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3cap 23 Reacciones de Condensacion Carbonilica

3cap 23 Reacciones de Condensacion Carbonilica

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Reacciones

de condensación
carbonílica
Hasta ahora hemos visto tres clases generales de reacciones del grupo carbonilo
y hemos estudiado dos tipos generales de comportamiento. En las reacciones de
adición nucleofílicay sustitución nucleofílica de acilo, un compuesto carbonílico se
comporta como electrófilo. En las reacciones de sustitución en a, actúa como nu-
cleófilo cuando se convierte en su enol o ion enolato. En las reacciones de con-
densación carbonílica, que estudiaremos en este capítulo, el compuesto carbo-
nílico se comporta como electrófilo y nucleófilo.
937
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938 CAPíTULO 23 • Reacciones de condensación carboníllca
Los nucleófilos atacan el
grupo carbonilo electrofílico
El ion enolato nucleofílico
ataca a los electrófilos
Más tarde veremos en este capítulo (así como en el capítulo 29) que es fre-
cuente que las reacciones de condensación carbonílica se efectúen siguiendo vías
metabólicas. Casi todas las clases de biomoléculas -carbohidratos, lípidos, pro-
teínas, ácidos nucleicos y muchas otras- se biosintetizan a través de rutas en
que intervienen reacciones de condensación del grupo carbonilo.
23.1 Mecanismo de las reacciones
de condensación carboníllca
Las reacciones de condensación carbonílica ocurren entre dos grupos carbonilo
participantes y comprenden una combinación por adición nucleofílica y etapas de
sustitución en a. Uno de los participantes (el donador nucleofílico) se transforma
en su ion enolato y experimenta una reacción de sustitución en a cuando se aña-
de como nucleófilo al segundo participante (el receptor electrofílico). En la figura
23.1 se muestra el mecanismo general de una reacción de condensación carboní-
lica.
Todos los compuestos carbonílicos como aldehídos, cetonas, ésteres, amidas,
anhídridos de ácido y nitrilos se clasifican dentro de las reacciones de condensa-
ción. En la naturaleza, estas reacciones de condensación carbonílica ocurren du-
rante la biosíntesis de un sinnúmero de compuestos.
23.2 Condensación
de aldehídos y cetonas:
reacción aldóllca
Cuando un acetaldehído se trata con una base, como el etóxido de sodto o el hidró-
xido de sodio, se efectúa una reacción de condensación rápida y reversible. El pro-
ducto es un l3-hidroxialdehído o aldol (aldehído + alcohol).
o
2 C H 3 ~ H (NaOCH"CH;l)
CH"C!I,:OH
Acetaldehído Aldol
(un fl-hidroxialdehído)
La dimerización catalizada por una base, llamada reacción aldólica, es una
reacción general para todos los aldehídos y cetonas que tengan un hidrógeno a.
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23.2 • Condensación de aldehídos y cetonas: reacción aldóllca 939
FIGURA 23.1
Mecanismo general de una reacción de condensación carbonílica. Uno de los participantes
(el donador) actúa como nucleófilo, mientras que el otro (el receptor) actúa como
electrofílico.
Aunque el aldehído o la cetona no tengan un hidrógeno en ly, es posible que su-
fran la condensación aldólica. Según indican los ejemplos siguientes, por lo gene-
ral el equilibrio aldólico favorece tanto la condensación del producto en el caso de
los aldehídos que no tienen sustituyentes en el carbono ly (RCH
2
CHO), como a}
material inicial para los aldehídos sustituyentes más pesados y la mayor parte
de las cetonas. Es posible que los factores estéricos provoquen estas tendencias,
dado que la sustitución creciente cerca del sitio de reacción aumenta el conges-
tionamiento estérico en el producto aldólico.
Aldehídos
Fenilacetaldehído
:\'aOH
--
I-::tanoi
90%
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940 CAPíTULO 23 • Reacciones de condensación carboníllca
H O
1 11 Na OH
OH CH
3
1 1
2 CH -C-CH ' --;>
3 1 Etano]
CH
3
CHCH -C-CHO
1 1
CH
3
CH
3
CH
3
2-Metilpropanal
Rendimiento bajo
Cetonas O
11 NaOH
2
/C"" ,--;>
H:¡C C H ~ J !;;tanol
Acetona
-5%
O
NaOH
----'>
Etanol
OH
Ciclohexanona
22%
Las reacciones aldólicas, como otras condensaciones carbonílicas, se efec-
túan gracias a la adición nucleoñlica del ion enolato de la molécula donadora al
grupo carbonilo de la molécula receptora. El intermediario tetraédrico que resul-
ta se protona y da un alcohol como producto (Fig. 23.2). El proceso inverso ocurre
del modo opuesto: la base extrae el hidrógeno del-OH del aldol y da lugar a un
ion alcóxido j3-cetónico, el cual se rompe y origina una molécula de ion enolato
y una molécula de compuesto carbonílico neutro.
Problema de práctica 23.1 ¿Cuál es la estructura del producto aldólico del propanal?
Estrategia En una reacción aldólica se combinan dos moléculas del reactivo, que forman un
enlace entre el carbono de un participante y el carbono carbonílico del otro.
Solución
O O
11 11
CH
3
CH
2
-C-H + CH)-C-H
1 "
NaOH ~
Éste es el enlace
OH O formado
1 11
CH CH -C-CH-C-H
3 2 1 1
CH
3
H CH
3
Problema 23.1 Prediga el producto de reacción aldólica de los compuestos siguientes:
(a) Butanal (b) 2-Butanona (c) Ciclopentanona
Problema 23.2 Con flechas curvas señale el flujo de electrones en cada etapa y muestre cómo se efectúa
en reversa la reacción aldólica catalizada por base de la 4-hidroxi-4-metil-2-pentanona pa·
ra producir dos equivalentes de acetona.
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FIGURA 23.2 T
Mecanismo de la reacción
aldólica, una típica
condensación carbonílica.
23.3 • Reacciones de condensación carboníllca 941
23.3 Reacciones de condensación
carbonílica contra
reacciones de sustitución en alfa
Dos de las cuatro reacciones generales del grupo carbonilo -condensaciones y
sustituciones en a- ocurren en condiciones básicas y comprenden iones enolato
intermedios. Debido a que las condiciones experimentales para las dos reacciones
son similares, ¿cómo se puede predecir cuál ocurrirá en un caso dado? Cuando ge-
neramos un ion enolato con la intención de efectuar una alquilación en a, ¿cómo
podemos estar seguros que no se presente una reacción de condensación car-
bonílica?
