Modelos de adiccin en Neurociencias

Annabel Ferreira Curso modelos biolgicos: 2005

Transicin a la adiccin
Del paraso al infierno

Aumento de energa

Coca Cola: sostiene y refresca tanto el cuerpo como el cerebro...... El doble del trabajo en el mismo tiempo .... Sears, Roebuck,
and Co. Consumers Guide, 1900

Reemplazo de la recompensa natural un tiro de

cocaes como... sexo inyectable, un orgasmo en cada clula.

Deseo incontrolado Paranoia

me encontr robando el dinero destinad

para la comia de mis hijos.

Euforia

..euforia vigorizante y duradera ....se nota un aumento del autocontrol y se tiene mas vitalidad y capacidad de trabajo. Sigmund Freud,
1884

l crea que iba a ser electrocutado e incluso poda ver los cables metindose en su cuerpo.

Dependencia
( DSM IV, American Psychiatric Association, 1994)

Patrn desadaptativo con deterioro clnicamente significativo y tres o ms signos en el ltimo ao: 1) Tolerancia 2) Abstinencia 3) Aumento de la frecuencia o consumo mayor al esperado 4) Deseos infructuosos de interrumpir el consumo 5) Gran parte del tiempo dedicado a obtener la droga 6) Reduccin de actividades ajenas al consumo 7) Se contina el consumo a pesar de tener conciencia del dao

Abuso de sustancias
( DSM IV, American Psychiatric Association, 1994)

Patrn desadaptativo con deterioro clnico y tres o ms signos en el ltimo ao:

1. Incapacidad de cumplir con obligaciones laborales, de estudio o domsticas.

2. Uso recurrente de sustancias en situaciones azarosas (ej., manejando un auto, una mquina, etc.). 3. Recurrentes problemas legales por uso de sustancias.

4. Uso recurrente de sustancias a pesar de persistentes problemas sociales e interpersonales causados o aumentados por los efectos de las sustancias Abuso de sustancias: se diagnostica cuando el individuo cumple con estas condiciones pero no con las de dependencia de sustancias

Auto-estimulacin elctrica

Circuito de reforzamiento (auto-estimulacin)

Sistema dopaminrgico
Nigro-estriatal: S.N a estriado dorsal (caudado-putamen) Meso-lmbico: VTA a estriado ventral y al sist. lmbico (n. Accumbens, AMY, hipocampo). Meso-limbo-cortical o Meso-cortical: VTA a la corteza Tbero- Infundibular: Hipotlamo

Sistema DA-mesolmbico: de la motivacin a la accin

Qu provoca la liberacin de DA en el sistema mesolmbico?

Comida Pareja sexual Madre - cras
Lesiones de las vas DA o la administracin de un antagonista DA (haloperidol) disminuyen el cuidado y bsqueda de las cras por parte de la madre. El aumento de las demandas de las cras (por separacin) aumenta la motivacin maternal: se contrarresta el efecto de las lesiones y del haloperidol.

Qu provoca la liberacin de DA en el sistema mesolmbico?

La inyeccin de diferentes clases de drogas provoca la liberacin de DA en el sistema mesolmbico (Di Chiara, 1998). Anfetaminas Cocana Opioides (metadona, morfina) Nicotina Alcohol

Liberacin de dopamina
300

Dopamine (% Change)

250

200

Footshoc Sucrose C ocaine N icotine Alcohol

150

100

50 0 60 120 180 240

T im e (m i n)

Objetivos de modelos animales:

Identificar factores psicosociales, neurobiolgicos y genticos Determinar los mecanismos implicados en la conducta de abuso de drogas Evaluar en el laboratorio el potencial adictivo de las sustancias

Estudiar posibles interacciones entre diversas drogas

Desarrollar posibles tratamientos farmacolgicos

Auto-administracin de drogas

Auto-administracin de drogas

Preferencia espacial condicionada Preferencia espacial (foto)

(crias prefieren?)

