Alexis Oliva /Ana Santovea

Octubre de 2009

PRCTICAS DE TECNOLOGA FARMACUTICA II

Curso acadmico 2009-2010 Del 05 de Octubre al 13 de Noviembre de 2009

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Octubre de 2009

INDICE

PRCTICA 1. Suspensiones Suspensin con agentes humectantes y floculantes Suspensin de Clorhidrato de Tetraciclina

PRCTICA 2. Emulsiones Emulsin O/W

PRCTICA 3. Geles Gel de metronidazol al 2% Gel de Carbopol 940hidroalcohlico Gel de hidroxipropil goma guar

PRCTICA 4. Operaciones bsicas Mezclado de slidos: Determinacin del ndice de mezclado

PROCEDIMIENTO DE EVALUACIN: La asistencia a prcticas y la realizacin de todo el trabajo experimental recogido en el protocolo de prcticas de la asignatura es obligatoria. El examen de prcticas consta de dos partes: la primera de ellas es un examen terico/prctico que consta de 2 ejercicios donde el alumno debe realizar uno de ellos, a su eleccin, disponiendo de un tiempo mximo de 60 minutos para su realizacin. La puntuacin ser del 50% del total y ser liberatorio; la segunda parte es una prueba objetiva que consta de n preguntas. Cada pregunta tendr cuatro opciones, una sola de ellas correcta. En cada pregunta, la sealizacin de la opcin correcta puntuar 10/n puntos; la sealizacin de una opcin incorrecta restar 10/2n puntos y la sealizacin de ninguna o ms de una opcin no puntuarn. Las preguntas podrn ser de carcter terico, prctico o terico-prctico. Los alumnos disponen de un mximo de 30 minutos para la realizacin del mismo. La puntuacin mxima que se puede obtener es el 50% de la puntuacin total. Para superar las prcticas es condicin necesaria y obligatoria aprobar la primera parte del examen final. Los alumnos que no superen las prcticas tendrn un examen de recuperacin que tendr lugar el mismo da que el alumno se presente al Examen Final de la asignatura en las convocatorias propias del curso acadmico 2009-2010 (febrero, junio y julio). El examen constar de un problema terico/prctico y una prueba objetiva que consta de n preguntas. Cada pregunta tendr cuatro opciones, una sola de ellas correcta. En cada pregunta (n), la sealizacin de la opcin correcta puntuar 10/n puntos; la sealizacin de una opcin incorrecta restar 10/2n puntos y la sealizacin de ninguna o ms de una opcin no puntuarn. Las preguntas podrn ser de carcter terico, prctico o terico-prctico. Los alumnos que superen dicha prueba tendrn una calificacin nica de 5 puntos.
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Suspensiones Introduccin Las suspensiones son sistemas dispersos heterogneos constituidos por la dispersin de un slido en un lquido. En general, las suspensiones farmacuticas suelen poseer un tamao de partcula mayor de 1 m. Los medicamentos se administran en suspensin por diversas razones, pero lo ms frecuente es la baja solubilidad en agua; tambin pueden prepararse para enmascarar caracteres organolpticos desagradables o aumentar la estabilidad porque el medicamento no se encuentra en disolucin, e incluso en algunas circunstancias aumentar la biodisponibilidad. Habitualmente se requiere una formulacin en forma de suspensin cuando el frmaco es insoluble o poco soluble en un disolvente adecuado. Algunas gotas oculares, principalmente las de acetato de hidrocortisona y neomicina, se formulan como suspensiones por la mala solubilidad de la hidrocortisona en medio acuoso. Otras veces, aunque el frmaco sea soluble, su estabilidad en disolucin es limitada, por lo que se recurre a diferentes estrategias. Por ejemplo, el clorhidrato de oxitetraciclina se utiliza en formas farmacuticas slidas ya que en medio acuoso se hidroliza con rapidez. Ante esta situacin, se recurre a la elaboracin de una suspensin de una sal insoluble del mismo, en concreto, suspendiendo la sal clcica insoluble en un vehculo acuoso apropiado. El contacto prolongado entre las partculas slidas del frmaco y el medio de dispersin puede reducirse considerablemente si se prepara la suspensin inmediatamente antes de su uso por el paciente. Por ejemplo, la amoxicilina como sal trihidrato se encuentra en el mercado como suspensin extempornea, presentando un plazo de validez de 14 das a una temperatura de 25C una vez preparada. Como alternativa, un frmaco que se degrada en presencia de agua puede suspenderse en un vehculo no acuoso. El aceite de coco fraccionado se usa como vehculo para algunas formulaciones de antibiticos para uso oral y en algunos pases se dispersa clorhidrato de tetraciclina en una base similar para uso oftlmico.

El sabor de la mayora de los frmacos es ms apreciable si se encuentra en solucin y no en su forma insoluble. El paracetamol se puede encontrar en el mercado como solucin oral o como suspensin para uso peditrico. Esta ltima es ms agradable al paladar y, por tanto, particularmente adecuada para los nios. Por las mismas razones, las mezclas de cloranfenicol se pueden formular como suspensiones que contienen palmitato de cloranfenicol insoluble. Las suspensiones farmacuticas tambin se pueden formular para su uso tpico, caso de la locin de calamina o en forma de pastas, preparaciones semislidas utilizando como medio de dispersin una base de parafina. Tambin puede suspenderse el frmaco en una base de emulsin, como la crema de cinc.

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Las suspensiones tambin se pueden formular para su administracin intramuscular y poder controlar la velocidad de absorcin del frmaco. Al variar el tamao de las partculas dispersadas de principio activo se puede controlar la biodisponibilidad. La velocidad de absorcin del frmaco en el torrente sanguneo depender simplemente de su velocidad de absorcin. Si el frmaco se suspende en un aceite fijo, como cacahuete o ssamo, el producto se mantendr despus de la inyeccin en forma de un glbulo de aceite, con lo que se presenta al fluido tisular con una pequea superficie a partir de la cual se puede ir cediendo el frmaco. La liberacin del frmaco suspendido en un vehculo acuoso ser ms rpida, ya que se producir la difusin del frmaco a largo de las fibras musculares y ser miscible con el lquido tisular. Con ello, se presentar una mayor superficie a partir de la cual se puede liberar el frmaco.

Las suspensiones presentan una serie de problemas relativos a su formulacin entre las que cabe citar problemas de humectacin, sedimentacin, derivados de las interacciones existentes entre las partculas, de crecimiento de cristales y de adsorcin de las partculas al envase. Un trmino que se suele utilizar en el campo de las suspensiones es el de caking, formacin de un sedimento no redispersable en una suspensin. Las principales causas de caking son la formacin de puentes cristalinos entre partculas y la de coagulados. Idealmente podra definirse una suspensin como estable cuando no se produce agregacin entre sus partculas y stas permanecen uniformemente distribuidas en el medio de dispersin. Sin embargo, las suspensiones reales no se comportan de esta forma. Desde un punto de vista farmacutico, podemos considerar que una suspensin es estable cuando cumple las siguientes condiciones: 1. La suspensin debe permanecer homognea durante un tiempo mnimo, aquel que transcurre entre la agitacin del recipiente y la retirada de la dosis correspondiente. 2. El sedimento que se forma durante el almacenamiento debe poderse resuspender fcilmente mediante agitacin. 3. La viscosidad debe estar bien equilibrada, de forma que la retirada de la dosis y su aplicacin sea fcil, pero tambin dificulte la sedimentacin. 4. El tamao de partcula ha de ser pequeo y homogneo; ello proporciona una textura ms aceptable a la formulacin.