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942
23.4
CAPíTULO 23 • Reacciones de condensación carbonílica
Aunque no hay una respuesta sencilla a esta pregunta, lo usual es que las
condiciones experimentales exactas tienen gran influencia en los resultados. Las
reacciones de sustitución en alfa requieren un equivalente completo de base fuer-
te y se llevan a cabo de modo que los compuestos carbonílicos se conviertan rápi-
damente en su ion enolato a baja temperatura. Luego se añade un electrófilo con
rapidez para asegurar que el ion enolato se inactive pronto. Por ejemplo, en una
reacción de alquilación de una cetona debemos utilizar un equivalente de litio
diisopropilamida (LDA) en solución en tetrahidrofurano a -78 oC. Habrá una ge-
neración rápida y completa del ion enolato de la cetona sin que quede cetona sin
reaccionar. Esto evita que se efectúe la reacción de condensación. A continuación
debemos agregar de inmediato un halo gen uro de alquilo para completar la reac-
ción de alquilación.
o
6
Un equiv LDA,
THF, -78°C
0- Li'
Ó
o
)lyn
Se añade Cll,d U
Por otro lado, nuestra intención puede ser realizar la reacción de condensa-
ción carbonílica. En virtud de que sólo necesitamos generar una cantidad peque-
ña de ion enolato en presencia del compuesto carbonílico que no ha reaccionado,
la reacción aldólica nada más requiere una cantidad catalítica de una base débil,
no todo un equivalente. Una vez que se efectúa la condensación, se regenera el
catalizador básico. Por ejemplo, para realizar la reacción aldólica del propanal,
debemos disolver el aldehído en metanol, añadir 0.05 equivalente de metóxido de
sodio y calentar la mezcla a fin de obtener el aldol.
o 0.05 equiv
11 Na+ -OCH:
1
CH3CH2CH , :.v¡"tano]
Deshidratación de productos
aldólicos: síntesis de enonas
Los ,B-hidroxialdehídos y las ,B-hidroxicetonas que se forman en las reacciones al-
dólicas, se pueden deshidratar con facilidad para producir enonas conjugadas. De
hecho, la condensación aldólica debe su nombre a la pérdida de agua, dado que
ésta se condensa fuera de la reacción cuando se origina el producto enona.
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23.4 • Deshidratación de productos aldólleos: síntesis de enonas
Una p·hidroxi cetona
o aldehído
Unaenona
conjugada
943
La mayor parte de los alcoholes es resistente a la deshidratación por ácidos
o bases diluidos (Sec. 17.7), pero los productos aldólicos son especiales debido al
grupo carbonilo. En condiciones básicas, se elimina un hidrógeno a, con lo que se
produce un ion enolato que expulsa el grupo saliente -OH en una reacción seme-
jante a E2. En condiciones ácidas, se forma un enol, el grupo -OH se protona y
se elimina agua.
Catalizado
con base
Catalizado
con ácido
Ionenolato
(o OH.)
'··7 I I

e
I
Enol
Con frecuencia las condiciones necesarias para la deshidratación del aldol
apenas son un poco más vigorosas (temperatura ligeramente superior, por ejem-
plo) que las necesarias para la formación del aldol. Como resultado, suelen ob-
tenerse enonas conjugadas de las reacciones aldólicas en forma directa y no se
aÍslan los compuestos f3-hidroxi carbonílicos.
Las enonas conjugadas son más estables que las no conjugadas, por la
misma razón que los dienos conjugados son más estables que los dienos no con-
jugados (Sec. 14.2). La interacciqn entre los electrones 7T del enlace C=C y los
electrones 7T del grupo C=O nos llevan a una descripción de orbital molecular
para una enona conjugada que muestra una deslocalización parcial de los elec-
trones 7T sobre los cuatro centros atómicos (Fig. 23.3).
El valor real de la deshidratación del aldol es que la eliminación de agua de
la mezcla de reacción sirve para llevar el equilibrio del aldol al producto. Aun
cuando el paso inicial del aldol pueda ser desfavorable (y por lo general lo es para
las cetonas), la etapa posterior de deshidratación permite tener buenos rendi-
mientos en las condensaciones aldólicas. La ciclohexanona, por ejemplo, produce
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944 CAPíTULO 23 • Reacciones de condensación carboníllca
FIGURA 23.3 "
Los orbitales de enlace 7T de los alquenos conjugados (1,3-pentadieno) y las enonas
conjugadas (2-butenal) son similares en su forma y están des localizados sobre la superficie
del sistema 7T entero. En cambio, los orbitales enlazantes 7T de las enonas no conjugadas
(3-butenal) están más localizados y se asemejan más a los orbitales del etileno y del
formaldehído.
1,3-Pentadieno
o
H
~
2-Butenal
(conjugado; más estable)
o
H
~
3-Butenal
(No conjugado; menos estable)
ciclohexilidenociclohexanona con un rendimiento de 92% aunque el equilibrio ini-
cial sea desfavorable.
NaOJ]
--,>
Etanol
Ciclohexanona
O
OH
Ciclohexilidenociclohexanona
(92%)
Problema de práctica 23.2 ¿Cuál es la estructura de la enona que se obtiene de la condensación aldólica del
acetaldehído?
Estrategia En la reacción del aldol, se elimina el H
2
0 y se forma un doble enlace al quitar
dos hidrógenos de la posición Q' ácida de uno de los participantes y del oxígeno
carbonílico del otro.
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23.5 • Utilización de las reacciones aldólicas en síntesis 945
Solución
H O
NaOH
1 11
H
3
C-C=C-CH + H,)O
1 ~
H
2-Butenal
Problema 23.3 ¿Qué producto enona espera de la condensación aldólica de cada uno de los compuestos
siguientes?
(a) Ciclopentanona (b) Acetofenona (c) 3-metilbutanal
Problema 23.4 La condensación aldólica de la 3-metilciclohexanona origina una mezcla de dos
productos enona, sin contar los isómeros del doble enlace. Trace dichos enlaces.
23.5 Utilización de las reacciones
aldólicas en síntesis
La reacción de condensación aldólica produce f3-hidroxi aldehído/cetona o aldehí-
do/cetona a,f3-insaturado, dependiendo del reactivo y de las condiciones expe-
rimentales. Si aprendemos a pensar hacia atrás, es posible predecir cuándo
funcionará la reacción de aldolización en la síntesis. En cualquier momento, si la
molécula que queremos contiene un f3-hidroxi aldehído/cetona o un grupo funcio-
nal enona, puede provenir de una reacción aldólica.
o
Productos aldólicos Reactivos aldólicos
Podemos desarrollar este razonamiento si imaginamos que es posible reali-
zar las transformaciones posteriores a los productos aldólicos. Por ejemplo, una
ce tona saturada se puede preparar por hidro gen ación catalítica de la enona. En-
contramos un buen ejemplo en la preparación industrial de un alcohol, el 2-etil-
1-hexanol, usado en la síntesis de plastificantes para polímeros. Aunque a primera
vista el 2-etil-1-hexanol se asemeja poco a un producto de la condensación aldó-
lica, en realidad es posible sintetizarlo comercialmente a partir del butanal por
reacción aldólica, Al trabajar hacia atrás podemos razonar que e12-etil-1-hexanol
puede provenir de la reducción de 2-etilhexanal. A su vez, el 2-etilhexanal se pue-
de preparar por reducción catalítica del 2-etil-2-hexenal, el cual es el producto de
la condensación aldólica del butanal. Las reacciones que siguen muestran la se-
cuencia en orden inverso.
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946 CAPíTULO 23 • Reacciones de condensación carboníllca
Objetivo: 2-etil-l-hexanol 2-Etilhexanal
o
KOH 11
-E-'t-an-o-¡ -¡., CH
3
CH
2
CH
2
CH=CCH
1
Butanal
CH
2
CH
3
2-Etil 2-hexanal
............. ., •••• *' •••• lit 41) • ., ..... ., ••• ., ., ••••
Problema 23.5 ¿Cuál de los compuestos siguientes son productos de una condensación aldólica? ¿Qué al-
dehído o cetona es el precursor de cada uno?
(a) 3-Hidroxi-2,2,3-trimetilbutanal
(b) 2-Hidroxi-2-metilpentanal
(c) 5-Etil-4-metil-4-hepten-3-ona
Problema 23.6 El l-butanol se prepara comercialmente siguiendo una vía que se inicia con una reacción
aldólica. Muestre los pasos que se han seguido .
