UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE

CURSO: FARMACOGNOSIA

FACULTAD: CIENCIAS DE LA SALUD

CARRERA PROFESIONAL: FARMACIA Y BIOQUIMICA CENTRO ULADECH – CATÓLICA: TRUJILLO

NOMBRE DE LA ASIGNATURA: FARMACOGNOSIA Y FITOQUIMICA

CICLO ACADÉMICO: V

DOCENTE TITULAR: Q.F. MAYER GANOZA YUPANQUI

ALUMNOS:

 GUERRA ARANDA ROY  QUISPE VILCHEZ IRENE

[Temas de Farmacognosia]

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UNIVERSIDAD CATOLICA LOS ANGELES DE CHIMBOTE ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

CURSO: FARMACOGNOSIA Y FITOQUIÍMICA Q.F. MARIA I. PALACIOS PALACIOS

TEMA 01 FARMACOGNOSIA Contenidos:

Visión global de los contenidos del proceso de aprendizaje propuestos en la asignatura. Clasificación, ramas é Importancia de la farmacognosia. Rutas metabólicas de los principales metabolitos.

1. DEFINICIÓN: La Farmacognosia es la ciencia farmacéutica que se ocupa del conocimiento de las materias primas de origen biológico que el farmacéutico o la industria farmacéutica emplean para la preparación de medicamentos. Etimológicamente: “Conocimiento de los fármacos” Pharmakon = remedio o fármaco Gnosis = Conocimiento Seydler(1815) utiliza por primera vez el término en su obra Analecta Pharmacognostica y la definió como la ciencia que estudia el conocimiento completo de las drogas medicinales El ser humano desde su origen ha procurado su bienestar y una gran parte lo ha encontrado en la naturaleza, en muchos casos, asociado con aspectos mágicoreligiosos. El estudio científico y el uso adecuado de las sustancias de origen natural con fines terapéuticos han sido sin duda tan antiguos como la astronomía, la física y la medicina. Actualmente, el estudio sistemático de las drogas naturales es abordado por la farmacognosia. Esta ciencia se enfoca particularmente al estudio de los principios activos de origen vegetal, animal y mineral, así como de los derivados que pudieran tener una aplicación terapéutica, comercial o industrial. En un sentido más amplio la farmacognosia abarca el estudio de la historia, el cultivo, la recolección, preparación, preservación, comercialización, distribución, identificación y evaluación de los componentes químicos de origen natural, la

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farmacología y el uso tradicional de esos compuestos o sus derivados para mejorar la salud y el bienestar del ser humano. Se ocupa de especies que se emplean en la industria farmacéutica, utilizando principios activos como modelo para la semisíntesis y síntesis de otros compuestos con actividad terapéutica: anestésicos locales (cocaína, morfina), Hormonas (diosgenina) aceites de origen vegetal (aceite de oliva, aceite de ricino) Hoy en día la farmacognosia se ha orientado al estudio principalmente de las drogas naturales de origen vegetal y también en la búsqueda en los fondos marinos. Las drogas pueden ser: Reino Vegetal: La mayor participación corresponde a las Plantas con semillas (Espermatofitas) Gimnospermas. Productoras de: Resinas Ephedra productora de Efedrina Angiospermas (Monocotiledóneas y Dicotiledóneas): Glicósidos cardiotónicos de la Digitalis Alcaloides tropánicos obtenidos de especies de la familia Solanacea. Alcaloides opiáceos del Papaver somniferum Alcaloides indólicos, vincblastina y vincristina, obtenidos del Catharanthus roseus. Talófitos Hongos productores de antibióticos Algas Productoras de polisacáridos heterogéneos Briófitos(musgos) y helechos. Reino Animal: Fuente de obtención de algunos tipos de hormonas, sueros, gelatina, lanolina y otros compuestos. Animales pequeños: Cantáridas (Coleópteros) que producen cantaridina (isoprenoide) que se utiliza como antimicótico. Cochinilla contienen colorantes de naturaleza antraquinónica. Potencialmente se pueden buscar principios activos en insectos y en animales marinos. Se sabe que ciertos tipos de insectos pueden transformar compuestos inactivos de los vegetales, incluidos en su dieta, en productos farmacológicamente activos.

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El mar: En la actualidad y en el futuro representan una importante fuente de productos naturales: Algas, esponjas, moluscos, erizos y microorganismos marinos Algas: carragenina, alginatos, agar-agar Briostatinas (Briozoos) que tienen actividad antitumoral.

2. FARMACOHISTORIA: Schleiden (Siglo XIX) dijo: “La Farmacognosia (conocimiento de los remedios naturales) es la madre de todas las Ciencias”. Se tienen pruebas que hace unos 35000 años el hombre primitivo cultivaba ya plantas medicinales como la manzanilla o la valeriana. China (5000 A.C.) Ya se conocía o utilizaba el té, el ruibarbo (purgante), opio (analgésico) como remedio de enfermedades y empleaban un extracto de soya fermentada para el tratamiento de forúnculos y abscesos (precursores de los antibióticos). Registraron sus conocimientos en un libro llamado “PEN TSAO “ Egipto (3000 A.C.) Los egipcios alcanzaron grandes conocimientos de fisiología, patología y cirugía. Conocieron y emplearon drogas de origen animal y vegetal, para embalsamar cadáveres (diversos aceites esenciales, resinas, etc.) o bien para curar enfermedades (bilis de buey, manteca de cerdo, azafrán, ricino, incienso, acíbar, adormidera, cilantro, etc.), alguno de los cuales continúan vigentes. Dejaron constancia gráfica de estos conocimientos, no sólo en relieves y grabados, sino en los Papiros: Papiro de Ebers India (3000 A.C.) Existió un gran interés por la morfología de los vegetales y se intentaron las primeras sistematizaciones botánicas, con influencias religiosas. Escribieron en las VEDAS Grecia (1500 A.C.) Médico Griego Hipócrates llamado el “padre de la medicina”, quién sentó las bases éticas del ejercicio profesional y fue un gran conocedor de los remedios naturales de su tiempo. Los griegos lograron desarrollar las llamadas “Ciencias Exactas” en detrimento de las llamadas “ciencias experimentales”, debido a que sus máximos representantes Aristoteles y Platón, no entendían como se podría aplicar las leyes matemáticas a la complejidad del desarrollo vital. Roma La civilización aporta el primer gran farmacognosta, si se quiere farmacólogo, el médico griego de los tiempos de Nerón, Pedacio Dioscórides. En su monumental obra De Materia Medica, estudia drogas principalmente de origen vegeta, pero también drogas de origen animal y mineral, cita aproximadamente 600 plantas medicinales, mencionando sus virtudes y forma de administración. Esta obra fue considerada dogma de fe hasta bien entrado el Siglo XV, lo que sirve de ejemplo para comprender como una obra, al convertirse en dogmática, perjudica la lógica evolución científica, pues durante siglos hubo una regresión en la denominada Materia Médica, al limitarse los estudiosos únicamente al comentario de dicha obra.

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Después de la Caída del Imperio Romano, en Europa se pasa por un período de oscurantismo y reina la magia. Los monasterios se convierten en verdaderos depositarios del saber con sus grandes bibliotecas y la importante labor conservadora de los monjes. Arabes y el mundo Musulman Herederos del saber griego, desarrollando un magnífico clima de cultura científica. Crean las primeras boticas y la primera escuela de Farmacia del Medioevo. Avicena o Averroes (Cordobés) médico y Ibn Al Baitar (Malagueño) quienes dejan una obra traducida al latín donde describe cerca de 1500 drogas con su forma de empleo, usos, dosis e inconvenientes de su utilización. Europa del renacimiento Galileo Galilei, descubridor del Método Experimental de las Ciencias y el uso del Método Inductivo en contraposición del Método Deductivo utilizado por la Iglesia para generalizar el avance científico de su época. Paracelso (Teofrasto Bombast von Hohenheim, 1493-1541) médico y filósofo suizo, influenciado por la aparición de la Imprenta y el descubrimiento del Nuevo Mundo, hizo quemar públicamente las obras de Galeno y Avicena, declarando necesario abandonar las tradiciones medievales. Consideraba que la Química debería ser hermana de la Medicina, introdujo un gran número de sustancias inorgánicas en la Terapéutica. Entrevió el concepto de principio activo, lo que denominó “quinta esencia”. Siglo XVIII y XIX Se producen una serie de profundos cambios sociales y como consecuencia de ellos la evolución científica, origina en nuestra ciencia como en otras profundas transformaciones. El mundo asiste al aislamiento del primer principio activo (la morfina) de una droga (opio) por el farmacéutico alemán Sertürner en 1803. Se observa que tiene, en líneas generales, las propiedades del opio, pero sumamente potencializadas; quedaba demostrada la teoría de “la quinta esencia de Paracelso”. Con este descubrimiento se inaugura el grupo fundamental de sustancias naturales denominadas por otro farmacéutico, Meissner, con el nombre de alcaloides. Pelletier y Caventou Farmacéuticos franceses a partir de 1817, logran aislar la emetina (Cephaelis ipecacuanha), la quinina y cinconina de las cortezas de Quina (Cinchona sp.) de especies medicinales americanas; también logran aislar la estricnina y brucina de las semillas de Nuez vómica (Strychnos nux-vomica) de especies del Sudeste Asiático. Leroux (1830) Logra aislar la salicina (Salix alba). Ese mismo año Robiquet descubre la Amigdalina (Prunus sp.) y Nativelle aisla la digitalina cristalizada, iniciándose la era los glicósidos o heterósidos. En esta época es cuando por primera vez se aplica el microscopio al estudio de las drogas. En 1838 Schleiden realiza el reconocimiento de las raíces de la Zarzaparilla (Smilax médica) por su anatomía microscópica y la generalización de su uso hizo que el conocimiento de las drogas adquiriese una concepción más exacta, una base más científica. Pero no era suficiente el estudio morfo-histológico de una droga por perfecto que éste sea. Nace la Histoquímica como una de verificar su contienen principios activos un material vegetal y como extensión el análisis cualitativo y cuantitativo para una identificación y lógica dosificación.

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Magendie y Claude Bernard (1813 – 1878) Son los primeros en introducir el método experimental en el estudio de la acción y los efectos de los fármacos, por lo tanto creadores de la Farmacología Experimental. 3. RAMAS DE LA FARMACOGNOSIA: Farmacoergasia: Se encarga del estudio del cultivo, recolección, secado y almacenamiento de las plantas. Estos son los denominados factores implicados en la producción de drogas. Farmacoetnología: Estudia los diferentes usos de las plantas en diferentes pueblos y culturas dentro del contexto histórico. En muchas regiones del mundo, las plantas utilizadas por el pueblo han sido adecuadamente registradas, pero en otras regiones por ejemplo en Sudamérica, con su vasta flora de plantas potencialmente útiles, el arte de la medicina popular entre grupos aborígenes esta en rápido declive, debido al cambio de modo de vida del pueblo. Farmacogeografía: Estudia las zonas geográficas y la distribución de las drogas. Dos factores determinan las fuentes geográficas comerciales de un fármaco como son la facilidad de obtener la planta en un determinado entorno y los factores económicos asociados a la producción de un fármaco en determinada área. Muchas plantas crecen igualmente bien, en numerosas localidades que posean climas similares y como las condiciones económicas cambian en cada lugar, la recolección o el cultivo de una planta medicinal varia también de acuerdo con dicha circunstancia. Farmacoetimología: Estudia los diferentes nombres de las drogas en los diferentes pueblos, de la misma o distinta lengua. Farmacoemporia: Estudia el comercio, los puertos y las rutas que son utilizadas para la comercialización de las plantas. Las plantas medicinales, los productos fitoterapéuticos y los productos naturales aislados representan un mercado astronómico que mueve miles de millones de dólares, tanto en los países industrializados como en los países en desarrollo. Farmacodiascomia: Estudia los empaques y los embalajes de las drogas naturales. Las esencias deben de conservarse en envases herméticos totalmente llenos y en un lugar frió y oscuro. Observaciones similares son aplicables a los aceites fijos, especialmente al aceite de hígado de bacalao, en este último caso, el aire del recipiente se reemplaza por un gas inerte. Las preparaciones farmacéuticas de Digitalis purpúrea y Digitales lanata deben estar en recipientes herméticamente cerrados protegidos de la luz, el contenido de humedad no debe de sobrepasar el 6% para así evitar la pérdida de principios activos. Otro ejemplo relacionado con cuidados en la presentación farmacéutica es con

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relación a la pilocarpina, la cual se puede convertir en un isómero denominado isopilocarpina con pérdida potencial de la actividad. 4. RELACION CON OTRAS CIENCIAS

Fitoterápia

Farmacia Galenica

Biología

Botanica FARMACOGNOSIA

Farmacología

Bioquímica

Farmacotecnia

Toxicológia

Análisis Químico

5. IMPORTANCIA DE LA FARMACOGNOSIA: Los vegetales constituyen un amplio campo en la investigación farmacológica con grandes posibilidades para llegar al conocimiento de nuevas e interesantes drogas. La OMS en 1978 recomienda iniciar a revalorizar la medicina tradicional. Los científicos están permanentemente buscando nuevos principios activos ya sea por síntesis o de origen natural; aunque muchos de ellos no lleguen a tener aplicación práctica. Anestésicos locales derivados de la cocaína Analgésicos de la morfina

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Cumarinas como antitrombóticos a. Los estudios farmacognósicos sobre la biosíntesis y la estructura molecular de las drogas naturales permiten sintetizar compuestos análogos con una mayor actividad biológica y potencia terapéutica. Por ejemplo, diversos anestésicos locales como la procaína, la benzocaína y la lidocaína, se sintetizaron tomando como modelo estructural a la cocaína, un alcaloide natural contenido en las hojas de Erythroxylon coca. Evans Schultes, en una disertación sobre el futuro de las plantas como fuentes de nuevos compuestos bioactivos, que “apenas es conocido el 10% de los constituyentes de las Angiospermas, quedando el 90% presto al descubrimiento y a la investigación”. Existen más de 500000 especies conocidas en los océanos de los cuales sólo el 1% ha sido estudiado. b. Permite conocer nuevas e interesantes drogasm, buscando sustancias farmacologicamente útiles: Sintesis de nuevos compuestos. Revalorar flora Busacar aplicaciones terapéutica. c. Hoy en día las plantas medicinales, a pesar del aislamiento de las sustancias puras, se utilizan para la preparación de formas galénicas (tinturas, extractos, etc.) que permiten una administración cómoda y poco costosa de los productos concentrados y que representan la actividad total de la droga. d. A pesar del desarrollo de la Química Orgánica, se siguen obteniendo de las plantas muchos principios activos, porque no son fáciles de sintetizar o bien porque el precio de la síntesis es tan costoso que se recurre a la obtención a partir del vegetal, cuando éste es de calidad conveniente y se dispone de un buen método de extracción. Digitoxina, digoxina y rutósidos. Enzimas proteolítcos: bromelina, ficina y papaína.

e. Muchas veces los principios activos son sometidos a ligeras transformaciones en su molécula para así obtener compuestos más estables, menos tóxicos, más o menos solubles. f. La obtención de plantas transformadas genéticamente y el cultivo in vitro de tejidos vegetales ha permitido identificar y conseguir principios activos con un gran potencial comercial, que de manera natural sería difícil obtener.

g. De manera general, la farmacognosia a través de la búsqueda y el aislamiento de nuevos principios activos con aplicación terapéutica, proporciona herramientas firmes para el progreso de otras ciencias como la farmacología, donde ha contribuido en gran parte al desarrollo de nuevos y potentes fármacos para el tratamiento de enfermedades que anteriormente carecían de un tratamiento adecuado. Estas investigaciones han adquirido tal magnitud que hoy en día representan un objetivo primordial en la lucha

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contra enfermedades “de moda” como la depresión, el cáncer y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), entre otras, mediante el usos de principios activos obtenidos de sustancias naturales. Por ejemplo, es ampliamente reconocido el efecto antidepresivo de los extractos preparados a partir de la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), los cuales tienen un alto contenido del flavonoide hipericina, cuyo efecto farmacológico es semejante al producido por varios antidepresivos sintéticos como la imipramina y la fluoxetina. En el caso de los estudios dirigidos a encontrar agentes anticancerígenos, se han enfocado al estudio de plantas con alto contenido de saponinas triterpénicas que son eficaces en el tratamiento de diversas formas de cáncer en animales de experimentación y en el ser humano enfocado al estudio de plantas con alto contenido de saponinas triterpénicas que son eficaces en el tratamiento de diversas formas de cáncer en animales de experimentación y en el ser humano ¿A qué químico se le habría ocurrido sintetizar una molécula similar a la digitoxina para la insuficiencia cardiaca sin el conocimiento de la molécula prototipo? 6. CLASIFICACION: Farmacognosia general: Estudia de manera general a las drogas considerando su origen, historia, recolección, selección, desecación, comercio, descripción, composición química, identificación, valoración, conservación y usos. Farmacognosia especial: Estudia a las drogas naturales agrupándolas de acuerdo a su estructura química: gomas, mucílagos, pectinas, glicósidos cardiotónicos, saponinas, flavonoides, cumarinas, cianogenéticos, resinas, aceites esenciales, alcaloides, etc. 7. PRINCIPALES RUTAS BIOSINTÉTICAS DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS DE LAS DROGAS

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CO
2

H2 O polisacaridos

hν+ATP+NADPH fructosa Eritrosa-4-fosfato glucosa glucosidos p monosacaridos

Fosfo enol piruvato

quinonas

polifenoles acetilénicos

Acido sikímico

piruvato

poliacetatos

Taninos Flavonoides

Ácidos grasos Lípidos Acetil CoA Ciclo de Krebs

ATP

Lignanos, Cumarinas Otros Aromáticos Acido mevalonico

Ácido cetoglutárico

Terpenos y esteroides: Esencias, saponinas, cardenolidos quinonas aminoácidos Proteínas alcaloides

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TEMA 02 ETNOBOTÁNICA

Contenidos: Etnobotánica: recolección, conservación, comercio, ensayos fisicoquímicos cualitativos y cuantitativos, determinación de materias extrañas y tamizaje fitoquímico. I. RECOLECCION La recolección es una parte importante de la producción de plantas medicinales, ya que de ella depende en gran medida la calidad del producto obtenido. Las condiciones indispensables son: Momento y forma de recolección. Flora Espontánea: La recolección de especies silvestres está indicada cuando: Existen poblaciones naturales con alta densidad, por ejemplo plantas aromáticas (muña, wayra muña), plantas antiinflamatorias (“uña de gato”, “yawar soqo”, etc.) Cuando los cultivos son difíciles y por tanto antieconómicos. Cuando la demanda sea baja. Se suelen recolectar únicamente los brotes tiernos, hojas y sumidades floridas con objeto de evitar la extinción de la especie en la zona recolectada. En ocasiones, si el cultivo resulta excesivamente difícil o lento y la explotación de la flora espontánea puede inducir un grave riesgo de extinción de la especie vegetal, se hace necesario la búsqueda de los principios activos en otras fuentes vegetales, frecuentemente en especies del mismo género. Ejemplo: la obtención del diterpeno taxol (paclitaxel), único producto que, obtenido directamente de la naturaleza, ha sido aprobada por la FDA, en 1993 por su eficacia en el tratamiento del cáncer al ovario. Este principio activo se encuentra en porcentajes muy pequeños en a corteza del Taxus brevifolia, árbol de crecimiento muy lento y que una vez desprovisto de su corteza muere, por lo que ahora se obtiene a partir de sus precursores extraídos de Taxus bacata.

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Flora Cultivada: Aumento de la demanda. Necesidad de disponer de material homogéneo y controlado (en cuanto a su identidad y riqueza en principios activos). Condicionantes socioeconómicos (disponibilidad de mano de obra). Algunas plantas medicinales han sido cultivadas desde tiempos inmemoriales ( adormidera, coca…) Otras, por su importancia para la terapéutica, han sido explotadas recientemente ( digitales, belladona, beleño, estramonio y muchas plantas aromáticas productoras de aceites esenciales) El cultivo es en la actualidad la principal fuente de obtención de drogas y para algunos países, sobre todo en el Tercer Mundo, una importante fuente ingresos económicos. Pueden realizarse tanto de plantas autóctonas como de plantas aclimatadas o exóticas VENTAJAS: Permite obtener una materia prima abundante, homogénea y de alta calidad mediante el cultivo de especies seleccionadas. Permite controlar algunas de las variables que pueden afectar la producción (selección de climas apropiados, aporte de nutrientes al suelo, control de plagas) y, por tanto, mejorar el rendimiento en principios activos. Permite la obtención de vegetales en igual estadío de desarrollo, lo que facilitaría las labores de recolección, secado y en algunos casos el procedimiento de extracción. DESVENTAJAS: Fragilidad de las plantas cultivadas y su vulnerabilidad, en ocasiones, al ataque de los parásitos. Necesidad de contar con períodos de descanso del suelo. 1.1 Determinar el momento: Planta con mayor contenido de principios activos, que depende de varios factores: La madurez de la planta: las hojas de Digitalis lanata contienen un mayor porcentaje de Lanatósido C, aunque el contenido total de glicósidos cardiotónicos es menor que en hojas de primer año. El desarrollo estacional: En épocas frías el rizoma de Rheum palmatum contiene antraquinonas reducidas no utilizables en terapéutica; a temperaturas calidas éstas se oxidan dando antraquinonas oxidadas de acción laxante. El grado de insolación /hora del día: directamente relacionado con el contenido de determinados principios activos. La pluviosidad: Afecta al contenido en principios activos (efecto lavado) y que puede producir problemas técnicos relacionados con la posterior desecación y conservación de las drogas. Un alto contenido de humedad en el material vegetal recolectado puede originar el crecimiento de hongos incluso durante el transporte. La elección del momento adecuado para realizar la recolección de una planta medicinal debe estar apoyada en un estudio analítico previo de su composición química, lo que permite predecir variaciones diarias, estacionales y de desarrollo. Tipos: Mecanizada: Abarata costos de producción Se debe establecer espaciamiento entre las filas de la plantación para las

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máquinas Máquinas segadoras – atadoras para plantas aromáticas, con anchura de corte especial y dispositivos especiales que permiten levantar, agrupar las inflorescencias, la siega y el atado de las sumidades. Manual: Eleva los costos de producción Se justifica cuando el material es delicado El terreno no permite el ingreso de las máquinas. Tratamientos especiales: Uso de defoliantes en cultivos de umbeliferas, que permiten recolectar selectivamente los frutos.

PARTE FLORES HOJAS

FORMA DE RECOLECCION De acuerdo con la época de floración (estacional) en luna nueva por la mañana En plantas con aceite esencial al inicio de la floración, en plantas con alcaloides durante la floración; en plantas con saponinas durante la maduración de los frutos en luna creciente por la mañana De plantas adultas, después de la fructificación, en luna llena por la tarde.

RAICES

FRUTO/ SEMILLA De acuerdo con la época de fructificación (estacional) en luna llena por la mañana CORTEZA De árboles adultos después de la floración, en luna llena, por la tarde y en época seca.

II.

SELECCIÓN Y MEJORA DE PLANTAS MEDICINALES Es el paso final de la preparación de las drogas. Consiste en la remoción de las materias extrañas, como otras partes de la planta, impurezas u otros posibles adulterantes. En parte se hace durante la recolección, pero deber asegurarse después del secado y antes del empaquetado. El empaquetado depende del uso final y a veces es típico para drogas de ciertos orígenes. La selección tiene como objetivo principal conseguir plantas que produzcan un alto rendimiento en principios activos. Además se pretende conseguir plantas con un buen porte y desarrollo que faciliten el proceso de la recolección y plantas que ofrezcan una mayor resistencia a condiciones climáticas y edáficas adversas, así como una mejor resistencia a plagas y enfermedades. El objetivo fundamental de la mejora vegetal de plantas medicinales es el de disponer variedades, perfectamente adaptadas a las características del cultivo, que proporcionen un material vegetal ajustado a las necesidades de la industria en cuanto a calidad y cantidad y que permitan un cultivo saneado y competitivo. Mejorar la calidad del producto desde el punto de vista terapéutico (mayor contenido en principios activos y/o menor en productos tóxicos). SECADO. Quita la humedad para asegurar una buena conservación, y el mantenimiento de la actividad y calidad de las drogas. Puede realizarse por secado al aire (al sol o a la sombra), o con calor artificial, teniendo esto la ventaja de que permite

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cortar inmediatamente la actividad enzimática interna de las plantas. El secado previene la acción de las enzimas, de las bacterias, los hongos y otros posibles cambios (oxidación). Fija los constituyentes y facilita el molido, así como la transformación de la droga en una forma más fácilmente comercializable y transportable. El éxito del secado depende de dos principios fundamentales: el control de la temperatura, y el flujo de aire. El control de esta operación está determinado por la naturaleza del material o el aspecto deseado en el producto final. Con ciertas drogas, como por ejemplo la vainilla, son necesarios y buscados los procesos de exhudación y fermentación, para dar ciertos cambios en los constituyentes. Tales drogas requieren procesos especiales de secado. La yerba es secada con fuego vivo, que favorece la destrucción de ciertas enzimas. El calor y el humo desnaturalizan ciertas enzimas oxidantes que actúan produciendo compuestos de color negro, que aunque no son tóxicos, cambian el aspecto y sabor de la yerba. Eliminación del agua. Como la cantidad de sustrato transformado es proporcional al tiempo, a menudo se acorta el tiempo de desecación aumentando la temperatura. Las drogas pueden desecarse en un horno o al sol. El uso de altas temperaturas debe ser cuidadoso, ya que el aumento de temperatura a 40-50 C acelera las reacciones enzimáticas. Con el aumento de la temperatura aumenta la volatilización de aceites esenciales, la racemización, la destrucción de sustancias termolabiles (proteínas), la polimerización y la oxidación. Generalmente se prefiere para el secado de drogas el calor artificial en el rango de 50-60ºC, el que es requerido en ciertas Farmacopeas para las drogas cardiotónicas. III. CONSERVACION: Factores climáticos topográficos. y atmosféricos, edáficos y

3.1 Factores climáticos y atmosféricos: El clima condiciona en gran medida el establecimiento de un determinado tipo de cultivo en una región, ya que no sólo afecta el crecimiento y desarrollo de las plantas, sino que incide notablemente en la biosíntesis de sus principios activos. Temperatura: Incide notablemente en el desarrollo y metabolismo de las plantas. Su influencia ha de considerarse no sólo en cuanto a los valores medios, sino teniendo en cuenta las fluctuaciones a lo largo del día y durante el año. Humedad: El grado de hidratación del suelo y de la atmósfera inciden directamente en el buen desarrollo de las plantas. El exceso y el defecto de agua en el suelo pueden ser factores limitantes para el crecimiento y metabolismo de determinadas plantas medicinales. Esta variable esta relacionado también con el régimen de lluvias. Radiación solar: La variable luz ha de entenderse tanto desde el punto de vista de la cantidad, es decir, del número de horas de exposición a la luz solar a lo largo del día, como de la calidad (intensidad y tipo de radiación). Está comprobado que este factor influye notablemente en la biosíntesis de los principios activos. Ejemplo:

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Producción de alcaloides en las Solanaceae, está directamente relacionada con el número de horas de insolación. - Naturaleza química: Mayor número de horas de insolación de las hojas de menta (Mentha piperita) biosintetizan preferentemente mentona y mentol, mientras que los días cortos producen mentofurano. Sirve para determinar la hora de recolección, y será en el momento que exista un mayor contenido de principios activos. Calidad de la luz (longitud de onda): luz UV induce un incremento de productos polifenólicos como mecanismos de defensa (flavonoides, taninos, etc.). Régimen de vientos: Se contempla desde su acción directa o efecto mecánico que ejerce sobre la vegetación (protección de los cultivos), como desde su acción indirecta al modificar otros factores del clima (temperatura) 3.2 Factores Edáficos: Las características físicas y químicas de los suelos influyen de forma importante en la producción de las plantas medicinales: Características físicas: El suelo está formado por un agregado de partículas de tamaños diferentes (textura) y por la asociación de estas partículas elementales en agregados (estructura). La textura y la estructura unidas a la composición química del suelo, confieren a éste otros caracteres como son: porosidad y grado de aireación, capacidad de retención de agua y temperatura. Un alto grado de humedad puede limitar la producción por los vegetales de productos cuya función sea precisamente actuar como reserva hídrica para ellos. Ejemplo: Raíz de Althea officinalis, que crecen en suelos muy húmedos, que tienen un menor contenido en sustancias mucilaginosas Características químicas: La composición química del suelo puede afectar no sólo el desarrollo, El pH del suelo, es una importante variable a tener en cuenta. Existen plantas acidófilas y plantas que requieren suelos alcalinos. Riqueza en materia orgánica y el contenido en nutrientes minerales, características que pueden ser modificados en los cultivos mediante la administración de distintos tipos de abonos. Ejemplo: - El uso de abonos nitrogenados incrementa la masa vegetal y algunos metabolitos como son los alcaloides. - La incorporación de manganeso y molibdeno a cultivo de digitalis (Digitalis sp.) induce un incremento en el contenido de glicósidos cardiotónicos. 3.3 Factores topográficos: Se contemplan teniendo en cuenta su influencia en el resto de las variables climáticas. La temperatura decrece regularmente con la altitud a razón de 0.55º cada 100 m. de elevación, produciendo una gran biodiversidad por los diferentes pisos ecológicos. También condiciona la radiación solar que incide sobre la vegetación.

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IV. COMERCIALIZACIÓN: El comercio mundial de plantas medicinales con fines terapéuticos se centraliza en Hamburgo (Alemania) y Rotterdam (Holanda), de donde se adquieren acompañadas de su composición que garantice su calidad. El producto comercializado puede ser la propia planta medicinal, generalmente troceada o pulverizada, extractos de diferente naturaleza obtenidos de ella (extractos fluídos, extractos secos, tinturas, etc.) o los principios activos aislados. Como se ha indicado, en la actualidad la participación de los vegetales como fuente de obtención de drogas es mayor. Estos pueden proceder de la flora espontánea o pueden ser cultivados PRODUCCIÓN MUNDIAL: Resulta difícil establecer en datos numéricos la producción mundial de drogas, sobre todo las vegetales, ya que en muchos casos la producción se dedica a fines no exclusivamente farmacéuticos. Ejemplo: Café (Coffea sp.). Té (Camellia sinensis) Plantas medicinales estimulantes; las plantas aromáticas empleadas en la industria cosmética y alimentaría. La producción clandestina de alguna de ellas: Adormidera (Papaver somniferum). Cáñamo (Cannabis sativa) Coca (Erythroxylum sp.) Las Plantas Medicinales, se recolectan en todo el mundo. Factores que Afectan la Producción: Hasta los años 70s, toda la producción de plantas medicinales procedía de la explotación de la flora silvestre. El aumento de la demanda en las plantas medicinales, genera dificultades en el abastecimiento a partir de la flora silvestre, por lo que se hace necesario la reconversión y modernización de la producción. Factores que Influyen Positivamente: Imposibilidad o alto costo de sintetizar moléculas de origen natural (sólo el 4% de los productos naturales se sintetizan). Incremento en la producción por el descubrimiento de nuevas aplicaciones de una droga conocida (ejem. Corteza de Cinchona sp. “quina”, usado en el tratamiento de malaria resistente a la quina o fuente de quinidina utilizado como antiarrítmico). Políticas de los países desarrollados en coordinación con las organizaciones internacionales( ONUDI, FAO, UNESCO) dirigidas hacia la activación económica de países del Tercer Mundo, mediante la concesión de subvenciones y proyectos de investigación en colaboración con países desarrollados. Desarrollo de la investigación y su contribución al conocimiento de nuevas drogas Factores que Influyen negativamente: Situaciones sociopolíticas de los distintos países productores. Fluctuaciones económicas derivadas de la ley de oferta y la demanda.

