P. 1
Bioquimica Trudy Mckee

Bioquimica Trudy Mckee

5.0

|Views: 3.807|Likes:
Publicado porDiana' Moreno

More info:

Published by: Diana' Moreno on Aug 30, 2012
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

09/28/2015

pdf

text

original

Sections

Cuando una hormona se une a un receptor de la membrana plasmática, se genera una
señal intracelular que se denomina segundo mensajero. Éste es el que realmente
comunica el mensaje hormonal. Este proceso, que se denomina transducción de
señal,
amplifica también la señal original. En otras palabras, unas pocas moléculas
de la hormona inician un mecanismo que conduce a la producción de algunas molé-
culas del segundo mensajero. A continuación se describen los segundos mensajeros
siguientes: cAMP, cGMP, DAG, IP3 Y Ca2

+.

cAM P El cAMP se forma a parti.r del ATP por la adenilato ciclas a como respuesta a
la interacción hormona-receptor. La interacción entre el receptor y la adenilato ciclasa
es intermediada por una proteína G (Fig. 16-11). (El receptor, la proteína G y la
adenilato ciclasa son, todos ellos, proteínas asociadas a la membrana.) Las proteínas
G se denominan así debido a que unen nucleótidos de guanina. Se han caracterizado
diversas proteínas G. La proteína G que estimula la síntesis de cAMP cuando se unen
hormonas como el glucagón, la TSH y la adrenalina se denomina G,. La G¡ inhibe la
adenilato ciclasa y por lo tanto hace descender las concentraciones de cAMPo En su
estado sin estimular, las proteínas G unen GDP. Como consecuencia de la unión de la
hormona y del cambio conformacional resultante, el receptor interacciona con una
proteína G, cercana. Al unirse la Gs al receptor, el GDP se disocia y se sustituye por
GTP. La proteína Gs activada interacciona con la adenilato ciclasa y la estimula. (Las
proteínas G normalmente contienen tres subunidades: (l., f3 y y. La subunidad (l.s une los
nucleótidos de guanina, posee actividad GTPasa y activa la adenilato cicJasa cuando se
disocia del dímero f3y.) Las moléculas de cAtVlP que se fonnan por la adenilato ciclasa
difunden al citoplasma, donde se unen a una proteína quinasa dependiente de cAMP y
la activan. La proteína quinasa activa fosforila y, de esta forma, altera la actividad
catalítica de enzimas reguladoras clave. La adenilato ciclasa permanece activa mien-
tras que interacciona con (I.,-GTP. Una vez hidrolizado el GTP a GDP, (l.s-GDP se
disocia de la adenilato ciclasa y se vuelve a asociar con el dímero fiy. El cAMP se
hidroliza rápidamente por la fosfodiesterasa, lo que es un requerimiento crítico de un
segundo mensajero; es decir, una vez generada, la señal debe terminarse rápidamente.
Las proteínas diana afectadas por el cAMP dependen de la clase de célula. Ade-
más, diversas hormonas pueden activar la misma proteína G. Por lo tanto, diferentes
hormonas pueden producir el mismo efecto. Por ejemplo, la degradación del glucó-
geno en las células hepáticas la inician tanto la adrenalina como el glucagón.
Algunas hormonas inmben la actividad adenilato ciclasa. Estas moléculas disminu-
yen las reacciones de fosforilación de las proteínas celulares debido a que sus receptores
interaccionan con una proteína G¡. Cuando la G¡ se activa, su subunidad (I.¡se disocia del
dímero fiy e impide la activación de la adenilato ciclasa. Por ejemplo, la PGEI (prosta-
glandina El) disminuye la lipólisis debido a que sus receptores en los adipocitos están
asociados con G¡. (Recuerde que el glucagón y la adrenalina estimulan la lipólisis.)

cl3 MP Aunque el cGMP se sintetiza en casi todas las células animales, su función
en el metabolismo celular aún se encuentra relativamente sin defini.r. Sin embargo,
se conoce la siguiente información. El cGMP se sintetiza a partir del GTP por la
guanilato ciclasa. En la transducción de señal participan dos clases de guanilato
ciclasa. En una clase, que se encuentra unida a las membranas, el dominio extracelu-
lar de la enzima es un receptor hormonal. La otra clase es una enzima citoplásmica.

549

550

CAPÍTULO DIECiSÉIS Integración del metabolismo

F'U3 URA 16-1 1

Sistema de segundo mensajero de la adenilato ciclasa que
controla la glucogenólisis.