••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
23.6 Reacciones aldóllcas mixtas
Hasta ahora nos hemos limitado a las reacciones aldólicas simétricas, en las cua-
les los dos componentes carbonilo han sido el mismo. ¿Qué ocurriría si se lleva a
cabo una reacción aldólica mixta entre dos compuestos carbonílicos diferentes?
En general, una reacción aldólica mixta entre dos aldehídos o cetonas simi-
lares conduce a una mezcla de cuatro productos posibles, Por ejemplo, el trata-
miento con una base de una mezcla de acetaldehído y propanal da una mezcla
compleja de productos que contienen dos productos aldol "simétricos" y dos pro-
ductos aldol "mixtos". Vemos con claridad que una reacción así tiene poco valor
práctico.
I\cetaldehído Propanal
Base

OH OH
1 1
CH
3
CHCH
2
CHO + CHaCH?HCHO
CH
3
+ +
OH OH
I I
CH¡CH)CHCHCHO +
. - I ' ' /
CH
3
Productos mixtos

Productos
simétricos
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23.6 • Reacciones aldóllcas mixtas 947
Pero las reacciones aldólicas mixtas pueden llevar a un solo producto si se
satisface alguna de estas dos condiciones:
.. Si uno de los compuestos carbonílicos no contiene hidrógenos a (y así no
puede formar un ion enolato para convertirse en donador) pero contiene
un grupo carbonilo activo que es un buen receptor de nucleófilos, puede
funcionar una reacción aldólica mixta. Es el caso, por ejemplo, si se utiliza
como compuestos carbonílicos participantes benzaldehído o formaldehído.
Ni el benzaldehído ni el formaldehído pueden formar un ion enolato para
condensarse solo o con otro participante porque ambos compuestos tienen
un impedimento y un grupo carbonilo. Por ejemplo, la cetona
2-metilciclohexanona, reacciona preferencialmente con el benzaldehído y
da el producto aldólico mixto.
2-Metilciclohexanona
(donador)
+
CHO
Ó
Benzaldehído
(receptor)
Na+
Etanol
78%
.. Si uno de los compuestos carbonílicos es mucho más ácido que el otro y es
fácil transformarlo en su ion enolato, la reacción aldólica mixta puede fun-
cionar. Por ejemplo, el acetoacetato de etilo se convierte por completo en
su ion enolato, en lugar de dar lugar a la formación de ion enolato de
otros compuestos carbonílicos. Así, es más frecuente que ocurran conden-
saciones aldólicas con acetoacetato de etilo y originen el producto mixto.
o
6
Ciclohexanona
(receptor)
Acetoacetato de etilo
(donador)
Na+
Etanol
o O
80%
La situación se puede resumir diciendo que una reaCClOn de aldolización
mixta origina una mezcla de productos, a menos que uno de los participantes no
tenga hidrógenos a, pero sea un buen receptor electrofílico (por ejemplo, el ben-
zaldehído) o un donador nucleofílico extraordinariamente bueno (como el acetoa-
cetato de etilo) .
• '* ................... 184ft., ........ ., ". • él ..... ., ........ '* ..... «»
Problema 23.7 ¿Cuál de los compuestos siguientes puede prepararse con reacción de aldolización mixta?
Anote los reactivos que usaría en cada caso.
O
11
(a) C
6
H
5
CH=CHCCH
3
O
11
(b) C
6
H
5
C=CHCCH
3
1
CH
3
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948 CAPíTULO 23 • Reacciones de condensación carbonílica
23.7 Reacciones aldólicas
intramoleculares
Las reacciones aldólicas que hemos visto hasta ahora son intermoleculares; esto
es, tienen lugar entre dos moléculas diferentes. Sin embargo, cuando ciertos com-
puestos dicarbonílicos se tratan con una base, puede ocurrir una reacción aldó-
lica intramolecular y originar un compuesto cíclico. Por ejemplo, al tratar una
1,4-dicetona como la 2,5-hexanodiona con una base se obtiene una ciclopenteno-
na; en el caso de una 1,5-dicetona como la 2,6-heptanodiona, el resultado sería
una ciclohexenona.
o
~ ,
O eR
3
2,5-Hexanodiona
(una 1,4-dicetona)
2,S-Heptanodiona
(una 1,5-dicetona)
NaOH
Etanol
O
Q + H,O
eR
3
3-Metil-2-ciclopentenona
O
N"OH
~ +H,O
eR
3
Etanol
3-Metil-2-ciclohexenona
El mecanismo de estas reacciones aldólicas intramoleculares es similar al de
las reacciones intermoleculares. La única diferencia es que tanto el anión carbo-
nílico nucleofílico donador como el carbonilo electrofílico receptor están en la mis-
ma molécula.
En principio, muchas reacciones aldólicas intramoleculares pueden originar
una mezcla de productos, dependiendo de cuál ion enolato se forme. Por ejemplo,
la 2,5-hexanodiona puede producir el anillo de cinco miembros 3-metil-2-ciclopen-
te nona o el anillo de tres miembros (2-metilciclopropenil)etanona (Fig. 23.4).
Aunque en la práctica sólo se forma ciclopentenona.
La selectividad que se observa en la reacción aldólica intramolecular de la
2,5-hexanodiona se debe al hecho de que todas las etapas del mecanismo son re-
versibles y se llega a un equilibrio. Así, la ciclopentenona relativamente libre de
esfuerzo es mucho más estable que la alternativa del ciclopropeno sujeta a un
esfuerzo muy elevado. Por razones similares, las reacciones aldólicas intramo-
leculares de 1,5-dicetonas sólo originan productos de la ciclohexenona, en vez de
ciclobutenos.
Problema 23.8 ¿Por qué supone que las 1,3-dicetonas no presentan condensación aldólica intramolecular
para producir ciclobutenonas?
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FIGURA 23.4 "
La reacción aldólica
intramolecular de la
2,5-hexanodiona produce
3-metil-2-ciclopentenona
en vez del
acetilciclopropeno, que
sería la otra alternativa.
23.8 • Reacción de condensación de Claisen
2,5-Hexanodiona
NaOH. HcO
b
,.1U)
o
Q + H,O
eR
3
3-Metil·2-cic1opentenona
CH;
d" +H¿O
)-CR
3
O
(2-Metilciclopropenil)etanona
(NO se forma)
949
Problema 23.9 ¿Qué producto esperaría obtener al tratar la 1,6-ciclodecanodiona con una base?
23.8 Reacción de condensación
de Claisen
ó
O
Base
~ ?
Los ésteres, al igual que los aldehídos y las cetonas, son débilmente ácidos. Cuan-
do un éster con un hidrógeno (l' se trata con un equivalente de base -por ejem-
plo, etóxido de sodio-, ocurre una reacción reversible de condensación que da un
{3-ceto éster. Por ejemplo, el acetato de etilo produce acetoacetato de etilo si se
trata con una base. Esta reacción entre dos moléculas de éster se conoce como
condensación de Claisen. (Usaremos ésteres etílicos para ser consistentes,
pero también trabajan otros ésteres.)
Acetato de etilo
1. 1\'" ' 0.1':\, etanol
2.H,.,O+
Acetoacetato de etilo
un {J-ceto éster (75%)
w
w
w
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950
FIGURA 23.5
Mecanismo de la reacción
de condensación de
Claisen.