Formulacin de las suspensiones En el momento de su formulacin debe considerarse una serie de aspectos que inciden de forma importante, entre ellos tenemos: 1. Tamao de partcula A la hora de formular una suspensin hay que obtener un tamao de partcula apropiado y que se mantenga durante el tiempo. Las partculas mayores de 5 m ocasionan una textura
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desagradable y pueden provocar irritacin si se inyectan o se instilan en los ojos. La facilidad de administracin de una suspensin por va parenteral puede depender del tamao y la forma de sus partculas y es bastante posible bloquear una aguja hipodrmica con partculas que tengan un dimetro mayor de 25 m, en particular si tienen forma aciculada y no esfrica. Asimismo, se puede elegir un intervalo concreto del tamao de las partculas para controlar la velocidad de disolucin del frmaco y, con ello, su biodisponibilidad. El tamao de partcula puede experimentar variaciones durante el almacenamiento de una suspensin por diversas razones, por ejemplo, una modificacin en el hbito cristalino puede ocasionar diferencias importantes en lo que se refiere a su redispersabilidad, sedimentacin, estabilidad fsica y la apariencia de la suspensin. Otros factores como cambios en el pH o las fluctuaciones de la temperatura durante el almacenamiento pueden modificar la solubilidad y con ello la granulometra de la fase dispersa debida a la dependencia de la solubilidad con el tamao de partcula (Ecuacin de Ostwald-Freundlich). El efecto de la temperatura depende de cunto se haya modificado sta y durante cunto tiempo, as como del grado de dependencia de la solubilidad y de la recristalizacin del principio activo respecto de la temperatura. Por ejemplo, se observa crecimiento cristalino en el caso de principios activos poco solubles, como el paracetamol. Las formas polimrficas de un frmaco pueden mostrar solubilidades diferentes, siendo su estado metaestable el ms soluble. La conversin de una forma metaestable en solucin a un estado estable menos soluble y su precipitacin posterior puede provocar cambios en el tamao de partculas. 2. Humectabilidad del slido Para poder obtener una suspensin, es indispensable que el lquido humecte a las partculas del slido, es decir, que el lquido desplace al aire en contacto con el slido y se pueda situar a su alrededor. Si esto no ocurre no se puede redispersar una fase en la otra. Para garantizar una humectacin adecuada, la tensin interfacial entre el slido y el lquido se debe reducir de forma que el lquido desplace al aire adsorbido en las superficies slidas. El problema de la humectacin es una consecuencia de la tensin interfacial, en este caso la establecida en la interfaz slido-lquido. Para reducir dicha tensin se recurre a la utilizacin de agentes

humectantes como tensioactivos, coloides hidroflicos y disolventes. Los tensioactivos con un valor de balance hidrofilia - lipofilia (HLB) comprendido entre 7 y 9 son los ms adecuados ya que las cadenas hidrofbicas del tensioactivo se adsorben en las superficies de las partculas hidrofbicas, mientras que los grupos polares se proyectan hacia el medio acuoso y se hidratan. La humectacin del slido se produce como resultado de la cada de la tensin interfacial entre el slido y el lquido y, en menor grado, entre el lquido y el aire. Las desventajas de la incorporacin de los agentes tensioactivos pueden ser la excesiva formacin de espuma y la formacin de un sistema defloculado.
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Los coloides hidroflicos actan disponindose alrededor del slido hidrfobo formando capas multimoleculares que aportan a la partcula un carcter ms hidrfilo. A este grupo pertenecen materiales como goma arbiga, tragacanto, alginatos, goma de xantano, bentonita, slice coloidal y derivados de la celulosa. Por otra parte, segn el tipo de material y su concentracin, se pueden utilizar como agentes suspensores (incrementan la viscosidad del sistema) y, como los tensioactivos, pueden producir un sistema defloculado, especialmente cuando se usan a concentraciones bajas. Por ltimo, tambin es posible recurrir a la adicin de algunos disolventes miscibles con el agua y que reducen la tensin superfical lquido-aire, lo que favorece la humectacin. Ejemplos de solventes utilizados con este fin son los alcoholes, glicerol y los glicoles. 3. Viscosidad Una suspensin farmacutica ideal es aquella que en reposo, durante su almacenamiento, posea una elevada viscosidad; as se evitan los procesos de sedimentacin, caking y agregacin. Pero tambin interesa que tras una agitacin simple (por ejemplo, manual), la viscosidad se reduzca para permitir la reconstitucin y homogenizacin necesaria para la retirada de la dosis correcta. Tras efectuar la retirada de la dosis, interesa que la elevada viscosidad inicial se recupere rpidamente para evitar procesos de inestabilizacin. En el caso de productos de uso tpico, se debe diseminar fcilmente pero no debe ser tan fluido como para deslizarse por la superficie de la piel. Si est destinado a la administracin parenteral, el producto debe atravesar fcilmente una aguja hipodrmica al aplicar una presin slo moderada en el mbolo de la jeringa. Por tanto, ser importante que la viscosidad aparente inicial se vuelva a definir despus de un corto periodo de tiempo para mantener la estabilidad fsica adecuada. Se aprecia, por tanto, que interesan suspensiones que presentan propiedades

tixotrpicas y que requieren cierta fuerza de ruptura. Se deben evitar, por el contrario, sistemas pseudoplsticos que no posean punto de ruptura, dilatantes y reopxicos (en los que la viscosidad aumenta con la fuerza de cizalla). Para modificar la viscosidad de las suspensiones se utilizan agentes viscosizantes, dentro de los cuales es posible destacar varios grupos: polisacridos, derivados hidrosolubles de la celulosa, silicatos hidratados, polmeros derivados del cido poliacrlico (Carbopol) y el dixido de slice coloidal. Entre los viscosizantes ms utilizados estn los derivados de la celulosa, como la metilcelulosa con diferentes grados de mutilacin, que proporcionan diferentes viscosidades y son estables a pH entre 3 y 11, o bien la celulosa microcristalina que, adems de aumentar la viscosidad por gelificacin, previene el efecto defloculante que podra producir por la adicin de electrolitos. En la Tabla 1 se recogen las caractersticas ms relevantes de agentes suspensores utilizados en la elaboracin de suspensiones.
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Agente suspensor Gomas Xanthan Derivados de la celulosa Carboximetil celulosa sdica (CMCNa) Metilcelulosa (metil ter de la celulosa) Avicel 592 (celulosa microcristalina co-procesada con CMCNa) Polmeros derivados del vinilo Carbomer (Carbopol 934)

Estabilidad pH 3,5 11; incompatible con sales neutras concentradas pH 4 9; incompatible con tensioactivos catinicos y sales neutras concentradas pH 2 10; insoluble a concentracin de etanol > 10% pH 3 10; incompatible con tensioactivos catinicos y sales neutras concentradas pH 5 11; incompatible con cidos y cationes polivalentes; no se hidroliza pH 3 10; la presencia de Ca2+ aumenta la viscosidad de la dispersin

Ventajas, aplicaciones Agente suspensor excelente muy soluble en agua fra. Protector coloidal; retarda el crecimiento de los cristales Amplia gama de viscosidades Previene la defloculacin

Agente suspensor excelente; puede suspender hasta un 10% de slidos Las suspensiones se resuspenden con facilidad

Silicatos Silicato de aluminio y magnesio coloidal (Veegum)

Tabla 1.- Caractersticas de agentes suspensores de uso comn en suspensiones farmacuticas.

