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1cap 50 Hormonas de Las Gonadas

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Y~rrnonas A s gónadas de a

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Las g6nadas son rirganos bifuncionales que producen c~lwlas germinales y hormonas sexuales. Las dos funciones se interrelacionan estrechamente, porque durante el desarrollo de las primeras se requieren altas concentraciones locales de hormonas sexuales. Los ovarios producen los óvulos y las hormonas esteroides, estrbgeno y progesterona; por su parte, los testiculos producen espermatozoides y testosterona. Al igual que en la glándula suprarrenal, se forman varios esteroides, pero sblo unos cuantos son activos come hormonas. La producción de estas hormonas esth regulada de manera estrecha por un circuito de retroalimentaciOn en el que intervienen la hipdfisis y el hipotálamo. Las hormonas de las gonadas actiian mediante un mecanismo nuclear semejante al empleado por las hormonas esteroides suprarrenales.

germinales más diferenciadas, que se localizan en los tijbulos semlníferos; 2) las células de Leydig (llamadas tambien células intersticiales), que están diseminadas en el tejido conjuntiva entre los túbulos semlníferos enrollados y que producen testosterona en respuesta a la LH, y 3) las cklulas de Sertoli, que forman la membrana basa1 de los tubulos seminiferos y proporcionan el medio necesario para la diferenciacibn y maduracibn de las células germinales. La

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ACPH

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Proteína fjadora de andrógenos Hormona adrenocorticotrbpica Globulina fjadora de corticosteroides Deshidroepiandrosterona Dihidrotestosterona DHEA Hormona estimulante de los foliculos
GnRH

El funcionamiento correcto de las gbnadas es cruciat para la reproduccibn y, por tanto, para la supervivencia de las especies. En sentido inverso, la cornprensidn de la fisiología y la bioquimica endocrinas del proceso de la reproduccibn,es la base de muchas de las aproximaciones a la anticoncepcion. Las hormonas de las g6nadas tienen otras acciones importantes; por ejemplo, son anabblicas por lo cual se necesitan para regular el metabolismo en la piel, los huesos y los músculos.

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Hormona liberadora de gonadotropina Gonadotropina coribnica humana Somatomamdropina mribnim humana Hormona luteinizante Factor inhibidor de Müller

30-OHSD

BpHidroxiesteroidedeshidrogenasa Lactbgeno placentario

17P-OHSD 17PHidmiesteroidedeshidrogenasa

LOS TEST~CULOS PRODUCEN TESTOSTERONA Y ESPERMATOZOIDES
Estas funciones son ejecutadas por tres tipos de células especializadas: 1) las espermatogonias y cklulas

SHBG

Globulina fijadora de k m a s m a l = Globulina fijadora de tiroxina

espermatogénesis es estimulada por la FSH y la LH de la hipófisis. Requiere un medio favorable para la diferenciacion de la cdlula germina! y una concentracibn de testosterona mayor que la que se encuentra en la circulación general; este objetivo puede lograrce ya que las cklulas de Leydig y las túbulos seminiferos se encuentran muy pr6ximos.

tanto., e5 probable que la ruta tomada dependa de la concentración del sustrato en la vecindad de las diversas enzimas. El coeficiente de partición en la membrana microsomica puede proporcionar estos gradientes.

La enzima que separa la cadena lateral del colesterol y la 3beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa cataliza los pasos críticos en la síntesis de esteroides gonadales
Los andrógenos testiculares son sintetizados en el tejido íntersticial por las c&lulasde Leydig. El prccursor inmediato de los esteroides gonadales, como el de los esteroides suprarrenales, es el colesterol. Al igual que en la suprarrenal, el paso limitante es la separacibn d e E cadena del colesterol. La conversión del a colesterol a pregnenolona es idtntica en suprarrenal, ovario y testículo. Sin embargo, en estos dos últimos tejidos, la reacci~n propiciada por la LH mas que es por la ACTH. La conversi611 de la pregnenolona en testosterona necesita la accibn de cuatro enzimas, las ciiales son: 1) 3beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3beta-OHSD) isomerasa, 2) 17alfa-hidroxilaca, 3) C17.20 liasa y y 4) 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (1 7betaOHSD). Esta secuencia llamada via de la progesterona (o A4}, se muestra en el lado derecho de la figura 50-1. Tambikn la pregnenolona puede ser convertida en testosterona por la vía de la deshidroepiandrosterona (o A'), que se muestra en el lado izquierdo de la figura 50-1. Al parecer, la ruta A4 es la preferida en los testiculos humanos; sin embargo, dado que rara vez se dispone de ellos para su estudio, la mayor parte de la información procede de estudios en animales y puede haber diferencias significativas entre las especies. Las cuatro enzimas se localizan en la fkaccibn microsomica de los testículos de rata y hay una relaci6n funcional estrecha entre las actividades de la 3beta-OHSD y isornerasa y entre las de la 17atfahidroxilasa y la C i ~ a o liasa. Estos pares de enzirnas se muestran en P secuencia de la reacción general en a la figura 50-1 y en la representacibn esquemhtica de la biosintesis de androgenos en la membrana microdmica testicular en la figura 50-2. La última muestra el modo en que varios Sustratos para la biosintesis de testosterona pueden entrar al compartimiento microsbmico y como podrían proceder por la via h4 de una reacción a la siguiente. Dado que hay cuatro sustratos potenciales para los que, al parecer, hay una sola 3beta-OHSD, existen múltiples vias alternas; por

A. La dihidrofestosterona (DHV se forma a partir de la testosterona por la reducción de su anillo A
Los testículoc humanos secretan aproximadamente de 50 a 100 pg de DHT al dla, pero la mayor parte se deriva de la conversibn perifkrica (véase despues). Ademb, los testículos sintetizan cantidades pequeñas pero significativas de 17beta-estradiol (E?), hormona sexual femenina, aunque la mayor parte de E2 producida por el varón se deriva de la aromatización periferia de la testosterona y la androstenediona. Se considera que en la produccibn de Ezintervienen las cklulas de Sertoli, las de Leydig y los tiibulos seminiferos. La función de esta hormona en el varOn no se ha determinado, pero puede contribuir a la regulación de la FSH. Las concentraciones plasmhticas anormalmente altas de E2y los cambios en la proporción E: 1ibre:testosterona se han relacionado con ginecomastia en la pubertad o pospubertad (crecimiento de las mamas masculinas), en particular en individuos mayores y en pacientes con enfermedad hepática o hipertiroidismo.