CAPíTULO 23 • Reacciones de condensación carboníllca
El mecanismo de la condensación de Claisen es similar al de la condensación
aldólica. Como se aprecia en la figura 23.5, la condensación de Claisen compren-
de la sustitución nucleofílica del acilo de un ion enolato éster en el grupo carbo-
nilo de una segunda molécula de éster.
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w
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23.8 • Reacción de condensación de elalsen 951
La única diferencia entre las condensaciones aldólicas de un aldehído o de
una cetona y la condensación de Claisen de un éster se refiere al destino del in-
termediario tetraédrico que se formó en un inicio. En la reacción aldólica, dicho
intermediario se protona y da un alcohol-que es el comportamiento de aldehí-
dos y cetonas (Sec. 19.4) visto con anterioridad-o El intermediario tetraédrico en
la reacción de Claisen expulsa un grupo alcóxido saliente para dar un producto
de sustitución -el comportamiento de los ésteres (Sec. 21.6) visto con anterio-
ridad.
Si el éster inicial tiene más de un hidrógeno en alfa, el {3-cetoéster que se pro-
duce tiene un átomo de hidrógeno bastante ácido y doblemente activado, que
puede ser sustraído por la base. La desprotonación del producto requiere el em-
pleo de un equivalente completo de base en lugar de la cantidad catalítica usada
en la reacción. Además, la desprotonación sirve para que el equilibrio de Claisen
se desplace totalmente a la derecha, hacia el lado del producto, por lo que se ob-
tienen altos rendimientos.
Problema de práctica 23.3 ¿Qué producto obtiene de la condensación de Claisen del propanoato de etilo?
5 ""
Estrategia La condensación de Claisen de un éster genera la pérdida de una molécula de al-
cohol y la formación de un producto en el cual un grupo acilo de un reactivo se
enlaza al carbono a del segundo reactivo.
Solución
o O O O
11 11
CR
3
CR
2
C-OEt + H-CRCOEt
1
1. Na+ -OEt
2. H,l)+
11 11
CR
3
CR
2
C-CRCOEt +
1
CR
3
CR
3
2 Propanoato de etilo 2-Metil-3-oxopentanoato de etilo
Problema 23.10 Muestre los productos que espera obtener por condensación de Claisen de los ésteres
siguientes:
(a) (CR3)2CRCRC02Et (b) Fenilacetato de etilo (e) Ciclohexilacetato de etilo
Problema 23.11 Como se aprecia en la figura 23.5, la reacción de Claisen es reversible; esto es, un f3-ceto
éster se puede romper en dos fragmentos mediante una base. Muestre el mecanismo por
el cual ocurre la ruptura; use flechas curvas para indicar el flujo de electrones.
O
Un equiv NaOH
)
Etanol
11 O
~ C " _ 11
o O + CR
3
COEt
"" ..
w
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952 CAPíTULO 23 • Reacciones de condensación carboníllca
23.9 Condensación mixta de Clalsen
La condensación mixta de Claisen de dos ésteres diferentes es similar a la con-
densación aldólica mixta de dos aldehídos o cetonas distintas (Sec. 23.6). Las
reacciones mixtas de Claisen sólo funcionan cuando uno de los dos componentes
éster no tiene hidrógenos a y así no puede formar un ion enolato. Por ejemplo, el
benzoato de etilo y el formiato de etilo no pueden formar iones enolato, por lo que
sirven de donadores. Sin embargo, pueden actuar como componentes receptores
electrofílicos en las reacciones con otros aniones éster y dar buenos rendimientos
de productos f3-ceto éster mixtos.
o O
11 11
o
11
CH:1COEt
1. NaHlTHF
aC-CH,COEt + EtOH
2. H'lO+
Benzoato·de etilo Acetato de etilo Benzoilacetato de etilo
(receptor) (donador)
Las reacciones mixtas de Claisen también se efectúan entre ésteres y ceto-
nas. El resultado es una síntesis excelente de f3-dicetonas. La reacción funciona
mejor cuando el componente éster no tiene hidrógenos a y así no puede actuar
como el donador nucleofílico. Por ejemplo, el formiato de etilo da resultados par-
ticularmente elevados en las condensaciones mixtas de Claisen con cetonas.
2,2-Dimetilciclohexanona
(donador)
+
Formiato de etilo
(receptor)
1. Na+ ~ O E L etanol
2. R;O+
Un p-ceto aldehído
(91%)
Problema de práctica 23.4 El oxalato dietílico, (C0
2
Et)2' puede dar rendimientos elevados en reacciones
mixtas de Claisen. ¿Qué producto espera obtener de la reacción del acetato de eti-
lo con oxalato dietílico?
Estrategia Una reacción mixta de Claisen sólo es útil cuando uno de los dos participantes
tiene un átomo de hidrógeno ácido. En el caso presente, el acetato de etilo se pue-
de convertir en su ion enolato, lo que no es posible con el oxalato dietílico. Así, el
acetato de etilo actúa como donador y el oxalato dietílico de receptor.
Solución
Oxalato
dietílico
Acetato
de etilo
Na' OEt
Etanol
O O O
11 11 11
EtOC-CCH
2
COEt +
w
w
w
.
L
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b
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o
s
Z
.
c
o
m

23.10 • Condensaciones de Claisen Intramoleculares 953
Problema 23.12 ¿Qué producto espera de una reacción mixta semejante a la de Claisen de la 2,2·dimetil·
ciclohexanona con oxalato dietílico (problema de práctica 23.4)?
23.10 Condensaciones de Claisen
intramoleculares: cielación
de Dieckmann
Las condensaciones de Claisen intramoleculares se pueden efectuar con diéste-
res, justamente como las condensaciones aldólicas intramoleculares con las dice-
tonas (Sec. 23.7). La reacción, que se llama cielación de Dieckmann, trabaja
mejor con los 1,6-diésteres y los 1,7-diésteres. De la ciclación de Dieckmann de
los 1,6-diésteres resultan ¡3-cetoésteres cíclicos con cinco miembros, y de la cicla-
ción de los 1,7 -diésteres, ¡3-cetoésteres cíclicos de seis miembros.
o O
~ O E t
Vy0
1. Na+ -OEL etanol
2.11:/)+
AJl
V ~ " ' O E t +
OEt
Hexanodioato dietílico
(un 1,6-diéster)
o
~
OEt
Heptanodioato dietílico
(un 1,7-diéster)
2-0xociclopentanoatocarboxilato
de etilo (82%)
1. Na+ -OEt, "lafio]
2.11:)0+
2-0xociclohexanocarboxilato de etilo
El mecanismo de la ciclación de Dieckmann (Fig. 23.6) es análogo al de la
reacción de Claisen. Uno de los dos grupos éster se convierte en ion enolato, el
cual realiza la sustitución nucleQfílica del acilo en el segundo grupo en el otro ex-
tremo de la molécula. Como resultado se forma un ¡3-cetoéster cíclico.
El producto de una ciclación de Dieckmann es un ¡3-cetoéster cíclico que se
puede alquilar y descarboxilar después por medio de una serie de reacciones
análogas a las de la síntesis del éster acetoacético (Sec. 22.8). Por ejemplo, la al-
quilación y posterior descarboxilación del 2-oxociclohexanocarboxilato de etilo
produce una 2-alquilciclohexanona. La secuencia general de la (1) ciclación de
Dieckmann, (2) alquilación del ¡3-cetoéster y (3) descarboxilación, es un método
excelente para preparar ciclohexanonas y ciclopentanonas 2-sustituidas.
w
w
w
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Z
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c
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m

954
FIGURA 23.6
Mecanismo de la cielación
de Dieckmann de un
1,7-diéster para producir
un f3-cetoéster cíclico.