4. Sistemas floculados y defloculados. Una vez incorporado un agente humectante adecuado, es necesario determinar a continuacin si la suspensin est floculada o defloculada y decidir qu estado es preferible. El estado de la solucin depende de las magnitudes relativas de las fuerzas de repulsin y atraccin entre las partculas. As, en un sistema defloculado las partculas dispersadas se mantienen como unidades separadas y, como la velocidad de sedimentacin depende del tamao de cada unidad, sta ser lenta. El sobrenadante de un sistema defloculado continuar turbio durante un tiempo apreciable despus de la agitacin debido a la velocidad de sedimentacin lenta de las partculas ms pequeas del producto, incluso despus de que hayan sedimentado las ms grandes. Las fuerzas de repulsin que existen entre las partculas las permitir deslizarse unas sobre otras al ir sedimentando. La velocidad de sedimentacin lenta impide que el lquido quede atrapado dentro del sedimento, que ser compacto y muy difcil de redispersar. La agregacin de partculas en un sistema floculado dar lugar a una velocidad de sedimentacin ms rpida, porque cada unidad est compuesta por muchas partculas individuales y, por tanto, tiene mayor tamao. La velocidad de sedimentacin tambin depender de la porosidad del agregado porque si es poroso, el medio de dispersin fluir atravesando y rodeando cada agregado o flculo a medida que sedimenta. La naturaleza del sedimento de un sistema floculado es tambin muy diferente de la que tiene un sistema defloculado. La estructura de cada agregado se mantiene despus de la sedimentacin, con lo que se atrapa una gran cantidad de fase lquida. Por tanto, el volumen del
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sedimento final ser an grande y se redispersar con facilidad tras una agitacin moderada, mientras que el sobrenadante se vuelve transparente con rapidez porque los grandes flculos que sedimentan rpidamente estn compuestos por partculas de todos los tamaos. En resumen, los sistemas defloculados tienen la ventaja de su velocidad de sedimentacin lenta que permite tomar una dosis uniforme del envase, pero el sedimento es compacto y difcil de redispersar cuando se produce la sedimentacin. Los sistemas floculados forman sedimentos fcilmente redispersables, pero la velocidad de sedimentacin es rpida y hay peligro de que la dosis administrada no sea exacta; adems, el producto tendr un aspecto poco elegante.

Una suspensin ideal consistira en un sistema defloculado que tuviera una viscosidad suficientemente alta para prevenir la sedimentacin. Sin embargo, no se puede garantizar que se mantenga homogneo durante todo el periodo de validez del producto. Habitualmente, se alcanza un compromiso en el que la suspensin se encuentra parcialmente floculada para permitir la redispersin adecuada si es necesario, y con una viscosidad apropiada de forma que la velocidad de sedimentacin sea mnima. En el proceso de formulacin de una suspensin, despus de la adicin del agente humectante, se adiciona el agente floculante para lograr el grado correcto de floculacin. Una floculacin escasa confiere unas propiedades no deseadas que se asocian con los sistemas defloculados, mientras que un producto floculado en exceso tendr un aspecto poco elegante. Por ltimo, y para minimizar la velocidad de sedimentacin, se aade el agente suspensor ms adecuado. Los componentes esenciales a la hora de formular una suspensin son, adems del principio activo, el humectante, el agente suspensor (o viscosizante) y el agente floculante. Otros aditivos que suelen incorporarse a las suspensiones podemos citar reguladores del pH, colorantes, aromatizantes, colorantes, conservantes y edulcorantes. La seleccin de cualquiera de ellos debe basarse en su eficacia y compatibilidad con el sistema. La adicin de tampones puede ser necesaria por razones de estabilidad, tonicidad o de compatibilidad fisiolgica; sin embargo, ha de realizarse con precaucin debido al efecto que los electrolitos pueden tener sobre la estabilidad del sistema. La adicin de conservantes resulta imprescindible cuando una suspensin contiene componentes de origen natural.

Caracterizacin y controles de las suspensiones La mayora de los controles especficos de suspensiones son los destinados a evaluar su estabilidad. En general, los ensayos se realizan a tiempo cero y tras distintos periodos de almacenamiento, recurriendo a la aplicacin de condiciones extremas. Por ejemplo, se somete a la suspensin a fluctuaciones de temperatura exageradas en comparacin a las que experimentara durante un almacenamiento normal. As pueden usarse ciclos de
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almacenamiento en los que la muestra se somete durante varias horas a 40C seguidas de un proceso de congelacin. As se compara adems la estabilidad relativa de series de suspensiones en la etapa de formulacin. La estabilidad fsica de una suspensin suele evaluarse en funcin de la velocidad de sedimentacin, el volumen o la altura del sedimento y la facilidad de redispersin del producto. Un primer ensayo es la medida del volumen de sedimentacin R, cociente entre Vs, o volumen del sedimento y Vt, o volumen total de la suspensin. El valor de R tambin se puede obtener mediante el cociente entre la altura del sedimento, h y la altura inicial de la suspensin, h 0.

R=

Vs h = Vt h 0

Ec. 1

Para ello se deja en reposo la suspensin en una probeta graduada en condiciones estndar y se determina R mediante la ecuacin 1. Cuanto ms elevado sea el valor de R, mejor ser la redispersin de la suspensin, ya que ello indica la formacin de flculos voluminosos. La representacin de R frente al tiempo permite evaluar la velocidad de sedimentacin a travs del valor de la pendiente. Si R no vara con el tiempo indica que no existe sedimentacin. Cuanto menor sea la pendiente, ms lento ser el proceso de sedimentacin. ste habr cesado cuando R alcance un valor constante. Estas representaciones resultan de inters para comparar suspensiones durante la etapa de formulacin. Para evaluar la facilidad de redispersin, se puede utilizar simple agitacin. La forma ms sencilla de hacer este ensayo es mediante agitacin manual del envase. Sin embargo, para eliminar la variabilidad entre ensayos, es mejor recurrir a una agitacin mecnica que simule la agitacin manual pero en condiciones estndar.

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PRCTICA 1: SUSPENSIONES
SUSPENSIONES CON AGENTES HUMECTANTES Y FLOCULANTES Los principios de la humectacin y floculacin pueden observarse en la preparacin de las suspensiones recogidas en la Tabla 2. La composicin de cada una de las suspensiones esta expresada en porcentaje peso/volumen (% p/v). Por ejemplo, la suspensin A contiene un 2,0% (p/v) de sulfadiacina en agua destilada y as sucesivamente. 1. Formulacin

Composicin Sulfadiacina Laurilsulafato sdico Cloruro de alumino Carboximetilcelulosa Fosfato bipotsico Agua c.s.p.

A 2,0 20 mL

B 2,0 0,2 20 mL

C 2,0 0,2 0,1 20 mL

D 2,0 0,15 0,1 0,02 20 mL

E 2,0 0,2 0,1 20 mL

Tabla 2.- Composicin (% p/v) de las diferentes suspensiones de sulfadiacina.

c.s.p = cantidad suficiente para. 2. Preparacin. Deben prepararse 20 mL de cada una de las suspensiones recogidas en la tabla 2 de acuerdo con la composicin recogida en la misma, proponiendo un modus operandi para cada una de ellas.

3. Resultados 1. 2. 3. Indicar la solubilidad de la sulfadiacina. Indicar la funcin de cada uno de los componentes de las diferentes preparaciones. Indicar el modus operandis propuesto para preparar cada una de las formulaciones recogidas en la Tabla 2. Explicar brevemente el procedimiento propuesto en cada caso. 4. Describir los procesos observados en cada una de las diferentes preparaciones, prestando especial atencin a los procesos floculados y defloculados. 5. Dejar en reposo 24 horas y determinar el volumen de sedimentacin.