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Obtención por síntesis química. Productos de síntesis que reemplazan a la d-tubocurarina, derivado del curare producido en el Perú. V. ENSAYOS FISICOQUIMICOS CUALITATIVOS Y CUANTITATIVOS: Son ensayos de tipo cualitativo que permiten la identificación de drogas y el reconocimiento de falsificaciones, se caracterizan principalmente metabolitos secundarios. Metabolitos primarios: son importantes para la vida del vegetal como proteínas, lípidos, carbohidratos, vitaminas, hormonas. Metabolitos secundarios: no cumplen ningún rol fisiológico en los vegetales: alcaloides, glicósidos, aceites esenciales, resinas, etc. Sirven para comparar perfiles químicos y diferenciar entre las diferentes especies vegetales. Carecen de interés diagnóstico detectar clorofila, carotenoides, ácidos fenólicos por que son comunes a todas las plantas. Estos métodos comprenden: REACCIONES DE IDENTIFICACIÓN: Reacciones de coloración o precipitación: Sólo tienen un valor real si previamente se ha realizado un reconocimiento botánico riguroso. Es necesario completarlos con análisis cromatográficos precisos. Se pueden considerar como ensayos rápidos complementarios que forman parte del amplio esquema a realizar en el control de una planta. Se realizan sobre un extracto de la planta, siendo el extracto alcohólico el más utilizado para detectar los principios activos más importantes. Fluorescencia: Se utilizan longitudes de onda corta (espectro ultravioleta), produciendo fluorescencia de color amarillo hasta celeste, Ejemplo cumarinas, polifenoles y flavonoides. Drogas que contienen alcaloides tropánicos: Atropa belladona (Belladona) tiene una cumarina que da fluorescencia azul, mientras que Hyoscyamus niger L. (Beleño) y la Datura stramonium L. (Estramonio) no la tienen. Microsublimación: Este ensayo suele realizarse con drogas con principios fácilmente sublimables (antraquinonas, alcaloides). La determinación del punto de fusión o la producción de determinadas reacciones coloreadas características de los cristales formados sirven para la identificación de la droga. ANALISIS CROMATOGRAFICO: Desde hace algunos años las diferentes técnicas de separación y aislamiento de los componentes de las plantas han pasado a un primer plano como métodos de aplicación general más útiles en el estudio de sustancias orgánicas e inorgánicas. - El principio de las técnicas cromatográficas se basan en la separación de las sustancias presentes en una mezcla dada, entre dos fases: Fase Estacionaria, que puede ser sólida o líquida Fase Móvil, que eluye a través de la primera y que puede ser un líquido, un gas o la combinación de ambos - Esto permite distinguir entre dos sistemas cromatográficos: Cromatografía de adsorción

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-

Cromatografía de partición La cromatografía se clasifican en: Cromatografía de papel (CP) Cromatografía en capa fina (CCF) Cromatografía en columna (CC): Cromatografía de Cromatografía Líquida de Alta Resolución (CLAR o HPLC)

Gas

(CG)

y

Tamizaje Fitoquímico: El tamizaje fitoquímico o screening fitoquímico es una de las etapas iniciales de la investigación fitoquímica, que permite determinar cualitativamente los principales grupos químicos presentes en una planta y a partir de allí, orientar la extracción y/o fraccionamiento de los extractos para el aislamiento de los grupos de mayor interés. VI. 6.1 METODOS FARMACOLOGICOS Pruebas in vitro: Se utilizan diferentes tipos de células diana: Organismos inferiores: microorganismos, insectos, crustáceos, moluscos, etc. Sistemas Subcelulares aislados: orgánulos, enzimas y receptores Cultivos de células humanas o animales Órganos aislados: aorta de rata, conducto deferente de cobayo, útero de rata, etc. Pruebas in vivo: Se utilizan animales de laboratorio: ratas, pericotes, sapos, cobayos, monos, hamster, etc. En dichos protocolos se pretende reproducir situaciones patológicas como inflamación, hipertensión o cáncer, con el objeto de evaluar in vivo la posible actividad antiinflamatoria, antihipertensora o antitumoral de las plantas o principios activos. El desarrollo de la Biología Celular, Molecular y la Farmacología Molecular han ampliado notablemente el conocimiento de los mecanismos de acción de numerosas sustancias, permitiendo el diseño de métodos de estudios muy selectivos y sensibles. Ejemplo: Antitumorales: Inhibición de la polimerización tubular por inhibición de la proteinquinasa C (PKC) Antivirales Anti-HIV: inhibición de la transcriptasa inversa Antiinflamatorios: inhibición de la 5-lipooxigenasa, COX-1, COX-2 o fosfolipasa A2, enzimas implicados directamente en la activación de la cascada del ácido araquidónico. En ocasiones se emplean células completas que contienen el receptor deseado: Ejemplo: plaquetas humanas en la investigación de antagonistas inhibidores del Factor Activador de Plaquetas (PAF) Los ensayos basados en el empleo de cultivos de células humanas están cobrando importancia, principalmente en el campo de los antitumorales mediante el empleo de líneas celulares neoplásicas. Otras células susceptibles de cultivos son los hepatocitos y células neuronales, permitiendo la investigación de compuestos hepatotóxicos o antineurotóxicos. VII. BIOENSAYOS TOXICOLOGICOS: Prueba de la Artemia salina, crustáceo de agua salada útil en la determinación de toxicidad aguda y en la búsqueda de nuevos agentes antitumorales. Prueba de la Inhibición de la Tumorogénesis en discos de papa, consiste

6.2

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en inducir una neoplasia en el vegetal por acción de la bacteria G(-) Agrobacterium tumefaciens quién transfiere su información genética a la célula vegetal transformándola en una célula tumoral, estos se correlacionan con la actividad antileucémica. Pruebas para detectar actividad antimicrobiana contra G(+), G(-) aerobios y anaerobios. Pruebas para detectar actividad antifúngica contra levaduras y Aspergilios, de importancia por las micosis asociados al SIDA. Pruebas para detectar actividad contra la malaria, leishmania, tuberculosis, fiebre amarilla, esquistosomiasis ( contra el caracol del género Biomphalaria) VIII. PRUEBAS DE TOXICIDAD La evaluación de la actividad tóxica de los extractos vegetales o compuestos purificados es indispensable para considerar que un tratamiento es seguro: Los objetivos son: Definir la toxicidad intrínseca de la planta Predecir el daño de una especie Determinar la especie más susceptible Identificar el órgano blanco Informar sobre el riesgo de una exposición aguda Seleccionar las dosis para estudios prolongados Diagnosticar los efectos de una dosis aguda Predecir el tratamiento de una sobre dosis aguda La evaluación preclínica implica aportar datos de Farmacodinamia y Farmacocinética. Los ensayos más utilizados son: Prueba de la Artemia salina Prueba de la Toxicidad Aguda, sirve para determinar la DL50 Prueba de Mutagenicidad (Prueba de Ames): se induce la mutagenicidad en microorganismos sensibles como E. coli, S. typhimurium o B. Subtilis. Prueba de Teratogenicidad: Se entiende por teratógena a cualquier sustancia capaz de inducir malformaciones cuando se aplica a hembras durante el período de embarazo, la dificultad es extrapolar los resultados a los humanos. Toxicidad subaguda: administración de la droga por 30 días Toxicidad crónica: Administración de la droga por 90 días

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TEMA 03

Contenidos: Relación química de plantas medicinales y el ser humano, reactividad. Fundamentos de reactividad. Fundamentos de solubilidad y polaridad. Relación entre polaridad con los metabolitos secundarios. Prácticas de laboratorio realizando ensayos fitoquímica de solubilidad, preparación y análisis de un extracto vegetal. I. Relación química de plantas medicinales y el ser humano
El estudio farmacológico de las drogas tienen como finalidad, establecer las acciones farmacológicas sobre los organismos vivos, así como también determinar la estructura de las sustancias que son las responsables de dichas acciones farmacológicas esto significa establecer qué componentes de las drogas constituyen las principios activos.

II.

Mecanismo de Acción:
El procedimiento por los cuales los principios activos desencadenan sus acciones farmacológicas son variados, más o menos complejos y en ocasiones todavía desconocidos. Según su interacción, los principios activos se pueden clasificar en:

Principios activos específicos: Se caracterizan por que su actividad se desarrolla al producirse la interacción del principio activo con un relector del organismo vivo donde actúa. Los receptores son macromoléculas de diversa naturaleza (principalmente proteica) capaces de fijar sustancias y transmitir o amplificar una respuesta biológica produciendo una acción. Dichas sustancias desarrollan su actividad farmacológica en base a una interacción estructural con el receptor. Principios activos inespecíficos: Se caracterizan porque su actividad se desarrolla por alteración estructural o funcional de las células donde actúan y no por interacción con un receptor concreto. Las alteraciones más frecuentes son: cambios en la presión osmótica, alteraciones de permeabilidad de las membranas, cambio de pH, oxidaciones, etc. Dichas sustancias desarrollan una acción

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farmacológica ligasa a sus propiedades fisicoquímicas y no en base a su interacción estructural con un receptor. Son ejemplos de principios activos inespecíficos los antiácidos (neutralizan el acidez del estomago), los diuréticos osmóticos (manitol, que aumenta presión osmótica en la neurona) y los expansores del plasma III. Naturaleza Química de los componentes: Los componentes químicos de las drogas son generalmente abundantes y de estructura diversa. Según su naturaleza química se pueden clasificar en: Inorgánicos: o Agua: está presente en cantidades variables en función del órgano donde se encuentra, generalmente las hojas y los tallos contienen más cantidad de agua (hasta el 80% en algunos casos), mientras que la semilla contienen menos cantidad, aunque puede haber grandes variaciones entre un vegetal y otro. Es principalmente la presencia de cantidades notables de agua la principal responsable de la degradación de los vegetales. o Minerales: algunos están en forma de sales solubilizadas (cloruros, sulfatos, nitratos, fosfatos. Etc.), otros formando sales cristalizadas (carbonatos, calcio, oxalato cálcico, etc.) se hallan combinados con sustancias orgánicas presentes en el vegetal. Estos minerales pueden tener valor diagnostico y farmacológico. Orgánicos: Los compuestos orgánicos que se hallan presentes en los vegetales pueden proceder del metabolismo primario o del metabolismo secundario del vegetal. o Compuestos procedentes del metabolismo primario: - Glúcidos: Osas simples, oligosacáridos, polisacáridos. - Lípidos y ceras vegetales - Aminoácidos y proteínas - Ácidos nucleicos - Compuestos nitrogenados: glucósidos cianogenéticos, glucosinolatos, enzimas. o Compuestos procedentes del metabolismo secundario: - Isoprenoides: terpenos, aceites esenciales, saponinas, cadiotónicos - Derivados fenólicos: - Shikimatos: fenoles y ácidos fenólicos, cumarinas, lignanos, flavonoides, antocianinas, taninos. - Acetatos: quinonas, antracenósidos. - Alcaloides IV. Fundamentos de reactividad La reactividad química de una sustancia o de una especie química es la capacidad de reacción química que presenta ante otros reactivos.

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Cuando los átomos del enlace covalente son distintos, los electrones compartidos no serán atraídos por igual, de modo que éstos tenderán a aproximarse hacia el átomo más electronegativo, es decir, aquél que tenga una mayor apetencia de electrones. Este fenómeno se denomina polaridad. 4.1 Diferencia de electronegatividad: La electronegatividad es una medida de fuerza de atracción que ejerce un átomo sobre los electrones de otro, en un enlace químico. En general, los diferentes valores de electronegatividad de los átomos determinan el tipo de enlace que se formará en la molécula que los combina. Enlace Iónico: enlace químico de dos o más átomos cuando éstos tienen una diferencia de electronegatividad de igual a 2 ó mayor a 2. En una unión de dos átomos por enlace iónico, un electrón abandona el átomo menos electronegativo y pasa a formar parte de la nube electrónica del más electronegativo. Ejemplo de enlace iónico: en él se combinan sodio y cloro, perdiendo el primero un electrón que es capturado por el segundo: NaCl → Na+ClDe esta manera se forman dos iones de carga contraria: un catión (de carga positiva) y un anión (de carga negativa). La diferencia entre las cargas de los iones provoca entonces una fuerza de interacción electromagnética entre los átomos que los mantiene unidos. El enlace iónico es la unión en la que los elementos involucrados aceptarán o perderán electrones.

El sodio y el cloro uniéndose iónicamente para formar cloruro de sodio. Covalente polar (diferencia entre 1.7 y 0.5) reacciones entre dos átomos no metales producen enlaces covalentes. se forma entre dos átomos diferentes (HCl, HF, NO).

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Covalente no polar. Cuando el enlace se forma entre dos átomos iguales (H2, N2, O2) si es inferior a 0,4 es covalente apolar.

4.2

Número de Grupos Funcionales: Hidrocarburos o alcanos o alquenos o alquinos o cicloalcanos o aromáticos Funciones halogenadas o halogenuros de alquilo Funciones oxigenadas o alcoholes o éteres Compuestos carbonilicos o aldehídos o cetonas Ácidos carboxílicos y sus derivados o ácidos carboxílicos o nitrilos o amidas o esteres o anhídridos o halogenuros de acilo Funciones nitrogenadas o aminas o nitrilos o amidas

4.3

Enlace o Puente de Hidrógeno: En un enlace que se establece entre moléculas capaces de generar cargas parciales y se forman por átomos de hidrógeno localizados entre los átomos electronegativos: N, O y F.

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Se produce un enlace de hidrógeno (incorrectamente llamado enlace por puente de hidrógeno) cuando un átomo de hidrógeno se encuentra entre dos átomos más electronegativos, estableciendo un vínculo entre ellos. El átomo de hidrógeno tiene una carga parcial positiva, por lo que atrae a la densidad electrónica de un átomo cercano en el espacio. El enlace de hidrógeno es poco energético frente al enlace covalente corriente, pero su consideración es fundamental para la explicación de procesos como la solvatación o el plegamiento de proteínas. Diferentes dadores de hidrógeno para formar enlaces de hidrógeno. Los dadores clásicos son: El grupo hidroxilo (OH) El grupo amino (NH) El fluoruro de hidrógeno (HF)

Enlace o Puente de Hidrógeno

Dadores no clásicos, como por ejemplo: Un hidrocarburo sustituido (CH) (en el caso de los hidrocarburos no se forman puentes de hidrógeno por la baja electronegatividad del carbono. Sin embargo, cuando el carbono tiene sustituyentes atractores de electrones se pueden dar interacciones débiles, como en el caso del cloroformo) Un alquino puede dar lugar a interacciones débiles mediante sus hidrógenos ácidos.

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Diferentes dadores de electrones para formar enlaces por puente de hidrógeno son: Pares electrónicos halógenos... 4.4 solitarios de oxígeno, azufre, nitrógeno,

Efecto de Resonancia El método de la resonancia permite saber, de forma cualitativa, la estabilización que puede conseguir una molécula por deslocalización electrónica. Cuanto mayor sea el número de estructuras resonantes mediante las que se pueda describir una especie química mayor será su estabilidad.

Resonancia
Para cualquier compuesto dado que puede representarse con 2 o más fórmulas diferenciándose únicamente en la distribución de los electrones, las propiedades de ese compuesto no serán las expresadas por una de las fórmulas en particular, sino por una estructura híbrida de todas ellas. Condici ones para l a resonanci a: •Envuelve movimiento de electrones de los enlaces π sobre el mismo esqueleto. •Presencia de enlaces sencillos y dobles (conjugados) •Conservación de la carga

Ejemplo:

V.

NATURALEZA DEL SOLVENTE
El solvente extrae selectivamente o no cierta clase de compuestos. Los solventes más utilizados son alcoholes alifáticos o mezcla de estos con agua, logran extraer la gran mayoría de sustancias naturales de interés como

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los alcaloides, flavonoides, glicósidos cardiotónicos, terpenos. Mezcla alcohol/agua 7:3 o 8:2 para las partes leñosas, raíces y semillas. La proporción 1:1para hojas y partes aéreas verdes.

VI.
• •

TIEMPO DE EXTRACCIÓN
Se determina experimentalmente en función del solvente y del equipo seleccionado. El tiempo debe ser suficiente para permitir la separación de los compuestos de interés, aunque se debe tener cuidado para que no sea excesivo.

VII.

PROCESOS DE EXTRACCIÓN
Se pueden dividir en dos grupos: Procesos que dan como resultado un equilibrio de la concentración entre el soluto y el residuo (maceración y maceración dinámica). Procesos que agotan completamente la droga (percolación y la extracción en contra corriente )

VIII.

ESTUDIO FITOQUÍMICO DE PLANTAS MEDICINALES
• Métodos y Técnicas de extracción de Metabolitos Secundarios: – Infusión – Cocimiento – Maceración hidroalcohólica – Percolación – Extracción continua por Soxhlet – Extracción a Reflujo – Extracción por Arrastre de Vapor, etc. Ensayos de Solubilidad Screening fitoquímico

• •

IX.

SOLUBILIDAD
Cuando al droga seca se pone en contacto con el solvente se inicia el proceso extractivo. La penetración del solvente en la célula induce un momento dipolar en las moléculas de los compuestos que van a ser extraídos. La capacidad de asociación puede expresarse en términos de constante dieléctrica. Compuestos polares se disuelven solventes polares, compuestos apolares se disuelven en solventes Apolares.

MARCHA DE SOLUBILIDAD
30 mg de Extracto

10 mL Et-O-Et

10 mL n-Hex

10 mL CHCl3

10 mL 10 mL 10 mL B utanol Etanol M etanol

10 mL H2O

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X.

SOLVENTES
• • • • • • • • • • • Butanol Hexano Tetracloruro de Carbono Metanol Cloroformo Acetato de etilo Acetona Benceno Etanol Agua Éter etílico

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TEMA 04

METABOLITOS PRIMARIOS Y SECUNDARIOS Contenidos: Clasificación, fundamento químico de marchas fitoquímicas y

reacciones de identificación.

I.

Clasificación Los principios activos son sustancias que se encuentran en las distintas partes u órganos de las plantas y que alteran o modifican el funcionamiento de órganos y sistemas del cuerpo humano y animal. La investigación científica ha permitido descubrir una variada gama de principios activos, de los cuales los más importantes desde el punto de vista de la salud, son los aceites

esenciales, los alcaloides, los glucósidos o heterósidos, los mucílagos y gomas, y los taninos. Existen en las plantas otros principios activos relevantes denominados aminoácidos, nutrientes carbohidratos esenciales, como las vitaminas, minerales,

y fibras, azúcares diversos, ácidos orgánicos,

lípidos y los antibióticos. 1.1 Metabolitos primarios: Son comunes a todas las células y son necesarios para el funcionamiento adecuado de las células y organismos. Glúcidos: Drogas con oligósidos (caña de azúcar, remolacha azucarera). Drogas con polisacáridos elaborados por microorganismos (dextrano). Drogas con Polisacáridos aislados de algas (ácido algínico,

carragenanos, otras). Polisacáridos de los vegetales superiores: Polisacáridos homogénos: Almidón, celulosa, fibras alimentarias, inulina, otras.

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Polisacáridos heterogéneos: Gomas (goma karaya, otras) Mucílagos (goma de algarrobo, zaragatonas, otras). Pectinas. Metabolismo Primario El metabolismo primario comprende los procesos químicos que cada planta debe realizar cada día para sobrevivir y reproducirse: Fotosíntesis Glicólisis Ciclo del ácido cítrico Síntesis de aminoácidos Transaminación Síntesis de proteínas y enzimas Síntesis de coenzimas Síntesis de materiales estructurales Duplicación de material genético Reproducción celular (crecimiento) Absorción de nutrientes

1.2

Metabolitos secundarios: Son moléculas orgánicas que no cumplen ningún rol fisiológico en los vegetales en su crecimiento y el desarrollo. Generalmente se encuentran en cantidades relativamente pequeñas y su producción puede ser extendida o restringida a familias, géneros, o especies particulares. Compuestos fenólicos: flavonoides, leucoantocianos, cumarinas,

antocianinas, taninos y antraquinonas. Terpenos y esteroides: triterpenos, esteroles, saponinas Alcaloides: alcaloides Metabolismo Secundario El metabolismo secundario comprende los procesos químicos que son únicos para una planta dada, y no son universales. El metabolismo secundario representa el conjunto de las reacciones químicas que da lugar a la formación de un producto natural. Partes de estas reacciones químicas son comunes a un cierto número

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de diferentes plantas o familias de plantas, pero el resultado obtenido (producto natural) generalmente es diferente de una planta a otra. Precursores químicos comunes pueden producir resultados diferentes. Los metabolitos secundarios no parecen ser necesarios (en la mayor parte de los casos) para la supervivencia de la planta, pero pueden conferirle una ventaja competitiva.

II.

Fundamento químico de marchas fitoquímicas Tamizaje Fitoquímico: El tamizaje fitoquímico o screening fitoquímico es una de las etapas iniciales de la investigación fitoquímica, que permite determinar cualitativamente los

principales grupos químicos presentes en una planta y a partir de allí, orientar la extracción y/o fraccionamiento de los extractos para el aislamiento de los grupos de mayor interés. El tamizaje fitoquímico consiste en la extracción de la planta con solventes apropiados y la aplicación de reacción de color y precipitación. Debe de permitir la evaluación rápida, con reacciones sensibles, reproducibles y de bajo costo. Los resultados del tamizaje fitoquímico constituyen únicamente en una

orientación y debe de interpretarse en conjunto con los resultados del screening farmacológico. Así cuando una planta revela acción sobre el sistema nervioso central durante el tamizaje farmacológico y presencia de alcaloides en el tamizaje fitoquímico, es bastante probable que la acción farmacológica se deba a la fracción alcaloidal. De la misma manera, el hecho de evidenciarse acción

antiinflamatoria en el tamizaje farmacológico y la presencia de flavonoides en el tamizaje fitoquímico, puede dar lugar a procesos de aislamiento y sometimiento a pruebas más especificas de estos compuestos. Efectos catárticos pueden ser asociados a las antraquinonas. La presencia de glicósidos cianogénicos

durante la marcha fitoquímica puede dar lugar a la descartación de la planta por su alta toxicidad. La confirmación de la actividad farmacológica o antimicrobiana justifica la continuación de los estudios. El screening fitoquímico proporciona datos preeliminares sobre los constituyentes químicos de la planta que, junto con los resultados del tamizaje farmacológico, pueden orientar la continuación de los estudios. Diversos métodos de tamizaje fitoquímico están descritos en la literatura.

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Algunos evalúan pocos grupos de sustancias, en compensación, otros evalúan la presencia de compuestos de poco interés, como ácidos grasos, azucares reductores, polisacáridos y mucílagos. La cantidad de material vegetal para realizar las pruebas varia de 5 g a 200 g.

Ejemplos 01: La planta completa de Arenaria erinacea Boiss. (1), seca y pulverizada (100 g) fue extraída exhaustivamente con etanol 95% (v/v). Una vez obtenido el

extracto etanólico se procedió a su purificación siguiendo la metodología de extracción líquido-líquido. El residuo se disolvió en (2x) 8 ml de DCM y se lavó con (x2) 8 ml de agua. Las fases acuosas se reunieron y se procedió a lavar con (4x) 10 ml de n-butanol. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio (MgSO4). El extracto n-butanólico fue concentrado a sequedad en el rotavapor (Büchi R-200). Posteriormente, este residuo (60 mg) se purificó mediante cromatografía preparativa en columna tipo flash con relleno de silica gel 60 (Merck) y eluido con la mezcla acetato de etilo-hexano (1:7). Todo el proceso

de purificación se siguió por TLC (Silicagel 60 F254).Se obtuvieron 2 mg de producto puro. La fracción resultante de la elución de la columna, tras su desecado, se intentó caracterizar por sus propiedades espectroscópicas de Resonancia Magnética Nuclear de Protón (1H RMN). Para ello, la muestra se disolvió en metanol deuterado (CD3OD) pero debido a la escasa cantidad de muestra obtenida no se pudo caracterizar compuesto o estructura conocida. de forma fehaciente ningún

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EJEMPLO 02:

METODOS DE SCREENING FITOQUIMICO
Material vegetal hexano

Marco
Extracto hexánico
Grasas, Pigmentos

Diclorometano Marco

Extracto DCM:
Terpenoides Fenoles metoxilados Alcaloides

EtOAc Marco Extracto EtOAc
Geninas de Flavonoides Heterosidos Alcaloides

MeOH

Marco Extracto MeOH
Fenoles,Heterosidos

H2O

Extracto Acuoso
Polisacaridos Polifenoles

Residuo

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EJEMPLO 03:

MARCHA FITOQUÍMICA

5 mg de Extracto + V gotas de reactivo para: Rx. de la Ninhidrina

Rx. de la Gelatina

Taninos Rx. del Tricloruro de Hierro Compuestos fenólicos Rx. de Shinoda

Aminoácidos Rx. de Nitrato de Cerio Amoniacal Alcoholes Rx. de Dragendorff

Flavonoides típicos Rx. de Mayer

Alcaloides Rx. de Borntranger

Alcaloides Rx. de Molish

Antraquinonas Rx. de Vainillina-H2SO4

Heterósidos Rx. d e Au rona

Heterósidos Rx. de la Hidroxilamina

Heterósidos Rx. de las Hidrazinas

Compuestos carbonílicos Rx. de Lieberman

Compuestos carbonílicos Rx. de la Prueba de la espuma Saponinas

Esteroid es y/o terpen oides

III.

Ensayos fisicoquímicos cualitativos: Los principios activos suelen encontrarse en la droga en muy bajas

concentraciones, por lo que tendremos que realizar una perfecta extracción de los mismos, ya que si ésta es deficiente, podemos dar como negativo un resultado que es positivo. 3.1 Reacciones de identificación: Estos métodos comprenden coloración, de precipitación, fluorescencia,

microsublimación, que permiten detectar sustancias químicas características de una planta.

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3.1.1

Coloración o precipitación: Se pueden considerar como ensayos rápidos complementarios que forman parte del amplio esquema a realizar en el control de una planta. Se realizan sobre un extracto de la planta, siendo el extracto alcohólico el más utilizado para detectar los principios activos más importantes.

3.1.2

Fluorescencia: Se utilizan longitudes de onda corta (espectro ultravioleta), produciendo fluorescencia de color amarillo hasta celeste, Ejemplo cumarinas, polifenoles y flavonoides. Drogas que contienen alcaloides tropánicos: Atropa belladona (Belladona) tiene una cumarina que da fluorescencia azul, mientras que Hyoscyamus niger L. (Beleño) y la Datura stramonium L. (Estramonio) no la tienen.

3.1.3

Microsublimación: Este ensayo suele realizarse con drogas con principios fácilmente sublimables (antraquinonas, alcaloides). La determinación del punto de fusión o la producción de determinadas

reacciones coloreadas características de los cristales formados sirven para la identificación de la droga.

3.2

Análisis cromatográfico: Permite separar los diferentes componentes de una especie determinada.

3.2.1

Cromatografía de adsorción: Depende de la diferente polaridad que presentan los distintos productos, así como de su configuración molecular. Entre los adsorbentes más empleados se encuentran diversas sustancias, siendo el Silicagel G, la alúmina, caolín las más empleadas. Es válido en el aislamiento y purificación de vitaminas, hormonas, diversos alcaloides, heterosidos, cardiotónicos, antraquinonas, etc. Cromatografía de partición: La separación de los componentes de una mezcla va a depender de los diferentes coeficientes de reparto, que ellos presentan entre dos fases: una fase acuosa y una fase orgánica no miscible; por tanto la separación se basa en la diferencia de solubilidad entre dos fases líquidas, pudiendo modificarse esta solubilidad por cambios de fuerza iónica o el pH de cada una de estas fases.

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Cromatografía en papel (CP) y capa fina (CCF) Son técnicas analíticas simples, donde la separación de las sustancias viene determinada por un conjunto complejo de propiedades físicas: velocidad de difusión, solubilidad del soluto y naturaleza del disolvente, capacidad de

adsorción, intercambio iónico, etc. De las dos, la más utilizada es la CCF, porque se utiliza menores cantidades de muestra. La CCF, debido a su bajo costo y porque puede realizarse con poca muestra, es una técnica ampliamente usada en los controles de toda clase de productos naturales y se ha establecido como un método analítico muy importante en las modernas farmacopeas, permitiendo identificar de forma rápida el número de componentes presentes en un material vegetal. Se usa como ensayo semicuantitativo, comparando las intensidades de las manchas cromatográficos visualizados con patrones adecuados, lo que permite eliminar drogas de baja calidad o adulteradas.

CCF Unidimensional

Reveladores: •Universales: I2, Br2, H2SO4, Luz UV

l

•Específicos: Dragendorff (alcaloides), Lieberman (terpenos y/o esteroides

CCF Bidimensional o Preparativa

Placa 20x20

90º

Recuperar y Filtrar con MeOH

Cristalizar

Elucidación Estructural: UV, IR, RMN, EM

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3.2.2

Cromatografía gaseosa (CG) Esta técnica es utilizada principalmente en el estudio de las drogas con composiciones volátiles. La CG permite identificar aceites esenciales, alcanfor, ácidos vegetales, algunos alcaloides como del opio (Papaver somniferum L.) y tabaco (Nicotiana sp.), resinas del cannabis (Cannabis sativa L.) y compuestos esteroides como sapogeninas y heterosidos cardiotónicos. Otra aplicación es la detección y determinación de cocaína y sus metabolitos en el organismo humano, de gran importancia en el campo forense.