CAPíTULO 23 • Reacciones de condensación carboníllca
w
w
w
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L
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c
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m

2-0xociclohexano·
carboxilato de etilo
23.11 • Reacción de Michael
er
o 11 CIIrl
~
Calor
2-Alilciclohexanona
(83%)
955
+ EtOl + CO
2
Problema 23.13 ¿Qué producto espera obtener del tratamiento del 4-metilheptanodioato dietílico con etóxido
de sodio, seguido por acidificación?
Problema 23.14 La ciclación de Dieckmann del 3-metilheptanodioato dietílico da una mezcla de dos
¡3-cetoésteres, ¿Cuáles son sus estructuras y por qué se forma una mezcla?
23.11 Reacción de Michael
En la sección 19.14 dijimos que los nucleófilos pueden reaccionar con aldehídos y
cetonas a,l3-insaturados para dar productos conjugados de adición, en lugar del
producto de adición directa:
Producto conjugado
Es posible tener la misma clase de adición conjugada si un ion enolato nu-
cleofílico reacciona con un compuesto carbonílico a,l3-insaturado, proceso que se
conoce como reacción de Michael.
Los rendimientos o resultados máximos de las reacciones de Michael se
obtienen cuando se añade un ion enolato particularmente estable -como los de-
rivados de un l3-cetoéster o el éster malónico- a una cetona a,l3-insaturada sin
impedimentos. Por ejemplo el acetoacetato de etilo reacciona con la 3-buteno-2-
ona en presencia de un catalizador de etóxido de sodio. El resultado es el produc-
to conjugado de adición.
Acetoacetato
de etilo
3-Buteno-2-ona
1. Na' "CH:t, etanol
2. H,O+
° ° 11 11
) CH:;CX
r
HCH
2
CH
2
CCH
3
C0
2
Et
94%
w
w
w
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.
c
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956
FIGURA 23.7
CAPíTULO 23 • Reacciones de condensación carboníllca
Las reacciones de Michael se llevan a cabo añadiendo un ion enolato nucleo-
fílico donador al carbono {3 de un receptor carbonílico a,{3-insaturado, de acuerdo
con el mecanismo que se ilustra en la figura 23.7.
Mecanismo de la reacción de Michael entre un ,B-cetoéster y una cetona Cl',,B-insaturada.
La reacción de Michael se efectúa con una amplia variedad de compuestos
carbonílicos a,{3-insaturados, no sólo enonas conjugadas. Los aldehídos insatura-
dos, ésteres, nitrilos y compuestos nitro pueden reaccionar como el componente
receptor electrofílico en las reacciones de Michael (tabla 23.1). En forma similar,
w
w
w
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Z
.
c
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m

23.11 • Reacción de Mlchael 957
TABLA 23.1 Algunos receptores y donadores de Michael
cabe usar una variedad de donadores, que incluyen {3-dicetonas, {3-cetoésteres,
ésteres malónicos, {3-ceto nitrilos y compuestos nitro.
Problema de práctica 23.5 ¿Cómo se puede obtener el compuesto siguiente empleando una reacción de
Michael?
o
~ C O ' E t
Estrategia Una reacción de Michael consiste en la adición conjugada de un ion enolato esta-
ble, donador, a un receptor carbonílico a,{3-insaturado, lo que produce un com-
puesto 1,5-dicarbonílico. Por lo general, el ion enolato estable es un derivado de
una {3-dicetona, {3-cetoéster, éster malónico o algún compuesto similar. El enlace
C-C formado en la etapa de adición conjugada se encuentra entre el carbono a
del donador ácido y el carbono {3 del receptor insaturado. En el caso presente:
o
Solución
C0
2
Et
~
~ "
Este enlace se forma en
la reacción de Michael.
o
:-la' (jEt
Etanol
~ C O ' E t
Problema 23.15 ¿ Qué producto se puede obtener de una reacción de Michael, catalizada con una base, de
la 2,4-pentanodiona con cada uno de los receptores a,{:l-insaturados siguientes?
(a) 2-Ciclohexenona (b) Propenonitrilo (e) 2-Butenoato de etilo
w
w
w
.
L
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b
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o
s
Z
.
c
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m

958 CAPíTULO 23 • Reacciones de condensación carbonílica
Problema 23.16 ¿Qué productos podría obtener de una reacción de Michael catalizada con una base de la
3-buteno-2-ona con cada uno de estos donadores nucleofílicos?
o O
11 11
(a) EtOCCH
2
COEt
O
(h) &CO'Et
(e) CH
3
N0
2
23.12 Reacción de enaminas de Stork
Además de los iones enolato, otras clases de carbonos nucleofílicos se suman a los
receptores a,¡3-insaturados en la reacción de Michael, lo cual amplía la utilidad y
versatilidad del proceso de manera considerable. Entre los más importantes de
estos nucleófilos están las enaminas. A partir de la sección 19.9, recuerde que las
enaminas se preparan con facilidad por medio de la reacción entre una cetona y
una amina secundaria:
Por ejemplo:
Ciclohexanona Pirrolidina
N
1
, ) R / C ~ C / + lLO
1
+HP
l-Pirrolidinociclohexeno (87%)
(una enamina)
Como lo indican las estructuras en resonancia siguientes, las enaminas son
electrónicamente similares a los iones enolato. La sobreposición del orbital del
par de electrones sin compartir con los orbitales p del doble enlace incrementan
la densidad electrónica del átomo de carbono a, razón por la cual éste se vuelve
muy nucleofílico. Un mapa de potencial electrostático del N,N-dimetilaminoetile-
no muestra que la densidad electrónica se corre hacia la posición a.
Un ion enolato
0:1t
1
/ C ~ \ /
C
1
l1uc!cofílíco
w
w
w
.
L
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FIGURA 23.8
23.12 • Reacción de enamlnas de Stork 959
Las enaminas se comportan en la misma forma que los iones enolato e inter-
vienen en reacciones de muchas clases. En la reacción de enaminas de Stork,
por ejemplo, una enamina se suma a un receptor carbonílico a,¡3-insaturado en
un proceso del tipo de Michael. El producto inicial se hidroliza con ácido acuoso
(Sec. 19.9) y produce un compuesto 1,5-dicarbonílico. La reacción general es una
secuencia de tres etapas:
ETAPA 1 Formación de la enamina a partir de una cetona
ETAPA 2 Adición del tipo Michael a un compuesto carbonílico a,¡3-insaturado
ETAPA 3 Hidrólisis de la enamina, que da de nuevo la cetona
El efecto neto de la secuencia de enamina de Stork es la adición de Michael
de una cetona a un compuesto carbonílico a,¡3-insaturado. Por ejemplo, la ciclo-
hexanona reacciona con la amina cíclica pirrolidina y produce una enamina; la
reacción posterior con una enona como la 3-buteno-2-ona da un aducto del tipo de
Michael, y la hidrólisis acuosa completa la secuencia para dar una 1,5-dicetona
(Fig. 23.8).
