TOPIRAMATE SEBAGAI PENCEGAHAN DAN PENGOBATAN PADA MIGREN KRONIK ; EFEKTIFITAS, KEAMANAN, DAN KENYAMANAN PASIEN

Abstract: Migren adalah suatu gangguan yang sangat umum yang dapat ditentukan dari kombinasi kualitas nyeri kepala, gejala otonom yang menyertai dan / atau dengan adanya aura. Penemuan-penemuan terkini telah dilakukan untuk memahami patofisiologi migren, sehingga didapatkan banyak pilihan pengobatan terbaru untuk serangan migren akut, juga profilaksis migren. Namun, biasanya pengobatan profilaksis tidak dapat menurunkan frekuensi terjadinya migren. Topiramate merupakan obat antipileptic yang menurut beberapa clinical trial random terbukti efisien dan aman sebagai obat profilaksis untuk migren. Topiramate juga efektif untuk penderita dengan migren kronis. Obat ini hanya sedikit berinteraksi dengan obat lain. Keywords: migraine, antiepileptic drugs, topiramate

Introduction Migren merupakan nyeri kepala yang paling sering dikeluhkan setelah Tension Headache. WHO mengurutkan migren pada nomor 19 dari penyakit yang dapat menyebabkan ketidakmampuan dalam bekerja. Migren bersifat unilateral, namun dapat juga bilateral, berdenyut, nyeri dapat ringan sampai berat, memberat pada saat beraktifitas, disertai mual dan / atau fotofobia dan fonofobia. Biasanya serangan migren berlangsung selama 4 sampai 72 jam. Prevalensi migren sebanyak 14%, dimana perbandingan wanita dan pria adalah 1:2 1:3 Dengan wanita lebih sering mengalami migren tanpa aura. Usia yang paling sering terjadi migren adalah sekitar 20 30 tahun. Studi yang dilakukan di Brazil mendapatkan prevalensi terjadinya migren dalam satu tahun pada penderita dengan usia lebih dari 65 tahun adalah 10,6% dengan rasio laki-laki sebanyak 5,1% dan rasio pada wanita sebanyak 14,1%. Dua puluh tujuh persen hingga 45.8% penderita migren mengalami unilateral autonomic features (UA) atau gangguan otonom unilateral diantaranya: Injeksi konjungtiva ipsilateral Nyerocos ipsilateral Kongesti atau rinorea pada lubang hidung ipsilateral Edem palpebra ipsilateral Miosis atau ptosis ipsilateral Berkeringat pada dahi atau muka ipsilateral

Pada penderita migren di atas 43.4% 1 UA, 34.3% penderita mengalami 2 UA, 15.4% mengalami 3 UA, 4.9% mengalami 4 UA, dan 2.1% mengalami 5 UA ketika serangan terjadi.

Penderita dengan gangguan otonom merasakan nyeri yang lebih berat daripada yang tidak mengalami gangguan otonom. Sekitar 30-40% penderita migren, sebelum terjadi nyeri kepala, penderita menderita gejala neurologis fokal dalam waktu singkat yang disebut dengan aura. Aura terjadi selama perlahan-lahan dan menetap selama 15 sampai 60 menit. Banyak dari penderita migren yang mengalami fase premonitory dua hari sebelum terjadinya nyeri kepala. Gejala-gejalanya tidak spesifik, dapat berupa hiper atau hipoaktifitas, pusing berputar, leher kaku, mengidam, sering menguap, dan juga sensitive terhadap cahaya dan bising suara. Terdapat 3 langkah dalam pengobatan migren: Menghilangkan faktor-faktor lingkungan dan psikis yang dapat memperberat atau memicu terjadinya nyeri kepala Pengobatan akut yang cukup dan adekuat Pengobatan profilaksis yang harus diberikan pada pasien dengan serangan yang sangat sering, intesitas yang tinggi dan aura yang sangat mengganggu.