11H. Perforatum 22muestra comercial H. Perforatum muestra comercial T1 hypericina T2rutina clorogenico hyperosido isoclorogenico T1 hypericina T2rutina clorogenico hyperosido isoclorogenico Piperita yyjaponesa Piperita japonesa mentofurano mentofurano

a piperita yycrespa ta piperita crespa ol carvona tol carvona

Menta
3.2.3 Cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) Es una técnica muy sencilla y muy sensible,

Hiperico

que se puede realizar

directamente sobre el extracto acuoso o alcohólico de una droga, sin necesidad de etapas previas de purificación. Permite la separación de moléculas muy parecidas, incluso isómeros. Se puede aplicar a una amplia gama de compuestos fijos no volátiles, tales como alcaloides, heterosidos, lípidos, esteroides, glúcidos, proteínas, vitaminas, etc. 3.2.4 Electroforesis Este ensayo se basa en el transporte de sustancias cargadas en un campo eléctrico. Se impregna un soporte (papel, gelatina, sephadex…) en un

electrolito que lo hace conductor; en el centro del mismo se coloca la sustancia problema y se somete a diferencia de potencial generada por dos electrodos. El paso de la corriente eléctrica determina la separación de la sustancia en

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función de la naturaleza, carga, masa del electrolito y concentración de iones del mismo diferencial de potencial aplicado. Se aplica para separar alcaloides.

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TEMA 05

Farmacognosia especializada

Contenidos: Compuestos procedentes del metabolismo primario: clasificación. Carbohidratos: definición, composición química, funciones, métodos de extracción e importancia terapéutica. Clasificación los carbohidratos de interés en farmacia: Definición, clasificación, composición química, propiedades, métodos de extracción e importancia terapéutica.

I. 1.1

Clasificación compuestos procedentes del metabolismo primario Glúcidos: Drogas con oligósidos (caña de azúcar, remolacha azucarera). Drogas con polisacáridos elaborados por microorganismos (dextrano). Drogas con Polisacáridos aislados de algas (ácido algínico, carragenanos, otras).

1.2

Polisacáridos de los vegetales superiores: Polisacáridos homogénos: Almidón, celulosa, fibras alimentarías, inulina, otras.

1.3

Polisacáridos heterogéneos: Gomas (goma karaya, otras) Mucílagos (goma de algarrobo, zaragatonas, otras). Pectinas.

II. 2.1

Carbohidratos Definición Los carbohidratos, Hidratos de carbono o glúcidos, son sustancias ternarias formadas por carbono, hidrogeno y oxigeno, sintetizados por los vegetales a partir de la fotosíntesis. Son los primeros productos que se forman en la fotosíntesis y contienen en su estructura una función aldehído o cetona y el resto de los carbonos hidroxilados (OH). Es decir, son polihidroxialdehidos o polihidroxicetonas, ya sean simples o condensados.

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Habitualmente se les denomina de forma genérica como azúcares. Los carbohidratos se definen como "el grupo de sustancias que comprenden los azúcares reductores no hidrolizables y las sustancias que por hidrólisis dan uno o varios de dichos azúcares". Junto a los lípidos y las proteínas, constituyen los tres grandes grupos del metabolismo primario Origen: Los carbohidratos provienen en su mayoría del reino vegetal; otros se originan en el reino animal, como el glucógeno, la lactosa, etc. En los vegetales se forman durante el proceso de asimilación clorofiliana, constituyendo junto con las proteínas y los lípidos el material básico energético de la alimentación humana. Algunos carbohidratos cumplen funciones de alta especialización en los procesos vitales, como la ribosa y la desoxirribosa; la celulosa forma la membrana celular de los vegetales. 2.2 Clasificación Se clasifican en tres grandes grupos: Monosacáridos (u osas simples): son polihidroxialdehidos (aldosas) y

polihidroxicetonas (cetosas), con un número de carbonos entre 3 y 9. Holósidos: son estructuras resultantes de la combinación de varios

monosacáridos. Pueden ser: - Oligosacáridos: contienen menos de 10 osas. Polisacáridos: contienen más de 10 monosacáridos. Éstos son

homogéneos cuando las osas que

conforman el polisacárido son iguales; o

heterogéneos, cuando las osas son diferentes. Heterósidos (glicósidos): estructuras resultantes de la combinación de una o varias unidades de monosacáridos, con otra molécula de estructura no

glucídica denominada aglicón o genina: cumarinas, saponinas, algunos lípidos, fenoles, etc. 2.3 Composición química En su estructura presentan grupos hidroxilo (-OH), aldehídico (- COH) o cetónico (=CO). Es decir, son polihidroxialdehidos o polihidroxicetonas, ya sean simples o condensados. Sus anillos de carbono contiene grandes cantidades de energía. Existen dos formas en las cuales los azucares se polimerizan (forman polímeros): los enlaces alfa y beta.

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En los enlaces alfa la posición del hidrogeno en el primer carbono de la molécula es hacia arriba, ej: sacarosa, amilosa. En los enlaces beta la posición del hidrogeno en el primer carbono de la molécula es hacia abajo, ej: celulosa. Biosíntesis Los carbohidratos en los vegetales se originan mediante la fosforilación

oxidativa, a partir del CO2 atmosférico absorbido por las hojas y del H2O terrestre absorbida por las raíces. Estos cuerpos son transformados en la célula vegetal mediante la intervención de la energía solar, y por la acción catalítica de la clorofila, en formaldehida, según: CO2 + H2O --------------HCHO + O2

La aldehida fórmica luego es polimerizada, originando por condensación carbohidratos de 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Este último corresponde a la glucosa (C6H12O6), monosacárido que asociado con otra molécula del mismo tipo, con pérdida de una molécula de H2O, origina un disacárido (C12H22O11) como la sacarosa; o que asociado con varias moléculas genera polisacáridos (C6H10O5)n. Los carbohidratos son, asimismo, precursores de muchos de los restantes metabolitos. 2.4 Funciones Reserva de energía Intermediarios de metabolismo Estructura Defensa ENERGETICAS Cubren las necesidades energéticas, una pequeña parte se almacena en el hígado y músculos en forma de glucógeno (normalmente no mas de o.5% del peso del individuo).Cuando se necesita energía, las enzimas descomponen el glucógeno en glucosa, el resto se transforma en grasas y se acumula en el organismo como tejido adiposo. REGULACION Regulan el metabolismo de las grasas, en caso de una ingestión deficiente de carbohidratos, las grasa se metabolizan anormalmente acumulándose en el organismos cuerpos cetónicos, que son productos intermedios metabolismo provocando así problemas. de este

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2.5

Métodos de extracción Los carbohidratos se encuentran presente en la membrana celular

(glicoproteinas), en las paredes celulares en forma de celulosa y exoesqueleto de los artrópodos. Es un componente básico (quitina). Digestión, asimilación y almacenamiento • Los glúcidos como el almidón, la dextrina, el glucógeno (el almidón animal), la sacarosa (el azúcar de caña), la maltosa (el azúcar de malta) y la lactosa, se descomponen en el tracto digestivo en azúcares simples de seis carbonos, que pasan con facilidad a través de la pared intestinal. • • La fructosa (el azúcar de la fruta) y la glucosa no se alteran durante la digestión y se absorben como tales. La celulosa, presente en muchos alimentos, es un elemento

nutricional importante para algunos animales, en especial ganado y termitas, pero, aunque es básica en el proceso global de la digestión, no tiene valor en la nutrición humana. • La digestión de los glúcidos se realiza gracias a la acción de varias enzimas. La amilasa, que se encuentra en la saliva y en el intestino, descompone el almidón, la dextrina y el glucógeno en maltosa, un azúcar de doce carbonos. • Otras enzimas del intestino delgado descomponen los azúcares de doce carbonos en otros de seis. Así, la maltasa hidroliza la maltosa en glucosa; la sacarasa o invertasa rompe el azúcar de caña en glucosa y fructosa; la lactasa descompone el azúcar de la leche en glucosa y galactosa. • Los azúcares de seis carbonos, producto final de la digestión de los glúcidos, atraviesan la pared del intestino delgado a través de los capilares (vasos sanguíneos diminutos) y alcanzan la vena porta que los lleva hasta el hígado. • • En este órgano son transformados y almacenados en forma de glucógeno (ver Almidón). El glucógeno está siempre disponible y cuando el organismo lo requiere se convierte en glucosa y se libera al torrente sanguíneo. Uno de los productos finales del metabolismo de la glucosa en los músculos es el ácido láctico, que llevado por la sangre de nuevo al hígado, se reconvierte en parte a glucógeno.

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2.6

Importancia terapéutica. Interés en Farmacognosia: Industria alimentaría: aditivos Industria cosmética Material quirúrgico Tecnología farmacéutica Nutraceuticos: prebióticos Farmacología: anorexígenos reguladores transito intestinal OTROS Carburantes. Industria textil. (lino, algodón) Industria papelera. (papel, gomas, pagamentos, celulosa) Industria de maderas. (muebles , materiales) Alimentaría. (almidón, pastelería, confitería, zumos) Bebidas. (cervezas, vinos, licores…)

III.

Clasificación

los carbohidratos

de interés en farmacia: Definición,

clasificación, composición química, propiedades, métodos de extracción e importancia terapéutica.

Clasificación de carbohidratos • Monosacáridos • • • Disacáridos • • • Polioles - polialcoholes • • • Polisacáridos • • Glucosa Fructosa galactosa Sacarosa Lactosa maltosa Citritol Inositol (factor del complejo vitamínico B) Manitol Sorbitol Almidón: Amilosa, amilopectina Sin almidón: Celulosa, pectinas, hidrocoloides

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3.1

Principales monosacaridos u osas simples: Son polihidroxicetonas y polihidroxialdehidos con una cadena carbonada de 3ª 9 carbonos. Son azúcares simples no hidrolizables y reductores. Son sustancias cristalinas, de sabor dulce, soluble en agua y poco soluble en alcohol; todas tienen actividad óptica (quiralidad).

3.1.1 •

Glucosa: D-GLUCOSA Hexosa: 6 átomos de C y una función aldehído Obtención: A partir de la sacarosa por hidrólisis química o enzimática doble ( -amilasa y amiloglucosidasa) del almidón, con rendimiento superior al 90%.

Farmacopea: Se menciona la glucosa líquida-para uso en galénica- la glucosa anhidra y monohidratada para uso parenteral.

Uso Terapéutico: Se utiliza como soluciones isótonicas(5%) o hipertónicas (15,50,30%)

destinadas a la rehidratación, prevención de deshidratación. Constituyen aporte calórico y vehículos de medicación postoperatoria. • Precauciones: Administración • en perfusión lenta, controlando la glucosuria, acetonuria,

kalemia y caso necesario se administra suplemento de insulina y de potasio. Uso Industrial: Malto-dextrinas, jarabe de glucosa, glucosa líquida. Se utilizan como

anticristalizantes, reguladores de untuosidad. 3.1.2 D-Fructosa Es una hexosa : 6 átomos de carbono: 1 función cetona en posición 2 (la misma formula empírica que la glucosa pero diferente estructura). Es una forma de azúcar encontrada en las frutas y en la miel. • • Fuente de obtención: Hidrólisis de la sacarosa (glucosa +fructosa) Usos: Edulcorante (absorción más lenta que la glucosa) Dietas (deportistas, diabeticos) Nutrición parenteral

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3.2

Principales Disacáridos: El disacárido más extendido es la sacarosa, que es una forma temporal soluble de almacenamiento, procedente de la fotosíntesis, aunque se encuentra muy abundante, sólo se acumula en pocas especies vegetales. La maltosa (4-O- -D-glucosil glucosa) y la celobiosa(4-O- - D-Glucosil glucosa) se origina respectivamente, por degradación del almidón y de la celulosa. Un gran número de disacáridos se conocen como elementos constitutivos de combinaciones glucosídicas, en particular de las geninas polifenólicas.

SACAROSA Sacharum officinarum (caña de azúcar) 3.2.1 Generalidades: Los oligosacaridos resultan de la condensación de dos a diez moléculas monosacáridos por el establecimiento entre ellos, de una unión glucosídica. Esta unión se forma in vivo por la transferencia de un radical osídico a partir de un nucleótido azucarado, sobre una molécula aceptora. El enlace se rompe fácilmente por hidrólisis ácida y con gran especificidad por hidrólisis enzimática. Para realizar un análisis estructural, se tiene que realizar una hidrólisis ácida o enzimática, seguida de la identificación individual de cada uno de los monosacáridos: CCF sobre papel de celulosa, CG de los éteres trimetil xililados de los productos de hidrólisis, espectrometría de masas etc. La determinación del tipo de enlace y el tipo de orientación supone recurrir a técnicas de hidrólisis parcial, a la metilación total seguida de hidrólisis-que permite predecir la posición de los hidróxilos implicados en las uniones. 3.2.2 Sacarosa y Drogas con Sacarosa -D-glucopiranosil(1 2) -D-fructofuránosido, la sacarosa es un disacáridono

reductor. Constituye la principal forma de transporte y de reserva temporal de energía de los vegetales, se acumula dentro de muchas raíces carnosas. Saccharum officinarum L., Gramineas “Caña de Azúcar Comprende por lo menos 3 subespecies y numerosas variedades. Es una planta de alto rendimiento fotosintético. Se utilizan los tallos los cuales son aplastados, neutralizado proporcionan un jugo(el guarapo) que, desproteinizado y

(Ca(OH)2), filtrado, decolorado y concentrado,

permite la

cristalización de la sacarosa bruta. Los principales productores son la India, Brasil, Cuba y México.

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Beta vulgaris L., Quenopodiaceas “Remolacha azucarera” Fue detectada por primera vez en 1745(A.S. MARKGRAF), extraída en 1799 y producida industrialmente a partir de 1810. Representa del 15 al 20% del peso de las raíces de las variedades actualmente cultivadas. Las raíces, lavadas, se cortan en finas tiras y se extrae la sacarosa por difusión en agua. El zumo obtenido se purifica (CaCO3 y CO2) filtra y concentra. Se refina la sacarosa y se aprovecha la melaza (pulpa forrajera, alcohol, betaína, etc). La sacarosa se utiliza como excipiente de jarabes, de tabletas y de otras formas galénicas para vía oral. A elevadas concentraciones es conservador. Es un edulcorante de primera elección. 3.3 Principales Polioles Polioles o itoles: estructura semejante al azúcar pero con la función carbonilo reducida a alcohol. Todos los carbonos de la estructura tienen una función alcohol. Ejemplos: manitol, sorbito, xilitol e inositol. 3.3.1 • Manitol: Se puede obtener este poliol por reducción a partir de la manosa o por extracción a partir de algas pardas (Laminaria sp.). Se prepara con facilidad a partir de la glucosa por hidrogenación catalítica a presión reducida, en caliente y en medio alcalino. • • Prácticamente no metabolizable, el manitol es un diurético osmótico. Se filtra rápidamente a nivel glomerular y prácticamente no sufre reabsorción tubular. Se administra en perfusión lenta en las oligo-anurias de etiología diversa o por vía oral para producir diarrea osmótica. Contraindicaciones: Casos de hiperosmolaridad plasmática y de deshidratación, esencialmente intracelular; (Soluciones al 10% o sobresaturadas al 20 o 25%). Muy poco higroscópico, es excipiente en tabletas, coadyuvante en compresión para los comprimidos efervescentes. Drogas con Manitol: Fresno del Maná. Fraxinus ornus. L. Oleaceas. Árbol de la región de la mediterránea especialmente de Italia meridional y de Asia Menor. Por incisión de la corteza en la estación cálida y seca se obtiene un jugo, el maná (son fragmentos de tamaño variable, amarillentos e inodoros, constituido exclusivamente por manitol, además de glucosa, fructosa. Se utiliza como laxante suave, en terapéutica infantil). 3.3.2 Xilitol: Este compuesto se puede preparar industrialmente a partir de las xilanas contenidas en las virutas de abedules, residuos del maíz y bagazo de la caña de azúcar, aserrin. La xilosa obtenida por hidrólisis, se hidrogena a

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continuación. No es cariogénico, es edulcorante, constituyente de las confituras “sin azúcar” y de los chicles. 3.3.3 Inositol Hepatoprotector, colagogo, es materia prima para la obtención del

hexanicotinato de inositol, hipolipemiante, propuesto en las hipercolesteremias e hipertrigliceridemias de tratamiento prolongado, asociado con un régimen alimenticio.

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TEMA 06 Polisacáridos

Contenidos: Polisacáridos: definición, clasificación, propiedades, métodos de

extracción e importancia terapéutica.

I. 1.1

Polisacáridos Definición Son polímeros de alto peso molecular, resultante de la condensación de monosacáridos. Son macromoléculas naturales que tienen una distribución casi universal y aseguran, en los seres vivos un gran número de funciones vitales.

Responsables de la rigidez de las paredes celulares, es una forma de almacenamiento de energía, protectores de los tejidos contra la desecación debido a su poder hidrófilo, y a veces, son también sustancias elaborados por un organismo para asegurar sus defensa: ej. cápsulas de los microorganismos. 1.2 1.2.1 Clasificación Homogéneos: Monosacáridos de un solo tipo 1.2.2 Heterogéneos: Monosacáridos de diferente tipo • • • • 1.3 Exudados de árboles: gomas Mucílagos neutros: galactomananas de Leguminosas Mucílagos ácidos Pectinas

Propiedades Función en el vegetal: • • Plástica: rigidez a las paredes (celulosa) Reserva energética (almidón)

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• • • 1.4

Prevenir la desecación (mucilagos) Defensa :(gomas) Ayudando a la polinización

Métodos de extracción Aislamiento: • • • • • • Aislamiento del polisacárido de otros polímeros y de moléculas de bajo peso molecular. Obtención como sustancia pura

Solubilidad: Soluciones ácidas: pectinas Sales como carbonatos: algina Disolventes apróticos dipolares: El polisacárido elimina por diálisis los iones y se precipita con un solvente orgánico Purificación • • • • • • Técnicas cromatográficas: Derivados de celulosa, gel de poliglucosanas reticuladas, resinas. Control físico - Químico: Poder rotatorio, viscosidad, electroforesis, etc.

Análisis Estructural: La composición elemental de los monosacáridos. Determinar el tipo de enlace. Configuración de los enlaces. Peso Molecular, Longitud de la cadena, ramificaciones, posición de las ramificaciones. 1.5 Importancia terapéutica. • • • II. 2.1 Protectores mecanicos de mucosas y piel irritada Laxantes mecanicos, saciantes, anorexígenos Espesantes, aglutinantes (industria)

Clasificación los polisacáridos según su origen e interés en farmacia Producidos por Microorganismos Los polisacáridos elaborados por microorganismos, se pueden producir en condiciones controladas, con calidad y propiedades constantes. La mayoría de los polisacaridos usados por el hombre proceden de vegetales superiores o son semisintéticos. El origen vegetal presenta inconvenientes:

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Irregularidad

de

su

contenido

por

cambios

climáticos

no

habituales(fluctuación de precios) Falta de reproducibilidad de las propiedades físicas por la variabilidad inherente a la materia viva. 2.1.1 Dextranos Es una glucosana -1 6 de muy elevado peso molecular, elaborado por el

sistema transglucosidásico de una bacteria, Leuconostoc mesenteorides. Se utilizan cepas seleccionadas, cultivadas en medios ricos en sacarosa; cuando el cultivo finaliza, se precipita el dextrano por adición de alcohol. Tiene peso molecular muy elevado, se realiza una hidrólisis parcial,

obteniéndose polímeros de P.M. 40000 y 75000. Se puede realizar por Hidrólisis ácida, ultrasonido, dextranasas fúngicas. Después de desionización, precipitación acetónica y recristalización, se obtiene el “dextrano medicinal” Usos del Dextrano: Dextrano de P.M. 75000, se usa por vía i.v. en solución fisiológica al 6% como sucedáneo del plasma, en casos de hemorragias, estados de shock o quemaduras graves. Forma parte de colirios en pacientes con lentes de contacto Dextrano de menor peso molecular, reducen la viscosidad sanguínea, corrigen la hiperagregabilidad plaquetaria. Preparación de geles de filtración molecular( Sephadex) de uso en bioquímica y química orgánica (formación de retículos de diferente tamaño por acción de la epiclorhidrina) Derivados del Dextrano: Sulfato de dextrano es antiinflmatorio tópico, dextranómero es un detergente mecánico, absorbe los exudados de las llagas supurantes. 2.1.2 Goma xantan Es un polisacárido obtenido del Xanthomonas campestris, que es una bacteria que crece sobre los nabos, donde utilizando el sustrato vegetal elabora un exudado gomoso. También se obtiene por fermentación industrial, el cultivo se realiza en medio tamponado, glucosado, aierado, con ClNH4 y otras sales minerales. El

polímero se precipita con isopropanol.se filtra y se seca.

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Estructura: Tiene un esqueleto análogo a la celulosa (unidades de (1 4), presenta ramificaciones-D-glucosa en uniones

una de cada dos y en posición 3- de

trisacaridos, constituido de un resto glucorónico salificado y por dos de manosa, uno de ellos acetilado en posición 6 y el otro formando una acetal con ácido pirúvico en sus hidróxilos 4 y 6. Propiedades: Soluble en frío y en caliente Forma soluciones acuosas estables a los cambios de temperatura, de pH, de comportamiento reológico pseudoplástico. Tiene raras incompatibilidades(boratos, peróxidos, hipocloritos,

generadores de radicales libres) Se pueden mezclar con hidrocoloides vegetales con galactomananas (algarrobo, goma tara, etc.) Forma geles termorreversibles. No es tóxico y se le puede incorporar sin problemas alcoholes hasta un 50% y tensioactivos hasta un 15-20% Aplicaciones: Estabilizante de primera elección para suspensiones y emulsiones,

apreciado por su pseudoplasticidad. Usado en alimentos (zumos de frutas, preparaciones instantáneas, salsas, etc.), pinturas, productos de limpieza, betunes, explosivos, pesticidas, fotografías, imprenta, textil. 2.2 Producidos Aislados De Algas Las algas se caracterizan por formar talos, aglomeraciones de células poco y raramente diferenciados, flexibles, desprovistas de ligninas. Las paredes de estas algas son glucídicas: xilanas de as Caulerpales, mananas de las Codiales, Sulfatos de ramnanas de las Ulva, ácido algínico de las Feoficofitas, gelosa y carragenanas de las Rodofitas. Al ser ricas en glucídos, su valor alimenticio ha sido siempre reconocido en Extremo Oriente, sin embargo en occidenta apenas se consumen.

Industrialmente son fuente importante de sales potásicas y de yodo; hoy en día su interés industrial radica en los polisacáridos: algina, gelosa, carragenanos que tiene múltiples aplicaciones, en particular en el sector agro-alimentario y en diversos campos farmacéuticos.

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Por otra parte son potencialmente ricas como fuente de proteínas, están siendo asimismo presentar estudiadas interesantes por sus metabolitos secundarios, susceptibles de

propiedades

farmacológicas:

esteroles,

terpenos,

polifenoles halogenados, metabolitos nitrogenados. 2.2.1 Carragenanos Polímeros de galactosa sulfatados. Diferentes tipos según la estación, o la fase de desarrollo. Algas rojas: RODOFICEAS. Industria alimentaría: Espesante Gelificante Con agua caliente: Aumentan de volumen. Carecen de toxicidad. 2.2.2 Gelosa (Agar-Agar) Polímero de agarosa (polímero de galactosa) y agaropectina Alga roja: RODOFICEAS: Género Gelidium: Comercial: tiras o escamas En agua: soluciones muy viscosas Gelifica 30-40º y funde a 85º No es tóxico, ni se absorbe Usos: Microbiología, biología molecular y celular: gelificante medios de cultivos bacterianos. Ind. Alimentaría: espesante Ind. Cosmética: gelificante Tecnología: cromatografía, geles en electroforesis 2.2.3 Alginatos: Acido Alginico El ácido algínico se encuentra en casi todas las Feoficeas. Las especies fucus, laminaria y macrocistis son las que se utilizan en la actualidad para su extracción. Los fucus(Ciclosporeas), F, serratus L., F. Vesiculosus L., son algas dioicas de los mares templados y frios del hemisferio norte Las Laminarias(Feosporas) Laminaria cloustonii, L. digitata y L. saccharina son algas grandes de consistencia coriácea. Los macrocistis (M. pyrifera), son algas gigantes del Océano Pacífico, se

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recolectan en las costas californianas, pueden alcanzar hasta 60 metros de longitud. Estructura: Es un polimanuroguluronano, el ácido algínico es una molécula lineal formado a partir del ácido gulurónico y manurónico. La unión entre los ácidos es de tipo -(1 4), su P.M. promedio es aproximadamente de 200000.

Las proporciones relativas de los dos ácido urónicos, varían según el origen botánico: Así la relación manurónico/gulurónico – – – 1.56 de M. pyrifera 1.85 en A. nodosum 0.45 en L. hyperborea

Propiedades: Al poseer un marcado carácter aniónico, el polímero se encuentra en las algas en forma de sales mixtas ( Na, Mg, K, Ca). La extracción de las algas secas comienza por lavado con agua dulce, ocasionalmente acidificada y se prosigue por una agitación prolongada de los talos en una solución alcalina (Na2CO3) a 50ºC. Los alginatos se solubilizan y luego se precipitan con ClCa. La purificación de este alginato se realiza, mediante redisolución y precipitación en forma de ácido algínico. Comercialmente se preparan sales de sodio, potasio, amonio, calcio y sales mixtas. Usos de la Algina y de los Alginatos: En Farmacia: La gran capacidad de hinchamiento de la algina, y el que no absorba intestinalmente, producen una sensación de repleción gástrica, de ahí su uso en la obesidad; contraindicado en casos de estenosis. La fuerte adherencia y el poder de revestimiento de las soluciones

coloidales de alginatos, hace que sean soporte de diversas medicaciones antiulcerosas, y protectores de la mucosa gástrica. El alginato de calcio es hemostático de acción rápida se utiliza en casos de epistaxis, de hemorragias dentales o de llagas superficiales. En la industria farmacéutica, el ácido algínico y sus sales, se utilizan en al formulación de comprimidos(desintegración), de cremas y

pomadas(estabilizante de las emulsiones)

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Otras Industrias: En cosmética y jabones se aprovechan sus propiedades emulsionantes y la capacidad de retención hídrica. En la industria alimentaría se usa en pastelería, helados y sorbetes, postres gelificados. 2.3 2.3.1 Producidos por vegetales superiores: Homogéneos

2.3.1.1 Celulosa (plástica) Polímero lineal de glucosa: uniones 1-β. Estructura bidimensional con puentes de H entre cadenas (muy rápida) No asimilable por el organismo (parte de la fibra alimentaría) Función en los vegetales: forman parte de la estructura de la pared celular Fuentes de Obtención: Madera de distintas especies Semilla de algodón (Gossyppium album) Aplicaciones: Material clínico: compresas, algodón gasas Industria Farmacéutica: Liberación retardada Envolturas, excipientes: Metil-celulsa Carboximetil celulosa OTRAS: papelera, textil, pinturas, alimentación y materiales diversos 2.3.1.2 Almidón (reserva) Morfología La forma, dimensiones, localización del hilo, varían según el origen botánico y están descritos en atlas especializados. Elipsoidal, esférico, poliédrico,

reniforme o polimorfo. Presenta una cruz negra a la luz polarizada que prueba la existencia de elementos cristalinos. Comportamiento en presencia de agua A baja temperatura absorbe hasta un 40% de agua. Alrededor de los 55 - 60° C los granos se hinchan irreversiblemente (almidonado) y se destruye su organización. Por encima de los 100|C la dispersión es total. Cuando se enfría la dispersión coloidal, se gelifica retrogradándose posteriormente por

cristalización parcial.