Reacción de enaminas de Stork entre ciclohexanona y 3-buteno-2-ona. Primero la
ciclohexanona se convierte en enamina; la enamina se añade a la cetona a,{3-insaturada en
una reacción de Michael; el producto de la adición conjugada se hidroliza para producir una
1,S-dicetona.
o
6
H
o
,', 11
6"
Ciclohexanona Enamina
o
) 11
aCH,CH,CCH, +
Una 1,5-dicetona
(71%)
Problema de práctica 23.6 ¿Cómo emplearía una reacción de enamina para preparar el compuesto siguiente?
o o
w
w
w
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960 CAPíTULO 23 • Reacciones de condensación carboníllca
Estrategia El resultado general de una reacción de enamina es la adición de Michael de una
ce tona como donador a un compuesto carbonílico a,,B-insaturado como receptor,
lo que produce un compuesto 1,5-dicarbonílico. El enlace C-C formado en la eta-
pa de adición de Michael se halla entre el carbono a de la cetona donadora y el
carbono ,B del receptor insaturado. En el caso presente:
o
Solución
o
06
l1
o
Ci ~
\' "
~ Enlace formado en la
reacción de Michael.
o
11
1. CH
3
CH=CHCCH
3
2. !l.í)
o o
Problema 23.17 ¿Qué productos pueden resultar (después de la hidrólisis) de la reacción de una enamina
preparada a partir de ciclopentanona y pirrolidina con los receptores Cl',¡3-insaturados si-
guientes?
(a) Propenoato de etilo (b) Propenal (acroleína)
Problema 23.18 Muestre cómo utilizaría una reacción de enamina para preparar cada uno de los compues-
tos siguientes.
23.13 Reacciones de condensación
carbonílica en síntesis:
reacción de anelación
de Robinson
(h) O
6
CH
'CH'CO'CH'
Las reacciones de condensación carbonílica están entre los métodos de mayor va-
lor con los que contamos para la síntesis de moléculas complejas. Si reunimos en
la secuencia adecuada algunas reacciones fundamentales, podemos llevar a cabo
transformaciones muy útiles. Un ejemplo de ello es la reacción de anelación
de Robinson, utilizada en la síntesis de moléculas policíclicas. (Una reacción de
anelación, del latín annulus, que significa "anillo", forma un nuevo anillo en la
molécula.)
w
w
w
.
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o
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01:
+
3-Buten-
2-ona
FIGURA 23.9
O
23.13 • Reacciones de condensación carboníllca en síntesis 961
La reacción de formación de anillos de Robinson es un proceso en dos pasos
que combina la reacción de Michael con una reacción aldólica intramolecular. Se
efectúa entre un donador nucleofílico ---como un .B-cetoéster, una enamina o una
.B-dicetona- y una cetona a,.B-insaturada como receptor -por ejemplo, la 3-bu-
ten-2-ona-. El producto es una 2-ciclohexanona sustituida.
J::CO,E'
[ aCO,E'l
D
CO
'>:'
Na+ -OEl Na+ -OEt
) )
Reacción de Michael
O 0.&
Reacción aldólica
O h-
Acetoacetato Producto de Michael Producto de anelación
de etilo
La primera etapa de la formación de anillos de Robinson es una sencilla
reacción de Michael. Una enamina, un ion enolato del .B-cetoéster o una .B-diceto-
na efectúa una adición conjugada a una ce tona a,.B-insaturada. El resultado es
una 1,5-dicetona. Pero como vimos en la sección 23.7, las 1,5-dicetonas experi-
mentan una condensación aldólica intramolecular para producir ciclohexenonas
cuando se tratan con una base. Por tanto, el producto final contiene un anillo de
seis miembros -se ha completado una anelación-. Un ejemplo de esta reacción
es la síntesis comercial de la hormona esteroide estrona (Fig. 23.9).
Reacción de anelación de Robinson que se utiliza en la síntesis comercial de la hormona
esteroide estrona. El donador nucleofílico es una f3-dicetona.
Receptor de Miehael
(cetona
Cl', fJ-insaturada)
RO
+
Donador de Michael
(fJ-dicetona
ácida)
í
/
Estrona
Producto de Michael
1 B , ~ s e
IU:J:
'>
-/
Producto de anelación de Robinson
w
w
w
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962 CAPíTULO 23 • Reacciones de condensación carboníllca
En este ejemplo, se utilizan 2-metil-l,3-ciclopentanodiona (una ¡3-dicetona)
para generar el ion enolato que se necesita en la reacción de Michael y una ceto-
na a,¡3-insaturada aril-sustituida como receptor. La reacción de Michael entre los
dos participantes, catalizada con una base, produce una tricetona intermediaria,
la cual se cicla en una condensación aldólica intramolecular para dar un produc-
to de formación de anillos de Robinson. Se necesitan varias transformaciones
posteriores para completar la síntesis de la estrona .
..
Problema 23.19 ¿Qué producto esperaría de una reacción de anelación de Robinson de la 2-metil-l,3-ciclo-
pentanodiona con la 3-buten-2-ona?
o
Q-CH' + H , C ~ C H C O C H , ~ ?
O
Problema 23.20 ¿Cómo puede preparar el compuesto siguiente si utiliza una reacción de anelación de Ro-
binson entre una ,B-dicetona y una cetona a,,B-insaturada? Dibuje las estructuras de am-
bos reactivos y el producto intermediario de adición de Michael.
23.14 Reacciones biológicas
de condensación carbonílica
Los organismos vivos usan reacciones de condensación de carbonilos para la
síntesis biológica de muchas y diversas moléculas grandes. Plantas y animales sin-
tetizan grasas, aminoácidos, hormonas esteroides y otras muchas clases de com-
puestos utilizando reacciones de condensación carbonílica como paso clave.
En la naturaleza se utilizan fragmentos acetato de dos carbonos de la ace-
til CoA como el principal bloque de construcción para la síntesis. La acetil CoA
puede actuar de receptor electrofílico -cuando la atacan los nucleófilos en el gru-
po carbonilo- y de donador nucleofílico -cuando pierde su hidrógeno a ácido-.
Una vez que se forma el ion enolato de la acetil CoA, se puede sumar a otro grupo
carbonilo en una reacción de condensación. Por ejemplo, el ácido cítrico se biosin-
tetiza por adición nucleofílica de la acetil CoA al grupo carbonílico cetónico del
ácido oxaloacético (ácido 2-oxobutanodioico) en una clase de reacción aldólica
mixta.
w
w
w
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L
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Z
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c
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C
H3C/ "'-SeoA
Acetil CoA
• Prólogo al metabolismo
o
11
CH
3
CSCoA
AcetilCoA
(un éster tiol)
COOH
1
963
HO-C-CH
2
COOH
1
CH
2
1
COOH
Ácido oxaloacético Ácido cítrico
La acetil CoA también participa como el precursor biológico principal en la
biosÍntesis de esteroides, grasas y otros lípidos, donde el paso clave es una reac-
ción de condensación semejante a la de Claisen. Veremos con más detalle este
proceso en la sección 29.7.
Anión de
acetil CoA
[
O
_--C 11
H ..
3
.C .I-,':'C'H. CS(·, A ) ./ ;¿ ... jO.

