identifis comme des anti-RNP (ribonucloprotines). Ces derniers ne sont cependant pas pathognomoniques de ce syndrome, et peuvent tre dtects chez des patients souffrant de lupus systmique. La prvalence de cette maladie est mal connue et serait infrieure celle du lupus et de la sclrodermie. Les femmes sont plus frquemment atteintes. Cette maladie auto-immune est habituellement bnigne, cest--dire qu'elle ne menace pas d'organe de faon vitale, comme cela est le cas pour le rein dans la sclrodermie, par exemple. Cliniquement, la patiente se plaint d'arthralgies, de myalgies, d'un syndrome de Raynaud d'volution progressive, avec des doigts boudins . Biologiquement, il existe un syndrome inflammatoire non spcifique, une leucopnie, une anmie, une thrombocytopnie et une hypergammaglobulinmie polyclonale. La capillaroscopie peut montrer des mgacapillaires. Les enzymes musculaires sont en rgle normales. Le tableau rhumatismal a une volution non dformante et non destructrice. Il peut y avoir une atteinte pulmonaire avec fibrose pulmonaire et hypertension artrielle pulmonaire. L'association un syndrome de Gougerot-Sjgren est frquente. L'volution du syndrome de Sharp peut se faire vers un tableau de lupus, de sclrodermie, de polyarthrite rhumatode ou de polymyosite, mais des rmissions compltes sont possibles.
IV.2.1.6 Remarque sur les vascularites avec auto-anticorps Les vascularites systmiques ne sont habituellement pas considres comme des maladies auto-immunes. Pourtant, certaines d'entre-elles sont fortement associes la prsence d'auto-anticorps anti-cytoplasme des polynuclaires neutrophiles (ANCA). Ces autoanticorps seraient pathognes pour la paroi vasculaire et responsables d'atteintes inflammatoires paritales. Ils augmentent aussi l'activation des polynuclaires neutrophiles et la libration par ces cellules d'enzymes et de radicaux oxygns responsables de lsions tissulaires. Face un tableau clinique vocateur, la prsence d'ANCA de fluorescence cytoplasmique (c-ANCA) et de spcificit anti-protinase 3 permet de conforter le diagnostic de granulomatose de Wegener (c-ANCA prsents dans 90 % des cas). De mme,
dans un contexte clinique vocateur, ces auto-anticorps suggrent fortement, lorsque leur fluorescence est prinuclaire (p-ANCA) et leur spcificit dirige contre la myloproxidase, le diagnostic de polyangite microscopique (p-ANCA prsents dans 50 80 % des cas), de syndrome de Churg et Strauss (p-ANCA prsents dans 60 % des cas) ou de glomrulonphrite ncrosante pauci-immune.
IV.2.2
Maladies auto-immunes spcifiques d'organe
IV.2.2.1 Les endocrinopathies dysimmunitaires L'origine auto-immune de nombreuses endocrinopathies est connue depuis le milieu du XX sicle. Certaines ont une forte incidence et l'atteinte auto-immune constitue le facteur essentiel de leur pathognie. C'est le cas pour les maladies auto-immunes thyrodiennes (thyrodite chronique lymphocytaire de Hashimoto, maladie de Basedow) ou du pancras (diabte de type 1). D'autres sont plus rares et l'lment dysimmunitaire ne constitue qu'une des tiologies, parmi d'autres, de l'atteinte endocrinienne. C'est le cas de certaines insuffisances surrnaliennes primitives ou d'atteintes ovariennes responsables par exemple d'une mnopause prcoce. Toutes ces atteintes endocriniennes peuvent rester isoles ou s'intgrer dans le contexte plus vaste des polyendocrinopathies auto-immunes (PEA).
4. 2. 2. 1. 1 - Aspects immunologiques 4. 2. 2. 1. 1. 1 - Rle des auto-anticorps Bien que le rle prpondrant des lymphocytes T soit dmontr dans la pathognie des atteintes glandulaires dans ce type de pathologie, les marqueurs d'auto-immunit sont les auto-anticorps circulants spcifiques d'organe. l'exception des anticorps anti rcepteurs de la TSH, ces auto-anticorps ne sont pas directement impliqus dans le processus pathologique. La gense proprement dite de la pathologie dysimmunitaire reste inexplique bien que certains caractres gntiques (diabte de type 1) ou des infections virales (diabte de type 1, thyrodite de Hashimoto) puissent tre suspects. La cytotoxicit des autoanticorps vis--vis de la glande n'est pas prouve. En bref : les auto-anticorps sont les marqueurs de la pathologie utiles au diagnostic et au suivi des patients mais ne constituent pas l'lment dterminant de la pathologie.
4. 2. 2. 1. 1. 2 - Les auto-anticorps circulants 4. 2. 2. 1. 1. 2. 1 - Ils sont dtects par immunofluorescence indirecte, par ELISA ou par radio-immunologie. Leur sensibilit est de l'ordre de 60 90 %. Ce sont pour les principales maladies : diabte de type 1 : anticorps anti-cellules d'lots, anti-glutamate dcarboxylase (GAD), anti-phosphatase et anti-insuline. thyrodite : anticorps anti-thyroproxydase (TPO), anti-thyroglobuline (TG). Basedow : anticorps anti-TPO, et anti-TG ; et anticorps thyrostimulants antircepteur de la TSH (TRAC). insuffisance surrnale : anticorps anti-cellules surrnaliennes et antienzymes de la strodognse (anti-21-hydroxylase et anti-20-22 desmolase). insuffisance gonadique : anticorps anti-ovaire. hypoparathyrodie : anticorps anti-parathyrode.
4. 2. 2. 1. 1. 2. 2. - Intrt de la recherche des auto-anticorps La recherche systmatique des auto-anticorps permet de faire le diagnostic de l'tiologie auto-immune de la pathologie endocrine. Dans le cadre des PEA elle permet, chez les sujets atteints et les apparents, la dtection des atteintes infracliniques, qui se traduiront plus tard par une atteinte biologique puis clinique, et donc d'orienter les paramtres de la surveillance. Dans les populations risque, la dtection d'auto-anticorps pourra permettre d'envisager des traitements immunomodulateurs vise prventive, lorsqu'ils auront prouv leur efficacit, ce qui n'est pas le cas actuellement.
4. 2. 2. 1. 2 - Les principales atteintes endocriniennes Thyrode. Il s'agit de la thyrodite de Hashimoto qui volue long terme vers une hypothyrodie avec goitre htrogne, du myxdme primitif par thyrodite atrophique, et de la maladie de Basedow (hyperthyrodie avec goitre diffus et exophtalmie). Diabte de type 1. Il s'agit du diabte maigre du sujet jeune, insulino-dpendant. Insuffisance surrnalienne primitive non tuberculeuse. Elle est rare mais constitue maintenant en France la premire cause de l'insuffisance surrnalienne depuis la diminution de la tuberculose.
Insuffisance gonadique. Elle atteint essentiellement les femmes et se manifeste par une mnopause prcoce avec strilit. Diabte insipide central. Les tiologies les plus frquentes du diabte insipide central acquis de l'adulte sont d'origine organique (tumeurs hypothalamohypophysaires). En l'absence d'tiologie tumorale il faut voquer la possibilit d'une atteinte auto-immune, qui doit tre un diagnostic par dfaut , difficile prouver car la recherche des auto-anticorps anti-posthypophyse est dlicate. Hypophysite : prdominance fminine, elle se manifeste chez l'adolescente et la femme adulte par des cphales frontales et des troubles du cycle menstruel, parfois associs une galactorrhe. La prolactinmie peut tre modrment leve, ce qui peut conduire la prsomption d'adnome hypophysaire prolactine. L'image IRM de l'hypophyse est assez caractristique : hypophyse globalement augmente de volume, hyperdense et htrogne, sans image d'adnome individualisable, ce qui conduit un diagnostic par dfaut. Le diagnostic est difficile prouver compte tenu de l'absence habituelle d'anticorps circulants spcifiques. Hypoparathyrodie. Les hypoparathyrodies acquises de l'adulte sont rares en dehors des causes iatrognes (post-chirurgicales). En l'absence d'autre tiologie on peut envisager une origine dysimmunitaire. Toutes ces endocrinopathies, hormis le cas de la maladie de Basedow, ont en commun une destruction progressivement totale du parenchyme endocrine atteint et se traduisent par un syndrome dficitaire en rgle gnrale facile substituer. Il n'y a pas l'heure actuelle de traitement immuno-modulateur susceptible de prvenir, faire rgresser ou ralentir la maladie dysimmunitaire.
4. 2. 2. 1. 3 - Les PolyEndocrinopathies Auto-immunes (PEA) 4. 2. 2. 1. 3. 1 - Dfinition Les PEA sont dfinies par l'existence, chez un mme individu, d'au moins 2 affections endocriniennes d'origine auto-immune. Elles sont frquemment associes d'autres maladies auto-immunes spcifiques d'organe, non endocrines.
4. 2. 2. 1. 3. 2 - Prvalence Elle est de l'ordre de 10 15 % au cours des diabtes de type 1 et des maladies thyrodiennes auto-immunes, et atteint 50 % au cours des insuffisances surrnales primitives auto-immunes.
4. 2. 2. 1. 3. 3 - Classification Elle se fait sur des critres cliniques et gntiques qui sont rsums sur les tableaux suivants.
Frquence des diffrentes affections de la PEA de type I Affection Candidose Atteintes endocriniennes : maladie dAddison hypoparathyrodie insuffisance gonadique diabte de type 1 thyrodites Atteintes ectodermiques : hypoplasie de lmail dentaire dystrophie unguale kratopathie alopcie tendue vitiligo extensif Atteintes digestives : malabsorption gastrite atrophique hpatite chronique 18-22 % 13 % 13 % 77 % 52 % 35 % 29-32 % 8-13 % 72-100 % 76-79 % 17-60 % 7-12 % 4-11 % Sujets atteints (%) 73-100 %
Frquence des diffrentes affections de la PEA de type II Affection Maladie dAddison Thyrodites auto-immunes Diabte de type 1 Insuffisance gonadique Vitiligo Maladie de Biermer Alopcie Malabsorption Hpatite chronique Hypoparathyrodie Candidose Sujets atteints (%) 80-98 % 69-85 % 40-52 % 3,6-9 % 4,5 % 0,5-4,5 % 0,5-9 % 0-4,5 % rare 0% 0%
PEA de type 1 : C'est la forme la plus rare. Elle se caractrise par l'association PEA-candidose-dystrophie ectodermique. Elle peut tre sporadique ou familiale avec une transmission autosomique (chromosome 21) rcessive. Les manifestations dbutent dans l'enfance ; la candidose apparat vers l'ge de 5 ans, l'hypoparathyrodie vers l'ge de 10 ans, les autres atteintes, variables, compltent progressivement le tableau jusqu' l'ge adulte.
PEA de type 2 : Elle correspond au syndrome de Schmidt. Dans sa forme familiale (50 % des cas) la transmission est polygnique pntrance variable et prdominance fminine, associe aux allles HLA DR3 et DR4. La maladie se rvle habituellement aprs 20 ans. Les endocrinopathies les plus frquemment associes l'insuffisance surrnale, qui est quasi toujours prsente, sont la thyrodite de Hashimoto, le diabte de type 1 et l'insuffisance gonadique. Les atteintes non endocriniennes les plus frquemment rencontres sont le vitiligo, l'anmie de Biermer et un syndrome de malabsorption (maladie cliaque).
IV.2.2.2 La maladie cliaque C'est une maladie frquente avec une prvalence en Europe pouvant aller jusqu' 1/ 200. En France, la maladie cliaque atteindrait 120 000 600 000 sujets. Elle est surtout observe chez l'enfant entre 6 et 12 mois (aprs l'introduction du gluten alimentaire), mais elle peut aussi tre diagnostique tout ge, mme aprs 65 ans. La maladie cliaque est plus frquente chez les blancs et chez les femmes. La maladie cliaque rsulte d'une hypersensibilit un antigne contenu dans le gluten alimentaire. Le gluten est prsent dans les crales, essentiellement le bl, le seigle, l'avoine et l'orge. C'est la fraction protique appele prolamine qui est responsable de la toxicit des crales. Les prolamines du bl sont les gliadines, celles du seigle sont les scalines et celles de l'orge les hordines. Ces protines sont riches en lysine et en glutamine. Le mcanisme physiopathognique le plus admis est le suivant : dans la lamina propria de la muqueuse digestive, la gliadine forme un complexe avec la transglutaminase, enzyme qui damine certains rsidus glutamine. Il en rsulte une augmentation de l'immunognicit de la gliadine. Les macrophages de la muqueuse digestive prsentent ensuite le complexe transglutaminase/gliadine aux lymphocytes T CD4+. Les lymphocytes T activs vont alors stimuler la production d'anticorps anti-gliadine et d'auto-anticorps anti-transglutaminase par les plasmocytes immunoglobuline A des muqueuses. Les anticorps sont retrouvs dans les muqueuses mais aussi dans le srum o ils sont habituellement doss. Ils sont capables d'induire des lsions digestives par un mcanisme de cytotoxicit dpendante des anticorps et par activation du complment. L'immunit cellulaire est aussi fortement implique et il existe une forte expansion dans les muqueuses des lymphocytes T intrapithliaux capables de scrter des cytokines, en particulier l'interferon-gamma. L'activation cellulaire (macrophages, lymphocytes, plasmocytes) et la synthse locale de cytokines sont responsables des lsions histologiques observes. Il existe aussi une susceptibilit gntique la maladie cliaque et la plupart des patients sont porteurs d'un phnotype HLA DQ2 et DR3 (ou, pour ceux n'exprimant pas le DR3, DR7 et DR5). La forme classique est celle d'une diarrhe chronique d'intensit variable avec statorrhe macroscopique. Elle est associe un syndrome de malabsorption, une perte de poids et de frquentes douleurs abdominales et/ou un mtorisme abdominal. Cette forme correspond gnralement une atteinte tendue de l'intestin grle. Il n'est pas rare que la maladie cliaque ait une prsentation extra-digestive avec des symptmes digestifs discrets voire absents. Il peut alors exister des manifestations articulaires (arthrites priphriques), des manifestations neurologiques (tat dmentiel, pilepsie, affections dmylinisantes et polyneuropathie), une lvation des transaminases hpatiques, une aphtose rcurrente, une ostopnie, une dermatite herptiforme (la maladie cliaque s'observe dans 75 % des cas chez les patients atteints de dermatite herptiforme), une amnorrhe primaire ou secondaire et une anmie microcytaire par carence en fer ou macrocytaire par carence en folates. Cette forme correspond, en gnral, une atteinte limite du grle proximal.
L'valuation biologique rvle le plus souvent des signes de malabsorption d'intensit variable ; hypocholestrolmie, hypocalcmie, hypokalimie, hypoalbuminmie, baisse du temps de prothrombine La maladie cliaque s'accompagne de trois types principaux d'anticorps : les anticorps antigliadine, les anticorps anti-endomysium des fibres musculaires lisses et les anticorps antitransglutaminase tissulaire. Ces anticorps peuvent tre d'isotype G ou A. Il faut penser au dficit slectif en IgA qui peut provoquer des faux ngatifs dans la srologie pour les autoanticorps d'isotype A. Les taux de ces anticorps diminuent sous rgime sans gluten et sont indirectement un bon moyen d'apprcier la bonne observance du rgime par le patient. La maladie cliaque s'tend du duodnum au grle distal. C'est au niveau de la jonction duodno-jjunale que se fait gnralement la biopsie. La lsion caractristique comprend une atrophie villositaire totale ou subtotale, une hypertrophie des cryptes, une dystrophie entrocytaire, une lymphocytose intrapithliale et un infiltrat de neutrophiles, osinophiles et plasmocytes dans la lamina propria. Trois critres sont reconnus pour poser le diagnostic de la maladie cliaque ; la prsence d'une lsion histologique caractristique, un syndrome de malabsorption et une amlioration clinique et histologique (rgression de l'atrophie villositaire en un an environ) sous rgime sans gluten. Des tudes sont en cours pour apprcier la pertinence de la positivit des anticorps observs au cours de la maladie cliaque dans le diagnostic de la maladie. La MC peut tre associe d'autres maladies comme le diabte insulinodpendant, la cirrhose biliaire primitive, l'hypothyrodie, le dficit en immunoglobuline A, la colite microscopique, la trisomie 21 et, surtout, la dermatite herptiforme, qui est une autre forme d'intolrance au gluten. Le traitement de la maladie cliaque est essentiellement fond sur le rgime sans gluten. Il permet d'obtenir une rmission clinique, biologique et histologique. Il existe des listes de rgimes spciaux adapts aux patients. Chez l'adulte, le rgime sans gluten doit rester strict et dfinitif. L'Association Franaise des intolrants au gluten (AFDIAG) met disposition des documents et des conseils. Un remboursement des produits de substitution (45 /mois) est offert aux patients. La maladie cliaque peut se compliquer de lymphome malin non Hodgkinien (de localisation le plus souvent digestive) et de cancers pithliaux (grle, pharynx et sophage), surtout en cas de rgime non ou mal suivi. On appelle sprue rfractaire les maladies cliaques rsistantes au rgime sans gluten (aprs avoir limin une mauvaise observance au rgime). Il existe dans ce cas un risque important de lymphome intestinal.
V PRINCIPES DU TRAITEMENT DES MALADIES AUTO-IMMUNES

Le traitement des maladies auto-immunes a plusieurs objectifs : prvenir les pousses de la maladie, s'opposer l'volutivit des atteintes viscrales, prserver l'insertion socioprofessionnelle et gurir la maladie tout en vitant les effets indsirables des traitements. Le traitement immunologique des maladies auto-immunes repose sur trois points : supprimer les aAc pathognes (plasmaphrse), viter leur production en agissant sur l'activation des lymphocytes et sur la synthse de cytokines (immunosuppresseurs tels que les corticodes, la cyclosporine A, les molcules interfrant avec le mtabolisme des purines telles que l'azathioprine Imurel ou le mycophnolate moftil Cellcept) et, de faon plus subtile, modifier la rponse immune pour la rendre non-pathogne (principe de l'immunomodulation par exemple par un effet inhibiteur direct sur les lymphocytes par le biais de CTLA4, en modifiant l'quilibre Th1/Th2 par l'interleukine-4 ou en inhibant l'action cytotoxique du TNFa par des anticorps anti-TNFa). Les effets des thrapeutiques immunosuppressives les plus utilises sont brivement rappels ci-dessous : Les corticodes : Ils ont des proprits la fois immunosuppressives et antiinflammatoires, agissant sur les lymphocytes T, la production d'anticorps et sur la transcription des gnes de nombreuses cytokines. Il s'agit de la prednisone (Cotancyl), de la prednisolone (Solupred) ou de la mthylprednisolone (Solumedrol) pour la forme administre par voie intraveineuse. Les corticodes exercent leurs effets par le biais de rcepteurs intra cytoplasmiques. Ils inhibent la synthse de facteurs de transcription impliqus dans la production de nombreuses cytokines. Ils ont aussi des effets sur la synthse et la scrtion de nombreuses protines. In vivo, ils inhibent l'accs des leucocytes au site de l'inflammation. En inhibant la production de cytokines, ils dpriment l'activit des macrophages et des neutrophiles. Ils dpriment galement la synthse Ils dpriment galement la synthse de prostaglandines et de leucotrines, en inhibant l'activit de la phospholipase A2. Ce sont aussi de puissants inhibiteurs des protases et de la production des drivs NO par inhibition de la NO-synthase. Ils sont capables d'induire l'apoptose des thymocytes et des lymphocytes T activs. La cyclosporine A : cette substance, initialement connue comme antifongique, a rvl d'excellentes proprits immunosuppressives. Son mcanisme d'action est slectif et rversible vis--vis des lymphocytes T activs, en particulier les lymphocytes T CD4+. La cyclosporine A se lie des rcepteurs intracytoplasmiques, les cyclophilines, de la famille des immunophilines. Le complexe cyclosporineA/cyclophiline inhibe l'activit de la calcineurine qui est une
phosphatase activatrice de NFATc. Il en rsulte un blocage de la transcription des gnes de l'interleukine 2 et d'autres cytokines. Le nom commercial est le Neoral. Le mtabolisme de la cyclosporine est trs variable d'un sujet un autre, ce qui conduit ajuster les doses (en fonction du rsultat du dosage srique) pour chaque patient. Cette molcule est trs souvent utilise dans la prvention du rejet de greffe allognique. L'azathioprine (Imurel), le mycophnolate moftil (Cellcept) et le mthotrexate (Mthrotrexate) : Ce sont des immunosuppresseurs action cytotoxique agissant comme inhibiteurs du mtabolisme des purines. Ils inhibent ainsi la prolifration cellulaire T et B, la formation d'anticorps et la glycosylation des molcules d'adhsion. Ces molcules ont aussi une toxicit sur les cellules hmatopotiques. L'azathioprine est inactive in vivo mais elle est dgrade en 6-mercaptopurine et en thioinosine monophosphate qui sont des mtabolites actifs. L'acide mycophnolique est le mtabolite actif du mycophnolate moftil. Ce dernier semble avoir un effet immunosuppresseur plus important que l'azathioprine pour prvenir le rejet de greffe. Son utilisation dans le traitement des maladies auto-immunes est beaucoup plus rcente. Le mthotrexate est un inhibiteur de la ttrahydrofolate rductase, qui bloque la synthse de thymidilate, la synthse de novo des purines et la division cellulaire. Le cyclophosphamide (Endoxan) : c'est un agent alkylant formant des liaisons covalentes au niveau de l'ADN et conduisant la mort des cellules en division. Son action se fait essentiellement sur les lymphocytes B (suppression de la production d'anticorps) et sur les lymphocytes T CD8+. Les Immunoglobulines intraveineuses. Aprs la mise en vidence de leur efficacit dans le traitement du purpura thrombopnique auto-immun, leur effet bnfique s'est tendu d'autres maladies auto-immunes. Elles sont utilises dans la myasthnie, les polymyosites, les dermatopolymyosites, le lupus et les anmies ou thrombopnies auto-immunes. Les mcanismes d'action de ce traitement sont multiples et pas toujours bien prouvs : effets provoqus par la fixation au rcepteur Fc (blocage des rcepteurs Fc, activation des signaux intracellulaires par le rcepteur Fc), attnuation des lsions tissulaires induites par le complment, modification de la structure et de la solubilit des complexes immuns, libration de cytokines antiinflammatoires, modulation de l'expression des molcules d'adhsion, blocage de l'effet des auto-anticorps pathognes par des anticorps anti-idiotypes contenus dans la prparation, action sur le rseau idiotypique, contrle du rpertoire des cellules B et contrle de l'activation de clones lymphocytaires
Chaque maladie auto-immune a son schma thrapeutique propre avec ses indications de traitement purement symptomatique, anti-inflammatoire, immunosuppresseur ou/et substitutif. Dans les formes mineures du lupus rythmateux aigu dissmin, comme, par exemple, une forme modre articulaire, le traitement fait appel un traitement considr comme immunomodulateur qui est un antimalariques de synthse (hydroxychloroquine, Plaquenil). Ce traitement est trs utilis dans la forme cutano-articulaire du lupus systmique avec une bonne efficacit. Son mcanisme d'action reste mal connu : diminution de la sensibilit aux ultraviolets, inhibition de la formation de complexes immuns et des phnomnes inflammatoires conscutifs leurs dpts, inhibition de la prsentation de l'antigne par les macrophages. Dans les formes de lupus systmique avec une atteinte viscrale plus diffuse ou plus svre, les corticodes reprsentent le traitement le plus souvent prescrit. Le traitement de certaines formes histologiques d'atteinte rnale ncessite une association corticodes/cyclophosphamide (Endoxan). Plus rcemment, le mycophnolate moftil a t propos dans le traitement des glomrulonphrites lupiques prolifratives. La corticothrapie reste la base du traitement des dermatopolymyosites et polymyosites. Les doses vont de quelques milligrammes jusqu'au gramme par jour. Cependant, ce traitement a pour limite de ne pas tre slectif et d'entraner de nombreux effets indsirables quand il est prescrit au long cours. Le mthotrexate est essentiellement utilis dans la polyarthrite rhumatode svre. Dans les autres maladies auto-immunes, il est le plus souvent utilis en cas d'atteintes viscrales graves ou en cas de corticorsistance ou de corticodpendance. Les changes plasmatiques n'ont plus gure d'indication car les traitements mdicaux actuels contrlent mieux les maladies auto-immunes. Les rares indications concernent les formes fulminantes non contrles par les traitements mdicaux ou les manifestations de vascularite associe la polyarthrite rhumatode. Ce traitement est lourd de mise en uvre et n'est pas dnu d'effets indsirables. Il faut noter que le traitement du syndrome de Gougerot-Sjgren est avant tout symptomatique (traitement de la xrostomie et de la xrophtalmie) et que les corticodes ou autres immunosuppresseurs ne sont utiliss que lors d'atteintes viscrales extraglandulaires graves. Le Plaquenil est aussi utilis. La sclrodermie pose de gros problmes thrapeutiques car aucun traitement ne permet ce jour de contrler l'volutivit de la sclrose cutane. Le traitement des troubles ischmiques priphriques fait appel des vasodilatateurs puissants (analogue de la prostacycline ou Iloprost, ncessitant une perfusion intraveineuse continue).
Dans la myasthnie, l'exrse chirurgicale du thymus reste la rgle avec des cas de rgression de la maladie. Pour les endocrinopathies auto-immunes, le traitement est purement symptomatique, le rapport bnfice/risque des immunosuppresseurs tant trop faible. Plus rcemment des autogreffes de moelle osseuse ont t proposes pour traiter les formes graves et rebelles de certaines maladies auto-immunes (lupus systmique, sclrodermie, polyarthrite rhumatode essentiellement). Le but est d'liminer la production de lymphocytes auto-ractifs par une immunosuppression trs forte et de rinjecter des cellules souches slectionnes pour restaurer un systme immunitaire moins auto-immun. Enfin, il ne faut jamais oublier l'importance de l'ducation du patient, de son information et de son adhrence au traitement. Des mesures symptomatiques comme la kinsithrapie, le traitement de la douleur, des atteintes viscrales, une prise en charge psychologique des handicaps ne doivent pas tre oublies. De mme, la prvention solaire, l'arrt d'un traitement hormonal contenant des strognes et l'viction de certains mdicaments inducteurs de manifestations auto-immunes doivent tre signals au patient.
VI
SURVEILLANCE AU LONG COURS D'UNE MALADIE AUTOIMMUNE SYSTEMIQUE
On se limitera aux maladies auto-immunes systmiques, les maladies auto-immunes spcifiques d'organe posant chacune des problmes diffrents et trs spcifiques.
VI.1
SURVEILLANCE DE LA MALADIE
L'volution des maladies auto-immunes est d'un grand polymorphisme, la maladie pouvant rester bnigne ou voluer vers des manifestations viscrales graves. Un examen clinique et un interrogatoire orient doivent tre rgulirement faits. Pour le lupus systmique, il faut vrifier l'absence d'atteinte rnale et neurologique, qui reprsente deux atteintes viscrales majeures. Dans la polymyosite, il faut valuer cliniquement l'importance du dficit musculaire et vrifier l'absence d'atteinte respiratoire et l'absence de dysphagie. Dans la sclrodermie, la surveillance cutane est de rgle, la recherche de complications trophiques priphriques et il faut procder rgulirement des mesures de pressions artrielles. Une hypertension artrielle pourrait tre le signe clinique d'une atteinte rnale lie la sclrodermie, dont le pronostic est gravissime. Enfin, pour le syndrome sec de Goujerot-Sjgren, il faut examiner les aires parotidiennes, vrifier l'absence de complications ophtalmiques induites par le syndrome sec et rechercher d'ventuelles manifestations viscrales extraglandulaires (atteintes pulmonaires et articulaires, par
exemple). En plus d'une surveillance clinique rigoureuse, il faut ajouter une surveillance biologique.
Surveillance biologique d'un lupus Vitesse de sdimentation, CRP lectrophorse des protides, immunoglobulines NF sanguine, hmoglobine, plaquettes Fonction rnale : ure, cratinine, protinurie des 24h, CBU Antinuclaires (titre, aspect) Anti-ADN natif (anti-ECT, Sm, U1-RNP, Ro, etc.) Anticorps anticardiolipine ou antiphospholipides, anticoagulant lupique Complment : CH50, C3, C4
Cette dernire doit vrifier l'absence d'atteintes viscrales propres chacune de ces maladies auto-immunes. D'une faon gnrale, la surveillance biologique comprend : un hmogramme, un dosage des paramtres de l'inflammation (VS, CRP, fibrinmie), un ionogramme, des enzymes musculaires, des LDH, une lectrophorse des protines, l'tude des fonctions rnale et hpatique et une tude de la protinurie et du sdiment urinaire. Un contrle des aAc ainsi qu'un dosage du complment doivent galement tre faits. La priodicit dpend essentiellement de la clinique. Une surveillance par imagerie ou autres examens paracliniques complmentaires doit galement tre faite, selon la maladie autoimmune. titre d'exemple, il faut rgulirement vrifier l'absence d'hypertension artrielle pulmonaire au cours d'un CREST syndrome grce une chographie cardiaque couple au doppler cardiaque et faire des examens ophtalmiques rguliers au cours d'un syndrome sec.
VI.2
SURVEILLANCE DU TRAITEMENT
Cette surveillance est, l encore, clinique et paraclinique. Il faut surveiller la tolrance de chaque traitement et l'apparition d'ventuels effets indsirables ou complications (diabte ou ostoporose cortico-induits, insuffisance rnale sous cyclosporine, atteinte ophtalmique sous antipaludens de synthse). Il faut aussi vrifier l'observance thrapeutique car ces traitements sont pris au long cours. Enfin, on peut galement valuer le degr d'immunosuppression de ces patients sous traitement immunosuppresseur par une
numration lymphocytaire avec immunophnotypage des lymphocytes circulants (immunit cellulaire), une lectrophorse des protines sriques et un dosage pondral des immunoglobulines (immunit humorale).
VI.3
VALUER PSYCHOLOGIQUE
LE
RETENTISSEMENT
SOCIO-PROFESSIONNEL
ET
Il faut habituellement dclencher, dans le cadre d'une maladie auto-immune, une prise en charge complte ( 100 %) pour maladie de longue dure, ce qui permet au patient de bnficier de soins gratuitement. Dans la mesure du possible, le maintien d'une activit professionnelle devra tre favoris et il faut discuter, par exemple avec le mdecin conseil, si une modification du poste de travail s'impose. Il faut renseigner les patients sur l'existence de nombreuses associations de malades, auxquelles ils peuvent adhrer, qui soutiennent les patients atteints de maladie auto-immune. Un soutien psychologique est souvent ncessaire pour ces maladies chroniques qui induisent souvent un syndrome dpressif ractionnel. Il peut se rsumer un soutien par l'entourage familial ou ncessiter une prise en charge psychologique voire psychiatrique spcifique. Un traitement antidpresseur est parfois ncessaire.
Item 117 : Diagnostic des connectivites

2010-2011
Table des matires

OBJECTIFS ......................................................................................................................................... 3 INTRODUCTION................................................................................................................................ 3 I I.1 Le lupus rythmateux systmique ........................................................................................... 4 Clinique ............................................................................................................................... 5 I.1.1 I.1.2 I.1.3 I.1.4 I.1.5 I.1.6 I.1.7 I.1.8 I.2 L'appareil locomoteur ......................................................................................... 5 La peau et les muqueuses .................................................................................... 8 Le rein ................................................................................................................... 9 L'appareil respiratoire ...................................................................................... 11 L'appareil cardiovasculaire .............................................................................. 11 Le systme nerveux ........................................................................................... 12 Le foie et l'appareil digestif .............................................................................. 13 Les organes lymphodes .................................................................................... 14
Biologie .............................................................................................................................. 14 I.2.1 Les Auto-anticorps AntiNuclaires (AAN) ..................................................... 14 Les anticorps anti-ADN natif ............................................................. 16 Les anticorps spcifiques d'antignes nuclaires solubles ............... 16
I.2.1.1 I.2.1.2 I.2.2 I.2.3 I.2.4 I.2.5 I.2.6 I.3 II III
Les anticorps anti-phospholipides ................................................................... 18 Le complment srique ..................................................................................... 19 La Vitesse de Sdimentation globulaire (VS).................................................. 20 Numration formule sanguine .......................................................................... 20 Protidogramme .................................................................................................. 21
Physiopathologie .............................................................................................................. 22 Bibliographie ............................................................................................................................. 23 Annexes ...................................................................................................................................... 24
Bibliographie ...................................................................................................................................... 24
OBJECTIFS
ENC : Diagnostiquer un lupus rythmateux dissmin et un syndrome des antiphospholipides.
INTRODUCTION
Les connectivites sont des maladies inflammatoires systmiques qui peuvent toucher tous les tissus et tous les organes. Les atteintes les plus frquentes sont cutanes, articulaires et rnales. Une telle communaut de symptmes peut rendre difficile le diagnostic diffrentiel des connectivites. Ce sont les caractristiques cliniques, comme le type et la topographie de l'atteinte cutane ou articulaire, et leur association avec certaines atteintes viscrales, qui vont orienter le diagnostic vers une maladie particulire. Quand une connectivite est monoou pauci-symptomatique, le diagnostic clinique peut tre trs difficile, voire impossible. Quand la symptomatologie est riche, le diagnostic est plus ais mais le pronostic est gnralement plus srieux, du moins court terme. Dans bien des cas, les examens biologiques constituent une aide prcieuse pour prciser un diagnostic diffrentiel cliniquement hsitant. Ils permettent d'abord d'authentifier le syndrome inflammatoire gnral et de dceler une ventuelle consommation de certaines fractions du complment. Ds le stade prliminaire des investigations biologiques, certains profils protiques peuvent orienter le diagnostic vers une connectivite particulire. Les lsions inflammatoires sont la consquence d'une raction auto-immune systmique au cours de laquelle sont produits divers auto anticorps le plus souvent non spcifiques d'organes. La dtection d'autoanticorps dans le srum est une opration indispensable qui permet de distinguer les connectivites les unes des autres. Ces maladies tant toutes de cause inconnue, aucune investigation complmentaire n'est l'heure actuelle disponible pour une recherche tiologique. Dans certains cas cependant, la survenue de la maladie est favorise par le terrain gntique, et le phnotype de certains antignes HLA peut tayer un diagnostic. Enfin, les investigations complmentaires biologiques et anatomo-pathologiques permettent de reconnatre les complications viscrales et d'en valuer la gravit. Afin de retracer le cheminement diagnostique du praticien, le cas d'une patiente ou d'un patient consultant pour une ruption cutane et des douleurs articulaires sera tudi selon plusieurs modalits d'expression clinique et selon diverses associations symptomatiques. On dterminera ainsi dans quel cas il est lgitime d'envisager le diagnostic de lupus systmique, de dermatomyosite, de polyolymyosite, de sclrodermie, de priartrite noueuse, et de syndrome de Gougerot-Sjgren.
LE LUPUS ERYTHEMATEUX SYSTEMIQUE
Le LES se caractrise par des atteintes pluritissulaires polymorphes, erratiques, mal systmatises, souvent dconcertantes. Plus les manifestations sont nombreuses, plus le diagnostic est ais, mais plus le pronostic est pjoratif, pouvant aller jusqu' mettre en jeu la vie du patient. Au contraire, lorsque la maladie est monoou pauci-symptomatique, le diagnostic est hsitant, et il peut errer plusieurs mois, mais la vie du patient n'est pas menace en l'absence d'atteinte d'un organe vital. Des critres ont t dfinis en 1982, et rviss en 1997 par l' American College of Rheumatology , pour le diagnostic de la maladie.
Tableau 1 : Critres diagnostiques du lupus rythmateux systmique (1982, modifis en 1997)

1. ruption malaire en aile de papillon 2. ruption de lupus discode 3. Photosensibilit 4. Ulcrations buccales ou nasopharynges 5. Polyarthrite non rosive 6. Pleursie ou pricardite 7. Atteinte rnale :
o o
protinurie > 0,5 g/24h ou cylindres urinaires
8. Atteinte neurologique 9. Dsordres hmatologiques :

o o o o
anmie hmolytique avec hyperrticulocytose ou leucopnie < 4000/mm3 ou lymphopnie < 1500/mm3 ou thrombopnie < 100 000/mm3
10. Dsordres immunologiques :

o o
prsence danticorps anti-ADN natif ou prsence danticorps anti-Sm
prsence dun anticorps anti-phospholipides (Ac IgG ou IgM anti-cardiolipine ou anticoagulant lupique ou srologie syphilitique dissocie : VDRL+, TPHA-
11. Prsence dun titre anormal danticorps antinuclaires
Il est admis que qu'au moins 4 critres doivent tre prsents chez un patient pour que le diagnostic puisse tre tabli avec certitude. Dans la majorit des cas le LED survient chez une femme jeune entre 20 et 30 ans. Les trois manifestations cliniques les plus frquentes sont articulaires, cutanes et rnales. Chacune de ces atteintes a des caractristiques qui permettent de la rattacher la maladie lupique. La prsence de certains anticorps antinuclaires et une diminution du complment dans le srum permettent de confirmer le diagnostic.
I.1 CLINIQUE I.1.1 L'appareil locomoteur
C'est l'appareil le plus frquemment touch, puisqu'une atteinte articulaire ou osseuse est observe au moins une fois au cours de la maladie chez 95 % des malades. Les atteintes articulaires, prsentes chez 60 % des patients, constituent schmatiquement 2 tableaux selon leur allure volutive : La polyarthrite aigu se manifeste par l'atteinte fluxionnaire de plusieurs articulations: surtout les doigts, les poignets, les genoux, les chevilles et les orteils au dbut, avec une tendance la gnralisation. La polyarthrite subaigu, moins inflammatoire, peut devenir chronique et tre confondue avec une polyarthrite rhumatode. Les arthrites du LED, contrairement celles de la polyarthrite rhumatode, n'voluent pas vers la destruction articulaire. Elles peuvent en revanche se compliquer de ruptures tendineuses ( rhumatisme de Jaccoud ) entranant des dformations: pouce en z , doigts en col de cygne , coup de vent cubital pouvant prter confusion avec une polyarthrite rhumatode. Les radiographies permettent de redresser le diagnostic en ne montrant aucune des destructions propres cette dernire affection. Le LES peut aussi se compliquer d'ostoncroses aseptiques indpendamment de la corticothrapie qui peut aussi les favoriser. Ces infarctus osseux frappent lectivement la tte et les condyles fmoraux, les plateaux tibiaux. Ils peuvent survenir en dehors de toute pousse de la maladie et se traduisent par une douleur mcanique d'apparition brutale. La rsonance magntique nuclaire rvle les anomalies plus prcocement que la radiologie standard. Les lsions de vascularite auxquelles on a pu attribuer l'ostoncrose du lupus
n'ont jamais t observes par les anatomo-pathologistes. Cette complication, d'autre part, survient souvent en l'absence d'un syndrome des anti-phospholipides favorisant les thromboses vasculaires: autant dire que l'on n'en connat pas l'tiologie. Les muscles peuvent aussi tre affects par le LES. Les patients se plaignent de myalgies d'horaire inflammatoire et l'on constate souvent une lvation modre des enzymes musculaires dans le srum. Lorsqu'elle est pathologique, la biopsie musculaire montre une atrophie des fibres avec parfois une vascularite et un infiltrat lymphode.
Tableau 2 : Frquence des diffrentes manifestations cliniques de la maladie lupique Systmiques : - Fivre, malaise, anorexie, nauses, perte de poids 95 %
Osto-articulaires : - Arthralgies, myalgies - Polyarthrite non rosive - Dformation des mains - Myopathies, myosites - Ncrose ischmique des os Cutanes : - ruption malaire - Lupus discode - Photosensibilit - Ulcrations buccales - Alopcie - Vascularites - Panniculites Hmatologiques : - Anmie hmolytique - Leucopnie - Lymphopnie
95 % 95 % 60 % 10 % 40 %, 5 % 15 % 80 % 50 % 15 % 70 % 40 % 40 % 20 % 5% 85 % 10 % 65 % 50 %
- Thrombopnie - Anticoagulant circulant - Splnomgalie - Lymphadnopathie Neurologiques : - Psychoses - Comitialit - Migraines - Neuropathies priphriques Cardiaques et pulmonaires : - Pleursie - Pricardite - Myocardite - Endocardite - Effusions pleurales - Fibrose interstitielle Rnales : - Protinurie, cylindres urinaires - dme des membres infrieurs - Hypertension artrielle
15 % 15 % 15 % 20 % 60 % 10 % 20 % 25 % 15 % 60 % 50 % 30 % 10 % 10 % 30 % 5% 50 % 50 %
Gastro-intestinales : Thromboses : Avortement spontan : Oculaires :
45 % 15 % 30 % 15 %
I.1.2
La peau et les muqueuses
Les signes cutans varient de l'rythme en ailes de papillon (vespertilio) sigeant sur les ailes du nez, les pommettes, le front et le menton (15 % des ruptions cutanes), aux ulcrations semblables des morsures de loup (lupus). L'rythme est dclench par l'exposition aux rayons ultra-violets B plus qu'aux rayons ultra-violets A. A cause de cette photosensibilit, l'ruption ne se limite gnralement pas au visage, mais peut s'tendre toutes les zones cutanes exposes au soleil. Environ 15 % des malades ayant un LES ne prsentent pas de vespertilio, mais un lupus discode chronique (LDC) caractris par des lsions papulo-squameuses trs infiltres, volution centrifuge, qui peuvent laisser des cicatrices indlbiles. Il existe aussi des LDC isols, non accompagns de signes systmiques. Seulement 5 % d'entre eux voluent vers le LES. Une forme particulire, le lupus cutan subaigu, s'individualise aussi bien cliniquement que biologiquement: les lsions rythmato-papuleuses extensives, souvent squameuses, ont un contour polycyclique et ont tendance confluer. Aprs leur disparition, elles laissent souvent une dpigmentation avec parfois une atrophie pidermique. Le lupus cutan subaigu est frquemment associ aux anticorps anti-Ro/SSA et un dficit en fraction C2 du complment. D'autres lsions non spcifiques du lupus peuvent siger sur d'autres parties du corps, notamment les membres. Ce peuvent tre des lsions rythmateuses d'apparence banale ou, plus rarement, des bulles, un rythme polymorphe en cocardes, une urticaire, des lsions lichnodes ou une panniculite. En dehors des lsions propres du tissu cutan, la vascularite qui caractrise le lupus peut toucher les vaisseaux de la peau et entraner des lsions ncrotiques. Les lsions, parfois discrtes, punctiformes, traduisent toujours l'volutivit de la maladie. Il faut les rechercher au pourtour des ongles et la pulpe des doigts et des orteils o elles apparaissent sous forme de taches purpuriques parfois ulcres, souvent minuscules. Des lsions muqueuses, notamment buccales, mais aussi nasales, gnitales et rectales peuvent tre observes. Elles ressemblent des aphtes mais sont moins creusantes. Parmi les phanres, ce sont surtout les cheveux qui sont atteints. Une alopcie en plaque, plus rarement diffuse, peut accompagner les pousses et rgresse aprs la fin de la pousse. On observe le dpt en bande d'immunoglobulines et de fractions du complment le long de la membrane basale dermo-pidermique. Ce Lupus Band Test (LBT) est particulirement caractristique du LES quand les dpts sont constitus d'IgG et de C1q. Le LBT est positif dans plus de 75 % des cas lorsque la biopsie est ralise en peau pathologique, et dans 50 % des cas en peau saine. La positivit est en faveur de l'volutivit de la maladie. Des IgM, du C3 et d'autres fractions du complment peuvent se dposer mais ces dpts sont moins caractristiques du LES.
I.1.3
Le rein
L'insuffisance rnale est rare puisqu'elle ne se manifeste que dans environ 10 % des cas de LES. En fait, l'atteinte rnale est probablement beaucoup plus frquente, mais le plus souvent silencieuse sur le plan clinique, se limitant une protinurie (chez environ la moiti des patients atteints de LES). Lorsqu'elle doit se manifester, l'atteinte rnale est gnralement prsente ds la premire pousse et peut rvler la maladie dont elle conditionne le pronostic. Il n'y a pas de corrlation entre la gravit de l'atteinte gnrale et celle de la nphropathie. L'atteinte rnale se traduit par une hypertension artrielle, une augmentation de la cratininmie, une protinurie et une hmaturie microscopique avec une hyperleucocyturie. Il est utile de la caractriser pour dterminer le traitement appliquer. Une ponction-biopsie rnale est indique lorsque le patient a une hypertension artrielle apparue dans le contexte du lupus ou des signes biologiques de souffrance rnale : protinurie ou hmaturie non explique par une cause urologique, lvation de la cratinine srique. Les lsions histologiques observes aprs ponction-biopsie rnale sont rarement volutives. Elles sont hirarchises par classe et ne changent en principe pas au cours de l'volution du lupus, bien que certaines aggravations aient t observes (Tableau 3).
Tableau 3 : Classification de l'OMS des glomrulonphrites lupiques Clinique Classe I
Histologie
Traitement
Pas de signes
Aucune lsion Lsions glomrulaires minimes Foyer prolifration msangiale endothliale segmentaire de et
Pas de traitement
Normal Classe II Glomrulonphrite msangiale pure

Pas traduction clinique Discrte protinurie
de
Pas de traitement
A : lgre B : modr
Classe III Glomrulonphrite segmentaire

A : ncrose B : active + ncrose C : sclrose
Protinurie avec ou sans hmaturie
Prolifration msangiale, endothliale pithliale Lsions croissants
et en
Corticothrapie forte dose
Classe IV Glomrulonphrite diffuse

A : pure B : ncrose C : ncrose + sclrose D : sclrose
Syndrome nphrotique impur avec hmaturie lvation de la cratininmie Hypertension artrielle
Identique la classe III avec en plus des lsions vasculaires en fil de fer
Corticodes IV trs fortes doses
Classe V Glomrulonphrite extramembraneuse

paississement diffus Dpts granuleux de C3 et dIgG sur le versant externe de la membrane glomrulaire
A : pure B : ncrose C : ncrose
Syndrome nphrotique avec hmaturie
Pas de traitement corticodes
+ sclrose
D : sclrose

Dpts de C1q et C4 Sclrose glomrulaire gnralise Fibrose interstitielle
Classe VI Glomrulonphrite avec sclrose avance
Protinurie Insuffisance rnale chronique
Corticothrapie inefficace
I.1.4
L'appareil respiratoire
L'atteinte la plus frquente est la pleursie (50 % des cas), uni- ou bilatrale, parfois inaugurale, se manifestant par de la toux et des douleurs thoraciques. La ponction pleurale ramne un liquide inflammatoire riche en albumine et en cellules lymphodes, contenant parfois des anticorps antinuclaires. Leur dtection ne s'impose gnralement pas dans la mesure o ils sont prsents avec une plus grande frquence dans le srum. Plus rarement, on constate sur la radiographie et la tomodensitomtrie du thorax, des infiltrats interstitiels dont la topographie varie au cours du temps. Les infiltrats de nature infectieuse sont de loin les plus frquents au cours du LES. La nature lupique de lsions pulmonaires (20 % des cas) ne doit donc tre admise qu'avec circonspection et lorsque les tests microbiologiques sont ngatifs. Les infiltrats lupiques rgressent en gnral rapidement grce aux corticodes, mais on peut craindre dans certains cas l'volution vers une fibrose interstitielle (5 % des cas) et l'insuffisance respiratoire chroniques qui ne seront plus sensibles la corticothrapie. Les preuves fonctionnelles respiratoires montrent un syndrome restrictif et une diminution de la capacit de transfert de l'oxyde de carbone qui s'aggravent au fil du temps. Une hypertension artrielle pulmonaire est de survenue exceptionnelle au cours du LES.
I.1.5
L'appareil cardiovasculaire
Le cur : Des trois tuniques cardiaques, c'est le pricarde qui est le plus souvent touch (30 %) des cas. Comme la pleursie, la pricardite peut tre latente, n'entrane pas de tamponnade, rgresse rapidement sous corticodes et n'volue pas vers la constriction. La myocardite (10 % des cas), lie une vascularite coronaire, est trs rare. Elle se traduit par des troubles du rythme, une tachycardie et finalement par une insuffisance cardiaque. Depuis l'utilisation des corticodes, l'endocardite verruqueuse de Libman-Sacks est devenue l'exception. Elle touchait essentiellement les valves mitrales et aortiques.
Les vaisseaux : 20 % environ des patients prouvent un syndrome de Raynaud aux doigts, mais aussi aux orteils et, plus rarement, au nez. Ces troubles vasomoteurs peuvent entraner une gne fonctionnelle, mais habituellement pas de ncrose des extrmits. La capillaroscopie montre une augmentation de la taille des capillaires mais aucun signe propre la sclrodermie. Les gros troncs vasculaires comme la crosse aortique ne sont en principe pas atteints. En revanche, surtout si un syndrome des anticorps anti-phospholipides est associ, des thromboses artrielles ou veineuses, centrales ou priphriques peuvent survenir.
I.1.6
Le systme nerveux
Au cours du LES, peuvent survenir des atteintes du systme nerveux central et du systme nerveux priphrique. Le systme nerveux central : la manifestation la plus frquente est la cphale, parfois d'allure migraineuse (25 % des cas). La deuxime manifestation par ordre de frquence (20 % des malades) est la comitialit gnralise, avec des signes lectroencphalographiques d'pilepsie essentielle. Cette comitialit est parfois accompagne de troubles psychiques. Les crises peuvent tre indpendantes des pousses de lupus. Des troubles moteurs d'origine centrale, tels qu'une hmiplgie, une monoplgie, ou une paraplgie due une mylite transverse, peuvent apparatre de faon brutale (15 % des cas). Ils accompagnent gnralement une pousse de LES et sont gnralement de mauvais pronostic. D'exceptionnelles thrombophlbites du sinus longitudinal suprieur ont t observes. Le systme nerveux priphrique est aussi souvent touch (15 % des cas). Les atteintes peuvent inclure les nerfs crniens comme les nerfs oculomoteurs. La neuropathie priphrique se traduit gnralement par une multi- ou une mononvrite due une vascularite des vasa nervorum. Elle peut tre confirme par une biopsie neuromusculaire ventuellement guide par un lectromyogramme pralable. Les phnomnes de vascularite responsables de l'ensemble des troubles neurologiques, aussi bien centraux que priphriques, peuvent faire partie d'un syndrome des anticorps anti-phospholipides; dans ce cas, on pourra trouver des anticorps anti-cardiolipine et antibta 2-GP1 dans le srum. Un syndrome mning peut survenir exceptionnellement l'occasion d'une pousse. Le LCR est inflammatoire, avec essentiellement des lments lymphocytaires. Le diagnostic diffrentiel avec une origine infectieuse peut tre difficile. La normalit du taux de CRP srique est en faveur d'une mningite purement inflammatoire entrant dans le cadre de la maladie lupique.
Le LES peut se compliquer de manifestations psychiatriques isoles qui inaugurent parfois la maladie. Il peut s'agir d'un syndrome dpressif, d'un dlire, d'une dsorientation, d'hallucinations ou d'une psychose paranode ou schizode. En l'absence d'autres signes cliniques vocateurs de la maladie, ou de syndrome inflammatoire, le diagnostic peut tre trs difficile. Il faut inclure dans les atteintes neurologiques, les complications oculaires. Ce sont, avant tout, des conjonctivites et des pisclrites, mais, outre des paralysies oculomotrices dues une neuropathie priphrique, on peut observer une vascularite rtinienne. Elle se traduit par des exsudats cotonneux typiques de la rtinite dysorique. Ils sont non spcifiques du LES et sont souvent associs des hmorragies (5 % des cas). Plus rarement, le fond d'il rvle une thrombose de l'artre centrale de la rtine ou d'une artre cilio-rtinienne.
I.1.7
Le foie et l'appareil digestif
Le foie : Le diagnostic diffrentiel entre une hpatite auto-immune et une hpatite lupique est parfois trs difficile. Les signes cliniques et biologiques de la cytolyse hpatique sont les mmes quelle que soit l'tiologie. Une lvation isole des transaminases sriques est observe chez 40 % des malades. L'association d'autres signes cliniques caractristiques du LES, comme une atteinte cutane ou rnale, peut permettre de clarifier le diagnostic. En leur absence, les investigations biologiques peuvent aussi orienter vers une tiologie: une hpatite auto-immune de type I s'accompagne d'anticorps anti-muscle lisse, une hpatite auto-immune de type II, d'anticorps anti-LKM-1. Dans les deux cas on peut dtecter aussi des anticorps anti-nuclaires, mais en principe jamais d'anticorps anti-ADNn ni d'anticorps anti-Sm. Au contraire, au cours des atteintes hpatiques du LES ces derniers auto-anticorps sont souvent dtects, et si les anticorps caractristiques des hpatites auto-immunes sont prsents, c'est en gnral des taux trs modrs. L'histologie hpatique n'est pas toujours d'une grande aide pour le diagnostic diffrentiel. Le tube digestif : les atteintes du tube digestif au cours du LES sont plus souvent d'origine iatrognique, lies la prise d'anti-inflammatoires, que spcifiques de la maladie. Les malades prouvent dans 30 % des cas des nauses, des douleurs abdominales et de la diarrhe. Les symptmes lis une vascularite sont trs rares et variables selon la topographie. En cas d'atteinte d'un gros tronc artriel, un syndrome pseudo-chirurgical peut survenir, aboutissant dans des cas exceptionnels, une perforation intestinale. Une microvascularite peut entraner un syndrome de malabsorption.
Tableau 4 : Critres d'volutivit du LES 1. Cliniques (signes gnraux et signes fonctionnels) 2. Vitesse de sdimentation 3. Taux srique de CH50, C3 et C4 (chez les patients nayant pas un dficit congnital) 4. Variation du taux srique dAc anti-ADN natif NB :

