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Neoplasia Morfofisiopatologia 1

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Aca podras encontrar informacion muy completa sobre neoplasias
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UNIVERSIDAD DE CHILE FACULTAD DE MEDICINA

NEOPLASIAS GUIA PARA EL ESTUDIANTE

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INDICE DE CONTENIDOS

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34.

INTRODUCCION ANTECEDENTES HISTORICOS EPIDEMIOLOGIA DEL CANCER DEFINICIONES FUNDAMENTALES CLASIFICACION Y NOMENCLATURA CARACTERISTICAS GENERALES DE LAS NEOPLASIAS DIFERENCIACION Y ANAPLASIA ALTERACIONES FENOTIPICAS DE LA CELULA NEOPLASICA MALIGNA CARACTERES MORFOLOGICOS DE LAS CELULA NEOPLASICA GRADUACION GENERAL DE LAS NEOPLASIAS GRADUACION DE LOS CARCINOMAS GRADUACION DE LOS SARCOMAS GRADUACION NUCLEAR (GRADO NUCLEAR) ETAPIFICACION EFECTOS SISTEMICOS O GENERALES DE LAS NEOPLASIAS SINDROMES PARANEOPLASICOS ENFERMEDADES, CONDICIONES O ENTIDADES PRENEOPLASICAS ONCOGENESIS/CARCINOGENESIS HISTORIA NATURAL DE LA NEOPLASIA CARCINOGENESIS QUIMICA CARCINOGENESIS FISICA ONCOGENESIS VIRAL ONCOGENES/GENES SUPRESORES DE TUMOR MECANISMOS DE REPARACION DE ADN HERENCIA Y CANCER HETEROGENEIDAD TUMORAL INVASION Y METASTASIS VIAS DE DISEMINACION BIOLOGIA DE LAS METASTASIS INMUNIDAD Y CANCER METODOS DIAGNOSTICOS DE LAS NEOPLASIAS TERAPEUTICA Y CANCER APENDICE: GLOSARIO DE TRASTORNOS DEL CRECIMIENTO CELULAR BIBLIOGRAFIA

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que estamos en medio de una avalancha de información que la mayoría de las veces. he incluido una fotografía del eminente patólogo Dr. como padre de la "Patología celular". Desde luego. Por otra parte. Sin duda. la cual fue aparentemente la analogía hecha para las primeras descripciones de cáncer (mamario) en la antigüedad. acudiendo posteriormente a la literatura clásica. así como de su integración con la clínica. hay una sinóptica reseña acerca de los métodos diagnósticos y terapéuticos de las neoplasias. la piedra angular en el diagnóstico. hay un periplo con las características más relevantes de las neoplasias. este ejemplar no tiene más pretensión que entregar las "primeras letras" y estimular al lector a ampliar sobre esta base su conocimiento de las neoplasias. como es el problema de las definiciones. algunas de las cuales se relacionan directa e indirectamente con las neoplasias y aún. aparece la figura de un cangrejo. también puede ser utilizado por alumnos de postgrado como una primera aproximación a este vasto campo de la medicina. en ciertos casos confundidas. en la medida que se incrementa la expectativa de vida de la población y por acción de cambios en sus hábitos. clasificación y determinación del pronóstico de las enfermedades oncológicas. También. nos confunde y nos desvía de lo esencial. particularmente para ciertas localizaciones. El viaje continua con algo que me parece elemental para comunicar. aparece un microscopio óptico. hay una breve visión de las bases biológicas que han permitido avanzar muy rápidamente en la búsqueda de dilucidar la patogenia de estas entidades. dejando fuera deliberadamente el rol de la apoptosis en cáncer. que espero sea motivo de otro texto. este grupo de enfermedades fue descrita tempranamente y hoy es un problema de Salud Pública tanto en los países industrializados como en el nuestro y su incidencia puede aumentar. Y finalmente. poniendo énfasis en los aspectos morfológicos. Iván Retamales Castro 3 . A continuación. Dr. es decir. un apéndice con un glosario acerca de afecciones. Sin embargo. Como puede ser observado en portada. donde las extremidades correspondían a la infiltración de los tejidos circundantes. Rudolph Virchow. Como se desprende de los contenidos. En este contexto. como un homenaje a quien hizo una contribución primordial al estudio de las neoplasias. cuando esto se logra se puede perder profundidad. Además.INTRODUCCION Este material instruccional está dirigido a alumnos de pregrado que requieran una visión global de las bases fundamentales que sustentan la patología oncológica. de tener una visión integrada de algún tópico. A posteriormente.