Acetoacetil CoA
w
w
w
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964 CAPíTULO 23 • Reacciones de condensación carboníllca
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• Resumen y palabras clave 965
Resumen y palabras clave
Una reacción de condensación carbonílica se efectúa entre dos compuestos
carbonílicos y comprende ambas etapas: la adición nueleofílica y la sustitución en
a. Las bases convierten uno de los compuestos carbonílicos (el donador) en un ion
enolato nucleofílico, el cual se añade al grupo carbonilo electrofílico del segundo
compuesto (el receptor). La molécula donadora sufre una sustitución en a, en tan-
to que la molécula receptora experimenta una adición nucleofílica.
o
11
/C, __ /
R C
1
Donador
nucleofílico
: ~ ~
/C, --
Receptor
electrofílico
o
11 \ /
/C, /C, __ _
R C o:
/\
La reacción aldólica es una condensación carbonílica que se efectúa entre
dos moléculas de aldehído o de cetona. Las reacciones aldólicas son reversibles:
primero dan j3-hidroxi-aldehídos/cetonas y después productos a,j3-insaturados.
Las condensaciones aldólicas mixtas entre dos aldehídos o cetonas diferentes por
lo general producen una mezcla de los cuatro productos posibles. Sin embargo,
una reacción mixta puede funcionar si uno de los dos compuestos participantes
es un excelente donador (acetoacetato de etilo, por ejemplo) o si sólo puede actuar
de receptor (como formaldehído y benzaldehído). Las condensaciones aldólicas
intramoleculares de las 1,4- y 1.5-dicetonas también funcionan y ofrecen una
buena manera de preparar anillos de cinco y seis miembros.
La reacción de Claisen es una condensación carbonílica que ocurre entre
dos componentes éster y produce un j3-cetoéster. Las condensaciones de Claisen
mixtas entre dos ésteres diferentes funcionan sólo cuando uno de los dos com-
puestos no tiene hidrógenos a (por ejemplo benzoato de etilo y formiato de etilo)
y nada más opera como compuesto receptor. Las condensaciones intramolecu-
lares de Claisen, llamadas reacciones de cielación de Dieckmann, propor-
cionan síntesis excelentes de j3-cetoésteres cíelicos de cinco y seis miembros a par-
tir de diésteres 1,6- Y 1,7.
La adición conjugada de un carbono nucleofílico a un receptor a,j3-insatura-
do se conoce como reacción de Michael. Las mejores reacciones de Michael se
efectúan entre donadores sumamente ácidos (j3-cetoésteres o j3-dicetonas) y re-
ceptores a,j3-insaturados sin impedimento. Las enaminas, preparadas por la
reacción de una cetona con una amina disustituida, también son buenas donado-
ras de Michael.
Las reacciones de condensación carbonílicas se usan ampliamente en sínte-
sis. Un ejemplo de su versatilidad es la reacción de anelación de Robinson,
la cual origina la formación de ciclohexenonas sustituidas. El tratamiento de una
j3-dicetona o de un j3-cetoéster con una cetona a,j3-insaturada lleva primero a una
adición de Michael, la cual es seguida por una cielación aldólica intramolecular.
Las reacciones de condensación se emplean también en la naturaleza para la bio-
síntesis de moléculas como grasas y esteroides.
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w
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966 CAPíTULO 23 • Reacciones de condensación carboníllca
Resumen de reacciones
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• Resumen de reacciones 967
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968 CAPíTULO 23 • Reacciones de condensación carbonílica
Visualización de la química
•••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
(Los problemas 23.1 a 23.20 están incluídos en el desarrollo del capítulo.)
23.21 ¿Qué cetonas o aldehídos se pueden preparar a partir de las enonas siguientes con la reac-
ción aldólica?
(a) (b)
23.22 La estructura siguiente representa un intermediario que se forma por la adición de un ion
enolato de un éster a una segunda molécula de éster. Identifique el grupo saliente y el pro-
ducto.
23.23 La molécula siguiente se formó por una reacción aldólica intramolecular. ¿Qué precursor
dicarbonílico se utilizó para su preparación?
23.24 La molécula siguiente se formó por una reacción de anelación de Robinson. ¿Qué reactivos
se usaron?
w
w
w
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• Problemas adicionales
969
Problemas adicionales
23.25 ¿Cuál de los compuestos siguientes esperaría que presentara autocondensación aldólica?
Muestre el producto de cada reacción que funcione.
(a) Trimetilacetaldehído (b) Ciclobutanona
(c) Benzofenona (difenil cetona) (d) 3-Pentanona
(e) Decanal (t) 3-Fenil-2-propenal
23.26 ¿Cómo puede sintetizar cada uno de los compuestos siguientes utilizando una reacción al·
dólica? En cada caso, muestre la estructura del (los) aldehído(s) o cetona(s) de partida que
podría utilizar.
(b) 2-Ciclohexenona
(d) O
C'H,*c.H.
C
6
H
5 C
6
H
5
23.27 ¿Qué producto esperaría obtener de una ciclación aldólica del hexanodial, OHCCH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CHO?
23.28 La ciclación aldólica intramolecular de la 2,5-heptanodiona con NaOH acuoso produce una
mezcla de dos compuestos enona en una proporción aproximada de 9:1. Escriba sus estruc·
turas y muestre cómo se forma cada uno.
23.29 El producto principal formado por la ciclación aldólica intramolecular de la 2,5-hepta-
nodiona (problema 23.28) tiene dos singuletes en su absorción en el espectro lH RMN a
1.65 o y 1.90 o, y no absorbe en el intervalo de 3-10 O. ¿Cuál es su estructura?
23.30 Cuando se trata un producto menor formado en la ciclación aldólica intramolecular de la
2,5-heptanodiona (problemas 23.28 y 23.29) con NaOH acuoso, se convierte en el producto
principal. Proponga un mecanismo para explicar esta isomerización catalizada por bases.
23.31 Ácidos y bases catalizan la reacción aldólica. ¿Cuál es el reactivo nucleofilico en la reac-
ción catalizada por ácido? Proponga un mecanismo.
23.32 ¿Cómo puede explicar que la 2,2,6-trimetilciclohexanona no produzca algún producto al-
dólico detectable, aunque tiene un hidrógeno a ácido?
23.33 El cinamaldehído, constituyente aromático del aceite de canela, se puede sintetizar a par·
tir de una condensación aldólica mixta. Muestre los materiales de partida que utilizaría y
escriba la reacción.
Cinamaldehído
23.34 La cetona bicíclica que se muestra en seguida no presenta autocondensación aldólica, aun-
que posee dos átomos de hidrógeno a. Explique el motivo.
O
J?
H
w
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970 CAPíTULO 23 • Reacciones de condensación carboníllca
23.35 ¿Qué productos de condensación esperaría obtener tratando las sustancias siguientes con
etóxido de sodio en etanol?
(a) Butanoato de etilo (b) Cicloheptanona
(c) 3,7-Nonanodiona (d) 3-Fenilpropanal
23.36 En la reacción mixta de Claisen, de la ciclopentanona con formiato de etilo, se obtiene un
rendimiento mucho más alto del producto deseado si se mezclan primero los dos compues-
tos carbonílicos y después se añade la base, en lugar de mezclar primero la base con la ci-
clopentanona y luego agregar el formiato de etilo. Explique la razón.
23.37 Dé las estructuras de los productos de condensación de Claisen posibles en las reacciones
siguientes. Diga cuál producto, si hay alguno, espera que predomine en cada caso.
(a) CH
3
C0
2
Et + CH
3
CH
2
C0
2
Et (b) C
6
H
5
C0
2
Et + C
6
H
5
CH
2
C0
2
Et
(c) EtOC0
2
Et + Ciclohexanona (d) C
6
H
5
CHO + CH
3
C0
2
Et
23.38 El· dimetilacetoacetato de etilo reacciona al instante a temperatura ambiente cuando se
trata con ion etóxido dando dos productos,acetato de etilo y 2-metilpropanoato deeüilo.