La CRP naugmente pas au cours des pousses de LES. Le titre des AAN dtects par IFI nest pas un bon critre dvolutivit du LES.
I.1.8
Les organes lymphodes
Une splnomgalie et des adnomgalies sont palpes dans 15 % des cas.
I.2 BIOLOGIE On peut distinguer les examens biologiques permettant de poser le diagnostic de LES et ceux qui permettent d'apprcier l'volutivit de la maladie (Tableau 4). Les examens complmentaires permettant de dceler les complications viscrales sont propres chaque atteinte et ne sont pas envisags ici. Le premier examen biologique qui a permis de caractriser la maladie lupique est la formation in vitro de cellules LE. Bien que cet examen soit aujourd'hui obsolte et remplac par la dtection des anticorps antinuclaires (AAN), les cellules LE refltent un phnomne physiopathologique probablement l'origine des pousses de LES. Le phnomne LE reprsente en effet la phagocytose de cellules en apoptose, qui dclenche la raction auto-immunitaire aboutissant la production d'autoanticorps antinuclaires et aux manifestations cliniques de la maladie.
I.2.1
Les Auto-anticorps AntiNuclaires (AAN)
Les AAN sont les marqueurs sriques les plus caractristiques du LES. Ce sont des immunoglobulines spcifiques de diffrents composants nuclaires : acides nucliques, histones, ribonucloprotines. Leur dtection globale est ralise en gnral par un test d'immunofluorescence indirecte sur un frottis cellules HEp-2, cellules malignes humaines
possdant un noyau volumineux et donc particulirement propices la dtection des AAN. Les rsultats sont rendus en titres d'anticorps. L'interprtation d'une recherche d'AAN peut tre difficile: d'une part, la prsence d'AAN ne traduit pas toujours une maladie auto-immune. L'auto-immunit ne procde pas du mode tout ou rien , et certains AAN (surtout lorsqu'ils sont de l'isotype IgM) peuvent tre dtects chez des sujets ayant un syndrome inflammatoire non auto-immun. D'autre part, l'interprtation peut tre rendue difficile par la faiblesse d'un titre d'anticorps. Un taux bas d'AAN peut n'avoir aucune signification pathologique chez un adulte, surtout s'il a plus de 70 ans. Un faible taux d'AAN peut cependant traduire dans certains cas une maladie dbutante et, chez l'enfant, il est rarement dpourvu de signification pathologique. La prsence d'AAN dans un srum doit donc tre interprte en fonction de la clinique car, si des AAN sont dtects chez 99 % des patients ayant une pousse de LES, de nombreuses autres maladies inflammatoires auto-immunes ou non peuvent aussi en comporter. Pour permettre une interprtation du rsultat des AAN, la confrontation clinico-biologique doit tre double d'une dtermination des spcificits de ces anticorps. Seules certaines spcificits permettent d'affirmer presque tout coup le diagnostic de LES : ce sont les anticorps anti-ADN natif (AANn) ou double brin, et les anticorps anti-Sm. L'aspect de la fluorescence nuclaire des cellules HEp-2 peut tre vocatrice: les anticorps anti-dsoxyribonucloprotines (notamment anti-histones) confrent une fluorescence homogne, les anticorps anti-ADNn une fluorescence priphrique et les anticorps antiribonucloprotines (dont les anticorps anti-Sm) une fluorescence mouchete. D'autres aspects ont t dcrits mais aucun aspect, mme typique, ne dispense de la ralisation de tests complmentaires qui, seuls, permettent de caractriser avec certitude la spcificit des anticorps (Tableau 5).
Tableau 5 : Anticorps antinuclaires dans le lupus rythmateux systmique Type danticorps AAN totaux Ac anti-Acides Nucliques Ac anti-ADN natif (IgG) Ac anti-Histones Ac anti-Sm Ac anti-ECT Ac anti-RNP Ac anti-Ro/SS-A Ac anti-La/SS-B * Anticorps caractristiques de la maladie lupique ** 30 40 % aux USA Frquence (%) 99 % 95 %* 70 % 15 %*** 40 % 30 % 10 %
I.2.1.1
Les anticorps anti-ADN natif
Leur dosage est indispensable en cas de positivit des AAN car leur prsence tmoigne gnralement que le patient est atteint d'un LES. En effet, 70 % des malades ont au moins une fois des anticorps anti-ADNn au cours de l'volution de leur maladie. La prsence d'anticorps anti-ADNn est en effet exceptionnelle au cours d'autres affections que le LES. Etant donn le caractre capital de leur dcouverte pour le diagnostic et le pronostic, les anticorps anti-ADNn doivent tre dtects par deux techniques reposant sur des principes mthodologiques diffrents. Les trois mthodes les plus couramment utilises sont l'immunofluorescence indirecte sur Crithidia luciliae, la radio-immunologie (test de Farr) et les dosages immuno-enzymatiques (ELISA). Seuls les anticorps anti-ADNn de forte affinit, c'est--dire gnralement les IgG, sont caractristiques du LES. Ces seuls anticorps sont dtects sur Crithidia luciliae et par le test de Farr. Les tests ELISA, en revanche, dtectent aussi les anticorps IgM de faible affinit non caractristiques du LES. Il est donc indispensable, lorsque les anticorps anti-ADNn sont recherchs par ELISA, de doser sparment les IgM et les IgG qui, seules, permettent de poser le diagnostic de LES. On peut en effet rencontrer des IgM anti ADNn au cours d'autres connectivites comme la polyarthrite rhumatode ou au cours d'infections virales comme les hpatites. Une forte concentration d'IgM anti-ADNn peut mme entraner, parfois, une faible positivit du test sur Crithidia luciliae. Contrairement la dtection globale des AAN, la concentration des anticorps anti-ADNn peut apporter des renseignements sur l'volutivit du LES. Une augmentation rapide du titre des anticorps anti-ADNn traduit gnralement l'volutivit de la maladie et doit faire craindre une atteinte viscrale. Un taux lev mais stable n'a pas cette valeur indicative. Il faut noter que pour apprcier l'volutivit, la clinique et le taux du complment sont plus fiables que le titre des anticorps anti-ADNn.
I.2.1.2
Les anticorps spcifiques d'antignes nuclaires solubles des pitopes peptidiques constitutifs de molcules
Ces anticorps reconnaissent
ribonucloprotiques. Ils sont couramment recherchs par immunoprcipitation en glose selon la technique d'Ouchterlony ou par contre-immuno-lectrophorse (lectrosynrse) en utilisant un extrait de cellules thymiques de lapin (ECT) comme substrat. La dtection par immuno-empreinte ( Western blot ) procure des rsultats parfois difficiles interprter et n'est donc pas utilise pour le diagnostic mdical. Des techniques immuno-enzymatiques sont en cours de dveloppement. Les auto-antignes ribonucloprotiques reconnus par les anticorps anti-ECT sont constitus de chanes d'ARN U1, U2, U4, U5 ou U6 lies des molcules protiques A, B/B', C, D, E, F, G et une molcule de 68 kDa.
Les anticorps anti-Sm se lient aux protines B/B' D, E, F, G communes aux 5 chanes d'ARN. Les anticorps anti-Sm, exceptionnellement trouvs en dehors du LES, sont aussi caractristiques de cette maladie que les anticorps anti-ADNn. En revanche, ils sont beaucoup moins souvent positifs (Tableau 4). En outre, contrairement aux anticorps antiADNn, leur concentration ne reflte ni un risque d'atteinte viscrale, ni l'volutivit du LES. Les anticorps anti-U1 RNP reconnaissent la protine de 68 kDa et les protines A et C lies la chane ARN U1. Ces anticorps, initialement dcrits dans la connectivite mixte, sont frquents dans le LES mais n'en sont pas spcifiques. On peut aussi les dtecter au cours de la polyarthrite rhumatode, la polymyosite, la sclrodermie systmique, et au cours des lupus mdicamenteux. Les anticorps anti-Ro/SSA : Parmi les anticorps anti-ribonucloprotines figurent aussi les anticorps anti Ro/SSA. Comme les antignes Ro/SSA sont peu reprsents dans le thymus de lapin, on utilise gnralement la rate humaine comme substrat pour leur dtection. Les anticorps anti Ro/SSA reconnaissent soit une protine de 52 kDa, soit une protine de 60 kDa fixe sur une chane d'ARN, sans que des diffrences dans la prsentation clinique ou les complications soient associes l'une de ces deux spcificits. Ils sont prsents dans 30 % des LES, mais peuvent tre observs dans la polyarthrite rhumatode et surtout le syndrome de Gougerot-Sjgren o ils ont t dcrits. Chez 1 % des patientes atteints de LES, on ne dcle pas d'AAN par immunofluorescence indirecte. Il semble que le pourcentage ait diminu depuis l'utilisation des cellules HEp-2, mais de telles situations s'observent toujours. Dans ces cas, on trouve gnralement des anticorps anti-Ro/SSA par immunoprcipitation. Ils correspondent des formes subaigus de LES comportant une atteinte cutane extensive, parfois gnralise, avec une trs grande photosensibilit. La prsence d'anticorps anti-Ro/SSA est frquemment associe un dficit congnital en fraction C2 ou C4 du complment. En outre, il est indispensable de rechercher les anticorps anti-Ro/SSA chez toute femme enceinte atteinte d'une connectivite car ces anticorps peuvent, dans 5 % des cas, tre pathognes pour le myocarde ftal et entraner un bloc auriculo-ventriculaire congnital. En effet, les myocytes ftaux expriment leur surface des molcules de Ro (52 et 60 kDa) sur lesquelles peuvent se fixer des IgG maternelles anti-Ro qui ont franchi la barrire placentaire. Cette fixation peut entraner un bloc-auriculo-ventriculaire congnital. La prsence d'anticorps anti-Ro/SSA chez une femme enceinte rend donc ncessaire une surveillance cardiologique du ftus et un accouchement dans un milieu obsttrical apte donner les soins requis la naissance. Les anticorps anti-La/SSB reconnaissent une protine de 47 kD fixe sur une chane d'ARN. Ils ne sont prsents que dans 10 % des LES et sont toujours associs un anticorps antiRo/SSA, sans que la rciproque soit vraie. Autres anticorps anti-nuclaires : des anticorps anti-PCNA ( Proliferating Cell Nuclear Antigen ) sont dtects chez moins de 10 % des malades atteints de LES. Ils reconnaissent une protine auxiliaire d'ADN polymrase et caractrisent des formes graves de la maladie, avec atteintes rnale et neurologique
frquentes. De nombreux autres AAN peuvent tre dtects au cours du LES, mais leur valeur diagnostique est faible.
I.2.2
Les anticorps anti-phospholipides
Le syndrome des anticorps anti-phospholipides a t initialement dcrit par Soulier et Boffa en 1981. Il se caractrise par des avortements rptition, des thromboses veineuses et artrielles centrales et priphriques. L'association possible de ce syndrome un LES, explique en partie les complications obsttricales observes au cours du lupus.
Tableau 6 : Lupus et grossesse Le LES peut retentir sur le dveloppement ftal. Inversement, la grossesse peut retentir sur lvolution du lupus. 1. Pour viter une pousse de LES pendant une grossesse :
Dconseiller absolument la grossesse en cas de LES volutif. Attendre un an de stabilit. En dbut de grossesse, arrter tous les mdicaments sauf les corticodes. Surveiller les critres dvolutivit et renforcer ventuellement la corticothrapie en fin de grossesse. Penser quune contraception, mme mini-dose peut entraner une pousse de LES et une thrombose en cas de syndrome des anti-phospholipides associ.
2. Pour viter un accident obsttrical au cours du LES :
En cas de syndrome des anti-phospholipides, associer un traitement par laspirine la corticothrapie. En prsence dun Ac anti-Ro/SS-A surveiller le cur du ftus. Surveiller lexistence dune insuffisance surrnalienne fonctionnelle du nouveau-n. Laccouchement doit avoir lieu dans une maternit o les pathologies de la mre et de lenfant peuvent tre prises en charge.
Cette association explique ce que l'on appelait autrefois la fausse positivit de la srologie syphilitique. Au cours du syndrome des anticorps anti-phospholipides apparaissent en effet des anticorps anti-cardiolipine responsables de la positivit des ractions srologiques de la syphilis utilisant la cardiolipine comme substrat. Ces anticorps peuvent, en outre, reconnatre d'autres phospholipides comme la phosphatidylsrine (proche de la cardiolipine), la phosphatidylthanolamine, l'acide phosphatidique et le
phosphatidylanositol. Ce sont cependant les anticorps anti-cardiolipine qui sont les plus constamment prsents au cours du syndrome des anti-phospholipides, et c'est eux qu'il convient de rechercher des fins diagnostiques. Les anticorps anti-phospholipides peuvent, en outre, se fixer sur certaines enzymes de la coagulation et exercer in vitro une activit anticoagulante. L'anticoagulant de type lupique se dfinit par un allongement du temps de cphaline-kaolin ou du test au venin de vipre dilu, et cet allongement n'est pas corrig par l'addition de plasma normal. Les phospholipides en phase hexagonale II neutralisent cet anticoagulant. L'expression anticoagulant du lupus est d'ailleurs errone puisqu'in vivo, ces anticorps entranent au contraire des thromboses. Les anticorps anti-phospholipides peuvent aussi se fixer sur les plaquettes et entraner une thrombopnie. Ils sont doss par ELISA en prsence d'un cofacteur, la bta 2-GP1 apporte par le srum utilis pour saturer les puits de la plaque de microtitration. En prsence de la bta 2-GP1, la cardiolipine forme un complexe reconnu par des anticorps polyclonaux de spcificit variable. Certains ne reconnaissent que la cardiolipine. Ils ne sont pas spcifiques du syndrome des anticorps anti-phospholipides et peuvent apparatre au cours de syndromes inflammatoires varis comme les infections virales, la cirrhose, la sarcodose et certains cancers. En revanche, les anticorps qui reconnaissent un pitope conformationnel du complexe cardiolipine-bta 2-GP1 sont trs spcifiques du syndrome des anticorps anti-phospholipides associ ou non un LES.
I.2.3
Le complment srique
Au cours du LES, le CH50 peut tre abaiss de faon permanente cause d'un dficit congnital en C2 ou en C4, ou de faon transitoire cause d'une consommation de certaines fractions du complment lors des pousses de la maladie. Un patient sur deux a un dficit htrozygote en C2 ou en C4. Dans ces cas, le CH50 est constamment abaiss, gnralement autour de la limite infrieure de la normale. Ces dficits sont associs aux gnes HLA A1, B8 et DR3. En l'absence d'un dficit congnital, le CH50 est normal en dehors des pousses. En revanche, le LES est la seule connectivite o le CH50 est abaiss pendant les pousses. L'abaissement du CH50 est d une consommation de C3, de C4, et souvent de facteur B, traduisant l'activation du complment par les deux voies directe et alterne. Lorsque le LES est volutif, on observe donc simultanment une diminution du taux srique de CH50, C3, de C4 et de facteur B.
I.2.4
La Vitesse de Sdimentation globulaire (VS)
Elle est acclre pendant les pousses et revient, en principe, la normale pendant les phases de rmission. Une acclration de la VS n'est nullement caractristique du LES, mais peut traduire un syndrome inflammatoire de n'importe quelle origine. La concentration plasmatique de la C-Reactive Protein (CRP), n'est jamais augmente au cours du LES, mme pendant les pousses. Une augmentation de la CRP au cours d'un LES doit faire suspecter une complication infectieuse.
I.2.5
Numration formule sanguine
On constate trs souvent une anmie au cours de la maladie. Elle peut avoir plusieurs causes : normochrome, normocytaire et hyposidrmique, l'anmie reflte le syndrome inflammatoire, mais elle peut tre aussi, dans ce cas, hypochrome et microcytaire. hypochrome, microcytaire et hyposidrmique, l'anmie peut traduire un saignement d'origine digestive conscutif aux traitements anti-inflammatoires. Elle est gnralement modre. Le diagnostic entre anmie d'origine inflammatoire peut tre difficile. Il peut tre rsolu grce au dosage de la transferrine (diminue au cours de l'inflammation, normale ou leve en cas de carence en fer) et de la ferritine (normale au cours de l'inflammation, basse en cas de carence en fer). normochrome, normocytaire, normosidrmique ou hypersidrmique et associe une rticulocytose, elle suggre une hmolyse et doit faire prescrire un test de Coombs. En fait, les anmies hmolytiques sont rares au cours du LES, ou alors elles se manifestent d'emble, dans le cadre d'un syndrome d'Evans. En revanche le test de Coombs direct est positif dans 20 25 % des cas, mme en l'absence d'hmolyse, rvlant la fixation d'IgG autologues et de complment sur les hmaties. Une leucopnie, portant sur les lignes granuleuse et lymphocytaire, est trs frquemment observe. Son origine n'est pas univoque et peut tre centrale ou priphrique, lie dans ce dernier cas la production d'auto-anticorps anti-polynuclaires et anti-lymphocytes. De mme, des anticorps anti-plaquettes peuvent expliquer la survenue d'un purpura thrombopnique parfois inaugural.
I.2.6
Protidogramme
Il montre, surtout pendant les pousses, une hypergammaglobulinmie polyclonale qui n'a rien de spcifique du LES.
Tableau 7 : Lupus induit par les mdicaments 1. Signes fonctionnels

Identique au LES idiopathique mais galement rpartis entre les deux sexes. Complications viscrales rares. Atteinte rnale gnralement bnigne.
2. Signes gnraux et physiques
Identique au LES.
3. Signes biologiques
Prsence quasi-constante dAc anti-histones (surtout anti-H2A et anti-H2B). IgG et IgM anti-histones en cas de manifestations cliniques. IgM seules en cas de manifestations biologiques isoles. Labsence danticorps anti-histone doit suspecter un LES idiopathique. Des AAN, des Ac anti-ADN dnatur, et mme des Ac anti-cardiolipine peuvent tre observs au cours du lupus induit par les mdicaments. Les taux de CH50, C3, C4 et de facteur B sont en principe normaux.
4. Mdicaments les plus frquemment en cause

Btabloquants Chlorpromazol Hydralazine Procanamide Isoniazide Minocycline
Devant lapparition dun syndrome lupique, tout mdicament pris de faon prolonge doit tre suspect et, si possible, remplac par une molcule ayant les mmes proprits mais appartenant une autre classe pharmacologique.
I.3 PHYSIOPATHOLOGIE Bien que plus de mille publications soient consacres chaque anne la recherche sur la physiopathologie du LES, on compte encore dans ce domaine plus d'incertitudes que de connaissances assures. Il est cependant tabli aujourd'hui que la maladie rsulte de la rupture de la tolrance naturelle vis--vis d'une srie d'pitopes prsents au sein des nuclosomes. Cette auto-immunisation est favorise la fois par le terrain gntique et par la survenue d'une agression capable d'induire la mort des cellules cibles par apoptose, comme des radiations ultra-violettes ou un agent infectieux. Au cours de la mort cellulaire par apoptose, un des premiers phnomnes observs est la fragmentation de la chromatine qui entrane la production de nuclosomes constitus de molcules d'histones (H1, H2A, H2B, H3 et H4) entoures d'un double brin de 150 180 paires de bases d'ADN enroul selon deux tours de spire. Trs rapidement, les nuclosomes sont exprims la surface de la cellule en apoptose. Certains vont tre relargus dans le milieu extrieur, d'autres vont tre phagocyts avec la cellule apoptotique par des macrophages. Les macrophages vont traiter les diffrents auto-antignes de la cellule phagocyte et prsenter leur surface, par l'intermdiaire de leurs molcules HLA de classe II, des peptides drivs des histones nuclosomiales. Ces peptides sont reconnus par des lymphocytes T CD4+ auto-ractifs. La phagocytose des cellules en apoptose est en outre suivie d'une forte production d'IL-6 et d'IL-10 par les macrophages. Dans le contexte inflammatoire li l'infection ou l'agression physique, la reconnaissance des autoantignes est capable de lever leur anergie et l'environnement cytokinique favorise leur diffrenciation en lymphocytes TH-2. D'autre part, les nuclosomes librs dans le milieu extrieur peuvent tre capts par le rcepteur d'antigne de certains lymphocytes B (BcR) auto-ractifs, comme par exemple des lymphocytes B reconnaissant l'ADN natif constitutif des nuclosomes. Les lymphocytes B se comportent comme des CPA, endocytent les nuclosomes, les traitent, et exposent des peptides d'histones sur leurs molcules HLA de classe II membranaires. Des lymphocytes TH-2 spcifiques des peptides d'histone les reconnaissent et induisent la diffrenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d'anticorps. Les anticorps produits sont des auto-anticorps spcifiques de l'antigne reconnu par le BcR, c'est--dire de l'ADN natif. C'est ainsi que des nuclosomes produits par des cellules en apoptose engendrent d'une part une raction auto-immune de type TH-2 dirige contre des histones (essentiellement H2A et H2B), et d'autre part la production d'anticorps anti-ADN natif par des lymphocytes B stimuls par les lymphocytes TH-2 anti-histones. Les mcanismes de production des autres auto-anticorps est probablement assez semblable car les autres auto-antignes nuclaires sont aussi exposs la surface des cellules apoptotiques.
Ni les lymphocytes TH-2 ni les anticorps anti-ADN ne sont directement pathognes. Ce sont les complexes forms entre les auto-anticorps et les auto-antignes librs lors de l'apoptose, qui induisent des phnomnes inflammatoires par l'intermdiaire de l'activation du complment dans les tissus o ils se dposent. Ceci explique la chute du CH50 et la consommation des fractions du complment observes au cours des pousses du LES. Le frquent dficit htrozygote en C4 diminue les capacits des malades d'liminer les complexes immuns et augmente le risque d'inflammation tissulaire. Lors d'une pousse ultrieure, dont l'lment dclenchant reste prciser, les auto-anticorps seront prts se combiner avec les auto-antignes frachement librs et former des complexes dltres pour les tissus. D'autre part, les lymphocytes TH-2 auto-ractifs mmoire stimuleront de manire acclre de nouveaux lymphocytes B pour leur faire produire de nouveaux anticorps dont l'ascension pourra tre constate dans le srum. Si les phnomnes d'apoptose cellulaire n'entranent pas la survenue d'un lupus systmique chez tous les individus, c'est que le patrimoine gntique joue un rle dans le dclenchement des phnomnes d'auto-immunisation. La prsentation des auto-antignes par les molcules HLA des CPA est dtermine qualitativement et quantitativement par l'affinit de ces molcules entre elles. Certaines molcules HLA sont beaucoup plus efficaces que d'autres pour prsenter des auto-antignes, et les sujets qui en sont porteurs sont prdisposs aux maladies auto-immunes. Le lupus systmique peut donc tre considr comme une vascularite systmique provoque par des complexes immuns. Les constituants auto-antigniques de ces complexes rsultent d'une raction auto-immunitaire de type TH-2 vis--vis de composants nuclosomiaux rendus accessibles lors d'une apoptose cellulaire massive.
II BIBLIOGRAPHIE
Lectures Hahn BH. Systemic Lupus Erythematosus. In : Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, Wilson JD, Martin JB, Kasper DL, et al. eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. New York, NY : McGraw-Hill ; 1998. p. 1874-1880. Meyer O. Lupus rythmateux systmique. In : Kahn MF, Peltier AP, Meyer O, Piette JC eds. Maladies et syndromes systmiques. 2000. p. 131-368 bis.
Critres de classification Lupus systmique Tan EM, Cohen AS, Fries JF et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis and Rheumatism. Novembre 1982 ; 25 (11) : 1271-1277.
Hochberg M. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis and Rheumatism. Septembre 1997 ; 40 (9) : 1725. The American College of Rheumatology response criteria for systemic lupus erythematosus clinical trials: Measures of overall disease activity. Arthritis and Rheumatism. 2004 ; 50 : 34183426.
Cas clinique de Pittsburgh Aggarwal N, Rabin B. Antibodies to dsDNA Clinical Immunology. University of Pittsburgh School of Medicine http://path.upmc.edu/cases/case641.html Department of Pathology. :
III
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE
Aggarwal N, Rabin B. : Antibodies to dsDNA Clinical Immunology. University of Pittsburgh School of Medicine Department of Pathology. Hahn BH. : Systemic Lupus Erythematosus. In : Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, Wilson JD, Martin JB, Kasper DL, et al. eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. New York, NY : McGraw-Hill ; 1998. p. 1874-1880. Hochberg M. : Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis and Rheumatism. Septembre 1997 ; 40 (9) : 1725. Meyer O. : Lupus rythmateux systmique. In : Kahn MF, Peltier AP, Meyer O, Piette JC eds. Maladies et syndromes systmiques. 2000. p. 131-368 bis. Tan EM, Cohen AS, Fries JF et al. : The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis and Rheumatism. Novembre 1982 ; 25 (11) : 1271-1277. The American College of Rheumatology response criteria for systemic lupus erythematosus clinical trials: Measures of overall disease activity. Arthritis and Rheumatism. 2004 ; 50 : 3418-3426.
Item 117 : Les anticorps antiphospholipides dans le Syndrome des AntiPhosphoLipides (SAPL) et autres pathologies
2010-2011
Table des matires

OBJECTIFS ......................................................................................................................................... 3 INTRODUCTION................................................................................................................................ 3 I II III Historique et pidmiologie du SAPL ....................................................................................... 3 Rappels sur la structure et les fonctions des phospholipides membranaires ........................ 3 Physiopathologie ......................................................................................................................... 4 III.1 III.2 IV V VI VII VIII Anticorps antiphospholipides (aPL) et hmostase ..................................................... 4 Les consquences des aPL sur les grossesses .............................................................. 4
Pathologies associes aux aPL ................................................................................................... 5 Signes cliniques et critres diagnostiques du SAPL ................................................................ 6 Tableaux cliniques particuliers ................................................................................................. 7 Exploration biologique d'un patient suspect d'un SAPL ................................................... 7 Diagnostic diffrentiel............................................................................................................ 8 SAPL primaire et SAPL secondaire ....................................................................... 8 SAPL et une thrombophilie non auto-immune ...................................................... 8 SAPL et pathologies obsttricales ........................................................................... 8 SAPL et lupus induit ................................................................................................ 8
VIII.1 VIII.2 VIII.3 VIII.4 IX X XI
Traitement ................................................................................................................................... 9 Bibliographie ............................................................................................................................... 9 Annexes ................................................................................................ Erreur ! Signet non dfini.
Bibliographie ................................................................................................ Erreur ! Signet non dfini.
OBJECTIFS
ENC : Diagnostiquer un lupus rythmateux dissmin et un syndrome des antiphospholipides.
INTRODUCTION
C'est un syndrome dfini par des thromboses artrielles ou veineuses ou des complications obsttricales et des anticorps anti-phospholipides. Il peut tre isol, le SAPL est alors dfini comme tant primaire ou bien il est associ un Lupus rythmateux Systmique (LES) ou une autre maladie auto-immune, dans ce cas il est secondaire.
HISTORIQUE ET EPIDEMIOLOGIE DU SAPL
Soulier et Boffa (1980) dcouvrent l'association avortements multiples, thrombose et lupus anticoagulant (LA). Harris et Hughes (1985) dcrivent le SAPL (ou syndrome des anticardiolipines, ou syndrome de Hughes). La prvalence du LES est variable selon les rgions, il est proche de 25 pour 100 000 personnes. Un LES sur cinq a un SAPL secondaire. Le SAPL primaire pourrait avoir une prvalence comparable celle du LES, mais le manque de standardisation des techniques de laboratoire ne permet pas d'tablir une valeur consensuelle, les carts de prvalence pouvant aller de 1 4.
II RAPPELS SUR LA STRUCTURE ET PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES
LES
FONCTIONS
DES
2.1 Les glycrophospholipides acides comprennent l'acide phosphatidique, le diphosphatidyl glycrol (appel communment la cardiolipine), le phosphatidyl-inositol et la phosphatidyl-srine. Les glycrophospholipides neutres ou zwiterioniques : la phosphatidylcholine (lcithine) et la phosphatidyl thanolamine.
2.2 Les phospholipides dans les membranes : Elles sont asymtriques, la phosphatidylsrine est localise sur le feuillet interne. L'asymtrie est maintenue par une pompe. La cardiolipine est seulement prsente sur les membranes des mitochondries. Deux anticorps spcifiques des mitochondries sont retrouvs chez les sujets ayant des anticorps antiphospholipides, le type 1 est observ dans la syphilis et le type 5 dans le SAPL. Sur les plaquettes actives, la phosphatidylsrine apparat quasi instantanment sur le feuillet externe (facteur 3 plaquettaire) et correspond l'apparition de l'activit procoagualante de la plaquette. Le taux de phosphatidylsrine sur le feuillet externe de la membrane augmente avec le vieillissement cellulaire et c'est un des marqueurs prcoces de l'apoptose. Les anticorps antiphospholipides pourraient intervenir dans l'limination des cellules vieillissantes ou en apoptose. Chez les sujets normaux des auto-anticorps naturels rempliraient cette fonction.
III
III.1
PHYSIOPATHOLOGIE
ANTICORPS ANTIPHOSPHOLIPIDES (APL) ET HEMOSTASE
Le Lupus Anticoagulant (LA) ou anticoagulant lupique est un aPL qui allonge le temps de coagulation et s'associe parfois aux thromboses. Les aPL peuvent tre dpists par ELISA, habituellement on utilise la cardiolipine comme antigne. Dans ce cas les anticorps dtects sont des anti-cardiolipine (aCL). Certains aPL pour pouvoir se fixer sur la cardiolipine ont besoin d'un cofacteur, la 2-glycoprotine I (2GPI). La cible de ces aPL est en ralit la 2GPI, et les anticorps anti-2GPI (a2GPI) sont dpists par ELISA. Les a2GPI ont une trs forte valeur prdictive pour le SAPL. La 2GPI est un inhibiteur de la coagulation prsent dans le plasma et le srum. Son affinit pour les phospholipides acides la met en comptition avec les facteurs de coagulation. L'association des aPL aux anticorps anti-ADNn s'observe dans le cadre du LES. Des ractions croises existent ente certains aPL et des anti-ADNn, car il existe un pitope commun aux phospholipides et l'ADN, la liaison phosphodiester.
III.2
LES CONSEQUENCES DES APL SUR LES GROSSESSES
Des thromboses placentaires ou ftales sont responsables de nombreuses complications obsttricales. Cela va de l'hypotrophie ou la prmaturit, la mort ftale in utero. De plus les aPL pourraient directement intervenir sur l'implantation de l'uf et provoquer une strilit ou des avortements. Seulement 14 % des grossesses chez des femmes ayant un SAPL arrivent terme.
D'aprs la dfinition de l'OMS, la 10e semaine de grossesse assure la transition entre l'embryon et le ftus. Avant cette date il s'agira d'avortement ou de fausses couches prcoces et aprs cette date, de mort ftale. Le SAPL a t trouv en association avec HLA DR4, DR7, DR53, DQB1*0301 et DQB1*06.
IV
PATHOLOGIES ASSOCIEES AUX APL
Les aPL s'associent un grand nombre de pathologies (tableau I). Les infections induisent des aPL, et c'est le cas de la syphilis et du VIH. Les aPL associes aux infections entranent rarement des thromboses. Des ractions syphilitiques faussement positives existent chez des patients non syphilitiques ayant des aPL. Chez eux, le VDRL (qui dtecte des aPL) est positif mais le TPHA (qui dtecte les anticorps spcifiques du trponme) est ngatif. Le terme fausse positivit est inappropri car les tests dtectent de vrais aPL, il est plus exact de dire que la srologie de la syphilis est dissocie.
Tableau 1 : tiologies des thromboses chez l'adulte Les dficits congnitaux Facteurs de la coagulation : Dficits an ATIII, protine S ou C plasminogne Les mutations : Leiden sur le facteur V, G20210A sur la prothrombine, La dysfibrinognmie Lathrosclrose La grossesse Le traitement par les strognes chirurgicale et immobilisation Intervention Les pathologies acquises
Le purpura thrombotique et thrombopnique Le syndrome nphrotique
Troubles mtaboliques : Les dyslipidmies Iia, IIb et III Lhomocystinmie Inducteurs daPL : Les maladies auto-immunes Les cancers, les S lympho- et myloprolifratifs Protines de complment : Lhmoglobulinurie nocturne rgulation du Les contraceptifs oraux Les infections paroxystique
V SIGNES CLINIQUES ET CRITERES DIAGNOSTIQUES DU SAPL

Le diagnostic du SAPL repose sur la prsence d'au moins un des signes cliniques suivants associ au moins une anomalie biologique rvlatrice d'aPL : 1. thrombose veineuse, artrielle ou microvasculaire ; 2. une mort ftale inexplique ou une naissance prmature (moins de 34 semaines) provoque par prclampsie ou syndrome HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet) ou des avortements rptition (au moins 3) ;
3. des aPL : LA, aCL, a2GPI d'isotype IgG ou IgM, srologie de la syphilis dissocie, AMA5. Un seul de ces anticorps est en principe suffisant au diagnostic, mais doit tre prsent chez le patient pendant au moins 12 semaines.
Le SAPL peut toucher tous les organes : 1. Signes cutans : livedo reticularis, purpura ncrotique, ncroses distales. 2. Cardio-vasculaires : pulmonaire. 3. Neurologiques : atteintes centrales ou priphriques. Certaines de ces manifestations sont indpendantes d'une occlusion vasculaire. 4. Hmatologique : thrombopnie immunologique, anmie hmolytique autoimmune. 5. Endocrinien : Insuffisance surrnale par thrombose veineuse. 6. Osseux : Ostoncrose aseptique. Infarctus du myocarde, valvulopathies, embolie
VI
TABLEAUX CLINIQUES PARTICULIERS

SAPL catastrophique : Infarctus de plusieurs organes. Microangiopathie aigu. Syndrome de Sneddon : Thrombose crbrale, hypertension artrielle et livedo reticularis. Endocardite de Libman-Sachs : valvulopathie avec vgtations. L'absence de leucocytose, d'lvation de la protine C et les hmocultures ngatives permettent d'carter une endocardite infectieuse.
Ces tableaux cliniques ne sont pas spcifiques du SAPL.
VII EXPLORATION BIOLOGIQUE D'UN PATIENT SUSPECT D'UN SAPL

Les tests explorant les aPL peuvent donner des rsultats dissocis, la stratgie de l'exploration doit inclure un minimum de plusieurs tests.
1. Le bilan d'hmostase minimum inclus la recherche de LA. L'absence de LA n'exclut pas le diagnostic de SAPL. 2. Des autoanticorps aCL et a2GPI devront tre recherchs. 3. Une NFS compltera le bilan la recherche d'une cytopnie.
VIII
VIII.1
SAPL PRIMAIRE ET SAPL SECONDAIRE
Le diagnostic de SAPL primaire sera pos en l'absence de LES ou d'une autre maladie autoimmune. Le SAPL primaire peut voluer vers un SAPL secondaire.
VIII.2
SAPL ET UNE THROMBOPHILIE NON AUTO-IMMUNE
Le diagnostic de SAPL ne peut tre port s'il existe une thrombophilie congnitale ou une pathologie acquise responsable des thromboses. Le risque est cumulatif, les patients qui thrombosent ont souvent plusieurs anomalies (tableau I).
VIII.3
SAPL ET PATHOLOGIES OBSTETRICALES
La mort ftale inexplique, est fortement vocatrice du SAPL (risque relatif de 27 chez les femmes ayant des aPL). Les avortements le sont beaucoup moins (risque relatif 2,6). Chez les femmes en bonne sant 15 % des grossesses avortent spontanment et comportent des anomalies gntiques graves. C'est la raison pour laquelle il faut au moins 3 avortements successifs avant d'envisager un SAPL. Les strilits dues au SAPL sont rares et ce diagnostic ne sera voqu qu'aprs avoir limin toutes les autres causes.
VIII.4
SAPL ET LUPUS INDUIT
Les mdicaments le plus souvent incrimins dans l'induction de lupus avec prsence d'aPL sont la chlorpromazine, la quinidine, et l'hydralazine. Les aPL induits par les mdicaments ne sont pas thrombognes en principe.
IX
TRAITEMENT
La dcouverte fortuite d'aPL la suite d'un bilan systmatique, ne justifie pas d'entreprendre un traitement (la probabilit de dcouvrir un LES ou un SAPL est infrieur 1/200). En revanche si le patient a dj un LES connu, il a une chance sur deux d'avoir un SAPL. Si le diagnostic de SAPL est tabli le traitement dpendra des complications. En cas d'antcdent de thrombose, sans traitement il y a rcidive dans au moins deux tiers des cas et souvent dans le mme type de vaisseaux. 4. Prvention primaire des thromboses : Traitement par l'aspirine 100 mg/j. 5. Traitement prophylactique : Traiter les autres facteurs de risque de thrombose LES, athrosclrose, HTA, obsit, diabte. 6. Traitement au cours d'une thrombose : 7. Si la thrombose est massive ou grave thrombolyse ou thrombolectomie 8. Traitement curatif et prvention secondaire : Hparine ou HBPM adapte l'activit anti-Xa, relais par un anti-vitamine K. (Il faut obtenir un INR entre 2 et 3 ou 3 et 3,5 pour les formes graves). 9. Complications obsttricales : Aspirine 100 mg/j ou association aspirine + hparine. 10. Les strognes constituent un facteur de risque et la pilule stroprogestative ne peut tre prescrite. Il faudra conseiller d'autres moyens contraceptifs.
X BIBLIOGRAPHIE
Site de lAPS foundation of North America Thse Genve SAPL et statines Un cas clinique de SAPL IgA
Item 118 : Maladie de Crohn et rectocolite hmorragique

2010-2011
Table des matires

OBJECTIFS ......................................................................................................................................... 3 INTRODUCTION................................................................................................................................ 3 I II pidmiologie .............................................................................................................................. 3 Clinique........................................................................................................................................ 4 II.1 II.2 III Rectocolite hmorragique ............................................................................................. 4 Maladie de Crohn .......................................................................................................... 4
Diagnostic .................................................................................................................................... 5 III.1 III.2 III.3 III.4 III.5 Rectocolite hmorragique ............................................................................................. 5 Maladie de Crohn .......................................................................................................... 5 Auto-anticorps ............................................................................................................... 6 Diagnostic diffrentiel ................................................................................................... 6 Manifestations extra-intestinales ................................................................................. 6
IV V
tiologie et physiopathologie ..................................................................................................... 6 Traitement ................................................................................................................................... 7
OBJECTIFS
ENC : Diagnostiquer une maladie de Crohn et une recto-colite hmorragique.
INTRODUCTION
La maladie de Crohn et la rectocolite hmorragique sont les deux principales Maladies Inflammatoires Chroniques Intestinales ou MICI , appeles Inflammatory Bowel Diseases (IBD) par les Anglo-Saxons.
PIDEMIOLOGIE
Il existe un gradient Nord-Sud dans l'incidence de ces maladies, nettement plus frquentes dans les pays nordiques et anglo-saxons. L'incidence la plus forte est observe chez les Juifs Ashknazes. Il existe une prdisposition gntique au dveloppement de ces maladies, souvent observes chez plusieurs membres d'une mme famille, avec, pour la maladie de Crohn, des concordances entre les sites anatomiques atteints chez plusieurs membres d'une fratrie. Plusieurs pathologies substratum gntique sont aussi significativement associes aux MICI. Le rle de l'environnement est nanmoins important. L'incidence est plus faible dans les classes sociales dfavorises et dans les populations rurales qui vivent dans des conditions d'hygine moins strictes. Le tabac joue un rle ambivalent. Il semblerait protger contre la RCH alors que c'est un facteur favorisant de la maladie de Crohn. Des facteurs psychosociaux comme un deuil ou un divorce peuvent parfois tre le facteur dclenchant d'une MICI. En France, trois registres permettent d'valuer que l'incidence standardise pour la maladie de Crohn varie selon les rgions de 2,8 5,7.10-5 et celle de la RectoColite Hmorragique (RCH) de 2,7 3,2.10-5. Il semble exister deux pics de frquence en fonction de l'ge : un entre 15 et 30 ans et un second entre 60 et 80 ans. Le sexe ratio est de 1:1 1.8:1 pour la maladie de Crohn, il n'y a pas de diffrence d'incidence en fonction du sexe pour la RCH.
II CLINIQUE
II.1 RECTOCOLITE HEMORRAGIQUE La RCH est une maladie chronique qui touche en partie ou en totalit la muqueuse du clon, et constamment celle du rectum. Elle volue par pousses entrecoupes de rmissions. Les signes cliniques principaux sont la diarrhe, des selles glaireuses, des saignements rectaux, le tnesme et des douleurs abdominales. La symptomatologie est trs varie d'un individu l'autre et selon la svrit de l'atteinte. Certaines formes restent infracliniques avec des diarrhes et saignements trs intermittents. Dans les formes graves les selles sont nombreuses et contiennent du sang et du pus. Le diagnostic diffrentiel est faire avec les autres formes de colite.
II.2 MALADIE DE CROHN La maladie de Crohn est une entrite segmentaire ou plurisegmentaire ulcro-sclreuse qui peut toucher n'importe quelle partie du tube digestif, de la bouche au clon. On parle parfois d'ilocolite granulomateuse. Les lsions peuvent raliser soit un tableau d'obstruction intestinale avec fibrostnose, soit des fistules pntrantes. Les signes cliniques varient en fonction de la localisation anatomique des lsions. 2. 2. 1 Le site le plus frquent est l'ilon, avec des douleurs dans la fosse iliaque droite voquant une crise d'appendicite. Ces douleurs sont coliqueuses et sont soulages par la dfcation. La palpation peut permettre de dtecter une masse intestinale constitue de tissu intestinal inflammatoire, de msentre adhrent et indur et de ganglions abdominaux. Dans les formes trs inflammatoires, des fistules et des microperforations peuvent survenir, touchant le tissu intestinal voisin, la vessie, la peau, le vagin (plutt chez les femmes ayant subi une hystrectomie) ou entranant un abcs msentrique. 2. 2. 2 Les lsions jjunoilales conduisent une diminution de la surface intestinale, ce qui induit une malabsorption et une statorrhe avec leurs rpercussions mtaboliques. La diarrhe chronique rapporte par les patients prsentant une forme active est lie une augmentation de la masse de la flore due la stase, la mauvaise rabsorption des acides biliaires et la diminution de l'absorption de l'eau associe une scrtion d'lectrolytes. 2. 2. 3 Les formes touchant le clon et la rgion prianale s'accompagnent de fivre et de malaises, de diarrhe et de douleurs abdominales. Les saignements sont moins
frquents que dans la RCH mais peuvent tre trs abondants. Les douleurs sont lies au passage des matires fcales dans une muqueuse inflammatoire la lumire rtrcie. Des fistules peuvent se dvelopper, impliquant l'estomac, le duodnum ou le vagin. Les lsions prianales apparaissent chez environ 30 % des patients. Elles se manifestent par de l'incontinence, des marisques d'hmorrodes), des fissures anorectales et des abcs. (squelles cutanes
2. 2. 4 La localisation gastroduodnale de la maladie de Crohn se traduit par des nauses, des vomissements nausabonds et des douleurs gastriques.
III
III.1
DIAGNOSTIC
RECTOCOLITE HEMORRAGIQUE
Le diagnostic repose sur l'anamnse, l'examen des selles, la radiographie abdominale (ASP), la sigmodoscopie et l'analyse de biopsies de clon. Des signes biologiques peuvent tre associs la RCH comme une augmentation des protines de l'inflammation et de la vitesse de sdimentation, une thrombocytose et une baisse de l'hmoglobine. La sigmodoscopie permet d'observer une muqueuse rythmateuse d'aspect granuleux, parfois hmorragique, dmateuse ou ulcreuse. Les signes cliniques macroscopiques disparaissent plus vite que les lsions histologiques, et des biopsies en zone cliniquement saine peuvent tre utiles. L'examen anatomopathologique montre une muqueuse avec des anomalies des villosits coliques et des amas de cellules inflammatoires : polynuclaires neutrophiles, lymphocytes, plasmocytes et macrophages. Les lsions sont limites aux rgions superficielles et pargnent la sous-muqueuse.
III.2
MALADIE DE CROHN
Le diagnostic repose sur l'anamnse, les examens radiologiques, l'endoscopie et les examens anatomopathologiques. Les images radiologiques sont varies, avec des paississements de la paroi intestinale, des zones de diminution de la lumire intestinale, et, en fonction des lsions, l'observation d'abcs, d'ulcres, de fistules. L'endoscopie permet d'observer des lsions aphteuses ou ulcratives dans les formes dbutantes, puis des zones d'ulcration plus ou moins tendues.
L'examen anatomopathologique met en vidence des lsions inflammatoires de toute l'paisseur de la paroi intestinale, de la muqueuse la sreuse. Ces lsions forment des granulomes non caseux.
III.3
AUTO-ANTICORPS
L'implication d'anomalies de l'immunit humorale dans ces deux maladies a conduit la recherche de marqueurs permettant de diffrencier la RCH de la maladie de Crohn par des examens srologiques. Schmatiquement, la RCH est associe la prsence d'anticorps anticytoplasme des polynuclaires (ANCA) donnant une image prinuclaire particulire. La maladie de Crohn est caractrise par la prsence d'anticorps dirigs contre les mannanes notamment de Saccharomyces cerevisiae, encore appels ASCA.
III.4
Les MICI prsentent des caractristiques cliniques galement observes dans d'autres pathologies digestives, infectieuses ou non. Mme lorsque le diagnostic de MICI est pos, dans 10 20 % des cas la distinction entre RCH et maladie de Crohn restera impossible. On appelle ces formes colites indtermines .
III.5
MANIFESTATIONS EXTRA-INTESTINALES
Des manifestations extra-intestinales s'observent chez environ un tiers des patients et surtout chez ceux prsentant une RCH prianale. Elles peuvent tre dermatologiques, articulaires, oculaires, hpatobiliaires ou urologiques. Ces patients sont galement risque de pathologie thromboembolique, d'ostoporose, de manifestations cardio-pulmonaires et d'insuffisance rnale.
IV
TIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE
Bien que les MICI soient des entits connues depuis longtemps, les mcanismes prcis de leur survenue sont encore incompltement compris. Il est communment admis que des facteurs environnementaux associs une prdisposition gntique sont impliqus dans leur dveloppement.
Le microenvironnement intestinal peut ainsi tre modifi par des agents infectieux, par la flore intestinale, ou prsenter des anomalies lies l'tanchit pithliale, la vascularisation ou au systme nerveux vgtatif. Le systme immunitaire muqueux intestinal se trouve ainsi anormalement activ. Aucun agent infectieux particulier n'a t retrouv associ aux MICI, ce qui suggre que n'importe quelle rponse inapproprie peut voluer en inflammation intestinale chronique sur un terrain prdisposant. Il faut noter que le systme immunitaire muqueux intestinal est pourvu de moyens de dfense immunitaire importants, rapidement mobilisables en cas d'infection, habituellement maintenus dans un tat non inflammatoire et rapidement ramens dans cet tat de tolrance aprs limination des agents infectieux. Ce sont ces mcanismes qui sont perturbs dans les MICI au cours desquelles la rponse immune inflammatoire intestinale se perptue par le maintien de l'activation des lymphocytes T et la production d'une cascade de mdiateurs inflammatoires. Les cytokines pro-inflammatoires produites, telles que le TNF-alpha, l'IL-1 et l'IL-6 activent long terme la fibrogense, la production de collagne et les mtalloprotinases tissulaires; conduisant des remaniements de la muqueuse. Sur le plan gntique, les MICI sont des pathologies polygniques. L'implication des chromosomes 16, 12, 7, 3, 1 et 6 a pu tre mise en vidence, de faon variable selon les formes cliniques et sans qu'un gne particulier puisse tre isol.
V TRAITEMENT
Les formes modres de MICI peuvent bnficier d'un traitement par sulfasalazine et/ou acide 5-aminosalicylique (5-ASA). La sulfasalazine prsente l'avantage d'tre dgrade en 5ASA dans la lumire colique aprs tre passe sans altration dans l'intestin grle. La sulfasalazine induit toutefois des effets secondaires pouvant tre srieux ainsi que des manifestations d'hypersensibilit.
Item 119 : Maladie de Horton et pseudo-polyarthrite rhizomlique

2010-2011
Table des matires

OBJECTIFS ......................................................................................................................................... 4 INTRODUCTION................................................................................................................................ 4 I I.1 I.2 II III IV Dfinitions.................................................................................................................................... 4 L'artrite cellules gantes ............................................................................................... 4 La pseudopolyarthrite rhizomlique ................................................................................ 5 Historique .................................................................................................................................... 6 pidmiologie .............................................................................................................................. 8 Clinique...................................................................................................................................... 10 IV.1 IV.2 IV.3 ge, sexe et modes de dbut ....................................................................................... 10 Pseudopolyarthrite rhizomlique ou PolyMyalgia Rheumatica (PMR) ................ 11 Artrite cellules gantes ........................................................................................... 11
IV.3.1 Cphales ............................................................................................................ 11 IV.3.2 Manifestations ophtalmologiques .................................................................... 12 IV.3.3 Algies de la face et de l'oreille........................................................................... 13 IV.3.4 Autres symptmes ............................................................................................. 13 IV.3.5 Examens complmentaires ............................................................................... 14 V Pathologie .................................................................................................................................. 15 V.1 V.2 V.3 V.4 V.5 V.5.1 V.5.2 V.6 VI VII Morphologie ................................................................................................................. 15 Immunologie ................................................................................................................ 16 Diagnostic diffrentiel ................................................................................................. 16 Diagnostic positif ......................................................................................................... 17 Hypothses pathogniques.......................................................................................... 17 Hypothses immunologiques ............................................................................ 17 Hypothses infectieuses ..................................................................................... 18 Conduite tenir ........................................................................................................... 18
Rfrences.................................................................................................................................. 19 Progrs rcents ..................................................................................................................... 20

VII.1 VII.2 VII.3 VIII
Traitement de la maladie de Horton ......................................................................... 20 Maladie de Horton : les cls du traitement ............................................................... 22 Quels critres diagnostiques de pseudo-polyarthrite rhizomlique utiliser ? ....... 22 Annexes ................................................................................................................................. 23
Bibliographie ...................................................................................................................................... 23
OBJECTIFS
ENC : Diagnostiquer une maladie de Horton et une pseudo-polyarthrite rhizomlique. Argumenter lattitude thrapeutique et planifier le suivi du patient. SPECIFIQUE : Connatre les signes cliniques d'appel de la pseudopolyarthrite rhizomlique, et les complications ventuellement rvlatrices. Connatre les signes cliniques d'appel de la maladie de Horton et savoir voquer rapidement le diagnostic. Savoir prescrire les examens biologiques complmentaires indispensables au diagnostic. Savoir mettre en uvre la thrapeutique indispensable, en particulier en vue d'une indication thrapeutique d'urgence (A), et surveiller son efficacit au long cours.
INTRODUCTION
Compte tenu du vieillissement de la population, la frquence de ces affections apparentes est en croissance (pour la maladie de Horton incidence annuelle 6,7/100 000, aprs 50 ans 18,3/100 000).
La difficult de leur diagnostic, leur retentissement sur la qualit de vie des patients et le risque de complications graves rendent la connaissance de ces affections indispensable pour pouvoir les traiter efficacement.
DEFINITIONS
I.1 L'ARTERITE A CELLULES GEANTES
L'artrite cellules gantes est une maladie inflammatoire chronique touchant les artres musculaires de gros et moyen calibre.
Elle affecte de faon prdominante les femmes de plus de 50 ans. Les symptmes caractristiques sont : des cphales, une sensibilit et/ou une induration superficielle dans le territoire de l'artre temporale, une claudication de la mchoire. Plus de 90 % des patients ont une artre temporale inflammatoire la biopsie, la prsence de cellules gantes dans la biopsie n'est pas obligatoire.
I.2 LA PSEUDOPOLYARTHRITE RHIZOMELIQUE La pseudopolyarthrite rhizomlique (ou Polymyalgia rheumatica, pour les anglo-saxons) correspond des douleurs musculaires modres ou svres associes une raideur dans la rgion du cou, des paules et des hanches. Elle affecte de faon prdominante les femmes de plus de 50 ans. La raideur volue sur un rythme inflammatoire, majeure le matin ; les malades ne prsentent pas de signes au niveau du crne, ni de signes d'une autre maladie rhumatismale inflammatoire, ou d'une connectivite. Bien qu'ils ne prsentent pas de symptmes artritiques cliniques, jusqu' 40 % de patients prsentent une artrite histologique si on les biopsie et devraient tre considrs comme des artrites temporales cellules gantes selon les critres de l'ACR. Si une biopsie d'artre temporale n'est pas ralise, ces patients doivent tre diagnostiqus en tant que Polymylagia rheumatica. Le faible nombre de biopsies d'artre temporale positives peut tre en rapport avec des lsions segmentaires, et il faut noter que le degr d'inflammation est souvent moindre que dans les artrites temporales. Peut-tre s'agit-il d'une forme fruste d'artrite temporale ? Selon la dfinition de l'American College of Rheumatology, artrite temporale et artrite cellules gantes sont synonymes, caractrises par une vascularite des branches artrielles craniales originaires de la crosse de l'aorte. Pourtant, l'ACR n'a pas tabli de critres pour le diagnostic de PMR. Les malades souffrant d'artrite temporale ou de pseudopolyarthrite rhizomlique prsentent un syndrome inflammatoire clinique avec fivre et biologique avec une augmentation trs importante de la VS et de marqueurs biologiques tels que la PCR.
II HISTORIQUE
La plus ancienne description d'artrite cellules gantes pourrait remonter au 10e sicle dans le Tadkwat d'Ali Iba Isu, o l'exrse de l'artre temporale tait recommande. Deux tableaux, l'un de Jan van Eyck reprsentant le chanoine Joris van der Paele (1436), l'autre de Pieri di Cosimo reprsentant Francesco Gamberti (1505) montrent des artres temporales prominentes et des documents de l'poque concernant ces personnages font tat de douleurs rhumatismales, de raideur matinale de mauvais tat gnral rendant difficile la participation au service religieux du matin.
La Madone au chanoine van der Paele
La Madone au chanoine van der Paele (1436), par Jan van Eyck.
Joris van der Paele
Le chanoine Joris van der Paele (dtail). La Madone au chanoine van der Paele (1436), par Jan van Eyck.
En 1888, Bruce dcrit cinq cas de goutte rhumatismale svre , chez des sujets gs de 60 70 ans souffrant de douleurs musculaires et articulaires gnralises, mais l'poque la goutte tait responsable de tout ! En 1890, J. Hutchinson a rapport le cas d'un vieil homme prsentant des artres temporales gonfles et enflammes et l'a considr comme souffrant d'une forme particulire d'artrite thrombosante du sujet g. Quarante-deux ans plus tard, BT Horton et ses collaborateurs ont rapport les cas de deux malades prsentant de la fivre, une asthnie, une anorexie, une anmie et une sensibilit douloureuse du cuir chevelu, le long du trajet des artres temporales. L'anatomo-pathologie rvlait une inflammation granulomateuse avec des cellules gantes. Cinq ans plus tard, ils rapportaient cinq autres malades avec les mmes symptmes et la mme histologie des artres temporales et ils introduisaient le terme d'artrite temporale. Considrant que la pathologie n'tait pas limite aux artres temporales, mais tait une vascularite gnralise, Gilmour suggra le nom d'artrite cellules gantes (GCA). Dans les annes cinquante, Porsman et Paulley ont remarqu les similitudes cliniques existant entre l'artrite temporale et une autre affection appele Polymyalgia rheumatica (PMR) par Barber HS en 1957 ou pseudo-polyarthrite rhizomlique en France par Forestier et Certonciny.
Bayard Taylor Horton (1895-1980), neurologiste amricain
En 1964, Hamrin a confirm l'existence d'artrite cellules gantes chez des patients prsentant une pseudo-polyarthrite clinique typique. Depuis cette poque, il persiste des controverses pour savoir s'il s'agit de deux affections qui se superposent ou d'expressions diffrentes d'une mme maladie. Aujourd'hui, plus de 40 ans aprs, la dichotomie entre GCA et PMR persiste.
III
PIDEMIOLOGIE
Plusieurs tudes scandinaves ont tabli l'incidence annuelle moyenne des artrites cellules gantes prouves par biopsie aux environ de 20 pour 100 000 aprs 50 ans. Elle atteint 27 pour 100 000 en Islande alors qu'elle n'tait que de 18 pour 100 000 dans le Minnesota. Elle semble plus basse dans le sud de l'Europe, en Isral et en Arabie saoudite. Aux USA, la maladie semble inhabituelle dans les tats du sud et rare chez les noirs. Il existe une prdominance fminine de 3 4 fois. L'incidence semble en augmentation, mais il faut tenir compte du vieillissement de la population, et d'une meilleure connaissance de l'affection par les cliniciens. Les fluctuations annuelles ou saisonnires n'ont pas t confirmes. L'artrite cellules gantes considre comme rare il y a quelques dcennies est devenue une cause de morbidit significative chez les sujets gs.
Globalement, les patients souffrant d'artrite temporale n'ont pas de modification de leur esprance de vie.
Facteurs de risque
ge L'artrite cellules gantes est une affection des sujets gs, suggrant un lien ventuel avec l'un des nombreux mcanismes voqus dans le vieillissement tissulaire (biochimique, molculaire, hormonal, immunologique). Les segments artriels non touchs par le processus inflammatoire prsentent plus d'atrophie de la media, et plus de calcifications au niveau de la membrane lastique interne que les artres de sujets contrles. Les calcifications diffrent morphologiquement de la sclrose de Mnckeberg, confine dans la media et de celles de l'athrosclrose qui touchent l'intima. Des tudes semblent indiquer que la raction inflammatoire cellules gantes pourrait tre initie par une raction corps tranger dirige contre les calcifications de la limitante lastique interne.
Sexe La prdominance fminine soulve la question de savoir sir les hormones sexuelles peuvent tre impliques dans la pathognie. Des arguments pidmiologiques indiqueraient que des grossesses antrieures et l'tat hyperstrognqiue protgerait de l'artrite cellules gantes. La cible des strognes (cellules musculaires lisses des vaisseaux ou dviation d'un tat Th1 Th2) n'est pas dfinie. La prsence de rcepteurs aux strognes sur les monocytes et les macrophages pourrait galement les impliquer dans le processus pathologique d'autant que diffrentes isoformes ont t identifis in situ.
Gntique Le terrain gntique est un facteur prdisposant (prdominance d'HLA-DR-4 et agrgation familiale)
Environnement Infection : les symptmes cliniques ressemblent beaucoup un syndrome infectieux. La prsence de cellules T actives dans l'infiltrat inflammatoire laisse supposer que la maladie implique un antigne localement. Les fluctuations saisonnires de la
maladie peuvent suggrer un agent tiologique exogne, mais il n'existe que peu de preuves directes qu'il s'agit d'une vascularite infectieuse. (ADN du VZV 2001) Hypothse actinique : Celle-ci implique que l'irradiation solaire entranerait des altrations de l'lastine, qui dclencheraient l'artrite, mais il n'y a pas de lien avec les fluctuations saisonnires, la frquence leve dans les latitudes nordiques, et il est peu probable que le soleil influence l'lastine de l'aorte.
IV
IV.1
CLINIQUE
GE, SEXE ET MODES DE DEBUT
La moyenne dge du dbut de l'affection est de 70 ans, avec un intervalle allant de 50 ans plus de 90 ans. Deux fois plus de femmes que d'hommes sont atteints. Le dbut peut tre dramatique, certains malades indiquant la date et mme l'heure de dbut de leurs symptmes. Il concide parfois avec un deuil rcent. Nanmoins, il est souvent insidieux et plusieurs semaines plusieurs mois se passent habituellement avant l'tablissement du diagnostic, en moyenne 6,2 mois. Pour la majorit des patients, les symptmes sont trs banals : fivre, fatigue, anorexie, perte de poids, dpression. Leur banalit peut tre l'origine de dlais dans le diagnostic positif car ils peuvent induire en erreur. Dans certains cas, se pose le diagnostic d'une fivre au long cours d'origine indtermine (PUO : Pyrexie of Unknown Origin). Lamaigrissement est de 6 kg en moyenne (intervalle de 3 23 kg).
IV.2
PSEUDOPOLYARTHRITE RHEUMATICA (PMR)
RHIZOMELIQUE
OU
POLYMYALGIA
L'atteinte musculo-squelettique est au premier plan. Elle prdomine aux ceintures scapulaires et pelviennes. Douleur et raideur sont localises dans les muscles, plutt dans la rgion des paules, du cou et des hanches. Une atteinte des muscles distaux est inhabituelle. Les symptmes sont bilatraux et symtriques. La raideur est majeure. Elle est mme svre aprs le repos, empchant le sujet de sortir du lit le matin. Les douleurs musculaires sont diffuses et le mouvement accentue la douleur. La douleur nocturne est habituelle. La force musculaire n'est pas modifie, bien que la douleur rende l'interprtation du testing musculaire difficile. Il existe une sensibilit la pression des structures prarticulaires (bourses sreuses, tendons, capsule articulaire) mais celle-ci reste moindre que dans les myosites. Une atrophie musculaire peut apparatre dans des formes volues entranant une limitation du mouvement des paules. Sous corticodes, la diffrence de ce que l'on observe dans les paules geles, il existe une amlioration rapide de la mobilit. Les bursites sous acromiales peuvent rpondre une injection locale de corticodes. La symptomatologie est donc classiquement musculaire et non articulaire. En fait, il existe une association possible avec une synovite, variant selon les sries de 0 100 % des cas. Celle-ci atteint prfrentiellement les genoux, les poignets, les articulations sternoclaviculaires mais reste transitoire et modre. Il n'y a pas d'ostoporose juxtarticulaire ni d'rosions. Des atteintes rosives sont possibles au niveau des articulations sacro-iliaques, et aussi sternoclaviculaire.
IV.3 IV.3.1
ARTERITE A CELLULES GEANTES Cphales
Le symptme le plus commun, prsent chez deux tiers ou plus des patients est la cphale. Elle est prcoce et souvent mme le symptme initial. Elle peut tre svre. Elle est localise
classiquement au niveau des tempes, mais peut aussi tre occipitale ou moins bien dfinie. Le peigne peut tre dclencheur. Elle peut tre pulsatile ou permanente. Des douleurs peuvent tre rapportes mme en l'absence d'atteinte artrielle clinique mais elles peuvent aussi disparatre alors que la maladie reste active.
Artrit cellules gantes
l'examen clinique, il existe une sensibilit du scalp au toucher qui peut troubler le sommeil, au simple contact de l'oreiller. On peut noter des points sensibles lectifs, des nodules la palpation et l'inspection de petits infarctus cutans. Les vaisseaux sont en gnral paissis, indurs, et nodulaires, sans pulsations. Ils peuvent mme tre enflamms et visibles ds l'observation.
IV.3.2
Manifestations ophtalmologiques
Des troubles visuels existent dans 25 50 % des cas, bien que l'incidence de perte de la vue soit maintenant considre comme plus faible 6-10 %, du fait d'une meilleure reconnaissance par les mdecins et de traitements plus prcoces. Plusieurs lsions sont possibles en rapport avec l'occlusion de diverses artres orbitales et oculaires : une lsion ischmique nerf optique, une neuropathie antrieure (la plus commune, entranant une ccit partielle ou complte), une neuropathie postrieure (moins commune, entranant une ccit partielle ou complte), une ischmie rtinienne, une occlusion de l'artre centrale de la rtine entranant une ccit svre,
une occlusion artre cilio-rtinienne associe neuropathie ischmique antrieure, un infarctus chorodien (rare), un dsordre de la motilit extra-oculaire (rare sans perte de la vue associe), des lsions ischmiques du segment antrieur (rares sans ccit), des anomalies pupillaires (secondaires ccit), des lsions crbrales ischmiques. La ccit est le signe et/ou la complication la plus srieuse car elle peut tre irrversible. Elle peut se traduire par une sensation de brouillard, une atteinte du champ visuel, et /ou une ccit complte habituellement unilatrale. Mais il existe un risque d'atteinte controlatrale si aucun traitement agressif n'est instaur dans les 24 heures. La ccit peut tre inaugurale et rvlatrice mais peut aussi apparatre aprs plusieurs semaines ou mois d'volution. C'est une urgence ophtalmologique car la ccit peut tre prvenue par un traitement adapt.
IV.3.3
Algies de la face et de l'oreille
Elles s'expriment le plus souvent sous forme de douleurs la mastication, entranant une claudication de la mchoire chez 2/3 des patients. Elles s'accompagnent d'impressions de chatouillements ( tingling ) de la langue. Une perte de la sensation du got peut tre note. Des douleurs de la cavit buccale et de la gorge par insuffisance vasculaire peuvent survenir. Ces phnomnes sont secondaires une atteinte diffuse des artres value dans les sries entre 1 15 % des cas, mais pouvant aller jusqu' des tableaux de dissection aortique. On les recherche l'examen clinique par la dtection d'une sensibilit la pression au niveau de l'artre sous-clavire et du sinus carotidien. Il faut noter que cette manuvre risque d'entraner une asystolie transitoire sur 1-2 battements (par prcaution, coucher le patient).
IV.3.4
Autres symptmes
Ils sont moins frquents, mais doivent faire voquer le diagnostic : Signes neurologiques ou neuropsychiatriques :
Hmiparsie, neuropathie priphrique, surdit, dpression, syndrome confusionnel, syndrome canal carpien Signes cardiovasculaires : infarctus du myocarde, insuffisance aortique, insuffisance cardiaque Les lsions inflammatoires peuvent en effet se compliquer de stnose artrielle et de thrombose pouvant conduire des signes d'ischmie et des infarctus. Elle peut aussi entrainer des anvrysmes aortiques qui peuvent se rompre, avec hmorragies gravissimes. Le traitement corticode amliore les symptmes et rduit le risque de complications vasculaires. Anomalies thyrodiennes et hpatiques.
IV.3.5
Examens complmentaires
Signes biologiques Le tableau biologique est domin par un syndrome inflammatoire majeur. La vitesse de sdimentation (VS) est trs leve au diagnostic et reste trs utile pour suivre l'volution du traitement. Les cas de biopsie d'artre temporale positive avec VS normale sont trs rares. Toutes les protines de la phase aige (Protine C ractive (CRP), alpha1-antitrypsine, orosomucode, haptoglobine) sont leves Elles voluent paralllement la VS. L'hmogramme montre une anmie hypochrome modre d'origine inflammatoire, la ligne blanche reste normale. L'lectrophorse montre une lvation des alpha 2-, alpha 1- et gammaglobulines. D'autres marqueurs biologiques de l'inflammation (cytokines, rcepteurs de cytokines, molcules solubles d'activation cellulaire) ont t tudis tels que CD54 soluble, CD25 soluble, IL-6..., mais ils n'ont pas d'intrt en pratique quotidienne. Il n'existe pas de signe biologique patent d'auto-immunit : facteur rhumatode, anticorps antinuclaires sont ngatifs, la signification de la dtection d'anticorps anti-phospholipides reste dmontrer. Nanmoins, il faut noter la frquence (9 %) de pathologies thyrodiennes auto-immunes associes (aussi bien hyperthyrodie qu'hypothyrodie). Les tests hpatiques peuvent tre anormaux: phosphatases alcalines dans 70 % des cas, transaminases. Le typage HLA n'a pas d'intrt diagnostiques DRB1*04 Au niveau musculaire, les dosages d'enzymes musculaires (aldolase et CPK) sont normaux ainsi que l'EMG.
La biopsie musculaire montrerait une atrophie type II sans phnomnes inflammatoires avec quelques anomalies des terminaisons nerveuses dans le cadre d'une neuropathie non spcifique. L'artriographie n'est pas utile sauf en cas d'atteinte diffuse pour visualiser l'aorte. La biopsie d'artre temporale pseudopolyarthrite rhizomlique. n'est pas utile chez les patients suspects de
Elle doit tre faite avant traitement corticode.
V PATHOLOGIE
V.1 MORPHOLOGIE Il existe une inflammation segmentaire chronique de la paroi artrielle, avec une inflammation granulomateuse centre sur la membrane lastique interne. Les cellules gantes sont frquentes. Une calcification de la membrane lastique interne parat indispensable au dclenchement de la raction inflammatoire. Les premires tapes du processus semblent impliquer une raction cellulaire corps tranger, les premires cellules gantes pourraient tre dues la fusion de cellules musculaires lisses ; l'infiltration lymphocytaire T parat seulement secondaire. Des cellules gantes de type Langhans, d'origine macrophagique sont encore plus tardives.
Les artres sont dilates, mais l'intima est trs paissie pouvant entraner des complications ischmiques dans le territoire en aval. Cet paississement serait en rapport avec une scrtion accrue de PDGF par les macrophages de l'infiltrat inflammatoire, plus qu'en rapport avec une invasion locale par des cellules qui reste minimale.
V.2 IMMUNOLOGIE L'infiltrat inflammatoire est constitu de lymphocytes, macrophages et de cellules multinucles cellules gantes. La majorit des lymphocytes sont des cellules T CD4+, avec moins de cellules T CD8+, et encore moins de lymphocytes B. Les polynuclaires ne sont pas impliqus. Une fraction des T lymphocytes expriment HLA-DR, les rcepteurs la transferrine (CD71), et/ou des rcepteurs l'IL-2 (CD25), et CD54. La population T CD4 est polyclonale et trs htrogne. La plupart des Vb du TCR (1-20) sont reprsents. Une autre tude a retrouv des clones similaires dans diffrents segments d'une mme artre enflamme. La production de cytokines par les macrophages implique l'IL-1b, l'IL-6, le TGF-b et par les lymphocytes T, l'IL-2 dans les artres non enflammes de patients atteints de PMR, alors que l'interfron-gamma parat spcifique du dveloppement de ractions granulomateuses locales. La localisation ventuelle de l'antigne responsable pourrait tre l'adventice ou un matriel.
V.3 DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL Il est souvent difficile, car les symptmes ne sont pas spcifiques et l'examen clinique reste souvent pauvre, associant le plus souvent douleur, raideur, et VS leve. D'autre part, l'ge de survenue de ces affections, des pathologies associes brouillent souvent le tableau clinique : arthrose, PR (douleur et arthrites distales), polymyosite (faiblesse musculaire > douleur), cancer, frozen shoulder, B27 pathologies, amylose.
Artrite ncrosante touchant la temporale
V.4 DIAGNOSTIC POSITIF Infiltrat inflammatoire dense granulomateux ressemble au Takayasu. Panartrite avec granulome cellules gantes proximit d'une limitante lastique interne fragmente. Artre de gros et moyen calibre, segmentaire. Plusieurs propositions de critres ont t labores : Hunder 1982, Healey 1984, Bird 1979.
V.5 HYPOTHESES PATHOGENIQUES V.5.1 Hypothses immunologiques T plus que B. Restriction de clonalit in situ.
Tissus Ig, C. Cellules macrophages, cellules multinucles CD4, interfron gamma + dans l'adventice avec macrophages CD68+ IL-1beta +, IL-6, TGF-Beta mtalloprotinases ; NO synthase inductible ICAM lev. Synovites CD68, macrophages peu de neutro peu de b gamma delta, NK. Prdominance T CD4, mmoire classe II sur macrophage et T, pas cellules endothliales. Complexes immuns.
V.5.2 Hypothses infectieuses Adnovirus pneumoniae. Anticorps IgM. DNA VZV. VRS, Mycoplasma pneumoniae, Parvocirus B19, Chlamydia
V.6 CONDUITE A TENIR La corticothrapie est obligatoire. Les anti-inflammatoires non-strodiens (AINS) peuvent avoir un effet symptomatique mais ils ne prviennent pas les complications. Sous corticodes, la rponse clinique doit survenir en quelques jours sur la symptomatologie mais il n'y a pas de preuve objective que le temps d'volution est rduit. La dose prescrire reste l'objet de discussions. Habituellement, dans la maladie de Horton, dans la pseudo-polyarthrite rhizomlique, la dure du traitement Une surveillance clinique et biologique rgulire est de mise leve ? En fait individualis et prudente utiliser doses plus faibles. Peu d'tudes cliniques. Complication des traitements corticodes. Prvention Calcium Vit D calcitonine, diphosphonates. Dure traitement et ou maladie 2 ans, plus de 2 ans en Europe, ¾ arrt aux USA. 10-20 mg par jour, rduction 1 mg tous les 15 jours.
VI
REFERENCES
Pseudo-polyarthrite rhumatode Bird HA, Esselinckx W, Dixon AS, et al. An evaluation of criteria for polymyalgia rheumatica. Annals of the Rheumatic Diseases. Octobre 1979 ; 38 (5) : 434-439.
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Autres vascularites Priartrite noueuse Lightfoot RW Jr, Michel BA, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis & Rheumatism. Aot 1990 ; 33 (8) : 1088-1093.
Maladie de Takayasu Arend WP, Michel BA, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Takayasu arteritis. Arthritis & Rheumatism. Aot 1990 ; 33 (8) : 1129-1134. Luqmani RA, Bacon PA, Moots RJ, Janssen BA, Pall A, Emery P, Savage C, Adu D. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. QJM. Novembre 1994 ; 87 (11) : 671-678.
D'autres questions d'internat Dans le corpus de Grenoble - Mdecine interne : Maladies et syndromes systmiques Auteur : Pr MASSOT C. Date de mise en ligne : 01.01.2003 - Date de mise jour : 21.04.2004
Un programme PPT Des liens, en France et dans le monde Le rsum d'un cours du DESC sur la maladie de Wegener : Martin T. La granulomatose de Wegener : aspects rcents. Immuno-MedA, Universit de Strasbourg. : http://immunomeda.u-strasbg.fr/Cours/La_granulomatose_de_Wegener.rtf
Historique, dj, avec Charles Jennette, la premire image de la taille des vaisseaux touchs, et en vido ! Jennette C. Pathologic features, nomenclature and diagnosis of small vessel vasculitis. Hypertension, Dialysis & Clinical http://www.hdcn.com/symp/lund/jenn.htm Nephrology. 14 mai 1997. :
VII PROGRES RECENTS