Cuando el receptor no está ocupado. la subunidad ('J.sde la proteína
G, tiene GDP unido y forma complejo con el dímero /3y. La
unión de la hormona (1) activa el receptor y conduce a la
sustitución de GDP por GTP (2). La subunidad activada
interacciona con la adenilato ciclasa y la activa.
(3) El cAMP producido se une a la proteína

GTP

guinasa dependiente de cAMPo La transducción
de señal finaliza cuando el ligando abandona GOP
el receptor, el GTP unido se hidroliza a
GDP por la actividad GTPasa de la

subunidad .('J.s Y ésta se disocia Complejo ligando-receptor
de la adentlato clclasa. El AMP

~

cíclico se desactiva por la

r--F""'"I

hidrólisis a AMP, una reacción
gue cataliza la fosfodiesterasa.
(4) La subunidad x, se vuelve
a asocii\r con el dí mero /37.

Receptor

~

Proteína G$ (activa)

Fosforilasa
quinasa
(inactiva)

Adenilato ciclasa (activa)

GTP

Proteína quinasa
dependiente
de cAMP (inactiva)

1

Proteína quinasa
dependiente
de cAMP (activa)

AOP

ATP

1

r

ATP

cAMP

Fosforilasa
quinasa
(activa)

AMP

Molécula
de ligando

Proteína G$ (Inactiva)

AMP cíclico

Adenilato
ciclasa
(inactiva)

1

Exterior de
la célula

Membrana
plasmática

Interior de
la célula

L La diabetes mellitus es un grupo de enfermedades metabóli-
cas devastadoras producidas por una síntesis insuficientc de
insulina, un aumento de la destrucción de la insulina, o una acción
ineficaz de la insulina. Todos sus efectos metabólicos son consecuen-
cia del fatlo de las células del organismo para adquirir glucosa de la
sangre. Los desequilibrios me18bólicos que se producen tienen conse-
cuencias importantes, potencialmente mortales (Fig. 16A). En la diabe-
tes mellitlls dependiente de insulina (DMDI), que también se denomina
diabetes de tipo 1, se segregan cantidades inadecuadas debido a que las
células fi del páncreas se han destruido. Dado que la DMDI normal-
mente se produce antes de los 20 aIl0S de edad, hasta hace poco se ha
denominado diabetes de comienzo juvenil. La diabetes mellillls no
dependiente de insulina (DMNDI), que también se denomina diabetes
de tipo 2 o de inicio en la edad adulta, cstá producida por la insensibi-

lidad de los tejidos diana a la insulina. Aunque estas formas de diabe-
tes comparten algunas características, se diferencian significativa-
mente. Hace un tiempo la diabetes era poco frecuente, pero en la al:-
tualidad es la tercera causa de ll1'uerte en los Estados Unidos, donde
afecta al menos al 5% de la población.
El síntoma m<Ís evidente de la diabetes es la hiperglllcemia (con-
centraciones elevadas dc glucosa en sangre), que se produce por una
captación celular inadecuada de la glucosa. La gravedad de la diabe-
tes varía considerablemente entre los diabéticos. Debido a que está
limitada la capacidad del rillón para reabsorber la glucosa del filtrado
urinario, aparece glucosa en orina (glucosuria). (El riñón filtra la san-
gre y luego reabsorbe del filtrado las sustancias como la glucosa. los
amino<Ícidos y los iones.) La glucosuria produce diuresis osmótica,
un proceso en el que la presencia de SOlulOS en el filtrado produce una

1="1 t3 U RA 1 6A Consecuencias

metabólicas de la deficiencia
de insulina o de la resistencia a la misma.

Deficiencia de Insulina
(disminución de la seoreción,
resIstencia, o ambas)

Deseenso de
la utilizaeión
de glucosa

Hiperglucemia

Diuresis osmOUca
(pérdida excesiva
deHp,K ..
Na· y el")