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SUSPENSIN DE CLORHIDRATO DE TETRACICLINA 1. Formulacin Componentes Clorhidrato de tetraciclina ........................................ Avicel RC-591 celulosa microcristalina .................... Carboximetilcelulosa sdica de viscosidad media..... Fosfato sdico dibsico ............................................. Acido ctrico ............................................................. Glicerina ............................................. Solucin de sorbitol al 70% ..................................... p-hidroxibenzoato de metilo ................................... Agua destilada c.s.p. ................................................. c.s.p = cantidad suficiente para. 2. Preparacin Cantidad 2,5 g 0,75 g 0,15 g 1,40 g 1,00 g 5 mL 35 mL 0,20 g 100 mL

1.

A 50 mL de agua destilada aadir el conservante, previamente pulverizado, y mezclar hasta dispersin.

2. 3. 4. 5. 6.

Aadir lentamente el Avicel RC-591 y mezclar hasta completa dispersin. Aadir lentamente la carboximetilcelulosa sdica y mezclar hasta completa disolucin. Aadir 35 mL de la solucin de sorbitol al 70%, la glicerina y mezclar. Determinar el pH con papel indicador Disolver el fosfato sdico dibsico y el cido ctrico, previamente pulverizados, en 10 mL de agua destilada, aadirlo a la formulacin y mezclar.

7.

Suspender el clorhidrato de tetraciclina hasta homogeneidad, primero manualmente y porteriormente utilizando un agitador magntico.

8.

Ajustar el volumen con agua destilada. Mezclar bien hasta completa homogenizacin. Determinar el pH.

9.

Envasado en frascos

3. Caracterizacin y control de la suspensin En este caso se llevar a cabo la medida del volumen de sedimentacin R de acuerdo con la ecuacin 1 segn proceda. Para ello se deja en reposo la suspensin en una probeta graduada en condiciones estndar y se determina R mediante la ecuacin 1. A continuacin evaluar la velocidad de sedimentacin a travs de la representacin de R frente al tiempo, determinando el valor de R a los tiempos apropiados. 4. Resultados 1. Indicar el papel que desempea cada uno de los componentes de la formulacin. Razonar la respuesta. 11

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2.

Valores de pH determinados durante la preparacin de la suspensin, explicando brevemente las razones de ello.

3. 4. 5.

Determinar el volumen de sedimentacin. Representar la evolucin de R con el tiempo. Evaluar la velocidad de sedimentacin. Proponer una formulacin alternativa para el clorhidrato de tetraciclina. Explicar brevemente la misma.

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EMULSIONES
Introduccin Las emulsiones son sistemas dispersos heterogneos constituidos por dos fases lquidas inmiscibles, una de las cuales se encuentra dispersada en el seno de la otra. La fase dispersada recibe el nombre de fase interna, mientras que la fase dispersante recibe el nombre de fase continua o externa. Para ser estables, las emulsiones requieren la presencia de un tercer componente, el agente emulsificante. Sin embargo, en la prctica nos encontraremos raramente con emulsiones constituidas por tres componentes. Las emulsiones pueden ser de dos tipos: si las gotas de aceite se dispersan a travs de la fase acuosa, la emulsin se denomina de aceite en agua (O/W en ingls), mientras que un sistema en el que el agua se dispersa a travs del aceite es una emulsin de agua en aceite (W/O). Un ejemplo tpico de O/W es la leche, y de W/O, la mantequilla. Tambin es posible formar emulsiones mltiples, por ejemplo, se pueden encerrar varias gotas de agua en gotas de aceite de mayor tamao que despus se dispersan a su vez en agua. Con ello, se consigue una emulsin agua en aceite en agua (W/O/W); tambin es posible conseguir su forma opuesta (O/W/O). Dada la amplia variedad de agentes emulsionantes existentes, se necesita una gran experiencia para elegir el mejor sistema emulgente para cada producto en particular. La eleccin final depender, en gran medida, de las propiedades y uso del producto final y de los dems excipientes necesarios. La decisin de formular una emulsin O/W W/O depende de la va de administracin y aplicacin que se pretenda. Las grasas o aceites para administracin oral se formulan invariablemente como emulsiones de aceite en agua (O/W) con el fin de facilitar la ingestin. De esta forma resultan agradables de tomar y la inclusin de un aromatizante adecuado en la fase acuosa enmascarar cualquier sabor desagradable. Las emulsiones para administracin intravenosa deben ser tambin del tipo O/W, mientras que las destinadas a la va intramuscular pueden ser de ambos tipos. En el caso de emulsiones destinadas a la aplicacin sobre la piel tambin se utilizan ambos tipos. Las O/W se prefieren porque provocan una sensacin menos grasa, generalmente mejor aceptada por el consumidor, aplicndose y retirndose mejor. En cambio, las W/O producen cierto efecto oclusivo, reduciendo la evaporacin de agua, y son ms eficaces, por tanto, para evitar la sequedad de la piel; como desventaja producen una sensacin ms grasa.

Eleccin de la fase oleosa En muchos casos, la fase oleosa de una emulsin es el propio principio activo, en cuyo caso est determinando de antemano tanto el componente de la fase oleosa como su concentracin. Son ejemplo de esto las emulsiones destinadas a la va oral que contiene aceite de hgado de bacalao, de cacahuete, aceite de ricino, o las emulsiones intravenosas que incluyen
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aceite de semilla de girasol u otros de elevado poder calrico (aceite de semilla de algodn, aceite de soja, etc), as como aquellas emulsiones de uso tpico que contienen aceite de trementina y el benzoato de bencilo. Muchas emulsiones destinadas al uso externo contienen aceites que se usan como vehculo del principio activo. En estos casos se escoger el aceite de acuerdo con la va de administracin y teniendo en cuenta las modificaciones que puede ocasionar en la viscosidad, consistencia, liberacin del principio activo y otras propiedades de la emulsin. Uno de los aceites ms utilizados para este tipo de preparados es la parafina lquida. Otro grupo importante son los aceites de origen vegetal, como los de ssamo, maz, semilla de algodn, etc. Debido a su ausencia de toxicidad, pueden usarse tanto por va oral como tpica.

Tipos de agentes emulsificantes Como se ha visto, la inclusin de un agente emulsificante es necesaria para facilitar la emulsificacin durante la obtencin de emulsiones y para garantizar la estabilidad hasta su utilizacin. Es posible distinguir tres grandes grupos de agentes emulsificantes: tensioactivos, materiales de origen natural y slidos finamente divididos. Todos ellos poseen como caracterstica comn el formar una pelcula de adsorcin alrededor de las gotas dispersas que previene la coagulacin y coalescencia. Aunque la eleccin de un agente emulsificante se basa en su eficacia como tal, tambin hay restricciones en cuanto a toxicidad y va de administracin. Los tensioactivos constituyen el grupo ms numeroso, clasificndose en dos grandes grupos: tensioactivos no inicos y los inicos. Estos ltimos se clasifican a su vez en aninicos, catinicos y anfteros. En general se prefieren los compuestos no inicos ya que son mucho menos irritantes y txicos que los inicos. Por ejemplo, para que algunos emulsionantes inicos sean eficaces, se requieren unas concentraciones a las que producen irritacin del tracto gastrointestinal y actan como laxantes. Los compuestos ms txicos son los agentes catinicos, cuya utilizacin est prcticamente limitada a preparaciones de uso externo.