Secara keseluruhan obat profilaksis sebaiknya diberikan pada penderita migren yang nyeri kepalanya sudah sampai mengganggu aktifitas sehari-hari. Sudah banyak zat yang diuji efektifitasnya terhadap penyakit migren. Salah satu obat terbaru yang efektif terhadap pencegahan terjadinya migren adalah topiramate. Topiramate adalah monosakarida pengganti sulfamat yang berhubungan dengan fruktosa. Topiramate sangat cepat di absorbsi (puncak konsentrasi di plasma setelah 2 jam di konsumsi) dengan bioavailabilitas yang tinggi (81% - 95%). Obat ini menunjukkan kestabilan

farmakokinetik yang linear dengan paruh waktu 19 25 jam pada probandus yang sehat setelah pemberian dosis tunggal. Pada tahun1995, topiramate biasa digunakan untuk serangan parsial pada penderita dewasa dengan epilepsy. Kinerja potensial obat antiepilepsi ini terbukti bukan bekerja spesifik pada satu atau suatu channel namun dari beberapa mekanisme kerja obat lainnya. Topiramate memblok channel sodium dan kalsium voltage-dependent. Topiramate juga menghentikan excitatory glutamate pathway yang hendak menghentikan efek GABA. Efek lainnya adalah topiramate dapat menghentikan aktifitas karbon anhidrase.

Pengobatan Profilaksis pada penderita migren kambuhan dengan Topiramate Umumnya penderita migren memakai pengobatan pada saat serangan akut. Sedangkan pengobatan yang bersifat profilaksis kurang umum digunakan. Namun sebenarnya pada tahun 1966 obat propranolol sudah digunakan sebagai profilaksis migren jauh sebelum definisis migren diumumkan oleh The International Headache Society pada tahun 1988. Hal-hal penting dalam pemberian pengobatan pencegahan migren adalah frekuensi, intensitas dan dampak migren terhadap kualitas hidup penderita. Tujuan yang diharapkan dari pengobatan profilaksis pada migren adalah: Menurunkan frekuensi, intensitas, dan durasi nyeri kepala Meningkatkan respon terhadap pengobatan serangan akut Meningkatkan kualitas hidup dan menurunkan disabilitas

Dari hasil penelitian yang dilakukan Lipton dkk, hanya 12.4% dari seluruh penderita migren yang karakteristik penyakitnya cocok untuk diberikan pengobatan preventif menggunakan profilaksis. Sehingga dapat disimpulkan bahwa profilaksis sangat jarang digunakan dalam pengobatan migren. Dilakukan 3 trial untuk menguji efektifitas Topiramate. Kedua trial pertama yang dilakukan di Amerika Utara (MIGR 001 dan MIGR 002, dengan 49 dan 52 tempat partisipasi) menggunakan dosis 50, 100, dan 200 mg/hr diuji terhadap placebo. Dan trial ketiga di Eropa (MIGR 003 dengan 61 tempat pertisipasi) hanya menguji dosis 100 dan 200 mg/hari saja. Kriteria inklusi ketiga trial tersebut adalah: Pasien berumur 12 65 tahun yang mengalami migraine dengan atau tanpa aura (berdasarkan criteria ICHD-I) Mengalami migren 3 12 headache days. Nyeri kepala tidak lebih dari 15 hari (migren atau non-migren)

Headache day merupakan hari kalender dimana pasien mengalami nyeri kepala selama 30 menit. Penelitian double-blind selama 26 minggu ini diawali dengan titrasi pada 8 minggu pertama (dosis awal 25 mg/hr lalu dinaikkan 25 mg tiap minggu). Pada tiap trial, dosis ini dinaikkan hingga batas toleransi obat tersebut. Setelah dilakukan peningkatan dosis, selanjutnya dilakukan penggunaan obat selama 18 minggu. Dalam pengujiannya, obat tersebut dibagi dalam dua dosis yang sama besar tiap harinya. Kriteria eksklusi dari penelitian tersebut adalah penggunan obat migren akut yang berlebihan, pengobatan lain yang dapat merubah hasil akhir, dan nyeri kepala selain migren. Hasil utama dari seluruh trial ini adalah berubahnya rata-rata frekuensi terjadinya migren dalam satu bulan.