4 9.8 9.1694).1902). EPIDEMIOLOGIA DEL CANCER: En general. el más contundente avance surgió de los conceptos y trabajos de Rudolph Virchow (1821 . 4 . La mortalidad por cáncer en Estados Unidos (1985).5 -4.).C. El cáncer tiene una distribución geográfica definida y factores de riesgo conocidos (ej. de vías biliares.5 6. El verdadero desarrollo en el conocimiento de las neoplasias vino con el advenimiento del microscopio y la histología de Malpighi (1628 .5 8.5 3. quien sentó las bases para la clasificación de las neoplasias. seguido de cáncer colorrectal en el hombre y mama en la mujer y en tercer lugar.5 1987 17.5 4. Galeno hizo la primera taxonomía e hipotetizó acerca de sus causas. tiene como primera causa en ambos sexos. el cáncer pulmonar. En la antigua Grecia.7* 6. Posteriormente.9 6. Sin embargo. como aquel del Ramayana (India.9 4. 2000 A. papiro de Ebers (año 1500 A.C. exposición solar y cáncer de piel).NEOPLASIAS ANTECEDENTES HISTORICOS Las neoplasias se han dado en toda la historia y en toda la escala zoológica.5 Incluye Ca.7 6.3 5. tanto en USA como en Chile es la segunda causa de muerte después de las causas cardiovasculares. El énfasis en la salud pública está en el diagnóstico precoz.). Defunciones por cáncer en Chile 1980 Estómago Pulmón Vesícula biliar Cuello uterino Mama Esófago Hígado Próstata • 22.1 4. carcinoma prostático y colorrectal en mujeres. fue Hipócrat es quien acuñó el término carcinoma (derivado del griego que significa cangrejo). Hay registros muy antiguos de las enfermedades.

Aquí. Displasia epitelial moderada: Aquella en que los cambios mencionados previamente involucran dos tercios del espesor epitelial. Sin embargo. fue considerado reversible en la mayoría de los casos y no progresivo. como inducción de cáncer. Tumorogénesis: producción de tumores. Carcinogénesis: producción de carcinoma. forma y organización de células adultas. el término tumor sin otro agregado es ambiguo porque no dice nada acerca de la naturaleza íntima de la lesión. Cáncer: término común usado para referirse globalmente a los tumores neoplásicos malignos. Este cambio. especialmente nucleares y de su disposición arquitectónica. el término tumor es usado en forma intercambiable con neoplasia. uno de los signos cardinales de la inflamación. "Displasia" es una inapropiada o mala denominación para neoplasia aunque es ampliamente utilizada. 1898-1980). Neoplasia: "masa de tejido anormal cuyo crecimiento es excesivo e incoordinado en comparación al tejido normal y. Carcinoma in situ (CIS): Aquella lesión en que las anormalidades citológicas y arquitectónicas involucran el espesor completo del epitelio. Es decir. Las neoplasias pueden ser divididas en dos categorías grandes: benignas y malignas. pérdida de su orientación arquitectónica. las células 5 . Esta denominación surgió de los estudios de citología exfoliativa de cuello uterino (comúnmente llamado Papanicolau) y de su correlación histopatológica en lesiones de cuello uterino. frecuente y mayoritariamente. Displasia epitelial severa: Es la cual el compromiso afecta cerca de los tres tercios del epitelio y finalmente.DEFINICIONES FUNDAMENTALES Tumor: tumefacción. es una alteración en el tamaño. Oncogénesis: producción o generación de tumores. Aunque es usada en un sentido más amplio. Carcinoma: neoplasia maligna de origen epitelial. Displasia (en el contexto neoplásico): pérdida en la uniformidad de células individuales. Sarcoma: neoplasia maligna originada en tejido mesenquimático. Se reconocieron inicialmente cuatro grados: Displasia epitelial leve: Es aquella en que las anomalías citológicas y de organización afectan el tercio inferior del espesor epitelial. Agrandamiento o aumento de volumen mórbido. persiste de la misma forma luego del cese del estímulo que la provocó " (Sir Rupert Willis. Así. así como también. Displasia epitelial: Corresponde a alteraciones morfológicas celulares.

comprende a la NIE I o displasia epitelial leve (Figura Nº 2) y a la lesión citopática inducida por virus papiloma humano. Nº1 : Carcinoma in situ. fueron agrupados de acuerdo al sistema de Bethesda en la denominada lesión de alto grado. algunos de cuyos serotipos han sido fuertemente asociados con la génesis del carcinoma de cuello uterino. próstata y otros. Fig . se reconocen carcinomas in situ en epitelios de revestimiento (escamoso. La llamada lesión de bajo grado. Nº2 : Lesión epitelial de bajo grado. NIE grado II para la displasia epitelial moderada y NIE grado III para la agrupación de displasia epitelial severa y CIS. preinvasora y potencialmente progresiva. 6 . La neoplasia intraepitelial moderada o NIE II y el carcinoma in situ o NIE III de cuello uterino. así como también de otras localizaciones. Posteriormente. Displasia epitelial y neoplasia intraepitelial han sido descritos en órganos como colon. apareció el concepto unificante de neoplasia intraepitelial (NIE). pero la lesión está restringida al epitelio. de modo que a la displasia epitelial leve se le denominó NIE grado I o leve (aunque algunos siguieron prefiriendo el primer nombre por su carácter no progresivo y eventualmente regresivo). transicional) como en epitelios glandulares. para una lesión morfológicamente maligna. Así. respetando la indemnidad de la membrana basal (Figura Nº 1). En los últimos años. La denominación de carcinoma in situ es ahora también usada para otras localizaciones. Fig .muestran morfológicamente un fenotipo maligno. ha existido un nuevo cambio. además de cuello uterino.