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B. La producción de hormona testicular sufre cambios notables relacionados con la edad La testosterona es la hormona dominante en la rata en Eos periodos fetal y neonatal, pero poco despues del nacimiento, los testículos solo sintetizan androsterona. La capacidad para producir testosterona se restablece en la pubertad y continúa toda la vida. Se han hecho observaciones semejantes en otras especies y estos cambios relacionados con la edad pueden ocurrir tarnbikn en el ser humano.
La testosterona se une a una proteína plasmática específica
Casi todos los marniferos, incluido el ser humano tienen una beta-globulina plasmhtica que se une a la testosterona con especificidad, afinidad relativamente alta y capacidad limitada (cuadro 50-1). Esta proteína, denominada por lo general globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBC), o globulina fijadora de testosterana y estrógenos (TEBG), es producida en el higado. Su producción es hcrementada por los eslrógenos (las mujeres tienen el doble de la concen-

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Pregnenolona

17~hidroxiprogesterona

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ndrosterona e

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Figura 50-1. Vias de la 'bioslntesis de !a testosterona La vla de la izquierda se llama vía d5 o de deshidroepiandrosterona; la vía al lado derecha de la figura se denomina o de la pmgecterona.

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Andmstenediona

~~-~ndrmten&iol

Testostemna

tracion de SHBG que los varones), y por ciertos tipos de enfermedades hepáticas e hipertiroidismo; disminuye en presencia de andrbgenos, en la edad avanzada y por hipotiroidisrno. Muchas de estas condiciones afectan también la produccidn de CBG (capitulo 48) y TBG (capitulo 46). Puesto que la SHBG y la albúmina retienen de 97 a 99%de la testosterona circulante, sólo una ftncción pequefia de la hormona se encuentra en la forma libre (biolhgicamente activa). La funci6n primaria de la SHRG puede ser la de restringir la con-

centracion libre de testosterona en el suero. La testosterona se une a la SHBG con mayor afinidad que el estradiol (cuadro 50-2). Por consiguiente, un cambio en la mncenmcion de SH BG causa una modificaci6n en la concentracion de testosterona libre mayor que en la del estradiol libre. Un incremento de la SHBG puede contribuir al aumento de la proporción b libre: testosterona observado en el envejecimiento, cirrasis e hipertiroidismo y, por ende, a los signos y sintomas concomitantes de la "estrogenización" mencionada.

Pregnenolona

17~-Hidroxiprogesterona

A

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1 Capas
hidrbfilas

Representacibn esquemática de la biosintesis de andrbgenos en la membrana microsómica tecticular. La membrana se muestra en pocicibn horizontal, que puede ser el caso en la célula: sin embargo. en las preparaciones microsomicas forma veciculac. (A, androstenediona; T, testosterona). (Reproducida c o n autorizacibn de DeGroot LJ. Endrocrinology, vol 3 Grune 8 Stratton, 1979.)
Figura 50-2.

A. Vias metabólicas
La testosterona es metabolizada por dos vias. Una comprende la oxidación en la posición 17 y en la otra hay reducción del enlace doble del ani !lo A y de la cetona 3 . E1 metabolismo por la primera via se presenta en muchos tejidos, incluyendo el higado, y produce 13cetosteroides que, por lo generai, son inactivos o menos activos que el compuesto precursor. El metabolismo por la segunda vía, que es menos eficiente, tiene lugar básicamente en tejidos blanca y produce el potente metabolito DHT.
Cuadro Sel. U n i b de las horrnonaS".a?aglobuline sexuales (SHBG)
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incrementada o distinta

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Muchos de los metabolitos de testosterona son inactivos; otros, tienen una actividad

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En la sangre venosa testicuiar se encuentran varios esteroides, pero la testosterona es la secrecibn principal de los testículos adultos. El índice de secrecidn es de alrededor de 5 mg/dL en varones adultos normales. Igual que otras hormonas esteroides, la testosterona parece que se libera tan pronto como se produce.

B. Metabolitos de la testosterona EI producto mctahhlico más importante de la testosterona es la DHT, dado que es la forma activa de la hormona en numerosos tejidos, incluyendo vesiculas seminales, prbstata, genitales externos y algunas Areas de la piel. El contenido plasmtttico de DHT en el varón adulto es aproximadamente un dtcimo que el de la testosterona que se produce al día, con cerca de 400 pg de DHT comparados con aproximadamente 5 rng de testosterona. La reacci6n es catalizada por la Salfa-reductasa, enzima que depende de NADPIl [véase más adelante). Por tanto, la testosterona puede considerarse una prohormona dado que es convertida en un compuesto mucho más potente (deshidrotestosterona) y puesto que la mayor parte de esta conversibn ocurre fuera de Ios testiculos. Ademis, un porcentaje pequeflo de la testosterona se convierte en estradiol por aromatización,
Cuadro 50-2. ~fi$iifa$es aproximadas de l&-

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Estrena

Androstenediona ----Tcstostcro Deshidrott
Mogtstercina

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Esteroidles sin fija
'Testostertina

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narogenos conjugado
7a-Testost~ trona

17b-Estradio1

Deshidrot eshidroiso: sndrosteroi &os 17P-hidroxicsteroides tortisal Progesterona Estrona

00 3 * Adaptado de Siitcri P1C. Febres F: Ovariw horrnone synthiesis,
circulatiori and mcchaiiisms of acti on. Pftgina I 40 1 en: End, OCXI-I . >.L.. nology, Vui I h . T . . 1 m. (euirur). Grune & Srrirron, ,n- 9 . > ucurwc ~ iri
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Cortisol

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t~finidad expresada como Kd de la cantidad molar x lo9.

Testosterona

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Androstanediol

Estradiol

Dihidrotestosterona (DHT)

Testosterona

Dihidrotestosterona (DHT)

La esteroidogenesis testicular es estimulada por la LH
La LH estimula la esteroidog&nesisy la producción de testosterona por medio de la fijaci6n a sus receptores sobre la membrana plasmhtica de las cdlulas de Leydig (un receptor anhlogo de la LH se encuentra en lac células del cuerpo Iuteo) y por activacirjn de la adenilil ciclasa, incrementítrtdo asi al cAMP intracelular. Esta accion aumenta la velocidad de separacibn de la cadena lateral del colesterol. La semejanza entre esta accirjn de la LH y aquélla de la ACTH sobre la suprarrenal es obvia. La testosterana proporciona el control por retroalimentación en el hipotilarno a trav6 del bloqueo de lasecrecibn de GnRH, de suprodwcci6n o de ambas (figura 50-3).

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La espermatogénesis es regulada por FSH y testosterona
La FSH se une a las celulas de Sertoli y activa la sintesis de la proteína fijadora de andrbgenos (ABP).

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reaccion de importancia especial en el cerebro, donde estas hormonas ayudan a determinar la conducta sexual del animal. El androstenediol, otro androgeno potente, tarnbikn se produce a partir de la testosterona. Los principales metabolitos 17-cetosteroides, la androsterona y la etiocolanolona, son conjugados con glucurónido y sulfato en el higado para formar compuestos hidrosolubles y excretables.

Esta proteína es una glucoproteina que se une a la testosterona. Es distinta del receptor intracelular para andrbgenos pero es idéntica a SHRG. La ABP es secretada al lumen del tiibulo seminífero, en este proceso, la testosterona producida por las ctlulas de Leydig es transportada en concentracilin muy alta al sitio de la espermatog~nesis.Al parecer éste es un paso critico, puesto que las concentraciones circulantes normales de testosterona, como !as que podrían lograrse con terapkutica de restitucibn, no mantienen la espematogknesis.