Drogas de abuso estimulan al sistema Meso-accumbens dopamirgico

VTA
Nicotine DA MDMA Cocaine Amphetamine GABA Opioid

Accumbens

Opioid Caffeine

ETOH PCP

GABA

Reward Well Being Motor Stimulation

Opioides: Auto-administracin de morfina en n accumbens y VTA. Discriminacin, place preference, test de interaccin social. Opioides en VTA aumentan la frecuencia de descarga de n. DA y liberacin de DA. Bloqueadores de rec. de B endorfinas (mu) reducen la liberacin de DA. B endorfinas inhiben n. GABArgicas

 Cocana y anfetamina: Potentes agonistas a dopamina: activan el sistema mesolmbico y refuerzan el comportamiento adictivo. Aumentan la concentracin de dopamina en el ncleo accumbens. Cocaina: La cocaina se une e inactiva las proteinas transportadoras de dopamina, bloqueando la recaptura de la dopamina, actuando como agonista DA Anfetamina: La anfetamina estimula directamente la liberacin de dopamina desde los botones terminales

 Nicotina : Nicotina estimula receptores de acetilcolina, aumenta la actividad de las neuronas dopaminrgicas del sistema mesolimbico, que contienen esos receptores, y causan liberacin de dopamina en el ncleo accumbens.
La inyeccin de un agonista nicotnico en el rea ventral tegmental refuerza la preferencia espacial condicionada.

 Alcohol y Barbituricos Sitios de accin: Alcohol tiene dos sitios primarios de accin. Es un agonista indirecto de receptores GABAA y es un antagonista indirecto de receptores NMDA. La estimulacin de ambos sistemas de receptores dispara la apoptosis. Liberan DA en el N. accumbens.

 Cannabis:
La administracin de THC estimula la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens y en area ventral tegmental. La droga acta sobre la terminal dopaminrgica presumiblemente en heteroreceptores presinpticos El sitio de accin es el receptor endgeno de cannabinoides en el cerebro, receptor CB1, que ha sido mapeado en el cerebro. El hipocampo contiene gran concentracin de receptores THC. Es sabido que la marihuana afecta la memoria alterando el funcionamiento normal del hipocampo.

Efecto de la administracin aguda versus crnica de drogas

ACUTE
Lim bic Cortex
Glutamate Lear ned Association s

ADDICTED
Lim bic Cortex
Glutamate Lear ned Association s

Basal Ganglia
GABA Behavio ral En gag ement

Social Exploration

Basal Ganglia
GABA Behavio ral En gag ement

Paranoia Crav ing

Dopam ine
in ducin g beh avio ral an d neu ral plasticity

Dopam ine
in ducin g beh avio ral an d neu ral plasticity

Dopamina Establece Respuestas de Comportamiento Adaptativo Estmulo nuevo versus uno conocido
Novel Stimulus
Lim bic Cortex
Gl utamate Lear ned Associ ati ons

Familiar Stimulus
Lim bic Cortex
Gl utamate Lear ned Associ ati ons

Basal Ganglia
GABA Behavio ral En gag ement

Explorator y or Escape Be hav ior s

Basal Ganglia
GABA Behavio ral En gag ement

Adaptiv e Be hav ior al Re sponse

Dopam ine
in ducin g beh avior al and n eur al pl asti ci ty

Dopam ine
in ducin g beh avior al and n eur al pl asti ci ty

Abuso de drogas
1) reforzamiento negativo (Cappell and Greeley, 1987): la droga se administra para reducir los sntomas negativos de la abstinencia.
Problema: la adiccin contina a pesar de que se alivien los sntomas de la abstinencia. 2) reforzamiento positivo (Wise, 1982): el abuso de drogas contina porque produce euforia y estados hedonsticos positivos. Problemas: a) la nicotina es adictiva y no produce euforia

b) el consumo se mantiene en ausencia de una experiencia placentera.

Los animales pre-tratados con una droga son ms sensibles cuando la droga se vuelve a administrar y muestran mejor performance en modelos de adiccin, que los no tratados previamente. Sensibilizacin cruzada: los animales se vuelven ms sensibles a una cierta droga pero tambin a otras. No hay cambios aparentes en los animales pretratados con drogas, el cambio se manifiesta cuando se administra nuevamente la droga o el antagonista . El uso de drogas en forma reiterada produce cambios neuroqumicos en el cerebro que perduran toda la vida. Esto explica la dificultad para salir de una adiccin.

Sensibilizacin

3) Teora del incentivo-sensibilizacin (Robinson & Berridge, 1993): Se

basa en el cambio de ciertos sustratos en el SNC luego de la administracin de droga. La droga provoca placer y eso conduce al gusto por consumirla (liking)

Todas las drogas adictivas aumentan la DA mesolmbica.