MALIGNOS 1. Melanoma : neoplasia maligna de melanocitos. b) Neoplasias no epiteliales ni de sostén: se denominan según el tejido de origen (nomenclatura histogenética): • • • • • Linfoma: neoplasia de componentes del sistema inmune. tumor de Grawitz. seguido de mioma o miosarcoma de acuerdo a su naturaleza benigna o maligna. b) Músculo esquelético: rabdo. nefroblastoma. y pueden ser benignos o malignos. linfoma de Burkitt. por ejemplo: neuroblastoma. por ejemplo adenoma renal). altamente maligna y de un amplio potencial metastásico. B. sarcoma de Kaposi. liposarcoma. fibroma. De epitelio de revestimiento: carcinoma (ej. 7 . enfermedad de Hodgkin. 2. fibrosarcoma. carcinoma de células transicionales). por ejemplo. De epitelio de revestimiento: papiloma (ej. NOMENCLATURA DE OTRAS NEOPLASIAS a) Denominación por epónimos: por ejemplo. Leucemia: neoplasia maligna de elementos hematopoyéticos de la médula ósea circulantes.CLASIFICACIÓN Y NOMENCLATURA DE LAS NEOPLASIAS A. sarcoma de Ewing. Tumores embrionarios: derivan del tejido "blástico" embrionario primitivo. NOMENCLATURA DE NEOPLASIAS MESENQUIMATICAS (DE CELULAS DE SOSTEN Y MUSCULARES) A. Ejemplos: osteosarcoma. lipoma. etc. tumor de Wilms. BENIGNOS: Tejido de origen más oma. Gliomas: neoplasias no neurales. condroma. hepatoblastoma. adenocarcinoma renal). oligodendroglioma). B. De epitelio glandular: adenocarcinoma (más tejido de origen. de tejidos de sostén. BENIGNOS 1. MALIGNOS: Tejido de origen más sarcoma. condrosarcoma. respectivamente. En el caso de las neoplasias musculares se denominan de la siguiente manera: a) Músculo liso: leiomioma o leiomiosarcoma. según sea benigno o maligno. carcinoma de células escamosas. 2. denominándose de acuerdo a la células de origen (astrocitoma. papiloma de células escamosas cutáneo) De epitelio glandular: adenoma (más el tejido de origen. Ejemplos: osteoma.

dependiendo de los rasgos que presentan sus componentes. los cuales pueden mostrar componentes epiteliales y mesenquimáticos. Teratoma: neoplasia de células germinales estructurada por diferentes tipos de tejidos derivados de las tres capas embrionarias. Neoplasia maligna Crecimiento rápido Infiltrativa Diferente al tejido de origen Células anormales Potencialmente metastásica Si no son tratadas causan la muerte. generalmente gonadales y más raramente extragonadales. no adherida a planos profundos ni superficiales.• • • Tumores de células germinales: neoplasias de células germinales de las gónadas y raramente de localización extragonadal. con una desviación variable respecto al tejido de origen y potencialmente metastásico (Figura Nº 4). Nº 3: Fibroadenoma mamario Fig. carcinoide apendicular. Estas características pueden ser muy bien reflejadas en dos neoplasias mamarias. En cambio. carcinoma medular del tiroides. Tumores neuroendocrinos: neoplasias de células neuroendocrinas. Pueden ser benignos o malignos. como un tumor benigno encefálico o complicación como hemorragia digestiva post necrosis). CARACTERISTICAS GENERALES DE LAS NEOPLASIAS Neoplasia benigna Crecimiento lento No infiltrativa Recuerda al tejido de origen Células normales (fenotipo) No da metástasis Generalmente no interfieren con la vida del paciente (salvo localización estratégica. un carcinoma mamario es infiltrativo (es decir. Pueden existir tumores mixtos. Fig. Nº 4: Carcinoma mamario infiltrante 8 . prolactinoma). puede estar adherido o fijo a planos superficiales y/o profundos). El fibroadenoma mamario es una lesión semiológicamente móvil. insulinoma. en general de crecimiento rápido. de crecimiento expansivo (no infiltrativa). tanto benignos como malignos. estructurada por componentes celulares normales y no metastatiza (Figura Nº 3). Por ejemplo: seminoma. Se reconoce una forma madura y otra inmadura. secretan aminas activas u hormonas polipeptídicas (ejemplos: feocromocitoma suprarrenal. de crecimiento lento. sus elementos celulares constitutivos son anormales.

Luego. En cambio. las células madre son indiferenciadas y las maduras de cualquier línea son altamente diferenciadas. desarrollan estructuras especializadas. 2. Neoplasias Malignas Tumores bien diferenciados (células semejantes a las del tejido de origen) Tumores pobremente diferenciados o indiferenciados (células de aspecto primitivo o no especializadas) Neoplasias benignas (en general) Diferenciación celular: se refiere a que las células derivadas de una precursora o madre. una neoplasia maligna bien diferenciada (por ejemplo. asumiendo funciones específicas. En general. remedan estrechamente a las células de las cuales derivan. 3. un adenocarcinoma bien diferenciado) estará estructurado por células que se parecen mucho al tejido de origen.DIFERENCIACION Y ANAPLASIA Criterio generales de diferenciación entre neoplasias benignas y malignas: 1. 4. El grado máximo de pérdida de diferenciación corresponde a la anaplasia. será poco diferenciado cuando muestre sólo escaso parecido con el tejido del cual se ha originado. en la cual la carencia de ella hace dificultosa la identificación de su 9 . las células de las neoplasias benignas. en relación a sus contrapartidas normales o maduras del tejido de origen de la neoplasia. Diferenciación y anaplasia Grado o velocidad de crecimiento Invasión local Metástasis Diferenciación: La diferenciación se refiere a cuanta semejanza tanto morfológica como funcional guardan las células parenquimatosas neoplásicas. Entonces.

