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La comunidad científica admite que las pruebas con animales tienen un fin meramente
aproximativo, es decir que los resultados, no implican ningún resultado fiable, es por
eso que ningún fármaco ni sustancia sale al mercado sin antes ser probada en humanos.
Si los productos válidos para animales muy probablemente no lo sean después para
humanos1,2,3,4 no tiene sentido seguir empleando productos que puedan poner en riesgo
la salud y la vida de las personas. Casos como Bextra, Celebrex, Aleve, Premarin, Fen-
phen, Vioxx deben servir para concienciarse de que es un peligro aprobar medicamentos
y otros productos para humanos probados en especies animales.
Un estudio, publicado por David Salsburg de Pfizer, llegó a la conclusión de que los
estudios de dieta de por vida en ratones y ratas parecen tener menos del 50 por ciento de
probabilidad de encontrar carcinógenos humanos conocidos. Según la teoría
probabilística, quizás los resultados hubieran sido mejores tirando una moneda.
El diario Independent4 se hizo eco de un estudio que revisó más de 300 pruebas
realizadas en animales en relación a seis fármacos experimentales. El estudio sugería
que las pruebas con animales son una metodología errónea que a pesar de todo siguen
proliferando en la industria. Malcolm Macleod, neurólogo asesor del Stirling Royal
Infirmary, admite a raíz de este estudio que al menos dos terceras partes de los estudios
analizados son propensos al error sistemático, son difíciles de controlar y no son fiables.
"Los fármacos contra la apoplejía probados en animales no tienen los mismos buenos
resultados en los humanos." Michael Bracken, epidemiólogo de la Universidad de Yale
también pone en duda la aplicabilidad en humanos de los resultados obtenidos en
animales. Este estudio pone en evidencia que además de la ineficacia fisiológica de
comparar dos organismos diferentes, los estudios no tienen en cuenta los factores
endógenos y exógenos inherentes al estudio. Los animales de investigación se
encuentran en situaciones realmente inapropiadas, son animales psicológicamente
estresados y que no pueden desarrollar su patrón conductual normal, por lo que ni
siquiera los resultados obtenidos para un ratón de laboratorio serían realmente
aplicables para un ratón silvestre. Ningún comité científico aprobaría un medicamento
estudiado y probado en un grupo de humanos que vivieran hacinados en jaulas,
alimentándose de un único pienso artificial, a los que se les privara de libertad, y se les
indujera una enfermedad mediante métodos diferentes a los causantes de la enfermedad
en condiciones naturales. Si estos resultados serían descartados por cualquier comité
científico por ser absurdos y carentes de cualquier rigor científico al no seguir las
normas básicas establecidas para la realización de un ensayo clínico válido, es evidente
que resultan aún más absurdos si los mismos estudios, con dichas ausencias de control y
parámetros de estrés y condicionantes externos, se realizan con una especie totalmente
diferente. Los ensayos clínicos deben cumplir una serie de estrictos requisitos, deben
incluir placebos, tener en cuenta la psicología del paciente, el entorno, su estado...Los
experimentos con animales no tienen en cuenta estas cuestiones, cuestiones que
evidentemente enmascaran y falsean los resultados obtenidos.
Este metabolismo tiene una gran variabilidad interindividual (por eso diferentes
personas reaccionan de modo diferente ante una misma sustancia), pero una variabilidad
interespecífica6,10,11 que supone que cada especie reaccione o pueda reaccionar y
procesar de modo diferente una misma sustancia, de hecho el 83% de las sustancias son
metabolizadas de modo diferente en ratas que en humanos. Tal y como hemos indicado
anteriormente, algunos productos son inocuos per se, pero tras ser metabolizados por el
metabolismo xenobiótico pueden transformarse en poderosos cancerígenos
(procancerígenos como aflatoxina B1 o las nitrosaminas), por el contrario algunas
sustancias no tiene actividad per se, pero tras ser metabolizados en el hígado, pueden
resultar en una actividad farmacológica útil (propacetamol, ciclofosfamida). Respecto
este último ejemplo, CYP1A participa en la activación metabólica de mutágenos
químicos de exposición diaria como el humo de tabaco, los alimentos cocidos, la
descarga automovilística y los procesos industriales en los cuales el mecanismo de
acción de regulación transcripcional ha sido postulado a través de un receptor aril-
hidrocarburo (AhR) y el translocador AhR nuclear. CYP2A interviene en la activación
de algunos procarcinógenos como aflatoxina B1 o las nitrosaminas del humo del tabaco,
en la metabolización de la nicotina y en la biotransformación de algunos fármacos.