Descenso de
la utilización
de cetonas

Hipercetonemia

Cetoacidosis

Aumento de
la lipólisis

pérdida excesiva de agua y electrólitos (Na+, K+ y Cn. En casos gra-
ves, los pacientes pueden deshidratarse, a pesar del consumo de gran-
des cantidades de líquidos.
Sin insulinu para regular el metabolismo de los combustibles, sus
tres tejidos diana principales (hígado, tejido adiposo y músculo) no
pueden absorber adecuadamente los nutrientes y en su lugar actúan
como si el organismo cstuviera padeciendo una inanición. En el hígu-
do, la gluconeogénesis se acelera dcbido a que se movilizan grandes
cantidades de aminoácidos del músculo y aumenta la síntesis de enzi-
mas gluconeogénicas (Sección 8.2). La glucogenólisis (que normal-
mente eSl<í anulada por la insulina) produce más glucosa. El hígado
proporciona estas moléculas de glucosa a un torrente sanguíneo ya
hiperg'lucémico. El aumento ele la lipólisis (Sección 12.1) cn el tejido
adiposo (producida por la acción sin oposición del glucagón) libera
grandes cantidades de ácidos grasos a la sangre. En el hígado, debido
a que estas moléculas se degradan mediante f1-oxidación junto con
unas concentraciones bajas de llxalacelato ((x.:asionadas por una glu-
coneogénesis excesiva). se producen grandes cantidades de acetil-CoA,
el sustrato de la fomlación de los cuerpos cctónicos. Los ácidos grasos
que no se utilizan para producir cnergía o cucrpos cetónicos se utili-
zan para la síntesis ele VLDL. Este proccso produce hiperlipoprotcine-
mia (concentraciones elevadas de lipoproteínas en sangre) debido a
que cuando se carece de insulina la síntesis de lipoproteína lipasa est;í
anulada. En efecto. muchas de las células de los diabéticos «mueren de
hambwe cn medio de la abundancia». En casos graves, a pesar de un
aumento cid apetito y del consumo de alimento, el no poder utilizar la
glucosa produce en última instancia cambios del peso corporal.

Diabetes dependiente de insulina
En la mayoría de los casos de diabetes dependiente de insulina, las
células fJ productoras dc insulina han sido destmidas por el sistem inmunitario. Aunque los síntomas dc la DMDI suclen manifestarse de
forma brusca, actualmente parece que la destrucción de las célul produce un proceso inflamatorio que dura varios años. Los síntomas no
son evidentes hasta que virtualmente se ha destl1lido la c producción de insulina. Como en otros procesos inflamatorios y autoin-
Illlmitarios, la destlllcción de las células fJ se inicia Clmnelo un anticuer-
po se une cuerpos que se encucntra con mayor frccuenci se cree que se une espeCÍficamente a un antígeno con mato descarboxilasa. (Recucrde que la glutamato descarboxilasa cataliza
la síntesis de GABA a partir de glutamato.) Se han detectado también
anticuerpos frente a la insulina ya Ila lirosina fosfatasa lA-2. (La tirosi-

ll fosfato de residuos especíticos de fosfotirosina en proteínas reguladoras
clave, sólo se encuentra en el cerebro y en las células del páncre producen insulina). Se desconoce el significado de este fenómeno.
El síntoma agudo mús grave de la diabetes de tipo I es la cetoaCÍ-
dosis. Las concentraciones elevadas de ce tonas en la sangre (cetosis)
y un pH sanguíneo bajo, junto con la hiperglucemia, producen pérdi-
das excesivas de agua. (Es característico ele la cetoacidosis el olor a
acetona de la respiración del paciente.) La cetoacidosis y la deshidra-
tación, cuando no se tratan, pueden dar lugar;¡ un coma y a la muerte.

Los pacientes con DMDI se tratan con inyecciones de insulina que sc
obtiene a partir de animales o mediallle técnicas de DNA recombinan-
te. Antes de que Frederiek Banting y Charles Best descubriemn la
insulina en 1922. la mayoría de los diabéticos de tipo I fallecían de un año desde el momento de su diagnóstico. Aunque la insulina
exógena prolonga l eliabéticos tienen caciones a largo plazo ele su enfermed En la actualidad muchos investigadores creen que la DMDI está
producida por factores genéticos y ambientales. Aunque la causa pre-
cisa aún se desconoce. las personas que han hered marc dad. Detcrminados se encuentran en una gnm mayoría de los diabéticos de tipo l. Los
antígel/o'\" de histocolI/patibilidad o HLA, que se encuentran en la su-
perficie de la mayoría de las células del cuerpo, desempeñan un papel
importante en la determinación de la reacción del sistema inmunitario
frente a las sustancias o células extrañas. Si un paciente con ambos
del gemelo de p El que ese riesgo no sea del 100% sugiere que p de tipo I se requiere alguna exposición