histogénesis. Cambio en carga eléctrica de superficie celular CARACTERES MORFOLÓGICOS DE LA CÉLULA NEOPLÁSICA : La carencia de diferenciación es marcada por cambios funcionales y morfológicos. la carencia de diferenciación o anaplasia es considerada un marcador de transformación maligna. 2. el cual puede ser usado como marcador tumoral). Así. ALTERACIONES FENOTÍPICAS DE LA CÉLULA NEOPLÁSICA MALIGNA: La célula neoplásica puede mostrar anomalías diversas : • • • • • • • • • • Nucleares Desaparición de antígenos Permeabilidad Transporte Pérdida de las uniones intercelulares (pérdida de la inhibición por contacto) Cambios enzimáticos Motilidad Citoesqueleto Aparición de antígenos (neoantígenos) o expresión de antígenos embrionarios (como el ACE. Las neoplasias malignas compuestas de células indiferenciadas son designadas como neoplasias malignas anaplásicas. Hipercromatismo nuclear o hipercromasia: aumento de densidad de la tinción nuclear . Pleomorfismo celular y nuclear : variedad en tamaño y forma de células y núcleos (anisocitosis y anisocariosis o anisonucleosis) . 10 . Los cambios morfológicos son: 1.

puede haber incremento de número o de configuración anormal. porque una prominencia puede ser vista en procesos reparativos. atípicas o 11 . Desproporción núcleo-citoplasmática o pérdida de la relación núcleo-citoplasma: aumento desproporcionado del volumen nuclear respecto al citoplasmático (índice 1:1 v/s 1:4 o 1:6) .3. 4. Sin embargo. Irregularidades de la envoltura o membrana nuclear: por ejemplo presencia de indentaciones o engrosamientos sectoriales 5. Nucléolo prominente: además del aumento de tamaño. 7. Figuras mitóticas bizarras anormales. Es un rasgo de valor relativo. Cambios en el patrón de la cromatina: puede ser observada cromatina en grumos 6. puede ser determinante en neoplasias malignas particulares (adenocarcinoma prostático).

GRADUACION DE LOS CARCINOMAS Los adenocarcinomas son graduados histológicamente. como ocurre en los pobremente diferenciados). GRADUACION GENERAL DE LAS NEOPLASIAS: El grado se establece valorando las siguientes características: a) Grado de diferenciación de las células tumorales en relación al tejido de origen. el cual indica aproximadamente la tasa de proliferación celular). que la mayoría de las veces. el sistema de Gleason en adenocarcinoma prostático. de acuerdo a formación de glándulas (desde estructuras tubulares y papilares en los bien diferenciados a aquellos con nula o escasa formación de lumenes.8. Sin duda. este es un ejercicio subjetivo. b) Pleomorfismo o anaplasia celular c) Actividad mitótica (frecuencia y anomalidad de figuras mitóticas) d) Crecimiento expansivo o infiltrativo 12 . b) Variación de forma y tamaño de las células neoplásicas (el pleomorfismo aumenta con la menor diferenciación o desdiferenciación). como por ejemplo. sistema de Bloom-Richardson modificado en cáncer mamario). la graduación es más órgano específica. c) Número de células con figuras mitóticas (índice mitótico. GRADUACION DE LOS SARCOMAS: El grado es estimado en base a los siguientes parámetros histológicos: a) Grado de celularidad. de allí que se han ideado sistemas de graduación semicuantitativos o cuantitativos (por ejemplo. en base al porcentaje de diferenciación de las células. En otros casos. Los carcinomas de epitelios de revestimiento escamosos pueden ser graduados de acuerdo al método de Broders. en general. Pérdida de polaridad de las células neoplásicas: cuando ellas forman parte de una estructura epitelial .

Dukes-Collins en cáncer colorrectal. como el establecido por Black donde la pérdida de diferenciación de los núcleos. anemia): serían mediados por citoquinas como el factor de necrosis tumoral y la IL1. Las células neoplásicas malignas pueden ser diploides o aneuploides.2 y 3 (G1. donde: T: tamaño tumoral (1 . porque el Grado nuclear I es aquel de peor pronóstico. las cuales tienen relación con el pronóstico y la terapéutica a utilizar. GRADUACION NUCLEAR ( GRADO NUCLEAR) Así como existe una graduación histológica. Robson en cáncer renal. miopatía. M: metástasis a distancia (M0: ninguna evidencia de metástasis. ETAPIFICACION: Se relaciona con la valorización de factores como tumor primario.e) Necrosis De este modo. pero tienden a este último carácter durante la progresión. N1-N4: compromiso progresivo de estaciones ganglionares y/o variación en las características ganglionares y periganglionares. neuropatía o ataxia cerebelosa) 2. otorgándole a la neoplasia peor pronóstico. G2 y G3). el cual puede ser determinado por citometría de flujo. Síntomas constitucionales (pérdida de peso y apetito. malestar general.4) N: ganglios linfáticos regionales comprometidos (0-4) N0: es la no evidencia de enfermedad en ganglios linfáticos. etc. Grado nuclear I : núcleos celulares pobremente diferenciados Grado nuclear II: núcleos celulares moderadamente diferenciados Grado nuclear III: núcleos celulares bien diferenciados En este caso. fiebre.). una vez diagnosticada la neoplasia. también adquiere importancia pronóstica. Jewett-Marshall en tracto urinario. se obtienen los grados 1. Hay varios sistemas de etapificación (ej. también es posible determinar un grado nuclear. pero uno de los más universales es el TNM. 13 . El grado nuclear se asocia estrechamente al contenido de ADN. grado de invasión local y diseminación. la graduación de Black es inversa a lo que sería una graduación histológica convencional. Secreción excesiva de hormona (en tumores endocrinos) Síndromes paraneoplásicos (hipercalcemia. M+: presencia de metástasis) EFECTOS SISTEMICOS O GENERALES DE LAS NEOPLASIAS MALIGNAS 1. 3. aunque en algunos centros sólo se reconocen un alto y un bajo grado.

