Repblica Bolivariana de Venezuela Universidad del Zulia Divisin de Estudios para Graduados Postgrado de Pediatra

Dra. Tatiana Pardo Govea Unidad de Gentica Mdica

Maracaibo, 13 de junio de 2006.

CANCER

PRINCIPALES PROBLEMAS DE SALUD

AFECTA A + DE 1/3 DE LA POBLACION

20% DE TODAS LAS MUERTES

CADA SER HUMANO POSEE UN SOFISTICADO PROGRAMA

CUANDO SE PRODUCEN ALTERACIONES

CONTROLA EL CRECIMIENTO Y DIFERENCIACION CELULAR

CANCER

ES UNA MASA ANORMAL DE TEJIDO CUYO CRECIMIENTO EXCEDE AL DEL TEJIDO NORMAL Y QUE ADEMS ESTE CRECIMIENTO CARECE DE FINALIDAD.

CRECMIENTO INCONTROLADO

DAO A NIVEL GENETICO

HEREDADO

ADQUIRIDO

EXPANSION CLONAL

GENES PRINCIPALES

ONCOGENES

G. SUPRESORES T.

GENES CUYA MAYOR ACTIVIDAD OCURRE EN VIDA EMBRIONARIA, POSTERIOR AL NACIMIENTO LA MAYORIA SE INACTIVA. CUANDO SE PRODUCEN MUTACIONES SE TRANSFORMAN EN ONCOGENES

CUANDO UNA COPIA MUTADA DEL GEN, CONFIERE A LA CELULA CAPACIDAD DE CRECIMIENTO Y PROLIFERACIN EN PRESENCIA DE UNA COPIA NORMAL.

GENES RECESIVOS RESPONSABLES DE APLICAR FRENOS A LA PROLIFERACIN CELULAR ( No son genes que impiden el desarrollo tumoral). *NECESITA INACTIVAR SUS DOS ALELOS PARA SUPRIMIR
SU ACTIVIDAD.

PRO-O
CRECIMIENTO REGULADO

GST

MUTACIONES CARC. EXOGENOS

IMBALANCE GENETICO

CANCER

1ER ONCOGEN Phayton Rous RETROVIRUS (SARCOMA DE ROUS) Identificados 100 ONCOGENES

PROTEINAS DE MEMBRANA

FACTORES DE TRANSCRIPCION

IMITAR FACTORES DE CRECIMIENTO: EJ: Onc. Sis cadena factor de crec. Plaquetas erb B2 - forma truncada del fact de crec. Epid. IMITAN RECEPTORES DE FACTORES DE CREC. Muchos oncogenes codifican protinas con act. Tirosina quinasa Ej: c-erb-B Fact. Crec. Epiderm. INTERFIEREN CON LA VIA DE TRANSDUCCION DE SEALES DE MEMBRANA CEL. - NUCLEO EJ. H-ras, K-ras actividad de GTPasa FACTORES DE TRANSCRIPCION (NUCLEO) EJ. N-myc Proteina de unin a DNA. Fos, jun fact. Especficos de transcripcin

 CUANTITATIVO: Aumento en la cantidad absoluta del producto del proto-oncogn o por su produccin en algn tipo de clula inapropiada. CUALITATIVO: Cambios en la secuencia nucleotidica seran los responsables de adquirir nuevas propiedades

AMBOS MECANISMOS PROPONEN MUTACIONES GANADORAS DE FUNCIN

MODELO CUANTITATIVO
Mutagenesis Insercional: Consecuencia de la insercin de un virus oncognico en el genoma de la clula, cerca de un proto-oncogn. Ej. Oncogn c-myc - Linfoma de Burkitt - Epstein Barr Amplificacin del gen: Produccin de multiples copias de un gen - aumentar el N de copias de un oncogn. Se identifican por la presencia de Crom. Dim. Dobles regiones homogeneamente teidas. Aparecen en 10% de tumores en etapas tardas. Ej: Oncogn n-myc - 30% de neuroblastomas - mal pron.

MODELO CUALTITATIVO
1. Mutaciones en la secuencia que codifica: Sustitucin de un nucleotido por otro en la Cadena polipeptidica. Ej: Familia oncogenes ras 2. Translocaciones cromosmicas: Capaces de desencadenar genes quimericos Noveles con funcin bioquimica alterada. Ej: t(9;22) Ph. En L.M.C.

IDENTIFICADOS COMO GENES TRANSF. DE VIRUS FORMAS ACTIVADAS DE UN GEN CELULAR DOMINANTES A NIVEL CELULAR (Una mutacin) MUTACIONES SOMATICAS Y NO SE HEREDAN REGULADORES POSITIVOS DEL CRECIMIENTO CELULAR.

