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1cap 30 Biosintesis de Aminoacidos No Esenciales en La Nutricion

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no esenciales en la nutrición

Victor W Rodwell, PhD

Cuadro
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querlmiento de a a el ser huimano nutr

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Al;ininn As paragina As nortritri pui curu Ci:Lteína Glicina Gliitamato : . . . U 1 1iramina
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No esencia les para la

Arglnina* Fcnilalanin

Histidina* lsoleucina
Leucina i,isina Metionina Treonina Triptbfamo Valina
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Hiciroxilisinat Wi< iroxipralin Prcilina

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Referirse a los aminolicidos fundamentales para la nutrici~n como "esenciales" o "indispensables" y a Ios que no lo son, como "no esenciales" o "dispensables" es engañoso (cuadro 30-1). Aunque en un contexto nutricional estos tkrminos son correctos, encubren la naturaleza biológicamente esencial de todos los 20 aminoácidos. Podria argiiirse que los aminoácidos nutricíonalrnente no esenciales, son m6s importantes para la célula que los esenciales puesto que los crganismos (por ejemplo, el ser humano) han evolucionado en el sentido de perder la capacidad para sintetizar estos últimos, pero no así los primeros.

Dado que este libro enfatiza los procesos metabblicos de tejidos humanos, sólo se tratará de biosíntesis de aminoácidos no esenciales, no acerca de los no requeridos en nutrientes para vegetales y microorganismos.

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procesamiento pasintetico de la wlagena.

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Las implicaciones mkdicas del material de este capitulo se relacionan con los estados de deficiencia de aminoácidos que pueden producirse si cualquiem de los arninoicidos esenciales para la nutricibn se omite en la dieta o se encuentra en cantidad insuficiente. Puesto que ciertos cereales son relativamente pobres en tBpt6fano y lisinz, en regiones donde In alimentacibn se basa principalmente en estos cereales para la ingestibn total de proteínas y no se complementa con fuentes tales como leche, pescado o carne, pueden observarse notables condiciones fisicas de deficiencia. El kwashiorkor, y el marasmo son endkmicos en ciertas regiones de Africa Occidental. El kwashiorkor se presenta cuando un niAo es destetado y queda a merced de una dieta de almidones escasa en proteína. En el marasmo, tanto la ingestilin calórica como la de arninoácidos especificos es deficiente.

LOS AMINOÁCIDOS ESENCIALES PARA LA N U T R F C I ~TIENEN V ~ A S N BIOSINTETICAS PROLONGADAS
La existencia de requerimientos nutricionales sugiere que la dependencia del suministro externo de un intermediario necesario puede tener un valnr superior

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IMPORTANCIA BIOMEDICA

para la supervivencia que la capacidad para sintetizarlo. Si un intermediario específico existe en los alimentos, un organismo que puede sintetizarlo está reproduciendo y transfiriendo a las generaciones tuturas información genetica de un valor negativo para la supervivencia. Este valor es negativo más que nulo debido a que se están empleando ATP y nutrientes DNA 'Ynnececario". El número de enzimas parasinteti~ar que requieren las cklulas procariotas para sintetizar aminoácidos nutrictonales esenciales es grande en relación a Iac necesarias para sintetizar aminoácidos no esenciales (cuadro 30-2). Esta observación indica que es una gran ventaja de supervivencia conservar la propiedad de fabricar aminoácidos "fáciles" aunque se pierda la capacidad para formar arninoBcidos '~diticiles".

inorgánico en nitrógeno alfa mino o r g h i c o de varios aminoacidos.

LOS AMINOÁCIDOS NO ESENCIALES PARA LA NUTRICIÓN TIENEN V ~ A S BIOSINTÉTICAS CORTAS
De los 12 aminoacidos nutricionalrnente no esenciales (cuadro 30-l), nueve son formados a partir de intermediarios anf bólicos. Los tres restantes (Cis, Tire Hil) se sintetizan a partir de arninoácidos esenciales para la nutrición. La glutamato deshidrogenasa, la glutamino sintetasa y las transaminasas ocupan posiciones centrates en la biosintesis de arninoácidos. Su efecto combinado consiste en catalizar la transformación del ion amonio

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ara 10-2. Enzimas requeridas p4 !a r de los aminoácidos a parti r de nterrnediarios anfibblicos

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Esenciales para la nutricibn " -