la producción de un síndrome nefrótico mediado por antígenos tumorales y complejos inmunes. ONCOGENESIS/CARCINOGENESIS Se considera que la gran mayoría de las neoplasias malignas son monoclonales. las enfermedades autoinmunes pueden evolucionar a un linfoma. la cual puede dar lugar a displasia epitelial y posteriormente a carcinoma (gastritis crónica y cáncer gástrico. por ejemplo. Secreción de productos hormono-símiles: como la que puede ser vista en carcinoma de células pequeñas de pulmón. ENFERMEDADES. es decir. el cual puede secretar una sustancia ACTH -símil. de cadenas livianas de las inmunoglobulinas. 14 . 1. Otros: han sido sugeridos otros factores y mecanismos como por ejemplo. tiroiditis autoinmune y linfoma tiroideo. ducto-lobulillar mamaria). Factores hemostáticos: aparición de trombosis venosa (fenómeno de Trousseau) por acción de productos tumorales que activan la hemostasia. cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular). derivan de una célula. Por otra parte. Estas manifestaciones no pueden ser explicadas por la infiltración local o por el compromiso neoplásico a distancia (metástasis). 3. enfermedad celíaca y linfoma intestinal. La carcinogénesis es un proceso de múltiples etapas. del receptor de células T y otras sustancias. A veces.SINDROMES PARANEOPLASICOS: Corresponden a manifestaciones clínicas complejas en pacientes que padecen de una neoplasia maligna. 2. Proliferación celular crónica. que va desde el evento inicial en aquella célula dañada en que se originaría hasta el desarrollo de una metástasis. Acción inmunológica: manifestaciones cerebelosas por acción de anticuerpos anti células de Purkinje. Estos síndromes tienen como mecanismos causales los siguientes: 1. colitis ulcerosa de larga evolución y cáncer de colon. Hiperplasia (endometrial. 2. 4. pero que se relacionan con un mayor riesgo de desarrollarlas ulteriormente. 5. Secreción de hormonas: como la secreción de eritropoyetina por carcinoma de células renales. la cual es el marcador definitivo de neoplasia maligna o cáncer. caracterización de isoenzimas como la G6P. las evidencias surgen de estudios como: patrón de inactivación del cromosoma X. CONDICIONES O ENTIDADES PRENEOPLASICAS: Corresponden a entidades no neoplásicas. pueden ser la primera manifestación de una neoplasia oculta.

no todos los mutagénicos son carcinógenos. Este último está relacionado con factores ambientales tales como carcinógenos químicos. La acción de iniciador y promotor es secuencial (ambos son necesarios y en ese orden) y. y puede actuar a la v como ez iniciador y promotor. fenobarbital y hormonas. HISTORIA NATURAL DE LA NEOPLASIA En la historia natural de una neoplasia maligna existen 3 etapas fundamentales: 1. provoca un daño permanente. asbestos. Sin embargo. si bien todos los carcinógenos son mutagénicos. Progresión: en este proceso hay adquisición de mutaciones adicionales. El efecto deletéreo se da a nivel del ADN. las calorías. así como también. a dosis e intervalos definidos. derivan fundamentalmente de los estudios de carcinógenesis química. 3. con una progresiva aneuploídia y. al cual el agente iniciador se une. agentes alquilantes y productos de la combustión del tabaco. En el ser humano han sido involucrados una serie de carcinogénicos químicos tales como anilinas. para que el cambio neoplásico se haga evidente. en general. El daño genético puede ser heredado o adquirido.En el cáncer subyace una serie de alteraciones genéticas acumulativas (como es propuesto por Volgenstein). capacidad de originar metástasis). Estas dos primeras etapas propuestas. CARCINOGÉNESIS FÍSICA: Las radiaciones ionizantes y de partículas. sería un carcinógeno completo. las radiaciones no ionizantes pueden ser carcinógenos físicos. una pérdida en los controles de proliferación y diferenciación celular. CARCINOGENESIS QUIMICA: Los factores involucrados en este tipo de carcinogénesis son sustancias químicas denominados carcinógenos químicos. se necesita la acción de un factor adicional llamado promotor. covalentemente. la que en realidad define la capacidad mutagénica de la sustancia estudiada. Promoción: en ella factores (promotores) determinan proliferación y expansión clonal de células iniciadas (o dañadas de la etapa previa). 2. Algunos de ellos necesitan de la biotransformación por el metabolismo hepático. el cual no es necesariamente un carcinógeno y si lo es. para la especie humana son conocidos como agentes promotores el cigarrillo. Estos agentes pueden provocar 15 . inestabilidad génica y creación de subclones con variables características fenotípicas (por ejemplo. irreversible y no letal en la célula y más específicamente en el ADN. irreversible e inaparente en la célula. No obstante. En este proceso un factor denominado iniciador. Los potenciales carcinógenos son ensayados en el laboratorio a través de la prueba de Ames. radiaciones y virus oncogénicos. Por otra parte. Iniciación: etapa en la cual el carcinógeno produce un daño permanente.