VII.1 TRAITEMENT DE LA MALADIE DE HORTON
La maladie de Horton (MH) est particulirement corticosensible. En cas d'atteinte oculaire, le pronostic dpend du dlai entre la survenue du symptme et la mise en route du traitement corticode. Lorsque le traitement est mis en route dans les 24 premires heures, une rcupration visuelle s'observe dans plus de 50 % des cas. En revanche, seulement 6 % des patients rcuprent lorsque le traitement corticode est mis route dans un dlai > 24 h (1). Lorsqu'un vnement vasculaire catastrophique est survenu, la mise en route du traitement corticode pour prvenir un nouvel vnement vasculaire ne permet pas une rcupration du 1er vnement (amaurose bilatrale, infarctus crbral par exemple) (2). La dose optimale employer en dbut de traitement ne fait pas l'objet de consensus. La plupart des protocoles font appel la prednisolone une posologie variant de 20 60 mg, le plus souvent 40 60 mg. L'utilisation de corticodes jour altern n'apparat pas efficace et ne prvient pas l'ostoporose cortisonique. L'utilisation de la mthylprednisolone en intramusculaire paraissait, dans une tude, apporter un bnfice en termes de profil de tolrance, mais ceci n'a pas t confirm dans une tude plus rcente multicentrique, prospective ayant inclus des patients ayant une MH histologiquement prouve (3). Cependant, il s'agissait de bolus intraveineux utiliss en traitement d'attaque. Du fait des rechutes trs frquentes observes dans la MH, plusieurs essais ont t raliss associant la corticothrapie l'azathioprine, au mthotrexate (MTX) ou la cyclosporine. Jusqu'ici aucune conclusion n'a pu tre apporte du fait du faible nombre de patients dans certaines tudes ou du faible recul, ou du fait que certaines tudes ont des biais importants ou ne sont pas
randomises. Le MTX est le traitement de fond le plus prometteur. Une tude randomise, en double aveugle, faite sur 24 mois versus placebo, publie l'anne dernire montrait avec le MTX une diminution du taux de rechute et une dose de corticodes plus faible que dans le groupe placebo (4). Il n'y avait pas de bnfice en termes de densit minrale osseuse ou de taux de fracture. Une autre tude randomise versus placebo a montr que les patients dans le groupe MTX avaient moins de rechute, moins d'chec de traitement et une dose cumule de corticodes plus faible (5), mais l'tude comprenait peu de malades. Plusieurs auteurs ont rapport le bnfice potentiel des anti-TNF, particulirement l'infliximab 3 mg/kg permettant une rmission de quelques patients ayant une forte corticodpendance (6). Seulement 10 15 % des patients ont une relle corticorsistance dfinie par une corticodpendance >15-20 mg de prednisolone depuis au moins 2 mois aprs le dbut du traitement. Dans cette situation, un traitement adjuvant doit tre propos. Dans tous les cas, il faut prvenir la perte osseuse en associant largement du calcium et de la vitamine D, en proposant des bisphosphonates ds lors que la DMO est diminue en densitomtrie.
Rdacteur : ric Hachulla. Nordborg E, Nordborg C. Giant cell arteritis: epidemiological clues to its pathogenesis and an update on its treatment. Rheumatology (Oxford). Mars 2003 ; 42 (3) : 413-421. : http://rheumatology.oxfordjournals.org/content/42/3/413.full.pdf
1. Gonzalez-Gay MA, Blanco R, Rodriguez-Valverde V, et al. Permanent visual loss and cerebrovascular accidents in giant cell arteritis: predictors and response to treatment. Arthritis & Rheumatism. Aot 1998 ; 41 (8) : 1497-1504. 2. 3. Schmidt WA. Clinical and Experimental Rheumatology. 2000 ; 18 (suppl. 20) : 61. Chevalet P, Barrier JH, Pottier P, et al. A randomized, multicenter, controlled trial using intravenous pulses of methylprednisolone in the initial treatment of simple forms of giant cell arteritis: a one year followup study of 164 patients. Journal of Rheumatology. Juin 2000 ; 27 (6) : 1484-1491. 4. Jover JA, Hernandez-Garcia C, Morado IC, et al. Combined treatment of giantcell arteritis with methotrexate and prednisone. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Annals of Internal Medicine. 16 janvier 2001 ; 134 (2) : 106114. 5. Hoffman GS, Cid MC, Hellmann DB, et al. A multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of adjuvant methotrexate treatment for giant cell arteritis. Arthritis & Rheumatism. Mai 2002 ;46 (5) : 1309-1318.
6.
Cantini F, Niccoli L, Salvarani C, et al. Treatment of longstanding active giant cell arteritis with infliximab: report of four cases. Arthritis & Rheumatism. Dcembre 2001 ; 44 (12) : 2933-2935.
VII.2
MALADIE DE HORTON : LES CLES DU TRAITEMENT
La maladie de Horton est la vascularite la plus frquente, son incidence varie de 15 25 cas pour 100 000 habitants de plus de 50 ans, soit 3000 5000 nouveaux cas/an en France. Le traitement corticode a habituellement un effet spectaculaire en 24 48 h, mais peut tre source de complication parfois svre. Weyand et coll. proposent les cls du traitement de la maladie de Horton : le pronostic de la maladie est excellent, lesprance de vie est comparable la population de mme ge. De nombreux patients ne sont pas traits plus de 2 ans ; les corticodes constituent la base du traitement, il ny a actuellement pas de donnes suffisantes pour penser un effet dpargne cortisonique des immunosuppresseurs ; les mesures adjuvantes doivent surtout concerner la protection osseuse ; les manifestations systmiques inflammatoires et les signes de pseudo-polyarthrite rhizomlique sont trs sensibles aux corticodes ; les lsions vasculaires lies une raction immunitaire adaptative semblent plus rsistantes limmunosuppression ; en phase chronique de la maladie, la plupart des patients sont cliniquement stables mme sil existe des signes biologiques dactivit modre de la maladie ; les complications vasculaires sont plus frquentes aprs la mise en route du traitement corticode ; certains patients dveloppent un anvrisme de laorte. Rdacteur : Hachulla E, Weyand CM, Goronzy JJ. Giant-cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Annals of Internal Medicine. 16 septembre 2003 ; 139 (6) : 505-515.
VII.3
QUELS CRITERES DIAGNOSTIQUES DE PSEUDO-POLYARTHRITE RHIZOMELIQUE UTILISER ?
Afin de dterminer la sensibilit des diffrents critres diagnostiques de pseudopolyarthrite rhizomlique (PPR), Bird et collaborateurs ont test 213 patients issus de centres de rhumatologie de 8 pays europens diffrents. Quatre type de critres ont t tudis : ceux de Wood (1979), ceux de Johns/Hazleman (1981), de Hunder (1982) et de
Nobunaga (1989). Les critres qui sont apparus les plus sensibles sont ceux de Bird (99,5 % de sensibilit) puis ceux de Hunder (93,3 % de sensibilit) : Critres de Bird/Wood (1979) Critres de Hunder (1982) Douleur/raideur bilatrale des paules. Dure dvolution < 2/52. VS initiale > 40 mm/h. Raideur > 1h. ge > 65 ans. Dpression et/ou perte de poids. Douleurs bilatrales des membres suprieurs. Le diagnostic est considr comme probable sil y a au moins 3 critres (sensibilit : 99,5 %). ge > 50 ans. Douleurs bilatrales depuis au moins 1 mois de : la nuque des paules ou membres suprieurs des hanche ou cuisse VS > 40 mm/h. Exclusion dautres diagnostics. Le diagnostic est considr comme dfini si tous les critres sont rassembls (sensibilit : 93,3 %).
Rdacteur : ric Hachulla
Bird HA, Leeb BF, Montecucco CM et al. A comparison of the sensitivity of diagnostic criteria for polymyalgia rheumatica. Annals of the Rheumatic Diseases. Avril 2005 ; 64 (4) : 626629.
VIII
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE
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forms of giant cell arteritis: a one year followup study of 164 patients. Journal of Rheumatology. Juin 2000 ; 27 (6) : 1484-1491. Gonzalez-Gay MA, Blanco R, Rodriguez-Valverde V, et al. : Permanent visual loss and cerebrovascular accidents in giant cell arteritis: predictors and response to treatment. Arthritis & Rheumatism. Aot 1998 ; 41 (8) : 1497-1504. Hachulla E, Weyand CM, Goronzy JJ. : Giant-cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Annals of Internal Medicine. 16 septembre 2003 ; 139 (6) : 505-515. Hoffman GS, Cid MC, Hellmann DB, et al. : A multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of adjuvant methotrexate treatment for giant cell arteritis. Arthritis & Rheumatism. Mai 2002 ;46 (5) : 1309-1318. Hunder GG, Bloch DA, Michel BA, et al. : The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of giant cell arteritis. Arthritis & Rheumatism. Aot 1990 ; 33 (8) :1122-1128. Jennette C. : Pathologic features, nomenclature and diagnosis of small vessel vasculitis. Hypertension, Dialysis & Clinical Nephrology. 14 mai 1997. Jover JA, Hernandez-Garcia C, Morado IC, et al. : Combined treatment of giant-cell arteritis with methotrexate and prednisone. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Annals of Internal Medicine. 16 janvier 2001 ; 134 (2) : 106-114. Lightfoot RW Jr, Michel BA, Bloch DA, et al. : The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis & Rheumatism. Aot 1990 ; 33 (8) : 1088-1093. Luqmani RA, Bacon PA, Moots RJ, Janssen BA, Pall A, Emery P, Savage C, Adu D. : Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. QJM. Novembre 1994 ; 87 (11) : 671-678. Martin T. : La granulomatose de Wegener : aspects rcents. Immuno-MedA, Universit de Strasbourg. Massot C. : La maladie de Horton. Corpus mdical de la Facult de Mdecine de Grenoble. Juillet 2002. Nordborg E, Nordborg C. : Giant cell arteritis: epidemiological clues to its pathogenesis and an update on its treatment. Rheumatology (Oxford). Mars 2003 ; 42 (3) : 413-421. Salvarani C, Cantini F, Boiardi L, Hunder GG. : Polymyalgia rheumatica and giantcell arteritis. The New England Journal of Medicine. 25 Juillet 2002 ; 347 (4) : 261-271. Schmidt WA. : Clinical and Experimental Rheumatology. 2000 ; 18 (suppl. 20) : 61.
Item 120 : Pneumopathie interstitielle diffuse

2010-2011
Table des matires

OBJECTIFS ......................................................................................................................................... 4 I II III IV Dfinition ..................................................................................................................................... 4 Classification ............................................................................................................................... 4 pidmiologie .............................................................................................................................. 5 Le diagnostic des pneumopathies interstitielles diffuses chroniques ..................................... 5 IV.1 IV.2 Manifestations cliniques ............................................................................................... 5 L'imagerie thoracique ................................................................................................... 6
IV.2.1 La radiographie pulmonaire .............................................................................. 6 IV.2.2 La tomodensitomtrie ......................................................................................... 6 IV.2.3 Exploration fonctionnelle respiratoire .............................................................. 6 IV.2.4 Le lavage broncho-alvolaire.............................................................................. 7 IV.2.5 Les examens biologiques ..................................................................................... 7 IV.2.6 Prlvements anatomopathologiques et cytologiques ...................................... 7 IV.2.7 Examens cardiaques hmodynamiques ............................................................. 8 V Les pneumopathies interstitielles diffuses de cause connue.................................................... 8 V.1 V.2 V.3 V.4 V.5 V.6 VI Prolifration noplasique.............................................................................................. 8 Causes infectieuses ........................................................................................................ 9 Les causes hmodynamiques ........................................................................................ 9 Pneumoconioses ........................................................................................................... 10 Les alvolites allergiques extrinsques ou pneumopathies d'hypersensibilit....... 11 Les pneumopathies mdicamenteuses ....................................................................... 11
Les pneumopathies interstitielles diffuses de cause inconnue .............................................. 12 VI.1 Les granulomatoses ..................................................................................................... 12
VI.1.1 La sarcodose...................................................................................................... 12 VI.1.2 L'histiocytose langerhancienne pulmonaire (anciennement histiocytose X) 12 VI.2 Les pneumopathies interstitielles diffuses idiopathiques......................................... 13
VI.3 VI.4 VII VII.1 VII.2 VII.3 VII.4 VII.5 VII.6 VII.7
Les pneumopathies infiltrantes au cours des connectivites et des vascularites ..... 15 Les autres pneumopathies interstitielles diffuses ..................................................... 15 Particularits des pneumopathies interstitielles aigus .................................................... 15 L'dme pulmonaire hmodynamique ..................................................................... 16 L'dme pulmonaire lsionnel .................................................................................. 16 Les pneumopathies infectieuses ................................................................................. 16 Les pneumopathies mdicamenteuses ....................................................................... 17 Les pneumopathies d'hypersensibilit....................................................................... 17 Le syndrome hmorragique alvolaire...................................................................... 17 Pneumopathie interstitielle aigu de cause inconnue............................................... 17
OBJECTIFS
ENC : Diagnostiquer une pneumopathie interstitielle diffuse.
DEFINITION
L'interstitium pulmonaire, dsigne le tissu conjonctif, qui soutient les axes bronchovasculaires, les cloisons interlobulaires, le tissu sous-pleural et les cloisons inter-alvolaires. Ce tissu conjonctif de soutien, est modifi lors des pneumopathies interstitielles diffuses, soit par une infiltration cellulaire, un dme, ou des anomalies qualitatives ou quantitatives du collagne de soutien de la matrice extracellulaire.
II CLASSIFICATION
Elles peuvent tre classes en 2 grandes catgories : 1. Tout d'abord les pneumopathies interstitielles diffuses de causes connues. Elles peuvent tre associes une prolifration noplasique (lymphangite carcinomateuse, cancer bronchiolo-alvolaire, lymphome), une insuffisance cardiaque, un processus infectieux (tuberculose miliaire, pneumocystose, infection par le VIH), une pneumoconiose (silicose, asbestose, brylliose, autres mtaux lourds), une alvolite allergique extrinsque ou pneumopathie d'hypersensibilit (poumon d'leveur d'oiseaux, poumon de fermier, ou un des 100 ou 200 agents reconnus comme pouvant tre responsables d'une telle pneumopathie), enfin des pneumopathies mdicamenteuses. 2. Le second groupe avec des tiologies qui restent inconnues, regroupe des pneumopathies infiltrantes diffuses idiopathiques (fibrose pulmonaire idiopathique, pneumopathie interstitielle non spcifique, pneumopathie interstitielle desquamative, pneumopathie organise cryptognique, pneumopathie interstitielle lymphocytaire ou encore bronchiolite respiratoire avec pneumopathie interstitielle), des granulomatoses (sarcodose, histiocytose), des pneumopathies infiltrantes survenant au cours de connectivites et de vascularites et d'autres pneumopathies infiltrantes diffuses voluant dans le cadre de la lipoprotinose alvolaire, de la lymphangiolomyomatose, de l'amylose etc Il est important de noter que
certaines de ces circonstances peuvent tre associes diffrents modles histopathologiques. En effet, certaines pneumopathies interstitielles diffuses iatrogniques ou mdicamenteuses peuvent correspondre des pneumopathies organises, des pneumopathies interstitielles granulomateuses, des pneumopathies aigus osinophiles par exemple. De mme, un type histologique de pneumopathie interstitielle peut correspondre des circonstances cliniques nombreuses.
III
PIDEMIOLOGIE
Toutes les tiologies prcdemment cites sont bien entendu trs ingalement reprsentes. Les plus frquentes sont la fibrose pulmonaire idiopathique, la sarcodose, les manifestations pulmonaires des connectivites et des pneumopathies mdicamenteuses. Ainsi, la prvalence d'une atteinte interstitielle pulmonaire au cours d'une connective varie de 50 % au cours de la sclrodermie, 33 % au cours de la polyarthrite rhumatode. Globalement, la prvalence de la pathologie interstitielle pulmonaire est de l'ordre de 30 cas / 100 000 habitants, et responsable de 3000 dcs annuels. En France, il y a donc 12 15 000 nouveaux cas de pneumopathie interstitielle pulmonaire/an.
IV
LE DIAGNOSTIC DES DIFFUSES CHRONIQUES
PNEUMOPATHIES
INTERSTITIELLES
IV.1
MANIFESTATIONS CLINIQUES
Le dbut est souvent insidieux, avec une dyspne d'effort d'installation progressive, une toux peu ou pas productive. L'auscultation pulmonaire met en vidence des rles crpitants bilatraux prdominants aux bases, imitant le bruit du velcro . Il peut exister un hippocratisme digital notamment au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique. Des signes gnraux peu spcifiques sont parfois prsents d'autant plus qu'il s'agit d'une pneumopathie organise cryptognique, d'une pneumopathie infiltrante diffuse d'origine infectieuse ou associe une connectivite. L'interrogatoire est essentiel la recherche d'antcdents, notamment noplasiques, de prises mdicamenteuses, d'expositions particulires des arocontaminants.
IV.2 IV.2.1
L'IMAGERIE THORACIQUE La radiographie pulmonaire
Elle permet souvent d'affirmer le diagnostic de pneumopathie interstitielle diffuse et permet de prciser l'extension des lsions, la rapidit volutive, les consquences en terme de distension thoracique ou plus souvent de rtraction avec diminution des volumes pulmonaires. signaler qu'il existe plus frquemment une discordance radio-clinique avec d'importantes anomalies radiologiques, et un faible retentissement clinique lors de la sarcodose et de certaines pneumoconioses (silicose).
IV.2.2
La tomodensitomtrie
Cet examen ralis en mode Haute Rsolution (HR, paisseur des coupes = 1 mm) est l'examen cl diagnostique des pneumopathies interstitielles diffuses. Il permet une analyse des signes lmentaires, et celle de la rpartition des lsions. Aucun signe n'est vraiment spcifique d'une affection mais parfois une orientation diagnostique peut tre propose. Ainsi la prsence de micronodules oriente plutt vers une sarcodose (avec les adnopathies mdiastinales), une pneumopathie d'hypersensibilit ou une pneumoconiose. Par contre, une rpartition pri-bronchovasculaire des opacits, voque tout d'abord une lymphangite carcinomateuse, un syndrome de Kaposi ou une sarcodose. Le caractre priphrique, sous pleural de distribution des lsions voque une pneumopathie organise cryptognique. D'autres signes sont, cette fois-ci, plus vocateurs d'une tiologie particulire avec notamment les classiques nodules trous, ou un aspect multikystique vocateur d'une histiocytose langerhancienne, d'une lymphangiolomyomatose.
IV.2.3
Exploration fonctionnelle respiratoire
Classiquement, les pneumopathies interstitielles diffuses sont associes un trouble ventilatoire restrictif (diminution de la capacit pulmonaire totale). Habituellement, ce syndrome est pur, non associ une obstruction bronchique. Il existe de plus une altration de la diffusion alvolo-capillaire (altration du transfert alvolo-capillaire du monoxyde de carbone DLCO). Il existe initialement, au dbut du processus physiopathologique, une hypoxmie d'effort puis de repos. L'importance de l'altration fonctionnelle respiratoire, constitue un des arguments pour dbuter un traitement, et suivre son efficacit. Rarement, une obstruction bronchique s'associe au trouble ventilatoire restrictif et oriente alors plutt vers une histiocytose, une lymphangiolomyomatose, une pneumopathie d'hypersensibilit et parfois une sarcodose.
IV.2.4
Le lavage broncho-alvolaire
L'aspect macroscopique est parfois informatif avec un aspect d'hmorragie alvolaire (liquide ros ou rouge) ou d'une lipo-protinose alvolaire (aspect laiteux). Il existe classiquement une hyper-cellularit qui traduit l'infiltration cellulaire alvolaire (suprieure 150 cellules/ l chez le non-fumeur, et suprieure 250 cellules/ l chez le sujet fumeur). La formule cytologique oriente galement le diagnostic. Ainsi une lymphocytose suprieure 50 % doit faire voquer avant tout une pneumopathie d'hypersensibilit ou une sarcodose, tandis qu'une hyperosinophilie alvolaire oriente vers une pneumopathie osinophile. Une alvolite macrophagique se rencontre surtout au cours de l'histiocytose langerhancienne. Pour aider dans l'interprtation de cette formule cytologique, il est impratif de connatre la formule cellulaire normale d'un lavage broncho-alvolaire (80 90 % de macrophages, 15 20 % de lymphocytes au maximum, moins de 5 % de polynuclaires neutrophiles, moins de 2 % de polynuclaires osinophiles). Ce lavage permet galement des recherches microbiologiques vis vis de mycobactries, de virus, d'agents fongiques.
IV.2.5
Les examens biologiques
Certains sont utiles au diagnostic (dcouverte d'une hyperosinophilie, positivit d'une srologie virale, dcouverte d'anticorps antinuclaires ou anticytoplasmes des polynuclaires neutrophiles). D'autres sont raliss de manire assez systmatique, sans que leurs valeurs prdictives positives ou ngatives soient bien values (dosage de prcipitines au cours des pneumopathies d'hypersensibilit, ralisation d'une IDR la tuberculine ou dosage de l'enzyme de conversion de l'angiotensine au cours de la sarcodose, recherche de complexes immuns-circulants, de facteurs rhumatodes).
IV.2.6
Prlvements anatomopathologiques et cytologiques
Des biopsies bronchiques ont une utilit dans le diagnostic de la sarcodose, de la lymphangite carcinomateuse. Ces deux affections comporte une atteinte de l'interstitium sous-muqueux et des biopsies multiples ralises l'aveugle au niveau des perons de diffusion bronchique ont une rentabilit diagnostique dans peu prs 50 % des cas. Les biopsies transbronchiques ont l'avantage de permettre l'obtention de tissu alvolaire pulmonaire, mais la taille des prlvements est trs rduite. Il est ainsi difficile de faire un diagnostic prcis anatomopathologique dans de nombreuses circonstances notamment lors
des fibroses pulmonaires idiopathiques, ou une analyse globale et plus importante du matriel pulmonaire est indispensable. Elles permettent nanmoins le plus souvent d'liminer le diagnostic de lymphangite carcinomateuse. Prlvements biopsiques extra-thoraciques. Ils sont intressants bien entendu dans les pathologies systmiques telles la sarcodose, ou une pathologie noplasique. La mdiastinoscopie est intressante lorsqu'il y a prsence d'adnopathies mdiastinales dcouvertes en tomodensitomtrie. Il s'agit d'un examen invasif, dont l'indication est porte aprs ngativit des cibles plus faciles biopsier. La biopsie pulmonaire chirurgicale est ralise le plus souvent sous vido-thoracoscopie. Elle permet d'obtenir des prlvements histologiques de trs bonne taille qui permettent de porter un diagnostic histologique fiable et de qualit. Cet examen peut tre ralis galement sous scanner thoracique, les prlvements sont l aussi de taille relativement satisfaisante.
IV.2.7
Examens cardiaques hmodynamiques
Ils sont indispensables dans la mesure o une insuffisance ventriculaire gauche peut tre responsable d'une pneumopathie interstitielle diffuse. Un lectrocardiogramme, et une chocardiographie peuvent donc tre intressants au vu des diffrentes tiologies, et de leurs particularits.
V LES PNEUMOPATHIES INTERSTITIELLES DIFFUSES DE CAUSE CONNUE

V.1 PROLIFERATION NEOPLASIQUE La lymphangite carcinomateuse se traduit par une toux, et une dyspne progressivement croissante, sans crpitant l'auscultation pulmonaire. Les cancers les plus frquemment en cause sont le cancer du sein, de l'estomac, et broncho-pulmonaire. Radiologiquement, il existe des stries de Kerley cest--dire de petits paississements des septa sous-pleuraux, un panchement pleural, un paississement irrgulier et nodulaire du septum et souvent la prsence d'adnopathies mdiastinales. Les antcdents personnels du patient sont souvent dterminants pour porter ce diagnostic ou en tout cas pour le suggrer. La fibroscopie bronchique, avec la ralisation de biopsies bronchiques multiples au niveau des perons bronchiques permet le plus souvent de porter le diagnostic.
Le carcinome bronchiolo-alvolaire doit tre suspect en prsence d'un infiltrat ou d'opacits alvolaires avec bronchogramme arique, progressivement mais lentement croissant, le diagnostic est prcis par l'examen cytologique des expectorations ou du lavage broncho-alvolaire ou des biopsies transbronchiques qui permettent de mettre en vidence la prsence de cellules anormales noplasiques. L'examen histologique pulmonaire est souvent requis pour confirmer le diagnostic. Les lymphomes pulmonaires primitifs dont l'aspect radiologique est celui d'une condensation alvolaire chronique avec souvent un bronchogramme arique. Un aspect infiltrant de l'interstitium est possiblement associ. Il existe souvent une gammapathie monoclonale de l'lectrophorse des protines sriques. L'analyse cytologique et immunologique du LBA ou des biopsies bronchiques ou transbronchiques permet de faire le diagnostic. Le caractre monoclonal de la prolifration lymphocytaire peut tre dmontr grce l'tude molculaire des prlvements prcdemment cits.
V.2 CAUSES INFECTIEUSES Elles se prsentent sur un mode aigu ou subaigu. Les plus frquentes en cause sont la pneumocystose, la tuberculose miliaire pulmonaire. Les prlvements microbiologiques du LBA permettent souvent de faire le diagnostic. Les pathologies opportunistes doivent tre voques, et la connaissance du statut immunocomptent ou immunosupprim du sujet est trs importante.
V.3 LES CAUSES HEMODYNAMIQUES Il s'agit surtout d'insuffisance ventriculaire gauche ou d'augmentation de pression dans les veines pulmonaires ou de l'oreillette gauche (rtrcissement mitral). Une insuffisance rnale chronique doit galement tre recherche. Il existe classiquement une orthopne, une toux chronique avec expectoration mousseuse, rose, des crpitants dclives, parfois des sibilants (pseudo-asthme cardiaque). Le bilan radiologique montre une redistribution vasculaire vers les sommets, des stries de Kerley, un largissement des hiles avec des limites floues, un comblement des culs de sac pleuraux et parfois des opacits alvolaires floconneuses, limites floues, confluentes, pri-hilaires et basales, une pleursie prdominance droite. Le test thrapeutique qui utilise des diurtiques permet souvent de confirmer le diagnostic en montrant une amlioration radiologique et clinique.
V.4 PNEUMOCONIOSES Elles rsultent globalement du dpt de particules inorganiques au niveau de l'appareil broncho-pulmonaire. L'interrogatoire, et la connaissance des postes professionnels exposs est indispensable. La silicose est la plus frquente des pneumoconioses, secondaire l'inhalation de silice. Elle doit tre voque chez des patients ayant travaills au forage de tunnels, la taille du granit, le sablage, chez les mineurs, les maons fumistes, les mouleurs. Initialement elle est le plus souvent peu ou pas symptomatique avec des lsions radiographiques tout de mme trs vocatrices. Plus tard s'installe une dyspne d'effort, avec un trouble ventilatoire mixte le plus souvent. L'imagerie s'enrichit avec la prsence d'opacits nodulaires bilatrales symtriques des sommets, des micronodules, des nodules ou parfois des masses volumineuses confluentes, rtractiles parfois ncroses. Il a t dcrit dans ce contexte des adnopathies hilaires calcifies en coquilles d'ufs. Une preuve histologique n'est en gnral pas ncessaire. L'volution se fait vers une insuffisance respiratoire chronique. signaler que la silicose peut s'associer des connectivites notamment la polyarthrite rhumatode (syndrome de Caplan Colinet), ou la sclrodermie (syndrome d'Erasmus). L'asbestose est secondaire une exposition en gnral professionnelle des fibres d'amiantes. La prsentation clinique et radiologique est trs proche de celle d'une fibrose pulmonaire idiopathique. Par contre, il existe des signes associs assez spcifiques comme la prsence de plaques pleurales calcifies qui orientent utilement le diagnostic. Celui-ci est galement facilit par la connaissance de l'exposition professionnelle, de la prsence de corps asbestosiques dans les expectorations, les LBA ou les prlvements biopsiques pulmonaires. La brylliose est responsable d'une pneumopathie interstitielle diffuse chronique nodulaire et fibrosante avec alvolite lymphocytaire et granulomes pseudo-sarcodosique l'examen histologique. L'interrogatoire retrouve une exposition chronique au bryllium (extraction du minerai, industrie de l'arospatiale ou nuclaire, mcanique, horlogerie etc.). De nombreuses professions sont concernes par ces pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes suite une exposition des mtaux lourds ou d'autres particules inorganiques. Les prothsistes dentaires, connaissent par exemple des expositions pneumoconiotiques complexes. Le fer, l'tain, le baryum donnent un aspect micronodulaire en tomodensitomtrie haute rsolution du fait de leur haute densit. D'autres particules de densit plus faible (ciment, marbre, calcaire) ne donnent pas ces images micronodulaires.
V.5 LES ALVEOLITES ALLERGIQUES EXTRINSEQUES OU PNEUMOPATHIES D'HYPERSENSIBILITE Elles sont secondaires l'inhalation d'antignes organiques ou de substances chimiques ou encore de mdicaments. Les agents pathognes sont trs nombreux, mais les plus frquemment en cause sont les antignes d'actinomyctes thermophiles qui sont prsents dans le foin moisi, et responsable de la classique maladie du poumon de fermier, ou encore prsent dans les djections d'oiseaux, et responsable de la maladie des leveurs d'oiseaux. La prsentation aigu ralise un syndrome pseudo-grippal, d'apparition semi-retarde (4-10 h) aprs l'exposition arienne. Elle est faite d'une dyspne, d'une toux avec des rles crpitants auscultatoires. Les symptmes rtrocdent en 24-48h et rcidivent en cas de rexposition. Le diagnostic peut galement tre voqu devant une toux et une dyspne avec altration de l'tat gnral dans les formes subaigus, ou d'une insuffisance respiratoire chronique avec pneumopathie interstitielle diffuse fibrosante ou bronchopneumopathie chronique obstructive (forme chronique), ou parfois encore un syndrome de dtresse respiratoire aigu dans les formes suraigus. Les opacits infiltrantes associent un verre dpoli, des micronodules flous dissmins. En phase aigu l'exploration fonctionnelle respiratoire met en vidence un trouble ventilatoire restrictif ou mixte qui se corrige rapidement aprs arrt de l'exposition. Par contre, dans les formes chroniques, la fonction respiratoire est irrmdiablement atteinte. Le diagnostic repose sur la dcouverte d'une exposition antignique par l'interrogatoire, la dcouverte d'anomalie radiologique, des symptmes vocateurs, une hyperlymphocytose au LBA, une chute de la diffusion alvolo-capillaire du monoxyde de carbone et la dcouverte de prcipitines (anticorps sriques de type IgG). Le diagnostic est confirm par l'volution favorable sous traitement ou spontanment aprs l'viction de l'antigne ou aprs corticothrapie.
V.6 LES PNEUMOPATHIES MEDICAMENTEUSES Plus de 300 mdicaments ont t dcrits comme pouvant tre responsables de pneumopathie interstitielle diffuse. Plusieurs prsentations peuvent tre dcrites. Les pneumopathies d'hypersensibilit aigu (Mthotrexate) ou subaigu (Sels d'or, Nilutamide) : ce sont les plus frquentes et leur prsentation est proche de celle d'une alvolite allergique extrinsque aigu ou subaigu. Les pneumopathies osinophiles (Minocicline, AINS) : elles s'accompagnent d'une forte hyperosinophilie priphrique sanguine et alvolaire, qui rgresse l'arrt du mdicament, et plus rapidement lorsqu'une corticothrapie est institue.
Les pneumopathies interstitielles diffuses chroniques fibrosantes (Blomycine, Busulfan) : elles connaissent une prsentation et une volution proche de celles des fibroses pulmonaires idiopathiques. Les pneumopathies interstitielles diffuses aigus fibrosantes (Cyclophosphamide, plus ou moins radiothrapie, plus ou moins oxygnothrapie) : Elles ralisent un syndrome de dtresse respiratoire aigu de l'adulte peu ou pas corticosensible, voluant rapidement vers une insuffisance respiratoire aigu. La pneumopathie induite par l'Amiodarone ralise une forme particulire de pneumopathie interstitielle diffuse asymtrique, subaigu, avec opacits infiltrantes diffuses et des foyers alvolaires additionnels. Le LBA retrouve une alvolite mixte et des macrophages chargs de phospholipides. L'volution est en gnral favorable aprs arrt du traitement et corticothrapie. La pneumopathie organise cryptognique : Elle peut tre associe une prise mdicamenteuse, essentiellement l'Amiodarone et les btabloquants. Elle peut tre induite par la radiothrapie et survenir plusieurs annes aprs l'irradiation. Elle peut concerner galement des territoires pulmonaires non-irradis.
VI
LES PNEUMOPATHIES INTERSTITIELLES DIFFUSES DE CAUSE INCONNUE

LES GRANULOMATOSES La sarcodose http://umvf.univ-
VI.1 VI.1.1
Voir Item 124 : nantes.fr/immunologie/enseignement/item124/site/html/1.html.
VI.1.2
L'histiocytose langerhancienne pulmonaire (anciennement histiocytose X)
C'est une affection relativement rare, touchant de manire prfrentielle l'homme jeune, grand fumeur. Elle se traduit par une toux sche, une dyspne l'effort, parfois des signes gnraux, des manifestations systmiques (diabte insipide, granulome osinophile osseux, atteinte cutane). Elle peut se compliquer de pneumothorax dans 10 20 % des cas. L'aspect tomodensitomtrique est trs vocateur avec la prsence de nodules mal limits, parfois cavitaires et des kystes ( un stade volu). Les anomalies respectent en gnral les bases pulmonaires. L'exploration fonctionnelle respiratoire montre un trouble ventilatoire obstructif, une chute du coefficient de transfert du monoxyde de carbone et une dsaturation d'exercice. Il existe une alvolite macrophagique et de nombreuses cellules de
Langerhans en immunohistochimie (cellules CD1a positives). La biopsie pulmonaire n'est pas toujours utile tant l'aspect tomodensitomtrique est vocateur. L'volution se fait sur un mode chronique pouvant voluer dans 10 20 % des cas vers une insuffisance respiratoire et une transplantation pulmonaire a parfois t ralise dans ce contexte.
VI.2
LES PNEUMOPATHIES INTERSTITIELLES DIFFUSES IDIOPATHIQUES
Elles ont longtemps t rassembles sous le terme de fibrose interstitielle diffuse. On sait aujourd'hui qu'elles regroupent diffrentes entits, associes des aspect radiologiques, tomodensitomtriques, histologiques diffrents, avec galement des pronostics trs variables. L'analyse histologique, ncessite un prlvement pulmonaire biopsique large pour une analyse assez extensive de l'architecture pulmonaire et de ses ventuels remaniements. Dans ce contexte, les biopsies pulmonaires transbronchiques ne doivent pas tre ralises car elles ne sont pas informatives. La fibrose pulmonaire idiopathique ou pneumopathie interstitielle commune ou UIP (Usual Interstitial Pneumonia) C'est la plus frquente des pneumopathies interstitielles diffuses idiopathiques (60 % des cas). Elle dbute en gnral vers 50-70 ans avec une dyspne progressivement croissante, une toux sche. L'examen clinique retrouve des rles crpitants bilatraux prdominants aux bases, avec un hippocratisme digital dans 50 % des cas. un stade avanc de la maladie, s'y associe des signes d'insuffisance ventriculaire droite. L'exploration fonctionnelle respiratoire objective un trouble ventilatoire restrictif avec altration de la diffusion alvolocapillaire, et une hypoxmie d'exercice puis de repos. Le lavage bronchopulmonaire objective une hypercellularit avec une augmentation des neutrophiles et parfois des osinophiles. Sur la radiographie pulmonaire il existe des images rticulaires diffuses prdominantes dans les bases. On note une rtraction pulmonaire. La tomodensitomtrie thoracique objective des opacits toujours rticulaires prdominantes aux bases, un aspect parfois pseudo-kystique sous-pleural en rayons de miel, des bronchectasies de traction, des opacits en verre dpoli.
Le diagnostic, ncessite une biopsie pulmonaire vido-chirurgicale, qui montre un aspect anatomopathologique trs caractristique. L'volution est lentement progressive vers l'insuffisance respiratoire chronique. Le traitement, n'est pas trs bien codifi. Des corticodes, des immuno-suppresseurs (Cyclophosphamide, Azatioprine) ont t utiliss largement mais sont en gnral peu efficace. L'efficacit de l'INTERFERON-g est l'tude. La mdiane de survie est de 3 ans, et la survie 10 ans est de l'ordre de 10 %. La pneumopathie interstitielle non spcifique (PINS) ou NSIP, avec ou sans fibrose associe. Elle dbute chez des gens un peu plus jeunes (45-50 ans). Les signes gnraux sont habituels. Il existe des crpitants bilatraux dans les champs pulmonaires. L'hippocratisme digital est plus rare. Il existe parfois une connectivite associe (syndrome de GougerotSjgren ou myopathie idiopathique inflammatoire). Les manifestations pulmonaires peuvent alors prcder la symptomatologie systmique de la connectivite. La TDM montre un aspect en verre dpoli et des opacits alvolaires non systmatises prdominance pri-broncho-vasculaire. Le LBA montre une hyper cellularit mixte avec habituellement une majoration de la lymphocytose. Une biopsie pulmonaire chirurgicale est ncessaire au diagnostic. La corticosensibilit est de rgle mais une volution vers l'insuffisance respiratoire chronique est dcrite surtout dans les formes avec un pattern fibrotique associ. La survie 10 ans est de l'ordre de 60 70 %. La pneumopathie organise ou bronchiolite oblitrante avec pneumopathie organise (BOOP) peut s'observer au cours de nombreuses circonstances (bactriennes, virales, mdicamenteuses, connectivites, radiothrapie, ou idiopathiques). L'installation est le plus souvent subaigu, avec altration de l'tat gnral, toux sche, dyspne d'effort. Il existe des opacits alvolaires migratrices, corticosensibles ou parfois de vritables pneumopathies interstitielles diffuses. Le diagnostic peut tre fait en biopsie transbronchique mais ncessite souvent une biopsie pulmonaire vido-assiste de plus grande taille. Cette pneumopathie organise est associe une forte corticosensibilit avec une rgression en quelques
semaines des symptmes. Les rechutes sont trs frquemment dcrites et la corticothrapie doit souvent tre prolonge. La pneumopathie interstitielle desquamative ou pneumopathie alvolaire macrophages ainsi que la bronchiolite respiratoire avec pneumopathie interstitielle sont des formes rares de pneumopathies interstitielles diffuses idiopathiques touchant surtout le sujet jeune adulte, masculin. Le tabagisme est un facteur causal. La maladie est souvent rversible l'arrt du tabac et facilite par la corticothrapie. La pneumopathie interstitielle lymphocytaire est rare, elle se rencontre surtout au cours des syndromes de Gougerot-Sjgren ou de l'infection par le VIH chez les enfants.
VI.3
LES PNEUMOPATHIES INFILTRANTES CONNECTIVITES ET DES VASCULARITES
AU
COURS
DES
Les principales maladies en cause sont la sclrodermie, la polyarthrite rhumatode et la myopathie idiopathique inflammatoire notamment celle associe la prsence d'autoanticorps anti-JO-1, et le syndrome de Gougerot-Sjgren. La spondylarthrite ankylosante donne le plus souvent une fibrose dense des sommets, mutilante. La maladie de Wegener et la polyangite microscopique donnent le plus souvent lieu des hmorragies alvolaires diffuses.
VI.4
LES AUTRES PNEUMOPATHIES INTERSTITIELLES DIFFUSES
La lymphangioliomyomatose est lie une prolifration des cellules musculaires lisses. Elle touche surtout la femme en priode d'activit gnitale. L'aspect tomodensitomtrique est caractristique avec la prsence de lsions kystiques diffuses. Les autres pneumopathies interstitielles diffuses peuvent tre considres comme exceptionnelles.
VII PARTICULARITES AIGUS
DES
PNEUMOPATHIES
INTERSTITIELLES
Le diagnostic positif et la conduite tenir sont trs diffrents de ceux des pneumopathies interstitielles diffuses voluant sur un mode chronique. La dure d'volution est en gnral infrieure 2 mois avec une installation en quelques jours d'une dyspne, d'opacits infiltrantes diffuses pulmonaires. Il existe parfois des signes de gravit clinique mais aussi gazomtrique. Les formes les plus svres ralisent un syndrome de dtresse respiratoire
aigu de l'adulte et ncessitent une ventilation mcanique. Leur prise en charge est assure en Unit de Soins Intensifs ou en Ranimation. Le diagnostic tiologique
VII.1
L'DEME PULMONAIRE HEMODYNAMIQUE
Il s'agit d'une insuffisance ventriculaire gauche aigu par exemple suite une ncrose myocardique ou une rupture valvulaire mitrale ou une surcharge hmodynamique suraigu.
VII.2
L'DEME PULMONAIRE LESIONNEL
L'dme pulmonaire lsionnel avec lsions histopathologiques de dommages alvolaires diffus (DAD) traduit une agression aigu du poumon par un agent inhal (gaz toxique, liquide gastrique, noyade). D'autres toxiques sont en cause comme le paraquat, l'hrone, la mthadone, le propoxyphne, l'ingestion de mdicaments (salicyls, mthotrexate, barbituriques, hydrochlorothiazide, colchicine, phnylbutazone). Les tiologies infectieuses avec tat de choc septique sont dcrites. Il peut s'agit galement de choc traumatique, anaphylactique, hmorragique. Enfin on peut retenir des activations de phnomnes inflammatoires systmiques au cours des pancratites aigus, de pneumopathies radiques, traumatismes thoraciques, d'embolies graisseuses, gazeuses, amniotiques, de coagulation intravasculaire dissmine, de circulation extracorporelle, de transfusion sanguine abondante ou rpte dont les mcanismes exacts sont le plus souvent mal connus.
VII.3 Quatre
LES PNEUMOPATHIES INFECTIEUSES principales causes infectieuses doivent tre voques : pneumocystose,
pneumopathie Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, tuberculose miliaire et grippe. D'autres agents sont moins souvent en cause, comme Legionella pneumophila, Coxiella burnety, virus tropisme respiratoire comme le virus respiratoire suncithial (VRS). C'est le LBA qui permet d'obtenir le diagnostic. La mise en vidence d'une infection VRS conduit un traitement antiviral spcifique par la Ribavirine. Le diagnostic est voqu dans un contexte pidmique chez un adulte immunodprim ou un enfant, et en prsence de signes radiologiques d'une atteinte bronchiolaire.
VII.4
LES PNEUMOPATHIES MEDICAMENTEUSES
Il s'agit le plus souvent d'une pneumopathie d'hypersensibilit aigu (rle du Mthotrexate) Il existe une prsentation clinique qui est voisine de celle d'une pneumopathie interstitielle infectieuse. Le LBA est riche en lymphocytes ou en polynuclaires osinophiles. L'volution se fait vers un syndrome de dtresse respiratoire aigu, mais le plus souvent rversible sous corticodes. D'autres mdicaments sont en cause comme la Blomycine, le Cyclophosphamide, l'Amiodarone, les btalactamines, les cyclines, les nitrofurantones, les AINS, la carbamazpine, la phnytoine.
VII.5
LES PNEUMOPATHIES D'HYPERSENSIBILITE
Des formes suraigus avec syndrome de dtresse respiratoire aigu sont habituellement conscutives une exposition antignique massive.
VII.6
LE SYNDROME HEMORRAGIQUE ALVEOLAIRE
Il est voqu dans un contexte tiologique particulier d'insuffisance cardiaque gauche, de rtrcissement mitral, de vascularite (polyangite microscopique, maladie de Wegener), syndrome de Goodpasture, prise de toxiques ou de mdicaments (D-pnicilamine, nitrofurantone, propyl-thio-uracyl, anticoagulants), dans un contexte infectieux (leptospirose), ou de coagulopathie. Le diagnostic est port devant la coexistence d'une dglobulisation et d'opacits alvolaires pulmonaires. L'hmorragie alvolaire est confirme par le lavage broncho-alvolaire qui montre un liquide macroscopiquement ros, riche en sidrophages la coloration de Perls (score de Golde).
VII.7
PNEUMOPATHIE INTERSTITIELLE AIGU DE CAUSE INCONNUE
Elles sont souvent caractrises par une forte osinophilie alvolaire en l'absence de causes trs classiques d'hyperosinophilie. L'osinophilie priphrique est souvent absente. L'volution affectent le respiratoire en gnral de ces pathologies est souvent favorable grce la corticothrapie. Elles plus souvent des sujets jeunes et se traduit par un syndrome de dtresse aigu idiopathique voluant vers un dcs en quelques semaines. La survie est associe une absence de squelles pulmonaires svres. noter que les
pneumopathies interstitielles diffuses aigus sont rarement associes des connectivites, exception faite du lupus rythmateux aigu dissmin.
Item 121 : La polyarthrite rhumatode