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1) Glutamato: La aminacibn reductoradel alfacetoglutarato es catalizada por la glutamato deshidrogenasa (figura 30-1). Además de formar ~d,lutamatoa partir del intermediario anfibólico alfa cetoglutarato, esta reaccidn constituye un primer paso clave en la biosintesis de muchos otrosaminoácidos. 2) Glutarnina: La bioslntesis de la gIutarnina a partir de glutarnato es catalizada por la glutamino sintetasa (figura 30-2). La reaccibn muestra tanto semejanzas corno diferencias con Ia reacción de la glutamato deshidrogenaca.Las dos "fijan" nitrógeno inorghico, una al enlace amino y la otra al amido. Ambas reacciones están acopladas a reacciones muy exerghnicas; para la glutamato deshidrogenasa, la oxidación de NAD(P)H y para la glutmina sintetasa, la hidrólisis del ATP. 3) AEanina y aspartato: La transaminacidn del pimvato forma ~ a l a n i n a la del oxalacetato forma y Laspartato (figura 30-3). La transferencia del grupo alfa amino del glutamato a estos intemediarios anfibblicos. ejemplifica la capacidad de una transaminasa para canalizar al ion amonio por medio del glutamato, al nitrbgeno aEfa amino de los aminoacidos. 4) Asparagina: La formación de asparagina a partir deraspartato, catalizada por la asparagina sintetasa (figura 3 0 4 ) , es semejante a la síntesis de glutamina (figura 30-2). Sin embargo, puesto que la enzima de los marniferos utiliza glut&ina en lugar de ion arnonio como fuente de nitrhgeno, la acparagina sintetasa de estas especies no "'fija" nitrbgeno inorgánico. Por el contrario, las asparagina sintetasas bacterianas usan ion amonio y por ende "fijan" nitrógeno. Igual que en otras reacciones en las que la se forma pirofocfato (PP,,, hidrblisis de PPi a P; por la pirofosfatasa asegura que la reacci6n sea fuertemente favorecida desde el punto de vista energktico.

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Figura 30-1. Reaccibn de la glutamato deshidrogenasa. La aminacibn reductora del atfa cetugiutarato por los radicales N H ~ 'se desarrolla a expensas del NAD(P)H.

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Figura 30-2. Reaccibn de la glutamina sintetasa.

Mg-ATP

Mg-AMP + PP,

S) Scrina: La serina se forma a partir del interme-

diario glucoliíico D-3-fosfoglicerato (figura 30-5). El grupo alfa hidroxilo es oxidado a un grupo 0x0 por el NAD' y después transaminado para formar fosfoserina, que es desfosforilada a serina. 6) Glicina: La sintesis de E glicina en Ins tejidos de a marnireros pueden producirse de varias maneras. El citosol del higado contiene glicina transaminasas que cataliixn la síntesis de la glicina a partir del glioxilato y del glutarnato o de la alanina. A diferencia de la mayoría de las reacciones de transaminawq, ésta favorece con fuerza la sintesis de glicina. En los mamíferos, dos vias importantes adicionales para la formacibn de la glicina parten de la colina (figura 3 0 4 ) y de la serina a través de la reaccibn de las serinhidtoxirneti ltransferasa (figura 30-7). 7) Prolina: En 30s mamíferos y en algunas otras formas de vida, la prolina se biosintetiza a partir del glutamato por reversion de las reacciones del cataholismo de la prolina (figura 30-8). 8) Cisteina: La cisteina, aunque no esencial para la nutrición por sí misma, se forma a partir de la metionina (nutricionalmente esencial) y la serina (no esencial para la nutrición). La metionina es convertida primero en homocisteina por la via de la S-adenosilmetionina y de la S-adenosilhomocisteina (capihilo 32). La conversihn de la homocisteína y de la serina en cisteína y homoserína se muestra en la figura 30-9.

Figura 3 0 4 . Reaccibn de la asparagina sintetasa Nótese las semejanzas y las diferencias con la reacciun de la glutamina srntetasa (figura 30-2)

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Fosfohidroxipiruvato

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NHI+

A :

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Glu o Asp

U-Cetoglutarateu oxaiaaetato

Figura 3 0 3 . Formacidn de la alanina por transaminacidn del piruvato El donador de radicales amino puede ser el glutamato o el aspartata. As¡, el otro producto es el alfa celoglularato o el oxalacetato. Si el oxalacetato es el grupo ácido 0x0 en lugar del piruvato, la transferencia al grupo amino del glutamato, forma aspartato.

Figura 3 0 6 . Biosintesis de la serina. (a-M, a-aminohcidos; a-KA, a-cetoAcidos).