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Los andrógenos afectan varios procesos fisiolog icos complejos
Los andrógenoc,principalmente la testosterona y la DHT,
intervienen en: 1) diferenciación sexual, 2) espematogdnesis, 3) desarollo de los órganos sexuales secundarios y las estructuras ornamentales, 4) anabolismo y regulacibn gknica, y 5) modelo de conducta masculina (figura 50-3). Los numerosos tejidos blanco afectados por estos complejos procesos se definen de acuerdo a si son modificados por la testosterona o por la DHT. Las cdlulas blanco cI8sicas de la DHT (y aquellas que de maneracoincidente tienen la actividad más alta de la Salfa-reductasa) son: la próstata, las vesículas seminales, los genitalec externos y la piel genital. Los blancos para la testosterona incluyen las estnicturac embrionarias de Wolff, espermatogonias, músculo^, huesos, riflbn y cerebro. No se ha determinado el andrbgeno especifico que interviene en la regulacibn de los demhs procesos descritos.

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Plasma

CÉLULA BLANCO

Figura 5 0 3 . Mecanismos de ambn de los andrbgenm. (LH, hormona luteinizante;T, testosterona; DHT, deshidrotestostemna; R, receptor de andrógenos.) (Modificada y reproducida con autorizacidn de Wilson JD et al.: The endocrine mntrol of male phenotypic development. Aust Bioi Sci 1983,36:101.)

tos andrógenos actúan por un mecanismo nuclear análogo al utilizado por l s esteroides suprarrenales o
El concepto actual de la acción de los andrbgenos se muestra en la figura 50-3. La testosterona libre entra en las cklulas a travts de la membrana plasmfitica por difusion pasiva o facilitada. Las cklulas blanco retienen la testosterona, debido probablemente a que la hormona se combina con un receptor especifico intracelular. Aunque hay considerable variación de tejido a tejido, la mayor parte de la hormona retenida se localiza en el núcleo. El citoplasma de muchas, aunque no de todas las c&lulas blanco contiene la enzima Salfa-reductasa, que convierte Ia testosterona a DHT. El consenso es que, aun cuando s61o hay una clase de receptores, su afinidad por la DHT excede a la de testosterona. Las mutaciones genicas sencillas en seres humanos y en ratones conducen a la perdida de fijacihn tanto de testosterona como de DHT al receptor en varios tejidos, lo cual sugiere la intervención de una sola proteína. La diferencia en afinidad, acoplada con la capacidad de un tejido blanco para formar DHT a partir de testosterona, puede determinar cuáil complejo es activo: el de testosterona y receptor o el de DTH y receptor. La localizaci6n nuckar del complejo testosteronaDI-IT-receptor es un prerrequisito para la acción androgénica. La unibn del complejo receptor-esteroide a la cromatina puede requerir un paso previo de activación y la especificidad se debe al elemtnFo de respuesta a andrbgeno (cuadro 44-3). Recientemente,se ha hecho aparente queel complejo DHT-receptor se une con mayor afmidad al eIemento de respuesta a andrógeno que el complejo testosterona-

receptor. Ademas, esto puede explicar porque DHT es el androgeno más potente en algunos tejidos. Para concordar con otras hormonas estemides (y algunas peptidicas), es probable que el receptor de testosterona-DHT active genes especificas. Los productos proteinicos de éstos median muchos (si no todos) los efectos de la hormona. La testosterona estimula la sintesis de proteinas en los organos accesorios masculinos, efecto que amenudo se relaciona con un incremento en la acumulaci6n del RNA celular total, incluyendo mRNA,tRNA y rRNA. Un ejemplo mBs especifico comprende el efecto de la testosterona cobre la sintesis de la ARP. La hormona incrementa la velocidad de transcripción del gen de ABP, lo cual lleva a un aumento en la cantidad de mRNA que cifra para esta proteína. Otro ejemplo bien estudiado es E a globulina alfalb la proteína principal de excrecihn en la orina de la rata macho. La velocidad de síntesis de la globulina alfa2, esta en proporcibn directa con la cantidad del mRNA afin, la cual a su vez es proporcional a la velocidad de transcripcibn del gen de la globulina alfaz,. Todoc son estimulados por andriigenos. El riRón es un tejido blanco principal para los andrógenos. Estas hormonas causan un crecimiento general del riñon e inducen la sintesis de cierto número de enzimas en varias especies. Los andrógenos estimulan también la replicacion de las cklulas en algunos tejidos blanco, efecto que ahn no se comprende del todo. Al parecer, testosterona a DHT, en combinacibn con E*, están implicadas en la extensa e incontrolable división de ctlulas de la prhstata, causando una hipertrofia prosthtica benigna, estado que afecta hasta 75% de varones mayores de 60 aiios de edad, En epoca reciente se han introducido inhibidores de la Salfa-reductasa en el tratamiento de este trastorno.

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LA FISIOPATOLOG~A DEL SISTEMA REPRODUCTOR MASCULINO SE RELACIONA CON DEFECTOS HORMONALES
La ausencia de síntesis de testosterona ce denomina hipogonadismo. Si se produce antes de la pubertad, las característicassexuales secundarias no se desarrollan y, si se presenta en la edad adulta, muchas de estas características sufren regresión. El hipoganadismo primario se debe a procesos que afectan directamente a los testiculos y causan insuficiencia testicular, en tanto que el hipogonadisrno secundario se debe a un defecto en la secreción de las gonadotropinas. Las deficiencias genéticas aisladas ayudan a establecer la importancia de etapas especificas en la biosintesis y de la accibn de los andrdgenos. La figura 50-4 representa la via utilizada en la accion androgénica de la biosintesis de la testosterona a través de acciones posreceptoras de la testosterona y de la DHT. Se han descrito por lo menos cinco defectos distintos en la biosintesis de latestosterona. Ademas se conoce la deficiencia de Salfa-reductasa. Hay varios ejemplos en los que no se identifica receptor de la testosterona-DHTo el receptor es anormal de algún modo; asimismo, existe cierto tipo de pacientes en los cuales todas las entidades medibles, incluyendo al receptor, son normales, pero presentan (siempre en los que genkticamente son varones) grados variables de feminízacibn. Las personas que carecen por completo de la actividad del receptor, al parecer son femeninas por su fenotipo, pero tienen un genotipo XY (masculino), en tanto que en los casos mlis leves pueden manifestar sólo una anormalidad localizada en la uretra peneal. Por otro lado, los individuos con genotipo

masculino que carecen por completo de receptores funcionales, tienen tecticulos y producen testosterona, pero muestran feminización completa de los genitales externos (el llamado sindrome de feminización tcstkular).