2010-2011
Table des matires

OBJECTIFS ......................................................................................................................................... 5 I II III Dfinition ..................................................................................................................................... 5 Physiopathologie ......................................................................................................................... 5 Aspects cliniques ......................................................................................................................... 7 III.1 Polyarthrite rhumatode ou dbutante........................................................................ 7 L'oligo-arthrite distale.................................................................................... 7 La polyarthrite aigu fbrile (20 %) ............................................................. 8 Formes de dbut plus rares ............................................................................ 8 Explorations complmentaires ...................................................................... 8 Les radiographies .................................................................................. 8 Le bilan biologique ................................................................................ 8 Une tude du liquide synovial, voire une biopsie synoviale............... 9
III.1.1 III.1.2 III.1.3 III.1.4 III.1.4.1 III.1.4.2 III.1.4.3 III.2
Phase d'tat ou phase dformante ............................................................................... 9 Manifestations articulaires ............................................................................ 9 Les mains (90 %) ................................................................................... 9 Les poignets (90 %) ............................................................................. 10 Les pieds (90 %) .................................................................................. 10 Les genoux (60 %) ............................................................................... 10 Les hanches (15 %) ............................................................................. 10 Les coudes (40 %) ............................................................................... 10 Les paules (50 %) .............................................................................. 11 Le rachis cervical (50 %) .................................................................... 11 Tnosynovites ................................................................................................ 11 Manifestations extra-articulaires ................................................................ 11 Nodules rhumatodes .......................................................................... 11 Manifestations pleuro-pulmonaires................................................... 12 Atteintes cardiovasculaires................................................................. 12
III.2.1 III.2.1.1 III.2.1.2 III.2.1.3 III.2.1.4 III.2.1.5 III.2.1.6 III.2.1.7 III.2.1.8 III.2.2 III.2.3 III.2.3.1 III.2.3.2 III.2.3.3
III.2.3.4 III.2.3.5 III.2.3.6 III.2.3.7 III.2.3.8 III.2.4 III.2.4.1 III.2.4.2 III.2.5 IV
Manifestations neurologiques ............................................................ 12 Manifestations ophtalmologiques ...................................................... 12 Manifestations musculaires ................................................................ 13 Amylose ................................................................................................ 13 Manifestations hmatologiques.......................................................... 13 Examens complmentaires ........................................................................... 13 Signes radiographiques....................................................................... 13 Signes biologiques et immunologiques .............................................. 14 volution ........................................................................................................ 15
Diagnostic diffrentiel .............................................................................................................. 15 IV.1 IV.2 IV.3 IV.4 IV.5 IV.6 Mono-arthrite .............................................................................................................. 16 Polyarthrites d'origine infectieuse ............................................................................. 16 Groupe des spondylarthropathies ............................................................................. 16 Connectivites ................................................................................................................ 16 Polyarthrites d'origine microcristalline .................................................................... 17 Autres rhumatismes inflammatoires ......................................................................... 17
Traitement ................................................................................................................................. 17 V.1 V.2 V.3 V.3.1 V.3.2 V.3.3 V.3.4 V.3.5 V.3.6 V.3.7 V.3.8 Principes gnraux ...................................................................................................... 17 Traitements symptomatiques ..................................................................................... 18 Traitements de fond .................................................................................................... 18 Sels d'or .............................................................................................................. 19 Mthotrexate ...................................................................................................... 19 Antipaludens de synthse ................................................................................ 20 Salazopyrine ....................................................................................................... 20 Drivs thiols .................................................................................................... 20 Immunodpresseurs .......................................................................................... 20 Traitement local et chirurgical ......................................................................... 21 Traitement chirurgical ...................................................................................... 21
V.3.9 V.4 V.4.1 V.4.2 V.5 V.6 VI
Radaptation fonctionnelle ............................................................................... 21 Indications du traitement ........................................................................................... 22 lments communs ............................................................................................ 22 Choix du traitement de fond............................................................................. 22 Nouveaux traitements ................................................................................................. 22 Traitements innovants ................................................................................................ 23
Annexes ...................................................................................................................................... 24
Bibliographie ...................................................................................................................................... 24
OBJECTIFS
ENC : Diagnostiquer une polyarthrite rhumatode. Argumenter lattitude thrapeutique et planifier le suivi du patient. Dcrire les principes de la prise en charge au long cours dun rhumatisme dformant et invalidant.
DEFINITION
La Polyarthrite Rhumatode (PR) est le plus frquent des rhumatismes inflammatoires chroniques. Cette pathologie touche environ 0,5 % de la population, quatre fois plus souvent la femme que l'homme. Elle peut survenir n'importe quel ge mais surtout entre 35 et 55 ans. Sa gravit est la consquence de l'inflammation chronique de la membrane synoviale articulaire. Cette inflammation entrane progressivement une destruction de l'os et du cartilage, responsable de l'atteinte fonctionnelle. La PR est aussi une maladie systmique dont les manifestations extra-articulaires peuvent mettre en jeu le pronostic vital. La PR constitue un vritable problme de sant publique car : 50 % des malades ont arrt leur activit professionnelle moins de 5 ans aprs son dbut ; la dure de vie des patients est en moyenne rduite de 5 10 ans ; les dpenses dues cette maladie sont leves, plus cause de l'exclusion du systme conomique actif que des dpenses mdicales et pharmaceutiques.
II PHYSIOPATHOLOGIE
La PR est une affection dont l'origine prcise n'est pas connue. Cependant on la classe la PR comme une maladie auto-immune cause de la prsence de signes biologiques d'autoractivit. Plusieurs facteurs favorisants ont t identifis :
hormonaux : nette prdominance fminine, contrle durant la grossesse ; gntiques : liaison incomplte avec les gnes HLA DR 4 mais uniquement pour certains sous-types de DR 4 (DRB1 0401, 0404) et DR 1 (DRB1 0101), prsents respectivement dans 60 et 38 % des cas) ; contribution positive ou ngative du polymorphisme des gnes des cytokines. Il faut noter que la concordance pour la PR chez des surs jumelles homozygotes n'est que de 17,5 % ; environnementaux : on suspecte, sans pouvoir l'affirmer, l'intervention d'antignes infectieux bactriens (protines de choc thermique de mycobactries) ou viraux (rtrovirus exognes voire endognes, parvovirus). La comprhension des consquences de l'inflammation de la membrane synoviale est plus prcise. Elle a conduit plusieurs applications thrapeutiques en cours d'extension. L'inflammation de la synoviale ralise une synovite chronique caractrise par l'interaction entre des cellules mononucles issues du sang qui aprs migration entrent en contact avec les cellules msenchymateuses articulaires (fibroblastes / synoviocytes) et sont l'origine de manifestations inflammatoires. La formation de la synovite de PR ralise un pannus dont la chronicit entrane la destruction de l'os et du cartilage. Prcocement on note une hyperplasie de la membrane synoviale par prolifration des cellules bordantes c'est--dire proches de la cavit articulaire, une novascularisation intense favorisant la migration des lymphocytes surtout CD 4 de phnotype mmoire dont l'accumulation forme des nodules lymphodes privasculaires. Ces lymphocytes expriment des marqueurs d'activation et contribuent la scrtion de cytokines de type Th1 (Interfron g, Interleukine 17). Secondairement, ces lymphocytes, directement et par l'intermdiaire des leurs facteurs solubles qu'ils produisent, activent les cellules rsidentes, entranant la scrtion de cytokines pro-inflammatoires comme l'interleukine 1 : le tumor necrosis factor alpha, l'interleukine 6. Ces cytokines activent les cellules msenchymateuses qui librent des enzymes de type mtalloprotases, responsables des effets de dgradation articulaire. En contraste, il existe un dficit local de production des cytokines de type Th2 qui a un effet anti-inflammatoire comme l'interleukine 4 et l'interleukine 10. Cette activation cellulaire locale entrane une accumulation cellulaire qui rsulte d'une augmentation de la prolifration non compense par l'limination par mort cellulaire programme ou apoptose. L'inflammation locale prolonge est susceptible d'induire des modifications molculaires assez superposables celles qui sont mises en vidence au niveau des cellules tumorales. La prsence d'activation, voire de mutations de certains oncognes (p53, p21) permet de rendre
compte de la difficult d'un contrle de ces anomalies un stade tardif. Cette approche pousse un contrle thrapeutique le plus prcoce possible non seulement des lments inflammatoires mais plus encore des capacits locales de prolifration cellulaire.
III
ASPECTS CLINIQUES
Le diagnostic doit tre fait le plus prcocement possible, en particulier avant la destruction articulaire. C'est ce stade qu'un traitement a des chances d'tre efficace. Il faut totalement opposer deux tableaux : au dbut, le diagnostic est difficile poser : les diagnostics diffrentiels sont nombreux, mais le traitement peut tre efficace ; tardivement, le diagnostic est le plus souvent vident, mais le traitement est difficile.
III.1
POLYARTHRITE RHUMATODE OU DEBUTANTE
Le diagnostic est avant tout clinique, repose avant tout sur l'interrogatoire et l'examen clinique.
III.1.1
L'oligo-arthrite distale
Prsente dans 70 % des cas, cette oligo-arthrite est vocatrice selon :
sa localisation : poignets, articulations mtacarpo-phalangiennes (surtout 2e et 3e), avant-pieds ; son caractre : fixe et relativement symtrique ; les douleurs qui l'accompagnent : douleurs inflammatoires, nocturnes, maximales au rveil, avec un enraidissement articulaire (raideur matinale), diminuant aprs un drouillage articulaire plus ou moins long ; ses signes cliniques objectifs : discrets, plus nets le matin avec articulations enraidies, parfois tumfies ; l'lment le plus vocateur : la tnosynovite des extenseurs ou des flchisseurs des doigts avec souvent un syndrome du canal carpien, du cubital postrieur (localisation vocatrice), des proniers latraux.
III.1.2
La polyarthrite aigu fbrile (20 %)
On l'observe dans 20 % des cas. Elle s'accompagne avec d'une altration de l'tat gnral.
III.1.3
Formes de dbut plus rares
On en distingue quatre principales : l'atteinte rhizomlique (hanches et paules), surtout observe aprs la soixantaine ; la mono-arthrite subaigu ou chronique, devant laquelle il faut d'abord liminer une arthrite infectieuse ; les manifestations intermittentes et migratrices du rhumatisme palindromique ; les manifestations pulmonaire). extra-articulaires isoles (vascularite, atteinte pleuro-
III.1.4
Explorations complmentaires
ce stade, au dbut de la maladie, le bilan complmentaire n'apportent pas d'lments spcifiques, et le diagnostic est avant tout clinique :
III.1.4.1 Les radiographies Les radiographies sont normales ou montrent une simple ostoporose en bande mtacarpophalangienne.
III.1.4.2 Le bilan biologique Le bilan biologique met en vidence un syndrome inflammatoire non spcifique (Vitesse de Sdimentation (VS) acclre, taux lev de protine C ractive (CRP)), avec une anmie inflammatoire. La recherche de facteur rhumatode est en gnral ngative ; il existe un intrt possible la recherche d'autres auto-anticorps ce stade (anti-fillagrine).
III.1.4.3 Une tude du liquide synovial, voire une biopsie synoviale Une tude du liquide synovial, voire une biopsie synoviale peuvent tre ralises, mais plutt pour liminer d'autres diagnostics, notamment une arthrite infectieuse. Le liquide synovial est inflammatoire, riche en protines et en cellules, surtout des polynuclaires neutrophiles, avec le taux de complment synovial, notamment la fraction (C4), est abaiss. La biopsie synoviale, tudie en anatomopathologie, met en vidence, le plus souvent, des lsions de synovite subaigu non spcifique. Sont vocateurs : l'hyperplasie des villosits et des couches bordantes, la novascularisation et l'infiltrat lympho-plasmocytaire formant des nodules privasculaires.
III.2
PHASE D'ETAT OU PHASE DEFORMANTE
Elle correspond l'apparition des dformations caractristiques de la maladie. Ce n'est plus un problme diagnostique, mais thrapeutique.
III.2.1
Manifestations articulaires
Elles voluent par pousses, et peuvent toucher toutes les articulations sauf le rachis dorsal, et lombaire et sacro-iliaques.
III.2.1.1 Les mains (90 %) (Elles sont atteintes dans 90 % des cas). La dformation la plus caractristique : dviation cubitale des doigts. On peut aussi observer des dformations des doigts en boutonnire, ou en col de cygne, des dformations du pouce en Z ou en adduction : il peut exister une tnosynovite, parfois crpitante, des tendons, dont la rupture est trs difficile rparer ; il faut noter l'absence de corrlation entre les dformations et la fonction, gnralement conserve.
III.2.1.2 Les poignets (90 %) Ils sont galement atteints dans (90 % des cas, avec une arthrite radio-cubitale infrieure avec induisant une gne la supination, ou une luxation dorsale de la tte cubitale en touche de piano, menaant de rupture les extenseurs.
III.2.1.3 Les pieds (90 %) Ils sont galement atteints dans 90 % des cas : surtout l'avant-pied et les articulations mtatarso-phalangiennes avec un hallux valgus (avant-pied plat triangulaire) entranant une gne la marche et pour le chaussage ; l'arrire-pied : peut galement tre atteint, avec une arthrite astragalo-scaphodienne ou sous-astragalienne.
III.2.1.4 Les genoux (60 %) L'atteinte des genoux est observe dans 60 % des cas, souvent avec un kyste du creux poplit dont la rupture fait voquer une phlbite. Il existe un risque de flessum prvenir.
III.2.1.5 Les hanches (15 %) L'atteinte des hanches, note dans seulement 15 % des cas, est cependant grave du point de vue fonctionnel. Les lsions articulaires induisent des dgts souvent importants conduisant frquemment une arthroplastie.
III.2.1.6 Les coudes (40 %) Observes dans 40 % des cas, les lsions des coudes induisent une attitude en flexion et conduisant une gne la pronosupination.
III.2.1.7 Les paules (50 %) L'atteinte des paules, chez la moiti des patients, conduit une limitation progressive en adduction et en rotation interne par en raison d'une synovite rhumatode scapulo-humrale et surtout par d'une bursite sous-deltodienne avec atteinte de la coiffe des rotateurs.
III.2.1.8 Le rachis cervical (50 %) Seule partie du rachis atteinte au cours de la PR, il prsente des lsions dans 50 % des cas, responsables de cervicalgies avec ou sans irradiation (nerf d'Arnold). Il peut galement exister une atteinte discale inflammatoire, source d'instabilit. La charnire cervico-occipitale est frquemment atteinte, et il faut rechercher une luxation atlodo-axodienne (sur des clichs de profil en flexion) et son retentissement mdullaire (en IRM).
III.2.2
Tnosynovites
Pratiquement constantes, elles exposent au risque de ruptures tendineuses. Elles touchent les extenseurs des doigts, le cubital postrieur, les flchisseurs des doigts, avec un syndrome du canal carpien ou une tnosynovite crpitante ou nodulaire responsable de blocages. Au niveau des membres infrieurs, on observe surtout des tnosynovites des jambiers et des proniers latraux.
III.2.3
Manifestations extra-articulaires
Les manifestations extra-articulaires s'observent surtout au cours de PR svres, anciennes, avec des facteurs rhumatodes titre lev.
III.2.3.1 Nodules rhumatodes Prsents chez 20 % des patients, les nodules rhumatodes sigent surtout aux coudes, sur le dos des mains et sur les tendons d'Achille.
III.2.3.2 Manifestations pleuro-pulmonaires Les atteintes pulmonaires de la PR se manifestent par des pleursies ou une fibrose interstitielle diffuse, surtout s'il existe un syndrome de Gougerot-Sjgren associ. On peut galement observer des nodules rhumatodes pulmonaires diffrencier d'une tumeur ; Certaines atteintes pulmonaires de la PR sont des complications dues au traitement : bronchiolite (D-pnicillamine ou tiopronine) ou pneumopathie d'hypersensibilit (Mthotrexate), mais on note aussi des infections en particulier opportunistes (pneumocystoses).
III.2.3.3 Atteintes cardiovasculaires La pricardite la plus frquente, exceptionnellement constrictive, est la complication la plus frquente. On observe plus rarement des lsions valvulaires, et des troubles de la conduction, rares. Il peut exister une vascularite rhumatode, qui est grave avec une multinvrite, surtout de la sciatique poplite externe, parfois du nerf cubital et des ulcrations atones des membres infrieurs. Plus rarement, on peut observer une vascularite viscrale, touchant le tube digestif, le myocarde, ou le cerveau.
III.2.3.4 Manifestations neurologiques Les patients atteints de PR peuvent prsenter des nvrites d'origine ischmique, ou des nvrites sensitives distales. Il peut galement exister une compression tronculaire (du nerf cubital au coude ou du nerf mdian au poignet), lie aux altrations articulaires. La luxation atlodo-axodienne, dj mentionne, peut conduire une compression mdullaire due une luxation atlodo-axodienne (qui risque de s'aggraver lors d'une mobilisation sous anesthsie gnrale).
III.2.3.5 Manifestations ophtalmologiques Le syndrome de Gougerot-Sjgren ou syndrome sec est frquemment associ la PR. Il est responsable d'une krato-conjonctivite sche (xrophtalmie) induisant une impression de sable dans les yeux, lie un tarissement des scrtions lacrymales (mesure par le test de Schirmer) et salivaires (xrostomie).
Le syndrome de Goujerot-Sjgren peut tre isol ou primaire. Il est dit secondaire lorsqu'il est associ une autre maladie, souvent la PR. Le diagnostic repose sur la biopsie des glandes salivaires accessoires montrant un infiltrat lymphode. Certaines vascularites associes la PR peuvent tre responsables de sclrite, voire de sclromalacie perforante, dans le cadre d'une vascularite.
III.2.3.6 Manifestations musculaires Les atteintes musculaires sont de plusieurs types. Il peut se dvelopper une amyotrophie satellite des arthropathies, ou une myosite, surtout si chez les patients prsentant galement un syndrome de Gougerot-Sjgren. Il peut galement tre observ des atteintes iatrognes, comme mdicamenteuses : la myosite ou la myasthnie induites par les drivs thiols.
III.2.3.7 Amylose Le dveloppement d'une amylose chez un patient atteint de PR induit une protinurie souvent massive avec syndrome nphrotique conduisant une insuffisance rnale rapide. Le diagnostic et le typage de l'amylose sont raliss par biopsie rectale, salivaire ou rnale. Le pronostic est rserv mais intrt des traitements immunosuppresseurs prsentent un intrt dans ces formes particulires.
III.2.3.8 Manifestations hmatologiques On observe des adnopathies (chez 30 70 % des cas), et parfois une splnomgalie. La prsence d'une splnomgalie associe une leucopnie responsable de surinfections rptition, constitue le syndrome de Felty.
III.2.4
Examens complmentaires
III.2.4.1 Signes radiographiques L'observation d'anomalies radiologiques est retarde de plusieurs mois par rapport aux donnes cliniques. Leur svrit est trs variable d'un patient l'autre.
Les images les plus habituelles sont des signes d'arthrite avec un pincement de l'interligne articulaire, des rosions osseuses et des godes, une ostoporose localise, et, tardivement, des luxations secondaires aux lsions destructrices. Au niveau du carpe, on peut observer une volution de l'ostoporose isole jusqu' la carpite fusionnante. Au niveau du pied, l'rosion de la tte du 5e mtatarsien est prcoce et trs caractristique. Les lsions articulaires sont quantifies par divers indices radiographiques (Steinbrocker, Sharp, Larsen) permettant d'valuer l'tendue des lsions et leur volution dans le temps.
III.2.4.2 Signes biologiques et immunologiques La PR s'accompagne d'un syndrome biologique inflammatoire avec acclration augmentation de la VS, augmentation des concentrations de CRP, d'alpha-2 globuline et de gammaglobulines. L'hmogramme rvle une hyperplaquettose et une anmie avec taux de fer bas. Il s'agit le plus souvent d'une anmie inflammatoire avec taux lev de ferritine. Si le taux de ferritine est bas, il peut s'agir d'une anmie, ou mixte si taux de ferritine bas, par lie des saignements le plus souvent digestifs pouvant tre iatrognes. La prsence de facteurs rhumatodes est caractristique de la PR. Ce sont des auto-anticorps dirigs contre le Fc des IgG. Seuls les facteurs rhumatodes agglutinants de classe IgM sont dtects par les ractions d'agglutination de Waaler-Rose, par le test au Latex ou par nphlmtrie Laserlaser. Les tests ELISA, plus sensibles mais aussi moins spcifiques, permettent la dtection de facteurs rhumatodes des autres classes (IgG, IgA). La recherche de facteurs rhumatodes n'est en gnral positive que 6 mois aprs le dbut de la maladie. La sensibilit de ce test est de 60 80 %, plus faible pour la raction de Waaler-Rose. En l'absence de facteur rhumatode, on parle de PR srongative. Bien qu'ils soient caractristiques de la maladie, les facteurs rhumatodes ne sont pas trs non spcifiques car positivit possible on peut galement en dtecter au cours de connectivites, surtout souvent chez les patients atteints de syndrome de Gougerot-Sjgren, au cours de certaines maladies infectieuses (endocardite), d'affections pulmonaires, hpatiques ou, hmatologiques (cryoglobulines mixtes). Certains sujets normaux, surtout gs, prsentent galement des taux significatifs de facteurs rhumatodes. Les auto-anticorps antikratine et antiprinuclaires sont dcrits dans certaines tudes, mais leur utilisation ne constitue pas un examen de routine car leur mise au point est dlicate. Ces anticorps sont dirigs contre une protine de l'piderme, la fillagrine qui est une protine citrulline et semblent tre trs spcifiques de la polyarthrite rhumatode. Les auto-anticorps antinuclaires (sont prsents dans 15 30 % des cas de PR, un titre gnralement faible, et rarement avec prsence d'associs des anticorps anti-ADN natif.
Les tudes gntiques (typage HLA, TCR, polylmorphisme des gnes de cytokines) sont sans intrt majeur pour le diagnostic. Il existerait un plus mauvais pronostic pour les porteurs des sous-types de HLA DR 4, 0401 et 0404. D'autres gnes ont t isols (rcepteur T, cytokines pro et anti-inflammatoires).
III.2.5
volution
La PR est une maladie trs htrogne, dont la gravit est variable d'un malade l'autre. Il est important de noter pour la discussion du traitement que la majorit de la destruction articulaire survient au cours des deux premires annes de la maladie. Le suivi se fait : sur les donnes cliniques : partir des indices d'activit de la maladie (Ritchie, voir annexe I), du retentissement fonctionnel (Lee) ; de la dure de la raideur matinale et du nombre d'articulations actives ; sur les donnes biologiques : notamment le syndrome inflammatoire ; sur les donnes radiographiques : en mesurant la vitesse de dgradation articulaire l'aide des et divers indices radiologiques (Larsen) ; sur la rponse aux traitements. Les facteurs de mauvais pronostic sont : l'importance du syndrome inflammatoire, la prsence de taux levs de facteur rhumatode, un dbut polyarticulaire de la maladie, la prsence d'rosions radiologiques prcoces, la prsence des gnes HLA DR 4, des rosions radiologiques prcoces, une mauvaise rponse au premier traitement de fond. La PR arrte souvent (60 %) son volution pendant la grossesse et mais reprend aprs l'accouchement.
IV
Difficile au dbut, il dpend du mode de prsentation de la maladie. L'American College of Rheumatology (ACR) a propos des critres de classification de la PR (voir annexe II). Ils sont souvent pris en dfaut lorsqu'il s'agit de formes incompltes ou atypiques. Souvent seule l'volution permet de prciser le diagnostic exact. Il est important de revoir le malade et de n'utiliser ce stade qu'un traitement symptomatique simple. L'utilisation d'une corticothrapie dose forte d'emble risque de masquer les symptmes, ne permettant plus de diffrencier une PR d'une autre maladie cortico-sensible.
IV.1
MONO-ARTHRITE
Dans ce contexte, la premire urgence diagnostique est celle de mono-arthrite infectieuse, notamment tuberculeuse, par tude du liquide synovial, par biopsie de la synoviale (cytologie, culture, PCR). Les maladies inflammatoires ne seront voques qu'ensuite.
IV.2
POLYARTHRITES D'ORIGINE INFECTIEUSE
Elles peuvent survenir dans un contexte de septicmie, en particulier streptocoques, staphylocoques ou gonocoques, surtout si le patient prsente un terrain immunodprim. Certaines endocardites sont associes des signes articulaires et la prsence de facteur rhumatode. La maladie de Lyme, due par Borrelia burgdorferi, et secondaire une piqre de tique peut donner des polyarthralgies. Le patient rapporte la piqre avec des signes cutans initiaux. Il faut rechercher les signes neurologiques (mningo-encphalite), et cardiaques. Le diagnostic est ralis par srologie voire PCR. Certaines infections virales (hpatite B, hpatite C, rubole, parvovirus B19, retrovirus HTLV1, VIH) s'accompagnent de polyarthrites. Il faut en raliser le srodiagnostic.
IV.3
GROUPE DES SPONDYLARTHROPATHIES
Ce groupe de pathologies comprend : les arthrites ractionnelles, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique, le rhumatisme de la maladie de Crohn et de la rectocolite ulcro-hmorragique. Elles sont rvles par une arthrite ractionnelle, vocatrice si elle prsente un caractre asymtrique, une atteinte axiale et sacro-iliaque, des talalgies. Leur prdominance est masculine. La majorit des patients sont porteurs de prsence de l'antigne HLA B27. Elles sont associes des, manifestations extra-articulaires (urtrite, iritis, diarrhe, lsions muqueuses gnitales ou buccales) ralisant une forme complte ou non de syndrome oculourtro-synovial de Fiessinger-Leroy-Reiter. On retrouve frquemment dans les antcdents du patient une infection : Chlamydia, mycoplasme, Yersinia, Shigella, ou Salmonella.
IV.4
CONNECTIVITES
Le syndrome de Gougerot-Sjgren primitif ralise, en pratique le cadre diffrentiel le plus frquent, avec ses arthralgies migratrices, voire des synovites sans rosion articulaire, un taux lev de facteur rhumatode. Il est caractris par un syndrome sec buccal (xrostomie) et oculaire (xrophtalmie) mesur par le test de Schirmer et affirm par la biopsie des
glandes salivaires accessoires. Il existe des formes incompltes o les signes articulaires ralisent le rhumatisme bnin intermittent. Pour le diagnostic diffrentiel des autres connectivites : lupus, connectivite mixte, sclrodermie. La recherche des anticorps antinuclaires, frquemment de titre lev dans ces pathologies, a une valeur d'orientation.
IV.5
POLYARTHRITES D'ORIGINE MICROCRISTALLINE
La goutte (hyperuricmie) et surtout la chondrocalcinose (qui se caractrise par un liser calcique sur les radiographies) se dveloppent en particulier chez le sujet g et peuvent tre associes une relle PR. Le diagnostic est affirm par la mise en vidence de la prsence de microcristaux d'urate (goutte) ou de pyrophosphate (chondrocalcinose) dans une ponction de liquide synovial.
IV.6
AUTRES RHUMATISMES INFLAMMATOIRES
La pseudo-polyarthrite rhizomlique survient chez des patients de plus de 60 ans, aprs la soixantaine, et s'accompagne d'une importante altration de l'tat gnral avec fivre, atteinte articulaire rhizomlique et myalgies invalidantes. Dans ce contexte, il faut chercher les signes vasculaires associs de maladie de Horton. Le diagnostic diffrentiel avec une PR dbut rhizomlique est trs difficile ; seule l'volution tranchera, en particulier devant les difficults de diminution de la corticothrapie et l'apparition de signes articulaires priphriques. La maladie de Still de l'adulte se caractrise par des signes articulaires inflammatoires avec des pousses fbriles et des lsions cutanes fugaces. Sur le plan biologique, on note une importante hyperleucocytose et un taux trs lev de ferritine. Les rhumatismes paranoplasiques : souvent associe un cancer du poumon, l'ostoarthropathie hypertrophiante pneumique de Pierre Marie est un rhumatisme inflammatoire touchant surtout les grosses articulations, associ un hippocratisme digital et une priostose radiologique, souvent associ un cancer du poumon.
V TRAITEMENT
V.1 PRINCIPES GENERAUX Le traitement de la PR doit tre institu aussitt que possible et comporte quatre grands volets :
1. information du malade (journes d'information, brochures d'information des associations de malades, soutien psychologique, adaptation socioprofessionnelle) ; 2. traitements mdicamenteux gnraux et locaux ; 3. radaptation fonctionnelle ; 4. traitement chirurgical. Ces moyens thrapeutiques sont associs au mieux dans le cadre d'une prise en charge globale multidisciplinaire.
V.2 TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES Ils ont pour but de soulager les douleurs mais n'influencent peu ou pas l'volution. On utilise : des antalgiques purs dont le paractamol et ses drivs ; des anti-inflammatoires non strodiens, doses souvent leves, qui exposent, des degrs divers, aux risques digestifs d'intolrance ; Il faut noter l'intrt dans ce cadre des inhibiteurs spcifiques de la cyclo-oxygnase de type 2 (seul le Celebrex a l'AMM pour la polyarthrite en 2002) note MCB : la corticothrapie avec des corticodes dure de vie courte (Cortancyl, Solupred), en une prise matinale. Il faut utiliser une posologie faible, de l'ordre de 10 15 mg par jour, et la rduire ds que possible ; la rduction doit tre d'autant plus lente d'autant que le traitement est ancien. plus rarement, on peut prescrire une corticothrapie IV intraveineuse sous forme de bolus (Solumdrol), surtout au dbut dans l'attente de l'efficacit d'un traitement de fond.
V.3 TRAITEMENTS DE FOND Ces traitements sont susceptibles d'arrter ou de freiner l'volution de la PR. La dmonstration dfinitive de ces actions est difficile obtenir car elle impose des tudes longues chez des malades traits un stade prcoce avant destruction. Leur utilisation s'est progressivement modifie. Aujourd'hui le Mthotrexate est le traitement le plus utilis.
V.3.1 Sels d'or Sels d'or : Allochrysine injectable IM : Posologie : traitement d'attaque : 0,10 g / semaine ; posologie totale : 3 cg/kg. Si rsultat favorable, traitement d'entretien : 0,10 g tous les 21 jours ou tous les mois. Surveillance : hmogramme avec plaquettes tous les mois, protinurie avant chaque injection. Effets secondaires (30 %) : stomatite, prurit et lsions rythmateuses pouvant aller jusqu' l'rythrodermie ; protinurie aboutissant parfois un syndrome nphrotique ; leucopnie, thrombopnie.
V.3.2 Mthotrexate Mthotrexate : Posologie : 7,5 15 mg / semaine en une seule prise per os ou par voie intramusculaire (plus efficace et mieux tolre). Action plus rapide que les autres traitements de fond en 1 mois au lieu de 3 mois. Contre-indications : hpatopathies chroniques (thylisme), affections respiratoires, insuffisance rnale ; association avec le Bactrim* (agranulocytose) ; surveiller les associations mdicamenteuses susceptibles de modifier les taux sanguins (diurtiques, anti-inflammatoires non-strodiens) surtout chez les sujets gs. Effet tratogne, ncessitant une contraception efficace. Surveillance : hmogramme complet avec plaquettes, cratinine et transaminases une fois par mois. Effets secondaires : nauses, stomatite vites par l'utilisation d'acide folique faible dose (Speciafoldine, 1 cp 5 mg / j sauf lors de la prise du Mthotrexate) ; infections virales (zona, herps) ou bactriennes (pneumocystoses) ; hpatite cytolytique. Si augmentation des transaminases d'au moins deux fois la normale, arrt provisoire du Mthotrexate. Puis reprise avec acide folique dose identique ou infrieure. Si cette augmentation persiste, discuter une biopsie hpatique (hpatite auto-immune associe) ; leucopnie, thrombopnie, voire aplasie aplasie par mcanisme toxique ou allergique ; pneumopathies d'hypersensibilit : accident rare mais pouvant tre grave. Elle se manifeste par une toux aprs administration du produit, avec dyspne et fivre. On note un syndrome interstitiel clinique et radiologique avec syndrome restrictif. Les rsultats sont comparer au clich pulmonaire et l'exploration fonctionnelle raliss avant traitement. Sa survenue impose l'arrt du traitement, ventuellement l'exploration pulmonaire (lavage broncho-alvolaire pour liminer une pneumopathie infectieuse) et la mise en place d'un traitement symptomatique (corticodes). Rares lymphomes secondaires, parfois associs au virus d'Epstein-Barr, parfois rsolutifs l'arrt du traitement. La relation n'est pas facile affirmer et est peut-tre indirecte.
V.3.3 Antipaludens de synthse Antipaludens de synthse : Posologie : Plaquenil, 2 cp 200 mg par jour ; Surveillance : essentiellement ophtalmologique : lectrortinogramme tous les 6 mois. Effets secondaires : risque de dpts cornens rversibles et de rtinopathie irrversible, rarement prurit, troubles digestifs.
V.3.4 Salazopyrine Salazopyrine : Posologie : progressive, atteignant 4 6 cp 500 mg/j. Surveillance : hmogramme / mois. Effets secondaires : thrombopnie, leucopnie, osinophilie, troubles digestifs, rythme. Induction d'anticorps antinuclaires.
V.3.5 Drivs thiols Drivs thiols : Posologie : D-pnicillamine (Trolovol) : 1 cp 300 mg / jour pendant 1 mois, puis 2 voire 3 cp / jour ; tiopronine (Acadione*) : 2 puis 4 cp 250 mg / jour. Surveillance : hmogramme avec plaquettes et protinurie tous les mois. Effets secondaires : stomatite, prurit et lsions rythmateuses ; protinurie aboutissant parfois un syndrome nphrotique ; leucopnie, thrombopnie. Induction possible de maladies auto-immunes : anticorps antinuclaires, exceptionnellement lupus induit, pemphigus, myasthnie ou polymyosite.
V.3.6 Immunodpresseurs Immunodpresseurs : De nombreux produits sont disponibles dans cette classe mdicamenteuse, mais leur prescription entrane un risque accru d'induction d'hmopathies (lymphomes) et d'infections dont l'volution est souvent rapide et trs svre. Ciclosporine (Sandimmun et Noral, avec ce dernier prsentant une meilleure biodisponibilit) : 2.5 5 mg/kg/J en deux prises 12 heures d'intervalle. Sa prescription doit d'accompagner d'une surveillance : trs rigoureuse de la tension artrielle et de la fonction rnale en raison de ses proprits nphrotoxiques. Azathioprine (Imurel*) : 2 cp 50 mg /j. Cyclophosphamide (Endoxan) per os ou plutt en perfusions mensuelles. Avec ces mdicaments, risque accru d'induction d'hmopathies (lymphomes) et d'infections dont l'volution est souvent rapide et trs svre.
V.3.7 Traitement local et chirurgical Traitement local et chirurgical : Applicable seulement certains patients, ce traitement a pour buts : l'vacuation des panchements articulaires, l'infiltration de corticodes en nombre limit et, seulement en cas de rcidive des synovites ; la ralisation de synoviorthses isotopiques ou chimiques (acide osmique) ; la synovectomie sous arthroscopie ou par arthrotomie.
V.3.8 Traitement chirurgical Traitement chirurgical : Le traitement chirurgical a transform le pronostic fonctionnel en permettant la pose de (prothses des grosses articulations). Les indications chirurgicales sont discutes au mieux au cours de consultations mdico-chirurgicales. Il faut privilgier une chirurgie plus prcoce et gagnante. Chirurgie prcoce : libration du canal carpien, tnosynovectomie des extenseurs ou des flchisseurs des doigts (prvention des ruptures) ; synovectomie de l'paule ; synovectomie du poignet associe une rsection de la tte cubitale. Chirurgie tardive : arthroplasties de la hanche ou du genou ; arthroplasties de l'paule, du coude, des mtacarpo-phalangiennes ; ralignement des avant-pieds avec arthrodse ; arthrodse mtacarpo-phalangienne du pouce ou du poignet ; arthrodse occipito-C1 C2 en cas de luxation atlodo-axodienne avec risque mdullaire ou douleurs chroniques.
V.3.9 Radaptation fonctionnelle Radaptation fonctionnelle : La radaptation fait partie intgrante du traitement et utilise diffrents types de matriels : appareillages de repos utiliss durant la nuit pour viter les dformations des mains ; ports des deux cts, sinon, ou en alternance, appareillages dynamiques, surveiller de prs, pour rduire l'enraidissement ; importance de la kinsithrapie et de l'ergothrapie pour mieux adapter l'environnement professionnel et domestique ; confection d'orthses plantaires avec barre rtro-capitale, et chaussage spcialis si ncessaire. Il faut souligner l'importance de la kinsithrapie et de l'ergothrapie et l'adaptation de l'environnement professionnel et domestique au handicap du patient.
V.4 INDICATIONS DU TRAITEMENT V.4.1 lments communs lments communs : traitement mdicamenteux gnral avec antalgiques, antiinflammatoires non strodiens ; calcium, vitamine D, biphosphonates surtout si corticothrapie au long cours, traitement local : appareillages de repos, infiltrations, synoviorthses, radaptation fonctionnelle.
V.4.2 Choix du traitement de fond Choix du traitement de fond : Il faut noter une volution des approches. L'approche classique, qui reste valable, envisage l'utilisation progressive et successive des traitements de fond, allant des plus simples (Plaquenil, puis sels d'or, puis drivs thiols) aux plus lourds (Mthotrexate). C'est la classique progression en pyramide. L'approche actuelle considre qu'il faut utiliser prcocement les mdicaments les plus efficaces et les mieux tolrs. Ceci correspond donc la pyramide inverse. De fait, actuellement, le Mthotrexate est le mdicament le plus utilis car ce mdicament a le meilleur rapport efficacit / tolrance. Il est le pilier du traitement actuel, utilis seul si c'est suffisant ou en association. L'approche ultime consiste associer d'emble plusieurs traitements de fond (Mthotrexate, Plaquenil, Salazopyrine) une faible dose de corticodes. On peut cependant nuancer ces conclusions et proposer les indications suivantes : PR de svrit habituelle : Mthotrexate seul ; Arava seul. Si rponse insuffisante : Association aux corticodes faibles doses, la ciclosporine en association au Mthotrexate ; autres associations mdicamenteuses ; nouveaux traitements ; PR avec signes systmiques : corticothrapie gnrale per os, une posologie d'attaque de 0,25 0,50 mg/kg/j, avec rduction progressive lorsque le dlai d'action des traitements de fond sera atteint ; PR active et dsir de grossesse : corticodes, ciclosporine, Imurel (rfrence au traitement des greffes transplantations d'organe) PR avec vascularite, neuropathie, amylose : corticodes et perfusions mensuelles d'Endoxan.
V.5 NOUVEAUX TRAITEMENTS Nouveaux traitements : Remicade : anticorps monoclonal anti-TNF, Autorisation de Mise sur le March (AMM) avec l'indication PR avec rponse insuffisante au Mthotrexate. Administration : Perfusion hospitalire sur 2 h, 3 mg/kg S0, S2, S6 puis toutes les 8 semaines. Effets secondaires : Intolrance immdiate pouvant aller jusqu'au choc anaphylactique. Infections, en particulier tuberculose Signes neurologiques centraux Enbrel : rcepteur soluble du TNF p75, en cours d'AMM. Administration : 25 mg 2 fois par
semaine par voie sous-cutane. Effets secondaires : Similaires au Remicade Arava : le Leflunomide est un inhibiteur mtabolique proche du Mthotrexate. Il inhibe la voie des bases pyrimidiques alors que le Mthotrexate inhibe la voie des purines. Administration : Comprims Dose de charge 100 mg/j/3 jours puis 20 mg/j. Surveillance : comme le Mthotrexate. Prcautions si dsir ultrieur de grossesse. Effets secondaires : Troubles digestifs Signes cutans AINS spcifiques de la cyclo-oxygnase de type 2 (Vioxx ou rofcoxib, pas d'AMM pour la PR en 2002 ; Clbrex ou clcoxib avec AMM pour le PR).
V.6 TRAITEMENTS INNOVANTS Traitements innovants : Plusieurs traitements exprimentaux issus des concepts
immunologiques sont en cours de dveloppement. Ces principales approches sont les suivantes : - contrle des cytokines inflammatoires : par d'autres anticorps monoclonaux (anti-TNF-a), des rcepteurs solubles de cytokines (IL- 1, TNF, l'antagoniste du rcepteur de l'IL -1 (IL -1Ra) ; par l'apport de cytokines anti-inflammatoires (IL -4, IL -10, IL -13, IFNb) ou par l'induction de leur production endogne. contrle de l'action des cytokines inflammatoires : par blocage des activits enzymatiques destructrices (protases) par activation de leurs inhibiteurs naturels - contrle des lymphocytes T : par blocage de leur migration en agissant sur les molcules d'adhsion (anti-ICAM-1) par blocage de leur interaction en agissant sur les molcules d'interaction (CD 28, CTLA-4) par contrle plus slectif de certaines sous-populations rle proinflammatoire en respectant les lymphocytes T protecteurs. - action sur des cibles spcifiques : par vaccination avec des peptides antigniques, de rcepteurs T pathognes action sur le mtabolisme des cellules immunitaires : immunosuppresseurs, inhibiteurs mtaboliques - action globale sur le systme immunitaire : par greffe de moelle ou plutt de cellules souches hmatopotiques allo- ou surtout autologues. D'autres concepts et approches nouvelles sont en cours d'laboration. En attendant le traitement prventif ou radicalement curatif de la polyarthrite rhumatode, c'est sans aucun doute la prise en charge globale par une quipe pluridisciplinaire qui constitue actuellement la meilleure approche thrapeutique de cette maladie.
Correction Octobre 2001
Annexe Critres de l'American College of Rheumatology 1987 pour la classification de la polyarthrite rhumatode.
Au moins 4 des 7 critres sont exigs. Les critres 1 4 doivent tre prsents depuis au moins 6 semaines. 1. Raideur matinale durant au moins 1 heure 2. Arthrites d'au moins 3 groupes articulaires 3. Arthrites touchant les mains 4. Arthrites symtriques 5. Nodules rhumatodes 6. Facteur rhumatode srique prsent 7. Signes radiologiques
Polyarthrite rhumatode Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism. Mars 1988 ; 31 (3) : 315-324.
VI
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE
Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. : The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism. Mars 1988 ; 31 (3) : 315-324.
Item 122 : Polyadiculonvrite aigu

2010-2011
Table des matires

OBJECTIFS ......................................................................................................................................... 3 INTRODUCTION................................................................................................................................ 3 I I.1 Description de la forme clinique classique ............................................................................... 3 lments du diagnostic clinique ....................................................................................... 3 I.1.1 I.1.2 I.1.3 I.2 Phase d'extension des paralysies ........................................................................ 3 Phase de plateau .................................................................................................. 4 Phase de rcupration ......................................................................................... 4
lments paracliniques du diagnostic .............................................................................. 5 I.2.1 I.2.2 I.2.3 Aspects lectrophysiologiques ............................................................................ 5 L'analyse du liquide cphalo-rachidien ............................................................. 5 Autres examens paracliniques ............................................................................ 6
I.3 II
lments du pronostic ....................................................................................................... 6 Variantes cliniques et lectrophysiologiques ............................................................................ 7
II.1 II.2 II.3 II.4 II.5 III
Les formes cliniques selon la gravit ........................................................................... 7 Les formes axonales, motrices ou sensitivomotrices .................................................. 7 Syndrome de Miller Fisher ........................................................................................... 7 Formes sensitives pures ................................................................................................ 7 Forme pandysautonomique aigu de Young et Harper ............................................ 8
Traitement ................................................................................................................................... 8 III.1 III.2 III.3 Le traitement du conflit immunologique .................................................................... 8 La prise en charge du dcubitus au stade aigu ........................................................... 8 La rducation ............................................................................................................... 8 Rducation pendant la phase d'installation et pendant la phase d'tat ... 9 Rducation la phase de rcupration ....................................................... 9
III.3.1 III.3.2 IV
Physiopathologie ....................................................................................................................... 10
OBJECTIFS
ENC : Diagnostiquer un syndrome de Guillain-Barr. Identifier les situations durgence et planifier leur prise en charge.
INTRODUCTION
La polyradiculonvrite aigu est galement dnomme syndrome de Guillain-Barr (1916). Cette pathologie est caractrise par la prsence d'une inflammation au niveau du systme nerveux priphrique et notamment des racines nerveuses. L'hypothse physiopathologique retenue est celles de la mise en jeu d'effecteurs immunitaires cellulaires et humoraux contre des constituants du nerf priphrique. La forme classique dcrite par Guillain et Barr est celle d'une polyradiculonvrite inflammatoire aigu avec dmylinisation segmentaire multifocale, mais de nombreuses variantes ont t plus rcemment dcrites. L'incidence est de 1/100000. Il n'y a pas de prdominance nette pour un sexe. Elle est rare chez le petit enfant. Il existe frquemment un antcdent infectieux respiratoire ou digestif (70 % cas) dans les 15 jours prcdents. Plus rarement, la pathologie suit une vaccination.
DESCRIPTION DE LA FORME CLINIQUE CLASSIQUE

I.1 LEMENTS DU DIAGNOSTIC CLINIQUE
C'est l'volution en trois phases qui caractrise cette pathologie : phase d'extension, phase de plateau et phase de rcupration. L'installation progressive des troubles est classiquement ascendante.
I.1.1
Phase d'extension des paralysies
Elle dure par dfinition moins de 4 semaines. Elle peut tre trs courte, par exemple infrieure 1 jour. Les manifestations sont varies :
sensitives : elles sont frquentes, ce sont les plus souvent des paresthsies, des picotements distaux des 4 membres. Des douleurs sont souvent prsentes : myalgies, radiculalgies ; motrices : une parsie qui dbute aux membres infrieurs puis s'tend aux membres suprieurs, au cou, au tronc. Elle est plus ou moins symtrique, tendue et svre ; elle prdomine au niveau proximal puis touche les extrmits. La maladie peut dbuter rarement par une atteinte des nerfs crniens : paralysies faciales, oculomotrices, dysphagie. L'atteinte neurologique a la plus souvent une volution ascendante. La gravit de l'atteinte respiratoire (15 30 % seront sous ventilation assiste) impose une surveillance attentive en ranimation ds aggravation. Le pronostic dpend galement de la prsence d'une atteinte de la musculature bulbaire (troubles de dglutition ou de phonation) ou d'une dysautonomie (arythmie).
I.1.2
Phase de plateau
Le dficit moteur est d'intensit variable : le patient peut tre quadriplgique et grabataire ou ambulatoire. L'atteinte des nerfs crniens est frquente : paralysie faciale (souvent bilatrale et symtrique) et troubles de la dglutition (nerfs crniens bulbaires), alors que l'atteinte des nerfs oculomoteurs est plus rare. Une arflexie tendineuse gnralise est la rgle. Le dficit sensitif objectif est moins important que ne le laisserait supposer l'importance des paresthsies. Le dficit est prdominance proprioceptive avec une ataxie possible. Il peut exister des myokymies faciales, rarement des membres. L'atteinte du systme nerveux vgtatif est frquente (tachycardie, arythmie cardiaque, hypotension orthostatique, hypertension, anomalie de la sudation, constipation) et est un facteur de gravit. Les complications sont lies soit la maladie (dcompensation respiratoire aige, dysautonomie), soit des facteurs secondaires (accidents thromboemboliques, surinfection, escarres).
I.1.3
Phase de rcupration
Elle se fait dans l'ordre inverse de l'apparition des dficits. La rcupration n'est pas toujours complte : 15 % auront des squelles lgres (dficit sensitivomoteur distal) et 5 % des squelles trs svres (sujets quadriplgiques et ventils). On considre qu'il n'y a pas d'amlioration au-del de 12 18 mois.
Les rechutes vraies sont rares et dfinissent en partie le cadre des polyradiculonvrites chroniques.
I.2 LEMENTS PARACLINIQUES DU DIAGNOSTIC I.2.1 Aspects lectrophysiologiques
L'examen lectrophysiologique a pour but de dceler les lments en faveur d'un processus de dmylinisation des fibres nerveuses. En effet, le dficit moteur est le rsultat d'un bloc de conduction complet ou partiel (dispersion temporelle dans ce dernier cas). La mesure des vitesses de conductions objective : une rduction des rapports des rponses motrices obtenues par stimulation proximale et distale (bloc de conduction) ; une augmentation de la latence distale motrice (atteinte distale des fibres nerveuses) ; un ralentissement des vitesses de conduction ; un allongement des latences des ondes tardives F qui est prcoce et tmoin d'une dmylinisation proximale Il n'y a pas de paralllisme entre le degr de la paralysie et le ralentissement des vitesses de conduction. Le caractre segmentaire et multiple des lsions impose l'examen sur plusieurs troncs nerveux et sur plusieurs segments du nerf. L'amplitude des potentiels d'action sensitifs est souvent normale au dbut. L'EMG de dtection recherche des lments d'une atteinte axonale : fibrillations et potentiels de dnervation au repos traduisant la dnervation des fibres musculaires. Son importance est un lment de mauvais pronostic fonctionnel.
I.2.2
L'analyse du liquide cphalo-rachidien
Cette tude recherche : une hyperprotinorachie : elle tre retarde de quelques jours par rapport au dbut de la clinique, parfois jusqu' 10 jours. Elle peut donc tre absente si la PL est prcoce. Elle peut aller jusqu' 6 g/l ;
l'absence de raction cellulaire (moins de 10) : une pliocytose 50/mm3 doit faire voquer un autre diagnostic de neuropathie inflammatoire (HIV ou mningoradiculite de la maladie de Lyme par exemple).
I.2.3
Autres examens paracliniques
Ils sont habituellement normaux, ou en rapport avec l'infection qui a prcd le SGB (augmentation des transaminases, lymphocytopnie). La biopsie nerveuse n'est qu'exceptionnellement effectue puisqu'elle n'est pas ncessaire au diagnostic et qu'elle peut tre normale tant donn le caractre segmentaire des lsions. On peut rechercher la prsence d'auto-anticorps contre des constituants glycolipidiques ou glycoprotiques de la myline et des axones, mais leur prsence et leur spcificit est limite dans la forme classique de polyradiculonvrite aigu. Il existe une augmentation de certains mdiateurs de l'inflammation comme des cytokines et de formes solubles de molcules d'adhsion, mais l'intrt de ces dosages est d'ordre physiopathologique mais pas diagnostic.
I.3 LEMENTS DU PRONOSTIC Les principaux lments d'un mauvais pronostic sont : la rapidit d'installation du dficit, l'importance de celui-ci, la dure de la phase de plateau, la ncessit d'une ventilation assiste, et l'existence d'une perte axonale prcoce sur l'lectromyogramme. La mortalit est de 1 5 %. Il n'y a pas de corrlation d'un mauvais pronostic avec l'atteinte faciale, les donnes du LCR (importance de l'hyperprotinorachie), le sexe et la qualit de la rcupration.
II VARIANTES CLINIQUES ET ELECTROPHYSIOLOGIQUES

II.1 LES FORMES CLINIQUES SELON LA GRAVITE Il existe un continuum clinique allant des formes bnignes ambulatoires aux formes fulminantes voluant en 24 heures vers une ttraplgie complte avec atteinte respiratoire aigu.
II.2 LES FORMES AXONALES, MOTRICES OU SENSITIVOMOTRICES Elles ont t mises en vidence en Chine du Nord sur un mode pidmique survenant aprs des diarrhes aigus dues Campylobacter Jejuni. Elles sont plus svres que la forme classique et les squelles plus frquentes. Elles comportent plus souvent la prsence d'anticorps anti-gangliosides GM1 d'isotype IgM, IgG et IgA. Les anticorps d'isotype IgM disparaissent rapidement. Les anticorps d'isotype IgA et d'IgG sont prsents ds le dbut des symptmes et diminuent progressivement en quelques semaines. Les anticorps d'isotype IgA tmoignent de l'origine muqueuse de l'agression. Leur prsence s'explique par la structure du lipopolysaccharide du CJ qui porte des structures sucres communes avec le GM1.
II.3 SYNDROME DE MILLER FISHER Il est caractris par l'association d'une ataxie, d'une arflexie et de paralysies oculomotrices. Il est aussi souvent associ une infection par le CJ. Il existe un marqueur trs spcifique prsent ds le dbut des symptmes et qui disparat en quelques semaines : la dtection d'anticorps anti-gangliosides d'isotypes IgG et parfois aussi IgA anti-GQ1b (95 % des cas).
II.4 FORMES SENSITIVES PURES Partie rdiger.
II.5 FORME PANDYSAUTONOMIQUE AIGU DE YOUNG ET HARPER Il s'agit d'une forme rare de neuropathie inflammatoire aigu limite une atteinte des fibres du systme nerveux vgtatif et pargnant le systme somatique. La gravit tient aux troubles dysautonomiques.
III
III.1
TRAITEMENT
LE TRAITEMENT DU CONFLIT IMMUNOLOGIQUE
Il est efficace s'il est mis en jeu au stade prcoce d'installation des dficits. Deux types de traitement ont montr une efficacit au cours d'essais contrls : Les changes plasmatiques : ils sont raliss sur 10 14 jours pour un volume total de 200 250 ml/kg. Leur efficacit a t prouve sur la rduction de la dure de ventilation assiste, de la dure d'hospitalisation et l'amlioration du pronostic fonctionnel ; Les immunoglobulines IV polyvalentes : 400 mg/kg/j pendant 5 j Leur efficacit est comparable celle des changes plasmatiques. Les traitements par corticodes, ACTH ou des fortes doses de mthylprednisolone n'ont pas montr d'efficacit.
III.2
LA PRISE EN CHARGE DU DECUBITUS AU STADE AIGU
Elle ne doit pas tre nglige. Elle repose sur les soins de nursing ; la prvention des thromboses veineuses, des troubles trophiques cutans, des infections nosocomiales ; le traitement de la douleur ; la surveillance de la dglutition, de la toux, de l'encombrement bronchique ; la ranimation hydro-lectrolytique et respiratoire si ncessaire.
III.3
LA REEDUCATION
La rducation est un lment majeur du traitement. Elle sera adapte en fonction des phases de la maladie. Elle pour objectif de prvenir des complications, de favoriser la rcupration et de limiter les squelles, puis ventuellement d'en limiter les consquences fonctionnelles.
III.3.1
Rducation pendant la phase d'installation et pendant la phase d'tat
La rducation joue un rle important dans la prvention des complications de dcubitus. Elle vise en outre pendant la phase de plateau entretenir le potentiel moteur et maintenir ou prparer l'adaptation l'orthostatisme. L'installation au lit doit tre rgulirement surveille. Les mobilisations passives ont pour but de maintenir la trophicit et la mobilit des articulations. Elles doivent tre manuelles, douces, lentes, respectant les douleurs et mobilisant chaque articulation plusieurs fois dans toutes les amplitudes anatomiques. Elles doivent tre quotidiennes, voire pluriquotidiennes. ce stade, le patient habituellement alit est install sur un support anti-escarre adapt. En cas d'atteinte respiratoire, la ventilation assiste ou contrle est mise en route et une trachotomie est souvent ncessaire. Le drainage des scrtions bronchiques est facilit par les postures latrales et dclives, prudentes mais prolonges, ainsi que par les vibrations thoraciques. Les aspirations bronchiques sont prudentes en raison du risque d'arrt cardiaque. Si l'tat gnral et ventilatoire le permet, l'adaptation l'orthostatisme est maintenu par la mise au fauteuil. Le port d'une gaine de contention compense le dficit de la sangle abdominale et amliore les conditions ventilatoires et hmodynamiques. Le travail musculaire actif pendant la phase de plateau est limit l'entretien sans fatigue, en actif aid, des groupes musculaires existants. Il peut tre ralis en isomtrique si les douleurs gnent les mouvements.
III.3.2
Rducation la phase de rcupration
Elle vise renforcer prudemment le potentiel moteur par un travail comportant des exercices analytiques, globaux et fonctionnels. Le programme de radaptation sera adapt l'tat gnral du patient, respectant la fatigue, l'importance et l'volution de l'atteinte. Le travail moteur analytique peut tre effectu sur tous les groupes musculaires dont on guette et exploite le moindre rveil. Il est toujours guid par le kinsithrapeute en travail actif aid, puis contre rsistance manuelle. Il faut s'efforcer de prvenir les dsquilibres provoqus par la prvalence de certains groupes musculaires sur leurs antagonistes. Ainsi, il est habituel que le dficit distal prdomine sur les releveurs des pieds, justifiant de ne pas renforcer prcocement les triceps et ncessitant la verticalisation au plan inclin pour lutter contre le risque d'quin. La radaptation a l'orthostatisme, si l'alitement est prolong, doit tre prudente, progressive au plan inclin avec port de bas de contention et de gaine abdominale. Au lit, le renforcement du contrle du tronc dans les exercices de retournement et de mise en position assise, est ralis. Le travail des muscles stabilisateurs du bassin (moyen fessier) et des membres infrieurs (grand fessier, quadriceps, solaire), au lit puis au tapis, prpare la station debout et la marche. On travaille progressivement les ractions posturales,
s'adaptant aux possibilits des muscles de la station rige, sur plan inclin et en appareil modulaire de verticalisation. Progressivement la marche est entrane dans les barres parallles au dambulateur, avec cannes anglaises puis sans canne. Le port d'orthse releveur est souvent indispensable au dbut. Une orthse verrouillant les genoux peut tre transitoirement ncessaire. L'autonomie fonctionnelle est ensuite renforce. Paralllement au travail moteur, le rveil sensitif, proprioceptif en particulier est essentiel. La pression des mains du kinsithrapeute lors du travail passif et actif est un lment important, ainsi que la mobilisation active et passive de tous les segments sous contrle de la vue. La rducation en piscine facilite la mobilisation active. Un travail de posture en biofeedback sur statokinsimtre peut tre utile. Le travail analytique et global des membres suprieurs suit les mmes rgles, particulirement aid par le contrle de la vue. L'ergothrapie est indispensable. Elle aide restaurer la force et la prcision des gestes et amliorer l'autonomie. La restauration de l'opposition du pouce et de la pince pouce-index est un objectif prioritaire et prcoce, ventuellement aid par des orthses. La sensibilit fait l'objet d'une rducation spcifique. De nombreuses aides techniques seront proposes selon le dficit. Progressivement toutes les activits de la vie quotidienne peuvent tre le plus souvent intgres en un temps allant de 3 mois 2 ans. La radaptation entreprise en hpital ou en centre, dans toutes les formes relativement svres est primordiale. Elle concerne l'adaptation de la conduite automobile souvent possible, l'amnagement du domicile et du poste de travail. Il est important que la reprise fonctionnelle puisse se faire progressivement pour viter une mise en chec lie la fatigue. Certains proposent long terme un programme de rentranement l'effort qui amliorerait les performances quotidiennes mme en cas de squelles motrices. Dans les formes graves, ngliges, on peut tre confront aux habituels problmes des troubles orthopdiques : quin pouvant justifier un geste chirurgical, flessum de genou trait par posture, renforcement des extenseurs, voire chirurgie, enraidissement des doigts en flexion de traitement souvent difficile.
IV
PHYSIOPATHOLOGIE
Le systme nerveux priphrique est spar des effecteurs du systme immunitaire : cellules, anticorps, par une barrire hmato-nerveuse. Elle est lie la structure particulire des cellules endothliales qui prsentent des jonctions serres. Cependant, le dogme de la protection absolu du systme nerveux est largement discut. Les lymphocytes activs peuvent traverser la BHN et interagir avec les cellules du SNP. Les observations sur les modles animaux de polyradiculonvrite suggrent que la premire tape de la maladie serait une activation d'effecteurs lymphocytaires qui du fait de leur tat d'activation
peuvent adhrer aux cellules endothliales et pntrer dans le SNP. Ils induisent ensuite une inflammation, une altration de la BH, un recrutement inflammatoire constitu de lymphocytes T, NK, B et de macrophages et la diffusion de facteurs sriques : anticorps, cytokines, diffrents mdiateurs inflammatoires. Toutes ces substances peuvent galement tre produites localement soit par les cellules infiltrantes, soit par les cellules du tissu nerveux. Le dpt de fractions du complment et/ou la prsence du complexe d'attaque membranaire (C5b9) soutient un rle physiopathologique d'anticorps. Une dmylinisation segmentaire inflammatoire se cre. Les lsions sont segmentaires et ingalement rparties le long des fibres nerveuses. Lorsque la lsion est svre, elle peut aller jusqu' l'interruption de l'axone. La nature des infiltrats varie d'une forme clinique une autre. Par exemple, dans les formes axonales, la prdominance de macrophages est un lment particulier. Ils peuvent participer aux lsions nerveuses par interactions de leur rcepteur Fc avec les anticorps fixs sur leur antigne. Un des modes d'actions de IgIV est d'ailleurs celui de saturer les rcepteurs Fc et de bloquer les ractions par exemple d'ADCC ( Antibody Dependant Cell Cytotoxicity ). Les causes de l'agression immunologiques sont moins connues. On suspecte trs fortement une origine infectieuse ces pathologies. Plusieurs germes ont t mis en cause : plus particulirement Campylobacter Jejuni, VIH et tout le groupe herpes (cytomgalovirus, herpes virus, MNI). Dans le cas de campylobacter jejuni, du mycoplasme, de borrelia burgdorferi, un mcanisme de mimtisme molculaire est propos. Les structures similaires sont exprimes par les parois des bactries et des constituants glycoprotiques et glycolipidiques du nerf priphrique. Il apparat notamment des auto-anticorps qui reconnaissent la fois les germes et les constituants du systme nerveux. Cette hypothse n'est pas exclusive. Les agents infectieux peuvent galement induire une immunosuppression ou une raction immunitaire. Ils peuvent par l'induction de cytokines favoriser le dclenchement d'une manifestation auto-immune ou immuno-allergique. Les auto-anticorps pourraient participer la physiopathologie des lsions, mais les expriences de transfert chez l'animal n'ont pas permis d'apporter des preuves irrfutables de leur rle pathogne. Dans le modle exprimental de la polyradiculonvrite appel EAN pour Experimental Autoimmune Neuritis , ce sont les lymphocytes T et pas les facteurs sriques qui peuvent transfrer la pathologie. Les lsions dmylinisantes du SGB seraient en rapport avec la production et le passage dans les espaces endoneuraux d'anticorps dirigs contre certains antignes de la myline, dont la nature n'a pas encore t tablie chez l'homme. L'infection virale dclenche une immunisation croise contre les antignes du systme nerveux priphrique. Cette participation humorale est confirme par la dmylinisation observe in vivo chez l'animal aprs injection de srum de patients atteints.
Item 123 : Psoriasis : Diagnostic, volution, physiopathologie, principes du traitement