Frekuensi diukur melalui catatan harian nyeri kepala berdasar pada periode migren, yaitu nyeri kepala migren yang mulai, berhenti atau kambuh dalam waktu 24 jam. Hasil akhir lainnya hampir sama pada tiap penelitian termasuk onset kerja topiramate, banyaknya subjek yang berespon terhadap pengobatan (sekurangnya 50% subjek mengalami penurunan frekuensi migren per bulan), perubahan frekuensi migraine days per bulan, dan juga perubahan hari pemakaian obat untuk serangan akut. Semua trial menunjukkan bahwa pengobatan profilaktik menggunakan topiramate menurunkan frekuensi terjadinya migren tiap bulan dibandingkan dengan sebelumnya pada pemakaian dosis 100mg/hari.

Tabel1. Terapi untuk Migren Akut LR OBAT A ASA DOSIS (mg) 1000 (oral) 1000 (iv) A Ibuprofen 200-800 EFEK SAMPING Pada gastrointestinal, KONTRAINDIKASI nyeri Ulkus gaster, hamil (7-9 bln),

abdominal, dan perdarahan Sama dengan ASA, edema Sama dengan ASA, gagal ginjal, emboli pulmonal

A A A A

Naproxen Paracetamol Diclofenac ASA+PCT+ Cafein

500-1000 1000 50-100 200+(200-250) +50 1000(oral) 1000(iv)

Sama dengan Ibuprofen Kerusakan liver Sama seperti Ibuprofen Sama seperti ASA

Sama dengan Ibuprofen Penyakit hati dan gagal ginjal Sama seperti Ibuprofen dan Sama seperti ASA dan

Paracetamol

Paracetamol

Metamizol

Reaksi alergi, mengubah jumlah Hematopoietic system disease darah, resiko pada hipertensi

B B

Phenazon Tolfenamic acid

1000 (oral) 200(oral)

Sama dengan Paracetamol Sama dengan ASA

Tidak diketahui Tidak diketahui

Sumatriptan

25,50,100 (oral) 25 (suppositoria 10,20 spray) 6 (subkutan)

Angina, mual, sensasi lemah Arterial

hipertensi,

CHD, disease,

pada pemberian subkutan, reaksi cerebrovascular

(nasal lokal pada kulit pada pemberian multiple vascular risk factor, iv Raynauds disease,

kehamilan, masa menyusui, umur<18 thn, penyakit liver, gagal ginjal, umur >65 thn,

Zolmitriptan

25,5 (oral, nasal Sama seperti Sumatriptin pray)

Sama seperti Sumatiptin

A A

Naratriptan Rizatriptan

2,5 (oral) 10 (oral) 5 (jika digabung dengan Propranolol)

Sama seperti Sumatriptan Sama seperti Sumatriptan

Sama seperti Sumatriptan Sama seperti Sumatriptan

A A A

Almotriptan Eletriptan Frovatriptan

12,5 (oral) 20,40,80 (oral) 2,5 (oral)

Sama seperti Sumatriptan Sama seperti Sumatriptan Sama seperti Sumatriptan

Sama seperti Sumatriptan Sama seperti Sumatriptan Sama seperti Sumatriptan

ASA: acetylsalicylit acid A: sudah pernah diteliti berulang kali ; B: sudah pernah diteliti