los que han sido establecidos como oncogénicos para la especie humana son algunos como: • • • • Virus de Epstein Barr (Linfoma de Burkitt. Ellos pueden ser transformados a oncogenes por mutaciones puntuales. Estos genes fueron denominados oncogenes virales. donde ellos fueron tempranamente descritos. uniones de bases). Las evidencias surgen de la exposición experimental de animales a radiaciones. Puede existir una acción sinérgica entre agentes químicos y físicos en la carcinogénesis. como la alta incidencia de carcinoma escamoso en las manos de radiólogos que no usaban adecuada protección. 16 . fracturas de cadenas. incluyendo la humana. fueron encontradas secuencias génicas casi idénticas (homólogas) en células normales. Posteriormente. del incremento en la incidencia de neoplasias malignas cutáneas asociada a exposición solar. del incremento de neoplasias en sobrevivientes de explosiones atómicas y aún de la práctica médica. Por otro lado. Los protooncogenes son genes que participan en la regulación del ciclo celular. Los oncogenes codifican proteínas que están involucradas en la regulación del crecimiento celular y pueden afectar la estabilidad del genoma. ya que para que su función alterada se haga efectiva sólo se necesita de la participación de un alelo. ONCOGENESIS VIRAL: Si bien hay una serie de virus que son oncogénicos en animales. carcinoma nasofaríngeo) Virus de la hepatitis B (Carcinoma hepatocelular) Virus papiloma humano (algunos subtipos) (Carcinoma de cuello uterino y otros) HTLV -1 (Leucemia / Linfoma de células T) ONCOGENES/GENES SUPRESORES DE TUMOR: Oncogenes Del estudio de la oncogénesis por virus RNA se estableció que algunos poseían un gen cuyo producto proteico inducía un fenotipo neoplásico maligno. llamados protooncogenes podría dar lugar a la transformación maligna. K-ras) y ellos actúan de una forma dominante. translocaciones y por amplificación génica (presencia de múltiples copias del gen. en diversas especies. fue postulado que una alteración. ya sea. sobre 100 oncogenes han sido descritos (se les conoce con nombres diversos como C-myc. cualitativa o cuantitativa en estos genes celulares normales.múltiples daños estructurales en el ADN (tales como deleciones. por inserción de secuencias retrovirales. A estos protooncogenes alterados se les denominó oncogenes celulares. en la división y en la diferenciación. visto a la citogenética como cromosomas dobles diminutos o como regiones homogéneamente teñidas en un cromosoma). Actualmente. C-erbB1. Entonces.

Ataxia telangiectásica y Síndrome de Bloom. condiciones genéticas heredadas que son factores predisponentes para el desarrollo de una neoplasia. A la fecha han sido descritos aproximadamente 50 genes supresores d tumor. los mecanismos de reparación tienen como misión mantener la integridad del genoma y la fidelidad del mensaje a eventuales células hijas. Anemia de Fanconi. las células normales poseen efectivos mecanismos de reparación de esta molécula. tales como Xeroderma pigmentoso. Se comportan recesivamente a diferencia de los oncogenes. Ellos son genes celulares normales y pueden ser inactivados con pérdida de su función protectora. previniendo mutaciones que puedan afectar la homeostasis tisular. HETEROGENEIDAD TUMORAL : Cuando una neoplasia alcanza 1 cm de volumen ya el tumor ha sufrido 30 dobleces en un crecimiento de tipo logarítmico. MECANISMOS DE REPARACION DE ADN: Los diversos carcinógenos ambientales que pueden afectar a la molécula blanco que es el ADN. en los que subyace una mutación autosómica dominante. e algunos de los más connotados son p53. hay los denominados Síndromes cancerosos hereditarios. pueden provocarle daño. los cuales pueden ser blanco de los factores carcinogénicos previamente discutidos. Rb. podría ser explicado por acción de los oncogenes y que mayoritariamente sería por inactivación de genes supresores de tumor. la cual incrementa fuertemente el riesgo de desarrollar una neoplasia. se han descrito los Cánceres familiares. porque la pérdida de función requiere la inactivación de los dos alelos. durante la progresión neoplásica y susceptibles de ser estudiados por técnicas citogenéticas. Por otro lado. la cual está en un delicado balance entre el crecimiento celular y apoptosis. Tienen la misión de suprimir la acción de los oncogenes. Se considera que sólo alrededor del 20% del proceso oncogénico. pero cuyo rol no es claro a nivel individual. Durante la expansión clonal se 17 . parece más probable una acción sinérgica de activación de oncogenes e inactivación de genes supresores de tumor. En general. Sin embargo. Por otra parte. las neoplasias malignas per se muestran diversos defectos cromosómicos tanto cuantitativos como cualitativos en sus cromosomas. WT1. un tipo de muerte celular que está finamente regulada. NF1. HERENCIA Y CANCER: En cáncer. Hay individuos en quienes existen defectos hereditarios en los genes cuyos productos proteicos participan en la reparación de ADN. Sin embargo. basada en el estudio de casos de retinoblastoma familiar y esporádico. donde hay agregación familiar. También. están los Síndromes autosómicos de defecto en la reparación de ADN.Genes supresores de tumor (antioncogenes): Su existencia fue anticipada por Knudson y su hipótesis del doble evento.