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Formación de Complejos La amilosa forma complejos insolubles con los alcoholes alifáticos: la

macromolécula adquiere una estructura helicoidal y rígida, alrededor del agente complejante, precipitando. El yodo forma también un complejo con la amilosa, originando compuestos de inclusión, cuyo color varía en función de la longitud de la cadena polisacarídica: rojo (GP inferior a 40) azul (GP superior a 40) Esta propiedad condiciona la valoración de la amilosa y la medida del GP de las dextrinas. Almidones modificados Se puede modificar la estructura inicial, con el fin de variar las propiedades de los geles y así ampliar las aplicaciones prácticas de los polímeros. Por variación de la relación amilosa/amilopectina. Esto se hace aplicando técnicas de mejoramiento “waxymais”. Almidones pregelatinizados. Cocción seguidad de deshidratación sobre cilindros, da lugar a productos que permiten reconstituir-en frío- el engrudo. Almidones compactados en seco o por vía húmeda Tratamiento térmico que no destruye la estructura granular, pero que genético de vegetales. Ej. “amylomais” ó

aumenta la capacidad de retención de agua Formación de uniones reticulares, tratando a una temperatura inferior a la de la gelatinización, en medio acuoso y alcalino por un reactivo

multifuncional ( oxicloruro de fósforo, epiclorhidrina), formando uniones que determina la resistencia a la rotura del grano y el grado de viscosidad de las soluciones: se habla entonces de almidones “inhibidos” Degradación controlada. Gran parte de la producción de almidón se “convertidos” que se obtiene por

consume en forma de almidones degradación parcial: hidrólisis

ácido-catalizada(almidones fluidificados),

oxidación alcalina con hipoclorito sódico, dextrinización química, enzimática o pirolítica. Las dextrinas blancas, las amarillas y las resinas inglesas son productos muy adhesivos y de gran estabilidad. Si la hidrólisis ácida o enzimática es total, el almidón se transforma en jarabe de glucosa y, posteriormente, en glucosa anhidra o monohidratada

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Introducción de grupos funcionales: ésteres de almidones, almidones aniónicos y almidones catiónicos. Copolímeros insertados almidón-poliacrilonitrilo Empleos del Almidón y de sus derivados En Farmacia: Coadyuvante en la formulación de comprimidos: almidones de maíz, de papa, “waxymais”, carboximetilalmidones y almidones compactados, se

utilizan como desintegrantes en compactación directa. Antídoto en intoxicaciones por yodo Después de inhibición parcial que impide la gelatinización, usarlo como lubricante de los guantes quirúrgicos. El almidón oficinal y los almidones modificados, se presentan en granos angulosos poliédricos acompañados de granos pequeños redondeados. El aceite de maíz oficinal, se obtiene a partir del cariópside desprovisto de la mayor parte del cotiledón El insaponificable del aceite, se prescribe en el tratamiento de

paradontopatías la zeína(fracción proteíca) se utiliza en el revestimiento de los comprimidos los estilos, filiformes y amarillentos, tienen propiedades diuréticas; se utilizan en infusión al 10 x 1000 Papa: Solanum tuberosum Además de proporcionar un almidón inscrito en la Farmacopea, esta Solánacea también tiene interés para el farmacéutico por sus alcaloides (Alcaloides Esteroídicos). En la Industria: Textil (encolado y aprestos), papel, cartón, colas para tapizar Sector agroalimentario, en la producción de productos amiláceos: confitería, harinas comerciales, cervecería, platos preparados, etc. Principales Fuentes de Almidón El almidón se encuentra muy ampliamente distribuido, aunque la Farmacopea recoge como cuatro fuentes para los almidones oficinales: maíz, arroz, trigo y papa Cereales Trigo: Triticum sp. Arroz: Oriza sativa

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Maíz : Zea mais Originario de América, se utiliza en Europa desde el siglo XVI 2.3.2 Heterogéneos Con el término de gomas y mucílagos, se agrupan habitualmente

macromoléculas, que se disuelven más o menos en contacto con el agua para formar geles o soluciones “Hidrocoloides vegetales” 2.3.2.1 Pectinas (plástica) Son macromoléculas glucídica, constituyentes de la laminilla media de la pared de las células vegetales, las sustancias pécticas forman un cemento que une las células unas con otras. Son abundantes en los frutos; su naturaleza evoluciona con la edad de los tejidos; en principios insolubles, asegurando la rigidez de los tejidos, se degradan durante la maduración en ácidos y azúcares. La cantidad de pectina extraíble a partir de una materia prima y de su estado de madurez: – – – Los agrios(30-35% en el albedo) La manzana (15 –20% en el marco) La remolacha (15 –20%,pero esta pectina tiene una débil capacidad gelificante) Estructura Química: El constituyente mayoritario de las pectinas es el ácido D-poligalacturónico, que forma la cadena principal general compleja: – – – Intercalaciones de L-Ramnosa (1 2) (1 4), la estructura de las pectinas es por regla coloidales. Otros le asignan el término de

Presencia de carbohidratos neutros(galactosa, arabinosa, xilosa) Esterificación de las funciones carboxílicas por el MeOH: se define así el Grado de Metilación = GM, grado que permite clasificar las pectinas en tres categorías: • • • Ácidos pécticos: GM 5 Péctinas débilmente metiladas, GM 45 Péctinas fuertemente metiladas GM 50

Las pectinas naturales se encuentran fuertemente metiladas

Usos: Se usan en el tratamiento de afecciones gastrointestinales

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Es un agente retardante, frena la eliminación de Principios activos Tiene propiedades hemostáticas Propiedades emulsificantes y gelificantes se usan en Farmacia Galénica y en la Industria Alimentario

2.3.2.2 Fibra alimentaría (residuo mixto) Generalidades: Residuo vegetal procedente del citoesqueleto , resistente a la acción de las enzimas digestivas. Capacidad de absorción y retención de agua Retrasan la absorción de : H. de carbonos, grasa y proteínas Aumentan la eliminación por las heces de sales biliares: Bajan colesterol Es fermentada en el intestino grueso por bacterias. Composición: Fibra insoluble: Celulosa Hemicelulodsa Lignina Almidón resistente Fibra soluble Inulina Pectinas Gomas Frutooligosacáridos Legumbres Cereales Frutas Salvado de trigo Granos enteros y verduras

2.3.2.3 Gomas (defensa) Son sustancias que exudan los órganos vegetales, después de un

traumatismo:

la secreción tiende a taponar la herida; es posible que la

secreción también esté en relación con las condiciones climáticas: sería en tal caso un proceso de adaptación a la sequedad. Las gomas se forman en la región cambial y, en el caso más general, invaden progresivamente las capas tisulares externas, en este caso se dice que la gomosis es centrifuga. Las gomas se forman se realiza a expensas de las membranas celulares, interviniendo un proceso enzimático. Puede suceder que la gomosis sea

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centrípeta: la goma se almacena entonces bajo presión en la médula. Las gomas tienen una estructura compleja, la presencia de al menos un ácido hexaurónico es constante y el polímero nunca es lineal. Goma tragacanto: Descripción: Es el producto endurecido al aire del exudado viscoso, natural o provocado por incisiones, del tronco y de las ramas de Astragulus gummifer, que es un arbustillo montaraz, espinoso, de hojas compuestas, foliolos grisáceos, flores de color amarillo. Proceden de las regiones desérticas de Asia occidental. La gomosis es centrípeta, y por ello, la recolección de la goma necesita la práctica previa de incisiones profundas. Composición Química: 3% de almidón 3-4% de sales minerales No contiene oxidasas como la goma arábiga Contiene una mezcla de dos polisacáridos: Tragacantina: forma con el agua soluciones coloidales, es una

arabinogalactana + 3% de ácidos urónicos Basorina: Se hincha con el agua formando un gel, es un polímero ácido: ácido galacturónico + galactosa + xilosa + ficosa La goma bruta contiene alrededor de 60 – 70 % de basorina y 30 – 40% de tragacantina. Se separan por precipitación en EtOH Usos: Es una droga muy antigua (fue conocida y utilizada por los médicos griegos), Elevada viscosidad y Pseudoplasticidad. Capacidad de disminuir las tensiones interfaciales Suspender Polvos insolubles y excipientes de tabletas Emulsiones y agente emulsificante Texturizador de alimentos, de textiles Vehículo de colorantes insolubles en lacas 2.3.2.4 Mucílagos (defensa) Mucílagos neutros: galactomananas de las leguminosas:

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Goma de algarrobo Se obtiene por trituración del albumen de las semillas de Ceratonia siliqua, es un árbol de gran tamaño, tiene hojas compuestas, flores rojizas en racimos. El fruto es una vaina colgante gruesa que encierra de 10 – 16 semillas aplastadas y separadas por tabiques pulposos. Las semillas ablandadas mediante remojo en agua, se decortican y privan de su embrión, luego se pulveriza el endospermo. Se agota con agua caliente y se precipita con etanol y se obtiene la forma purificada de la goma. Composición Química: 90% de una galactomanana de levado peso molecular. La relación manosa/galactosa es de 3.5/1. La galactosa se encuentra en bloques de 20 a 25 unidades ramificadas. Usos: Terapéutica: Se usa como espesante de biberones en caso de vómitos habituales de lactantes; se le puede asociar la fracción polisacáridica del girasol o del arroz o a una sulfa, en especialidades destinadas al tratamiento de diarreas del recién nacido Dietética: Desprovista de valor nutritivo, la goma de algarrobo espesa los alimentos, sin modificar el régimen calórico(hipocalórico) Industria: La adhesividad y el poder estabilizante de las soluciones de goma de algarrobo, hacen que sea muy utilizada en cosmetología, industria alimentaría. Mucílagos Ácidos Plantago major “Llantén” Los llanténes son hierbas anuales, ramificadas, con hojas opuestas, las inflorescencias semillas. Composición Química: Proteínas (15-18%) Aceite insaturado (05-10%) Esteroles y trazas de alcaloides monoterpénicos. Mucílago ácido (10-15%) en el que predomina xilosa y arabinosa Usos: son espigas delgadas. La droga esta constituida por las farmacéuticas

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Terapéutica: Laxante mecánico no irritante, la droga aumenta el volumen del bolo fecal y mejora su deslizamiento. Se pueden utilizar directamente, sin masticar, con un volumen de agua importante. Linum usitatissimun “Linaza”o “Lino” El lino es una planta herbácea anual, erguida, con hojas simples, alternas, poco ramificadas. Las flores son solitarias, de color azul. La droga son las semillas, que es oval, aplastada de color marrón Fue cultivada desde la antigüedad en Europa por sus variedades “con fibras” (de tallos largos), en la actualidad se cultivan las variedades con tallos ramificados poliflores, denominados variedades “con semillas”: en el Norte de Europa(desde Bélgica a Polonia), Estados Unidos y la Rusia. Composición Química: Proteínas (20-25%) Aceite insaturado (30 - 40%) Trazas de un linamarósido(glicósido cianogenético) Mucílago ácido (10%) en el que predomina galactosa y arabinosa Usos: Terapéutica: Laxante mecánico no irritante: una cucharada sopera con un vaso grande de agua. La Harina de lino sirve de materia básica, en la fabricación de cataplasmas, en las cuales interviene como emoliente.

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TEMA 07 Glicósidos Contenidos: Glicósidos cardiotónicos Glicósidos fenólicos Glicósidos cianogenéticos Glicósidos antraquinónicos.

Digitalis (Digitalis purpúrea)

GLICOSIDOS CARDIOTONICOS I. INTRODUCCION: Los glicósidos cardiotónicos constituyen un grupo perfectamente individualizado de gran homogeneidad estructural y farmacológica. Todos de origen vegetal, son medicamentos de elección en la insuficiencia cardiaca, a pesar de su reducido margen terapéutico. Desde finales del Siglo XVIII se conoce las propiedades de la digital y los Strophantus no fueron oficinales hasta principios del Siglo XX. La falta de conocimientos sobre las potencialidades terapéuticas de estas drogas, no impide que sean conocidas y empleadas por su cardiotoxicidad. En África y Asia son la base de venenos de flechas para la guerra y la caza generalmente asociadas a drogas irritantes que favorecen la distribución tisular de sus principios tóxicos. Los glucósidos cardiotónicos son substancias amargas, derivadas de los esteroides, que actúan sobre el corazón. La porción del azúcar contiene 3-5 moléculas de monosacáridos, por lo general metilpentosas y desoxiazúcares, uno de ellos en el carbono 14 y otro en C-3 el cual siempre va unida la porción de azúcar. Son solubles en agua o alcoholes de bajo peso molecular; como las saponinas, que también disminuyen la tensión superficial del agua y son insolubles en éter de petróleo, cloroformo y otros disolventes de lípidos. II. Estructura de los Glicósidos Cardiotónicos: Su origen biogenética, es el resultado de la condensación de un derivado de la serie del pregnano y de una unidad dicarbonada (acetato) o tricarbonada(propionato). – – – – Estructura de las Geninas o Aglicón: Todas las geninas tienen en común el esqueleto tetracíclico normal de los esteroides El encadenamiento de los ciclos es de tipo A/B cis, BC trans y C/D cis Presencia de dos hidróxilos, uno secundario en 3- y el otro terciario en 14Un núcleo lactónico - insaturado, tetra o pentacarbonado en C17, siempre

a)

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situado en , por encima del plano de la molécula El tamaño del ciclo lactónico permite distinguir dos grupos de geninas: CARDENOLIDOS que son butenólidos(de C23) y BUFADIENOLIDOS que son pentadienólidos( de C24)

III.

Distribución Botánica: – Urginea – Convallaria – Digitalis – Strophantus Excepcionalmente se encuentra en los animales: existen bufadienólidos en los sapos (bufos) y cardenólidos en algunod Lepidópteros pero que no son sintetizados, sino que provienen de la alimentación. Relación Estructura - Actividad Farmacológica: – – – – – El ciclo lactónico en 17- . Se ha demostrado que la configuración del Carbono 17 es fundamental: el isómero 17- es inactivo. La configuración de los ciclos; el encadenamiento de los ciclos A y B debe ser cis para que la actividad sea máxima: los isómeros A/B trans son diez veces menos activos. Los ciclos C y D, deben estar obligatoriamente en cis Los sustituyentes. La inversión de la configuración del carbono 3 disminuye notablemente la actividad. El hidróxilo en 14 es menos importante. El resto azúcarado no interviene directamente pero su presencia aumenta la actividad, su naturaleza la modula; la polaridad de la molécula, igualmente, depende de la presencia o ausencia de hidróxilos suplementarios Ninguna modificación estructural establecida en esta serie, ha permitido

IV.

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mejorar las cualidades de los heterosidos naturales; sobre todo, no se ha podido obtener un margen terapéutico más amplio. V. – – – – Propiedades Físico- Químicas: Los cardiotónicos son más o menos solubles en agua, solubles en etanol La presencia del anillo lactónico hace más frágiles a las moléculas: apertura del ciclo lactónico en medio alcalino En los procesos extractivos se utilizan alcoholes de graduación variable. Es necesario utilizar plantas frescas y limitar la enzimolisis de la cadena azucarada. La separación de las diferentes fracciones ser realiza por sucesivas extracciones con solventes no miscibles como el cloroformo, utilización de las técnicas cromatográficas en columna y cristalización. Propiedades Farmacológicas: Ejercen su actividad sobre un corazón que no funciona convenientemente a diversos niveles: actúa sobre la contractibilidad, sobre la conductibilidad y el automatismo. Sobre la contractibilidad: ejercen una acción inotrópica positiva, siendo la inotropía, la propiedad que posee el corazón de contraerse desarrollando una fuerza Sobre la conductibilidad: Disminuyen la conducción a nivel del nodo aurícula ventricular; hay un alargamiento del período refractario a este nivel Sobre el automatismo: disminuye la frecuencia sinusal(acción cronotrópica negativa) los cardiotónicos pueden reducir la frecuencia cardiaca del 20% al 40% Un cardiotónico aumenta el riego cardíaco, mejora el retorno venoso, disminuye las resistencias a la eyección; el débito renal y la diuresis aumentan, el consumo de oxígeno disminuye. Se pueden presentar ocasionalmente efectos indeseables de tipo digestivo (anorexia, náuseas, vómitos); pueden ser manifestaciones de una intolerancia local, pero generalmente son los primeros síntomas de una intoxicación. El margen terapéutico de este conjunto de compuestos es muy pequeño, por lo que las intoxicaciones no son excepcionales. Reacciones de Identificación: El bajo contenido de glicósidos, obliga previamente a preparar extractos purificados y concentrados.

VI.

– – –

VII.

MP + EtOH

Ac2Pb

Glicósidos Cardiotónicos

+

Otras Sustancias

SUSTANCIAS POLARES

CHCl3

Glicósidos Cardiotónicos

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1. Reacciones de coloración: Reacción debida a la presencia de azúcares: 2desoxiazúcares que se identifican mediante la reacción de Keller-Killiani. 2. Reacciones para las geninas: – Núcleo esteroide: Reacción de Lieberman-Buchard – Núcleo lactónico: Reacción de Kedde, Reacción de Baljet (Son negativas para los bufadienólidos) 3. Reacciones de Fluorescencia al ultravioleta: los cardiotónicos en medio ácido deshidratante, dan lugar a fluorescencia; al sensibilidad varía según las geninas.

4. Técnicas cromatográficas: CCF en Silicagel G, utilizando como revelador el Reactivo de Kedde, Lieberman. 5. Valoración química: Colorimetría utilizando las reacciones para el ciclo lactónico: Reactivo de Kedde 6. Valoración Biológica: – Método de Focke: Método de la rana – Método de Hatcher-Magnus: Método del Gato – Método de la USP: Método de la Paloma GLICOSIDOS FENOLICOS Composición química: • Glicósidos Fenólicos : arbutina 3,5% y metil arbutina • Taninos : ácido gálico 5% • Resina : ursona • Esencias y una enzima natural: arbutasa Reacciones de Identificación: • Con el NH3 color pardo rojizo • Con el Cl3Fe color verde • Con la vainillina clorhídrica color rojo Arbutina: Cristaliza en forma de agujas blancas, sabor amargo, solubles en agua caliente y alcohol, insoluble en éter. La solución acuosa de arbutina se colorea de azul con el Cl3Fe. Por hidrólisis con ácidos diluidos a ebullición o por acción de la enzima emulsina y la arbutasa, se desdobla en hidroquinona y glucosa: Metilarbutina: Cristaliza en agujas blancas, es poco soluble en agua fría, más en caliente y en alcohol. Por hidrólisis se desdobla en metilhidroquinona y glucosa. La solución acuosa no se colorea con el Cl3Fe. Usos: Antiséptico de las vías urinarias por la hidroquinona, además es astringente y diurética. Dosis 0.10 - 0.20g/día. La metilarbutina es inactiva

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I.

GLICOSIDOS CIANOGENETICOS Definición: La cianogénesis es la facultad que tienen ciertos vegetales de producir ácido cinahídrico. Las sustancias cianógenas vegetales, son siempre glucosidos de 2-hidroxinitrilos: Estructura Química: La estructura general representada, muestra tres elementos que pueden estar sujetos a variaciones • El azúcar • Los radicales R y R’ • La quiralidad del carbono El azúcar, aunque excepcionalmente puede ser un disacárido, es normalmente la glucosa. R y R’ son alifáticos o armáticos, y en muy raros casos forman ciclos. Biosínteticamente derivan de los aminoácidos vía las aldoximas: Principales Glucosidos cianogenéticos: Se les clasifica en función del aminoácido precursor, en derivados de la valina, fenilalanina y tirosina y raramente de la isoleucina Propiedades Son fácilmente hidrolizables, liberando un azúcar y una cianhidrina que después engendra ácido cianhídrico y un derivado carbonílico: aldehído o cetona. Esta acción se debe a la acción conjunta de una -glucosidasa y una nitrililiasa de acción reversible, es susceptible de disociar la cianhidrina. Por lo tanto estas dos enzimas son responsables de la hidrólisis y del desprendimiento de ácido cianhídrico. Detección, Aislamiento y Caracterización El ácido cianhídrico liberado se detecta fácilmente con papel impregnado de reactivo, carbonato de sodio-ácido pícrico (Prueba de Grignard) o bencidinaacetato cúprico, que se coloca en el extremo del tubo que contiene la droga. Se puede cuantificar por argentometría GLICOSIDOS ANTRAQUINONICOS Poliacetatos El ácido acético en su forma activa de acetil ó malonil-CoA ocupa una posición central, en la síntesis de moléculas complejas: la condensación líneal de las unidades dicarbonadas forma las cadenas policetometilénicas que conducen por reducción, a los ácidos grasos y, por ciclación a una gran variedad de compuestos aromáticos. Una variante caracterizada por una condensación lineal, conduce, vía el ácido 3-hidroxi-3metil-glutárico, al extenso conjunto de los terpenos. La elaboración de los compuestos aromáticos por la vía de los poliacetatos, es realizada, fundamentalmente por bacterias, hongos y líquenes; en los vegetales superiores esta vía no atañe más que a un número limitado de compuestos

II.

III.

IV.

V.

I.

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(naftoquinonas, antraquinonas, cromonas) II. Antraquinonas: Síntesis: Dos vías conducen a las antraquinonas. La vía normal es la ciclación de un octaacetato, así ocurre con las 1,8-dihidroxiantraquinonas de las Poligonaceas, Leguminosas y Ramnaceas. En otras – principalmente en las Rubiáceas- el precursor es el ácido sikímico: tras condensación con un ácido -cetoglutárico y formación de una naftaleno, este es isoprenilado Propiedades Físico –Químicas, Caracterización Las geninas son insolubles en agua y solubles en disolventes orgánicos; las geninas carboxílicas se pueden extraer en solución acuosa de bicarbonato sódico. Los glucósidos son solubles en agua y en soluciones hidroalcohólicas. Se hidrolizan en medio ácido. La caracterización de los derivados antracénicos se efectúa mediante la Reacción de Bornträger, reacción positiva únicamente para las formas antraquinónicas libres. Para reconocer con esta reacción los glucósidos deberán ser sometidas a una hidrólisis previa y las antronas y antranoles deben oxidarse a formas quinónicas. Otra reacción coloreada que se utiliza generalmente, es la reacción con Ac2Mg. Esta reacción es específica de las 1,8-dihidroxiantraquinonas, la coloración roja obtenida es más intensa y menos sensible a la luz, que la obtenida con potasa. Al igual que la reacción de Bornträger, esta reacción no es positiva para las antronas y antranoles libres. Existe una reacción específica para las antronas: esta reacción se basa en la propiedad que tienen de reaccionar con el p-nitroso-dimetil-anilina para formar una azometina coloreada. Valoración: Por colorimetría, por la reacción del Ac2Mg o, eventualmente, por la reacción de Bornträger. Se prefiere el empleo del Ac2Mg pues en la reacción de Bornträger, la coloración se desarrolla lentamente, disminuye la influencia del oxígeno y de la luz y se puede alterar por la presencia de antronas y antranoles. Las formas antraquinónicas libres, al no tener actividad marcada no se valoran: Las Farmacopeas prescriben únicamente la valoración de las formas combinadas. La absorbancia se lee a 515 nm. Propiedades Farmacológicas Según la dosis administrada, los derivados antracénicos ejercen una acción colagoga, laxante o purgante más o menos irritante y violenta. La actividad se debe a la estructura de estos compuestos: los derivados más interesantes son los O-glucósidos de diantronas y de antraquinonas y los Cglucósidos, es decir, el conjunto de los compuestos que no poseen carbono metilénico en 10 libre. Las propiedades laxantes y tíntoreas esta relacionado con su contenido de antraquinónas hidroxiladas en C1 y C8 y con un sustituyente en C3 que puede ser –CH3, -OCH3, -COOH, COOCH3 tienen acción laxante. Metabolismo intestinal Las geninas libres que llegan al intestino (presente en la droga o formadas por un inicio de la hidrólisis gástrica) se absorben a nivel del intestino delgado,

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donde no ejercen ningún efecto, más bien producen efectos indeseables. Los -glucósidos hidrosolubles, no se reabsorben ni hidrolizan a nivel del intestino delgado. Cuando llegan a nivel del colon, se hidrolizan por las glucosidasas de la flora intestinal, y las antraquinonas se reducen: las formas activas serían entonces las antronas y los antranoles formados in situ, lo que explica el importante tiempo de latencia, observado entre la toma del compuesto y el efecto laxante. Para algunos autores, los glucósidos antraquinónicos pueden ser considerados como “prodrogas”: los azúcares tendrían una función de transportador. Mecanismo de Acción Disminuyen la reabsorción del agua, sodio y cloro a nivel del colon, uno de los supuestos mecanismos de esta acción es la actividad inhibidora del sistema Na-K-ATPásica de los enterocitos. Por otra parte, provocan un aumento del peristaltismo intestinal, excitando las terminaciones nerviosas locales del SNA, igualmente se observa una alteración de la mucosa intestinal. Empleos Se utilizan al Natural (tisanas, cocimientos e infusiones) • Preparados galénicos (polvos, extractos, extractos valorados), en los cuales los diferentes compuestos actúan sinérgicamente. • Algunos se utilizan para aislas los glucósidos antraquinónicos puros. • La utilización de estas drogas y de sus preparados debe hacerse con prudencia y debe ser ocacional. Su empleo está justificado para resolver estreñimientos orgánicos, funcionales o debido a tratamientos medicamentosos, en la preparación de exámenes radiológicos o para coloscopía, para mantener las deposiciones blandas en casos de intervenciones quirúrgicas( Ej. Hemorroidectomía) Mito: “deposición diaria” ó “psicosis del estreñimiento” Uso prolongado • Colitis reaccional con diarreas y dolores abdominales • Melanosis rectocólica • Hipokalemia (enfermedad de los laxantes) OTROS EFECTOS: Propiedades quelantes: De elementos metálicos, entre otros del Ca+2. En función de esta propiedad se han intentado utilizar con el fin de interferir en la formación de cálculos en el riñón. Actividad antimicrobina. Se ha demostrado la actividad bacteriostática de la reina frente al Staphylococcus aureus por interferir en la síntesis del RNA dependiente del DNA. También se ha demostrado la actividad de algunos derivados antracénicos frente a algunos hongos patógenos. Actividad antitumoral. Se ha comprobado que estos principios presentan actividad antitumoral frente a la leucemia EL4, posiblemente por interferir en la síntesis del RNA. Las hidroxiantraquinonas parecen ser más efectivos como agentes antitumorales que las antronas. Efectos antipsoriáticos. La crisarobina, una mezcla de antraquinonas obtenida de Adira araroba, ha sido muy utilizada en el tratamiento de alteraciones dérmicas desde 1878. Actualmente se utiliza como agente antipsoriático un análogo sintético ditranol,

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posiblemente debido a su capacidad para reducir la replicación y síntesis del DNa

GLICOSIDOS ANTRAQUINONICOS
Mecanismo de Acción

geninas Geninas Libres

glucosidos

)-glucosidasas reductasas

Antronas Libres

Inactivas

motilidad
Estimulación de los Movimientos peristálticos

Secreción
Inhibición ATPasa Na/K Estimulación secreción Cl

Aceleración tránsito Intestinal

Secreción agua y Electrolitos

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Desciende absorción de Agua

Acumulación En El Recto

Efecto Laxante

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TEMA 8 Saponinas: esteroídicas y triterpénicas Contenidos: Saponinas: Definición, clasificación, composición química, propiedades, métodos de extracción e importancia terapéutica. Principales drogas que contiene saponinas y con importancia terapéutica e industrial.

Saponaria (Saponaria officinalis)

I.

Definición Son heterósidos (azúcar + aglicón) que se caracterizan por su capacidad para producir espuma cuando se agita una solución acuosa que las contiene. Se forma espuma debido a que las saponinas disminuyen la tensión superficial del agua. Son por lo tanto tensiactivos naturales. Los saponósidos tienen un elevado peso molecular y se hidrolizan mediante ácidos (como todos los heterósidos) o, mediante enzimas, dando la genina y los diversos azúcares y ácidos urónicos relaciona dos. Su aislamiento en estado puro es difícil. Se extraen con alcoholes o soluciones hidroalcohólicas, tras una deslipidación previa. La concentración de las soluciones se dificulta por la tendencia que tienen éstas a formar espuma. Clasificación y localización Según el número de posiciones de sustitución de los azúcares, pueden clasificarse en monodesmosídicos (el azúcar o azúcares se unen por una única posición a la genina) y bidesmosídicos (el azúcar o azúcares se unen por dos puntos a la genina). Aunque la clasificación más corriente es la que se hace según la naturaleza de la genina. Así, se distinguen entre saponósidos triterpénicos y saponósidos esteroídicos. Ambos tienen un origen biogenético común, vía ácido mevalónico y unidades isoprenoides. Los saponósidos se pueden encontrar en órganos vegetales muy diversos. Los de carácter monodesmosídico se dan con preferencia en raíces, cortezas y semillas, mientras que los bidesmosídicos, más hidrosolubles, muestran preferencia por los tejidos de asimilación como las hojas y ramas tiernas. En cuanto a su distribución taxonómica, los esteroídicos están
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II.

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menos ampliamente distribuidos en la naturaleza que las saponinas triterpénicas, y se dan preferentemente en las familias de monocotiledóneas, como por ejemplo en Liliaceae y Dioscoreaceae. Sin embargo, los saponósidos triterpénicos son raros en las monocotiledóneas, mientras que son abundantes en muchas familias de dicotiledóneas, como en Cariophyllaceae, Polygalaceae, Fabaceae, Apiaceae y Araliaceae, entre otras. III. Propiedades En general, los saponósidos son solubles en mezclas hidroalcohólicas e insolubles en disolventes orgánicos de media y baja polaridad. Sin embargo, las geninas libres no son solubles en agua y sí en disolventes orgánicos apolares. Su principal propiedad física es que en solución acuosa son agentes tensioactivos, es decir, son capaces de formar espuma (poder afrógeno) y formar emulsiones. Son difíciles de cristalizar. En contacto con la sangre son hemolíticos, ya que interaccionan con el colesterol de la membrana de los eritrocitos. El poder hemolítico es característico de los saponósidos triterpénicos, pero es variable según los sustituyentes de la estructura. Así, los saponósidos monodesmosídicos son hemolíticos mientras que los bidesmosídicos no lo son. Debido a su poder hemolítico resultan muy tóxicos si se administran por vía intravenosa, ya que de esta manera contactan directamente con la sangre, mientras que por vía oral su toxicidad es muy baja. La mayoría de los saponósidos son ictiotóxicos, es decir, son tóxicos para animales de sangre fría, sobre todo para los peces. Acciones farmacológicas Desde el punto de vista farmacológico, las drogas con saponósidos pueden tener diferentes acciones, las cuales se deben, sobre todo, a los saponósidos triterpénicos. Sin embargo, hay que tener en cuenta que, por vía oral y en dosis altas, las saponinas irritan la mucosa bucofaríngea y digestiva, causando dolor abdominal, vómitos y diarrea. o Acción expectorante Es una de las acciones más clásicas de las drogas con saponinas, la cual deriva de la estimulación de la secreción traqueobronquial por un reflejo autonómico con origen en la mucosa gástrica. o Efecto diurético Los saponósidos tienen la capacidad de aumentar la circulación sanguínea a nivel renal, con lo que la filtración glomerular se ve aumentada y, por tanto, se da un efecto diurético. o Efecto antiedematoso y antiinflamatorio Algunos saponósidos presentan este efecto (p. ej., la escina del castaño de Indias, sobre todo en cuanto a la insuficiencia venosa en las extremidades inferiores). o Acción adaptógena Algunos saponósidos pueden tener un efecto estimulante, tonificante y antiestrés. o Efecto molusquicida Muchos saponósidos resultan tóxicos para los moluscos, motivo por el cual en los países tropicales se recurre a ellos como molusquicidas, ya que con ello se rompe la cadena de transmisión de las esquistosomiasis. Únicamente son molusquicidas las saponinas monodesmosídicas, pero por
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o

hidrólisis las bidesmosídicas se pueden convertir en monodesmosídicas. En farmacia Se utilizan preferentemente como expectorantes, diuréticas y venotropas. La industria farmacéutica utiliza drogas con saponósidos esteroídicos como materia prima para la hemisíntesis de principios activos esteroídicos (antiinflamatorios, andrógenos, estrógenos, diuréticos) y como anticonceptivos. Inicialmente, estos principios activos se obtuvieron a partir de ovarios, testículos y orina, luego a partir de ácidos biliares, pero actualmente la mayor parte de ellos se obtienen a partir de los saponósidos esteroídicos de origen vegetal. La industria farmacéutica también utiliza diversas drogas con saponósidos por sus propiedades detergentes y emulsionantes.

IV.

Estructura química Son estructuras formadas por una parte glucídica (azúcar) y una parte no glucídica (aglicón) denominada saponegenina. Son heterósidos, las unidades de azúcar pueden ser neutras o ácidas. Clasificación Saponinas Esteroides Las saponinas esteroides son glicósidos esteroides con un núcleo espirostano que tienen la propiedad de hemolizar los glóbulos rojos y forman espuma abundante y estable al agitar sus soluciones acuosas.

V.