Terapi Profilaksis Migren A Metoprolol 50-200 S: lelah, arterial hipotensi K: gangguan tidur, pusing A Propranolol 40-240 J: hipoglikemi, A: AV block, asma, sinus syndromr

bronkospasme, R : DM, depresi efek pada

bradikardi,

gastrointestinal, impotensi A Flunarizin 5-10 S: lelah, kenaikan berat badan K: efek pada A: focal dystonia kehamilan, dan dan

gastrointestinal, depresi, menyususi

depresi J: tremor, hiperkinesis, parkinson A Valproic acid 500-1800 S: kelelahan, pusing, tremor K: exantema, rambut

A:

gagal

liver,

hamil,

rontok, alkoholism, policystic ovari

kenaikan berat badan J: enzim hati, gangguan fungsi hati A Topiramate 25-100 S: lelah, gangguan kognitif, A: berat badan, parastesia B Amitriptilin 50-150 eanal insufisient,

neprolitiasis, glaukoma

S: mulut kering, kelelahan, pusing, R: heart insufiency keringatan K: konstipasi, impotensi,

inkontinensia B Venlafaxime 2x75-150 S: lelah, kurang konsentrasi S: impotensi, arterial hipertensi A: hipotensi berat

Naproxen

2x250-500

Efek pada gastrointestinal

A: ukus gaster, perdarahan R: asma bronkial

Petasites

2x75

K:

sendawa,

efek

pada A:

kehamilan

dan

gastrointestinal J: gangguan pada hati B Bisoprolol 5-10 Seperti propranolol S: sering ; K: kadang-kadang ; J: jarang metoprolol dan

menyususi

Tabel 2. Interaksi Umum dari Topiramate Obat yang Berinteraksi Phenytoin Bentuk dari Interaksi Konsentrasi topiramate di plasma turun Konsentrasi phenytoin di plasma naik Carbamazepine Digoxin Estrogen Hydrochlorothiazide Konsentrasi topiramate di plasma turun Penurunan digoxin di plasma Penurunan efektifitas dari kontrasepsi oral Konsentrasi topiramate di plasma naik, level ptasium lebih turun daripada biasanya Lithium Metformin Perubahan konsentrasi lithium di plasma Konsentrasi topiramate di plasma turun Konsentrasi metformin di plasma naik Pioglitazone Penurunan pioglitazone di plasma

Glibenclamide Valproic acid Carbonic anhidrase inhibitor

Penurunan konsentrasi glibenclamide di plasma Hiperammoniadengan atau tanpa encepalopati Peneurunan efek dari carbonic anhidrase inhibitor

Penggunaan Topiramate sebagai profilaksis jangka panjang Beberapa pakar menganjurkan penggunaan profilaksis migren minimal selama 6 12 bulan.

Penggunaan Topiramate pada Migren Kronis Nyeri kepala merupakan penyakit yang dinamis. Perubahan migren episodic menjadi kronik tidak jarang terjadi. Rata-rata 3 4% dari seluruh populasi menderita nyeri kepala kronik dimana menurut Silberstein dkk di kategorikan sebagai nyeri kepala yang berlangsung selama 4 jam per hari dan lebih dari 15 headache days per bulan. Migren kronik (MC), kronik tension type headache (CTTH), dan medication overuse headache (MOH) merupakan bentuk paling sering dari nyeri kepala kronik. Resiko terpenting dari pembentukan MC adalah penggunaan obat berlebihan dan frekuensi serangan yang tinggi. Menurut ICHD-2, MC merupakan nyeri kepala yang terjadi > 15 hari per bulan, dengan sedikitnya 8 serangan yang memenuhi kriteria migren tanpa aura atau berespon terhadap pengobatan migren akut (contohnya triptans). Menurut Limmroth, pemberian topimarate pada penderita migren episodik dapat menghambat resiko terjadinya MC. Topiramate 100mg/hari terlihat efektif dalam pengobatan MC. Dosis 50 mg/hari juga efektif.