LOS OVARIOS PRODUCEN HORMONAS SEXUALES Y CÉLULAS GERMINALES FEMENINAS

La biosintesis y metabolismo de las hormonas ováricas son análogos a los de las hormonas masculinas
Los estrógenos con una familia de hormonas sintetizadas en una variedad de tejidos. El 17beta-estradiol es el estrógeno primario de origen ovkico. En algunas especies, la estrona, que se sintetiza en numerosos tcjidos, es mfis abundante. Durante el embarazo, hay una produccion relativa mayor de estriol y proviene de la placenla. La via general y la localización subcelular de las enzimas que actiian en las primeras etapas de la sintesis de estradiol son las mismas que aquellas que estfin incluidas en la biosintesis de andrógenos. Las características únicas para e l ovario se resumen en la figura 50-5. Los estr6genos se forman por aromatizaci6n de los andrbgenos en un proceso complejo con tres hidroxilacíones, cada una de las cuales requiere 0 2 y NADPH. Se considera que el complejo enzimático are matasa incluye una oxidasa P450 de funcibn mixta. Si el sustrato para este complejo enzimático es testosterona, se forma esrradiol; en tanto que la estrona se debe a la aromatizaciiin de la androstenediona.

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C~LUCA BLANCO

Deflclenclas enzlrnatlcas
(1) Desdobtamiento de la cadena lateral (2) l7a-Hidroxilasa (3) Conversibn de C21 en Clg (4) Reduccibn de La 17-cetona (5) Oxrdaubn del anillaA a b4-3-cetosteroide

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Deficlenua de Su-reductasa

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Trastornos del rmptor

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Resistencia positwa al reoeptor

Figura 50-4. Desarrollo d e la resistencia a andrbgenoc. Se muestran las cuatra etapas en las que se han identificado rnutauones. (T, testosterona; DHT, dihidrotestosterona;R, receptor d e androgenos.) (Modifimda y reproducida con autorización d e Wilson JD et al.. The endouine mntrol of male phenotypic developrnent. Aust J Biol Sci 2983;36.101.)

colesterol

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Pregnenolona

1 ProgesZerona

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17,-Hidroxipregnenolona 17~-Hidroxiprcgesterona

1

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Deshidmepiandrostemna
Androstenediona

1

otrns
metabolitos

Ha sido dificil develar la fuente celular de los diversos esteroides ovhricos, pero ahora se supone que esta implicada la transferencia de sustratos entre dos tipos de celulas. Las ctlulas de la teca son la fuente de la androstenediona y P testosterona, las cuales se a convierten, por accion de la enzima aromatasa en las cdlu las de la granulosa, en estrona y estradiol, respectivamente. La progesterona es producida y secretada por el cuerpo lúteo, que tambikn sintetiza un poco de estradiol. En la aromatizaci6n perifkrica de los andrógenos se producen cantidades significativas de estrdgenos. En los varones, esta aromatizacidn petifdrica de testosterona a estradiol (E21 representa 80% del índice de producción del último. En las mujeres, los andrligenos suprarrenales son sustratos importantes, ya que hasta 50% del E2producido durante el embarazo proviene de la aromatizaci6n de andrbgenos. Por último, la conversilin de androstenediona en estrona es la fuente principal de estrógenos en mujeres posmenophusicas. La actividad de la aromatasa existe en

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Figura 50-5. Biosíntecis de estrógeno$. (Ligeramente modificada y reproducida con autoriracibn de Ganong W: Review of Medical Phys!oiogy, 17th ed Appleton 8 Lange, 1991; publicado por la Editorial El Manual Mcderno, MBxico )

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las celulas adiposas y tarnbitn en el hlgado, la piel y otros tejidos La actividad aumentada de ésta puede contribuir a la "estrogenización" que caracteriza a enfermedades como la cirrosis hephtica, el hipertiroidisme, obesidad y el envejecimiento.

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Estrb~enOs pr0gestinas se unen a y proteínas ~lasmáticas transporte de
Los estrdgenos se unen a la SHBG y las progestinas a la CBG. La SHBG se fija al estradiol con una avidez cinco veces menor que a la testosterona o a la DHT, pero la progesterona y cortisol tienen poca afinidad por esta proteina (cuadro 50-2), Por el contrario, la progesterona y el cortisol se unen casi con afinidad igual a la CBG, que a su vez tiene escasa avidez por el estradiol y menos aún por la testosteronh, la DHT o la estrona. Las proteínas fijadoras constituyen un reservorio circulante de la hormona y, debido a que su capacidad

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170-Estradiol

Progesterona

de fijación es relativamente grande, sirven de amortiguador contra cambios súbitos en la conceníracibn plasmatica. La velocidad de depuracion rnetabolica de estos esteroides esti en relacibn inversa con la afinidad de su unión con la SHBG; de aqui que la estrona se depure con más rapidez que el estradiol, el cual a su vez es depurado más rhpidamente que la testosterona o la DHT. A este respecto, los derivados conjugados de estas hormonas (véase despues) no se unen a la SHRG ni a la CBG. Los factores que regulan la producción de la SHBG se describen despuks. Hay algunas pruebas de la presencia de receptores especlficos en la superficie celular para SHBG (y CBG), pero su función no se ha establecido. No hay duda de que la hormona libre e5 biolbgicamente activa. La velocidad de secreción de los esteroides ovhricos varia de manera considerable durante el ciclo de menstniacidn (o estro) y se relaciona directamente con su índice de produccibn en el ovario. Estos compuestos no se almacenan, sino que se secretan conforme se producen.

B. Pregestinas
Debido a que el hígado metaboliza activamente a la progesterona hasta varios compuestos, esta hormona es ineficaz cuando se administra por via oral. El pregnanediol-20-glucurdnidosbdico es el metabolito principal de las progesíinas identificado en la orina humana (figura 5 0 4 ) . Ciertos estesoides sintéticos, por ejemplo, los derivados de la 17alfa-progesterona y los compuestos 1 7alfa-alquilo sustituidos de la 19nortestosterona, tienen actividad de progesterona y evitan el metabolismo hepatico. Por tanto, se utilizan de manera extensa como anticonceptivos orales.

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Los estrógenos y las progestinas se metabolizan de manera activa en el hígado

A. Estrógenos
El higado convierte el estradiol y la estrona en estriot por las vias que se muestran en la figura 50-5. El estradiol, la estrona y el estriol son sustratos para las enzirnas hepaticas que agregan fracciones de glucurdnido o de sulfato. La actividad de estas enzimas conjugantes varia entre las especies. Los roedores tienen tales sistemas enzimáticos metabólicos activos, que los estrogenos son, casi totalmente metabalizados en el hígado, por lo cual su actividad es practicamente nula cuando se administran por via oral. Estos sistemas enzimhticos son menos activos en los primates, de modo que los estrogenos por viaoral son más eficaces. Los esteroides conjugados son hidrosolubles y no se unen a las proteínas transportadoras; por ello, se excretan con facilidad en la bilis, en las heces y en la orina.