2010-2011
Table des matires

OBJECTIFS ......................................................................................................................................... 4 INTRODUCTION................................................................................................................................ 4 I I.1 Diagnostic positif......................................................................................................................... 4 Dans les formes habituelles ............................................................................................... 4 I.1.1 I.1.2 La lsion lmentaire........................................................................................... 4 Formes topographiques ...................................................................................... 5 Localisations habituelles ....................................................................... 5 Autres localisations ............................................................................... 5
I.1.2.1 I.1.2.2 I.2
Dans les formes particulires ............................................................................................ 6 I.2.1 Psoriasis graves .................................................................................................... 6 Psoriasis rythrodermique ................................................................... 6 Psoriasis arthropathique ...................................................................... 6 Psoriasis pustuleux ................................................................................ 6
I.2.1.1 I.2.1.2 I.2.1.3 I.2.2 I.2.3 II
Psoriasis de l'enfant ............................................................................................. 7 Psoriasis et infection par le VIH......................................................................... 7
Diagnostic diffrentiel ................................................................................................................ 7 II.1 II.1.1 II.1.2 II.1.3 II.2 Dans la forme classique ................................................................................................ 7 Pithyriasis ros de Gibert ................................................................................... 7 Dermite sborrhique.......................................................................................... 8 Dermatite atopique .............................................................................................. 8 Dans les formes particulires ....................................................................................... 8
III
Diagnostic tiologique et physiopathologie............................................................................... 8 III.1 III.2 III.3 III.4 III.5 Facteurs gntiques ....................................................................................................... 8 Facteurs environnementaux ......................................................................................... 9 Les lymphocytes T ......................................................................................................... 9 Les cytokines ................................................................................................................ 10 Les antignes supposs................................................................................................ 10
III.6 III.7
Un modle .................................................................................................................... 10 Physiopathologie et traitements ................................................................................. 11 Les traitements immuno-modulateurs actuellement utiliss .................... 11 Les traitements immuno-modulateurs envisageables................................ 11
III.7.1 III.7.2 III.8 IV V
volution ...................................................................................................................... 12
Principes des traitements actuellement utiliss...................................................................... 12 Traitements locaux ................................................................................................................... 13 V.1 V.2 V.3 Les dermocorticodes .................................................................................................. 13 Le calcipotriol (driv de la vitamine D) ................................................................... 13 Autres traitements topiques ....................................................................................... 13
VI VII
Photothrapie ............................................................................................................................ 14 Traitements gnraux .......................................................................................................... 14 Acitrtine ...................................................................................................................... 14 Mthotrexate ................................................................................................................ 15 Ciclosporine ................................................................................................................. 15 Indications ............................................................................................................................ 15 Bibliographie ............................................................................................................................. 16 Annexes ...................................................................................................................................... 16
VII.1 VII.2 VII.3 VIII IX X
En savoir plus ..................................................................................................................................... 16
OBJECTIFS
ENC : Diagnostiquer un psoriasis. Argumenter l'attitude thrapeutique et planifier le suivi du patient.
INTRODUCTION
Le psoriasis est une dermatose rythmato-squameuse d'volution chronique qui atteint environ 2 % de la population.
DIAGNOSTIC POSITIF
I.1 DANS LES FORMES HABITUELLES I.1.1 La lsion lmentaire
Il s'agit d'une tache rythmato-squameuse bien limite, arrondie, ovalaire ou polycyclique. La couche squameuse superficielle blanchtre peut tre trs paisse ou au contraire partiellement dcape par le traitement laissant apparatre l'rythme sous-jacent. Le plus souvent ces lments sont multiples et symtriques, parfois diffus. Ces lsions sont prurigineuses dans 20 30 % des cas. La taille des lsions est variable : psoriasis en points, en gouttes, nummulaires (lments arrondis de 1 plusieurs centimtres de diamtre), en plaques. Le diagnostic est avant tout clinique. L'examen anatomopathologique est rarement utile. Lorsqu'il est ralis, il montre une hyperkratose avec parakratose et une acanthose de l'piderme lie une prolifration excessive des kratinocytes. En outre, l'piderme est le sige de micro-abcs polynuclaires (micro-abcs de Munro-Sabouraud). Dans le derme existe un infiltrat lymphocytaire T et un grand dveloppement capillaire avec allongement des papilles dermiques.
I.1.2
Formes topographiques Localisations habituelles
I.1.2.1
Les localisations habituelles, trs caractristiques de l'affection, sont surtout les zones exposes aux contacts : coudes et bord cubital des avant-bras, genoux, rgion lombo-sacre, cuir chevelu, ongles. Le psoriasis du cuir chevelu, classiquement non alopciant, peut raliser des plaques circonscrites, de taille variable, arrondies, bien limites, couvertes de larges squames traverss par les cheveux ou bien former une vritable carapace recouvrant la totalit du cuir chevelu. La localisation occipitale est frquente. Dans la rgion antrieure, la lisire du cuir chevelu, les lsions sont souvent trs inflammatoires et ralisent une couronne sborrhique. Le psoriasis ungual peut prendre l'aspect de dpressions ponctues cupuliformes (ongles en d coudre) ou raliser une onycholyse avec dcollement distal et zone proximale de couleur cuivre. On peut aussi observer une hyperkratose sous-unguale, un prionyxis, une perte de transparence de l'ongle et des zones leuconychiques.
I.1.2.2
Autres localisations
Les autres localisations sont moins frquentes : psoriasis invers : dans les plis, en particulier interfessier, axillaires, sousmammaires et ombilical, psoriasis palmoplantaire pouvant raliser une kratodermie en lots ou diffuse, psoriasis du gland : le psoriasis respecte les muqueuses, l'exception du gland avec des taches rythmateuses non squameuses, psoriasis du visage : rare, il peut prendre l'aspect d'une dermatite sborrhique (sbopsoriasis). Les localisations la conque et au conduit auditif externe sont classiques.
I.2 DANS LES FORMES PARTICULIERES I.2.1 Psoriasis graves Psoriasis rythrodermique
I.2.1.1
Il s'agit d'un psoriasis gnralis plus de 90 % des tguments qui complique gnralement un psoriasis dj prsent. Il s'agit soit d'un psoriasis diffus s'accompagnant d'une desquamation abondante, soit d'une rythrodermie dmateuse s'tendant tout le tgument sans espace de peau saine. Cette rythrodermie peut tre provoque par des traitements gnraux (corticothrapie) ; elle peut se compliquer de surinfections, de troubles de la thermorgulation et l'hospitalisation du malade. d'anomalies hydrolectrolytiques et doit entraner
I.2.1.2
Psoriasis arthropathique
Il se rencontre chez environ 20 % des psoriasiques et peut raliser divers tableaux cliniques : oligoarthrite ou monoarthrite ; polyarthrite psoriasique voisine de la polyarthrite rhumatode avec cependant atteinte des articulations interphalangiennes distales et raction de Waaler-Rose ngative ; rhumatisme psoriasique axial comportant une atteinte vertbrale et sacro-iliaque, voisine de la spondylarthrite ankylosante, mais dont l'association avec l'antigne HLA-B27 est moins forte.
I.2.1.3
Psoriasis pustuleux
Il peut apparatre d'emble ou sur un psoriasis dj connu et tre dclench par divers mdicaments, il faut distinguer : le psoriasis pustuleux localis palmoplantaire qui se manifeste par des pustules jauntres voluant par pousses. Le handicap fonctionnel (difficults du travail manuel et de la marche) est souvent important ; le psoriasis pustuleux gnralis qui dbute brutalement avec altration de l'tat gnral, fivre et placards rouge vif qui se couvrent de pustules superficielles
pouvant confluer en larges nappes essentiellement localises sur le tronc. L'volution peut mettre en cause le pronostic vital. L'unicit des deux formes de psoriasis pustuleux est histologique : prsence d'une pustule spongiforme, multiloculaire et aseptique, ce qui la diffrencie des pustules d'origine infectieuse.
I.2.2
Psoriasis de l'enfant
Environ 1,5 % des psoriasis dbutent avant l'ge de 10 ans et 35 % avant 20 ans. Le psoriasis du nourrisson a une prsentation clinique particulire : il est frquemment localis la zone des couches. Chez l'enfant il est souvent aigu, en gouttes et peut succder une infection rhinopharynge streptococcique. Le visage est plus souvent atteint que chez l'adulte.
I.2.3
Psoriasis et infection par le VIH
Au cours de l'infection par le VIH, le psoriasis est souvent plus grave et rfractaire aux thrapeutiques conventionnelles. Il peut s'agir d'un psoriasis classique, pustuleux ou rythro-dermique.
II DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
II.1 DANS LA FORME CLASSIQUE Dans la forme classique, le diagnostic se pose avec de nombreuses dermatoses rythmatosquameuses.
II.1.1 Pithyriasis ros de Gibert Le pityriasis ros de Gibert associe des taches roses finement squameuses et un mdaillon de plus grande surface, arrondi ou ovalaire dont le centre plus clair parat en voie de gurison. L'ruption reste presque toujours limite au tronc et la racine des membres. L'volution spontane vers la gurison en 6 8 semaines permet de trancher les cas litigieux.
II.1.2 Dermite sborrhique La dermite sborrhique habituellement localise au visage (plis nasogniens), au cuir chevelu et la rgion mdiothoracique est de diagnostic plus dlicat. La prsence de lsions psoriasiques distance aidera au diagnostic.
II.1.3 Dermatite atopique La dermatite atopique est bien diffrente dans sa topographie (visage et plis), ses associations (rhinite allergique, asthme) et ses examens biologiques (augmentation des IgE).
II.2 DANS LES FORMES PARTICULIERES Le psoriasis des plis pose le problme des intertrigos d'origine bactrienne ou mycosique. Le psoriasis palmoplantaire fait partie des kratodermies palmoplantaires de causes diverses et le diagnostic diffrentiel avec un eczma chronique ou une kratodermie d'origine mycosique n'est pas toujours facile. L'rythrodermie psoriasique doit tre distingue des autres rythrodermies (toxidermies, lymphomes, eczma). Le psoriasis pustuleux gnralis pose le problme de certaines toxidermies pustuleuses (pustulose exanthmatique aigu gnralise). Le rhumatisme psoriasique est difficile diffrencier de la polyarthrite rhumatode au cours de laquelle existe un respect de l'atteinte des interphalangiennes distales et de la spondylarthrite ankylosante s'il n'est pas associ des lsions cutanes identifies comme psoriasiques.
III
DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE ET PHYSIOPATHOLOGIE
La cause du psoriasis est pour l'instant inconnue et les facteurs impliqus sont multiples.
III.1
FACTEURS GENETIQUES
30 % des psoriasis sont familiaux. La transmission gntique a un lien fort avec certains gnes tel que celui codant pour HLA-Cw6 au cours du psoriasis familial dbut prcoce. Cependant d'autres gnes de cette rgion chromosomique non lis au systme HLA sont
candidats (TNFa, TAP, protasomes) et galement le gne MHC-S localis proximit du gne HLA-C et codant pour la corno-desmosine, protine exprime dans la couche granuleuse et dans la couche corne, implique dans la diffrenciation kratinocytaire. La protolyse de cette protine surexprime au cours du psoriasis est vraisemblablement une tape importante de la desquamation.
III.2
FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX
L'alcool et le tabac sont des facteurs de gravit et de rsistance thrapeutique. Le rle des infections bactriennes ou virales dans les pousses est soulign en particulier chez l'enfant. Les facteurs psychologiques peuvent frquemment dclencher des pousses. Certains mdicaments peuvent induire ou aggraver le psoriasis, en particulier les sels de lithium, les btabloqueurs, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'interfron alpha. Les traumatismes cutans (griffures, vaccinations, chirurgie) peuvent tre le sige d'une efflorescence de lsions psoriasiques (phnomne de Koebner).
III.3
LES LYMPHOCYTES T
L'observation inattendue de l'amlioration spectaculaire des lsions de psoriasis par la ciclosporine a fourni la 1re preuve d'une implication importante des lymphocytes T dans la maladie. Dans les lsions de psoriasis, les lymphocytes T in situ expriment le Cutaneous Lymphocyte Antigen (CLA) et sont donc des lymphocytes mmoires. Bien que les lymphocytes T CD4 jouent un rle dans l'initiation des lsions (le transfert de lymphocytes CD4 de malades psoriasiques chez des souris SCID greffes avec de la peau normale des mmes sujets, entrane des lsions de psoriasis), les CD8 majoritaires dans l'piderme et qui produisent des cytokines de type T1 sont responsables de la persistance des lsions. Ce rle des lymphocytes T CD8 explique le paradoxe de l'exacerbation des lsions au cours de l'infection par le VIH chez les malades ayant des taux de CD4 effondrs. Certains lymphocytes infiltrant les lsions expriment outre des TCR, des marqueurs des cellules NK. Ces cellules peuvent reconnatre via leur TCR la molcule CD1d induite la surface des kratinocytes de peau psoriasique (aprs un traumatisme par exemple). Ces cellules appeles NK-T synthtisent de l'IFNg capable d'augmenter le nombre de molcules CD1d la surface des kratinocytes, ce qui auto-entretient le phnomne.
III.4
LES CYTOKINES
Les cytokines synthtises in situ stimulent la prolifration des kratinocytes dont la diffrenciation est anormale : L'IFNg (synthtis par les lymphocytes T de type Th1 ou Tc1 et les cellules NK-T) est un inhibiteur puissant de la prolifration des kratinocytes. Or dans le psoriasis, l'inactivation des signaux de transduction (STAT-1) dans les kratinocytes pathologiques aboutit une absence d'inhibition de la prolifration kratinocytaire. D'autres cytokines sont synthtises par les lymphocytes T : le TNFa, qui agit sur la synthse de l'IL8. L'IL8, synthtise par les kratinocytes et les monocytes provoque une stimulation endocrine de la croissance des kratinocytes et est un facteur chimiotactique pour les cellules inflammatoires dont les PNN ; l'IL-15 synthtise par les kratinocytes, est prsente en quantits importantes dans les lsions de psoriasis et a la proprit d'inhiber l'apoptose des kratinocytes.
III.5
LES ANTIGENES SUPPOSES
Le ou les antigne(s) responsable(s) de cette activation lymphocytaire dans l'piderme ne sont pas connus. Le primum movens de la maladie pourrait tre en relation avec des traumatismes cutans (sige des lsions compatible avec cette hypothse) ce qui provoquerait un relargage par les kratinocytes d'IL1a prforme qui elle-mme permettrait le recrutement de lymphocytes T CLA+ spcifiques d'un auto-antigne cutan. D'autres hypothses sont avances : infections bactriennes ou fongiques ou virales (HPV5) avec prsentation d'antignes spcifiques aux lymphocytes T ou bien superantigne staphylococcique ou streptococcique. Cependant, le squenage des rarrangements des TCR des lymphocytes in situ a montr la prsence d'une expansion oligo-clonale des lymphocytes cutans par rapport aux lymphocytes circulants, argument contre l'hypothse du super-antigne activant une sous-population lymphocytaire particulire et en faveur d'un ou plusieurs antignes ou auto-antignes gnrant des rponses spcifiques. Il a t rcemment propos que l'hyperprolifration de l'piderme psoriasique rsulte d'une interaction directe entre les lymphocytes T et les kratinocytes souches de l'piderme.
III.6
UN MODELE
Le modle actuellement propos implique le systme immunitaire inn (NK-T) et acquis (lymphocytes T). Aprs une agression et un traumatisme de la couche corne, s'exprimerait l'anomalie de la diffrenciation terminale des kratinocytes. Cette anomalie pourrait impliquer les gnes de la corno-desmosine. Lors de la protolyse de la corno-desmosine, surexprime au cours du psoriasis, la barrire pithliale devient permable. Cette
altration faciliterait la contamination bactrienne et exposerait le systme immunitaire des antignes et des superantignes. Aprs synthse de cytokines inflammatoires, il y aurait une intervention de cellules assurant une dfense naturelle ou inne : action des kratinocytes, des PNN et des NK-T ainsi qu'un recrutement de lymphocytes T spcifiques. La production d'IFNg par les NK-T prenniserait alors la diffrenciation anormale des kratinocytes.
III.7
PHYSIOPATHOLOGIE ET TRAITEMENTS
L'immuno-intervention dans le traitement du psoriasis va connatre un essor certain du fait des possibilits fournies par les biotechnologies. C'est une voie prometteuse qui ncessite cependant de franchir de nombreux cueils techniques.
III.7.1
Les traitements immuno-modulateurs actuellement utiliss
Ils agissent diffremment sur les composants de la lsion : la PUVAthrapie et les UVB rduisent le nombre de lymphocytes T activs dans l'piderme et le derme par induction d'apoptose de ces cellules. Les traitements par voie systmique (MTX, ciclosporine) ont une action sur les lymphocytes T in situ ainsi que sur les lymphocytes T circulants. Par contre, les traitements topiques (corticodes) inhibent la production de cytokines par les lymphocytes T intra-lsionnels.
III.7.2
Les traitements immuno-modulateurs envisageables
L'IL-10 qui est une cytokine inhibitrice de la voie T1, a montr son efficacit dans plusieurs tudes chez l'homme. L'IL-11 qui inhibe la production de TNFa, d'IL1b, d'IL-8 et d'IL-12 a fait l'objet d'une tude ouverte encourageante. Des anticorps monoclonaux humaniss antimolcules de co-stimulation (anti-LFA1, CTLA4-Ig, anti-ICAM3, anti-CD4) ou bien des ligands artificiels d'autres molcules de costimulation comme CD2 (protine de fusion LFA-3/IgG1 humaine) sont en cours d'valuation clinique. Les agents anti-TNFa ont rcemment fait la preuve de leur efficacit au cours du psoriasis. Des vaccins utilisant des peptides des TCR (chane alpha) en application topique ont galement montr une certaine efficacit chez l'homme.
III.8
VOLUTION
La maladie dbute le plus souvent chez l'adolescent et l'adulte jeune. Ces psoriasis de dbut prcoce sont plus souvent familiaux, associs aux antignes d'histocompatibilit et graves contrairement aux psoriasis dbutant plus tardivement. L'volution est chronique et se fait par pousses entrecoupes de rmissions pendant lesquelles les lsions sont minimes. Ces rmissions sont plus frquentes en t cause de l'effet bnfique des rayons ultraviolets. Les pousses, souvent imprvisibles, sont parfois dclenches par des facteurs psychologiques, des mdicaments ou/et des infections ORL. Mme en dehors des formes graves (rythrodermies, rhumatisme et formes pustuleuses) le psoriasis est une maladie qui peut altrer profondment la qualit de vie lorsque les lsions sont affichantes ou gnantes pour un travail manuel. La gravit de ce retentissement est souvent sous-estime par le mdecin. noter que : dans les psoriasis habituels, l'tat gnral n'est pas altr, le psoriasis n'est pas contagieux, le prurit est prsent en pousse dans 30 60 % des cas.
IV
PRINCIPES DES TRAITEMENTS ACTUELLEMENT UTILISES
Rgles gnrales Il n'est pas utile de traiter les psoriasis trs limits et/ou psychologiquement bien accepts par les malades. Les traitements sont fonction non seulement de la gravit et de l'tendue des lsions, mais aussi du prjudice fonctionnel, esthtique, professionnel, relationnel, du retentissement psychologique de la maladie et du dsir de rmission du malade. Une relation de qualit avec celui-ci est trs importante dans l'efficacit thrapeutique. Les traitements actuels n'entranent pas la gurison dfinitive de l'affection, mais on obtient la disparition transitoire plus ou moins complte des lsions. Il ne faut pas oublier que les traitements majeurs ont des effets secondaires importants et ne doivent tre utiliss que chez un faible pourcentage de cas graves.
V TRAITEMENTS LOCAUX
Ils sont surtout reprsents par les dermocorticodes et le calcipotriol.
V.1 LES DERMOCORTICODES Ils sont surtout utiliss en pommades (lsions sches). Les crmes sont rserves aux plis et les lotions au cuir chevelu. Leurs effets secondaires sont nombreux et il est conseill d'effectuer des traitements de dure limite et de contrler les quantits utilises (nombre de tubes). Les dermocorticodes de classe 2 (corps) et de classe 3 (visage) peuvent tre utiliss (2 applications par jour en traitement d'attaque puis 1 application ds le dbut de l'amlioration).
V.2 LE CALCIPOTRIOL (DERIVE DE LA VITAMINE D) Il est disponible en pommade, en crme et en lotion. Son activit est quivalente celle des dermocorticodes. Il a une action antiprolifrative. En traitement d'attaque, la posologie est de 2 applications par jour pendant 6 semaines. Le traitement d'entretien permet d'espacer les applications (1 par jour puis 3 par semaine puis 2 par semaine). Il ne faut pas dpasser 100 g de topique appliqu par semaine pour viter les risques d'hypercalcmie. Des phnomnes irritatifs surviennent dans 20 % des cas, surtout lors des applications sur le visage. L'association calcipotriol-corticothrapie locale est trs efficace (par exemple 1 application de dermocorticodes le matin et une de calcipotriol le soir).
V.3 AUTRES TRAITEMENTS TOPIQUES Les kratolytiques (acide salicylique la concentration de 2 5 % dans un excipient gras, ure 10 ou 20 %) sont utiles dans les lsions trs kratosiques (1 application par jour jusqu'au dcapage). Des drivs de la vitamine A (tazarotne) sont efficaces mais ont un effet irritatif important (1 application par jour). Les bains et les mollients sont galement utiles pour dcaper les lsions.
VI
PHOTOTHERAPIE
L'exposition solaire (qui peut tre associe la balnothrapie ou la crnothrapie) est presque toujours bnfique. La photothrapie par ultraviolets B (290-320 nm) est surtout utilise sous la forme d'UVB spectre troit (TL-01, 311 nm). La PUVAthrapie (photochimiothrapie) consiste administrer 2 h avant l'irradiation par UVA (320-400 nm), un psoralne photosensibilisant (8 mthoxypsoralne-Mladinine ou 5 mthoxypsoralne-Psoraderm-5R). La photothrapie est utilise raison de 3 sances par semaine. Ses inconvnients sont l'acclration du vieillissement cutan, et l'induction long terme de cancers cutans. Il est donc indispensable de la raliser selon des rgles trs strictes et de comptabiliser de faon prcise le nombre de sances et les doses nergtiques administrs (exprimes en joules par centimtre carr). La balno-PUVA-thrapie consiste irradier par les UVA un malade mis dans un bain 37 contenant une solution de 8-mthoxypsoralne ce qui vite le passage systmique du psoralne et par consquent les effets systmiques secondaires, les inconvnients cutans restant identiques. La photothrapie entrane dans 80 % des cas une rmission des lsions en 4 6 semaines de traitement.
VII TRAITEMENTS GENERAUX

VII.1 ACITRETINE
L'acitrtine (Soriatane) drive de la vitamine A (famille des rtinodes) peut tre utilise de faon isole et a une efficacit inconstante au cours du psoriasis vulgaire alors qu'elle est le traitement de choix du psoriasis pustuleux. Les doses vont de 30 50 mg par jour et il est prfrable de dbuter des doses faibles (10 20 mg qui seront progressivement augmentes). Ses effets secondaires, gnralement bnins et dose-dpendants sont nombreux. Le risque tratogne contre-indique son administration pendant la grossesse et implique chez toute femme en priode d'activit gnitale la ralisation d'un test de grossesse avant traitement, et l'utilisation d'une contraception fiable dbute avant le traitement, poursuivie pendant le traitement et pendant 2 ans aprs son arrt. La rPUVAthrapie consiste associer un rtinode faible dose (20 mg par jour) la PUVAthrapie ce qui permet de diminuer la dose d'UV efficace administre.
VII.2
METHOTREXATE
Le mthotrexate (Novatrex) la dose de 15 30 mg en administration hebdomadaire unique per os ou par voie intramusculaire est souvent rapidement efficace. Il est actif sur toutes les formes de la maladie et en particulier sur le psoriasis arthropathique. Sa posologie est de l'ordre de 15 25 mg qu'il est prfrable d'administrer de faon hebdomadaire, par voie IM ou par voie orale (3 prises 12 heures d'intervalle). Ses effets secondaires, en particulier hmatologiques et hpatiques, ncessitent une surveillance stricte (NFS, bilan hpatique, cratininmie pour s'assurer de l'absence d'insuffisance rnale). Une PBH sera faite aprs 1,5 g de dose cumule ou plus tt en cas de facteurs de risque associs ou d'anomalies histologiques. Une contraception chez la femme et chez l'homme doit tre mise en place pendant la dure du traitement et les 3 mois qui suivent son arrt.
VII.3
CICLOSPORINE
La ciclosporine (Noral) est galement trs efficace (efficacit dmontre par des essais thrapeutiques contrls) en 4 6 semaines mais comporte un risque nphrotoxique important lors des traitements prolongs. La dose initiale est de 2,5 mg/kg/jour. Elle peut tre augmente sous rserve d'une bonne tolrance clinique (hypertension artrielle) et biologique (cratininmie) jusqu' 5 mg/kg/jour. D'autres traitements immunomodulateurs sont actuellement en cours d'valuation (voir supra).
VIII
INDICATIONS
Le but du traitement est d'obtenir une rduction des lsions jusqu' ce qu'elles deviennent tolrables pour le malade sans chercher pour autant obtenir une gurison qui sera de toute faon transitoire. Il faut apprcier la gne fonctionnelle, le prjudice esthtique, professionnel et relationnel ainsi que le retentissement psychologique. Une relation de qualit avec le malade qui doit prendre en charge son traitement de manire active, est indispensable. Il est galement utile de savoir quels traitements ont dj t utiliss et leur efficacit ou non. Au cours des psoriasis peu tendus (mme sites multiples), on choisira prfrentiellement un traitement local : calcipotriol, seul ou en association avec des dermocorticodes surtout en dbut de traitement. Au cours des psoriasis tendus, le 1er choix est celui de la photothrapie, UVB spectre troit et en cas d'chec PUVAthrapie. Celle-ci peut tre associe au calcipotriol ou aux rtinodes per os. En cas de psoriasis grave ou d'chec des traitements prcdents, on utilisera le mthotrexate ou la ciclosporine en
respectant les contre-indications, les rgles d'utilisation et avec une surveillance prcise en milieu spcialis.
Traitements des formes cliniques particulires : en cas de psoriasis ruptif en gouttes du sujet jeune, on peut administrer une antibiothrapie antistreptococcique pendant 10 jours. au cours du psoriasis pustuleux, l'acitrtine est le meilleur traitement, prescrite des doses fortes de 1 mg/kg/jour. l'rythrodermie psoriasique est une urgence thrapeutique. La corticothrapie locale doit tre associe un traitement de fond par les rtinodes faibles doses (infrieures 20 mg/j) ou par le mthotrexate faible doses (10 mg/jour). la kratodermie palmo-plantaire peut bnficier de traitements locaux (corticodes, calcipotriol) mais galement d'une puvathrapie localise ou de petites doses d'acitrtine (10 mg/jour). le psoriasis du cuir chevelu est amlior par les dermocorticodes en lotion, plus faciles utiliser dans cette indication ou par le calcipotriol. Les shampooings base de kratolytiques ont leur place dans cette indication en traitement d'entretien. le rhumatisme psoriasique peut bnficier d'AINS. Le mthotrexate est ensuite le mdicament de choix, bien que la ciclosporine ou l'acitrtine puissent avoir une certaine efficacit.
IX
BIBLIOGRAPHIE
Le site monpso.net : http://www.monpso.net : un site des laboratoires Leo pour prolonger le dialogue mdecin patient Clinique, physiopathologie, traitements, avec la collaboration de L. Dubertret.
X ANNEXES
EN SAVOIR PLUS
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Item 124 : Sarcodose

2010-2011
Table des matires

OBJECTIFS ......................................................................................................................................... 4 INTRODUCTION................................................................................................................................ 4 I II Dfinition ..................................................................................................................................... 5 Circonstance de dcouverte ....................................................................................................... 5 II.1 II.2 II.2.1 II.2.2 II.2.3 II.2.4 II.2.5 II.2.6 II.2.7 II.2.8 II.2.9 III La sarcodose mdiastino-pulmonaire......................................................................... 5 La sarcodose extra-thoracique .................................................................................... 6 Les atteintes cutanes .......................................................................................... 7 Les adnopathies priphriques ......................................................................... 7 Les atteintes oculaires ......................................................................................... 7 Les atteintes neurologiques................................................................................. 8 Les atteintes cardiaques ...................................................................................... 8 Les atteintes rnales ............................................................................................ 8 Les atteintes hpatosplniques ........................................................................... 8 Les atteintes osto-articulaires ........................................................................... 9 Les autres atteintes ............................................................................................ 10
Aspects biologiques ................................................................................................................... 10 III.1 III.2 Perturbations immunologiques .................................................................................. 10 Perturbations biochimiques ....................................................................................... 10
IV V
Hypothse de modle immunopathognique.......................................................................... 10 Stratgie diagnostique .............................................................................................................. 11 V.1 V.2 Diagnostic positif ......................................................................................................... 11 Diagnostic diffrentiel ................................................................................................. 12
VI
volution.................................................................................................................................... 12 VI.1 VI.2 VI.3 Critres d'volution favorable ................................................................................... 12 Critres d'volution dfavorable ............................................................................... 12 Profils volutifs ............................................................................................................ 13
VI.3.1 volution aigu .................................................................................................. 13

VI.3.2 volution chronique (suprieure 2 ans) ....................................................... 13 VII VII.1 VII.2 Traitement ............................................................................................................................ 13 Modalits thrapeutiques ........................................................................................... 14 Indications thrapeutiques ......................................................................................... 14 Dcisions thrapeutiques faciles .................................................................. 14 Dcisions thrapeutiques difficiles .............................................................. 14
VII.2.1 VII.2.2 VII.3
Thrapeutiques alternatives ....................................................................................... 15
OBJECTIFS
ENC : Diagnostiquer une sarcodose.
INTRODUCTION
L'incidence de la sarcodose est de 10 30/100 000 habitants /an. Cette affection reste trs souvent latente. Elle est souvent spontanment rsolutive, mais est mortelle dans prs de 5 % des cas en raison des atteintes neurologiques, cardiaques et pulmonaires : Connatre les circonstances du diagnostic de sarcodose et les moyens de le confirmer (A) ; Savoir reconnatre les formes graves de sarcodose et connatre les principes de leurs traitements (A) ; Savoir surveiller un patient atteint de sarcodose (B). rythme noueux : diagnostic et traitement (B) : Savoir reconnatre et traiter les manifestations rnales dans la sarcodose (C) ; Connatre les lsions anatomopathologiques de la sarcodose (Rang B) ; Connatre la lsion histopathologique : le granulome pithlial et giganto-cellulaire ; Connatre la raction immunologique en cause ; Savoir penser la sarcodose devant des adnopathies mdiastinales ; Savoir interprter une IDR la tuberculine ngative ; Connatre les manifestations respiratoires ; Connatre les manifestations thoraciques en imagerie ; Connatre les principes du diagnostic ; Savoir les principales complications ; Connatre les principes et les indications thrapeutiques ; Connatre l'apport de la scintigraphie au Citrate de Gallium dans le bilan d'une sarcodose (C).
DEFINITION
La sarcodose est une maladie de l'adulte jeune. Dans au moins 70 % des cas, elle survient avant l'ge de 40 ans. Il s'agit d'une maladie inflammatoire granulomateuse, diffuse dont l'tiologie reste inconnue, mme si diffrentes hypothses notamment mycobactriennes ont t voques. Cette pathologie se caractrise par un grand polymorphisme clinique, dans la mesure o les atteintes de la maladie sont volontiers polyviscrales, avec notamment des localisations mdiastino-pulmonaires, souvent au premier plan. Elle s'exprime d'un point de vue histologique par des nodules sarcodosiques, constitus de granulomes pithliodes et giganto-cellulaires, sans ncrose caseuse.
II CIRCONSTANCE DE DECOUVERTE
Dans 1/3 des cas, la dcouverte est fortuite, l'occasion d'une radiographie pulmonaire. Dans 20 % des cas, elle est dcouverte devant une anomalie fonctionnelle respiratoire. La sarcodose peut aussi tre mise en vidence et diagnostique l'occasion de manifestations cliniques extra-thoraciques, notamment cutanes dans 10 35 % des cas. Parfois, elle est rvle par des signes gnraux. En pratique, 3 grandes prsentations sont possibles : intra-thoracique pure dans 40 % des cas, intra- et extra-thoracique dans 40 % des cas, et extra-thoracique pure pour les 20 % restants.
II.1 LA SARCODOSE MEDIASTINO-PULMONAIRE Les signes cliniques de la sarcodose mdiastino-pulmonaires sont rares. Lorsqu'ils existent, ils sont domins par une dyspne d'effort et une toux sche. L'examen clinique est le plus souvent normal. Il n'y a pas d'hippocratisme digital. La radiographie pulmonaire, 5 types radiologiques sont classiquement dcrits : Type I, il existe des adnopathies hilaires mdiastinales, symtriques, souvent volumineuses, non compressives. Il n'y a pas d'anomalie parenchymateuse pulmonaire. Type II, aux adnopathies prcdemment dcrites s'associe un tableau de pneumopathie interstitielle micronodulaire ou rticulo-micronodulaire, symtrique, prdominant dans les rgions suprieures et moyennes. Il existe volontiers des lsions radiologiques plus importantes que ne le laissait supposer l'examen clinique ou la gne fonctionnelle respiratoire. D'autres images parenchymateuses associes
sont possiblement retrouves type d'images pseudo-tumorales en lch de ballons ou d'opacits en verre dpoli. L'atteinte pleurale avec panchement est exceptionnelle. Type III, il s'agit d'une pneumopathie interstitielle diffuse, sans adnopathie mdiastinale associe. Type IV, il correspond un stade de fibrose pulmonaire caractrise par des opacits rtractiles pseudo-tumorales prdominance sus-hilaire entranant leur ascension et l'association des lsions emphysmateuses des bases. La dyspne est alors constante ainsi que les anomalies fonctionnelles respiratoires.
Enfin, dans les formes extra-thoraciques pures, la radiographie pulmonaire est normale, ce qui correspond un type 0.
Tomodensitomtrie Ralise en mode haute rsolution, elle est trs performante pour dpister des anomalies parenchymateuses infra-cliniques. L'aspect tomodensitomtrique du syndrome interstitiel micronodulaire est trs vocateur. Il prdomine dans les territoires pri-bronchovasculaires et sous-pleuraux. Il permet de surveiller l'volution de la pathologie et d'valuer la rponse la thrapeutique lorsqu'elle est institue.
II.2 LA SARCODOSE EXTRA-THORACIQUE
Elle est frquente. Certaines sont bnignes et leurs prsentations parfois caractristiques sont alors trs utiles au diagnostic. Il s'agit notamment des adnopathies priphriques et des manifestations cutanes. D'autres atteintes extra-thoraciques sont plus graves et potentiellement capables de mettre en jeu le pronostic d'organe ou vital (atteintes du SNC et cardiaques essentiellement).
II.2.1 Les atteintes cutanes Il existe des lsions spcifiques observes dans 10 35 % des cas. Ce sont des sarcodes petits ou gros nodules, ou apparaissant plus diffus en placard (lupus pernio). Elles prdominent surtout la face et au thorax. Ce sont des nodules bruns, violacs, indolores, non-prurigineux. D'autres lsions ont t dcrites plus rarement comme des sarcodes lichnodes ou annulaires. La biopsie cutane permet d'en faire le diagnostic. D'autres lsions cutanes non-spcifiques comme l'rythme noueux sont classiques. Il s'agit d'une dermo-hypodermite aspcifique (prsente galement dans la tuberculose ou dans les streptococcies). Un facteur hormonal est suggr puisqu'il est plus frquent chez la femme notamment enceinte ou en priode de lactation. Il est parfois associ des arthralgies, de la fivre, des adnopathies mdiastinales, une anergie tuberculinique et constitue le syndrome Lfgren. La biopsie cutane est inutile car elle ne mette pas en vidence de lsions granulomateuses.
II.2.2 Les adnopathies priphriques Elles sont prsentes dans 1/3 des cas, les aires cervicales basses, sus-claviculaires, pitrochlennes sont atteintes avec prdilection. Les ganglions sont petits, mobiles, fermes, indolores, faciles biopsier.
II.2.3 Les atteintes oculaires Elles sont dcrites dans 20 40 % des cas. Il s'agit d'uvite antrieure avec iridocyclite pouvant se compliquer d'opacits cristaliennes. L'association uvite-parotidite-paralysie faciale priphrique et fivre ralise le syndrome d'Heerfordt. Des uvites postrieures par chorodite sont rares. Des krato-conjonctivites, des conjonctivites rtro-palpbrales et des chorio-rtinites sont dcrites plus rarement.
II.2.4 Les atteintes neurologiques Elles reprsentent 3 5 % des observations. Il s'agit d'une atteinte des nerfs crniens avec notamment une paralysie faciale de type priphrique (pouvant entrer dans le cadre du syndrome de Heerfordt qui associe en outre une tumfaction parotidienne (lieu de compression du nerf facial), une uvite et de la fivre). Il peut s'agir galement d'une atteinte du nerf optique ou de la 8e paire crnienne. Les autres atteintes priphriques ralisent un tableau de neuropathie. Les atteintes du systme nerveux central peuvent prendre l'aspect de mningite avec hyper-protinorachie et raction lymphocytaire dans le liquide cphalo-rachidien (par infiltration des mninges par des granulomes). Un syndrome neuroendocrinien a t dcrit par infiltration granulomateuse hypothalamique se compliquant d'un diabte insipide ou d'un pan-hypopituitarisme. L'atteinte parenchymateuse est caractrise par la prsence de masses nodulaires uniques ou multiples, de taille variable. Ces granulomes intracrniens apparaissent au scanner crbral ou en IRM comme des masses bien dlimites, hyperdenses, s'accompagnant d'dme de faon variable.
II.2.5 Les atteintes cardiaques Les manifestations cliniques sont rares mais l'lectrocardiogramme est en gnral perturb retrouvant des troubles du rythme et de la conduction (bloc intra-ventriculaire ou bloc auriculo-ventriculaire ou trouble du rythme ou de la repolarisation). Il peut exister des anomalies septales ou une dyskinsie en chocardiographie.
II.2.6 Les atteintes rnales Il s'agit souvent de complications dues des troubles du mtabolisme du calcium type de lithiases rnales, de nphro-calcinose ou de pylonphrite. L'atteinte rnale directe granulomateuse type de nphrite interstitielle est plus rare mais dcrite. Elle peut voluer vers une insuffisance rnale chronique. Rarement, il a t rapport des glomrulopathies avec syndrome nphrotique.
II.2.7 Les atteintes hpatosplniques Il existe une hpatomgalie dans 10 % des cas, une splnomgalie dans 15 % des cas. Par contre, les atteintes fonctionnelles hpatiques sont rares. La ponction biopsique hpatique est trs souvent positive mais la dcouverte de lsions granulomateuses au niveau du parenchyme hpatique reste trs peu spcifique.
II.2.8 Les atteintes osto-articulaires Des arthralgies de type inflammatoire ont t dcrites. L'atteinte osseuse est rare mais possible. Le plus souvent, il s'agit de lsions de type ostite cystode bulleuse ou grillage des phalanges, purement radiologique. Des godes l'emporte-pice sont dcrites, sans raction prioste d'accompagnement.
II.2.9 Les autres atteintes Tous les organes peuvent tre atteints par le processus granulomateux (ORL, musculaire).
III
III.1
ASPECTS BIOLOGIQUES
PERTURBATIONS IMMUNOLOGIQUES
L'anergie tuberculinique est classique, retrouve dans 75 % des cas. Elle a une valeur d'orientation diagnostique intressante. Il existe une hyper-gammaglobulinmie polyclonale et une lymphopnie modre et priphrique.
III.2
PERTURBATIONS BIOCHIMIQUES
Classiquement, il existe une augmentation de l'activit srique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, secondaire une hyperproduction par les cellules du granulome. Ce marqueur n'est pas spcifique et peut tre prsent dans d'autres maladies granulomateuses. Dans 15 50 % des cas, il existe une hypercalciurie, parfois une hypercalcmie. Si cette dernire existe, il y a une indication de traitement par corticodes.
IV
HYPOTHESE DE MODELE IMMUNOPATHOGENIQUE
La sarcodose est caractrise par une accumulation de macrophages et de lymphocytes activs au niveau des sites atteints. On observe une lymphopnie priphrique et une anergie tuberculinique. L'hyper-gammaglobulinmie polyclonale srique serait lie au passage sanguin des immunoglobulines produites par des lymphocytes B sur les sites atteints par la maladie, en rponse aux lymphocytes T activs in situ au sein des granulomes. Les lymphocytes T sur le site atteint expriment les marqueurs d'activation comme les molcules HLA-DR. Ces cellules produisent des cytokines comme l'interleukine 2 qui permet de majorer la prolifration lymphocytaire T, ainsi que l'interfron-g. Ce dernier exerce une activit chimiotactique sur les cellules monocytaires permettant leur accumulation puis leur diffrenciation en macrophages, permettant la constitution des granulomes. L'activation des macrophages participerait secondairement la fibrogense par la scrtion de diffrentes chimiokines comme l'IGF-1 et le TNF.
V STRATEGIE DIAGNOSTIQUE
Elle repose sur 3 lments : cliniques, radiologiques et biologiques. La mise en vidence de lsions histologiques granulomateuses tuberculodes sans ncrose caseuse est un argument important mais il faut liminer les autres maladies granulomateuses, tuberculeuses ou non.
V.1 DIAGNOSTIC POSITIF Une preuve histologique est requise pour tablir le diagnostic de sarcodose, en l'absence de tableau clinique caractristique incluant un syndrome Lfgren. Ce tableau est effectivement spcifique et il est associ une volution favorable spontane quasi systmatique. En l'absence de syndrome caractristique, une biopsie est donc requise et le site biopsier dpend de la prsentation clinique et des organes les plus probablement affects par la prsence de granulomes. En l'absence de localisations cutanes ou ganglionnaires priphriques trs videntes, l'examen le plus rentable pour la mise en vidence des lsions histologiques caractristiques est probablement la fibroscopie bronchique avec biopsie bronchique ralise l'aveugle au niveau des perons de division. Des biopsies transbronchiques complmentaires peuvent tre utiles. La rentabilit de ces biopsies transbronchiques est importante aux alentours de 60 %. L'exploration endoscopique permet aussi la ralisation d'un LBA. Il rvle le plus souvent une hypercellularit prdominance lymphocytaire plutt de type CD4. Ces modifications sont certes vocatrices mais non spcifiques. Dans les formes volues, le rapport CD4/CD8 a tendance se normaliser. La mdiastinoscopie, est galement un examen intressant permettant d'accder facilement aux ganglions mdiastinaux sites frquent de localisation granulomatose. Par contre, une biopsie pulmonaire chirurgicale est rarement ncessaire. La biopsie hpatique est trs sensible mais manque de spcificit dans la mesure o les ractions hpatiques granulomateuses sont frquemment mises en vidence au sein du parenchyme hpatique, en dehors de toute sarcodose. La biopsie des glandes salivaires accessoires peut galement apporter le diagnostic. Elle offre l'avantage d'tre peu invasive mais reste finalement assez rarement contributive.