10

Keamanan pemakaian Topiramate Topiramate dianggap aman dan toleran dalam pengobatan migren. Adverse event yang paling sering terjadi adalah parestesia, fatigue, anorexia dan mual. AE terjadi pada penderita dengan dosis 200 mg/hari dibandingkan dosis yang lebih rendah. Tidak terdapat perubahan klinis, vital sign dan hasil lab yang penting dalam semua trial yang telah dilakukan. Namun, AE yang terjadi pada pasien dengan topiramate (10%) adalah gejala-gejala kognitif seperti kesulitan mengingat, gangguan konsentrasi atau bicara. AE yang paling sering adalah parestesia (50.5%), namun 90% subjek dengan parestesia menyatakan bahwa efeknya ringan hingga sedang. Pengobatan parestesia tidak perlu dilakukan karena rasa baal dan rasa kesemutan akan hilang sendiri, namun pemberian potassium dapat menghilangkan gejala. Fatigue merupakan AE kedua terbanyak (15%), dan anorexia di urutan ketiga (14.5%). Efek samping lainnya yang terjadi adalah depresi, halusinasi atau paranoia, gangguan penglihatan akibat nyeri di mata, thrombosis vena, hiperglikemia, kerontokan, impoten, anorgasmia, dan konstipasi. Secara keseluruhan, AE terjadi pada masa 2 bulan pertama dengan pengobatan topiramate dan menghilang seiring waktu. Seluruh insiden AE terjadi pada saat titrasi, sehingga apabila efek samping tidak terjadi pada awal pemakaian topiramate, maka selanjutnya tidak akan terkena efek samping tersebut. Peningkatan berat badan biasa terjadi pada pengobatan preventif migren, namun pada pemakaian topiramate, yang terjadi adalah penurunan berat badan. Menurut analisis yang dilakukan oleh Bussone dkk, menurunnya berat badan rata-rata dalam waktu 6 bulan adalah 2.5 kg, namun pada penderita overweight dan obese penurunannya adalah sebanyak 3.1 kg dan 3 kg. Pengobatan jangka panjang tidak beresiko bagi penderita dimana AE terjadi selama 8 minggu pertama pemberian topiramate.

11

Topiramate pada kehamilan Efek pada wanita hamil secara garis besar belum diketahui. Topitamate diketahui dapat menembus plasenta dan sekresi dalam susu. Eksperimen pada hewan ditemukan bahwa topiramate bersifat teratogenik pada tikus dan kelinci. Pada basis molecular topiramate menghentikan histon diasetilase (HDACs) dalam sel manusia. Inhibitor HDACs menyerupai defek yang terjadi pada prenatal yang terpapar asam valproic dan inhibisi HDACs oleh asam valproic dipercaya merupakan titik awal resiko terjadinya teratogenik. Pada 2007, penelitian dengan 57 subjek hamil yang terpapar topiramate menunjukkan penurunan berat badan lahir yang signifikan. Namun, karena sampel penelitiannya kecil maka tidak dapat dijadikan kesimpulan dan butuh penelitian lebih lanjut tentang pemkaiannya pada kehamilan.

Topiramate pada lanjut usia dengan migren Migren terjadi 10.6% pada anak dan remaja berumur 5 15 tahun dan 28% remaja berumur 15 19%. Pada saat ini belum ada pengobatan yang disetujui oleh Food and Drug Association (FDA) terhadap migren pada lanjut usia. Pada suatu penelitian yang dilakukan pada anak dan remaja berumur 6 dan 17 tahun, pemberian topiramate 100 mg/hari, bukan 50 mg/hari, terbukti efektif menurunkan frekuensi migraine days per bulan. Dosis pemberian yang efektif adalah 2 sampai 3 mg/kgBB/hari dimana dosisnya lebih rendah dibandingkan dengan pengobatan pada epilepsy (5 sampai 9 mg/kgBB/hari) pada anak-anak. Keamanan dan toleransi dibandingkan terhadap penelitian pada orang dewasa. Efek yang paling sering terjadi adalah penurunan berat badan (10.2%), anorexia (13%), nyeri abdomen (10.2%), kesulitan konsentrasi, somnolen/sedasi (8.3%), dan parestesia (8.3%). Efek samping menghilang seiring waktu, dan