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LA MADURACI~N CONSERVACI~N Y DEL APARATO REPRODUCTOR FEMENINO ES LA PRINCIPAL FUNCION DE LAS HORMONAS OVARICAS
Estas hormonas preparan a los componentes estnichirales del aparato reproductor femenino (vkase después) para su actividad mediante: 1) maduración de las cklulas germinales primordiales; 2) desarrollo de los tejidos que permitirán la implantacihn del blastocito; 3 ) constituciiin del "ritmo hormonal'>para la ovulación; 4) establecimiento del medio requerido para sostener el embarazo, y 5) suminiseo de las influencias hormonales para e1 parto y la lactancia. Los esaiigenos estimulan el desarrollode los tejidos que intervienen en la reproduccibn. En general, estas hormonas aumentan el tamaiIo y número de cilulas al incrementar la velocidad de la síntesis de proteinas, r W A , tRNA, mRNA y DNA. Bajo el estímulo estrogdnico, el epitelio vagina1 prolifera y se diferencia; el endometrio uterino prolifera y las glAndulas sufren hipertrofia y alargamiento; el miometrio desarrolla una motilidad rítmica, intrinseca y los conductos marnarios se ramifican. El estradiol tiene también efectos anab6licos sobre los huesos y los cartilagos por lo que es promotor del crecimiento. Al actuar sobre los vasos sanguíneos periféricos, los estrbgenos de manera tlpica causan vasodilatacibn y disipación del calor.

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Acetato
Coiesterol

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Flgura 5 0 4 . Bioslntesis de progesterona y vía principal para su metabolismo. También se muestran otros metabolitos (Ligeramente modificada y reprcducida con autorización de Ganong WF: Review of Medic~l Phycielogy, 15th ed Appleton i% tange, 1995, publicado por la Editorral El Manual Moderno, MBxim.)

aumentar durante la fase lútea del ciclo menstrual. cuando se producen estos esteroides. Este maximo de la temperatura, usualmente 0.5 "C, se utiliza como un indicador de la ovulacion. En general, las progestinas requieren la presencia previa o concurrente de estrbgenoc, quizá debido a que éstos estimulan la produccihn del receptor para progesterona, A menudo, las dos clases de hormonas actúan de modo sinérgico, aunque pueden ser antagonistas. El numero de ooeonias en el ovario fetal humano alcanza un máximo de 6 a 7 rniljones aproximadamente al quinto mes de la gestacidn. Este se reduce a cerca de dos millones al nacimiento y para el comienzo de la menarca se ha reducido mas de 100 000 a 200 000. MAS o menos 400 a 500 de éstos se desarrollan hasta ser oocitos maduros; el resto se pierde gradualmente a través de un proceso desconocido, aunque es posible que intervengan los andrdgenos ovhricos. La maduracibn folicular comienza en la infancia v los ovarios crecen gradualmente en los arios anteriores a la pubertad; este proceso se debe al aumento en volumen de los foliculos causado por la proliferación de las células granulosas, a la acumulación del tejido de 30s foliculos atrksicos y al incremento de la masa de tejido estrbmico medular con las celulas intersticiales y tecales que producirh los esteroides. La concentracion de las hormonas sexuales es baja en la nifiez, aunque las gonadotropinas exógenas incrementan su produccihn; por tanto, e! ovario inrnaduro tiene la capacidad para sintetizar estrogenos. Se considera que estas bajas concentraciones de ecteroides sexuales inhiben la produccibn de gonadotropinas en las niAas prephberes, mientras que en la pubertad, el sistema hipotalámico-hipofisario se vuelve menos sensible a la supresión. En la pubertad la liberación intermitente de GnRH estimula la LH y esto produce un aumento notable de la síntesis de hormonas ováricas; la FSH, principal estlmulo para la cecrecion ectrogénica, activa al folículo para que madure y sobrevenga la ovulacibn.

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Las progestinas reducen la actividad proliferativa de los estrbgenos sobre el epiteliovaginal y convierten al epitelio uterino de proliferativo en secretor (aumentan el tamaño y funci6n de las glándulas secretoras e incrementan su contenido de glucbgeno), preparándolo para la implantacibn del óvulo fecundado. Las progestinas intensifican el desarrollo de las porciones acinares de [asglhndulas mamarias despues de que los estrogenos han estimulado el desarrollo de los conductos. Además, las progestinas reducen el flujo sanguíneo periferico, disminuyendo así la perdida de calar, de modo que la temperatura corporal tiende a

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El ciclo menstrual depende de una interacción compleja entre tres glándulas endocrinas
Las hormonas determinan la frecuencia de la ovulacion y de la receptividad al apareamiento. Las especies monoestrales ovulan y se aparean una vez al afio, en tanto que las especies poliestralec repiten este ciclo v a r i a veces al aíío. Los primates tienen ciclos mensm a l e s con muda del endometrio al final de cada ciclo y la conducta de apareamiento no tiene relacidn estrecha con la ovulación. El ciclo menstrual humano es consecuencia de una interaccibn compleja entre hipotalamo, hipófisis y ovario. El ciclo normalmente varía entre 25 y 35 días de duración (promedio, 28 dias), Puede separarse en fase folicular, fase lútea y menstruacihn (figura 50-7).

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Fase
lútea

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Temperatura
corporal basal

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Progesterona
Progesterona (ng/mU

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A. Fase falicular
Por razones que no están claras, un foliculo particular comienza a crecer bajo la influencia general de la FSH. Las concentraciones de Ez son bajas durante la primera semana de la fase folicular, pero comienza a elevarse progresivamente conforme el foliculo crece. El E2 alcanza su concentración máxima 24 horas antes que se produzca la LH (FSH) y sensibiliza la hipbfisis a la GnRH. La LH es liberada en respuesta a esta concentracidn alta de E2 por un sistema de "retroalimentación positiva" o en respuesta a la declinaci6n súbita del Ezdesde este valor alto. La adminismci6n continua de dosis altas de estrbgeno (como en los anticonceptivos orales) suprime la liberación de LH y FSI-T e inhibe la acción de la G n W sobre la hipbfisis. Las concentraciones de progesterona son muy bajas durante la fase folicular. El maximo de LH anuncia el fin de esta fase y precede a la ovulación por un lapso de 16 a 18 horas.

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Día del ciclo

Figura 50-7. Cambios hormonales y fisiolbgicos durante un ciclo menstrwal humano tipico. (M, menstruacibn, IRP-hMG, estándar internacianal de referencia para las gonadotropinas ) (Reprcduuda con autoriracibn de Midgley AR en: Hurnan Repmducfion. Hafer ESE, Evans TN [editoa]. Harper & Row, 1973.)