Estructura básica de las saponinas esteroides y enumeración de los carbonos en los anillos E y F Las geninas esteroídicas derivan de un esqueleto hexacíclico de 27 átomos de carbono, que es el núcleo espirostano. Algunos saponósidos esteroídicos son de gran interés e importancia por su relación con compuestos como las hormonas sexuales, cortisona, esteroides diuréticos, vitamina D y heterósidos cardíacos. Por este motivo, algunos son utilizados como material de partida para la síntesis de estos compuestos. En este sentido, destaca el uso de la diosgenina, saponósido que se obtiene, principalmente a partir de las partes subterráneas de distintas especies de lianas herbáceas tropicales del género Dioscorea. Para que éstas posean interés industrial, su contenido en diosgenina debe ser superior al 3%. Además, hay otras plantas utilizadas como fuente de diosgenina, como la alholva (Trigonella foenum-graecum), que es bastante interesante por tener un ciclo de cultivo corto (las semillas se obtienen en 3-5 meses). También se utiliza mucho
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la hecogenina, que es un saponósido muy semejante a la diosgenina. La hecogenina se obtiene de distintas especies de agaves o sisales (Agave sp.). Otras drogas con saponósidos esteroídicos se utilizan por sus acciones farmacológicas concretas. Es el caso del rizoma de rusco (Ruscus aculeatus), con ruscogenina de propiedades diurética, antiinflamatoria, protectora vascular y venotónica, y el rizoma de zarzaparrilla (Smilax sp.) que contiene sarsapogenina con efecto expectorante, diurético y depurativo. La zarzaparrilla también se utiliza como fuente de esteroides. Biogenesis La porción esteroide de las saponinas esteroides (también denominada sapogenina o aglicona esteroide) se origina por la ruta de la acetilCoenzima vía ácido mevalónico y escualeno. La Figura 13 resume esquemáticamente el proceso. Una vez formado un precursor esteroide con 27 átomos de carbono (p.ej. colesterol), este es deshidrogenado para originar 3-colestanona. La colestanona es hidroxilada en los carbonos 16, 22 y 27. Este intermedio altamente hidroxilado en la cadena lateral puede sufrir una deshidratación entre los hidroxilos 16 y 22, lo que origina 3-furostanona; o puede sufrir además otra deshidratación entre los hidroxilos 22 y 27 restantes, lo que da lugar al anillo espirostano propiamente dicho. La 3-espirostanona puede ser reducida a 3espirostanol, el cual puede sufrir procesos enzimáticos de glicosilación para originar las saponinas esteroides.

5.1.

Formación y metabolismo de una saponina de cadena abierta en una Dioscorea

5.2.

Hidrolisis Como O-glicósidos, las saponinas esteroides se hidrolizan fácilmente en medio ácido o enzimáticamente. Ambos procesos liberan una o varias unidades de carbohidratos ligados, y la denominada SAPOGENINA ESTEROIDE.
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5.3.

Nomenclatura Muy comúnmente, a las saponinas esteroides se las denomina con nombres vulgares con terminación INA. La IUPAC establece el nombre de estas a partir del núcleo básico ESPIROSTANO. La figura 14 muestra las estructuras de varias saponinas esteroides conocidas.

Ejemplo de estructuras de esteroides terapéuticas activos 5.4. Extracción y Cuantificación de las Saponina La extracción de saponinas se realiza basándose en la metodología citado por Zavaleta (1982), extrayendo las saponinas en medio acuoso, posteriormente se varió la polaridad del extracto con etanol para obtener las saponinas con mayor pureza. El contenido de saponinas se cuantificó por el método afro simétrico midiendo la altura de la espuma según Kosiol (1991). Ensayos de reconocimiento Las saponinas esteroides se pueden reconocer fácilmente en los análisis fitoquímicos preliminares mediante los ensayos de la Espuma, Hemólisis de Glóbulos Rojos, Liebermann-Burchard y Ensayos para carbohidratos. Ensayo de la espuma Al agitar una solución acuosa de una muestra que sea o contenga saponinas, se forma una espuma estable como la obtenida al agitar la solución acuosa de un jabón. Puesto que existen otras sustancias que pueden formar también espuma, se debe asumir este ensayo como una prueba presuntiva de la
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5.5.

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presencia de saponinas esteroides. Ensayo de hemólisis Este ensayo es más confiable que el de la espuma. A una suspensión de glóbulos rojos en solución salina diluida, se añade una solución de la muestra que se presume es o contiene saponinas. Si los glóbulos rojos se rompen (lisan o hemolizan), se asume que la prueba es positiva. Este ensayo puede realizarse en tubo de ensayo49, en cajas de Petri con agar-sangre o en cajas de Petri con gelatina-sangre51. Cuando la muestra contiene taninos, deben eliminarse antes de realizar la prueba ya que la interfieren. Esto se logra por tratamiento repetido de la muestra con óxido de magnesio, el cual se compleja con los taninos eliminándolos. Ensayo de liebermann-burchard Por la porción esteroide que poseen las saponinas esteroides, este ensayo puede confirmar su presencia por ejemplo en muestras y extractos vegetales, tal como se indicó anteriormente para los esteroles. Ensayos para carbohidratos La presencia de carbohidratos ligados puede reconocerse fácilmente mediante ensayos como el de Molisch, el de la Antrona, etc. Extracción y aislamiento Las saponinas esteroides por su carácter glicosídico, son insolubles en solventes apolares. Para obtenerlas de las plantas o animales, el material seco y molido se desengrasa previamente con un solvente apolar (generalmente éter de petróleo o n-hexano). El marco se extrae con etanol, metanol o mezclas de diferentes proporciones de estos alcoholes y agua. El extracto acuoso (libre de alcohol) se liofiliza o se concentra en rotavapor, y se hace pasar por resinas de intercambio iónico a fin de eliminar sustancias iónicas. El extracto acuoso se pasa luego a través de materiales como el Sephadex LH-20 para separar las saponinas de otras moléculas como péptidos y macromoléculas que dificultan su purificación cromatográfica. Una vez obtenidas las saponinas crudas, se pueden purificar por cromatografía en columna o líquida de alta eficiencia. En el caso de la cromatografía en columna, se puede utilizar sílica gel y eluentes como los BAW y mezclas Cloroformo-Metanol-Agua. Para el análisis por cromatografía en capa fina pueden utilizarse condiciones como las reportadas para el análisis de saponinas en frutas. Para el análisis y fraccionamiento por HPLC pueden utilizarse condiciones similares a las reportadas para saponinas triterpenoides, gimsenósidos y saponinas de la soya. La determinación de los carbohidratos ligados se hace mediante la hidrólisis ácida. Los carbohidratos liberados se identifican por cromatografía en papel frente a muestras auténticas o por cromatografía de gases de derivados estables (p. ej. trimetilsililéteres, metiléteres, etc.). Ciertos derivados como los éteres TMS-(+)-butilglicósidos permiten además identificar los isómeros D y L. La técnica combinada cromatografía de gases-espectrometría de masas (CGEM) permite también el reconocimiento de los carbohidratos ligados en forma de derivados trimetilsililéteres de alditoles-MBA mediante el método de Hakomori, como se explica más adelante. 5.6. Características espectrales o Infrarrojo Además de las bandas de absorción características de las sustancias esteroides, las saponinas y sapogeninas esteroides presentan varias bandas originadas por tensiones C-O de los anillos pirano y furano, localizadas alrededor de 850, 900, 920 y 987 cm-1. Por otro lado, la intensidad relativa entre las bandas a 900 y 920 cm-1 permite determinar la estereoquímica del
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carbono 25. De acuerdo con esto si la banda a 900 es más intensa que la de 920 cm-1, la configuración del carbono 25 es R, y en el caso inverso es S. Algunos procedimientos para la detección y valoración de sapogeninas esteroides se basan en estas bandas de absorción. o Espectrometría de masas Las sapogeninas esteroides presentan espectros de masas 70 eV, en los cuales pueden apreciarse el ion molecular y los fragmentos m/z: 115 y 139, siendo alguno de estos el pico base del espectro. La figura 15 muestra los mecanismos de fragmentación que explican la formación de estos dos últimos iones. Budzikiewicz y col. también racionalizaron los mecanismos de formación probable para iones M-114, M-129 y M-14350. o Espectrometría de resonancia magnética nuclear Las sapogeninas esteroides pueden reconocerse en sus espectros de Resonancia Magnética Protónica por las señales de los protones localizados sobre los carbonos unidos a átomos de oxígeno como son: C-16, C-3, C-26, C18 y C-19. La señal del protón 16 aparece alrededor de 4.5 en forma de un cuartete. La señal del protón 3 aparece alrededor de 3.5 cuando en el carbono 3 existe un grupo hidroxilo. Los protones del C-26 resuenan en 3.3-4.0 (H-26 ecuatorial dd, J=10 y 2-3 Hz; H-26 axial dd, J=10 y 10 Hz). Los protones del metilo-18 resuenan como un singlete en 0.7-0.8 ppm y los del metilo-19 en 0.91.2 ppm, también en forma de singlete. El desplazamiento químico de los protones de los metilos 21 y 27 depende de la estereoquímica del C-25. Así, estos resuenan como dobletes (J=7 hz) alrededor de 1.08 y 0.98 ppm respectivamente en isómeros 25S, mientras que en los isómeros 25R resuenan en 0.96 y 0.78 ppm respectivamente. En los espectros de Resonancia Magnética de Carbono-13, se aprecian las señales de los carbonos 16, 22, 25, 26 y 27, alrededor de 80, 110, 30, 65 y 17 respectivamente. En el caso del isómero 25S los carbonos C-25, C-26 y C-27 resuenan alrededor de 27, 65 y 16 ppm respectivamente, mientras que en el isómero 25R resuenan alrededor de 30, 67 y 17 ppm, respectivamente. Los carbohidratos ligados presentan espectros característicos. 5.7. Importancia farmacéutica de saponinas esteroides Aunque algunas saponinas esteroides han mostrado diversas actividades biológicas (expectorante, diurética, cardiovascular, antiinflamatoria, anti-úlcera, espermicida, analgésica, etc). Fundamentalmente se han constituido desde hace bastante tiempo, como precursores únicos de muchos medicamentos esteroides tales como hormonas sexuales, corticoides, contraceptivos orales y diuréticos. La producción industrial de estas sustancias requiere una serie de procesos microbiológicos de fermentación y una serie de conversiones químicas relativamente complejas y en su gran mayoría patentadas por los grandes laboratorios farmacéuticos. o Utilidad en la farmacología Las saponinas relajan el intestino e incrementan las secreciones de las mucosas bronquiales, por lo tanto son expectorantes. Se emplean también como diuréticos y desinfectantes de las vías urinarias. Algunas plantas y árboles ricos en saponinas son la flor del gordolobo, raíz de la saponaria (jabonera) y ginseng, hoja de abedul, acacia, castaño de Indias, entre otras muchas. Se han utilizado mucho como agentes limpiadores y como espumantes, especialmente en líquidos de extinción de incendios. La hidrólisis de las saponinas mediante óxidos o enzimas, elabora un azúcar (generalmente una glucosa) y una sapogenina; algunos de estos azúcares son utilizados como materias primas para sintetizar hormonas esteroides.
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o

Utilidad en la parte química Desde el punto de vista químico, las saponinas al ser hidrolizadas rinden de

5.8.

VI.

2 a 6 residuos de monosacáridos y una porción carbonada policíclica que es la aglicona del glicósido, a la cual se le denomina genéricamente sapogenina. Puede tener un esqueleto tipo esteroidal (de base gonano) o de tipo triterpenoide (derivados del escualeno), las cuales dan lugar a las 2 grandes familias de estos metabolitos: las saponinas esteroidales y las saponinas triterpénicas. Sapogeninas esteroidales o Agavogenina Agave huachucensis o Digitogenina Digitalis purpurea o Diosgenina Solanum nigrum o Esmilagenina Fourcroya andina o Gitogenina Digitalis purpurea o Hecogenina Agave spp o Tigogenina Digitalis lanata o Yamogenina Dioscorea spp o Yucagenina Yucca spp Saponinas triterpénicas Sus geninas tienen una estructura triterpénica, derivando todas del dammarano. Estas geninas pueden conservar la estructura tetracíclica del dammarano (p. ej., algunas geninas de los ginsenósidos) o, en el caso más frecuente, ser pentacíclicas (en este caso la mayoría son derivados del oleanano y, más raramente, del ursano). A continuación revisaremos las características de las drogas con saponinas triterpénicas más importantes. Raíces y estolones del regaliz (Glycyrrhiza glabra) El regaliz contiene como principales principios activos saponósidos y flavonoides. Dentro del grupo de saponósidos destaca la glicirricina, cuyo contenido puede variar de un 6 a un 13%, según su origen. De su hidrólisis se liberan ácido glucurónico y ácido glicirrético. El gran poder edulcorante de la planta de regaliz se debe a la gliciricina. Las principales acciones farmacológicas de esta droga son su acción expectorante, antitusiva, antiinflamatoria, antiulcerosa y antiespasmódica. También se utiliza mucho como aromatizante. El consumo abusivo de regaliz ocasiona edemas e hipertensión, debido a que los principios activos del regaliz causan hiperactividad mineralocorticoide, que conduce a un aumento de la retención de sodio, cloro y agua y a un incremento en la excreción de potasio, con la consecuente disminución de la diuresis. Hojas y raíces de saponaria (Saponaria officinalis) Contienen gipsogenina, que es un saponósido de propiedades diurética y expectorante, y responsable de la marcada tensioactividad de esta droga. Debido a esta última propiedad, la saponaria es una droga muy utilizada en cosmetología. Semillas de castaño de Indias (Aesculus hippocastanum) Las semillas del castaño de Indias contienen saponósidos, flavonoides, taninos y cumarinas, siendo la escina el principal principio activo. La escina es un saponósido con propiedad antiinflamatoria, antiedematosa, vasoconstrictora, protectora de la pared vascular y venotónica, por lo que ésta básicamente se utiliza en trastornos de la circulación venosa.
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Raíz de polígala (Poligala senega) Los principios activos de esta droga son saponósidos de estructura compleja: los senegósidos, de marcada acción expectorante y balsámica. Hojas de hiedra (Hedera helix) Contienen hederacósido, con propiedades antiespasmódicas y antitusiva. El extracto de hojas de hiedra se emplea tópicamente como anticelulítico. Raíz de ginseng (Panax ginseng) Existen diferentes especies de ginseng pero, en general, todas las raíces de ginseng contienen numerosos principios activos, de los cuales destacan los saponósidos. Éstos son denominados gingenósidos por los científicos japoneses y panaxósidos por los rusos. Aunque parece ser que estas dos series de saponósidos no son completamente iguales entre sí. El ginseng tiene acción tónica y revitalizante general. Se le denomina como droga adaptógena. Parece ser que el ginseng tiene una acción anabolizante con efecto tónico estimulante de la biosíntesis proteica y activa el metabolismo de glúcidos y lípidos. También tiene acción antiradicalar. Raíz de eleuterococo (Eleutherococcus senticosus) Entre otros muchos principios activos, contiene saponósidos derivados del ácido oleanólico denominados eleuterósidos. El eleuterococo presenta acciones farmacológicas semejantes a las del ginseng

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TEMA 09 Flavonoides y antocianinas Contenidos: Introducción, biosíntesis, clasificación, métodos de extracción, identificación, valoración, interés en farmacognosia, principales componentes y su presencia en drogas vegetales. Flavonoides I. Introducción Los flavonoides, que se encuentran tanto en estado libre como glicosidado, constituyen el grupomás amplio de los fenoles naturales. Son sustancias de origen vegetal y le dan los colores (rojos, azules, amarillo) a las flores y las hojas de otoño (del latín flavus, amarillo). Son abundantes en las Polugonaceae, Rutaceae, Leguminosae, Umbelliferae y Compositae. Los flavonoides se encuentran sobre todo en los órganos aéreos amarillos (hojas y botones florales) localizados en tejidos superficiales. Están disueltos como glicósidos en el jugo vacuolar, cloroplastos y membranas. La luz no es esencial para su formación, pero incluye cuantitativamente. La intensidad de color amarillo aumenta con el aumento de pH, es decir de ser incoloros o blancos a pH ácido, pasan a ser fuertemente amarillos a pH básicos. El grupo de los flavonoides es conocido por sus efectos antiinflamatorios y antialérgicos, por sus propiedades antitrombóticas y vasoprotectoras, por la inhibición de la promoción de tumores y como protectores de la mucosa gástrica. Estos efectos se han atribuido a su influencia sobre el metabolismo del ác. araquidónico. Los flavonoides también poseen actividad antioxidante, aplicaciones como colorantes naturales y poseen propiedades antibactarianas y antifúngicas. En los vegetales intervienen en los fenómenos de oxidaciónreducción, protegen a otros pigmentos de la luz y de la radiación UV, presentan actividad fungicida y contra parásitos agresores, ayudan en la polinización, ya que por sus colores atraen a los insectos junto con los aceites esenciales. Estructura La estructura general de los flavonoides comprende un anillo A, derivado de la cadena policetídica, un anillo B, derivado del ác. shikimico, tres átomos de carbono que unen los anillos A y B, correspondientes a la parte alquílica del fenilpropano. Por eso se los conoce como C6-C3-C6. La estructura puede conformar un heterociclo (g-pironas) que son los más abundantes, o una cadena abierta, las chalconas. Las polimerizaciones son frecuentes, y ocurren principalmente por uniones C-C. El estado de oxidación del anillo central determina varios grupos estructurales, como se ve a continuación en ambas tablas. La estructura base puede presentar hidroxilos, metoxilos, estar O-glicosidada o estar C-glicosidada. En general el anillo A presenta hidroxilos, y no metoxilos, los cuales se ubican mayormente en 7 y en 5. El anillo B en cambio presenta 1,2 o 3 hidroxilos o metoxilos, los cuales se ubican de la siguiente manera: si hay un solo hidroxilo/metoxilo su ubica en la posición 4’, si hay dos hidroxilos/metoxilos se ubican en las posiciones 3’ y 5’, y si hay tres hidroxilos/metoxilos se ubican en las posiciones 3’, 4’ y 5’.

II.

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Todos los flavonoides se numeran en sentido horario, simplemente números en el anillo Ay C, y números con “prima” en el anillo B. La excepción son las auronas, donde la numeración se invierte.

III.

Biosíntesis Los flavonoides son biosintetizados por una combinación de ambas vías biosintéticas, la del ác. shikímico y la del malonil-CoA. El compuesto obtenido por la vía biosintética del ác. shikímico, p.ej. ác. Cinámico, es luego utilizado como compuesto de partida para la vía del malonil-CoA, en la cual se le adicionan tres acetatos. Con la posterior ciclación se obtiene la estructura clásica de los flavonoides, en la cual el anillo A se formó por la vía del malonilCoA, mientras que el anillo B se formó por la vía del ác. shikímico, y el puente de tres carbonos proviene de la adición de fosfoenolpiruvato. Con sucesivas hidroxilaciones y reducciones se forman los diferentes flavonoides, con la opción de una glicosidación final.

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IV. 4.1

4.2

Clasificación Chalconas y Auronas Las chalconas se encuentran solamente en algunas familias botánicas. Estructuralmente son isómeros de las flavanonas por apertura del núcleo central o piranósico. Cabe mencionar el glucósido de la floretina: florizina, ampliamente distribuído en la corteza de los frutos de varias Rosáceas. Produce la “diabetes de la floretina” que se caracteriza por un aumento de la glucosuria, es decir la excresión urinaria de glucosa, causada por interferencia en la reabsorción de la glucosa por los túbulos renales. Flavonas y Flavonoles Ambos son los flavonoides naturales más abundantes. Se han aislado tanto libres como glicósidos. Los compuestos más frecuentes son la apigenina, la quercitina (de mayor abundancia) y el kanferol.

4.3

4.4

4.5

4.6

Flavanonas y Flavanonoles La saturación del anillo heterocíclico crea en la molécula al menos dos centros quirales C2 y C3 y un tercero : C4 en el caso de los flavanodioles. Las flavanonas de origen natural presentan casi siempre la configuración 2S, que dispone el anillo B ecuatorial. Pueden presentarse como O- y Cglicósidos (hesperidina y aervanona), también pueden tener O- y C-metilaciones o alquilaciones superiores (prenilaciones). Las agliconas más representativas son hesperetina y naringenina. Algunas flavanonas y flavanonoles inhiben el crecimiento larval de Heliothis zea, una plaga del maíz, entre ellos el eriodictiol, la taxifolina (dihidroquercetina) y su 3-0-ramnósido. Flavanoles Los flavan-3,4-dioles pueden ser facilmente convertidos en antocianinas por tratamiento con ácido mineral, lo que provoca la deshidratación seguida de oxidación, por el oxígeno del aire, originando la sal de flavilio. Por esta razón se conocen estos flavonoides como leucoantonianidinas. Las catequinas o flavan-3-oles son las unidades monoméricas de los flavonoides condensados: taninos. Isoflavonoides Están distribuidos en pocas familias, principalmente en las Leguminosas. Estructuralmente se los puede dividir en varias clases, correspondientes éstas a los flavonoides respectivos: isoflavonas, isoflavonoles, etc... Para su análisis también son de capital importancia la espectrofotometría UV y la RMN. Isoflavonas Dentro de los isoflavonoides son las más abundantes. La O-glicosidación es más frecuente que la Cglicosidación. Las cuatro agliconas más comunes son: Las alquilaciones pueden presentarse sobre C2, tal es el caso de la 7-hidroxi-2metilisoflavona que se encuentra en la raíz de regaliz (Glycyrrhiza glabra).
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4.7

4.8

V.

VI. • •

• VII.

Isoflavanonas Son mucho más escasas que las anteriores y contienen generalmente una o más unidades de prenilo. Como ejemplo podemos mencionar al lespedeol presente en Neurautanenia amboensis, que está presente en el vegetal junto al 4-isoflavanol correspondiente ambanol. Rotenoides Son una clase de isoflavonoides que contienen un anillo heterocíclico adicional en su estructura. Se encuentran preferencialmente en las Leguminosas. Como ya mencionamos, Derris ellíptica (Leguminosa) rica en rotenona, es utilizada como veneno temporal en las aguas de ríos del amazonas para facilitar la pesca. Métodos de extracción Se presentan como sólidos cristalinos, como glicósidos son solubles en agua y EtOH e insolubles en solventes orgánicos apolares. Las geninas son solubles en éter, acetato de etilo, metanol, e insolubles en agua. Se disuelven fácilmente en soluciones alcalinas. Para su extracción se seleccionan los solventes de acuerdo con la polaridad de los flavonoides. Los glicósidos y las geninas más polares como flavonas hidroxiladas, flavonoles, auronas y chalconas son extraídos con acetona, alcohol, agua o mezclas de éstos. Las geninas altamente metiladas (menos polares) son usualmente extraídas con cloroformo, éter o acetato de etilo. La reacción de quelación de la mayoría de los flavonoides con cationes polivalentes tales como C2+, Fe3+, Zn2+ y Al3+, conduce a la formación de complejos coloreados. Ensayos de identificación y valoración: La reacción de Shinoda o de la cianidina (magnesio en medio clorhídrico) permite diferenciar algunos flavonoides: naranja con las flavonas, rojo cereza con los flavonoles, violeta con las flavanonas. La CCF es muy utilizado en la caracterización de los flavonoides. El revelado de los cromatogramas se realiza por observación de la fluorescencia al UV (366nm) y condiversos reactivos: – El examen a la luz UV antes y después de pulverizar con AlCl3 produce cambios en la fluoresencia de flavonas y flavonoles. – Flavonas y Flavonoles expuestos a vapores de NH3 se colorean de amarill; chalconas y auronas, de naranja a rojo. – Con ácido sulfúrico, los flavonoides dan soluciones intensamente amarillas. Se cuantifica por espectrofometría UV utilizando como patrón a la quercetina o rutina a 258nm. Interés en farmacognosia Entre las numerosas sustancias aisladas a partir de las plantas, los flavonoides representan uno de los más importantes grupos de compuestos con actividad farmacológica. Poseen una alta reactividad química que se manifiesta por sus efectos sobre diferentes sistemas biológicos. A nivel vascular: muestran actividad sobre la pared de los capilares, particularmente sobre el tejido perivascular o periangio, disminuyendo su permeabilidad y fragilidad y aumentando su resistencia. Producen in vitro una inhibición no específica de la catecol-Ometiltransferasa, incrementando la cantidad de catecolaminas disponibles,
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produciendo una mayor acción sobre los esfínteres precapilares y en la resistencia vascular. Favorecen los procesos de hidroxilación de prolina y lisina de las fibras de colágeno y fibras elásticas, inhibiendo la además a la hialuronidasa Acción antiinflamatoria: se relaciona en parte con su interacción con diversas enzimas implicadas en el metabolismo del ácido araquidónico. In vitro los flavonoides polihidroxilados actúan preferentemente por la vía de 5-lipooxigenasa, mientras que los menos hidroxilados inhiben fundamentalmente la vía de ciclooxigenasa. In vivo; sin embargo, parecen comportarse como inhibidores duales. Esta diferencia de comportamiento, no exclusiva de flavonoides, se debe a la biotransformación que sufren en el organismo. Otros mecanismos implicados en la actividad antiinflamatoria: Inhibición de la liberación de histamina Inhibición de la migración celular de los leucocitos a la zona inflamada Acción antirradicalaria, actuando frente a los radicales libres que se originan en la inflamación Efecto protector vascular, contribuyendo a disminuir la exudación. Actividad antiulcerosa: Muchos flavonoides muestran actividad frente a la úlcera péptica, reduciendo el índice de ulceración y la intensidad del daño mucosal. Este efecto puede ser mediado por distintos mecanismos: Gastroprotector: por activación de los mecanismos fisiológicos de defensa: – Incrementando la cantidad y calidad del mucus gástrico, al aumentar su contenido glicoproteíco. – Por estimulación de la síntesis de prostaglandinas endógenas – La acción vasoprotectora de los flavonoides implica una mejora en la microcirculación, lo que favorece el proceso de cicatrización y la neoformación de vasos. – Actividad antirradicalaria y antioxidante (en la génesis de las lesiones ulcerosas, pueden estar implicados los radicales libres). Antisecretor: – Disminuyendo el volumen de jugo gástrico o su acidez – Por disminución de la secreción de pepsina – Bloqueando la actividad enzimática de hisitidin-decarboxilasa, que cataliza la síntesis de histamina. Actividad antioxidante: – Los flavonoides en general, poseen capacidad para neutralizar radicales libres, responsables, cuando están dotados de un alto grado de reactividad, de la aparición de determinadas patologías o del agravamiento de las mismas. – Esta acción antirradicalaria es, en algunos casos, heterogénea en relación a los distintos tipos de radicales libres (anión superóxido, radical hidroxilo, etc.) – Diferentes grupos de flavonoides interaccionan in vitro con el radical estable 1,1,-difenil-2-picrilhidrazilo (DPPH), lo que se utiliza para poner de manifiesto, de manera general, su actividad antioxidante. Actividad antioxidante: La capacidad de los flavonoides para prevenir la oxidación del ácido ascórbico es un hecho reconocido en la protección de esta vitamina en los zumos frescos de frutas. Capacidad protectora de los sustratos oxidables (Ejemplo: membranas lipídicas
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• •

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que sufren lipoperoxidación) Condiciones estrucuturales que explican la actividad antirradicalaria: – Agrupamiento o-hidroxi en el anillo B. ( la actividad aumenta con el número de hidróxilos sustituidos) – Doble enlace 2-3, en conjugación con una función oxo en 4 – Presencia de grupos hidroxilos en 3, 5 y 7 del núcleo A. Esto hace que flavonas y sobre todo, flavonoles se muestren como los más activos; sin embargo, otros flavonoides que no cumplen estos requisitos (derivados del flavano) también poseen actividad antirradicalaria. Inhibidores enzimáticos: La mayoría de los flavonoides se comportan in vitro como inhibidores enzimáticos, lo que explica el mecanismo de acción de varios de sus efectos farmacológicos, aunque en algunos casos pueden actuar como estimulantes enzimáticos. Otras Propiedades: Antialérgica, antimicrobiana, antivírica, antiagregante plaquetario (sobre todo antocianinas y derivados de flavonas y flavonoles), diurética, antihepatóxica (flavano-lignanos, derivados de catequinas y biflavonoles), espasmolítica y antihipercolesterolémica. Propiedades mutágenicas: Algunos flavonoles, flavonas y biflavonas ejercen un efecto antitumoral, mientras que otros, y a veces los mismos, han mostrado poseer acción mutagénica in vitro, lo que a hecho pensar en un posible riesgo carcinogénico al ser consumidos en cantidades elevadas en la dieta. Sin embargo, estudios de cohorte llevados a cabo a lo largo de 25 años no han encontrado relación entre la ingesta de flavonoides y la mortalidad por cáncer. Se han referido propiedades mutágenas en Salmonella typhimurium, especialmente para el quercetol, kenferol y otros derivados hidroxilados en 3 y o-OH-derivados del anillo B, que actúan por desfase del código genético; determinados derivados sustituidos en 5, 7, y 8, actúan por sustitución de pares de bases de ADN. Propiedades tóxicas: En general, no parecen ser tóxicos. Consumidos en la dieta habitual en cantidades apreciables (1g/día en término medio) podría proporcionar a nuestro organismo niveles significativos para ejercer algunas acciones farmacológicas de la amplia gama que poseen. Con el fin de estudiar la posible asociación entre el consumo de flavonoides con la dieta y la potencial reducción de la morbilidad y mortalidad coronaria, se ha llevado a cabo un estudio de cohorte con 5133 pacientes, durante más de veinte años. El análisis estadístico de los datos ha permitido determinar una relación inversa entre la ingestión de flavonoides y mortalidad por enfermedad coronaria, lo que podría deberse a que el efecto antioxidante de los flavonoides ejerza una protección de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), previniendo o retrasando el desarrollo de la aterosclerosis. Principales componentes y su presencia en drogas vegetales. Ginkgo biloba Con excepción de Ginkgo biloba L, las plantas del orden Ginkgoaceae solo se encuentran al estado de fósiles, originarios del terciario. El árbol, de más de 30 metros de altura, produce madera utilizable y semillas comestibles que contienen aceite. Se cultiva en Corea, sureste de Francia y USA para abastecer el mercado farmacéutico de hojas.
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VIII.