V.2 DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL Le principal reste la tuberculose. L'aspect histologique est tout de mme diffrent puisqu'il existe dans ce cas une ncrose caseuse au centre du granulome. Cependant, la recherche de mycobactries doit tre systmatique devant un tableau clinique compatible avec une sarcodose. Les autres diagnostics diffrentiels notamment de sarcodose mdiastinopulmonaire sont essentiellement le lymphome Hodgkinien ou non-Hodgkinien, les adnopathies mtastatiques. Ces notions renforcent l'ide l'intrt de la ralisation quasisystmatique d'une biopsie diagnostique. Comme dcrit litem 120 : http://umvf.univnantes.fr/immunologie/enseignement/immuno_120/site/html/1.html , l'atteinte parenchymateuse pulmonaire de la sarcodose peut prendre l'aspect d'une pneumopathie interstitielle diffuse. Cet aspect, fait discuter les nombreuses tiologies son origine. D'autres granulomatoses systmiques infectieuses (mycotiques ou parasitaires), immunoallergiques (brylliose), mdicamenteuses, ou inflammatoires (maladie de Crohn, cirrhose biliaire primitive) doivent parfois tre discutes.
VI
VOLUTION
Elle est trs variable, mme si dans la majorit des cas, la sarcodose est une maladie bnigne de pronostic trs favorable. Il existe la possibilit d'volution vers une fibrose pulmonaire ou des lsions extra-thoraciques qui peuvent mettre en jeu le pronostic de l'organe ou le pronostic vital.
VI.1
CRITERES D'EVOLUTION FAVORABLE
L'ge jeune avec un dbut de la maladie avant 40 ans, un dbut aigu, un syndrome de Lfgren sont des arguments cliniques laissant prsager une volution favorable. Le type I radiologique est associ 80 % de rgression spontane dans les 5 ans, contre simplement 30 % dans les types III.
VI.2
CRITERES D'EVOLUTION DEFAVORABLE
Les sujets noirs, les sujets gs, ont plus souvent des sarcodoses plus svres. Les formes chroniques de la sarcodose voluant depuis plus de 2 ans, les types III et IV radiologiques,
les lsions extra-thoraciques, les lsions en verre dpoli sur la TDM thoracique HR sont tous des lments de pronostic plus rserv.
VI.3 VI.3.1
PROFILS EVOLUTIFS volution aigu
Il s'agit d'une volution le plus souvent rapidement favorable sans traitement avec rsolution spontane et complte des signes cliniques et radiologiques. Des aggravations secondaires thoraciques ou extra-thoraciques peuvent justifier l'emploi d'une corticothrapie.
VI.3.2
volution chronique (suprieure 2 ans)
La probabilit d'une gurison spontane est beaucoup plus rare. On distingue l'volution chronique non complique avec des lsions radiologiques relativement stables nonvolutives, et une volution chronique qui se complique de perturbations respiratoires par constitution d'une fibrose pulmonaire irrversible. Cette dernire volue vers une insuffisance respiratoire chronique. Cette volution chronique complique peut aussi tre lie des lsions extra-respiratoires. La mortalit de la sarcodose est estime 5 % et les causes de dcs sont principalement l'insuffisance respiratoire chronique, le cur pulmonaire chronique et les hmoptysies. Elles sont parfois dues des greffes aspergillaires prdominant dans les sommets pulmonaires, qui voluent alors pour leur propre compte. D'autres causes de dcs sont dcrites par localisations cardiaques ou secondaires des hypercalcmies svres ou des atteintes du systme nerveux central.
VII TRAITEMENT
Il repose sur l'utilisation de corticodes par voie gnrale. Il est dmontr que la corticothrapie permet de faire rgresser les lsions mais il n'est pas dmontr qu'elle permette une gurison de la maladie. La dcision d'une corticothrapie est parfois difficile prendre et le rapport bnfice/risque doit tre valu la lumire des principaux critres pronostiques prcdemment cits.
VII.1
MODALITES THERAPEUTIQUES
La corticothrapie est habituellement prescrite des doses variant de 0.5 mg 1 mg/kg/jour de Prenisone ou de Prednisolone. Le traitement d'attaque est instaur pour une dure de 2 3 mois puis la dcroissance thrapeutique s'effectue trs progressivement avec une dure totale de traitement qui s'tablie entre 18 et 24 mois. Les rechutes sont relativement frquentes l'arrt trop rapide du traitement. Parfois, la corticothrapie est difficile interrompre et l'on recherchera alors la dose minimale efficace quotidienne permettant de stabiliser le processus granulomateux. Les prcautions hygino-dittiques sont ncessaires lors d'une corticothrapie prolonge. Contrairement aux autres indications de corticodes au long cours, la prescription de traitement prventif de l'ostoporose en particulier d'un supplment calcique ou de vitamines D est proscrire en raison des perturbations du mtabolisme du calcium particulires cette maladie.
VII.2 VII.2.1
INDICATIONS THERAPEUTIQUES Dcisions thrapeutiques faciles
Une hypercalcmie, une atteinte myocardique, une atteinte postrieure de l'il, du systme nerveux central, une atteinte importante de l'tat gnral, une atteinte rnale sont autant d'indications de dbuter une corticothrapie. Elle est galement indique d'emble en cas de sarcodose mdiastino-pulmonaire avec perturbations svres de l'exploration fonctionnelle respiratoire (chute de + de 40 % de la capacit vitale). Par contre, il n'y a jamais d'indication de corticothrapie pour les sarcodoses mdiastino-pulmonaires de type I isole. Le syndrome Lfgren ne constitue pas non plus une indication de corticodes.
VII.2.2
Dcisions thrapeutiques difficiles
Chez les patients qui prsentent une sarcodose mdiastino-pulmonaire de type II ou III, la dcision thrapeutique s'appuie sur l'volutivit de la maladie, on l'apprcie la fois sur la clinique, la radiologie et les explorations fonctionnelles respiratoires.
VII.3
THERAPEUTIQUES ALTERNATIVES
Elles ne se conoivent qu'en cas de sarcodose grave, rebelle la corticothrapie ou encore lorsque la corticothrapie est responsable d'effets secondaires svres inacceptables. Le Cyclophosphamide, le Mthotrexate, l'Azatioprine, le Chlorambucil ont t tests. L'efficacit de la Chloroquine a t galement t rapporte notamment lors d'atteinte cutane svre. Un renforcement de la surveillance clinique et biologique de ces patients est ncessaire compte tenu des risques d'immunosuppression ou de toxicit propre des molcules utilises. La corticothrapie locale est parfois utilise lors d'atteinte oculaire type d'uvite antrieure ou pour le traitement d'atteinte cutane spcifique. En revanche, la place de la corticothrapie inhale est mal connue dans la prise en charge des formes mdiastinopulmonaires ou mme ORL.
Item 125 : Sclrose en plaques

2010-2011
Table des matires

OBJECTIFS ......................................................................................................................................... 3 INTRODUCTION................................................................................................................................ 3 I II pidmiologie .............................................................................................................................. 4 tiopathognie ............................................................................................................................ 4 II.1 II.2 II.3 III tiologies ........................................................................................................................ 4 Anatomopathologie ....................................................................................................... 5 Physiopathologie............................................................................................................ 6
Smiologie clinique ................................................................................................................... 7 III.1 III.2 III.3 Phase de dbut ............................................................................................................... 7 Phase d'tat .................................................................................................................... 8 Formes volutives .......................................................................................................... 9
IV
lments du diagnostic............................................................................................................. 10 IV.1 Diagnostic positif ......................................................................................................... 10
IV.1.1 Imagerie .............................................................................................................. 11 IV.1.2 lectrophysiologie ............................................................................................. 11 IV.1.3 Biologie ............................................................................................................... 11 IV.2 V Diagnostic diffrentiel ................................................................................................. 13
Traitements ............................................................................................................................... 14 V.1 V.2 V.3 Traitement de la pousse ............................................................................................ 14 Traitement de fond ...................................................................................................... 14 Traitement symptomatique ........................................................................................ 15
OBJECTIFS
ENC : Diagnostiquer une sclrose en plaques. Argumenter l'attitude thrapeutique et planifier le suivi du patient. Dcrire les principes de la prise en charge au long cours d'un malade prsentant un dficit moteur progressif. GENERAL : Connatre les mcanismes physiopathologiques et leurs relations avec les nouvelles stratgies de traitement. Connatre la valeur et les limites des marqueurs biologiques d'auto-immunit dans les neuropathies inflammatoires.
INTRODUCTION
La Sclrose En Plaques (SEP) est l'affection neurologique chronique la plus frquente de l'adulte jeune : environ 40 000 personnes sont touches par cette affection en France, dont deux tiers prsentent un handicap permanent. La SEP est caractrise par une atteinte inflammatoire du systme nerveux central dont la consquence est la destruction des gaines myliniques des axones accompagne d'une cicatrice gliale, l'ensemble formant des plaques de sclrose dissmines dans le cerveau et la moelle pinire. La notion de dissmination lsionnelle dans le temps et dans l'espace est fondamentale et de telles lsions ont pour consquence de profondes altrations de la conduction des messages nerveux. Les symptmes varient en fonction de la localisation des lsions et l'volution est variable mais le plus souvent imprvisible. La cause (ou les causes) de la maladie reste(nt) actuellement inconnue(s) mais il apparat que la SEP est une affection multifactorielle. Plusieurs arguments suggrent une nature auto-immune de la maladie, illustre par la prsence d'un processus inflammatoire qui situe cette affection dans le cadre des leuco-encphalopathies.
PIDEMIOLOGIE
La Sclrose En Plaques (SEP) est une maladie frquente avec une prvalence de 30 60 pour 100 000 habitants en France. Cette prvalence est variable en fonction de la rpartition gographique. La distribution de la maladie se caractrise par l'existence d'un gradient Nord-Sud tant dans l'hmisphre Nord que dans l'hmisphre Sud. La SEP est une maladie commune en Europe du Nord, en Amrique du Nord, en Australie alors qu'elle est rare en Orient, dans les pays arabes, en Afrique, en Amrique du Sud ou aux Indes. La race caucasienne parat plus expose la maladie que les noirs d'origine africaine, les asiatiques, les aborignes d'Australie ou les esquimaux. Les tudes sur les migrations de population entre des pays de prvalence diffrentes montrent que les adolescents migrant avant l'ge de 15 ans conservent la prvalence du pays d'origine contrairement aux migrants adultes qui acquirent la prvalence du pays d'accueil. L'existence de zones gographiques associes une incidence trs leve (Islande ou les Fro pendant la deuxime guerre mondiale) a suggr l'hypothse de la responsabilit d'un agent infectieux sans qu'il ait pu tre mis en vidence. Les femmes sont atteintes plus souvent que les hommes (sex ratio 1,5 2/1). La maladie dbute chez l'adulte jeune de 20 40 ans dans 70 % des cas. Elle commence rarement avant 16 ans (5 %) ou aprs 40 ans (10 %). Les formes familiales reprsentent 10 15 % des cas. La prvalence de la maladie chez un apparent d'un patient atteint de SEP est plus leve entre frres et surs (4 %), compar aux parents (2,75 %) ou aux autres apparents (2 %). Le degr de concordance est de 25 % chez les jumeaux monozygotes. Cette prdisposition n'est pas lie une transmission gntique de la maladie, mais elle traduit une prdisposition gntique particulire dvelopper une raction immunitaire l'agent pathogne. Cette prdisposition s'exprime dans les populations caucasodes d'Europe par une association significative avec un haplotype HLA DR2- HLA DQW1.
II TIOPATHOGENIE
II.1 TIOLOGIES L'tiologie de la SEP implique donc des facteurs d'environnement et gntiques de faon non exclusive. Pourtant, aucun lment issu de l'environnement y compris viral n'est aujourd'hui formellement identifi et le criblage du gnome n'a pas encore permis de mettre
en vidence une rgion confrant la susceptibilit de la maladie. Durant l'enfance, certains clones lymphocytaires semblent pouvoir se pr-armer pour attaquer plus tard la myline du SNC en rencontrant un ou des agents infectieux (virus) partageant des antignes avec la myline.
II.2 ANATOMOPATHOLOGIE Les plaques, qui ont donn leur nom la maladie, sont des lsions focales de dmylinisation du SNC, souvent associes une raction gliale intense. Il coexiste ainsi des lsions d'ge et d'volution diffrents dans le SNC. Les plaques de dmylinisation sont rparties au sein de toutes les zones mylinises du SNC expliquant la diversit des signes cliniques. Elles peuvent voluer vers la sclrose ou rgresser avec une remylinisation. L'examen macroscopique du cerveau, de la moelle pinire et des nerfs optiques met en vidence des plaques de forme, de couleur et de taille qui peuvent tre trs diffrentes, bien limites du reste du parenchyme et dont la localisation n'est pas systmatise. Ces plaques bien dlimites correspondent des zones gristres ou translucides de quelques millimtres plusieurs centimtres dans leur grand axe. Toutes les zones crbrales peuvent tre affectes mais certains territoires de prdilection doivent tre connus : les aires priventriculaires, les nerfs optiques et le chiasma, la substance blanche hmisphrique, le cervelet, le tronc crbral et la moelle pinire. L'examen microscopique retrouve un aspect histologique diffrent en fonction de l'ge des lsions mais il existe toujours une atteinte slective de la myline associe des degrs divers d'atteinte axonale. On distingue : des plaques rcentes ou actives, o le processus de dmylinisation est en cours. Elles sont caractrises par des infiltrats priveinulaires de lymphocytes T (CD8>CD4) activs, de macrophages, phagocytant les dbris myliniques et de plasmocytes et par une gliose ractionnelle, (raction des astrocytes) et un dme tmoignant de la rupture de la barrire hmato-encphalique. Les axones sont relativement prservs (dissociation mylino-axonale). Cependant, (comme le tmoigne les examens d'imagerie), les lsions axonales sont dcrites ds le dbut de la maladie ; des plaques chroniques ou non actives, o le processus de dmylinisation est termin caractris par la perte des oligodendrocytes mylinoformateurs, une gliose cicatricielle, fibrillaire et une perte axonale.
II.3 PHYSIOPATHOLOGIE La SEP est une maladie inflammatoire du Systme Nerveux Central (SNC). La gaine de myline constitue la cible du processus pathologique contrastant avec l'apparent respect de l'axone : c'est la dissociation axono-mylinique. Il en rsulte une altration de la conduction de l'influx nerveux expliquant les signes cliniques. Cependant, si l'atteinte axonale peut survenir secondairement la destruction mylinique expliquant l'installation d'un handicap permanent, cette souffrance axonale semble exister en fait ds le dbut de la maladie d'abord de manire infraclinique puis en s'exprimant par un handicap permanent. L'hypothse du processus neurodgnratif primaire associ une rponse inflammatoire secondaire ou associe est depuis peu propos par certains. Les mcanismes prcis des lsions de la SEP restent mal connus. Le processus inflammatoire met en jeu des lymphocytes ciblant des antignes de la myline. L'apparition et l'amplification de ces lymphocytes pourraient tre lies un dsquilibre de la balance TH1/TH2 en faveur de la rponse de type TH1. Une partie des lymphocytes activs des lsions inflammatoires reconnaissent des antignes de la myline comme la MOG (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein), ou la MBP (Myelin Basic Protein). Des clones lymphocytaires auto-ractifs, activs dans le sang circulant leur permettant de traverser la barrire hmato-encphalique pour rentrer dans le SNC, puis d'induire le processus inflammatoire, dcrit dans les plaques rcentes avec altration de la barrire hmatoencphalique et recrutement inflammatoire d'autres cellules. Des cascades de cytokines (membres de la famille du TNF, chmokines), de mdiateurs de l'inflammation, de protases sont libres par les cellules infiltrantes et les cellules du systme nerveux participant l'amplification du recrutement inflammatoire, la gense des lsions, au blocage de la conduction nerveuse (responsable des signes cliniques) ainsi qu'au processus de rparation (phase de rcupration clinique). Les lsions peuvent donc se rsorber, mais souvent il reste des lsions dfinitives qui s'accumulent au fil du temps. La destruction de la myline peut faire appel plusieurs mcanismes : le premier met en jeu des lymphocytes cytotoxiques majoritairement CD8 qui attaque les oligodendrocytes qui deviennent Ag du CMH de classe I positifs au cours des processus pathologiques ; le second met en jeu la libration de facteurs cytotoxiques, et notamment de cytokines, au cours du processus inflammatoire. Un rle particulier est donn au TNF qui, in vitro, est cytotoxique pour les oligodendrocytes. Par contre, le fait que le TNF exerce galement des effets neuroprotecteurs rend difficile une approche thrapeutique par blocage de la molcule ; la prsence de plasmocytes, d'immunoglobulines et de fractions du complment voquent la destruction de la myline et des oligodendrocytes par l'intermdiaire
d'autoanticorps et d'activation de la cascade du complment. La rponse anticorps est indirectement illustre par la prsence d'une synthse intrathcale d'anticorps qui est le tmoin de l'infiltration lympho-plasmocytaire.
III
SEMEIOLOGIE CLINIQUE
La notion d'une dissmination dans le temps et dans l'espace des symptmes neurologiques traduisant une atteinte centrale et essentielle.
III.1
PHASE DE DEBUT
Les manifestations cliniques initiales sont varies, habituellement monosymptomatiques (2/3 des cas), plus rarement polysymptomatique (1/3 des cas). Les signes moteurs sont rvlateurs de la maladie dans 40 % des cas. Il s'agit soit d'une monoparsie, d'une paraparsie ou plus rarement d'une hmiparsie. Cette souffrance s'exprime soit comme une gne type de lourdeur et d'une fatigabilit l'effort, soit comme une paralysie plus complte. Il peut s'agir d'une atteinte svre sous la forme d'une paraplgie flasque en rapport avec une atteinte mdullaire de type mylite aigu transverse. L'examen clinique retrouve un syndrome pyramidal et la recherche d'une abolition des rflexes cutans abdominaux doit tre systmatique. La neuropathie optique rtrobulbaire rvle la maladie dans un tiers des cas. Elle se traduit par une baisse de l'acuit visuelle sur quelques heures ou quelques jours. Elle est habituellement unilatrale et elle s'accompagne d'une douleur priorbitaire dans 80 % des cas, favorise par la mobilisation des globes oculaires. Un scotome et une dyschromatopsie rouge-vert sont souvent retrouvs. Le fond d'il est normal au dbut, mais dans 10 % des cas il est le sige d'un dme papillaire. Une dcoloration de la papille est observe dans les semaines qui suivent l'pisode aigu. La rcupration de la fonction visuelle est complte dans 80 % des cas en 6 mois. Aprs rcupration, il peut survenir l'effort ou lors de l'augmentation de la temprature corporelle, une baisse transitoire de quelques minutes de l'acuit visuelle (phnomne d'Uhthoff). Les troubles sensitifs sont les premires manifestations de la maladie dans 20 % des cas. Ils correspondent des picotements, des fourmillements, des sensations d'hypoesthsie ou mme d'anesthsie, des douleurs, des dcharges, des sensations de striction ou d'tau, de ruissellement, de chaud ou de froid. Leur localisation est soit bien systmatise comme dans une atteinte mdullaire, soit suspendue ou en tche. l'examen, les signes sont souvent discrets type de trouble de la discrimination tactile, de la graphesthsie, de la pallesthsie ou du sens de position des articulations. La sensibilit thermoalgique est moins souvent
atteinte. Une ataxie la marche ou la ralisation des gestes est frquente, aggrave par la fermeture des yeux. L'antflexion de la tte peut entraner des dcharges dans le rachis et les membres infrieurs ou dans les quatre membres (signe de Lhermitte), trs vocateur (bien que non spcifique) du diagnostic de SEP. Cette manifestation clinique correspond une atteinte mdullaire cervicale. La rvlation de la SEP par atteinte des nerfs crniens est plus rare (10 %). Le VI est le plus frquemment touch donnant une diplopie horizontale et une limitation de l'abduction. L'atteinte de la bandelette longitudinale postrieure reliant les noyaux du VI et du III aboutit une Ophtalmoplgie InterNuclaire (OIN) se rvlant par un inconfort visuel et une diplopie. l'examen, il existe une limitation de l'adduction d'un il, un nystagmus sur l'il abducteur et un respect de la convergence. L'atteinte du VII s'exprime par une paralysie faciale priphrique avec parfois des myokimies squellaires. L'atteinte du trijumeau aboutit un trouble sensitif de l'hmiface et/ou une nvralgie faciale qui doit faire voquer le diagnostic de SEP quand elle survient chez un sujet jeune. L'atteinte crbelleuse est rvlatrice de la SEP dans seulement 5 % des cas, en gnral associ un syndrome pyramidal. Elle s'exprime par une dmarche brieuse, des difficults dans la coordination des mouvements, une dysarthrie et une hypotonie. Le syndrome vestibulaire comme les troubles sphinctriens ou sexuels et les troubles cognitifs sont rarement rvlateurs de la maladie (moins de 5 %).
III.2
PHASE D'ETAT
Aprs quelques annes d'volution, les atteintes motrices, sensitives, crbelleuses, des nerfs crniens, sphinctriennes coexistent aboutissant parfois des handicaps importants dans la vie quotidienne. l'examen, la marche devient crbello-spasmodique avec rapidement rduction du primtre de marche pouvant mme aboutir l'utilisation d'un fauteuil roulant. Le syndrome crbelleux cintique peut entraner des dyskinsies volitionnelles rendant tout geste fin impossible. Des troubles de dglutition, de phonation, un syndrome pseudo-bulbaire peuvent tre retrouvs lors de l'examen de l'extrmit cphalique. Un nystagmus est prsent dans plus d'un tiers des cas aprs 5 ans d'volution. Plus de la moiti des malades aprs 5 ans d'volution, prsente des troubles sphinctriens urinaires, correspondant soit des urgences mictionnelles, de la pollakiurie, de l'incontinence soit au contraire de la dysurie. Les troubles sexuels type d'impuissance ou d'insensibilit vaginale sont frquents. La constipation est courante mais l'atteinte sphinctrienne anale est plus rare. Les troubles cognitifs comme des difficults de concentration, un apragmatisme, des troubles de mmoire sur les faits rcents se retrouvent dans plus de 50 % des cas aprs 5 ans. Dans les formes trs volues de SEP, il peut exister une dmence (5 %). Le caractre et
le comportement peuvent tre atteints avec tantt une euphorie tantt un syndrome dpressif. La fatigue est un symptme classique de la SEP, frquemment prsent ds le dbut de la maladie et voluant mme en l'absence de pousses volutives, responsable d'un retentissement parfois important, tant physique que psychique, et altrant grandement la qualit de vie des patients. Les douleurs sont frquemment rencontres. Elles sont chroniques type de broiement prdominant dans les membres et signant le dsquilibre musculosquelettique (d au dficit moteur et la spasticit) ou par atteinte des voies cordonales postrieures. Elles peuvent tre plus aigus de types radiculaires ou paroxystiques type de dcharges. Des manifestations paroxystiques de quelques secondes sont parfois rencontres. La nvralgie faciale, la dysarthrie-ataxie paroxystique, le signe de Lhermitte, les spasmes des membres en sont les plus classiques. L'pilepsie n'est retrouve que dans 5 % des cas. Certains signes cliniques ne sont pas rencontrs dans la SEP comme l'hmianopsie latrale homonyme, l'aphasie ou le syndrome extrapyramidal. La surdit ou la ccit compltes sont exceptionnelles.
III.3
FORMES EVOLUTIVES
Dans la majorit des cas (85 %), la SEP volue d'emble par pousses (forme rmittente) spares par des phases de rmission. Les pousses se dfinissent par l'apparition de nouveaux signes neurologiques ou l'aggravation de signes prexistants pendant plus de 24 heures distance d'un pisode fbrile. La pousse s'installe en gnral en quelques heures quelques jours et elles se rptent en moyenne une fois tous les 18 mois. Certains facteurs dclenchants peuvent tre retrouvs, tels que un traumatisme, une infection intercurrente, une vaccination, le post-partum, une intervention chirurgicale et une situation de stress. Au dbut de la maladie, les pousses rgressent le plus souvent de faon complte puis aprs quelques annes d'volution, elles laissent habituellement des squelles. Aprs 10 ans d'volution, la moiti des malades prsenteront une forme progressive dfinie comme une aggravation progressive continue de l'tat neurologique pendant au moins 6 mois (forme secondairement progressive). Chez 15 % des malades et surtout ceux dbutant la maladie aprs 40 ans, la SEP est d'emble progressive avec une expression clinique avant tout mdullaire (forme progressive primaire). Le pronostic est imprvisible pour un individu donn. Sur des grandes sries de malades, il est estim que la moiti des patients aura une gne la marche aprs 8 ans d'volution, ncessitera l'aide d'une canne la marche aprs 15 ans et aura recours un fauteuil roulant aprs 30 ans. La survie ne parat pas affecte.
Les formes dites bnignes , dfinies par l'absence d'invalidit aprs 15 ans d'volution concernent 25 % des malades. Malheureusement, ces formes initialement favorables peuvent s'aggraver tardivement rattrapant le retard volutif. l'oppos de ces formes bnignes, les formes de SEP trs svres aboutissant un handicap rapide reprsentent 10 % des cas. Peu de facteurs cliniques prdictifs d'volution ont pu tre mis en vidence. L'ge de dbut jeune, le mode rmittent, un long dlai entre les deux premires pousses, une nvrite optique inaugurale semblent plutt de meilleur pronostic. l'oppos, un dbut aprs 40 ans, sous la forme progressive primaire, une atteinte motrice et/ou crbelleuse initiale sont de mauvais pronostic. Les examens paracliniques (IRM, analyse du LCR, potentiels voqus) ont une mauvaise valeur prdictive pronostique et leur rptition aprs le diagnostic n'est pas utile en pratique courante.
IV
LEMENTS DU DIAGNOSTIC
Le diagnostic de SEP repose sur le caractre multifocal des lsions et sur le mode volutif par pousses. Toutefois, la mise en vidence d'une dissmination dans le temps et dans l'espace peut tre absente, notamment au dbut de l'affection et dans les formes progressives primaires. Le diagnostic positif peut donc tre tay par certains examens paracliniques (IRM, tude du LCR, potentiels voqus) mais il est indispensable d'liminer d'autres affections pouvant rendre compte d'une atteinte neurologique centrale compatible avec le diagnostic de SEP.
IV.1
DIAGNOSTIC POSITIF
Il n'existe pas de marqueur diagnostique spcifique de la maladie. Le diagnostic de SEP rpond un faisceau d'arguments. Il est bas sur quatre critres essentiels : la dissmination des lsions dans le temps, la dissmination des lsions dans l'espace concernant diffrentes topographie du systme nerveux central, la prsence d'un processus inflammatoire localis dans le systme nerveux central, l'absence d'autres maladies volutives.
IV.1.1
Imagerie
L'IRM encphalique et mdullaire est l'examen de choix pour le diagnostic de SEP. Les lsions apparaissent sous la forme d'hypersignaux de la substance blanche sur les squences pondres en densit protonique et/ou en T2 (le liquide cphalo-rachidien apparat blanc lors de ces squences). Elles peuvent aussi apparatre en hyposignaux ( trous noirs ) en T1 (le LCR est noir en T1) mais avec une moindre sensibilit. Elles sont localises dans la substance blanche priventriculaire (soit de faon confluente, soit plus souvent de forme ovode perpendiculaire l'axe des ventricules), dans le tronc crbral et dans la moelle notamment cervicale. Il peut exister une atrophie crbrale ou mdullaire associe surtout dans les formes volues. Toutes les lsions visualises l'IRM n'ont pas forcment une expression clinique ce qui peut permettre dans le cas de signe neurologique isol d'obtenir le critre dissmination spatiale . La dissmination temporelle des lsions est recherche en T1 aprs injection intraveineuse de gadolinium. L'existence d'un rehaussement du signal aprs injection de gadolinium traduit l'ouverture de la barrire hmato-encphalique et donc la constitution de lsions inflammatoires rcentes. Celles-ci peuvent coexister avec des lsions anciennes confirmant un processus tal dans le temps. Les anomalies de signal sont prsentes l'IRM encphalique et/ou mdullaires peuvent aussi se rencontrer lors de pathologies infectieuses et systmiques.
IV.1.2
lectrophysiologie
Les potentiels voqus sont des potentiels lectriques recueillis aprs une brve stimulation spcifique. Ils sont caractriss par une succession d'ondes dont la latence, la polarit et l'amplitude sont parfaitement identifies en fonction de chaque type de stimulation. Actuellement, peuvent tre explores les voies visuelles (PEV), auditives (PEA) au niveau du tronc crbral, sensitives (PES) lemniscales et motrices (PEM) pyramidales. Les PEV sont anormaux dans 80 % des cas de SEP certaines, les PEA dans 60 % des cas, les PES dans 75 % des cas et enfin, les PEM dans 90 % des cas. Leur atteinte signe une souffrance de la voie tudie au sein du systme nerveux central, pouvant permettre de mettre en vidence la dissmination spatiale. Les PE peuvent tre perturbs alors que le patient est asymptomatique.
IV.1.3
Biologie
L'analyse biologique repose essentiellement sur l'analyse compare du LCR avec le srum. L'analyse immunochimique du LCR met en vidence une Synthse IntraThcale (SIT)
d'immunoglobulines. Le liquide cphalo-rachidien (LCR) occupe les espaces leptomnings, pricrbraux et spinaux, ainsi que les ventricules crbraux, soit un volume total chez l'adulte de 140 ml +/ 30 ml. Les changes entre systme nerveux, sang et LCR sont sous le contrle de trois barrires : hmato-encphalique (BHE) (sang/systme nerveux), encphalo-mninge (systme nerveux/LCR) et hmato-mninge (BHM) (sang/LCR). Le LCR normal, eau de roche, contient moins de 5 lments cellulaires blancs par mm3 (lymphocytes ou monocytes) et moins de 100 hmaties par mm3. La protinorachie varie entre 0,2 et 0,4 g/l en fonction de l'ge et est compose en majorit d'albumine. L'albumine ne provient jamais du SNC; elle est synthtise uniquement au niveau du foie. De mme, il n'existe pas de production locale d'immunoglobulines dans le LCR normal, celles que l'on y retrouve sont d'origine srique. Il existe des variations physiologiques interindividuelles de ces concentrations en protines du LCR lies aux variations physiologiques de la permabilit de la BHM et de leur concentration srique. En moyenne, 1 molcule d'IgG du srum sur 369 passe passivement dans le LCR. Pour l'albumine, le ratio est de 1 pour 230. On peut prlever, chez un adulte, par ponction lombaire au niveau de l'espace sousarachnodien, un volume de 10 15 ml de LCR. Il faut, avant ce geste, carter une contreindication absolue, l'hypertension intracrnienne, suspecte devant certains signes cliniques vocateurs et confirme par le fond d'il (dme papillaire) et/ou l'imagerie crbrale. L'analyse immunologique du LCR doit obligatoirement tre couple celle du srum du patient, prlev le mme jour. Dans les cas de SEP, La protinorachie n'est augmente que dans 25 % des cas et toujours modrment (infrieure 1g/l). Dans 50 % des cas, il peut exister une pliocytose, qui reste modre (5-50 lments blancs par mm3 avec une prdominance de lymphocytes). La prsence de plus de 50 cellules/mm3 doit faire rediscuter, sans toutefois l'exclure, le diagnostic de SEP. Les dosages des immunoglobulines G (voire A et M) et de l'albumine, raliss en parallle dans le srum et le LCR permettent la fois d'valuer l'tat de la BHM, d'valuer quantitativement une ventuelle synthse intrathcale. L'tude du rapport Albumine LCR / Albumine srum ( ratio albumine ) permet, d'valuer l'tat de la BHM. Il est normalement infrieur 6.10-3 chez l'adulte jeune et 8. 10-3 chez la personne ge. Dans la SEP, la BHM est respecte dans 90 % des cas. La synthse intrathcale peut tre estime quantitativement par l'index de Link ou index d'IgG (Index d'IgG = (IgGLCR / IgGsrum) / (albumine LCR / albumine srum N moins de 0,65) ou les formules quantitatives de Tourtellote et Reiber bases sur une soustraction au taux des IgG du LCR (et aussi A et M pour Reiber) de la quantit estime du passage des IgG (A ou M) venant du srum en fonction de l'tat de la BHM. Les mthodes d'estimation quantitatives d'une SIT (formules de Link, Reiber ou Tourtellotte) sont relativement peu sensibles (sensibilit moins de 70 %). Le deuxime temps, essentiel, de l'tude immunologique est la recherche d'un profil de migration lectrophortique oligoclonal spcifique des Ig du LCR. Le principe d'analyse est
bas sur la comparaison des profils de migration lectrophortique des Ig du LCR et du srum. La prolifration prfrentielle d'un nombre limit de clones lympho-plasmocytaires se traduit par l'apparition de plusieurs bandes distinctes d'IgG dans le LCR (aspect dit d'oligoclonalit ), non retrouves au niveau du profil srique correspondant. L'analyse du LCR n'est en gnral pas modifie par le temps ou le traitement. Actuellement, la mthode de consensus pour la mise en vidence d'une oligoclonalit des Ig du LCR est l'IsolectroFocalisation (IEF), sur gel d'agarose. Cependant l'immunofixation est galement dans certaines conditions aussi sensible pour la dtection de la synthse intrathcale. Ces techniques ne sont pas encore parfaitement standardises. L'aspect de profil oligoclonal des IgG du LCR est fortement vocateur de SEP (dcel chez plus de 90 % des sujets atteints de SEP. Il existe plus rarement une synthse intrathcale d'IgM ou IgA. Si une synthse d'IgM peut se rencontrer dans les cas de SEP au dbut de l'histoire clinique, une synthse intrathcale d'IgA, sans carter le diagnostic, doit faire voquer une pathologie infectieuse. Il faut enfin rappeler qu'une synthse intrathcale peut se voir dans d'autres maladies inflammatoires du SNC : neurosyphillis, maladies de systme avec atteinte du SNC (lupus rythmateux dissmin, sarcodose), mningoencphalite herptique, LeucoEncphalopathie Multifocale Progressive (LEMP), infection par le virus de l'immunodficience humaine. Dans ces cas, il existe souvent une altration de la BHM.
IV.2
Les problmes diagnostiques sont principalement reprsents au dbut de la maladie ou lorsque l'volution est particulire (forme progressive primaire). Un examen clinique gnral et la recherche de signes cliniques et/ou d'antcdents pouvant faire voquer une atteinte extra-neurologique restent indispensables devant toute suspicion de SEP. Une atteinte diffuse du systme nerveux central voluant par pousses peut tre en rapport avec certaines vasculites (lupus rythmateux dissmin, priartrite noueuse), une maladie de Behet, une sarcodose ou une maladie de Gougerot-Sjgren. La recherche d'anomalies l'examen clinique gnral, la prsence d'un syndrome inflammatoire dans le sang et une altration de la BHM sont des arguments pour voquer ces affections. Par contre, il peut exister dans certains cas une synthse intrathcale d'immunoglobulines dans ces pathologies. Une atteinte localise du SNC voluant par pousses peut amener voquer le diagnostic de tumeurs crbrales ou mdullaires, de lymphome primitif du SNC, de malformations vasculaires mdullaires et du tronc crbral, d'affections crbro-vasculaires. Une atteinte ischmique ou toxique peut tre la cause d'une neuropathie optique rcidivante. l'inverse, une atteinte progressive du SNC peut tre en rapport avec une affection dgnrative (paraplgie spastique hrditaire), une sclrose combine de moelle par carence en vitamine B12, une atteinte infectieuse (mylopathie HTLV1, maladie de Lyme,
mylopathie HIV, (adrnoleucodystrophie).
neurosyphilis)
une
affection
mtabolique
hrditaire
Certaines formes frontires doivent tre dissocies de la SEP : l'encphalomylite aigu dissmine correspond une dmylinisation brutale faisant suite une vaccination ou une infection, la neuromylite optique de Devic est caractrise par l'association d'une neuropathie optique svre le plus souvent bilatrale et d'une atteinte mdullaire grave.
V TRAITEMENTS
La prise en charge des patients atteints de SEP repose d'une part sur le traitement des pousses, d'autre part sur les traitements de fond, et enfin sur des mesures symptomatiques.
V.1 TRAITEMENT DE LA POUSSEE Les corticodes fortes doses permettent d'acclrer la rcupration de la pousse. Ils sont prescrits en perfusion (1 g par jour pendant 3 5 jours de mthylprednisolone). Ils n'ont pas d'effet sur la prvention terme de nouvelle pousse et sur le dcours volutif de la maladie et leur utilisation au long cours n'est pas justifie.
V.2 TRAITEMENT DE FOND Il a pour but de rduire la frquence des pousses et de ralentir la progression du handicap. On peut agir soit par immunomodulation (en modifiant par exemple l'quilibre de la balance TH1/TH2) soit par immunosuppression (en interfrant avec le cycle cellulaire des cellules immunocomptentes). Parmi les immunomodulateurs, les interfrons bta (1b : Btafron ; 1a : Avonex et Rebif) permettent de rduire la frquence des pousses d'environ 40 % et pour certains de ralentir la progression du handicap 2 ou 4 ans. Ils sont utiliss au long cours en injection sous-cutanes pluri-hebdomadaires ou intramusculaires hebdomadaires). Leur tolrance est globalement bonne en dehors de la prsence d'un syndrome pseudo-grippal (fivre, myalgies, arthralgies, cphales, fatigue) faisant suite aux injections, plus particulirement marqu dans les premires semaines du traitement (50 % des patients). Les contraintes de ces traitements sont importantes (produit injectable avec ncessit d'une surveillance clinique et biologique rigoureuse) et leur prix est lev.
L'interfron bta parat plus efficace dans les formes rmittentes (prvention de la survenue des pousses) que dans les formes secondairement progressives (prvention de l'aggravation progressive de l'invalidit). D'autres immunomodulateurs (immunoglobulines intraveineuses, actate de glatiramer) semblent aussi pouvoir ralentir la frquence des pousses. Parmi les immunosuppresseurs, la mitoxantrone (Novantrone) est utilise dans les formes svres de la maladie chappant aux immunomodulateurs. La toxicit cardiaque de cette anthracycline oblige une surveillance cardiologique prcise et une utilisation limite dans le temps. L'azathioprine (Imurel), le mthotrexate, le cyclophosphamide (Endoxan) sont d'autres immunosuppresseurs parfois utiliss dans la SEP sans certitude formelle d'efficacit. Aucun traitement de fond n'a dmontr d'efficacit dans les formes progressives primaires de SEP.
V.3 TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE Il a pour but de traiter les complications de la maladie et par la mme d'amliorer la qualit de vie des patients. Il ne doit pas tre sous-estim. La spasticit peut tre attnue par des antispastiques tel que le baclofne (Liorsal) ou le dantrolne (Dantrium). Une augmentation progressive des doses est indispensable pour viter d'aggraver l'tat moteur du malade par une hypotonie. Lors de composantes spastiques svres, les injections de toxine botulinique, l'implantation de pompe intrarachidienne de baclofne, la neurochirurgie peuvent tre indiques. Les troubles urinaires doivent tre surveills et traits pour viter une atteinte du haut appareil urinaire. En dehors de la surveillance clinique, un bilan urodynamique et radiologique sont souvent ncessaires. S'il existe une hyperactivit vsicale se traduisant par des urgences mictionnelles, les anticholinergiques tel que l'Oxybutyrine (Ditropan) peuvent tre utiliss. En cas de dysurie, les alpha-bloquants peuvent tre prescrits. En cas de rsidu post-mictionnel, la pratique d'autosondages intermittents quotidiens doit tre propose aux patients. La chirugie urologique n'est rserve qu'aux formes trs svres. Les infections urinaires seront traites pour viter les atteintes du haut appareil urinaire. Elles reprsentent par ailleurs des pines irritatives pouvant aggraver la spasticit. Les troubles sexuels en particulier de l'rection peuvent tre amliors par une prise en charge mdicamenteuse (injection intracaverneuse de papavrine ou de prostaglandine, sildnafil) et par un suivi sexologique.
Les douleurs peuvent tre soulages par des antalgiques classiques, des tricycliques ou certains antipileptiques. Les manifestations paroxystiques comme la nvralgie du trijumeau ou les crises motrices paroxystiques sont soulages par les antipileptiques comme la carbamazpine ou le gabapentin. Dans les nvralgies faciales rsistantes aux mdicaments, une thermocoagulation percutane du trijumeau est indique. La rducation est concerne dans presque tous les domaines de la rducation neurologique. L'volution par pousses, plus ou moins rgressives, en fait une affection chronique, ncessitant des interventions et adaptations frquentes tenant compte de la fatigabilit de ces patients. Elle se dcline sous plusieurs facettes. La spasticit, symptme trs frquent, peut tre amliore par les techniques de physiothrapie en association avec les traitements pharmacologiques. la spasticit est un phnomne moteur rflexe incontrl, labor dans un rflexe nociceptif o une information pernicieuse le dclenche et l'entretient et qu'il persistera avec elle. La suppression de toute cause nociceptive est un pralable tout autre geste thrapeutique. Les lsions cutanes et des phanres, articulaires, urinaires et digestives constituent les principaux facteurs d'entretien. La rducation comporte des mobilisations passives douces et des postures. Selon les cas, la verticalisation aide peut apporter une rduction notable de l'hypertonie spastique. Dans ce contexte, le refroidissement par douche ou mieux bain froid amne des rsultats parfois assez spectaculaires. Le syndrome pyramidal associe : dfaut du contrle slectif, activation et dosage prcis de la contraction musculaire et de sa dcontraction, faillite des mcanismes automatique de l'inhibition responsable de l'hypertonie et de la diffusion syncintique de l'activation musculaire, c'est--dire des engrammes automatiques de coordination. Les objectifs de la rducation sont ainsi poss : obtenir un contrle volontaire slectif et recrer des engrammes automatiques fonctionnels permettant la ralisation d'un programme moteur de synergies, de stabilisation mais aussi d'inhibition. Il est nfaste de recourir dans ces cas aux techniques de renforcement musculaire mme par facilitation proprioceptive qui augmentent et prennisent l'incoordination. Les techniques de rducation ncessitent l'installation du patient dans un environnement calme, confortable, non distrayant et permettant la fois relaxation et maintien d'un bon niveau d'attention. Il faut viter les mobilisations douloureuses et apporter des consignes claires et prcises. Le travail en apesanteur est prfrable au dbut, et l'utilisation de stimulations facilitantes cutanes, musculaires et tendineuses est utile. La prise de conscience de la contraction et de ses effets est ncessaire. Limit au dbut un muscle et des contractions de faible intensit, le travail est progressivement largi des mouvements ou squences de mouvements simples. Leur rptition avec succs permet de chaner plusieurs
engrammes moteurs pour obtenir un mouvement finalis, puis de consolider les performances. La motricit des membres peut tre perturbe par l'existence d'une dysmtrie. La dysmtrie crbelleuse se caractrise par un retard l'initiation motrice, une augmentation de la phase d'acclration et un manque de temps pour la dclration. L'imprcision du crbelleux est lie une perturbation globale des automatismes stabilisateurs et programmateurs. La stabilit est souvent amliore par un apprentissage des contrles proximaux du membre et de sa solidarisation au thorax. La prcision est obtenue par une apprhension des exercices raliser et l'excution de gestes fins en ergothrapie. La rptition et la progression dans la complexit des exercices sont un des garants de l'amlioration. Les troubles sensitifs objectifs justifient deux types d'exercices. Les uns visent une prise de conscience des diffrents segments de membre et de leurs positions au cours de mobilisations passives puis actives et enfin dans un travail d'quilibre. Les autres cherchent dvelopper les compensations visuelles. Les dficiences sensorielles peuvent tre visuelles, par rduction de l'acuit visuelle ou diplopie. La rducation orthoptique aide une meilleure utilisation des capacits, apprentissage du regard dans le champ de vision conserv s'il y a atteinte de la vision centrale ou port de cache ou de prisme de Fresnel s'il y a diplopie. Les troubles vsico-sphinctriens, trs frquents et n'importe quel stade volutif, sont valus par le bilan urodynamique qui complte l'approche clinique pour indiquer les mesures les mieux adaptes la vidange et la continence (autosondage, pharmacologie, etc). Ces troubles sont plus invalidants sur le confort du patient que par leurs consquences en termes de complications. Ils impliquent cependant une surveillance rgulire. Les troubles de l'quilibre axial sont habituels dans la sclrose en plaques. Ils expriment des dficiences souvent associes pyramidales, vestibulaires, crbelleuses et proprioceptives, ventuellement majores par des troubles visuels associs. La dmarche ataxo-spasmodique en est une consquence. La rducation se fait partir du niveau postural le plus lev que peut tenir le patient. Mais il est souvent ncessaire de partir des niveaux lmentaires et de commencer par un travail en dcubitus dorsal sur table ou tapis. L'acquisition d'un quilibre contrl est une condition majeure pour entreprendre toute rducation motrice et fortiori celle de la marche. L'incapacit de dplacement reprsente presque toujours le premier problme rsoudre. La marche peut tre aide par l'utilisation de cannes simples, anglaises ou tripodes ou par un cadre de marche. Les orthses ne nous apparaissent pas ici prsenter de grands avantages. L'acceptation de l'utilisation d'un fauteuil roulant
n'est pas vidente et suppose des explications prcises, comme un entranement son utilisation. Enfin, diverses situations de handicap sont lies aux dficiences et incapacits dues la maladie. Elles concernent les conditions de la vie quotidienne et familiale, le travail et les ressources, la vie sociale et l'accessibilit. Les solutions apporter doivent tre adaptes chaque situation.
Item 126 : Immunoglobulines monoclonales