Metástasis en el sentido neoplásico. Estos fenómenos son sujeto de intensa investigación en la actualidad. huesos y médula ósea son sitios frecuentes de metástasis. adecuada implantación y crecimiento en el nuevo sitio. De acuerdo a esta definición. Así. es altamente ineficiente. como ha sido demostrado en el ratón. es aquel entre conducto torácico y la vena subclavia izquierda. BIOLOGIA DE LAS METASTASIS: Durante la cascada metastásica para que ella sea exitosa. hay cortocircuitos naturales entre las dos principales vías de diseminación y el principal. hígado. La presencia de células neoplásicas dentro de canales vasculares no es en si misma. el compromiso de estructuras por continuidad no debería ser considerada como metástasis. pulmón. habilidad metástasica. Sin embargo. aparentemente esto se debería a las presiones selectivas de diverso 18 . sólo existirían vías preferenciales para desarrollar metástasis. Este proceso. porque el tumor primario presentaría una población o clon con capacidad metástasica. encéfalo. INVASIÓN Y METÁSTASIS: Tanto la invasión como las metástasis. una lesión neoplásica maligna que primariamente se disemina por vía linfática puede hacerlo ulteriormente por vía sanguínea o al revés. pleura) vía linfática vía sanguínea Siempre se ha sostenido. índice de crecimiento. La invasión y la capacidad metastásica son el resultado biológico de la expansión clonal y de la heterogeneidad tumoral. que los carcinomas para su diseminación tienden a usar la vía linfática y los sarcomas la ruta sanguínea. aunque millones de células son liberadas a la circulación cada día. cariotipo.generan mutaciones adicionales (progresión) que dan lugar a la aparición en el tumor primario de subpoblaciones heterogéneas de células que difieren en sus atributos fenotípicos como invasividad. es la aparición de un tumor secundario que no tiene r elación física con el tumor primario. son marcadores biológicos de tumores malignos y principales causas de morbilidad y mortalidad por cáncer. El desarrollo de metástasis en bazo. Se ha calculado que sólo el 0. Por otra parte.01% de las células que ingresan al intravascular llegan a colonizar sitios secundarios. VIAS DE DISEMINACION: Las neoplasias malignas se pueden extender a partir de su sitio inicial a través de: a) b) c) d) Invasión local Diseminación Diseminación Diseminación (ej. glándula suprarrenal. ej. ganglios linfáticos. son comparativamente pocas las metástasis producidas. requiere no sólo el transporte de células tumorales sino también evasión del sistema inmune. músculo esquelético y miocardio son eventos raros. En cambio. vía perineural) transcelómica (a cavidades naturales. evidencia de metástasis. respuesta hormonal y sensibilidad terapéutica.

3. Esta predilección por ciertos órganos o sitios ("homing") se explicaría por los siguientes mecanismos: 1. Entre ellas la capacidad para adherirse a través de receptores a componentes de la membrana basal como la fibronectina. Ahora. El sitio de extravasación desde capilares para formar tumores neoplásicos secundarios. Después. ellas se disocian. es necesario el ingreso de ellas al intravascular o intravasación previa interacción y degradación de la MB. metástasis definidas. está relacionado en parte a la localización anatómica del tumor primario.tipo a que están sometidas las células malignas. fibrina. en el tumor primario preexistirían células con habilidades para metastizar. constituyendo micrometástasis y ulteriormente. ellas viajan como agregados embólicos. Después. los émbolos neoplásicos y sus células repiten el ciclo de adhesión y degradación de la MB de los vasos de los sitios distantes. 2. desde un estado latente. 19 . Una vez en la matriz extracelular. Algunos órganos blanco pueden liberar quimioatractantes que tienden a reclutar células neoplásicas en el sitio (como los factores de crecimiento insulina-símil I y II). Sin embargo. Esta cascada comienza con angiogénesis en el tumor primario que les permitirá a las células neoplásicas alcanzar el intravascular. esta vez de los vasos. el órgano blanco puede ser un ambiente no permisivo o un terreno desfavorable para la colonización o siembra metastásica (como la analogía de "la semilla y el suelo"). En algunos casos. linfocitos). que pueden ser homólogos (cuando están estructurados sólo por células neoplásicas) o heterólogos (cuando ellas se acompañan de plaquetas. INMUNIDAD Y CÁNCER: La respuesta inmune anti neoplasia está constituida fundamentalmente por macrófagos. los degradan y migran a través de esta estructura. La interacción entre células neoplásicas "durmientes" y sistema inmune. las células neoplásicas pueden degradar por proteólisis la membrana basal (MB) por la secreción de enzimas como la colagenasa IV (principal componente de la membrana basal) y a través de un factor de locomoción autocrino alcanzar la matriz extracelular (ME). se anclan a sus componentes. muchas observaciones indican que las vías naturales no explican completamente la distribución de las metástasis (como la diseminación de carcinoma de próstata a huesos o carcinoma colorrectal a hígado). explicaría la activación proliferante con recidivas tardías. Por otra parte. linfocitos citotóxicos y células NK. El proceso metastásico es secuencial. Expresión de moléculas de adhesión en las células neoplásicas cuyos ligandos son expresados preferencialmente en las células endoteliales del órgano blanco (aparentemente en un proceso análogo al movimiento de células durante la embriogénesis). En general. La proliferación del depósito metastásico es inicialmente perivascular.