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B. Fase lútea
Después de la ovulacibn, las células granrilosas del folículo roto se luteinizan y forman el cuerpo Iúteo, estructura que pronto comienza a producir progestesona y un poco de estradiol. Este ultimo llega al mimimo m8s o menos a la mitad de la fase lútea y entonces declina a un valor muy bajo. La hormona principal de esta fase es la progestersoa que (como se observó) es necesaria para la preparación y conservaci6n del endometrio secsetor que proporciona nutricion temprana al blastocisto implantado. Se requiere LH para la conservación temprana del cuerpo lUteo, por lo que la hipbfisis la suministra por 10 días aproximadamente. Si la implantación se produce (días 22 a 24 del ciclo promedio), esta funcibn de la LH es asumida por la gonadotropina coribnica (hCG), hormona placentarja anhloga a la LH, sintetizada por las ctlulas citotrofoblásticas del embri6n reciCn implantado. La hCG

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Gonadotropinas (rnUI) IRP-hMGlmL

estimula la síntesis de progesterona por el cuerpo Iúteo hasta que la placenta comienza a sintetizar cantidades de este esteroide. Sin la implantación (ni la hCG), el cuerpo lúteo sufre regresión y la menstruación sobreviene; después de la muda del endometrio, comienza un nuevo ciclo. La fase lútea tiene siempre 14 I días 2 de duración. Las variaciones de duración del ciclo casi siempre se deben a un trastorno de la fase folicular.

El embarazo activa las hormonas

placentarias
El blastocisto implantado forma el trofoblasto, el cual es a continuación organizado en la placenta. Este ultimo organo proporciona la conexión nutricional entre el embrión y la circulaci6n materna y produce algunas hormonas.

tados en la orina (figura 50-9). La medición de las concentraciones urinarias de estriol se emplea para obtener informacion sobre la funcihn de cierto número de procesos de la madre y el feto. Otro intercambiointeresantede sustratos es necesario para la produccibn del cortisol fetal. Las suprarrenales fetales expresan el complejo 3beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa isomerasa a concentraciones muy bajas y esta enzima es reprimida por el esrradiol, mismo que mantiene la enzima inactiva. Asi, las suprarenales dependen de la placenta para la progesterona que se requiere para la síntesis de cortisol (figura 50-9).

D. Lactdgenos placenfarios La placenta sintetiza una h o m o n a llamada lactdgeno
placentario (PL). El PL se conoce también como somatomamotropina coriónica u hormona de crecimiento placentario debido a que tiene propiedades biológicas de la prolactina y de la homona del crecimiento. La relación genktica de estas hormonas se describib en el capítulo 45. La funcibn fisiolbgica del PL es incierta, puesto que las mujeres que carecen de esta hormona parecen tener embarazos normales y dar a luz niños normales.

A. Gonadotropina corEOnica humana

La función bhsica de la hormona gtucoproteínica hCG (la similitud estructural de la hCG a la LH se describiá
en el capítulo 45j consiste en respaldar al cuerpo Iúteo hasta que la placenta produce cantidades suficientes de progesterona para sostener el embarazo. La hCG puede detectarse a los pocos días de la implantaci0n, por lo que es la base de las pruebas de diagnbstico temprano del embarazo. Las concenmciones máximas de hCG se alcan7~n la mitad del primer trimestre, por después del cual hay una declinacibn gradual a lo Iargo del resto del embarazo. En la figura 50-8 se rnuesmn cambios en las concentraciones de hCG y de otras homonas durante el embarazo.

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B. Progestinas
El cuerpo lhteo es la fuente principal de progesterona

en las primeras 6 a 8 semanas del embarazo y entonces
la placenta asume esta funcibn. El cuerpo lúteo continúa funcionando, pero al final del embarazo la placenta sintetiza 30 a 40 veces mhs progesterona que el cuerpo Iúteo. La placenta no puede sintetim colesterol, por lo que depende del aporte materno.

C. Estrógenos Las concentraciones plasmhticas de estradiol, estrona y
estriol, aumentan gradualmente durante el embarazo. La concentracibn mayor corresponde al ectriol y su formación refleja varias funciones fetoplacentarias. La glandula suprarrenal del feto produce DHEA y sulfato de DHEA, que son convertidos en derivados léalfa-hidroxi por el hígado fetal. La placenta convierte estos derivados en estriol; viajan a través de la circulacion placentaria al hígado materno, donde con conjugados con glucurónidos y entonces son excre-

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Se desconoce lo que desencadena el parto
El embarazo dura un nUmero predeterminado de dias para cada especie, pero se desconocen los factores causantes de su terminación. Aunque se sospechan influencias hormonales, no se han comprobado. Los estrogenos y las progestinas son las hormonas probables, puesto que afectan la contractilidad uterina y hay pruebas de que las catecolaminas intervienen en la induccibn del trabajo de parto. Puesto que la oxitocina estimula la contractilidad uterina, se utiliza para facilitar el nacimiento, pero no iniciad el trabajo de parto a menos que el embarazo estk a tkrmino. En ese momento hay 100 veces m65 receptores para la oxitocina en el utero que en el inicio del embarazo. El aumento de la concentración de estrbgenos al tkrmino, puede incrementar el número de receptores para la oxitocina (capitulo 45). Una vez que comienza el parto, el cuello uterino se dilata, iniciando un reflejo neural que estimula la liberacidn de oxitocina y, por consiguiente, una mayor contraccidn uterina. Los factores mecanicoc, como la cantidad de contracci6n o fuerza al músculo, pueden ser importantes. Con el parto se produce un cambio súbito y notable en el medio hormonal tanto de la madre como del recien nacido y las concentraciones plasrnhticas de progesterona (medida como pregnanediol) y de estriol disminuyen con rapidez después de la salida de la placenta (figura 50-8).

E~crecibn diaria

Figura 50-8. Concentracionesde las hormonas durante un embarazo normal. (hCG, gonadotropina mriónica humana; hCS, cornatomamotropina coribnica humana.) (Datos de diversos autores. Reproducida con autoriuacibn de Ganong WF: Revrew of Medrcal Physiobgy, 13th ed. Appleton & Lange, 1987; publicado por la Editorial El Manual Moderno, Mexim.)

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140

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210

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Días del embarazo

El desarrollo de la glándula marnaria es estimulada por el estradiol y la progesterana y la lactación por la prolactina La diferenciacidn y la funcibn de las glándulas marnarias son reguladas por la accidn combinada de varias hormonas. Las hormonas sexuales femeninas inician este proceso, pues los estrtigenos son causantes del crecimiento de conductos y las progestinas estimulan la proliferacion alveolar. Durante la pubertad el tejido glandular crece un poco, junto con el depbsito de tejido adiposo, pero el desarrollo extenso se produce durante el embarazo cuando e[ tejido glandular está expuesto a concenmciones altas de estradiol y progesterona. La diferenciacidn completa, estudiada basicamente en explantes de glándulas mamarias de rata, requiere la acción adicional de la prolactina,

glucocorticoides, la insulina o un peptido del crecimiento y de un factor serico no identificado. De estas hormonas, solo la concentración de prolactina cambia en forma notable en el embarazo; aumenta desde menos de 2 ngldL hasta más de 200 ngJdL al fin del proceso. Los efectos de estas hormonas sobre la síntesis de varias proteínas de la leche, incluyendo lactoalbúmina, lactoglobulina y caseína, han sido estudiados con detalle. Estas hormonas incrernentan la velocidad de síntesis de estas proteinas al aumentar la cantidad de los mRNA específicos y, en el caso de la caseína por 10 menos, esto se debe a un incremento en la tranccripcibn de genes y la estabilizncion del mRNA. La progesterona, necesaria para la diferenciacion alveolar, inhibe la produccidn de leche y la secrecibn al fin del embarazo. La lactancia comienza cuando las concentraciones de esta hormona disminuyen de manera abrupta después del nacimiento.