Existencia Sugerida por: Harris y col decada 60

CELULAS HIBRIDAS SOMATICAS
Formadas por

Clulas tumorales

No tumorales

CELULAS NO TUMORALES

LA CARCINOGENESIS RESULTA DE LA PERDIDA DE LA FUNCION DEL GEN

SE NECESITAN 2 COPIAS MUTADAS DEL GEN

MOLECULAS DE LA SUPERFICIE CELULAR. Impiden la trasmisin de seales negativas responsable De fenomenos como la inhibicin de contactos. Ej. DCC MOLECULAS QUE REGULAN LA TRANSDUCCION DE SEALES: Baja regulacin de las seales procedentes de los factores de crecimiento. Ej: NF1. Codifica protina activadora de GTPasa al ras activo - actividad de GTPasa Hidrlisis de GTP - GDP finalizando la transduccin de S.

MOLECULAS QUE REGULAN LA TRANSCRIPCION NUCLEAR. Todas las seales + convergen en el nucleo decisin Divide o No Ej. Gen Rb pRb Fosfoprotina nuclear Regula el ciclo celular

Hipofosforilada (frena Go/G1) hiperfosforila: Pierde su actividad

REGULAN MUERTE CELULAR PROGRAMADA O APOPTOSIS. Ej. Gen P53 Policia Molecular Propagacion de cel. Daadas

Vida media corta Tipo salvaje (agresion celular)

No accin en el ciclo celular acumula + ADN Clulas se detengan Fase G1. (reparar)

GEN
APC BRCAI BRCAII CMAR/CAR DCC P53 RB WT1 NM23 NF1 NF2 BCNS

CROMOSOMA
5q21-22 9q31 13q12-13 16q 18q21 17p13.1 13q14 11p12 17q21 17q11.2 22q12 9q31

NEOPLASIA
Poliposis Ade. Familiar C. Mama y Ovario C. Mama C. Mama y Prostata C. Colon + de 50 tipos Retinoblastoma, vejiga Pulmon, mama. Tumor de Wilms Neuroblastoma, Colon Neurofibromatosis I Neurofibromatosis II Meduloblastoma

Identificados como genes responsables de tumores humanos. Recesivos a nivel celular Casos espordicos muestran mutacin en linea germinal especialmente por delecin que produce perdida de heterocigosis. Reguladores negativos del crecimiento celular

ADQUIRIDAS 90 - 95%

HEREDADAS 5 - 10% -

GENES SUPRESORES DE TUMORES

MUTACIONES POCO COMUNES PROMUEVEN SOBRECRECIMIENTO DE CELULAS NORMALES - LETALES

ABORTOS ESPONTANEOS

CANCER ESPORADICO

CANCER HEREDITARIO

P 53
+ DE 50 TIPOS ESPORADICOS

SINDROME DE LIFRAUMENI P53, BRCA, ETC

1. 2. 3. 4. 5.

DOS O + MIEMBROS RELACIONADOS CON CANCER CANCER DIAGNOSTICADO < 50 AOS UN MISMO TIPO DE CANCER EN VARIOS MIEMBROS DIFERENTES TIPOS EN UN SOLO INDIVIDUO CANCER RARO EN MAS DE UN MIEMBRO DE LA FAMILIA.

HISTORIA FAMILIAR

PEQUEO TAMAO FAMILIA

PENETRACION INCOMPLETA

MUTACION ESPONTANEA (ESPERMATOGENESIS) FAP - MEN 2

RET MEN 2 INCREMENTO DE PRUEBAS GENETICAS BRCA 1 BRCA2 < 100 MUT. SSCP SECUENCIACION

SOCIEDAD AMERICANA DE ONCOLOGIA CLINICA

1. RIESGO RAZONABLE DE PORTAR MUTACIN < 10 % 2. INTERPRETAR ADECUADAMENTE LOS RESULTADOS 3. CONOCER EL MANEJO MEDICO ADECUADO

MANEJO MEDICO APROPIADO PRUEBAS GENETICAS < SOBREVIDA CIRUGIA PROFILACTICA MEDICACION

MUTACIONES HPNCC

COLONOSCOPIA
MUJERES PREMENOPAUSICA CA. ENDOMETRIAL ULTRASONIDO

MUTACIONES EN BRCAI Y BRCAII

MAMOGRAFIA ANUAL O SEMESTRAL ANTES DE 35 AOS

MUTACIONES FAP

PROCTO-SIGMOIDOSCOPIA FLEXIBLE

MECANISMO DE LA CARCINOGENESIS
Factores Ambientales Quimicos, virus,etc
MUTACIONES EN EL GENOMA DE CEL. SOM.

Mutaciones Heredadas (F. Geneticos)

ACTIVACION DE ONCOGENES

ALTERACIONES DE GENES INACTIVACION DE QUE REGULAN APOPTOSIS G. SUP. DE TUMORES

EXPRESION DE PRODUCTOS ALTERADOS DE LOS GENES Y PERDIDA DE PRODUCTOS GENICOS REGULADORES

EXPANSION CLONAL MUTACIONES ADICIONALES