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Se ha demostrado que los principios activos amargos (ginkgólidos) son potentes antagonistas específicos del PAF (Factor Activador de Plaquetas), así como vasodilatadores arteriales y vasoconstrictores venosos, es decir con posible acción terapéutica en la inflamación alérgica o hiperactividad bronquial. El extracto también mejora la irrigación de los tejidos, activa el metabolismo celular, en particular en la corteza cerebral, incrementando la absorción de glucosa y de oxigeno. Las hojas de Ginkgo biloba contienen aprox un 0.5%-1% de flavonoides totales, comprendiendo una mezcla de aprox 20 compuestos. Entre ellos quercetina, kaempferol, isorhamnetina, sus glicósidos, biflavonoides (bilobetin, ginkgetina, isoginkgetina, etc...), y 0.01%-0.04% gingkgólidos A, B, C (diterpenos), ác. ginkgólico, ác. shikímico, ác. vaníllico, ác. chlorogénico, catequinas, sesquiterpenos (bilobalida), etc... Usos: El extracto de las hojas de Ginkgo biloba que contiene por valoración un 24% de flavonoides y un 6% de ginkgolidos, es indicado para el tratamiento de oclusiones arteriales, para la enfermedad de Raynaud, así como en la insuficiencia señil cerebral y pérdida auditiva por origen isquémico. Otras formulaciones y combinacines, p.ej. con heptaminol y trihidroxyethylrutina, son indicadas para tratar síntomas relacionados con insuficiencia venosa y linfática. Passiflora incarnata La planta de Passiflora incarnata L. (flor de la pasión o passiflora), Passifloraceae, crece en forma de arbustos en el sur de USA y en México. La droga incluye partes aereas secas conteniendo pedazos de troncos, zarcillos, hojas y flores. La hoja tiene un pecíolo largo y es trilobulada, siendo el lóbulo medio el más desarrollado. La droga puede verse adulterada con troncos y hojas de P.edulis Sim., cuya fruta es comestible (la fruta de la pasión), y cuya hoja es dentada. Otro adulterante lo presenta P. caerules L., cuyas hojas son pentalobuladas y que se cultiva por sus flores azules ornamentales. La droga contiene ác. Fenólicos, coumarinas, fitosteroles, 0.1% de aceite esencial, glicósidos cianogenéticos, 0.05% maltol, menos de 0.03% de alcaloides indólicos y varios flavonoides. Los compuestos mayoritarios son flavon-di-C-glicósidos, shaftósido e inoshaftósido, y 2’’glicósidos de isovitexina e iso-orientina. Antocianinas I. Generalidades El nombre deriva del griego anthos -“flor”- y kyanos -“azul”-. Son pigmentos que se encuentran en la savia de la planta y son responsables del color del órgano, variando según el pH fisiológico, dando lugar a muchas de las coloraciones rojas, azules o malva de las flores y frutos. A los pigmentos antociánicos, deben sus intensos colores, entre otros, el fruto del cerezo (cianidina). Podemos considerarlos incluidos dentro del amplio grupo de compuestos fenólicos denominados flavonoides, pues estructuralmente están relacionados con las flavonas. Forman heterósidos, que se conocen con el nombre de antocianósidos, cuyas geninas son las antocianidinas. Se denomina antocianinas o antocianos al conjunto de antocianidinas y sus heterósidos. Las diferencias entre unas antocianinas y otras se deben al número de hidroxilos, la naturaleza y el número de azúcares unidos a la molécula, la posición de esta unión y la naturaleza y el número de ácidos aromáticos o alifáticos unidos a los azúcares en la molécula. La estructura, como en los flavonoides típicos, conserva el sistema C6-C3-C6
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pero carecen de carbonilo en posición 4 porque forman, en medio ácido, sales de oxonio (ión flavinium), de color rojo. En medio neutro, la molécula es de color violeta y en medio básico tiene lugar la formación del anión, de color azul. Pueden tener en su estructura grupos hidroxilo o metoxilo. Se encuentran como geninas libres o más frecuentemente como heterósidos. Constituyen los pigmentos principales de las flores y de las hojas de otoño, sus colores van desde el rojo hasta el azul. Son glicósidos de polihidroxiflavilio, en los cuales la unión glicosídica está principalmente en C3. Veamos algunos ejemplos: aglicona apigenidina peonidina rosinidina cianidina malvidina hirsutidina R H OH OH OH OH OH R1 OH OH OH OH OH OH R2 OH OH OMe OH OH OMe R3 OH OH OH OH OH OH R4 H OMe OMe OH OMe OMe R5 H H H H OMe Ome

II.

III.

Las antocianinas de las flores se han señalado como marcadores genéticos y por ello son utilizados en la manipulación genética para obtener nuevas variedades de petunias, rododendros, camelias, etc... Se ha encontrado que la deficiencia de fósforo en el suelo, la baja temperatura (de 0º a 5º) y la exposición a ozono, aumentan el contenido de antocianinas. La extracción Se puede llevar a cabo con agua y alcohol (metanol o etanol, en el caso de que se destine a fines alimenticios), añadiéndose un ácido diluido (HCl al 0,11%) porque se solubilizan con más facilidad. Para evitar la esterificación del carboxilo libre de los antocianósidos acilados conviene utilizar otros ácidos débiles (acético, tartárico y cítrico) o volátiles (trifluoroacético) o trabajar en medio neutro (mezcla de alcoholes) y operar a baja Tª (<30ºC). Las disoluciones de antocianósidos son muy inestables y no pueden ser conservadas más que en atmósfera inerte, en frío y al abrigo de la luz. La identificación de los mismos está basada en la coloración que presentan los extractos vegetales obtenidos en medio ácido (HCl) y posterior ebullición o por cromatografía, en el caso de las geninas. Distribución Los localizamos en los arándanos rojo y negro (Vaccinium vitis-idaea L.,V. myrtillus L.), la malva (Malva sylvestris L.), las zarzamoras (Rubus fruticosus B.), las hojas de vid roja (Vitis vinifera L.) y en muchas otras especies, a las que los antocianósidos confieren un color rojizo oscuro, violeta e incluso negro. Aplicaciones terapéuticas Entre sus aplicaciones terapéuticas, podemos citar el empleo de algunos de ellos en afecciones capilares y venosas, así como en determinadas enfermedades oculares. Los antocianósidos son muy utilizados en farmacognosia en las afecciones capilares y venosas. Los extractos de antocianinas de Vaccinium myrtillus L. se utilizan para disminuir la permeabilidad y fragilidad capilar (Kong, 2003) y en trastornos oculares, sobre todo cuando hay problemas de visión nocturna, que la mejoran por actuar sobre la rodopsina, regenerando la pigmentación de la púrpura retiniana. También ejercen una acción vitamínica P (disminuyen la permeabilidad capilar)
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IV.

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y estimulante del tono nervioso). Reducen las glicoproteínas de las paredes de los vasos, por lo que se recomienda en la prevención de las alteraciones vasculares propias de la diabetes. Se ha descubierto también una actividad antioxidante en ciertas antocianinas (Galvano et al., 2004) y efectos inhibidores de la peroxidación lipídica producida por la radicación ultravioleta (Kong, 2003).

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TEMA 10 Cumarinas y Lignanos Contenidos: Cumarinas: extracción, Introducción, identificación, biosíntesis, interés en clasificación, métodos de

farmacognosia,

principales

componentes y su presencia en drogas vegetales. Lignanos: Introducción, biosíntesis, clasificación, métodos de extracción, identificación, valoración, interés en farmacognosia, principales

componentes y su presencia en drogas vegetales. Cumarinas

I.

Generalidades Con el nombre de cumarinas se conoce a un grupo muy amplio de principios activos fenólicos que se encuentran en plantas medicinales y tienen en común una estructura química de 2H-1-benzopiran-2-ona, denominada cumarina. Sobre esta estructura, que se origina biosintéticamente por hidroxilacion y lactonización del ácido cumarínico (2-hidroxi-Z-cumarico), se disponen

sustituyentes de distinta naturaleza química lo que da lugar a distintos tipos de cumarinas: sencillas y complejas Los derivados cumarínicos son relativamente abundantes especialmente en las Umbeliferas y Rutaceas Fueron utilizadas en medicina popular por propiedades espasmolíticas o antitusivas. Tienen un aroma dulce por lo son utilizados en perfumería. Se emplea el término “cumarina” para referirnos tanto a las geninas como a sus heterósidos. El origen del nombre cumarina deriva del haba Tonka (“coumarona”, en indígena), de la cual se extrajo la primera de ellas. Éstas son derivados de la α-benzo-pirona y muchas de ellas son fenólicas, por lo que se incluyen dentro de los derivados fenólicos. Presentan un olor característico a heno fresco. II. Biosíntesis: Son derivados del ácido cinámico a través de ac. Hidroxicinámicos

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III.

Clasificación Las cumarinas se clasifican, según la genina, en hidroxicumarinas, metoxicumarinas, furanocumarinas y piranocumarinas, pudiendo encontrarse en el vegetal en forma de heterósidos. Son sólidos cristalizables de color blanco o amaril ento. Las hidroxicumarinas son solubles en disolventes orgánicos (éter, cloroformo y alcoholes), las furanocumarinas y piranocumarinas sólo son solubles en disolventes orgánicos apolares (éter etílico, cloroformo) y los heterósidos son solubles en agua y mezclas hidroalcohólicas. Las cumarinas presentan fluorescencia a la luz ultravioleta (azul, amarilla, verde, púrpura), lo cual permite su reconocimiento.

IV.

Identificación Para llevar a cabo su detección, se tiene en cuenta el hecho de que son fluorescentes a la luz ultravioleta y para aumentar la intensidad, se tratan previamente con amoniaco. Un método simple para la detección de cumarinas en los vegetales consiste en introducir una pequeña cantidad de material humectado en agua, en un tubo de ensayo, el cual se cubre con un papel de filtro previamente humedecido con sosa diluida; se calienta el tubo al baño maría hirviente durante varios minutos y se observa el papel de filtro a la luz ultravioleta, debiendo aparecer fluorescencia amarillo-verdosa. Sin embargo, este método es sólo válido para la cumarina y compuestos volátiles relacionados. La mayoría de los métodos empleados para detectar derivados cumarínicos se basan en la cromatografía del extracto, pulverizando con reactivos como el ácido difenilbórico, éster β-aminoetílico, ácido sulfanílico diazotado y potasa o bien acetato de uranilo Distribución: Ampliamente distribuidas: ASTERÁCEAS FABÁCEAS APIÁCEAS RUTÁCEAS Identificación: Extracción con mezclas hidroalcohólicas Separación por CCF Identificación: luz UV
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CURSO: FARMACOGNOSIA Y FITOQUÍMICA DOCENTE: Q.F. MARIA I. PALACIOS PALACIOS

Valoración Técnicas espectrofluorimétricas V. Distribución Las cumarinas se hallan ampliamente distribuidas en el reino vegetal, aunque son especialmente frecuentes en Fabaceae, Rubiaceae, Rutaceae, Asteraceae, Umbeliferae, Apocinaceae, Compositae, Orquidaceae, Rutaceae y Labiatae. Podemos citar la umbeliferona, hidroxicumarina que está presente en la vellosilla (Hyeracium pilosella L.) y en la asafétida (Ferula asafoetida L.), furanocumarinas como las que se aprecian en la bergamota (Citrus bergamia Risso et Poit.) o en la biznaga (Amnivisnaga (L.) Lam.), piranocumarinas de la biznaga, heterósidos como el melilotósido del meliloto (Melilotus officinalis (L.) Lam.), el esculósido del castaño de Indias (Aesculus hippocastanum L.) o el fraxósido de la corteza de fresno (Fraxinus excelsior L.). VI. Aplicaciones terapéuticas Las cumarinas tienen estructuras muy variadas, por lo que sus propiedades farmacodinámicas abarcan una amplia gama terapéutica. Entre todas ellas, podemos destacar la acción vitamínica P (disminuyen la permeabilidad capilar y refuerzan los capilares), como es el caso del esculetol que, en su forma glucosídica (esculósido), presenta efectos tónicos venosos (venotónicos); otras presentan actividad fotosensibilizante cutánea (furanocumarinas); algunas de estas como la xantotoxina, psoraleno y el bergapteno son responsables de fenómenos de alergia y dermatosis; antiinflamatoria; antiespasmódica

(piranocumarinas); vasodilatadora coronaria; sedante e hipnótica suave; anticoagulante (dicumarol, su presencia en el meliloto, si éste está mal conservado, puede provocar un síndrome hemorrágico); estrogénica;

antihelmíntica; antibacteriana y antimicótica (Stein et al., 2006); analgésica e hipotérmica (Randrianarivelojosia et al., 2006). Se han descubierto actividades antioxidantes en extractos de ciertas especies de origen indio (Terminalia chebula Retz., Punica granatum L., Myrica nagi Thunb. y Cassia auriculata L.) debidas a la presencia en ellas de cumarinas (Surveswaran, 2006), también se ha comprobado este efecto antioxidante relacionado de forma directa con el contenido en cumarinas- en el extracto resinoso de Haplopappus multifolius Phil. ex Reiche (Torres et al., 2006). A su vez, se ha demostrado el efecto citotóxico sobre células tumorales de las cumarinas de Calophyllum dispar Da
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C.

(Guilet,

2001)

y

Calophyllum

brasiliense Cambess (Reyes-Chilpa, 2004), igual que en Kayea assamica (Lee

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et al, 2003), Angelica keiskei Koidzumi (Akihisa et al., 2003) y en especies de la familia Goodeniaceae, como Scaevola frutescens Krause (Ghisalberti, 2004). Se ha comprobado también actividad antiulcerosa en algunas cumarinas (Bighetti et al., 2005; Gonzales et al., 2000) tanto a nivel de protección celular como antisecretora. El extracto alcohólico de Dianthus caryophyllum VII. Artemisia abrotanum L. y el aceite de

L., ambos ricos en compuestos cumarínicos, han

demostrado actividad repelente de mosquitos (Tunón, 2006). Propiedades físico-químicas: extracción y caracterización Sólidos cristalizables Color blanco o amarillento Frecuentemente en forma de heterósidos por los grupos OH Solubilidad: glucósidos: mezclas hidroalcohólicas geninas: disolventes orgánicos apolares (ac. de etilo; cloroformo, eter Fluorescencia a la luz UV: azul, amarillo o púrpura) VIII. Drogas con cumarinas: Castaño de Indias Composición química Semilla: -Almidón (40-50%) -Lípidos (6-6%) Principios activos: Compuestos Terpenicos Saponósidos triterpénicos (10%): ESCINA Mezcla compuesta por diversos heterósidos procedentes de dos geninas triterpénicas de la serie oleanólica, con diferentes polihidroxilaciones. Todas tienen el resto azucarado en C-3. Derivados Fenólicos: Kanferol, Quercetina (glucósidos) Compuestos Fenólicos Taninos, Cumarinas (2-3%) : fraxósido y esculósdo Corteza del tronco Semillas y corteza de Aesculus hippocastanum(hippocastanaceas) Acción farmacológica y empleos Probadas propiedades anti-inflamatorias y antiedematosas
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LIGNANOS
I. Generalidades: A partir de los lignanos del podofilo americano (Podophyllum peltatum L., Berberidaceae) se han obtenido interesantes productos con actividad antineoplásica. Las investigaciones llevadas a cabo hasta la obtención de estos fármacos constituyen un buen ejemplo del desarrollo de nuevas estructuras químicas con nuevos mecanismos de acción y con importante utilidad clínica, a partir de productos de origen natural. El interés por el podofilo data de 1940, fecha en la que se demostraron las propiedades citostáticas de la podofilina, un extracto alcohólico obtenido de los rizomas de podofilo, cuyo principal constituyente era el lignano podofilotoxina. A partir de modificaciones estructurales de los glucósidos y agliconas de la podofilotoxina, se obtuvieron un gran número de derivados, de tal forma que en un periodo de 20 años se llegaron a obtener, aproximadamente, 600 derivados, de los cuales se investigo su posible actividad citostática. Una de las series de derivados más interesantes obtenidos a partir de los glucósidos del podofilo es la constituida por los acetales cíclicos, algunos de los cuales, como etopósido y tenipósido se encuentran comercializados. Actualmente, la investigación sobre los lignanos del podofilo se dirige, por una parte, a la optimización de las estructuras para obtener derivados con un perfil farmacológico más amplio y, por otra, al desarrollo de nuevas fuentes alternativas de podofilotoxina. Estos fármacos actúan como inhibidores de la topoisomerasa II. II. Biosíntesis: Los lignanos son metabolitos secundarios que se forman a través de la ruta del ácido shikímico. Son unos compuestos que tienen una estructura constituida por dos unidades de fenilpropano, C6-C3’, unidas por enlaces entre la posiciones β y β’. Las primeras unidades C6-C3 que forman los lignanos son el alcohol coniferílico y el alcohol sinapílico. III. Distribución Se hallan ampliamente distribuidos entre los vegetales. En las Gimnospermas se hallan sobre todo en el leño mientras que las Angiospermas se encuentran en diferentes tejidos.

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IV.

Identificación: Dado que tienen funciones fenol se pueden utilizar para su identificación las reacciones generales de los polifenoles, como el test de cloruro férrico, la copulaciín fenólica, etc.

V.

Clasificación: Ciclolignanos Lignano simples Flavanolignano

VI.

Actividad Farmacológica: Los lignanos destacan por su actividad antimitótica (inhibición del crecimiento de ciertos tumores) y por su efecto antihepatotóxico

VII.

Principales Drogas con lignanos: MIJO DEL SOL Español: Aljófar, Cañamones de Monte, Granos de amor, Litospermo, Perlina, Quebrantahoces, Té de Benasque. Parte Utilizada: Las sumidades aéreas. Principios Activos: Compuestos polifenólicos: caféico, lignanos clorogénico y (ácido elágico; litospérmico), taninos ácidos

fenolcarboxílicos:

catéquicos,

flavonoides (rutósido, quercetósido); shikonina (derivado naftoquinónico); mucílagos. Acción Farmacológica Diurético, antiinflamatorio. Los extractos de mijo del sol producen un efecto anticonceptivo, antigonadotrófico y antitiroideo (acciones a nivel hipofisario). Indicaciones Litiasis urinarias, reumatismo, gota, hipertiroidismo, quistes mamarios,

disturbios asociados al climaterio femenino, infertilidad femenina por aumento de LH. En uso tópico: quemaduras, inflamaciones, heridas. Contraindicaciones Hipotiroidismo, embarazo, lactancia. Hepatopatías, por la presencia de alcaloides pirrolizidínicos (Farnsworsth). No prescribir formas de dosificación con contenido alcohólico para

administración oral a niños menores de dos años ni a consultantes en proceso de deshabituación etílica.
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Efectos Secundarios Los alcaloides pirrolizidínicos, en uso prolongado, son hepatotóxicos, carcinogénicos y genotóxicos. Precaución / Intoxicaciones Prescribir tratamientos cortos. Tener en cuenta el contenido alcohólico del extracto fluido y de la tintura. Formas Galénicas / Posología Infusión: una cucharada sopera por taza. Infundir 10 minutos. Tres tazas al día. Extracto seco (5:1): 50 mg. una a tres veces al día. Extracto fluido (1:1): 10 gotas, una a tres veces al día. Tintura (1:10): 50-100 gotas, una a tres veces al día. Uso externo: las semillas se han usado popularmente para la extracción de cuerpos extraños en los ojos: Se coloca una semilla seca bajo el párpado, la humedad hace aparecer en su superficie una película mucilaginosa a la que se adhiere el cuerpo extraño.

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TEMA 11 Taninos
Contenidos: Taninos: Generalidades, biosíntesis, métodos de extracción, en identificación, farmacognosia, clasificación, principales

interés vegetales.

componentes

y su presencia en drogas

Principales Taninos que tienen importancia terapéutica e industrial. I. Generalidades: Los taninos están constituidos por un amplio grupo de compuestos de origen vegetal, sin nitrógeno, hidrosolubles, con estructura polifenólica, capaces de precipitar las macromoléculas (proteínas, celulosa, gelatina), alcaloides y metales pesados. Esta capacidad para precipitar las proteínas es la base de sus dos propiedades principales: su capacidad de curtir la piel y su poder astringente. El curtido de la piel se basa en que los taninos se intercalan entre las fibras de colágeno, estableciendo uniones reversibles (interacciones hidrófobas, puentes de hidrógeno, etc.) e irreversibles (enlaces covalentes), haciéndola impermeable e imputrescible. Dichas fibras adquieren así una gran resistencia frente al agua y el calor y la piel se convierte en cuero. Los taninos son capaces de precipitar las proteínas salivares y las glucoproteínas de la boca, por lo que la saliva pierde su poder lubrificante y se obtiene un sabor astringente. Para que una estructura polifenólica se pueda considerar tanino debe tener un peso molecular comprendido entre 500 y 3000 aproximadamente. Por debajo o por encima de estos valores, la estructura no se intercala entre las macromoléculas, o si lo hace, no forma estructuras estables. En los vegetales desempeñan una función protectora, ya que se ha

comprobado que las plantas parasitadas tienen una mayor proporción de taninos que las no parasitadas, por lo que podrían ejercer una acción de tipo

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antibiótico y otra de tipo repelente, debido a su carácter ácido; a favor de ésta última cabe decir que las frutas verdes suelen contener muchos más taninos que las maduras, para prevenir que se ingieran antes que madure la semilla. Los taninos constituyen un grupo muy amplio de sustancias que poseen una serie de propiedades comunes, entre las que podemos destacar las siguientes: Son sólidos amorfos solubles en agua (forman soluciones coloidales) y en disolventes orgánicos polares (acetona, alcohol, glicerina), siendo insolubles en disolventes orgánicos apolares (éter etílico, cloroformo). Precipitan con soluciones de hidróxidos (cálcico, bárico), con metales pesados (wolframio, molibdato amónico), con alcaloides y con diversas macromoléculas (proteínas, celulosa). Forman complejos (son agentes quelantes) con metales pesados (cobre, mercurio, estaño, zinc), por lo que constituyen antídotos para intoxicaciones causadas por estas sustancias. Propiedades redox: se oxidan con facilidad en medio alcalina y sobre todo en medio ácida, pudiendo actuar como reductores de ciertos compuestos (ácido fosfowolfrámico, ferricianuro férrico). Son moléculas moderadamente estables. II. Biosíntesis Pueden proceder de la ruta del ácido Shikímico o de la ruta de acetato. III. Métodos de extracción Determinación Cualitativa Los taninos son mezclas complejas de sustancias de origen vegetal y estructura polifenólica, y tienen la propiedad de precipitar los alcaloides y las proteínas. Son solubles en agua y precipitan con sales de metales pesados. Se distinguen clínicamente dos grupos de taninos: Condensados o catéquicos (polímeros resistentes a la hidrólisis). Hidrolizables o pirogálicos (se hidrolizan en medio ácido o alcalino o por vía enzimático). Las aplicaciones de las drogas con taninos derivan de sus propiedades astringentes. Por vía interna actúan como antidiarreicos y antisépticos. Por vía externa impermeabilizan las capas más externas de la piel protegiendo así las capas subyacentes y también tienen un efecto vasoconstrictor sobre pequeños vasos. Son hemostáticos y sirven como antídoto en caso de intoxicación con alcaloides.

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Método: Extracción: Se pesa aproximadamente 1 g de droga en un vaso de precipitado con unos 50 ml de agua y se hierve durante 5 minutos, así los taninos presentes en la droga se solubilizan en el agua. Se deja enfriar y se filtra con papel. Determinación Cualitativa El filtrado recogido se reparte en tres porciones sobre las que se realizan los siguientes ensayos: 1. Se comprueba el sabor astringente 2. Añadimos unas gotas de FeCl3 diluido, obteniéndose un precipitado que nos indicará la presencia de taninos. La coloración del precipitado nos puede orientar sí los taninos son hidrolizables o condensados. Los hidrolizables suelen dar un precipitado azul y los condensados un precipitado verde. 3. Reacción de Stiasny: A la tercera porción de filtrado añadimos unas gotas de HCl y 1 ml de formaldehído y se hierve unos minutos. La aparición de un precipitado nos confirmar la presencia de taninos condensados. IV. Identificación Detección deTaninos: el cloruro férrico acuoso o etanólico forma colores con los compuestos fenólicos en general, si otorga una coloración verde o pardo verdosa sugiere derivados del catecol o taninos no hidrolizables, un color azul, derivados del pirogalol o taninos hidrolizables. Se tomo una alícuota de 3 ml de extracto tanto de hojas frescas como secas en tubos de ensayos individuales y se le adicionó una solución de cloruro férrico al 5% observándose la coloración que produce el tipo de tanino presente. Confirmación de Taninos: se utilizó el ensayo de la gelatina, se preparan tres soluciones, una de gelatina al 1% en agua solamente; otra de igual concentración en una solución de cloruro de sodio al 10% y la última de cloruro de sodio al 10%. Se disponen en tres tubos de ensayo que contengan dichas soluciones y se le agrega una alícuota de cada extracto. De observarse precipitado en las dos primeras y negativa en la última se confirma la presencia de taninos Los taninos hidrolizables se hidrolizan con facilidad en medio ácido, mientras que los taninos condensados son más resistentes a la hidrólisis. No obstante, algunos de sus enlaces pueden romperse y se produce una

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superpolimerización en la que se obtienen unos compuestos denominados “flobafenos” de mayor tamaño (Pm mayor de 3000, por lo que ya no son taninos y no precipitan las proteínas), insolubles en la mayoría de los disolventes y que dan un precipitado de color castaño. Tanto los hidrolizables como los catéquicos reaccionan con el Cl3Fe y forman precipitados, los primeros de color azul y los segundos, verde parduzco. Sólo los taninos condensados dan positiva la reacción de Stiasny. V. 5.1 Clasificación: Taninos hidrolizables o pirogálicos: Los más importantes están combinados con el ácido gálico (galotaninos),

que se encuentran en el ruibarbo (Rheum sp.), en el hammamelis (Hamamelis virginiana L.), en el castaño (Castanea vesca L.) o en las agallas del roble (Quercus robur L.). Otros forman complejos con el ácido elágico (elagitaninos), también se encuentran en le castaño y en la salicaria (Lythrum salicaria L.). Los taninos hidrolizables son ésteres de ácidos fenólicos como el gálico y el elágico, que se unen por enlace éster a un núcleo central de glucosa. Pueden ser hidrolizados por ácidos o por enzimas, como la tanasa. Pueden establecerse dos tipos de taninos hidrolizables: Derivados del ácido gálico (galitaninos): son ésteres del ácido gálico y del ácido digálico con osas, generalmente la glucosa. Se encuentran en los clavos, hojas de gayuba, hammamelis, castaño, arce... Derivados del ácido elágico, dépsido del ácido gálico (elágitaninos): el ácido elágico se encuentra normalmente como diéster de su forma abierta o ácido hexahidroxidifénico. Los contienen las cortezas de granado, hojas de eucaliptos, corteza de roble... 5.2 Taninos no hidrolizables, condensados o catéquicos: Algunas de las plantas que los poseen son el fresno (Fraxinus excelsior L.), el eucalipto (Eucaliptus globulus Labill.), la nuez de cola (Kola vera Schum) o la ratania (Krameria triandra Ruiz et Pavon). Los taninos condensados (proantocianidinas) son polímeros de componentes fenólicos, menos solubles en agua que los pirogálicos y se oxidan en medio ácido a ebullición formando unos polímeros insolubles de color rojo conocidos como “flobafenos”. Sus moléculas son más resistentes a la ruptura que los hidrolizables (no son hidrolizados por ácidos ni por la tanasa) y parecen ser intermediarios en su

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biosíntesis las catequinas y los flavan-3, 4- dioles, por tanto, están relacionados con los flavonoides. Se encuentran en la canela, sauce, acacia, roble, hammamelis (en la corteza), krameria (ratania), helecho macho (en raíz y rizoma), cacao, guaraná, cola (en las semillas), hammamelis y té verde (en las hojas). Se conocen como tanoides o pseudotaninos las moléculas con menor peso molecular y que no dan positivo el ensayo de la piel. Se localizan en el ruibarbo, cacao, guaraná, mate, café e ipecacuana (ácido ipecacuánico). Estos taninos se presentan en forma de moléculas complejas (usualmente combinados con ácidos clorogénico o cafeico, tal como sucede en el café, el té o el mate). Cuando están unidos a alguna molécula de azúcar, se denominan tanósidos. VI. Interés en farmacognosia, principales componentes y su presencia en drogas vegetales. Se usan como antídotos en intoxicaciones por metales pesados y alcaloides, por su capacidad para formar estructuras complejas con estas sustancias. Por sus propiedades astringentes (debido a su capacidad para precipitar proteínas de la piel y mucosas) se usan por vía externa como cicatrizantes y por vía interna como antidiarreicos. Ejercen el efecto antidiarreico en el intestino y, para evitar la hiperacidez gástrica que producirían, se administran combinados con albúmina o gelatina. De esta forma el tanino no se libera hasta llegar al intestino, donde hay un medio básico. Las cortezas de todas las especies del género Quercus (Quercus coccifera L. también llamado “chaparro”) son ricas en materias tánicas y contienen cantidades variables de ácido elágico y gálico, del mismo modo que las hojas de Juglans regia L. son ricas en taninos gálicos y catéquicos. En ambos casos, la presencia de taninos les confiere propiedades astringentes (Martínez Lirola et al., 1997). También, Polygonum aviculare L. posee una importante cantidad de taninos (Vanaclotxa in Arteche y col. 1992), los cuales justifican su acción tónica, astringente y hemostática (Martínez Lirola et al., 1997). Tienen una acción bactericida y bacteriostática, por lo que son antisépticos. También ejercen un efecto antifúngico y antiviral (Serkedjieva et al., 1999). Los taninos aplicados en pomada de uso externo impermeabilizan la piel y la protegen de los agentes externos, siendo útiles en numerosos problemas de la piel. Si hay una cicatriz favorecen la regeneración (re-epitelizantes) y tienen

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efecto analgésico. Aplicados obre heridas sangrantes pueden tener una acción hemostática (antihemorrágica). Los taninos condensados son venotónicos, protectores de la pared venosa y hemostáticos y se usan en supositorios antihemorroidales. Son capaces de captar radicales libres (Hässig et al., 1999) e inhibir la peroxidación lipídica. Inhiben la autooxidación del ácido ascórbico (vitamina Disminuyen los niveles de colesterol en sangre y aumentan su metabolismo. Ciertos taninos interfieren en la nutrición, disminuyendo la eficacia de los alimentos, bien porque inhiben las enzimas metabólicas, bien porque precipitan las proteínas de la dieta. VII. Principales Taninos que tienen importancia terapéutica e industrial. Los taninos están ampliamente distribuidos en el reino vegetal y se encuentran generalmente en mayor cantidad en las células muertas o enfermas y suelen estar combinados con otras sustancias tales como alcaloides, proteínas y osas. Ejercen un efecto inhibidor sobre muchas enzimas por la precipitación de las proteínas, por lo que contribuyen a la función protectora en cortezas y leños. Existen familias que son particularmente ricas en taninos tales como las Coniferae, Labiatae, Fabaceae (roble, castaño), Rosaceae (zarzamora, agrimonia, Myrtaceae, Poligonaceae, Ericaceae

tormentilla),

Rubiaceae,

(arándano, madroño), Juglandaceae (nogal), Litraceae (salicaria)... Pueden encontrarse en todos los órganos (eucalipto), cortezas (roble, castaño,

granado, quina), madera (acacia), en raíces y rizomas (ratania, ruibarbo, fresal), hojas (zarzamora), flores (rosa roja), frutos (granadas, nuez, escaramujo), semillas (kola) y también se pueden acumular en tejidos viejos o en tejidos patológicos (agallas). Agallas de Roble (alepo) Quercus infectoria, Fam. Fagaceae Son excrecencias o verrugas formadas sobre las ramas jóvenes del roble, como resultado de la ovodeposición de la avispa de agalla (Adleria gallaetinctoriae), al desarrollarse la larva, induce a la proliferación celular de los tejidos del huésped, formándose una masa globosa, dura y densa de coloración variable, donde se acumulan ésteres galotánicos de glucosa en gran proporción (50-70%). Hamamelis Hamamelis virginiana, Fam. Hamamelidaceae. Es un arbusto de 2 a 5 m de altura, ampliamente distribuido al norte de América, la droga esta constituida por las hojas secas, utilizadas por sus
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propiedades astringentes y vasocontrictoras. Las hojas de hamamelis contienen ~10% de galitaninos y elagitaninos, proantocianinas y principios amargos. Almendro tropical Terminalia catappa, Familia Combretaceae Árbol exótico ampliamente distribuido en zonas tropicales y subtropicales es considerado como la mayor fuente de taninos del trópico, de altura considerable de hasta 25 metros y cañón recto, cuyas ramas o brazos casi horizontales, saliendo de un mismo punto en todas direcciones, asemeja un quitasol sin curvatura; por cuya agradable y peregrina apariencia se destina para alamedas y jardines; la madera es blanca, cáscara lisa, roja por dentro; hojas grandes, nerviosas, ovoides, algo angostadas por sus extremos y rematando en punta, verdes o moraduzcas, verdes amarillosas por debajo y ásperas; flores pequeñas, inodoras, de un verde blancuzco y en espigas; el fruto se asemeja a la almendra común. Las hojas han sido empleadas en la medicina tradicional en Taiwan, La India, Filipinas, Malasia e Indonesia, para el tratamiento de la dermatitis y la hepatitis. Los compuestos presentes en las hojas de la Terminalia catappa son fundamentalmente taninos hidrolizables como: punicalagina, punicalina, ácido chebulágico y geranina.