FEíP

PIACENTA

MADRE

Hígado

Sulfato de DHEA

Estnol íE3)

DHEA Sulfato de DHEA

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E~-$luwrbnidO en la onna

Figura 50-9. Metabolismo de esteroides realizado por la unidad feto-materna. (DHEA, deshidroepiandrosterona.)

Las concentraciones de prolactina tambikn caen con rapidez en el posparto, pero son estimuladas con cada episodio de succibn (capitulo 45), asegurando de este modo una secrecidn lictea continua. Esta disminuye gradualmente si no se permite la succión y puede ser suspendida con rapidez mediante la adrninistracion de una dosis parenteral grande de un andrógeno antes de permitir ta succidn. Ademas, la succibn conduce a la liberaci6n de oxitocina de la hipófisis posterior, la cual estimula la concentraci6n de las ckluias rnioepiteliales que rodean a los conductos alveolares, expeliendo asl la leche de la glándula. La regulación de la sintesis y secrecibn de oxitocina se describid en el capitulo 45.

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La pérdida de la producciói de estrógeno ovárico completa la menopausia
Las mujeres en el hemisferio occidental cesan de tener ciclos menstruales regulares aproximadamente a los 53 airos, coincidiendo con la pérdida de todos los follculos y de la funcidn ovhrica. N o existe una fuente alterna de progesterona, pero cantidades apreciables
de un estrógeno débil, la estrona, son producidas por la aromatización de androstenediona (figura 50-5). Las concentraciones de estrona no son suficientespara suprimir el contenido de gonadotropina de la hipofísis; por tanto. los aumentos notables de LH y FSH son característicos de los años posmenopáusicos. Es probabte que la GnRH también intervenga en el comienzo de la menopausia. Esto puede deberse a cambios en la concentración absoluta de la hormona o a alteraciones en la periodicidad de su secreción. Por ejemplo, los ovarios de ratas jóvenes, que tienen numerosos foliculos, no funcionan de manera adecuada en animales viejos. De igual modo, los ovarios extraidos de animales viejos reanudarhn cierta produccibn de Ea cuando se introducen en ratas ibvenes. Las mujeres despuds de-la menopausia tienen predisposiciiin particular a dos problemas vinculados al catabolismo tisular. La estrona no siempre es capaz de impedir la atrofia de los teiidos sexuales secundarios: en particular el epitelio de lac vías urinarias inferiores y ]a vagina, La osteoporosis ,=S un problema principal de salud en las mujeres de edad y las que presentan la disminucihn mas aguda de la masa bsea, tienen concentraciones de estrona menores de lo normal.

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Los agonistas y antagonistas sintéticos estimulan o previenen L concepción a e inhiben el desarrollo de tumores A. Estrógenos
Varios compuestos sintllticos tienen actividad estrogénica y una o mhs caracteristicas farmacolbgicas favorables. La mayor parte de las modificaciones se han hecho para retardar el metaboiismo hepatico de modo que los compuestos puedan administrarse por vla oral. Uno de los primeros en ser sintetizado fue el dietilestilbectrol. Otros ejemplos de esteroides modificados incluyen e1 17alfa-etinilestradiol y al mestranol, utilizados como anticonceptivos orales.

El citrato de clomjfeno (Clomid) tiene una afinidad particular por el receptor de estrogenos en el hipotalamo. El clomifeno fue disefiado originalmente como anticonceptivo, pero tiene el efecto opuesto. E1 clornifeno compite con el estradiol por los sitios receptores hipotalamicos; así, no se restringe la liberación de la GnRH y hay secre~ion cantidades excesivas de de LH y FSH. Con frecuencia maduran varios foliculos de modo simuItáneo en respuesta al clomifeno y pueden producirse embarazos múltiples. La nafoxidina, compiiesto no esteroide y el tarnexifeno se combinan con el receptor de estrogenos para formar complejos muy estables con la cromatina, por tanto, el receptor no puede experimentar un nuevo ciclo y estos agentes inhiben la acci6n del estradiol por periodos prolongados. Los antagonistas se utilizan en el tratamiento del cfincer mamario, que depende de estrbgenos.

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Se han sintetizado numerosos compuestos con actividad antiestrogenica y varios tienen aplicaci6n clinica. La mayor parte de estos antagonistas actuan de manera competitiva con el estradiol por su receptor intracelular (vCase despues).

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Mestranol

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Citrato de clomifeno

B. Progestinas
Ha sido difícil sintetizar compuestos con actividad de progestinas y que no tengan acci6n estrogénica o androgknica. Los derivados l7alfa-aquilo sustituidos de la 19-nortestosterona (por ejemplo, noretindrona) tienen mínima actividad andrógena en la mayoria de las mujeres y se utilizan como anticonceptivos orales. Otra progestina potente es el acetato de medroxiprogestemna (Provera). La medroxiprogesterona inhibe la owlacidn por varios meses cuando se administra como inyeccibn intramuscular. No obstante, dado que las progestinas impiden la prolifemcibn celular, este compuesto se usa con mayor frecuencia para tratar carcinoma endometriai diferenciado.

tos estrógenos y las progestinas regulan la expresión génica
Estas hormonas actúan a través de su capacidad para combinarse con los receptores intracelulares, que entonces se unen a regiones especificas de la cromatina, del DNA o de ambos para efectuar cambios en la

genes adyacentes a los elementos de respuesta a hormona. El aumento (o disminucion) de la actividad de genes especificos altera las velocidades de síntesis de proteinas especificas. Esto desemboca por último, en la modificacion de las respuestas metab6licas. Son dignos de describir algunos puntos que pueden tener aplicación en el mecanismo de acci6n de otras hormonas:
1) Hay considerable interferencia entre los receptores de las hormonas sexuales. La progesterona se une a! receptor de androgenos, por lo que es un andrbgeno debil; algunos andrógenos se fijan al receptor de estrdgeno e imitan la acción de este ultimo en el utero. La inopecci6n de la figura 44-3 revela que existe una estrecha analogla en las secuencias centrales de los elementos de respuesta a hormonas. De este modo podria explicarse que algunas hormonas ejerzan acciones "entrecruzadas" en ciertos casos. 2) Los estrbgenos aumentan la concentración de sus propios receptores y los de la progesterona. 3) Al parecer la progesterona potencia la velocidad de recambio de su receptor. 4) Los llamados estrógenos débiles, como el estriot, actiian como estrógenos potentes cuando se administran con frecuencia.