12

menurut PedMIDAS (MIDAS untuk pediatric dan remaja) terapi tersebut mengurangi jumlah absen sekolah dan meningkatkan kualitas hidup anak-anak. Topiramate dapat diberikan pada pasien yang kontraindikasi dengan beta-reseptor-agonis (PPOK, atau asma). Pemberian pada penderita migren yang obesitas dapat menurunkan BB, mengingat obat preventif migren lainnya seperti beta bloker, asam valproic dan flunarizin dapat menyebabkan peningkatan BB. Beberapa pasien dapat menderita lebih dari satu macam nyeri kepala, dan karena topiramate terbukti efektif terhadap cluster headache dan beberapa nyeri kepala lainnya, maka topiramate dapat menjadi obat pilihan untuk pasien seperti ini.

Kombinasi topiramate dengan beberapa obat preventif lainnya Karena obat-obat preventif migrain memiliki aksi yang berbeda-beda dan beberapa mungkin terdapat efek adiktif di dalamnya, terapi kombinasi dapat membantu pasien yang rawan dengan monoterapi. Namun, trial klinik tentang hal ini sangat sedikit dilakukan. Pada suatu penelitian dengan label terbuka, kombinasi topiramate dengan beta-bloker pada pasien migren yang sebelumnya resisten terhadap dua obat dalam monoterapi, 58 pasien menerima pengobatan kombinasi. 62% pasien menunjukkan respon sedang (>50% frekuensi berkurang), hampir setengah (44%) menunjukkan respon yang sangat baik (>75%) terhadap pengobatan. Namun, 17% pasien tidak melanjutkan karena AE. Para pakar menyatakan bahwa terapi kombinasi dapat dilakukan mengingat mekanisme komplementer sebagai strategi potensial pada pasien dengan migren. Pada suatu penelitian single-center, double-blind, randomized, dan controlled trial, dengan 73 pasien migren, dilakukan evaluasi tentang perbandingan efektifitas kombinasi amitriptilin dengan topiramate terhadap pencegahan migren dengan monoterapi masing-masing obat. Pada ketiga kelompok (amitriptilin sendiri, topiramate sendiri, amitriptilin dan topiramate)

13

terdapat perbaikan yang signifikan (seluruh variabel P<0.001) dalam frekuensi, durasi, dan berat serangan migren. Perbaikan yang signifikan (P < 0,001) juga terjadi pada tahap depresi dan konsumsi obat-obatan. Penulis juga menyatakan bahwa kombinasi amitriptilin dan topiramate dapat berguna untuk pasien migren dengan depresi co-morbid.

Kesimpulan Terdapat bukti ilmiah bahwa topiramate efektif dalam mengurangi frekuensi terjadinya migren dengan dosis 100 mg/hari pada pasien dengan episodik migren dengan atau tanpa aura. Topiramate dosis 100 mg/hari juga terbukti efektif dalam pengobatan migren kronik. Dosis yang lebih rendah yaitu 50 mg/hari juga dapat efektif. Data tentang pemakaian topiramate lebih dari 14 bulan masih belum tersedia, namun hasil penelitian menyatakan bahwa pemakaian dalam jangka waktu yang lama tidak perlu dikhawatirkan. Topiramate secara keseluruhan toleran dengan efek samping moderat pada penderita migren. Efek samping yang terjadi adalah paresthesia, fatigue, mual, anoreksia, dan penurunan berat badan pada 8 minggu pertama pengobatan. Pengobatan migren pada anak-anak (6 17 tahun) terbukti aman dan efektif. Keamanan penggunaan topiramate pada kehamilan memerlukan penelitian lebih lanjut dan belum dapat direkomendasikan pada saat ini.

14