Metilen-

Colina

OH

Serina

Glicina

Figura 30-7. Reaccibn de la serinhidroximetiltransferaca. La reaccibn es libremente reversible (& folato = tetrahidrofolato )

Betainaldehido
O

H,C

- N+-CW3

CH3 I

no puede satisfacer el requerimiento nutricional de fenilalanina. El complejo de la fenilalanina hidroxilasa es una oxigenasa de función mixta presente en el higado de mamíferos, pero ausente de otros tejidos. La reaccibn involucra la incorporaci6n de un atomo de oxlgeno rnolecular en la posicibnpara

Betaina

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Glicina

O
Figura 3 0 4 . Formacibn de glicina a partir de calina.

9) Tirosina: La tirosina se forma a partir de la feni-

lalanina en la reaccibn catalinda por la fenilalaninhidroxilasa (figura 30-1 0). Asl, mientras que la fenilalanina es un aminoácido nutricionalmente esencial, la tirosina no lo es -siempre que la dieta contenga cantidades adecuadas de fenilalanina. La reacción no es reversible, de manera que la tirosina

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H~o-IC

Flgura 30-8. Bioslntesis de la prolina a partir del glutamato por reversibn de las reaccionesdel catabolismo de la prolina.

+H+HDAN
NAO +
O

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Tetrahidrobioptenna

Dlhiambiopterina

1

Cistationina

en homoserina y cisteina. Nbtese que mientras el azufre de la cisteina deriva de la metionina por transulfuracibn, el

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Figura 30-9. Conversibn de la hornocistelna y de la serina
esqueleto de carbono es proporuonado por la serina.

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Figura 30-10. Reaccibn de la fentlalaninhidroxilasa Dos actnidades enzirnáticas distintas están involuuadas. La a c tividad II catalira la reduccibn de la dihidrobiopterina por el NADPH, y la actividad t , la reduccidn del Oz formando HzO y la mnversibn de la fenilalan~na tirosina. Esta reacción en está relacionada con varios defectos del metabolismo de la fenilalanina descritos en el capitulo 32.

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de fenilalanina,en tanto que el otro htomo es reducido formando agua (figura 30-1 1). El poder reductor provisto en última instancia por NADPH, es inmediatamente aportado en forma de tecrahidrobiopterina, una pteridina que se parece al ácido folico. 10)HidroxiproIina: Puesto que la prolina sirve como un precursor de la hidroxiprolina, tanto la prolina como la hidroxiprolina son miembros de la familia de aminoácidos del glutamato. Aunque tanto la 3 como la 4-hidroxiprolina se encuentran en los tejidos de los mamíferos, lo que sigue se refiere exclusivamente a la rram4-hidroxiprolina, La hidroxiprolina como la hidroxilisina est8 casi exclusivamente ligada a la colágena,la proteína más abundante de los tejidos de mamifero. La colágena está compuesta de cerca de una tercera parte de glicina y una tercera parte de prolina e hidroxiprolina. La hidroxiprolina, la cual contribuye con muchos de los residuos aminoácidos de la colligena, estabiliza la triple hélice a la diges-

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tibn por las proteasas. A diferencia de los grupos hidroxilo de la hidroxilisina, que sirven como sitios para la unihn de residuos galactosilo y glucosilo, los grupos hidroxilo de la hidroxiprolina de la colágena no están sustituidos. Un carhcter singular del metabolismo tanto de la hidroxiprolina como de la hidroxilisina es que los aminoácidos prefomados, de la proteína ingerida con los alimentos, no son incorporados a lacotágena. Parece no haber especies de tRNA capaces tanto
a-Cetcglutarato

['%] Succinato

Figura 30-1 1. Rsaccibn de la prolil hrdraxilasa. El sustrato es un péptido rico en prolina. Durante el curso de la reacción, el oxígeno molewlar es incorporado tanto al sucunato como a la prolina (demostrado por el uso de oxígeno pesado, "02). La lisil hidroxilasa cataliza una reaccidn anailoga.