6. un tejido obtenido durante un acto operatorio. donde el anticuerpo reacciona con mayor o menor especificidad contra algún particular elemento celular. 3. TERAPÉUTICA Y CÁNCER: 1. oncogenes o genes supresores de tumor. tejidos derivados de resecciones quirúrgicas. con fines diagnósticos o como método de pesquiza precoz (en cáncer cérvicouterino). Quimioterapia Hormonoterapia Inmunoterapia 20 . biopsia por punción o a través de instrumentos endoscópicos. por ejemplo. 2. Cirugía Radioterapia Ambas modalidades tienen como objetivo el control local y regional de la neoplasia. 3. rápida o por congelación (actualmente denominada también consulta intraoperatoria). Citología: técnica que permite analizar células aisladas o en grupos. 5. así como también. ya sea. Ellas se realizan a través de reacciones Ag-Ac con diferentes métodos. Por otra parte. El tejido a analizar puede ser obtenido por biopsia quirúrgica (incisional o excisional). 7. 8. 5. Permite apoyar el diagnóstico de la neoplasia o pueden ser utilizados en el seguimiento. Hibridización in situ: permite por ejemplo diferenciar virus papilomas humanos oncogénicos de los no oncogénicos. incluyendo aquellas radicales. 4. Citometría de flujo: especialmente para determinar el contenido de ADN. PCR: técnica que permite estudiar por amplificación de secuencias génicas. asignar un pronóstico. 2.MÉTODOS DIAGNÓSTICOS DE LAS NEOPLASIAS: 1. Microscopía electrónica: utilizada a veces para analizar estructuras celulares que permiten determinar la histogénesis de la lesión. 4. permitiéndole al cirujano decidir la conducta en base a la información entregada por el patólogo. puede ser estudiado mediante su congelación para obtener un informe de biopsia intraoperatoria. Marcadores tumorales: los cuales tienen mayor o menor sensibilidad y especificidad. Análisis macroscópico y microscópico de la lesión: con el fin de determinar su naturaleza (benigna o maligna) y evaluar patrones morfológicos que permitan determinar una graduación y por lo tanto. Inmunocitoquímica o inmunohistoquímica: usadas para determinar también histogénesis o hacer diagnóstico diferencial entre lesiones de diferente índole.

acondroplasia.Estos últimos métodos son utilizados para la enfermedad sistémica. Coristoma: Es una masa de tejido histológicamente normal en un órgano o parte del cuerpo. Metaplasia: Es un cambio reversible en el que un tipo de celular adulto (epitelial o mesenquimático). Hipoplasia: Desarrollo incompleto o subdesarrollo de un órgano por disminución del número de células. células musculares en músculo denervado). útero gestacional). describe una organización anómala de las células. Puede representar una sustitución adaptativa a un ambiente adverso. Puede confundirse con neoplasias genuinas (ej. pero distinta para el sitio en el cual ella está localizada. ano imperforado ) u órgano visceral hueco (ej. hay una carencia de desarrollo de un órgano o tejido o de los productos celulares de un órgano o tejido. hipertrofia cardíaca. tejido esplénico en cavidad peritoneal). con un elemento predominante. Se refiere también a la ausencia de un órgano. disminuye de tamaño o de número de células o ambos. 21 . es una proliferación desordenada no neoplásica. es decir. Luego. tejido pancreático en pared gástrica o intestinal. a menudo. Corresponde a una diferenciación desordenada durante el desarrollo embrionario. APENDICE: GLOSARIO DE TRASTORNOS DEL CRECIMIENTO CELULAR Errores cuantitativos de la morfogénesis Hiperplasia: Aumento del número de células de un órgano o tejido. dando lugar a una caricatura desorganizada de componentes tisulares normales. hamartoma pulmonar). originando un tumor no neoplásico (ej. Otras alteraciones del crecimiento y desarrollo Agenesia: Ausencia completa de un órgano y su primordio asociado Aplasia: Es un término estrechamente relacionado con la agenesia. Atrofia: Ocurre cuando un órgano o tejido normalmente desarrollado. pero debido a la falla del anlaje a desarrollar. es reemplazado por otro tipo celular adulto o completamente diferenciado. Se le denomina también resto aberrante y tejido heterotópico. restos suprarrenales subcapsulares en riñón. Atresia: Describe la ausencia congénita de apertura de un orificio corporal normal (ej. Displasia: En el contexto de las malformaciones. Hipertrofia: Aumento del tamaño de células lo cual incrementa el tamaño de un órgano (ej. melanoma cutáneo y carcinoma vesical). aunque la inmunoterapia es utilizada también como terapia local (por ejemplo. Hamartoma: Es un nódulo semejante a un tumor benigno y compuesto por un sobrecrecimiento desordenado de tejidos y células maduras que normalmente están en el área afectada. Puede darse conjuntamente con la hipertrofia (ej. Hipotrofia: Es la disminución de tamaño de las células (ej. lo cual lleva a un incremento de volumen. atresia esofágica). Corresponde a un defecto en la organización celular de un tejido (dishistogénesis) y sus consecuencias funcionales Por ejemplo. Corresponde a la ausencia del esbozo embrionario. hipertrofia de músculo esquelético en el atleta).

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