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TEMA 12 Quinonas
Contenidos:

Antraquinonas: Generalidades, biosíntesis, clasificación, métodos de extracción, identificación, valoración, interés en farmacognosia,

principales componentes y su presencia en drogas vegetales.

I. Generalidades: II. Biosíntesis Pueden proceder de la ruta del ácido Shikímico o de la ruta de acetato. III. IV. V. Métodos de extracción Identificación Clasificación: Benzoquinonas: Son monocíclicas . Sustancias de este grupo se

encuentran formando parte de los pigmentos de algunos hongos y en el Adonis . Naftoquinonas: Son bicíclicas . Entre ellas tenemos : La plumbagona de las droseras. Lajunglona del nogal. La lawsona de la gena La vitamina alfalfa. K1 de la

Antraquinona: Son tricíclicas . Contituyentes de famosos purgantes como el alóe, ruibarbo, cáscas sagrada, sen, etc. Intervienen en los fenómenos de oxidación - reducción. Son sustancias biológicamente muy activas.

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TEMA 13 Terpenos Contenidos: Terpenos: Introducción, biosíntesis, clasificación, métodos de extracción e identificación, interés en farmacognosia, principales componentes y su presencia en drogas vegetales. Aceites esenciales: clasificación, composición química, propiedades fisicoquímicas, farmacológicas y toxicidad, métodos de extracción, ensayos, interés en farmacognosia.

I.

Introducción: Grupo de compuestos lipídicos diverso y numeroso: formado por alrededor de 30,000 compuestos, insolubles a parcialmente miscibles en agua, son biosintetizados a partir del acetil-CoA o intermediarios de la glicólisis. Compuestos derivados de la unión de unidades isopreno de 5-carbonos (C5H8) los terpenos se conocen como isoprenos o isoprenoides, también se conocen como terpenoides si se encuentran presentes otros elementos (especialmente oxigeno)

Isopreno

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II.

Biosíntesis La ruta biogenética se inicia por condensación de dos moléculas de AcCoA, dando acetoacetil-CoA el cual se condensa a su vez con otra molécula de AcCoA originando 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA. Este compuesto se reduce para convertirse en ácido mevalónico (3,5-dihidroxi-3-metilvaleriánico) y posteriormente por fosforilación y descarboxilación, en isopentenilpirofosfato (IPP), el cual, por isomerización da lugar a dimetilalil-pirofosfato (DAMPP), compuesto altamente reactivo. La condensación, mediante unión “cabeza-cola” de estos dos últimos compuestos origina el geranil-pirofosfato (GPP) que posee 10 átomos de carbono y es precursor de un gran número de principios activos vegetales (monoterpenos, iridiodes, algunos alcaloides, etc). El acoplamiento a este GPP de nuevas unidades de IPP origina moléculas de mayor peso molecular, incrementándose el número de carbonos de cinco en cinco: sesquiterpenos (C-15), diterpenos (C-20), triterpenos (C-30), etc. Desde el punto de vista farmacéutico, los grupos de principios activos de naturaleza terpénica más interesantes son: monoterpenos y sesquiterpenos constituyentes de los aceites esenciales, derivados de monoterpenos correspondientes a los iridoides, lactonas sesquiterpénicas que forman parte de los principios amargos, algunos diterpenos que poseen actividades farmacológicas de aplicación a la terapéutica y por último, triterpenos y esteroides entre los que se encuentran las saponinas y los heterósidos cardiotónicos. Dos rutas biosintéticas para terpenos en plantas: o Ruta del ácido mevalónico: Tres moléculas de acetil-CoA se unen para formar ácido mevalónico. El ácido mevalónico es un intermediario de 6-carbonos El ácido mevalónico es fosforilado con 2 grupos fosfato (pirofosfato) descarboxilado y deshidratado para producir isopentenil pirofosfato (isopentenil difosfato) – IPP (building block) o Ruta independiente del mevalonato: Utiliza intermediarios de la glicólisis para sintetizar IPP
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III.

Clasificación de terpenos Se clasifican por el número de unidades isopreno algunas veces son compuestos muy modificados y es difícil identificar al isopreno.

Tipo de Terpeno Hemiterpeno Monoterpeno sesquiterpeno diterpeno sesterterpeno triterpeno tetraterpeno

Número de Unidades Carbono Isopreno C5 Una C10 Dos C15 Tres C20 Cuatro C25 Cinco C30 Seis C40 ocho

El químico checo Leopold Ruzicka (nacido en 1887) demostró que muchos compuestos encontrados en la naturaleza se formaban con unidades múltiplo de 5 carbonos ordenados con el mismo patrón que la molécula de isopreno (obtenida por pirolisis de la goma natural)

Unión de unidades Isopreno:

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Diversidad en Terpenos

Estructuras frecuentes en terpenoides

IV. 4.1

Métodos de extracción e identificación: Solubilidad: Solubles en solventes relativamente apolares como Cloroformo, Diclorometano, Benceno, Eter etílico, etc.; siendo el Cloroformo el más usado para su extracción. Rodríguez recomienda extraer el material vegetal seco y molido con Cloroformo. El extracto concentrado se redisuelve en etanol caliente y se añade solución acuosa de Acetato de plomo al 4%, con lo cual se precipitan sustancias más polares. Luego de filtrar, el filtrado se concentra y se somete a cromatografía. Las sesquiterpenlactonas pueden separarse y analizarse bien sea por cromatografía en columna o cromatografía en capa fina, utilizando sílica gel y
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eluentes como: Cloroformo: Metanol 9:1, Cloroformo: Metanol 19:1, Cloroformo: Éter etílico 4:1, Cloroformo: Éter etílico 5:1, Benceno: Acetona 4:1, Benceno: Acetato de Etilo 5:5, etc. Como agentes visualizadores (=Reveladores) para los análisis por Cromatografía en capa fina pueden utilizarse: Acido sulfúrico conc. y calentamiento, Vapores de yodo, Luz Ultravioleta 254 nm o Permanganato de potasio al 1% . Se ha reportado un revelador especial para las sesquiterpenlactonas. Actualmente, se pueden separar y analizar mezclas de sesquiterpenlactonas en poco tiempo, por cromatografía líquida de alta eficiencia.

4.2

Ensayos: Ensayo de Legal Las sesquiterpenlactonas con anillos lactona, insaturados producen coloración rosa cuando se disuelven en piridina, se añade nitroprusiato de sodio y un álcali. La prueba también la dan positiva las lactonas, las lactosas insaturadas cuando no se controla el pH, ya que se isomerizan en medio alcalino. La prueba también la dan positiva las metiléncetonas. Ensayo de Kedde A la muestra disuelta en alcohol se añade ácido 3,5 dinitrobenzoico y KOH. Se producen coloraciones violetas o azules que desaparecen después de una hora. Ensayo de Baljet Las sesquiterpenlactonas producen coloraciones naranja cuando se tratan con picrato de sodio o potasio. Espejo de plata Las lactonas y las insaturadas reducen el reactivo de Tollens (AgNO3/NaOH/Amoníaco) formando un "espejo de plata". Las lactonas, insaturadas son reductores tan fuertes que reducen el reactivo aún en ausencia de NaOH por lo cual se pueden diferenciar de las ,insaturadas.

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V.

VI. 6.1 o

Interés en farmacognosia A las sesquiterpenlactonas se han asociado actividades biológicas tales como: Acción citotóxica, antitumoral, antidermatitis en humanos, venenosa, insecticida, antimicótica, inhibidores del crecimiento de las plantas. La actividad citotóxica de las sesquiterpenlactonas ha sido relacionada con el anillo lactónico provisto del grupo exometileno. Se ha estudiado la actividad antitumoral de sesquiterpenlactonas relacionadas a la helenalina. Un hecho interesante es que la Artemisinina, una sesquiterpenlactona aislada de Artemisia annua Compositae, es 50 veces más activa contra el parásito de la malaria Plasmodium falciparum, que la cloroquina, y parece ser que su acción se relaciona con la presencia de una funcionalidad peróxido, su estructura, biosíntesis y función han sido publicado recientemente. En 1990 Mankil y col. reportaron la reducción de la artemisinina hasta (+)deoxoartemisinina, siendo ésta última 8 veces más potente contra el parásito Plasmodium falciparum en ensayos in vitro, que el producto natural. Ensayos de actividad biológica Existen dos ensayos preliminares que pueden utilizarse para evaluar sesquiterpenlactonas y otras sustancias naturales potencialmente citotóxicas o antitumorales, y estos bioensayos son con larvas de camarón marino Artemia salina (ECM), y el ensayo con discos de papa Solanum tuberosum (EDP). En el bioensayo ECM se determina la mortalidad de larvas de camarón marino frente a diferentes concentraciones de un extracto o sustancia vegetal, y se obtienen los valores LC50. Estos valores se analizan para determinar la posible toxicidad al animal de las sustancias probadas. En el bioensayo EDP se determina en discos de papa infectados con una línea de células tumorales de la bacteria Agrobacterium tumeofaciens, el grado de aumento o disminución del número de tumores frente a diferentes concentraciones de extractos o sustancias vegetales a ensayar. Principales componentes Monoterpenos: C10 Funciones Muchos monoterpenos son tóxicos para los insectos Piretrinas neurotoxinas Resinas de coníferas mezcla de monoterpenos. Algunos aceites esenciales son insecticidas algunos terpenos son liberados luego del ataque de un insecto al vegetal. Estos terpenos atraen, a su vez, a depredadores del insecto atacante. Poseen actividades antibacterianas y antifúngicas y algunos aceites esenciales atraen polinizadores.

Cinnamomum camphora

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6.2

Sesquiterpenos: C15 Funciones • Deterrentes (antialimentarios) de insectos y mamíferos • Algunos son antimicrobianos Ej. Artemisinina producida por la Artemesia annua (Lactona con potente actividad antimalárica)

Clasificación Los sesquiterpenos son compuestos que contienen al menos un grupo carbonilo conjugado, los cuales funcionan como agentes alquilantes. Se cree que la actividad citotóxica de ellos radica en su capacidad de formar enlaces covalentes entre los grupos O=C-C=CH2 de los sesquiterpenos y a los grupos sulfhidrilos de algunas enzimas como la DNA polimerasa, timidilasa, fosfofructoquinasa y glicógeno sintetasa ocasionando la inhibición de la síntesis de DNA en las células cancerígenas. El estrés oxidativa, es uno de los tantos factores que pueden desencadenar el desarrollo del cáncer. Los lípidos constituyen un factor de riesgo para la formación de radicales libres en el organismo y estudios recientes han mostrado que las especias son buenos agentes antioxidantes, en especial, estudios en ratas han demostrado que el clavo hace frente al estrés oxidativa provocado por hiperlipidemia. Distribución y estado natural Las sesquiterpenlactonas son constituyentes característicos de plantas de la familia Compositae, aunque se han encontrado en otras pocas plantas de familias como Magnoliaceae, Umbelliferae, y Lauraceae. Hasta 1983 se habían reportado unas 1.000 sesquiterpenlactonas naturales. Las concentraciones de sesquiterpenlactonas pueden variar entre el 0.01 y el 8% del peso seco, y se las encuentra generalmente en hojas y partes floridas. Se las puede encontrar en forma libre principalmente, y raramente en forma glicosídica. 6.3 Iridoides Bajo la denominación de iridoides se agrupan una serie de monoterpenos bicíclicos (C10) derivados biosintéticamente del monoterpeno geraniol, que presentan como estructura básica común un ciclopentapirano denominado iridano, por haberse detectado la primera vez en unas hormigas pertenecientes al género Iridomirmex. Estos compuestos pueden encontrarse como estructuras abiertas (secoiridoides) o cerradas (iridoides) generalmente en forma heterosídica, mayoritariamente como glucósidos.
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Existen una serie de plantas que se emplean por sus propiedades farmacológicas precisamente porque algunos de sus principios activos son de naturaleza iridoídica. Entre las más importantes destacan harpagofito, valeriana y genciana de los cuales se utilizan los órganos subterráneos y, las hojas de olivo. Lactonas sesquiterpénicas Son compuestos que tradicionalmente han sido considerados como “amargos”. Se originan a partir del ácido mevalónico, derivando casi todos ellos de la estructura del germacranólido. Poseen diferentes actividades farmacológicas: antiinflamatoria, antimicrobiana, antimigrañosa, etc. Sin embargo, son también causantes de procesos alérgicos, principalmente dermatitis de contacto. Existen numerosas plantas que presentan este tipo de compuestos, muchas de ellas pertenecientes a las familias Asteraceae, Apiaceae y Magnoliaceae. Como se incluye a continuación una de las especies más empleadas, el Árnica.

VII. 7.1

Aceites esenciales Definición Los componentes volátiles provenientes de plantas han atraído la atención del hombre desde la antigüedad como principios aromáticos o especies de gran complejidad en su composición. El estudio de los aceites esenciales como materias primas básicas para la industria de fragancias y sabores, se ha transformado en una de las áreas de investigación y desarrollo más importantes para muchos países. Inicialmente considerados como material de deshecho del metabolismo de las plantas, la importancia biológica de los aceites esenciales ha sido reconocida sólo recientemente. Los aceites esenciales son las fracciones líquidas volátiles, generalmente destilables por arrastre con vapor de agua, que contienen las sustancias responsables del aroma de las plantas y que son importantes en la industria cosmética (perfumes y aromatizantes), de alimentos (condimentos y saborizantes) y farmacéutica (saborizantes). Función de los aceites esenciales en las plantas Polinización. Atrayentes de insectos (semioquímicos) Defensa contra depredadores (ej. Irritantes) Sustancias de reserva de la planta Función protectora en procesos de cicatrización (resinas y bálsamos) y actividad antimicrobiana Regulación de los procesos de evaporación de agua Deshechos del metabolismo vegetal Mecanismo de defensa contra otros vegetales (alelopatía)

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Ubicación de los aceites esenciales en vegetales Pelos glandulares, ej. Labiatae (menta, lavanda) Células modificadas del parénquima, ej. Piperaceae (pimienta) Tubos oleíferos ó vitas , ej. Lauraceae (canela) Tubos esquizógenos, ej. Umbelliferae (anís, hinojo) Canales lisígenos, ej. Pinaceae (pinos) Canales esquizógenos, ej. Rutaceae (ruda) Órganos vegetales en los que se encuentran aceites esenciales Flores (rosa, jazmín) Hojas (menta, eucalyptus) Leños (alcanfor) Raíces (lirio, vetiver) Cortezas (canela) Frutos (anís, cítricos) Semillas (almendras) Métodos de extracción de mezclas aromáticas Métodos directos Expresión Compresión de cáscaras Raspado de cáscaras Exudado Lesiones mecánicas en cortezas (gomas, resinas, bálsamos) Destilación Destilación en agua Destilación con agua y vapor Destilación con arrastre por vapor Destilación por pirolisis o degradación térmica Control de calidad de los aceites esenciales Parámetros analíticos Características organolépticas Apariencia Color Olor Características físicas Los aceites esenciales son volátiles y son líquidos a temperatura ambiente. Recién destilados son incoloros o ligeramente amarillos. Su densidad es inferior a la del agua (la esencia de sasafrás o de clavo constituyen excepciones). Casi siempre dotados de poder rotatorio, tienen un índice de refracción elevado. Son solubles en alcoholes y en disolventes orgánicos habituales, como éter o cloroformo, y alcohol de alta gradación. Son liposolubles y muy poco solubles en agua, pero son arrastrables por el vapor de agua. Determinaciones físicas Densidad Poder rotatorio Índice de refracción Miscibilidad en etanol Punto de congelación Punto de inflamación Residuo de evaporación Características Química: Los componentes de los aceites se clasifican en terpenoides y no terpenoides. No terpenoides. En este grupo tenemos sustancias alifáticas de cadena corta,
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sustancias aromáticas, sustancias con azufre y sustancias nitrogenadas. No son tan importantes como los terpenoides en cuanto a sus usos y aplicaciones. Terpenoides. Son los más importantes en cuanto a propiedades y comercialmente. Los terpenos derivan, como hemos visto en el Tema 10, de unidades de isopreno (C5) unidas en cadena. Los terpenos son una clase de sustancia química que se halla en los aceites esenciales, resinas y otras sustancias aromáticas de muchas plantas, como los pinos y muchos cítricos. Principalmente encontramos en los aceites monoterpenos (C10), aunque también son comunes los sesquiterpenos (C15) y los diterpenos (C20). Índices químicos Índice de acidez Índice de saponificación Índice de esteres Índice de acetilo Índice de fenoles Determinación de aldehídos y cetonas Características cromatográficas Análisis por cromatografía en capa fina (TLC) Análisis por cromatografía de gases (GC, LRI, GC-GC) Determinación cuantitativa de los componentes por GC Características espectroscópicas Perfil espectroscópico o características específicas Ultravioleta-Visible (UV-Vis) Infrarrojo (IR) GC-MS Resonancia Magnética Nuclear de 13C-NMR IRMS, SNIF-NMR 7.7 Clasificación de los aceites esenciales Los aceites esenciales se pueden clasificar en base a diferentes criterios: consistencia, origen y naturaleza química de los componentes mayoritarios. Consistencia De acuerdo con su consistencia los aceites esenciales se clasifican en: o Las esencias Fluidas son líquidos volátiles a temperatura ambiente. o Bálsamos Son extractos naturales obtenidos de un arbusto o un árbol. Se caracterizan por tener un alto contenido de ácido benzoico y cinámico, así como sus correspondientes ésteres. Son de consistencia más espesa, son poco volátiles y propensos a sufrir reacciones de polimerización, son ejemplos el bálsamo de copaiba, el bálsamo del Perú, Benjuí, bálsamo de Tolú, Estoraque, etc. o Resinas: Son productos amorfos sólidos o semisólidos de naturaleza química compleja. Pueden ser de origen fisiológico o fisiopatológico. Por ejemplo, la colofonia, obtenida por separación de la oleorresina trementina. Contiene ácido abiético y derivados. Oleorresinas, son mezclas homogéneas de resinas y aceites esenciales. Por ejemplo, la trementina, obtenida por incisión en los troncos de diversas especies de Pinus. Contiene resina (colofonia) y aceite esencial (esencia de trementina) que se separa por destilación por arrastre de vapor. También se utiliza el término oleorresina para nombrar los extractos vegetales obtenidos mediante el uso de
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solventes, los cuales deben estar virtualmente libres de dichos solventes. Se utilizan extensamente para la sustitución de especias de uso alimenticio y farmacéutico por sus ventajas (estabilidad y uniformidad química y microbiológica, facilidad de incorporar al producto terminado). Éstos tienen el aroma de las plantas en forma concentrada y son líquidos muy viscosos o sustancias semisólidas (oleorresina de pimentón, pimienta negra, clavo, etc.). Gomorresinas, son extractos naturales obtenidos de un árbol o planta. Están compuestos por mezclas de gomas y resinas. Origen. De acuerdo a su origen los aceites esenciales se clasifican como: o Naturales Se obtienen directamente de la planta y no sufren modificaciones físicas ni químicas posteriores, debido a su rendimiento tan bajo son muy costosas. o Artificiales Los artificiales se obtienen a través de procesos de enriquecimiento de la misma esencia con uno o varios de sus componentes, por ejemplo, la mezcla de esencias de rosa, geranio y jazmín, enriquecida con linalol, o la esencia de anís enriquecida con anetol. o Sintéticos Los aceites esenciales sintéticos como su nombre lo indica son los producidos por la combinación de sus componentes los cuales son la mayoría de las veces producidos por procesos de síntesis química. Estos son más económicos y por lo tanto son mucho más utilizados como aromatizantes y saborizantes (esencias de vainilla, limón, fresa, etc.). Pueden ser alifáticos, cíclicos o aromáticos. Según los grupos funcionales que tengan pueden ser: o Alcoholes (mentol, bisabolol) y fenoles (timol, carvacrol) o Aldehídos (geranial, citral) y cetonas (alcanfor, thuyona) o Ésteres (acetato de bornilo, acetato de linalilo, salicilato de metilo, compuesto antiinflamatorio parecido a la aspirina). o Éteres (1,8 – cineol) y peróxidos (ascaridol) o Hidrocarburos (limoneno, α y β pineno) Naturaleza química El contenido total en aceites esenciales de una planta es en general bajo (inferior al 1%) pero mediante extracción se obtiene en una forma muy concentrada que se emplea en los diversos usos industriales. La mayoría de ellos, son mezclas muy complejas de sustancias químicas. La proporción de estas sustancias varía de un aceite a otro, y también durante las estaciones, a lo largo del día, bajo las condiciones de cultivo y genéticamente. El término quimiotipo alude a la variación en la composición del aceite esencial, incluso dentro de la misma especie. Un quimiotipo es una entidad químicamente distinta, que se diferencia en los metabolitos secundarios. Existen pequeñas variaciones (ambientales, geográficas, genéticas, etc.) que producen poco o ningún efecto a nivel morfológico que sin embargo producen grandes cambios a nivel de fenotipo químico. Un caso típico es el del tomillo, Thymus vulgaris, que tiene 6 quimiotipos distintos según cuál sea el componente mayoritario de su esencia (timol, carvacrol, linalol, geraniol, tuyanol – 4 o terpineol. Cuando esto ocurre, se nombra la planta con el nombre de la especie seguido del componente más característico del quimiotipo, por ejemplo, Thymus vulgaris linalol ó Thymus vulgaris timol.

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Usos de los aceites esenciales Industria Alimentaría: Se emplean para condimentar carnes preparadas, embutidos, sopas, helados, queso, etc. Los aceites más empleados por esta industria son el Cilantro, Naranja y Menta, entre otros. Estas esencias también se emplean en la producción de caramelos, chocolates y otras golosinas. Industria Farmacéutica: Se usan en cremas dentales (aceite de menta e hinojo), analgésicos e inhalantes para descongestionar las vías respiratorias (eucalipto). El ecucaliptol es muy empleado en odontología. Son utilizados en la fabricación de neutralizantes de sabor desagradable de muchos medicamentos (naranjas y menta, entre otros). Industria de Cosméticos Esta industria emplea los aceites esenciales en la producción de cosméticos, jabones, colonias, perfumes y maquillaje. En este campo se pueden citar lo aceites de geranio, lavanda, rosas y pachouli. Industria de productos de uso veterinario Esta industria emplea el aceite esencial de Chenopodium ambrosoides muy apreciado por su contenido de ascaridol, vermífugo. También requiere limoneno y mentol como insecticidas. Desodorantes Industriales Actualmente se ha desarrollado el uso de esencias para disimular el olor desagradable de algunos productos industriales como el caucho, los plásticos y las pinturas. La industria de las pinturas Emplea limoneno como disolvente biodegradable. También se imparte olor a juguetes. Industria tabacalera Demanda mentol para los cigarrillos mentolados. Biocidas e insecticidas Existen esencias con propiedades bactericidas, como el tomillo, clavo, salvia, mentas, orégano, pino, etc. Otras son insecticidas: Contra hormigas: Mentha spicata (spearmint), Tanacetum y poleo. Contra áfidos: ajo, otros Allium, coriandro, anís, albahaca. Contra pulgas: lavanda, mentas, lemongrass, etc. Contra moscas: ruda, citronela, menta, etc. Contra piojos: Mentha spicata, albahaca, ruda, etc. Contra polilla: mentas, Hisopo, romero, eneldo, etc. Contra coleópteros: Tanacetum, comino, ajenjo y tomillo, etc. Contra cucarachas: menta, ajenjo, eucalipto, laurel, etc. Contra nemátodos: Tagetes, salvia, caléndula, Aspáragus, etc. Interés en farmacognosia. Especies con interés farmacológico: Algunas de las plantas que contienen heterósidos digitálicos son: Digitalis purpurea y D. lanata Scrophulariaceae, cuyos efectos farmacológicos fueron descritos por Whitering en el s XVIII; Adonis vernalis Ranunculaceae; Urginea maritima conocida como escila, Liliaceae; Nerium oleander o adelfa y Strophanthus ssp. estrofanto Apocynaceae, cuyo principio activo la ouabaina se emplea como herramienta para la investigación farmacológica, etc. Nombre común Ajedrea Albahaca Amaro Nombre científico Satureja montana Ocimun basilicum Salvia sclarea
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Familia Labiateae Labiatae Labiatae

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Artemisia Cardamomo Enebro Espliego Estragón Eucalipto Hisopo Lavanda Lavandín Melisa Menta Mirto Orégano Romero Salvia Salvia española Sándalo Tomillo Ylang – Ylang

Artemisia vulgaris Elettaria cardamomum Juniperus communis Lavandula latifolia Artemisia dracunculus Eucalyptus globulus Hyssopus officinalis Lavandula officinalis; L. angustifolia L. latifolia x L. angustifolia Melissa officinalis Mentha piperita; M. spicata Myrtus communis Origanum vulgare; O. majoricum Rosmarinus officinalis Salvia officinalis Salvia lavandulifolia Santalum album Thymus vulgaris Cananga odorata

Asteraceaeae Zingiberaceae Cupresaceae Labiatae Asteraceae Myrtaceae Labiatae Labiatae Labiatae Labiatae Labiatae Myrtaceae Labiatae Labiatae Labiatae Labiatae Santalaceae Labiatae Annonaceae

[Temas de Farmacognosia]

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TEMA 14 Alcaloides
Contenidos: Generalidades, biosíntesis, métodos de extracción,

identificación, clasificación, propiedades fisicoquímicas, farmacológicas y toxicidad. I. Generalidades: Fueron los primeros principios activos aislados de las plantas. Definirlos es difícil porque no existe una diferenciación clara entre el término alcaloide y aminas complejas de origen natural. Es un grupo muy variado y tan sólo las propiedades químicas debidas al nitrógeno básico unifican las numerosas clases de alcaloides. Los alcaloides típicos derivan de fuentes vegetales, son básicos, contienen uno o más átomos de nitrógeno (normalmente en el anil o heterocíclico). La diversidad estructural y la variedad en la actividad biológica, hacen de los alcaloides como también de los antibióticos, los grupos más importantes entre las sustancias naturales de interés terapéutico. Se han aislado principalmente en plantas superiores y se han encontrado en más de 100 familias de Fanerógamas (aquellas plantas que se reproducen por semillas producidas en sus inflorescencias), en menor proporción en Criptógamas (Plantas que tienen sus órganos reproductores ocultos) del tipo licopodios, microorganismos (ergot) y animales: peces y sapos (bufotenina). Su actividad biológica a nivel del sistema nervioso, dio pie a las primeras investigaciones, siendo los alcaloides las primeras sustancias naturales estudiadas. El término alcaloide (de álcali), fue propuesto por el farmacéutico W. Meissner en 1819, se aplicó a los compuestos de origen vegetal con propiedades alcalinas, este carácter básico es debido a la presencia de nitrógeno amínico en su estructura. Los alcaloides son sustancias orgánicas de origen vegetal. [Temas de Farmacognosia] Página 3 nitrogenadas con carácter básico

(salvo excepciones, como es el caso de las bases xánticas) y mayoritariamente

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II.

Biosíntesis La biosíntesis de los alcaloides será abordada en forma general por la diversidad estructural de estos metabolitos secundarios, en forma detallada, se mostrará la biosíntesis de algunos grupos de alcaloides. Según la clasificación de los alcaloides de acuerdo a su origen biosintético, Los aminoácidos precursores son (ver figura 5): la ornitina, la lisina, el ácido nicotínico, la fenilalanina, la tirosina, el triptofano, el ácido antranílico y la histidina, además de estos aminoácidos, intervienen también bases púricas y unidades terpénicas y derivadas del acetato. Tienen una estructura generalmente compleja y ejercen acciones

farmacológicas diversas e intensas, incluso a dosis muy bajas. Son tóxicos y capaces de precipitar con ciertos reactivos característicos. Las características generales de los alcaloides podríamos resumirlas en el

hecho de que se forman a partir de aminoácidos, aunque los esteroídicos y los triterpénicos no lo hagan y contienen, en general, nitrógeno heterocíclico. Presentan gran cantidad de hidrógeno. Tienen capacidad para combinarse con sustancias de origen ácido para dar sales. Popularmente la palabra alcaloide se asocia con las drogas psicotrópicas. Algunos de los estupefacientes más poderosos deben su acción a la presencia de esta sustancia. Citemos la psilocibina del peyote mejicano (Echinocactus williamsii Lem.), especie que puede provocar intensas alucinaciones y alteraciones de la percepción orgánica y que se han empleado con fines mágico-religiosos desde los albores de la humanidad. Por tanto, son compuestos nitrogenados de composición diversa, con las siguientes propiedades comunes: origen vegetal, reacción alcalina e importantes acciones biológicas. Se suelen ubicar en los jugos celulares, formando sales como malatos, citratos o tartratos (combinaciones con ácidos orgánicos como el málico, el cítrico o el tartárico, en estos casos), o combinados con los taninos. Cualquier parte de la planta puede contenerlos, así los detectamos en las raíces (acónito, belladona, rauwolfia), en cortezas (quina, yohimbo), en hojas (bel adona, coca, beleño, tabaco, té), en frutos (adormidera) o en semillas (cacao, té, cólchico). En numerosas ocasiones encontramos el mismo alcaloide en especies

botánicamente muy alejadas entre sí, o alcaloides de estructura química diferente en una misma planta.

[Temas de Farmacognosia]

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III.