Como podemos ver en las figura 1 y 2, existen claras diferencias en la composición de
enzimas CYP entre, por ejemplo rata y humano, pero la bibliografía demuestra que estas
diferencias ocurren entre todas las especies13,14, de ahí que por ejemplo, la conexión
entre fumar y el cáncer de pulmón fue primero observada en las personas, pero no en
animales, debido a que ningún animal desarrollaba cáncer cuando se forzaba a inhalar
humo de tabaco7, ni incluso empleando otras vías de administración15,16,17,18, la conexión
entre tabaco y cáncer fue negada por la industria del tabaco durante años, del mismo
modo que también se negó la relación entre alcohol y la cirrosis, el cáncer o la
cardiomiopatía porque los resultados con animales lo desmentían19,20,21.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Fig. 4
Fig. 5
En la siguiente figura 6 podemos ver de nuevo, cómo los distintos parámetros medidos
en diferentes artículos varían enormemente, y no existe un consenso general, no existe
un modelo que pueda ser equiparable al ser humano, del mismo modo que los resultados
obtenidos en humanos no pueden ser extrapolables a ninguna especie animal concreta
de modo generalizado ni estandarizado.
Fig. 6
Fig. 6 (continuación)
Referencias.
Pues bien, FK506, podría haber sido descartado y pasado al olvido cuando los
experimentos con animales sugirieron que era demasiado tóxico para su uso en
humanos7. Las pruebas se realizaron en la Universidad de Cambridge y demostraban
que “...la toxicidad en animales era demasiado grave como para proceder con un ensayo
clínico en humanos"8. Unos investigadores norteamericanos consideraron que merecía
la pena seguir investigando pero no veían justificable administrar el fármaco a
voluntarios sanos, práctica de rutina en el desarrollo de fármacos, porque podría ser
“potencialmente peligroso"9. Finalmente, FK506 fue administrado como tratamiento de
última opción a pacientes que habían recibido un transplante hepático. Desde entonces
los ensayos clínicos están siendo muy prometedores.10 Las pruebas con animales
también condujeron a error al sugerir que FK506 daría mejores resultados si se
combinaba con la ciclosporina. Sin embargo, los ensayos clínicos revelaron justo lo
contrario, al combinarlos, FK506 aumentaba el riesgo renal provocado por la
ciclosporina.3
Dado su potente efecto sobre el sistema inmunitario, los corticosteroides son muy
usados en medicina, aunque tiene ciertos efectos secundarios que limitan su uso. Existe
una gran variabilidad interespecífica en la respuesta de las diferentes especies ante los
glucocorticosteroides17. Los ratones son muy sensibles a los esteroides, una sola dosis
provoca una reducción del timo de un 90%, por el contrario, la misma dosis de cortisona
administrada diariamente durante una semana sólo produjo una reducción del 37% en
cobayas. Tal y como confirman investigadores de la Universidad de Dundee "el modo
de acción de estos fármacos es muy complicado, es una pena que casi todo el trabajo
realizado haya sido en animales de laboratorio, puesto que la mayoría es irrelevante para
el hombre a nivel terapéutico, ya que muchas especies responden de modo diferente"18.
Por el contrario uno de los efectos secundarios más graves de los esteroides, el
glaucoma, no fue detectado, porque en los experimentos con animales no se detectó que
estos productos aumentaran la tensión intraocular, de hecho los intentos por reproducir
forzadamente estos resultados en animales fueron infructuosos22.
El agua de grifo lleva siendo fluorada durante décadas, demostrando ser un factor clave
en la reducción de las caries23 sin efectos observables para los seres humanos24, sin
embargo en ratas de laboratorio podía derivar en cáncer24. Estos estudios fueron
ignorados dado que el DHHS declaró que los efectos del flúor variaban enormemente
entre especies25.
Es por todos conocidos que las dietas ricas en grasas poliinsaturadas y fibras son buenas
protectoras frente al cáncer de colon en humanos. Sin embargo los estudios realizados
con animales revelan resultados totalmente opuestos29,30.