de aceptar la hidmxiprolina o la hidrcixilisina como de insertarlas en una cadena polipeptidica que se alarga. La prolina de la dieta es, sin embargo, un preciirsorde la hidroxiprolina de la colagena y la lisinade los alimentos es un precursor de la hidroxilisina de !a misma. La hidroxilaci6n de la prolina o de la lisina es catalizadla por la pralil hidroxilasa (figura 30-1 1) o por la lisil hidroxilasa, enzimas ligadas a la fraccion microsómica de una amplia variedad de tedidos (la piel. el hígado, los pulmones, el corazbn, el músculo esquelético y las heridas en granulación). Estas enzirnas son peptidil hidroxilasa, puesto que la hidroxilacibn tiene lugar sólo de manera subsiguiente a la incorporación de la prolina o la lisina alenlace polipeptídico. Ambas hidroxilasm son oxigenasas de f i n ciOn mixta que requieren, adernis-del sustrato, 0 1 rnolecular, ascorbato, ~ e " aala cetoglutarato. La y prolil hidroxilasa ha sido más extensamente estudiada, pero la lisil hidroxilasa parece ser una enzima enteramente anfiloga. Por cada mol de prolina hidroxilada, 1 mol de alfa cetoglutarato es descarboxilado y transformadoen succinato. Durante este proceso, un &tomode 0 2 rnolecular es incorporado a la prolina y otro al succinato (figura 30-1 1.). 6-hidroxicaproato) se encuentra en la colágena pero falta en la mayoria de las proteínas de mamíferos. La hidroxilisina de la colágena se origina directamente de la lisina de la dieta y no de la hidroxilisina de la misma. Antes de que la lisina sea hidroxilada, primero debe incorporarse en la uni6n peptídica. La hidroxilaciiin del lisil peptido es entonces catalizada por la licil hidroxilasa, una oxidasa de función mixta anAloga a la prolil hidroxilasa (figura 30-1 1).

La histidina y la arginina son semiesenciales para la nutrición
La arginina, un aminoacido nutsicionalmente esencia! para el crecimiento del ser humano puede ser sintetizada por las ratas. pero no en cantidades suficientes para permitir e1 crecimiento normal. La histidina. como la arginina, es semiesencia! para la nutricién. Las personas y las ratas adultas han sido conservadas en equilibrio nitrogenado diirante cortos periodos en ausencia de histidina. En cambio, el animal en crecimiento si requiere de la histidina en la dieta. Si se llevan a cabo estudios durante periodos más largos, es probable que en las personas adultas también se rnanifestarh un requerimiento de histidina.

RESUMEN
Todos los vertebrados, incluyendo al ser humano, pueden sintetizar los 12 aminolcidos nutricionalmente no esenciales a partir de intermediarios anfibblicos o de otros aminoicidos provenientes de la dieta. Sin embargo, los venebrados no pueden biosintetizar los 10 aminoácidos reconocidos como nuíricionalmente esenciales. Aquí sólo se consideran los aminoacidos no esenciales. Los vertebrados biosintetizan aminoacidos de intermediarios anfibólicos por vias metabiilicas aue reauieñen cinco o menos reacciones catalizadas por enzirnas. Los intermediarios anfibólicos precursores y los aminohcidos a que dan origen son compuestos intermedios del ciclo del hcido cítrico, alfa oxoglutarato (Glu, Gln, Pro, Hip) y oxalacetato (Asp. Asn) y el intermediario glucolitico 3fosfoglicerato (Ser, Gli). Otros tres aminoácidos (Cis, Tir, Hil) se forman de aminoácidos esenciales ingeridos. Para la biosintesis de cisteína, la serina proporciona el esqueleto de carbono y la homocisteína el azufre; en tanto que la fenilalanina hidroxilaca convierte la fenilalanina en tirosina. Dado que no hay codón ni tRNA que dicte la inserción de Hip o Hil en los pkptidos, ni la hidroxiprolina ni la hidroxilisina de los alimentos se incorporan a las proteínas. Estos aminoácidos hidroxilados surgen por hidroxilación postraslacion mediante la acci6n de oxidasas de función mixta a partir de peptidilos Pro o Lis.

Los cetoácidos de valina, leucina e isoleucina pueden remplazar
a sus aminoácidas correspondientes en la dieta
Aunque la leucina, la valina y la isoleucina son aminoácidos esenciales para el ser humano y otros animales superiores, las transaminasas tisulares de los mamíferos interconvierten de manera reversible 3s tres 0 aminoáicidns a sus alfa cetoácidos correspondientes. Por tanto, estos alfa cetoacidas pueden reemplazar a sus aminoácidos en la dieta.

REFERENCIAS
Mercer LP, Dodds SH, Smith DI: Dispensable, indispensable, and conditionally indi5pcnsable amino acid ratios in the di&. Chapter 1 in Vol. 1 of:Rhorption and L?iluation ofAmino Acids. Friedman M (editor), CRC Press. 1989.
Scriver CR et al. (editors): The .Wetabolic and ~idolecular Rmes oj Inherited Disease, 7th de. McGraiv-Hill, 1995.

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