Diabetes no dependiente de insulina

L que la rorm do se producc después de los 40 años de ed pacientes de tipo 1, la mayoría de las personas con di tienen concentraciones sanguíneas de insulina normales o a veces ele-
vadas. Por diversas razones. los p insulina. La causa más frecuente de resistencia a la insulin lación por disminución de los receptores de insulina. (Los receptores
de insulina defectuosos o un procesamiento inadecuado del receptor
de insulin Aproximadamcnte el HS% de los diabéticos de tipo 2 son obesos. Debi-
do a que l insulina. las personas que son propensas a esta forma elc diabetes tiencn
mayor riesgo de padecer la enfermedad cuando aumentan de peso.
El tr de la dieta y ejercicio. Con frecuencia, los pacientes obesos son más
sensibles a la insulina (es decir. tienen un aumento de los receptorcs
de insulin lar mantenida aumenta la capl ejercicio desciende también la hiperglucemia. En algullos casos. se
utilizan fármest¡L~ moléculas
estimulan una mayor secreción de insulina por el páncreas.
Cuando la imposibilid controlar la hiperglucemia se acompaña de otros tmstornos médicos
graves (p. ej .. insuficiencia renal, infarto de mioc puede aparecer un estado metabólico grave que se denomina hiperglu-
cemia hiperosmolar 110 cetósica (HHNC). (La cetoacidosis es /Xx.:o
frecuente en la diabetes de tipo 2.) Debido a la agrcsión metabólica
adicional, es decir. se agrava la resistencia a la insulin

Se sabe que dos clases de moléculas activan la guarrilato ciclasa urrida a las membra-
nas: el péptido natrimético auricular y la enterotoxina bacteriana. El factor natriuréti-
ca auricular (FNA) es un péptido que liberan las células auriculares del corazón como
respuesta a un aumento del volumen sanguíneo. Los efectos biológicos del FNA, es
decir, el descenso de la presión sanguínea a través de la vasodilatación y la diuresis

ccntración de glucosa en sangre. El paciente puede deshidratarse gra-
vemente. El descenso elel volumen sanguíneo anula la función renal,
lo cual produce un mayor aumento de la concentración de glucosa en
sangre. Finalmente. el paciente entra en coma. Debido a que el co-
mienzo es lento. puede no reconocerse hasta que el paciente esté gra-
veme¡;¡tc deshidratado. (Esto es más habitual en los diabéticos ancia-
nos. que frecuentemente tienen deprimido el mecanismo de la sed.)
Por esta razón, la HHNC suele representar un mayor peligro de muer-
te que la cetoacidosis.

Complicaciones a largo plazo de la diabetes
A pesar de los esfuerzos de los médicos y los pacientes para cOlltrolar
los síntomas de la diabetcs. pocos diabéticos evitan las consecuencias
a largo plazo de su enfermedad. Los diabéticos son especialmente
propensos a la insuficicncia renal, el infarto dc miocardio, los acci-
dentes cerebrovasculares. la ceguera y la neuropatía. En la Ileum/wlía
diabélica, la lesión nerviosa produce la pérdida de funciones sensitivas
y motoras. Además. los problemas circulatorios suelen producir gan-
grena, la cual lleva anualmente a decenas de miles de amputaciones.
La mayoría de las complicaciones de los diabéticos surgen del
daño det sistema vascu'lar. Por ejemplo, los capilares daiiados del ojo
y del riiión producen ceguera y lesión renal. respectivamente. De for-
ma semejante. la forma acelerada de aterosclerosis que se cncucntra
en los diabéticos da lugar a casos graves de infartos de miocardio y
accidentes cerebrovasculares. Actualmente se cree que la mayor parte
de este daño se inicia por la hipcrglucemia. Las concentraciones san-
guíneas elevadas de glucosa promueven la glucosilación no enzimáti-
ca de moléculas proteicas. un proceso que se denomina reacción de
Maillard. La reacción de Maillard (que recibe este nombre por el
químico francés que la descubrió en 1912) se inicia cuando un grupo
aldehído o cetona de un azúcar se condensa con un grupo amino libre
para formar una base de Schiff (Fig. 168). La base de Schiff se reor-
dena para formar una cetamina estable que se denomina producto de
Amadori.
Los productos de Amadori finalmente se degradan a pro-
ductos reactivos que contienen carbonilos. Estos productos reactivos
reaccionan con grupos amino libres y otras cadenas laterales de los
aminoácidos dc proteínas cercanas para formar un conjunto complejo
de enlaccs cntrecruzados y aductos. (Un aducto es el producto de una
rcacción de adición. En las reaccioncs de adición, dos moléculas reac-
cionan par¡¡ formar una tercera molécula.) Cuando las concentraciones
sanguíneas de glucosa son elevadas, los productos finales de glucosi-
lación se acumulan y producen una lesión importante en todo el siste-
ma cardiovascular. Cuando las células que recubren los vasos sanguÍ-
neos se dañan. sc inicia un proccso de reparación en el que intervienen
los macrófagos y los factores de crecimiento que inadvertidamente
promueve la aterosclerosis. La capacidad de los vasos sanguíneos
afectados para nutrir al tejido cercano se ve comprometida.
Los diabéticos también padecen otra consecuencia dc la hipcrglu-
cemia: aumento del metabolismo de la ruta del sorbitol. En algunas
células que no requieren insulina para captar la glucosa (p. ej .. las
células de Schwann de los nervios periféricos y las del tejido ocular.
como las células epiteliales del cristalino). la hexosa penetra mediante
transporte facilitado a favor de su gradiente de concentración. La glu-