Formulaciones segn el mtodo HLB Para la obtencin de una emulsin estable se necesitan, al margen de la fase acuosa y oleosa, un tercer componente: el agente emulsificante que acta disminuyendo el valor de la tensin interfacial entre las dos fases inmiscibles. Este efecto se debe a la formacin de una pelcula interfacial que tiene afinidad por las dos fases (acuosa y oleosa), constituidas por las molculas del agente emulsificante que orienta sus grupos polares hacia la fase acuosa y sus restos apolares hacia la fase oleosa. Es necesario, por tanto, que las molculas de los agentes emulsificantes tengan equilibrados convenientemente los restos polares y apolares, ya que, en caso contrario, la molcula permanece en el interior de una de las fases. En la prctica nunca se
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consigue un perfecto equilibrio, motivo por el cual la molcula tendr ms afinidad por una fase; no obstante, y siempre que la diferencia no sea muy acusada, es lgico pensar que la molcula no permanecer totalmente en una de las fases, sino que tender a situarse en la interfaz de separacin y formarse consecuentemente una pelcula de adsorcin. Un mtodo til para calcular las cantidades relativas de los agentes emulsificantes necesarios para producir la emulsin fsicamente ms estable para una combinacin de aceite y agua en particular es el conocido como balance hidrfilia-lipofilia (HLB), introducido por Griffin en 1947. Cada tensioactivo tiene asignado un nmero HLB que representa las proporciones relativas de los componentes lipfilos e hidrfilos de la molcula. Los nmeros altos (hasta un mximo terico de 20) indicarn, por tanto, un tensioactivo que muestra propiedades principalmente hidroflicas o polares, mientras que los nmeros bajos representan las

caractersticas lipoflicas o no polares. En la Tabla 3 se incluyen los valores de HLB de algunos tensioactivos utilizados en farmacia.

Agente emulsificante Trioleato de sorbitano (Span 85) Triestearato de sorbitan (Span 65) Sesquioleato de sorbitan (Arlacel 83) Acido oleico Monooleato de sorbitan (Span 80) Monoestearato de sorbitan (Span 60) Monopalmitato de sorbitan (Span 40) Monolaurato de sorbitan (Span 20) Triestearato de polioxietileno sorbitan (Tween 65) Trioleato de polioxietileno sorbitan (Tween 85) Monoestearato de polietilenglicol 400 Monoestearato de polioxietilensorbitan (Tween 60) Monooleato de polioxietilensorbitan (Tween 80) Monolaurato de polioxietilensorbitan (Tween 20) Oleato potsico Dodecil(lauril) sulfato sdcico

HLB 1,8 2,1 3,7 4,3 4,3 4,7 6,7 8,6 10,5 11,0 11,6 14,9 15,0 16,7 20,0 40,0

Tabla 3.- Valores de HLB para algunos tensioactivos de utilizacin farmacutica.

Cada tipo de aceite requerir un emulsificante con un nmero particular de HLB para garantizar la obtencin de un producto estable. Por ejemplo, cuanto ms polar sea la fase oleosa, ms polar ser el emulsificante en una emulsin O/W. En la Tabla 4 se recogen los valores de HLB de diferentes emulsificantes para ambos tipos de emulsin.
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Fase Oleosa Acido estearico Alcohol cetlico Lanolina Vaselina filante Vaselina lquida Aceite de oliva Manteca de cerdo Cera de abejas Cera de Carnauba Parafina slida Esperma de ballena Aceite mineral Aceite de semilla de algodn

W/O 3 6 8 4 4 2.5 3 5 6 4 6.5 5 5

O/W 17 13 15 10.5 10 14 8 12 10

Tabla 4.- Valores requeridos de HLB para diferentes aceites y ceras.

Cuando la fase oleosa de una emulsin contiene un solo componente, simplemente habr que consultar dicha tabla para saber el HLB que debe poseer la mezcla emulsificante. Cuando la fase oleosa es multicomponente, lo ms habitual, el HLB requerido por la emulsin depende del HLB de cada uno de ellos y de la proporcin en que se encuentren. Segn Griffin, los HLB ptimos son valores aditivos (al igual que los HLB de los tensioactivos). De acuerdo con esta aditividad, el HLB requerido por la emulsin es el sumatorio de los productos de los HLB requeridos por cada componente de la fase oleosa por su porcentaje en dicha fase. Por ejemplo, si tenemos dos componentes A y B cuyos HLB respectivos son X e Y, el HLB de la mezcla resultante ser:

AX + BY = (A + B)Z

Ec. 2

siendo A y B las proporciones de cada componente en la mezcla expresada en tanto por uno ( o en tanto por ciento) y Z es el HLB de la mezcla. Una vez calculado el HLB requerido por la emulsin, se determina la composicin de la mezcla emulsificante que permita satisfacer tal requerimiento. Por ejemplo, en el caso de una mezcla de dos tensioactivos, A y B, puede calcularse el porcentaje de ambos en la mezcla emulsificante mediante las siguientes ecuaciones:

%A =

(HLBmezcla HLBB )100 HLBA HLBB

Ec. 3 Ec. 4

% B = 100 % A
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Observaciones: - En la Ec. 3, A corresponde al tensioactivo de mayor HLB. - Hay que tener en cuenta que la mejor combinacin de tensioactivos es aquella que incorpora un 50% del agente hidrfilo y un 50% del agente lipfilo.

Problema: Se desean preparar 100 g de la siguiente emulsin O/W. Proponer la mezcla ms adecuada de dos tensioactivos de la tabla para preparar dicha emulsin.
Composicin Clorhidrato de tripelenamina Alcohol cetlico Vaselina lquida Emulgentes Metilcelulosa Agua purificada % (p/p) 2,0 20 10 0,6 1,0 66,4 Tensioactivos Span 80 Span 60 Tween 80 Tween 20 HLB 4,3 4,7 15,0 16,7

La fase oleosa de esta emulsin est formada por un 66,7% de alcohol cetlico y un 33,3% de vaselina lquida, por tanto, sustituyendo en la ecuacin (2) obtenemos el HLB de esta fase:

0,66713 + 0,33310 = 1Z ; Z = 12,0.

De las posibles combinaciones de tensioactivos dados en la tabla, y empleando las ecuaciones (3) y (4), obtenemos que la mejor combinacin es la formada por Tween 20 y Span 60:
%A = (12,0 4,7)100 = 60,8 % de Tween 20 16,7 4,7

% B = 100 60,8 = 39,2 % de Span 60

Por lo que de 0,6 g de emulgentes, 0,36 g corresponden al Tween 20 y 0,24 g al Span 60.

Determinacin del tipo o signo de una emulsin Para determinar el signo de una emulsin lo ms sencillo es comprobar si un volumen pequeo de la misma se mezcla fcilmente con el agua; si as ocurre, es que la fase externa es acuosa. De la misma manera, una emulsin W/O se mezcla fcilmente con aceite y no con agua. Sin embargo, las emulsiones muy concentradas y muy viscosas pueden no mezclarse con el agua aun siendo de fase externa acuosa, por lo que puede ser difcil adjudicarles el signo. Otra tcnica que se puede utilizar es la incorporacin de un colorante, ya sea hidrosoluble o liposoluble, y mediante el microscopio observar cul de las dos fases, continua o dispersa, incorpora el colorante. Por ltimo, la medida de la conductividad elctrica de las emulsiones tambin se utiliza para determinar su signo. Los sistemas de fases continuas acuosas conducirn fcilmente la electricidad, mientras que los sistemas de fases continuas oleosas no lo harn.
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PRCTICA 2: EMULSIONES
EMULSIN O/W 1. Frmulacin

Componentes Alcohol cetlico ..................... Lanolina anhidra ................... Vaselina lquida .................... Emulsificantes ...................... Agua destilada ...................... 2. Preparacin

Cantidad 20 g 15 g 10 g 5g 50 g

1.

Determinar la proporcin relativa en que se encuentran cada uno de los componentes de la fase oleosa.