2010-2011
Table des matires

OBJECTIFS ......................................................................................................................................... 5 Prambule ............................................................................................................................................. 5 I II Introduction ................................................................................................................................ 8 Diagnostic biologique ................................................................................................................. 8 II.1 II.2 II.2.1 II.2.2 II.2.3 II.2.4 II.2.5 II.3 II.3.1 Anomalies biologiques vocatrices............................................................................... 9 Les prlvements ........................................................................................................... 9 Le srum ............................................................................................................. 10 Les urines ........................................................................................................... 11 Le Liquide Cphalo-Rachidien (LCR) ............................................................ 11 Autres liquides ................................................................................................... 11 L'acheminement, les conditions de transport et de conservation ................. 12 tude de la charge : l'lectrophorse ........................................................................ 12 L'lectrophorse des protines sriques .......................................................... 12 Rsultats ............................................................................................... 12 Principaux piges ................................................................................ 13
II.3.1.1 II.3.1.2 II.3.2 II.4 II.4.1
L'lectrophorse des protines urinaires......................................................... 14 Caractrisation isotypique.......................................................................................... 14 L'immunolectrophorse .................................................................................. 14 Principe ................................................................................................ 14 Immunolectrophorse du srum ...................................................... 15 Immunolectrophorse des urines ..................................................... 17
II.4.1.1 II.4.1.2 II.4.1.3 II.4.2 II.4.3 III
L'immunofixation .............................................................................................. 17 L'immuno-empreinte sur nitrocellulose .......................................................... 18
Formes biologiques ................................................................................................................... 18 III.1 III.2 III.3 Protine de Bence Jones.............................................................................................. 18 Les mylomes IgD ou IgE ..................................................................................... 19 Maladies des chaines lourdes ..................................................................................... 19
III.4 III.5 III.6 IV
Mylome non excrtant............................................................................................... 20 Gammapathies biclonales ........................................................................................... 20 Traces oligoclonaux ..................................................................................................... 21
Complications............................................................................................................................ 21 IV.1 Complications lies l'immunoglobuline monoclonale ........................................... 21
IV.1.1 Cryoglobulines ................................................................................................... 21 IV.1.1.1 IV.1.1.2 Dfinition.............................................................................................. 21 Modalits pratiques de prlvement ................................................. 22
IV.1.2 Immunoglobulines monoclonales activit anticorps identifie ................... 23 IV.1.3 Hyperviscosit .................................................................................................... 23 IV.1.4 Troubles de l'hmostase .................................................................................... 24 IV.1.5 Dpts tissulaires d'Ig monoclonales ............................................................... 24 IV.1.5.1 IV.1.5.2 IV.1.5.3 IV.1.5.4 IV.1.5.5 IV.2 Nphropathie tubulaire du mylome................................................. 24 Le syndrome de Fanconi..................................................................... 25 L'amylose ............................................................................................. 25 La maladie de dpt de chanes lgres ou d'Ig monoclonale ......... 26 L'insuffisance rnale ........................................................................... 26
Complications lies au dficit immunitaire............................................................... 26
IV.2.1 Le dosage des immunoglobulines ..................................................................... 26 IV.2.2 Les infections...................................................................................................... 27 IV.3 Complications lies la prolifration tumorale ....................................................... 27
IV.3.1 L'hypercalcmie................................................................................................. 27 IV.3.2 Les complications neurologiques ..................................................................... 28 IV.3.2.1 IV.3.2.2 Les compressions mdullaires ............................................................ 28 le POEMS syndrome ........................................................................... 28
IV.3.3 Les complications osseuses ............................................................................... 28 V Formes cliniques ....................................................................................................................... 28 V.1 Immunoglobuline monoclonale de signification indtermine ............................... 29
V.2 V.2.1 V.2.2
Mylome multiple ........................................................................................................ 30 Introduction ....................................................................................................... 30 Physiopathologie ................................................................................................ 31 Prolifration plasmocytaire ................................................................ 31
V.2.2.1 V.2.3
Diagnostic ........................................................................................................... 33 Circonstances de dcouverte .............................................................. 33 Manifestations cliniques ..................................................................... 33 Autres manifestations cliniques ......................................................... 34
V.2.3.1 V.2.3.2 V.2.3.3 V.2.4
Formes cliniques ................................................................................................ 35 Les mylomes non excrtants ............................................................. 35 Les plasmocytomes solitaires ............................................................. 36 La leucmie plasmocytes ................................................................. 36
V.2.4.1 V.2.4.2 V.2.4.3 V.2.5 V.3 V.3.1 V.3.2 V.4 VI VII
volution et pronostic ....................................................................................... 36 Traitement ................................................................................................................... 37 Principes ............................................................................................................. 37 Moyens ................................................................................................................ 37 Maladie de Waldenstrm ........................................................................................... 38
Bibliographie ............................................................................................................................. 39 Annexes ................................................................................................................................. 39
Bibliographie ...................................................................................................................................... 39
OBJECTIFS
ENC : Diagnostiquer une immunoglobuline monoclonale.
PREAMBULE
En prambule nous rappellerons les objectifs pdagogiques qui ont t dfinis pour cet item qui fait partie d'un chapitre plus vaste intitul syndromes immunoprolifratifs . Les parties plus spcifiquement cliniques seront dveloppes dans le module Hmatologie.
Objectifs pdagogiques en immunologie La ralisation de ces objectifs suppose que les bases fondamentales indispensables de l'immunologie aient t acquises au cours du premier cycle des tudes mdicales. La codification A, B, C correspond aux critres de savoir et de savoir-faire dvelopps par l'Universit de Sherbrooke. Objectif de rang A : ce sont les objectifs de savoir-faire dont la mconnaissance engage le pronostic vital du patient ou lui est gravement prjudiciable. Objectif de rang B : ce sont les objectifs de savoir-faire n'engageant pas immdiatement le pronostic vital mais dont les situations sont frquemment rencontres en pratique mdicale. Objectif de rang C : C1 : objectifs de savoir : connaissances requises pour mieux apprhender les mcanismes physiopathologiques et mieux comprendre les dmarches thrapeutiques innovantes. C2 : objectifs de savoir-faire n'engageant pas le pronostic vital et dont les situations sont rarement rencontres en pratique mdicale.
Syndromes immunoprolifratifs Contexte et Objectifs de l'ASSIM
Prvalence : Les syndromes immunoprolifratifs correspondent des maladies frquentes, avec une incidence de 15/100000 pour l'ensemble des leucmies. La leucmie lymphode chronique est la plus frquente des hmopathies malignes et reprsente environ 30% de ces pathologies. L'incidence du mylome est de 3/100000. Urgence : Le taux lev de mortalit justifie une prise en charge rapide des leucmies aigus et de certains lymphomes. Intervention : L'approche immunologique est essentielle pour la comprhension de ces maladies et des grands concepts physiopathologiques qui les rgissent. Leur diagnostic tant au niveau des cellules que des molcules (immunoglobulines monoclonales), leur valuation pronostique et donc les dcisions thrapeutiques (les traitements des leucmies aigus T et B ne sont pas les mmes) dpendent d'une dfinition approprie. Par ailleurs, on assiste une mergence de stratgies thrapeutiques d'ordre immunologique (vaccination anti-idiotypique, anticorps anti-cytokines...). Gravit : Tous ces syndromes sont des maladies graves, prsentant, malgr les protocoles thrapeutiques lourds prconiss, des taux de mortalit qui restent levs. Exemple ducatif : Ce sont dans certains cas de vrais modles de pathologies transversales. Par exemple, le vaste domaine des maladies directement lies des particularits d'immunoglobulines monoclonales inclut des maladies systmiques ou cliniquement spcifiques d'organes divers, souvent rvlatrices, souvent graves, qu'il y ait ou non une maladie maligne sous-jacente. Ces affections dbordent donc trs largement le domaine de l'hmato-oncologie, pour entrer dans ceux de la mdecine interne, la nphrologie, de la neurologie, etc.
1. Objectifs gnraux Comprendre la notion de clonalit (C1). partir de la notion de clonalit, savoir distinguer les pathologies bnignes et malignes (B). Implications diagnostiques et thrapeutiques de la connaissance des tapes immunologiques de la lymphopose (C1). Connatre les grands principes de base de la leucmogense (anomalies gntiques, virus) (C1).
Connatre la complmentarit des explorations immunophnotypiques, cytologiques et gntiques dans le diagnostic des hmopathies lymphodes petites cellules, des leucmies aigus et des lymphomes (C1). Savoir reconnatre et explorer une lymphocytose dans un liquide (exemple le sang) et un infiltrat lymphocytaire tissulaire (exemple : peau, ganglion) (A). Connatre les anomalies immunologiques associes des adnopathies ou une splnomgalie (B).
2. Objectifs spcifiques Immunoglobulines monoclonales (IgMo) Savoir explorer et suivre un patient prsentant une IgMo (B). Connatre les lments permettant de diffrencier une IgMo maligne d'une IgMo bnigne (A). Conduite tenir pour l'exploration et la prise en charge d'un patient prsentant une cryoglobuline (B). Savoir prescrire les examens et prlvements ncessaires au diagnostic d'amylose (B). Mylome Connatre les signes cliniques vocateurs d'un mylome (B). Connatre les complications conduisant la prise en charge en urgence d'un patient prsentant un mylome (A). Connatre les lments cliniques et d'explorations complmentaires utiles la surveillance d'un patient porteur de mylome (B). Leucmie Lymphode Chronique (LLC) Savoir prescrire les examens permettant d'identifier une LLC ou une maladie de Waldenstrm chez un patient prsentant une lymphocytose (B). Connatre l'importance de l'immunophnotypage pour le diagnostic des LLC (B). Conduite tenir devant une fivre ou une anmie chez un patient prsentant une LLC (B). Leucmies Aigus (LA) / Lymphomes
Savoir diffrencier les caractristiques cliniques des adnopathies bnignes ou malignes (A). Connatre les indications et conditions de ralisation d'une biopsie ganglionnaire et de conditionnement des prlvements (B). Connatre l'importance de l'immunophnotypage dans le diagnostic, la prise en charge thrapeutique et le pronostic des LA et lymphomes (C1). Connatre les lments cliniques et d'explorations complmentaires utiles la surveillance d'un patient porteur de leucmie ou de lymphome (B). Savoir informer et accompagner la famille d'un patient prsentant une LA ou un lymphome (B).
INTRODUCTION
Une immunoglobuline (Ig) monoclonale se caractrise par l'augmentation slective d'une seule espce molculaire d'immunoglobuline srique, cause par la prolifration d'un clone unique de lymphocytes B. Elle est constitue soit d'une seule classe de chane lourde et d'un seul type de chane lgre, soit de chanes lgres isoles d'un seul type, soit beaucoup plus rarement de fragments de chanes lourdes d'une seule classe. Sa prsence n'est nullement synonyme de malignit. Sa recherche et sa caractrisation dans les liquides biologiques visent affirmer son homognit : de charge par lectrophorse, d'isotypie (type de chane lgre, classe, voire sous-classe de chane lourde) par immuno-lectrophorse, immunofixation ou immuno-empreintes. Elles sont retrouves dans certains des syndromes immunoprolifratifs, les noplasies plasmocytaires avec au premier rang le mylome multiple, ou maladie de Kahler, et les pathologies qui lui sont relies, la macroglobulinmie de Waldenstrm, les maladies des chanes lourdes et l'amylose, enfin les gammapathies monoclonales de signification indtermine.
II DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
Avant d'envisager le diagnostic biologique proprement dit, nous passerons en revue les diffrentes anomalies biologiques vocatrices de la prsence d'une Ig monoclonale, puis les diffrents types de prlvements et leur mode d'acheminement.
II.1 ANOMALIES BIOLOGIQUES EVOCATRICES En dehors des circonstances cliniques vocatrices (altration de l'tat gnral, douleurs osseuses, compression mdullaire lente), certaines anomalies biologiques d'examens usuels peuvent faire suspecter la prsence d'une immunoglobuline monoclonale. - VS > 80 mm la premire heure. Rappelons cependant que trois formes de mylome ne s'accompagnent pas (sauf anmie) d'acclration de la vitesse de sdimentation en raison de l'absence, relle ou artfactuelle, de composant monoclonal dans le srum. Par ordre de frquence ce sont : mylome chanes lgres o le composant monoclonal en faible abondance est en gnral uniquement dtectable dans les urines. les immunoglobulines monoclonales activit cryoprcipitante, quand les mauvaises conditions de prlvement conduisent la prise de la cryoglobuline dans le caillot lors de l'exsudation du srum. mylome non excrtant : hmaties en rouleaux, anmie inexplique, hypercalcmie, hyperprotidmie, hyperviscosit, anomalies de l'lectrophorse des protines (cf infra). La nomenclature permet au biologiste de pratiquer une immunolectrophorse et/ou une immunofixation sa propre initiative si l'lectrophorse est vocatrice. Il en va de mme pour la ralisation d'une lectrophorse au vu de dosages perturbs d'immunoglobulines, dcouverte fortuite d'une cryoglobuline dans un prlvement conserv +4C, bande troite l'lectrophorse des urines, (auto)-anticorps de titre trs lev : la rgle est de faire au moins une lectrophorse sur un srum contenant un tel (auto)-anticorps.
II.2 LES PRELEVEMENTS La nature des tubes requis pour les analyses immunologiques varie selon le type d'exploration envisage.
La plupart des explorations sanguines d'immunochimie sont effectues sur du srum et le recueil de l'chantillon primaire est donc effectu sur un tube sec. Ceci est vrai, entre autre, pour l'analyse qualitative des immunoglobulines (immunolectrophorse, immunofixation) et leur analyse quantitative (dosage nphlmtrique). Quelques particularits sont cependant connatre.
II.2.1 Le srum Bien que le plasma soit le liquide extracellulaire physiologique, en immunologie, le srum reste l'chantillon de rfrence. Un pige classique est la prsence de fibrinogne en cas de traitement anticoagulant important ou d'erreur de prlvement, beaucoup plus banale. Il en rsulte un pic en b l'lectrophorse, bien videmment non typable par la batterie d'antisrums spcifiques des chanes d'immunoglobulines en immunolectrophorse. Le sang total est recueilli sur tube sec, sans anticoagulant, souvent sur gel sparateur. Le volume de sang prlever est un sujet d'interrogation frquent. Un tube de 7 ml correctement rempli est suffisant pour le dosage de tous les isotypes d'immunoglobulines et la recherche d'immunoglobulines monoclonales. Si le dosage de l'IgD est prescrit, il est conseill de placer des inhibiteurs enzymatiques dans le tube de recueil, en raison de la susceptibilit thorique de cet isotype la protolyse.(notons que le dosage de l'IgD a surtout un intrt dans des circonstances qui n'ont rien voir avec le mylome (syndrome d'hyper IgD ou HIDS). En cas de pic de classe IgD, celui-ci est mieux quantifi par la simple lectrophorse. Pour la recherche de cryoglobuline, il est prfrable de partir d'au moins deux tubes de 7 ml. Pour les enfants, il est impratif de rappeler que, compte tenu de l'ontognie et du dlai d'apparition des diffrents isotypes d'immunoglobulines, il est quasiment inutile de prescrire une analyse immunolectrophortique du srum, ceci pour deux raisons : les anomalies qualitatives dtectes par ce genre d'examen sont exceptionnelles chez l'enfant, sauf en cas de dficit immunitaire, qui doit tre voqu en cas de dcouverte fortuite d'une Ig monoclonale, d'une part, et d'autre part cet examen est toujours effectu en comparaison avec un srum humain normal d'adulte. Mieux vaut donc chez l'enfant demander un dosage pondral des immunoglobulines qui sera interprt en fonction de normes d'enfants du mme ge. De mme, le dosage des sous-classes d'IgG, ralis au mieux par des mthodes Elisa dans des laboratoires experts bien au fait de la spcificit des anticorps monoclonaux utiliss, n'est ralisable que lorsque le taux global des IgG a atteint un seuil significatif vers l'ge de 1 2 ans. Toute prescription chez un nourrisson d'un ge infrieur doit tre rcuse, car ininterprtable, notamment pour les sous-classes IgG2 et IgG4. La deuxime condition pralable pour cette analyse concerne le dlai d'acheminement, qui doit tre le plus court possible compte tenu de l'instabilit de certains isotypes (IgG3).
II.2.2 Les urines Lors de toute suspicion de gammapathie monoclonale il est impratif de coupler l'analyse immunolectrophortique des urines celle du srum. Seule cette analyse conjointe permet d'identifier avec certitude la prsence d'une protine de Bence Jones (chane lgre libre monoclonale de mme type que l'immunoglobuline monoclonale srique, qu'elle soit complte ou uniquement compose de chane lgre), qui peut n'tre dtectable que dans les urines. La recherche d'une protinurie, surtout avec la technique des bandelettes, n'est pas un moyen valable de dpistage d'une anomalie monoclonale des Ig (PBJ). La quantit de protines due une PBJ est souvent modre, mais surtout le principe de la mise en vidence des protines dans les urines par les bandelettes (mesure du pouvoir tampon des protines) est pris en dfaut par certaines PBJ. Les urines de 24 heures, exemptes de sang, sont recueillies sur antiseptique., conserves froid pendant le recueil et transportes dans la glace au laboratoire. Le non-respect de ces conditions cre un risque majeur de protolyse qui peut rendre l'tude ininterprtable. L'chantillon, destin l'analyse immunolectrophortique, doit tre reprsentatif de la diurse des 24 heures, car l'excrtion des chanes lgres varie au cours du nycthmre. Cet chantillon ncessite d'tre concentr ( +4C si la concentration dure longtemps), soit par dialyse contre une solution hypertonique, soit par concentration sur une membrane slectionnant la masse molculaire des analytes (avec un risque de la fuite des protines de bas poids molculaires ou l'adsorption de certaines protines, et en particulier des PBJ, sur certaines membranes). En cas de protinurie non-mesurable, il faut concentrer environ 1000 fois les urines. La nomenclature des actes mdicaux indique de ne pas effectuer l'tude dans ce cas, ce qui est un non-sens, en raison notamment du fait que la dcouverte d'une PBJ, y compris au sein d'une protinurie nulle, est fortement indicative de prolifration maligne.
II.2.3 Le Liquide Cphalo-Rachidien (LCR) Le liquide cphalo-rachidien peut tre le substrat de l'exploration des immunoglobulines dans le diagnostic des mningites ou de certaines maladies auto-immunes comme la sclrose en plaques. Quelques centaines de microlitres sont alors suffisants, prlevs sur un flacon isol lors de la ponction lombaire.
II.2.4 Autres liquides On peut tre amen beaucoup plus rarement travailler sur des liquides d'panchement ou de secrtion, moyennant des prcautions qui sont rappeles dans la rfrence.
II.2.5 L'acheminement, les conditions de transport et de conservation Pour l'analyse qualitative et les dosages des immunoglobulines, l'exception des cryoglobulines, des dosages des IgD et des IgG3, le prlvement, s'il est effectu en dehors du laboratoire, peut tre achemin par des circuits habituels. Aprs centrifugation 12001500 g, le srum est dcant et conserv dans autant de tubes secondaires que d'analyse, correctement identifis, au besoin en prsence d'azoture de sodium pour quelques jours +4 C, sinon 20 C. La recherche de cryoglobuline, tout comme le dosage du complment et les explorations cellulaires, est le type de prlvement qui doit court-circuiter un systme commun de ramassage, et d'enregistrement s'il existe un centre de tri commun, et tre apport le plus rapidement possible au laboratoire d'Immunologie. Les cryoglobulines sont un groupe particulier d'Ig ayant la proprit de prcipiter basse temprature. Le cryoprcipit ainsi form est rversible en ramenant la temprature de l'chantillon de srum 37 C. Leur caractrisation impose donc de ne pas rompre la chane du chaud en gardant la temprature constante 37 C pendant toutes les oprations qui vont du recueil du sang sur tube sec jusqu' l'obtention du srum. Aprs prlvement les tubes doivent donc tre maintenus 37 C (envelopps dans du coton card ou mieux immergs, scells sous plastique, dans une bouteille thermos contenant de l'eau temprature idoine), transports directement au laboratoire o l'exsudation du srum se fera dans une tuve 37 C et la dcantation par centrifugation dans une centrifugeuse thermostate maintenue 37 C.
II.3 TUDE DE LA CHARGE : L'ELECTROPHORESE II.3.1 L'lectrophorse des protines sriques II.3.1.1 Rsultats L'lectrophorse sur couche mince d'agarose donne une meilleure rsolution que sur support classique (actate de cellulose). La migration se fait en tampon alcalin de faible molarit pour diminuer l'effet Joule. La quantit d'chantillon dposer est fonction du colorant utilis, moindre pour le noir amide que pour le rouge ponceau. L'immunoglobuline monoclonale donne, en rgle, une bande troite (pic lectrophortique) en raison de son homognit de charge, gnralement dans les b- ou les g-globulines. L'enregistrement densitomtrique est plus difficile valuer que la simple analyse du trac : une augmentation des a2- ou des b-globulines est parfois interprte tort comme un pic. La smiologie lectrophortique des immunoglobulines monoclonales se rsume deux signes :
un pic, qu'il est prfrable de quantifier par intgration (planimtrie), plutt que par nphlmtrie (cf infra), mais qui n'est pas toujours visible. une hypogammaglobulinmie rsiduelle secondaire, qui peut apparatre isole (protine de Bence Jones indtectable dans le srum, IgA monoclonale masque dans les b-globulines). Toute hypogammaglobulinmie, chez un sujet de 45 ans et plus, doit faire rechercher une immunoglobuline monoclonale, qu'il y ait ou non un pic l'lectrophorse. Bien que toute augmentation des concentrations d'IgG acclre le catabolisme des Ig de cette classe et diminue donc la concentration des IgG normales en cas d'IgG monoclonale abondante, la prsence d'une hypoimmunoglobulinmie polyclonale est en faveur d'une affection maligne. L'lectrophorse est le premier temps indispensable de l'analyse immunolectrophortique. Au vu de l'existence d'un pic, on se doit d'en prciser l'importance (apprciation subjective semi-quantitative), la position et le retentissement sur les gammaglobulines.
II.3.1.2 Principaux piges Les principaux piges sont : la prsence de fibrinogne (cf. supra) ; l'augmentation des a2- ou des b-globulines (transferrine, composant C3 du complment, blipoprotines, hmolyse importante) ; pic masqu dans les bta (petite IgA monoclonale) : dans ce cas la baisse des IgA rsiduelles peut attirer l'attention, sous forme d'une dcoloration trop accentue de la zone bg ; absence de pic en cas d'immunoglobuline monoclonale activit cryoprcipitante pour nonrespect des conditions de prlvement ; existence de formes diversement polymrises d'une immunoglobuline monoclonale, responsables de plusieurs pics ; complexation de l'immunoglobuline monoclonale d'autres protines, lui faisant perdre son homognit de charge : a1-anti-trypsine pour les chanes lgres, facteurs rhumatodes monoclonaux ; htrognit de squence aminoterminale (due une dgradation post-synthtique limite) et polymrisation dans certains cas de maladies des chanes lourdes. En conclusion rappelons qu'une lectrophorse srique normale n'exclut pas le diagnostic d'immunoglobuline monoclonale : une chane lgre libre en petite quantit peut n'tre dtecte que dans les urines. C'est dire toute l'importance des renseignements cliniques et de l'analyse conjointe des urines. La prescription, argumente par le clinicien, de recherche
d'immunoglobuline monoclonale impose de poursuivre l'analyse, mme si l'lectrophorse srique semble normale.
II.3.2 L'lectrophorse des protines urinaires Le biologiste doit tre averti que les mthodes de dtection par bandelette de la protinurie sont souvent prises en dfaut pour une excrtion urinaire de chanes lgres isoles. Le principal obstacle une interprtation correcte de cet examen est la prsence de sang dans les urines. En cas de chane lgre libre srique et urinaire, le pic dans le srum et les urines a la mme mobilit lectrophortique, et le plus souvent, est plus important dans les urines.
II.4 CARACTERISATION ISOTYPIQUE II.4.1 L'immunolectrophorse II.4.1.1 Principe Mthode de rfrence, cette technique a t mise au point par Grabar et Williams dans les annes 50, et adapte en micromthode par Scheidegger. Il s'agit d'une raction d'immunoprcipitation en milieu glifi. Le premier temps consiste en une migration lectrophortique en gel d'agarose ou de glose aprs dpt de la solution analyser dans un puits. Cette migration est effectue en tampon alcalin de faible molarit. la fin de la migration une rigole transversale est creuse dans la glose et un antisrum y est dpos. Ce deuxime temps immunologique consiste donc en une double diffusion dans un plan perpendiculaire l'axe de migration lectrophortique. Aux zones d'quivalence respectives il se forme autant d'arcs de prcipitation qu'il y a de systmes antigne-anticorps. Initialement les protines sont spares selon leur charge, et se rpartissent selon le profil lectrophortique habituel, des plus ngatives au plus positives : albumine, a1-, a2-, b- et gglobulines. L'utilisation d'antisrums globaux, reconnaissant toutes les protines du srum humain, permet ensuite de dmembrer chaque groupe en visualisant les arcs respectifs de prcipitation. L'analyse peut tre poursuivie, en cas de pic l'lectrophorse ou d'anomalie l'IEL,, en utilisant des antisrums monospcifiques de chaque chane lourde et de chaque chane lgre des immunoglobulines. L'homognit de charge de l'immunoglobuline monoclonale entrane une incurvation de l'arc de prcipitation contrastant avec la courbure harmonieuse et rgulire des immunoglobulines polyclonales, anomalie qui se retrouve dans la mme zone de migration pour une seule chane lourde et une seule chane lgre pour un srum donn en cas d'immunoglobuline monoclonale complte (Figure 1).
Cette analyse est toujours effectue en comparaison avec un srum humain normal, pour les trois isotypes majeurs (IgG, IgA et IgM). Compte-tenu des concentrations physiologiques infrieures au seuil de sensibilit de l'immunolectrophorse, l'tude pour les IgD et les IgE est fate en comparaison avec une immunoglobuline monoclonale connue de l'isotype concern, et non avec le srum humain normal. noter que les antisrums anti-Ig polyvalents ne reconnaissent en gnral pas les chanes lgres libres ; l'identification de ces dernires ncessite l'emploi d'antisrums monospcifiques. L'tude du srum doit toujours tre couple celle des urines en cas de suspicion de gammapathie monoclonale. En effet, dans la majorit des cas de mylome Bence Jones, il peut arriver que la chane lgre monoclonale srique ne soit pas dtectable, car trop minime, parfois sans hypogammaglobulinmie consquente : seule l'analyse des urines permet alors de redresser le diagnostic en visualisant un important pic correspondant des chanes lgres d'un seul type (Figure 2). Malgr l'emploi d'immunsrum polyvalent et l'tude comparative avec un srum humain normal, ou, en cas d'immunoglobuline monoclonale connue, avec l'chantillon de srum prcdent conserv en srothque, l'immunolectrophorse, ne peut tre considre comme quantitative et reste une mthode d'analyse essentiellement qualitative ou semi-quantitative. Elle a comme principaux inconvnients d'avoir un dlai de rponse long de par sa mthodologie (au moins trois jours), d'tre difficilement automatisable et de ncessiter une grande expertise pour sa ralisation et son interprtation. Comme l'immunofixation, elle est soumise aux causes d'erreur des techniques de prcipitation (excs d'antigne, etc.).
II.4.1.2 Immunolectrophorse du srum L'exploration d'un srum s'articule autour d'une premire tape associant une lectrophorse, une immunofixation (cf infra) ou une immunolectrophorse avec un antisrum dit pentavalent (mlange de 5 antisrums spcifiques respectivement dirigs contre les trois isotypes majeurs de chane lourde [a, g et m] et les deux isotypes de chanes lgres [k et l]) et une immunolectrophorse avec un antisrum polyvalent anti-protines humaines sriques (Figure 3). Il est impratif d'examiner les lames non seulement aprs lavage, fixation et coloration, mais aussi l'tat frais, aprs 24 heures de diffusion : en effet certains arcs, en excs d'antigne, peuvent se redissoudre ultrieurement (phnomne de zone). La prsence d'une anomalie de courbure sur l'un des arcs d'immunoglobulines, associe la prsence d'un pic sur l'lectrophorse et l'immunofixation de dpistage amne poursuivre l'analyse l'aide d'anti-srums spcifiques de chanes lourdes (des trois isotypes majeurs, cf. supra) et de chanes lgres.
Dans les rares cas d'anomalies de structure de l'immunoglobuline monoclonale (maladies des chanes lourdes), l'immunolectrophorse peut permettre de les reprer grce aux principes des ractions d'identit totale ou partielle entre les diffrents arcs de prcipitation. L'interprtation de cet examen requiert exprience et comptence : les difficults et les piges sont nombreux. La premire difficult est reprsente par le typage des IgM monoclonales. Ces dernires sont parfois responsables d'un dpt euglobulinique autour du godet de dpart par prcipitation, secondaire la basse molarit du tampon utilis. Ce dpt diminue d'autant la quantit de matriel antignique, au point parfois de compromettre le typage. Par ailleurs, en cas de relative conservation des IgG, les chanes lgres de ces dernires consomment les antisrums spcifiques avant leur rencontre avec l'IgM monoclonale (effet parapluie). La dpolymrisation de l'IgM (si elle est abondante) par un agent rducteur (b2-mercaptho-thanol) ou classiquement une sparation physique des IgG et des IgM par gel-filtration (sur Sphadex G-200, rserve des laboratoires spcialiss) ou ultracentrifugation permettent de circonvenir cet obstacle. Actuellement l'immunofixation ou l'immunoblot permettent le plus souvent ce typage. La deuxime difficult est celle du diagnostic de protine de Bence Jones srique. Pour une chane lgre libre monoclonale srique en faible quantit, le pic lectrophortique peut tre confondu dans la zone des b-globulines et ne pas entraner de baisse des immunoglobulines physiologiques rsiduelles. Dans ce cas le trac immunolectrophortique peut aussi tre non informatif et interprt tort comme normal : en effet la plupart des antisrums polyvalents anti-protines humaines ne dtectent pas, ou mal, les chanes lgres libres. Seuls des renseignements cliniques vocateurs, et l'analyse conjointe des urines permettent de redresser le diagnostic en conduisant l'utilisation des antisrums spcifiques de chanes lgres pour l'analyse du srum ; mme si la ralisation systmatique d'une immunofixation avec un immunsrum pentavalent poursuit le mme objectif. Le diagnostic de protine de Bence Jones ne pourra cependant tre affirme qu'aprs avoir formellement exclu, l'aide d'antisrums spcifique celui d'immunoglobuline monoclonale de classe IgD (tout particulirement si La BJ est de type l car 9/10 des IgD monoclonale sont de ce type) ou IgE. Il peut arriver, vraisemblablement pour des raisons d'accessibilit dans la molcule, qu'il soit difficile de mettre en vidence les chanes lgres (lambda plus que kappa) des IgA monoclonales, voire des IgM. Comparativement l'immunofixation, l'immunolectrophorse a des limites de dtection plus leves et un dlai de rponse plus long. Cependant, dans les mains d'un professionnel averti, elle seule peut donner des informations que les autres mthodes (n'utilisant pas la diffusion en gel) ne peuvent apporter, notamment sur les autres protines sriques ou sur les immunoglobulines de structures particulires (maladies des chanes lourdes).
II.4.1.3 Immunolectrophorse des urines L'examen des urines est le complment indispensable de l'analyse
immunolectrophortique du srum en cas de suspicion de gammapathie monoclonale, pour rechercher une protinurie de Bence Jones. Le test de thermosolubilit est dsormais abandonn, car manquant de sensibilit. En cas de protine de Bence Jones srique et urinaire, les pics lectrophrtiques sont de mme migration, et, en rgle, le pic urinaire est plus important. Le principal pige mthodologique rside dans l'incapacit de la plupart des antisrums polyvalents anti-srum humain de dtecter les chanes lgres libres : l'emploi d'antisrums spcifiques anti-k et anti-l doit donc tre systmatique. L'absence de protinurie de Bence Jones en cas de chanes lgres libres sriques monoclonales documentes, est exceptionnelle. Si l'chantillon urinaire a t recueilli correctement deux hypothses peuvent tre envisages : un dpt intra-rnal des chanes lgres, document sur la ponction-biopsie rnale, ou une polymrisation, qui leur fait dpasser le seuil de filtration glomrulaire, et doit conduire l'analyse de poids molculaire par lectrophorse en gel de polyacrylamide-SDS. Enfin, de part son utilisation d'un immunsrum polyvalent anti-protines humaines sriques, cette analyse est prise en dfaut par les protines spcifiquement urinaires, telle que la protine de Tamm et Horsfall (ou uromucoide) : il existe un dpt l'lectrophorse, mais pas d'arc l'immunolectrophorse.
II.4.2 L'immunofixation L'immunofixation, qui est une variante mthodologique de l'immunolectrophorse, a l'avantage d'tre plus rapide (dlai de rponse en trois heures), un peu plus sensible, en partie automatisable et donc accessible un plus grand nombre de laboratoires. C'est la mthode adopte par les laboratoires polyvalents. La premire tape est identique et consiste en une migration lectrophortique du srum dans un gel d'agarose. La deuxime tape, proprement immunologique, diffre, puisque l'anticorps spcifique est dpos la surface du gel dans lequel il va pntrer. Un prcipit va se former s'il y rencontre son antigne. Les complexes antigne-anticorps sont pigs directement dans le gel, ce qui limine certains inconvnients de l'immunodiffusion ; c'est l la principale diffrence avec limmunolectrophorse. Il n'y a notamment pas d'effet parapluie , ce qui peut faciliter le typage des IgM. Aprs lavage le prcipit est color par un colorant spcifique des protines. On peut soit adapter les dilutions de l'chantillon pour atteindre une fourchette de 0,5 2 g/l d'immunoglobuline monoclonale suspecte, soit adapter celle des antisrums pour tre dans la zone d'quivalence afin soit d'viter les phnomnes de zone en large excs d'antigne, soit de typer un faible renforcement au sein d'une hypogammaglobulinmie.
La princubation du srum avec un volume adapt d'antisrums anti-chane lgre permet, dans certains cas de gammapathie biclonale de migration identique, d'affirmer l'existence des deux immunoglobulines monoclonales de mme classe si les isotypes de chanes lgres diffrent (Figure 4). Cette technique est principalement utilise pour caractriser les immunoglobulines monoclonales. Elle a comme principaux inconvnients, compare l'immunolectrophorse, de totalement ignorer l'exploration des protines sriques autres que les immunoglobulines et, surtout d'tre largement utilise (en raison de sa facilit d'excution) par des explorateurs peu comptents et qui en ignorent les difficults, ce qui est la cause de frquentes erreurs de diagnostic et d'interprtation.
II.4.3 L'immuno-empreinte sur nitrocellulose Cette technique artisanale est rserve des laboratoires spcialiss. Elle ncessite la parfaite matrise du Western blot. Elle est beaucoup plus sensible et plus discriminative que l'immunolectrophorse et l'immunofixation, ce qui permet d'tudier les urines ou le LCR sans concentration pralable. l'inverse, elle dtecte encore plus que l'immunofixation des petits pics dans des circonstances trs varies et notamment chez des sujets sains gs de plus de 70 ans avec une frquence proche de 70 %. Elle a en outre l'avantage de permettre l'utilisation d'anticorps non prcipitants, tels que les anticorps monoclonaux, d'viter les phnomnes de zone, d'tre rversible et ainsi de permettre plusieurs typages sur une mme bandelette.
III
III.1
FORMES BIOLOGIQUES
PROTEINE DE BENCE JONES
Dix quinze pour cent des mylomes ne s'accompagnent que d'une chane lgre. C'est l'un des diagnostics immunologiques les plus difficiles : car la VS peut tre normale tout comme l'lectrophorse des protides sanguins, et la protinurie faible, voire non mesurable. C'est dire l'importance des renseignements cliniques et celle des conditions de recueil correctes des urines (conservation froid de l'ensemble des urines de 24 heures recueillies sur un antiseptique). Sa toxicit rnale est plus importante et explique son plus sombre pronostic. Ce sont les chanes lgres qui sont toxiques. La quantification du dbit de la PBJ urinaire est un indice pronostique.
III.2
LES MYELOMES A IGD OU A IGE
La distribution des classes et des sous-classes des Ig monoclonales ne suit que partiellement celle des plasmocytes normaux. Pour les classes IgG et IgA on note une surreprsentation des sous-classes IgG1 et IgA1. Excessivement peu frquents pour les mylomes IgD, ils sont exceptionnels pour ceux IgE. Ils posent pour cette raison les problmes d'identification que nous avons voqus. Les mylomes IgD, le plus souvent chanes lgres de type lambda, s'accompagnent souvent d'une atteinte rnale ou d'une amylose.
III.3
MALADIES DES CHAINES LOURDES
part de rares cas de maladie des chanes lourdes g (MCHg) o la protine monoclonale polymrique ne passe pas dans les urines, les protines des MCH ont pu tre isoles des urines. Aprs analyse de leur structure, on a pu constater qu'elle est anormale en gnral du fait de dltions internes et de l'absence de chane lgre. On parle alors de maladie des chanes lourdes dont trois types sont dcrits, chacun li l'expression d'une classe diffrente de ces chanes : maladie de chanes lourdes g : qui s'accompagne dans la moiti des cas de fatigue, d'amaigrissement, d'hpatosplnomgalie et adnopathies. La biopsie ganglionnaire peut montrer un lymphome ou plus souvent rvler une prolifration proche de celle de la MW. Il existe une frquence particulire de maladies auto-immunes et d'auto-anticorps. Les formes apparemment primitives ne sont pas rares. maladie des chanes lourdes a : la forme digestive, la plus frquente, s'observe dans les rgions forte endmie d'infections entriques (pourtour mditerranen, Moyen Orient, Amrique latine, etc.). Elle est caractrise initialement par une infiltration diffuse plasmocytaire ou lymphoplasmocytaire produisant une chane a toujours de sous-classe a1 (premire phase) qui volue spontanment vers un lymphome agressif. Malgr la prsence d'anomalies cytogntiques notamment), le stade initial peut tre curable par les ttracyclines. maladie des chanes lourdes (translocations
: Il s'agit dans la moiti des cas de leucmie
lymphode chronique particulire par la prsence de plasmocytes vacuols sur le frottis mdullaire qui doit alerter le cytologiste. Contrairement la plupart des autres immunoglobulines monoclonales, les protines des maladies des chanes lourdes ont une structure anormale : chanes lourdes dltes, souvent au niveau du premier domaine constant, ce qui explique leur scrtion sans chanes lgres.
Leur concentration est souvent faible, de l'ordre du g/L ou moins, et leur prsence peut ne pas tre dtecte par l'lectrophorse. En raison de leur structure, ces protines ont une grande htrognit de charge : s'il existe une bande l'lectrophorse, celle-ci sera plus souvent large qu'troite, parfois de migration trs rapide, notamment pour les chanes . Dans le srum l'immunolectrophorse met en vidence un constituant qui prcipite avec un seul antisrum anti-chane lourde (a, g et m par ordre de frquence) sans ragir avec les anti-chanes lgres. Cette absence de prcipitation avec les antisrums anti-k et anti-l n'est pas un critre suffisant, notamment pour la maladie des chanes lourdes a, puisque nous avons vu qu'il pouvait parfois tre difficile de mettre en vidence les chanes lgres lambda des IgA monoclonales. On peut avoir recours une technique spciale d'immunoslection combine l'immunolectrophorse. Cette mthode consiste incorporer dans la glose des antisrums anti-chanes lgres de forte affinit afin de prcipiter toutes les molcules d'immunoglobulines entires, monoclonales ou polyclonales, ne laissant plus persister que l'arc de la chane lourde pathologique. L'utilisation d'immunsrums slectionns, spcifiques de dterminants conformationnels de la rgion Fab, donc de l'association des chanes lourdes et lgres, est une alternative : la chane lourde anormale forme un peron sur l'arc des immunoglobulines entires (prsentes dans le srum du malade ou apportes par du srum humain normal. Les techniques non-prcipitantes (western blot) sont plus faciles et informatives. Il est galement facile de sparer les protines de srum selon leur poids molculaire (par une lectrophorse en polyacrylamide en milieu dissociant), puis de les transfrer sur nitrocellulose et de dmontrer la taille anormalement courte de la chane lourde aprs rvlation par l'antisrum correspondant.
III.4
MYELOME NON EXCRETANT
Des signes cliniques vocateurs de mylome associs une absence de pic monoclonal, une hypogammaglobulinmie et une VS normale font suspecter la rare possibilit d'un mylome non scrtant. Le diagnostic ne peut en tre fait que par l'analyse en immunofluorescence directe des plasmocytes mdullaires obtenus par ponction. Le prlvement de moelle est fait sur tube hparin, et les frottis sont raliss aprs sdimentation sur macromolcules de dextran (type Plasmion ou Glofusine) et lavages. Le simple frottis vise hmatologique est inutilisable.
III.5
GAMMAPATHIES BICLONALES
L'observation de prolifrations biclonales n'est pas exceptionnelle : le partage d'une mme chane lgre, et mieux d'idiotypes lorsque ceux-ci sont tudis, est en faveur d'une origine commune aux deux clones. Plus frquemment dans les lymphomes que dans les mylomes, il peut tre observ des mutations somatiques dans les rgions VH et VL, comme c'est le cas
au cours de la lymphopose B normale. Il peut arriver que les deux Ig monoclonales, pour des raisons de charge, soient de migrations rigoureusement superposables (un seul pic, mais possibilit de raction avec les deux antisrums anti-chane lgre, k et l, ce qui pose des problmes d'interprtation au biologiste non averti) (figure 4).
III.6
TRACES OLIGOCLONAUX
De petites anomalies homognes au nombre de 3 une dizaine constituent le profil oligoclonal qui n'a pas la signification pjorative d'une anomalie monoclonale, et qui sont d'autant plus frquentes que les sujets sont plus gs et les mthodes de dtection plus sensibles. Dans le liquide cphalorachidien ce profil particulier traduit une synthse locale d'Ig et par consquent un processus anormal vocateur de sclrose en plaque, panencphalite sclrosante, viroses, syphilis, SIDA
IV
IV.1
COMPLICATIONS
COMPLICATIONS LIEES A L'IMMUNOGLOBULINE MONOCLONALE
De par sa concentration, son activit anticorps, ses proprits physico-chimiques et sa grande capacit se dposer, l'Ig monoclonale peut elle seule induire des dsordres pathologiques.
IV.1.1
Cryoglobulines
IV.1.1.1 Dfinition Les cryoglobulines sont des Ig qui prcipitent basse temprature. Elles doivent tre diffrencies des autres cryoprotines : le cryofibrinogne. Les agglutinines froides, le plus souvent de type IgM, peuvent tre cryoprcipitantes. La qualit du rendu du rsultat d'une recherche de cryoglobuline est directement lie au respect d'un protocole strict lors du prlvement de sang : tout cart cette procdure peut entraner un rsultat faussement ngatif par cryoprcipitation dans le matriel de prlvement ou au sein du caillot.
L'tape pr-analytique de cette recherche est du domaine de tout laboratoire de biologie, pourvu qu'il respecte la procdure de prlvement : la caractrisation ultrieure doit de prfrence tre ralis dans un laboratoire spcialis.
IV.1.1.2 Modalits pratiques de prlvement Cryoglobuline Mise en vidence Au moins deux tubes secs de 7 ml (parfois beaucoup plus dans le cas de cryoglobulines trs peu abondantes) sont prlevs chez un patient jeun de prfrence avec une aiguille et une seringue prchauffe 37 C. La recherche peut tre rpte plusieurs jours d'intervalle, le phnomne de cryoprcipitation pouvant tre intermittent. La mise en vidence de la cryoglobuline repose sur l'observation rgulire du srum + 4 C, au mieux conserv en tube fin inclin 45, pendant au moins 8 jours et parfois 14 jours,, ceci en raison de la cintique parfois longue de prcipitation de certaines cryoglobulines peu abondantes (la vitesse et la temprature de prcipitation, parfois leve, avec risque d'accidents dramatiques, sont en partie fonction de la concentration de la cryoglobuline). La positivit se traduit par l'apparition d'un prcipit donnant un aspect en volutes de fume lorsqu'il est remis en suspension, ou plus rarement d'un gel, qui se resolubilise totalement aprs rchauffement 37C. Aprs dcantation du srum, une fraction aliquote est mise de ct pour la ralisation d'une immunolectrophorse, en cas de cryoglobulinmie avre, afin de pouvoir la typer (prsence ou non d'une immunoglobuline monoclonale). L'ensemble des manipulations devra tre effectu +37C. Dosage et typage Dosage du cryoprcipit Le dosage peut se faire avant tout lavage, dans l'incertitude cependant de ce que l'on dose Il peut se faire par l'estimation du cryocrite (volume occup par le cryoprcipit dans des tubes spcifiquement ddis [tubes de Flix]), estimation imprcise pour les cryoglobulines de faible abondance, d'autant que la capacit de compression en cours de centrifugation varie d'une cryoglobuline l'autre, ou mieux par la lecture de l'absorbance 280 nm en utilisant le coefficient d'extinction des g-globulines, qui n'est nanmoins pas entirement fiable en raison de la prsence possible d'autres protines et de la perte alatoire de matriel au cours des lavages.. Typage Il se fait aprs plusieurs lavages successifs avec du srum physiologiques + 4C suivis de centrifugation la mme temprature pour liminer les protines contaminantes. Le typage immunochimique, l'aide d'antisrums spcifiques des chanes lourdes et lgres d'immunoglobuline, peut se faire soit selon la technique d'immunodiffusion double d'Ouchterlony, soit en immunofixation, immuno-lectrophorse ou western blot, et lectrophorse. Elle aboutit la classification en trois types : type I : un seul composant, monoclonal, type II : un composant monoclonal et des immunoglobulines polyclonales, type III : que des immunoglobulines polyclonales.
Cryofibrinogne : le cryofibrinogne se forme dans le plasma et est compos de : fibrine, fibrinogne, produits de dgradation de la fibrine, albumine, fibronectine, immunoglobulines, facteur VIII et d'autres protines plasmatiques. Touchant 2 8% des sujets sains, sa prvalence est estime dans une tude rcente 27% des sujets prsentant des signes cliniques vocateurs de cryoprotine. Portant sur 30 patients avec une cryofibrinognmie isole et 19 avec une association cryofibrinogne/cryglobuline cette tude retrouve une prdominance de signes cutans (ulcrations rcidivantes l'exposition au froid) en cas de cryofibrinognmie idiopathique, qu'elle soit isole ou associe une cryoglobuline. Ces formes associes sont plus volontiers secondaires des maladies infectieuses, des connectivites mixtes, des maladies malignes. La composition du cryoprcipit varie aussi selon le statut : prdominance des immunoglobulines en cas d'association, et alors de mme(s) classe(s) que celle(s) de la cryoglobuline, fibronectine en cas de cryofibrinognmie isole. Beaucoup plus rarement demande, cette recherche doit se faire en respectant les mmes rgles thermiques que celle des cryoglobulines. Le sang est recueilli sur anticoagulant (citrat, oxalate ou EDTA), mais non hparine, car celle-ci prcipite le cryofibrinogne. La recherche concomitante de cryoglobuline sur srum est obligatoire pour l'interprtation.
IV.1.2
Immunoglobulines monoclonales activit anticorps identifie
Lorsqu'elle a t identifie, l'activit anticorps des Ig monoclonales est caractrise par une grande frquence des activits auto-anticorps. Cela se conoit bien dans la leucmie lymphode chronique, dans laquelle la prolifration lymphocytaire se fait partir d'une sous-population particulire de lymphocyte B, les lymphocytes B1 ou CD5, produisant normalement des auto-anticorps (dirigs par exemple contre des substances de groupes sanguins et responsables d'anmies hmolytiques autoimmunes). Une mention spciale doit tre faite pour les activits antimyline porte par des IgM monoclonales, isoles ou entrant dans le cadre d'une maladie de Waldenstrm.
IV.1.3
Hyperviscosit
Certaines immunoglobulines monoclonales, le plus souvent des IgM, en raison de leur concentration leve, mais aussi pour des raisons biochimiques (polymrisation) sont responsables d'un syndrome clinique d'hyperviscosit. Il est donc plus frquent dans la maladie de Waldenstrm. Ce syndrome d'hyperviscosit donne quelquefois lieu des manifestations cliniques caricaturales : la physiopathologie en est aisment accessible. Il peut justifier la ralisation d'changes plasmatiques dans une atmosphre d'urgence. Il se manifeste par :
des saignements anormaux, notamment purpura ou hmorragie muqueuse, des perturbations visuelles avec dilatation ou segmentation des veines rtiniennes, hmorragie et parfois dme papillaire, des troubles des fonctions suprieures avec vertiges, syncopes, somnolence et parfois convulsions, voire coma, et une dyspne par distension du lit capillaire pulmonaire. Il ncessite un traitement d'urgence par plasmaphrse. La surveillance de la viscosit srique dans ces cas permet de suivre l'volution sous traitement (changes plasmatiques). Cette analyse ncessite un minimum de 2 ml de srum. La dtermination de la viscosit consiste mesurer le temps que met le srum d'un patient pour s'couler entre deux repres sur un viscosimtre. Cette mesure est rapporte celle d'un srum humain normal de rfrence. L'analyse doit tre effectue deux fois pour contrler les concordances. Si le srum contient une cryoglobuline, la mesure reste possible mais elle doit tre faite + 37 C (tuve) pour que le rsultat soit correct.
IV.1.4
Troubles de l'hmostase
La prsence des Ig monoclonales la surface plaquettaire aprs liaison aux rcepteurs des Fc, peut entraver l'hmostase primaire, en conjonction avec l'insuffisance mdullaire. On dcrit des Ig monoclonales de classe IgG anti-facteur VIII.
IV.1.5
Dpts tissulaires d'Ig monoclonales
Quatre maladies sont associes des dpts tissulaires d'Ig monoclonales ou de chanes constitutives. Le dpt s'explique parfois par des mutations au niveau des gnes V. On note galement une utilisation prfrentielle de certains sous-groupes de variabilit des gnes V : Vl6 dans l'amylose, Vk4 dans la maladie de Rendall et Vk1 dans le Fanconi.
IV.1.5.1 Nphropathie tubulaire du mylome Elle est frquente (40-50 %) et fait suite l'obstruction des tubes principalement par les chanes lgres, plus particulirement lambda. L'volution se fait vers l'insuffisance rnale chronique.
IV.1.5.2 Le syndrome de Fanconi Il est rare, et associe un mylome peu volutif avec des troubles de la rabsorption tubulaire. Sur le plan morphologique on observe des cristaux dans les plasmocytes, les macrophages et les cellules tubulaires.
IV.1.5.3 L'amylose L'amylose est constitue d'un matriel protique homogne, extracellulaire amorphe, d'aspect hyalin, caractriss en microscopie optique par une birfringence vert-jaune aprs coloration au rouge congo et examen au microscope lumire polarise. Au microscope lectronique, sa structure est compose de fibrilles enchevtres de structure b plisse et de diamtre compris entre 60 et 100 m. Elle provient de la prcipitation dans les tissus de diverses protines (18 rpertories ce jour). Du la multiplicit des sites de dpt, l'amylose est souvent responsable d'atteintes viscrales multisystmiques au pronostic redoutable. Si l'on exclut les trs rares formes hrditaires ou familiales, les maladies prions et l'Alzheimer, on distingue principalement deux catgories d'amyloses : l'amylose systmique ractive de type AA rsulte d'une production excessive de protines de la phase aigu durant une longue priode (infections chroniques, arthrite rhumatode, maladie inflammatoire, maladie de Hodgkin). l'amylose immunoglobulinique, secondaire une immunoglobuline monoclonale (dont les particularits expliquent la formation des fibrilles) dans laquelle le matriel prcipit est constitu de chanes lgres monoclonales entires ou tronques (ce qui est possiblement un artfact d'tude de matriel ncropsique) (amylose AL) ou, exceptionnellement de chanes lourdes porteuses de dltions internes (amylose AH). Les chanes lgres amylognes sont plus souvent de type lambda. Il peut s'agir d'une complication d'un mylome multiple ou d'une maladie de Waldenstrm, mais plus souvent d'une situation en apparence primitive. Ainsi, l'amylose AL s'observe dans des gammapathies monoclonales de signification indtermine. L'absence de prolifration maligne dcelable contraste avec la gravit de la maladie (moyenne de survie de l'ordre de 18 mois). C'est aussi un bon exemple des situations dans lesquelles une Ig monoclonale particulire par sa structure (comme dans les maladies de dpts d'Ig monoclonale) ou son activit anticorps (anmies hmolytiques, neuropathies, etc.) est cliniquement parlante un stade
volutif prcoce de la prolifration, avant que toute prolifration maligne avre soit dcelable.
IV.1.5.4 La maladie de dpt de chanes lgres ou d'Ig monoclonale Dcrite initialement par Rendall, elle se caractrise par des dpts non amylodes d'aspect granuleux en microscopie optique capables de toucher de nombreux tissus : rein foie, cur, tissu nodal principalement. Au niveau rnal ces dpts seront responsables d'un syndrome nphrotique, d'une glomrulosclrose nodulaire et d'une insuffisance rnale rapidement progressive. Il existe toujours une population plasmocytaire monoclonale, produisant une Ig monoclonale qui peut ne pas tre dtectable dans le srum car produite en trop faible quantit. L'Ig dpose peut tre une chane lgre, plus souvent kappa, ou une chane lourde sans chane lgre.
IV.1.5.5 L'insuffisance rnale Elle le plus souvent d'installation progressive, mais peut parfois revtir l'aspect d'une insuffisance rnale aigu, oligo-anurique, ncessitant une puration extra-rnale. Nous avons vu que diffrentes tiologies peuvent s'intriquer. Deux points sont retenir : une insuffisance rnale calcmie normale ou leve doit tre considre jusqu' preuve du contraire comme un mylome, l'utilisation de produit de contraste pour l'imagerie, si elle est ncessaire, doit se faire sous couvert d'une hydratation correcte.
IV.2 IV.2.1
COMPLICATIONS LIEES AU DEFICIT IMMUNITAIRE Le dosage des immunoglobulines
Le dosage des immunoglobulines IgG, IgA, IgM ne prsente aucun intrt pour le diagnostic d'une anomalie monoclonale, ni en gnral pour la quantification d'une Ig monoclonale, souvent errone par cette technique et mieux faite par la simple lectrophorse. Mais il doit tre ralis dans un tel contexte pour apprcier le retentissement de l'anomalie sur les clones normaux. Chez l'adulte, un taux abaiss et plus forte raison effondr des isotypes non affects par le processus par exemple des IgA et des IgM en cas d'anomalie monoclonale des IgG tmoigne en gnral d'un dficit immunitaire secondaire (bien que toute augmentation de la concentration des IgG entrane une acclration
proportionnelle de leur catabolisme et donc une diminution des IgG normales en cas d'IgG monoclonale) et suggre l'existence d'une prolifration. Dans l'volution d'une affection monoclonale maligne et parfois dans son expression initiale, le tableau est fait d'infections rcidivantes consquences du dficit en immunoglobulines (les infections sont la premire cause de mortalit dans le mylome). L'interprtation des dosages des immunoglobulines par nphlmtrie chez un patient ayant une immunoglobuline monoclonale doit tre faite avec prudence. Il peut arriver, en cas de pic important ou en raison du caractre polyclonal des antisrums utiliss, que le dosage de l'isotype correspondant l'immunoglobuline monoclonale soit exagrment minor, parce qu'il est fait en excs d'antigne ou que les pitopes spcifiques de cette immunoglobuline particulire ne sont pas reconnus par l'antisrum. Ceci se voit plus volontiers en cas d'IgM monoclonale. l'inverse, l'existence d'une immunoglobuline monoclonale (le plus souvent de classe IgM) peut perturber le dosage nphlmtrique d'autres protines (IgA, ferritine, protine C ractive)]. L'lectrophorse des protines condition de pouvoir isoler sur l'enregistrement le pic monoclonal est le meilleur moyen de quantification du composant monoclonal. Le dosage des chanes lgres en particulier dans les urines est intressant pour la surveillance d'une anomalie monoclonale faite de chanes lgres (protine de Bence Jones).
IV.2.2
Les infections
La susceptibilit aux infections bactriennes germes encapsuls, principalement pulmonaire, est favorise par le dficit de l'immunit humorale spcifique, la toxicit des polychimiothrapies et les fractures de ctes.
IV.3 IV.3.1
COMPLICATIONS LIEES A LA PROLIFERATION TUMORALE L'hypercalcmie
Elle est lie l'importance de l'ostolyse. Ses principales manifestations cliniques sont digestives, neurologiques, cardio-vasculaires et mtaboliques.
IV.3.2
Les complications neurologiques
IV.3.2.1 Les compressions mdullaires Elles font suite soit une protrusion du mur postrieur vertbral au cours d'une fracturetassement, soit une atteinte pidurale plasmocytaire. C'est une urgence thrapeutique.
IV.3.2.2 le POEMS syndrome Le POEMS syndrome, syndrome exceptionnel, associe polyneuropathie (P), organomgalie (O), endocrinopathie (E), mylome condensant (M pour M component) et atteinte cutane (S pour skin).
IV.3.3
Les complications osseuses
Citons les fractures hyperalgiques, conduisant l'alitement et ses complications propres.
V FORMES CLINIQUES
l'heure actuelle, il n'existe aucun critre biologique reconnu permettant sur la base d'examens biologiques limits aux caractristiques du composant monoclonal d'affirmer le caractre malin ou bnin de l'anomalie sous-jacente. Cependant une anomalie quantitativement trs importante, surtout si elle est accompagne d'une hypoimmunoglobulinmie rsiduelle et d'une PBJ urinaire est un critre important de gravit. Les autres critres sont hmatologiques (plasmocytose mdullaire, anmie, etc.). C'est surtout en cas de dcouverte fortuite que se pose le problme du diagnostic tiologique. Cette situation n'est pas rare. Dans un contexte infectieux et volutif, il ne faut pas forcment attacher trop d'importance la dcouverte d'un pic monoclonal, surtout s'il est peu important. En effet, on a dcrit dans de nombreuses situations infectieuses avec prsence en faible abondance et de manire transitoire d'un composant monoclonal : cytomgalovirose, fivre Q, mononuclose infectieuse aigu
hpatite B, hpatite C, infection HIV, salmonellose, leptospirose, endocardites. Le caractre transitoire et rsolutif doit tre contrl lors d'un nouveau prlvement quelques mois de distance. Des Ig monoclonales dites bnignes se rencontrent galement dans des circonstances trs diverses, telles que certaines maladies cutanes (pyoderma gangrenosum, mucinose papuleuse, xanthome plan), l'angidme acquis rcidivant, des maladies de surcharge (Gaucher), des neuropathies, des hpatopathies, tous les tats de dficit immunitaire primitif ou secondaire et surtout au cours du vieillissements ( la frquence des Ig monoclonales chez les sujets de 70 ans et plus varie selon la technique de dtection (environ 10 % des srums normaux en IEL ou IF, 70 % en western).
V.1 IMMUNOGLOBULINE INDETERMINEE
MONOCLONALE
DE
SIGNIFICATION
La dcouverte fortuite ou lors de l'exploration d'une vitesse de sdimentation augmente d'un pic monoclonal peut entraner de relles incertitudes diagnostiques. Selon sa nature IgM ou non, ce pic fera voquer en premier lieu et respectivement une maladie de WALDENSTRM ou un mylome, et justifie la recherche d'un syndrome tumoral clinique, d'un retentissement mtabolique et sur l'hmogramme, la pratique de clichs du squelette intressant au moins les os plats et d'une ponction sternale. Si tous ces lments sont normaux ou ngatifs, la gammapathie a d'autant plus de chance de ne pas tre maligne qu'elle ne s'accompagne pas d'une anmie, d'une insuffisance rnale, d'une hypercalcmie ou d'un dficit des immunoglobulines polyvalentes valu par l'lectrophorse mais aussi leur dosage pondral. Des tudes d'histomorphomtrie osseuse ont dmontr que mme ainsi, un certain pourcentage de patients avait une activit ostoclastique perturbe. Ces gammapathies sont isoles ou accompagnent des situations pathologiques varies. Vingt-cinq quarante pour cent d'entre elles voluent en mylome en une vingtaine d'annes. Ce diagnostic implique une abstention thrapeutique et une surveillance clinique et biologique minima par l'lectrophorse des protines tous les 3 mois, puis tous les 6 mois, puis tous les ans.
L'absence de contexte clinique et l'absence de modification significative de l'lectrophorse 6 mois sont des lments diagnostiques d'une valeur importante, pour classer l'anomalie biologique dans ce cadre.
V.2 MYELOME MULTIPLE V.2.1 Introduction Encore appele maladie de Kahler, cette prolifration plasmocytaire noplasique invariablement fatale prolifre prfrentiellement dans la moelle osseuse, sous forme nodulaire et parfois diffuse. L'infiltration tumorale peut intresser la rate, le foie, les ganglions, le plus souvent sans retentissement clinique. Parfois des cellules plasmocytaires envahissent le sang : lorsque cet envahissement est massif, on parle de vritable leucmie plasmocytes. Plus de 80 % des patients atteints d'un mylome multiple ont une immunoglobuline monoclonale srique dont lactivit anticorps unique (le plus souvent non identifie) s'est, de faon trs remarquable, avre tre dirige prfrentiellement contre un autoantigne lorsqu'elle a t recherche systmatiquement. Moins frquemment, les plasmocytes malins peuvent aussi secrter seulement une chane lgre. Exceptionnellement ils peuvent ne pas excrter la protine qu'ils synthtisent (mylome dit non-excrtant, en fait dfini par l'absence d'Ig monoclonale dcelable dans le srum et l'urine ; il s'agit le plus souvent de la production d'Ig de strucure anormale, rapidement dgrade et/ou dpose dans les tissus aprs son excrtion). Le mylome se caractrise par la prsence presque constante, d'emble ou au cours de l'volution, de manifestations osseuses. Dans la majorit des cas, l'intervalle coul entre la transformation maligne d'une cellule et l'accumulation d'une masse tumorale accessible au diagnostic est d'au moins deux ans, parfois dix vingt. Le mylome est une maladie cintique de croissance tumorale lente, avec un temps de doublement long sa phase initiale. C'est une affection du sujet dj g, survenant dans la cinquime ou sixime dcennie. Son incidence est d'environ 3/105 sujets. Il n'y a pas de prpondrance sexuelle. Le mylome reste encore une maladie incurable avec une mdiane de survie d'environ trois ans. Certains espoirs thrapeutiques s'esquissent cependant : - les sujets jeunes plus seulement sont candidats des approches vise radicatrice (mais la rechute est constante) intensives avec greffes de cellules souches hmatopotiques (autogreffe de moelle ou greffe de cellules souches sanguines) utilisation de l'interfron alpha en traitement d'entretien dans les phases de plateau utilisation des biphosphonates (clodronate [Clastoban], pamidronate [Ardia], zoldronate) pour le contrle des pisodes hypercalcmiques et celui des douleurs osseuses ct de la classification de Salmon et Durie, visant estimer de manire indirecte la masse
tumorale, d'autres paramtres pronostiques sont couramment utiliss pour apprcier l'agressivit de la maladie et l'esprance de survie : index de marquage des plasmocytes, concentrations de protine C ractive et bta-2-microglobuline, anomalies chromosomiques, dltion du chromosome 13 surtout.
V.2.2 Physiopathologie Aucun facteur tiologique n'est actuellement identifi de faon formelle. Il ne semble pas y avoir de terrain familial.
V.2.2.1 Prolifration plasmocytaire Les cellules plasmocytaires tumorales prolifrent sous l'effet d'un facteur de croissance, l'interleukine 6 (IL-6), dont la production est la fois autocrine et paracrine. Une implication du virus HHV8 dans la pathognie de la maladie fait l'objet de dbats. La prolifration pathologique implique frquemment une altration de la transduction du signal lie des mutations de N-Ras ou de K-Ras. Celles-ci sont observes 1 fois sur 4 au diagnostic, frquence qui double en cours d'volution. Seul un faible pourcentage de cellules mylomateuses est en division (en phase S du cycle cellulaire) : la dtermination de ce taux par l'index de marquage aprs exposition la thymidine tritie serait un bon facteur pronostique : plus il est lev, moins bon est le pronostic. Certaines prolifrations de faible masse tumorale peuvent rester stables pendant des mois, voire des annes, ne justifiant qu'une surveillance clinique : on parle de mylome indolent . Les substances relargues par les plasmocytes malins sont au premier plan et peuvent inclure : - soit une immunoglobuline monoclonale entire, reflet grossier de la masse tumorale. Cette immunoglobuline complte a une structure normale. Lorsque son taux de synthse est important, l'hyperprotidmie gnre peut entraner un syndrome d'hyperviscosit et une hypervolmie plasmatique. - soit une chane lgre l'tat libre, laquelle peut se dposer dans les tissus dans l' amylose dite AL (A pour amylose et L pour chane lgre) et la maladie des dpts de chanes lgres (LCDD ou maladie de Randall) et/ou bien tre excrte dans les urines et autrefois appele Protine de Bence Jones (PBJ, classique phnomne de thermosolubilit - prcipitation au chauffage en prsence d'acide actique et redissolution l'bullition- inconstant et qui n'est plus recherch). - dans la majorit des cas, la fois une Ig monoclonale entire et une PBJ Environ 20 % des immunoglobulines monoclonales sont des chanes lgres isoles qui ne sont gnralement dcelables que dans les urines, dont l'analyse doit tre systmatiquement couple celle du srum en cas de suspicion de mylome. L'Ig monoclonale entire est 3 fois sur 4 de classe IgG, moins souvent IgA. (la distribution en sous-classes d'IgG et IgA ne reflte pas celle des
plasmocytes normaux). L'Ig monoclonale est de clase IgM dans environ 1 % des cas. Les IgD ou IgE sont exceptionnellement en cause. Les mylomes non excrtants ou non secrtants (inconnu chez l'homme) sont eux aussi exceptionnels (1 % des cas). C'est le plus souvent des raisons rhologiques, et non une inflammation, qui expliquent l'lvation de la vitesse de sdimentation, et l'aspect en pile d'assiettes ou rouleaux des hmaties sur le frottis sanguin. - Un facteur d'activation des ostoclastes (OAF), terme regroupant les substances responsables de la lyse osseuse proximit ou distance des foyers tumoraux. L'interleukine 1 (IL-1) et le facteur de ncrose tumorale alpha (TNFa) participent cette activit cytokinique, ainsi que l'IL-6. C'est l'activit ostoclastique qui est responsable des douleurs osseuses vocatrices, des fractures pathologiques et de l'hypercalcmie. Les images radiologiques peuvent tre celles, caricaturales, des godes l'emporte-pice prfrentiellement observes sur le crne et les autres os plats. Parfois, l'aspect est celui d'une simple dminralisation diffuse, ventuellement trompeuse chez la femme ge. Un aspect particulier est celui des fractures-tassements dont on retient qu'au niveau vertbral elles intressent toujours le corps de la pice osseuse. La rduction la fois de l'hmatopose et de la production normale d'anticorps polyvalents peuvent se trouver responsables de la frquence et de la gravit des infections, le dficit d'anticorps explique l'incidence accrue des infections germes gram positif (streptocoque, hmophilus). La compression mdullaire par coule pidurale est un exemple d'une complication locale de l'infiltration tumorale La physiopathologie de l'insuffisance rnale est moins univoque. Il s'agit le plus souvent d'une tubulopathie directement lie aux chanes lgres libres, surtout de type l (rein mylomateux) Elle peut provenir aussi des dpts amylodes ou de chanes lgres, d'infections, d'une dshydratation notamment en cas d'hypercalcmie. Qu'il soit permis de rappeler ici d'une part qu'une insuffisance rnale calcmie normale est un mylome jusqu' preuve du contraire, d'autre part que la scintigraphie osseuse est un mauvais examen dans cette maladie, par manque la fois de spcificit et de sensibilit. L'IL-6 constitue un facteur de croissance partiellement autocrine et partiellement paracrine du plasmocyte tumoral. Sous l'effet de l'IL-6, le foie secrte de la protine C ractive (CRP) en l'absence de toute inflammation. Ce marqueur devient alors un tmoin de l'agressivit de la maladie. On l'associe parfois la bta-2-microglobuline, fragment de la classe I du systme HLA qui reflte la masse tumorale, pour proposer une classification pronostique. Il est alors ncessaire de pondrer la valeur de la bta-2-microglobuline en fonction de l'ventuel degr d'insuffisance rnale puisque cette substance est entirement filtre par le glomrule et rabsorbe par le tubule. L'IL6 rgule ngativement la production hpatique de l'albumine, ce qui peut isolment expliquer la possibilit d'une hypoalbuminmie en cas de mylome forte masse tumorale. Bien entendu, c'est l'identification de la plasmocytose tumorale, anormale soit par sa morphologie, soit par son nombre (>10 %), qui authentifiera le mylome. C'est toujours le modle dcrit par Salmon et Durie en 1974 qui est le plus frquemment utilis comme classification. Il repose sur la quantit de composant monoclonal srique et urinaire, le nombre de lsions osseuses, l'apparition d'une anmie et d'une hypercalcmie mais aussi sur l'existence d'une insuffisance rnale (A ou B). Les
malades atteints de mylome de stades II et III, agressifs, ont une esprance de vie globalement infrieure 3 ans, et souvent beaucoup plus courte. Celle-ci a bnfici de l'introduction, chez les malades de moins de 65 ans, de l'autogreffe de cellules souches autologues prcde d'une polychimiothrapie et d'une irradiation corporelle totale, sans toutefois que cette nouvelle approche bouleverse la dure de vie moyenne, malgr la possibilit de survie prolonge dans certains cas. Certains auteurs restent fidles aux chimiothrapies lourdes . Lorsque ces traitements ne sont pas envisageables, des polychimiothrapies orales ambulatoires de type alkran-prednisone (protocole d'Alexanian) constituent le traitement le plus standard.
V.2.3 Diagnostic V.2.3.1 Circonstances de dcouverte Le plus souvent le mylome est dcouvert l'occasion de signes osseux : douleurs osseuses, parfois fractures spontanes ou non. Ailleurs, ce sont des signes biologiques qui vont attirer l'attention : acclration de la vitesse de sdimentation, pic l'lectrophorse des protines sriques. Parfois c'est une complication qui rvle le mylome : infection, complication neurologique, insuffisance rnale.
V.2.3.2 Manifestations cliniques 5. 2. 3. 2. 1 - Manifestations osseuses 5. 2. 3. 2. 1. 1 - signes cliniques Les douleurs sont frquentes (70 % au diagnostic, 90 % au cours de l'volution. Elles sont d'intensit et d'horaire variables, localises ou diffuses, mais jamais erratiques. Elles touchent le rachis, le gril costal, le bassin. Peuvent exister en association des radiculalgies, sciatiques ou cervico-brachiales. Des fractures pathologiques peuvent apparatre, spontanment ou pour des efforts minimes. Leur gravit tient leur localisation : rachidiennes avec le risque de tassement vertbral et de compression mdullaire aigu, diaphyse des os longs, ctes et retentissement respiratoire. Les tumeurs osseuses sont moins frquentes et plus tardives : elles intressent essentiellement les os plats (crne, sternum).
5. 2. 3. 2. 1. 2 - Signes radiologiques L'aspect le plus typique est celui des godes l'emporte-pice : zones d'ostolyse, rondes ou ovalaires, sans condensation priphrique, trs vocatrices au niveau de la vote crnienne, mais aussi du gril costal, du bassin et des extrmits des os longs. Moins frquente est la dminralisation diffuse sans ostolyse, simulant une ostoporose, parfois associe des fractures-tassements vertbraux. Les fractures les plus frquentes intressent le rachis, ralisant des tassements multiples, biconcaves, cuniformes ou en galette, respectant le disque vertbral. Les formes ostocondensantes sont exceptionnelles et en gnral inscrites dans un tableau trs particulier. L'imagerie par tomodensitomtrie, et mieux rsonance magntique a pour indication principale l'valuation de la coule pidurale lors d'une suspicion de compression mdullaire. La scintigraphie n'a aucun intrt dans le mylome car pas plus performante que la radiologie conventionnelle.
5. 2. 3. 2. 2 - Autres manifestations cliniques L'altration de l'tat gnral s'observe le plus souvent dans les formes avances, le plus souvent sans fivre, en dehors des complications infectieuses. En rgle, il n'existe pas de syndrome tumoral palpable : pas d'organomgalie (hpatosplnomgalie, adnomgalie). Les localisations extra-mdullaires sont rares, et le plus souvent le propre de formes avances. Elles seront dtailles dans les formes cliniques, ainsi que les complications.
V.2.3.3 Autres manifestations cliniques 5. 2. 3. 2. 1 - Modifications de l'hmogramme Une anmie normochrome, normocytaire, argnrative est trs frquente (60 %) dans le mylome, souvent plasmatique). multifactorielle (insuffisance mdullaire, rnale, hypervolmie
Elle s'accompagne volontiers d'un aspect vocateur en piles d'assiettes ou en rouleaux des hmaties, non pathognomonique.
Les neutropnies et/ou thrombopnies sont plus rares, et plus tardives, accentues par les chimiothrapies. Un discret passage sanguin de plasmocytes est parfois not, infrieur 3 % des leucocytes.
5. 2. 3. 2. 2 - tude la moelle osseuse Le mylogramme par ponction sternale met en vidence : une plasmocytose mdullaire franche suprieure 10 %, constitue de cellules anormales (plurinucles, avec inclusion cytoplasmique, aspect flamm du cytoplasme, cellules vacuoles de Mott, corps de Russel) ; rarement le mylogramme est normal, par ingalit de rpartition de la prolifration plasmocytaire : il faut alors avoir recours la biopsie osto-mdullaire qui seule est mme de dtecter les foyers plasmocytaires, qui ont d'autant plus de probabilit d'tre malins qu'ils sont de localisation pri-artrielle ou proche des traves osseuses.
5. 2. 3. 2. 3 - Le reste du bilan initial Il a pour but de : rechercher une ventuelle complication, d'valuer l'agressivit (protine C ractive) et la masse tumorale (bta-2microglobuline) pour apprcier le pronostic.
V.2.4 Formes cliniques V.2.4.1 Les mylomes non excrtants Des signes cliniques vocateurs de mylome associs une absence de pic monoclonal, une hypogammaglobulinmie et une VS normale font suspecter la rare possibilit d'un mylome non scrtant. Le diagnostic ne peut en tre fait que par l'analyse en immunofluorescence directe des plasmocytes mdullaires obtenus par ponction. Le prlvement de moelle est fait sur tube hparin, et les frottis sont raliss aprs sdimentation sur macromolcules de dextran (type Plasmion ou Glofusine) et lavages. Le simple frottis vise hmatologique est inutilisable.
V.2.4.2 Les plasmocytomes solitaires Il existe deux varits de plasmocytomes solitaires, selon leur localisation osseuse ou extraosseuse. Le plasmocytome osseux solitaire se prsente sous la forme d'une lsion le plus souvent ostolytique du rachis, du pelvis et du fmur, avec parfois un aspect radiologique multikystique en bulles de savon. C'est la biopsie qui permet le diagnostic, les prlvements mdullaires en d'autres sites tant normaux. Le contingent monoclonal peut tre dcelable et disparatre aprs un traitement local chirurgical ou une irradiation. Des rmissions prolonges (5 20 ans) sont possibles, mais l'histoire naturelle de la maladie est la progression vers un authentique mylome multiple. Le plasmocytome extra-osseux prend le plus souvent naissance dans le sous-pithlium des voies ariennes suprieures, parfois d'autres tissus mous (testicule, etc.). Aprs un traitement local bien conduit, son volution vers un authentique mylome multiple est beaucoup plus rare, la dissmination se faisant plutt comme celle d'un cancer.
V.2.4.3 La leucmie plasmocytes Elle ralise un tableau de leucmie aigu (signes gnraux, fivre, insuffisance mdullaire) avec une plasmocytose sanguine suprieure 20 %. Son pronostic est sombre.
V.2.5 volution et pronostic L'volution du mylome est invariablement fatale. Si chacune des complications numres plus tt est susceptible d'tre fatale, les causes principales de dcs sont les infections et de la progression du syndrome tumoral. En l'absence de traitement, la survie mdiane est d'environ 6 mois. Il est classique de prvoir une survie mdiane de 3 ans en cas de rponse au traitement initial, et de le rduire de moiti dans le cas contraire ou en prsence d'une atteinte organique significative lors du diagnostic. Un quart des patients survit plus de 5 ans, moins de 5 % d'entre eux vit plus de 10 ans. Ces chiffres bruts recouvrent, on s'en doute, des situations bien diffrentes que les groupes coopratifs s'attachent distinguer. La classification clinique de Salmon et Durie tente de corrler un certain nombre de paramtres courants l'intensit de la masse tumorale. Encore utile, elle a depuis longtemps dvoil ses insuffisances. La combinaison du taux circulant de Beta2microglobuline et de l'index de marquage des plasmocytes lorsque sa mesure est possible est sans doute plus prcise. Des valeurs faibles de ces 2 paramtres laissent esprer une survie suprieure 6 ans.
Plus rcemment, l'existence en cytogntique conventionnelle ou en FISH d'une dltion partielle du chromosome 13 comporte - surtout lorsqu'elle est associe une lvation de la Beta2microglobuline-une valeur pronostique pjorative. L'accord n'est pas fait sur la portion critique du chromosome, mme si 13q14 semble incrimin.
V.3 TRAITEMENT V.3.1 Principes Les gammapathies monoclonales ne doivent en aucun cas recevoir de traitement avant que la preuve de leur malignit ait t apporte. Tous les patients rpondant aux critres minimaux du diagnostic de mylome ne doivent pas tre traits d'emble : l'indication apparat lorsque la masse tumorale devient importante, ce qui correspond grossirement au stade II ou III de la classification de Salmon et Durie, ou en prsence d'une complication.
V.3.2 Moyens La polychimiothrapie reprsente le moyen thrapeutique le plus utilis. Le traitement de rfrence, ambulatoire, a t dcrit par Alexanian en 1969 et associe des cures de 4 jours associant melphalan (8mg/m2/j) et prednisone (40 mg/m2/j), l'intervalle historique de 6 semaines tant dans les faits devenu mensuel. Une rponse est objectivable pour 50-60 % des patients, elle est habituellement entretenue par la poursuite de ce traitement jusqu' l'obtention d'une phase de plateau et en tout cas au moins un an. Ce qui expose au risque d'une mylodysplasie voire d'une leucmie aigu secondaire. Des polychimiothrapies intraveineuses squentielles introduisant vincristine, cyclophosphamide et anthracyclines ont galement t beaucoup prescrites, pour tre progressivement supplantes par le VAD, initialement propos en traitement des rechutes. Ce traitement repose sur la perfusion continue de faibles doses d'adriamycine (9 mg/m2/j) et de vincristine (0,4 mg/m2/j) pendant 4 jours et sur des assauts de 40 mg/jX4j de dexamthasone eux-mmes espacs par des priodes de 4 jours au moins les 2 premiers cycles. Les rmissions obtenues sont partielles et transitoires. L'Interfron alpha t propos pendant les annes 90 en tant que traitement d'entretien, mais est aujourd'hui abandonn dans cette indication. Le thalidomide une dose allant de 200 800mg/j est efficace dans prs d'un tiers des situations de rechute, la rponse chez les patients rpondeurs tant durable. Il agirait en rduisant la noangiogense tumorale. La radiothrapie une dose quivalente 20-25 Grays en talement classique permet de contrler un processus douloureux et/ou tumoral localis non contrl par la chimiothrapie.
L'autogreffe de cellules-souches hmatopotiques permet d'obtenir (au prix d'une mortalit initiale non-ngligeable) d'authentiques rmissions compltes dans plus d'un quart des cas, et une survie sans progression 3 ans de l'ordre de 60 %, avec cependant une mdiane de survie qui n'est pas vraiment affecte, parfois trs prolonge, mais la rechute (inluctable) immunologique pouvant prcder longtemps la rechute clinique. Le traitement par double autogreffe ne semble pas apporter de bnfice supplmentaire, sauf peut-tre aux patients dont le taux de Beta2microglobuline au diagnostic est faible. La slection positive des cellules CD34+ avant conglation du greffon a t explore comme un moyen de purge in vitro des cellules tumorales mais les rsultats obtenus ne sont gure convaincants. En ce qui concerne les allogreffes de moelle, il existe un effet allognique antitumoral indniable, in vivo comme in vitro. Cependant l'ge mdian de survenue de la maladie ne leur laisse pour l'instant qu'une place modeste car leur conditionnement est trs toxique. L'valuation de greffes conditionnement attnu est en cours. Plusieurs modles de vaccination antitumorale et de thrapie cellulaire sont explors au laboratoire (interruption du signal Ras par la farnesyl transfrase, perturbation de la croissance sous IL6) et dans certains essais thrapeutiques en cours. Les traitements spcifiques de l'anmie par transfusion ou rythropotine, des infections, des douleurs osseuses, de l'hypercalcmie par bisphosphonates et hyperdiurse alcaline voire d'une compression mdullaire ou d'une insuffisance rnale s'articulent avec les thrapeutiques cytolytiques. Il est cependant ncessaire de considrer part le rle des bisphosphonates en tant qu'inhibiteurs de la rsorption osseuse ostoclastique. Au cours d'tudes contrles, le pamidronate associ une chimiothrapie a montr une rduction significative des complications osseuses et des douleurs correspondantes, et pourrait allonger l'esprance de survie. Les molcules de 3e gnration comme le zoldronate sont encore plus prometteuses.
V.4 MALADIE DE WALDENSTRM La macroglobulinmie de Waldenstrm est un variant du lymphome lymphocytique ou lymphoplasmocytaire dans lequel les cellules noplasiques synthtisent de grandes quantits d'IgM monoclonale. Dans cette situation, le patient est susceptible, ct du syndrome tumoral classique, de dvelopper des signes cliniques directement lis cette IgM soit par son aspect quantitatif (syndrome d'hyperviscosit) soit du fait de son activit immunologique qu'elle soit dirige contre des autoantignes du systme nerveux ou qu'elle ait les caractristiques d'une agglutinine froide ou d'une cryoglobuline. Ces complications peuvent tre inaugurales et se voir en gnral avant que le diagnostic de MW soit possible, donc dans des IgM apparemment primitives.
Les troubles hmorragiques sont lis la prsence des IgM la surface plaquettaire, entravant l'hmostase primaire. L'hmodilution est responsable d'une anmie rgulirement survalue. Il y a exceptionnellement un syndrome osseux. L'activit antiprotine de myline est responsable de paresthsies distales des quatre membres, prdominant le plus souvent aux membres infrieurs, extrmement gnantes et accompagnes au cours de l'volution de signes sensitifs superficiels et profonds voire moteurs. Une rgression partielle sous l'effet du traitement est possible si celui-ci a t suffisamment prcoce.
VI
BIBLIOGRAPHIE
Alexanian R, Goeken JA, Keren DF, Kyle RA, Tomar RH, Gorevic PD. Monoclonal Guidelines Panel. : http://www.dokkyomed.ac.jp/dep-k/cli-path/aaa-super/ppframe.htm
VII ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE
Alexanian R, Goeken JA, Keren DF, Kyle RA, Tomar RH, Gorevic PD. : Monoclonal Guidelines Panel.
Item 127 : Transplantation d'organes