La funcin de la DA es la atribucin de un valor reforzador o incentivo que provoca la bsqueda y consumo de la droga (wanting)

El abuso repetido de droga sensibiliza al sistema DA mesolmbico.

Un excesivo aumento del incentivo produce una necesidad patolgica de requerimiento y consumo de la droga (craving) El consumo de droga se independiza del placer (liking) y depende del wanting y craving patolgico.

Neuroplasticidad en laTransmisin de Dopamina

Dopamina
Cocaina Calcio
DAT Homer1a PPD PKA CREB NAC-1 fos/fra VDCC D1

CaMKII

Aumento de liberacin de DA (depende de la transduccin de calcio) Aumento de seales post-sinpticas de DA (receptores D1) Cambios morfolgicospara aumentar los contactos sinapticos. Cambios en la expresin gentica a largo plazo.

Prefrontal Cortex

Basolateral Amygdala

Hippocampus

Nucleus accumbens

Aferentes Glutamatrgicos al N. Accumbens

 Heredabilidad en el abuso de drogas. estudios de heredabilidad en humanos (50%)

En general, los estudios han encontrado que la predisposicin a fumar es tan fuerte como la del alcoholismo.
Un estudio con gemelos encontr que el alcoholismo y la dependencia a nicotina tienen factores genticos en comn, lo que explica porque los alcoholicos son frecuentemente adictos a la nicotina. Cepas de ratas con tendencia a la adiccin.

PET/fMRI of Cocaine Craving

Childress et al., 1999; Am.J.Psychiat

Exploracin y abuso de drogas

Buscadores de sensaciones (Sensation seekers)

1) 2) 3) 4) 5) 6) Bsqueda de aventuras o experiencias nuevas Bsqueda de peligro Estimulacin social Suceptibilidad a aburrirse Impulsividad Niveles altos de dopamina en los buscadores de sensaciones en relacin a los no-buscadores.

Estrs y abuso de drogas

Mayor liberacin de DA en buscadores de sensaciones, respecto a los no-buscadores. Transforma a los no-buscadores en buscadores de sensaciones.

Estrs en el animal adulto y en etapas tempranas (incluso prenatales): aumenta la auto-administracin de drogas.
Adrenalectoma: disminuye la corticosterona (hormona de estrs) y baja la auto-administracin de drogas.

Desrdenes de control de la impulsividad

DSM-IV-TR
Intermitente desorden explosivo Cleptomania Piromania Juego patolgico Tricotilomania

Se caracterizan por:
-- Aumento de la tensin ansiedad antes de actuar Un sentimiento de que se reduce la tensin luego de actuar. Dificultades para un adecuado funcionamiento social y ocupacional

Desrdenes de control de la impulsividad

Desorden intermitente explosivo
Caracterizado por frecuentes explosiones agresivas Conduce a dao yo destruccin de la propiedad Existen pocos estudios de tratamientos controlados

Cleptomania
Fracasi para resistir la urgencia por robar objetos innecesarios. Alta comorbilidad con desrdenes del humor

Desrdenes de control de la impulsividad Piromania

Urgencia irresistible de prender fuego Diagnosticado en menos del 4% of arsonists Poca investigacin sobre etiologia y tratamiento

Juego patolgico
Afecta 3-5% de adultos americanos Tratamiento similar al de dependence de substancicas

 El contexto social y las caractersticas individuales, a travs de cambios en el SNC, predisponen a la adiccin. El mecanismo subyacente al comportamiento de bsqueda y acercamiento a estmulos significativos (madre-hijo, pareja sexual, comida) est implicado de forma patolgica en la adiccin.

How does all of this help?

Molecular site of action
Manipulate dopamine transmission (dopamine agonist/antagonist; transport
blockers; calcium conductance)

Physiology of neural plasticity

Biological markers for vulnerability to addiction (gene expression altered by
challenge)

Inoculate against addiction related neuroplasticity (vector mediated inhibition

or promotion of gene expression)

Environmental influence
Modulate circuitry adjacent to dopamine synapses (glutamate antagonists or
GABA agonists)

Tratamiento biolgico del abuso de drogas

Substitucin de Agonistas
Substituir con drogas similar pero mas seguras Ejemplos: methadone y parches de nicotina

Tratamiento con Antagonistas

Drogas que bloquean los efectos placenteros de las drogas Ejemplos: naltrexone para problemas con opio y alcohol