cosa se convierte en sorbitol (pág. 208) por la enzima aldosa deshidro-
genasa que requiere NADPH. La oxidación de algunas moléculas ele
sorbitolmediante la sorbitol deshidrogenasa para formar fructosa est,í
acoplada a la reducción del NAD+. El aumento de las concentraciones
de NADH estimulan la reducción del piruvato para formar lactato. La
acumulación dc ,orbitol y las variaciones redox que producc la oxida-
ción del sorbitol se asocian con diversos cambios patológicos en los
diabéticos, por ejemplo, las lesiones de los nervios y la formación de
cataratas. Se desconoce el significado t'isiológico de la rllta del sorbi-
tol en las células normales.

o OH

11

1

Proteína-NH

2 + H-C-C-R

1

l!

H

Glucosa

OH

1I

Proteína-N=CH-C ~R

1

H

Base de Schiff

O

11

Proteína -NH-CH

2-

C-R

Producto de Amadori

Productos que contienen
carbonilos reactivos (X)

Proteína

Aducto -NH-X

~prote¡na

Proteína-NH-X-NH-Proteína

proteico

Entrecruzamiento proteico

F"I GURA 1 15 B Reacción de Maillard,

Cualquier Illolécula que contenga un grupo amino puede experilllen-
tar la reacción de Maillaru, de forma que los nucleótidos y las aminas
también reaccionan con las moléculas de glucosa. Sil1 embargo, las
proteínas son más susceptibles a este proceso.

(aumento de la eliminación de la orina), parecen estar intennediados por el cGMP, que
activa la enzima fosforilante proteína quinasa G. No está claro el papel de esta enzima
en la intermediación de los efectos del FNA. Éste activa la guanilato ciclasa en diver-
sas clases de células. En una clase, las de los túbulos colectores del riñón, la síntesis de
cGMP estimulada por el FNA aumenta la eliminación renal de Na+ yagua.

554

PREGUNTA 16.S

F"laURA 16-12

Ruta del fosfatidilinositol.

La unión de determinadas hormonas a su
receptor acti va la subunidad C(de una
proteína G. La subunidad C(activa luego la
fosfolipasa C que produce IP3 a partir de
PIP2> dejando el DAG en la membrana.
El DAG junto con la fosfatidilserina (PS)

y el Ca2

+ activa la proteína quinasa C, que a
continuación fosforila compuestos regula-
dores clave. El IP3 se une a receptores
del REL, abriendo canales de Ca2

+. El Ca2
+

se mueve hacia el citoplasma y activa otras
dianas.

CAPíTULO DIECISÉIS Integración del metabolismo

El término diabetes, que procede de la palabra griega diabeinein « so»), lo utilizó por vez primera Areteo (81-138 d. de C.) para identificar a un
conjunto de síntomas que incluían una sed intolerable y «una licuefacción de la
carne y los miembros en la orina». Tras revisar el Recuadro de Interés Especial
16.3, explique las bases fisiológicas y bioquímicas de los hallazgos de Areteo.