2010-2011
Table des matires

OBJECTIFS ......................................................................................................................................... 4 INTRODUCTION................................................................................................................................ 4 I II Aspects pidmiologiques........................................................................................................... 4 Aspects immunologiques ............................................................................................................ 5 II.1 II.1.1 II.1.2 II.1.3 II.2 II.2.1 II.2.2 II.2.3 III Le rejet ........................................................................................................................... 5 Le rejet hyperaigu ............................................................................................... 5 Le rejet aigu cellulaire ........................................................................................ 7 Le rejet chronique ............................................................................................... 7 Mcanismes de la raction allognique ....................................................................... 7 Activation T.......................................................................................................... 8 Infiltration du greffon ......................................................................................... 8 Agression des cellules parenchymateuses .......................................................... 9
Principes de traitement .............................................................................................................. 9 III.1 III.2 III.3 Les inhibiteurs de la migration .................................................................................. 10 Les anticorps anti-lymphocytes T .............................................................................. 10 Les mdicaments qui bloquent l'activation et la prolifration des lymphocytes ... 11 Les inhibiteurs du premier signal d'engagement du rcepteur T ............ 11 La cyclosporine A (Noral) ....................................................................... 11 Le tacrolimus ou FK506 ............................................................................... 12
III.3.1 III.3.2 III.3.3 III.4 III.5 III.6
Les inhibiteurs de la costimulation ou inhibiteurs du deuxime signal ................. 13 Les inhibiteurs du troisime signal d'action de cytokines ....................................... 13 Les inhibiteurs de la synthse d'acides nucliques pour bases puriques et
pyrimidiques .............................................................................................................................. 15 III.6.1 III.6.2 III.6.3 III.6.4 Les inhibiteurs des bases pyrimidiques ...................................................... 15 Les inhibiteurs des bases puriques .............................................................. 15 Antifoliques ................................................................................................... 16 Alkylants ........................................................................................................ 17
III.6.5 III.6.6 IV
Les inhibiteurs de l'infiltration du greffon ................................................. 17 Principes thrapeutiques .............................................................................. 18
Complications et surveillance .................................................................................................. 18 IV.1 IV.2 IV.3 Lhospitalisation .......................................................................................................... 18 Les quatre premiers mois ........................................................................................... 20 Le long terme ............................................................................................................... 21
Aspects ethiques et lgaux ........................................................................................................ 23 V.1 V.2 V.3 Dcision d'inscription d'un patient sur une liste d'attente ...................................... 23 Le prlvement d'organes........................................................................................... 25 Dcision d'attribution d'un greffon un patient en liste d'attente ......................... 26
VI VII
Bibliographie ............................................................................................................................. 27 Annexes ................................................................................................................................. 27
Bibliographie ...................................................................................................................................... 27
OBJECTIFS
ENC : Expliquer les aspects pidmiologiques et les rsultats des transplantations dorgane et lorganisation administrative. Expliquer les principes de choix dans la slection du couple donneur receveur et les modalits de don dorgane. Argumenter les principes thrapeutiques, et les modalits de surveillance dun sujet transplant. Argumenter les aspects mdico-lgaux et thiques lis aux transplantations dorganes.
INTRODUCTION
Une meilleure connaissance des mcanismes de rejet et la dcouverte de molcules immunosuppressives ont permis, dans les annes soixante, le remplacement chez l'homme d'organes vasculariss non fonctionnels par des organes humains prlevs chez d'autres hommes (homogreffe ou allogreffe) : d'abord le rein, puis le cur, le foie, le poumon, le pancras et enfin l'intestin. L'amlioration des rsultats court, puis long terme a cr progressivement un largissement des indications des transplantations d'organes aboutissant une situation de pnurie de greffons. Paralllement la ncessit de maintenir pendant toute la dure de vie du greffon un traitement immunosuppresseur a induit la survenue de nouveaux problmes cliniques lis en particulier l'immunodficit chronique.
ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES
En France plus de 30 000 personnes vivent avec un organe transplant. Comme le montre la figure 1 le nombre de patients transplants chaque anne a rapidement augment tout au long des annes 80 pour atteindre un maximum en 1991 (3 572) et ensuite diminuer lgrement en raison de la pnurie de greffons disponibles. Depuis 10 ans ce chiffre est rest relativement stable aux alentours de 3 000. Le rein reprsente de loin la premire transplantation d'organe (1 842 en 1999), suivi du foie (699), du cur (321), du poumon (71), du bloc cur poumons (28), du pancras (49) et de l'intestin (7).
Cette activit ne permet pas de rpondre aux besoins de sant publique car les besoins sanitaires exprims travers les inscriptions sur les listes d'attente concernent 4 233 patients nouvellement inscrits au cours de l'anne 1999, dont 2485 pour une transplantation rnale, 934 pour une transplantation hpatique, 507 pour une transplantation cardiaque, 131 pour une transplantation pulmonaire, 114 pour une transplantation pancratique et 9 pour une transplantation intestinale (rapport tablissement Franais des Greffes). Ainsi le nombre de transplantations ralises ne reprsente que 71,27 % des indications poses dans l'anne. Le dsquilibre entre l'offre de soins et la demande est encore plus grand puisque les 4 233 nouveaux inscrits s'ajoutent aux 5 345 patients restant inscrits en attente d'un greffon au 31/12/1998. Les consquences de ce dsquilibre impliquent un allongement du dlai d'attente (seuls 75 % des inscrits sjournent en liste d'attente moins de 42,9 mois pour le rein, 11,2 mois pour le cur, 7,6 mois pour le foie). D'autre part environ 300 patients dcdent chaque anne faute d'avoir t transplants temps. Cette pnurie a probablement entran une modulation spontane des inscriptions en liste d'attente et la demande de soins est donc encore suprieure aux inscriptions en liste d'attente. Ceci est d'autant plus regrettable que les rsultats en terme de survie des patients, des greffons et de qualit de vie continuent s'amliorer rgulirement. Pour un patient transplant entre 1992 et 1998 la survie tait respectivement de 72,3 % et 77,6 % 1 an, 62,1 % et 68,6 % selon qu'il s'agisse d'une greffe de cur ou de foie. Pendant la mme priode la survie moyenne d'un greffon rnal tait de 88 % 1 an et de 75,5 % 5 ans. Au total environ 3 000 patients sont transplants chaque anne en France alors qu'environ 10 000 sont inscrits. Cette situation de pnurie entrane le dcs d'environ 300 patients inscrits et non greffs.
II ASPECTS IMMUNOLOGIQUES
II.1 LE REJET La transplantation d'un organe allognique est avant tout caractrise par une rponse immunitaire contre l'organe, qui conduit au rejet. Il existe schmatiquement trois types de rejets :
II.1.1 Le rejet hyperaigu Le rejet hyperaigu survient dans les heures qui suivent la transplantation. Il survient essentiellement en transplantation rnale et semble plus rare en transplantation cardiaque ou hpatique. Il est li l'existence d'anticorps prforms qui se fixent sur l'endothlium du
greffon lors de la revascularisation et entranent la fixation et l'activation du complment, l'activation de l'endothlium qui exprime sa membrane des molcules d'adhrence et des molcules pro-coagulantes. La consquence en est au niveau du rein la thrombose des artres et la ncrose hmorragique du greffon ncessitant la transplantectomie d'urgence. Il n'existe pas de traitement curatif. Le seul traitement est prventif. Comme la grande majorit des anticorps responsables du rejet hyper aigu sont les anticorps anti HLA, la prvention repose sur la recherche d'anticorps anti HLA chez les patients en liste d'attente et la ralisation d'un cross match juste avant la transplantation (test de cytotoxicit entre les lymphocytes d'un ganglion du donneur et le srum du receveur potentiel. On ne transplantera que si ce test est ngatif. Cf. plus bas. Les anticorps anti-HLA apparaissent essentiellement dans trois circonstances : aprs une transfusion sanguine, lors d'une grossesse mme non mene terme et lors d'une transplantation. Il importe donc, chez tout patient transfus atteint d'une insuffisance rnale et susceptible d'tre un jour transplant, de rechercher l'apparition d'anticorps anti-HLA dans les semaines suivant la transfusion et de garder le srum positif en srothque en vue de raliser le cross match. La recherche d'anticorps anti-HLA se fait contre un panel de cellules (au moins 25) cens reprsenter la population gnrale. Le test standard utilis est un test de lymphocytoxicit en prsence de complment et dtecte donc les anticorps d'isotypes IgM et IgG. Les rsultats sont exprims en pourcentage de cellules lyses. Les patients sont considrs comme immuniss lorsqu'il existe au moins une cellule lyse et hyperimmuniss lorsque plus de 75 % des cellules sont lyses. Il est bien entendu plus difficile de trouver un greffon compatible pour un patient hyperimmunis et ces patients bnficient de priorits pour l'attribution d'un greffon sans incompatibilits HLA. Il importe de diffrencier les anticorps anti-HLA des auto-anticorps, gnralement des IgM, qui reconnaissent des structures membranaires lymphocytaires et non endothliales. De nouvelles techniques Elisa et/ou de cytomtrie de flux permettent de mieux analyser les spcificits des anticorps anti-HLA et sont en cours d'valuation. Le cross match consiste rechercher, juste avant la greffe, la prsence dans les diffrents srums du receveur d'anticorps dirigs contre les antignes HLA du greffon que l'on se propose de transplanter. L'idal serait d'effectuer le test avec l'endothlium du donneur. Pour des raisons videntes de facilit de recueil de cellules, le test est effectu avec les lymphocytes du donneur. C'est un test de lymphocytotoxicit dpendant du complment, dtectant la prsence d'IgM ou d'IgG. La prsence d'IgG dirigs contre les lymphocytes T du donneur est une contre-indication la greffe car elle s'accompagnerait de la survenue d'un rejet suraigu. Lorsque les anticorps sont des IgM, la raction est ngative en prsence de dthiotreitol qui rompt les ponts disulfures de la molcule IgM et la greffe n'est gnralement pas contre-indique (dans ce cas les anticorps dtects sont le plus souvent des anticorps anti-lymphocytes et non des anticorps anti-HLA).
II.1.2 Le rejet aigu cellulaire Le rejet aigu cellulaire est d la reconnaissance par les lymphocytes T du receveur des antignes allogniques du donneur. Les lymphocytes s'activent, prolifrent, envahissent le greffon pour en anantir la fonction. Le rejet aigu cellulaire ncessite une immunisation et met donc plusieurs jours survenir (plus de 5 jours). Il prend une expression diffrente selon l'organe et est inluctable en l'absence de traitement immunosuppresseur. Actuellement, grce aux traitements immunosuppresseurs, les pisodes de rejet aigu surviennent dans moins de 20 % des transplantations, n'entranent que des altrations modestes de la fonction des organes, gnralement bien contrles par une modification du traitement immunosuppresseur (bolus de mthylprednisolone essentiellement). Le rejet aigu cellulaire survient essentiellement dans les 3 premiers mois avec un pic de frquence dans le premier mois. Nanmoins il peut s'observer tout moment en cas d'arrt du traitement immunosuppresseur (non-compliance). Il est diagnostiqu par la ponction biopsie de l'organe greff et les lsions observes font l'objet de classifications internationales (par exemple classification de Banff pour le rein).
II.1.3 Le rejet chronique Le rejet chronique est une entit mal dfinie qui correspond une dgradation progressive de la fonction du greffon associe la survenue d'une fibrose, d'une atteinte des vaisseaux artriels dont la lumire se rtrcit progressivement (vasculopathie du transplant). Les mcanismes molculaires de ce rejet chronique, qui limite la dure de vie des organes transplants, sont mal connus. Il s'agit probablement d'une rponse immunitaire chronique, bas bruit, initie par une prsentation indirecte des alloantignes, et dirige contre les structures vasculaires, et particulirement endothliales, du greffon. Les processus de rparation des dommages lis cette agression font appel la synthse de facteurs de croissance, comme le TGF-?, qui induisent la fibrose et le rtrcissement progressif de la paroi des vaisseaux.
II.2 MECANISMES DE LA REACTION ALLOGENIQUE La rponse allognique est particulirement intense puisque l'on considre que 5 10 % des lymphocytes T sont activs par les antignes allogniques, tant in vitro lors de la culture mixte lymphocytaire qu'in vivo au cours de la raction de rejet, alors que la frquence des prcurseurs T vis--vis d'un antigne de l'environnement (par exemple une protine virale) est de 10-4 10-5. Les principaux alloantignes sont les antignes du complexe majeur d'histocompatibilit, donc chez l'homme les antignes HLA (Human Leucocyte Antigens).
Plusieurs thories ont t mises pour expliquer la force de la rponse allognique.
II.2.1 Activation T L'activation des lymphocytes T qui se produit lors d'un phnomne de rejet de greffe est strictement identique celle se droulant lors de n'importe quelle autre rponse immunitaire, et implique une succession de signaux, reus de l'environnement de la cellule, aboutissant la prolifration lymphocytaire.
II.2.2 Infiltration du greffon Les lymphocytes activs infiltrent le greffon par un processus en cascade faisant intervenir, les molcules d'adhrence d'une part, les chimiokines d'autre part. L'expression des molcules d'adhrence varie au niveau des cellules endothliales dans les phnomnes inflammatoires, ce qui favorise le recrutement de leucocytes par ailleurs attirs par les chimiokines. Chaque sous population leucocytaire exprime sa membrane des rcepteurs de chimiokines diffrents. Cette multiplicit explique la slectivit du recrutement leucocytaire en fonction du gradient de chimiokines prsentes la surface de l'endothlium du greffon. Par exemple, en prsence de chimiokines synthtises sous l'influence de l'interfron g, seuls les lymphocytes ayant leur membrane un rcepteur de ces chimiokines seront activs.
L'infiltration du greffon comporte 4 tapes successives : 1. La capture et le roulement. L'interaction entre les slectines endothliales P et E et la molcule PSGL-1 la membrane des lymphocytes T activs entrane un roulement des lymphocytes T le long de l'endothlium du greffon avec un ralentissement puis un arrt. 2. L'arrt et l'activation. L'arrt permet un contact intime entre les surfaces endothliales et lymphocytaires. L'endothlium du greffon activ par les lsions d'ischmie reperfusion, par les manipulations lors de l'acte chirurgical, a synthtis des chimiokines qui sont fixes sur les protoglycannes au ple apical des cellules endothliales. Les chimiokines peuvent donc se lier aux rcepteurs membranaires lymphocytaires de chimiokines pour entraner un nouveau signal de transduction intracellulaire (signal 5 ?) qui, par l'intermdiaire de nouvelles phosphorylations, va entraner des modifications conformationnelles des intgrines LFA-1 et VLA-4, les faisant passer d'un tat non adhsif un tat adhsif .
3. L'adhsion forte est donc la troisime tape indispensable l'infiltration du greffon. En son absence les lymphocytes se dtachent de l'endothlium et retournent dans la circulation sanguine. Elle se fait par l'intermdiaire des liaisons LFA-1/ICAM-1 d'une part VLA-4/VCAM-1 d'autre part. 4. Le passage transendothlial reprsente la quatrime tape. 5. Il ncessite un rarrangement du cytosquelette lymphocytaire ainsi qu'une modulation de l'adhrence induite par les intgrines. Les signaux induits par les ligands de CD31 et des JAM acclrent la migration.
II.2.3 Agression des cellules parenchymateuses Les mcanismes en sont encore mal lucids ; en particulier la part respective des lymphocytes T cytotoxiques spcifiques des alloantignes du greffon (environ 1 % des cellules de l'infiltrat) et du reste de l'infiltrat (lymphocytes T helper , NK, B, monocytes/macrophages, osinophiles). Nanmoins les lymphocytes T qui infiltrent les cellules parenchymateuses ( tubulite en transplantation rnale) peuvent agresser les cellules par au moins deux mcanismes :
un mcanisme scrtoire faisant intervenir la perforine dont la polymrisation entrane une perforation de la membrane de la cellule cible et le Granzyme B, enzyme protolytique qui peut alors pntrer dans la cellule et entraner sa destruction ; un mcanisme non scrtoire d'apoptose, la trimrisation et l'activation de la molcule Fas la surface de la cellule cible par son ligand Fas L la surface des lymphocytes T activs entranant un signal de mort intracellulaire par l'intermdiaire de caspases.
III
PRINCIPES DE TRAITEMENT
Le traitement vise essentiellement prvenir la survenue d'un pisode de rejet irrversible sans entraner des complications irrmdiables lies un excs d'immunosuppression. Il est bas sur la connaissance des mcanismes de la raction allognique. Les mdicaments immunosuppresseurs Ils visent actuellement diminuer la raction allognique en : 1. inhibant la migration et/ou l'activation des cellules dendritiques
2. dtruisant les lymphocytes T 3. empchant l'activation et la prolifration des lymphocytes par inhibition d'un ou plusieurs des 4 signaux d'activation. 4. bloquant l'infiltration du greffon.
III.1
LES INHIBITEURS DE LA MIGRATION
Les inhibiteurs de la migration et/ou de la maturation des cellules dendritiques sont actuellement peu utiliss en clinique. Les anticorps monoclonaux anti-CD40L agissent en partie en bloquant l'activation des cellules dendritiques, la liaison CD40L/CD40 induisant l'expression membranaire des molcules d'adhrence ICAM-1, VCAM-1 et des molcules de costimulation B7. Il est probable que certains des effets des corticostrodes, largement utiliss en transplantation rnale, soient lis leur action sur les cellules dendritiques. Il pourrait en tre de mme pour le mycophnolate mofetil et les drivs de la vitamine D3.
III.2
LES ANTICORPS ANTI-LYMPHOCYTES T
Les anticorps anti-lymphocytes T soit monoclonaux (OKT3), soit polyclonaux (thymoglobuline, lymphoglobuline), entranent une lymphopnie T rapide et massive. La thymoglobuline, prparation d'immunoglobulines G de lapins immuniss par des thymocytes humains, est largement utilise la posologie de 1,25 mg/kg en perfusion lente par voie centrale (cathter ou fistule artrioveineuse). La dure d'utilisation est courte (quelques jours) en raison de la lymphopnie T profonde qu'elle entrane et qui sert en surveiller l'efficacit. La posologie quotidienne est en effet adapte de faon maintenir le nombre des lymphocytes T CD3+ sanguins au-dessous de 20 par mm3. Les premires administrations d'anticorps anti-lymphocytes T peuvent s'accompagner de fivre, avec frissons, lie la libration de cytokines lors de l'opsonisation par les macrophages des lymphocytes T recouverts d'anticorps. Le relargage de cytokines, en particulier de TNF, peut tre massif en cas d'utilisation d'OKT3 et l'origine de manifestations cliniques svres (syndrome de dtresse respiratoire aigu) et est prvenu par l'utilisation de corticodes. Les anticorps anti-lymphocytes T, d'origine animale, sont immunisants et peuvent induire l'apparition d'anticorps contre les protines xenogniques et dclencher une maladie srique. Celle-ci peut dbuter partir du 7e jour d'utilisation sous forme de fivre associe des arthralgies, une ruption cutane type de rash ou d'urticaire et une hypo-complmentmie (baisse du CH50). L'immunisation contre les anticorps antilymphocytes T peut surtout entraner une inefficacit de ceux-ci, marque par une augmentation rapide du nombre des lymphocytes T CD3+ et un risque de survenue de rejet cellulaire aigu.
III.3
LES MEDICAMENTS QUI BLOQUENT PROLIFERATION DES LYMPHOCYTES
L'ACTIVATION
ET
LA
Les mdicaments qui bloquent l'activation et la prolifration des lymphocytes sont les mdicaments immunosuppresseurs, actuellement les plus utiliss.
III.3.1
Les inhibiteurs du premier signal d'engagement du rcepteur T
Les inhibiteurs du premier signal d'engagement du rcepteur T sont des inhibiteurs de la transcription de cytokines. Ils sont reprsents avant tout par les inhibiteurs de la calcineurine, Noral et Prograf, mais d'autres molcules, en particulier des inhibiteurs de ZAP 70, sont actuellement l'tude.
III.3.2
La cyclosporine A (Noral)
La cyclosporine A (Noral) est un dcapeptide cyclique lipophile isol en 1970 partir d'un champignon : Tricoderma polysporum ou Tolypocladium inflatum. C'est une drogue hautement spcifique du lymphocyte T qui inhibe la translocation de NFAT mais aussi d'autres facteurs de transcription tels que AP-1 et NF-kB dont l'action dpend en partie de la calcineurine. Elle diminue la synthse de l'IL-2, mais aussi celle de l'IL-3, de l'IL-4, de l'IL5, de l'IL-13, de l'IFNg, du TNFa, du GM-CSF ainsi que l'expression de protines membranaires telles que le ligand de CD40 CTLA4 et le ligand de Fas. En revanche la transcription de cytokines rgulatrices , telles que l'interleukine-10 et le TGF-b, n'est pas diminue. Comme le TGF-b est un puissant inhibiteur de la prolifration lymphocytaire induite par l'interleukine-2, une augmentation d'expression de TGF-b, telle que celle observe sous l'action de la ciclosporine dans les lymphocytes activs, pourrait contribuer expliquer l'action immunosuppressive de la ciclosporine. Elle pourrait aussi rendre compte de certains de ses effets secondaires nfastes (prolifration fibroblastique et lsions de fibrose). Le Noral est administr per os la posologie de 6 mg.kg-1.j-1 en deux prises en raison d'une demi-vie de 6 20 heures. La biodisponibilit relativement mdiocre observe avec des capsules (Sandimmun) a t amliore par l'utilisation d'une micromulsion (Noral). La posologie quotidienne est adapte selon le taux rsiduel gnralement matinal mesur sur sang total par HPLC ou par mthode immunologique. Le taux rsiduel efficace de 100 200 ng/ml est gnralement obtenu en 3 5 jours de traitement. La fourchette thrapeutique relativement troite de la ciclosporine et la possibilit de
variations de ce taux rsiduel ncessitent une dtermination rgulire de ce taux rsiduel. En cas d'impossibilit d'administration par voie orale, la voie intraveineuse peut tre utilise en divisant la posologie quotidienne par 3. Il faut savoir qu'aux doses utilises en thrapeutique, l'activation calcineurinique intralymphocytaire in vivo n'est diminue que de 50 % avec des variations allant de 30 70 %. La ciclosporine A est mtabolise en au moins 20 mtabolites, les 3 principaux tant forms par monohydroxylation (AM1 et AM9) ou par dmthylation (AM 4N). S'il existe un effet mtabolique de premier passage au niveau de l'intestin lors de l'absorption, la mtabolisation est essentiellement hpatique au niveau de l'isoenzyme III A du cytochrome P450, ce qui explique l'existence d'interactions pharmacocintiques avec un certain nombre de drogues qui sont des inducteurs ou des substrats du cytochrome P450. La connaissance de l'interaction de ces drogues est importante connatre car elles peuvent, en diminuant les taux sanguins de ciclosporine, la rendre inefficace et en l'augmentant, la rendre toxique. La toxicit de la ciclosporine est essentiellement vasculaire (hypertension artrielle) et rnale (vasoconstriction et lsions d'ischmies rversibles en cas de toxicit aigu, fibrose et lsions vasculaires irrversibles en cas de toxicit chronique). L'hypertrophie gingivale et l'hyperpilosit sont par ailleurs des effets secondaires frquents.
III.3.3
Le tacrolimus ou FK506
Le tacrolimus ou FK506. Le tacrolimus ou FK506 (Prograf) est un macrolide cyclique isol d'un micro-organisme tellurique : Streptomyces tsukuboensis. Bien qu'il ait une structure trs diffrente de la ciclosporine et qu'il se fixe sur un autre rcepteur intracellulaire, le FKBP-12, son mcanisme d'action est assez similaire. Il inhibe la synthse de cytokines par son action anticalcineurinique. La diffrence avec la ciclosporine pourrait tre la moindre induction de TGF-b aux doses thrapeutiques utilises. Le Prograf est administr per os la posologie de 0,1 0,2 mg.kg-1j-1 en deux prises. La biodisponibilit est suprieure celle de la ciclosporine et la dose thrapeutique est obtenue en 2 3 jours. La posologie est adapte selon le taux rsiduel (5 10 ng/ml) mesur sur sang total. En cas d'impossibilit d'administration per os, mme par sonde gastrique, la voie intraveineuse peut tre utilise en diminuant la posologie par 5. D'autres formes galniques comme des pommades, peuvent tre utilises. L'efficacit immunosuppressive du Prograf est peut tre lgrement suprieure celle du Noral. Le tacrolimus est mtabolis par le foie par le cytochrome P450 IIIA et il prsente les mmes interactions mdicamenteuses que la ciclosporine. Les effets secondaires (hypertension artrielle, nphrotoxicit) sont assez similaires ceux de la ciclosporine bien que peut tre moins prononcs. Le Prograf n'induit pas d'hypertrophie gingivale et d'hyperpilosit. En revanche des effets neurologiques (tremblements) et des troubles de la glycorgulation peuvent tre observs et parfois se corriger en diminuant la posologie.
III.4
LES INHIBITEURS DE LA COSTIMULATION OU INHIBITEURS DU DEUXIEME SIGNAL
Les inhibiteurs de la costimulation sont reprsents : soit par les corticodes qui inhibent la synthse de cytokines en particulier en inhibant la fixation nuclaire des facteurs de transcription AP-1 et NF-kB (7). Les corticodes sont lipophiles et peuvent traverser la membrane cellulaire pour s'associer des rcepteurs intracellulaires. Les complexes corticodes-rcepteurs activs migrent dans le noyau et se fixent sur des squences rgulatrices de la transcription de gnes, soit pour le inhiber (jun kinases), soit pour les activer (lipocortine, I-kB). Les complexes strodes-rcepteurs peuvent aussi s'associer certains facteurs de transcription (AP-1) et les inhiber, les consquences en sont la diminution de synthse de mdiateurs lipidiques (prostaglandines, leucotrines), de cytokines (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11, IL-12, IL-13, TNFa, GM-CSF) et de chimiokines (Rantes, MIP1a, CSF, etc.), et l'inhibition de l'adhrence et de l'extravasation leucocytaire. Les corticodes peuvent aussi induire la synthse de PAI-1 et de TGFb. A forte dose, le Solumedrol entrane une apoptose des lymphocytes T, prfrentiellement des lymphocytes T CD4+- ; soit par des molcules (anticorps monoclonaux, protines de fusion) empchant la liaison de protines membranaires complmentaires la surface des cellules prsentatrices et des lymphocytes T. Tel est le cas des anticorps antiligand de CD40, qui bloquent l'interaction CD40-CD40L, ou de CTLA4-Ig, protine de fusion issue de la recombinaison du gne de CTL4 et du gne g d'une IgG humaine qui bloque la liaison entre les molcules B7 (CD80, CD86) et CD28. Tel est le cas aussi de certains anticorps monoclonaux contre certaines molcules d'adhrence (LFA-1). Ces molcules, qui ne sont pas actuellement commercialises, font l'objet de rsultats encourageants en greffe d'organes ou de moelle osseuse et dans le traitement de la polyarthrite rhumatode.
III.5
LES INHIBITEURS CYTOKINES
DU
TROISIEME
SIGNAL
D'ACTION
DE
Les inhibiteurs d'action de cytokines bloquent la transduction des signaux intracellulaires induits par la fixation de l'interleukine-2 sur son rcepteur de haute affinit. Il peut s'agir :
soit d'anticorps monoclonaux dirigs contre la chane a (CD25) du rcepteur de l'interleukine-2 qui empchent la fixation de l'IL-2 sur son rcepteur (Simulect, Zenapax). soit de molcules qui bloquent les signaux intracellulaires de progression du cycle de la phase G1 la phase S (rapamycine, analogues de la rapamycine, drivs du leflunomide).
Anticorps antircepteur de l'interleukine-2. Deux anticorps anti-CD25 sont commercialiss en France et utiliss en prvention du rejet de greffe d'organes. Ces deux anticorps monoclonaux ont t gntiquement modifis de faon tre bien tolrs et ne pas faire l'objet d'une immunisation contre les protines xenogniques. Un anticorps est chimeris et associe des rgions variables de souris et des rgions constantes d'IgG humaine. Il s'agit du Simulect utilis la dose de 20mg en perfusion intraveineuse. L'autre est humanis et associe une IgG humaine les seules rgions hypervariables murines responsables de la reconnaissance de l'IL-2 humaine. Il s'agit du Zenapax utilis la dose de 1mg/kg par perfusion intraveineuse. Ces deux anticorps non lymhopniants sont parfaitement bien tolrs et ont une demi-vie proche de celle des IgG humaines (21 jours).
Rapamycine La rapamycine (Sirolimus) est un macrolide cyclique issu d'un micro-organisme tellurique :Streptomyces hygroscopicus. Sa structure est similaire celle du tacrolimus et le Sirolimus se fixe aussi sur l'immunophiline FK-PB12. En revanche son mode d'action est trs diffrent. Les cibles de la rapamycine apparaissent tre deux kinases TOR-1 et -2 (Targets Of Rapamycine), associes la progression G1-S du cycle cellulaire. La liaison du Sirolimus FK-BP 12, inhibe une S6 protine kinase (p70S6K) essentielle la phosphorylation ribosomale et la dissociation de l'inhibiteur du cycle cellulaire p27 du complexe cdk/cykline D. Cette inhibition n'est pas spcifique des lymphocytes T car le Sirolimus inhibe aussi la prolifration des lymphocytes B, des mastocytes, des cellules musculaires lisses, des fibroblastes et des cellules endothliales. Le Sirolimus est utilis en une prise orale quotidienne (3 5 mg/m2) en raison d'une demi-vie longue (t ½ = 57 heures). Sa biodisponibilit est faible (infrieure 15 %) et dpend de l'excipient. Les taux rsiduels et l'aire sous la courbe apparaissent proportionnels la dose. Le Sirolimus ne semble pas nphrotoxique. Les principaux effets secondaires sont la survenue d'une thrombopnie et d'une hyperlipidmie qui apparaissent sensibles la rduction de la posologie.
Un nouveau driv de la rapamycine, le SDZ-RAD, est actuellement en cours d'tude. Ses proprits immunosuppressives seraient superposables celles du Sirolimus.
III.6
LES INHIBITEURS DE LA SYNTHESE D'ACIDES NUCLEIQUES POUR BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES Les inhibiteurs des bases pyrimidiques
III.6.1
Actuellement, il n'existe aucune molcule commercialise. Le leflunomide et ses analogues sont des inhibiteurs de la dihydro-orotique acide dshydrognase (DHODH), enzyme cl de la synthse de novo des pyrimidines (6). Le leflunomide est une prodrogue qui est transforme aprs administration en un driv malononitrilamide, A77 1726 qui inhibe non seulement la rponse T, mais aussi la rponse B et la glycolysation de molcules d'adhrence. Des essais de phase 1 effectus la dose de 5, 10 et 20 mg/kg chez des patients atteints de polyarthrite rhumatode svre ont sembl montrer une bonne efficacit et une bonne tolrance. D'autre part, dans des modles animaux exprimentaux de transplantation d'organe, une bonne efficacit a t constate. Aussi des essais de phase III sont-ils en cours. Le brequinar est une fluoro-isoquinoline qui inhibe de faon non comptitive la DHODH et la cytidinedaminase et bloque la formation d'uridine et de cytidine. Son dveloppement semble actuellement abandonn.
III.6.2
Les inhibiteurs des bases puriques
L'azathioprine (Imurel) est un imidazol de synthse, transform aprs administration en 6-mercaptopurine (6-MP) puis en 6-thioinosine monophosphate (6-thio-MP). Cet analogue des bases puriques peut tre incorpor dans les acides nucliques et produire des cassures chromosomiques ainsi qu'interfrer avec l'action d'enzymes des 2 voies de la synthse des purines, la voie de novo et la voie de sauvetage (phosphorybosyl phosphatase, inosine monophosphate dshydrognase, aminidotransfrase et adnosyl succinate synthase). L'azathiopine inhibe la prolifration des lymphocytes T activs plus que des B activs en induisant une dpltion en adnosine plutt qu'en guanosine. L'Imurel est administr par voie orale en une prise quotidienne de 1 2 mg/kg (sans dpasser 150mg/jour). Il peut tre utilis par voie intraveineuse la mme posologie. Son limination implique une oxydation par la xanthine oxydase, inhibe par le Zyloric ce qui explique le risque majeur de mylotoxicit en cas d'administration simultane de ces 2
mdicaments. Sinon, cette limination se faisant par voie urinaire sous forme de mtabolites inactifs, l'Imurel ne ncessite pas d'adaptation de posologie en cas d'insuffisance rnale. Cet immunosuppresseur, largement utilis mais relativement peu puissant, a une toxicit hpatique mais surtout mdullaire (leucopnie), ncessitant une surveillance des enzymes hpatiques et une adaptation posologique selon la numration de la formule sanguine. La mizoribine est un inhibiteur comptitif de l'IMPDH qui bloque la voie de synthse de novo des bases puriques. Cet antibiotique d'origine fungique produit par Eupenicillium brefaldianum, a t peu utilis en dehors du Japon. Le mycophnolate mofetyl (MMF) (Cellcept) est un ester de l'acide mycophnolique (MPA) initialement isol du genre Penicillium. Le MMF est transform en MPA. Le MPA est un inhibiteur rversible, spcifique et non comptitif de l'IMPDH, enzyme cl de la synthse de novo des purines, qui catabolyse la transformation d'inosine monophosphate en guanosine monophosphate. Le MMF entrane une dpltion lymphocytaire en drivs guanosine car les lymphocytes sont exclusivement dpendants de cette voie de synthse de novo. De plus, le MMF inhibe prfrentiellement l'isoforme-2 de l'IMPDH exprim slectivement dans les lymphocytes activs. L'effet immunosuppressif repose donc sur un effet antiprolifratif (T mais aussi B) et galement sur des proprits plus spcifiques : inhibition de la formation d'anticorps, inhibition de la glycosylation des molcules d'adhrence et inhibition de la prolifration des cellules musculaires lisses. Le Cellcept est administr chez l'adulte par voie orale la dose de 2g par jour en deux prises quel que soit le poids. La biodisponibilit est excellente (94 %) et le Cellcept est hydrolys rapidement (moins de 30 minutes) et compltement en MPA. Sa demi-vie est voisine de 16 heures. Le MPA est limin essentiellement (87 %) par voie urinaire, mais aussi par voie biliaire sous forme de glucurono-conjugus inactifs. Le profil pharmacocintique du Cellcept peut tre modifi par l'administration concomitante d'antiacides ou de cholesteramine. Les principaux effets secondaires sont digestifs (diarrhes, douleurs abdominales), rgressant gnralement la rduction de la posologie, hpatiques et hmatologiques, ncessitant une surveillance des enzymes hpatiques et de la numration de la formule sanguine.
III.6.3
Antifoliques
Les antifoliques inhibent la synthse de la dihydrofolate rductase qui rgule la synthse de l'ADN. Le mthotrexate, antagoniste de l'acide folique, est un puissant anitprolifratif T et
B, utilis par voie intraveineuse dans les greffes de moelle osseuse et non utilis en transplantation.
III.6.4
Alkylants
Les alkylants sont des drivs de moutardes azote qui se fixent par leur radical alcoyl sur l'ADN et bloquent le cycle cellulaire en phase G2. Il existe un systme de rparation de l'ADN qui s'oppose l'action des alkylants mais l'efficacit de ce systme est diminue dans les cellules renouvellement rapide comme les lymphocytes activs. Le cyclophosphamide (Endoxan) est un driv de la mechloramine avec un phosphamide cyclique. L'Endoxan doit, pour tre actif, tre transform par le cytochrome P450 hpatique en mtabolites actifs (4-ktocyclophosphamide et carboxyphosphamide) limins par voie urinaire. L'Endoxan a une bonne biodisponibilit et est administr par voie orale la dose de 1 2,5 mg.kg1.j-1 en une prise matinale prcde et suivie d'absorption de boisson. Il peut aussi s'administrer par voie intraveineuse sous forme de bolus mensuels de 10 15 mg/kg. Son action antiprolifrative touche non seulement les lymphocytes T mais aussi les lymphocytes B et la production d'anticorps. La leucopnie est l'effet secondaire le plus vident et est utilise en pratique clinique pour adapter la posologie. D'autres effets secondaires peuvent s'observer : intolrance digestive, alopcie, amnorrhe et cystite hmorragique qui peut tre prvenue par une augmentation de la diurse et l'utilisation de mercaptothane sulfonate de sodium (Uromitexan). Son utilisation est rare en transplantation en dehors de rares formes de rejet vasculaire.
III.6.5
Les inhibiteurs de l'infiltration du greffon
Les inhibiteurs de l'infiltration du greffon sont actuellement peu utiliss en transplantation d'organe. Des essais ont t mens avec des anticorps monoclonaux dirigs contre des molcules d'adhrence, en particulier anti LFA-1 et anti VLA-4, mais surtout des rsultats trs encourageants ont t observs avec une nouvelle molcule, le FTY 720. Il est possible aussi que certains des effets observs avec les perfusions des corticodes (Solumdrol) soient lis une diminution de l'infiltration du greffon, les corticodes pouvant diminuer la fois la synthse de molcules d'adhrence et la synthse de chimiokines tout en favorisant l'apoptose des lymphocytes ayant infiltr le greffon.
III.6.6
Principes thrapeutiques
Les schmas sont extrmement divers selon les organes, l'ge, l'tat d'immunisation des receveurs et les habitudes des quipes de transplantation. En France, beaucoup d'quipes utilisent un traitement d'induction par anticorps lymphopniants (Thymoglobuline) pendant la premire semaine de greffe. Une alternative pourrait tre l'utilisation d'anticorps non lymphopniants (Simulect, Zenapax) chez les sujets gs et les non immuniss. Le traitement immunosuppresseur repose par ailleurs sur une trithrapie associant un anticalcineurinique (Noral ou Prograf), un antiprolifratif (Cellcept plutt qu'Imurel actuellement) et un corticode (Solupred ou Cortancyl) dont la posologie quotidienne initialement proche de 1 mg/kg est diminue en quelques semaines 0,15 mg/kg. Cette trithrapie devient souvent une bithrapie dans le second semestre de la transplantation (arrt des corticodes ou des antiprolifratifs selon les habitudes des quipes). Les pisodes de rejets aigus sont gnralement traits par de fortes doses de Solumdrol par voie intraveineuse (3 5 injections, dose suprieure 20 mg/kg). En cas d'chec, les anticorps lymphopniants (Thymoglobuline, Lymphoglobuline, ou OKT3) sont utiliss.
IV
COMPLICATIONS ET SURVEILLANCE
Les complications sont en partie communes tous les organes transplants (rejets infections germes opportunistes et cancers) et en partie lies l'organe transplant. Aussi nous prendrons type d'exemple celles observes en transplantation rnale, en les individualisant selon trois priodes : l'hospitalisation, les quatre premiers mois, le long terme aprs le 4e mois.
IV.1
LHOSPITALISATION
Pendant la phase d'hospitalisation qui tend diminuer progressivement et qui dure environ 14 jours, cinq types de complications peuvent tre observes : chirurgicales : lies l'acte de greffe htrotopique ( en dehors du lieu habituel ) des vaisseaux du greffon sur les vaisseaux iliaques externes et la confection d'une anastomose urtrovsicale. Les complications chirurgicales sont rares. Les plus graves sont les thromboses vasculaires, artrielles ou veineuses qui surviennent dans 1 3 % des cas et qui sont favorises par l'athromatose des vaisseaux du
donneur et/ou du receveur et l'obsit du receveur. Elles se manifestent par une anurie avec absence de vascularisation du greffon au Doppler ou l'artriographie et gnralement imposent une transplantectomie. Les dsunions urtrovsicales ou ncroses urtrales sont plus rares et peuvent tre prvenues par la mise en place d'une sonde JJ dans les premires semaines de la greffe. Les lymphocles sont frquentes mais rarement symptomatiques. immunologiques : Le rejet hyper aigu (cf. chapitre 2) est rare (moins de 1 %) et grave puisque aboutissant la transplantectomie. L encore le Doppler ou l'artriographie constatent l'absence de vascularisation du greffon. Le rejet aigu cellulaire (cf. chapitre 2) est plus frquent mais le plus souvent prvenu par le traitement immunosuppresseur. Cliniquement il est suspect aprs le 5e jour devant une augmentation de la cratininmie (de plus de 20 %) par rapport au nadir (meilleur cratininmie observe) ou devant une absence d'amlioration de la fonction rnale. Il existe rarement des signes cliniques francs tels que fivre ou augmentation de volume du greffon. Il est mis en vidence par l'tude histologique de la biopsie du greffon selon une classification internationale (classification de Banff). Il est trait par des bolus de Solumdrol (en gnral pendant 5 jours conscutifs) et par des anticorps anti-lymphocytes T en cas de rsistance aux corticodes. rnales : la reprise de la fonction rnale est gnralement prcoce dans les heures qui suivent la transplantation. Nanmoins les lsions d'ischmie-reperfusion du greffon, lies la ranimation du donneur, au prlvement, la conservation et l'acte de greffe, peuvent entraner des lsions de ncrose tubulaire pouvant aller jusqu' l'anurie du greffon. Elles sont facilement diffrencies des thromboses vasculaires et du rejet hyper-aigu par le Doppler qui montre une vascularisation de l'ensemble du greffon avec gnralement des rsistances leves. Les consquences en sont un retard de fonctionnement du greffon, dfini par la ncessit d'au moins une dialyse dans la premire semaine post-greffe, observ dans environ 25 % des cas, ou une reprise lente de la fonction du greffon, dfinie par une cratininmie non spontanment infrieure 250 mol/l pendant la premire semaine. L'ge lev du donneur (suprieur 60 ans) et une ischmie froide (temps entre la perfusion du greffon par un liquide de conservation 4C lors du prlvement et la sortie du rein du liquide de conservation 4C) suprieure 24 heures sont les principaux facteurs de survenue de ncrose tubulaire. infectieuses : Il s'agit essentiellement d'infections nosocomiales (pneumopathies postintubation - bactries ou septicmies sur cathter - infections urinaires sur sonde JJ) gnralement prvenues par une antibioprophylaxie peropratoire et une hygine rigoureuse. cardiaques : La transplantation d'un rein augmente brutalement le dbit cardiaque de 25 %. De plus, en cas de retard de fonctionnement du greffon dans les premiers
jours il existe une inflation hydrosode. Aussi la survenue de complications cardiaques et/ou coronariennes n'est pas rare. Elle est prvenue par un bilan prgreffe prcis la recherche d'une atteinte coronarienne (ventuellement corrige) ou cardiaque (fraction de raccourcissement infrieure 30 %).
IV.2
LES QUATRE PREMIERS MOIS
Les quatre premiers mois sont marqus essentiellement : soit par la survenue d'un pisode de rejet cellulaire aigu, soit par la survenue d'une infection germes opportunistes lie l'immunodficit essentiellement T. le rejet aigu : (cf. chapitre 5.1.2. et chapitre 2 prcdents) prsente un pic de frquence dans le premier mois et s'observe rarement aprs le 4e mois en dehors d'une non compliance du traitement immunosuppresseur. La frquence est actuellement rare (moins de 20 % voire moins de 10 % avec certains protocoles immunosuppresseurs). Il est ncessaire de le prvenir dans la mesure du possible car son existence est un des principaux facteurs de survenue du rejet chronique. Son diagnostic impose de frquents contrles de la fonction rnale en consultations (1 2 fois par semaine). les infections opportunistes : Deux types d'infections sont majeures. La premire est l'infection Pneumocystis carini, qui induit une pneumopathie interstitielle hypoxmiante. Elle est actuellement prvenue par l'administration de Bactrim, 1 comprim par jour pendant les 4 premiers mois, ce qui a aussi l'avantage de prvenir la survenue d'infection toxoplasme, nocardia et la majorit des infections urinaires. La seconde est l'infection cytomgalovirus (CMV). Le risque de survenue de primoinfection est trs important (70 %) lorsque la srologie du donneur est positive et celle du receveur ngative. Le risque de rinfection ou de ractivation est moindre (20 30 %) lorsque la srologie pr-greffe du receveur est positive. La survenue d'une infection sanguine CMV est recherche systmatiquement par la pratique hebdomadaire d'une antignmie (marquage par immunofluorescence des leucocytes infects l'aide d'un anticorps monoclonal anti pp 65 du CMV) ou d'une PCR, partir de la 3e semaine jusqu'en gnral la fin du 4e mois. L'infection CMV peut prendre 3 formes : 1. infection asymptomatique mise en vidence par une antignmie positive
2. syndrome viral CMV caractris par une fivre suprieure 38C pendant au moins deux jours conscutifs et l'association d'au moins un des signes suivants : fatigue, sensation de malaise, augmentation des transaminases (x 2), leucopnie inexplique (moins de 3000/mm3), thrombopnie (moins de 100 000/mm3). 3. maladie CMV avec atteinte tissulaire gnralement respiratoire sous forme de pneumopathie interstitielle ou digestive sous l'aspect d'une sophagite, d'une gastrite ou d'une colite. Dans ce cas le CMV est mis en vidence au niveau du lavage broncho-alvolaire ou de la biopsie digestive. Le traitement peut tre prventif, premptif ou curatif. L'attitude adopte par la plupart des quipes est d'utiliser un traitement prventif chez les patients receveurs srongatifs d'un donneur sropositif (Donneur+/Receveur), et dans les autres cas un traitement premptif lors de la positivation de l'antignmie, mme si l'infection reste asymptomatique. Le traitement prventif est donn per os, faisant appel au gancyclovir (Cymevan 3 g/j) ou au valacyclovir (Zelitrex 6 8 g/j) La posologie est adapte la fonction rnale. Il est administr ds la greffe et poursuivi au moins jusqu' la fin du quatrime mois. Le traitement premptif ou curatif repose sur l'administration intraveineuse de Cymevan en perfusion de 5 mg/kg toutes les 12 heures pendant au moins 14 jours en vrifiant l'efficacit du traitement sur la ngativation de l'antignmie.
IV.3
LE LONG TERME
Le long terme est marqu avant tout par cinq problmes :
immunologiques : la survenue de rejet chronique est la consquence inluctable de toute transplantation d'organe en l'absence de tolrance de la voie indirecte (cf chapitre II). Elle est marque par une dgradation progressive de la fonction rnale associe une protinurie et une hypertension artrielle. Les lsions histologiques, associant fibrose interstitielle et vasculopathie des artres de moyen calibre du greffon avec rtrcissement progressif de la lumire du vaisseau par paississement des parois et en particulier de l'intima, sont difficiles diffrencier de celles entranes par les immunosuppresseurs nphrotoxiques comme les anticalcineuriniques. Le traitement, mal codifi, consiste privilgier l'utilisation d'immunosuppresseurs non nphrotoxiques (Cellcept) associs un traitement
symptomatique de l'hypertension et de la protinurie, en particulier par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. infectieux : les infections sont plus frquentes chez les transplants rnaux que dans la population gnrale. Elles sont de deux ordres : bactriennes : Dans ce cas il s'agit essentiellement d'infections urinaires rcidivantes, avec souvent survenue de pylonphrite, faisant rechercher un reflux vsico-urtral, ou de pneumopathies qui, lorsqu'elles sont rcidivantes, font rechercher un dficit en anticorps favoris par le traitement immunosuppresseur prolong. virales : dans ce cas il ne s'agit pas d'infections germes viraux habituels (virus de la grippe - rhinovirus) dont la frquence et la gravit ne semblent pas plus importantes chez les transplants mais, ou bien de ractivation de virus des hpatites B ou C lorsque les patients taient porteurs de ce virus (situation de 10 15 % des transplants actuellement en France), ou bien d'infections papovavirus, soit papillomavirus responsables de verrues qui peuvent tre multiples ou de condolymatoses anognitales qui peuvent tre gnantes, soit polyomavirus (infection virus BK ou JC) qui surviennent dans 1 3 % des cas sous forme de nphropathie interstitielle avec dgradation de la fonction rnale. syndromes lymphoprolifratifs et cancers sont les tmoins du dficit immunitaire li l'immunosuppression chronique. les syndromes lymphoprolifratifs surviennent dans 1 % des cas (un peu plus en transplantation cardiaque). Il s'agit gnralement d'une prolifration de lymphocytes B lie au virus d'Epstein Barr pouvant toucher le greffon mais aussi les ganglions et d'autres organes (poumon, foie, cerveau). Le traitement repose sur la diminution, voire l'arrt du traitement immunosuppresseur, ce qui suffit dans grand nombre de cas faire disparatre le syndrome lymphoprolifratif, associ ventuellement la chirurgie, l'immunothrapie (utilisation d'anticorps monoclonaux antilymphocytes B ou anti IL-6 ou rinjection de lymphocytes T cytotoxiques spcifiques de l'EBV gnrs ex vivo) ou la chimiothrapie. les sarcomes de KAPOSI s'observent aussi avec une frquence plus grande chez les transplants rnaux et sont lis au virus HHV8. les cancers sont essentiellement viro-induits, en premier lieu les cancers cutans dont la frquence progressivement croissante dans la deuxime dcennie de la transplantation impose d'une part une prvention solaire rigoureuse mais aussi une surveillance annuelle de la peau et, en cas de
rcidive d'pithliomas l'immunosuppression.
spinocellulaires,
la
diminution
de
les complications cardio-vasculaires sont frquentes en raison de l'ge souvent lev des patients transplants, de l'existence d'une maladie ayant conduit l'insuffisance rnale, de parfois plusieurs annes de dialyse avant la greffe, mais aussi de l'action nfaste de certains mdicaments immunosuppresseurs qui favorisent la survenue d'hypertension, de troubles lipidiques (corticodes, anticalcineuriniques) et de troubles glucidiques (corticodes, Prograf). Les transplants doivent tre considrs comme des patients risque cardio-vasculaire lev et faire l'objet d'un traitement spcifique : sevrage tabagique absolu, contrle du poids et de l'quilibre glucidique, contrle de l'hypertension artrielle prsente chez environ 80 % d'entre eux, correction des troubles lipidiques en particulier par l'utilisation de statines. rcidive de maladie rnale : certaines maladies rnales ayant conduit l'insuffisance rnale terminale peuvent rcidiver sur le greffon et en dtriorer la fonction, rarement de faon prcoce et aigu (certaines formes de syndrome hmolytique et urmique, de hyalinose segmentaire et focale ou de cryoglobulinmie) entranant alors gnralement la perte du greffon mais le plus souvent de faon chronique et insidieuse (glomrulopathie membranoprolifrative, nphropathie IgA, glomrulonphrite extramembraneuse). Il est noter que ces affections, dont les rcidives sont imprvisibles et d'volution lente, ne reprsentant pas des contreindications la transplantation. Il en est de mme des nphropathies lupiques dont l'volution, sauf s'il existe au moment de la transplantation des anticorps anticardiolipides qui favorisent la survenue de thrombose vasculaire, n'est pas diffrente des autres causes d'insuffisance rnale terminale.
V ASPECTS ETHIQUES ET LEGAUX

Les problmes se posent essentiellement trois niveaux : dcision d'inscription d'un patient sur une liste d'attente, prlvement d'organe, dcision d'attribution d'un greffon un patient en liste d'attente.
V.1 DECISION D'INSCRIPTION D'UN PATIENT SUR UNE LISTE D'ATTENTE La meilleure qualit de vie et une esprance de vie suprieure moyen terme, mme chez les patients gs, font que le principal souhait des insuffisants rnaux dialyss est d'tre
transplants. Ce souhait pourrait tre bnfique la socit en termes d'conomie de sant, un patient transplant cotant en moyenne sur 3 4 ans 3 fois moins cher qu'un patient hmodialys (environ 300 000 F la premire anne, 50 000 F les annes suivantes). Malheureusement la pnurie d'organes incite inscrire les patients qui tireront le meilleur bnfice d'une transplantation. L'inscription sera contre indique chez : les patients trop gs en sachant que l'ge physiologique n'est pas toujours en rapport avec l'ge civil et que l'ge limite est difficile dfinir. Nanmoins il est fix pour la majorit des quipes entre 65 et 70 ans. les patients ayant des antcdents de cancer autres qu'un cancer cutan. En effet, le risque de rcidive brutale et incontrlable est major par le traitement immunosuppresseur que ncessite la greffe et la plupart des quipes n'inscrivent que des patients guris de leur cancer depuis au moins trois ans. les patients risque cardio-vasculaire majeur, surtout lorsqu'ils cumulent les facteurs de risque (diabte, obsit, tabagisme, antcdents coronariens). En effet le risque de dcs dans la premire anne, globalement statistiquement faible (moins de 1 %) devient chez eux beaucoup plus lev. les patients atteints d'infections virales chroniques peu ou pas accessibles aux antiviraux actuels, comme l'infection par les virus de l'hpatite B ou C, posent aussi des problmes thiques d'inscription, surtout s'il s'agit de sujets jeunes. En effet ces infections ne constituent pas une relle contre-indication dans la mesure o le pronostic de la transplantation court ou moyen terme n'est pas diffrent de celui des autres patients. Nanmoins le traitement immunosuppresseur chronique tend favoriser la rplication virale, l'aggravation long terme des lsions hpatiques et la survenue de manifestations extra hpatiques (glomrulonphrite membranoprolifrative en cas d'infection par le virus de l'hpatite C). Aussi aura-ton tendance prconiser, chez tout insuffisant rnal dont la PCR vis vis du virus C est positive, un traitement anti viral avant la greffe (car contre indiqu aprs la greffe) mme si son efficacit en reste actuellement insuffisante (environ 20 40 % des patients ngativent la PCR avec l'interfron mais la moiti rechutent l'arrt du traitement). Aussi l'inscription sur une liste d'attente fait souvent appel la confrontation des points de vue des diffrents acteurs de l'quipe de transplantation (mdecins, chirurgiens, anesthsistes) ainsi que celui des mdecins nphrologues qui le suivent en dialyse, du mdecin traitant et bien sr du patient qui sera averti des risques qu'il encourt. Une fois la dcision d'inscription prise, le patient rsidant en France et couvert par la scurit sociale sera inscrit sur une liste gre par l'tablissement Franais des Greffes et mise jour constamment. Seuls les patients inscrits sur cette liste pourront bnficier un jour d'un greffon.
V.2 LE PRELEVEMENT D'ORGANES Les conditions du prlvement sont rgies par la loi biothique. Il se fait essentiellement sur une personne dcde de mort encphalique mais dans certaines conditions, en particulier quand il s'agit d'un organe double comme le rein, il peut se faire sur un donneur vivant. Le prlvement d'organes chez le patient en mort encphalique reprsente la grande majorit des organes prlevs en France. Il s'agit le plus souvent de prlvements multi-organes (970 prlvements en France ont t effectus en 1999). Les morts encphaliques reprsentent une situation rare (1 3 % des dcs en France). Les principales causes en sont les accidents de la voie publique, les accidents vasculaires crbraux (40 50 % chacun) et les anoxies. Tout mdecin en charge d'un patient en mort encphalique doit envisager la possibilit d'un prlvement par l'intermdiaire d'un coordinateur de prlvement (souvent une infirmire) et s'assurer de trois conditions : 1/ L'absence de refus de prlvement de la part du dfunt par consultation du registre national informatis des refus et des papiers personnels (recherche d'une ventuelle carte de donneur), mais surtout en demandant le tmoignage de ses proches. En effet d'aprs la loi dite de consentement prsum , toute personne biothique dcde est suppose consentante au prlvement de ses organes sauf si elle s'est dclare oppose. Le mdecin doit tout mettre en uvre pour recueillir l'avis du dfunt auprs de ses proches. Malheureusement la plupart des patients dcds n'ont pas exprim leur avis, soit par crit, soit oralement, auprs de leurs proches et c'est donc souvent la dcision de ceux-ci et non pas celle du dfunt qui sera finalement prise en compte. Ceci explique en partie la frquence des refus observs (dans environ un tiers des cas alors que dans les sondages d'opinion seuls 10 15 % des franais sont opposs ce qu'on prlve leur organes aprs leur mort). 2/ L'absence de contre-indication mdicale au prlvement lie au risque de transmission d'une maladie infectieuse (HIV, hpatite B et C) ou de cancer. Aussi avant le prlvement sont effectues des srologies, une analyse des antcdents mdicaux, un examen clinique et chographique complet la recherche d'une tumeur. 3/ L'analyse de la faisabilit du ou des prlvements par une analyse des antcdents et de la fonction des organes prlevables. Lorsque la dcision de prlvement est prise, d'autres examens sont effectus (groupe sanguin,
groupes HLA, A, B et DR) afin de permettre l'attribution du ou des greffons. L'anonymat du donneur est bien entendu strictement respect. Le prlvement d'organes chez le donneur vivant peut tre envisag uniquement chez les majeurs gntiquement proches du receveur (pre ou mre, frre ou sur, fils ou fille) selon la loi franaise actuellement, alors que d'autres pays autorisent le don entre poux si la compatibilit tissulaire est bonne. Ils peuvent tre effectus en cas d'organe double (reins voire poumons) ou qui peut rgnrer lorsqu'une partie en a t prleve (foie). En France, 77 transplantations rnales et 23 hpatiques ont t effectues en 1999 partir d'organes prlevs chez un donneur vivant. Le prlvement n'est effectu que lorsque l'organe prlev est indemne de maladie et ne risque pas de transmettre de maladie infectieuse (HIV, hpatite B, hpatite C) ou de cancer. Il faut bien sr s'assurer que le prlvement de cet organe ne lsera pas ou du moins lsera le moins possible la sant du donneur dans la mesure ou tout prlvement est grev d'une certaine mortalit (considre comme trs faible en cas de prlvement d'un rein : infrieure 1/10 000) et surtout d'une certaine morbidit (complications postopratoires). Enfin le consentement du donneur doit tre recueilli auprs du Tribunal de Grande Instance. Le prlvement chez le donneur vivant tait trs rare en France contrairement d'autres pays (Pays scandinaves - USA, o il reprsente 30 50 % des prlvements). Il risque de se dvelopper dans les annes venir en raison de la pnurie d'organes, mais aussi des excellents rsultats observs long terme car les organes prlevs sont souvent d'une excellente qualit fonctionnelle et sont greffs immdiatement avec un temps d'ischmie froide trs court.
V.3 DECISION D'ATTRIBUTION D'UN GREFFON A UN PATIENT EN LISTE D'ATTENTE Cette dcision, mdicale, se fait selon un certain nombre de critres tenant compte des groupes sanguins (identit entre donneur et receveur), des groupes HLA, des antcdents du donneur et du receveur, des circonstances du prlvement, de la morphologie du donneur et du receveur, de la dure d'attente sur la liste, mais aussi de l'ge du donneur et du receveur de faon apparier le mieux possible organe et receveur. Ces critres sont dfinis a priori par chaque quipe et les conditions d'attribution des greffons sont rapportes dans le Journal Officiel. Des priorits ont t dgages pour favoriser l'attribution d'organes aux enfants de moins de 16 ans, aux hyper immuniss (anticorps anti-HLA contre plus de 75 % du panel), aux receveurs ayant une parfaite identit HLA avec le donneur, et pour certains organes aux patients pour qui la notion d'urgence de greffe est vitale (foie en cas d'hpatite fulminante par exemple).
VI
BIBLIOGRAPHIE
Watier H, Lebranchu Y. Rle de l'endothlium dans le trafic leucocytaire. La revue du Praticien. 1997 ; 47 (20) : 2245-2250. Le prlvement et la greffe. La Revue du Praticien, numro spcial. 1997, supplment n18. tablissement Franais des Greffes (EFG). Rapport d'activit et bilan des activits de prlvement et de greffe en France en 1999.
VII ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE
Le prlvement et la greffe. La Revue du Praticien, numro spcial. 1997, supplment n18. tablissement Franais des Greffes (EFG). : Rapport d'activit et bilan des activits de prlvement et de greffe en France en 1999. Watier H, Lebranchu Y. : Rle de l'endothlium dans le trafic leucocytaire. La revue du Praticien. 1997 ; 47 (20) : 2245-2250.
Item 127 : Traitements immunosuppresseurs

2010-2011
Table des matires

OBJECTIFS ......................................................................................................................................... 3 INTRODUCTION................................................................................................................................ 3 I I.1 I.2 I.3 I.4 I.5 I.6 I.7 II Inhibiteurs de TNF et d'IL-1 ..................................................................................................... 4 Traitements lymphoablatifs .............................................................................................. 4 Antimtaboliques ............................................................................................................... 4 Glucocorticodes ................................................................................................................. 5 Inhibiteurs de calcineurine et rapamycine ...................................................................... 5 Anticorps CD25 .................................................................................................................. 6 Inhibiteurs de TNF et d'IL-1 ............................................................................................ 6 Plasmaphrse et immunoglobulines intraveineuses ...................................................... 7 Greffes de Cellules Souches Hmatopotiques (CSH) ........................................................... 7 II.1 II.2 II.3 II.4 II.5 III Sources ........................................................................................................................... 7 Immunologie .................................................................................................................. 8 Donneur.......................................................................................................................... 8 Indications...................................................................................................................... 8 GVH ................................................................................................................................ 8
Transplantations d'organes ....................................................................................................... 9 III.1 III.2 Principes du traitement ................................................................................................ 9 Mcanismes immunologiques..................................................................................... 10
IV
Maladies auto-immunes et maladies inflammatoires chroniques ........................................ 10
OBJECTIFS
ENC : Expliquer les aspects pidmiologiques et les rsultats des transplantations dorgane et lorganisation administrative. Expliquer les principes de choix dans la slection du couple donneur-receveur et les modalits de don dorgane. Argumenter les principes thrapeutiques, et les modalits de surveillance dun sujet transplant. Argumenter les aspects mdico-lgaux et thiques lis aux transplantations dorganes.
INTRODUCTION
Les traitements immunosuppresseurs sont appliqus dans les allogreffes d'organes et de Cellules Souches Hmatopotiques (CSH) et comme traitement de fond dans un ensemble de maladies auto-immunes et de maladies inflammatoires chroniques. Attention : les mmes mdicaments peuvent tre utiliss pour d'autres objectifs thrapeutiques : chimiothrapie des cancers, traitements corticodes vise anti-inflammatoire. Ces traitements peuvent entraner en plus des effets toxiques propres chaque mdicament, un dficit immunitaire iatrogne lorsqu'ils sont intensifs ou trs prolongs. Dans les allogreffes, des stratgies diffrentes sont utilises pour les greffes de cellules souches hmatopotiques et les greffes d'organes. Nous prsenterons successivement les principaux traitements classs selon leurs mcanismes d'action, puis les stratgies thrapeutiques dans les greffes de CSH, les greffes d'organe, les maladies auto-immunes puis une liste des principaux mdicaments sous forme de documents indpendants avec quelques considrations pratiques relatives leur utilisation.
INHIBITEURS DE TNF ET D'IL-1

I.1 TRAITEMENTS LYMPHOABLATIFS
Ce terme dsigne des traitements qui vont entraner une destruction rapide, plus ou moins importante, du tissu lymphode priphrique (et dans certains cas du thymus). Ces traitements peuvent tre aussi myloablatifs cest--dire toxiques pour la ligne mylode (neutropnie) et parfois pour les mgacaryocytes (thrombopnie). Entrent dans cette catgorie : l'irradiation X ou gamma : irradiation corporelle totale, et, un moindre degr, l'irradiation d'un territoire anatomique chane ganglionnaire ou irradiation de la tte du fait de la circulation des lymphocytes, ainsi que l'irradiation lymphode utilise dans le traitement des lymphomes de Hodgkin. les mdicaments cytotoxiques tels que les agents alkylants (cyclophosphamide), intercalants (mitoxantrone), les anthracyclines (adriamycine) et de nombreuses autres molcules utilises dans la chimiothrapie des cancers et des leucmies. les globulines anti-thymocytes (ATG) fraction IgG purifie de srums de lapins immuniss avec des thymocytes ou des lignes cellulaires T. les anticorps monoclonaux CD52 (CAMPATH-1H) et, un moindre degr, l'anticorps monoclonal OKT3 (CD3). certains antimtabolites comme la Fludarabine. La destruction des lymphocytes peut concerner prfrentiellement mais non exclusivement les cellules B (cyclophosphamide, mitoxantrone), ou les cellules T (Fludarabine, ATG, OKT3) ou l'ensemble des cellules T, B et NK (irradiation, CD52). La destruction est suivie d'une reconstitution du tissu lymphode rapide (quelques mois) et complte chez l'enfant et l'adulte jeune, lente (plusieurs annes) et incomplte chez l'adulte au-del de 40 ans. Cette reconstitution s'effectue par repeuplement partir des cellules T produites par le thymus et/ou par prolifration homostatique des lymphocytes T priphriques rsiduels.
I.2 ANTIMETABOLIQUES Ces mdicaments bloquent des enzymes indispensables la synthse de nuclotides puriques ou pyrimidiques. Lors de l'activation des lymphocytes T, l'expansion clonale est prcde d'une augmentation du pool intracellulaire des pyrimidines (x8) et des purines (x2) par synthse de novo. Les antimtabolites inhibiteurs de la synthse des pyrimidines sont le lflunomide et le mthotrexate (inhibiteur de la thymidylate synthase). Le
mthotrexate induit aussi la synthse d'adnosine, mdiateur endogne ayant des proprits anti-inflammatoires. Les inhibiteurs de synthse des purines sont la 6mercaptopurine (6-MP, mtabolite de l'azathioprine ou Imurel) et l'acide mycophnolique (mtabolite du MMF : mycophnolate moftil). Ces mdicaments ont un effet cytostatique (MMF) ou cytotoxique vis--vis des seules cellules en division. Ils inhibent donc l'expansion clonale des cellules T et B au cours de l'induction d'une rponse immunitaire. Ils n'ont pas d'effet sur la synthse de cytokines et sur l'activit cytotoxique des lymphocytes T et NK. Leur toxicit vis--vis des cellules en division peut entraner une mylotoxicit (neutropnie : MMF, 6-MP, lflunomide) et des troubles digestifs type de diarrhe (MMF).
I.3 GLUCOCORTICODES Les glucocorticodes sont des mdicaments la fois anti-inflammatoires et
immunosuppresseurs, agissant sur de multiples cibles molculaires. Leurs activits immunosuppressives s'exercent sur les cellules dendritiques (prsentation de l'antigne) et les lymphocytes T (inhibition de l'expression de gnes de diffrentes cytokines). Les corticodes n'inhibent pas l'activit cytotoxique des lymphocytes T. forte dose, ils peuvent induire une leucocytose et une lymphopnie rversibles, en modifiant la circulation des lymphocytes. L'administration se fait en une seule prise orale le matin ou bien en 2 perfusions matin et soir (6-mthylprednisolone). L'utilisation des corticodes expose des effets secondaires, particulirement importants lors des traitements prolongs et doses leves. Par leurs effets anti-inflammatoires, les corticodes augmentent les risques infectieux et modifient la symptomatologie des infections, rendant leur diagnostic clinique plus difficile.
I.4 INHIBITEURS DE CALCINEURINE ET RAPAMYCINE La cyclosporine A (ou ciclosporine voir Sandimmun, Noral se lie un rcepteur intracellulaire (la cyclophiline), et le complexe ligand-rcepteur inhibe la phosphatase 2B ou calcineurine, enzyme qui induit la translocation nuclaire du facteur de transcription NFAT. Le FK 506 (tacrolimus, Prograf) se lie un autre rcepteur (FK BP-12) et inhibe aussi la calcineurine.
Ces deux mdicaments appels inhibiteurs de calcineurine ont donc le mme mcanisme d'activit immunosuppressive mais leur toxicit est diffrente car leurs rcepteurs n'ont pas la mme expression dans les diffrents tissus. Ces deux mdicaments en bloquant NFAT, diminuent l'expression des gnes de cytokines (IL-2, -4, -5, -13, TNF, GM-CSF) et des ligands de CD40 (activation des cellules B et maturation des cellules dendritiques) et de CD95 (rcepteur inducteur d'apoptose). La pharmacocintique des inhibiteurs de calcineurine est trs complexe. Il est recommand d'ajuster les posologies individuelles en fonction des taux rsiduels 12h aprs la prise orale, ou 2h aprs dans le cas de la cyclosporine A. De trs nombreux mdicaments peuvent modifier le mtabolisme de ces inhibiteurs de calcineurine par l'intermdiaire du cytochrome P450 3A4. La rapamycine (RPM ou Sirolimus) est, comme le tacrolimus, un macrolide cyclique qui se lie au mme rcepteur (FKBP-12). Le complexe RPM-FKBP-12 inhibe des kinases TOR-1 et -2 (targets of rapamycin) qui contrlent l'entre en phase S du cycle cellulaire. Bien qu'elle ait le mme rcepteur que le tacrolimus, la RPM a t utilise avec succs en association avec cette molcule dans des greffes d'lots de Langerhans. Par ailleurs la RPM inhiberait la synthse d'IL-2 induite par le 2e signal de costimulation (CD28), synthse qui n'est pas bloque par la cyclosporine A.
I.5 ANTICORPS CD25 Deux Acm CD25 (dirigs contre la chane a du rcepteur de l'IL-2) sont utiliss en transplantation d'organe : un anticorps chimrique, le Simulect (fragment Fv de souris, Ck et Cg1 humains) et un anticorps humanis par recombinaisons homologues permettant l'insertion des squences codant le site de liaison l'antigne (CDR 1, 2 et 3 de VH et VL) la place des CDR de chanes Vk et Vg1 humaines, le Znapax. Ces Acm bloquent la liaison de l'IL-2 son rcepteur, donc la progression des lymphocytes T activs vers la phase S du cycle cellulaire. Ils n'induisent pas de dltion clonale et leur action est donc rversible ds que leur concentration dcrot au-dessous d'un certain seuil.
I.6 INHIBITEURS DE TNF ET D'IL-1 Le TNF est la principale cytokine pro-inflammatoire. Son action biologique peut tre neutralise par un Acm chimrique (ex : Remicade ou Infliximab) ou par des protines hybrides associant le rcepteur de TNF des molcules d'IgG humaines (Etanercept ou Eubrel). Ces molcules anti-inflammatoires bloquent la liaison du TNF ses rcepteurs. Leur action thrapeutique est dmontre dans la polyarthrite rhumatode, la spondylarthrite ankylosante et la maladie de Crohn. D'autres indications sont en cours
d'valuation. Des complications infectieuses sont prvisibles du fait du rle essentiel du TNF dans l'activation des proprits bactricides des phagocytes. Ces molcules sont dpourvues d'action favorable dans la sclrose en plaques et le choc septique. L'inhibiteur de l'IL-1 est la molcule naturelle IL-1Ra, antagoniste du rcepteur de l'IL-1. Ce produit est en cours de dveloppement.
I.7 PLASMAPHERESE ET IMMUNOGLOBULINES INTRAVEINEUSES Dans les maladies auto-immunes svres o l'action pathogne des anticorps est dmontre, on pratique des plasmaphrses pour purer les anticorps pathognes. Le plasma limin est remplac par des solutions d'albumine ou de gammaglobulines. Le plasma congel est trs peu utilis du fait du risque de transmission d'infection virale. Les plasmaphrses sont efficaces dans le traitement des polyradiculonvrites (syndrome de Guillain et Barr), des myasthnies et de certaines vasculites, en liminant les anticorps pathognes ainsi que le complment et les protines de la coagulation. Cette action est de courte dure, l'amlioration est en gnral suivie par un phnomne de rebond. Les perfusions intraveineuses d'IgG humaines, prpares partir de pools de plasma de 5 10 000 donneurs, peuvent tre utilises dans certaines maladies auto-immunes (la posologie est de 0,4 g/kg/j pendant 5 jours ou de 2 fois 1 g/kg, ce traitement tant ventuellement repris une fois par mois en fonction de l'volution des signes cliniques). Notez que les mmes IgG (ou Ig IV pour immunoglobulines intraveineuses) sont utilises, doses plus faibles, pour les traitements substitutifs des dficits en anticorps de classe IgG. Les Ig IV ne sont pas un traitement immunosuppresseur proprement parler.
II GREFFES DE CELLULES SOUCHES HEMATOPOETIQUES (CSH)

II.1 SOURCES Moelle osseuse 2 5 x 108 cell. nucles/kg. Prlvement sous anesthsie gnrale. CSH priphriques obtenues par cytaphrse aprs injection de G-CSF, purification des cellules CD34+ avec limination plus ou moins complte des lymphocytes T Sang placentaire. Environ 5000 chantillons congels en France. En cours d'valuation (moins de GVH chez le receveur, rserv aux enfants ou aux adultes de petite taille).
II.2 IMMUNOLOGIE Remplacement plus ou moins complet du tissu hmatopotique du receveur par celui du donneur, aboutissant un macrochimrisme. Risque de rejet (non prise de greffe) et surtout de GVH (voir ci-dessous).
II.3 DONNEUR Frre ou sur HLA identique ; Parents enfant (haplodentique exclusivement dans des dficits immunitaires congnitaux) ; Donneur vivant non apparent inscrit sur registre (100 000 en France, 5 millions dans le monde) ; Sang placentaire.
II.4 INDICATIONS Dans l'immense majorit des cas, les allogreffes de CSH sont ralises chez des malades atteints de leucmies aigus ou de leucmies mylodes chroniques. Ces malades sont soumis un protocole d'immunosuppression majeure associant irradiation totale et/ou chimiothrapie (ex : Endoxan ou Fludarabine) qui peut tre associe des globulines antilymphocytaires (GAL) immdiatement avant la greffe. La reconstitution hmatopotique puis immunologique est progressive (doc. 1). La reconstitution de la mylopose peut tre acclre par administration de facteurs de croissance (GM-CSF, GCSF). Le dficit en Ac peut tre corrig par un traitement substitutif par Ig I.V. Les allogreffes peuvent s'adresser des nourrissons atteints de diverses formes de dficit immunitaire svre, dont le systme immunitaire pourra tre reconstitu par apport de cellules souches de la moelle osseuse d'un germain (frre ou sur) HLA identique ou d'un autre donneur histocompatible. Les receveurs sont maintenus dans un environnement strile jusqu' la reconstitution qui est acquise en quelques semaines (doc. 1).
II.5 GVH Les principales complications de ces greffes sont la survenue de raction du greffon contre l'hte, d'infections et de tumeurs.
Les ractions aigus du greffon contre l'hte, classes en 4 grades de svrit (I IV) se manifestent par la fivre, divers signes cutans (rash, rythrodermie), une hpatite cholestatique et des lsions intestinales (diarrhes). Les GVH de grades I et II sont rversibles par les traitements corticodes. Les GVH de grade IV sont en gnral mortelles, celles de grades II et III sont traites par OKT3, GAL ou cyclophosphamide. Le traitement prventif de la GVH associe le plus souvent mthotrexate (1 2 fois par semaine) et cyclosporine A. Les GVH chroniques induisent des signes cutans, hpatiques, hmatologiques, et des ractions auto-immunes par activation polyclonale T-dpendante des lymphocytes B. Les infections sont typiquement des infections opportunistes dues des virus du groupes Herps, en particulier des pneumopathies dues au cytomgalovirus (CMV), des bactries encapsules (Haemophilus influenzae), des protozoaires ou des champignons (aspergillose). Des lymphomes B souvent associs au virus d'Epstein-Barr peuvent apparatre sous immunosuppression intensive ou dans le cadre d'une GVH chronique. L'un des objectifs de l'allogreffe est une immunothrapie anti-leucmique par des cellules T cytotoxiques et des cellules NK issues du greffon : c'est l'effet GVL (Graft Versus Leukemia). Si on limine compltement les cellules T du greffon, on diminue fortement le risque de GVH mais on perd souvent l'effet GVL. Diffrentes stratgies sont l'tude pour mieux utiliser cet effet GVL, notamment les injections de cellules T du donneur, aprs la greffe, lors des rechutes de leucmie mylode.
III
III.1
TRANSPLANTATIONS D'ORGANES
PRINCIPES DU TRAITEMENT 1. Le traitement immunosuppresseur est maintenu tant que le greffon est fonctionnel. Il peut tre progressivement allg (doses plus faibles) mais son arrt, mme longtemps aprs la greffe, comporte un risque de rejet aigu. 2. Un traitement d'induction (Ac anti-lymphocytes ou anti-CD25) est utilis en greffe de cur, poumon, pancras et rein, plus rarement en greffe de foie. 3. Les rejets aigus constituent une urgence mdicale ncessitant un traitement par glucocorticodes forte dose et, en cas d'chec, par anticorps anti-lymphocytes (OKT3 ou ATG). La rversibilit dpend de la prcocit du traitement.
III.2
MECANISMES IMMUNOLOGIQUES
Le rejet suraigu (premires heures) d l'action des Ac fait l'objet d'une prvention par le cross match et la dtection des Ac anti-HLA chez les malades en attente. Le rejet aigu rsulte d'une rponse immunitaire dirige contre les peptides du greffon (HLA et antignes mineurs d'histocompatibilit). Cette rponse comprend des lymphocytes T cytotoxiques (CD8+), des lymphocytes T producteurs de cytokines pro-inflammatoires (Th1) et des alloanticorps. Cette rponse ncessite l'activation des lymphocytes T (1er, 2e et 3e signaux, voir cours d'Immunologie) et l'expansion clonale de ces lymphocytes, ncessaire leur diffrenciation en cellules effectrices. Les mdicaments disponibles vont inhiber l'expression des gnes de cytokines induite par stimulation des TCR (glucocorticodes, cyclosporine, tacrolimus) ou bloquer le 3e signal (anticorps CD25, rapamycine). D'autres mdicaments (antimtabolites : azathioprine, acide mycophnolique) vont exercer un effet cytostatique (antiprolifratif) ou cytotoxique (dltion des lymphocytes qui entrent en cycle). Le rejet chronique est une dgradation lente et progressive des fonctions du greffon par fibrose interstitielle et vasculopathie, rsistant au traitement immunosuppresseur conventionnel.
IV
MALADIES AUTO-IMMUNES ET MALADIES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES
La stratgie thrapeutique est sensiblement diffrente de celle des greffes. En effet, le principe est d'adapter l'intensit du traitement (et ses risques) la svrit de la maladie. Trs souvent on a d'abord utilis les corticodes puis on a introduit ensuite d'autres immunosuppresseurs dans les formes corticorsistantes ou bien corticodpendantes (rechute ds l'arrt du traitement ou la diminution des doses). L'association de plusieurs mdicaments est beaucoup moins systmatique que dans les greffes d'organes. Le dveloppement de formes galniques permettant une application locale (crmes, gels, collyres, arosols) des corticodes et des inhibiteurs de calcineurine offre l'norme avantage de diminuer la diffusion systmique et de rduire ainsi les effets secondaires. Les maladies o l'action pathogne des anticorps ou des complexes immuns est dmontre sont les plus difficiles traiter. On utilise les plasmaphrses pour faire face une situation d'urgence (syndrome de Guillain et Barr, myasthnie grave, certaines vasculites) et le cyclophosphamide en perfusions mensuelles.
Les Ig I.V. ont des effets thrapeutiques dmontrs dans de nombreuses maladies, un bon niveau de scurit et des effets secondaires minimes. Leur utilisation est limite par leur cot trs lev. Les inhibiteurs de calcineurine ont une activit dmontre dans certaines maladies autoimmunes. Les doses administres sont plus faibles que dans les greffes d'organes de sorte que la surveillance des taux sanguins n'est habituellement pas ncessaire. Cependant les risques de toxicit long terme existent et les interfrences mdicamenteuses peuvent tre l'origine de surdosage ou de sous-dosage sans que l'on ait modifi les doses administres. Les effets secondaires sont parfois dsagrables (hirsutisme avec la cyclosporine) et leurs inconvnients doivent tre pess par rapport ceux des corticodes, en tenant compte des choix du patient. Les antimtabolites sont largement utiliss dans de nombreuses maladies auto-immunes. L'azathioprine est dans l'ensemble bien tolr avec un cot de traitement trs faible. Le mycophnolate moftyl (Cellcept) va probablement tre propos dans la plupart des indications actuelles de l'azathioprine car ces deux molcules ont des mcanismes d'action trs semblables. Le Lflunomide est actuellement utilis dans les formes graves de polyarthrite rhumatode. On manque encore de recul pour bien connatre ses effets secondaires. Le mthotrexate est un antimtabolite de rfrence dans le traitement de la polyarthrite rhumatode. Non seulement cette molcule diminue les signes et les lsions mais elle retarde l'rosion osseuse et prolonge la survie. Les nouveaux inhibiteurs de TNF (Remicade et Enbrel) sont trs efficaces mais une partie des malades est rfractaire ces traitements (polyarthrite rhumatode, maladie de Crohn). L'utilisation est limite par les effets secondaires, notamment infectieux, et par le cot trs lev. Les traitements immunosuppresseurs sont moins intenses (posologies plus faibles, monothrapie frquente) dans les maladies auto-immunes que dans les greffes. Cependant la longue dure des traitements expose aux mmes types de risques : les dficits immunitaires iatrognes sont plus rarement symptomatiques, mais des pathologies lies aux papillomavirus (pithliomas spinocellulaires dans les zones exposes aux UV, lsions cutanes prcancreuses, syndromes lymphoprolifratifs) ont t rapportes.

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Item 112 : Raction inflammatoire : aspects biologiques et cliniques, conduite tenir

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Situation de l'importance du thme

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DOCUMENT 1 : DESCRIPTION DE LA RPONSE INFLAMMATOIRE

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PHASE D'AMPLIFICATION Afflux des cellules

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Activation des cellules

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Les mdiateurs prforms

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Figure 6 : Rponse inflammatoire - Rparation

II DOCUMENT 2 : MCANISMES L'ORIGINE DES SIGNES CLINICOBIOLOGIQUES DE LA RACTION INFLAMMATOIRE

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III.4 PATHOLOGIE THROMBO-EMBOLIQUE Les examens raliser sont dans ce cas :

Un cho-doppler veineux ; Une scintigraphie pulmonaire ventilation/perfusion ;

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Pour les hommes : VS = ge en annes/2 Pour les femmes : VS = ge en annes (+10)/2

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SANS EFFET - Temprature corporelle- Priode postprandiale - Mdicaments anti-inflammatoires

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Cinq fractions sont ainsi individualises (de l'anode vers la cathode) :

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