Acetato de medroxiprogestemna

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Noretindrona

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velocidad de transcripción de genes específicos. Se ha obtenido bastante información analizando la forma en que el estradiol y la progesterona estimulan la transcripción de los genes aviarios de las proteinas de la clara de huevo, en especial ovoalbúmina y conalbumina. La determinación del modo exacto en que estas hormonas activan la transcripcihn de genes est5 bajo investigación intensa.

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Los receptores para estrógeno y progesterona forman parte de una familia de genes
Las secuencias de los receptores para estrógenos (RE) y progestinas (RP) se han deducido mediante el análisis de las secuencias cDNA correspondientes. Estos receptores son parte de la familia gknica de receptores para esteroides y hormona tiroidea descrita en el capítulo 48. Como se mostr6 en la figura 44-3, cada receptor tiene varios dominios funcionales. Los esteroides se unen al sitio del ligando en la porcibn carboxilo terminal de la mol&cula receptora. Esto causa un cambio confonnacional que permite al receptor unirse a DNA. El dominio de fijacion a DNA del RE reconoce la secuencia AGGTCAmTGrLCT (el elemento de respuesta a estrogeno o ERE), en tanto que el dominio analogo en RP reconoce la secuencia GGTACANNNTGTTCT,PRE. La interaccibn receptor-DNA permite que varios dominios que activan trans en cada receptor influyan en la actividad de

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PARTE DE LA F~SIOPATOLOG¡A DEL APARATO REPRODUCTOR FEMENINO SE RELACIOYA CON HORMONAS
La descripción de todos los trastornos que afectan al aparato reproductor femenino esta más alla del campo de este capitulo, pero se mencionarán algunos padecimientos ilustrativos. El hipogonadismo primario se debe a procesos que implican directamente a los ovarios, por lo que causan deficiencia ovkica (ovulacibn disminuida, producción hormonal escasa o arnbas), en tanto que el hipogonadismo secundario se debe a la ptrdida de la funci6n gonadotrópica de la hipófisis. La disgenesis gonada! (sindrome de Turner) es un trastorno genCtico relativamente frecuente en el cual los individuas tienen un cariotipo XO, genitales femeninos internos y externos, varias anormalidades del desarrollo y pubertad retardada. Varios cindromes se relacionan con la presencia de cantidades anormales de hormonas. El más frecuente es el sindrome de ovario poliquístico (síndrome de Stein-Leventhal), en el cual la sobreproducción de androgenos produce hirsutismo, obesidad, menstniacihn irregular y trastornos de la fertilidad. Los poco frecuentes tumores d e las cklulas de Leydig y el arrenoblastoma producen testosterona; los tumores de células granulosas y tecales producen

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estrbgenoc y los restos suprarrenales Intraováricos producen cortisol. El tejido trofoblistico persistente conduce a la mala hidatiforme benigna o a una transfomaci6n maligna de ésta, el coriocarcinoma; a m h s producen cantidades enormes de hCG. La radioinmunovalor;ici6n de la hCG es una prueba de diagndstico para estas peligrosas situaciones y tambidn pueden utilizarse para verificar la eficiencia del tratamiento.

RESUMEN
Las gonadas producen células germinales y hormonas sexuales. Estas dos funciones tienen una aproximación geográfica necesaria (espematogdnesic y producci6n de testosterona en los testículos y oogdnesis y produccibn de estradiol en el ovario), debido a que la maduracion de las celulas germinales requiere una concentraci6n local alta de la hormona sexual respectiva. La LH se une a su receptor de superficie en las cklutas de Leydig (testiculoc) y las celulas granulosas y tecales (ovario). E! incremento resultante de cAMP conduce de nuevo al desprendimiento de la cadena lateral del colesterol, como en el caso de la corteza suprarrenal, el paso limitante de la velocidad en la esteroidog&nesis. Una serie de reacciones enzimhti-

REFERENCIAS

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Adler AJ, Danielsen M, Robins DM: Androgen-specifíc

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cas, en particular la catalizada por 3beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, llevan a la produccion de testosterona en los testiculos. Una cantidad pequeña de testosterona es convertida por la enzima aromatasa en esíradiol. Esta seaccibn es mucho más vigorosa en el ovario, en donde el estradiol es la hormona principal producida durante la fase folicular del ciclo mensnial. Despuks que se produce la ovulacibn, las células foliculares sintetizan progesterona, que ahora constítuye el cuerpo luteo. La progesterona es la hormona principal para la sustentacibn del embarazo. Inicialmente. se fonna en et cuerno liiteo baio la influencia de LH hipofisaria y más adeiantepor ~ C de la placenta. G DespriCs del segundo mes del embarazo, la placenta produce progesterona de manera directa. La intempción de la sintesic o de la acción de Ia progesterona causa el cese del embarazo. Las hormonas sexuales, como miembros de la familia esteroideltiroidelretinoide, actúan mediante el enlace con sus receptores afínes en las cklulas blanco. Los complejos ligando-receptor se unen al elemento de respuesta a andrógeno, estrógeno o progesterona en el promotor de los genes correspondientes. El resultado es un incremento (o reducción) de la actividad de los mismos. De esta manera, se modifican numerosos procesos rnetabblicos, de crecimiento y reproductivos. M

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gene activaiion via a consensus glucocorticoid response element is determined by interaction with nonr e c e p t o r f a c t o r s P r o c N a t l Acad Sci U S A 1992;89:13660. Chaag C et al.: Structural analysis of complementaty DNA and m i n o acid sequenccs of human and rat androgcn receptos. Proc Natl Acad Sci USA 1988;85:7211. Creen S et al.: Human estrogen receptor DNA: Sequence, expression and homology to V-erb-A. Nature 1986;320: 134. Hall PF: Testiculw hormones: Synthesis and control. In: Endocrinology,vol 3. DeGroot LJ (editor). Grunc & Stratton, 1979. Huggins C: Two principlcs in endocrine therapy of cancer: Hormone deprival and homone interference. Cancer Res 1965;25:1163.

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.c

om

McEwen RS: Steruid hormones are multifunctional messengers to the brain. Trends Endrocrinol Metnb 1991;2:62. O'Malley RW: Steroid hormone action in eucaryotic cells. J Clin lnvest 1984;74.307. Siiteri PK, Febres F: Ovarian hormone synthesic. circulation and mechanisms of action. In: Endocrinolom, vol 3. DeGroot LJ (editor). Gnine & Stratton, 1979. Toft D, Gorski J : k receptor molecule for estrogens. Proc Natl Acad Sci USA 1966;55:1574. Wilson J: Metabolism of testicular androgens. ln: Handbook ofEndocrinology. Section 7: Endocrinology, vol S : Male Reproductive System. Hamilton DW, Greep RP (editors). American Physiological Society, Washington DC, 1975. Wilson J D et al.: The endocrine control ofmale phenotypic dcveloprnent. Aus J Biol Sci 1983;36: 10 1.

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