La unión de la enterotoxina (producida por varias especies bacterinas) a otra
clase de guanilato ciclasa que se encuentra en la membrana plasmática de las células
intestinales produce cliarrea. Por ejemplo, una forma de la diarrea del viajero la causa
una cepa de E. coti que produce enterotoxina termoestable. La unión de esta toxina a
un receptor de la membrana plasmática de un enterocito ligado a la guanilato ciclasa
desencadena la secreción excesiva de electrólitos yagua a la luz del intestino delgado.
La guanilato ciclasa citoplásmica posee un grupo prostético hemo. La enzima se

activa por Ca2

+, de forma que un aumento del Ca2

+ citoplásmico produce la síntesis

de cGMP. Esta actividad guanilato ciclasa se activa por el NO (Recuadro de Interés
Especial 10.1). Algunas pruebas sugieren que la unión del NO al grupo hemo activa
la enzima. En varias clases de células (p. ej., células del músculo liso), el cGMP
estimula los canales iónicos funcionales.

CICLO DEL F"OSF'ATIDILINOSITOL y EL CALCIO El ciclo del fosfa-
tidilinositol (Fig. J 6-12) intermedia las acciones de hormonas y factores de creci-

GTP

Proteína quinasa Calmodulina
(inactiva)

(CaM)

J

~Ca2+

Ca2

+/CaM

Proteína quinasa

Ca2

+/CaM

(activa)

Fasfo·

IIp,,, e ) DAG

Proteína -P 7 ~ Proteína

AOP

ATP

s

ATP

Proteína

AOP

Proteína -P

AEL

16.5. Mecanismos de acción hormonal

miento. Entre los ejemplos se encuentran la acetilcolina (p. ej., secreción de insulina
en las células pancreáticas), la vasopresina, la TRH, la GRH y la adrenalina (recep-
tores aJ El fosfatidilinositol-4,S-bisfosfato (PIP2) se fracciona por la fosfolipasa e
para formar los segundos mensajeros DAG (diacilglicerol) y IP3 (inositol-I,4,S-tris-
fosfato). La fosfolipasa e se activa por un complejo hormona-receptor inducido por
la activación de una proteína G. En el ciclo del fosfatidilinositol pueden participar
varios tipos de proteína G. Por ejemplo, la GQ (que se presenta en la Fig. 16-12)
intermedia las acciones de la vasopresina.
El producto DAG de la reacción catalizada por la fosfolipasa e activa la proteína
quinasa C. Se han identificado varias actividades proteína quinasa C. Dependiendo
de la célula, la proteína quinasa e activada fosforila enzimas reguladoras específi-
cas, activándolas o inactivándolas de esta manera.
Una vez generado, el IP3 difunde al calciosoma (REL), donde se une a un recep-
tor. El receptor de IP3 es un canal de calcio. Las concentraciones citoplásmicas de
calcio aumentan cuando fluyen los iones calcio a través del canal activado abierto.
Las pmebas recientes señalan que la señal de calcio que estimula el IP3 se potencia
durante un breve período de tiempo por la liberación de otra señal (aún sin caracteri-
zar) que activa un canal de calcio de la membrana plasmática. Los iones calcio
participan en la regulación de un gran número de procesos celulares entre los que se
encuentran la contribución a la activación de la proteína quinasa e asociada a la
membrana. Dado que las concentraciones de calcio todavía son relativamente bajas
aún cuando el mecanismo de liberación de calcio haya sido activado (aproximada-
mente 10-6

M), los lugares de unión del calcio sobre las proteínas reguladas por el
calcio deben tener una afinidad elevada por el ion. Varias proteínas que unen calcio
modulan la actividad de otras proteínas en presencia de calcio. La caLmodulina, un
ejemplo bien investigado de proteína que une calcio, intermedia muchas reacciones
reguladas por el calcio. De hecho, la calmodulina es una subunidad reguladora de
algunas enzimas (p. ej., fosforilasa quinasa, que convierte la fosforilasa b en fosfori-
lasa a en el metabolismo del glucógeno).

La unión de una molécula de hormona al receptor de su célula diana inicia una
cascada enzimática que depende de un segundo mensajero y que tiene cinco pasos
entre la señal primaria (hormona) y la activación de una determinada enzima regu-
ladora (ER). Si cada paso de amplificación aumenta diez veces las enzimas activadas,
¿cuántas moléculas de ER pueden activarse por una única molécula de hormona?

Explique la secuencia de acontecimientos que tienen lugar cuando la adrenalina
desencadena la síntesis de cAMPo Una vez formado, el cAMP se degrada rápida-
mente. ¿Por qué es ésta una característica importante para un segundo mensajero
en un proceso de transducción de señal?