2. 3.

Determinar el HLB de la fase oleosa para obtener una emulsin O/W. Calcular la proporcin de los agentes emulsificantes Span 20 y Tween 20 que al mezclarlos dan un HLB igual al de la fase oleosa.

4.

Pesar todos los componentes de la fase oleosa y fundirlos a bao mara a una temperatura de 65C. Una vez fundidos, incorporar el emulgente lipfilo y homogeneizar, pero NO RETIRAR DEL BAO. Al mismo tiempo, calentar el agua hasta 65C y aadir el emulgente hidrfilo, agitando hasta su total disolucin, pero NO RETIRAR DEL BAO.

5.

Mezclar ambas fases, EN CALIENTE, aadiendo la fase acuosa sobre la oleosa, poco a poco, agitando enrgica y continuamente durante unos minutos. Posteriormente, retirar del bao y agitar continuamente hasta enfriamiento.

6.

Envasado en tarros. Tambin puede procederse a su envasado en tubos de pomada, pero debe ser en caliente mientras la emulsin est lquida. Para ms informacin, consultar con el profesorado responsable de prcticas.

3. Determinacin del signo de la emulsin Este test se utiliza para averiguar si la emulsin formulada es de fase externa oleosa (W/O) o de fase externa acuosa (O/W). Existen varios mtodos: mtodo de la gota, mtodo de los colorantes, mtodo de la conductibilidad. En este caso se utiliza el mtodo de la gota. Para ello una pequea porcin de la emulsin (0,5-1g) se sita mediante una varilla en un vaso de precipitados que contiene unos 30 mL de agua destilada. Si despus de una ligera agitacin la porcin aadida difunde en el agua, la emulsin es de fase externa acuosa (O/W). Si la porcin no difunde, quedando en la superficie del agua, la emulsin es de fase externa oleosa (W/O).

4. Resultados 1. HLB de la fase oleosa. 18

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2. 3. 4.

Agentes emulsificantes seleccionados. Razonar la respuesta. Proporciones en que se utilizan. Signo de la emulsin. Si se utilizara el mtodo del colorante para determinar el signo de la emulsin, cul sera el colorante ms adecuado para cada tipo de emulsin. Razonar la respuesta.

5.

Qu tipo de principio activo se puede incorporar en esta emulsin O/W. Proponer un ejemplo. Y si la emulsin fuera W/O Razonar la respuesta.

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PRCTICA 3: GELES
GEL DE CARBOPOL 940 HIDROALCOHLICO

Los polmeros carboxlicos

(carboxipolimetilenos) se conocen en Tecnologa

Farmacutica con el nombre de Carbomer (carbopol); tiene gran aplicacin ya que por neutralizacin forman geles de gran viscosidad que se aplican en la obtencin de suspensiones de sustancias medicamentosas. Tambin se utilizan como agentes aglutinantes en comprimidos y pomadas, etc. Durante su neutralizacin, que generalmente se efecta en soluciones acuosas suficientemente concentradas, este polmero pasa de sol a gel. La gelificacin est condicionada por dos parmetro: la concentracin y el pH. La temperatura no influye, de forma que la viscosidad de estas suspensiones es constante frente a las variaciones de temperatura. Este gel es til para aquellos principios activos solubles en alcohol. Puede formularse con cualquier graduacin alcohlica, incluso con alcohol de 96 grados. Hay que tener en cuenta que el alcohol a partir de 50%, puede considerarse como conservante de la misma frmula.

Gel de metronidazol
1. Formulacin Componentes Metronidazol Gel neutro c.s.p. ... 2. Preparacin: 1. Pulverizar finamente el metronidazol y hacer una pasta con un poco de propilenglicol, luego aadir poco a poco el gel neutro. Homogeneizar. 2. Envasado en tubos de pomada. Cantidad 2 % (p/p) 60 g.

Gel neutro o hidroalcohlico

Componentes Carbopol 940 ..................................... Alcohol 60 % ..................................... Nipagn sdico . Trietanolamina . Agua c.s.p. .......................................... 2. Preparacin 1. 2. Disolver el Nipagn sdico en el agua de la frmula. Espolvorear uniformemente el Carbopol 940, previamente pulverizado, sobre la disolucin anterior. Se puede hacer en el mortero (o en un vaso de precipitado de 250 mL), agitando con precaucin, para evitar la incorporacin de aire, hasta dispersin homognea del Carbopol . 3. Determinar el pH de la dispersin de Carbopol manteniendo la agitacin. 20 Cantidad 1 % (p/p) 15 % (p/p) 0,2 % (p/p) 1-1,5 % (p/p) 100 g

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4. 5.

Dejar reposar 24 horas. Neutralizar el gel adicionando entre un 1% y un 1,5% de trietanolamina, hasta obtener un pH final de 7. Comprobar que el pH es 7, si no fuera as se puede continuar adicionando trietanolamina.

6. 7. 8.

Preparar el alcohol de 60% a partir de alcohol de 96% (ver apndice) Una vez neutralizado el gel se aade el alcohol, y se homogeniza mediante agitacin suave. Envasar en tarros.

3. Resultados 1. 2. 3. 4. 5. Volumen de alcohol de 60 grados a preparar. pH de la dispersin de Carbopol antes de neutralizar. Volumen de agua a mezclar con el alcohol de 96 para obtener el volumen deseado de alcohol de 60. Proponer un mtodo para la preparacin de 50 mL de alcohol de 70 a partir de alcohol de 96. Qu tipo de principio activo se puede utilizar y cundo se puede incorporar el mismo. Proponer un ejemplo. Razonar la respuesta.

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Apndice Para preparar un alcohol de diferente graduacin se utiliza la siguiente expresin:

(c 1(d 2 / C 2 ) d1 ) V1 = V2
C1 = grado alcohlico del alcohol de partida. C2= grado alcohlico que deseamos obtener. d1= densidad a 25C del alcohol de partida. d2= densidad a 25C del alcohol que deseamos obtener. V1= Volumen de alcohol de partida.

Ec. 5

V2= Volumen de agua que debe aadrsele a V1 para obtener alcohol del grado alcohlico deseado. Para obtener los valores de las densidades del alcohol de partida y del alcohol que se desea obtener, utilizar la Tabla 5 donde se recogen la densidad del alcohol a una temperatura de 25C. Porcentaje de alcohol
Por Volumen Por peso Densidad

Porcentaje de alcohol
Por Volumen Por peso Densidad

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

0,00 0,80 1,59 2,39 3,19 4,00 4,80 5,61 6,42 7,23 8,05 8,86 9,68 10,50 11,32 12,14 12,96 13,79 14,61 15,44 16,27 17,10 17,93 18,77 19,60 20,44 21,29 22,13 22,97 23,82 24,67 25,52

1,0000 0,9985 0,9970 0,9956 0,9941 0,9927 0,9914 0,9901 0,9888 0,9875 0,9862 0,9850 0,9838 0,9826 0,9814 0,9802 0,9790 0,9778 0,9767 0,9756 0,9744 0,9733 0,9721 0,9710 0,9698 0,9685 0,9673 0,9661 0,9648 0,9635 0,9622 0,9609 22

51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82

43,43 44,37 45,33 46,28 47,25 48,21 49,19 50,17 51,15 52,15 53,15 54,15 55,17 56,18 57,21 58,24 59,28 60,33 61,38 62,44 63,51 64,59 65,67 66,77 67,87 68,98 70,1 71,23 72,38 73,53 74,69 75,86