Uno de los ejemplos más evidentes ocurre con el escualeno. El escualeno es una materia
prima natural que se encuentra en el sebo humano (5%) y otras fuentes de origen
animal. También se encuentra en los aceites vegetales especialmente en el aceite de
oliva. Es un producto de gran interés en investigación bioquímica y farmacéutica ya que
es el precursor natural de la biosíntesis del colesterol in vivo. Además, es un producto de
interés en el sector cosmético, y en el médico, donde se utiliza principalmente como
vehículo para los principios activos. A pesar de ser un producto humano natural, aún así
el escualeno fue probado en conejos y cobayas, en los cuales se produjo la pérdida del
pelo, lo cual obviamente no ocurre en humanos4, no en vano lleva mucho tiempo siendo
empleado con éxito y de forma segura en la industria ccosmética5.
Otro ejemplo de la poca fiabilidad de las pruebas cutáneas con animales son los
resultados obtenidos con la lejía, que según los estudios realizados con cobayas y
conejos debería ser considerada como segura para el uso humano7.
El lindano es un insecticida agrícola pero que usado muy diluido en lociones, cremas y
champúes para el tratamiento de piojos. Estas preparaciones pueden provocar una
irritación ocular excesiva así como conjuntivitis, sin embargo en conejos, aplicando una
solución aún más concentrada sólo se produjeron efectos mínimos3.
Referencias:
1.- British National Formulary, No.26(BMA and The Royal Pharmaceutical Society of
G.B., 1993).
2.-BARRAQUER, JOAQUÍN: Zonulolisis enzimática. Comunicación a la Real
Academia de Medicina de Barcelona. 8 de abril, 1958.
3.- W M Grant, Toxicology of the Eye, 2nd edition (Charles Thomas,1974).
4.- B.Boughton et al, Journal of Investigative Dermatology, 1955, vol.24 179-189.
5.- M M Rieger & G W Battista, Journal of the Society of Cosmetic Chemists, 1964,
vol 15, 161-172
6.- E.O.Butcher, Journal of Investigative Dermatology, 1951, vol.16, 85-90.
7.- G.A.Nixon et al, Toxicology & Applied Pharmacology, 1975, vol.31, 481-490.
Tal y como se comentó al inicio de este documento, la investigación con animales no
sólo supone que muchos medicamentos y otros productos potencialmente útiles nunca
lleguen al mercado, sino que muchos de los que llegan no tienen efecto terapéutico, y
peor aún, como hemos descrito anteriormente, pueden tener un efecto contrario o
deletéreo para el ser humano.
El suprofeno (Suprol) fue retirado del mercado en mayo de 19873 como consecuencia
de sus efectos secundarios, que suponían la monitorización del paciente incluyo hasta 2
años después de haber dejado de tomar el fármaco4. Estos daños fueron sorprendentes
porque en los estudios con animales había tenido un excelente perfil: no se observaron
efectos cardiacos, renales ni sobre el sistema central en ninguna de las especies en las
que fue probado5.
Algunas sustancias provocan efectos contrarios en las personas que las observadas en
otras especies, lo cual puede suponer un riesgo muy importante. Por ejemplo, la acetil-
colina dilataba las arterias coronarias en perros, pero en el tejido humano provoca una
vasoconstricción, lo que puede derivar en un espasmo cardiaco10. La bradiquinina relaja
los vasos sanguíneos en el tejido cerebral humano, pero los contrae en perros11. Los
leucotrienos, sustancias naturales implicadas en la inflamación (LTC4 y LTD4) son
vasoconstrictores en la piel de cobaya pero vasodilatadores en las personas y los
cerdos12.
1.- R.Heywood in Animal Toxicity Studies: Their Relevance for Man, Eds. C.E.
Lumley & S.R.Walker (Quay Publications, 1990).
2.- K.A.Misch, British Medical Journal, 1974, May 18, 365-366.
3.- Drug Withdrawal from Sale, C.Spriet-Pourra & M.Auriche (PJB Publications, 1988)
4.- FDA Drug Review: Postapproval Risks 1976-1985 (US General Accounting Office,
April 1990).
5.- A.Yeadon et al, Pharmacology, 1983, vol.27, Suppl.l, 87-94.
6.- F.W.Sunderman Jr. in Advances in Modern Toxicology, vol.2, Eds. R.A.Goyer &
M.A.Mehlman (Wiley, 1977).
7.- Arsenic-induced bladder cancer in an animal model; Samuel M. Cohen a,1,
Takamasa Ohnishi a, Lora L. Arnold a, X. Chris Le
8.- B.H.Robbins, Journal of Pharmacology, 1944, vol.80, 264-269.
9.- W.M.Grant, Toxicology of the Eye,2nd edition (Charles Thomas,1974).
10.- S.Kalsner, Journal of Physiology, 1985, vol.358, 509-526.
11.- K.Schror & R.Verheggen, Trends in Pharmacological Sciences, 1988, vol 9, 71-74.
