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Eliminación de clonos T autorreactivos

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Eliminación de clonos T autorreactivos (Delección clonal) Se trata de la muerte de linfocitos mediante apoptosis.

Ésto ocurre generalmente en dos situaciones: una en la que debido a estímulos insuficientes de los linfocitos por carencia de coestimulos, éstos pueden producir ciertas proteínas que producen la muerte linfocitaria vía mitocondrial. La segunda posibilidad es que por una sobre estimulación de los linfocitos, tal como puede ocurrir en las fases finales de la respuesta inmune frente a un patógeno, los linfocitos adquieren la capacidad de sintetizar FAS, que al unirse al FASL se desencadena un proceso de destrucción de estos linfocitos por apoptosis (Figura: Tipos de tolerancia T).

Supresión mediada por células T reguladoras El descubrimiento por Gershon en 1974 de que en el curso de la respuesta inmune se genera actividad supresora, es decir, mediadores capaces de inhibir la reacción inmunológica en marcha, llevó a la especulación sobre la existencia de células T con actividad supresora de la respuesta inmune. En la actualidad, con una gran cantidad de datos, se puede afirmar que efectivamente existen células reguladoras (Treg) que son de gran importancia dirigiendo el curso de la respuesta inmune. Se han identificado tres tipos diferentes de células reguladoras:

• • •

Células T reguladoras naturales, que se han denominado así por originarse directamente en el timo y se caracterizan por ser CD4 +CD25+ y expresar el gen FOXP3 y las Células T reguladoras inducibles, que son también CD4+CD25+ pero se generan en el sistema inmune periférico a partir de linfocitos T una vez que éstos se encuentran con el antígeno. Células T reguladoras Th17. Éstas células también incluidas en el grupo de T colaboradoras se caracterizan por producir citocina 17. La existencia de este tercer grupo de células reguladoras se dedujo tras comprobar que las células T tratadas con péptidos microbianos producían IL-17, pero que esta citocina no la elaboran las células T reconocidas como reguladoras. Esto implicó la demostración de la existencia de un nuevo subgrupo de linfocitos T CD4+ que secretan IL-17 y que intervenian en la regulación de la respuesta inmune de un modo diferente a como lo hacian las otras células regualdoras. Células Treg naturales

por producir alta cantidad de citocina inmunoinhibidora IL-10. y por tanto en la regulación de la misma. desarrolo y final. desempeñan un papel central en el desarrollo de la respuesta inmune y en el mantenimiento de la tolerancia a nivel periférico frente a antígenos propios. Su acción básica. la ejercen mediante la liberación de citocinas de tipo supresor como son la IL-10 y el TGF-beta e incluso interactuando de manera directa con las células T en si o en su interactuación con las células dendríticas inhibiendo así su activación y proliferación (Figura: Tolerancia por Treg). Th2 y CTL. CD103. inicio. CD152 (CTLA-4) y • • Células reguladoras productoras de IL-10 Células reguladoras productoras de TGB-beta Las células reguladoras productoras de IL-10 se caracterizan. En la sangre periférica se encuentran en una proporción aproximada asocia con del la 8-10% de los de linfocitos T CD4+ y su depleción se presencia enfermedades de tipo autoinmune. mientras que otras lo hacen activando la proliferación. proliferación o diferenciación de las células inmunocompetentes. al actuar en la activación. de tal manera en que esta ratones citocina muy deficientes presentan cantidades disminuidas de estas células tanto en el timo como en el sistema linfoide periférico. de ahí su nombre de inducibles. estas células suelen las expresar moléculas constitutivamente el receptor CCR4. algunas linfocinas poseen un efecto inhibidor más destacado como son la IL-10 y el TGF-beta sobre la respuesta inmune. Además. En concreto. Mientras las células productoras de TGB-beta como se sabe posee gran poder inhibiendo la diferenciación de linfocitos T colaboradores y T citotóxicos. intervienen de una manera muy eficiente en todas las fases de la respuesta inmune. Células T reguladoras de tipo inducible Son células CD4+CD25+ que se generan en la periferia frente a antígenos propios y extraños. probablemente tras su unión con células dendríticas inmaduras presentes en los ganglios linfáticos. como su nombre indica. Contribuyen de esta manera a regular la respuesta inmune a nivel periférico y pueden ser de dos tipos: CD62L. Parecen ser dependientes de IL-2. Papel regulador de las linfocinas Las linfocinas. que consiste en inhibir la producción de citocinas por células Th1. .Estas células que se caracterizan por ser CD4+CD25+ FOXP3 +.

La muerte celular inducida por activación (AICD) ocurre después de la completa activación de las células T. tal como proteínas de shock térmico que pueden mediar inflamación se previene de ese modo. Función de CTLA-4 en la célula T activada En la activación. existen dos tipos funcionales principales de células T colaboradoras. IL-5. IL-6 e IL-10 y favorecen el reclutamiento de células B que desarrollan una respuesta humoral intensa. incluyendo proliferación.como la IL-2 y otras selectivamente sobre un determinado tipo celular y así un largo etc de posibilidades. La fuga de factores intracelulares. La apoptosis una forma de muerte celular que mantiene la integridad celular hasta que éstas son atrapadas por los macrófagos. . In vivo AICD puede suprimir células autorreactivas o una continua baja modulación de la respuesta inmune. Como es sabido. Esta forma de apoptosis ha sido llamada muerte pasiva o muerte por abandono. las células T sobrerregulan la expresión de CTLA-4. En células T en reposo el entrecruzamiento de CTLA-4 inhibe el desarrollo de células T activadas37. e interacción dependiente de Fas/fas ligando. Las células Th1 producen sobre todo IL-2 e IFN-gamma y favorecen el desarrollo de una respuesta de tipo celular con expansión de las correspondientes células citotóxicas CD8+ y activante de macrófagos (ver capítulo dedicado a las citocinas). conocidas como Th1 y Th2 que producen un perfil de citocinas con funciones mutuamente inhibidoras. Sin embargo la activación del CTLA-4 en células T activadas induce apoptosis. La suspensión del factor de crecimiento también lleva a la apoptosis de células de T activadas. La apoptosis de células T maduras puede ocurrir por diferentes detonadores y servir en funciones diferentes. quizás sean otros los medios de terminar la respuesta inmune (38). Las células Th2 producen sobre todo IL-4.

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