0,9269 0,9248 0,9228 0,9207 0,9185 0,9164 0,9142 0,9120 0,9098 0,9076 0,9053 0,9030 0,9006 0,8983 0,8959 0,8936 0,8911 0,8887 0,8862 0,8837 0,8812 0,8787 0,8761 0,8735 0,8709 0,8682 0,8655 0,8628 0,8600 0,8572 0,8544 0,8516

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32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

26,38 27,24 28,10 28,97 29,84 30,72 31,60 32,48 33,36 34,25 35,15 36,05 36,96 37,87 38,78 39,7 40,62 41,55 42,49

0,9595 0,9581 0,9567 0,9552 0,9537 0,9521 0,9506 0,9489 0,9473 0,9456 0,9439 0,9421 0,9403 0,9385 0,9366 0,9348 0,9328 0,9309 0,9289

83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100

77,04 78,23 79,44 80,66 81,9 83,14 84,41 85,69 86,99 88,31 89,65 91,03 92,42 93,85 95,32 96,82 98,38 100,00

0,8487 0,8458 0,8428 0,8397 0,8367 0,8335 0,8303 0,8271 0,8237 0,8202 0,8167 0,8130 0,8092 0,8053 0,8011 0,7968 0,7921 0,7871

Tabla 5.- Densidades del alcohol a 25C segn la USP XXIII rev. (1995)

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GEL DE HIDROXIPROPIL GOMA GUAR

El hidroxipropil goma guar (Jaguar HP8) es un agente gelificante que forma geles prcticamente instantneos previa acidificacin del lquido gelificante, que generalmente suele estar compuesto por agua o soluciones hidroalcohlicas. Los geles obtenidos son transparentes, evanescentes, hipoalergnicos y tienen buena tolerancia en pieles grasas. La consistencia obtenida es funcin de la concentracin del Jaguar HP8. Al 2% los geles obtenidos son de consistencia media, al 3% son de alta consistencia y al 1%, fluidos. Son incompatibles con sustancias alcalinas ya que solo gelifican a pH cidos (4-6) y pueden licuarse con altas concentraciones de polioxietilenos (utilzados como solubilizantes). Compatible con electrolitos que generan un pH cido en solucin. En algunas prescripciones que contienen principios activos cidos, se facilita la gelificacin, siempre y cuando, se lleguen a valores de pH comprendidos entre 4 y 6, como por ejemplo, los geles que contienen cido gliclico o cido lctico.
1. Formulacin Componentes Jaguar HP8. Nipagin sdico.. Acido saliclico.. Agua c.s.p... Cantidad 2,0 % 0,2 % 1,5 % 50 g

2. Preparacin 1. Disolver el conservante en el agua de la frmula. 2. Dispersar el jaguar HP8 sobre la mezcla anterior y homogeneizar. 3. Aadir el cido saliclico. 4. Envasado en tubo de pomada.

3. Resultados 1. Papel que desempea el Nipagin sdico. Citar sus principales propiedades. 2. En qu momento de la preparacin se produce la gelificacin y porqu. 3. En el caso de incorporar principios activos hidrosolubles, en qu etapa de la preparacin se incorporara. Razonar la respuesta. 4. Ventajas y limitaciones que presenta este agente gelificante con respecto al Carpopol 5. Citar un ejemplo de polioxietileno que pueda afectar a las propiedades del gel de goma guar.

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MEZCLADO DE SLIDOS Introduccin Son muy pocos los productos farmacuticos formados por un solo componente. En la mayora de los casos es necesario la participacin de varios componentes o excipientes, sirva de ejemplo la elaboracin de un comprimido donde se requiere, adems del principio activo, la presencia de diluyentes, lubricantes, adherentes y disgregantes, entre otros excipientes. Siempre que un producto contenga ms de un componente ser necesario que pase por una fase de mezclado o combinacin durante su proceso de fabricacin. La funcin de estas mezclas puede consistir en asegurar una distribucin del principio activo y un aspecto homogneo o hacer que la forma farmacutica libere el frmaco en el lugar adecuado y a la velocidad deseada. Por tanto, el proceso de mezclado interviene en algn momento de la produccin de la prctica totalidad de los preparados farmacuticos, como puede observarse en la Tabla 6.

Forma Farmacutica Comprimidos, cpsulas, sobres e inhaladores de polvo seco Jarabes Emulsiones Pastas y suspensiones

Operacin Mezclas de partculas slidas

(mezcla de polvos) Mezcla de lquidos miscibles Mezclas de lquidos no miscibles Dispersiones de partculas slidas

Tabla 6.- Produccin de formas farmacuticas donde interviene el proceso de mezclado

El mezclado puede definirse como una operacin encaminada a tratar dos o ms componentes que inicialmente se encuentran separados o parcialmente mezclados de forma tal que cada unidad (partcula, molcula, etc.) de uno de los componentes establezca el contacto ms prximo posible con una unidad de cada uno de los dems componentes. Si ello se consigue, se producir una situacin terica ideal, es decir, la mezcla perfecta. Sin embargo, esta situacin no suele alcanzarse en la prctica, adems de que a menudo no es necesaria y que a veces es incluso indeseable (por ejemplo, mezclas de lubricantes con grnulos en un comprimido). La medida en que se intente alcanzar la situacin ideal depender del producto que se desea fabricar y del objetivo de la operacin de mezclado. Por ejemplo, si se pretende mezclar una pequea cantidad de principio activo en un polvo, el grado de mezclado debe ser elevado para garantizar la obtencin de dosis homogneas. De igual manera, cuando se dispersan dos lquidos inmiscibles o se dispersa un slido en un lquido es necesario que el producto est bien mezclado para asegura su estabilidad.

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Mecanismos de mezclado Existen tres mecanismos principales por los que se produce la mezcla de slidos pulverulentos: difusin, conveccin y cizalladura. - Mezcla difusiva: movimiento relativo de las partculas individuales a travs de zonas ocupadas por distintos componentes. Este mecanismo es esencial para obtener productos de elevada homogeneidad a escala microscpica (partculas individuales) - Mezcla convectiva: movimiento relativo de aglomerados de partculas a travs de zonas ocupadas por distintos componentes. Debido a la cohesividad de los slidos pulverulentos, las partculas tienden a aglomerarse, siendo los glomrulos los que actan como unidades individuales en el proceso de mezclado. La mezcla convectiva tiende a ocurrir cuando los slidos a mezclar son cohesivos, si bien depende del mezclador utilizado. - Mezcla por cizalladura: movimiento relativo de los productos por capas, es decir, una capa de material se mueve o fluye sobre otra capa. Esto puede deberse a la eliminacin de una masa porque la mezcla por conveccin crea un plano de cizalladura/deslizamiento inestable, que condiciona que el lecho de polvo colapse. Tambin puede ocurrir en mezcladores de elevado deslizamiento o de cada, en los que la accin del mezclador crea gradientes de velocidad en el interior del lecho de polvo, y por tanto, deslizamiento de una capa sobre otra. Algunos autores consideran este mecanismo como un caso particular de la mezcla convectiva que transcurre en solo dos dimensiones.

Tratamiento matemtico de los procesos de mezclado Es necesario tener en cuenta que siempre existe una cierta variacin en la composicin de las muestras extradas de una mezcla aleatoria. Durante la formulacin y elaboracin de un preparado, el objetivo consiste en minimizar esta variacin hasta un grado aceptable mediante la seleccin de un tamao de la muestra, tamao de las partculas y un procedimiento de mezclado (eleccin del mezclador, velocidad de rotacin, etc) adecuados. Considrese la situacin en la que se toman muestras de una mezcla aleatoria formada por dos componentes A y B en la que las partculas son del mismo tamao, forma y densidad, siendo las proporciones en la mezcla p y q (q=1-p) respectivamente. La probabilidad de extraer partculas de uno y otro producto depende exclusivamente de la mezcla siendo aplicable la distribucin binomial dado que se cumplen las condiciones para su aplicacin: 1. Dos sucesos mutuamente excluyentes (las partculas son de A o de B) que forman un sistema completo. 2. Se cumple la condicin de que p + q = 1. 3. El universo es infinito (el nmero total de partculas es tan grande que la composicin de la mezcla no se ve alterada por la extraccin de muestras).