12.- P.J.Piper et al, Annals of the New York Academy of Sciences, 1988, vol.524, 133-
141.
La investigación con animales sigue siendo la herramienta más empleada por los
investigadores, sencillamente porque es la única herramienta que en la Universidad les
enseñan, debemos adaptarnos a la nueva situación e instaurar prácticas en las
universidades con los métodos alternativos que van siendo aprobados por la Unión
Europea, para que los alumnos cuando sean profesionales en práctica tengan mayores
conocimientos en estas técnicas. Digamos que ocurre los mismo que con los sistemas
operativos en el campo de la informática, en las universidades sólo se emplea un
Sistema Operativo, costoso y con evidentes problemas de seguridad y operabilidad, y
los profesionales después siguen trabajando con este sistema operativo a pesar de su
coste e inconvenientes, por el sencillo motivo de que es el único que han aprendido a
manejar.
Los queratinocitos son las células principales de la epidermis y con frecuencia el tipo de
cultivo celular más empleado para estudios metabólicos xenobióticos, Rheinwald y
Green establecieron los primeros cultivos de queratinocitos para uso experimental en
197513. Las fuentes de queratinocitos para estos cultivos proceden de piel de biopsias y
cirugías electivas (mamarias y abdominales), así como de prepucio. Con los años, los
medios de cultivo han evolucionado hasta sistemas más desarrollados sin suero en
formato kit (p. ej., Cambrex Corporation’s Clonetics ™; Ref. 14). Existen en la
bibliografía15,16 exhaustivas revisiones de los métodos de cultivo de queratinocitos y sus
aplicaciones. Además la línea celular queratinocítica inmortalizada HaCaT, descrita por
primera vez en 1998 por Boukamp et al.17, también ha sido utilizada en estudios
dermatofarmacéuticos18–21.
Los primeros modelos de piel se desarrollaron durante los años 80. Las epidermis
reconstituidas a partir de la raíz externa de folículos capilares proporcionaron el primer
modelo equivalente para un estudio metabólicos con un fármaco en 199022. Algunos de
los modelos de piel reconstituida comercialmente disponibles más comunes aparecen
recogidos en la tabla I23. Una epidermis recubriendo una capa de fibroblastos dérmicos
es útil para la investigación centrada en la irritación, sensibilización y otros tipos de
pruebas en las que la respuesta inmunitaria es decisiva en el resultado experimental12,24.
Esta interacción dermoepidérmica es también importante en el metabolismo retinoide25.
La mayoría de los estudios metabólicos sobre fármacos no deberían verse
significativamente afectados por uso exclusivo de modelos epidérmicos a menos que
existan evidencias de que el compuesto pueda verse afectado por interacciones entre los
fibroblastos dérmicos y los queratinocitos de la piel, como es el caso del retinol. Existen
equivalentes dérmicos pigmentados en las compañías MatTek y SkinEthic. Estos
equivalentes pigmentados pueden ser útiles si la exposición solar de la piel puede
afectar al resultado experimental, por ejemplo, estudios de protectores solares, otros
estudios de radiación UV en los que la síntesis de melanina es integral26, y estudios
metabólicos/toxicológicos de fármacos en áreas de piel expuestas al sol27.
Metabolismo farmacológico
Inducción e inhibición
Carcinogénesis
No responden al método científico: dado que las condiciones en las que los animales
deben ser mantenidos no respetan su naturaleza lo que provoca alteraciones metabólicas
y fisiológicas que pueden modificar los resultados. Es decir que muy probablemente los
resultados obtenidos con un ratón de laboratorio, no fueran tampoco extrapolables a un
ratón no sometido a las condiciones del laboratorio (estrés por aislamiento,
hacinamiento, trastornos nutricionales, privación de la conducta propia, ausencia de
interacción con otros animales y el entorno...).
“Cada especie tiene su propio patrón metabólico, y ni siquiera dos especies son
parecidas en metabolizar una droga idénticamente"
Dr. Miles Weatherall admitió. Nature, April 1982, pp.387-390
"No conozco ningún avance por la vivisección, ningún descubrimiento científico que no
puediera haberse obtenido sin semejante barbarie y crueldad"
Charles W. Mayo, MD (1961), hijo del fundador de la Clínica Mayo
“Los tests animales son manipulados para “probar” cualquier cosa y ya es tiempo de que
se discontinúe esta práctica no científica (fuente: C. K. Yoe, The Chemical Engineer, 11
de Febrero de 1999).