Métodos de extracción Los alcaloides que carecen de oxígeno son líquidos a temperatura ambiente y frecuentemente son volátiles, presentando un olor característico. Los alcaloides oxigenados suelen ser sólidos cristalizables y generalmente incoloros o blancos. Todos son, en general, amargos. En su forma libre son insolubles en agua y solubles en disolventes orgánicos apolares (éter, cloroformo, hexano) y algunos polares (alcoholes), aunque hay excepciones, como las bases xánticas y las sales de amonio cuaternarias que son solubles en agua. Todos los alcaloides que están en forma de sal son solubles en agua y mezclas hidroalcohólicas e insolubles en disolventes orgánicos apolares. La solubilidad depende del pH, ya que sus variaciones determinan que el nitrógeno básico está más o menos protonado. A pH ácido, predomina la forma protonada soluble en agua y mezclas hidroalcohólicas. A pH básico, los alcaloides están mayoritariamente en forma libre (no salina). La mayoría de los alcaloides tiene actividad óptica (poder rotatorio), siendo las formas levógiras más activas que las dextrógiras. El nitrógeno de su estructura, que suele pertenecer a un ciclo, posee un carácter más o menos básico. Hay alcaloides que son muy básicos (por ejemplo, la nicotina) pero también los hay que apenas lo son. Puesto que los alcaloides son compuestos de carácter básico, su solubilidad en los diferentes solventes varia en función del pH, es decir según se encuentre en estado de base o de sal: En forma de base, son solubles en solventes orgánicos no polares como benceno, éter, etílico, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo…. En forma de sales, son solubles en solventes polares agua, soluciones ácidas e hidroalcohólicas. El fundamento de la extracción se basa en el carácter básico de los alcaloides y en el hecho de su existencia en las plantas como sales de ácidos orgánicos o como combinaciones solubles de otras sustancias, entre los principales se encuentran: los ácidos tíglico, 3metil butírico, benzoico, cinámico, hidroxifenil propiónico, trópico y tricarboxílicos, y además con otro tipo de sustancias como taninos y fenoles. Los vegetales contienen generalmente cantidades apreciables de materia grasa que impide el buen desarrollo en los procesos extractivos, produciendo emulsiones, por lo tanto, es útil proceder a una delipidación o desengrase de la

[Temas de Farmacognosia]

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planta seca y molida con solventes como hexano o éter de petróleo; es excepcional, pero puede ocurrir que se extraiga en estos solventes y en medio neutro alcaloides. Extracción por un solvente orgánico en medio alcalino: a) La droga pulverizada y desengrasada se mezcla con una solución alcalina que desplaza los alcaloides de sus combinaciones salinas; las bases liberadas son en seguida solubilizadas en un solvente orgánico medianamente polar. b) El solvente orgánico conteniendo los alcaloides bases es separado y concentrado a presión reducida, luego se agita con una solución acuosa ácida, donde los alcaloides se solubilizan en su forma de sales, mientras que otras sustancias que se encuentren en el extracto como pigmentos, esteroles y otras impurezas restan en la fase orgánica. c) Las soluciones acuosas de las sales de alcaloide son alcalinizadas y extraídas con un solvente orgánico no miscible; el solvente orgánico es deshidratado sobre una sal anhidra, filtrado y concentrado a presión reducida, el residuo que queda son los alcaloides totales (AT). Extracción de alcaloides en medio ácido Hay que recordar que en su estado natural, los alcaloides se encuentran en forma de sales solubles en soluciones acuosas o hidroalcohólicas. La droga seca, pulverizada y desengrasada es extraída con agua acidulada o con alcohol o solución hidroalcohólica acidulada, tendremos extractos de alcaloides en forma de sales. En estos casos los extractos pueden ser tratados de diferentes formas: o o o Alcalinización y extracción de los alcaloides base con un solvente orgánico no miscible. Fijación de los alcaloides sobre resinas intercambiadoras de iones para luego separarlas por elución con ácidos fuertes. Precipitación de los alcaloides en forma de yodomercuriatos con el reactivo de Mayer concentrado; el complejo formado es recuperado por filtración o centrifugación, luego se redisuelve en una mezcla de aguaalcohol-acetona y se separan los alcaloides haciéndolos pasar sobre resinas intercambiadoras de iones. (esta técnica es particularmente útil para alcaloides amonio cuaternarios). Fuera de estos métodos generales de extracción existen algunos particulares dependiendo del tipo de alcaloide. [Temas de Farmacognosia] Página 6

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IV.

Identificación Existen reactivos generales que detectan alcaloides en general, otros que detectan grupos de alcaloides con una estructura determinada común y otros que son específicos para un alcaloide concreto. Las reacciones para la detección de alcaloides se pueden clasificar en reacciones de precipitación, de cristalización y reacciones coloreadas. Las reacciones de precipitación Se basan generalmente en la combinación de los alcaloides con metales pesados. Se llevan a cabo en solución acuosa ácida. Los reactivos más utilizados para la precipitación de los alcaloides son ácidos de elevado peso molecular como el reactivo de Hager (solución saturada de ácido pícrico en agua) y reactivos yodados como Dragendorff (yodobismutato potásico, precipitado rojo-naranja), Bouchardat (yodo/yoduro potásico, precipitado marrón-rojizo), Mayer (mercuriyoduro potásico, precipitado blanco-amarillento) y otros. La detección de los alcaloides mediante estas reacciones de precipitación puede dar falsos positivos y falsos negativos, por lo que conviene realizar varias reacciones de detección para confirmar los resultados. Entre las reacciones coloreadas Podemos citar la deshidratación con ácido sulfúrico o la oxidación con ácido nítrico, permanganato potásico o dicromato potásico. Las técnicas de reconocimiento son basadas en la capacidad que tienen los alcaloides en estado de sal (extractos ácidos), de combinarse con el yodo y metales pesados como bismuto, mercurio, tugsteno formando precipitados; estos ensayos preliminares se pueden realizar en el laboratorio o en el campo. En la práctica, se utilizan reactivos generales para detectar alcaloides como: la solución de yodo-yoduro de potasio (Reactivo de Wagner), mercurio tetrayoduro de potasio (reactivo de Mayer), tetrayodo bismuto de potasio (reactivo de Dragendorff), solución de ácido pícrico (reactivo de Hager), ácido sílico túngtico (reactivo de Bertrand), p-dimetilamino benzaldehido (reactivo de Ehrlich); nitración de alcaloides (reacción de Vitali-Morin se usa para alcaloides en estado base).

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Preparación de algunos reactivos para alcaloides: El reactivo de Mayer: Se prepara disolviendo 1.3 g de bicloruro de mercurio en 60 ml de agua y 5 g de yoduro de potasio y se afora a 100 ml. Los alcaloides se detectan como un precipitado blanco o de color crema soluble en ácido acético y etanol. El reactivo de Dragendorff: Se prepara mezclando 8 g de nitrato de bismuto pentahidratado en 20 ml de ácido nítrico al 30% con una solución de 27.2 g de yoduro de potasio en 50 ml de agua. Se deja en reposo por 24 horas, se decanta y se afora a 100 ml. La presencia de alcaloides se detecta por la formación de un precipitado naranja rojizo cuando se le adiciona esta reactivo a una solución ácida de alcaloides. De los precipitados lavados se puede recuperar los alcaloides con una solución saturada de carbonato de sodio. Algunas sustancias oxigenadas con alta densidad electrónica como es el caso de las cumarinas, chalconas, maltol, acetogeninas, etc. pueden dar falsos. E reactivo de Dragendorff. El reactivo de Dragendorff modificado: Comprende dos soluciones: Solución a: 0.85 g de subnitrato de bismuto disueltos en una mezcla de 10 ml de ácido acético y 40 ml de agua. Solución b: 8 g de yoduro de potasio disueltos en 20 ml de agua. Se mezclan 5 ml de solución a con 5 ml de solución b y 20 ml de ácido acético para luego completar a 100 ml con agua. El reactivo de Hager: Consiste en una solución saturada de ácido pícrico en agua, este reactivo precipita la mayoría de los alcaloides, los picratos se pueden cristalizar y ello permite por medio de resinas intercambiadoras, separar los alcaloides. El reactivo de Bertrand: Se disuelve 12.0 g de ácido sílico túngstico en agua y se afora a 100 ml, se ensaya con solución de alcaloides sales (en HCl 1%). El reactivo de Ehrlich: Se prepara disolviendo p-dimetil amino benzaldehido al 1% en etanol y luego se le adiciona cloruro de hidrógeno, en presencia de alcaloides, se forma una oloración naranja.

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La reacción de Vitali-Morin: Consiste en la nitración de los alcaloides con ácido nítrico fumante, se forma una coloración en presencia de hidróxido de potasio con los derivados nitrados en solución alcohólica, la presencia de acetona estabiliza la coloración. La técnica consiste en adicionar a los alcaloides base 10 gotas de ácido nítrico fumante, evaporar al baño de maría, después de enfriar, se adiciona 1 ml de etanol 96º, 0,5 ml de acetona y una pastilla de KOH; sin agitar se observa una coloración violeta que se desarrolla alrededor de la pastilla. Existen reactivos específicos que colorean ciertos grupos de alcaloides. o El p-dimetilamino benzaldehido para los alcaloides del ergot del centeno o El sulfato de cerio (IV) y amonio, diferencia los indóles (amarillo), los dihidroindóles (rojo) los b-anilino acrilatos (azul). 1% de solución de sulfato de cerio y amonio en una solución al 85% de ácido fosfórico. o El sulfato cérico ácido sulfúrico para los alcaloides esteroidales, esteroles y saponinas. o Se satura una solución al 65% de ácido sulfúrico con sulfato cérico, se calienta x 15 min a 120º (j. Chomatog. 12, 63 (1963) o o El nitroprusiato de sodio y amoniaco para los alcaloides de la cicuta El sulfato de hierro y amónio para los alcaloides de la vinca tropolonas y en medio perclórico para alcaloides de las rauwolfias. o El reactivo de yodoplatinato para los alcaloides del opio (morfina y codeína da coloración gris azuloso y los otros color castaño). o Ciertos alcaloides de la quina (principalmente quinina y quinidina) tienen la propiedad de ser fluorescentes (l366 nm) en presencia de un ácido oxigenado. V. Clasificación: Existen diferentes formas como clasificar a los alcaloides. 5.1 Por comodidad, algunos autores dividen los alcaloides en cuatro clases Alcaloides verdaderos Protoalcaloides Pseudoalcaloides Alcaloides imperfectos

o Los reactivos de percloruro férrico en medio clorhídrico para

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Alcaloides Verdaderos cumplen estrictamente con las características de la definición de alcaloide: tienen siempre un nitrógeno heterocíclico, son de carácter básico y existen en la naturaleza normalmente en estado de sal, biológicamente son formados a partir de aminoácidos. Protoalcaloides son aminas simples con nitrógeno extracíclico, de carácter básico y son productos del metabolismo de los aminoácidos. Pseudoalcaloides presentan todas las características de la definición de alcaloide pero no son derivados de aminoácidos. Alcaloides imperfectos son derivados de bases púricas, no precipitan con los reactivos específicos para alcaloides. No son alcaloides los aminoácidos, las betalaínas, los péptidos, los amino azúcares, las vitaminas nitrogenadas, las porfirinas, algunas bases como la tiamina ampliamente distribuida en los seres vivos y los alkil aminas de bajo peso molecular. 5.2 Los alcaloides no heterocíclicos: Se denominan también aminas alcaloídicas o protoalcaloides. Algunos ejemplos son la colchicina y efedrina. 5.3 Los heterocíclicos: Son los más numerosos, pudiendo ser monocíclicos o policíclicos. Los alcaloides son un grupo muy heterogéneo de compuestos con estructuras muy variadas y generalmente complejas. Todos contienen C, H y N, la mayoría tienen oxígeno y pocos de ellos, azufre. El nitrógeno que contienen puede formar parte de un ciclo (lo más habitual es con N-heterocíclico) o no (con N no heterocíclico), del que hay pocos casos (colchicina). 5.4 Según la estructura de su núcleo fundamental Éstos se pueden subdividir en los siguientes grupos no cerrados, ya que algunos de ellos presentan en su estructura química fundamental, dos núcleos cíclicos que los vinculan a dos clasificaciones diferentes: Pirrolidínicos: Su núcleo principal es el pirrol o pirrolidina; a este grupo pertenecen las higrinas (presentes en las hojas de coca) y la estaquidrina. Imidazólicos: La pilocarpina y la pilocarpidina del jaborandi (Pilocarpus jaborandi Holmes.), con propiedades hipotensoras a nivel general y del globo ocular, en particular. [Temas de Farmacognosia] Página 10

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Esteroideos: El núcleo es el ciclopentanoperhidrofenantreno. Algunos de ellos son las protoveratrinas (Veratrum album L., sabadilla), jervina, solanina, germindina. Tropánicos: A este grupo pertenecen alcaloides con intensa acción sobre el sistema nervioso y son frecuentes en las solanáceas. Cabe citar los siguientes: atropina (Atropa belladona L.), hiosciamina (Hyosciamus niger (Duboisia sp., Datura stramonium L.), escopolamina

L.). También encontramos aquí alcaloides

pertenecientes a otras familias botánicas, como la cocaína (Eritroxylon coca Burk). Quinoleínicos: Su nombre se debe a que la mayoría de loa alcaloides de la quina se encuentran en este grupo. Los más conocidos son la quinina y la quinidina (Cinchona calisaya Weddl.). Isoquinolínicos: La hidrastina y la berberina las detectamos en el hidrastis o sello de oro (Hydrastis canadensis L.) y la narceína en la adormidera (Papaver somniferum L.). Bencil- isoquinoleínicos: Su núcleo guarda una gran similitud con el anterior. Entre ellos se encuentran la papaverina y la narcotina del opio (Papaver somniferum L., P. Nigrum DC.). Fenantrénicos: La morfina, que es el alcaloide más conocido de la adormidera, presenta dos núcleos, uno isoquinoleínico y otro fenantrénico. Otros alcaloides fenantrénicos del opio son la codeína y la tebaína. Indólicos: Son conocidos los derivados del cornezuelo de centeno (Secale cereale L.) como la ergometrina y ergotamina, utilizados en el tratamiento de las migrañas y en la inducción del movimiento uterino en el parto. También son indólicos los alcaloides de la rawolfia (Rawolfia serpentina Benth.), empleados en el tratamiento de la hipertensión (reserpina); la yihimbina del yophimbo (Pausynstalia yohimbe), de potente actividad afrodisíaca; la estricnina o la brucina constituyen un potente veneno extraído de la nuez vómica (Strychnos nux-vomica L.), aunque en pequeñas dosis ha sido utilizado como

estimulante. Otros alcaloides interesantes de este grupo proceden de la [Temas de Farmacognosia] Página 11

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vincapervinca de Madagascar (Vinca rosea L.) y son utilizados en el tratamiento oficial del cáncer y especialmente de las leucemias. Piridínicos: Su núcleo es la piridina. El más conocido es la nicotina del tabaco (Nicotiana tabacum L.) y la arecolina (Areca catechu L. o nuez de areca). Piperidínicos: Lobelina (Lobelia inflata L.), coniína (alcaloide de la cicuta o Conium maculatum L.). La pelletierina, localizada en el granado (Punica granatum L.), es un alcaloide que posee dos núcleos, uno piridínico y otro piperidínico. Purínicos: Son muy conocidos por hallarse en el café, el chocolate o la cola. Se trata de metil-xantinas y son tres, la cafeína, la teobromina y la teofilina. Son estimulantes del sistema nervioso central y ejercen un efecto diurético discreto. Pirrolizidínicos: Suelen ser alcaloides tóxicos. Los más conocidos se encuentran en el senecio y en la hierba cana (Senecio sp.) y en algunas plantas de las leguminosas o borragináceas. Terpénicos: Aconitina, elatina. Nor-lupinánicos: En el núcleo hay un nor-lupinano (quinolizidina), como se aprecia en la esparteína o la genisteína de las retamas (Spartium junceum L.), en la citisina y en la lupanina. Apomorfínicos: Presentan una estructura similar a la de la morfina, ya que tienen un núcleo isoquinoleínico y otro fenantrénico, aunque no ejercen la acción narcotizante de la primera. Entre ellos cabe destacar la boldina presente en el boldo (Peumus boldus Mol.) y la corydalina, en Corydalis cava (L.) Schweigg. & Körte. VI 6.1 Propiedades fisicoquímicas, farmacológicas y toxicidad. Propiedades fisicoquímicas Los alcaloides tienen masas moleculares que varían entre 100 y 900 (coniína C8H17N=127, vincristina C46H56N4O10=824); son casi siempre incoloros a excepción de aquellos altamente conjugados como berberina (amarillo), sanguinarina (rojo), urabaina (verde) y oxoaporfinas que van de amarillo a rojo; son normalmente sólidos a temperatura ambiente, algunas bases no [Temas de Farmacognosia] Página 12

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oxigenadas como la coniína, la nicotina y la esparteina que son líquidas; con algunas excepciones como la arecolina que es oxigenada y líquida; los alcaloides base son poco solubles en agua. 6.2 Interés en farmacognosia, principales componentes y su presencia drogas naturales. Los principales productores de alcaloides son los vegetales, pero no están presentes en todos ellos. Se encuentran sobre todo en vegetales superiores. Entre los vegetales inferiores, los hongos, a excepción del cornezuelo de centeno (Secale cornotum Ergot.), contienen poca cantidad. Dentro de las gimnospermas, las Efedraceae cuentan con especies alcaloídicas de interés y entre las Pteridophytae se detectan alcaloides en las Equisetaceae como en la cola de cabal o (Equisetum sp.) y monocotiledóneas, Liliaceae Lycopodiaceae. Las en

(eléboro) y

Amarilidaceae, no producen

casi alcaloides y, dentro de las angiospermas, las dicotiledóneas concentran prácticamente todas las especies que poseen alcaloides. En de las dicotiledóneas se pueden encontrar familias en las que abundan (Solanaceae, Papaveraceae –adormidera y amapola-, Rubiaceae, Apocinaceae,Rutaceae, Fabaceae, Loganiaceae) y familias más pobres en alcaloides

(Rosaceae,Labiatae, Cruciferae). En los vegetales, los alcaloides suelen estar localizados en tejidos periféricos: corteza, raíces, hojas, frutos y semillas. Las proporciones varían desde partes por millón hasta valores que oscilan entre el 0,1% y el 3%, pudiendo ser incluso superiores en algunas drogas vegetales (como la corteza de quina, que puede tener hasta un 10%) o en determinadas razas químicas. Las especies que contienen alcaloides rara vez contienen uno solo, habitualmente contienen varios de el os, así como sustancias relacionadas. Hay alcaloides que son muy específicos y sólo se encuentran en individuos de una sola especie, en cambio, otros son inespecíficos y se pueden encontrar en varias especies e incluso, en varias familias. Los alcaloides pueden encontrarse libres, en forma de sal (lo más habitual debido a su carácter básico) o unidos a taninos o a ácidos orgánicos. Su de

concentración depende en general del clima, ya que la flora originaria zonas calurosas suele poseer una mayor cantidad que la de los climas fríos.

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Aplicaciones terapéuticas La morfina o Sobre el sistema nervioso central (S.N.C.): acción analgésica que se manifiesta a dosis bajas produciendo depresión de la percepción dolorosa; paralelamente, desarrolla una sedación seguida de euforia que pasa progresivamente a sueño, el despertar es particularmente desagradable; por lo tanto es un buen analgésico pero mal hipnótico. o o Sobre la respiración es un depresor respiratorio; la morfina y sus derivados a bajas dosis tiene acción antitusiva. La etilación del OH fenólico de la morfina produce un producto mas potente que la codeína de aplicación oftalmológica. Mientras que la diacetil morfina, La heroína, tiene vía intravenosa una acción euforiante; mientras que si se sustituye el N-metilo de la morfina por un grupo N-alilo produce la nalorfina, aunque tiene un efecto analgésico, se usa como antagonista del efecto narcótico de la morfina. La codeina Es el más usado en terapéutica la metilación del hidroxilo fenólico de la morfina produce modificaciones de la actividad farmocológica: o o o Disminución de la acción analgésica Disminución del efecto depresor respiratorio Disminución de la toxicomanía

Excelente antitusivo Produce acción sedativa a dosis fuertes y prolongadas. La tebaína Este es un alcaloide sin acción terapéutica propia. o Tóxico (convulsivante a dosis altas) La papaverina Espasmolítico sobre la musculatura lisa La noscapina o No tóxico, sedativo de la tos. Ejemplos: Podemos citar: Ephedra fragilis Desf., que contiene alcaloides simpáticomiméticos (α y β-

adrenérgicos) derivados de la feniletilamina, con una marcada acción estimulante de los centros nerviosos respiratorios a nivel bulbar, Página 14

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vasoconstrictora periférica e hipertensora, por lo que está indicada en asma e hipotensión. Papaver rhoeas L. -amapola- contiene alcaloides isoquinoleínicos y presenta una actividad ligeramente sedante y espasmolítica, se utiliza en estados de ansiedad, insomnio y tos espasmódica (Martínez Lirola et al., 1997). En estudios recientes, se ha demostrado actividad antiinflamatoria, antipirética, antimalárica y antihiperglucémica en Cryptolepis sanguinolenta (Lindl.) Schlecter debido a su contenido en alcaloides, también en Mahonia aquifolium (Pursh) Nutt. se ha demostrado actividad antipsoriática; actividad

antihelmíntica en Evodia rutaecarpa Benth., antiagregante plaquetaria en Melicope confusa (Merr.) Liu y Zanthoxylum schinifolium Sieb. & Zucc. y efecto antiséptico intestinal en Corydalis pallida var. tenuis Yatabe (Suntornsuk,

2002), además de antimicrobiana (Navarro et al., 1999; Colombo et al., 1996) y citotóxica frente a carcinoma humano (Sakurai et al., 2006; Colombo et al., 1996). Belladona: Atropa belladona, Solanaceae. Droga: Hojas solas o mezcladas con inflorescencia. Descripción: Planta de 50-150 cm de altura, muy ramificada. Hojas ovadas, de bordes enteros, de hasta de mas de 15 cm de largo, en la zona de la inflorescencia se agrupan por pares, con una hoja del par siempre mayor que la otra, sus frutos son bayas del tamaño de una cereza, tan tóxicas que 3 o 4 pueden producir la muerte a un niño. La Atropa belladona es actualmente cultivada en Inglaterra, en Europa continental y en los Estados Unidos. Composición química: La droga contiene una importante cantidad de material mineral (12 al 15%) donde el principal componente es oxalato de calcio que se encuentra únicamente a nivel del limbo. Se encuentra además una cumarina la 7-hidroxi 6 metoxi cumarina, llamada escopoletol, esterificado por el ácido trópico: hiosciamina, atropina y escopolamina, durante el período de secado, la hiosciamina se transforma en atropina; el conjunto de hiosciamina y atropina representan entre 90 y 95% de los alcaloides totales. Existen también trazas de alcaloides menores como apoatropina (éster del tropanol y del ácido atrópico).

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La raíz de belladona contiene alrededor de 0.3 - 1.0% de alcaloides de estos un 83 -97% es de hiosciamina, 3 -15% de atropina y hasta 2.6% de escopolamina y otros alcaloides menores. Adulterantes. Entre los numerosos adulterantes conocidos de las hojas de A. belladona, los mas importantes son: Phytolacca decandra (Phytolaccaceae) y Ailanthus glandulosa (Simaroubaceae). En la Phytolacca el limbo es mas denso y menos recurrente que en la belladona; las células epidérmicas tienen paredes rectas, los estomas son de tipo amonocítico y algunas de las células del mesófilo contienen haces de cristales aciculares de oxalato de calcio. Las hojas de Ailantus son aovado triangulares, tienen células epidérmicas con paredes rectas, mostrando una cutícula fuertemente estriada, drusas de oxalato de calcio y en ambas caras pelos tectores blancos, unicelulares que están lignificados. BELEÑO: Hyoscyamus niger Solanaceae. Droga: hojas e inflorescencia Descripción: Es una planta herbácea, bienal o anual según la variedad, se encuentra espontaneamente, principalmente en cercanía de viejas

edificaciones, las hojas recortadas, radicalarias pecioladas en la base, ovaladas alongadas, de color verde pálido, las flores axiliares de color amarillo pálido veteadas de un color púrpura o negro violáceo, el cáliz es acrecentado, tubular con cinco puntas agudas; la corola es formada por cinco pétalos pegados los cuales se prolongan en forma de campana; el fruto es una cápsula que se abre en la cima por un opérculo regando numerosos granos pequeños. Composición química: La droga es rica en material mineral (18-20%), se nota la presencia de una base volátil la tetrametil putrescina o tetrametil diamino butano la cual sirve para su identificación. cual puede servir para diferenciar la belladona de otras Solanaceas midriáticas. Los principios activos son los mismos de la Belladona pero su contenido en alcaloides totales en menor entre 0.05 y 0.15%. la escopolamina representa mas de la mitad de estos alcaloides. ESTRAMONIO: Datura stramonio Solanaceae Droga: hojas e inflorescencia Descripción: Es una planta anual originaria del Oriente que alcanza una altura de 1.5 m, tiene una raíz blanquecina y numerosas raicillas, el tallo aéreo es erecto, redondo, liso, ramificado y de color verde. Hojas alternas, cortamente [Temas de Farmacognosia] Página 16

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pecioladas, triangulares y dentadas, miden de 8 a 25 cm de largo por 7 a 15 de ancho. Las flores solitarias son grandes tubulosas, axilares y cortamente pecioladas, poseen un suave aroma, tienen el cáliz tubular con cinco dientes de unos 5 cm de largo, la corola acampanada, blanca de unos 8 cm de longitud, cinco estambres. El fruto es una cápsula espinosa, consta de cuatro cavidades conteniendo numerosos granos de color pardo oscuro. Composición química: La composición química del estramonio es

cualitativamente análogo al de la belladona y al beleño. El contenido de alcaloides totales esta entre 0.2 y 0.45% donde la escopolamina representa una tercera parte, en las plantas jóvenes el alcaloide predominante es la escopolamina. Las semillas de estramonio contienen alrededor de 0.2% de alcaloides midriáticos y entre 15 y 30% de aceites. HOJA DE DATURA: Datura metel, Solanaceae Droga: Hojas Descripcción: Planta herbácea con flores blancas o violetas de olor desagradable. Al igual que el estramonio, las hojas desecadas de Datura metel están abarquilladas y retorcidas, son de color mas pardusco con márgenes enteros y con diferenciación en cuanto a la nervadura y a los pelos, los frutos también característicos son cápsulas espinosas pero los granos de color pardo claro, tienen forma de oreja, son mayores y mas aplanadas que las semillas de estramonio. Composición química: El contenido alcaloídico (escopolamina, con trazas de atropina y de hiosciamina) es aproximadamente 0.2% y algunos alcaloides menores como el caso de la datumetina (éster del tropanol con el ácido pmetoxibenzoico). Arbol datura: Este nombre se le ha dada a varias plantas del género Brugmansia considerado como una sección del género Datura por lo que se refiere a su morfología y química. La Brugmansia sanguinea (R&P), Solanaceae es la mas importante del género por su contenido alcaloídico. Droga: Flores y hojas Descripción: Son especies arbóreas 1,5 - 4.0 m de altura, perennes originarias de Sudamérica, cultivadas principalmente como ornamentales, entre 2000 y 3700 m. s.n.m. sus hojas son alternas de 9.0-14 cm de largo por 4.5-6.5 de ancho, ovaladas, base oblicua, ápice agudo, margen lobado-dentado, haz y envés estrigosos; pecíolo tomentoso. Flores solitarias, axilares, péndulas, [Temas de Farmacognosia] Página 17

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pedicelo de 3-6 cm de largo, cáliz gamocépalo de color verde, corola infundibuliforme de 19-24 cm de longitud, anteras blancas, estigmas verdosos. Fruto capsular, oval acuminado. Composición química: Alcaloides derivados del tropano se encuentran en varios órganos de la planta en diferentes proporciones: Como se observa en el siguiente cuadro las flores tienen el mayor contenido de alcaloides principalmente de escopolamina y de atropina, encontrándose también apoescopolamina y 6b hidroxi 3a tigloiloxitropano. Plantas con alcaloides derivados del pseudotropanol: COCA: Erythroxylon coca o E. truxillense, Erythroxylaceae. Descripción: Es un pequeño arbusto (alrededor de 1.5 m de altura) de las regiones tropicales y subtropicales de Sudamérica. Las hojas son enteras y elípticas de longitud variable según la variedad y el origen geográfico. Comercialmente existen dos variedades de coca: la coca de Bolivia o de Huanuco la (E. coca) y la de Perú o Trujillo la (E. truxillense), cultivados en Perú, Bolivia, Colombia e Indonesia. Las hojas de coca de Huanuco o Bolivia son cortamente pecioladas, ovaladas de 2.5 a 7.5 cm de longitud y de 1.5 a 4 cm de ancho, el limbo va de color pardo-verdoso a pardo, el nervio medio que es prominente, sobre el envés tiene una arista en su superficie superior. También muestra dos líneas curvadas muy características una a cada lado del nervio medio. Olor característico sabor amargo y producen adormecimiento en la lengua y los labios. Según Johnson, la cocaína es más abundante en las hojas nuevas durante el comienzo de la floración. Composición química: La droga contiene pequeñas cantidades de taninos, flavonoides y aceite esencial. La hoja de coca contiene además de alcaloides con el núcleo tropánico, bases volátiles derivadas de la N-metil pirrolidina como la a y b higrina y la cuscohigrina. 6.3 Efecto toxicológico: Los alcaloides son sustancias que suelen tener actividad farmacológica incluso a dosis muy bajas. Muchos de ellos son sustancias muy tóxicas, por lo que se deben extremar las precauciones cuando se empleen en terapéutica. Debido a la gran cantidad de compuestos que forman parte de este grupo y a sus [Temas de Farmacognosia] Página 18

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estructuras tan variadas, sus aplicaciones son muy distintas, ya que los efectos farmacológicos también lo son. Podemos destacar alcaloides con efectos estimulantes del SNC (cafeína, estricnina) como la Camelia sinensis L. por la presencia en el a de alcaloides tales como teína, teofilina y teobromina (Martínez Lirola et al., 1997), depresores del SNC (morfina, psilocibina), estimulantes del SNV simpático (efedrina), inhibidores del SNV simpático (yohimbina), estimulantes del del SNV parasimpático (pilocarpina, eserina), inhibidores del SNV simpático (atropina), antifibrilantes (quinidina),

espasmolíticos (papaverina), bloqueantes neuro-musculares (d-tubocurarina), antimaláricos (quinina), anticancerígenos (vincristina, vinblastina), etc., que van a ser responsables de muy variadas aplicaciones terapéuticas.

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