La toxina del cólera produce una diarrea masiva que puede ocasionar la muerte
debido a que impide que la subunidad a de la Gs convierta el GTP en GDP. Descri-
ba por qué esta inhibición produce la diarrea. (Pista: Vea el Recuadro de Interés
Especial 5.1.)

La angina de pecho es un síntoma muy doloroso de la enfermedad arterial corona-
ria. En este trastorno, que se produce por un estrechamiento de las arterias corona-
rias del corazón, el flujo insuficiente de oxígeno durante el ejercicio produce dolor
torácico que se irradia hacia el cuello y el brazo izquierdo. Tradicionalmente, la
angina de pecho se ha tratado con nitroglicerina. Actualmente se piensa que la
nitroglicerina (Fig. 16-13) alivia el dolor estimulando la vasodilatación (incremen-
to del diámetro de los vasos sanguíneos) de todo el cuerpo. La vasodilatación, que
se produce por la relajación de la musculatura lisa. reduce la presión sanguínea,
que a su vez reduce el gasto cardíaco del corazón. Sugiera cómo alivia la nitrogli-
cerina la angina de pecho. (Pista: Los iones calcio citoplásmicos estimulan la con-
tracción muscular.)

sss

CONCEPTOS CLAVE 16.6

Cuando una hormona hidrosoluble se une
a un receplOr de la membrana plasmática se
genera una señal intracelular que se deno-
mina segundo mensajero.

PREGUNTA 16.9

PRE13UNTA 16.10

PRE13UNTA 16.1 1

PREGUNTA 16.12

CH -O-NO

I 2

2

CH-O-NO

I

2

CH

2-O-N02

Nitroglicerina

1'"1 e u RA 1 6-1 :3

Nitroglicerina.

556

PREGUNTA 16.1 :3

CAPíTULO DIECiSÉIS Integración del metabolismo

El cáncer es el resultado de un proceso de varios pasos en el que hay un aconteci-
miento iniciador (que se produce por una infección vírica o una sustancia química
cancerígena) tras el que sigue la exposición a promotores tumorales. Éstos, que son
un grupo de moléculas que estimulan la proliferación celular, no pueden inducir
por sí mismos la formación del tumor. Los ésteres de forbol, que se encuentran en
el aceite de crotona (que se obtiene a partir de las semillas de la planta de crotona,
eroron tiglium), son potentes promotores tumorales. (Otros ejemplos de promoto-
res tumorales son los asbestos y diversos componentes del humo del tabaco.) En
una de las acciones de estímulo tumoral de los ésteres de forbol, estas moléculas
mimetizan las acciones del DAG. Al contrmio que el DAG. los ésteres de forbol no
se eliminan fácilmente. Explique las posibles consecuencias bioquímicas de los
ésteres de forbol en una célula «iniciada». ¿Qué enzima activan el DAG y los
ésteres de forboJ?

o

11

O-C-(CH2)12-CH3

O

11

O-C-CH3

CH

3

CH

3

Acetato de forbol miristato (PMA)
Un éster de forbol

Mecanismos de las hormonas esteroideas y tiroideas

Los mecanismos de transducción de señal de las moléculas de las hormonas hidrófo-
bas, como las hormonas esteroideas y tiroideas, dan lugar a cambios de la expresión
de los genes. En otras palabras, la acción de cada clase de molécula hormonal cau-
san la activación o desactivación de un conjunto específico de genes, que a su vez
causan variaciones del patrón de proteínas que produce una célula afectada. Las
hormonas esteroideas y tiroideas son moléculas liposolubles que se transportan en la
sangre hasta sus células diana unidas a diversas clases de proteínas. Entre las proteí-
nas que transportan esteroides se encuentran la transcortina (que también se denomi-
na globulina de unión de corticosteroides), la proteína de unión de andrógenos, la
proteína de unión de hormonas sexuales y la albúmina. Las bOMonas tiroideas son
transportadas, además de por la albúmina, por la globulina de unión de hOlmonas
tiroideas y la prealbúmina de unión de hormonas tiroideas.
Una vez que llegan a sus células diana, las moléculas de las hormonas hidrófo-
bas se disocian de sus proteínas de transporte, difunden a través de la membrana
plasmática y se unen a sus receptores intracelulares (Fig. 16-14). Estos receptores
son moléculas de unión del ligando con afinidad elevada que pertenecen a una gran
familia de proteínas de unión al DNA estructuralmente semejantes. Dependiendo de
la clase de hormona, la unión inicial a los receptores puede tener lugar en el citoplas-
ma (p. ej., los glucocorticoides) o en el núcleo (p. ej., los estrógenos, los andrógenos
y las hOMonas tiroideas). En ausencia de la hormona se ha observado que varios
tipos de receptores forman complejos con otras proteínas. Por ejemplo, los recepto-
res de glucocorticoides sin ocupar se encuentran en el citoplasma unidos a la hsp90.
(Recuerde que hsp es la abreviatura de las proteínas de choque térmico. Véase en el
Recuadro de Interés Especial 15.1 una breve consideración de las proteínas de cho-