Proponga un mecanismo para esta reacción de ruptura.
° O
O O
11 11
CHaC-C-COEt
/\
Na+ -OEt 11 11
Etanol, 25 oc) CHaCOEt + CHaCHCOEt
1
HaC CHa
CHa
23.39 A diferencia de la rápida reacción mostrada en el problema 23.38, el acetoacetato de etilo
necesita una temperatura superior a 150 oC para presentar la misma clase de reacción de
ruptura. ¿Cómo explica la diferencia de reactividad?
O O
11 11
CHaC-C-COEt
/\
H H
O
Na+ -OEt 11
Etanol, 150 oc) 2 CHaCOEt
23.40 ¿Cómo prepararía los compuestos siguientes usando la reacción de Michael? Indique el do-
nador nucleofílico y el receptor electrofílico en cada caso.
7
02
~
(d) CH
a
CHCH
2
CH
2
COEt
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• Problemas adicionales 971
23.41 La cetona de Wieland-Miescher es un valioso material de partida que se usa en la síntesis
de hormonas esteroides. ¿Cómo puede prepararlo a partir de 1,3-ciclohexanodiona?
Cetona de Wieland-Miescher
23.42 Es difícil que las reacciones siguientes formen los productos indicados con buenos resulta-
dos. ¿Qué hay de malo en cada uno?
o O
11 11
(a) CH
3
CH + CH
3
CCH
3
Na+ -OEt
)
Etanol
Na+ -OEt
)
Etanol
23.43 Ponga los reactivos faltantes a-h en el esquema siguiente:
ct
l.a
--
2. b
o
l.e
--
2. d
l.e
--
2.f
23.44 ¿Cómo elaboraría los compuestos siguientes a partir de ciclohexanona?
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w
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972 CAPíTULO 23 • Reacciones de condensación carboníllca
23.45 El compuesto conocido como éster de Hagemann se prepara tratando una mezcla de for-
maldehído y acetoacetato de etilo con una base, seguido por una descarboxilación catali-
zada por ácido.
1. Na+ -OEt, etanol
2. H30+
CO
2
+ HOEt
Éster de Hagemann
(a) El primer paso es una condensación semejante a la aldólica entre el acetoacetato de
etilo y el formaldehído para dar un producto a,¡3-insaturado. Escriba la reacción y
muestre la estructura del producto.
(b) El segundo paso es una reacción de Michael entre el acetoacetato de etilo y el produc-
to insaturado del primer paso. Muestra la estructura del producto.
23.46 La tercera y cuarta etapas de la síntesis del éster de Hagemann a partir del acetoacetato
de etilo y formaldehído (problema 23.45) son una ciclación aldólica intramolecular que
produce una ciclohexenona sustituida y una reacción de descarboxilación. Escriba ambas
reacciones y anote los productos de cada etapa.
23.47 Cuando la 2-metilciclohexanona se convierte en una enamina, sólo se forma un producto
a pesar de que la cetona de partida es asimétrica. Construya modelos moleculares de los
dos productos posibles y explique por qué el único producto es el que tiene un doble enla-
ce fuera del carbono sustituido con un metilo.
Q
I
H
~
NO se forma
23.48 La reacción de enamina de Stork y la reacción aldólica intramolecular se pueden llevar a
cabo en secuencia para posibilitar la síntesis de ciclohexenonas. Por ejemplo, la reacción
de la pirrolidina enamina de la ciclohexanona con 3-buteno-2-ona, seguida por hidrólisis de
la enamina y tratamiento con base, forma el producto indicado. Escriba cada etapa e in-
cluya el mecanismo de cada una.
1. H
2
C=CHCOCH
3
2. H
3
0+
3. NaOH,H
2
0
23.49 ¿Cómo prepararía las ciclohexenonas siguientes combinando una reacción de enaminas de
Stork con una condensación aldólica intramolecular? (Vea el problema 23.48.)
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• Problemas adicionales 973
(a)
~ (b) ~
O ~ O ~
(e)
CH
3
CH
3
o
23.50 La griseofulvina, un antibiótico producido por el moho Penicillium griseofulvum (Dierckx-
), se ha sintetizado siguiendo una ruta que emplea una reacción doble de Michael como
etapa importante. Proponga un mecanismo para esta transformación.
q5
0CH3 O O
~ 11
I + CH
3
0C=CCCH=CHCH
3
CH
3
0 ~ O
OCH
3
O
K+ -O-t-Bu
O
Alcohol ter-butílico
H
Cl Cl
Griseofulvina
23.51 La reacción de Knoevenagel es una reacción de condensación carbonílica de un éster con
un aldehído o una cetona para dar un producto a,,8-insaturado. Muestre el mecanismo de
la reacción de Knoevenagel del malonato dietílico con benzaldehído.
Benzaldehído
CH2(C02Eth )
Na+ OEt,
etanol
H O
1 11
( r
C ~ /C,,"",
I C OH
~ 1
H
Ácido cinámico (91%)
23.52 En la reacción de Perkin, el anhídrido acético se condensa con un aldehído aromático y pro-
duce ácido cinámico. La reacción se efectúa gracias a la condensación carbonílica mixta del
anhídrido con el aldehído, que produce un intermediario a,,8-insaturado. A su vez, éste se
hidroliza y el resultado es ácido cinámico. ¿Cuál es la estructura del intermediario insa-
turado?
O O
11 11
CH
3
COCCH
3
Benzaldehído Anhídrido acético Ácido cinámico (64%)
23.53 La reacción de Darzens comprende una condensación catalizada por una base, en dos eta-
pas, de cloroacetato de etilo con una cetona para producir un éster epoxi. La primera eta-
pa es una reacción de condensación carbonílica, y la segunda, una reacción SN2. Escriba
ambas etapas y muestre sus mecanismos.
Na+ -OEt
Etanol
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974
Perspectiva
CAPíTULO 23 • Reacciones de condensación carboníllca
23.54 Proponga un mecanismo para explicar la reacción siguiente:
o
o
NaOH
Etanol
23.55 Proponga un mecanismo que explique esta reacción:
RO
o
O
~ C O O C R 3
(CH3hCuLi) /' Y
CR
3
23.56 Proponga un mecanismo para explicar la reacción siguiente:
O
O
Na+ -OEt
)
Etanol
O O
23.57 Proponga un mecanismo que explique esta reacción:
yj3
O
~
Na+ -OEt
)
Etanol
O
•••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
23.58 La reacción de Mannich de una cetona, una amina y un aldehído es una de las pocas reac-
ciones en química orgánica en que intervienen tres componentes. La cic1ohexanona, por
ejemplo, reacciona con dimetilamina y acetaldehído para producir una aminocetona:
H+ catalizador
)
La reacción se efectúa en dos etapas -ambas típicas del grupo carbonilo-. La primera
etapa es la reacción entre el aldehído y la amina, que da un ion iminio intermediario
(R
2
C = NR
2
+) más agua. La segunda es la reacción entre el ion iminio intermediario y la ce-
tona, que produce el compuesto final. Proponga mecanismos para ambas y muestre la es-
tructura del ion iminio intermediario.
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w
w
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• Perspectiva
975
23.59 La cocaína se ha preparado siguiendo una secuencia que se inicia con una reacción de
Mannich (problema 23.58) entre el acetonadicarboxilato dimetílico, una amina y un dial-
dehído. Muestre la estructura de la amina y del dialdehído.
+ Amina + Dialdehído
Cocaína
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