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La probabilidad (r) de que en una muestra de tamao n partculas lo sean del tipo A (0 r n) viene dado por:

n pr(r/p, n) = p r q n r r
siendo:

Ec. 6

n n = r r(n r)

Ec. 7

El valor medio y la varianza de la distribucin binomial son:

=np 2 = n p (1 p)

Ec. 8 Ec. 9

En el estudio de mezclado de slidos pulverulentos es preferible utilizar la media y la varianza referida a proporciones. Si dividimos por n y 2 por n2 obtenemos: Ec. 10

=p

2 =

p (1 p) n

Ec. 11

siendo n el nmero de partculas que constituyen la muestra. La ecuacin 11 nos da la varianza mnima que es factible encontrar si el producto se encuentra perfectamente mezclado y se denomina habitualmente varianza de la mezcla perfecta (2R) (Lacey, 1943). El mismo autor propone que se considere la varianza de un producto totalmente segregado (20) al valor que toma la varianza cuando n es igual a la unidad (n=1):
2 0 = p(1 p)

Ec. 12

Por el contrario, la varianza experimental s se calcula a partir de las observaciones realizadas para la proporcin del componente de inters utilizando la frmula habitual. Si se analizan m muestras tenemos:

s2 =

1 m (x i x) 2 m 1 i =1

Ec. 13

donde x1,x2, ...xm, son las proporciones de principio activo determinadas en las muestras y x el valor medio. Valoracin del grado de mezcla Los fabricantes necesitan algn medio para controlar el proceso de mezclado por varias razones, entre las que se encuentran las siguientes: - Indicar el grado o magnitud del mezclado. - Controlar el proceso de mezclado. - Indicar el momento en que el mezclado se considera suficiente. - Valorar la eficacia de un mezclador. - Determinar el tiempo de mezclado necesario para un proceso correcto.
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En muchos mtodos de valoracin se introduce la generacin de un ndice de mezclado, con el que se compara la desviacin estndar del contenido de las muestras tomadas de la mezcla que se estudia (s) con el de las muestras del conjunto de la mezcla aleatoria (R). La razn de la comparacin con una mezcla aleatoria es que, en teora, es probable que sea la mejor de las muestras que pueden lograrse en la prctica. La forma ms sencilla de calcular un ndice de mezcla (M) es:

M=

R s

Ec. 14

Al comienzo del proceso de mezclado, el valor de s ser elevado y el de M bajo. A medida que el mezclado progresa, s tiende a disminuir cuando la mezcla se aproxima a la aleatoria, s = R . Si se llega a la mezcla aleatoria, s = R y M = 1. Es tpico observar una disminucin exponencial de s a medida que aumentan el tiempo de mezclado o el nmero de rotaciones del mezclador, aunque la forma de la curva depende de las propiedades del slido pulverulento y del diseo y utilizacin del mezclador. Se han propuesto diversos ndices de mezclado, algunos de los cuales se recogen en la Tabla 7, pero todos tienden a basarse en principios similares a los descritos. Para valorar de esta forma un proceso de mezclado existen dos requisitos bsicos. El primero es que el nmero de muestras representativas de la mezcla como un todo que se obtiene y analiza sea suficiente. El nmero de muestras recomendado es de 20 a 30, aunque algunos autores apuntan 100, pero por norma general se toman un mnimo de 10 muestras siendo el peso de la muestra igual al de la unidad de dosificacin y que la seleccin de los puntos de muestreo se realice de forma aleatoria. El segundo requisito es que debe disponerse de una tcnica analtica adecuada, de forma que el valor de s represente verdaderamente la variacin del contenido de las muestras y no una variacin derivada del mtodo analtico. Sin embargo, ninguno de los ndices de mezclado nos indica cuando hemos alcanzado un grado de homogeneidad de la mezcla satisfactorio, tan solo nos informa de la proximidad a la mezcla perfecta. Podemos definir la mxima desviacin tpica aceptable (A) a partir del criterio de 6 aplicado al intervalo de tolerancia (T):

A =

Tmax Tmin 2x6

Ec. 15

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Alexis Oliva /Ana Santovea

Octubre de 2009

Indice

Ecuacin

Valores extremos para mezclas segregadas y mezclas perfectas

M2

s2 2 0

0 M2

n 1 1 n

M3

2 0 s2 2 0 2 R

0 M3 1;
Si 02>>R2, M3M2 (Kramers)

M4

R s s 0
2 log 0 log s 2 2 2 log 0 log R

1 n

M4 1

M6

1 M6 1 n

M7

0 M7 1
(Ashton y Valentin, 1996)

Tabla 7.- ndices de mezclado (Fan y Wang 1975)

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Alexis Oliva /Ana Santovea

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PRCTICA 4: OPERACIONES BSICAS

MEZCLADO DE SLIDOS
1. Determinacin del ndice de mezclado La importancia del mezclado de slidos pulverulentos en Tecnologa Farmacutica se debe principalmente a dos aspectos: la frecuencia del proceso y su influencia en las propiedades biofarmacuticas del producto. Se ha de considerar que la mayor parte de las formas slidas estn constituidas por dos o ms componentes (principio activo + excipiente(s)) por lo que para lograr una dosificacin correcta es imprescindible que el principio activo este uniformemente distribuido en todo el producto y esto solo es posible si la operacin de mezclado se lleva a cabo de forma correcta. Para estudiar los fundamentos del proceso de mezclado se plantea una situacin prctica que requiere la mezcla de dos componentes (paracetamol y lactosa) en polvo del mismo tamao, forma y densidad. Como es lgico, esta situacin no se produce en la prctica, pero resulta til para simplificar la exposicin del proceso de mezclado as como para evaluar la influencia de factores como tamao de la muestra, nmero de partculas o procedimiento de mezclado, ilustrado con la ayuda del anlisis estadstico. Se parte de una mezcla inicial de lactosa y paracetamol en una proporcin 90:10 y se procede a su mezcla utilizando un mezclador en V. Se toman 10 alcuotas de 500 mg (aproximadamente) de la mezcla a los tiempos de 1, 5 y 10 minutos, y a continuacin se procede a la valoracin del paracetamol por espectrofotometra ultravioleta a una longitud de onda de 245 nm. Para ello, la alcuota se disuelve en 10 mL de etanol, y se enrasa con agua destilada en un matraz apropiado; si fuera necesario, se diluye con agua destilada. El coeficiente de extincin E1% 1 cm (p/v) del paracetamol es 668.

2. Resultados 1. Calcular la desviacin estndar de la mezcla segregada (0), perfecta (R) y la experimental (s) a cada uno de los tiempos de muestreo. 2. Calcular los ndices de mezclado a los diferentes tiempos utilizando las expresiones descritas en la Tabla 7. 3. Verificar si el grado de mezcla alcanzable tericamente es suficiente para satisfacer un intervalo de tolerancia del 5%. Interpretacin de los resultados obtenidos. 4. Influencia del tamao de la muestra, nmero de partculas y del procedimiento de mezclado (tiempo de mezclado, velocidad de rotacin, etc.) sobre el proceso de mezclado.

Datos: Densidad = 1,3 g/cc.; Tamao de partcula = 50 m.

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