16.5. Mecanismos de acción hormona

Hormona
esteroidea
'-... ~ - - -unida a una

FIGURA 16-14

Receptor
nuclear

Hormona
esteroldea --

y:-(:'502

PASO 4

«activado»

Síntesis de proteínas

Modelo de la acción de las hormonas esteroideas en una célula diana.

proteína
plasmática

Receptor citoplásmico
./" que no se une
/' alDNA

Las hormonas esteroideas se transportan en la sangre asociadas con proteínas plasmáticas. Cuando alcanzan una
célula y se liberan (1), las moléculas hormonales difunden a lravés de la membrana plasmática y se unen en el
citoplasma (2) o el Ilúcleo (3) a moléculas receptoras. Tras la activación (4), un complejo citoplásmico hormona-
receplor migra al núcleo (S). La unión de un complejo hormona-receptor activado a las secuencias ERH dentro del DNA
(6) da lugar a un cambio de la rasa de transcripción de genes específicos y, por lo tanto, del patrón de proteínas (7)
que produce la célula. El efecto neto de la hormona esteroidea es un cambio de la actividad metabólica de la célula.

que térmico.) La unión de la hsp90 al receptor de glucocorticoides impide la unión
inadecuada al DNA del receptor sin ocupar. Cuando se une la corticosterona al
receptor, se produce un cambio de la conformación del receptor que hace que se
disocie de la hsp90. Los dos receptores con la hormona unida se asocian para formar
un complejo funcional que se traslada al núcleo.
Dentro del núcleo, cada complejo hormona-receptor se une a segmentos especí-
ficos de DNA que se denominan elementos de respuesta a las hormonas (ERH).
La unión del complejo hormona-receptor a la secuencia de bases de un ERH a través
de dominios dedos de cinc (véase la pág. 645) del receptor aumenta o disminuye la
transclipción de un gen específico. (La transcripción, la síntesis de una copia de
RNA de un gen, es el primer paso principal de la expresión de un gen. Véase el

557

558

CONCEPTOS CLAVE 16.7

Las hormonas hidrófobas, como los esteroi-
des y las hormonas tiroideas, difunden a
través de las membranas celulares y se unen
a receptores intracelulares.

C

Dominios

-tirosina--

quinasa

Citoplasma

F"IGURA 16-15

Receptor de insulina.

C

El receptor de insulina es un dímero formado
por dos pares de subunidades el y /3. Las
subunidades están conectadas una a otra
mediante puentes disulfuro.

CAPíTULO DIECiSÉIS Integración del metabolismo

Capítulo 18.) Diversos ERH pueden unirse al mismo complejo hormona-receptor de
fonna que la expresión de numerosos genes se altera simultáneamente. Se ha calcu-
lado que cada clase de ERH puede influir sobre la transcripción de entre SO y 100
genes. Por consiguiente, la unión de un complejo hormona esteroidea-receptor a su
cOITespondiente ERH induce cambios a gran escala de la función celular.
Una vez que la hormona tiroidea penetra en una célula, se une temporalmente a
una proteína citoplásmica específica. Las moléculas de hormona tiroidea se dirigen
al núcleo ya las mitocondrias, donde se unen a los receptores. En el núcleo, la unión
de la hormona tiroidea inicia la transcripción de genes que desempeñan funciones
cruciales en diversos procesos celulares, como los que codifican la hormona de
crecimiento y la Na+-K+-ATPasa. En las mitocondrias, las hormonas tiroideas esti-
mulan el consumo de oxigeno y aumentan la oxidación de los ácidos grasos. (No se
conoce bien el mecanismo por el que se produce este último proceso.)

You're Reading a Free Preview

Descarga
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->